PT2379069E - Inalador - Google Patents

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PT2379069E
PT2379069E PT97935464T PT09793546T PT2379069E PT 2379069 E PT2379069 E PT 2379069E PT 97935464 T PT97935464 T PT 97935464T PT 09793546 T PT09793546 T PT 09793546T PT 2379069 E PT2379069 E PT 2379069E
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PT
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dose
agonist
receptor modulator
sip receptor
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PT97935464T
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Eric Legangneux
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Novartis Ag
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Description

DESCRIÇÃO
POSOLOGIA DUM AGONISTA DO RECEPTOR SIP
ÁREA DA INVENÇÃO A presente invenção está relacionada com a posologia dum modulador ou agonista do receptor SIP. Mais especificamente, a presente invenção está relacionada com a posologia para o tratamento de pacientes que sofrem de doenças ou distúrbios autoimunes, como por exemplo, esclerose múltipla com um modulador ou agonista do receptor SIP.
Os moduladores ou agonistas do receptor SIP são compostos que sinalizam como agonistas um ou mais receptores esfingosina-1 fosfato, por exemplo S1P1 a S1P8. A ligação dum agonista a um receptor SIP pode, por exemplo, resultar na dissociação de G-proteínas heterotriméricas intracelulares em Ga-GTP e GPy-GTP e/ou no aumento da fosforilação dos receptores ocupados por agonistas e/ou na ativação da sinalização de vias/quinases a jusante.
Os modulares ou agonistas do receptor SIP são compostos terapêuticos úteis para o tratamento de várias condições em mamíferos, especialmente em seres humanos. Por exemplo, a eficácia dos moduladores ou agonistas do receptor SIP na prevenção da rejeição de transplantes foi demonstrada em modelos de ratazanas (pele, coração, fígado, intestino delgado), cães (rim) e macacos (rim). Além disso, devido à sua potência de modulação imune, os moduladores ou agonistas do receptor SIP também são úteis no tratamento de doenças inflamatórias e autoimunes. Em particular, a eficácia do agonista FTY720 do receptor SIP no tratamento da esclerose múltipla foi demonstrado em humanos (como descrito, por exemplo em "A terapia com FTY720 exerce efeitos diferenciais em subconjuntos de células T na esclerose múltipla". Mehling M, Brinkmann V, Antel J, Bar-Or A, Goebels N, Vedrine C, Kristofic C, Kuhle J, Lindberg RL, Kappos L. Neurologia. 14 de Outubro de 2008; 71(16):1261-7; e "Fingolimod oral (FTY720) para esclerose múltipla recidivante". Kappos L, Antel J, Comi G, Montalben X, O'Connor P, Polman CH, Haas T, Korn AA, Karlsson G, Radue EW; Grupo de Estudo FTY720 D2201. M Engl J Med. 14 de Setembro de 2006; 355(11):1124-40.). R. Schmoulder et al. , [Fingolimod (FTY720) oral, 0.5 ou 1.25 mg, durante 14 dias não tem efeito sobre a função cardíaca", Congresso Mundial sobre o Tratamento e Pesquisa da Esclerose Múltipla; Resumo P507; Esclerose Múltipla 2008, 14, S177. ] está relacionado com o impacto do FTY720 sobre a função cardíaca. K. Budde et al., [Primeiro ensaio do FTY720 em humanos, um novo imunomodelador em pacientes estáveis de transplantes renais"; J. Am. Soc. Nephrol. 2002, 13, 1073-1083.] apresenta os resultados do primeiro ensaio do FTY720 em humanos. L. Koyrakh et al., ["A diminuição da frequência cardíaca provocada pela administração aguda de FTY720 é mediada canal de potássio IkAch acoplado à proteína G", Am. J. Transplant. 2005, 5, 529-536.] está relacionado com os efeitos do FTY720 sobre a frequência cardíaca.
As posologias dos moduladores ou agonistas do receptor SIP são conhecidas a partir da W02006/058316. A Esclerose Múltipla é a principal causa de incapacidade neurológica em jovens adultos e a disfunção desmielinizante do sistema nervoso central mais comum. As terapias atualmente disponíveis, como o interferão- β e o acetato de glatirâmero, têm uma eficácia modesta e, como tal, demonstram apenas efeitos marginais na progressão da doença. Além disso, estes agentes biológicos são administrados parenteralmente e estão associados a alguns efeitos secundários, como por exemplo reações locais no sítio da injeção e sintomas piréticos. Como tal, existe uma grande necessidade médica de um tratamento oral eficaz para a esclerose múltipla.
Os moduladores ou agonistas do receptor SIP podem produzir um efeito cronotrópico negativo, por exemplo a doses terapêuticas, ou seja, podem reduzir o ritmo cardíaco, como descrito por exemplo em "FTY720: Estudo placebo controlado do efeito sobre a freguência e ritmo cardíacos em indivíduos saudáveis", Robert Schomouder, Denise Serra, Yibin Wang, John M. Kovarik, John DiMarco, Thomas L. Hunt and Marie-Claude Bastien. J. Clin. Pharmacol. 2006; 46; 895. A administração de 1.25 mg de FTY720 pode induzir uma diminuição da freguência cardíaca de aproximadamente 8 batimentos/minuto (BPM).
Como conseguência deste efeito secundário, a terapia com o modulador ou agonista do receptor SIP pode ter de ser iniciada sobre supervisão médica apertada de forma a verificar que o ritmo cardíaco é mantido em níveis aceitáveis. Isto pode envolver a hospitalização dos pacientes o que torna o tratamento mais dispendioso e complicado.
Como tal, há uma necessidade de reduzir o efeito secundário cronotrópico negativo que pode ser gerado pela administração dos moduladores ou agonistas do receptor SIP enquanto se mantém a possibilidade de administrar uma dose adequada para tratar ou prevenir as doenças para as quais os compostos são administrados. Existe ainda a necessidade de aumentar a colaboração do paciente.
Breve Descrição da Invenção A presente invenção está relacionada com um composto modulador ou agonista do receptor SIP com a formula la
1-{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluorometi1-benziloximino)-etil]-2-etilbenzil}-azetidina-3-ácio carboxilico (Composto A) , um sal, um sal farmacêuticamente aceitável do mesmo ou uma pró-droga do mesmo, em que a referida pró-droga é transformada no composto da fórmula Ia por hidrólise, para ser usado no tratamento de uma condição autoimune em que o referido modulador ou agonista do receptor SIP é administrado a uma dose inferior à dose diária padrão do referido modulador ou agonista do receptor SIP durante o período inicial do tratamento sendo, posteriormente a dose aumentada até à dose padrão diária do referido agonista do receptor SIP.
De acordo com a invenção, o medicamento pode ser para o tratamento da esclerose múltipla.
Também é descrito o uso de um modulador ou agonista do receptor SIP que induz um efeito cronotrópico negativo num paciente (por exemplo a doses terapêuticas), na produção dum medicamento em que, antes de iniciar a administração do modulador ou agonista do receptor SIP à sua dose diária padrão, o referido modulador ou agonista do receptor SIP é administrado, durante um período inicial do tratamento, a uma dose diária inferior à dose diária padrão.
Também é descrito um método para o tratamento dum paciente que dele necessite (por exemplo, um paciente que sofra duma condição autoimune de longa duração como a esclerose múltipla), compreendendo tal método a administração de um modulador ou agonista do receptor SIP que induz um efeito cronotrópico negativo na frequência cardíaca do indivíduo, durante um período inicial do tratamento, a uma dose diária inferior à dose diária terapêutica padrão, iniciando posteriormente a administração do referido modulador ou agonista do receptor SIP à dose diária terapêutica padrão necessária.
Também é descrito um método para melhorar ou prevenir um efeito secundário cronotrópico negativo associado com o tratamento usando um modulador ou agonista do receptor SIP (por exemplo, o composto A ou um sal ou pró-droga do mesmo) de um indivíduo que sofre duma doença autoimune, compreendendo a administração ao indivíduo que dela necessita, do referido modulador ou agonista do receptor SIP a uma dose diária inferior á dose diária padrão durante um período inicial do tratamento, aumentando a dose diária gradualmente até atingir a dose diária padrão.
Também é descrito um kit contendo as unidades diárias de medicação de um modulador ou agonista do receptor SIP, por exemplo o composto A, ou um sal ou pró-droga do mesmo, com doses diárias variáveis, em que as referidas doses são inferiores à dose diária padrão.
Também é descrito um kit contendo unidades de medicação do Composto A, ou um sal ou pró-droga do mesmo, para administração de acordo com a posologia definida em gualguer um dos aspectos ou formas de realização da descrição, através do qual são proporcionadas, para um período inicial do tratamento, uma ou mais unidades de doses baixas com uma força de dose inferior à dose diária padrão do referido composto.
