PT2379069E - Inalador - Google Patents
Inalador Download PDFInfo
- Publication number
- PT2379069E PT2379069E PT97935464T PT09793546T PT2379069E PT 2379069 E PT2379069 E PT 2379069E PT 97935464 T PT97935464 T PT 97935464T PT 09793546 T PT09793546 T PT 09793546T PT 2379069 E PT2379069 E PT 2379069E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- treatment
- dose
- agonist
- receptor modulator
- sip receptor
- Prior art date
Links
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 title claims description 109
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 title claims description 12
- 102100022888 KN motif and ankyrin repeat domain-containing protein 2 Human genes 0.000 claims description 122
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 110
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 claims description 100
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 89
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 50
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 39
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 39
- 238000011283 initial treatment period Methods 0.000 claims description 24
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 23
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 23
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 14
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 9
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 7
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 6
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 6
- 206010003677 Atrioventricular block second degree Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 5
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 5
- 210000001013 sinoatrial node Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- KIHYPELVXPAIDH-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-[n-[[4-cyclohexyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-c-methylcarbonimidoyl]-2-ethylphenyl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound CCC1=CC(C(C)=NOCC=2C=C(C(C3CCCCC3)=CC=2)C(F)(F)F)=CC=C1CN1CC(C(O)=O)C1 KIHYPELVXPAIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 4
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 55
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 43
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 description 29
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 18
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 17
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 17
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 17
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 9
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- -1 1H-tetrazol-5-yl Chemical group 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 description 3
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 3
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 3
- 101000886583 Homo sapiens Gem-associated protein 7 Proteins 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000011292 agonist therapy Methods 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 201000002934 first-degree atrioventricular block Diseases 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 229940127021 low-dose drug Drugs 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 2
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 2
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical class 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241000657952 Elderberry carlavirus E Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 1
- 101000926140 Homo sapiens Gem-associated protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000716750 Homo sapiens Protein SCAF11 Proteins 0.000 description 1
- 101000723833 Homo sapiens Zinc finger E-box-binding homeobox 2 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 206010053395 Progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102100020876 Protein SCAF11 Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010040738 Sinus arrest Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100025750 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710155454 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042602 Supraventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000662 T-lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N acetic acid;(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000011128 cardiac conduction Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009699 differential effect Effects 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 230000002888 effect on disease Effects 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003776 glatiramer acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008102 immune modulation Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007833 oxidative deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001047 pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000002932 second-degree atrioventricular block Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4458—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 2, e.g. methylphenidate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
DESCRIÇÃO
POSOLOGIA DUM AGONISTA DO RECEPTOR SIP
ÁREA DA INVENÇÃO A presente invenção está relacionada com a posologia dum modulador ou agonista do receptor SIP. Mais especificamente, a presente invenção está relacionada com a posologia para o tratamento de pacientes que sofrem de doenças ou distúrbios autoimunes, como por exemplo, esclerose múltipla com um modulador ou agonista do receptor SIP.
Os moduladores ou agonistas do receptor SIP são compostos que sinalizam como agonistas um ou mais receptores esfingosina-1 fosfato, por exemplo S1P1 a S1P8. A ligação dum agonista a um receptor SIP pode, por exemplo, resultar na dissociação de G-proteínas heterotriméricas intracelulares em Ga-GTP e GPy-GTP e/ou no aumento da fosforilação dos receptores ocupados por agonistas e/ou na ativação da sinalização de vias/quinases a jusante.
Os modulares ou agonistas do receptor SIP são compostos terapêuticos úteis para o tratamento de várias condições em mamíferos, especialmente em seres humanos. Por exemplo, a eficácia dos moduladores ou agonistas do receptor SIP na prevenção da rejeição de transplantes foi demonstrada em modelos de ratazanas (pele, coração, fígado, intestino delgado), cães (rim) e macacos (rim). Além disso, devido à sua potência de modulação imune, os moduladores ou agonistas do receptor SIP também são úteis no tratamento de doenças inflamatórias e autoimunes. Em particular, a eficácia do agonista FTY720 do receptor SIP no tratamento da esclerose múltipla foi demonstrado em humanos (como descrito, por exemplo em "A terapia com FTY720 exerce efeitos diferenciais em subconjuntos de células T na esclerose múltipla". Mehling M, Brinkmann V, Antel J, Bar-Or A, Goebels N, Vedrine C, Kristofic C, Kuhle J, Lindberg RL, Kappos L. Neurologia. 14 de Outubro de 2008; 71(16):1261-7; e "Fingolimod oral (FTY720) para esclerose múltipla recidivante". Kappos L, Antel J, Comi G, Montalben X, O'Connor P, Polman CH, Haas T, Korn AA, Karlsson G, Radue EW; Grupo de Estudo FTY720 D2201. M Engl J Med. 14 de Setembro de 2006; 355(11):1124-40.). R. Schmoulder et al. , [Fingolimod (FTY720) oral, 0.5 ou 1.25 mg, durante 14 dias não tem efeito sobre a função cardíaca", Congresso Mundial sobre o Tratamento e Pesquisa da Esclerose Múltipla; Resumo P507; Esclerose Múltipla 2008, 14, S177. ] está relacionado com o impacto do FTY720 sobre a função cardíaca. K. Budde et al., [Primeiro ensaio do FTY720 em humanos, um novo imunomodelador em pacientes estáveis de transplantes renais"; J. Am. Soc. Nephrol. 2002, 13, 1073-1083.] apresenta os resultados do primeiro ensaio do FTY720 em humanos. L. Koyrakh et al., ["A diminuição da frequência cardíaca provocada pela administração aguda de FTY720 é mediada canal de potássio IkAch acoplado à proteína G", Am. J. Transplant. 2005, 5, 529-536.] está relacionado com os efeitos do FTY720 sobre a frequência cardíaca.
As posologias dos moduladores ou agonistas do receptor SIP são conhecidas a partir da W02006/058316. A Esclerose Múltipla é a principal causa de incapacidade neurológica em jovens adultos e a disfunção desmielinizante do sistema nervoso central mais comum. As terapias atualmente disponíveis, como o interferão- β e o acetato de glatirâmero, têm uma eficácia modesta e, como tal, demonstram apenas efeitos marginais na progressão da doença. Além disso, estes agentes biológicos são administrados parenteralmente e estão associados a alguns efeitos secundários, como por exemplo reações locais no sítio da injeção e sintomas piréticos. Como tal, existe uma grande necessidade médica de um tratamento oral eficaz para a esclerose múltipla.
Os moduladores ou agonistas do receptor SIP podem produzir um efeito cronotrópico negativo, por exemplo a doses terapêuticas, ou seja, podem reduzir o ritmo cardíaco, como descrito por exemplo em "FTY720: Estudo placebo controlado do efeito sobre a freguência e ritmo cardíacos em indivíduos saudáveis", Robert Schomouder, Denise Serra, Yibin Wang, John M. Kovarik, John DiMarco, Thomas L. Hunt and Marie-Claude Bastien. J. Clin. Pharmacol. 2006; 46; 895. A administração de 1.25 mg de FTY720 pode induzir uma diminuição da freguência cardíaca de aproximadamente 8 batimentos/minuto (BPM).
Como conseguência deste efeito secundário, a terapia com o modulador ou agonista do receptor SIP pode ter de ser iniciada sobre supervisão médica apertada de forma a verificar que o ritmo cardíaco é mantido em níveis aceitáveis. Isto pode envolver a hospitalização dos pacientes o que torna o tratamento mais dispendioso e complicado.
Como tal, há uma necessidade de reduzir o efeito secundário cronotrópico negativo que pode ser gerado pela administração dos moduladores ou agonistas do receptor SIP enquanto se mantém a possibilidade de administrar uma dose adequada para tratar ou prevenir as doenças para as quais os compostos são administrados. Existe ainda a necessidade de aumentar a colaboração do paciente.
Breve Descrição da Invenção A presente invenção está relacionada com um composto modulador ou agonista do receptor SIP com a formula la
1-{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluorometi1-benziloximino)-etil]-2-etilbenzil}-azetidina-3-ácio carboxilico (Composto A) , um sal, um sal farmacêuticamente aceitável do mesmo ou uma pró-droga do mesmo, em que a referida pró-droga é transformada no composto da fórmula Ia por hidrólise, para ser usado no tratamento de uma condição autoimune em que o referido modulador ou agonista do receptor SIP é administrado a uma dose inferior à dose diária padrão do referido modulador ou agonista do receptor SIP durante o período inicial do tratamento sendo, posteriormente a dose aumentada até à dose padrão diária do referido agonista do receptor SIP.
De acordo com a invenção, o medicamento pode ser para o tratamento da esclerose múltipla.
Também é descrito o uso de um modulador ou agonista do receptor SIP que induz um efeito cronotrópico negativo num paciente (por exemplo a doses terapêuticas), na produção dum medicamento em que, antes de iniciar a administração do modulador ou agonista do receptor SIP à sua dose diária padrão, o referido modulador ou agonista do receptor SIP é administrado, durante um período inicial do tratamento, a uma dose diária inferior à dose diária padrão.
Também é descrito um método para o tratamento dum paciente que dele necessite (por exemplo, um paciente que sofra duma condição autoimune de longa duração como a esclerose múltipla), compreendendo tal método a administração de um modulador ou agonista do receptor SIP que induz um efeito cronotrópico negativo na frequência cardíaca do indivíduo, durante um período inicial do tratamento, a uma dose diária inferior à dose diária terapêutica padrão, iniciando posteriormente a administração do referido modulador ou agonista do receptor SIP à dose diária terapêutica padrão necessária.
Também é descrito um método para melhorar ou prevenir um efeito secundário cronotrópico negativo associado com o tratamento usando um modulador ou agonista do receptor SIP (por exemplo, o composto A ou um sal ou pró-droga do mesmo) de um indivíduo que sofre duma doença autoimune, compreendendo a administração ao indivíduo que dela necessita, do referido modulador ou agonista do receptor SIP a uma dose diária inferior á dose diária padrão durante um período inicial do tratamento, aumentando a dose diária gradualmente até atingir a dose diária padrão.
