ES2644828T3

ES2644828T3 - Inhibidores de histona desmetilasa

Info

Publication number: ES2644828T3
Application number: ES14768099.5T
Authority: ES
Inventors: Toufike Kanouni; Jeffrey Alan Stafford; James Marvin Veal; Michael Brennan Wallace
Original assignee: Quanticel Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Celgene Quanticel Research Inc
Priority date: 2013-03-15
Filing date: 2014-03-12
Publication date: 2017-11-30
Anticipated expiration: 2034-03-12
Also published as: JP2016512834A; CA2903465A1; CY1119476T1; DK2970211T3; US20160039808A1; EP2970211B1; HUE034906T2; AU2014235280B2; RS56561B1; EP2970211A4; US20180319793A1; US10526327B2; WO2014151106A1; EP2970211A1; SI2970211T1; HRP20171609T1; US9994562B2; JP6332654B2; LT2970211T; PT2970211T

Description

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DESCRIPCION

Inhibidores de histona desmetilasa Antecedentes de la invencion

Existe una necesidad en la tecnica por un tratamiento eficaz para el cancer y enfermedades neoplasicas. El documento WO2012052390 divulga inhibidores de la histona desmetilasa.

Breve resumen de la invencion

En la presente invencion se proporcionan compuestos derivados de pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona sustituidos y composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos. Los presentes compuestos y composiciones son utiles para la inhibicion de la histona desmetilasa. Ademas, los presentes compuestos y composiciones son utiles para el tratamiento de cancer, tales como cancer de prostata, cancer de mama, cancer de vejiga, cancer de pulmon y/o melanoma y similares. Los compuestos derivados de pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona sustituidos descritos en la presente memoria se basan en un sistema de anillos de pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona sustituido que porta un grupo hidroxi en la posicion 4 y un sustituyente basado en oxfgeno en la posicion 2. El sustituyente en la posicion 8, en diversas realizaciones, se selecciona entre una amplia variedad de grupos, tales como, pero sin limitarse a, hidrogeno, alquilo, arilo, carbociclilo y similares.

Una realizacion proporciona un compuesto de Formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,

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en la que,

X es alquilo, o -L-R1;

L es un enlace, o alquileno C1-C6;

R1 es carbociclilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo;

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Y hidrogeno o y

R2 es alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o carbociclilalquilo.

Una realizacion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de Formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.

Una realizacion proporciona un metodo in vitro para inhibir una enzima histona desmetilasa que comprende poner en contacto una enzima histona desmetilasa con un compuesto de Formula (I).

Una realizacion proporciona un compuesto de Formula (I) para uso en un metodo para tratar el cancer.

Descripcion detallada de la invencion

Tal como se utiliza aqrn y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un, uno, una", "y" y "el, la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Asf, por ejemplo, la referencia a "un agente" incluye una pluralidad de tales agentes, y la referencia a "la celula" incluye referencia a una o mas celulas (o a una pluralidad de celulas) y equivalentes de las mismas conocidas por los expertos en la tecnica, etc. Cuando se usan intervalos para las propiedades ffsicas, tales como peso molecular, o propiedades qmmicas, tales como formulas qmmicas, se pretende incluir todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y realizaciones espedficas en el mismo. El termino "aproximadamente" al referirse a un numero o intervalo numerico significa que el numero o intervalo numerico al que se hace referencia es una aproximacion dentro de la variabilidad experimental (o dentro del error experimental estadfstico), y por lo tanto el numero o intervalo numerico puede variar entre 1% y 15% del numero indicado o intervalo numerico. El termino "que comprende" (y terminos relacionados tales como "comprende" o "que tiene" o "que incluye") no pretende excluir que, en otras determinadas realizaciones, por ejemplo, una realizacion de cualquier composicion de materia, composicion, metodo o proceso, o similares, descritos aqrn, puedan "consistir en" o "consistir esencialmente en" las caractensticas descritas.

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Definiciones

Como se utiliza en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes terminos tienen el significado indicado a continuacion.

"Amino" se refiere al radical -NH2.

"Ciano" se refiere al radical -CN.

"Nitro" se refiere al radical -NO2.

"Oxa" se refiere al radical -O-.

"Oxo" se refiere al radical =O.

"Tioxo" se refiere al radical =S.

"Imino" se refiere al radical =N-H.

"Oximo" se refiere al radical =N-OH.

"Hidrazino" se refiere al radical =N-NH2.