Aspectos e formas de realização adicionais são proporcionados na descrição detalhada da invenção.
Breve Descrição das Figuras A Figura 1 mostra a variação na frequência cardíaca mínima de pacientes a quem foi administrado um placebo e um composto A, sob diferentes regimes de titulação. A Figura 2 mostra a alteração média da contagem absoluta de linfócitos após várias doses diárias do composto A em indivíduos saudáveis.
Descrição Detalhada da Invenção
Foi surpreendentemente descoberto que administrando o modulador ou agonista do receptor SIP de acordo com uma posologia específica, é possível reduzir os efeitos secundários que podem estar associados com a administração de tais compostos. Por exemplo, a administração dum modulador ou agonista do receptor SIP de acordo com a posologia específica da presente invenção, pode reduzir de forma significativa ou mesmo eliminar o efeito secundário cronotrópico negativo. Em particular, pode evitar uma queda súbita da frequência cardíaca. A administração de um modulador ou agonista do receptor SIP de acordo com a posologia especifica da presente invenção pode também reduzir de forma significativa ou mesmo eliminar o risco que o paciente, que toma o modulador ou agonista do receptor SIP, corre de sofrer efeitos cardíacos, por exemplo um bloqueio atrioventricular (AV) ou paragens cardíacas.
Além disso, a posologia específica da presente invenção permite administrar um modulador ou agonista do receptor SIP a categorias de pacientes para os quais a relação risco/benefício pode ser, pelo contrário, menos favorável. Tais pacientes podem incluir, por exemplo, pacientes que sofrem de ou são susceptíveis a problemas cardíacos, como por exemplo, insuficiência cardíaca ou arritmias, pacientes que sofrem de ou são susceptíveis a bloqueios atrioventriculares de alto grau ou a síndrome do nódulo sinusal, pacientes com história de episódios de síncopes ou pacientes submetidos a tratamentos beta bloqueantes ou antiarrítmicos, como os pacientes sob tratamento com drogas antiarrítmicas; ou pacientes que tenham sido submetidos a uma interrupção ou pausa no tratamento na posologia de manutenção, por exemplo uma pausa superior a 4 dias, superior a 6, 8, 10, 12 ou 14 dias. A posologia da presente invenção é um regime para a iniciação da terapia com o modulador ou agonista do receptor SIP, que permite que o intervalo de doses terapêuticas diárias padrão do modulador ou agonista do receptor SIP seja atingido com os mínimos efeitos cronotrópicos negativos e/ou os efeitos de bloqueio AV possivelmente associados com a terapia com o modulador ou agonista do receptor SIP.
Moduladores ou aqonistas do Receptor SIP
Os moduladores ou agonistas SIP preferidos são, por exemplo, compostos que para além das suas propriedades ligantes ao S1P também têm propriedades de fazer retornar ao repouso os linfócitos acelerados. Por exemplo, os compostos podem provocar linfopénia resultante da redistribuição dos linfócitos da circulação para o tecido linfático secundário, que é preferencialmente reversível, sem provocar uma imunossupressão generalizada. De forma adequada, as células naive são sequestradas e as células T CD4/CD8 e as células B do sangue são estimuladas a migrar para os linfonodos (LN) e placas de Peyer (PP).
Exemplos de moduladores ou agonistas do receptor SIP são, por exemplo, os compostos descritos em WO 04/103306, WO 05/000833, WO 05/103309 ou WO 05/113330, por exemplo compostos com as fórmulas IA ou IB
em que
Ak é um -COORsk, -OPO(ORsk)2, -PO(ORsk)2, -S020Rsk, -PORskORsk ou lH-tetrazol-5-il, Rsk sendo um H ou Ci-6alquilo; Ak é em particular um -COORsk, por exemplo um -COOH;
Wk é uma ligação, Ci-3alquileno ou C2-3alquenileno; em algumas formas de realização, Wk é um metileno ou um etileno;
Yk é um C6-ioarilo ou C3-9heteroarilo, opcionalmente substituído por 1 ou 3 radicais selecionados entre halogéneo, -OH, -NO2, Ci-6alquilo, Ci-6alcóxi; Ci-6alquilo halo-substituido e Ci-6alcóxi halo-substituido; Y é particularmente um fenil ou um C6heteroarilo, em ambos os casos opcionalmente substituído como acima referido. Um substituinte exemplificativo do alquilo é o etilo, 0 halogéneo é em particular um F ou um Cl.
Zk é escolhido entre * * *v .Λ*. .A, * Λ * * * ,.‘vx N.. j·' .v· X. v .-'X . ,r ^ ; ψ X N" ; ψ ; -ν,/Ύ ;
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Particularmente Zk é uma azetidina, pirrolidina e piperidina, em qualquer um dos casos ligado ao restante da molécula nas posições 1- e 3-, por exemplo, azetidina ligada ao restante da molécula nas posições 1- e 3-, por exemplo, com o azoto na posição 1 ligado ao grupo CR3kR4k; e a piperidina 1,4-di-substituída pelas respetivas porções que formam o restante da molécula.
Rik é um C6-ioarilo ou C3-9heteroarilo, opcionalmente subsituido por um Ci-6alquilo, C6-ioarilo, C6-ioariloCi-4alquilo, C3-9heteroarilo, C3-9heteroariloCi-4alquilo, C3-8CÍcloal quilo, C3-8CÍcloalquiloCi-4al quilo, C3-8heterocicloalquilo ou C3-8heterocicloalquiloi-4alquilo; em que qualquer arilo, heteroarilo, cicloarilo, cicloalquilo, ou heterocicloalquilo do Rik pode ser substituído por 1 a 5 grupos selecionados entre halogéneo, Ci-6alquilo, Ci-6alcóxi e - Ci-6alquilo halo-subst ituido ou - Ci-6alcóxi halo-substituido;
Rik é em particular um fenil ou C6heteroarilo opcionalmente substituído como acima referido. Rik em algumas formas de realização tem dois substituintes selecionados a partir do alquilo opcionalmente halo-substituído com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono (por exemplo, trifluorometilo), do fenil opcionalmente halo-substituído e do C3-scicloalquilo (por exemplo, ciclohexilo) opcionalmente halo-substituído, por exemplo o Rik pode ter um grupo alquilo opcionalmente halo-substituído e uma porção cíclica opcionalmente halo-substituída selecionada entre os grupos fenil e C3-8 (por exemplo C6) cicloalquilo. Rik é, em alguns compostos, um fenil ou um Ceheteroarilo, particularmente um fenil, 3,4-di-subst ituído como acima referido, como no caso do 3-trifluorometil-4-ciclohexilfenil. R2k é um H, Ci-6alquilo, Ci-6alquilo halo-substituído, C2-6alquenilo halo-substituído ou C2-6alquinilo halo-substituído: R2k é em particular um metilo; e cada um dos R3k ou R4k, independentemente, são um H, halogéneo, OH, Ci-6alquilo, Ci-6alcóxi ou Ci-6alquilo, Ci-6alcóxi halo-substituídos.0 alquilo, quer seja ou não halo-substituído e/ou parte de alcóxi, pode como tal ter 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. R3k e R4k podem, em tom de exemplo, ser cada um, independentemente, H, halogéneo, metilo ou metilo halo-substituído. Em particular, R3k e R4k podem ser ambos H; e o N-óxido derivados do mesmo ou pró-drogas do mesmo, ou um sal, solvato ou hidrato farmacologicamente aceitável do mesmo.
Um composto específico da fórmula IA, útil para os objetivos da invenção, é o composto da fórmula Ia (composto A) :
ou um sal, solvato ou pró-droga farmacêuticamente aceitável do mesmo.
Será perceptível que as caraterísticas especificadas em cada forma de realização podem ser combinadas com outras características especificadas para proporcionar formas de realização adicionais.
Quando os compostos das fórmulas IA ou IB têm um ou mais centros assimétricos na molécula, a presente invenção deve ser compreendida como abrangendo os vários isómeros ópticos, assim como são considerados racémicos, diastereoisómeros e misturas dos mesmos.
Os compostos das fórmulas IA ou IB podem existir na forma livre ou em forma de sais. Exemplos de sais dos compostos das fórmula IA e IB farmacêuticamente aceitáveis incluem sais com ácidos inorgânicos como o cloridrato, bromidrato e sulfato, sais com ácidos orgânicos como sais de acetato, fumarato, hemi-fumarato, maleato, benzoato, citrato, malato, metanossulfonato e benzenosulfunato ou, quando apropriado, sais com metais como o sódio, potássio, cálcio e alumínio, sais com aminas como a trietilamina e sais com aminoácidos dibásicos como a lisina. Os compostos e sais englobam formas de hidratos e solvatos.