Também é descrito um kit contendo as unidades diárias de medicação de um modulador ou agonista do receptor SIP, por exemplo o composto A, ou um sal ou pró-droga do mesmo, com doses diárias variáveis, em que as referidas doses são inferiores à dose diária padrão.
Também é descrito um kit contendo unidades de medicação do Composto A, ou um sal ou pró-droga do mesmo, para administração de acordo com a posologia definida em gualguer um dos aspectos ou formas de realização da descrição, através do qual são proporcionadas, para um período inicial do tratamento, uma ou mais unidades de doses baixas com uma força de dose inferior à dose diária padrão do referido composto.
Aspectos e formas de realização adicionais são proporcionados na descrição detalhada da invenção.
Breve Descrição das Figuras A Figura 1 mostra a variação na frequência cardíaca mínima de pacientes a quem foi administrado um placebo e um composto A, sob diferentes regimes de titulação. A Figura 2 mostra a alteração média da contagem absoluta de linfócitos após várias doses diárias do composto A em indivíduos saudáveis.
Descrição Detalhada da Invenção
Foi surpreendentemente descoberto que administrando o modulador ou agonista do receptor SIP de acordo com uma posologia específica, é possível reduzir os efeitos secundários que podem estar associados com a administração de tais compostos. Por exemplo, a administração dum modulador ou agonista do receptor SIP de acordo com a posologia específica da presente invenção, pode reduzir de forma significativa ou mesmo eliminar o efeito secundário cronotrópico negativo. Em particular, pode evitar uma queda súbita da frequência cardíaca. A administração de um modulador ou agonista do receptor SIP de acordo com a posologia especifica da presente invenção pode também reduzir de forma significativa ou mesmo eliminar o risco que o paciente, que toma o modulador ou agonista do receptor SIP, corre de sofrer efeitos cardíacos, por exemplo um bloqueio atrioventricular (AV) ou paragens cardíacas.
Além disso, a posologia específica da presente invenção permite administrar um modulador ou agonista do receptor SIP a categorias de pacientes para os quais a relação risco/benefício pode ser, pelo contrário, menos favorável. Tais pacientes podem incluir, por exemplo, pacientes que sofrem de ou são susceptíveis a problemas cardíacos, como por exemplo, insuficiência cardíaca ou arritmias, pacientes que sofrem de ou são susceptíveis a bloqueios atrioventriculares de alto grau ou a síndrome do nódulo sinusal, pacientes com história de episódios de síncopes ou pacientes submetidos a tratamentos beta bloqueantes ou antiarrítmicos, como os pacientes sob tratamento com drogas antiarrítmicas; ou pacientes que tenham sido submetidos a uma interrupção ou pausa no tratamento na posologia de manutenção, por exemplo uma pausa superior a 4 dias, superior a 6, 8, 10, 12 ou 14 dias. A posologia da presente invenção é um regime para a iniciação da terapia com o modulador ou agonista do receptor SIP, que permite que o intervalo de doses terapêuticas diárias padrão do modulador ou agonista do receptor SIP seja atingido com os mínimos efeitos cronotrópicos negativos e/ou os efeitos de bloqueio AV possivelmente associados com a terapia com o modulador ou agonista do receptor SIP.
Moduladores ou aqonistas do Receptor SIP
Os moduladores ou agonistas SIP preferidos são, por exemplo, compostos que para além das suas propriedades ligantes ao S1P também têm propriedades de fazer retornar ao repouso os linfócitos acelerados. Por exemplo, os compostos podem provocar linfopénia resultante da redistribuição dos linfócitos da circulação para o tecido linfático secundário, que é preferencialmente reversível, sem provocar uma imunossupressão generalizada. De forma adequada, as células naive são sequestradas e as células T CD4/CD8 e as células B do sangue são estimuladas a migrar para os linfonodos (LN) e placas de Peyer (PP).
Exemplos de moduladores ou agonistas do receptor SIP são, por exemplo, os compostos descritos em WO 04/103306, WO 05/000833, WO 05/103309 ou WO 05/113330, por exemplo compostos com as fórmulas IA ou IB
em que
Ak é um -COORsk, -OPO(ORsk)2, -PO(ORsk)2, -S020Rsk, -PORskORsk ou lH-tetrazol-5-il, Rsk sendo um H ou Ci-6alquilo; Ak é em particular um -COORsk, por exemplo um -COOH;
Wk é uma ligação, Ci-3alquileno ou C2-3alquenileno; em algumas formas de realização, Wk é um metileno ou um etileno;
Yk é um C6-ioarilo ou C3-9heteroarilo, opcionalmente substituído por 1 ou 3 radicais selecionados entre halogéneo, -OH, -NO2, Ci-6alquilo, Ci-6alcóxi; Ci-6alquilo halo-substituido e Ci-6alcóxi halo-substituido; Y é particularmente um fenil ou um C6heteroarilo, em ambos os casos opcionalmente substituído como acima referido. Um substituinte exemplificativo do alquilo é o etilo, 0 halogéneo é em particular um F ou um Cl.
Zk é escolhido entre * * *v .Λ*. .A, * Λ * * * ,.‘vx N.. j·' .v· X. v .-'X . ,r ^ ; ψ X N" ; ψ ; -ν,/Ύ ;
% R§ ág áe * k J f»|: >.<*·.* ; N 1 : ! | * ^ | , N K' ;
V OH kAxX'X RA F
Re W Ύ > ; | | ; N N| . X" V t 4 F * \......./ k.À \ 4 kAk * Rg ·'. ..· 'x .....jk' ... ξ O * í
^ T 3 HO: ,': JK ,...-xn . i! I ò t i! 5 Y' N~· ^ *> Λ ,.-Νχ /-\ · i !· ** X/x» II HO' v··" " ·· "* L íl
O XX 'xX X"''"·: ../\ j /'""Jt > : ; > Λ Λ O* > * .••'""Ύ··'·' * X + Ω * ,·' S. \ v 9 í ·' ‘Kí ‘ x'x.-‘s‘ < X-X , N \ . .··' Υχ, .v··" , *·\ _.···Ύ j > ^ * >1 ^ * N -{2 * 4 % 4 % x i em que os asteriscos de Zk (por exemplo, os asteriscos da esquerda e da direita) indicam o ponto de liqação entre -C(R3k) (FUk) e A da Fórmula Ia ou Ib, respetivamente; Fb é selecionado entre um hidrogénio e um Ci-6alquilo; e Ji e J2 são independentemente um metileno ou um heteroátomo escolhido entre S, 0 e Nrs; em que R5' é selecionado entre um hidrogénio e um Ci-6alquilo; e qualquer alquileno de Zk pode ainda ser substituído por um ou três radicais selecionados entre halo, hidróxi, Ci-6alquilo; ou R6 pode ser ligado a um átomo de carbono de Yk para formar membro em anel 5-7;
Particularmente Zk é uma azetidina, pirrolidina e piperidina, em qualquer um dos casos ligado ao restante da molécula nas posições 1- e 3-, por exemplo, azetidina ligada ao restante da molécula nas posições 1- e 3-, por exemplo, com o azoto na posição 1 ligado ao grupo CR3kR4k; e a piperidina 1,4-di-substituída pelas respetivas porções que formam o restante da molécula.
Rik é um C6-ioarilo ou C3-9heteroarilo, opcionalmente subsituido por um Ci-6alquilo, C6-ioarilo, C6-ioariloCi-4alquilo, C3-9heteroarilo, C3-9heteroariloCi-4alquilo, C3-8CÍcloal quilo, C3-8CÍcloalquiloCi-4al quilo, C3-8heterocicloalquilo ou C3-8heterocicloalquiloi-4alquilo; em que qualquer arilo, heteroarilo, cicloarilo, cicloalquilo, ou heterocicloalquilo do Rik pode ser substituído por 1 a 5 grupos selecionados entre halogéneo, Ci-6alquilo, Ci-6alcóxi e - Ci-6alquilo halo-subst ituido ou - Ci-6alcóxi halo-substituido;
Rik é em particular um fenil ou C6heteroarilo opcionalmente substituído como acima referido. Rik em algumas formas de realização tem dois substituintes selecionados a partir do alquilo opcionalmente halo-substituído com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono (por exemplo, trifluorometilo), do fenil opcionalmente halo-substituído e do C3-scicloalquilo (por exemplo, ciclohexilo) opcionalmente halo-substituído, por exemplo o Rik pode ter um grupo alquilo opcionalmente halo-substituído e uma porção cíclica opcionalmente halo-substituída selecionada entre os grupos fenil e C3-8 (por exemplo C6) cicloalquilo. Rik é, em alguns compostos, um fenil ou um Ceheteroarilo, particularmente um fenil, 3,4-di-subst ituído como acima referido, como no caso do 3-trifluorometil-4-ciclohexilfenil. R2k é um H, Ci-6alquilo, Ci-6alquilo halo-substituído, C2-6alquenilo halo-substituído ou C2-6alquinilo halo-substituído: R2k é em particular um metilo; e cada um dos R3k ou R4k, independentemente, são um H, halogéneo, OH, Ci-6alquilo, Ci-6alcóxi ou Ci-6alquilo, Ci-6alcóxi halo-substituídos.0 alquilo, quer seja ou não halo-substituído e/ou parte de alcóxi, pode como tal ter 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. R3k e R4k podem, em tom de exemplo, ser cada um, independentemente, H, halogéneo, metilo ou metilo halo-substituído. Em particular, R3k e R4k podem ser ambos H; e o N-óxido derivados do mesmo ou pró-drogas do mesmo, ou um sal, solvato ou hidrato farmacologicamente aceitável do mesmo.
Um composto específico da fórmula IA, útil para os objetivos da invenção, é o composto da fórmula Ia (composto A) :
ou um sal, solvato ou pró-droga farmacêuticamente aceitável do mesmo.
Será perceptível que as caraterísticas especificadas em cada forma de realização podem ser combinadas com outras características especificadas para proporcionar formas de realização adicionais.
