KR20190039798A - 치환된 피롤리진 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

치환된 피롤리진 화합물 및 그의 용도 Download PDF

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진파 두
조슈아 에이. 카플란
토르스텐 에이. 커쉬버그
테츠야 고바야시
스콧 이. 레이저위드
릭 앤드류 리
조나단 윌리엄 메들리
마이클 엘. 미첼
필립 앤소니 모가넬리
형-정 편
소피아 엘. 세빅
네일 에이치. 스퀴레스
윌리엄 제이. 와킨스
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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 출원은 화학식 I의 치환된 융합 피롤 화합물, 및 이를 포함하는 HBV 복제를 억제하는 제약 조성물, 및 그의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.

Description

치환된 피롤리진 화합물 및 그의 용도
우선권 주장
본 출원은 2016년 8월 26일에 출원된 미국 가출원 번호 62/380,063 및 2016년 11월 1일에 출원된 62/416,020에 대한 우선권을 청구하며, 이들 둘 다는 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 포함된다.
분야
본 출원은 일반적으로 특정의 치환된 피롤리진 화합물, 및 HBV 복제를 억제하는 제약 조성물, 및 그의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
배경기술
B형 간염 바이러스 (HBV)는 외피보유한, 부분적으로 이중-가닥 DNA 바이러스이다. HBV는 간에 영향을 미치는 감염성 질환이다. 감염의 초기 증상은 구토, 황달, 기면, 암뇨 및 복통을 포함할 수 있다. 만성 HBV 감염은 간경변증 및 간암을 발생시킬 수 있다. 현재 이용가능한 요법은 바이러스의 복제를 억제하고 간 손상을 최소화할 수 있으나; HBV 감염을 완치시킬 수 있는 현재 이용가능한 요법은 존재하지 않는다.
HBV 감염의 지속적인 유병률의 관점에서, HBV 복제의 신규 억제제를 포함한, 신규 치료 옵션에 대한 필요가 존재한다. 추가적으로, 낮은 예측 대사 클리어런스를 가지면서 HBV 복제를 억제할 수 있는 화합물이 특별히 관심대상이다.
개요
본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure pct00001
R1은 1 내지 3개의 R1A로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 4개의 R1B로 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬, 또는 1 내지 3개의 R1C로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
각각의 R1A는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, C1-2 할로알킬, -C(O)NRXRY, 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고, 단 1개 이하의 R1A는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 C6-10 아릴 또는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고;
각각의 R1B는 독립적으로 -CN, 할로겐, 1 내지 3개의 -OH 또는 -NRaRb로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, C1-2 할로알킬, C3-6 시클로알킬, -C(O)NRXRY, 또는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고, 단 1개 이하의 R1B는 C3-6 시클로알킬 또는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고;
각각의 R1C는 독립적으로 C1-6 알킬, 옥소, C1-4 할로알킬, -C(O)H, -C(O)C1-4 알킬, -C(O)OC1-4 알킬, 또는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 헤테로아릴이고, 단 1개 이하의 R1C는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 헤테로아릴이고;
각각의 RX는 독립적으로 -H, C3-6 시클로알킬, 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
각각의 RY는 독립적으로 -H 또는 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된 C1-6 알킬이거나;
또는 RX 및 RY는 함께 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;
여기서 각각의 RZ는 독립적으로 할로겐, 메틸, 에틸, 옥소, -OH, -S(O)2C1-3알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
각각의 Ra는 -H, C1-3알킬, 또는 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
각각의 Rb는 -H 또는 C1-3알킬이거나; 또는
Ra 및 Rb는 함께 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클을 형성하고;
모이어티
Figure pct00002
은 피롤리딘, 또는 1 내지 6개의 R2 기로 임의로 치환된, 1개의 질소를 갖는 5-7원 비시클릭 헤테로사이클이고;
여기서 각각의 R2는 독립적으로 할로겐, C1-3알킬, -OH, 또는 -OC1-3 알킬이고;
R3은 -H, 할로겐, 또는 C1-4 알킬이고;
R4는 1 내지 5개의 R4A로 임의로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1 내지 4개의 R4B로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 헤테로아릴이고;
각각의 R1D, R4A, 및 R4B는 독립적으로 -CN, 할로겐, C1-4 알킬, -OC1-4알킬, -OC1-4 할로알킬, 또는 C1-4 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 개체 (예를 들어 인간)에게 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HBV 복제를 억제하는 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, HBV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체 (예를 들어 인간)에게 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HBV 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, HBV 감염을 치료 또는 예방하는 방법은 1종 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 의료 요법에 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
특정 실시양태에서, HBV 감염을 치료 또는 예방하기 위한, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
특정 실시양태에서, HBV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
또한, 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제약 조성물을 포함하는 키트가 제공된다. 또한, 단위 용량의 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제조 물품이 제공된다. 또한, 본 개시내용의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
상세한 설명
하기 설명은 본 개시내용이 청구된 대상의 예시로서 간주되어야 하고, 첨부된 청구범위를 예시된 구체적 실시양태로 제한하고자 의도되는 것이 아님을 이해한다. 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 표제는 편의상 제공되고, 어떠한 방식으로도 청구범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 임의의 제목 하에 예시된 실시양태는 임의의 다른 제목 하에 예시된 실시양태와 조합될 수 있다.
I. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 화학적 기의 앞 또는 뒤의 대쉬는 편의상 모 모이어티에의 부착 지점을 나타내며; 화학적 기는 그의 통상의 의미를 잃지 않으면서 1개 이상의 대쉬의 존재 또는 부재 하에 도시될 수 있다. "Cu-v" 또는 (Cu-Cv)와 같은 접두어는 다음의 기가 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타내고, 여기서 u 및 v는 정수이다. 예를 들어, "C1-6알킬"은 알킬 기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것을 나타낸다.
"알킬"은 선형 또는 분지형 포화 1가 탄화수소이다. 예를 들어, 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자 (즉, (C1-10)알킬) 또는 1 내지 8개의 탄소 원자 (즉, (C1-8)알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, (C1-6 알킬) 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 (즉, (C1-4)알킬)를 가질 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3, 및 옥틸 (-(CH2)7CH3)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"알콕시"는 기 -O-알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 예를 들어, C1-4알콕시는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 -O-알킬 기를 지칭한다.
"알키닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼이다. 예를 들어, 알키닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C2-8 알킨) 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-6 알키닐) 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C2-4 알키닐)를 가질 수 있다. 알키닐 기의 예는 아세틸레닐 (-C≡CH), 프로파르길 (-CH2C≡CH), 및 -CH2-C≡C-CH3을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로 (-F), 클로로 (-Cl), 브로모 (-Br) 및 아이오도 (-I)를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 알킬의 1개 이상의 수소 원자가 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있는 할로 치환기에 의해 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 예를 들어, C1-4할로알킬은 C1-4알킬의 수소 원자 중 1개 이상이 할로 치환기에 의해 대체된 C1-4알킬이다. 할로알킬 기의 예는 플루오로메틸, 플루오로클로로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로클로로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸 및 펜타플루오로에틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 단일의 모든 탄소 방향족 고리 또는 다중 축합된 모든 탄소 고리계 (여기서 고리 중 적어도 1개는 방향족임)를 지칭한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 아릴 기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 6 내지 14개의 탄소 원자, 또는 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다. 아릴은 페닐 라디칼을 포함한다. 아릴은 또한 약 9 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 다중 축합된 고리계 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함하며, 여기서 적어도 1개의 고리는 방향족이고, 다른 고리는 방향족일 수 있거나 또는 방향족이 아닐 수 있다 (즉, 카르보사이클). 이러한 다중 축합된 고리계는 다중 축합된 고리계의 임의의 카르보사이클 부분 상에서 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 옥소 기로 임의로 치환된다. 다중 축합된 고리계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용되는 경우에 융합된, 스피로 및 가교된 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 또한, 특정 원자-범위 원 아릴 (예를 들어, 6-10원 아릴)이 언급되는 경우에, 원자 범위는 아릴의 총 고리 원자에 대한 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 6-원 아릴은 페닐을 포함할 것이고, 10-원 아릴은 나프틸 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸을 포함할 것이다. 아릴 기의 비제한적 예는 페닐, 인데닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 안트라세닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 고리 내에 탄소 이외의 적어도 1개의 원자 (여기서 원자는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 갖는 단일 방향족 고리를 지칭하고; "헤테로아릴"은 또한 적어도 1개의 이러한 방향족 고리를 갖는 다중 축합된 고리계를 포함하며, 다중 축합된 고리계는 하기에 추가로 기재된다. 따라서, "헤테로아릴"은 약 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 약 1-4개의 헤테로원자의 단일 방향족 고리를 포함한다. 황 및 질소 원자는 또한 고리가 방향족이라는 전제 하에 산화된 형태로 존재할 수 있다. 예시적인 헤테로아릴 고리계는 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴 또는 푸릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또한, "헤테로아릴"은 다중 축합된 고리계 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기는 헤테로아릴 (예를 들어, 1,8-나프티리디닐을 형성하기 위함), 헤테로사이클 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리디닐을 형성하기 위함), 카르보사이클 (예를 들어, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀릴을 형성하기 위함) 및 아릴 (예를 들어, 인다졸릴을 형성하기 위함)로부터 선택된 1개 이상의 고리와 축합되어 다중 축합된 고리계를 형성한다. 따라서, 헤테로아릴 (단일 방향족 고리 또는 다중 축합된 고리계)은 헤테로아릴 고리 내에 약 1-20개의 탄소 원자 및 약 1-6개의 헤테로원자를 갖는다. 이러한 다중 축합된 고리계는 축합된 고리의 카르보사이클 또는 헤테로사이클 부분 상에서 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 옥소 기로 임의로 치환될 수 있다. 다중 축합된 고리계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용되는 경우에 융합된, 스피로 및 가교된 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 다중 축합된 고리계의 개별 고리는 서로에 대해 임의의 순서로 연결될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 다중 축합된 고리계에 대한 부착 지점은 탄소 원자 및 헤테로원자 (예를 들어, 질소)를 포함한 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 다중 축합된 고리계의 임의의 적합한 원자일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 특정 원자-범위 원 헤테로아릴 (예를 들어, 5 내지 10원 헤테로아릴)이 언급되는 경우에, 원자 범위는 헤테로아릴의 총 고리 원자에 대한 것이며, 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 5-원 헤테로아릴은 티아졸릴을 포함할 것이고, 10-원 헤테로아릴은 퀴놀리닐을 포함할 것이다. 예시적인 헤테로아릴은 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 티에닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 인다졸릴, 퀴녹살릴, 퀴나졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 티아나프테닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 퀴나졸리닐-4(3H)-온, 및 트리아졸릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "시클로알킬"은 3 내지 20개의 환상 탄소 원자 (즉, C3-20 시클로알킬), 예를 들어 3 내지 12개의 환상 원자, 예를 들어 3 내지 10개의 환상 원자를 갖는, 단일 포화 또는 부분 불포화 모든 탄소 고리를 지칭한다. 용어 "시클로알킬"은 또한 다중 축합된, 포화 및 부분 불포화 모든 탄소 고리계 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 카르보시클릭 고리를 포함하는 고리계)를 포함한다. 따라서, 시클로알킬은 멀티시클릭 카르보사이클, 예컨대 비시클릭 카르보사이클 (예를 들어, 약 6 내지 12개의 환상 탄소 원자를 갖는 비시클릭 카르보사이클, 예컨대 비시클로[3.1.0]헥산 및 비시클로[2.1.1]헥산) 및 폴리시클릭 카르보사이클 (예를 들어, 약 20개 이하의 환상 탄소 원자를 갖는 트리시클릭 및 테트라시클릭 카르보사이클)을 포함한다. 다중 축합된 고리계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용되는 경우에 융합된, 스피로 및 가교된 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 모노시클릭 시클로알킬의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐 및 1-시클로헥스-3-에닐을 포함한다.
본원에 사용된 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로사이클"은 고리 내에 적어도 1개의 헤테로원자 (즉, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 적어도 1개의 환상 헤테로원자)를 갖는 단일 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 고리 또는 비-방향족 다중 고리계를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로시클릴 기는 5 내지 약 20개의 환상 원자, 예를 들어 3 내지 12개의 환상 원자, 예를 들어 5 내지 10개의 환상 원자를 갖는다. 따라서, 용어는 고리 내에 약 1 내지 6개의 환상 탄소 원자, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 약 1 내지 3개의 환상 헤테로원자를 갖는 단일 포화 또는 부분 불포화 고리 (예를 들어, 3, 4, 5, 6 또는 7-원 고리)를 포함한다. 다중 축합된 고리 (예를 들어 비시클릭 헤테로시클릴) 계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용되는 경우에 융합된, 스피로 및 가교된 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 헤테로사이클은 아제티딘, 아지리딘, 이미다졸리딘, 모르폴린, 옥시란 (에폭시드), 옥세탄, 티에탄, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피롤리딘, 피롤리디논, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 퀴누클리딘, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일, 2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 2-아자비시클로[2.1.1]헥사닐, 2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 4-아자스피로[2.4]헵타닐, 5-아자스피로[2.4]헵타닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "옥소"는 =O를 지칭한다.
"본 개시내용의 화합물"은 본원에 개시된 화합물을 포함하고, 예를 들어 본 개시내용의 화합물은 실시예 1 내지 32의 화합물을 포함한, 화학식 (I), (II), (III), (IIIa) 또는 (IV)의 화합물을 포함한다. 또한, 실시예 1-49의 화합물이 포함된다. 또한, 실시예 1 내지 152의 화합물이 포함된다.
본원에 사용된 "치료" 또는 "치료하는 것"은 유익한 또는 목적하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 본 개시내용의 목적상, 유익한 또는 목적하는 결과는 증상의 완화 및/또는 증상의 정도의 감소 및/또는 질환 또는 상태와 연관된 증상의 악화의 예방을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, "치료" 또는 "치료하는 것"은 하기 중 하나 이상을 포함한다: a) 질환 또는 상태를 억제시키는 것 (예를 들어, 질환 또는 상태로부터 발생한 1종 이상의 증상을 감소시키는 것, 및/또는 질환 또는 상태의 정도를 감소시키는 것); b) 질환 또는 상태와 연관된 1종 이상의 증상의 발달을 늦추는 것 또는 정지시키는 것 (예를 들어, 질환 또는 상태를 안정화시키는 것, 질환 또는 상태의 악화 또는 진행을 지연시키는 것); 및 c) 질환 또는 상태를 경감시키는 것, 예를 들어 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것, 질환 상태를 호전시키는 것, 질환의 진행을 지연시키는 것, 삶의 질을 증가시키는 것, 및/또는 생존을 연장시키는 것.
본원에 사용된 질환 또는 상태의 발달을 "지연시키는 것"은 질환 또는 상태의 발달을 저지하는 것, 방해하는 것, 늦추는 것, 지체시키는 것, 안정화시키는 것 및/또는 연기하는 것을 의미한다. 이러한 지연은 치료될 질환 및/또는 개체의 병력에 따라 달라지는 시간 길이를 가질 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 충분한 또는 유의한 지연은 사실상 개체에서 질환 또는 상태가 발달하지 않는 예방을 포괄할 수 있다.
본원에 사용된 "예방" 또는 "예방하는 것"은 질환의 임상 증상이 발달하지 않도록 질환 또는 장애의 발병에 대해 방지하는 요법을 지칭한다. 따라서, "예방"은 질환의 징후가 대상체에서 검출가능하기 전 대상체에게의 요법의 투여 (예를 들어, 치료 물질의 투여) (예를 들어, 대상체 내 검출가능한 감염원 (예를 들어, 바이러스)의 부재 하에 대상체에게의 치료 물질의 투여)에 관한 것이다. 대상체는 질환 또는 장애가 발달할 위험이 있는 개체, 예컨대 질환 또는 장애의 발달 또는 발병과 연관된 것으로 공지된 1종 이상의 위험 인자를 갖는 개체일 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 용어 "HBV 감염을 예방하는 것"은 검출가능한 HBV 감염을 갖지 않는 대상체에게 항-HBV 치료 물질을 투여하는 것을 지칭한다. 항-HBV 예방 요법을 위한 대상체는 HBV 바이러스에 걸릴 위험이 있는 개체일 수 있는 것으로 이해된다. 예방이 100% 성공률을 요구하지 않다는 것이 또한 이해된다. 일부 경우에, 예방은 감염의 위험의 감소로서 이해될 수 있으나, 감염의 발생의 완전히 소거는 아닐 수 있다.
본원에 사용된 "위험이 있는" 개체는 치료될 상태가 발달할 위험이 있는 개체이다. "위험이 있는" 개체는 검출가능한 질환 또는 상태를 가질 수 있거나 또는 갖지 않을 수 있고, 본원에 기재된 치료 방법 전에 검출가능한 질환을 나타낼 수 있거나 또는 나타내지 않을 수 있다. "위험이 있는"은 개체가, 질환 또는 상태의 발달과 상관관계가 있고 관련 기술분야에 공지된 측정가능한 파라미터인 1종 이상의 소위 위험 인자를 갖는다는 것을 나타낸다. 이들 위험 인자 중 1종 이상을 갖는 개체는 이들 위험 인자(들)가 없는 개체보다 질환 또는 상태가 발달할 확률이 더 높다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량" 또는 "유효량"은, 질환을 치료하기 위해 대상체에게 투여되었을 때, 이러한 질환의 치료를 실시하는 데 충분한 화합물의 양을 포함한, 목적하는 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 데 유효한 양을 지칭한다. 유효량은 화합물, 질환 및 그의 중증도, 및 치료될 대상체의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다. 유효량은 양의 범위를 포함할 수 있다. 관련 기술분야에서 이해되는 바와 같이, 유효량은 1회 이상의 용량일 수 있고, 즉 목적하는 치료 종점을 달성하기 위해 단일 용량 또는 다중 용량이 요구될 수 있다. 유효량은 1종 이상의 치료제를 투여하는 것과 관련하여 고려될 수 있고, 단일 작용제는 1종 이상의 다른 작용제와 함께 바람직하거나 또는 유익한 결과가 달성될 수 있거나 또는 달성되는 경우에 유효량으로 제공되는 것으로 고려될 수 있다. 임의의 공-투여되는 화합물의 적합한 용량은 화합물의 조합 작용 (예를 들어, 상가적 또는 상승작용적 효과)으로 인해 임의로 낮추어질 수 있다.
"제약상 허용되는 부형제"는 미국 식품 의약품국에 의해 인간 또는 가축에서의 사용에 대해 허용가능한 것으로 승인된 임의의 아주반트, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매 또는 유화제를 비제한적으로 포함한다.
본원에 사용된 "공-투여"는 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 투여량의 투여 전 또는 후의 본원에 개시된 화합물의 단위 투여량의 투여, 예를 들어 1종 이상의 추가의 치료제의 투여 수초, 수분 또는 수시간 내의 본원에 개시된 화합물의 투여를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수초 또는 수분 내에 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 대안적으로, 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수초 또는 수분 내에 본 개시내용의 화합물의 단위 용량이 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수시간의 기간 (예를 들어, 1-12시간) 후에 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수시간의 기간 (예를 들어, 1-12시간) 후에, 본 개시내용의 화합물의 단위 용량이 투여된다. 본원에 개시된 화합물의 1종 이상의 추가의 치료제와의 공-투여는 일반적으로 각각의 작용제의 치료 유효량이 환자의 체내에 존재하도록 하는 본원에 개시된 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다.
본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 형태, 다형체 및 전구약물이 또한 제공된다. "제약상 허용되는" 또는 "생리학상 허용되는"은 수의학적 또는 인간 제약 용도에 적합한 제약 조성물을 제조하기에 유용한 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 및 다른 물질을 지칭한다.
본원에 기재된 화합물은 제약상 허용되는 염으로서 또는 적절한 경우 유리 염기로서 제조 및/또는 제제화될 수 있다. 제약상 허용되는 염은 유리 염기의 목적하는 약리학적 활성을 보유하는, 화합물의 유리 염기 형태의 비-독성 염이다. 이들 염은 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 유도될 수 있다. 예를 들어, 염기성 질소를 함유하는 화합물은 화합물을 무기 또는 유기 산과 접촉시킴으로써 제약상 허용되는 염으로서 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 염의 비제한적 예는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 모노히드로겐-포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 메틸술포네이트, 프로필술포네이트, 베실레이트, 크실렌술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트 및 만델레이트를 포함한다. 다른 적합한 제약상 허용되는 염의 목록은 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006]에서 발견된다.
또한 본원에 개시된 화합물의 "제약상 허용되는 염"의 예는 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨, 칼륨), 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘), 암모늄 및 NX4 + (여기서 X는 C1-C4 알킬임)로부터 유도된 염을 포함한다. 염기 부가염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염이 또한 포함된다.
또한 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물이 제공되며, 여기서 탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소 원자는 중수소 원자 또는 D로 대체될 수 있고, 여기서 n은 분자 내 수소 원자의 수이다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 중수소 원자는 수소 원자의 비-방사성 동위원소이다. 포유동물에 투여되는 경우에, 이러한 화합물은 대사에 대한 저항성을 증가시킬 수 있고, 따라서 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물의 반감기를 증가시키는 데 유용할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소 원자가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용하는 것에 의해 합성된다.
또한 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 염소, 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 포함한다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유율을 검사하기 위한 양성자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해, 또는 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 하기 제시된 바와 같은 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본원에 개시된 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서, 또는 아미노산의 경우에 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 개시내용은 모든 이러한 가능한 이성질체뿐만 아니라 그의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하도록 의도된다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분해될 수 있다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하는 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우에, 및 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다. 화합물이 그의 키랄 형태로 나타내어진 경우, 실시양태는 특정한 부분 입체 이성질적으로 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태를 포괄하나, 이에 제한되지는 않는 것으로 이해된다. 키랄성이 구체화되지 않지만, 존재하는 경우, 실시양태는 특정한 부분 입체 이성질적으로 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태; 또는 이러한 화합물(들)의 라세미 또는 비라세미 혼합물에 관한 것으로 이해된다. 본원에 사용된 "비라세미 혼합물"은 1:1이 아닌 비에서의 입체이성질체의 혼합물이다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되어 있지만 상호교환가능하지 않은 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 개시내용은 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 고려하고 분자들이 서로 비-중첩가능한 거울상인 2종의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함한다.
"호변이성질체"는 분자의 하나의 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동을 지칭한다. 본 개시내용은 임의의 상기 화합물의 호변이성질체를 포함한다.
"용매화물"은 용매와 화합물의 상호작용에 의해 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 염의 용매화물이 또한 제공된다. 본원에 기재된 화합물의 수화물이 또한 제공된다.
"전구약물"은 인간 신체에의 투여 시 일부 화학적 또는 효소적 경로에 따라 생물학적 활성 모 약물로 전환되는 약물의 생물학적 불활성 유도체이다.
II. 화합물
본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure pct00003
여기서,
R1은 1 내지 3개의 R1A로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 4개의 R1B로 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬, 또는 1 내지 3개의 R1C로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
각각의 R1A는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, C1-2 할로알킬, -C(O)NRXRY, 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고, 단 1개 이하의 R1A는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 C6-10 아릴 또는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고;
각각의 R1B는 독립적으로 -CN, 할로겐, 1 내지 3개의 -OH 또는 -NRaRb로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, C1-2 할로알킬, C3-6 시클로알킬, -C(O)NRXRY, 또는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고, 단 1개 이하의 R1B는 C3-6 시클로알킬, 또는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고;
각각의 R1C는 독립적으로 C1-6 알킬, 옥소, C1-4 할로알킬, -C(O)H, -C(O)C1-4 알킬, -C(O)OC1-4 알킬, 또는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 헤테로아릴이고, 단 1개 이하의 R1C는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 헤테로아릴이고;
각각의 RX는 독립적으로 -H, C3-6 시클로알킬, 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
각각의 RY는 독립적으로 -H 또는 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된 C1-6 알킬이거나;
또는 RX 및 RY는 함께 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;
여기서 각각의 RZ는 독립적으로 할로겐, 메틸, 에틸, 옥소, -OH, -S(O)2C1-3알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
각각의 Ra는 -H, C1-3알킬, 또는 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
각각의 Rb는 -H 또는 C1-3알킬이거나; 또는
Ra 및 Rb는 함께 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클을 형성하고;
모이어티
Figure pct00004
은 피롤리딘, 또는 1 내지 6개의 R2 기로 임의로 치환된, 1개의 질소를 갖는 5-7원 비시클릭 헤테로사이클이고;
여기서 각각의 R2는 독립적으로 할로겐, C1-3알킬, -OH, 또는 -OC1-3 알킬이고;
R3은 -H, 할로겐, 또는 C1-4 알킬이고;
R4는 1 내지 5개의 R4A로 임의로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1 내지 4개의 R4B로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 헤테로아릴이고;
각각의 R1D R4A, 및 R4B는 독립적으로 -CN, 할로겐, C1-4 알킬, -OC1-4알킬, -OC1-4 할로알킬, 또는 C1-4 할로알킬이다.
화학식 (I), (II), (III), (IIIa) 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R4는 1 내지 5개의 R4A로 임의로 치환된 페닐 또는 1 내지 4개의 R4B로 임의로 치환된 피리디닐이다. 화학식 (I), (II), (III), (IIIa) 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R4는 1 내지 3개의 R4A로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 (I), (II), (III), (IIIa) 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R4는 1 내지 4개의 R4B로 임의로 치환된 피리디닐이다. 화학식 (I), (II), (III), (IIIa) 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R1D, R4A, 및 R4B는 독립적으로 -CN, 할로겐, C1-4 알킬, 또는 C1-4 할로알킬이다. 화학식 (I), (II), (III), (IIIa) 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R4A는 독립적으로 Cl, F, -CF3, -CHF2, -CH3, -OCF3, -OCF2H, 또는 -CN이다. 화학식 (I), (II), (III), (IIIa) 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R4A는 독립적으로 Cl, F, -CF3, -CHF2, -CH3, 또는 -CN이다. 화학식 (I), (II), (III), (IIIa) 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R4B는 독립적으로 Cl, F, -CF3, -CHF2, -CH3, -OCF3, -OCF2H, 또는 -CN이다. 화학식 (I), (II), (III), (IIIa) 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R4B는 독립적으로 Cl, F, -CF3, -CHF2, -CH3, 또는 -CN이다.
화학식 (I), (II), (III), (IIIa) 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R4는 F, Cl, CF3, 및 CHF2로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 피리디닐이다. 화학식 (I), (II), (III), (IIIa) 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R4는 F, Cl, CF3, 및 CHF2로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 피리딘-4-일이다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 특정 실시양태에서, R3은 -Cl 또는 -CH3이다. 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 특정 실시양태에서, R3은 -CH3이다.
화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, 모이어티
Figure pct00005
은
Figure pct00006
이고, 이들 각각은 1 내지 6개의 R2로 임의로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, 모이어티
Figure pct00007
은
Figure pct00008
이고, 이들 각각은 1 내지 6개의 R2로 임의로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, 모이어티
Figure pct00009
은
Figure pct00010
이고, 이들 각각은 1 내지 6개의 R2로 임의로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, 모이어티
Figure pct00011
은
Figure pct00012
이고, 이는 1 내지 6개의 R2로 임의로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, 모이어티
Figure pct00013
은
Figure pct00014
이고, 이는 1 내지 6개의 R2로 임의로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, 모이어티
Figure pct00015
은
Figure pct00016
이고, 이는 1 내지 6개의 R2로 임의로 치환된다.
의심을 피하기 위해, 모이어티
Figure pct00017
이 피롤리딘, 또는 1개의 질소를 갖는 5-7원 비시클릭 헤테로사이클인 경우에, 1개의 질소는 구조
Figure pct00018
에 표시된 질소를 지칭한다.
화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 C1-3알킬, -OH, 또는 -OC1-3 알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 -CH3 또는 OH이다.
화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (II)의 화합물이다.
Figure pct00019
화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 (II)의 화합물이고, 여기서,
R1은 1 내지 3개의 R1A로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 4개의 R1B로 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬, 또는 1 내지 3개의 R1C로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
각각의 R1A는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, C1-2 할로알킬, -C(O)NRXRY, 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 헤테로아릴이고, 단 1개 이하의 R1A는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 헤테로아릴이고;
각각의 R1B는 독립적으로 -CN, 할로겐, 1 내지 3개의 -OH 또는 -NRaRb로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-2 할로알킬, C3-6 시클로알킬, -C(O)NRXRY, 또는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고, 단 1개 이하의 R1B는 C3-6 시클로알킬, 또는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고;
각각의 R1C는 독립적으로 C1-6 알킬, 옥소, C1-4 할로알킬, -C(O)H, -C(O)C1-4 알킬 또는 -C(O)OC1-4 알킬이고;
각각의 RX는 독립적으로 -H, C3-6 시클로알킬, 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
각각의 RY는 독립적으로 -H 또는 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된 C1-6 알킬이거나;
또는 RX 및 RY는 함께 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;
여기서 각각의 RZ는 독립적으로 할로겐, 메틸, 에틸, 옥소, -OH, -S(O)2C1-3알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
각각의 Ra는 -H, C1-3알킬, 또는 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
각각의 Rb는 -H 또는 C1-3알킬이거나; 또는
Ra 및 Rb는 함께 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고;
각각의 R2A, R2B, R2C, R2D, R2E, 및 R2F는 독립적으로 -H, 할로겐, C1-3알킬, -OH, 또는 -OC1-3 알킬이거나, 또는 R2C 또는 R2D는 R2E 또는 R2F와 함께 시클로프로필 기를 형성일 수 있고;
R3은 할로겐 또는 메틸이고;
R4는 1 내지 5개의 R4A로 임의로 치환된 페닐, 또는 1 내지 4개의 R4B로 임의로 치환된 피리디닐이고;
각각의 R1D, R4A, 및 R4B는 독립적으로 -CN, 할로겐, C1-4 알킬, -OC1-4알킬, -OC1-4 할로알킬, 또는 C1-4 할로알킬이다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 1 내지 3개의 R1A로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 4개의 R1B로 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬, 또는 1 내지 3개의 R1C로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
각각의 R1A는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, C1-2 할로알킬, -C(O)NRXRY, 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 헤테로아릴 이고, 단 1개 이하의 R1A는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 C6-10 아릴 또는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 헤테로아릴이고;
각각의 R1B는 독립적으로 할로겐, 1 내지 3개의 -OH 또는 -NRaRb로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-2 할로알킬, -C(O)NRXRY, 또는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고, 단 1개 이하의 R1B는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고;
각각의 R1C는 독립적으로 C1-6 알킬, 옥소, C1-4 할로알킬, -C(O)H, -C(O)C1-4 알킬 또는 -C(O)OC1-4 알킬이고;
각각의 RX는 독립적으로 -H, C3-6 시클로알킬, 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
각각의 RY는 독립적으로 -H 또는 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된 C1-6 알킬이거나;
또는 RX 및 RY는 함께 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;
여기서 각각의 RZ는 독립적으로 할로겐, 메틸, 에틸, 옥소, -OH, -S(O)2C1-3알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
각각의 Ra는 -H, C1-3알킬, 또는 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
각각의 Rb는 -H 또는 C1-3알킬이거나; 또는
Ra 및 Rb는 함께 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R2A, R2B, R2C, R2D, R2E, 및 R2F는 독립적으로 -H, 할로겐, C1-3알킬, -OH, 또는 -OC1-3 알킬이거나, 또는 R2C 또는 R2D는 R2E 또는 R2F와 함께 시클로프로필 기를 형성할 수 있고;
R3은 할로겐 또는 메틸이고;
R4는 1 내지 5개의 R4A로 임의로 치환된 페닐, 또는 1 내지 4개의 R4B로 임의로 치환된 피리디닐이고;
각각의 R1D, R4A, 및 R4B는 독립적으로 -CN, 할로겐, C1-4 알킬, -OC1-4알킬, -OC1-4 할로알킬, 또는 C1-4 할로알킬이다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (III)의 화합물이다.
Figure pct00020
여기서 R1, R2A, R2B, 및 R4는 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV), 또는 그의 임의의 조합에 대해 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (IIIa)의 화합물이다.
Figure pct00021
여기서 R1, R2A, R2B, 및 R4는 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV), 또는 그의 임의의 조합에 대해 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (IV)의 화합물이다.
Figure pct00022
여기서 R1 및 R4는 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV), 또는 그의 임의의 조합에 대해 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 1 내지 3개의 R1A로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 4개의 R1B로 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬, 또는 1 내지 3개의 R1C로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이다.
화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 1 내지 3개의 R1A로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 1 내지 3개의 C1-2할로알킬로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 1 내지 3개의 R1A로 임의로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 또는 펜틸이다. 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 C1-2할로알킬로 임의로 치환된 에틸 또는 부틸이다.
화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은
Figure pct00023
이다.
화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 1 내지 3개의 R1A로 임의로 치환된 에틸, 프로필, 또는 부틸이고, 여기서 각각의 R1A는 독립적으로 C1-2할로알킬, -OH, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3알킬), 또는 -C(O)N(C1-3알킬)2이다.
화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은
Figure pct00024
이다.
화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 1 내지 4개의 R1B로 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬이다. 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 1 내지 3개의 R1B로 임의로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸이다. 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R1B는 독립적으로 할로겐, -NRaRb로 치환된 C1-3알킬, -C(O)NRXRY, 또는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이다. 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R1B는 독립적으로 플루오로, -CH2NRaRb, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 또는 -C(O)NRXRY이다. 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R1B는 독립적으로 플루오로, -CH2NRaRb, 또는 -C(O)NRXRY이다. 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, 1 또는 2개의 R1B는 독립적으로 할로이고, 1개의 R1B는 -C(O)NRXRY이다. 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, 여기서 Ra는 메틸, 또는 1 내지 3개의 R1Z로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고, Rb는 -H이거나, 또는 Ra 및 Rb는 함께 1 내지 3개의 R1Z로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고, RX는 메틸, 또는 1 내지 3개의 R1Z로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고, RY는 -H이거나, 또는 RX 및 RY는 함께 1 내지 3개의 R1Z로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 형성한다. 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, 1 또는 2개의 R1B는 임의로 플루오로이고, 1개의 R1B는 -CH2NRaRb이고, 여기서 Ra는 1 내지 3개의 옥소 또는 메틸 기로 치환된 티에타닐 또는 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐이고, Rb는 -H이거나, 또는 Ra 및 Rb는 함께 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐을 형성한다. 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, 1 또는 2개의 R1B는 임의로 플루오로이고, 1개의 R1B는 -C(O)NRXRY이고, 여기서 RX는 메틸, 또는 1 내지 3개의 메틸 또는 옥소 기로 임의로 치환된 티에타닐이고, RY는 -H이거나, 또는 RX 및 RY는 함께 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 아제티디닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일을 형성하고, 이들 각각은 독립적으로 플루오로, 옥소, 메틸, 또는 -S(O)2CH3인 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은
Figure pct00025
이다.
화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 1 내지 4개의 R1B로 임의로 치환된 C3-5 시클로알킬이고, 여기서 각각의 R1B는 독립적으로 할로겐, 에티닐, -CN, -OH 또는 -NRaRb로 치환된 C1-3알킬, -C(O)NRXRY, 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 페닐, 또는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이다.
화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 1 내지 3개의 R1B로 임의로 치환된 시클로프로필, 비시클로[1.1.1]펜타닐, 시클로부틸이고, 여기서 각각의 R1B는 독립적으로 할로겐, 에티닐, -CN, -OH 또는 -NRaRb로 치환된 C1-3알킬, -C(O)NRXRY, 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 페닐, 또는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴이다.
화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 1 또는 2개의 플루오로 및 C1-3알킬로 임의로 치환된 테트라졸릴, C1-3알킬로 임의로 치환된 옥사디아졸릴, C1-3알킬로 임의로 치환된 트리아졸릴, 또는 티아디아졸릴 중 1개로 임의로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸이다.
화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은
Figure pct00026
이다.
화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은
Figure pct00027
이다.
화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은
Figure pct00028
이다.
화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 1 내지 3개의 R1C로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이다. 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 1 내지 3개의 R1C로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 5원 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 1 내지 3개의 R1C로 임의로 치환된 옥세타닐 또는 티에타닐이다. 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R1C는 독립적으로 C1-3알킬, -CF3, 또는 옥소이다.
화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은
Figure pct00029
이다.
화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은
Figure pct00030
이다.
화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (IIIa)의 화합물이다.
Figure pct00031
여기서,
R1은 1 내지 3개의 R1A로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 4개의 R1B로 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬이거나, 또는 R1은 1 내지 3개의 R1C로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
각각의 R1A는 독립적으로 C1-2할로알킬이고;
각각의 R1B는 독립적으로 할로겐, 1개의 NRaRb로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C1-2 할로알킬, -C(O)NRXRY, 또는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고, 단 1개 이하의 R1B는 C3-6 시클로알킬, 또는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고;
각각의 RX는 독립적으로 -H, C3-6 시클로알킬, 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
각각의 RY는 독립적으로 -H 또는 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된 C1-6 알킬이거나;
또는 RX 및 RY는 함께 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;
여기서 각각의 RZ는 할로겐, 메틸, 에틸, 옥소, -OH, -S(O)2C1-3알킬, 또는 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
각각의 R1C는 독립적으로 C1-6 알킬, 옥소, C1-4 할로알킬이고;
각각의 Ra는 -H, C1-3알킬, 또는 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
각각의 Rb는 -H 또는 C1-3알킬이거나; 또는
Ra 및 Rb는 함께 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클을 형성하고;
R2A 및 R2B는 각각 -H이고;
R4는 1 내지 5개의 R4A로 임의로 치환된 페닐 또는 1 내지 4개의 R4B로 임의로 치환된 피리디닐이고, 여기서 각각의 R4A는 독립적으로 Cl, F, -CF3, -CHF2, -CH3, -OCF3, -OCF2H, 또는 -CN이고, 각각의 R4B는 독립적으로 Cl, F, -CF3, -CHF2, -CH3, -OCF3, -OCF2H, 또는 -CN이고;
각각의 R1D는 독립적으로 -CN, 할로겐, C1-4 알킬, 또는 C1-4 할로알킬이다.
화학식 (III) 또는 (IIIa)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 1 내지 4개의 R1B로 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬이고, 1 또는 2개의 R1B는 임의로 할로겐이고, 1개의 R1B는 -C(O)NRXRY이고, RX는 C1-6 알킬이고, RY는 -H이거나, 또는 RX 및 RY는 함께 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 RZ는 독립적으로 할로겐, 메틸, 에틸, 옥소, -OH, -S(O)2C1-3알킬이고, R2A 및 R2B는 -H이고; R4는 1 내지 5개의 R4A로 임의로 치환된 페닐, 또는 1 내지 4개의 R4B로 임의로 치환된 피리디닐이고; 각각의 R4A 및 R4B는 독립적으로 -CN, 할로겐, C1-4 알킬, 또는 C1-4 할로알킬이다. 화학식 (III) 또는 (IIIa)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 1 내지 4개의 R1B로 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬이고, 1 또는 2개의 R1B는 임의로 할로겐이고, 1개의 R1B는 -C(O)NRXRY이고, RX는 C1-6 알킬이고, RY는 -H이거나, 또는 RX 및 RY는 함께 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 RZ는 독립적으로 할로겐, 메틸, 에틸, 옥소, -OH, -S(O)2C1-3알킬이고, R2A 및 R2B는 -H이고; R4는 1 내지 5개의 R4A로 임의로 치환된 페닐, 또는 1 내지 4개의 R4B로 임의로 치환된 피리디닐이고; 각각의 R4A 및 R4B는 독립적으로 -CN, 할로겐, C1-4 알킬, -OC1-4알킬, -OC1-4 할로알킬, 또는 C1-4 할로알킬이다.