Nas definições acima: • o acilo pode ser um resíduo Ry-CO- em que Ry é um Ci-6alquilo, C3-6CÍcloalquilo, fenil ou fenil-Ci-4alquilo; • a menos que o contrário seja indicado, o alquilo, alcóxi, alquenilo ou alquinilo podem ser em cadeia ou ramificados; • o arilo pode ser um fenil ou naftil, preferencialmente fenil; • o "grupo heterocíclico" reperesenta um grupo heterociclico com um anel com 5- a 7- membros, com 1 a 3 heteroátomos selecionados entre S, 0 e N. Exemplos de tais grupos heterociclicos incluem os grupos heteroarilo indicados acima, correspondendo os compostos heterociclicos, parcialmente ou completamente, a grupos heteroarilo, por exemplo, furil, tienil, pirrolil, azepinil, pirazolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, 1,2,3-oxadiazolil, triazolil, tetrazolil, tiadiazolil, piranil, piridil, piridanizil, pirimidinil, pirazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiomorfolinil, pirrolidinil, pirrolil, imidazolidinil, pirazolidinil, piperidinil, piperazinil, oxazolidinil, isoxazolidinil, tiazolidinil ou pirazolidinil. Os grupos heterociclicos preferidos são os grupos heteroarilo com um anel com 5- ou 6- membros e o grupo heterocíclico principalmente preferido é um grupo morfolinil, tiomorfolinil ou piperidinil. 0 composto da fórmula Ia é um 1-{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benziloximino)-etil]-2-etilbenzil}-azetidina-3-ácio carboxílico (composto A) ou um sal (por exemplo um sal hemifumarato) ou uma pró-droga do mesmo.
As pró-drogas do mesmo incluem drogas com um grupo functional que foi transformado num derivado reversível do mesmo. Tipicamente, tais pró-drogas são transformadas na droga ativa por hidrólise. Como exemplos podem ser mencionados os seguintes:
Grupo Funcional Derivado reversível Ácido Carboxílico Ésteres, incluindo por exemplo ésteres de alquilo e de aciloxialquilo; amidas Álcool Ésteres, incluindo por exemplo ésteres de sulfatos e fosfatos, assim como de ácido carboxílico (por exemplo ácido alcanóico)
Amina Amidas,carbamatos, iminas, enaminas
Carbonilo (aldeído, Iminas, oximas, acetais/cetais, ésteros de cetona) enol, oxazolidinas e tiazoxolidinas
As pró-drogas também incluem compostos convertíveis na droga ativa por uma reação oxidativa ou redutiva. Como exemplos podem ser mencionados:
Ativação Oxidativa • N- e 0- desalquilação • Desaminação Oxidativa • N-oxidação • Epoxidação
Ativação Redutiva • Azo redução • Redução do Sulfóxido • Redução do dissulfido • Alquilação Bioredutiva • Redução do nitrogénio
Também devem ser mencionadas como ativação metabólica das pró-drogas a ativação de nucleótidos, a ativação por fosforilação e a ativação por descarboxilação. Para informação adicional ver "A Química Orgânica da Estrutura das Drogas e da Ação das Drogas", R B Silverman (particularmente o Capítulo 8, páginas 497 to 546), aqui incorporado por referência.
Também é descrito um modulador ou agonista do receptor SIP para uso na posologia descrita, que também pode ser seletivo para o receptor SlPi. Por exemplo, um composto que possui seletividade para o receptor SlPi sobre o receptor SIP3, pelo menos mais 20 vezes, por exemplo, 100, 500, 1000 ou 2000 vezes, como medido pela razão do EC50 para o receptor SlPi pelo EC50 para o receptor SIP3 através de um ensaio de ligação 35S-GTPYS, em que o referido composto tem um EC50 de ligação com o receptor SlPi de 100 nM ou menos, como avaliado pelo ensaio de ligação 35S-GTPYS. O ensaio de ligação 35S-GTPYS é descrito na W003/097028 e DS. Im et ai., Mol. Pharmacol. 2000; 57:753. Resumidamente, a GTPYS mediada por ligandos que se liga às proteínas G, é medida num tampão de ligação GTP (em nM: 50 HERPES, 100
Nacl, 10 MgCÍ2, pH 7.5) usando 25pg duma preparação de membrana a partir de células HEK293 transfectadas de forma transitória. O ligando é adicionado às membranas na presença de 10μΜ GDP e 0.1 nM [35S]GTPYS (1200 Ci/mmol) e incubado a 30°C durante 30 minutos. A GTPYS ligada é separada da não ligada usando o colector Brandel (Gaithersburg, MD) e contada com um contador de cintilação liquida.
Posologias
Como referido anteriormente, a presente invenção proporciona uma nova posologia que é adaptada a minimizar os efeitos cronotrópicos negativos e/ou os efeitos cardíacos possivelmente associados com a terapia com o modulador ou agonista do receptor SIP.
Os efeitos cardíacos incluem bloqueios AV que incluem bloqueios AV de primeiro grau (por exemplo intervalos de PR superiores a 0.2 segundos) e de segundo grau de blocos AV, por exemplo, bloqueios AV de primeiro grau. Os efeitos cardíacos incluem paragens cardíacas, por exemplo, paragens superiores a 2 segundos.
Também é descrito o uso dum modulador ou agonista do receptor SIP na produção dum medicamento, pelo que o referido medicamento é administrado de forma que, durante o período inicial do tratamento, a dose é inferior à dose diária padrão e a dose é aumentada, gradualmente ou apenas numa vez, até que a dose diária padrão seja atingida. Posteriormente, o tratamento é continuado, preferivelmente com a dose diária padrão do referido modulador ou agonista do receptor SIP.
Preferivelmente durante o período inicial do tratamento, o medicamento é administrado numa numa dose que permita que a diminuição diária da frequência cardíaca (por exemplo, frequência cardíaca diária média ou mínima) seja aceitável ou clinicamente não significativa, ou que o ritmo sinusal do paciente seja normal. Por exemplo, a diminuição diária da frequência cardíaca (por exemplo, frequência cardíaca diária média ou mínima) pode ser inferior a cerca de 4 bpm, por exemplo, inferior a cerca de 3 bpm ou inferior a cerca de 2 bpm. 0 termo "ritmo sinusal normal" refere-se ao ritmo sinusal do paciente quando não está sob tratamento. A avaliação do ritmo sinusal normal está dentro das competências do médico. Um ritmo sinusal normal irá, normalmente dar origem a uma frequência cardíaca dentro do intervalo de 60-100 bpm.
De acordo com a invenção, o "período inicial do tratamento" refere-se ao período durante o qual o modulador ou agonista do receptor SIP é administrado a uma dose inferior à dose diária padrão. Preferivelmente, o "período inicial do tratamento" inicia-se com a primeira administração do modulador ou agonista do receptor SIP.
Como acima definido, a dose diária padrão (também designada por dose diária padrão) refere-se à dose de manutenção diária da droga administrada aos pacientes para o tratamento ou prevenção da doença a ser tratada ou prevenida. Preferencialmente, a dose diária padrão corresponde à dose terapêutica. A dose terapeuticamente eficaz (também designada por dose terapêutica) refere-se à dose do modulador ou agonista do receptor SIP que é necessária para tratar eficazmente a doença ou condição a que se destina (ou seja, de forma que o indivíduo demonstre reduzidos sinais ou sintomas da doença a ser tratada ou prevenida ou, preferencialmente, não demonstre sinais ou sintomas da doença). 0 período inicial do tratamento pode ser de até 10 dias, por exemplo de 8 a 10 dias, por exemplo 9 dias ou 8 dias. Alternativamente, o período inicial do tratamento pode estar num intervalo entre 5 a 7 dias, por exemplo seis dias ou sete dias. Alternativamente, o período inicial do tratamento pode ser mais curto, por exemplo, num intervalo entre 2 a 4 dias, como por exemplo 3 ou 4 dias.
Durante o período inicial do tratamento, por exemplo quando a primeira dose é administrada, o modulador ou agonista do receptor SIP pode ser administrado a uma dose até 80 vezes inferior que a dose diária padrão, por exemplo, até 40 vezes inferior que a dose diária padrão, por exemplo, a dose terapêutica, por exemplo até 30 vezes inferior, por exemplo até 20 vezes inferior, por exemplo até 10 vezes inferior, por exemplo até 5 vezes inferior ou até 3 vezes inferior.
Preferivelmente, a dose do modulador ou agonista do receptor SIP durante o período inicial do tratamento é aumentada gradualmente, numa razão de incremento definida, até à dose diária padrão do modulador ou agonista do receptor SIP. Preferivelmente, a dose do referido modulador ou agonista do receptor SIP durante os 10 dias iniciais, por exemplo do dia 1 ao dia 9 do tratamento, é aumentada gradualmente de 1.5- a 3.5 vezes, por exemplo de 2 a 3-vezes, por exemplo 2- vezes.