"Alquilo" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste unicamente en atomos de carbono e hidrogeno, que no contiene insaturacion, que tiene de uno a quince atomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C15). En ciertas realizaciones, un alquilo comprende de uno a trece atomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C13). En ciertas realizaciones, un alquilo comprende de uno a ocho atomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C8). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a cinco atomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C5). En otras

realizaciones, un alquilo comprende de uno a cuatro atomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C4). En otras

realizaciones, un alquilo comprende de uno a tres atomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C3). En otras

realizaciones, un alquilo comprende de uno a dos atomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C2). En otras

realizaciones, un alquilo comprende un atomo de carbono (por ejemplo, alquilo C1). En otras realizaciones, un alquilo comprende de cinco a quince atomos de carbono (por ejemplo, alquilo C5-C15). En otras realizaciones, un alquilo comprende de cinco a ocho atomos de carbono (por ejemplo, alquilo C5-C8). En otras realizaciones, un alquilo comprende de dos a cinco atomos de carbono (por ejemplo, alquilo C2-C5). En otras realizaciones, un alquilo comprende de tres a cinco atomos de carbono (por ejemplo, alquilo C3-C5). En otras realizaciones, el grupo alquilo se selecciona entre metilo, etilo, 1-propilo (n-propilo), 1-metiletilo (isopropilo), 1-butilo (n-butilo), 1-metilpropilo (sec-butilo) 2- metilpropilo (iso-butilo), 1,1 -dimetiletilo (terc-butilo), 1 -pentilo (n-pentilo). El alquilo esta unido al resto de la molecula por un enlace sencillo. A menos que se indique otra cosa espedficamente en la memoria descriptiva, un grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -

N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tRa (donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) donde cada Ra es independientemente hidrogeno, alquilo, fluoroalquilo , carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Alcoxi" se refiere a un radical enlazado a traves de un atomo de oxfgeno de la formula -O-alquilo, donde alquilo es una cadena alqrnlica como se ha definido anteriormente.

"Alquenilo" se refiere a un grupo de radicales de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste unicamente en atomos de carbono y de hidrogeno, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene de dos a doce atomos de carbono. En ciertas realizaciones, un alquenilo comprende de dos a ocho atomos de carbono. En otras realizaciones, un alquenilo comprende de dos a cuatro atomos de carbono. El alquenilo esta unido al resto de la molecula por un enlace sencillo, por ejemplo, etenilo (es decir, vinilo), prop-1-enilo (es decir, alilo), but-1-enilo, pent-1- enilo, penta-1,4-dienilo, y similares. A menos que se indique lo contrario espedficamente en la memoria descriptiva, un grupo alquenilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, - OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tRa (donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) donde cada Ra es independientemente hidrogeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Alquinilo" se refiere a un grupo radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste unicamente en atomos de carbono e hidrogeno, que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, que tiene de dos a doce atomos de carbono. En ciertas realizaciones, un alquinilo comprende de dos a ocho atomos de carbono. En otras realizaciones, un alquinilo tiene de dos a cuatro atomos de carbono. El alquinilo se une al resto de la molecula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares. A menos que se indique de otro modo espedficamente en la memoria descriptiva, un grupo alquinilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -

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S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tRa (donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) donde cada Ra es independientemente hidrogeno, alquilo fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Alquileno" o "cadena de alquileno" se refiere a una cadena hidrocarbonada divalente lineal o ramificada que une el resto de la molecula a un grupo radical, constituido unicamente por carbono e hidrogeno, que no contiene insaturacion y tiene de uno a doce atomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno y similares. La cadena de alquileno se une al resto de la molecula a traves de un enlace sencillo y al grupo radical a traves de un enlace sencillo. Los puntos de union de la cadena de alquileno al resto de la molecula y al grupo radical pueden sera traves de un carbono en la cadena de alquileno o a traves de cualesquiera dos carbonos dentro de la cadena. En ciertas realizaciones, un alquileno comprende de uno a ocho atomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C8). En otras

realizaciones, un alquileno comprende de uno a cinco atomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C5). En otras

realizaciones, un alquileno comprende de uno a cuatro atomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C4). En otras realizaciones, un alquileno comprende de uno a tres atomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C3). En otras

realizaciones, un alquileno comprende de uno a dos atomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C2). En otras