화학식 (III) 또는 (IIIa)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 1 내지 3개의 R1B로 임의로 치환된 시클로부틸이고, 1 또는 2개의 R1B는 임의로 플루오로이고, 1개의 R1B는 -C(O)NRXRY이고, RX는 C1-6 알킬이고, RY는 -H이고, R2A 및 R2B는 -H이고; R4는 독립적으로 Cl, F, -CF3, -CHF2, -CH3, 또는 -CN인, 1 내지 5개의 R4A로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 (III) 또는 (IIIa)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 1 내지 3개의 R1B로 임의로 치환된 시클로부틸이고, 1 또는 2개의 R1B는 임의로 플루오로이고, 1개의 R1B는 -C(O)NRXRY이고, RX는 C1-6 알킬이고, RY는 -H이고, R2A 및 R2B는 -H이고; R4는 독립적으로 Cl, F, -CF3, -CHF2, -CH3, -OCF3, -OCF2H, 또는 -CN인, 1 내지 5개의 R4A로 임의로 치환된 페닐이다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (IV)의 화합물이다.
Figure pct00032
여기서,
R1은 1 내지 3개의 R1A로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 4개의 R1B로 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬이거나, 또는 R1은 1 내지 3개의 R1C로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
각각의 R1A는 독립적으로 C1-2할로알킬이고;
각각의 R1B는 독립적으로 할로겐, 1개의 NRaRb로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C1-2 할로알킬, -C(O)NRXRY, 또는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고, 단 1개 이하의 R1B는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고;
각각의 RX는 독립적으로 -H, C3-6 시클로알킬, 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
각각의 RY는 -H 또는 독립적으로 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된 C1-6 알킬이거나;
또는 RX 및 RY는 함께 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;
여기서 각각의 RZ는 독립적으로 할로겐, 메틸, 에틸, 옥소, -OH, -S(O)2C1-3알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
각각의 R1C는 독립적으로 C1-6 알킬, 옥소, C1-4 할로알킬이고;
각각의 Ra는 -H, C1-3알킬, 또는 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
각각의 Rb는 -H 또는 C1-3알킬이거나; 또는
Ra 및 Rb는 함께 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클을 형성하고;
R4는 1 내지 5개의 R4A로 임의로 치환된 페닐 또는 1 내지 4개의 R4B로 임의로 치환된 피리디닐이고, 여기서 각각의 R4A는 독립적으로 Cl, F, -CF3, -CHF2, -CH3, 또는 -CN이고, 각각의 R4B는 독립적으로 Cl, F, -CF3, -CHF2, -CH3, 또는 -CN이고;
각각의 R1D는 독립적으로 -CN, 할로겐, C1-4 알킬, 또는 C1-4 할로알킬이다.
화학식 (I), (II), (III), (IIIa) 또는 (VI)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 1 내지 3개의 R1A로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 4개의 R1B로 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬이거나, 또는 R1은 1 내지 3개의 R1C로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고; 각각의 R1A는 독립적으로 C1-2할로알킬이고; 각각의 R1B는 독립적으로 할로겐, 1개의 NRaRb로 임의로 치환된 C1-6 알킬, -C(O)NRXRY, 또는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고, 단 1개 이하의 R1B는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고; 각각의 RX는 독립적으로, 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고; 각각의 RY는 독립적으로 -H이거나; 또는 RX 및 RY는 함께 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 RZ는 독립적으로 할로겐, 메틸, 에틸, 옥소, -OH, 또는 -S(O)2C1-3알킬이고, 각각의 R1C는 독립적으로 C1-6 알킬, 옥소, 또는 C1-4 할로알킬이고; Ra 및 Rb는 함께 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클을 형성하고; R4는 1 내지 5개의 R4A로 임의로 치환된 페닐 또는 1 내지 4개의 R4B로 임의로 치환된 피리디닐이고, 각각의 R1D, R4A, 및 R4B는 독립적으로 -CN, 할로겐, C1-4 알킬, -OC1-4알킬, -OC1-4 할로알킬, 또는 C1-4 할로알킬이다.
화학식 (I), (II), (III), (IIIa) 또는 (VI)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 1 내지 3개의 R1A로 임의로 치환된 C1-4 알킬, 1 내지 3개의 R1B로 임의로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸, 또는 1 내지 3개의 R1C로 임의로 치환된 옥세타닐 또는 티에타닐이고; 각각의 R1A는 독립적으로 C1-2할로알킬이고; 1 또는 2개의 R1B는 임의로 할로겐이고, 1개의 R1B는 1개의 NRaRb로 임의로 치환된 C1-3 알킬, -C(O)NRXRY, 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 트리아졸릴 또는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 티아디아졸릴이고; 각각의 RX는 독립적으로 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된 C1-3 알킬 또는 티에타닐이고; 각각의 RY는 독립적으로 -H이거나; 또는 RX 및 RY는 함께 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 RZ는 독립적으로 할로겐, 메틸, 에틸, 옥소, -OH, 또는 -S(O)2C1-3알킬이고, 각각의 R1C는 독립적으로 C1-3 알킬, 옥소, 또는 C1-3 할로알킬이고; Ra 및 Rb는 함께 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클을 형성하고; R4는 1 내지 5개의 -Cl, F, -CF3, -CHF2, -CH3, 또는 -CN으로 임의로 치환된 페닐이고; 각각의 R1D는 독립적으로 -CN, 할로겐, C1-4 알킬, 또는 C1-4 할로알킬이다.
화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 1 또는 2개의 할로겐 및 -C(O)NRXRY 또는 -CH2NRaRb로 임의로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸이고, 여기서 RX 및 RY는 함께 1 내지 3개의 R1Z로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클을 형성하고, Ra 및 Rb는 함께 1 내지 3개의 R1Z로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클을 형성한다. 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, RX 및 RY는 함께 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 아제티디닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, 또는 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일을 형성하고, 이들 각각은 독립적으로 플루오로, 옥소, 메틸, 또는 -S(O)2CH3인 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, Ra 및 Rb는 함께 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐을 형성한다.
화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 1 또는 2개의 할로겐 및 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴로 임의로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸이다. 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 1 또는 2개의 할로겐 및 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로 임의로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸이다. 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 1 또는 2개의 할로겐 및 트리아졸릴 또는 티아디아졸릴로 임의로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸이다. 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 1 또는 2개의 할로겐 및 트리아졸릴로 임의로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸이다. 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 1 또는 2개의 플루오로 및 트리아졸릴 또는 티아디아졸릴로 임의로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸이다. 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 1 또는 2개의 플루오로 및 트리아졸릴로 임의로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸이다.
화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 1 또는 2개의 할로겐 및 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴로 임의로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸이고; R4는 1 내지 5개의 R4A로 임의로 치환된 페닐 또는 1 내지 4개의 R4B로 임의로 치환된 피리디닐이고, 여기서 각각의 R4A는 독립적으로 -CN, 할로겐, C1-4 알킬, -OC1-4알킬, -OC1-4 할로알킬, 또는 C1-4 할로알킬이고, 각각의 R4B는 독립적으로 -CN, 할로겐, C1-4 알킬, -OC1-4알킬, -OC1-4 할로알킬, 또는 C1-4 할로알킬이고, 각각의 R1D는 독립적으로 -CN, 할로겐, C1-4 알킬, 또는 C1-4 할로알킬이다. 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 1 또는 2개의 할로겐 및 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로 임의로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸이고; R4는 1 내지 3개의 R4A로 임의로 치환된 페닐이고, 여기서 각각의 R4A는 독립적으로 -CN, 할로겐, C1-4 알킬, -OC1-4알킬, -OC1-4 할로알킬, 또는 C1-4 할로알킬이고, 각각의 R1D는 독립적으로 -CN, 할로겐, C1-4 알킬, 또는 C1-4 할로알킬이다. 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 1 또는 2개의 플루오로 및 트리아졸릴로 임의로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸이고; R4는 1 내지 3개의 R4A로 임의로 치환된 페닐이고, 여기서 각각의 R4A는 독립적으로 -CN, 할로겐, C1-4 알킬, -OC1-4알킬, -OC1-4 할로알킬, 또는 C1-4 할로알킬이다.
화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 1 또는 2개의 할로겐 및 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴로 임의로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸이고; R4는 1 내지 5개의 R4A로 임의로 치환된 페닐 또는 1 내지 4개의 R4B로 임의로 치환된 피리디닐이고, 여기서 각각의 R4A는 독립적으로 Cl, F, -CF3, -CHF2, -CH3, 또는 -CN이고, 각각의 R4B는 독립적으로 Cl, F, -CF3, -CHF2, -CH3, 또는 -CN이고; 각각의 R1D는 독립적으로 -CN, 할로겐, C1-4 알킬, 또는 C1-4 할로알킬이다. 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 1 또는 2개의 할로겐 및 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로 임의로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸이고; R4는 1 내지 3개의 R4A로 임의로 치환된 페닐이고, 여기서 각각의 R4A는 독립적으로 Cl, F, -CF3, -CHF2, -CH3, 또는 -CN이고, 각각의 R1D는 독립적으로 -CN, 할로겐, C1-4 알킬, 또는 C1-4 할로알킬이다. 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 1 또는 2개의 플루오로 및 트리아졸릴로 임의로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸이고; R4는 1 내지 3개의 R4A로 임의로 치환된 페닐이고, 여기서 각각의 R4A는 독립적으로 Cl, F, -CF3, -CHF2, -CH3, 또는 -CN이다.
화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 1 또는 2개의 할로겐 및 -C(O)NRXRY로 임의로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸이다. 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 1 또는 2개의 할로겐 및 -C(O)NRXRY로 임의로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸이고, 여기서 RX는 -H 또는 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된 C1-6 알킬이고, RY는 -H 또는 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 1 또는 2개의 할로겐 및 -C(O)NRXRY로 임의로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸이고, 여기서 RX는 C1-3 알킬이고, RY는 -H이다. 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 1 또는 2개의 할로겐 및 -C(O)NHCH3으로 임의로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸이다. 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 1 또는 2개의 할로겐 및 -C(O)NRXRY로 치환된 시클로부틸이고, 여기서 RX는 C1-3 알킬이고, RY는 -H이다.
화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 1 또는 2개의 할로겐 및 -C(O)NRXRY로 임의로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸이고; R4는 1 내지 5개의 R4A로 임의로 치환된 페닐 또는 1 내지 4개의 R4B로 임의로 치환된 피리디닐이고, 여기서 각각의 R4A는 독립적으로 -CN, 할로겐, C1-4 알킬, -OC1-4알킬, -OC1-4 할로알킬, 또는 C1-4 할로알킬이고, 각각의 R4B는 독립적으로 -CN, 할로겐, C1-4 알킬, -OC1-4알킬, -OC1-4 할로알킬, 또는 C1-4 할로알킬이고, 각각의 R1D는 독립적으로 -CN, 할로겐, C1-4 알킬, 또는 C1-4 할로알킬이다. 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 1 또는 2개의 할로겐 및 -C(O)NRXRY로 임의로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸이고, 여기서 RX는 -H 또는 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된 C1-6 알킬이고, RY는 -H 또는 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된 C1-6 알킬이고; R4는 1 내지 3개의 R4A로 임의로 치환된 페닐이고, 여기서 각각의 R4A는 독립적으로 -CN, 할로겐, C1-4 알킬, -OC1-4알킬, -OC1-4 할로알킬, 또는 C1-4 할로알킬이고, 각각의 R1D는 독립적으로 -CN, 할로겐, C1-4 알킬, 또는 C1-4 할로알킬이다. 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 1 또는 2개의 플루오로 및 -C(O)NRXRY로 임의로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸이고, 여기서 RX는 C1-3 알킬이고, RY는 -H이고; R4는 1 내지 3개의 R4A로 임의로 치환된 페닐이고, 여기서 각각의 R4A는 독립적으로 -CN, 할로겐, C1-4 알킬, -OC1-4알킬, -OC1-4 할로알킬, 또는 C1-4 할로알킬이다. 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 1 또는 2개의 플루오로 및 -C(O)NHCH3으로 치환된 시클로부틸이고, R4는 1 내지 3개의 R4A로 임의로 치환된 페닐이고, 여기서 각각의 R4A는 독립적으로 -CN, 할로겐, C1-4 알킬, -OC1-4알킬, -OC1-4 할로알킬, 또는 C1-4 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물은
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물은
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물은
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물은
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물은
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I), (II), 또는 (IV)의 화합물은
Figure pct00066
Figure pct00067
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I), (II), 또는 (IV)의 화합물은
Figure pct00068
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I), (II), 또는 (IV)의 화합물은
Figure pct00069
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I), (II), 또는 (IV)의 화합물은
Figure pct00070
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I), (II), 또는 (IV)의 화합물은
Figure pct00071
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I), (II), 또는 (IV)의 화합물은
Figure pct00072
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I), (II), 또는 (IV)의 화합물은
Figure pct00073
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I), (II), 또는 (IV)의 화합물은
Figure pct00074
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
각각의 가변기 (예를 들어, R1, R2, R3, R4)는 화학식 (I), (II), (III), (IIIa) 또는 (IV)에 대한 임의의 다른 가변기 (예를 들어, R1, R2, R3, R4)와 조합될 수 있는 것으로 이해된다. 즉, R1에 대한 임의의 값은 본원에 기재된 R2, R3, R4 등의 임의의 다른 값과 조합될 수 있다.
III. 조성물
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 (예를 들어 화학식 (I), (II), (II), (III), (IIIa) 또는 (IV)의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은, 하기에서 보다 자세하게 제시되는 바와 같은, 1종 이상의 추가의 치료제를 포함한다.
본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 통상의 실시에 따라 선택될 수 있는 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 제조될 수 있다. 정제는 활택제, 충전제, 결합제 등을 포함한 부형제를 함유할 수 있다. 수성 조성물은 멸균 형태로 제조될 수 있고, 경구 투여 이외로의 전달이 의도되는 경우에 일반적으로 등장성일 수 있다. 모든 조성물은 임의로 문헌 [Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, American Pharmacists Association, 2009]에 제시된 것과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 부형제는 아스코르브산 및 다른 항산화제, 킬레이트화제, 예컨대 EDTA, 탄수화물, 예컨대 덱스트린, 히드록시알킬셀룰로스, 히드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 조성물은 고체 경구 투여 형태를 포함한 고체 투여 형태로서 제공된다.
조성물은 경구 투여를 포함한 다양한 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 조성물은 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 제약 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 활성 성분 (예를 들어, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약 염)이 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 회합되게 하는 단계를 포함한다. 조성물은 활성 성분이 액체 부형제 또는 미분된 고체 부형제 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 회합되도록 한 다음, 필요한 경우에, 생성물을 성형함으로써 제조될 수 있다. 기술 및 제제는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006]에서 발견된다.
경구 투여에 적합한 본원에 기재된 조성물은, 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카쉐 또는 정제를 포함하나 이에 제한되지 않는 이산 단위 (단위 투여 형태)로 제공될 수 있다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 정제이다.
본원에 개시된 제약 조성물은 본원에 개시된 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 부형제 및 임의로 다른 치료제와 함께 포함한다. 활성 성분을 함유하는 제약 조성물은 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 예를 들어 경구 사용을 위해 사용되는 경우에, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르가 제조될 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 포함한 1종 이상의 부형제를 함유할 수 있다. 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유하는 정제가 허용된다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 락토스 1수화물, 크로스카르멜로스 소듐, 포비돈, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 비코팅될 수 있거나, 또는 위장관에서의 붕해 및 흡착을 지연시켜 보다 긴 기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공하도록 마이크로캡슐화를 포함한 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트는 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
투여 형태를 제조하기 위해 불활성 성분과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 의도되는 치료 대상체 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 인간에게의 경구 투여를 위한 투여 형태는 적절하고 편리한 양의 제약상 허용되는 부형제와 함께 제제화된 대략 1 내지 1000 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약상 허용되는 부형제는 총 조성물의 약 5 내지 약 95% (중량:중량)로 다양하다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II), (II), (III), (IIIa) 또는 (IV)의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물은 한 변형에서 활성 성분이 대사되는 속도에 영향을 미치는 작용제를 함유하지 않는다. 따라서, 본 개시내용의 화합물을 포함하는 조성물은 한 측면에서 본 개시내용의 화합물 또는 본 개시내용의 화합물과 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여되는 임의의 다른 활성 성분의 대사에 영향을 미칠 (예를 들어, 늦추거나, 방해하거나 또는 저지할) 작용제를 포함하지 않는 것으로 이해된다. 또한, 본원에 상술된 임의의 방법, 키트, 제조 물품 등은 한 측면에서 본 개시내용의 화합물 또는 본 개시내용의 화합물과 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여되는 임의의 다른 활성 성분의 대사에 영향을 미칠 (예를 들어, 늦추거나, 방해하거나 또는 저지할) 작용제를 포함하지 않는 것으로 이해된다.
IV. 방법
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 B형 간염 바이러스에 감염된 개체 (예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HBV 감염을 치료하는 방법을 제공한다. HBV에 급성 감염된 사람을 치료하는 것이 본 개시내용의 범주 내에 속하지만, 전형적으로 개체는 만성 B형 간염 감염을 앓고 있다.
특정 실시양태에서, 개체 (예를 들어 인간)에게 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HBV 복제를 억제하는 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 HBV에 감염된 개체 (예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HBV 감염과 연관된 바이러스 로드를 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 치료 유효량은 개체에서 HBV 바이러스 로드를 감소시키는데 충분하다.
본원에 보다 자세하게 기재된 바와 같이, 본 개시내용의 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제(들)과 함께 HBV에 감염된 개체 (예를 들어, 인간)에게 투여될 수 있다. 추가의 치료제(들)는 감염된 개체 (예를 들어, 인간)에게 본 개시내용의 화합물과 동시에 또는 본 개시내용의 화합물의 투여 전 또는 후에 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, HBV 감염을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 특정 실시양태에서, HBV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원의 화합물
본원에 보다 자세하게 기재된 바와 같이, 본 개시내용의 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제(들)과 함께 HBV에 감염된 개체 (예를 들어, 인간)에게 투여될 수 있다. 또한, 특정 실시양태에서, HBV를 치료 또는 예방하기 위해 사용되는 경우, 본 개시내용의 화합물은 HBV 조합 약물, HBV 백신, HBV DNA 폴리머라제 억제제, 면역조정제 톨-유사 수용체 (TLR) 조정제, 인터페론 알파 수용체 리간드, 히알루로니다제 억제제, B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 억제제, 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (ipi4) 억제제, 시클로필린 억제제, HBV 바이러스 진입 억제제, 바이러스 mRNA 표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드, 짧은 간섭 RNA (siRNA) 및 ddRNAi 엔도뉴클레아제 조정제, 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, HBV E 항원 억제제, 공유 폐쇄 환상 DNA (cccDNA) 억제제, 파르네소이드 X 수용체 효능제, HBV 항체, CCR2 케모카인 길항제, 티모신 효능제, 시토카인, 핵단백질 조정제, 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, NOD2 자극제, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, 인돌아민-2,3-디옥시게나제 (IDO) 경로 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 재조합 티모신 알파-1, 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제, KDM 억제제, HBV 복제 억제제, 아르기나제 억제제 및 다른 HBV 약물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상 (예를 들어 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과)의 추가의 치료제와 함께 투여될 수 있다.
V. 투여
본 개시내용의 화합물 (본원에서 활성 성분으로서 또한 지칭됨)은 치료될 상태에 적절한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 적합한 경로는 경구, 직장, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 경피, 질 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 척수강내 및 경막외 포함) 등을 포함한다. 바람직한 경로는, 예를 들어 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있는 것으로 인지될 것이다. 본원에 개시된 특정 화합물의 장점은 경구로 생체이용가능하고 경구로 투여될 수 있다는 것이다.
본 개시내용의 화합물은 개체에게 효과적인 투여 요법에 따라 목적하는 시간 기간 또는 지속시간, 예컨대 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 또는 적어도 약 12개월 또는 그 초과 동안 투여될 수 있다. 한 변경에서, 화합물은 개체의 삶의 지속기간 동안 매일 또는 간헐적 스케줄로 투여된다.
본 개시내용의 화합물의 투여량 또는 투여 빈도는 투여하는 의사의 판단에 기초하여 치료 과정에 걸쳐 조정될 수 있다.
화합물은 개체 (예를 들어, 인간)에게 유효량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 1일 1회 투여된다.
화합물은 임의의 유용한 경로 및 수단에 의해, 예컨대 경구 또는 비경구 (예를 들어, 정맥내) 투여에 의해 투여될 수 있다. 화합물의 치료 유효량은 1일당 약 0.00001 mg/kg 체중 내지 1일당 약 10 mg/kg 체중, 예컨대 1일당 약 0.0001 mg/kg 체중 내지 1일당 약 10 mg/kg 체중, 또는 예컨대 1일당 약 0.001 mg/kg 체중 내지 1일당 약 1 mg/kg 체중, 또는 예컨대 1일당 약 0.01 mg/kg 체중 내지 1일당 약 1 mg/kg 체중, 또는 예컨대 1일당 약 0.05 mg/kg 체중 내지 1일당 약 0.5 mg/kg 체중, 또는 예컨대 1일당 약 0.3 mg 내지 약 30 mg, 또는 예컨대 1일당 약 30 mg 내지 약 300 mg을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 본 개시내용의 화합물의 임의의 투여량 (예를 들어, 화합물의 1 mg 내지 1000 mg)으로 1종 이상의 추가의 치료제와 조합될 수 있다. 치료 유효량은 용량당 약 1 mg 내지 용량당 약 1000 mg, 예컨대 용량당 약 50 mg 내지 용량당 약 500 mg, 또는 예컨대 용량당 약 100 mg 내지 용량당 약 400 mg, 또는 예컨대 용량당 약 150 mg 내지 용량당 약 350 mg, 또는 예컨대 용량당 약 200 mg 내지 용량당 약 300 mg을 포함할 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 다른 치료 유효량은 용량당 약 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 또는 약 500 mg이다. 본 개시내용의 화합물의 다른 치료 유효량은 용량당 약 100 mg, 또는 용량당 약 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 450, 또는 약 500 mg이다. 단일 용량은 매시간, 매일, 또는 매주 투여될 수 있다. 예를 들어, 단일 용량은 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16시간마다 1회, 또는 24시간마다 1회 투여될 수 있다. 단일 용량은 또한 1, 2, 3, 4, 5, 6일마다 1회, 또는 7일마다 1회 투여될 수 있다. 단일 용량은 또한 1, 2, 3주마다 1회, 또는 4주마다 1회 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 단일 용량은 매주 1회 투여될 수 있다. 단일 용량은 또한 매월 1회 투여될 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 다른 치료 유효량은 용량당 약 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 약 100 mg이다.
본 개시내용의 화합물의 투여 빈도는 개별 환자의 필요에 의해 결정될 것이며, 예를 들어 1일에 1회, 또는 1일에 2회 또는 그 초과일 수 있다. 화합물의 투여는 HBV 감염을 치료하는 데 필요한 한, 계속된다. 예를 들어, 화합물은 HBV로 감염된 인간에게 20일 내지 180일의 기간 동안, 또는 예를 들어 20일 내지 90일의 기간 동안, 또는 예를 들어 30일 내지 60일의 기간 동안 투여될 수 있다.
투여는 간헐적일 수 있으며, 환자가 본 개시내용의 화합물의 1일 용량을 받는 수일 이상의 기간에 이어서 환자가 화합물의 1일 용량을 받지 않는 수일 이상의 기간이 이어진다. 예를 들어, 환자는 격일로 또는 1주에 3회 화합물의 용량을 받을 수 있다. 다른 예로서, 환자는 1 내지 14일의 기간 동안 매일 화합물의 용량을 받은 다음, 7 내지 21일의 기간 동안 환자는 화합물의 용량을 받지 않고, 이어서 후속 기간 (예를 들어, 1 내지 14일) 동안 환자는 다시 화합물의 1일 용량을 받을 수 있다. 화합물의 투여에 이은 화합물의 비-투여의 교대 기간은 환자를 치료하는 데 임상적으로 요구되는 바에 따라 반복될 수 있다.
한 실시양태에서, 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제 및 제약상 허용되는 부형제와 조합된 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
한 실시양태에서, 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합된 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 키트가 제공된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 추가의 치료제와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 2종의 추가의 치료제와 조합된다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 3종의 추가의 치료제와 조합된다. 추가 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 4종의 추가의 치료제와 조합된다. 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 추가의 치료제는 동일한 부류의 치료제로부터 선택된 상이한 치료제일 수 있고/거나 이들은 상이한 부류의 치료제로부터 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물이 본원에 개시된 바와 같은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합된 경우에, 조성물의 성분은 동시 또는 순차 요법으로서 투여된다. 순차적으로 투여되는 경우에, 조합은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제와, 환자에게의 동시 투여를 위한 단일 투여 형태로, 예를 들어 경구 투여를 위한 고체 투여 형태로 조합된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제와 공-투여된다.
VI. 조합 요법
특정 실시양태에서, HBV 감염을 갖거나 가질 위험이 있는 인간에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, HBV 감염을 갖거나 가질 위험이 있는 인간에서 HBV 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, HBV 감염을 갖거나 가질 위험이 있는 인간에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, HBV 감염을 갖거나 가질 위험이 있는 인간에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 HBV 감염을 치료하는 데 적합한 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, HBV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 추가의 치료제와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 2종의 추가의 치료제와 조합된다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 3종의 추가의 치료제와 조합된다. 추가 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 4종의 추가의 치료제와 조합된다. 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 추가의 치료제는 동일한 부류의 치료제로부터 선택되는 상이한 치료제일 수 있고/거나, 그들은 상이한 부류의 치료제로부터 선택될 수 있다.
HBV 조합 요법의 투여
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물이 상기 기재된 바와 같은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되는 경우에, 조성물의 성분은 동시 또는 순차 요법으로서 투여된다. 순차적으로 투여되는 경우에, 조합은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제와 환자에의 동시 투여를 위한 단일 투여 형태로, 예를 들어 경구 투여를 위한 고체 투여 형태로서 조합된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 정제로서 제제화되며, 이는 HBV를 치료하는 데 유용한 1종 이상의 다른 화합물을 임의로 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 정제는 HBV를 치료하기 위한 또 다른 활성 성분을 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서, 이러한 정제는 1일 1회 투여에 적합하다.
상기 실시양태에서, 추가의 치료제는 항-HBV 작용제일 수 있다. 예를 들어, 추가의 치료제는 HBV 조합 약물, HBV를 치료하기 위한 다른 약물, 3-디옥시게나제 (IDO) 억제제, 바이러스 mRNA 표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드, 아포지단백질 A1 조정제, 아르기나제 억제제, B- 및 T-림프구 감쇠자 억제제, 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제, CCR2 케모카인 길항제, CD137 억제제, CD160 억제제, CD305 억제제, CD4 효능제 및 조정제, HBcAg 표적화 화합물, B형 간염 코어 항원 (HBcAg) 표적화 화합물, 공유 폐쇄 환상 DNA (cccDNA) 억제제, 시클로필린 억제제, 시토카인, 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (ipi4) 억제제, DNA 폴리머라제 억제제, 엔도뉴클레아제 조정제, 후성적 변형제, 파르네소이드 X 수용체 효능제, 유전자 변형제 또는 편집제, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBV 항체, HBV DNA 폴리머라제 억제제, HBV 복제 억제제, HBV RNAse 억제제, HBV 백신, HBV 바이러스 진입 억제제, HBx 억제제, B형 간염 대형 외피 단백질 조정제, B형 간염 대형 외피 단백질 자극제, B형 간염 구조 단백질 조정제, B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 억제제, B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 분비 또는 조립 억제제, B형 간염 바이러스 E 항원 억제제, B형 간염 바이러스 복제 억제제, 간염 바이러스 구조 단백질 억제제, HIV-1 리버스 트랜스크립타제 억제제, 히알루로니다제 억제제, IAP 억제제, IL-2 효능제, IL-7 효능제, 이뮤노글로불린 효능제, 이뮤노글로불린 G 조정제, 면역조정제, 인돌아민-2, 리보뉴클레오티드 리덕타제의 억제제, 인터페론 효능제, 인터페론 알파 1 리간드, 인터페론 알파 2 리간드, 인터페론 알파 5 리간드 조정제, 인터페론 알파 리간드, 인터페론 알파 리간드 조정제, 인터페론 알파 수용체 리간드, 인터페론 베타 리간드, 인터페론 리간드, 인터페론 수용체 조정제, 인터류킨-2 리간드, ipi4 억제제, 리신 데메틸라제 억제제, 히스톤 데메틸라제 억제제, KDM5 억제제, KDM1 억제제, 킬러 세포 렉틴-유사 수용체 서브패밀리 G 구성원 1 억제제, 림프구-활성화 유전자 3 억제제, 림프독소 베타 수용체 활성화제, 마이크로RNA (miRNA) 유전자 요법제, Axl의 조정제, B7-H3의 조정제, B7-H4의 조정제, CD160의 조정제, CD161의 조정제, CD27의 조정제, CD47의 조정제, CD70의 조정제, GITR의 조정제, HEVEM의 조정제, ICOS의 조정제, Mer의 조정제, NKG2A의 조정제, NKG2D의 조정제, OX40의 조정제, SIRP알파의 조정제, TIGIT의 조정제, Tim-4의 조정제, Tyro의 조정제, Na+-타우로콜레이트 공동수송 폴리펩티드 (NTCP) 억제제, 자연 킬러 세포 수용체 2B4 억제제, NOD2 유전자 자극제, 핵단백질 억제제, 핵단백질 조정제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PEG-인터페론 람다, 펩티딜프롤릴 이소머라제 억제제, 포스파티딜이노시톨-3 키나제 (PI3K) 억제제, 재조합 스캐빈저 수용체 A (SRA) 단백질, 재조합 티모신 알파-1, 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, 리버스 트랜스크립타제 억제제, 리보뉴클레아제 억제제, RNA DNA 폴리머라제 억제제, 짧은 간섭 RNA (siRNA), 짧은 합성 헤어핀 RNA (sshRNA), SLC10A1 유전자 억제제, SMAC 모방체, Src 티로신 키나제 억제제, 인터페론 유전자 효능제의 자극제 (STING), NOD1의 자극제, T 세포 표면 당단백질 CD28 억제제, T-세포 표면 당단백질 CD8 조정제, 티모신 효능제, 티모신 알파 1 리간드, Tim-3 억제제, TLR-3 효능제, TLR-7 효능제, TLR-9 효능제, TLR9 유전자 자극제, 톨-유사 수용체 (TLR) 조정제, 바이러스 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, 유전자 변형제 또는 편집제 예컨대 CRISPR (CRISPR Cas9 포함), 아연 핑거 뉴클레아제 또는 합성 뉴클레아제 (TALEN), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 정제로서 제제화되고, 이는 임의로 HBV를 치료하는 데 유용한 1종 이상의 다른 화합물을 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 정제는 HBV를 치료하기 위한 또 다른 활성 성분, 예컨대 3-디옥시게나제 (IDO) 억제제, 아포지단백질 A1 조정제, 아르기나제 억제제, B- 및 T-림프구 감쇠자 억제제, 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제, CCR2 케모카인 길항제, CD137 억제제, CD160 억제제, CD305 억제제, CD4 효능제 및 조정제, HBcAg 표적화 화합물, B형 간염 코어 항원 (HBcAg) 표적화 화합물, 코어 단백질 알로스테릭 조정제, 공유 폐쇄 환상 DNA (cccDNA) 억제제, 시클로필린 억제제, 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (ipi4) 억제제, DNA 폴리머라제 억제제, 엔도뉴클레아제 조정제, 후성적 변형제, 파르네소이드 X 수용체 효능제, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBV DNA 폴리머라제 억제제, HBV 복제 억제제, HBV RNAse 억제제, HBV 바이러스 진입 억제제, HBx 억제제, B형 간염 대형 외피 단백질 조정제, B형 간염 대형 외피 단백질 자극제, B형 간염 구조 단백질 조정제, B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 억제제, B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 분비 또는 조립 억제제, B형 간염 바이러스 E 항원 억제제, B형 간염 바이러스 복제 억제제, 간염 바이러스 구조 단백질 억제제, HIV-1 리버스 트랜스크립타제 억제제, 히알루로니다제 억제제, IAP 억제제, IL-2 효능제, IL-7 효능제, 면역조정제, 인돌아민-2 억제제, 리보뉴클레오티드 리덕타제의 억제제, 인터류킨-2 리간드, ipi4 억제제, 리신 데메틸라제 억제제, 히스톤 데메틸라제 억제제, KDM1 억제제, KDM5 억제제, 킬러 세포 렉틴-유사 수용체 서브패밀리 G 구성원 1 억제제, 림프구-활성화 유전자 3 억제제, 림프독소 베타 수용체 활성화제, Axl의 조정제, B7-H3의 조정제, B7-H4의 조정제, CD160의 조정제, CD161의 조정제, CD27의 조정제, CD47의 조정제, CD70의 조정제, GITR의 조정제, HEVEM의 조정제, ICOS의 조정제, Mer의 조정제, NKG2A의 조정제, NKG2D의 조정제, OX40의 조정제, SIRP알파의 조정제, TIGIT의 조정제, Tim-4의 조정제, Tyro의 조정제, Na+-타우로콜레이트 공동수송 폴리펩티드 (NTCP) 억제제, 자연 킬러 세포 수용체 2B4 억제제, NOD2 유전자 자극제, 핵단백질 억제제, 핵단백질 조정제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 펩티딜프롤릴 이소머라제 억제제, 포스파티딜이노시톨-3 키나제 (PI3K) 억제제, 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, 리버스 트랜스크립타제 억제제, 리보뉴클레아제 억제제, RNA DNA 폴리머라제 억제제, SLC10A1 유전자 억제제, SMAC 모방체, Src 티로신 키나제 억제제, 인터페론 유전자 효능제의 자극제 (STING), NOD1의 자극제, T 세포 표면 당단백질 CD28 억제제, T-세포 표면 당단백질 CD8 조정제, 티모신 효능제, 티모신 알파 1 리간드, Tim-3 억제제, TLR9 유전자 자극제, 톨-유사 수용체 (TLR) 조정제, 바이러스 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, 및 그의 조합을 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 HBV 조합 약물, HBV 백신, HBV DNA 폴리머라제 억제제, 면역조정제 톨-유사 수용체 (TLR) 조정제, 인터페론 알파 수용체 리간드, 히알루로니다제 억제제, B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 억제제, 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (ipi4) 억제제, 시클로필린 억제제, HBV 바이러스 진입 억제제, 바이러스 mRNA 표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드, 짧은 간섭 RNA (siRNA) 및 ddRNAi 엔도뉴클레아제 조정제, 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, HBV E 항원 억제제, 공유 폐쇄 환상 DNA (cccDNA) 억제제, 파르네소이드 X 수용체 효능제, HBV 항체, CCR2 케모카인 길항제, 티모신 효능제, 시토카인, 핵단백질 조정제, 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, NOD2 자극제, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, 인돌아민-2,3-디옥시게나제 (IDO) 경로 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 재조합 티모신 알파-1, 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제, KDM 억제제, HBV 복제 억제제, 아르기나제 억제제, 및 다른 HBV 약물로부터 선택된 1, 2, 3, 4종 또는 그 이상의 추가의 치료제와 조합된다.
HBV 조합 약물
HBV의 치료를 위한 조합 약물의 예는 트루바다(TRUVADA)® (테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); ABX-203, 라미부딘, 및 PEG-IFN-알파; ABX-203아데포비르, 및 PEG-IFN알파; 및 INO-1800 (INO-9112 및 RG7944)을 포함한다.
다른 HBV 약물
HBV의 치료를 위한 다른 약물의 예는 알파-히드록시트로폴론, 암독소비르, 베타-히드록시시토신 뉴클레오시드, CCC-0975, 엘부시타빈, 에제티미브, 시클로스포린 A, 겐티오피크린 (겐티오피크로시드), JNJ-56136379, 니타족사니드, 비리나판트, NOV-205 (몰릭산, BAM-205), 올리고티드, 미보틸레이트, 페론, GST-HG-131, 레바미솔, 카 슈 닝, 알로페론, WS-007, Y-101 (티 펜 타이), rSIFN-co, PEG-IIFNm, KW-3, BP-인터-014, 올레아놀산, HepB-nRNA, cTP-5 (rTP-5), HSK-II-2, HEISCO-106-1, HEISCO-106, 헤프바르나, IBPB-006IA, 헤퓨인펜, 다스클로스터 0014-01, ISA-204, 지안간타이 (간시캉), MIV-210, OB-AI-004, PF-06, 피크로시드, 다스클로스터-0039, 헤풀란타이, IMB-2613, TCM-800B, 환원 글루타티온, RO-6864018, RG-7834, UB-551, 및 ZH-2N, 및 US20150210682 (로슈(Roche)), US2016/0122344 (로슈), WO2015173164, 및 WO2016023877에 개시된 화합물을 포함한다.
HBV 백신
HBV 백신은 예방 및 치료 백신 둘 다를 포함한다. HBV 예방 백신의 예는 박셀리스, 헥사심, 헤플리사브, 모스퀴릭스, DTwP-HBV 백신, 바이오-Hep-B, D/T/P/HBV/M (LBVP-0101; LBVW-0101), DTwP-Hepb-Hib-IPV 백신, 헤베르펜타 L, DTwP-HepB-Hib, V-419, CVI-HBV-001, 테트라브헤이, B형 간염 예방 백신 (애드박스 슈퍼 D), 헤파트롤-07, GSK-223192A, 엔게릭스 B(ENGERIX B)®, 재조합 B형 간염 백신 (근육내, 캉타이 바이올로지칼 프로덕츠(Kangtai Biological Products)), 재조합 B형 간염 백신 (한세눌라 폴리모르파 효모, 근육내, 휴알란 바이오로지칼 엔지니어링(Hualan Biological Engineering)), 재조합 B형 간염 표면 항원 백신, 비뮤겐, 유포라박, 유트라박, 안릭스-DTaP-IPV-Hep B, HBAI-20, 인판릭스-DTaP-IPV-Hep B-Hib, 펜타바이오 백신 DTP-HB-Hib, 콤박 4, 트윈릭스, 유박스-B, 트리탄릭스 HB, 인판릭스 Hep B, 콤박스, DTP-Hib-HBV 백신, DTP-HBV 백신, 이 타이, 헤베르바이오박 HB, 트리박 HB, 게르박스, DTwP-Hep B-Hib 백신, 빌리브, 헤파박스-진, 슈퍼박스, 콤박5, 샨박-B, 헤브술린, 레콤비박스 HB, 레박 B mcf, 레박 B+, 펜드릭스, DTwP-HepB-Hib, DNA-001, 샨6, rhHBsAg 백신, 및 DTaP-rHB-Hib 백신을 포함한다.
HBV 치료 백신의 예는 HBsAg-HBIG 복합체, ARB-1598, 바이오-Hep-B, 나스박, abi-HB (정맥내), ABX-203, 테트라브헤이, GX-110E, GS-4774, 펩티드 백신 (엡실론PA-44), 헤파트롤-07, 나스박 (나스테랍), IMP-321, 베박, 레박 B mcf, 레박 B+, MGN-1333, KW-2, CVI-HBV-002, 알트라HepB, VGX-6200, FP-02, FP-02.2, TG-1050, NU-500, HBVax, im/TriGrid/항원 백신, 메가-CD40L-보조 백신, HepB-v, RG7944 (INO-1800), 재조합 VLP-기반 치료 백신 (HBV 감염, VLP 바이오테크(VLP Biotech)), AdTG-17909, AdTG-17910, AdTG-18202, 크론박-B, TG-1050, 및 Lm HBV를 포함한다.
HBV DNA 폴리머라제 억제제
HBV DNA 폴리머라제 억제제의 예는 아데포비르 (헵세라(HEPSERA)®), 엠트리시타빈 (엠트리바(EMTRIVA)®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드(VIREAD)®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 테노포비르 디피복실, 테노포비르 디피복실 푸마레이트, 테노포비르 옥타데실옥시에틸 에스테르, CMX-157, 베시포비르, 엔테카비르 (바라클루드(BARACLUDE)®), 엔테카비르 말레에이트, 텔비부딘 (타이제카(TYZEKA)®), 프라데포비르, 클레부딘, 리바비린, 라미부딘 (에피비르-HBV(EPIVIR-HBV)®), 포스파지드, 팜시클로비르, 푸솔린, 메타카비르, SNC-019754, FMCA, AGX-1009, AR-II-04-26, HIP-1302, 테노포비르 디소프록실 아스파르테이트, 테노포비르 디소프록실 오로테이트, 및 HS-10234를 포함한다.
면역조정제
면역조정제의 예는 린타톨리모드, 이미돌 히드로클로라이드, 인가론, 데르마비르, 플라퀘닐 (히드록시클로로퀸), 프로류킨, 히드록시우레아, 미코페놀레이트 모페틸 (MPA) 및 그의 에스테르 유도체 미코페놀레이트 모페틸 (MMF), WF-10, 리바비린, IL-12, INO-9112, 중합체 폴리에틸렌이민 (PEI), 게폰, VGV-1, MOR-22, BMS-936559, RO-7011785, RO-6871765, 및 IR-103을 포함한다.
톨-유사 수용체 (TLR) 조정제
TLR 조정제는 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12, 및 TLR13의 조정제를 포함한다. TLR3 조정제의 예는 린타톨리모드, 폴리-ICLC, 리복손(RIBOXXON)®, 아폭심, 리복심(RIBOXXIM)®, IPH-33, MCT-465, MCT-475 및 ND-1.1을 포함한다.
TLR7 조정제의 예는 GS-9620, GSK-2245035, 이미퀴모드, 레시퀴모드, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, 림톱, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7795, 및 US20100143301 (길리아드 사이언시스(Gilead Sciences)), US20110098248 (길리아드 사이언시스), 및 US20090047249 (길리아드 사이언시스)에 개시된 화합물을 포함한다.
TLR8 조정제의 예는 모톨리모드, 레시퀴모드, 3M-051, 3M-052, MCT-465, IMO-4200, VTX-763, VTX-1463, 및 US20140045849 (얀센(Janssen)), US20140073642 (얀센), WO2014/056953 (얀센), WO2014/076221 (얀센), WO2014/128189 (얀센), US20140350031 (얀센), WO2014/023813 (얀센), US20080234251 (어레이 바이오파마(Array Biopharma)), US20080306050 (어레이 바이오파마), US20100029585 (벤티알엑스 파마(Ventirx Pharma)), US20110092485 (벤티알엑스 파마), US20110118235 (벤티알엑스 파마), US20120082658 (벤티알엑스 파마), US20120219615 (벤티알엑스 파마), US20140066432 (벤티알엑스 파마), US20140088085 (벤티알엑스 파마), US20140275167 (노비라 테라퓨틱스(Novira Therapeutics)), 및 US20130251673 (노비라 테라퓨틱스)에 개시된 화합물을 포함한다.
TLR9 조정제의 예는 BB-001, BB-006, CYT-003, IMO-2055, IMO-2125, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, 아가톨리모드, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, 레피톨리모드 (MGN-1703), 리테니모드, 및 CYT-003-QbG10을 포함한다.
인터페론 알파 수용체 리간드
인터페론 알파 수용체 리간드의 예는 인터페론 알파-2b (인트론 A(INTRON A)®), PEG화 인터페론 알파-2a (페가시스(PEGASYS)®), PEG화 인터페론 알파-1b, 인터페론 알파 1b (하프겐(HAPGEN)®), 벨도나, 인프라두르, 로페론-A, YPEG-인터페론 알파-2a (YPEG-rhIFN알파-2a), P-1101, 알게론, 알파로나, 인가론 (인터페론 감마), rSIFN-co (재조합 슈퍼 화합물 인터페론), Y페그인터페론 알파-2b (YPEG-rhIFN알파-2b), MOR-22, 페그인터페론 알파-2b (PEG-인트론(INTRON)®), 바이오페론, 노바페론, 인뮤태그 (인페론), 멀티페론(MULTIFERON)®, 인터페론 알파-n1 (휴모페론(HUMOFERON)®), 인터페론 베타-1a (아보넥스(AVONEX)®), 샤페론, 인터페론 알파-2b (Axxo), 알파페론, 인터페론 알파-2b (바이오제네릭 파마(BioGeneric Pharma)), 인터페론-알파 2 (CJ), 라페로눔, 비페그, 블라우페론-A, 블라우페론-B, 인터맥스 알파, 리얼디론, 란스티온, 페가페론, PD페론-B PD페론-B, 인터페론 알파-2b (IFN, 래보러토리오스 바이오프로파르마(Laboratorios Bioprofarma)), 알파인터페로나 2b, 칼페론, 페그나노, 페론슈어, 페기헵, 인터페론 알파 2b (자이두스-카딜라(Zydus-Cadila)), 인터페론 알파 2a, 옵티페그 A, 레알파 2B, 렐리페론, 인터페론 알파-2b (아메가(Amega)), 인터페론 알파-2b (비르효(Virchow)), 로페그인터페론 알파-2b, rHSA-IFN 알파-2a (재조합 인간 혈청 알부민 인터페론 알파 2a 융합 단백질), rHSA-IFN 알파 2b, 재조합 인간 인터페론 알파-(1b, 2a, 2b), 페그인터페론 알파-2b (아메가), 페그인터페론 알파-2a, 레아페론-EC, 프로퀴페론, 유니페론, 유리프론, 인터페론 알파-2b (창춘 인스티튜트 오브 바이올로지칼 프로덕츠(Changchun Institute of Biological Products)), 안테르페론, 샨페론, 레이페론, 샹 셍 레이 타이, 인테펜, 시노겐, 푸캉타이, 페그스타트, rHSA-IFN 알파-2b 및 인테라포 (인테라파)를 포함한다.
히알루로니다제 억제제
히알루로니다제 억제제의 예는 아스토드리머를 포함한다.
B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 억제제
HBsAg 억제제의 예는 HBF-0259, PBHBV-001, PBHBV-2-15, PBHBV-2-1, REP-9AC, REP-9C, REP-9, REP-2139, REP-2139-Ca, REP-2165, REP-2055, REP-2163, REP-2165, REP-2053, REP-2031 및 REP-006, 및 REP-9AC'를 포함한다.
HBsAg 분비 억제제의 예는 BM601을 포함한다.
세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (ipi4) 억제제
세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (ipi4) 억제제의 예는 AGEN-2041, AGEN-1884, 이필리무맙, 벨라타셉트, PSI-001, PRS-010, 프로바디 mAb, 트레멜리무맙, 및 JHL-1155를 포함한다.
시클로필린 억제제
시클로필린 억제제의 예는 CPI-431-32, EDP-494, OCB-030, SCY-635, NVP-015, NVP-018, NVP-019, STG-175, 및 US8513184 (길리아드 사이언시스), US20140030221 (길리아드 사이언시스), US20130344030 (길리아드 사이언시스), 및 US20130344029 (길리아드 사이언시스)에 개시된 화합물을 포함한다.