Numa forma de realização, a dose diária é governada por uma série de Fibonacci, ou seja, a dose administrada num dia específico é a soma das doses nos dois dias anteriores. Num aspeto desta forma de realização, é permitida alguma variação neste esquema. Por exemplo, a dose num determinado dia pode ser a soma das doses dos dois dias anteriores ± 40%, por exemplo ± 30%, por exemplo ± 20% ou ± 10%.
Durante o período inicial, a dose pode, num determinado dia, ser cerca de 40- vezes inferior, ou cerca de 20- vezes inferior, ou cerca de 10- vezes inferior, ou cerca de 5-vezes inferior, ou cerca de 2- vezes inferior ou cerca de 1.5- vezes inferior à dose diária padrão, por exemplo, que a dose terapêutica. A mesma dose pode ser administrada durante os primeiros 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 dias de tratamento antes da dose ser aumentada. Preferivelmente, a mesma dose é administrada durante os primeiros 2 a 4 dias de tratamento, por exemplo, os primeiros dois dias.
Um ou mais aumentos da dose, por exemplo até 10 aumentos da dose, por exemplo até 8 aumentos da dose, por exemplo até 6 aumentos da dose, por exemplo até 5 aumentos da dose, por exemplo até 4 aumentos da dose ou até 3 aumentos da dose podem ser realizados até a dose diária padrão ser administrada. Por exemplo, de 1 a 10, por exemplo de 1 a 8, por exemplo de 2 a 8, por exemplo de 3 a 6 aumentos da dose podem ser administrados, por exemplo 2 ou 3 aumentos da dose.
Durante a fase inicial do tratamento, ou seja, antes de ser administrada a dose diária padrão, pode ser administrada uma mesma dose durante 1 a 7 dias, por exemplo, 2 a 5 dias, antes da dose ser ainda aumentada, por exemplo até a dose diária padrão.
Por exemplo, o primeiro aumento da dose pode ocorrer entre o dia 2 ao dia 5, por exemplo, do dia 2 ao dia 4, por exemplo, no dia 2, no dia 3, no dia 4 ou no dia 5, após a primeira administração. O segundo aumento da dose, se for o caso, pode ocorrer entre o dia 4 e o dia 10, por exemplo do dia 4 ao dia 6, por exemplo no dia 5 após a primeira administração. 0 terceiro aumento da dose, se for o caso, pode ocorrer entre o dia 6 e o dia 10, por exemplo no dia 6 ou 7 após a primeira administração.
Também é descrito que apenas um aumento da dose ocorre antes de ser administrada a dose diária padrão, por exemplo, a dose terapêutica.
Também é descrito o uso dum modulador ou agonista do receptor SIP na produção de um medicamento para o tratamento de uma condição autoimune de longa duração por exemplo, a esclerose múltipla, em que o referido medicamento é administrado de forma que durante os primeiros 10 dias de tratamento, por exemplo, entre os 7 e os 10 dias, por exemplos 10 dias, 9 dias, 8 dias, 7 dias, 6 dias ou 5 dias, a dose do referido modulador ou agonista do receptor SIP é administrada numa dose inicial até 80 vezes inferior, por exemplo até 40 vezes inferior, por exemplo até 30 vezes inferior, por exemplo até 20 vezes inferior, por exemplo, até 10, 5 ou 3 vezes inferior que a dose diária padrão, por exemplo, a dose terapêutica. Opcionalmente, a dose é posteriormente aumentada gradualmente até à dose diária padrão, por exemplo, a dose terapêutica.
Os medicamentos preferidos incluem medicamentos para pacientes que sofrem de doenças autoimunes, por exemplo, esclerose múltipla, Polimiosite, nefrite de Lúpus, artrite reumatoide, doenças inflamatórias do intestino ou psoriase. Também são descritos medicamentos para pacientes que sofrem de esclerose múltipla, por exemplo Esclerose Múltipla Recidivante Remitente (ERMM) ou Esclerose Múltipla Primária e Progressiva (PPMS), por exemplo para pacientes que sofrem de ERMM. Como observado na Figura 2, a administração do composto A reduz a contagem absoluta de linfócitos no sangue de indivíduos saudáveis. A posologia da presente invenção é particularmente útil para o tratamento de pacientes com risco de efeitos secundários cardíacos, por exemplo, pacientes com risco de insuficiência cardíaca, arritmias, pacientes com bloqueios atrioventriculares de alto grau ou síndrome do nódulo sinusal, pacientes com história de episódios de síncopes, ou pacientes que necessitam ou estejam sob tratamento com beta bloqueadores ou pacientes que necessitam ou estejam sob tratamento com antiarritmicos, como os pacientes sob tratamento com drogas antiarrítmicas de Classe la (por exemplo, quinidina, procainamida) ou Classe III (por exemplo, amiodarona, sotalol). A dose diária padrão é selecionada para permitir o equilíbrio óptimo entre a eficácia vs. segurança. Também é descrito que a dose diária padrão, por exemplo, a dose terapêutica do modulador do receptor SIP, por exemplo, o composto A, está preferivelmente no intervalo de cerca de 25 a cerca de 0.1 mg.
Numa forma de realização, a dose diária padrão, por exemplo a dose terapêutica, pode estar no intervalo de cerca de 25 a cerca de 15 mg, por exemplo, de cerca de 22 a cerca de 18 mg. Alternativamente, a dose diária padrão, por exemplo a dose terapêutica, pode estar no intervalo de cerca de 15 a cerca de 11 mg, por exemplo, de cerca de 14 a cerca de 12 mg. Noutra forma de realização, a dose diária padrão, por exemplo a dose terapêutica, pode estar no intervalo de cerca de 11 a cerca de 9 mg, por exemplo, cerca de 10 mg. Alternativamente, a dose diária padrão, por exemplo a dose terapêutica, pode estar no intervalo de cerca de 9 a cerca de 5 mg, por exemplo, de cerca de 8 a cerca de 6 mg. A dose diária padrão, por exemplo a dose terapêutica, pode estar no intervalo de cerca de 5 a cerca de 3 mg ou de cerca de 3 a cerca de 1 mg. Alternativamente, a dose terapêutica pode estar no intervalo de cerca de 1 a cerca de 0.6 mg, de cerca de 0.6 a cerca de 0.4 mg, de cerca de 0.4 a cerca de 0.2 mg ou de cerca de 0.2 a cerca de 0.1 mg. para o composto A, um exemplo de dose diária padrão pode ser a dose diária compreendida entre 8 e 10 mg, por exemplo, pode ser 10 ou 8 mg. Alternativamente, a dose diária padrão do composto A pode ser a especificada no parágrafo anterior.
Também é descrito gue a dose inicial mais elevada está entre os 0.25 mg e os 0.5 mg, preferivelmente 0.25 mg. Isto é particularmente o caso do Composto A.
Um intervalo de doses particularmente preferido do modulador ou agonista do receptor SIP é, por exemplo 0.1-lOmg, por exemplo 0.2-10 mg, por exemplo 0.25-10 mg, durante o período inicial do tratamento.
Por exemplo, durante os primeiros dias de tratamento, por exemplo até aos primeiros 10-12 dias, a posologia pode ser de 0.25mg/0.5/1Omg, respetivamente; ou 0.25/0.5/2/4/10mg, respetivamente; ou 0.25mg/0.5/1/2/4/8/1Omg. Alternativamente, a posologia pode ser 0.25mg/0.25mg/0.5mg/0.75mg/1.25mg/2mg/3mg/5mg/8mg/1Omg/1Omg /10mg. De forma adequada, estas posologias são administradas de acordo com uma série de Fibonacci, ou seja, a dose administrada num dia específico é a soma das doses nos dois dias anteriores, opcionalmente, com a variação em qualquer dia de ± 40%, por exemplo, ± 30%, ± 20% ou ± 10% da soma das doses dos dois dias anteriores.
Estas posologias são particularmente adaptadas para o Composto A.
Em seguida, o tratamento é continuado com a dose diária padrão.