Quando os compostos das fórmulas IA ou IB têm um ou mais centros assimétricos na molécula, a presente invenção deve ser compreendida como abrangendo os vários isómeros ópticos, assim como são considerados racémicos, diastereoisómeros e misturas dos mesmos.
Os compostos das fórmulas IA ou IB podem existir na forma livre ou em forma de sais. Exemplos de sais dos compostos das fórmula IA e IB farmacêuticamente aceitáveis incluem sais com ácidos inorgânicos como o cloridrato, bromidrato e sulfato, sais com ácidos orgânicos como sais de acetato, fumarato, hemi-fumarato, maleato, benzoato, citrato, malato, metanossulfonato e benzenosulfunato ou, quando apropriado, sais com metais como o sódio, potássio, cálcio e alumínio, sais com aminas como a trietilamina e sais com aminoácidos dibásicos como a lisina. Os compostos e sais englobam formas de hidratos e solvatos.
Nas definições acima: • o acilo pode ser um resíduo Ry-CO- em que Ry é um Ci-6alquilo, C3-6CÍcloalquilo, fenil ou fenil-Ci-4alquilo; • a menos que o contrário seja indicado, o alquilo, alcóxi, alquenilo ou alquinilo podem ser em cadeia ou ramificados; • o arilo pode ser um fenil ou naftil, preferencialmente fenil; • o "grupo heterocíclico" reperesenta um grupo heterociclico com um anel com 5- a 7- membros, com 1 a 3 heteroátomos selecionados entre S, 0 e N. Exemplos de tais grupos heterociclicos incluem os grupos heteroarilo indicados acima, correspondendo os compostos heterociclicos, parcialmente ou completamente, a grupos heteroarilo, por exemplo, furil, tienil, pirrolil, azepinil, pirazolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, 1,2,3-oxadiazolil, triazolil, tetrazolil, tiadiazolil, piranil, piridil, piridanizil, pirimidinil, pirazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiomorfolinil, pirrolidinil, pirrolil, imidazolidinil, pirazolidinil, piperidinil, piperazinil, oxazolidinil, isoxazolidinil, tiazolidinil ou pirazolidinil. Os grupos heterociclicos preferidos são os grupos heteroarilo com um anel com 5- ou 6- membros e o grupo heterocíclico principalmente preferido é um grupo morfolinil, tiomorfolinil ou piperidinil. 0 composto da fórmula Ia é um 1-{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benziloximino)-etil]-2-etilbenzil}-azetidina-3-ácio carboxílico (composto A) ou um sal (por exemplo um sal hemifumarato) ou uma pró-droga do mesmo.
As pró-drogas do mesmo incluem drogas com um grupo functional que foi transformado num derivado reversível do mesmo. Tipicamente, tais pró-drogas são transformadas na droga ativa por hidrólise. Como exemplos podem ser mencionados os seguintes:
Grupo Funcional Derivado reversível Ácido Carboxílico Ésteres, incluindo por exemplo ésteres de alquilo e de aciloxialquilo; amidas Álcool Ésteres, incluindo por exemplo ésteres de sulfatos e fosfatos, assim como de ácido carboxílico (por exemplo ácido alcanóico)
Amina Amidas,carbamatos, iminas, enaminas
Carbonilo (aldeído, Iminas, oximas, acetais/cetais, ésteros de cetona) enol, oxazolidinas e tiazoxolidinas
As pró-drogas também incluem compostos convertíveis na droga ativa por uma reação oxidativa ou redutiva. Como exemplos podem ser mencionados:
Ativação Oxidativa • N- e 0- desalquilação • Desaminação Oxidativa • N-oxidação • Epoxidação
Ativação Redutiva • Azo redução • Redução do Sulfóxido • Redução do dissulfido • Alquilação Bioredutiva • Redução do nitrogénio
Também devem ser mencionadas como ativação metabólica das pró-drogas a ativação de nucleótidos, a ativação por fosforilação e a ativação por descarboxilação. Para informação adicional ver "A Química Orgânica da Estrutura das Drogas e da Ação das Drogas", R B Silverman (particularmente o Capítulo 8, páginas 497 to 546), aqui incorporado por referência.
Também é descrito um modulador ou agonista do receptor SIP para uso na posologia descrita, que também pode ser seletivo para o receptor SlPi. Por exemplo, um composto que possui seletividade para o receptor SlPi sobre o receptor SIP3, pelo menos mais 20 vezes, por exemplo, 100, 500, 1000 ou 2000 vezes, como medido pela razão do EC50 para o receptor SlPi pelo EC50 para o receptor SIP3 através de um ensaio de ligação 35S-GTPYS, em que o referido composto tem um EC50 de ligação com o receptor SlPi de 100 nM ou menos, como avaliado pelo ensaio de ligação 35S-GTPYS. O ensaio de ligação 35S-GTPYS é descrito na W003/097028 e DS. Im et ai., Mol. Pharmacol. 2000; 57:753. Resumidamente, a GTPYS mediada por ligandos que se liga às proteínas G, é medida num tampão de ligação GTP (em nM: 50 HERPES, 100
Nacl, 10 MgCÍ2, pH 7.5) usando 25pg duma preparação de membrana a partir de células HEK293 transfectadas de forma transitória. O ligando é adicionado às membranas na presença de 10μΜ GDP e 0.1 nM [35S]GTPYS (1200 Ci/mmol) e incubado a 30°C durante 30 minutos. A GTPYS ligada é separada da não ligada usando o colector Brandel (Gaithersburg, MD) e contada com um contador de cintilação liquida.
Posologias
Como referido anteriormente, a presente invenção proporciona uma nova posologia que é adaptada a minimizar os efeitos cronotrópicos negativos e/ou os efeitos cardíacos possivelmente associados com a terapia com o modulador ou agonista do receptor SIP.
Os efeitos cardíacos incluem bloqueios AV que incluem bloqueios AV de primeiro grau (por exemplo intervalos de PR superiores a 0.2 segundos) e de segundo grau de blocos AV, por exemplo, bloqueios AV de primeiro grau. Os efeitos cardíacos incluem paragens cardíacas, por exemplo, paragens superiores a 2 segundos.
Também é descrito o uso dum modulador ou agonista do receptor SIP na produção dum medicamento, pelo que o referido medicamento é administrado de forma que, durante o período inicial do tratamento, a dose é inferior à dose diária padrão e a dose é aumentada, gradualmente ou apenas numa vez, até que a dose diária padrão seja atingida. Posteriormente, o tratamento é continuado, preferivelmente com a dose diária padrão do referido modulador ou agonista do receptor SIP.
Preferivelmente durante o período inicial do tratamento, o medicamento é administrado numa numa dose que permita que a diminuição diária da frequência cardíaca (por exemplo, frequência cardíaca diária média ou mínima) seja aceitável ou clinicamente não significativa, ou que o ritmo sinusal do paciente seja normal. Por exemplo, a diminuição diária da frequência cardíaca (por exemplo, frequência cardíaca diária média ou mínima) pode ser inferior a cerca de 4 bpm, por exemplo, inferior a cerca de 3 bpm ou inferior a cerca de 2 bpm. 0 termo "ritmo sinusal normal" refere-se ao ritmo sinusal do paciente quando não está sob tratamento. A avaliação do ritmo sinusal normal está dentro das competências do médico. Um ritmo sinusal normal irá, normalmente dar origem a uma frequência cardíaca dentro do intervalo de 60-100 bpm.
De acordo com a invenção, o "período inicial do tratamento" refere-se ao período durante o qual o modulador ou agonista do receptor SIP é administrado a uma dose inferior à dose diária padrão. Preferivelmente, o "período inicial do tratamento" inicia-se com a primeira administração do modulador ou agonista do receptor SIP.
Como acima definido, a dose diária padrão (também designada por dose diária padrão) refere-se à dose de manutenção diária da droga administrada aos pacientes para o tratamento ou prevenção da doença a ser tratada ou prevenida. Preferencialmente, a dose diária padrão corresponde à dose terapêutica. A dose terapeuticamente eficaz (também designada por dose terapêutica) refere-se à dose do modulador ou agonista do receptor SIP que é necessária para tratar eficazmente a doença ou condição a que se destina (ou seja, de forma que o indivíduo demonstre reduzidos sinais ou sintomas da doença a ser tratada ou prevenida ou, preferencialmente, não demonstre sinais ou sintomas da doença). 0 período inicial do tratamento pode ser de até 10 dias, por exemplo de 8 a 10 dias, por exemplo 9 dias ou 8 dias. Alternativamente, o período inicial do tratamento pode estar num intervalo entre 5 a 7 dias, por exemplo seis dias ou sete dias. Alternativamente, o período inicial do tratamento pode ser mais curto, por exemplo, num intervalo entre 2 a 4 dias, como por exemplo 3 ou 4 dias.
Durante o período inicial do tratamento, por exemplo quando a primeira dose é administrada, o modulador ou agonista do receptor SIP pode ser administrado a uma dose até 80 vezes inferior que a dose diária padrão, por exemplo, até 40 vezes inferior que a dose diária padrão, por exemplo, a dose terapêutica, por exemplo até 30 vezes inferior, por exemplo até 20 vezes inferior, por exemplo até 10 vezes inferior, por exemplo até 5 vezes inferior ou até 3 vezes inferior.
Preferivelmente, a dose do modulador ou agonista do receptor SIP durante o período inicial do tratamento é aumentada gradualmente, numa razão de incremento definida, até à dose diária padrão do modulador ou agonista do receptor SIP. Preferivelmente, a dose do referido modulador ou agonista do receptor SIP durante os 10 dias iniciais, por exemplo do dia 1 ao dia 9 do tratamento, é aumentada gradualmente de 1.5- a 3.5 vezes, por exemplo de 2 a 3-vezes, por exemplo 2- vezes.
Numa forma de realização, a dose diária é governada por uma série de Fibonacci, ou seja, a dose administrada num dia específico é a soma das doses nos dois dias anteriores. Num aspeto desta forma de realização, é permitida alguma variação neste esquema. Por exemplo, a dose num determinado dia pode ser a soma das doses dos dois dias anteriores ± 40%, por exemplo ± 30%, por exemplo ± 20% ou ± 10%.