HBV 바이러스 진입 억제제
HBV 바이러스 진입 억제제의 예는 미르클루덱스 B를 포함한다.
바이러스 mRNA 표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드
바이러스 mRNA 표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드의 예는 ISIS-HBVRx, IONIS-HBVRx, IONIS-GSK6-LRx, GSK-3389404를 포함한다.
짧은 간섭 RNA (siRNA) 및 ddRNAi.
siRNA의 예는 TKM-HBV (TKM-HepB), ALN-HBV, SR-008, HepB-nRNA, 및 ARC-520, ARC-521, ARB-1740, ARB-1467을 포함한다.
DNA-지시된 RNA 간섭 (ddRNAi)의 예는 BB-HB-331을 포함한다.
엔도뉴클레아제 조정제
엔도뉴클레아제 조정제의 예는 PGN-514를 포함한다.
리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제
리보뉴클레오티드 리덕타제의 억제제의 예는 트리미독스를 포함한다.
HBV E 항원 억제제
HBV E 항원 억제제의 예는 우고닌을 포함한다.
공유 폐쇄 환상 DNA (cccDNA) 억제제
cccDNA 억제제의 예는 BSBI-25 및 CHR-101을 포함한다.
파르네소이드 X 수용체 효능제
파르네소이드 x 수용체 효능제의 예 예컨대 EYP-001.
HBV 항체
B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체의 예는 GC-1102, XTL-17, XTL-19, KN-003, IV 헤파불린 SN, 및 완전 인간 모노클로날 항체 요법 (B형 간염 바이러스 감염, 휴맙스 바이오메드(Humabs BioMed))을 포함한다.
모노클로날 항체 및 폴리클로날 항체를 포함한 HBV 항체의 예는 주텍트라, 샹 셍 간 디, 우만 빅 (B형 간염 과다면역), Omri-Hep-B, Nabi-HB, 헤파텍트 CP, 헤파감 B, 이간티브, 니울리바, CT-P24, B형 간염 이뮤노글로불린 (정맥내, pH4, HBV 감염, 상하이 RAAS 블러드 프로덕츠(Shanghai RAAS Blood Products)) 및 포벱타 (BT-088)를 포함한다.
완전 인간 모노클로날 항체 예컨대 HBC-34.
CCR2 케모카인 길항제
CCR2 케모카인 길항제의 예는 프로파게르마늄을 포함한다.
티모신 효능제
티모신 효능제의 예는 티말파신, 재조합 티모신 알파 1 (진사이언스(GeneScience))을 포함한다.
시토카인
시토카인의 예는 재조합 IL-7, CYT-107, 인터류킨-2 (IL-2, 이뮤넥스(Immunex)), 재조합 인간 인터류킨-2 (센젠 넵투누스(Shenzhen Neptunus)), IL-15, IL-21, IL-24, 및 셀모류킨을 포함한다.
핵단백질 조정제
핵단백질 조정제는 HBV 코어 또는 캡시드 단백질 억제제일 수 있다. 핵단백질 조정제의 예는 AT-130, GLS4, NVR-1221, NVR-3778, BAY 41-4109, 모르포티아딘 메실레이트, JNJ-379, 및 DVR-23을 포함한다. 캡시드 조립 억제제 예컨대 AB-423.
캡시드 억제제의 예는 US20140275167 (노비라 테라퓨틱스), US20130251673 (노비라 테라퓨틱스), US20140343032 (로슈), WO2014037480 (로슈), US20130267517 (로슈), WO2014131847 (얀센), WO2014033176 (얀센), WO2014033170 (얀센), WO2014033167 (얀센), WO2015/059212 (얀센), WO2015118057 (얀센), WO2015011281 (얀센), WO2014184365 (얀센), WO2014184350 (얀센), WO2014161888 (얀센), WO2013096744 (노비라), US20150225355 (노비라), US20140178337 (노비라), US20150315159 (노비라), US20150197533 (노비라), US20150274652 (노비라), US20150259324 (노비라), US20150132258 (노비라), US9181288 (노비라), WO2014184350 (얀센), WO2013144129 (로슈)에 개시된 화합물을 포함한다.
레티노산-유도성 유전자 1 자극제
레티노산-유도성 유전자 1의 자극제의 예는 SB-9200, SB-40, SB-44, ORI-7246, ORI-9350, ORI-7537, ORI-9020, ORI-9198 및 ORI-7170, RGT-100을 포함한다.
NOD2 자극제
NOD2의 자극제의 예는 SB-9200을 포함한다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제
PI3K 억제제의 예는 이델라리십, ACP-319, AZD-8186, AZD-8835, 부파를리십, CDZ-173, CLR-457, 픽틸리십, 네라티닙, 리고세르팁, 리고세르팁 소듐, EN-3342, TGR-1202, 알펠리십, 두벨리십, IPI-549, UCB-5857, 타셀리십, XL-765, 게다톨리십, ME-401, VS-5584, 코판리십, CAI 오로테이트, 페리포신, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, 파눌리십, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-40093, 필라랄리십, BAY-1082439, 푸퀴티닙 메실레이트, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, 소놀리십, LY-3023414, SAR-260301, TAK-117, HMPL-689, 테날리십, 복스탈리십, 및 CLR-1401을 포함한다.
인돌아민-2,3-디옥시게나제 (IDO) 경로 억제제
IDO 억제제의 예는 에파카도스타트 (INCB24360), 레스미노스타트 (4SC-201), 인독시모드, F-001287, SN-35837, NLG-919, GDC-0919, GBV-1028, GBV-1012, NKTR-218 및 US20100015178 (인사이트(Incyte))에 개시된 화합물을 포함한다.
PD-1 억제제
PD-1 억제제의 예는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, BGB-108, SHR-1210, PDR-001, PF-06801591, IBI-308, GB-226, STI-1110 및 mDX-400을 포함한다.
PD-L1 억제제
PD-L1 억제제의 예는 아테졸리주맙, 아벨루맙, AMP-224, MEDI-0680, RG-7446, GX-P2, 두르발루맙, KY-1003, KD-033, MSB-0010718C, TSR-042, ALN-PDL, STI-A1014, CX-072, 및 BMS-936559를 포함한다.
재조합 티모신 알파-1
재조합 티모신 알파-1의 예는 NL-004 및 PEG화 티모신 알파-1을 포함한다.
브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제
BTK 억제제의 예는 ABBV-105, 아칼라브루티닙 (ACP-196), ARQ-531, BMS-986142, 다사티닙, 이브루티닙, GDC-0853, PRN-1008, SNS-062, ONO-4059, BGB-3111, ML-319, MSC-2364447, RDX-022, X-022, AC-058, RG-7845, 스페브루티닙, TAS-5315, TP-0158, TP-4207, HM-71224, KBP-7536, M-2951, TAK-020, AC-0025, 및 US20140330015 (오노 파마슈티칼(Ono Pharmaceutical)), US20130079327 (오노 파마슈티칼), 및 US20130217880 (오노 파마슈티칼)에 개시된 화합물을 포함한다.
KDM 억제제
KDM5 억제제의 예는 WO2016057924 (제넨테크(Genentech)/콘스텔레이션 파마슈티칼스(Constellation Pharmaceuticals)), US20140275092 (제넨테크/콘스텔레이션 파마슈티칼스), US20140371195 (에피테라퓨틱스(Epitherapeutics)), US20140371214 (에피테라퓨틱스), US20160102096 (에피테라퓨틱스), US20140194469 (콴티셀(Quanticel)), US20140171432, US20140213591 (콴티셀), US20160039808 (콴티셀), US20140275084 (콴티셀), WO2014164708 (콴티셀)에 개시된 화합물을 포함한다.
KDM1 억제제의 예는 US9186337B2 (오리존 제노믹스(Oryzon Genomics))에 개시된 화합물, 및 GSK-2879552, RG-6016, ORY-2001을 포함한다.
HBV 복제 억제제
B형 간염 바이러스 복제 억제제의 예는 이소티아플루딘, IQP-HBV, RM-5038, 및 신간티를 포함한다.
아르기나제 억제제
아르기나제 억제제의 예는 CB-1158, C-201, 및 레스미노스타트를 포함한다.
HBV 조합 요법
한 실시양태에서, 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제 및 제약상 허용되는 부형제와 조합된 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
HBV DNA 폴리머라제 억제제 조합 요법
구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 HBV DNA 폴리머라제 억제제와 조합된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 HBV DNA 폴리머라제 억제제 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 추가의 치료제와 조합된다: 면역조정제, TLR 조정제, 인터페론 알파 수용체 리간드, 히알루로니다제 억제제, 재조합 IL-7, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBcAg 표적화 화합물, 시클로필린 억제제, HBV 백신, HBV 바이러스 진입 억제제, NTCP 억제제, 바이러스 mRNA 표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, miRNA 유전자 요법제, 엔도뉴클레아제 조정제, 리보뉴클레오티드 리덕타제의 억제제, B형 간염 바이러스 E 항원 억제제, 재조합 SRA 단백질, src 키나제 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, sshRNA, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체 및 이중특이적 항체를 포함한 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAb®, 탠드Ab®, Fab 유도체, 또는 TCR-유사 항체), CCR2 케모카인 길항제, 티모신 효능제, 시토카인, 핵단백질 조정제 (HBV 코어 또는 캡시드 단백질 조정제), 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, NOD2의 자극제, NOD1의 자극제, 아르기나제 억제제, STING 효능제, PI3K 억제제, 림프독소 베타 수용체 활성화제, 자연 킬러 세포 수용체 2B4 억제제, 림프구-활성화 유전자 3 억제제, CD160 억제제, 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (ipi4) 억제제, CD137 억제제, 킬러 세포 렉틴-유사 수용체 서브패밀리 G 구성원 1 억제제, TIM-3 억제제, B- 및 T-림프구 감쇠자 억제제, CD305 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PEG-인터페론 람다, 재조합 티모신 알파-1, BTK 억제제, TIGIT의 조정제, CD47의 조정제, SIRP알파의 조정제, ICOS의 조정제, CD27의 조정제, CD70의 조정제, OX40의 조정제, 후성적 변형제, NKG2D의 조정제, Tim-4의 조정제, B7-H4의 조정제, B7-H3의 조정제, NKG2A의 조정제, GITR의 조정제, CD160의 조정제, HEVEM의 조정제, CD161의 조정제, Axl의 조정제, Mer의 조정제, Tyro의 조정제, 유전자 변형제 또는 편집제 예컨대 CRISPR (CRISPR Cas9 포함), 아연 핑거 뉴클레아제 또는 합성 뉴클레아제 (TALEN), IAP 억제제, SMAC 모방체, KDM5 억제제, IDO 억제제, 및 B형 간염 바이러스 복제 억제제.
또 다른 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 HBV DNA 폴리머라제 억제제, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2종의 추가의 치료제: 면역조정제, TLR 조정제, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체 및 이중특이적 항체를 포함한 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAb®, 탠드Ab®, Fab 유도체, 또는 TCR-유사 항체), 시클로필린 억제제, 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 아르기나제 억제제, PI3K 억제제, IDO 억제제, 및 NOD2 자극제, 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2종의 추가의 치료제와 조합된다: HBV 바이러스 진입 억제제, NTCP 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체, siRNA, miRNA 유전자 요법제, sshRNA, KDM5 억제제, 및 핵단백질 조정제 (HBV 코어 또는 캡시드 단백질 조정제).
또 다른 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 HBV DNA 폴리머라제 억제제 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 제2 추가의 치료제와 조합된다: 면역조정제, TLR 조정제, HBsAg 억제제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체 및 이중특이적 항체를 포함한 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAb®, 탠드Ab®, Fab 유도체, 또는 TCR-유사 항체), 시클로필린 억제제, 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 아르기나제 억제제, PI3K 억제제, IDO 억제제, 및 NOD2의 자극제.
HBV 약물 조합 요법
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 아데포비르 (헵세라®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비르 (바라클루드®), 텔비부딘 (타이제카®) 또는 라미부딘 (에피비르-HBV®)으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 치료제와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되며, 여기서 1종 이상의 추가의 치료제는 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로부터 선택된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제: 아데포비르 (헵세라®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비르 (바라클루드®), 텔비부딘 (타이제카®) 또는 라미부딘 (에피비르-HBV®), 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 제2 추가의 치료제와 조합된다: 면역조정제, TLR 조정제, 인터페론 알파 수용체 리간드, 히알루로니다제 억제제, 재조합 IL-7, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBcAg 표적화 화합물, 시클로필린 억제제, HBV 백신, HBV 바이러스 진입 억제제, NTCP 억제제, 바이러스 mRNA 표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, miRNA 유전자 요법제, 엔도뉴클레아제 조정제, 리보뉴클레오티드 리덕타제의 억제제, B형 간염 바이러스 E 항원 억제제, 재조합 SRA 단백질, src 키나제 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, sshRNA, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체 및 이중특이적 항체를 포함한 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAb®, 탠드Ab®, Fab 유도체, 및 TCR-유사 항체), CCR2 케모카인 길항제, 티모신 효능제, 시토카인, 핵단백질 조정제 (HBV 코어 또는 캡시드 단백질 조정제), 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, NOD2의 자극제, NOD1의 자극제, IDO 억제제, 재조합 티모신 알파-1, 아르기나제 억제제, STING 효능제, PI3K 억제제, 림프독소 베타 수용체 활성화제, 자연 킬러 세포 수용체 2B4 억제제, 림프구-활성화 유전자 3 억제제, CD160 억제제, ipi4 억제제, CD137 억제제, 킬러 세포 렉틴-유사 수용체 서브패밀리 G 구성원 1 억제제, TIM-3 억제제, B- 및 T-림프구 감쇠자 억제제, 후성적 변형제, CD305 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PEG-인터페론 람다, BTK 억제제, TIGIT의 조정제, CD47의 조정제, SIRP알파의 조정제, ICOS의 조정제, CD27의 조정제, CD70의 조정제, OX40의 조정제, NKG2D의 조정제, Tim-4의 조정제, B7-H4의 조정제, B7-H3의 조정제, NKG2A의 조정제, GITR의 조정제, CD160의 조정제, HEVEM의 조정제, CD161의 조정제, Axl의 조정제, Mer의 조정제, Tyro의 조정제, 유전자 변형제 또는 편집제 예컨대 CRISPR (CRISPR Cas9 포함), 아연 핑거 뉴클레아제 또는 합성 뉴클레아제 (TALEN), IAP 억제제, SMAC 모방체, KDM5 억제제, 및 B형 간염 바이러스 복제 억제제.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제: 아데포비르 (헵세라®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비르 (바라클루드®), 텔비부딘 (타이제카®) 또는 라미부딘 (에피비르-HBV®), 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 제2 추가의 치료제와 조합된다: 페그인터페론 알파-2b (PEG-인트론®), 멀티페론®, 인터페론 알파 1b (하프겐®), 인터페론 알파-2b (인트론 A®), PEG화 인터페론 알파-2a (페가시스®), 인터페론 알파-n1 (휴모페론®), 리바비린, 인터페론 베타-1a (아보넥스®), 바이오페론, 인가론, 인뮤태그 (인페론), 알게론, 로페론-A, 올리고티드, 주텍트라, 샤페론, 인터페론 알파-2b (AXXO), 알파페론, 인터페론 알파-2b (바이오제네릭 파마), 페론, 인터페론-알파 2 (CJ), 베박, 라페로눔, 비페그, 블라우페론-B, 블라우페론-A, 인터맥스 알파, 리얼디론, 란스티온, 페가페론, PD페론-B, 인터페론 알파-2b (IFN, 래보러토리오스 바이오프로파르마), 알파인터페로나 2b, 칼페론, 페그나노, 페론슈어, 페기헵, 인터페론 알파 2b (자이두스-카딜라), 옵티페그 A, 레알파 2B, 렐리페론, 인터페론 알파-2b (아메가), 인터페론 알파-2b (비르효), 페그인터페론 알파-2b (아메가), 레아페론-EC, 프로퀴페론, 유니페론, 유리프론, 인터페론 알파-2b (창춘 인스티튜트 오브 바이올로지칼 프로덕츠), 안테르페론, 샨페론, MOR-22, 인터류킨-2 (IL-2, 이뮤넥스), 재조합 인간 인터류킨-2 (센젠 넵투누스), 레이페론, 카 슈 닝, 샹 셍 레이 타이, 인테펜, 시노겐, 푸캉타이, 알로페론 및 셀모류킨.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제: 아데포비르 (헵세라®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비르 (바라클루드®), 텔비부딘 (타이제카®) 또는 라미부딘 (에피비르-HBV®), 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 제2 추가의 치료제와 조합된다: 면역조정제, TLR 조정제, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체 및 이중특이적 항체를 포함한 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAb®, 탠드Ab®, Fab 유도체, 또는 TCR-유사 항체), 시클로필린 억제제, 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, 아르기나제 억제제, PI3K 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, IDO 억제제 및 NOD2의 자극제.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제: 아데포비르 (헵세라®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비르 (바라클루드®), 텔비부딘 (타이제카®) 또는 라미부딘 (에피비르-HBV®); 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 또는 3종의 추가의 치료제: 면역조정제, TLR 조정제, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체 및 이중특이적 항체를 포함한 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAb®, 탠드Ab®, Fab 유도체, 또는 TCR-유사 항체), 시클로필린 억제제, 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 아르기나제 억제제, PI3K 억제제, IDO 억제제 및 NOD2의 자극제; 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2종의 추가의 치료제와 조합된다: HBV 바이러스 진입 억제제, NTCP 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체, siRNA, miRNA 유전자 요법제, sshRNA, KDM5 억제제 및 핵단백질 조정제 (HBV 코어 또는 캡시드 단백질 조정제).
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제: 아데포비르 (헵세라®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비르 (바라클루드®), 텔비부딘 (타이제카®) 또는 라미부딘 (에피비르-HBV®); 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2종의 추가의 치료제: 면역조정제, TLR 조정제, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체를 포함한 HBV 항체 및 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAb®, 탠드Ab®, Fab 유도체, 또는 TCR-유사 항체), 시클로필린 억제제, 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 아르기나제 억제제, PI3K 억제제, IDO 억제제 및 NOD2의 자극제; 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2종의 추가의 치료제와 조합된다: HBV 바이러스 진입 억제제, NTCP 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체, siRNA, miRNA 유전자 요법제, sshRNA, KDM5 억제제 및 핵단백질 조정제 (HBV 코어 또는 캡시드 단백질 조정제).
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제: 아데포비르 (헵세라®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비르 (바라클루드®), 텔비부딘 (타이제카®) 또는 라미부딘 (에피비르-HBV®); 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4종의 추가의 치료제와 조합된다: 면역조정제, TLR7 조정제, TLR8 조정제, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체 및 이중특이적 항체를 포함한 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAb®, 탠드Ab®, Fab 유도체, 또는 TCR-유사 항체), 시클로필린 억제제, 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 아르기나제 억제제, PI3K 억제제, IDO 억제제, NOD2의 자극제, HBV 바이러스 진입 억제제, NTCP 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, siRNA, miRNA 유전자 요법제, sshRNA, KDM5 억제제 및 핵단백질 조정제 (HBV 코어 또는 캡시드 단백질 조정제).
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 임의의 화합물)은 화학식 I의 화합물의 임의의 투여량 (예를 들어, 화합물의 10 mg 내지 1000 mg)으로 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 5-30 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 알라페나미드와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; 또는 10-30 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 알라페나미드와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 10 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 알라페나미드와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 25 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 알라페나미드와 조합된다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물)은 투여량의 각각의 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼 동일하게 화합물의 임의의 투여량 (예를 들어, 화합물의 50 mg 내지 500 mg)으로 본원에 제공된 작용제와 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 100-400 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 디소프록실과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 100-150; 100-200, 100-250; 100-300; 100-350; 150-200; 150-250; 150-300; 150-350; 150-400; 200-250; 200-300; 200-350; 200-400; 250-350; 250-400; 350-400 또는 300-400 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 디소프록실과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 300 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 디소프록실과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 250 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 디소프록실과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 150 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 디소프록실과 조합된다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물)은 투여량의 각각의 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼 동일하게 화합물의 임의의 투여량 (예를 들어, 화합물의 50 mg 내지 500 mg)으로 본원에 제공된 작용제와 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는 키트가 제공된다.
VII. 키트
본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 키트를 제공한다. 키트는 예를 들어, HBV 감염을 치료하는 데 사용하기 위한, 사용에 대한 지침서를 추가로 포함할 수 있다. 사용에 대한 지침서는 일반적으로 서면 지침서이지만, 지침서가 담긴 전자 저장 매체 (예를 들어, 자기 디스켓 또는 광 디스크)가 또한 허용된다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 1개 이상의 용기를 포함하는 제약 키트를 제공한다. 임의로, 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매에 대해 정부 기관에 의한 승인을 반영하는, 제약의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 통지서가 이러한 용기(들)와 회합될 수 있다. 각각의 성분 (1종 초과의 성분이 존재하는 경우)은 개별 용기 내에 포장될 수 있거나, 또는 일부 성분은 교차-반응성 및 보관 수명이 허용되는 경우에 1개의 용기 내에서 조합될 수 있다. 키트는 단위 투여 형태, 벌크 패키지 (예를 들어, 다중-용량 패키지) 또는 하위-단위 용량으로 존재할 수 있다. 키트는 또한 다중 단위 용량의 화합물 및 사용에 대한 지침서를 포함할 수 있고, 약국 (예를 들어, 병원 약국 및 조제 약국)에서의 저장 및 사용에 충분한 양으로 포장될 수 있다.
또한, 본원에 기재된 방법에 사용하는 데 적합한 포장 내에 단위 투여량의 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제조 물품이 제공된다. 적합한 포장은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 바이알, 용기, 앰플, 병, 자, 가요성 포장 등을 포함한다. 제조 물품은 추가로 멸균 및/또는 밀봉될 수 있다.
VIII. 화합물 제조
실시양태는 또한 대상 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 데 유용한 방법 및 중간체에 관한 것이다.
개시된 화합물을 합성하는 데 유용한 통상적으로 공지된 화학적 합성 반응식 및 조건을 제공하는 많은 일반 참고문헌이 이용가능하다 (예를 들어, 문헌 [Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, 및 Structure, 7th edition, Wiley-Interscience, 2013] 참조.)
본원에 기재된 바와 같은 화합물은 크로마토그래피 수단, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 정제용 박층 크로마토그래피, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 및 이온 교환 크로마토그래피를 포함한 관련 기술분야에 공지된 임의의 수단에 의해 정제될 수 있다. 정상 및 역상, 뿐만 아니라 이온 수지를 포함한 임의의 적합한 고정상이 사용될 수 있다. 가장 전형적으로, 개시된 화합물은 실리카 겔 및/또는 알루미나 크로마토그래피를 통해 정제된다. 예를 들어, 문헌 [Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd ed., ed. L. R. Snyder and J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; 및 Thin Layer Chromatography, E. Stahl (ed.), Springer-Verlag, New York, 1969]을 참조한다.
대상 화합물의 임의의 제조 방법 동안, 관련된 임의의 분자 상의 감수성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/거나 바람직할 수 있다. 이는 표준 연구물, 예컨대 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 4th ed., Wiley, New York 2006]에 기재된 바와 같이 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 편리한 후속 단계에서 관련 기술분야로부터 공지된 방법을 사용하여 제거될 수 있다.
실시양태의 방법에 유용한 예시적인 화학 물질은 본원에서의 그의 일반적 제조를 위한 예시적 합성 반응식 및 하기하는 구체적 실시예를 참조하여 이제 기재될 것이다. 통상의 기술자는, 본원에서 다양한 화합물을 수득하기 위해, 출발 물질이 적합하게 선택되어 궁극적으로 목적하는 치환기가 적절하게 보호의 존재 또는 부재 하에 반응식을 통해 전달되어 목적하는 생성물이 생성될 것임을 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 목적하는 치환기 대신에, 반응식을 통해 전달될 수 있고 목적하는 치환기로 적절하게 대체될 수 있는 적합한 기를 사용하는 것이 필요하거나 또는 바람직할 수 있다. 또한, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기 반응식에 제시된 변환이 특정한 펜던트 기의 관능기와 상용성인 임의의 순서로 수행될 수 있음을 인식할 것이다. 반응식에 도시된 각각의 반응은 바람직하게는 약 0℃ 온도 내지 사용된 유기 용매의 환류 온도에서 실행된다.
본원에 제공된 실시예는 본원에 개시된 화합물뿐만 아니라 화합물을 제조하는 데 사용되는 중간체의 합성을 기재한다. 본원에 기재된 개별 단계는 조합될 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 화합물의 개별 배치는 조합된 다음에 후속 합성 단계에 전달될 수 있는 것으로 이해된다.
실시예의 하기 기재에서, 구체적 실시양태가 기재된다. 이들 실시양태는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본 개시내용의 특정 실시양태를 실시할 수 있도록 충분히 상세하게 기재된다. 다른 실시양태가 이용될 수 있고, 논리적 및 다른 변화가 개시내용의 범주로부터 벗어남 없이 이루어질 수 있다. 하기 기재는, 따라서, 본 개시내용의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 입체화학이 모든 경우에서 결정되지는 않더라도, 본 발명의 방법은 일반적으로 특정한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 목적 생성물로서 제공한다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 특정한 입체중심의 입체화학이 결정되지 않은 경우에, 화합물은 심지어 화합물이 실질적으로 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 순수할지라도 임의의 입체화학을 그 특정한 입체중심에서 제시하지 않으면서 드로잉된다.
본 개시내용의 화합물의 대표적인 합성은 하기 반응식, 및 하기하는 특정한 실시예에 기재되어 있다.
일반적 합성 반응식
반응식 1-2는 본 발명의 추가 실시양태로서 제공되며, 본 개시내용의 특정 화합물을 제조하는 데 사용되었고 본 개시내용의 추가의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있는 일반적 방법을 예시한다. 각각의 가변기 (예를 들어 R1, R2, R3, R4)는 본원에 개시된 바와 같은 값을 가질 수 있다.
반응식 1
Figure pct00075
A1은 적합한 촉매 예컨대 팔라듐 디클로라이드 비스(아세토니트릴)의 존재 하에 적절한 알킬 할라이드 예컨대 (3-브로모프로폭시)(tert-부틸)디페닐실란으로 처리함으로써 A2로 전환될 수 있다. A2는 적합한 시약 예컨대 테트라부틸암모늄 플루오라이드에 의한 탈보호를 통하여 A3으로 전환될 수 있고, 적합한 시약 예컨대 사브로민화탄소 및 트리페닐포스핀에 의해 A4로 추가로 할로겐화될 수 있다. A5로의 고리화는 다른 시약 예컨대 트리부틸 주석 히드라이드의 존재 하에 적절한 라디칼 개시제 예컨대 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)에 의해 실시될 수 있다. 적합한 시약 예컨대 수산화리튬에 의한 에스테르 가수분해에 이어서 적절한 커플링 시약 예컨대 HATU 및 적절한 아닐린에 의한 처리를 통한 아미드 형성, 또는 시약 예컨대 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드에 의한 산 클로라이드로의 전환에 이어서 적절한 아닐린에 의한 처리로 A6을 수득한다. 아닐린은 본원에 개시된 R4 기에 기초하여 변경될 수 있다. A7의 형성은 적합한 시약 예컨대 옥살릴 클로라이드 또는 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트에 의한 처리에 의해 실시될 수 있고, 촉매 예컨대 염화알루미늄의 첨가를 필요로 할 수 있거나 그렇지 않을 수 있다. 적합한 시약 예컨대 수산화리튬을 통해 A8로 가수분해되고, 이어서 커플링 시약 예컨대 HATU의 존재 하에 적절한 아민 예컨대 1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민의 커플링에 의해 A9가 제조된다. 아민은 본원에 개시된 특정한 R1 기의 경우에 변경될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00076
B1은 메틸 2-클로로-2-옥소아세테이트에 의한 처리에 의해 B2로 전환될 수 있다. B3으로의　전환은 적절한 히드록시드 시약 예컨대 수산화리튬에 의해, 또는 일부 경우에 수소 기체 및 에스테르가 벤질 에스테르이면 적합한 촉매에 의해 수행될 수 있다. B3은 승온에서 적합한 시약 예컨대 N,N'-디이소프로필카르보디이미드 및 알킨 시약 B3B에 의한 처리에 의해 B4로 전환될 수 있다. 대안적으로, B3은 옥살릴 클로라이드로 처리되고, 후처리되고, B3B 및 적합한 염기 예컨대 2,6-디-tert-부틸피리딘으로 처리되어 B4를 수득할 수 있다. B5로의 가수분해는 적합한 시약 예컨대 수산화리튬에 의해 실시될 수 있다. B6으로의 전환은 적절한 아민 (예를 들어 R1-NH2) 및 아미드 커플링 시약 예컨대 HATU의 첨가에 의해 발생한다. B6은 승온에서 적합한 시약 예컨대 수산화리튬에 의한 처리에 이어서, 적절한 아닐린 또는 헤테로아릴 아민 (예를 들어 R4-NH2) 및 커플링 시약 예컨대 HATU에 의한 제2 아미드 커플링에 의해 목적하는 B7로 전환될 수 있다. 대안적으로, B5는 시약 예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재 하에 아닐린 또는 헤테로아릴 아민으로 처리되어 B6B를 수득하고, 이어서 적절한 아민 및 커플링 시약 예컨대 HATU로 처리되어 목적하는 B7을 수득할 수 있다.
대표적인 실시예
실시예 1. 7-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소아세틸)-6-클로로-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (1)
Figure pct00077
단계 1. 교반기가 구비된 반응관에 무수 디메틸아세트아미드 (2 mL) 중 메틸 3-클로로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.32 g, 2.0 mmol), 노르보르넨 (0.38 g, 4.0 mmol), 중탄산칼륨 (0.60 g, 6.0 mmol), 팔라듐(II) 디클로라이드 비스(아세토니트릴) (0.052 g, 0.2 mmol) 및 (3-브로모프로폭시)(tert-부틸)디페닐실란 (1.51 g, 4 mmol)을 채우고, 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하고, 여과하였다. 여과물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 칼럼 (헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 메틸 1-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로필)-3-클로로-1H-피롤-2-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 2. 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 메틸 1-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로필)-3-클로로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.72g, 1.60 mmol)의 용액에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란 중 1 M, 1.6 mL, 1.6 mmol)를 탈실릴화의 완결이 LC/MS에 의해 판단될 때까지 조금씩 첨가하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 메틸 3-클로로-1-(3-히드록시프로필)-1H-피롤-2-카르복실레이트를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 2H).
단계 3. 디클로로메탄 (5 mL) 중 메틸 3-클로로-1-(3-히드록시프로필)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.3 g, 1.4 mmol) 및 사브로민화탄소 (0.59 g, 1.79 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (0.54 g, 2 mmol)을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 메틸 1-(3-브로모프로필)-3-클로로-1H-피롤-2-카르복실레이트를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.30 (dd, J = 6.4, 5.8 Hz, 2H), 2.33 - 2.20 (m, 2H).
단계 4. t-부탄올 (5 mL) 중 메틸 1-(3-브로모프로필)-3-클로로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.175 g, 0.624 mmol), 소듐 시아노보로히드라이드 (0.059 g, 0.94 mmol)의 혼합물에 트리-n-부틸주석히드라이드 (0.02 g, 0.06 mmol) 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (0.051 g, 0.31 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 7시간 동안 교반하였다. 소듐 시아노보로히드라이드 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)을 HPLC가 남아있는 출발 물질이 없음을 나타낼 때까지의 시간에 걸쳐 독립적으로 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (150 mL)를 첨가하고, 용액을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 메틸 6-클로로-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실레이트를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.92 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.44 (ddd, J = 14.7, 8.0, 6.9 Hz, 2H).
단계 5. THF (2 mL), 메탄올 (2 mL), 및 물 (2 mL) 중 메틸 6-클로로-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실레이트 (0.030 g, 0.18 mmol)의 용액에 고체로서의 수산화리튬 수화물 (0.076 g, 1.8 mmol)을 첨가하고, 용액을 60℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 주위 온도에서 밤새 가열하였다. 유기 용매를 증발에 의해 제거하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1N HCl의 첨가에 의해 pH=1로 산성화시켰다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 6-클로로-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실산을 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
디클로로메탄 (5 mL) 중 6-클로로-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실산 (0.015 g, 0.081 mmol)의 혼합물에 티오닐 클로라이드 (0.2 mL)를 첨가하고, 용액을 70℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 톨루엔과 2회 공증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시켰다. 용액에 트리에틸아민 (3 당량)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 아닐린 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (20 mg)을 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하고, 용액을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 6-클로로-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.58 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 5.5, 2.8 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 9.1, 4.6, 2.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 9.1, 8.3 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.40 (dd, J = 7.9, 6.5 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.48 (p, J = 7.4 Hz, 2H).
단계 6. 6-클로로-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (5 mg, 0.016 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시켰다. 용액에 디클로로메탄 (5 mL) 중 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (0.5 mL)의 용액 (0.5 mL)을 적가하였다. 용액에 0℃에서 염화알루미늄 (20 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (150 mL)를 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에탄올 (5 mL) 중에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 중 상기 용액에, 2 N 수산화나트륨 (0.5 mL, 1 mmol)을 첨가하고, 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 유기 용매를 제거하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 혼합하였다. 혼합물을 1N 염산의 첨가에 의해 pH = 1로 산성화시켰다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 2-(6-클로로-5-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-일)-2-옥소아세트산을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 7. N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 2-(6-클로로-5-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-일)-2-옥소아세트산 (6 mg, 0.16 mmol)의 용액에 t-부틸아민 (0.1 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1 mL)을 첨가하였다. 용액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU)를 조금씩 첨가하고, 용액을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 작은 부피로 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (150 mL)를 첨가하고, 용액을 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 7-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소아세틸)-6-클로로-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (1)를 수득하였다.
실시예 2. (R)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-옥소-2-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (2)
Figure pct00078
단계 1. 0℃로 냉각시킨 디클로로메탄 (150 mL) 중 벤질 L-프롤리네이트 히드로클로라이드 (8.83 g, 36.5 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 (13 mL, 75 mmol)의 용액에 메틸 클로로옥소아세테이트 (5.0 mL, 54 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 1시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨의 냉각 수용액에 부어 켄칭하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 벤질 (2-메톡시-2-옥소아세틸)-L-프롤리네이트를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 2. 에탄올 (100 mL) 중 벤질 (2-메톡시-2-옥소아세틸)-L-프롤리네이트 (10.6 g, 36.6 mmol) 및 탄소 상 10 wt% 팔라듐 (~50% 물, 2.6 g, 1.2 mmol)의 현탁액을 1 기압 수소 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완결 시에 조 혼합물을 에탄올로 헹구면서 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (2-메톡시-2-옥소아세틸)-L-프롤린을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 3. N-메틸-2-피롤리돈 (6 mL) 중 (2-메톡시-2-옥소아세틸)-L-프롤린 (0.64 g, 3.2 mmol), 에틸 2-옥소펜트-3-이노에이트 (475 mg, 3.4 mmol), 및 N,N'-디이소프로필카르보디이미드 (0.55 mL, 3.6 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 가열 하에 140℃에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액에 붓고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염화리튬의 5% 수용액에 이어서 염수으로 2회 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 메틸 7-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실레이트를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.26 - 4.18 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.44 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 4. 에탄올 (2 mL) 중 7-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실레이트 (193 mg, 0.69 mmol)의 0℃ 냉각 용액에 수산화나트륨의 4M 수용액 (0.2 mL, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 묽은 수성 염화수소의 첨가에 의해 중화시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 고체의 절반을 N-메틸-2-피롤리돈 (2 mL) 중에 용해시키고, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (160 mg, 0.42 mmol), R-트리플루오로이소프로필아민 (0.04 mL, 0.4 mmol), 및 N-에틸디이소프로필아민 (0.17 mL, 0.98 mmol)으로 처리하고, 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화리튬의 5% 수용액, 중탄산나트륨의 5% 수용액, 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 메틸 (R)-6-메틸-7-(2-옥소-2-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실레이트를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.06 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.74 - 4.59 (m, 1H), 4.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.26 (dt, J = 16.6, 7.9 Hz, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.46 (qd, J = 7.8, 7.3, 3.0 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 3H)
단계 5. 에탄올 (2 mL) 중 메틸 (R)-6-메틸-7-(2-옥소-2-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실레이트 (58 mg, 0.17 mmol)의 용액을 수산화나트륨의 4M 수용액 (0.4 mL, 1.6 mmol)으로 처리하고, 60℃로 2시간 동안 가열한 다음, 묽은 수성 염화수소의 첨가에 의해 중화시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 고체를 N-메틸-2-피롤리돈 (1 mL) 중에 용해시키고, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (88 mg, 0.23 mmol), 4-플루오로-3-클로로아닐린 (67 mg, 0.46 mmol), 및 N-에틸디이소프로필아민 (0.08 mL, 0.43 mmol)으로 처리하고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 시린지에 통과시켜 여과하고, 정제용 HPLC (물 중 10-100% 아세토니트릴, 0.1% TFA 완충제)에 의해 정제하여 (R)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-옥소-2-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (2)를 수득하였다.
에틸 2-옥소펜트-3-이노에이트의 합성:
Figure pct00079
단계 1. -40℃에서 톨루엔 (1 L) 중 에틸 글리옥실레이트 (200 g, 1.96 mol, 1.0 당량)의 용액에 프로피닐마그네슘 브로마이드의 용액 (테트라히드로푸란 중 0.5 M, 4.28 L, 2.14 mol, 1.1 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 0℃로 1시간에 걸쳐 천천히 가온하였다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하고, 포화 수성 염화암모늄 용액 (1 L)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 (디클로로메탄) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-히드록시펜트-3-이노에이트를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.77 (q, J = 2.4 Hz, 1H), 4.35-4.24 (m, 2H), 1.85 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2. 디클로로메탄 (250 mL) 중 에틸 2-히드록시펜트-3-이노에이트 (90.0 g, 634 mmol, 1.0 당량)의 용액에 이산화망가니즈 (220 g, 2.53 mol, 4.0 당량)를 첨가하고, 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, (생성물 휘발성으로 인한 물질의 손실을 피하기 위해 조십스럽게) 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄)에 의해 정제하여 에틸 2-옥소펜트-3-이노에이트를 수득하였다:
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 3. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (3)
Figure pct00080
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (3)를 실시예 2와 유사한 방식으로 R-트리플루오로이소프로필아민 대신에 1-아미노-3,3-디플루오로-N-메틸시클로부탄-1-카르복스아미드 히드로클로라이드를 사용하여 합성하였다.
1-아미노-3,3-디플루오로-N-메틸시클로부탄-1-카르복스아미드 히드로클로라이드의 합성.
Figure pct00081
단계 1. 메탄올 (8 mL) 중 1-아미노-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산 (990 mg, 6.55 mmol)의 0℃ 용액에 수산화나트륨의 1M 수용액 (7 mL, 7 mmol)에 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.8 g, 8.2 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 14시간 동안 교반하고, 묽은 수성 염화수소를 사용하여 산성화시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 에테르성 상을 1:1 물:염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 2. N,N-디메틸포름아미드 (24 mL) 중 1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산 (1.65 g, 6.6 mmol), 메탄아민 히드로클로라이드 (2.28 g, 33.8 mmol), 및 트리에틸아민 (7.4 mL, 53 mmol)의 0℃ 용액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (3.75 g, 9.86 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온하고, 20시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액, 염화리튬의 5% 수용액, 및 염수로 세척하였다. 이어서, 에테르성 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)카르바메이트를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 3. tert-부틸 (3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)카르바메이트 (1.3 g, 4.92 mmol)를 디옥산 (20 mL, 80 mmol) 중 염화수소의 4M 용액 중에 용해시키고, 90℃에서 90분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에, 톨루엔과 2회 공비혼합하면서 제거하고, 생성된 물질을 고진공 하에 건조시켜 1-아미노-3,3-디플루오로-N-메틸시클로부탄-1-카르복스아미드 히드로클로라이드를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 3H), 8.44 (s, 1H), 3.27 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 2H), 3.05 (q, J = 14.3 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 4.5 Hz, 3H).
실시예 4. (1aS,6aS)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-((3,3-디플루오로-1 (메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드 (4)
Figure pct00082
(1aS,6aS)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드 (4)를 실시예 3과 유사한 방식으로 벤질 L-프롤리네이트 히드로클로라이드 대신에 벤질 (1S,3S,5S)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트를 사용하여 합성하였다.
실시예 5. (1aR,6aR)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드 (5)
Figure pct00083
단계 1. 디클로로메탄 (7 mL) 중 (1R,3R,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (500 mg, 2.20 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (592 mg, 4.85 mmol), 및 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (918 mg, 4.45 mmol)의 현탁액을 벤질 알콜 (0.27 mL, 2.61 mmol)을 첨가하면서 주위 온도에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (30 mL)로 희석하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후 고체를 여과하였다. 여과물을 농축시킨 후, 잔류물을 디에틸 에테르 중에 다시 용해시키고, 불용성 고체를 여과하였다 (4회 반복함). 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-25% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 3-벤질 2-(tert-부틸) (1R,3R,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실레이트를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.34 (m, 5H), 5.25 - 5.03 (m, 2H), 4.68 (dd, J = 11.6, 3.0 Hz, 0.4H), 4.55 (dd, J = 11.5, 3.3 Hz, 0.6H), 3.55 (td, J = 6.3, 2.5 Hz, 0.6H), 3.46 (td, J = 6.3, 2.4 Hz, 0.4H), 2.70 - 2.42 (m, 1H), 2.05 (q, J = 2.8, 2.0 Hz, 0.6H), 2.01 (t, J = 3.6 Hz, 0.4H), 1.45 - 1.55 (m, 1H), 1.49 (s, 3.6H), 1.34 (s, 5.4H), 0.90 (td, J = 5.5, 5.1, 2.4 Hz, 0.6H), 0.87 - 0.80 (m, 0.4H), 0.77 - 0.69 (m, 0.6H), 0.65 (q, J = 6.7 Hz, 0.4H):