Numa série de outras formas de realização específicas ou alternativas, ainda são descritos: 1.1 0 uso do modulador ou agonista do receptor SIP que induz um efeito cronotrópico negativo na frequência cardíaca, por exemplo, o composto A ou um sal ou pró-droga do mesmo, na produção de um medicamento, em que o referido medicamento é administrado a um indivíduo de forma que a diminuição diária da frequência cardíaca (por exemplo, a frequência cardíaca média ou mínima) é de cerca de 2 batimentos/min ou menos. 1.2 0 uso do modulador ou agonista do receptor SIP, por exemplo o composto A ou um sal ou pró-droga do mesmo, na produção de um medicamento, em que o referido medicamento é administrado a um indivíduo de forma no dia que a dose terapêutica do modulador ou agonista do receptor SIP é administrada, a diminuição da frequência cardíaca (por exemplo, a frequência cardíaca média ou mínima) é de cerca de 2 batimentos/min ou menos. 1.3 0 uso do modulador ou agonista do receptor SIP, por exemplo o composto A ou um sal ou pró-droga do mesmo, na produção de um medicamento, em que o referido medicamento é administrado a uma dose inferior à dose padrão, por exemplo, uma dose até 80 vezes inferior, por exemplo até 40 vezes inferior, por exemplo até 30 vezes inferior que a dose diária padrão, durante o período inicial, por exemplo, durante os primeiros 10 dias de tratamento. Opcionalmente, a dose é então aumentada gradualmente até à dose diária padrão, por exemplo, a dose terapêutica do referido agonista do receptor SIP. 1.4 Um método para proporcionar um tratamento com um agonista do receptor SIP, em que o referido agonista do receptor SIP é administrado de forma que, durante o período inicial do tratamento, o tratamento com o agonista do receptor SIP é administrado a uma dose diária inferior á dose diária padrão e a dose diária é aumentada até à dose diária padrão e, posteriormente o tratamento é continuado com a dose diária padrão. 1.5 Um modulador ou agonista do receptor SIP para uso na produção de um medicamento, em que o referido modulador ou agonista do receptor SIP é administrado a uma dose inferior à dose diária padrão do referido modulador ou agonista do receptor SIP durante o período inicial do tratamento e posteriormente é aumentada, opcionalmente de forma gradual, até a dose diária padrão do referido agonista do receptor SIP. 1.6 0 uso do modulador ou agonista do receptor SIP, que a dose terapêutica induz um efeito cronotrópico negativo num paciente, na produção de um medicamento em que, antes de iniciar a administração do modulador ou agonista do receptor SIP à sua dose diária padrão, o referido modulador ou agonista do receptor SIP é administrado, durante um período inicial do tratamento, a uma dose diária que é inferior à dose diária padrão. 1.7 0 uso de um modulador ou agonista do receptor SIP, por exemplo um composto de fórmula IA ou IB como definido acima, que a uma dose terapêutica induz um efeito cronotrópico negativo na frequência cardíaca, na produção de um medicamento, por exemplo, para o tratamento de uma condição autoimune, por exemplo, a esclerose múltipla, em que o referido medicamento é administrado a um indivíduo de forma que, no dia que a dose terapêutica do modulador ou agonista do receptor SIP é administrada, a diminuição da frequência cardíaca é de 2 batimentos/minuto ou menos.
Durante o período inicial do tratamento, por exemplo, os 10 dias iniciais, por exemplo 9 dias, 8, 7 ou 6 dias de tratamento, a dose diária do modulador ou agonista do receptor SIP é inferior à dose padrão e é aumentada gradualmente até 6 vezes, por exemplo, duas ou três vezes, até à dose diária padrão do referido modulador ou agonista do receptor SIP e, posteriormente o tratamento é continuado com a dose diária padrão do referido modulador ou agonista do receptor SIP. 1.8 O uso de um modulador ou agonista do receptor SIP, por exemplo o composto A ou um sal ou pró-droga do mesmo, na produção de um medicamento, em que o referido medicamento é administrado de forma que durante o período inicial do tratamento, por exemplo, os 10 ou 8 dias iniciais do tratamento, ou 7 a 6 dias de tratamento, a dose do referido modulador ou agonista do receptor SIP é entre 40 vezes a 1.25 vezes inferior à dose diária padrão; por exemplo 40 vezes, 20 vezes, 10 vezes, 5 vezes e 2-3 vezes inferior à dose diária padrão, respetivamente e, posteriormente, o tratamento é continuado com a dose diária padrão do referido modulador ou agonista do receptor SIP. 1.9 O uso de um modulador ou agonista do receptor SIP, por exemplo o composto A, ou um sal ou pró-droga do mesmo, na produção de um medicamento, em que o referido medicamento é administrado de forma que, durante os 2 a 4 dias iniciais de tratamento, a dose do referido modulador ou agonista do receptor SIP não é superior a 1/80, 1/40, 1/30, 1/20 or 1/10 da dose diária padrão do referido modulador ou agonista do receptor SIP. 1.10 0 uso de um modulador ou agonista do receptor SIP, por exemplo o composto A ou um sal ou pró-droga do mesmo, na produção de um medicamento, em que o referido medicamento é administrado de forma que durante os 10 dias iniciais, por exemplo 9 dias, 8, 7 ou 6 dias, por exemplo 6 dias de tratamento, a dose do referido modulador ou agonista do receptor SIP é inferior à dose diária padrão do referido modulador ou agonista do receptor SIP e, posteriormente, a dose é aumentada de forma que a dose diária padrão é administrada após vários aumentos de dose, até 10, por exemplo até 6, por exemplo dois ou 3 aumentos de dose e, posteriormente o tratamento é continuado com a dose diária padrão do referido modulador ou agonista do receptor SIP. 1.11 O uso de um modulador ou agonista do receptor SIP, por exemplo um composto de fórmula IA ou IB como aqui definido, que a uma dose terapêutica induz um efeito cronotrópico negativo num paciente, na produção de um medicamento, por exemplo, para o tratamento de uma condição autoimune, por exemplo, a esclerose múltipla, em que antes de iniciar a administração do modulador ou agonista do receptor SIP à sua dose diária padrão, o referido modulador ou agonista do receptor SIP é administrado a uma dose diária que é inferior à dose diária padrão, durante um período inicial do tratamento. 1.12 O uso do Composto A, ou de um sal ou pró-droga farmacêuticamente aceitável do mesmo, na produção de um medicamento para o uso no tratamento de doenças autoimunes, em que antes de iniciar a administração do Composto A, ou de um sal ou pró-droga farmacêuticamente aceitável do mesmo, à sua dose diária padrão, o referido composto é administrado a uma dose diária que é inferior à dose diária padrão, durante um período inicial do tratamento (por exemplo até 10 dias). 1.13 O uso, como definido nos parágrafos de 1.1 a 1.12, em que o período inicial do tratamento é de até 10 dias, por exemplo, até 8 dias, por exemplo, uma semana ou 6 dias; ou 3-5 dias, por exemplo, 3 ou 4 dias. 1.14 O uso do composto A na produção de um medicamento, em que o referido medicamento é administrado, após uma posologia inicial como acima definido, a uma dose diária de cerca de 10 mg ou cerca de 8 mg. 1.15 O uso, como definido nos parágrafos de 1.1 a 1.14, em que o medicamento é administrado ao paciente que sofre de problemas cardíacos, por exemplo, que está em risco de insuficiência cardíaca. 1.16 O uso, como definido nos parágrafos de 1.1 a 1.15, para o tratamento de doenças autoimunes, por exemplo, a esclerose múltipla. 1.17 O uso do modulador ou agonista do receptor SIP, por exemplo o composto A, ou um sal ou pró-droga do mesmo, na produção de um medicamento, em que o referido medicamento é administrado a um indivíduo de forma que o possível risco de bloqueios AV é limitado ou reduzido a um nível clinicamente não significante. Preferivelmente o uso é posteriormente definido de 1.1 a 1.16. 1.18 O uso do modulador ou agonista do receptor SIP, por exemplo o composto A, ou um sal ou pró-droga do mesmo, na produção de um medicamento, em que o referido medicamento é administrado a um indivíduo de forma que o ritmo sinusal do paciente é normal durante a administração do medicamento ao paciente. Preferivelmente, o uso é então definido de 1.1 a 1.16. 1.19 0 uso, como definido de 1.1 a 1.16, em que o medicamento é administrado a um paciente que está em risco de sofrer um bloqueio AV. 1.20 O uso, como definido de 1.1 a 1.16, em que o medicamento é administrado a um paciente que tem sintomas incluindo tonturas, fadiqa, palpitações. 1.21 O uso, como definido de 1.1 a 1.16, em que o medicamento é administrado a um paciente com bloqueios atrioventriculares de elevado grau ou síndrome do nódulo sinusal. 1.22 O uso, como definido de 1.1 a 1.16, em que o medicamento é administrado a um paciente com arritmias que, por exemplo, necessita ou está sob tratamento com drogas antiarrítmicas de Classe la (por exemplo quinidina, procainamida) ou Classe III (por exemplo amiodarona, sotalol). 1.23 O uso, como definido de 1.1 a 1.16, em que o medicamento é administrado a um paciente que necessita ou está sob tratamento com beta bloqueadores. 1.24 O uso, como definido de 1.1 a 1.23, em que o medicamento é administrado a um paciente, por exemplo, um paciente que sofre de esclerose múltipla, em que a administração do referido modulador ou agonista do receptor SIP, por exemplo o composto A ou um sal ou pró-droga do mesmo, foi descontinuada por mais de 4 dias, por exemplo mais de 6, 8 ou 10 dias, por exemplo mais de 12 dias, por exemplo mais de 14 dias