Durante o período inicial, a dose pode, num determinado dia, ser cerca de 40- vezes inferior, ou cerca de 20- vezes inferior, ou cerca de 10- vezes inferior, ou cerca de 5-vezes inferior, ou cerca de 2- vezes inferior ou cerca de 1.5- vezes inferior à dose diária padrão, por exemplo, que a dose terapêutica. A mesma dose pode ser administrada durante os primeiros 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 dias de tratamento antes da dose ser aumentada. Preferivelmente, a mesma dose é administrada durante os primeiros 2 a 4 dias de tratamento, por exemplo, os primeiros dois dias.
Um ou mais aumentos da dose, por exemplo até 10 aumentos da dose, por exemplo até 8 aumentos da dose, por exemplo até 6 aumentos da dose, por exemplo até 5 aumentos da dose, por exemplo até 4 aumentos da dose ou até 3 aumentos da dose podem ser realizados até a dose diária padrão ser administrada. Por exemplo, de 1 a 10, por exemplo de 1 a 8, por exemplo de 2 a 8, por exemplo de 3 a 6 aumentos da dose podem ser administrados, por exemplo 2 ou 3 aumentos da dose.
Durante a fase inicial do tratamento, ou seja, antes de ser administrada a dose diária padrão, pode ser administrada uma mesma dose durante 1 a 7 dias, por exemplo, 2 a 5 dias, antes da dose ser ainda aumentada, por exemplo até a dose diária padrão.
Por exemplo, o primeiro aumento da dose pode ocorrer entre o dia 2 ao dia 5, por exemplo, do dia 2 ao dia 4, por exemplo, no dia 2, no dia 3, no dia 4 ou no dia 5, após a primeira administração. O segundo aumento da dose, se for o caso, pode ocorrer entre o dia 4 e o dia 10, por exemplo do dia 4 ao dia 6, por exemplo no dia 5 após a primeira administração. 0 terceiro aumento da dose, se for o caso, pode ocorrer entre o dia 6 e o dia 10, por exemplo no dia 6 ou 7 após a primeira administração.
Também é descrito que apenas um aumento da dose ocorre antes de ser administrada a dose diária padrão, por exemplo, a dose terapêutica.
Também é descrito o uso dum modulador ou agonista do receptor SIP na produção de um medicamento para o tratamento de uma condição autoimune de longa duração por exemplo, a esclerose múltipla, em que o referido medicamento é administrado de forma que durante os primeiros 10 dias de tratamento, por exemplo, entre os 7 e os 10 dias, por exemplos 10 dias, 9 dias, 8 dias, 7 dias, 6 dias ou 5 dias, a dose do referido modulador ou agonista do receptor SIP é administrada numa dose inicial até 80 vezes inferior, por exemplo até 40 vezes inferior, por exemplo até 30 vezes inferior, por exemplo até 20 vezes inferior, por exemplo, até 10, 5 ou 3 vezes inferior que a dose diária padrão, por exemplo, a dose terapêutica. Opcionalmente, a dose é posteriormente aumentada gradualmente até à dose diária padrão, por exemplo, a dose terapêutica.
Os medicamentos preferidos incluem medicamentos para pacientes que sofrem de doenças autoimunes, por exemplo, esclerose múltipla, Polimiosite, nefrite de Lúpus, artrite reumatoide, doenças inflamatórias do intestino ou psoriase. Também são descritos medicamentos para pacientes que sofrem de esclerose múltipla, por exemplo Esclerose Múltipla Recidivante Remitente (ERMM) ou Esclerose Múltipla Primária e Progressiva (PPMS), por exemplo para pacientes que sofrem de ERMM. Como observado na Figura 2, a administração do composto A reduz a contagem absoluta de linfócitos no sangue de indivíduos saudáveis. A posologia da presente invenção é particularmente útil para o tratamento de pacientes com risco de efeitos secundários cardíacos, por exemplo, pacientes com risco de insuficiência cardíaca, arritmias, pacientes com bloqueios atrioventriculares de alto grau ou síndrome do nódulo sinusal, pacientes com história de episódios de síncopes, ou pacientes que necessitam ou estejam sob tratamento com beta bloqueadores ou pacientes que necessitam ou estejam sob tratamento com antiarritmicos, como os pacientes sob tratamento com drogas antiarrítmicas de Classe la (por exemplo, quinidina, procainamida) ou Classe III (por exemplo, amiodarona, sotalol). A dose diária padrão é selecionada para permitir o equilíbrio óptimo entre a eficácia vs. segurança. Também é descrito que a dose diária padrão, por exemplo, a dose terapêutica do modulador do receptor SIP, por exemplo, o composto A, está preferivelmente no intervalo de cerca de 25 a cerca de 0.1 mg.
Numa forma de realização, a dose diária padrão, por exemplo a dose terapêutica, pode estar no intervalo de cerca de 25 a cerca de 15 mg, por exemplo, de cerca de 22 a cerca de 18 mg. Alternativamente, a dose diária padrão, por exemplo a dose terapêutica, pode estar no intervalo de cerca de 15 a cerca de 11 mg, por exemplo, de cerca de 14 a cerca de 12 mg. Noutra forma de realização, a dose diária padrão, por exemplo a dose terapêutica, pode estar no intervalo de cerca de 11 a cerca de 9 mg, por exemplo, cerca de 10 mg. Alternativamente, a dose diária padrão, por exemplo a dose terapêutica, pode estar no intervalo de cerca de 9 a cerca de 5 mg, por exemplo, de cerca de 8 a cerca de 6 mg. A dose diária padrão, por exemplo a dose terapêutica, pode estar no intervalo de cerca de 5 a cerca de 3 mg ou de cerca de 3 a cerca de 1 mg. Alternativamente, a dose terapêutica pode estar no intervalo de cerca de 1 a cerca de 0.6 mg, de cerca de 0.6 a cerca de 0.4 mg, de cerca de 0.4 a cerca de 0.2 mg ou de cerca de 0.2 a cerca de 0.1 mg. para o composto A, um exemplo de dose diária padrão pode ser a dose diária compreendida entre 8 e 10 mg, por exemplo, pode ser 10 ou 8 mg. Alternativamente, a dose diária padrão do composto A pode ser a especificada no parágrafo anterior.
Também é descrito gue a dose inicial mais elevada está entre os 0.25 mg e os 0.5 mg, preferivelmente 0.25 mg. Isto é particularmente o caso do Composto A.
Um intervalo de doses particularmente preferido do modulador ou agonista do receptor SIP é, por exemplo 0.1-lOmg, por exemplo 0.2-10 mg, por exemplo 0.25-10 mg, durante o período inicial do tratamento.
Por exemplo, durante os primeiros dias de tratamento, por exemplo até aos primeiros 10-12 dias, a posologia pode ser de 0.25mg/0.5/1Omg, respetivamente; ou 0.25/0.5/2/4/10mg, respetivamente; ou 0.25mg/0.5/1/2/4/8/1Omg. Alternativamente, a posologia pode ser 0.25mg/0.25mg/0.5mg/0.75mg/1.25mg/2mg/3mg/5mg/8mg/1Omg/1Omg /10mg. De forma adequada, estas posologias são administradas de acordo com uma série de Fibonacci, ou seja, a dose administrada num dia específico é a soma das doses nos dois dias anteriores, opcionalmente, com a variação em qualquer dia de ± 40%, por exemplo, ± 30%, ± 20% ou ± 10% da soma das doses dos dois dias anteriores.
Estas posologias são particularmente adaptadas para o Composto A.
Em seguida, o tratamento é continuado com a dose diária padrão.
Numa série de outras formas de realização específicas ou alternativas, ainda são descritos: 1.1 0 uso do modulador ou agonista do receptor SIP que induz um efeito cronotrópico negativo na frequência cardíaca, por exemplo, o composto A ou um sal ou pró-droga do mesmo, na produção de um medicamento, em que o referido medicamento é administrado a um indivíduo de forma que a diminuição diária da frequência cardíaca (por exemplo, a frequência cardíaca média ou mínima) é de cerca de 2 batimentos/min ou menos. 1.2 0 uso do modulador ou agonista do receptor SIP, por exemplo o composto A ou um sal ou pró-droga do mesmo, na produção de um medicamento, em que o referido medicamento é administrado a um indivíduo de forma no dia que a dose terapêutica do modulador ou agonista do receptor SIP é administrada, a diminuição da frequência cardíaca (por exemplo, a frequência cardíaca média ou mínima) é de cerca de 2 batimentos/min ou menos. 1.3 0 uso do modulador ou agonista do receptor SIP, por exemplo o composto A ou um sal ou pró-droga do mesmo, na produção de um medicamento, em que o referido medicamento é administrado a uma dose inferior à dose padrão, por exemplo, uma dose até 80 vezes inferior, por exemplo até 40 vezes inferior, por exemplo até 30 vezes inferior que a dose diária padrão, durante o período inicial, por exemplo, durante os primeiros 10 dias de tratamento. Opcionalmente, a dose é então aumentada gradualmente até à dose diária padrão, por exemplo, a dose terapêutica do referido agonista do receptor SIP. 1.4 Um método para proporcionar um tratamento com um agonista do receptor SIP, em que o referido agonista do receptor SIP é administrado de forma que, durante o período inicial do tratamento, o tratamento com o agonista do receptor SIP é administrado a uma dose diária inferior á dose diária padrão e a dose diária é aumentada até à dose diária padrão e, posteriormente o tratamento é continuado com a dose diária padrão. 1.5 Um modulador ou agonista do receptor SIP para uso na produção de um medicamento, em que o referido modulador ou agonista do receptor SIP é administrado a uma dose inferior à dose diária padrão do referido modulador ou agonista do receptor SIP durante o período inicial do tratamento e posteriormente é aumentada, opcionalmente de forma gradual, até a dose diária padrão do referido agonista do receptor SIP. 1.6 0 uso do modulador ou agonista do receptor SIP, que a dose terapêutica induz um efeito cronotrópico negativo num paciente, na produção de um medicamento em que, antes de iniciar a administração do modulador ou agonista do receptor SIP à sua dose diária padrão, o referido modulador ou agonista do receptor SIP é administrado, durante um período inicial do tratamento, a uma dose diária que é inferior à dose diária padrão. 1.7 0 uso de um modulador ou agonista do receptor SIP, por exemplo um composto de fórmula IA ou IB como definido acima, que a uma dose terapêutica induz um efeito cronotrópico negativo na frequência cardíaca, na produção de um medicamento, por exemplo, para o tratamento de uma condição autoimune, por exemplo, a esclerose múltipla, em que o referido medicamento é administrado a um indivíduo de forma que, no dia que a dose terapêutica do modulador ou agonista do receptor SIP é administrada, a diminuição da frequência cardíaca é de 2 batimentos/minuto ou menos.