realizaciones, un alquileno comprende un atomo de carbono (por ejemplo, alquileno C1). En otras realizaciones, un alquileno comprende de cinco a ocho atomos de carbono (por ejemplo, alquileno C5-C8). En otras realizaciones, un alquileno comprende de dos a cinco atomos de carbono (por ejemplo, alquileno C2-C5). En otras realizaciones, un alquileno comprende de tres a cinco atomos de carbono (por ejemplo, alquileno C3-C5). A menos que se indique otra cosa espedficamente en la memoria descriptiva, una cadena de alquileno esta opcionalmente sustituida con uno o mas de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, - N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tRa (donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) donde cada Ra es independientemente hidrogeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Arilo" se refiere a un radical derivado de un sistema de anillos hidrocarbonado monodclico o multidclico aromatico mediante la eliminacion de un atomo de hidrogeno de un atomo de carbono del anillo. El sistema de anillos hidrocarbonado monodclico o multidclico aromatico contiene solamente hidrogeno y carbono de cinco a dieciocho atomos de carbono, donde al menos uno de los anillos en el sistema de anillos es totalmente insaturado, es decir, contiene un sistema de electrones n (4n+2) dclico, deslocalizado de acuerdo con la teona de Huckel. El sistema de anillos del que se derivan grupos arilo incluye, pero no se limita a, grupos tales como benceno, fluoreno, indano, indeno, tetralina y naftaleno. A menos que se indique lo contrario espedficamente en la memoria descriptiva, el termino "arilo" o el prefijo "ar-" (tal como en "aralquilo") pretende incluir radicales arilo opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb- C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (donde t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), en donde cada Ra es independientemente hidrogeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo

(opcionalmente sustituido con uno o mas grupos halo), aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificado, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada y donde cada uno de los sustituyentes anteriores esta sin sustituir a menos que se indique otra cosa.

"Aralquilo" se refiere a un radical de la formula -Rc-arilo, donde Rc es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente, por ejemplo, metileno, etileno y similares. La parte de cadena de alquileno del radical aralquilo esta opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para una cadena de alquileno. La parte arilo del radical aralquilo esta opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para un grupo arilo.

"Aralquenilo" se refiere a un radical de la formula -Rd-arilo, donde Rd es una cadena de alquenileno como se ha definido anteriormente. La parte arilo del radical aralquenilo esta opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para un grupo arilo. La parte de cadena de alquenilo del radical aralquenilo esta opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo alquenileno.

"Aralquinilo" se refiere a un radical de la formula -Re-arilo, donde Re es una cadena de alquinileno como se ha definido anteriormente. La parte arilo del radical aralquinilo esta opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para un grupo arilo. La parte de cadena de alquinileno del radical aralquinilo esta opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquinileno.

"Aralcoxi" se refiere a un radical enlazado a traves de un atomo de oxfgeno de la formula -O-Rc-arilo donde Rc es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente, por ejemplo, metileno, etileno y similares. La parte de cadena de alquileno del radical aralquilo esta opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para una cadena de alquileno. La parte arilo del radical aralquilo esta opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para un grupo arilo.

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"Carbocidilo" se refiere a un radical hidrocarbonado monodclico o polidclico no aromatico estable que consiste unicamente en atomos de carbono y de hidrogeno, que pueden incluir sistemas de anillos fusionados o puenteados, que tienen de tres a quince atomos de carbono. En ciertas realizaciones, un carbociclilo comprende de tres a diez atomos de carbono. En otras realizaciones, un carbociclilo comprende de cinco a siete atomos de carbono. El carbociclilo se une al resto de la molecula por un enlace sencillo. El carbociclilo puede estar saturado (es decir, solo contiene enlaces C-C unicos) o insaturado (es decir, que contiene uno o mas enlaces dobles o enlaces triples). Un radical carbociclilo totalmente saturado se denomina tambien "cicloalquilo". Ejemplos de cicloalquilos monodclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. Un carbociclilo insaturado se denomina tambien "cicloalquenilo". Ejemplos de cicloalquenilos monodclicos incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Los radicales carbociclilo polidclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo (es decir, biciclo[2.2.1]heptanilo), norbornenilo, decalinilo, 7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]heptanilo y similares. A menos que se especifique lo contrario espedficamente en la memoria descriptiva, el termino "carbociclilo" pretende incluir radicales carbociclilo que estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, opcionalmente aralquilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb- OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-ORc-C(O)N(Ra)2, -Rb- N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (donde t es 1 o 2) and -Rb-S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), en donde cada Ra es independientemente hidrogeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o un enlace recto o cadena ramificada de alquileno o alquenileno, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores esta sin sustituir a menos que se indique lo contrario.

"Carbociclilalquilo" se refiere a un radical de la formula -Rc carbociclilo donde Rc es una cadena de alquileno como se definio anteriormente. La cadena de alquileno y el radical carbociclilo esta opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente.

"Carbociclilalcoxi" se refiere a un radical enlazado a traves de un atomo de oxfgeno de la formula -O-Rc-carbociclilo donde Rc es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente. La cadena de alquileno y el radical carbociclilo esta opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente.

"Halo" o "halogeno" se refiere a sustituyentes bromo, cloro, fluor o yodo.

"Fluoroalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se ha definido anteriormente, que esta sustituido con uno o mas radicales fluorados, como se definen anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 2,2,2- trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo y similares. La parte alquilo del radical fluoroalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo alquilo.