LCMS-ESI+ (m/z): [M-C4H8+H]+ C14H16NO4에 대한 계산치: 262.11; 실측치: 261.81.
단계 2. 디클로로메탄 (2 mL) 중 3-벤질 2-(tert-부틸) (1R,3R,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실레이트 (564 mg, 1.78 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하면서 주위 온도에서 교반하였다. 1시간 후, 용액을 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 (x 1)과 공증발시킨 후, 1시간 동안 진공 하에 건조시켜 조 벤질 (1R,3R,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 트리플루오로아세트산 염을 수득하였다:
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C13H16NO2에 대한 계산치: 218.12; 실측치: 218.05.
디클로로메탄 (5 mL) 중 상기 조 벤질 (1R,3R,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.78 mL, 4.48 mmol)의 용액을 메틸 옥살릴 클로라이드 (0.18 mL, 1.96 mmol)를 첨가하면서 0℃에서 교반하였다. 0℃에서 30분 후, 생성된 용액을 물로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 합한 유기 분획을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-85% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 벤질 (1R,5R)-2-(2-메톡시-2-옥소아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.44 - 7.28 (m, 5H), 5.34 - 5.28 (m, 0.5H), 5.20 - 5.09 (m, 2H), 4.91 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 0.5H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.91 (s, 1.5H), 3.69 (s, 1.5H), 2.77 - 2.65 (m, 0.5H), 2.65 - 2.53 (m, 0.5H), 2.34 (dd, J = 13.6, 2.6 Hz, 0.5H), 2.09 (dd, J = 13.7, 3.3 Hz, 0.5H), 1.72 (dq, J = 8.9, 6.0 Hz, 0.5H), 1.61 (dq, J = 8.7, 5.7 Hz, 0.5H), 1.01 (ddd, J = 6.4, 5.2, 2.6 Hz, 0.5H), 0.92 - 0.78 (m, 1H), 0.66 - 0.56 (m, 0.5H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C16H18NO5에 대한 계산치: 304.12; 실측치: 304.01 및 304.03.
단계 3. 에탄올 (7 mL) 중 벤질 (1R,5R)-2-(2-메톡시-2-옥소아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (504 mg, 1.66 mmol) 및 탄소 상 20% 수산화팔라듐 (51 mg)의 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 에탄올로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 톨루엔과 2회 공증발시키고, 진공 하에 건조시켜 조 (1R,5R)-2-(2-메톡시-2-옥소아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산을 수득하였다:
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C9H12NO5에 대한 계산치: 214.07; 실측치: 213.96.
톨루엔 (10 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (2 mL, 7.11 mmol) 및 톨루엔 중 1% DMF (1.8 mL)의 용액에 디클로로메탄 (4 mL) 중 조 (1R,5R)-2-(2-메톡시-2-옥소아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (2.32 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 (10 mL)과 공증발시켰다. 생성된 잔류물을 진공 하에 30분 동안 건조시켜 조 메틸 2-((1R,5R)-3-(클로로카르보닐)-2l4-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소아세테이트를 수득하였다.
상기 조 메틸 2-((1R,5R)-3-(클로로카르보닐)-2l4-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소아세테이트를 아세토니트릴 (4 mL) 중에 용해시킨 후, 2,6-디-tert-부틸피리딘 (0.57 mL, 2.54 mmol)에 이어서 에틸 2-옥소펜트-3-이노에이트 (0.47 mL, 3.62 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0 - 50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 메틸 (1aR,6aR)-5-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실레이트를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.43 (tt, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.23 (dd, J = 18.4, 6.8 Hz, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.14 - 1.99 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13 (dt, J = 8.7, 6.1 Hz, 1H), 0.35 (ddd, J = 6.5, 5.1, 2.1 Hz, 1H):
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C15H18NO5에 대한 계산치: 292.12; 실측치: 291.97.
단계 4. 메틸 (1aR,6aR)-5-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실레이트 (322 mg, 1.11 mmol)의 용액을 THF (3 mL), MeOH (3 mL) 및 물 (3 mL) 중에서 교반하고, 1 N LiOH (2.2 mL)를 첨가하였다. 주위 온도에서 1시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에테르 (x 1)로 세척하였다. 수성 분획을 1 N HCl을 사용하여 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트 (x 2)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 2-((1aR,6aR)-3-(메톡시카르보닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-5-일)-2-옥소아세트산을 수득하였다.
DMF (3 mL) 중 2-((1aR,6aR)-3-(메톡시카르보닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-5-일)-2-옥소아세트산 (279 mg, 1.06 mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 605 mg, 1.59 mmol) 및 3,3-디플루오로-(1-메틸아미노카르보닐)-1-시클로부탄아민 히드로클로라이드 (255 mg, 1.27 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.92 mL, 5.28 mmol)을 첨가하면서 주위 온도에서 교반하였다. 실온에서 30분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 염화암모늄 (x 2), 포화 수성 중탄산나트륨 (x 2), 및 염수 (x 1)로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출한 후, 유기 분획을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 메틸 (1aR,6aR)-5-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실레이트를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.68 (s, 1H), 6.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.45 (tt, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.55 - 3.29 (m, 3H), 3.26 - 3.10 (m, 1H), 3.00 - 2.83 (m, 2H), 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.11 (dt, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 0.30 (ddd, J = 6.1, 5.0, 2.1 Hz, 1H):
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C19H22F2N3O5에 대한 계산치: 410.15; 실측치: 410.01.
단계 5. THF (2 mL), MeOH (2 mL) 및 물 (3 mL) 중 메틸 (1aR,6aR)-5-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실레이트 (212 mg, 0.52 mmol)의 용액에 실온에서 1 N LiOH (1.6 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃ 조에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 1 N HCl을 사용하여 산성화시킨 후, 생성물을 에틸 아세테이트 (6 x)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시키고, 건조시켜 조 (1aR,6aR)-5-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실산을 수득하였다:
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C18H20F2N3O5에 대한 계산치: 396.14; 실측치: 396.01.
디클로로메탄 (3 mL) 중 상기 조 (1aR,6aR)-5-(2-((3,3-디플루오로-1-메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실산 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 296 mg, 0.78 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.36 mL, 2.07 mmol)을 첨가하면서 주위 온도에서 교반하였다. 실온에서 1.25시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 포화 수성 염화암모늄 (x 2), 포화 수성 중탄산나트륨 (x 2), 및 염수 (x 1)로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출한 후, 유기 분획을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 톨루엔 (x 1)과 공증발시키고, 20분 동안 진공 하에 건조시켜 조 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 (1aR,6aR)-5-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 6. 2-메틸테트라히드로푸란 (5 mL) 중 상기 조 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 (1aR,6aR)-5-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실레이트 및 3-클로로-4-플루오로아닐린 (233 mg, 1.60 mmol)의 용액을 2,6-루티딘 (0.24 mL, 2.06 mmol)을 첨가하면서 주위 온도에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 50℃ 조에서 20시간 동안, 이어서 75℃에서 70시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 (1aR,6aR)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드 (5) 및 불순한 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 (1aR,6aR)-5-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 6. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (6)
Figure pct00084
단계 1. N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 메틸 3-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (1000.0 mg, 7.186 mmol)를 포타슘 헥사메틸디실라잔 (테트라히드로푸란 중 1M, 22 mL, 22 mmol)으로 -10℃에서 20분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 1,3-디브로모프로판 (14.51 g, 71.86 mmol)의 용액으로 -10℃에서 옮겼다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 90분 동안 교반하였다. 용액에 염수 (30 mL)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-7% 에틸 아세테이트 / 헥산)에 의해 정제하여 메틸 1-(3-브로모프로필)-3-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트를 수득하였다:
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C10H15BrNO2에 대한 계산치: 259.0; 실측치: 259.1.
단계 2. 톨루엔 (364 mL) 중 메틸 1-(3-브로모프로필)-3-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (1450 mg, 5.574 mmol)를 1,1'-(디아젠-1,2-디일)비스(시클로헥산-1-카르보니트릴) (408.6 mg, 1.672 mmol, 0.3 당량)의 존재 하에 트리-n-부틸주석히드라이드 (3233.6 mg, 11.15 mmol)로 120℃에서 2시간 동안 처리하였다. 톨루엔을 감압 하에 제거하였다. 잔류물에 수성 8% 플루오린화칼륨 (100 mL) 및 디에틸에테르 (100 mL)를 첨가하고, 주위 온도에서 10시간 동안 교반하였다. 여과하여 무색 침전물을 제거한 후, 혼합물을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-7% 에틸 아세테이트 / 헥산)에 의해 정제하여 메틸 6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실레이트를 수득하였다:
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C10H14NO2에 대한 계산치: 180.1; 실측치: 180.1.
단계 3. 테트라히드로푸란 (6 mL) 중 메틸 6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실레이트 (165.0 mg, 0.921 mmol) 및 3-클로로-4-플루오로아닐린 (268.0 mg, 1.841 mmol)을 리튬 헥사메틸디실라잔 (테트라히드로푸란 중 1M, 2.76 mL, 2.76 mmol)으로 주위 온도에서 30분 동안 처리하였다. 반응 혼합물에 물 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 혼합물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 반복해서 재결정화하여 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드를 수득하였다:
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C15H15ClFN2O에 대한 계산치: 293.1; 실측치: 293.1.
단계 4. 1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (189.6 mg, 0.648 mmol) 및 메틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (238.0 mg, 1.943 mmol)를 염화알루미늄 (431.8 mg, 3.238 mmol)으로 처리하고, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 셀라이트 (3 g), 물 (0.5 mL) 및 테트라히드로푸란 (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL)를 사용하여 셀라이트 (3 g)를 통해 여과하였다. 용매를 제거하여 조 메틸 2-(5-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-일)-2-옥소아세테이트를 수득하였다:
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C18H17ClFN2O4에 대한 계산치: 379.1; 실측치: 379.1.
단계 5. 메틸 2-(5-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-일)-2-옥소아세테이트 (245.5 mg, 0.648 mmol)를 테트라히드로푸란 (3 mL) 및 메탄올 (6 mL) 중 수성 2N-수산화리튬 (3 mL)으로 처리하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 수성 1N-염산 (7 mL)을 사용하여 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 2-(5-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-일)-2-옥소아세트산을 수득하였다:
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C17H15ClFN2O4에 대한 계산치: 365.1; 실측치: 365.1.
단계 6. 2-(5-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-일)-2-옥소아세트산 (100.0 mg, 0.274 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (212.6 mg, 1.645 mmol)의 존재 하에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 312.7 mg, 0.822 mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중 1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로판-1-아민 이염산 (108.1 mg, 0.548 mmol, 2 당량)이 채워진 또 다른 플라스크로 옮겼다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 유기 용매를 감압 하에 제거하여 조 혼합물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18 칼럼, 5%에서 100%의 구배 아세토니트릴 / 물, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (6)를 수득하였다.
1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로판-1-아민 이염산의 합성:
Figure pct00085
단계 1. tert-부틸 (1-에티닐시클로프로필)카르바메이트 (200.0 mg, 1.104 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중 아이오딘화구리 (21.0 mg, 0.11 mmol)의 존재 하에 아지도트리메틸실란 (508.6 mg, 4.414 mmol, 4 당량)으로 처리하고, 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 정제용 HPLC (페노메넥스 루나 C18 칼럼, 5%에서 100%의 구배 아세토니트릴 / 물, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 tert-부틸 (1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)카르바메이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C10H17N4O2에 대한 계산치: 225.1; 실측치: 225.1.
단계 2. tert-부틸 (1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)카르바메이트 (243.2 mg, 1.084 mmol)를 메탄올 (2 mL) 중 염화수소 (1,4-디옥산 중 4N, 4 mL)로 처리하고, 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하여 1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로판-1-아민 이염산을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C5H9N4에 대한 계산치: 125.1; 실측치: 125.1.
실시예 7. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-옥소-2-((3-(트리플루오로메틸)옥세탄-3-일)아미노)아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (7)
Figure pct00086
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-옥소-2-((3-(트리플루오로메틸)옥세탄-3-일)아미노)아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (7)를 실시예 2와 유사한 방식으로 R-트리플루오로이소프로필아민 대신에 3-(트리플루오로메틸)옥세탄-3-아민을 사용하여 합성하였다.
실시예 8. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-(((3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)아미노)메틸)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (8)
Figure pct00087
단계 1. 실온에서 아세토니트릴 (6 mL) 중 1-아미노-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산 (300.0 mg, 1.99 mmol) 및 벤질 (2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 카르보네이트 (593.7 mg, 2.38 mmol, 1.2 당량)의 현탁액에 디이소프로필에틸아민 (796.8 mg, 5.96 mmol, 3 당량)을 첨가하고, 용액을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액 (30 mL)으로 켄칭하고, 전체를 에틸 아세테이트 (30 mL x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 제거하여 조 1-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산 (580 mg)을 수득하였다. 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다:
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C13H13F2NNaO4에 대한 계산치: 308.1; 실측치: 308.0.
단계 2. 1-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산 (566.2 mg, 1.985 mmol) 및 3-아미노-3-메틸티에탄 1,1-디옥시드 (268.3 mg, 1.985 mmol, 1 당량)를 디클로로에탄 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.54 g, 11.91 mmol, 6 당량)의 존재 하에 주위 온도에서 90분 동안 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (2.80 g, 11.91 mmol, 6 당량)로 처리하였다. 용액에 염수 (30 mL)를 첨가하고, 전체를 에틸 아세테이트 (30 mL x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 정제용 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (페노메넥스 루나 C18 칼럼, 5%에서 100%의 구배 아세토니트릴 / 물, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 벤질 (3,3-디플루오로-1-((3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)카르바모일)시클로부틸)카르바메이트 (356.4 mg)를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C17H21F2N2O5S에 대한 계산치: 403.1; 실측치: 403.1.
단계 3. 벤질 (3,3-디플루오로-1-((3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)카르바모일)시클로부틸)카르바메이트 (218.8 mg, 0.54 mmol)를 메탄올 (10 mL) 중 10% 팔라듐 탄소 (210.0 mg)로 수소 분위기 (1 atm) 하에 주위 온도에서 90분 동안 처리하였다. 혼합물을 메탄올 (70 mL)을 사용하여 셀라이트 (3 g)를 통해 여과하였다. 여과물로부터 감압 하에 용매를 제거하여 1-아미노-3,3-디플루오로-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)시클로부탄-1-카르복스아미드를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C9H15F2N2O3S에 대한 계산치: 269.1; 실측치: 269.0.
단계 4. 1-아미노-3,3-디플루오로-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)시클로부탄-1-카르복스아미드 (30.0 mg, 0.112 mmol)를 디이소프로필알루미늄 히드라이드 (테트라히드로푸란 중 1M, 0.6 mL, 0.60 mmol)로 주위 온도에서 15분 동안 처리하였다. 반응 혼합물에 셀라이트 (3 g), 물 (0.5 mL) 및 EtOAc (70 mL)를 첨가하여 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (30 mL)를 사용하여 셀라이트 (3 g)를 통해 여과하였다. 용매를 제거하여 조 3-(((1-아미노-3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)아미노)-3-메틸티에탄 1,1-디옥시드 (20.9 mg)를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C9H17F2N2O2S에 대한 계산치: 255.1; 실측치: 255.1.
단계 5. 2-(5-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-일)-2-옥소아세트산 (15.0 mg, 0.041 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중 디이소프로필에틸아민 (31.9 mg, 0.247 mmol, 6 당량)의 존재 하에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 93.8 mg, 0.247 mmol, 6 당량)로 주위 온도에서 20분 동안 처리하였다. 혼합물을 3-(((1-아미노-3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)아미노)-3-메틸티에탄 1,1-디옥시드 (20.9 mg, 0.082 mmol, 2 당량)가 채워진 또 다른 플라스크로 옮겼다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (30 mL)을 첨가하고, 전체를 에틸 아세테이트 (30 mL x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 유기 용매를 감압 하에 제거하여 조 혼합물을 수득하였다. 조 혼합물을 정제용 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (페노메넥스 루나 C18 칼럼, 5%에서 100%의 구배 아세토니트릴 / 물, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-(((3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)아미노)메틸)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (8)를 수득하였다.
실시예 9. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-((3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00088
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-((3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (9)를 실시예 2와 유사한 방식으로 3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)시클로부탄-1-아민 대신에 1-아미노-3,3-디플루오로-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)시클로부탄-1-카르복스아미드를 사용하여 합성하였다.
실시예 10. 7-(2-((1-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (10)
Figure pct00089
7-(2-((1-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (10)를 실시예 8과 유사한 방식으로 단계 2에서 3-아미노-3-메틸티에탄 1,1-디옥시드 대신에 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄을 사용하여 합성하였다.
실시예 11. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-(6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-카르보닐)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (11)
Figure pct00090
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-(6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-카르보닐)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (11)를 실시예 8 및 9와 유사한 방식으로 단계 2에서 3-아미노-3-메틸티에탄 1,1-디옥시드 대신에 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄을 사용하여 합성하였다.
실시예 12. 7-(2-((1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (12)
Figure pct00091
7-(2-((1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (12)를 실시예 6과 유사한 방식으로 1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로판-1-아민 이염산 대신에 1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로판-1-아민을 사용하여 합성하였다.
실시예 13. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-((1-(2,2-디옥시도-2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르보닐)-3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (13)
Figure pct00092
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-((1-(2,2-디옥시도-2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르보닐)-3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (13)를 실시예 8과 유사한 방식으로 3-아미노-3-메틸티에탄 1,1-디옥시드 대신에 2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄 2,2-디옥시드를 사용하여 합성하였다.
실시예 14. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-(3-플루오로아제티딘-1-카르보닐)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (14)
Figure pct00093
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-(3-플루오로아제티딘-1-카르보닐)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (14)를 실시예 8과 유사한 방식으로 3-아미노-3-메틸티에탄 1,1-디옥시드 대신에 3-플루오로아제티딘을 사용하여 합성하였다.
실시예 15. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-3,3,6-트리메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (15)
Figure pct00094
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-3,3,6-트리메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (15)를 실시예 5와 유사한 방식으로 벤질 (1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 대신에 벤질 (S)-5,5-디메틸피롤리딘-2-카르복실레이트를 사용하여 합성하였다.
실시예 16. (R)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-2-히드록시-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (16)
Figure pct00095
(R)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-2-히드록시-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (16)를 실시예 5와 유사한 방식으로 벤질 (1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 대신에 벤질 (2S,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-카르복실레이트를 사용하여 합성하였다.
실시예 17. (R)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3,3,6-트리메틸-7-(2-옥소-2-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (17)
Figure pct00096
(R)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3,3,6-트리메틸-7-(2-옥소-2-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (17)를 실시예 5와 유사한 방식으로 벤질 (1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 대신에 벤질 (S)-5,5-디메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 및 1-아미노-3,3-디플루오로-N-메틸시클로부탄-1-카르복스아미드 히드로클로라이드 대신에 R-트리플루오로이소프로필아민을 사용하여 합성하였다.
실시예 18. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-3,6-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (라세미) (18)
Figure pct00097
실시예 22. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-3,6-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (단일 거울상이성질체) (22)
실시예 23. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-3,6-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (단일 거울상이성질체) (23)
라세미 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-3,6-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (18)를 실시예 5와 유사한 방식으로 벤질 (1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 대신에 벤질 (2S)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트를 사용하여 합성하였다. 단일 입체이성질체를 라세미 물질로부터 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (OD-H 칼럼 4.6x100mm, 3.0ml/분, 이산화탄소 중 30% 이소프로판올)를 통해 정제하였다. 제1 용리 화합물 (0.85분)을 화합물 (22)의 구조로 지정하고, 제2 용리 화합물 (1.29분)을 화합물 (23)의 구조로 지정하였다.
실시예 19. N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-3,6-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (19)
Figure pct00098
N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-3,6-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (19)를 실시예 5와 유사한 방식으로 벤질 (1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 대신에 벤질 (2S)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 및 3-클로로-4-플루오로아닐린 대신에 3-시아노-4-플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 20. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3,6-디메틸-7-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (부분입체이성질체의 혼합물) (20)
Figure pct00099
실시예 24. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3,6-디메틸-7-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (단일 부분입체이성질체) (24)
실시예 25. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3,6-디메틸-7-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (단일 부분입체이성질체) (25)
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3,6-디메틸-7-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물 (20)을 실시예 5와 유사한 방식으로 벤질 (1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 대신에 벤질 (2S)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 및 1-아미노-3,3-디플루오로-N-메틸시클로부탄-1-카르복스아미드 히드로클로라이드 대신에 R-트리플루오로이소프로필아민을 사용하여 합성하였다. 단일 입체이성질체를 부분입체이성질체의 혼합물로부터 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (ID 칼럼, 4.6x150mm, 3.0ml/분, 이산화탄소 중 30% 이소프로판올)를 통해 정제하였다. 제1 피크 1.06분 24, 제2 피크 1.79 25
실시예 21. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-((3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (21)
Figure pct00100
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-((3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (21)를 실시예 6과 유사한 방식으로 1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로판-1-아민 이염산 대신에 3-아미노-3-메틸티에탄 1,1-디옥시드를 사용하여 합성하였다.
실시예 26. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-((3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (26)
Figure pct00101
단계 1. 테트라히드로푸란 (6 mL) 중 메틸 6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실레이트 (52.1 mg, 0.291 mmol) 및 3,4,5-트리플루오로아닐린 (85.5 mg, 0.581 mmol, 2 당량)을 리튬 헥사메틸디실라잔 (테트라히드로푸란 중 1M, 0.87 mL, 0.87 mmol, 3 당량)으로 주위 온도에서 30분 동안 처리하였다. 반응 혼합물에 물 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL x3)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 혼합물을 정제용 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (페노메넥스 루나 C18 칼럼, 5%에서 100% 구배 아세토니트릴 / 물, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 6-메틸-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드를 수득하였다:
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C15H14F3N2O에 대한 계산치: 295.1; 실측치: 295.1.
단계 2. 6-메틸-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (54.6 mg, 0.186 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중 염화알루미늄 (123.7 mg, 0.928 mmol)의 존재 하에 주위 온도에서 3.5시간 동안 메틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (68.2 mg, 0.557 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물에 셀라이트 (3 g), 물 (0.5 mL), 테트라히드로푸란 (15 mL) 및 EtOAc (80 mL)를 첨가하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL x2)를 사용하여 셀라이트 (3 g)를 통해 여과하였다. 용매를 제거하고, 이어서 정제용 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (페노메넥스 루나 C18 칼럼, 5%에서 100% 구배 아세토니트릴 / 물, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 메틸 2-(6-메틸-5-((3,4,5-트리플루오로페닐)카르바모일)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-일)-2-옥소아세테이트를 수득하였다:
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C18H16F3N2O4에 대한 계산치: 381.1; 실측치: 381.1.
단계 3. 메틸 2-(6-메틸-5-((3,4,5-트리플루오로페닐)카르바모일)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-일)-2-옥소아세테이트 (26.6 mg, 0.070 mmol)를 메탄올 (2 mL) 및 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 수성 2N-수산화리튬 (1 mL)으로 주위 온도에서 30분 동안 처리하였다. 혼합물을 빙수조 냉각 하에 1N-염산 (4 mL)을 사용하여 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL x2)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 제거하여 조 2-(6-메틸-5-((3,4,5-트리플루오로페닐)카르바모일)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-일)-2-옥소아세트산을 수득하였다:
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C17H14F3N2O4에 대한 계산치: 367.1; 실측치: 367.1.
단계 4. 1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로판-1-아민 이염산 (20.5 mg, 0.165 mmol, 2 당량) 및 2-(6-메틸-5-((3,4,5-트리플루오로페닐)카르바모일)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-일)-2-옥소아세트산 (30.2 mg, 0.082 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (63.9 mg, 0.495 mmol)의 존재 하에 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (94.1 mg, 0.247 mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 용액에 염수 (30 mL)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 정제용 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (페노메넥스 루나 C18 칼럼, 5%에서 100%의 구배 아세토니트릴 / 물, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (26)를 수득하였다.
실시예 27. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르보닐)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (27)
Figure pct00102
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르보닐)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (27)를 실시예 8과 유사한 방식으로 3-아미노-3-메틸티에탄 1,1-디옥시드 대신에 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄을 사용하여 합성하였다.
실시예 28. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-(6-(메틸술포닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (28)
Figure pct00103
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-(6-(메틸술포닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (28)를 실시예 8과 유사한 방식으로 3-아미노-3-메틸티에탄 1,1-디옥시드 대신에 2-(메틸술포닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄을 사용하여 합성하였다.
실시예 29. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (29)
Figure pct00104
단계 1. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (테트라히드로푸란 중 1.0 M, 2.39 mL, 2.4 mmol)을 시린지를 통해 2분에 걸쳐 테트라히드로푸란 (5.0 mL) 중 2-(5-(메톡시카르보닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-일)-2-옥소아세트산 (150 mg, 0.597 mmol) 및 3-클로로-4-플루오로아닐린 (400 mg, 2.39 mmol)의 교반 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하였다. 19시간 후, 포화 수성 염화암모늄 용액 (10 mL) 및 디에틸 에테르 (125 mL)를 순차적으로 첨가하였다. 유기 층을 수성 염화수소 용액 (0.5 M, 2 x 100 mL) 및 염수 (50 mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-(5-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-일)-2-옥소아세트산을 수득하였다.
단계 2. 1-((디메틸아미노)(디메틸이미니오)메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(V) (391 mg, 1.03 mmol)를 고체로서 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 중 2-(5-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-일)-2-옥소아세트산 (150 mg, 0.411 mmol), 3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부탄-1-아미늄 클로라이드 (95.3 mg, 0.452 mmol), 및 4-메틸모르폴린 (226 μL, 2.06 mmol)의 교반 혼합물에 주위 온도에서 첨가하였다. 17시간 후, 피페리딘 (500 μL)을 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 역상 정제용 HPLC (물 중 10-100% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (29)를 수득하였다.
3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부탄-1-아미늄 클로라이드의 합성
Figure pct00105
단계 1-3. 벤질 (2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 카르보네이트 (696 mg, 2.79 mmol)를 고체로서 디클로로메탄 (20 mL) 중 3,3-디플루오로-1-(히드록시메틸)시클로부탄-1-아미늄 클로라이드 (485 mg, 2.79 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (1.22 mL, 6.99 mmol)의 교반 혼합물에 주위 온도에서 첨가하였다. 19시간 후, 물 (5 mL) 및 디에틸 에테르 (100 mL)를 순차적으로 첨가하였다. 유기 층을 수성 염화수소 용액 (2 x 70 mL) 및 물 (70 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 주위 온도에서 교반하였다. 데스-마르틴 퍼아이오디난 (1.78 g, 4.19 mmol)을 고체로서 첨가하였다. 4시간 후, 수성 티오황산나트륨 용액 (1.0 M, 25 mL) 및 디에틸 에테르 (100 mL)를 순차적으로 첨가하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2 x 100 mL) 및 물 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (20 mL) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (1.16 g, 8.38 mmol)을 고체로서 첨가하고, 생성된 불균질 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (629 μL, 4.19 mmol)를 시린지를 통해 첨가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하였다. 15시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (80 mL)로 추출하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 (100 mL) 중에 용해시켰다. 유기 층을 물 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 벤질 (1-에티닐-3,3-디플루오로시클로부틸)카르바메이트를 수득하였다.
단계 4. 아지도트리메틸실란 (344 μL, 2.59 mmol)을 시린지를 통해 N,N-디메틸포름아미드 (3.5 mL) 및 메탄올 (0.4 mL) 중 벤질 (1-에티닐-3,3-디플루오로시클로부틸)카르바메이트 (491 mg, 1.85 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (17.6 mg, 92.5 μmol)의 교반 혼합물에 주위 온도에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃로 가열하였다. 6시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 디에틸 에테르 (130 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 염수 및 물의 혼합물 (1:1 v:v, 100 mL) 및 물 (100 mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 벤질 (3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)카르바메이트를 수득하였다.
단계 5. 주위 온도에서 에탄올 (10 mL) 중 벤질 (3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)카르바메이트 (307 mg, 0.995 mmol) 및 활성탄 상 팔라듐 (10% wt/wt, 248 mg, 23.3 μmol)의 불균질 혼합물을 1 atm 수소 기체 하에 두고, 격렬히 교반하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (80 mL)로 추출하였다. 염화수소 용액 (1,4-디옥산 중 4 M, 0.5 mL)을 시린지를 통해 여과물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1분 동안 격렬히 와류시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부탄-1-아미늄 클로라이드를 수득하였다.
실시예 30. (1aR,6aR)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드 (30)
Figure pct00106
실시예 5로부터의 조 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 (1aR,6aR)-5-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실레이트를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 이 물질을 실시예 5, 단계 6과 유사한 방식으로 3-클로로-4-플루오로아닐린 대신에 5-아미노-2-플루오로벤조니트릴을 사용하여 목적하는 (1aR,6aR)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드 (30)로 전환시켰다.
실시예 31. 7-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (31)
Figure pct00107
7-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (31)를 실시예 29와 유사한 방식으로 3-클로로-4-플루오로아닐린 대신에 3,4-디플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 32. 7-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (32)
Figure pct00108
7-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (32)를 실시예 29와 유사한 방식으로 3-클로로-4-플루오로아닐린 대신에 4-플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 33. (1aS,6bR)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-5-메틸-1,1a,2,6b-테트라히드로시클로프로파[a]피롤리진-4-카르복스아미드 (33)
Figure pct00109
단계 1. 벤질 알콜 (4.2 g, 39 mmol)에 티오닐 클로라이드 (2.0 g, 17.3 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물에 (1S,2R,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 (0.5 g, 3.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에 도달하도록 하고, 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 염화암모늄 및 에틸 에테르를 사용하여 분배하였다. 이어서, 수층을 취하고, 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켜 벤질 (1S,2R,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트를 수득하였다. 물질을 추가로 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+: 218.05.
단계 2. 디클로로메탄 (20 mL) 중 벤질 (1S,2R,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (0.4 g, 1.84 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 (0.9 mL, 5.5 mmol)의 용액을 메틸 클로로옥소아세테이트 (0.25 mL, 2.7 mmol)를 적가하면서 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 1시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨의 냉각 수용액에 부어 켄칭하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출한 후, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 벤질 (1S,2R,5R)-3-(2-메톡시-2-옥소아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+: 303.99.
단계 3. 에탄올 (20 mL) 중 벤질 (1S,2R,5R)-3-(2-메톡시-2-옥소아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (0.44 g, 1.5 mmol) 및 탄소 상 10 wt% 팔라듐 (~50% 물, 0.15 g, 0.7 mmol)의 현탁액을 1 기압 수소 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완결 시에, 조 혼합물을 에탄올로 헹구면서 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (1S,2R,5R)-3-(2-메톡시-2-옥소아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+: 213.93.
단계 4. 톨루엔 (10 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.3 mL, 3.6 mmol) 및 톨루엔 중 1% DMF (0.5 mL)의 용액에 디클로로메탄 (4 mL) 중 조 (1S,2R,5R)-3-(2-메톡시-2-옥소아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 (0.7 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 (10 mL)과 공증발시켰다. 생성된 잔류물을 진공 하에 30분 동안 건조시켜 조 메틸 2-((1S,2R,5R)-2-(클로로카르보닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-옥소아세테이트를 수득하였다.
상기 조 메틸 2-((1S,2R,5R)-2-(클로로카르보닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-옥소아세테이트를 아세토니트릴 (4 mL) 중에 용해시킨 후, 2,6-디-tert-부틸피리딘 (0.24 mL, 1.0 mmol)에 이어서 에틸 2-옥소펜트-3-이노에이트 (0.2 mL, 1.53 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 메틸 (1aS,6bR)-6-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-5-메틸-1,1a,2,6b-테트라히드로시클로프로파[a]피롤리진-4-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+: 291.96.
단계 5. 메틸 (1aS,6bR)-6-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-5-메틸-1,1a,2,6b-테트라히드로시클로프로파[a]피롤리진-4-카르복실레이트 (0.1 g, 0.4 mmol)를 MeOH (5 mL) 중에 용해시키고, 이를 0℃로 냉각시키고, 1N NaOH (0.5 mL)를 첨가하고, 반응물을 완결될 때까지 30분 동안 교반하고, 반응물을 응축시키고, 톨루엔과 2회 증발시켜 2-((1aS,6bR)-4-(메톡시카르보닐)-5-메틸-1,1a,2,6b-테트라히드로시클로프로파[a]피롤리진-6-일)-2-옥소아세트산을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+: 262.05.
단계 6. DMF (3 mL) 중 2-((1aS,6bR)-4-(메톡시카르보닐)-5-메틸-1,1a,2,6b-테트라히드로시클로프로파[a]피롤리진-6-일)-2-옥소아세트산 (60 mg, 0.228 mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 129 mg, 0.342 mmol) 및 3,3-디플루오로-(1-메틸아미노카르보닐)-1-시클로부탄아민 히드로클로라이드 (37 mg, 0.228 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.11 mL, 0.68 mmol)을 첨가하면서 주위 온도에서 교반하였다. 실온에서 30분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 염화암모늄 (x 2), 포화 수성 중탄산나트륨 (x 2), 및 염수 (x 1)로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출한 후, 유기 분획을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 메틸 (1aS,6bR)-6-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-5-메틸-1,1a,2,6b-테트라히드로시클로프로파[a]피롤리진-4-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+: 408.22.