Durante o período inicial do tratamento, por exemplo, os 10 dias iniciais, por exemplo 9 dias, 8, 7 ou 6 dias de tratamento, a dose diária do modulador ou agonista do receptor SIP é inferior à dose padrão e é aumentada gradualmente até 6 vezes, por exemplo, duas ou três vezes, até à dose diária padrão do referido modulador ou agonista do receptor SIP e, posteriormente o tratamento é continuado com a dose diária padrão do referido modulador ou agonista do receptor SIP. 1.8 O uso de um modulador ou agonista do receptor SIP, por exemplo o composto A ou um sal ou pró-droga do mesmo, na produção de um medicamento, em que o referido medicamento é administrado de forma que durante o período inicial do tratamento, por exemplo, os 10 ou 8 dias iniciais do tratamento, ou 7 a 6 dias de tratamento, a dose do referido modulador ou agonista do receptor SIP é entre 40 vezes a 1.25 vezes inferior à dose diária padrão; por exemplo 40 vezes, 20 vezes, 10 vezes, 5 vezes e 2-3 vezes inferior à dose diária padrão, respetivamente e, posteriormente, o tratamento é continuado com a dose diária padrão do referido modulador ou agonista do receptor SIP. 1.9 O uso de um modulador ou agonista do receptor SIP, por exemplo o composto A, ou um sal ou pró-droga do mesmo, na produção de um medicamento, em que o referido medicamento é administrado de forma que, durante os 2 a 4 dias iniciais de tratamento, a dose do referido modulador ou agonista do receptor SIP não é superior a 1/80, 1/40, 1/30, 1/20 or 1/10 da dose diária padrão do referido modulador ou agonista do receptor SIP. 1.10 0 uso de um modulador ou agonista do receptor SIP, por exemplo o composto A ou um sal ou pró-droga do mesmo, na produção de um medicamento, em que o referido medicamento é administrado de forma que durante os 10 dias iniciais, por exemplo 9 dias, 8, 7 ou 6 dias, por exemplo 6 dias de tratamento, a dose do referido modulador ou agonista do receptor SIP é inferior à dose diária padrão do referido modulador ou agonista do receptor SIP e, posteriormente, a dose é aumentada de forma que a dose diária padrão é administrada após vários aumentos de dose, até 10, por exemplo até 6, por exemplo dois ou 3 aumentos de dose e, posteriormente o tratamento é continuado com a dose diária padrão do referido modulador ou agonista do receptor SIP. 1.11 O uso de um modulador ou agonista do receptor SIP, por exemplo um composto de fórmula IA ou IB como aqui definido, que a uma dose terapêutica induz um efeito cronotrópico negativo num paciente, na produção de um medicamento, por exemplo, para o tratamento de uma condição autoimune, por exemplo, a esclerose múltipla, em que antes de iniciar a administração do modulador ou agonista do receptor SIP à sua dose diária padrão, o referido modulador ou agonista do receptor SIP é administrado a uma dose diária que é inferior à dose diária padrão, durante um período inicial do tratamento. 1.12 O uso do Composto A, ou de um sal ou pró-droga farmacêuticamente aceitável do mesmo, na produção de um medicamento para o uso no tratamento de doenças autoimunes, em que antes de iniciar a administração do Composto A, ou de um sal ou pró-droga farmacêuticamente aceitável do mesmo, à sua dose diária padrão, o referido composto é administrado a uma dose diária que é inferior à dose diária padrão, durante um período inicial do tratamento (por exemplo até 10 dias). 1.13 O uso, como definido nos parágrafos de 1.1 a 1.12, em que o período inicial do tratamento é de até 10 dias, por exemplo, até 8 dias, por exemplo, uma semana ou 6 dias; ou 3-5 dias, por exemplo, 3 ou 4 dias. 1.14 O uso do composto A na produção de um medicamento, em que o referido medicamento é administrado, após uma posologia inicial como acima definido, a uma dose diária de cerca de 10 mg ou cerca de 8 mg. 1.15 O uso, como definido nos parágrafos de 1.1 a 1.14, em que o medicamento é administrado ao paciente que sofre de problemas cardíacos, por exemplo, que está em risco de insuficiência cardíaca. 1.16 O uso, como definido nos parágrafos de 1.1 a 1.15, para o tratamento de doenças autoimunes, por exemplo, a esclerose múltipla. 1.17 O uso do modulador ou agonista do receptor SIP, por exemplo o composto A, ou um sal ou pró-droga do mesmo, na produção de um medicamento, em que o referido medicamento é administrado a um indivíduo de forma que o possível risco de bloqueios AV é limitado ou reduzido a um nível clinicamente não significante. Preferivelmente o uso é posteriormente definido de 1.1 a 1.16. 1.18 O uso do modulador ou agonista do receptor SIP, por exemplo o composto A, ou um sal ou pró-droga do mesmo, na produção de um medicamento, em que o referido medicamento é administrado a um indivíduo de forma que o ritmo sinusal do paciente é normal durante a administração do medicamento ao paciente. Preferivelmente, o uso é então definido de 1.1 a 1.16. 1.19 0 uso, como definido de 1.1 a 1.16, em que o medicamento é administrado a um paciente que está em risco de sofrer um bloqueio AV. 1.20 O uso, como definido de 1.1 a 1.16, em que o medicamento é administrado a um paciente que tem sintomas incluindo tonturas, fadiqa, palpitações. 1.21 O uso, como definido de 1.1 a 1.16, em que o medicamento é administrado a um paciente com bloqueios atrioventriculares de elevado grau ou síndrome do nódulo sinusal. 1.22 O uso, como definido de 1.1 a 1.16, em que o medicamento é administrado a um paciente com arritmias que, por exemplo, necessita ou está sob tratamento com drogas antiarrítmicas de Classe la (por exemplo quinidina, procainamida) ou Classe III (por exemplo amiodarona, sotalol). 1.23 O uso, como definido de 1.1 a 1.16, em que o medicamento é administrado a um paciente que necessita ou está sob tratamento com beta bloqueadores. 1.24 O uso, como definido de 1.1 a 1.23, em que o medicamento é administrado a um paciente, por exemplo, um paciente que sofre de esclerose múltipla, em que a administração do referido modulador ou agonista do receptor SIP, por exemplo o composto A ou um sal ou pró-droga do mesmo, foi descontinuada por mais de 4 dias, por exemplo mais de 6, 8 ou 10 dias, por exemplo mais de 12 dias, por exemplo mais de 14 dias
Também é descrito: 2.1 Um método de tratamento com um modulador ou agonista do receptor SIP, por exemplo o composto A ou um sal ou pró-droga do mesmo, sendo a melhoria o facto do referido modulador ou agonista do receptor SIP ser administrado de forma que durante o período inicial do tratamento, por exemplo, nos 10 dias iniciais, por exemplo, 9 dias, 8, 7 ou 6 dias de tratamento, a dose é inferior à dose padrão, por exemplo até 80- vezes inferior, por exemplo até 40- vezes inferior, por exemplo 30- vezes inferior à dose diária padrão, sendo aumentada, opcionalmente de forma gradual, até à dose diária padrão. Em seguida, o tratamento é continuado com a dose diária padrão eficaz. 2.2 Um método para o tratamento de um paciente que necessita do mesmo, compreendendo o método a administração dum modulador ou agonista do receptor SIP que induz um efeito cronotrópico negativo na frequência cardíaca, por exemplo, o composto A ou um sal ou pró-droga do mesmo, de forma que no dia que é administrada a dose terapêutica, a diminuição da frequência cardíaca (por exemplo, a frequência cardíaca diária média ou mínima) é clinicamente não significante, preferivelmente está limitada a 2 batimentos/minuto ou menos. 2.3 Um método, como definido em 2.1 e 2.2, que compreende a administração a um indivíduo de doses sub-terapêuticas do agonista do receptor SIP durante o período inicial do tratamento. 2.4 Um método para o tratamento de uma doença autoimune, por exemplo a esclerose múltipla, num indivíduo que necessite do mesmo, compreendendo o método a administração a um indivíduo de uma posologia crescente do modulador ou agonista do receptor SIP, por exemplo o composto A ou um sal ou pró-droga do mesmo, numa dose diária que é inferior à dose diária padrão. 2.5 Um método para o tratamento de uma doença autoimune num indivíduo que necessite do mesmo, compreendendo o método a administração a um indivíduo de um modulador ou agonista do receptor SIP, por exemplo o composto A ou um sal ou pró-droga do mesmo, numa dose diária que é inferior à dose diária padrão, durante o período inicial do tratamento, por exemplo, os primeiros 10 dias, 9 dias, 8, 7 ou 6 dias, aumentando a dose diária gradualmente até à dose diária padrão. 2.6 Um método para o tratamento de uma doença autoimune num indivíduo que necessite do mesmo, compreendendo o método a administração a um indivíduo de uma posologia inicial até 80-vezes inferior, por exemplo 40- vezes inferior, por exemplo 30-vezes inferior à dose diária padrão e, posteriormente, a dose diária do modulador ou receptor SIP, por exemplo, o composto A, ou um sal ou pró-droga do mesmo. 2.7 Um método para melhorar ou prevenir um efeito secundário cronotrópico negativo associado com um tratamento usando um modulador ou agonista do receptor SIP, por exemplo, o composto A, ou um sal ou pró-droga do mesmo, de um indivíduo que sofre duma doença autoimune, compreendendo o método a administração ao indivíduo que dela necessita, do referido modulador ou agonista do receptor SIP a uma dose diária que é inferior à dose diária padrão, durante o período inicial do tratamento, aumentando a dose diária gradualmente até à dose diária padrão. 2.8 Um método para o tratamento de uma doença autoimune num paciente que necessite de tal tratamento, compreendendo o método a administração do Composto A, ou um sal ou pró-droga farmacêuticamente aceitável do mesmo, a uma dose diária que é inferior à dose terapêutica diária padrão, durante o período inicial do tratamento, iniciando-se posteriormente a administração do referido composto à dose terapêutica diária padrão necessária. 2.9 Um método para melhorar ou prevenir um efeito secundário cronotrópico negativo associado com o tratamento de uma doença autoimune com o composto A, ou um sal ou pró-droga farmacêuticamente aceitável do mesmo, compreendendo o método a administração do Composto A a uma dose é inferior à dose diária padrão, durante o período inicial do tratamento, aumentando posteriormente a dose diária, opcionalmente de forma gradual, até à dose diária padrão. 2.10 Um método, como definido nos parágrafos de 2.1 a 2.9, em que o período inicial do tratamento é de até 10 dias, por exemplo até 8 dias, por exemplo uma semana ou 6 dias. 2.11 Um método, como definido nos parágrafos de 2.1 a 2.9, em que o período inicial do tratamento é de 6-14 dias, por exemplo 7-10 dias ou por exemplo 6 dias, 7 dias ou menos, como descrito acima. 2.12 Um método, como definido nos parágrafos de 2.1 a 2.9 para o tratamento de uma doença autoimune, por exemplo a esclerose múltipla.