"Heterociclilo" se refiere a un radical de anillo no aromatico estable de 3 a 18 miembros que comprende de dos a doce atomos de carbono y de uno a seis heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre. A menos que se indique otra cosa espedficamente en la memoria descriptiva, el radical heterociclilo es un sistema de anillos monodclico, bidclico, tridclico o tetradclico, que puede incluir sistemas de anillo fusionados o puenteados. Los heteroatomos en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados. Uno o mas atomos de nitrogeno, si estan presentes, estan opcionalmente cuaternizados. El radical heterociclilo esta saturado parcial o totalmente. El heterociclilo puede estar unido al resto de la molecula a traves de cualquier atomo del anillo o anillos. Ejemplos de tales radicales heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2- oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. A menos que se indique lo contrario espedficamente en la memoria descriptiva, el termino "heterociclilo" pretende incluir radicales heterociclilo como se definio anteriormente que estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb- C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (donde t es 1 o 2) and -Rb-S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), en donde cada Ra es independientemente hidrogeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores esta sin sustituir a menos que se indique lo contrario.

"N-heterociclilo" o "heterociclilo unido a N" se refiere a un radical heterociclilo como se ha definido anteriormente que contiene al menos un nitrogeno y donde el punto de union del radical heterociclilo al resto de la molecula es a traves de

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un atomo de nitrogeno en el radical heterociclilo. Un radical N-heterociclilo esta opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente para los radicales heterociclilo. Ejemplos de tales radicales N-heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, 1-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1 -pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo e imidazolidinilo.

"C-heterociclilo" o "heterociclilo unido en C" se refiere a un radical heterociclilo como se ha definido anteriormente que contiene al menos un heteroatomo y donde el punto de union del radical heterociclilo al resto de la molecula es a traves de un atomo de carbono en el radical heterociclilo. Un radical C-heterociclilo esta opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente para los radicales heterociclilo. Ejemplos de tales radicales C-heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, 2-morfolinilo, 2- o 3- o 4-piperidinilo, 2-piperazinilo, 2- o 3-pirrolidinilo, y similares.

"Heterociclilalquilo" se refiere a un radical de la formula -Rc-heterociclilo donde Rc es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente. Si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrogeno, el heterociclilo esta opcionalmente unido al radical alquilo en el atomo de nitrogeno. La cadena de alquileno del radical heterociclilalquilo esta opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquileno. La parte heterociclilo del radical heterociclilalquilo esta opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo heterociclilo.

"Heterociclilalcoxi" se refiere a un radical enlazado a traves de un atomo de oxfgeno de la formula -O-Rc-heterociclilo donde Rc es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente. Si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrogeno, el heterociclilo esta opcionalmente unido al radical alquilo en el atomo de nitrogeno. La cadena de alquileno del radical heterociclilalcoxi esta opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquileno. La parte heterociclilo del radical heterociclilalcoxi esta opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo heterociclilo.

"Heteroarilo" se refiere a un radical derivado de un radical de anillo aromatico de 3 a 18 miembros que comprende de dos a diecisiete atomos de carbono y de uno a seis heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre. Tal como se usa en la presente memoria, el radical heteroarilo puede ser un sistema de anillos monodclico, bidclico, tridclico o tetradclico, en el que al menos uno de los anillos en el sistema de anillos esta completamente insaturado, es decir, contiene un sistema de electrones n (4n+2) dclico, deslocalizado de acuerdo con la teona de Huckel. Heteroarilo incluye sistemas de anillos fusionados o puenteados. El heteroatomo o heteroatomos en el radical heteroarilo esta opcionalmente oxidado. Uno o mas atomos de nitrogeno, si estan presentes, estan opcionalmente cuaternizados. El heteroarilo esta unido al resto de la molecula a traves de cualquier atomo del anillo o anillos. Ejemplos de heteroarilos incluyen, pero sin limitacion, azepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, benzindolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzo[d] tiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[b][1,4]dioxepinilo, benzo[b][1,4] oxazinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftauranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotieno[3,2-d]pirimidinilo, benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2- a]piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, ciclopenta[d]pirimidinilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6- dihidrobenzo[h]quinazolinilo, 5,6-dihidrobenzo[h]cinolinilo, 6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, furo[3,2-c]piridinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]pirimidinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridazinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridinilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, iso indolilo, indolinilo, isoquinolinilo, indolizinilo, isoxazolilo, 5,8-metano-5,6,7,8- tetrahidroquinazolinilo, naftiridinilo, 1,6-naftiridinonilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 5,6,6a, 7,8,9,10,l0a-octahidrobenzo[h]quinazolinilo, 1 -fenil-IH-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, piridinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido[3,4- d]pirimidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 5,6,7,8- tetrahidroquinazolinilo, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[4,5] tieno[2,3- d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, tieno[2,3- d]pirimidinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-c]pridinilo, y tiofenilo (es decir, tienilo). A menos que se indique lo contrario espedficamente en la memoria descriptiva, se pretende que el termino heteroarilo incluya radicales heteroarilo como se han definido anteriormente que estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb- C(O)N(Ra)2, -Rb-ORc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb- S(o)tORa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (donde t es 1 o 2) and -Rb-S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), en el que cada Ra es independientemente hidrogeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificado, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificado y donde cada uno de los sustituyentes anteriores no esta sustituido a menos que se indique lo contrario.