단계 7. THF (2 mL), MeOH (2 mL) 및 물 (3 mL) 중 (1aS,6bR)-6-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-5-메틸-1,1a,2,6b-테트라히드로시클로프로파[a]피롤리진-4-카르복실레이트 (102 mg, 0.25 mmol)의 용액에 실온에서 1 N LiOH (1.6 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃ 조에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 1 N HCl을 사용하여 산성화시킨 후, 생성물을 에틸 아세테이트 (6 x)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시키고, 건조시켜 조 (1aS,6bR)-6-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-5-메틸-1,1a,2,6b-테트라히드로시클로프로파[a]피롤리진-4-카르복실산을 수득하였다:
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+: 394.25.
단계 8. DMF (3 mL) 중 (1aS,6bR)-6-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-5-메틸-1,1a,2,6b-테트라히드로시클로프로파[a]피롤리진-4-카르복실산 (99 mg, 0.25 mmol), 3-클로로-4-플루오로 아닐린 (35 mg, 0.25 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 141 mg, 0.38 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.13 mL, 0.75 mmol)을 첨가하면서 주위 온도에서 교반하였다. 실온에서 1.25시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 포화 수성 염화암모늄 (x 2), 포화 수성 중탄산나트륨 (x 2), 및 염수 (x 1)로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출한 후, 유기 분획을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 반응물에 2,6-루티딘 (0.1 mL, 1.0 mmol)을 첨가하고, 이를 박막으로 응축시키고, 반응이 완결될 때까지 가열하였으며, 이를 역상 HPLC 물 중 0-100% 아세토니트릴을 통해 정제하여 (1aS,6bR)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-5-메틸-1,1a,2,6b-테트라히드로시클로프로파[a]피롤리진-4-카르복스아미드 (33)를 수득하였다.
실시예 34. (1aR,6bS)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-5-메틸-1,1a,2,6b-테트라히드로시클로프로파[a]피롤리진-4-카르복스아미드 (34)
화합물 34를 실시예 33과 유사한 방식으로 (1S,2R,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 대신에 (1R,2S,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산을 사용하여 합성하였다.
Figure pct00110
실시예 35. N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (35)
Figure pct00111
N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (35)를 실시예 3과 유사한 방식으로 3-클로로-4-플루오로아닐린 대신에 3-시아노-4-플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 36. 7-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (36)
Figure pct00112
7-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (36)를 실시예 3과 유사한 방식으로 3-클로로-4-플루오로아닐린 대신에 3,4,5-트리플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 37. N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (37)
Figure pct00113
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (37)를 실시예 29와 유사한 방식으로 3-클로로-4-플루오로아닐린 대신에 5-아미노-2-플루오로벤조니트릴을 사용하여 합성하였다.
실시예 38. (1aR,6aR)-5-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-4-메틸-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드 (38)
Figure pct00114
실시예 38을 실시예 5와 유사한 방식으로 3-클로로-4-플루오로 아닐린 대신에 3,4,5 트리플루오로 아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 39. (1aR,6aR)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드 (39)
Figure pct00115
Figure pct00116
단계 1. 테트라히드로푸란 (20 mL), 메탄올 (20 mL), 및 물 (20 mL) 중 메틸 (1aR,6aR)-5-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실레이트 (2.500 g, 8.58 mmol)의 용액에 1 M 수산화리튬 (25.75 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 8시간 동안 교반한 후, 용액을 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 나머지 수용액을 물로 희석하고, 산성화시킨 다음, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 제거하여 (1aR,6aR)-5-(카르복시카르보닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실산을 수득하였다:
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C12H12NO5에 대한 계산치: 250.07; 실측치: 249.94.
단계 2. N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 (1aR,6aR)-5-(카르복시카르보닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실산 (230 mg, 0.923 mmol), 벤질 (1-에티닐-3,3-디플루오로시클로부틸)카르바메이트 (291.4 mg, 1.099 mmol)로부터 제조된 1-에티닐-3,3-디플루오로시클로부탄-1-아미늄 트리플루오로메탄술포네이트, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (844.3 mg, 2.221 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.6 mL, 9.185 mmol)을 첨가하면서 0℃에서 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 10% 수성 시트르산 (x 2), 포화 중탄산나트륨 (x 2), 및 염수 (x 1)로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출한 후, 유기 분획을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-90% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 (1aR,6aR)-5-(2-((1-에티닐-3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실레이트를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.76 (dd, J = 4.5, 1.4 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 4.48 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 19.3, 6.9 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 3.20 (h, J = 13.5, 12.9 Hz, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.53 (s, 1H), 2.14 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 1.17 (dt, J = 8.6, 6.1 Hz, 1H), 0.54 - 0.39 (m, 1H) ):
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H19F2N6O4에 대한 계산치: 481.14; 실측치: 480.86.
단계 3. 디클로로메탄 (3 mL) 중 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 (1aR,6aR)-5-(2-((1-에티닐-3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실레이트 (46.2 mg, 0.096 mmol) 및 3-클로로-4-플루오로아닐린 (50.3 mg, 0.346 mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (0.05 mL, 0.429 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 오일로 농축시켰다. 생성된 오일을 100℃ 조에서 22시간 동안 가열하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 불용성 물질을 여과하였다. 여과물의 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 0-20% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 (1aR,6aR)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-((1-에티닐-3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d3) δ 8.26 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.53 (ddd, J = 9.0, 4.2, 2.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.30 (tt, J = 5.9, 1.9 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 18.7, 6.8 Hz, 1H), 3.25 - 3.05 (m, 5H), 2.79 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.08 (dt, J = 8.6, 5.8 Hz, 1H), 0.32 - 0.19 (m, 1H): 19F NMR (376 MHz, 아세토니트릴-d3) δ -88.61 (dp, J = 198.8, 11.1 Hz, 1F), -93.14 (dp, J = 198.9, 12.6 Hz, 1F), -123.80 (ddd, J = 8.9, 6.8, 4.3 Hz, 1F):
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H20ClF3N3O3에 대한 계산치: 490.11; 실측치: 490.17.
단계 4. N,N-디메틸포름아미드 /메탄올 (9:1 혼합물, 2 mL) 중 (1aR,6aR)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-((1-에티닐-3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드 (23.8 mg, 0.049 mmol)의 용액을 아르곤 기체를 30분 동안 버블링하면서 0℃ 조에서 교반하였다. 용액에 아이오딘화구리 (2.00 mg, 0.0105 mmol)를 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 아르곤 기체를 생성된 혼합물을 통해 5분 동안 추가로 버블링하였다. 아지도트리메틸실란 (15 mg, 0.130 mmol)을 혼합물에 첨가한 후, 생성된 바이알을 치밀하게 유지하고, 혼합물을 100℃ 조에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 염화리튬 용액 (x 2)으로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출한 후, 유기 분획을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 0-20% 메탄올로 정제하여 (1aR,6aR)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드 (39)를 수득하였다.
1-에티닐-3,3-디플루오로시클로부탄-1-아미늄 클로라이드의 합성
Figure pct00117
단계. 디클로로메탄 (4 mL) 중 벤질 (1-에티닐-3,3-디플루오로시클로부틸)카르바메이트 (291.4 mg, 1.099 mmol) 및 아니솔 (0.36 mL, 3.312 mmol)의 용액을 트리플루오로메탄술폰산 (0.2 mL, 2.260 mmol)을 첨가하면서 0℃ 조에서 교반하였다. 2분 후, 혼합물을 실온에서 2.25시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (~40 mL)로 희석하고, 에테르 및 헥산의 혼합물 (1:3, 40 mL x 1)로 세척하였다. 생성된 수성 분획을 회전증발기를 사용하여 농축시켜 조 1-에티닐-3,3-디플루오로시클로부탄-1-아미늄 트리플루오로메탄술포네이트를 수득하였다:
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C6H8F2N에 대한 계산치: 132.06; 실측치: 131.91.
실시예 40. (1aR,6aR)-5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-4-메틸-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드 (40)
Figure pct00118
(1aR,6aR)-5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-4-메틸-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드 (40)를 실시예 39와 유사한 방식으로 3-클로로-4-플루오로아닐린 대신에 3,4,5-트리플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 41. (1aR,6aR)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드 (41)
Figure pct00119
Figure pct00120
단계 1. N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 및 메탄올 (0.6 mL) 중 (1aR,6aR)-5-(카르복시카르보닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실산 (299.5 mg, 1.202 mmol)의 용액을 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (1150.1 mg, 3.025 mmol)에 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.5 mL, 8.612 mmol)을 첨가하면서 0℃ 조에서 교반하였다. 2분 후, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 염화리튬 용액 (x 2)으로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출한 후, 유기 분획을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 (1aR,6aR)-5-(2-메톡시-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실레이트를 수득하였다:
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C18H16N5O5에 대한 계산치: 382.12; 실측치: 381.82.
단계 2. 디클로로메탄 (2 mL) 중 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 (1aR,6aR)-5-(2-메톡시-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실레이트 (138.7 mg, 0.364 mmol) 및 5-아미노-2-플루오로벤조니트릴 (153.8 mg, 1.130 mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (0.17 mL, 1.460 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 농축시켜 오일을 수득하였다. 생성된 오일을 70℃ 조에서 20시간 동안 가열하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드로 연화처리하고, 여과한 후, 여과물을 역상 정제용 HPLC (물 중 10-100% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 메틸 2-((1aR,6aR)-3-((3-시아노-4-플루오로페닐)카르바모일)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-5-일)-2-옥소아세테이트를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d3) δ 8.38 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 9.2, 4.8, 2.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 18.2, 6.8 Hz, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.11 (dt, J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 0.39 - 0.29 (m, 1H): 19F NMR (376 MHz, 아세토니트릴-d3) δ -115.79 - -115.91 (m):
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C20H17FN3O4에 대한 계산치: 382.12; 실측치: 382.14.
단계 3. 테트라히드로푸란 (5 mL), 메탄올 (2 mL) 및 물 (4 mL) 중 메틸 2-((1aR,6aR)-3-((3-시아노-4-플루오로페닐)카르바모일)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-5-일)-2-옥소아세테이트 (105.9 mg, 0.278 mmol)의 용액을 1 N 수산화리튬 (0.56 mL)을 첨가하면서 실온에서 교반하였다. 실온에서 30분 후, 반응 혼합물을 농축시켜 대부분의 유기 용매를 제거하고, 물로 희석하고, 1 N HCl을 사용하여 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트 (x 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 제거하여 2-((1aR,6aR)-3-((3-시아노-4-플루오로페닐)카르바모일)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-5-일)-2-옥소아세트산을 수득하였다:
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C19H15FN3O4에 대한 계산치: 368.10; 실측치: 368.08.
단계 4. N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL) 중 2-((1aR,6aR)-3-((3-시아노-4-플루오로페닐)카르바모일)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-5-일)-2-옥소아세트산 (27.6 mg, 75.14 umol), 3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부탄-1-아민 (14.8 mg, 84.98 umol), 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (65.80 mg, 173.07 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 574.11 umol)을 첨가하면서 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄 (x 2), 포화 중탄산나트륨 (x 2), 및 염수 (x 1)로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출한 후, 유기 분획을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC (물 중 10-100% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 (1aR,6aR)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드 (41)를 수득하였다.
실시예 42. (1aR,6aR)-5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드 (42)
Figure pct00121
(1aR,6aR)-5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드 (42)를 실시예 41과 유사한 방식으로 3-시아노-4-플루오로아닐린 대신에 3,4-디플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 43. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (43)
Figure pct00122
7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (43)를 실시예 29와 유사한 방식으로 3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부탄-1-아미늄 클로라이드 대신에 1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드 및 3-클로로-4-플루오로아닐린 대신에 3,4-디플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 44. 7-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (44)
Figure pct00123
Figure pct00124
단계 1. 0℃에서 톨루엔:디클로로메탄의 3:1 혼합물 (80 mL) 중 (2-메톡시-2-옥소아세틸)-L-프롤린 (8.75 g, 43.5 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (7.4 mL, 86 mmol)에 이어서 N,N-디메틸포름아미드 (0.1 mL)를 적가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 교반하면서 주위 온도로 가온되도록 하였으며, 이 시점에서 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 (80 mL) 중에 재용해시켰다. 이 용액에 2,6-루티딘 (15 mL, 129 mmol)에 이어서 에틸 2-옥소펜트-3-이노에이트 (5.1 mL, 39 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화암모늄에 이어서 염화나트륨의 포화 수용액으로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 메틸 7-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실레이트를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.29 (dd, J = 8.1, 6.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.04 - 2.92 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.52 - 2.46 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C14H18NO5에 대한 계산치: 280.12; 실측치: 280.03.
단계 2. 에탄올 (60 mL) 중 메틸 7-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실레이트 (5.54 g, 19.8 mmol)의 0℃ 용액에 수산화나트륨의 4N 수용액 (5 mL, 20 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 5분 동안 교반되도록 하였으며, 이 시점에서 혼합물을 묽은 수성 염산의 첨가에 의해 산성화시켰다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염화암모늄의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-(5-(메톡시카르보닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-일)-2-옥소아세트산을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 후속 단계에 사용하였다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.42 (p, J = 7.6 Hz, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C12H14NO5에 대한 계산치: 252.09; 실측치: 252.02.
단계 3. 테트라히드로푸란 (2.5 mL) 중 2-(5-(메톡시카르보닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-일)-2-옥소아세트산 (210 mg, 0.84 mmol) 및 3,4-디플루오로아닐린 (0.12 mL, 1.2 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 (2.5 mL, 2.5 mmol) 중 리튬 헥사메틸디실라지드의 1M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반되도록 한 다음, 염화암모늄의 포화 수용액으로 켄칭하였다. 수성 상을 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 1M 수성 염산 (2회)에 이어서 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-(5-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-일)-2-옥소아세트산을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 후속 단계에 사용하였다:
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C17H15F2N2O4에 대한 계산치: 349.10; 실측치: 349.13.
단계 4. 디메틸포름아미드 (2 mL) 중 2-(5-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-일)-2-옥소아세트산 (449 mg, 1.29 mmol), 1-아미노-3,3-디플루오로-N-메틸시클로부탄-1-카르복스아미드 (233 mg, 1.42 mmol), 및 N-메틸모르폴린 (0.55 mL, 5 mmol)의 용액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (0.81 g, 2.1 mmol)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 조 반응 혼합물을 시린지 필터에 통과시키고, 역상 정제용 HPLC (물 중 10-100% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 7-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (44)를 수득하였다.
실시예 45. (R)-7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-플루오로-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진 카르복스아미드 (45)
Figure pct00125
Figure pct00126
단계 1. N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실산 (15 g, 66 mmol) 및 탄산세슘 (32 g, 99 mmol)의 혼합물을 벤질 브로마이드 (9.4 mL, 79 mmol)를 시린지를 통해 첨가하면서 실온에서 교반하였다. 실온에서 밤새 교반되도록 한 후, 반응 혼합물을 물 (~ 300 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 2-벤질 1-(tert-부틸) (2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-1,2-디카르복실레이트를 수득하였다.
단계 2. 디클로로메탄 (35 mL) 중 2-벤질 1-(tert-부틸) (2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (6.4 g, 20 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (22 mL)을 첨가하면서 실온에서 교반하였다. LC/MS 분석이 보호기의 완전한 제거를 나타내는 때, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, (2S,4R)-2-((벤질옥시)카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-1-윰 트리플루오로아세테이트를 후속 단계에 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C12H15FNO2에 대한 계산치: 224.1; 실측치: 224.0
단계 3. 무수 디클로로메탄 (100 mL) 중 (2S,4R)-2-((벤질옥시)카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-1-윰 트리플루오로아세테이트 (20 mmol 추정)의 용액을 빙수조에서 아르곤 분위기 하에 냉각시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (17 mL, 99 mmol)에 이어서 tert-부틸 옥살릴 클로라이드 (3.79 g, 23 mmol)를 시린지를 통해 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 회복되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 벤질 (2S,4R)-1-(2-(tert-부톡시)-2-옥소아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C18H23FNO5에 대한 계산치: 352.2; 실측치: 351.8
단계 4. 에탄올 (100 mL) 중 벤질 (2S,4R)-4-플루오로-1-(2-tert-부톡시-2-옥소아세틸)피롤리딘-2-카르복실레이트 (6.76 g, 19 mmol)의 용액을 작은 드라이 아이스 덩어리로 처리하고, 버블링이 (용매가 탈기되어) 정지될 때까지 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 탄소 상 10% 팔라듐 (대략 55% 물로 습윤화됨, 0.55 g, 0.23 mmol)으로 처리하였다. 용기를 1 기압 수소 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 (2S,4R)-1-(2-(tert-부톡시)-2-옥소아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실산을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C11H17FNO5에 대한 계산치: 262.1; 실측치: 261.7
단계 5. 톨루엔 (60 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (5.6 mL, 66 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1% (v/v) N,N-디메틸포름아미드 / 톨루엔 5 mL)의 혼합물에 디클로로메탄 (26 mL + 15 mL 헹굼액) 중 (2S,4R)-1-(2-(tert-부톡시)-2-옥소아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실산 (13 mmol)의 용액을 시린지를 통해 60분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 70분 동안 교반하였으며, 이 시점에서 메탄올 중 분취물의 LC/MS 분석은 출발 산이 소모되면서 부수적으로 메틸 에스테르가 형성되었음을 밝혀냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 추정 tert-부틸 2-((2S,4R)-2-(클로로카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소아세테이트를 후속 단계에 사용하였다.
단계 6. 조 tert-부틸 2-((2S,4R)-2-(클로로카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소아세테이트 (13 mmol 추정)를 아세토니트릴 (50 mL) 중에 용해시키고, 2,6-디-tert-부틸피리딘 (4.4 mL, 20 mmol)으로 처리한 다음, 에틸 2-옥소펜트-3-이노에이트 (1.8 mL, 14 mmol)로 적가 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 4.5시간 동안 교반한 다음, 밤새 냉장하였다. 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 tert-부틸 (R)-7-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-2-플루오로-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C17H23FNO5에 대한 계산치: 340.2; 실측치: 340.0
단계 7. tert-부틸 (R)-7-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-2-플루오로-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실레이트 (0.99 g, 2.9 mmol)를 DCM (15 mL) 중에 및 시린지를 통해 TFA (3.3 mL, 43 mmol, 15 당량)와 녹였다. 실온에서 80분 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 대략 100 mL에 첨가하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 1회 추출한 다음, 빙수조에서 냉각시키고, 이어서 약 20% 수성 황산을 조금씩 첨가함으로써 pH 2-3으로 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜 (R)-7-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-2-플루오로-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실산을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C13H15FNO5에 대한 계산치: 284.1; 실측치: 284.0
단계 8. N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 (R)-7-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-2-플루오로-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실산 (0.58 g, 2.1 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.1 mL, 6.2 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 0.86 g, 2.3 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 30분 후, 추가의 부분의 HATU (0.10 g, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 15분의 통과 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 (R)-7-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-2-플루오로-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C18H17FN5O5에 대한 계산치: 402.1; 실측치: 401.9
단계 9. 디클로로메탄 중 3-클로로-4-플루오로아닐린 (0.12 g, 0.79 mmol) 및 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 (R)-7-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-2-플루오로-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실레이트 (0.11 g, 0.26 mmol)의 현탁액을 2,6-루티딘 (0.12 mL, 1.1 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 에틸 (R)-2-(5-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-일)-2-옥소아세테이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C19H18ClF2N2O4에 대한 계산치: 411.1; 실측치: 411.2
단계 10. 테트라히드로푸란/메탄올 (1:1, 2 mL) 중 에틸 (R)-2-(5-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-일)-2-옥소아세테이트 (84 mg, 0.20 mmol)의 용액을 물 (0.5 mL)로 처리하였다. 추가의 부피의 테트라히드로푸란 (4 mL) 및 물 (1.5 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 가열하고 균질해질 때까지 초음파처리한 다음, 빙수조로 옮겼다. 수산화리튬 1수화물 (13 mg, 0.31 mmol)을 단일 부분으로 첨가하였다. 반응이 LC/MS 분석에 의해 완결된 것으로 간주된 때, 이를 20% 수성 황산을 사용하여 산성화시켰다. 산성화된 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜 (R)-2-(5-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-일)-2-옥소아세트산을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C17H14ClF2N2O4에 대한 계산치: 383.1; 실측치: 383.1
단계 11. 1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로판-1-아민 디히드로클로라이드 (70 mg, 0.35 mmol) 및 (R)-2-(5-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-일)-2-옥소아세트산 (78 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL)에 녹이고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.50 mL, 2.9 mmol) 및 HATU (170 mg, 0.45 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 40분 후, 추가의 부분의 1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로판-1-아민 디히드로클로라이드 (70 mg, 0.35 mmol) 및 HATU (170 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 48시간 후, 혼합물을 메탄올 (3 mL)로 희석하고, 피페리딘 (0.3 mL)으로 처리하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 역상 HPLC (물 중 5 - 80% 아세토니트릴, 0.1% TFA 완충제)에 의해 정제하여 (R)-7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-플루오로-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (45)를 수득하였다.
실시예 46. (S)-7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-플루오로-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (46)
Figure pct00127
(S)-7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-플루오로-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (46)를 실시예 45와 유사한 방식으로 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실산 대신에 (2R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실산을 사용하여 제조하였다.
실시예 47. 7-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (47)
Figure pct00128
7-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (47)를 실시예 29와 유사한 방식으로 3,4-디플루오로아닐린 대신에 4-플루오로아닐린을 사용하고, 3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부탄-1-아미늄 클로라이드 대신에 1-아미노-3,3-디플루오로-N-메틸시클로부탄-1-카르복스아미드 히드로클로라이드를 사용하여 합성하였다.
실시예 48. (R)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-2-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (48)
Figure pct00129
Figure pct00130
단계 1. 디클로로메탄 (5 mL) 중 4-플루오로아닐린 (98 mg, 0.88 mmol) 및 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 (R)-7-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-2-플루오로-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실레이트 (0.12 g, 0.29 mmol)의 현탁액을 2,6-루티딘 (0.14 mL, 1.2 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 에틸 (R)-2-(2-플루오로-5-((4-플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-일)-2-옥소아세테이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C19H18F2N2O4에 대한 계산치: 377.1; 실측치: 377.2
단계 2. 테트라히드로푸란/물 (1:1, 6 mL) 중 에틸 (R)-2-(2-플루오로-5-((4-플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-일)-2-옥소아세테이트 (83 mg, 0.22 mmol)의 용액을 수산화리튬 1수화물 (11 mg, 0.27 mmol)로 처리하였다. 반응이 LC/MS 분석에 의해 완결된 것으로 간주된 때, 이를 20% 수성 황산을 사용하여 산성화시켰다. 산성화된 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜 (R)-2-(2-플루오로-5-((4-플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-일)-2-옥소아세트산을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C17H15F2N2O4에 대한 계산치: 349.1; 실측치: 349.1
단계 3. 3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부탄-1-아민 (52 mg, 0.30 mmol) 및 (R)-2-(2-플루오로-5-((4-플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-일)-2-옥소아세트산 (76 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL)에 녹이고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.30 mL, 1.7 mmol) 및 HATU (0.24 g, 0.64 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 30분 후, 혼합물을 메탄올 (~ 3 mL)로 희석하고, 피페리딘 10 방울로 처리하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 역상 HPLC (물 중 10 - 80% 아세토니트릴, 0.1% TFA 완충제)에 의해 정제하여 (R)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-2-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (48)를 수득하였다.
실시예 49. (R)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-2-플루오로-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (49)
Figure pct00131
단계 1. 디클로로메탄 (5 mL) 중 3,4-디플루오로아닐린 (0.11 mL, 1.1 mmol) 및 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 (R)-7-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-2-플루오로-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실레이트 (0.14 g, 0.35 mmol)의 현탁액을 2,6-루티딘 (0.16 mL, 1.4 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 에틸 (R)-2-(5-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-일)-2-옥소아세테이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C19H18F3N2O4에 대한 계산치: 395.1; 실측치: 395.2
단계 2. 테트라히드로푸란/물 (5:2, 7 mL) 중 에틸 (R)-2-(5-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-일)-2-옥소아세테이트 (0.14 g, 0.35 mmol)의 용액을 수산화리튬 1수화물 (30 mg, 0.72 mmol)로 처리하였다. 반응이 LC/MS 분석에 의해 완결된 것으로 간주된 때, 이를 20% 수성 황산을 사용하여 산성화시켰다. 산성화된 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜 (R)-2-(5-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-일)-2-옥소아세트산을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C17H14F3N2O4에 대한 계산치: 367.1; 실측치: 367.1
단계 3. 1-아미노-3,3-디플루오로-N-메틸시클로부탄-1-카르복스아미드 (100 mg, 0.50 mmol) 및 (R)-2-(5-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-일)-2-옥소아세트산 (125 mg, 0.34 mmol)의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL)에 녹이고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.30 mL, 1.7 mmol) 및 HATU (0.26 g, 0.68 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 10% 수성 염산, 물, 및 포화 수성 탄산수소나트륨 및 염화나트륨 용액의 1:1 혼합물로 연속적으로 세척하였다. 유기부를 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 역상 HPLC (물 중 15 - 90% 아세토니트릴, 0.1% TFA 완충제)에 의해 정제하여 (R)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-2-플루오로-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (49)를 수득하였다.
1-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드
Figure pct00132
단계 1. N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 벤질 (1-시아노시클로프로필)카르바메이트 (1.92 g, 8.89 mmol), 아지드화나트륨 (870 mg, 13 mmol), 및 염화암모늄 (710 mg, 13 mmol)의 격렬한 교반 혼합물을 모래 조에서 110℃로 가열하였다. 16시간 후, 생성된 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC (물 중 10-100% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 벤질 (1-(2H-테트라졸-5-일)시클로프로필)카르바메이트를 수득하였다.
단계 2-3. 디아조메틸트리메틸실란 용액 (헥산 중 2.0 M, 5.1 mL, 10 mmol)을 시린지를 통해 5분에 걸쳐 톨루엔 (70 mL) 및 메탄올 (20 mL) 중 벤질 (1-(2H-테트라졸-5-일)시클로프로필)카르바메이트 (2.20 g, 8.49 mmol)의 교반 용액에 주위 온도에서 첨가하였다. 20분 후, 기체 발생이 중지되고 황색이 반응 혼합물로부터 소멸될 때까지 아세트산을 시린지를 통해 적가하였다. 잔류물을 에탄올 (70 mL) 중에 용해시키고, 활성탄 상 팔라듐 (10% wt/wt, 2 g, 2 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 격렬히 교반하였다. 2분 후, 생성된 혼합물을 1 atm 수소 기체 하에 두었다. 90분 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (80 mL)로 추출하였다. 염화수소 용액 (1,4-디옥산 중 4 M, 3.0 mL)을 시린지를 통해 여과물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1분 동안 격렬히 와류시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 1-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 50. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-((1-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00133
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-((1-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (50)를 실시예 2와 유사한 방식으로 (R)-트리플루오로이소프로필아민 대신에 1-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드 및 1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드의 혼합물을 사용하여 합성하였다.
실시예 51. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-((1-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00134
1-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로프로판-1-아민을 WO 2009070485A1에 기재된 절차에 따라 4개 단계로 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 및 1-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)시클로프로판-1-카르복실산으로부터 합성하였다.
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-((1-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (51)를 실시예 6 단계 6과 유사한 방식으로 1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로판-1-아민 이염산 대신에 1-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로프로판-1-아민을 사용하여 합성하였다.
실시예 52. (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드
Figure pct00135
단계 1 및 2. 메틸 (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실레이트를 실시예 54, 단계 4와 유사한 방식으로 3,3-디플루오로-(1-메틸아미노카르보닐)-1-시클로부탄아민 히드로클로라이드 대신에 1-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)시클로프로필)아민 히드로클로라이드를 사용하여 합성하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.77 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.43 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.56 - 3.39 (m, 1H), 3.23 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.04 (s, 1H), 1.49 (s, 2H), 1.36 (s, 2H), 1.09 (s, 1H), 0.29 (s, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C18H20N5O4에 대한 계산치: 370.2; 실측치: 370.1
단계 3. N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL) 중 메틸 (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실레이트 (56.5 mg, 0.153 mmol) 및 탄산칼륨 (42.3 mg, 0.306 mmol)의 혼합물을 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (32 uL, 0.184 mmol)를 첨가하면서 주위 온도에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(x 1)로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출한 후, 합한 유기 분획을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 ((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸화 메틸 (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실레이트의 순수한 주요 이성질체를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.68 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.43 (ddt, J = 6.0, 3.8, 1.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.51 (dd, J = 19.0, 6.9 Hz, 1H), 3.24 (dt, J = 19.1, 1.2 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.13 - 1.92 (m, 1H), 1.52 - 1.45 (m, 2H), 1.36 - 1.29 (m, 2H), 1.07 (dt, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 0.94 - 0.86 (m, 2H), 0.28 (ddd, J = 6.4, 5.1, 2.0 Hz, 1H), -0.03 (s, 9H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H34N5O5Si에 대한 계산치: 500.2; 실측치: 500.0
단계 4. 테트라히드로푸란 (0.5 mL), 메탄올 (0.5 mL) 및 물 (1 mL) 중 ((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸화 메틸 (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실레이트 (29.9 mg, 0.060 mmol)의 상기 순수한 주요 이성질체의 용액을 1 N 수산화리튬 (0.185 mL)을 첨가하면서 교반하였다. 혼합물을 70℃ 조에서 6시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고, 1 N 염산 (~0.19 mL)을 사용하여 산성화시키고, 염수 및 에틸 아세테이트를 사용하는 분리 깔때기로 옮겼다. 2종의 분획을 분리한 다음, 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 제거하여 조 (1aR,6aR)-4-메틸-5-(2-옥소-2-((1-(2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)아세틸)-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실산을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H32N5O5Si에 대한 계산치: 486.2; 실측치: 486.0
N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL) 중 조 (1aR,6aR)-4-메틸-5-(2-옥소-2-((1-(2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)아세틸)-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실산 (0.060 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (35.6 mg, 0.094 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 mL, 0.287 mmol)을 첨가하면서 주위 온도에서 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 염화암모늄 (x 2), 수성 중탄산나트륨 (x 2), 및 염수 (x 1)로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출한 후, 유기 분획을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 톨루엔 (x 2)과 공증발시키고, 30분 동안 진공 하에 건조시켜 조 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 (1aR,6aR)-4-메틸-5-(2-옥소-2-((1-(2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)아세틸)-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H34N9O5Si에 대한 계산치: 604.3; 실측치: 604.0
2-메틸테트라히드로푸란 (2 mL) 중 조 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 (1aR,6aR)-4-메틸-5-(2-옥소-2-((1-(2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)아세틸)-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실레이트 및 3-클로로-4-플루오로아닐린 (36 mg, 0.247 mmol)의 용액에 주위 온도에서 2,6-루티딘 (0.05 mL, 0.429 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 치밀하게 유지하고, 80℃에서 111.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 다소 불순한 생성물을 수득하였다. 불순한 생성물을 추가로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 0-6% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 미노르 불순물을 함유하는 (1aR,6aR)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-메틸-5-(2-옥소-2-((1-(2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)아세틸)-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.81 (dd, J = 6.5, 2.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.9, 4.0, 2.8 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 3.51 (dd, J = 19.0, 6.9 Hz, 1H), 3.31 - 3.16 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.06 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 2H), 1.38 - 1.30 (m, 2H), 1.25 (s, 1H), 1.10 (dt, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 0.96 - 0.86 (m, 2H), 0.35 - 0.26 (m, 1H), -0.03 (s, 9H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -120.73 (ddd, J = 8.7, 6.5, 4.1 Hz).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H35ClFN6O4Si에 대한 계산치: 613.2; 실측치: 613.0
단계 5. (1aR,6aR)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-메틸-5-(2-옥소-2-((1-(2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)아세틸)-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드 (11.4 mg, 0.019 mmol)를 디클로로메탄 (1 mL) 및 에탄올 (0.1 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.25 mL, 3.265 mmol)을 첨가하면서 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 9시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC (칼럼, 제미니(Gemini) 10u C18 110A, AXI/; 250 x 21.2 mm)에 의해 물 (0.1% TFA) 중 10-90% 아세토니트릴 (0.1% TFA)로 용리시키면서 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 합하고, 동결건조시켜 (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드를 수득하였다.
실시예 53. 7-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00136