Também é descrito: 3.1 Um modulador ou agonista do receptor SIP, como aqui descrito, para uso no tratamento de uma doença autoimune, em que o modulador ou agonista do receptor SIP é administrado de acordo com uma posologia aqui definida. 3.2 Um composto A, ou um sal ou pró-droga do mesmo, para uso no tratamento de uma doença autoimune (por exemplo a esclerose múltipla), em que o referido composto é administrado de acordo com uma posologia aqui definida
Também é descrito: 4.1 Um kit contendo unidades diárias de um medicamento de um modulador ou agonista do receptor SIP, por exemplo o composto A, ou um sal ou pró-droga do mesmo, com várias doses diárias, em que as referidas doses são inferiores á dose diária padrão. Por exemplo, as unidades diárias do referido modulador ou agonista do receptor SIP podem ter 1/40, 1/10 e 1/2 da dose diária padrão do modulador ou agonista do receptor SIP, respetivamente; ou cerca de 1/30, 1/15 e 1/8; ou cerca de 1/10, 1/5 e 1/2.5 da dose diária padrão, ou cerca de 1/10 ou 1/4 da dose padrão. Num aspeto, o kit compreende doses de 0.5 mg, 2mg e lOmg. O kit pode ainda compreender unidades para a dose diária padrão do modulador ou agonista do receptor SIP, por exemplo, o composto A, ou um sal ou pró-droga do mesmo. O kit também pode conter instruções de utilização. 4.2 Um kit que compreende unidades de um medicamento de um
Composto A, ou um sal ou pró-droga do mesmo, para administração de acordo com a posologia aqui definida, em que uma ou mais unidades de dose baixa com força de dose abaixo da dose diária padrão do referido composto, são proporcionadas para o período inicial do tratamento. Numa forma de realização, o kit pode compreender apenas uma unidade de baixa dose de medicamento com uma força de dose correspondente a uma dose inicial do modulador ou agonista do receptor SIP. Um paciente pode então tomar uma unidade de baixa dose de medicamento durante um número especifico de dias e, posteriormente, de forma opcional, duas ou mais unidades por dia nos dias subsequentes, até a terapia ser iniciada com uma unidade de medicamento que compreenda a dose diária padrão do agonista do receptor SIP. Numa forma de realização alternativa, o kit pode compreender um número de unidades de dose baixa de medicamento com um intervalo de forças de dose de forma que se possa administrar ao paciente uma unidade de dose por dia, mas a quantidade do modulador ou agonista do receptor SIP administrada pode ser titulada até que a terapia seja iniciada com a dose diária padrão. Por exemplo, o kit pode compreender 2, 3 ou 4, por exemplo, três formas de dosagem diferentes.
Num aspeto, o kit pode compreender um conjunto, por exemplo um conjunto com 1-5, por exemplo, 2-4, por exemplo, 3 formas de dosagem diferentes. 0 conjunto pode compreender porções individuais de armazenamento, contendo cada porção a dose diária do paciente para um determinado dia, durante o decorrer do tratamento. A dose diária pode ser composta por uma ou mais formas de dosagem diferentes. Num aspeto desta forma de realização, o kit compreende uma embalagem alveolar com 2-4, por exemplo três formas de dosagem diferentes, na qual os alvéolos na embalagem contêm a dose diária a ser administrada ao paciente durante a fase inicial do tratamento, em que a dose diária inclui uma ou mais formas de dosagem diferentes. Numa aspeto desta forma de realização, a embalagem, por exemplo a embalagem alveolar pode compreender um número de alvéolos que correspondem ao número de dias do período inicial do tratamento. Noutro aspecto, a embalagem alveolar pode conter um ou mais alvéolos contendo a dose terapêutica final, por exemplo, de forma que o período total de tratamento, incluindo a forma de dose baixa e de dose terapêutica, dura por um período de tempo clinicamente conveniente, por exemplo, uma ou duas semanas.
Também é descrito: 5.1 Um método para o tratamento de uma doença autoimune num indivíduo que dele necessite, compreendendo o método a administração ao indivíduo de uma dose diária do composto A, ou de um sal farmacêuticamente aceitável do mesmo, numa quantidade como acima definido. 5.2. 0 método, como definido em 5.1, em que a doença autoimune é a esclerose múltipla.
Também é descrito: 6.1 Um método para avaliar a necessidade ou a adequação de um paciente para um regime de tratamento como descrito acima (por exemplo em qualquer um dos aspectos ou formas de realização especificadas, como aqui descrito), compreendendo os passos de: (i) determinar se o paciente a ser tratado com um modulador ou agonista do receptor SIP está numa categoria para a qual a utilização de um regime de tratamento, tal como descrito acima, pode ser benéfico; e (ii) se o paciente cai dentro desta categoria, tratar o paciente com um regime de tratamento como descrito acima. 6.2 0 método, como definido em 6.1, em que o paciente pode estar na categoria acima, se ele ou ela sofre de ou é susceptível a insuficiência cardíaca, arritmias, bloqueios atrioventriculares de alto grau ou síndrome do nódulo sinusal ou tem história de episódios de síncope; ou está a sob tratamento beta bloqueador ou antiarrítmico, por exemplo, está sob tratamento com medicamentos antiarrítmicos; ou foi submetido a uma interrupção ou pausa de tratamento na posologia da dose de manutenção, por exemplo uma pausa superior a 4 dias, superior a 6, 8, 10, 12 ou 14 dias. A posologia do modulador ou agonista do receptor SI P que é administrada ao indivíduo, de acordo com a invenção, pode ser administrada durante ou no início da terapia de uma doença autoimune, por exemplo, durante os primeiros 10 dias, ou após uma interrupção da terapia com o modulador ou agonista do receptor de S1P, por exemplo uma interrupção de mais de 4 dias, por exemplo, mais de 6, 8 ou 10 dias, mais de 12 dias ou mais de 14 dias. A utilidade duma posologia do modulador ou agonista do receptor SIP no tratamento de doenças e condições como anteriormente especificadas, pode ser demonstrada em testes animais ou testes clínicos padrão, por exemplo, em conformidade com os métodos descritos de seguida.
Exemplo 1
Doses crescentes do Composto A, começando em 0,25 mg s.i.d e terminando na dose terapêutica máxima de 10 mg s.i.d., são administradas a 28 indivíduos ao longo de 12 dias como indicado na Tabela 1 abaixo. Um grupo placebo e um grupo de controlo positivo que receberam a dose terapêutica final, de 10 mg, também são incluídos no estudo (cada um dos 14 indivíduos).
No Dia-1 (referência), os indivíduos são submetidos a avaliações de referência, incluindo monitorização Holter de 24 horas e monitorizações de telemetria. Os indivíduos permanecem em telemetria contínua, começando antes do pequeno-almoço no Dia-1 e prosseguindo ao longo do período de administração até ao dia 13 (24 horas após a última dose). Durante este período de 13 dias de controlo contínuo da frequência cardíaca em cada indivíduo, um valor de frequência cardíaca é obtida a cada minuto ("frequência cardíaca em unidade de minuto"), o que representa o valor médio da frequência cardíaca durante esse minuto. A base de dados da frequência cardíaca de cada indivíduo contém cerca de 17.280 pontos de dados (13 dias x 24 horas x 60 minutos) .
As avaliações farmacodinâmicas e de segurança são realizadas até 24 horas após a última administração. O ritmo cardíaco é avaliado através de monitorização Holter contínua em 24h no Dia -1, Dia 1, Dia 11 e dia 12. Para cada dosagem em cada indivíduo, a droga é administrada, tão próximo quanto possível do tempo em que foi administrada no Dia -1. As avaliações de segurança incluem exames físicos, sinais vitais e medidas do corpo, avaliações de ECG de 12 derivações, análises clinicas laboratoriais padrão de hematologia, bioquímica sanguínea, urianálise e monitorização de eventos adversos e de eventos adversos graves. 0 efeito cronotrópico diário é definido como a percentagem de diminuição na FCmin entre dois dias consecutivos. É calculado nos dias de 1 a 12.
Os dados do ECG continuo de Holter de 24 horas são capturados através de um monitor digital de Holter (12 derivações, nos Dias -1, 1, 6 e 8), e transferidos para interpretação e relatório. A monitorização de Holter começa aproximadamente às 7:00 e o tempo de administração da dose é considerado como o momento "0 horas". Os "cortes" de Holter são derivados do conjunto de dados a intervalos de 1 hora, começando a partir do dia -1 e continuando durante 24 horas ou até ao final do conjunto de dados limpos da monitorização de Holter.