"N-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se ha definido anteriormente que contiene al menos un nitrogeno y donde el punto de union del radical heteroarilo al resto de la molecula es a traves de un atomo de nitrogeno en el radical heteroarilo. Un radical N-heteroarilo esta opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente para los radicales heteroarilo.

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"C-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se ha definido anteriormente y donde el punto de union del radical heteroarilo al resto de la molecula es a traves de un atomo de carbono en el radical heteroarilo. Un radical C- heteroarilo esta opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente para los radicales heteroarilo.

"Heteroarilalquilo" se refiere a un radical de la formula -Rc-heteroarilo, donde Rc es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrogeno, el heteroarilo esta opcionalmente unido al radical alquilo en el atomo de nitrogeno. La cadena de alquileno del radical heteroarilalquilo esta opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquileno. La parte heteroarilo del radical heteroarilalquilo esta opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo heteroarilo.

"Heteroarilalcoxi" se refiere a un radical enlazado a traves de un atomo de oxigeno de la formula -O-Rc-heteroarilo, donde Rc es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrogeno, el heteroarilo esta opcionalmente unido al radical alquilo en el atomo de nitrogeno. La cadena de alquileno del radical heteroarilalcoxi esta opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquileno. La parte heteroarilo del radical heteroarilalcoxi esta opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo heteroarilo.

Los compuestos descritos en la presente memoria pueden contener uno o mas centros asimetricos y pueden producir lugar a enantiomeros, diastereomeros y otras formas estereoisomeras que pueden definirse, en terminos de estereoqmmica absoluta, como (R)- o (S)-. A menos que se indique lo contrario, se pretende que todas las formas estereoisomericas de los compuestos descritos en la presente invention se contemplen en esta description. Cuando los compuestos descritos en la presente memoria contienen enlaces dobles de alqueno, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que esta descripcion incluya ambos isomeros geometricos E y Z (por ejemplo, cis o trans). Asimismo, se pretende incluir todos los isomeros posibles, asi como sus formas racemicas y opticamente puras, y todas las formas tautomeras. El termino "isomero geometrico" se refiere a isomeros geometricos (por ejemplo, cis o trans) de un doble enlace alqueno. El termino "isomero posicional" se refiere a isomeros estructurales aproximadamente de un anillo central, tales como isomeros orto, meta y para alrededor de un anillo bencenico.

Un "tautomero" se refiere a una molecula en la que es posible un cambio de proton desde un atomo de una molecula a otro atomo de la misma molecula. Los compuestos presentados aqm pueden, en ciertas realizaciones, existir como tautomeros. En circunstancias en las que sea posible la tautomerizacion, existira un equilibrio qmmico de los tautomeros. La proportion exacta de los tautomeros depende de varios factores, incluyendo el estado ffsico, la temperatura, el disolvente y el pH. Algunos ejemplos de equilibrio tautomerico incluyen:

imagen3

"Opcional" u "opcionalmente" significa que un suceso o circunstancia descrito posteriormente puede o no producirse y que la descripcion incluye instancias cuando se produce el suceso o circunstancia y los casos en los que no ocurre. Por ejemplo, arilo opcionalmente sustituido significa que el radical arilo puede o no estar sustituido y que la descripcion incluye radicales arilo sustituidos y radicales arilo que no tienen sustitucion.

"Sal farmaceuticamente aceptable" incluye tanto sales de adicion de acido como de base. Una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos derivados de pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona sustituidos descritos en la presente memoria pretende abarcar cualquiera y todas las formas de sal farmaceuticamente adecuadas. Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente memoria son sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables y sales de adicion de bases farmaceuticamente aceptables.

"Sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia biologica y las propiedades de las bases libres, que no son biologicamente o de otro modo indeseables, y que estan formadas con acidos inorganicos tales como acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido sulfurico acido, acido mtrico, acido fosforico, acido yodhidrico, acido fluorhidrico, acido fosforoso y similares. Tambien se incluyen sales que se forman con acidos organicos tales como acidos mono y dicarboxilicos alifaticos, acidos alcanoicos sustituidos con fenilo, acidos

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hidroxialcanoicos, acidos alcanodioicos, acidos aromaticos, acidos alifaticos y acidos sulfonicos aromaticos, etc., e incluyen, por ejemplo, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido propionico, acido glicolico, acido piruvico, acido oxalico, acido maleico, acido malonico, acido succmico, acido fumarico, acido tartarico, acido cftrico, acido benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido salidlico y similares. Los ejemplos de sales incluyen por lo tanto sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, nitratos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, caprilatos, isobutiratos, oxalatos, malonatos, succinatos suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos, bencenosulfonatos, toluenosulfonatos, fenilacetatos, citratos, lactatos, malatos, tartratos, metanosulfonatos y similares. Tambien se contemplan sales de aminoacidos, tales como arginatos, gluconatos y galacturonatos (vease, por ejemplo, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1997)). Las sales de adicion de acido de compuestos basicos pueden prepararse poniendo en contacto las formas de base libre con una cantidad suficiente del acido deseado para producir la sal de acuerdo con metodos y tecnicas con las cuales un experto en la tecnica es familiar.

"Sal de adicion de base farmaceuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia biologica y las propiedades de los acidos libres, que no son biologicamente o de otro modo indeseables. Estas sales se preparan a partir de la adicion de una base inorganica o de una base organica al acido libre. Las sales de adicion de bases farmaceuticamente aceptables pueden formarse con metales o aminas, tales como metales alcalinos y alcalinoterreos o aminas organicas. Las sales derivadas de bases inorganicas incluyen, pero no se limitan a, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales derivadas de bases organicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas naturales, aminas dclicas y resinas basicas de intercambio ionico, por ejemplo isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, N-N-dibenciletilendiamina, cloroprocama, hidrabamina, colina, betama, etilendiamina, etilenodianilina, N-metilglucamina, glucosamina, N-dimetilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, 2- dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafema, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Vease Berge et al., citado anteriormente.

Tal como se usa en la presente memoria, se usan indistintamente "tratamiento" o "tratar", o "paliacion" o "mejona". Estos terminos se refieren a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen, pero no se limitan a un beneficio terapeutico y/o un beneficio profilactico. Por "beneficio terapeutico" se entiende la erradicacion o mejora del trastorno subyacente que se esta tratando. Ademas, se logra un beneficio terapeutico con la erradicacion o mejora de uno o mas de los smtomas fisiologicos asociados con el trastorno subyacente de tal manera que se observa una mejora en el paciente, a pesar de que el paciente todavfa puede estar afligido con el trastorno subyacente. Para beneficio profilactico, las composiciones se pueden administrar a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un paciente que reporta uno o mas de los smtomas fisiologicos de una enfermedad, incluso aunque no se haya podido establecer un diagnostico de esta enfermedad.

Se entiende que "profarmaco" indica un compuesto que puede convertirse en condiciones fisiologicas o por solvolisis en un compuesto biologicamente activo descrito en la presente memoria. Por lo tanto, el termino "profarmaco" se refiere a un precursor de un compuesto biologicamente activo que es farmaceuticamente aceptable. Un profarmaco puede ser inactivo cuando se administra a un sujeto, pero se convierte en un compuesto activo, por ejemplo, por hidrolisis. El compuesto de profarmaco a menudo ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad de tejidos o liberacion retardada en un organismo de mairnfero (vease, por ejemplo, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam).

Una discusion de profarmacos se proporciona en Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, vol. 14, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, Asociacion Farmaceutica Americana y Pergamon Press, 1987.

Tambien se entiende que el termino "profarmaco" incluye cualquier veldculo unido covalentemente, que libera el compuesto activo in vivo cuando dicho profarmaco se administra a un sujeto mai^ero. Los profarmacos de un compuesto activo, tal como se describen en el presente documento, pueden prepararse modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto activo de tal manera que las modificaciones se escindan, ya sea en manipulacion de rutina o in vivo, al compuesto activo parental. Los profarmacos incluyen compuestos en los que un grupo hidroxi, amino o mercapto esta unido a cualquier grupo que, cuando el profarmaco del compuesto activo se administra a un sujeto mai^ero, se escinde para formar un grupo hidroxi libre, amino libre o mercapto libre, respectivamente. Ejemplos de profarmacos incluyen, pero no se limitan a, acetato, formiato y derivados de benzoato de grupos funcionales alcohol o amina en los compuestos activos y similares.

Compuestos derivados de pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona sustituidos

Se describen en la presente memoria compuestos derivados de pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona sustituidos que inhiben una enzima histona desmetilasa. Estos compuestos, y composiciones que comprenden estos compuestos, son utiles para el tratamiento de cancer y enfermedades neoplasicas. Los compuestos descritos en la presente memoria son utiles para tratar cancer de prostata, cancer de mama, cancer de vejiga, cancer de pulmon y/o melanoma y similares.