7-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (53)를 실시예 29와 유사한 방식으로 3-클로로-4-플루오로아닐린 대신에 3,4,5-트리플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 54. (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드
Figure pct00137
(1aR,6aR)-5-(2-((1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드 (54)를 실시예 5와 유사한 방식으로 3,3-디플루오로-(1-메틸아미노카르보닐)-1-시클로부탄아민 히드로클로라이드 대신에 1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로판-1-아민 브로민화수소를 사용하여 합성하였다.
실시예 55. 7-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00138
7-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (55)를 실시예 29와 유사한 방식으로 3-클로로-4-플루오로아닐린 대신에 2-(디플루오로메틸)피리딘-4-아민을 사용하여 합성하였다.
실시예 56. (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드
Figure pct00139
Figure pct00140
단계 1 및 2. 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 (1aR,6aR)-5-(2-((1-에티닐시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실레이트를 실시예 5, 단계 4 및 5와 유사한 방식으로 3,3-디플루오로-(1-메틸아미노카르보닐)-1-시클로부탄아민 히드로클로라이드 대신에 1-에티닐시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드를 사용하여 합성하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.75 (dd, J = 4.5, 1.4 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 4.47 (tt, J = 5.9, 1.9 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 19.4, 6.9 Hz, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.19 (s, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 1.23 - 1.11 (m, 3H), 0.45 (ddd, J = 6.5, 5.2, 2.1 Hz, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H19N6O4에 대한 계산치: 431.2; 실측치: 430.9
단계 3. 디클로로메탄 (3 mL) 중 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 (1aR,6aR)-5-(2-((1-에티닐시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실레이트 (59.6 mg, 0.138 mmol) 및 2-(디플루오로메틸)피리딘-4-아민 (61.2 mg, 0.425 mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (0.07 mL, 0.601 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 오일로 농축시켰다. 생성된 오일을 60℃ 조에서 4시간 동안, 및 100℃ 조에서 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 0-20% 메탄올로 용리시키면서　정제하여 (1aR,6aR)-N-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-5-(2-((1-에티닐시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 5.7, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.63 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 19.2, 6.9 Hz, 1H), 3.39 - 3.22 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.18 (s, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 1.20 - 1.06 (m, 3H), 0.32 (ddd, J = 6.4, 5.1, 2.1 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -116.58 (d, J = 55.3 Hz).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H21F2N4O3에 대한 계산치: 439.2; 실측치: 439.2
단계 4. N,N-디메틸포름아미드 / 메탄올 (9:1 혼합물, 2 mL) 중 (1aR,6aR)-N-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-5-(2-((1-에티닐시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드 (22.2 mg, 0.051 mmol)의 용액을 아이오딘화구리 (1.4 mg, 7.351 umol)를 함유하는 후벽 튜브에 넣고, 아지도트리메틸실란 (30 mg, 0.260 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 튜브를 치밀하게 유지하고, 혼합물을 100℃ 조에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (x 2)로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출한 후, 유기 분획을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 0-14% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 불순한 생성물을 수득하였다. 불순한 생성물을 추가로 정제용 HPLC (칼럼, 제미니 10u C18 110A, AXI/; 250 x 21.2 mm)에 의해 물 (0.1% TFA) 중 10-90% 아세토니트릴 (0.1% TFA)로 용리시키면서 정제하여 (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드를 수득하였다.
실시예 57. (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-4-메틸-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드
Figure pct00141
(1aR,6aR)-5-(2-((1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-4-메틸-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드 (57)를 실시예 38과 유사한 방식으로 3,3-디플루오로-(1-메틸아미노카르보닐)-1-시클로부탄아민 히드로클로라이드 대신에 1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로판-1-아민 브로민화수소를 사용하여 합성하였다.
실시예 58. (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드 (58)
Figure pct00142
(1aR,6aR)-5-(2-((1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드 (58)를 실시예 30과 유사한 방식으로 3,3-디플루오로-(1-메틸아미노카르보닐)-1-시클로부탄아민 히드로클로라이드 대신에 1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로판-1-아민 브로민화수소를 사용하여 합성하였다.
실시예 59. 7-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00143
7-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (59)를 실시예 29와 유사한 방식으로 3-클로로-4-플루오로아닐린 대신에 2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-아민을 사용하여 합성하였다.
실시예 60. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-((1-에티닐-3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00144
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-((1-에티닐-3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (60)를 실시예 29와 유사한 방식으로 3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부탄-1-아민 히드로클로라이드 대신에 1-에티닐-3,3-디플루오로시클로부탄-1-아민 트리플루오로메탄술포네이트를 사용하여 합성하였다.
실시예 61. (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드
Figure pct00145
(1aR,6aR)-5-(2-((1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드 (61)를 실시예 42와 유사한 방식으로 3,3-디플루오로-(1-메틸아미노카르보닐)-1-시클로부탄아민 히드로클로라이드 대신에 1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로판-1-아민 브로민화수소를 사용하여 합성하였다.
실시예 62. (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드
Figure pct00146
(1aR,6aR)-5-(2-((1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드 (62)를 실시예 56과 유사한 방식으로 3,3-디플루오로-(1-메틸아미노카르보닐)-1-시클로부탄아민 히드로클로라이드 대신에 1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로판-1-아민 브로민화수소를 사용하여 합성하였다.
실시예 63. (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드 (63)
Figure pct00147
(1aR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드 (63)를 실시예 56과 유사한 방식으로 2-(디플루오로메틸)피리딘-4-아민 대신에 2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-아민을 사용하여 합성하였다.
실시예 64. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-((1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00148
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-((1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (64)를 실시예 2와 유사한 방식으로 R-트리플루오로이소프로필아민 대신에 1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로프로판-1-아민을 사용하여 합성하였다.
실시예 65. 6-메틸-7-(2-((1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00149
6-메틸-7-(2-((1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (65)를 실시예 64와 유사한 방식으로 3-클로로-4-플루오로아닐린 대신에 3,4,5-트리플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 66. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-옥소-2-((1-페닐시클로프로필)아미노)아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00150
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-옥소-2-((1-페닐시클로프로필)아미노)아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (66)를 실시예 2와 유사한 방식으로 R-트리플루오로이소프로필아민 대신에 1-페닐시클로프로판-1-아민을 사용하여 합성하였다.
실시예 67. 6-메틸-7-(2-옥소-2-((1-페닐시클로프로필)아미노)아세틸)-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00151
6-메틸-7-(2-옥소-2-((1-페닐시클로프로필)아미노)아세틸)-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (67)를 실시예 66과 유사한 방식으로 3-클로로-4-플루오로아닐린 대신에 3,4,5-트리플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 68. (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드
Figure pct00152
(1aR,6aR)-5-(2-((1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드 (68)를 실시예 63과 유사한 방식으로 3,3-디플루오로-(1-메틸아미노카르보닐)-1-시클로부탄아민 히드로클로라이드 대신에 1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로판-1-아민 브로민화수소를 사용하여 합성하였다.
실시예 69. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (69)
Figure pct00153
단계 1. 수산화리튬 (1N, 12.9 mL, 12.9 mmol)을 메탄올 중 메틸 7-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실레이트 (1.2 g, 4.29 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 가온하고, 모든 물질을 용해시켰다. 용액을 60℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 희석하고, 대부분의 메탄올을 감압 하에 제거하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 수성 상을 염산 (1N, 14 mL)을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 산성 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)와 공증발시키고, 2시간 동안 고진공으로 처리하여 7-(카르복시카르보닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실산을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1H), 4.20 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.40 (p, J = 7.5 Hz, 2H).
단계 2. N,N-디이소프로필에틸아민　(1.83 mL, 10.5 mmol)을 디클로로메탄 중 7-(카르복시카르보닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실산 (500 mg, 2.11 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (1.76 g, 4.64 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 2분 후, 1-에티닐시클로프로판-1-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (617 mg, 3.16 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (20 mL), 포화 염화암모늄 (3 x 20 mL), 포화 중탄산나트륨 (3 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0 - 100% 에틸 아세테이트 / 헥산)로 처리하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 7-(2-((1-에티닐시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실레이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.83 (dd, J = 4.5, 1.3 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.08 (s, 1H), 3.07 - 3.00 (m, 2H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.21 - 1.11 (m, 2H), 1.10 - 0.99 (m, 2H).
단계 3. 2,6-루티딘 (55.5 uL, 0.4785 mmol), 3-플루오로아닐린 (34.5 uL, 0.358 mmol) 및 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 7-(2-((1-에티닐시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실레이트 (50 mg, 0.119 mmol)를 디클로로메탄 (3 mL) 중에 용해시켰다. 대부분의 디클로로메탄을 감압 하에 제거하였다. 오일을 순수한 상태로 100℃에서 18시간 동안 가열하였고, 고체가 형성되었다. 디클로로메탄 (3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 균질화 하에 교반하였다. 고체를 여과에 의해 단리시키고, 30분 동안 고진공으로 처리하여 7-(2-((1-에티닐시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.36 (dt, J = 22.9, 8.1 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.04 (s, 1H), 2.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.41 (s, 5H), 1.19 - 1.11 (m, 2H), 1.07 - 0.97 (m, 2H).
단계 4. 아지도메틸 피발레이트 (15.2 uL, 0.0995 mmol)를 메탄올 (2 mL) 및 디메틸포름아미드 (1 mL) 중 7-(2-((1-에티닐시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (35.6 mg, 0.0905 mmol), 구리(I)-티오펜-2-카르복실레이트 (3.45 mg, 0.00181 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 30분 후, 수산화나트륨 (1N, 136 uL, 0.136 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 반응물을 염산 (1N, 136 uL, 0.00181 mmol)을 사용하여 중화시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시켰다. 혼탁한 용액을 시린지 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 / 아세토니트릴 중 0.1% 트리플루오로아세트산)로 처리하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조로 처리하여 7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.44 - 7.30 (m, 2H), 6.89 (td, J = 8.5, 8.1, 2.2 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.40 - 2.34 (m, 2H), 1.31 - 1.23 (m, 2H), 1.20 (t, J = 3.2 Hz, 2H).
실시예 70. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (70)
Figure pct00154
7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드를 실시예 69와 유사한 방식으로 3-플루오로아닐린 대신에 4-플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 71. (1aR,6aR)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-메틸-5-(2-((3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드
Figure pct00155
(1aR,6aR)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-메틸-5-(2-((3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드 (71)를 실시예 5와 유사한 방식으로 3,3-디플루오로-(1-메틸아미노카르보닐)-1-시클로부탄아민 히드로클로라이드 대신에 3-아미노-3-메틸티에탄 1,1-디옥시드를 사용하여 합성하였다.
실시예 72. (1aR,6aR)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-4-메틸-5-(2-((3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드
Figure pct00156
(1aR,6aR)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-4-메틸-5-(2-((3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드 (72)를 실시예 5와 유사한 방식으로 3,3-디플루오로-(1-메틸아미노카르보닐)-1-시클로부탄아민 히드로클로라이드 대신에 1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로판-1-아민 브로민화수소 및 3-클로로-4-플루오로아닐린 대신에 5-아미노-2-플루오로벤조니트릴을 사용하여 합성하였다.
실시예 73. (1aR,6aR)-4-메틸-5-(2-((3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드
Figure pct00157
(1aR,6aR)-4-메틸-5-(2-((3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드 (73)를 실시예 5와 유사한 방식으로 3,3-디플루오로-(1-메틸아미노카르보닐)-1-시클로부탄아민 히드로클로라이드 대신에 1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로판-1-아민 브로민화수소 및 3-클로로-4-플루오로아닐린 대신에 3,4,5-트리플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 74. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-클로로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00158
7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-클로로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드를 실시예 26과 유사한 방식으로 3-플루오로아닐린 대신에 3-클로로아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 75. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-시아노페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00159
7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-시아노페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드를 실시예 69와 유사한 방식으로 3-플루오로아닐린 대신에 3-시아노아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 76. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,5-디플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00160
7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,5-디플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드를 실시예 69와 유사한 방식으로 3-플루오로아닐린 대신에 3,5-디플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 77. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00161
7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드를 실시예 69와 유사한 방식으로 3-플루오로아닐린 대신에 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 78. (1aR,6aR)-5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드
Figure pct00162
Figure pct00163
단계 1. 테트라히드로푸란 (20 mL), 메탄올 (20 mL), 및 1 N 수산화리튬 (28 mL) 중 메틸 (1aR,6aR)-5-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실레이트 (2730 mg, 9.372 mmol)의 용액을 교반하고, 생성된 용액을 60℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 대부분의 유기 용매를 제거한 후, 잔류 용액을 물 (~30 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (x 1)로 세척하고, 1 N 염산 (~28 mL)을 사용하여 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출하였다. 수성 분획을 NaCl로 포화시키고, 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출하였다. 유기 분획을 염수 (x 1)로 세척한 후, 2개의 유기 분획을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 제거하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 (1aR,6aR)-5-(카르복시카르보닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실산을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C12H12NO5에 대한 계산치: 250.1; 실측치: 249.9
단계 2. (1aR,6aR)-5-(카르복시카르보닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실산 (201.3 mg, 0.808 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (839.7 mg, 2.209 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 및 메탄올 (0.4 mL) 중에 용해시키고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.98 mL, 5.626 mmol)을 주위 온도에서 용해시켰다. 30분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (~40 mL)로 희석하고, 5% LiCl 용액 (x 2)으로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출한 후, 유기 분획을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 (1aR,6aR)-5-(2-메톡시-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실레이트를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.75 (dd, J = 4.5, 1.4 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 4.47 (ddt, J = 7.8, 5.9, 1.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.34 (dd, J = 18.8, 6.9 Hz, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 1.20 (dt, J = 8.7, 6.1 Hz, 1H), 0.51 (ddd, J = 6.7, 5.1, 2.1 Hz, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C18H16N5O5에 대한 계산치: 382.1; 실측치: 381.8
단계 3. 디클로로메탄 (5 mL) 중 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 (1aR,6aR)-5-(2-메톡시-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실레이트 (51.3 mg, 0.135 mmol) 및 2-(디플루오로메틸)피리딘-4-아민 (63.1 mg, 0.438 mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (0.07 mL, 0.601 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 오일로 농축시켰다. 생성된 오일을 100℃ 조에서 21.5시간 동안 가열하였다. 타르를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 가용성 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서, 이어서 또 다른 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 0-7% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 메틸 2-((1aR,6aR)-3-((2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)카르바모일)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-5-일)-2-옥소아세테이트를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.56 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.93 - 7.80 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 4.49 (tt, J = 6.0, 1.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.23 (dd, J = 18.3, 6.8 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 2.21 - 2.07 (m, 1H), 1.18 (dt, J = 8.8, 6.2 Hz, 1H), 0.40 (qd, J = 6.1, 4.9, 2.3 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -116.61 (d, J = 55.7 Hz).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C19H18N3O4에 대한 계산치: 390.1; 실측치: 390.1
단계 4. 테트라히드로푸란 (0.3 mL), 메탄올 (0.3 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 메틸 2-((1aR,6aR)-3-((2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)카르바모일)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-5-일)-2-옥소아세테이트 (18.1 mg, 46.49 umol)의 용액을 1 N 수산화리튬 (0.1 mL)을 첨가하면서 주위 온도에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 농축시켜 대부분의 유기 용매를 제거하고, 물로 희석하고, 1 N 염산을 사용하여 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트 (x 2)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 제거하고, 진공 하에 건조시켜 조 2-((1aR,6aR)-3-((2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)카르바모일)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-5-일)-2-옥소아세트산을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C18H16N3O4에 대한 계산치: 376.1; 실측치: 376.1
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 조 2-((1aR,6aR)-3-((2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)카르바모일)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-5-일)-2-옥소아세트산, 3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부탄-1-아민 (12.1 mg, 69.48 umol), 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (46.80 mg, 123.1 umol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.06 mL, 344.5 umol)을 첨가하면서 주위 온도에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 수성 염화암모늄 (x 2), 수성 중탄산나트륨 (x 2), 및 염수 (x 1)로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출한 후, 유기 분획을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼, 제미니 10u C18 110A, AXI/; 250 x 21.2 mm)에 의해 물 (0.1% TFA) 중 10-90% 아세토니트릴 (0.1% TFA)로 용리시키면서 정제하여 (1aR,6aR)-5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드를 수득하였다.
실시예 79. (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드
Figure pct00164
단계 1. 디클로로메탄 (2 mL) 중 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 (1aR,6aR)-5-(2-메톡시-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실레이트 (138.7 mg, 0.364 mmol) 및 5-아미노-2-플루오로벤조니트릴 (153.8 mg, 1.130 mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (0.17 mL, 1.460 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 오일로 농축시켰다. 생성된 오일을 70℃ 조에서 20시간 동안 가열하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시킨 후, 생성물을 정제용 HPLC (칼럼, 제미니 10u C18 110A, AXI/; 250 x 21.2 mm)에 의해 물 (0.1% TFA) 중 10-90% 아세토니트릴 (0.1% TFA)로 용리시키면서 정제하여 메틸 2-((1aR,6aR)-3-((3-시아노-4-플루오로페닐)카르바모일)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-5-일)-2-옥소아세테이트를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d3) δ 8.38 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 9.2, 4.8, 2.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 18.2, 6.8 Hz, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.11 (dt, J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 0.39 - 0.29 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, 아세토니트릴-d3) δ -115.79 - -115.91 (m).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C20H17N3O4에 대한 계산치: 382.1; 실측치: 382.1
단계 2. 테트라히드로푸란 (5 mL), 메탄올 (5 mL) 및 물 (4 mL) 중 메틸 2-((1aR,6aR)-3-((3-시아노-4-플루오로페닐)카르바모일)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-5-일)-2-옥소아세테이트 (105.9 mg, 277.7 umol)의 용액을 1 N 수산화리튬 (0.56 mL)을 첨가하면서 주위 온도에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 농축시켜 대부분의 유기 용매를 제거하고, 물로 희석하고, 1 N 염산을 사용하여 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트 (x 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 제거하고, 진공 하에 건조시켜 조 2-((1aR,6aR)-3-((3-시아노-4-플루오로페닐)카르바모일)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-5-일)-2-옥소아세트산을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C19H15FN3O4에 대한 계산치: 368.1; 실측치: 368.1
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 조 2-((1aR,6aR)-3-((3-시아노-4-플루오로페닐)카르바모일)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-5-일)-2-옥소아세트산 (18.02 mg, 49.06 umol), 1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로판-1-아민 (7.49 mg, 60.33 umol), 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (42.57 mg, 111.97 umol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 401.9 umol)을 첨가하면서 주위 온도에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 수성 염화암모늄 (x 2), 수성 중탄산나트륨 (x 2), 및 염수 (x 1)로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출한 후, 유기 분획을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼, 제미니 10u C18 110A, AXI/; 250 x 21.2 mm)에 의해 물 (0.1% TFA) 중 10-90% 아세토니트릴 (0.1% TFA)로 용리시키면서 정제하여 (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드를 수득하였다.
실시예 80. (1aR,6aR)-5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드 (80)
Figure pct00165
단계 1. 디클로로메탄 (4 mL) 중 벤질 (1-에티닐-3,3-디플루오로시클로부틸)카르바메이트 (291.4 mg, 1.099 mmol) 및 아니솔 (0.36 mL, 3.312 mmol)의 용액을 트리플루오로메탄술폰산 (0.2 mL, 2.260 mmol)을 첨가하면서 0℃ 조에서 교반하였다. 2분 후, 혼합물을 주위 온도에서 2.25시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (~40 mL)로 희석하고, 에테르 및 헥산의 혼합물 (1:3, 40 mL x 1)로 세척하였다. 생성된 수성 분획을 회전증발기를 사용하여 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 (x 2)과 공증발시키고, 진공 하에 밤새 건조시켜 1-에티닐-3,3-디플루오로시클로부탄-1-아민 및 트리플루오로메탄술폰산의 1:2 혼합물을 수득하였다.
상기 수득된 혼합물, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 (844.3 mg, 2.221 mmol), 및 (1aR,6aR)-5-(카르복시카르보닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실산 (230 mg, 0.923 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (1.6 mL, 9.185 mmol)을 첨가하면서 0℃에서 교반하였다. 0℃에서 1시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 10% 수성 시트르산 (x 2), 수성 중탄산나트륨 (x 2), 및 염수 (x 1)로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출한 후, 유기 분획을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-90% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 (1aR,6aR)-5-(2-((1-에티닐-3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실레이트를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.76 (dd, J = 4.5, 1.4 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 4.48 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 19.3, 6.9 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 3.20 (h, J = 13.5, 12.9 Hz, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.53 (s, 1H), 2.14 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 1.17 (dt, J = 8.6, 6.1 Hz, 1H), 0.54 - 0.39 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -88.08 - -89.18 (m, 1F), -91.67 (dp, J = 200.1, 11.6 Hz, 1F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H19F2N6O4에 대한 계산치: 481.1; 실측치: 480.9
단계 2-3. (1aR,6aR)-5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드를 실시예 56과 유사한 방식으로 2-(디플루오로메틸)피리딘-4-아민 대신에 2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-아민을 사용하여 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 (1aR,6aR)-5-(2-((1-에티닐-3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실레이트로부터 합성하였다.
실시예 81. (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드
Figure pct00166
(1aR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드 (81)를 실시예 79와 유사한 방식으로 5-아미노-2-플루오로벤조니트릴 대신에 3,4-디플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 82. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-((2-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (82)
Figure pct00167
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-((2-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (82)를 실시예 2와 유사한 방식으로 R-트리플루오로이소프로필아민 대신에 2-아미노-N,2-디메틸프로판아미드 히드로클로라이드를 사용하여 합성하였다.
실시예 83. 6-메틸-7-(2-((2-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00168
6-메틸-7-(2-((2-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (83)를 실시예 82와 유사한 방식으로 3-클로로-4-플루오로아닐린 대신에 3,4,5-트리플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 84. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00169
Figure pct00170
단계 1. 메탄올 (24 mL) 중 메틸 7-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실레이트 (3.10 g, 11.1 mmol)의 용액에 1 M 수산화리튬 (33.3 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반한 후, 용액을 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 나머지 수용액을 물로 희석하고, 산성화시킨 다음, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 제거하여 7-(카르복시카르보닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실산을 수득하였다.
단계 2. 디클로로메탄 (2 mL) 중 7-(카르복시카르보닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실산 (107 mg, 0.45 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (58 mg, 0.45 mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (360 mg, 0.95 mmol)의 용액을 1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로판-1-아민 디히드로클로라이드 (89 mg, 0.459 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중 용액으로서 첨가하면서 교반하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 피페리딘 (0.2 mL)으로 처리하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화 수성 염화암모늄, 포화 중탄산나트륨 (x 2), 및 염수 (x 1 포함)로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출한 후, 유기 분획을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 감압 하에 제거하여 생성물을 수득하였으며, 이를 조 물질, 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실레이트로서 후속 단계에 사용하였다:
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H20N9O4에 대한 계산치: 462.16; 실측치: 461.9.
단계 3. 디클로로메탄 (3 mL) 중 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실레이트 (104 mg, 0.23 mmol) 및 3-클로로-2,4-디플루오로아닐린 (74 mg, 0.45 mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (0.1 mL, 0.86 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 오일로 농축시켰다. 생성된 오일을 80℃ 조에서 3시간 동안 가열하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 불용성 물질을 여과하였다. 여과물의 농축 후, 잔류물을 역상 정제용 HPLC (물 중 10-100% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드를 수득하였다.
실시예 85. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00171
7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (85)를 실시예 84와 유사한 방식으로 3-클로로-2,4-디플루오로아닐린 대신에 3-(트리플루오로메톡시)아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 86. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00172
7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (86)를 실시예 84와 유사한 방식으로 3-클로로-2,4-디플루오로아닐린 대신에 5-클로로-2-플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 87. (1aR,6aR)-5-(2-((3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)옥세탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드
Figure pct00173
단계 1. CuTC (15 mg, 0.079 mmol)에 이어서 아지도메틸 피발레이트 (122 μL, 0.795 mmol)를 THF (2 mL) 중 N-(3-에티닐옥세탄-3-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (160 mg, 0.795 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 녹색 용액이 형성되었다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 콤비플래쉬(CombiFlash) (12g, 골드(Gold), 20 - 100% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 (S)-(4-(3-((tert-부틸술피닐)아미노)옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피볼레이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.00 (s, 1H), 6.24 (s, 2H), 5.15 - 5.06 (m, 2H), 4.97 (dd, J = 14.6, 6.7 Hz, 2H), 4.37 (s, 1H), 1.28 (s, 9H), 1.20 (s, 9H);
LCMS-ESI+: [M+H]+ C15H27N4O4S에 대한 계산치: 359.18; 실측치: 358.93.
단계 2. 0℃에서 메탄올 (0.5 mL) 중 (4-(3-((tert-부틸술피닐)아미노)옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (53 mg, 0.148 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl (4N, 0.22 mL, 0.22 mmol)을 플라스크의 측부 아래로 적가하였다. 반응 혼합물을 1분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 에틸 에테르 (1 mL)를 첨가하여 백색 고체를 수득하고, 혼합물을 농축시켰다. 에틸 에테르 (1.5 mL)를 첨가하고, 생성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 5분 동안 고진공 하에 건조시킨 다음, 즉시 후속 단계에 사용하였다.
단계 3. 조 (4-(3-아미노옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 히드로클로라이드 (14 mg, 0.048 mmol)를 DMF (0.5 mL) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (27 μL, 0.153 mmol)을 첨가하고, 이어서 2-((1aR,6aR)-3-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-5-일)-2-옥소아세트산 (10 mg, 0.028 mmol)에 이어서 HATU (16 mg, 0.042 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 염화리튬 용액, 포화 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 콤비플래쉬 (4g, 골드, 0-100% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 (4-(3-(2-((1aR,6aR)-3-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-5-일)-2-옥소아세트아미도)옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.15 (s, 1H), 7.74 (ddd, J = 12.7, 7.3, 2.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.05 (q, J = 3.3, 2.4 Hz, 4H), 4.26 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 18.4, 6.7 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.18 (s, 9H), 1.08 (dt, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 0.24 (td, J = 5.7, 2.1 Hz, 1H);
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H31F2N6O6에 대한 계산치: 597.2; 실측치: 597.2
단계 4. 메탄올 (1.5 mL) 중 (4-(3-(2-((1aR,6aR)-3-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-5-일)-2-옥소아세트아미도)옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (9 mg, 0.015 mmol)의 용액에 2M 수산화나트륨 (17 μL, 0.034 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 완전 전환을 나타내었다. 반응물을 1N HCl (34 μL, 0.034 mmol)로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 실리카 겔 상에 흡착시키고, 콤비플래쉬 (4g, 금, 0-100% (20%MeOH/EtOAc)/Hex)에 의해 정제하여 (1aR,6aR)-5-(2-((3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)옥세탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드를 수득하였다.
실시예 88. 7-(2-((3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)옥세탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00174
7-(2-((3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)옥세탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (88)를 2-((1aR,6aR)-3-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-5-일)-2-옥소아세트산 대신에 2-(5-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-일)-2-옥소아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 87과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 89. 7-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00175
7-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (89)를 실시예 29와 유사한 방식으로 3-클로로-4-플루오로아닐린 대신에 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 90. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-N-(2,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00176
7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-N-(2,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (90)를 실시예 29와 유사한 방식으로 3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부탄-1-아민 대신에 1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로판-1-아민 이염산 및 3-클로로-4-플루오로아닐린 대신에 2,4,5-트리플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 91. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00177
7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (91)를 실시예 90과 유사한 방식으로 2,4,5-트리플루오로아닐린 대신에 5-클로로-2,4-디플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 92. 7-(2-((1-에티닐시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00178
7-(2-((1-에티닐시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (92)를 실시예 26 단계 4와 유사한 방식으로 1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로판-1-아민 이염산 대신에 1-에티닐시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드를 사용하여 합성하였다.
실시예 93. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(2,4-디플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (93)
Figure pct00179
7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(2,4-디플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (93)를 실시예 84와 유사한 방식으로 3-클로로-2,4-디플루오로아닐린 대신에 2,4-디플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 94. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-((1-에티닐시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00180
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-((1-에티닐시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (94)를 실시예 6 단계 6과 유사한 방식으로 1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로판-1-아민 이염산 대신에 1-에티닐시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드를 사용하여 합성하였다.
실시예 95. (1aR,6aR)-5-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드
Figure pct00181
(1aR,6aR)-5-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드 (95)를 실시예 5와 유사한 방식으로 3-클로로-4-플루오로아닐린 대신에 4-플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 96. (1aR,6aR)-5-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드
Figure pct00182
(1aR,6aR)-5-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드 (96)를 실시예 5와 유사한 방식으로 3-클로로-4-플루오로아닐린 대신에 3,4-디플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 98. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-((1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00183
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-옥소-2-((1-(1-((트리메틸실릴)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (97) (38.0 mg, 0.068 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 테트라 n-부틸암모늄 플루오라이드 (53.5 mg, 0.205 mmol)로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 역상 HPLC (물 중 15 - 90% 아세토니트릴, 0.1% TFA 완충제)로 주입하여 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-((1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (98)를 수득하였다.
실시예 99. (1aR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드 (99)
Figure pct00184
(1aR,6aR)-5-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드 (99)를 실시예 41과 유사한 방식으로 3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부탄-1-아민 대신에 1-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)시클로프로판-1-아민 및 5-아미노-2-플루오로벤조니트릴 대신에 4-플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 100. (1aR,6aR)-5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드 (100)