Também é descrito: 2.1 Um método de tratamento com um modulador ou agonista do receptor SIP, por exemplo o composto A ou um sal ou pró-droga do mesmo, sendo a melhoria o facto do referido modulador ou agonista do receptor SIP ser administrado de forma que durante o período inicial do tratamento, por exemplo, nos 10 dias iniciais, por exemplo, 9 dias, 8, 7 ou 6 dias de tratamento, a dose é inferior à dose padrão, por exemplo até 80- vezes inferior, por exemplo até 40- vezes inferior, por exemplo 30- vezes inferior à dose diária padrão, sendo aumentada, opcionalmente de forma gradual, até à dose diária padrão. Em seguida, o tratamento é continuado com a dose diária padrão eficaz. 2.2 Um método para o tratamento de um paciente que necessita do mesmo, compreendendo o método a administração dum modulador ou agonista do receptor SIP que induz um efeito cronotrópico negativo na frequência cardíaca, por exemplo, o composto A ou um sal ou pró-droga do mesmo, de forma que no dia que é administrada a dose terapêutica, a diminuição da frequência cardíaca (por exemplo, a frequência cardíaca diária média ou mínima) é clinicamente não significante, preferivelmente está limitada a 2 batimentos/minuto ou menos. 2.3 Um método, como definido em 2.1 e 2.2, que compreende a administração a um indivíduo de doses sub-terapêuticas do agonista do receptor SIP durante o período inicial do tratamento. 2.4 Um método para o tratamento de uma doença autoimune, por exemplo a esclerose múltipla, num indivíduo que necessite do mesmo, compreendendo o método a administração a um indivíduo de uma posologia crescente do modulador ou agonista do receptor SIP, por exemplo o composto A ou um sal ou pró-droga do mesmo, numa dose diária que é inferior à dose diária padrão. 2.5 Um método para o tratamento de uma doença autoimune num indivíduo que necessite do mesmo, compreendendo o método a administração a um indivíduo de um modulador ou agonista do receptor SIP, por exemplo o composto A ou um sal ou pró-droga do mesmo, numa dose diária que é inferior à dose diária padrão, durante o período inicial do tratamento, por exemplo, os primeiros 10 dias, 9 dias, 8, 7 ou 6 dias, aumentando a dose diária gradualmente até à dose diária padrão. 2.6 Um método para o tratamento de uma doença autoimune num indivíduo que necessite do mesmo, compreendendo o método a administração a um indivíduo de uma posologia inicial até 80-vezes inferior, por exemplo 40- vezes inferior, por exemplo 30-vezes inferior à dose diária padrão e, posteriormente, a dose diária do modulador ou receptor SIP, por exemplo, o composto A, ou um sal ou pró-droga do mesmo. 2.7 Um método para melhorar ou prevenir um efeito secundário cronotrópico negativo associado com um tratamento usando um modulador ou agonista do receptor SIP, por exemplo, o composto A, ou um sal ou pró-droga do mesmo, de um indivíduo que sofre duma doença autoimune, compreendendo o método a administração ao indivíduo que dela necessita, do referido modulador ou agonista do receptor SIP a uma dose diária que é inferior à dose diária padrão, durante o período inicial do tratamento, aumentando a dose diária gradualmente até à dose diária padrão. 2.8 Um método para o tratamento de uma doença autoimune num paciente que necessite de tal tratamento, compreendendo o método a administração do Composto A, ou um sal ou pró-droga farmacêuticamente aceitável do mesmo, a uma dose diária que é inferior à dose terapêutica diária padrão, durante o período inicial do tratamento, iniciando-se posteriormente a administração do referido composto à dose terapêutica diária padrão necessária. 2.9 Um método para melhorar ou prevenir um efeito secundário cronotrópico negativo associado com o tratamento de uma doença autoimune com o composto A, ou um sal ou pró-droga farmacêuticamente aceitável do mesmo, compreendendo o método a administração do Composto A a uma dose é inferior à dose diária padrão, durante o período inicial do tratamento, aumentando posteriormente a dose diária, opcionalmente de forma gradual, até à dose diária padrão. 2.10 Um método, como definido nos parágrafos de 2.1 a 2.9, em que o período inicial do tratamento é de até 10 dias, por exemplo até 8 dias, por exemplo uma semana ou 6 dias. 2.11 Um método, como definido nos parágrafos de 2.1 a 2.9, em que o período inicial do tratamento é de 6-14 dias, por exemplo 7-10 dias ou por exemplo 6 dias, 7 dias ou menos, como descrito acima. 2.12 Um método, como definido nos parágrafos de 2.1 a 2.9 para o tratamento de uma doença autoimune, por exemplo a esclerose múltipla.
Também é descrito: 3.1 Um modulador ou agonista do receptor SIP, como aqui descrito, para uso no tratamento de uma doença autoimune, em que o modulador ou agonista do receptor SIP é administrado de acordo com uma posologia aqui definida. 3.2 Um composto A, ou um sal ou pró-droga do mesmo, para uso no tratamento de uma doença autoimune (por exemplo a esclerose múltipla), em que o referido composto é administrado de acordo com uma posologia aqui definida
Também é descrito: 4.1 Um kit contendo unidades diárias de um medicamento de um modulador ou agonista do receptor SIP, por exemplo o composto A, ou um sal ou pró-droga do mesmo, com várias doses diárias, em que as referidas doses são inferiores á dose diária padrão. Por exemplo, as unidades diárias do referido modulador ou agonista do receptor SIP podem ter 1/40, 1/10 e 1/2 da dose diária padrão do modulador ou agonista do receptor SIP, respetivamente; ou cerca de 1/30, 1/15 e 1/8; ou cerca de 1/10, 1/5 e 1/2.5 da dose diária padrão, ou cerca de 1/10 ou 1/4 da dose padrão. Num aspeto, o kit compreende doses de 0.5 mg, 2mg e lOmg. O kit pode ainda compreender unidades para a dose diária padrão do modulador ou agonista do receptor SIP, por exemplo, o composto A, ou um sal ou pró-droga do mesmo. O kit também pode conter instruções de utilização. 4.2 Um kit que compreende unidades de um medicamento de um
Composto A, ou um sal ou pró-droga do mesmo, para administração de acordo com a posologia aqui definida, em que uma ou mais unidades de dose baixa com força de dose abaixo da dose diária padrão do referido composto, são proporcionadas para o período inicial do tratamento. Numa forma de realização, o kit pode compreender apenas uma unidade de baixa dose de medicamento com uma força de dose correspondente a uma dose inicial do modulador ou agonista do receptor SIP. Um paciente pode então tomar uma unidade de baixa dose de medicamento durante um número especifico de dias e, posteriormente, de forma opcional, duas ou mais unidades por dia nos dias subsequentes, até a terapia ser iniciada com uma unidade de medicamento que compreenda a dose diária padrão do agonista do receptor SIP. Numa forma de realização alternativa, o kit pode compreender um número de unidades de dose baixa de medicamento com um intervalo de forças de dose de forma que se possa administrar ao paciente uma unidade de dose por dia, mas a quantidade do modulador ou agonista do receptor SIP administrada pode ser titulada até que a terapia seja iniciada com a dose diária padrão. Por exemplo, o kit pode compreender 2, 3 ou 4, por exemplo, três formas de dosagem diferentes.
Num aspeto, o kit pode compreender um conjunto, por exemplo um conjunto com 1-5, por exemplo, 2-4, por exemplo, 3 formas de dosagem diferentes. 0 conjunto pode compreender porções individuais de armazenamento, contendo cada porção a dose diária do paciente para um determinado dia, durante o decorrer do tratamento. A dose diária pode ser composta por uma ou mais formas de dosagem diferentes. Num aspeto desta forma de realização, o kit compreende uma embalagem alveolar com 2-4, por exemplo três formas de dosagem diferentes, na qual os alvéolos na embalagem contêm a dose diária a ser administrada ao paciente durante a fase inicial do tratamento, em que a dose diária inclui uma ou mais formas de dosagem diferentes. Numa aspeto desta forma de realização, a embalagem, por exemplo a embalagem alveolar pode compreender um número de alvéolos que correspondem ao número de dias do período inicial do tratamento. Noutro aspecto, a embalagem alveolar pode conter um ou mais alvéolos contendo a dose terapêutica final, por exemplo, de forma que o período total de tratamento, incluindo a forma de dose baixa e de dose terapêutica, dura por um período de tempo clinicamente conveniente, por exemplo, uma ou duas semanas.
Também é descrito: 5.1 Um método para o tratamento de uma doença autoimune num indivíduo que dele necessite, compreendendo o método a administração ao indivíduo de uma dose diária do composto A, ou de um sal farmacêuticamente aceitável do mesmo, numa quantidade como acima definido. 5.2. 0 método, como definido em 5.1, em que a doença autoimune é a esclerose múltipla.