Intervalos de condução cardíaca: a monitorização de arritmias inclui a frequência e duração das pausas sinusais (>2 seg e >3 seg) e dos bloqueios atrioventriculares. Também são registados a frequência e duração da ectopia atrial e ventricular e do ritmo sinusal. O efeito cronotrópico diário é definido como a percentagem de diminuição na FCmin (frequência cardíaca mínima) entre dois dias consecutivos. Calcula-se nos dias de 1 a 12.
Resultados:
Frequência Cardíaca A variação na frequência cardíaca mínima diária, FCmin (frequências cardíacas médias num mínimo de 24 horas) durante o decorrer do estudo, é mostrada na Figura 1.
No grupo placebo, a frequência cardíaca média diária variou em cerca de 5 BPM (batimentos por minuto) ao longo do decorrer do estudo, com uma tendência para a frequência cardíaca aumentar aproximadamente 3-4 BPM do Dia -1 ao Dia 2 . 0 composto A, 10 mg grupo de tratamento que se manifesta uma diminuição significativa na frequência cardíaca de aproximadamente 8 BPM do dia -1 ao dia 1, seguido por um aumento da frequência cardíaca de aproximadamente 5 BPM do dia 1 ao dia 2 e um aumento adicional de cerca de 3 BPM do dia 2 ao dia 4. Tanto Composto A titulação grupos manifestam uma diminuição gradual na frequência cardíaca de aproximadamente 1-2 BPM por dia para obter uma redução total de aproximadamente 4-5 BPM durante os primeiros sete dias da titulação da dose, na sequência que, a frequência cardíaca aumentou para aproximadamente o nível de placebo ao longo dos próximos 2-3 dias. O início da dose de 10 mg do composto A nos Dias 8 e 9 do estudo não resultou numa queda significativa da frequência cardíaca em comparação com a frequência cardíaca medida nos dias anteriores.
Estes resultados indicam que a utilização de um regime de titulação da dose, de acordo com a invenção, atenua o efeito cronotrópico negativo observado no dia 1 do início do tratamento com a dose de 10 mg do composto A.
Benefícios adicionais A Tabela 2 abaixo mostra o número de ectopias ventriculares e supraventriculares (VEs e SVEs respectivamente) e o número total de pausas superiores a 2 segundos observadas durante o teste dos pacientes em todos os quatro ramos do estudo.
Esta tabela mostra que o segundo regime de titulação DT#2 (no qual a dose é aumentada numa sequência de Fibonacci) origina um número inferior de pausas cardíacas superiores a 2 segundos do que os outros regimes de tratamento ativo.
Claims (13)
- REIVINDICAÇÕES 1. Um composto modulador ou agonista do receptor SIP de fórmula Ia1- {4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benziloximino)-etil]- 2- etilbenzil}-azetidina-3-ácio carboxílico (Composto A), um sal, um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo ou uma pró-droga do mesmo, em que a referida pró-droga é transformada no composto da fórmula Ia por hidrólise, para ser usado no tratamento de uma condição autoimune, em que o referido modulador ou agonista do receptor SIP é administrado a uma dose inferior à dose diária padrão do referido modulador ou agonista do receptor SIP durante o período inicial do tratamento sendo, posteriormente a dose aumentada até à dose padrão diária do referido agonista do receptor SIP.
- 2. Um composto modulador ou agonista do receptor SIP, de acordo com a reivindicação 1, para utilização no tratamento de uma condição autoimune, de acordo com a reivindicação 1, em que o Composto A é usado como um sal de hemifumarato.
- 3. Um composto modulador ou agonista do receptor SIP, de acordo com a reivindicação 1, para utilização no tratamento de uma condição autoimune, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que durante o período inicial, a dose diária é administrada de acordo com uma série de Fibonacci.
- 4. Um composto modulador ou agonista do receptor SIP, de acordo com a reivindicação 1, para utilização no tratamento de uma condição autoimune, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o período inicial de tratamento é de 5 dias.
- 5. Um composto modulador ou agonista do receptor SIP, de acordo com a reivindicação 1, para utilização no tratamento de uma condição autoimune, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a mesma dose é administrada durante os primeiros 2 dias de tratamento.
- 6. Um composto modulador ou agonista do receptor SIP, de acordo com a reivindicação, para uso no tratamento de uma condição autoimune, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o primeiro aumento de dosagem ocorre no dia 3.
- 7. Um composto modulador ou agonista do receptor SIP, de acordo com a reivindicação 1, para utilização no tratamento de uma condição autoimune, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o segundo aumento de dosagem ocorre no dia 4.
- 8. Um composto modulador ou agonista do receptor SIP, de acordo com a reivindicação 1, para utilização no tratamento de uma condição autoimune, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a dose inicial mais alta é 0.25 mg.
- 9. Um composto modulador ou agonista do receptor SIP, de acordo com a reivindicação 1, para utilização no tratamento de uma condição autoimune, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a dose diária normal é de 1 a 3 mg.
- 10. Um composto modulador ou agonista do receptor SIP, de acordo com a reivindicação 1, para utilização no tratamento de uma condição autoimune, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o Composto A é utilizado para o tratamento de pacientes em risco de efeitos secundários cardíacos, pacientes em risco de insuficiência cardíaca e arritmias, pacientes com bloqueios atrioventriculares de elevado grau ou síndrome do nódulo sinusal, os pacientes com história de episódios de síncope, pacientes que requerem ou estão sob beta bloqueadores, pacientes que necessitam ou estão sob tratamento antiarrítmico ou pacientes sob tratamento drogas com antiarrítmicas de Classe Ia ou Classe III.
- 11. Um composto modulador ou agonista do receptor SIP, de acordo com a reivindicação 1, para utilização no tratamento de uma condição autoimune, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o Composto A é utilizado para o tratamento de pacientes que tenham sido submetidos a uma interrupção ou pausa na posologia de manutenção superior a 4 dias.
- 12. Um composto modulador ou agonista do receptores S1P, de acordo com a reivindicação 1, para utilização no tratamento de uma condição autoimune, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a condição autoimune é esclerose múltipla.
- 13. Um kit que compreende uma embalagem alveolar contendo quatro formas de dosagem diferentes de um modulador ou agonista do receptor SIP de fórmula Ia1-{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benziloximino)-etil]-2-etilbenzil}-azetidina-3-ácio carboxílico (Composto A), ou um sal ou pró-droga do mesmo, em que a referida pró-droga pode ser transformada no composto da fórmula Ia por hidrólise, no qual a embalagem alveolar contém a dose diária para administração ao paciente durante a fase inicial do tratamento, para ser usado como definido na reivindicação 1.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US13967308P | 2008-12-22 | 2008-12-22 | |
EP09167209 | 2009-08-04 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT2379069E true PT2379069E (pt) | 2015-07-03 |
Family
ID=41435196
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT97935464T PT2379069E (pt) | 2008-12-22 | 2009-12-21 | Inalador |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8492441B2 (pt) |
EP (1) | EP2379069B1 (pt) |
JP (2) | JP5657565B2 (pt) |
KR (1) | KR101660555B1 (pt) |
CN (2) | CN105213372A (pt) |
AR (1) | AR074825A1 (pt) |
AU (1) | AU2009331582B2 (pt) |
BR (1) | BRPI0923213A2 (pt) |
CA (3) | CA2747992C (pt) |
CY (2) | CY1116321T1 (pt) |
DK (1) | DK2379069T3 (pt) |
ES (1) | ES2538413T3 (pt) |
FR (1) | FR20C1022I2 (pt) |
HK (1) | HK1159524A1 (pt) |
HR (1) | HRP20150567T1 (pt) |
HU (2) | HUE026400T2 (pt) |
IL (2) | IL294658A (pt) |
JO (1) | JO3044B1 (pt) |
LT (1) | LTC2379069I2 (pt) |
LU (1) | LUC00160I2 (pt) |
MA (1) | MA32907B1 (pt) |
MX (2) | MX2011006625A (pt) |
NL (1) | NL301046I2 (pt) |
NO (1) | NO2020017I1 (pt) |
NZ (1) | NZ593427A (pt) |
PL (1) | PL2379069T3 (pt) |
PT (1) | PT2379069E (pt) |
RU (1) | RU2561681C2 (pt) |
SG (1) | SG171888A1 (pt) |
SI (1) | SI2379069T1 (pt) |
TN (1) | TN2011000281A1 (pt) |
TW (1) | TWI472327B (pt) |
UY (1) | UY32350A (pt) |
WO (1) | WO2010072703A1 (pt) |
ZA (1) | ZA201104102B (pt) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2009227629B2 (en) | 2008-03-17 | 2014-09-04 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Dosing regimen for a selective S1P1 receptor agonist |
SI2307007T1 (sl) * | 2008-07-23 | 2014-11-28 | Novartis Ag | Modulatorji sfingozin 1 fosfatnega receptorja in njihova uporaba za zdravljenje mišičnega vnetja |