Figure pct00185
(1aR,6aR)-5-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드 (100)를 실시예 41과 유사한 방식으로 5-아미노-2-플루오로벤조니트릴 대신에 4-플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 101. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-클로로-5-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00186
7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-클로로-5-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드를 실시예 69와 유사한 방식으로 3-플루오로아닐린 대신에 3-클로로-5-플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 102. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,5-디클로로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00187
7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,5-디클로로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드를 실시예 69와 유사한 방식으로 3-플루오로아닐린 대신에 3,5-디클로로아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 103. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-(디플루오로메틸)페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00188
7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-(디플루오로메틸)페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드를 실시예 69와 유사한 방식으로 3-플루오로아닐린 대신에 3-(디플루오로메틸)아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 104. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-((1,3-디히드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00189
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-((1,3-디히드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (104)를 실시예 29와 유사한 방식으로 3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부탄-1-아민 히드로클로라이드 대신에 2-아미노-2-메틸프로판-1,3-디올을 사용하여 합성하였다.
실시예 105. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-((1-(메틸카르바모일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00190
Figure pct00191
단계 1. 아세토니트릴 (50 mL) 중 1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로판-1-카르복실산 (1.0 g, 4.97 mmol), 메틸아민 히드로클로라이드 (0.503 g, 7.45 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.46 mL, 19.9 mmol)의 용액에 HATU (2.83 g, 7.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 농축시키고, 콤비플래쉬에 의해 정제하여 tert-부틸 (1-(메틸카르바모일)시클로프로필)카르바메이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 2.82 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.40 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 1.01 - 0.93 (m, 2H).
단계 2. 1,4-디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 (1-(메틸카르바모일)시클로프로필)카르바메이트 (94 mg, 0.44 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (0.5 mL) 중 4N 염화수소를 첨가하였다. 반응 혼합물은 5분 후에 탁해졌다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 동결기에 밤새 보관하였다. 혼합물을 여과하고, 백색 고체를 하우스 진공 하에 건조시키고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3. 2-(5-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-일)-2-옥소아세트산 (50 mg, 0.137 mmol), 1-아미노-N-메틸시클로프로판-1-카르복스아미드 히드로클로라이드 (25 mg, 0.164 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (96 μL, 0.55 mmol)의 용액에 HATU (78 mg, 0.206 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N HCl, 물, 포화 중탄산나트륨, 5% 염화리튬 용액, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 시린지 필터를 통해 여과하고, 길슨(Gilson) HPLC (제미니, 5 - 100% ACN/H2O + 0.1% TFA)에 의해 정제하고, 동결건조시켜 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-((1-(메틸카르바모일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드를 수득하였다.
3-아미노비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00192
단계 1. 이소부틸 클로로포르메이트 (539 μL, 4.16 mmol)를 시린지를 통해 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (773 μL, 4.44 mmol) 및 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (630 mg, 2.77 mmol)의 교반 혼합물에 주위 온도에서 첨가하였다. 60분 후, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 암모니아 용액 (테트라히드로푸란 중 0.4 M, 20.8 mL, 8.32 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (773 μL, 4.44 mmol)을 시린지를 통해 순차적으로 첨가하였다. 15분 후, 생성된 혼합물을 주위 온도로 가온하였다. 80분 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0에서 15% 메탄올)에 의해 정제하여 tert-부틸 (3-카르바모일비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트를 수득하였다.
단계 2. 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 시린지를 통해 디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 (3-카르바모일비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트 (1.06 g, 4.67 mmol)의 교반 용액에 주위 온도에서 첨가하였다. 2시간 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 2-프로판올 및 톨루엔의 혼합물 (1:1 v:v, 2 x 15 mL)로부터 감압 하에 농축시킴으로써 공비 건조시켰다. 잔류물을 염화수소 용액 (2-프로판올 중 5.0 M, 2 x 5 mL)으로부터 감압 하에 농축시킴으로써 공비 건조시켰다. 잔류물을 2-프로판올 및 톨루엔의 혼합물 (1:1 v:v, 15 mL)로부터의 감압 하에 농축시킴으로써 공비 건조시켜 3-아미노비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복스아미드 히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 106. 7-(2-((3-카르바모일비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00193
7-(2-((3-카르바모일비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (106)를 실시예 29와 유사한 방식으로 3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부탄-1-아민 히드로클로라이드 대신에 3-아미노비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복스아미드 히드로클로라이드를 사용하여 합성하였다.
3,3-디플루오로-1-프로피오닐시클로부탄-1-아미늄 클로라이드
Figure pct00194
단계 1-2. 벤질 (2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 카르보네이트 (3.30 g, 13.2 mmol)를 고체로서 아세토니트릴 (40 mL) 및 물 (20 mL) 중 1-아미노-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산 (2.00 g, 13.2 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (4.61 mL, 26.5 mmol)의 교반 혼합물에 주위 온도에서 첨가하였다. 17시간 후, 디에틸 에테르 (500 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 수성 염화수소 용액 (0.25 M, 2 x 300 mL) 및 물 (500 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (90 mL) 및 메탄올 (27 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 주위 온도에서 교반하였다. 디아조메틸트리메틸실란 용액 (디에틸 에테르 중 2.0 M, 7.94 mL, 16 mmol)을 시린지를 통해 5분에 걸쳐 첨가하였다. 20분 후, 기체 발생이 중지되고 황색이 반응 혼합물로부터 소멸될 때까지 아세트산을 시린지를 통해 적가하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 메틸 1-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 3. 에틸마그네슘 브로마이드 용액 (테트라히드로푸란 중 1.0 M, 10.0 mL, 10 mmol)을 시린지를 통해 5분에 걸쳐 테트라히드로푸란 (12 mL) 중 메틸 1-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실레이트 (1.00 g, 3.34 mmol) 및 테트라이소프로폭시티타늄 (989 μL, 3.34 mmol)의 교반 혼합물에 -65℃에서 첨가하고, 반응물을 18시간에 걸쳐 주위 온도로 가온되도록 하였다. 포화 수성 염화암모늄 용액 (20 mL) 및 디에틸 에테르 (125 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 수성 염화수소 용액 (0.5 M, 50 mL), 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (50 mL), 및 염수 (25 mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 벤질 (3,3-디플루오로-1-프로피오닐시클로부틸)카르바메이트를 수득하였다.
단계 4. 주위 온도에서 에탄올 (10 mL) 중 벤질 (3,3-디플루오로-1-프로피오닐시클로부틸)카르바메이트 (291 mg, 0.979 mmol) 및 활성탄 상 팔라듐 (10% wt/wt, 100 mg, 98 μmol)의 불균질 혼합물을 1 atm 수소 기체 하에 두고, 격렬히 교반하였다. 110분 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (80 mL)로 추출하였다. 염화수소 용액 (1,4-디옥산 중 4 M, 0.30 mL)을 시린지를 통해 여과물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1분 동안 격렬히 와류시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 3,3-디플루오로-1-프로피오닐시클로부탄-1-아미늄 클로라이드를 수득하였다.
실시예 107. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00195
7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드를 실시예 69와 유사한 방식으로 3-플루오로아닐린 대신에 3-클로로-2-플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 111. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-N-(2,3,4-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (111)
Figure pct00196
7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-N-(2,3,4-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (111)를 실시예 90과 유사한 방식으로 2,4,5-트리플루오로아닐린 대신에 2,3,4-트리플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 112. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-((3-시아노비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00197
트리플루오로아세트산 무수물 (28.6 μL, 0.206 mmol)을 시린지를 통해 테트라히드로푸란 (1.5 mL) 중 7-(2-((3-카르바모일비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (32 mg, 0.069 mmol) 및 2,6-루티딘 (63.8 μL, 0.548 mmol)의 교반 혼합물에 주위 온도에서 첨가하였다. 10분 후, 물 (0.5 mL)을 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC (물 중 10-100% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-((3-시아노비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (112)를 수득하였다.
실시예 113. 7-(2-((3-시아노비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00198
7-(2-((3-시아노비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (113)를 실시예 112와 유사한 방식으로 3-클로로-4-플루오로아닐린 대신에 3,4-디플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 114. N-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-((2-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (114)
Figure pct00199
N-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-((2-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (114)를 실시예 82와 유사한 방식으로 3-클로로-4-플루오로아닐린 대신에 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 115. 7-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-(디플루오로메틸)페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00200
7-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-(디플루오로메틸)페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드를 실시예 69 단계 2와 유사한 방식으로 1-에티닐시클로프로판-1-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트 대신에 1-아미노-3,3-디플루오로-N-메틸시클로부탄-1-카르복스아미드 히드로클로라이드를 사용하고, 단계 3에서 3-플루오로아닐린 대신에 3-(디플루오로메틸)아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 116. 7-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00201
7-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드를 실시예 69 단계 2와 유사한 방식으로 1-에티닐시클로프로판-1-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트 대신에 1-아미노-3,3-디플루오로-N-메틸시클로부탄-1-카르복스아미드 히드로클로라이드를 사용하고, 단계 3에서 3-플루오로아닐린 대신에 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 117. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-(히드록시메틸)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00202
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-(히드록시메틸)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (117)를 실시예 29와 유사한 방식으로 3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부탄-1-아민 히드로클로라이드 대신에 (1-아미노-3,3-디플루오로시클로부틸)메탄올 히드로클로라이드를 사용하여 합성하였다.
실시예 118. 7-(2-((3,3-디플루오로-1-(히드록시메틸)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00203
7-(2-((3,3-디플루오로-1-(히드록시메틸)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (118)를 실시예 29와 유사한 방식으로 3-클로로-4-플루오로아닐린 대신에 3,4-디플루오로아닐린을 사용하고, 3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부탄-1-아민 히드로클로라이드 대신에 (1-아미노-3,3-디플루오로시클로부틸)메탄올 히드로클로라이드를 사용하여 합성하였다.
실시예 119. (1aR,6aR)-N-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-5-(2-옥소-2-((3-(트리플루오로메틸)옥세탄-3-일)아미노)아세틸)-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드
Figure pct00204
(1aR,6aR)-N-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-5-(2-옥소-2-((3-(트리플루오로메틸)옥세탄-3-일)아미노)아세틸)-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복스아미드 (119)를 실시예 80, 단계 1 및 2와 유사한 방식으로 각각 1-에티닐-3,3-디플루오로시클로부탄-1-아민 및 2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-아민 대신에 3-(트리플루오로메틸)옥세탄-3-아민 히드로클로라이드 및 2-(디플루오로메틸)피리딘-4-아민을 사용하여 (1aR,6aR)-5-(카르복시카르보닐)-4-메틸-1,1a,6,6a-테트라히드로시클로프로파[b]피롤리진-3-카르복실산으로부터 합성하였다.
실시예 120. 7-(2-((1-카르바모일-3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (120)
Figure pct00205
7-(2-((1-카르바모일-3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (120)를 실시예 3과 유사한 방식으로 3,3-디플루오로-(1-메틸아미노카르보닐)-1-시클로부탄아민 히드로클로라이드 대신에 1-아미노-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복스아미드 히드로클로라이드를 사용하여 합성하였다.
1-아미노-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복스아미드 히드로클로라이드의 합성.
Figure pct00206
단계 1. N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 중 1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산 (522 mg, 2.1 mmol), 염화암모늄 (620 mg, 11.6 mmol), 및 트리에틸아민 (2.3 mL, 16.5 mmol)의 0℃ 용액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (1.19 g, 3.12 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온하고, 5시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액, 염화리튬의 5% 수용액, 및 염수로 세척하였다. 이어서, 에테르성 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (1-카르바모일-3,3-디플루오로시클로부틸)카르바메이트를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 2. tert-부틸 (1-카르바모일-3,3-디플루오로시클로부틸)카르바메이트 (348 mg, 1.39 mmol)를 디옥산 중 염화수소의 4M 용액 (6 mL, 24 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 60분 동안 교반하였다. 용매를 톨루엔과 2회 공비혼합하면서 감압 하에 제거하고, 생성된 물질을 고진공 하에 건조시켜 1-아미노-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복스아미드 히드로클로라이드를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 3H), 7.90 (s, 2H), 3.28 (td, J = 13.0, 7.2 Hz, 2H), 3.05 (q, J = 14.2 Hz, 2H).
실시예 121. 7-(2-((1-카르바모일-3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (121)
Figure pct00207
7-(2-((1-카르바모일-3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (121)를 실시예 120과 유사한 방식으로 3-클로로-4-플루오로아닐린 대신에 3,4-디플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.
1-아미노-3,3-디플루오로-N,N-디메틸시클로부탄-1-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00208
단계 1. 1-((디메틸아미노)(디메틸이미니오)메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(V) (1.33 g, 3.51 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 1-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산 (1.00 g, 3.51 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (2.44 mL, 14.0 mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민 (43 mg, 0.035 mmol), 및 디메틸아민 히드로클로라이드 (715 mg, 8.76 mmol)의 교반 혼합물에 주위 온도에서 첨가하였다. 90분 후, 디에틸 에테르 (250 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 수성 염화수소 용액 (0.2 M, 2 x 200 mL), 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 물의 혼합물 (1:4 v:v, 200 mL), 및 물 (200 mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 벤질 (1-(디메틸카르바모일)-3,3-디플루오로시클로부틸)카르바메이트를 수득하였다.
단계 2. 주위 온도에서 에탄올 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (5.0 mL) 중 벤질 (1-(디메틸카르바모일)-3,3-디플루오로시클로부틸)카르바메이트 (645 mg, 2.07 mmol) 및 활성탄 상 팔라듐 (10% wt/wt, 220 mg, 0.207 μmol)의 불균질 혼합물을 1 atm 수소 기체 하에 두고, 격렬히 교반하였다. 3.5시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (80 mL)로 추출하였다. 염화수소 용액 (1,4-디옥산 중 4 M, 2.0 mL)을 시린지를 통해 여과물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1분 동안 격렬히 와류시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 1-아미노-3,3-디플루오로-N,N-디메틸시클로부탄-1-카르복스아미드 히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 124. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-((1-(디메틸카르바모일)-3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00209
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-((1-(디메틸카르바모일)-3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (124)를 실시예 29와 유사한 방식으로 3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부탄-1-아민 히드로클로라이드 대신에 1-아미노-3,3-디플루오로-N,N-디메틸시클로부탄-1-카르복스아미드 히드로클로라이드를 사용하여 합성하였다.
실시예 125. N-(3,4-디플루오로페닐)-7-(2-((1-(디메틸카르바모일)-3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00210
N-(3,4-디플루오로페닐)-7-(2-((1-(디메틸카르바모일)-3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (125)를 실시예 29와 유사한 방식으로 3-클로로-4-플루오로아닐린 대신에 3,4-디플루오로아닐린을 사용하고, 3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부탄-1-아민 히드로클로라이드 대신에 1-아미노-3,3-디플루오로-N,N-디메틸시클로부탄-1-카르복스아미드 히드로클로라이드를 사용하여 합성하였다.
실시예 126. 7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-시아노-5-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00211
7-(2-((1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-시아노-5-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드를 실시예 69와 유사한 방식으로 3-플루오로아닐린 대신에 3-플루오로-5-시아노아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 127. N-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (127)
Figure pct00212
N-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (127)를 실시예 3과 유사한 방식으로 3-클로로-4-플루오로아닐린 대신에 3-클로로-2,4-디플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 128. (S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-((3-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (128)
Figure pct00213
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-((3-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (128)를 실시예 84와 유사한 방식으로 1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로판-1-아민 디히드로클로라이드 대신에 L-발린 N-메틸아미드 히드로클로라이드 및 3-클로로-2,4-디플루오로아닐린 대신에 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 129. N-(3-클로로-4,5-디플루오로페닐)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00214
N-(3-클로로-4,5-디플루오로페닐)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드를 실시예 69 단계 2와 유사한 방식으로 1-에티닐시클로프로판-1-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트 대신에 1-아미노-3,3-디플루오로-N-메틸시클로부탄-1-카르복스아미드 히드로클로라이드를 사용하고, 단계 3에서 3-플루오로아닐린 대신에 3-클로로-4,5-디플루오로아닐린을 사용하여 합성하였다.
실시예 130. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-((1-시아노-3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00215
트리플루오로아세트산 무수물 (23 μL, 0.16 mmol)을 시린지를 통해 테트라히드로푸란 (1.0 mL) 중 7-(2-((1-카르바모일-3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (27 mg, 0.055 mmol) 및 2,6-루티딘 (51 μL, 0.44 mmol)의 교반 혼합물에 주위 온도에서 첨가하였다. 10분 후, 물 (0.5 mL)을 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 격렬히 교반하였다. 5분 후, 2상 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC (물 중 10-100% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-((1-시아노-3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (130)를 수득하였다.
실시예 131. 7-(2-((1-시아노-3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00216
7-(2-((1-시아노-3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (131)를 실시예 130과 유사한 방식으로 7-(2-((1-카르바모일-3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 대신에 7-(2-((1-카르바모일-3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드를 사용하여 합성하였다.
실시예 132. (R)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-옥소-2-((1,1,1-트리플루오로-3-히드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00217
(R)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-옥소-2-((1,1,1-트리플루오로-3-히드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (132)를 실시예 29와 유사한 방식으로 3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부탄-1-아민 히드로클로라이드 대신에 (R)-2-아미노-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로판-1-올 히드로클로라이드를 사용하여 합성하였다.
실시예 133. (R)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-옥소-2-((1,1,1-트리플루오로-3-히드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00218
(R)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-옥소-2-((1,1,1-트리플루오로-3-히드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (133)를 실시예 29와 유사한 방식으로 3-클로로-4-플루오로아닐린 대신에 3,4-디플루오로아닐린을 사용하고, 3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부탄-1-아민 히드로클로라이드 대신에 (R)-2-아미노-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로판-1-올 히드로클로라이드를 사용하여 합성하였다.
실시예 134. (R)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-플루오로-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00219
단계 1. (R)-7-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-2-플루오로-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실산 (0.83 g, 2.9 mmol)을 THF/MeOH/물 (2:2:1, 15 mL) 중에 균질 혼합물로서 녹이고, 실온에서 단일 부분으로 수산화리튬 1수화물 (0.31 g, 7.3 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 균질해질 때까지 초음파처리하였다. LC/MS 분석이 반응의 완결을 나타내는 때, 혼합물을 얼음 (~ 10 g)으로 희석하고, 20% 수성 황산으로 pH 1까지 적가 처리하였다. 에틸 아세테이트로 3회 추출한 후, 합한 유기부를 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-7-(카르복시카르보닐)-2-플루오로-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실산을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C11H11FNO5에 대한 계산치: 256.1; 실측치: 255.9
단계 2. 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 2.4 g, 6.3 mmol)를 단일 부분으로 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 ((R)-7-(카르복시카르보닐)-2-플루오로-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실산 (0.77 g, 3.0 mmol), 1-에티닐-3,3-디플루오로시클로부탄-1-아민 비스트리플레이트 (1.6 g, 3.8 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (5.0 mL, 29 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. LC/MS 분석이 반응의 충분한 완결을 확인하는 때, 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨/포화 수성 탄산수소나트륨 용액의 혼합물 (~ 5:1)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다.
잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 (R)-7-(2-((1-에티닐-3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-2-플루오로-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H18F3N6O4에 대한 계산치: 487.1; 실측치: 487.9
단계 3. 디클로로메탄 (10 mL) 중 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 (R)-7-(2-((1-에티닐-3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-2-플루오로-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실레이트 (0.48 g, 0.99 mmol) 및 2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-아민 히드로클로라이드 (0.59 g, 3.0 mmol)의 현탁액에 2,6-루티딘 (0.70 mL, 5.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 회전증발기 상에서 농축시켜 현탁액을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 (10 mL) 중에 다시 녹이고, 균질 잔류물로 농축시켰으며, 이어서 이를 100℃에서 7일 동안 가열하였다.
냉각시킨 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 (R)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-7-(2-((1-에티닐-3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-2-플루오로-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H19F6N4O3에 대한 계산치: 513.1; 실측치: 513.2
단계 4. N,N-디메틸포름아미드 /메탄올 (9:1 혼합물, 6 mL) 중 (R)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-7-(2-((1-에티닐-3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-2-플루오로-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (0.16 g, 0.31 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기시키면서 빙수조에서 교반하였다. 이어서, 이 용액에 구리(I) 티오펜-2-카르복실레이트 (30 mg, 0.16 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 아르곤으로 추가로 처리하였다. 아지도트리메틸실란 (210 μL, 1.6 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다.
실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 역상 HPLC (물 중 10 - 80% 아세토니트릴, 0.1% TFA 완충제)에 의해 정제하여 (R)-7-(2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-플루오로-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H20F6N7O3에 대한 계산치: 556.2; 실측치: 556.2
(R)-2-(2-(5-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-일)-2-옥소아세트아미도)-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로판산
Figure pct00220
(R)-2-(2-(5-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-일)-2-옥소아세트아미도)-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로판산을 실시예 29와 유사한 방식으로 3-클로로-4-플루오로아닐린 대신에 3,4-디플루오로아닐린을 사용하고, 3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부탄-1-아민 히드로클로라이드 대신에 (R)-2-아미노-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로판산 히드로클로라이드를 사용하여 합성하였다.
실시예 135. (R)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-옥소-2-((1,1,1-트리플루오로-3-히드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00221
1-((디메틸아미노)(디메틸이미니오)메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(V) (35 mg, 0.092 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL) 중 (R)-2-(2-(5-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-일)-2-옥소아세트아미도)-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로판산 (15 mg, 0.031 mmol), 염화암모늄 (8.2 mg, 0.15 mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민 (3.8 mg, 0.031 mmol), 및 1-메틸모르폴린 (40.6 μL, 0.369 mmol)의 교반 혼합물에 주위 온도에서 첨가하였다. 120분 후, 잔류물을 역상 정제용 HPLC (물 중 10-100% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 (R)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-옥소-2-((1,1,1-트리플루오로-3-히드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (135)를 수득하였다.
실시예 136. (S)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-옥소-2-((1,1,1-트리플루오로-3-히드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00222
(S)-7-(2-((3-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-메틸-3-옥소프로판-2-일)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 산 (136)을 실시예 135와 유사한 방식으로 (R)-2-아미노-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로판산 히드로클로라이드 대신에 (S)-2-아미노-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로판산 히드로클로라이드를 사용하여 합성하였다.
실시예 137. (R)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-옥소-2-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸-3-(메틸아미노)-3-옥소프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00223
(R)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-옥소-2-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸-3-(메틸아미노)-3-옥소프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (137)를 실시예 135와 유사한 방식으로 염화암모늄 대신에 메틸아민 히드로클로라이드를 사용하여 합성하였다.
실시예 138. (S)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-옥소-2-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸-3-(메틸아미노)-3-옥소프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00224
(S)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-옥소-2-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸-3-(메틸아미노)-3-옥소프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (138)를 실시예 135와 유사한 방식으로 염화암모늄 대신에 메틸아민 히드로클로라이드를 사용하고, (R)-2-아미노-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로판산 히드로클로라이드 대신에 (S)-2-아미노-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로판산 히드로클로라이드를 사용하여 합성하였다.
실시예 140. 7-(2-((1-카르바모일-3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (140)
Figure pct00225
7-(2-((1-카르바모일-3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (140)를 실시예 26 단계 4와 유사한 방식으로 1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로판-1-아민 이염산 대신에 1-아미노-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복스아미드를 사용하여 합성하였다.
실시예 145. N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-((3-메틸-1-옥시도티에탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00226
단계 1. 3-메틸티에탄-3-아민 히드로클로라이드 (93 mg, 0.67 mmol) 및 2-(5-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-7-일)-2-옥소아세트산 (0.20 g, 0.58 mmol)의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드에 녹이고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.51 mL, 2.9 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 0.29 g, 0.75 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 ~ 5% 수성 염산, 반포화 수성 염화나트륨 용액, 및 포화 수성 탄산수소나트륨 및 염화나트륨 용액의 1:1 혼합물로 연속적으로 세척하였다. 이어서, 유기부를 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-((3-메틸티에탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H22F2N3O3S에 대한 계산치: 434.1; 실측치: 434.2
단계 2. N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-((3-메틸티에탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (0.25 g, 0.58 mmol)의 현탁액을 아세토니트릴 중 현탁액 (4 mL)으로서 녹이고, 균질해질 때까지 가열하였다. 냉각시킨 후, 탁한 혼합물을 철(III) 클로라이드 (4.7 mg, 0.03 mmol)로 처리하였다. 5분 동안 교반한 후, 과아이오딘산 (수화됨, 0.15 g, 0.64 mmol)을 단일 부분으로 첨가하였다.
LC/MS 분석이 출발 물질의 완전한 소모를 확인하는 때, 혼합물을 25% wt/wt 수성 티오황산나트륨 용액 (2 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 현탁액을 10분 동안 교반되도록 하고, 물로 희석한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여전히 2상인 여과물을 분리 깔때기에 부었다. 나머지 수성 층을 제거하였다. 이어서, 유기부를 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다.
잔류물을 정제용 역상 HPLC (물 중 5 - 60% 아세토니트릴, 0.1% TFA 완충제)에 의해 정제하여 N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-((3-메틸-1-옥시도티에탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드를 부분입체이성질체의 대략 2:1 혼합물로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H22F2N3O4S에 대한 계산치: 450.1; 실측치: 450.2
실시예 147. 7-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00227
7-(2-((3,3-디플루오로-1-(메틸카르바모일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드 (147)를 실시예 2와 유사한 방식으로 R-트리플루오로이소프로필아민 대신에 1-아미노-3,3-디플루오로-N-메틸시클로부탄-1-카르복스아미드 히드로클로라이드 및 3-클로로-4-플루오로아닐린 대신에 2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-아민 히드로클로라이드를 사용하여 합성하였다.
실시예 150. (R)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-플루오로-6-메틸-7-(2-옥소-2-((3-(트리플루오로메틸)옥세탄-3-일)아미노)아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00228
단계 1. 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 (R)-2-플루오로-6-메틸-7-(2-옥소-2-((3-(트리플루오로메틸)옥세탄-3-일)아미노)아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실레이트를 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 (R)-7-(2-((1-에티닐-3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-2-플루오로-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복실레이트와 유사한 방식으로 1-에티닐-3,3-디플루오로시클로부탄-1-아민 비스트리플레이트 대신에 3-(트리플루오로메틸)옥세탄-3-아민 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C20H17F4N6O5에 대한 계산치: 497.1; 실측치: 496.9
단계 2. (R)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-플루오로-6-메틸-7-(2-옥소-2-((3-(트리플루오로메틸)옥세탄-3-일)아미노)아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드를 (R)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-7-(2-((1-에티닐-3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-2-플루오로-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드와 유사한 방식으로 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H18F7N4O4에 대한 계산치: 523.1; 실측치: 523.2
실시예 151. N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-(((1r,3r)-3-메틸-1-옥시도티에탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00229
단계 1. N,N-디이소프로필에틸아민 (2.0 mL, 11 mmol) 및 N-Cbz 숙신이미드 (1.3 g, 5.2 mmol)를 실온에서 디클로로메탄 (15 mL) 중 3-메틸티에탄-3-아민 히드로클로라이드 (0.72 g, 5.2 mol)의 용액에 연속적으로 첨가하였다. 실온에서 밤새 유지한 후, 혼합물을 디에틸 에테르 (60 mL)로 희석하고, 10% 수성 염산 (50 mL x 2) 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 벤질 (3-메틸티에탄-3-일)카르바메이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C12H16NO2S에 대한 계산치: 238.1; 실측치: 238.0
단계 2. 아세토니트릴 (5 mL) 중 벤질 (3-메틸티에탄-3-일)카르바메이트 (1.2 g, 5.2 mmol)의 용액을 철(III) 클로라이드 (42 mg, 0.26 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 약 5분 동안 교반한 후, 과아이오딘산 (수화됨, 1.3 g, 5.7 mmol)을 첨가하였다. 약 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 25% wt/wt 수성 티오황산나트륨 용액 (Na2S2O3, ~ 2 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 현탁액을 10분 동안 교반한 다음, 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 수성 상을 염화나트륨으로 포화시킨 다음, 각각 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 3회 더 추출하였다. 합한 유기부를 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 2종의 부분입체이성질체를 수득하고, 임의적으로 시스 및 트랜스 입체형태로 지정하였다.
부분입체이성질체 1 (실리카 겔로부터 먼저 용리됨): 벤질 ((1r,3r)-3-메틸-1-옥시도티에탄-3-일)카르바메이트
부분입체이성질체 2: 벤질 ((1s,3s)-3-메틸-1-옥시도티에탄-3-일)카르바메이트
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C12H16NO3S에 대한 계산치: 254.1; 실측치: 254.1
단계 3. 디클로로메탄 (5 mL) 중 벤질 ((1r,3r)-3-메틸-1-옥시도티에탄-3-일)카르바메이트 (0.23 g, 0.79 mmol) 및 아니솔 (290 μL,, 2.7 mmol)의 용액을 빙수조에서 냉각시켰다. 트리플루오로메탄술폰산 (160 μL, 1.8 mmol)을 적가하였다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하였다.
1시간 후, 혼합물을 물로 희석하고, 디에틸 에테르/헥산 (1:3, 20 mL)으로 1회 추출하였다. 수성 층을 농축시켜 (1r,3r)-3-아미노-3-메틸티에탄 1-옥시드 비스트리플레이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C4H10NOS에 대한 계산치: 120.0; 실측치: 119.8
단계 4. N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-(((1r,3r)-3-메틸-1-옥시도티에탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드를 N-(3,4-디플루오로페닐)-7-(2-((3-(디메틸포스포릴)옥세탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드와 유사한 방식으로 (3-아미노옥세탄-3-일)디메틸포스핀 옥시드 히드로클로라이드 대신에 (1r,3r)-3-아미노-3-메틸티에탄 1-옥시드 비스트리플레이트를 사용하여 제조하고, 정제용 역상 HPLC 대신에 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H22F2N3O4S에 대한 계산치: 450.1; 실측치: 450.2
실시예 152. N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-(((1s,3s)-3-메틸-1-옥시도티에탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드
Figure pct00230
단계 1. 벤질 ((1s,3s)-3-메틸-1-옥시도티에탄-3-일)카르바메이트를 플래쉬 크로마토그래피를 통해 단리하였으며, 이는 또한 벤질 ((1r,3r)-3-메틸-1-옥시도티에탄-3-일)카르바메이트를 제공하였다:
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C12H16NO3S에 대한 계산치: 254.1; 실측치: 254.1
단계 2. (1s,3s)-3-아미노-3-메틸티에탄 1-옥시드 비스트리플레이트를 (1r,3r)-3-아미노-3-메틸티에탄 1-옥시드 비스트리플레이트를 제공하는 것과 유사한 방식으로 벤질 ((1s,3s)-3-메틸-1-옥시도티에탄-3-일)카르바메이트로부터 유도하였다.
단계 3. N-(3,4-디플루오로페닐)-6-메틸-7-(2-(((1s,3s)-3-메틸-1-옥시도티에탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3-디히드로-1H-피롤리진-5-카르복스아미드를 실시예 151과 유사한 방식으로 (1r,3r)-3-아미노-3-메틸티에탄 1-옥시드 비스트리플레이트 대신에 (1s,3s)-3-아미노-3-메틸티에탄 1-옥시드 비스트리플레이트를 사용하고, 먼저 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)를 통해, 이어서 정제용 역상 HPLC (물 중 10 - 70% 아세토니트릴, 0.1% TFA 완충제)에 의해 정제함으로써 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H22F2N3O4S에 대한 계산치: 450.1; 실측치: 450.2
화합물 1 내지 49에 대한 분석 데이터를 하기 표에 제시하였다. 추가적으로, 화합물 50 내지 152에 대한 분석 데이터를 하기 표에 제시하였다.
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
생물학적 실시예
HBV DNA 정량화 검정
HBV 바이러스 부착 수용체 나트륨-타우로콜레이트 공동수송 폴리펩티드 (NTCP)를 과다발현하는 HepG2 세포주를 T175 플라스크에서 10 % FBS (써모 사이언티픽(Thermo Scientific), 메릴랜드주 월섬), 1% 페니실린/스트렙토마이신 (라이프 테크놀로지스(Life Technologies), 메릴랜드주 록빌) 및 2 mM L-글루타민 (라이프 테크놀로지스, 메릴랜드주 록빌)이 보충된 피루브산나트륨 미함유 둘베코 변형 이글 배지 (라이프 테크놀로지스, 메릴랜드주 록빌)인 DMEM 성장 배지에서 전면생장률로 성장시켰다. 세포를 세포당 4000개의 게놈 등가물로 HBV AD38 바이러스 입자 (텍스셀(Texcell), 미국 프레드릭)로 감염시켰다. 4일 동안 바이러스 감염이 일어나도록 한 후, 감염된 세포를 트립신처리에 의해 플라스크로부터 수확하고, 옵티멤(OptiMEM) (라이프 테크놀로지스, 메릴랜드주 록빌)으로 2회 세척하고, 2% FBS 및 1% DMSO 함유 DMEM 중에 0.25E6개 세포/mL의 밀도로 재현탁시켰다. 감염된 세포를 80 μl의 최종 부피 중에 연속적으로 희석된 본 개시내용의 화합물 또는 DMSO (0.5%)를 함유하는 384 웰 콜라겐 코팅된 플레이트 (그라이너(Greiner), 오스트리아) 상에 20,000개 세포/웰의 밀도로 시딩하였다. 검정 플레이트를 5일의 기간 동안 인큐베이션하고, 시험 화합물의 항바이러스 활성을 퀀티진(QuantiGene)™ 2.0 핵산 정량화 키트 (아피메트릭스(Affymetrix), 캘리포니아주 산타 클라라)를 사용하여 배양물 상청액 중 HBV DNA의 존재를 검출함으로써 검정하였다.
배양물 상청액을 수확하고, 프로테이나제(Proteinase) K (아피메트릭스, 캘리포니아주 산타 클라라)를 함유하는 용해 완충제로 처리하였다. 상청액을 HBV 바이러스 DNA 특이적 프로브 (아피메트릭스, 캘리포니아주 산타 클라라)와 함께 55℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이에 이어서, 실온에 30분 동안 0.2M NaOH를 첨가하여 DNA를 변성시킨 다음, 중화 완충제 (아피메트릭스, 캘리포니아주 산타 클라라)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 용해 및 중화된 상청액을 포획 올리고뉴클레오티드로 코팅된 퀀티진™ 2.0 384 웰 플레이트에 첨가하고, 55℃에서 밤새 인큐베이션하였다. HBV 특이적 프로브 세트는 포획 연장제 올리고뉴클레오티드 (CE) 및 차단 프로브로 이루어진다. 밤새 인큐베이션한 후, 웰을 1시간 동안 사전-증폭기, 증폭기 및 알칼리성 포스파타제에 접합된 표지된 프로브로 순차적으로 인큐베이션하였고, 인큐베이션 사이에 세척 단계를 가졌다. 마지막 세척 단계 후에, 알칼리성 포스파타제 기질 (루미놀(Luminol) APS5)을 첨가하고, 생성된 발광 신호를 엔비전 멀티라벨 플레이트 리더(EnVision Multilabel Plate Reader) (퍼킨엘머(PerkinElmer), 캘리포니아주 산타 클라라)에서 판독하였다. EC50 값은 4-파라미터 방정식에 대한 용량-반응 곡선의 피팅으로부터 계산하였다. 모든 EC50 값은 최소 4개 결정치의 기하 평균 값을 나타낸다. 본 개시내용의 특정 화합물에 대한 EC50 값을 하기 표에 나타내었다.
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
간 안정성 검정
본원에 개시된 특정 화합물의 대사 안정성을 시험관내 반감기 방법을 사용하여 풀드 동결보존된 간세포에서 시험관내에서 평가하였다. 37℃에서 인큐베이션하고, 인큐베이션의 최종 농도는 1x106개 세포/mL 및 화합물의 1 mM 시험 농도였다. 분취물을 0, 1, 3 및 6시간 후에 순차적으로 분리하고, LC-MS/MS에 의해 분석하였다. 시험관내 반감기를 화합물의 소멸 속도를 측정함으로써 결정한 다음, 잘 교반된 모델을 사용하여 예측 간 클리어런스를 척도화하였다. 데이터를 하기 표에 나타내었다. 이 데이터는 화합물의 상대적 대사 안정성을 비교하는 데 사용될 수 있다. 참고로, 39.5시간이 본 검정에 대한 최대 검출가능한 반감기이다. 그에 따라, 39.5의 값을 갖는 화합물은 39.5시간을 초과하는 반감기를 가질 수 있다.
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269