Também é descrito: 6.1 Um método para avaliar a necessidade ou a adequação de um paciente para um regime de tratamento como descrito acima (por exemplo em qualquer um dos aspectos ou formas de realização especificadas, como aqui descrito), compreendendo os passos de: (i) determinar se o paciente a ser tratado com um modulador ou agonista do receptor SIP está numa categoria para a qual a utilização de um regime de tratamento, tal como descrito acima, pode ser benéfico; e (ii) se o paciente cai dentro desta categoria, tratar o paciente com um regime de tratamento como descrito acima. 6.2 0 método, como definido em 6.1, em que o paciente pode estar na categoria acima, se ele ou ela sofre de ou é susceptível a insuficiência cardíaca, arritmias, bloqueios atrioventriculares de alto grau ou síndrome do nódulo sinusal ou tem história de episódios de síncope; ou está a sob tratamento beta bloqueador ou antiarrítmico, por exemplo, está sob tratamento com medicamentos antiarrítmicos; ou foi submetido a uma interrupção ou pausa de tratamento na posologia da dose de manutenção, por exemplo uma pausa superior a 4 dias, superior a 6, 8, 10, 12 ou 14 dias. A posologia do modulador ou agonista do receptor SI P que é administrada ao indivíduo, de acordo com a invenção, pode ser administrada durante ou no início da terapia de uma doença autoimune, por exemplo, durante os primeiros 10 dias, ou após uma interrupção da terapia com o modulador ou agonista do receptor de S1P, por exemplo uma interrupção de mais de 4 dias, por exemplo, mais de 6, 8 ou 10 dias, mais de 12 dias ou mais de 14 dias. A utilidade duma posologia do modulador ou agonista do receptor SIP no tratamento de doenças e condições como anteriormente especificadas, pode ser demonstrada em testes animais ou testes clínicos padrão, por exemplo, em conformidade com os métodos descritos de seguida.
Exemplo 1
Doses crescentes do Composto A, começando em 0,25 mg s.i.d e terminando na dose terapêutica máxima de 10 mg s.i.d., são administradas a 28 indivíduos ao longo de 12 dias como indicado na Tabela 1 abaixo. Um grupo placebo e um grupo de controlo positivo que receberam a dose terapêutica final, de 10 mg, também são incluídos no estudo (cada um dos 14 indivíduos).
No Dia-1 (referência), os indivíduos são submetidos a avaliações de referência, incluindo monitorização Holter de 24 horas e monitorizações de telemetria. Os indivíduos permanecem em telemetria contínua, começando antes do pequeno-almoço no Dia-1 e prosseguindo ao longo do período de administração até ao dia 13 (24 horas após a última dose). Durante este período de 13 dias de controlo contínuo da frequência cardíaca em cada indivíduo, um valor de frequência cardíaca é obtida a cada minuto ("frequência cardíaca em unidade de minuto"), o que representa o valor médio da frequência cardíaca durante esse minuto. A base de dados da frequência cardíaca de cada indivíduo contém cerca de 17.280 pontos de dados (13 dias x 24 horas x 60 minutos) .
As avaliações farmacodinâmicas e de segurança são realizadas até 24 horas após a última administração. O ritmo cardíaco é avaliado através de monitorização Holter contínua em 24h no Dia -1, Dia 1, Dia 11 e dia 12. Para cada dosagem em cada indivíduo, a droga é administrada, tão próximo quanto possível do tempo em que foi administrada no Dia -1. As avaliações de segurança incluem exames físicos, sinais vitais e medidas do corpo, avaliações de ECG de 12 derivações, análises clinicas laboratoriais padrão de hematologia, bioquímica sanguínea, urianálise e monitorização de eventos adversos e de eventos adversos graves. 0 efeito cronotrópico diário é definido como a percentagem de diminuição na FCmin entre dois dias consecutivos. É calculado nos dias de 1 a 12.
Os dados do ECG continuo de Holter de 24 horas são capturados através de um monitor digital de Holter (12 derivações, nos Dias -1, 1, 6 e 8), e transferidos para interpretação e relatório. A monitorização de Holter começa aproximadamente às 7:00 e o tempo de administração da dose é considerado como o momento "0 horas". Os "cortes" de Holter são derivados do conjunto de dados a intervalos de 1 hora, começando a partir do dia -1 e continuando durante 24 horas ou até ao final do conjunto de dados limpos da monitorização de Holter.
Intervalos de condução cardíaca: a monitorização de arritmias inclui a frequência e duração das pausas sinusais (>2 seg e >3 seg) e dos bloqueios atrioventriculares. Também são registados a frequência e duração da ectopia atrial e ventricular e do ritmo sinusal. O efeito cronotrópico diário é definido como a percentagem de diminuição na FCmin (frequência cardíaca mínima) entre dois dias consecutivos. Calcula-se nos dias de 1 a 12.
Resultados:
Frequência Cardíaca A variação na frequência cardíaca mínima diária, FCmin (frequências cardíacas médias num mínimo de 24 horas) durante o decorrer do estudo, é mostrada na Figura 1.
No grupo placebo, a frequência cardíaca média diária variou em cerca de 5 BPM (batimentos por minuto) ao longo do decorrer do estudo, com uma tendência para a frequência cardíaca aumentar aproximadamente 3-4 BPM do Dia -1 ao Dia 2 . 0 composto A, 10 mg grupo de tratamento que se manifesta uma diminuição significativa na frequência cardíaca de aproximadamente 8 BPM do dia -1 ao dia 1, seguido por um aumento da frequência cardíaca de aproximadamente 5 BPM do dia 1 ao dia 2 e um aumento adicional de cerca de 3 BPM do dia 2 ao dia 4. Tanto Composto A titulação grupos manifestam uma diminuição gradual na frequência cardíaca de aproximadamente 1-2 BPM por dia para obter uma redução total de aproximadamente 4-5 BPM durante os primeiros sete dias da titulação da dose, na sequência que, a frequência cardíaca aumentou para aproximadamente o nível de placebo ao longo dos próximos 2-3 dias. O início da dose de 10 mg do composto A nos Dias 8 e 9 do estudo não resultou numa queda significativa da frequência cardíaca em comparação com a frequência cardíaca medida nos dias anteriores.
Estes resultados indicam que a utilização de um regime de titulação da dose, de acordo com a invenção, atenua o efeito cronotrópico negativo observado no dia 1 do início do tratamento com a dose de 10 mg do composto A.
Benefícios adicionais A Tabela 2 abaixo mostra o número de ectopias ventriculares e supraventriculares (VEs e SVEs respectivamente) e o número total de pausas superiores a 2 segundos observadas durante o teste dos pacientes em todos os quatro ramos do estudo.
Esta tabela mostra que o segundo regime de titulação DT#2 (no qual a dose é aumentada numa sequência de Fibonacci) origina um número inferior de pausas cardíacas superiores a 2 segundos do que os outros regimes de tratamento ativo.

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto modulador ou agonista do receptor SIP de fórmula Ia
    1- {4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benziloximino)-etil]- 2- etilbenzil}-azetidina-3-ácio carboxílico (Composto A), um sal, um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo ou uma pró-droga do mesmo, em que a referida pró-droga é transformada no composto da fórmula Ia por hidrólise, para ser usado no tratamento de uma condição autoimune, em que o referido modulador ou agonista do receptor SIP é administrado a uma dose inferior à dose diária padrão do referido modulador ou agonista do receptor SIP durante o período inicial do tratamento sendo, posteriormente a dose aumentada até à dose padrão diária do referido agonista do receptor SIP.
  2. 2. Um composto modulador ou agonista do receptor SIP, de acordo com a reivindicação 1, para utilização no tratamento de uma condição autoimune, de acordo com a reivindicação 1, em que o Composto A é usado como um sal de hemifumarato.
  3. 3. Um composto modulador ou agonista do receptor SIP, de acordo com a reivindicação 1, para utilização no tratamento de uma condição autoimune, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que durante o período inicial, a dose diária é administrada de acordo com uma série de Fibonacci.
  4. 4. Um composto modulador ou agonista do receptor SIP, de acordo com a reivindicação 1, para utilização no tratamento de uma condição autoimune, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o período inicial de tratamento é de 5 dias.
  5. 5. Um composto modulador ou agonista do receptor SIP, de acordo com a reivindicação 1, para utilização no tratamento de uma condição autoimune, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a mesma dose é administrada durante os primeiros 2 dias de tratamento.
  6. 6. Um composto modulador ou agonista do receptor SIP, de acordo com a reivindicação, para uso no tratamento de uma condição autoimune, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o primeiro aumento de dosagem ocorre no dia 3.