ES2760607T3 (es) * | 2008-12-22 | 2020-05-14 | Novartis Ag | Régimen de dosificación para un agonista del receptor s1p |
JP5856980B2 (ja) | 2010-01-27 | 2016-02-10 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | (R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸およびその塩の調製のためのプロセス |
BR112012028248A2 (pt) * | 2010-05-06 | 2016-08-02 | Novartis Ag | derivados de sulfeto de diarila, seu uso, e kit |
EP2455080A1 (en) * | 2010-11-23 | 2012-05-23 | Almirall, S.A. | S1P1 receptor agonists for use in the treatment of multiple sclerosis |
MX357304B (es) | 2011-01-07 | 2018-07-04 | Novartis Ag | Formulaciones inmunosupresoras. |
WO2012095853A1 (en) | 2011-01-10 | 2012-07-19 | Novartis Pharma Ag | Modified release formulations comprising sip receptor modulators |
SG11201401065RA (en) * | 2011-10-21 | 2014-09-26 | Novartis Ag | Dosage regimen for an s1p receptor modulator or agonist |
JP6322630B2 (ja) | 2012-08-17 | 2018-05-09 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドActelion Pharmaceuticals Ltd | (2Z,5Z)−5−(3−クロロ−4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ベンジリデン)−2−(プロピルイミノ)−3−(o−トリル)チアゾリジン−4−オンの製造方法及び前記方法において使用される中間体 |
JP6240746B2 (ja) | 2013-04-04 | 2017-11-29 | ノバルティス アーゲー | S1p受容体調節剤投与に対する患者の応答の同定 |
AU2015246038C1 (en) * | 2014-04-10 | 2018-05-31 | Novartis Ag | Immunosuppressant formulation |
JP6674903B2 (ja) * | 2014-04-10 | 2020-04-01 | ノバルティス アーゲー | S1p調節剤即時放出投与レジメン |
WO2016091996A1 (en) | 2014-12-11 | 2016-06-16 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Dosing regimen for a selective s1p1 receptor agonist |
UA126268C2 (uk) * | 2015-01-06 | 2022-09-14 | Арена Фармасьютікалз, Інк. | СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ СТАНІВ, ПОВ'ЯЗАНИХ З РЕЦЕПТОРОМ S1P<sub>1 </sub> |
US20180042895A1 (en) | 2015-02-26 | 2018-02-15 | Novartis Ag | Treatment of autoimmune disease in a patient receiving additionally a beta-blocker |
EA201890096A1 (ru) | 2015-06-22 | 2018-08-31 | Арена Фармасьютикалз, Инк. | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ L-АРГИНИНОВАЯ СОЛЬ (R)-2-(7-(4-ЦИКЛОПЕНТИЛ-3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)БЕНЗИЛОКСИ)-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОЦИКЛОПЕНТА[b]ИНДОЛ-3-ИЛ)УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ (СОЕДИНЕНИЯ 1) ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ РАССТРОЙСТВАХ, СВЯЗАННЫХ С S1P-РЕЦЕПТОРОМ |
KR20190113955A (ko) | 2017-02-16 | 2019-10-08 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 장-외 증상을 갖는 염증성 장질환의 치료를 위한 화합물 및 방법 |
US11534424B2 (en) | 2017-02-16 | 2022-12-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis |
US11629124B2 (en) | 2017-03-09 | 2023-04-18 | Novartis Ag | Solid forms comprising an oxime ether compound, compositions and methods of use thereof |
US11046646B2 (en) | 2017-08-09 | 2021-06-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Alkylphenyl compounds |
WO2019032631A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Bristol-Myers Squibb Company | OXIME ETHER COMPOUNDS |
WO2019064212A1 (en) * | 2017-09-29 | 2019-04-04 | Novartis Ag | DOSAGE DIAGRAM OF SIPONIMOD |
CA3074416A1 (en) * | 2017-09-29 | 2019-04-04 | Novartis Ag | Dosing regimen of siponimod |
EP4051250A1 (en) | 2019-10-31 | 2022-09-07 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Combination of a cxcr7 antagonist with an s1p1 receptor modulator |
WO2021158848A1 (en) * | 2020-02-07 | 2021-08-12 | Argentum Pharmaceuticals Llc | Dosage regimen of an s1p receptor agonist |
US11135197B2 (en) | 2020-02-07 | 2021-10-05 | Argentum Pharmaceuticals Llc | Dosage regimen of an S1P receptor modulator |
TW202245742A (zh) | 2021-02-08 | 2022-12-01 | 愛爾蘭商博士健康愛爾蘭有限公司 | 預防、治療或改善潰瘍性結腸炎的方法 |
EP4212156A1 (en) | 2022-01-13 | 2023-07-19 | Abivax | Combination of 8-chloro-n-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine and its derivatives with a s1p receptor modulator |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1176819A (zh) * | 1997-09-03 | 1998-03-25 | 王树生 | 一种解酒饮料及其制备方法 |
DE60324416D1 (de) | 2002-05-16 | 2008-12-11 | Novartis Ag | Verwendung von edg rezeptor bindenden wirkstoffen für die krebstherapie |
MY150088A (en) * | 2003-05-19 | 2013-11-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
US7417065B2 (en) | 2003-05-19 | 2008-08-26 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
ES2405404T3 (es) * | 2003-10-29 | 2013-05-31 | Wyeth Llc | Composiciones farmacéuticas de liberación sostenida que comprenden aplindore y sus derivados |
CN1913892A (zh) | 2003-12-17 | 2007-02-14 | 大日本住友制药株式会社 | 药物组合物及联合药物 |
UA74941C2 (en) | 2004-04-26 | 2006-02-15 | Fos Internat S A | A metal-thermal process for producing magnesium and vacuum induction furnace for realizing the same |
WO2005113330A1 (en) | 2004-05-05 | 2005-12-01 | Adler, Richard, S. | Systems and methods for protecting ship from attack on the surface or under water |
KR20070085465A (ko) * | 2004-11-29 | 2007-08-27 | 노파르티스 아게 | S1p 수용체 효능제의 투여 용법 |
ES2389666T3 (es) * | 2005-09-09 | 2012-10-30 | Angelini Labopharm, Llc | Composición de trazodona para una administración de una vez al día |
WO2008072056A1 (en) * | 2006-12-14 | 2008-06-19 | Pfizer Limited | Use of mtp inhibitors for the treatment of obesity using low doses and dose-escalation |
DE102007019417A1 (de) * | 2007-04-23 | 2008-11-13 | Grünenthal GmbH | Tapentadol zur Schmerzbehandlung bei Arthrose |
KR101600098B1 (ko) * | 2007-10-12 | 2016-03-04 | 노파르티스 아게 | 스핑고신 1 포스페이트 (s1p) 수용체 조절제를 포함하는 조성물 |
-
2009
- 2009-12-21 SI SI200931199T patent/SI2379069T1/sl unknown
- 2009-12-21 CA CA2747992A patent/CA2747992C/en active Active
- 2009-12-21 WO PCT/EP2009/067618 patent/WO2010072703A1/en active Application Filing
- 2009-12-21 CN CN201510541635.7A patent/CN105213372A/zh active Pending
- 2009-12-21 AU AU2009331582A patent/AU2009331582B2/en active Active
- 2009-12-21 CA CA2981830A patent/CA2981830A1/en not_active Abandoned
- 2009-12-21 SG SG2011039765A patent/SG171888A1/en unknown
- 2009-12-21 CA CA3105857A patent/CA3105857C/en active Active
- 2009-12-21 ES ES09793546.4T patent/ES2538413T3/es active Active
- 2009-12-21 KR KR1020117017072A patent/KR101660555B1/ko active IP Right Grant
- 2009-12-21 JP JP2011541496A patent/JP5657565B2/ja active Active
- 2009-12-21 PL PL09793546T patent/PL2379069T3/pl unknown
- 2009-12-21 RU RU2011129856/15A patent/RU2561681C2/ru active
- 2009-12-21 MX MX2011006625A patent/MX2011006625A/es active IP Right Grant
- 2009-12-21 HU HUE09793546A patent/HUE026400T2/en unknown
- 2009-12-21 DK DK09793546.4T patent/DK2379069T3/en active
- 2009-12-21 UY UY0001032350A patent/UY32350A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-12-21 JO JOP/2009/0495A patent/JO3044B1/ar active
- 2009-12-21 EP EP09793546.4A patent/EP2379069B1/en active Active
- 2009-12-21 PT PT97935464T patent/PT2379069E/pt unknown
- 2009-12-21 AR ARP090105009A patent/AR074825A1/es unknown
- 2009-12-21 BR BRPI0923213A patent/BRPI0923213A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-12-21 NZ NZ593427A patent/NZ593427A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-12-21 MX MX2015011590A patent/MX367667B/es unknown
- 2009-12-21 TW TW98143961A patent/TWI472327B/zh active
- 2009-12-21 CN CN2009801519427A patent/CN102264363A/zh active Pending
- 2009-12-21 IL IL294658A patent/IL294658A/en unknown
- 2009-12-22 US US12/655,049 patent/US8492441B2/en active Active
-
2011
- 2011-05-31 TN TN2011000281A patent/TN2011000281A1/fr unknown
- 2011-06-02 IL IL21334711A patent/IL213347B/en active IP Right Grant
- 2011-06-02 ZA ZA2011/04102A patent/ZA201104102B/en unknown
- 2011-06-17 MA MA33953A patent/MA32907B1/fr unknown
-
2012
- 2012-01-10 HK HK12100257.4A patent/HK1159524A1/xx unknown
-
2013
- 2013-06-18 US US13/920,406 patent/US20130281712A1/en active Pending
-
2014
- 2014-09-19 JP JP2014191541A patent/JP5941110B2/ja active Active
-
2015
- 2015-05-27 HR HRP20150567TT patent/HRP20150567T1/hr unknown
- 2015-05-27 CY CY20151100469T patent/CY1116321T1/el unknown
-
2020
- 2020-06-16 NL NL301046C patent/NL301046I2/nl unknown
- 2020-06-17 HU HUS2000017C patent/HUS2000017I1/hu unknown
- 2020-06-17 NO NO2020017C patent/NO2020017I1/no unknown
- 2020-06-18 LU LU00160C patent/LUC00160I2/fr unknown
- 2020-06-18 FR FR20C1022C patent/FR20C1022I2/fr active Active
- 2020-06-19 CY CY2020014C patent/CY2020014I2/el unknown
- 2020-06-23 LT LTPA2020513C patent/LTC2379069I2/lt unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PT2379069E (pt) | Inalador | |
JP7329965B2 (ja) | S1p受容体アゴニストの投与レジメン | |
AU2012324867B2 (en) | Dosage regimen for an S1P receptor modulator or agonist | |
AU2020267194B2 (en) | Dosage regimen for a S1P receptor agonist | |
AU2015255205A1 (en) | Dosage regimen for an S1P receptor modulator or agonist | |
AU2013204099A1 (en) | Dosage regimen for a S1P receptor agonist | |
NZ623571B2 (en) | Dosage regimen for an s1p receptor modulator or agonist |