Claims (75)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00270

    여기서,
    R1은 1 내지 3개의 R1A로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 4개의 R1B로 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬, 또는 1 내지 3개의 R1C로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
    각각의 R1A는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, C1-2 할로알킬, -C(O)NRXRY, 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고, 단 1개 이하의 R1A는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 C6-10 아릴 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고;
    각각의 R1B는 독립적으로 -CN, 할로겐, 1 내지 3개의 -OH 또는 -NRaRb로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, C1-2 할로알킬, C3-6 시클로알킬, -C(O)NRXRY, 또는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고, 단 1개 이하의 R1B는 C3-6 시클로알킬 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고;
    각각의 R1C는 독립적으로 C1-6 알킬, 옥소, C1-4 할로알킬, -C(O)H, -C(O)C1-4 알킬, -C(O)OC1-4 알킬, 또는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 헤테로아릴이고, 단 1개 이하의 R1C는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 헤테로아릴이고;
    각각의 RX는 독립적으로 -H, C3-6 시클로알킬, 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
    각각의 RY는 독립적으로 -H 또는 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된 C1-6 알킬이거나;
    또는 RX 및 RY는 함께 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;
    여기서 각각의 RZ는 독립적으로 할로겐, 메틸, 에틸, 옥소, -OH, -S(O)2C1-3알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
    각각의 Ra는 -H, C1-3알킬, 또는 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
    각각의 Rb는 -H 또는 C1-3알킬이거나; 또는
    Ra 및 Rb는 함께 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클을 형성하고;
    모이어티
    Figure pct00271
    은 피롤리딘, 또는 1 내지 6개의 R2 기로 임의로 치환된, 1개의 질소를 갖는 5-7원 비시클릭 헤테로사이클이고;
    여기서 각각의 R2는 독립적으로 할로겐, C1-3알킬, -OH, 또는 -OC1-3 알킬이고;
    R3은 -H, 할로겐, 또는 C1-4 알킬이고;
    R4는 1 내지 5개의 R4A로 임의로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1 내지 4개의 R4B로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 헤테로아릴이고;
    각각의 R1D, R4A, 및 R4B는 독립적으로 -CN, 할로겐, C1-4 알킬, -OC1-4알킬, -OC1-4 할로알킬, 또는 C1-4 할로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R4는 1 내지 5개의 R4A로 임의로 치환된 페닐 또는 1 내지 4개의 R4B로 임의로 치환된 피리디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4는 1 내지 3개의 R4A로 임의로 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4A는 독립적으로 Cl, F, -CF3, -CHF2, -CH3, -OCF3, -OCF2H, 또는 -CN인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -Cl 또는 -CH3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -CH3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 모이어티
    Figure pct00272
    은
    Figure pct00273
    이고, 이들 각각은 1 내지 6개의 R2로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 모이어티
    Figure pct00274
    은
    Figure pct00275
    이고, 이들 각각은 1 내지 6개의 R2로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (II)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00276

    여기서,
    R1은 1 내지 3개의 R1A로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 4개의 R1B로 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬, 또는 1 내지 3개의 R1C로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
    각각의 R1A는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, C1-2 할로알킬, -C(O)NRXRY, 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 헤테로아릴이고, 단 1개 이하의 R1A는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 C6-10 아릴 또는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 헤테로아릴이고;
    각각의 R1B는 독립적으로 할로겐, 1 내지 3개의 -OH 또는 -NRaRb로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-2 할로알킬, -C(O)NRXRY, 또는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고, 단 1개 이하의 R1B는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고;
    각각의 R1C는 독립적으로 C1-6 알킬, 옥소, C1-4 할로알킬, -C(O)H, -C(O)C1-4 알킬 또는 -C(O)OC1-4 알킬이고;
    각각의 RX는 독립적으로 -H, C3-6 시클로알킬, 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
    각각의 RY는 독립적으로 -H 또는 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된 C1-6 알킬이거나;
    또는 RX 및 RY는 함께 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;
    여기서 각각의 RZ는 독립적으로 할로겐, 메틸, 에틸, 옥소, -OH, -S(O)2C1-3알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
    각각의 Ra는 -H, C1-3알킬, 또는 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
    각각의 Rb는 -H 또는 C1-3알킬이거나; 또는
    Ra 및 Rb는 함께 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;
    각각의 R2A, R2B, R2C, R2D, R2E, 및 R2F는 독립적으로 -H, 할로겐, C1-3알킬, -OH, 또는 -OC1-3 알킬이거나, 또는 R2C 또는 R2D는 R2E 또는 R2F와 함께 시클로프로필 기를 형성할 수 있고;
    R3은 할로겐 또는 메틸이고;
    R4는 1 내지 5개의 R4A로 임의로 치환된 페닐, 또는 1 내지 4개의 R4B로 임의로 치환된 피리디닐이고;
    각각의 R1D, R4A, 및 R4B는 독립적으로 -CN, 할로겐, C1-4 알킬, -OC1-4알킬, -OC1-4 할로알킬, 또는 C1-4 할로알킬이다.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (III)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00277
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (IIIa)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00278
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (IV)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00279
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1 내지 3개의 R1A로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 4개의 R1B로 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬, 또는 1 내지 3개의 R1C로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1 내지 3개의 R1A로 임의로 치환된 C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1 내지 3개의 R1A로 임의로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 또는 펜틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-2할로알킬로 임의로 치환된 에틸 또는 부틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    Figure pct00280
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1 내지 3개의 R1A로 임의로 치환된 에틸, 프로필, 또는 부틸이고, 여기서 각각의 R1A는 독립적으로 C1-2할로알킬, -OH, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3알킬), 또는 -C(O)N(C1-3알킬)2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제16항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    Figure pct00281
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1 내지 4개의 R1B로 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 제1항 내지 제12항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1 내지 3개의 R1B로 임의로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제1항 내지 제12항, 제20항, 및 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1B는 독립적으로 할로겐, -NRaRb로 치환된 C1-3알킬, -C(O)NRXRY, 또는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 제1항 내지 제12항 및 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1B는 독립적으로 플루오로, -CH2NRaRb 또는 -C(O)NRXRY인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 제1항 내지 제12항 및 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ra는 메틸 또는 1 내지 3개의 R1Z로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
    Rb는 -H이거나; 또는
    Ra 및 Rb는 함께 1 내지 3개의 R1Z로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;
    RX는 메틸 또는 1 내지 3개의 R1Z로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
    RY는 -H이거나;
    또는 RX 및 RY는 함께 1 내지 3개의 R1Z로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 제1항 내지 제12항 및 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 1 또는 2개의 R1B는 임의로 플루오로이고, 1개의 R1B는 -CH2NRaRb이고, 여기서 Ra는 1 내지 3 옥소 또는 메틸 기로 치환된 티에타닐 또는 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐이고, Rb는 -H이거나, 또는 Ra 및 Rb는 함께 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 제1항 내지 제12항 및 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 1 또는 2개의 R1B는 임의로 플루오로이고, 1개의 R1B는 -C(O)NRXRY이고, 여기서 RX는 메틸 또는 1 내지 3 메틸 또는 옥소 기로 임의로 치환된 티에타닐이고, RY는 -H이거나, 또는 RX 및 RY는 함께 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 아제티디닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일을 형성하고, 이들 각각은 독립적으로 플루오로, 옥소, 메틸, 또는 -S(O)2CH3인 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  27. 제1항 내지 제12항 및 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1 또는 2개의 할로겐 및 -C(O)NRXRY로 임의로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸이고, 여기서 RX는 -H 또는 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된 C1-6 알킬이고, RY는 -H 또는 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된 C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  28. 제1항 내지 제12항, 제20항 내지 제23항, 및 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 2개의 할로겐 및 -C(O)NRXRY로 치환된 시클로부틸이고, 여기서 RX는 C1-3 알킬이고, RY는 -H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  29. 제1항 내지 제12항 및 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1 또는 2개의 할로겐 및 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴로 임의로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  30. 제1항 내지 제12항, 제20항 내지 제22항, 및 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1 또는 2개의 할로겐 및 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로 임의로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  31. 제1항 내지 제12항, 제20항 내지 제22항, 제29항, 및 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1 또는 2개의 플루오로 및 트리아졸릴 또는 티아디아졸릴로 임의로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  32. 제1항 내지 제12항, 제20항 내지 제22항, 및 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1 또는 2개의 플루오로 및 트리아졸릴로 임의로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  33. 제1항 내지 제10항 및 제20항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    Figure pct00282
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  34. 제1항 내지 제12항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1 내지 4개의 R1B로 임의로 치환된 C3-5 시클로알킬이고, 여기서 각각의 R1B는 독립적으로 할로겐, 에티닐, -CN, -OH 또는 -NRaRb로 치환된 C1-3알킬, -C(O)NRXRY, 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 페닐, 또는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  35. 제1항 내지 제12항, 제20항, 및 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1 내지 3개의 R1B로 임의로 치환된 시클로프로필, 비시클로[1.1.1]펜타닐, 시클로부틸이고, 여기서 각각의 R1B는 독립적으로 할로겐, 에티닐, -CN, -OH 또는 -NRaRb로 치환된 C1-3알킬, -C(O)NRXRY, 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 페닐, 또는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  36. 제1항 내지 제12항, 제20항 내지 제22항, 제29항, 제30항, 제34항, 및 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1 또는 2개의 플루오로 및 C1-3알킬로 임의로 치환된 테트라졸릴, C1-3알킬로 임의로 치환된 옥사디아졸릴, C1-3알킬로 임의로 치환된 트리아졸릴, 또는 티아디아졸릴 중 1개로 임의로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  37. 제1항 내지 제13항 및 제20항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    Figure pct00283
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  38. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1 내지 3개의 R1C로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  39. 제1항 내지 제12항 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1 내지 3개의 R1C로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 5원 헤테로시클릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  40. 제1항 내지 제12항, 제38항, 및 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1 내지 3개의 R1C로 임의로 치환된 옥세타닐 또는 티에타닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  41. 제1항 내지 제12항 및 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1C는 독립적으로 C1-3알킬, -CF3, 또는 옥소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  42. 제1항 내지 제12항 및 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    Figure pct00284
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  43. 제1항 내지 제12항 및 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    Figure pct00285
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  44. 제9항, 및 제13항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R2C는 R2E와 함께 시클로프로필 기를 형성하고, R2D 및 R2F는 각각 -H인 화합물.
  45. 제9항, 및 제13항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R2A 및 R2B는 -H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  46. 제1항, 제2항, 및 제5항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 1 내지 4개의 R4B로 임의로 치환된 피리디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  47. 제46항에 있어서, R4는 F, Cl, CF3, 및 CHF2로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 피리딘-4-일인 화합물.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00286

    Figure pct00287

    Figure pct00288

    Figure pct00289

    Figure pct00290
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  49. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00291

    Figure pct00292

    Figure pct00293

    Figure pct00294

    Figure pct00295

    Figure pct00296

    Figure pct00297

    Figure pct00298
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  50. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00299

    Figure pct00300
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  51. 제1항 내지 제47항 및 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00301
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  52. 제1항 내지 제47항 및 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00302
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  53. 제1항 내지 제47항 및 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00303
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  54. 제1항 내지 제47항 및 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00304
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  55. 제1항 내지 제47항 및 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00305
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  56. 제1항 내지 제47항 및 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00306
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  57. 제1항 내지 제47항 및 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00307
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  59. 제58항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  60. 제59항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제는 HBV 조합 약물, HBV 백신, HBV DNA 폴리머라제 억제제, 면역조정제 톨-유사 수용체 (TLR) 조정제, 인터페론 알파 수용체 리간드, 히알루로니다제 억제제, B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 억제제, 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (ipi4) 억제제, 시클로필린 억제제, HBV 바이러스 진입 억제제, 바이러스 mRNA 표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드, 짧은 간섭 RNA (siRNA) 및 ddRNAi 엔도뉴클레아제 조정제, 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, HBV E 항원 억제제, 공유 폐쇄 환상 DNA (cccDNA) 억제제, 파르네소이드 X 수용체 효능제, HBV 항체, CCR2 케모카인 길항제, 티모신 효능제, 시토카인, 핵단백질 조정제, 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, NOD2 자극제, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, 인돌아민-2,3-디옥시게나제 (IDO) 경로 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 재조합 티모신 알파-1, 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제, KDM 억제제, HBV 복제 억제제, 아르기나제 억제제, 및 다른 HBV 약물로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  61. 제59항 또는 제60항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제는 아데포비르 (헵세라(HEPSERA)®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드(VIREAD)®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비르 (바라클루드(BARACLUDE)®), 텔비부딘 (타이제카(TYZEKA)®), 및 라미부딘 (에피비르-HBV(EPIVIR-HBV)®)으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  62. 제59항 또는 제60항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제는 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  63. HBV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HBV 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
  64. 제63항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  65. 제64항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제는 HBV 조합 약물, HBV 백신, HBV DNA 폴리머라제 억제제, 면역조정제 톨-유사 수용체 (TLR) 조정제, 인터페론 알파 수용체 리간드, 히알루로니다제 억제제, B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 억제제, 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (ipi4) 억제제, 시클로필린 억제제, HBV 바이러스 진입 억제제, 바이러스 mRNA 표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드, 짧은 간섭 RNA (siRNA) 및 ddRNAi 엔도뉴클레아제 조정제, 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, HBV E 항원 억제제, 공유 폐쇄 환상 DNA (cccDNA) 억제제, 파르네소이드 X 수용체 효능제, HBV 항체, CCR2 케모카인 길항제, 티모신 효능제, 시토카인, 핵단백질 조정제, 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, NOD2 자극제, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, 인돌아민-2,3-디옥시게나제 (IDO) 경로 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 재조합 티모신 알파-1, 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제, KDM 억제제, HBV 복제 억제제, 아르기나제 억제제, 및 다른 HBV 약물로부터 선택된 것인 방법.
  66. 제64항 또는 제65항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제는 아데포비르 (헵세라®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비르 (바라클루드®), 텔비부딘 (타이제카®), 및 라미부딘 (에피비르-HBV®)으로부터 선택된 것인 방법.
  67. 제64항 또는 제65항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제는 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로부터 선택된 것인 방법.
  68. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 의료 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  69. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에서 HBV 감염을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  70. 제69항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제와 조합된 화합물.
  71. 제70항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제는 HBV 조합 약물, HBV 백신, HBV DNA 폴리머라제 억제제, 면역조정제 톨-유사 수용체 (TLR) 조정제, 인터페론 알파 수용체 리간드, 히알루로니다제 억제제, B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 억제제, 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (ipi4) 억제제, 시클로필린 억제제, HBV 바이러스 진입 억제제, 바이러스 mRNA 표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드, 짧은 간섭 RNA (siRNA) 및 ddRNAi 엔도뉴클레아제 조정제, 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, HBV E 항원 억제제, 공유 폐쇄 환상 DNA (cccDNA) 억제제, 파르네소이드 X 수용체 효능제, HBV 항체, CCR2 케모카인 길항제, 티모신 효능제, 시토카인, 핵단백질 조정제, 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, NOD2 자극제, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, 인돌아민-2,3-디옥시게나제 (IDO) 경로 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 재조합 티모신 알파-1, 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제, KDM 억제제, HBV 복제 억제제, 아르기나제 억제제, 및 다른 HBV 약물로부터 선택된 것인 화합물.
  72. 제70항 또는 제71항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제는 아데포비르 (헵세라®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비르 (바라클루드®), 텔비부딘 (타이제카®), 및 라미부딘 (에피비르-HBV®)으로부터 선택된 것인 화합물.
  73. 제70항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제는 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로부터 선택된 것인 화합물.
  74. 의료 요법에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  75. 인간에서 HBV 감염을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
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