  7. 7. Um composto modulador ou agonista do receptor SIP, de acordo com a reivindicação 1, para utilização no tratamento de uma condição autoimune, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o segundo aumento de dosagem ocorre no dia 4.
  8. 8. Um composto modulador ou agonista do receptor SIP, de acordo com a reivindicação 1, para utilização no tratamento de uma condição autoimune, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a dose inicial mais alta é 0.25 mg.
  9. 9. Um composto modulador ou agonista do receptor SIP, de acordo com a reivindicação 1, para utilização no tratamento de uma condição autoimune, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a dose diária normal é de 1 a 3 mg.
  10. 10. Um composto modulador ou agonista do receptor SIP, de acordo com a reivindicação 1, para utilização no tratamento de uma condição autoimune, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o Composto A é utilizado para o tratamento de pacientes em risco de efeitos secundários cardíacos, pacientes em risco de insuficiência cardíaca e arritmias, pacientes com bloqueios atrioventriculares de elevado grau ou síndrome do nódulo sinusal, os pacientes com história de episódios de síncope, pacientes que requerem ou estão sob beta bloqueadores, pacientes que necessitam ou estão sob tratamento antiarrítmico ou pacientes sob tratamento drogas com antiarrítmicas de Classe Ia ou Classe III.
  11. 11. Um composto modulador ou agonista do receptor SIP, de acordo com a reivindicação 1, para utilização no tratamento de uma condição autoimune, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o Composto A é utilizado para o tratamento de pacientes que tenham sido submetidos a uma interrupção ou pausa na posologia de manutenção superior a 4 dias.
  12. 12. Um composto modulador ou agonista do receptores S1P, de acordo com a reivindicação 1, para utilização no tratamento de uma condição autoimune, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a condição autoimune é esclerose múltipla.
  13. 13. Um kit que compreende uma embalagem alveolar contendo quatro formas de dosagem diferentes de um modulador ou agonista do receptor SIP de fórmula Ia
    1-{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benziloximino)-etil]-2-etilbenzil}-azetidina-3-ácio carboxílico (Composto A), ou um sal ou pró-droga do mesmo, em que a referida pró-droga pode ser transformada no composto da fórmula Ia por hidrólise, no qual a embalagem alveolar contém a dose diária para administração ao paciente durante a fase inicial do tratamento, para ser usado como definido na reivindicação 1.
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2009227629B2 (en) 2008-03-17 2014-09-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dosing regimen for a selective S1P1 receptor agonist
SI2307007T1 (sl) * 2008-07-23 2014-11-28 Novartis Ag Modulatorji sfingozin 1 fosfatnega receptorja in njihova uporaba za zdravljenje mišičnega vnetja
ES2760607T3 (es) * 2008-12-22 2020-05-14 Novartis Ag Régimen de dosificación para un agonista del receptor s1p
JP5856980B2 (ja) 2010-01-27 2016-02-10 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド （Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸およびその塩の調製のためのプロセス
BR112012028248A2 (pt) * 2010-05-06 2016-08-02 Novartis Ag derivados de sulfeto de diarila, seu uso, e kit
EP2455080A1 (en) * 2010-11-23 2012-05-23 Almirall, S.A. S1P1 receptor agonists for use in the treatment of multiple sclerosis
MX357304B (es) 2011-01-07 2018-07-04 Novartis Ag Formulaciones inmunosupresoras.
WO2012095853A1 (en) 2011-01-10 2012-07-19 Novartis Pharma Ag Modified release formulations comprising sip receptor modulators
SG11201401065RA (en) * 2011-10-21 2014-09-26 Novartis Ag Dosage regimen for an s1p receptor modulator or agonist
JP6322630B2 (ja) 2012-08-17 2018-05-09 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ （２Ｚ，５Ｚ）−５−（３−クロロ−４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ベンジリデン）−２−（プロピルイミノ）−３−（ｏ−トリル）チアゾリジン−４−オンの製造方法及び前記方法において使用される中間体
JP6240746B2 (ja) 2013-04-04 2017-11-29 ノバルティス アーゲー Ｓ１ｐ受容体調節剤投与に対する患者の応答の同定
AU2015246038C1 (en) * 2014-04-10 2018-05-31 Novartis Ag Immunosuppressant formulation
JP6674903B2 (ja) * 2014-04-10 2020-04-01 ノバルティス アーゲー Ｓ１ｐ調節剤即時放出投与レジメン
WO2016091996A1 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dosing regimen for a selective s1p1 receptor agonist
UA126268C2 (uk) * 2015-01-06 2022-09-14 Арена Фармасьютікалз, Інк. СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ СТАНІВ, ПОВ'ЯЗАНИХ З РЕЦЕПТОРОМ S1P<sub>1 </sub>
US20180042895A1 (en) 2015-02-26 2018-02-15 Novartis Ag Treatment of autoimmune disease in a patient receiving additionally a beta-blocker
EA201890096A1 (ru) 2015-06-22 2018-08-31 Арена Фармасьютикалз, Инк. КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ L-АРГИНИНОВАЯ СОЛЬ (R)-2-(7-(4-ЦИКЛОПЕНТИЛ-3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)БЕНЗИЛОКСИ)-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОЦИКЛОПЕНТА[b]ИНДОЛ-3-ИЛ)УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ (СОЕДИНЕНИЯ 1) ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ РАССТРОЙСТВАХ, СВЯЗАННЫХ С S1P-РЕЦЕПТОРОМ
KR20190113955A (ko) 2017-02-16 2019-10-08 아레나 파마슈티칼스, 인크. 장-외 증상을 갖는 염증성 장질환의 치료를 위한 화합물 및 방법
US11534424B2 (en) 2017-02-16 2022-12-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
US11629124B2 (en) 2017-03-09 2023-04-18 Novartis Ag Solid forms comprising an oxime ether compound, compositions and methods of use thereof
US11046646B2 (en) 2017-08-09 2021-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Alkylphenyl compounds
WO2019032631A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Bristol-Myers Squibb Company OXIME ETHER COMPOUNDS
WO2019064212A1 (en) * 2017-09-29 2019-04-04 Novartis Ag DOSAGE DIAGRAM OF SIPONIMOD
CA3074416A1 (en) * 2017-09-29 2019-04-04 Novartis Ag Dosing regimen of siponimod
EP4051250A1 (en) 2019-10-31 2022-09-07 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of a cxcr7 antagonist with an s1p1 receptor modulator
WO2021158848A1 (en) * 2020-02-07 2021-08-12 Argentum Pharmaceuticals Llc Dosage regimen of an s1p receptor agonist
US11135197B2 (en) 2020-02-07 2021-10-05 Argentum Pharmaceuticals Llc Dosage regimen of an S1P receptor modulator
TW202245742A (zh) 2021-02-08 2022-12-01 愛爾蘭商博士健康愛爾蘭有限公司 預防、治療或改善潰瘍性結腸炎的方法
EP4212156A1 (en) 2022-01-13 2023-07-19 Abivax Combination of 8-chloro-n-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine and its derivatives with a s1p receptor modulator

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1176819A (zh) * 1997-09-03 1998-03-25 王树生 一种解酒饮料及其制备方法
DE60324416D1 (de) 2002-05-16 2008-12-11 Novartis Ag Verwendung von edg rezeptor bindenden wirkstoffen für die krebstherapie
MY150088A (en) * 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
US7417065B2 (en) 2003-05-19 2008-08-26 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
ES2405404T3 (es) * 2003-10-29 2013-05-31 Wyeth Llc Composiciones farmacéuticas de liberación sostenida que comprenden aplindore y sus derivados
CN1913892A (zh) 2003-12-17 2007-02-14 大日本住友制药株式会社 药物组合物及联合药物
UA74941C2 (en) 2004-04-26 2006-02-15 Fos Internat S A A metal-thermal process for producing magnesium and vacuum induction furnace for realizing the same
WO2005113330A1 (en) 2004-05-05 2005-12-01 Adler, Richard, S. Systems and methods for protecting ship from attack on the surface or under water
KR20070085465A (ko) * 2004-11-29 2007-08-27 노파르티스 아게 Ｓ１ｐ 수용체 효능제의 투여 용법
ES2389666T3 (es) * 2005-09-09 2012-10-30 Angelini Labopharm, Llc Composición de trazodona para una administración de una vez al día
WO2008072056A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-19 Pfizer Limited Use of mtp inhibitors for the treatment of obesity using low doses and dose-escalation
DE102007019417A1 (de) * 2007-04-23 2008-11-13 Grünenthal GmbH Tapentadol zur Schmerzbehandlung bei Arthrose
KR101600098B1 (ko) * 2007-10-12 2016-03-04 노파르티스 아게 스핑고신 1 포스페이트 (ｓ1ｐ) 수용체 조절제를 포함하는 조성물

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LUC00160I1 (pt) 2020-06-19
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