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x

Formula (I)

en la que,

X es alquilo, o L-R1;

L es un enlace, o alquileno C1-C6

R1 es carbociclilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo;

V,N-R2

N=/ •

Y es hidrogeno 0 5 y

R2 es alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o carbociclilalquilo

imagen4

Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que Y es hidrogeno. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que Y es

imagen5

Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que X es alquilo. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que X es alquilo y Y es hidrogeno. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que X es alquilo y Y es

Vvr*

Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que el alquilo es un alquilo C1-C6. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que el alquilo esta sustituido con al menos un sustituyente fluorado. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que el alquilo esta sustituido con al menos un grupo seleccionado entre hidroxi, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino, arilamino o dialquilamino. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que el alquilo esta sustituido con al menos un grupo seleccionado entre -NHCOR3, - NHCO2R3, -NHCONHR3, -N(R4)COR3, -N(R4)CO2R3, -N(R4)CONHR3, -N(R4)CON(R4)R3, -NHSO2R3, o -NR4SO2R3, en donde cada R3 se selecciona independientemente de alquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo, y cada R4 es un alquilo. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que el alquilo esta sustituido con al menos un grupo seleccionado entre -CONH2, -CONHR3, -CON(R3)2, -COR3, -SO2NH2, -SO2NHR3, -SO2N(R3)2, o -SO2R3, en donde cada R3 se selecciona independientemente entre alquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo.

Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que X es -L-R1. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que X es -L-R1 y Y es hidrogeno. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que X es -L-R1 y Y es

N-r2

N=/ .

Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que L es un enlace.

Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que L es un enlace y R1 es carbociclilo. El compuesto de la reivindicacion 8 o 9, en el que L es un enlace. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que R1 es heterociclilo. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que L es un enlace. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que R1 es arilo. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que el arilo es un grupo fenilo. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que el fenilo esta sustituido con al menos un sustituyente halogeno. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la

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que el fenilo esta sustituido con al menos un sustituyente alquilo. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que el fenilo esta sustituido con al menos un grupo seleccionado entre hidroxi, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino, arilamino, o dialquilamino. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que el fenilo esta sustituido con al menos un grupo seleccionado de -NHCOR3, -NHCO2R3, NHCONHR3, -N(R4)COR3, -N(R4)CO2R3, - N(R4)CONHR3, -N(R4)CON(R4)R3, -NHSO2R3, or -NR4SO2R3, en donde cada R3 se selecciona independientemente de alquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo y cada R4 es un alquilo. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que el fenilo esta sustituido con al menos un grupo seleccionado entre -CONH2, -CONHR3, - CON(R3)2, -COr3, -SO2NH2,-SO2NHR3, -SO2N(R3)2, o -SO2R3, donde cada R3 se selecciona independientemente de alquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que el fenilo esta sustituido con un grupo seleccionado entre arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo.

Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que L es un enlace y R1 es heteroarilo. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que el heteroarilo es un grupo seleccionado entre bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo o tiofenilo. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que el grupo heteroarilo esta sustituido con al menos un sustituyente halogeno. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que el grupo heteroarilo esta sustituido con al menos un sustituyente alquilo. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que el grupo heteroarilo esta sustituido con al menos un grupo seleccionado entre hidroxi, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino, arilamino, o dialquilamino. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que el grupo heteroarilo esta sustituido con al menos un grupo seleccionado entre -NHCOR3,-NHCO2R3, -NHCONHR3, -N(R4)COR3, -N(R4)CO2R3, -N(R4)CONHR3,-N(R4)CON(R4)R3, - NHSO2R3, or -NR4SO2R3, en donde cada R3 se selecciona independientemente entre alquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo y cada R4 es un alquilo. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que el grupo heteroarilo esta sustituido con al menos un grupo seleccionado entre -CONH2, -CONHR3, -CON(R3)2, -COR3,- SO2NH2, -SO2NHR3, -SO2N(R3)2, o -SO2R3, donde cada R3 se selecciona independientemente de alquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que el grupo heteroarilo esta sustituido con un grupo seleccionado entre arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que el heteroarilo es un pirazolilo que tiene la estructura

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en la que R5 es un grupo seleccionado de alquilo, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo o heteroarilalquilo. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que el grupo R5 es un alquilo Ci -Ca, opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado de hidroxi, alcoxi C1-C4, amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, piperidinilo, pirrolidinilo o morfolinilo. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que el grupo R5 es un heterociclilo seleccionado de 4-tetrahidropiranilo, 1 -morfolinilo o 4-piperidinilo que tiene la estructura

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en la que Ra es un -COR7, -CO2R7, -CONHR7 o -SO2R7, en donde cada R7 se selecciona independientemente entre alquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo, o heterociclilo.

Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que X es -L-R1. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que L es un alquileno C1-Ca. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que L es un alquileno C1-C4. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que R1 es carbociclilo de 3 a 7 miembros. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que R1 es fenilo. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que R1 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que R1 es un heterociclilo que contiene oxfgeno de 4 a 6 miembros.

Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que R2 es alquilo. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que el alquilo es metilo. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que el alquilo es alquilo C2-C4. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que el alquilo esta sustituido con al menos un sustituyente fluorado. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que el alquilo esta sustituido con al menos un grupo seleccionado entre hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino o dialquilamino.

Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que R2 es heterociclilo. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que R2 es heterociclilalquilo.

Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que el heterociclilo es un heterociclilo de 4 a 6 miembros que contiene oxfgeno o nitrogeno. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que el heterociclilalquilo consiste en un heterociclilo de 4 a 6 miembros que contiene oxfgeno o nitrogeno, y un alquileno C1-C3.

Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que R2 es carbociclilalquilo. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (I), en la que el carbociclilalquilo consiste en un carbociclilo de 3 a 7 miembros y un alquileno C1-C3.

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Una realizacion proporciona un compuesto de Formula (la), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,

Formula (la)

en la que,

X es -L-R1;

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L es un enlace, o alquileno C1-C6;

R1 es heteroarilo sustituido con un grupo metileno que porta por lo menos un grupo arilo y al menos un grupo cicloalquilo;

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Y es hidrogeno 0 ’ y

R2 es alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o carbociclilalquilo.

No se incluye en la invencion un compuesto de Formula (II), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,

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en la que,

Y es

“Yi

cr

N Y Formula(II)

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y

20 R2 es alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o carbociclilalquilo.

Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (II), en la que R2 es metilo. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (II), en la que R2 es alquilo C1-C4. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (II), en la que el alquilo esta sustituido con al menos un sustituyente fluorado. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (II), en la que el alquilo esta sustituido con al menos un grupo seleccionado entre hidroxi, alcoxi, ariloxi, amino, 25 alquilamino, arilamino, o dialquilamino. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (II), en la que el alquilo esta sustituido con al menos un grupo seleccionado entre -NHCOR3, -NHCO2R3, -NHCONHR3, -N(R4)COR3,- N(R4)CO2R3, -N(R4)CONHR3, -N(R4)CON(R4)R3, -NHSO2R3, o -NR4SO2R3, en donde cada R3 se selecciona independientemente de alquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo, y cada R4 es un alquilo. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (II), en la que el alquilo esta sustituido con al menos un grupo seleccionado entre 30 -CONH2, -CONHR3, -CON(R3)2, -COR3, -SO2NH2, -SO2NHR3, -SO2N(R3)2, o -SO2R3, en donde cada R3 se selecciona

independientemente de alquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (II), en la que R2 es heterociclilalquilo. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (II), en la que R2 es heterociclilalquilo, y la porcion alquileno del heterociclilalquilo es un alquileno C1-C4. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (II), en la que R2 es heterociclilalquilo y la porcion heterociclilo del heterociclilalquilo es un 35 heterociclilo de 4 a 7 miembros que contiene al menos un atomo de nitrogeno o al menos un atomo de oxfgeno. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (II), en la que R2 es carbociclilalquilo. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (II), en la que R2 es carbociclilalquilo, y la porcion alquileno del carbociclilalquilo es un alquileno

C1-C4. Otra realizacion proporciona el compuesto de Formula (II), en la que R2 es carbociclilalquilo, y la porcion carbociclilo del carbociclilalquilo es un carbociclilo de 4 a 7 miembros.

En algunas realizaciones, el compuesto descrito en la presente memoria tiene una estructura proporcionada en la Tabla 1.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

1. Un compuesto de Formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,

imagen1

en la que,

X es alquilo, o -L-R1;

L es un enlace, o alquileno C1-C6;

R1 es carbociclilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo; Y hidrogeno o

imagen2

y R2 es alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o carbociclilalquilo.
2. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en el que X es alquilo y el alquilo es un alquilo C1-C6.
3. Un compuesto segun la reivindicacion 2, en el que el alquilo esta sustituido con al menos uno de fluor, hidroxi, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino, arilamino, dialquilamino, -NHCOR3, -NHCO2R3, NHCONHR3, -N(R4)COR3, -N(R4)CO2R3, - N(R4)CONHR3, -N(R4)CON(R4)R3, -NHSO2R3, -NR4SO2R3, -CONH2, -CONHR3, -CON(R3)2, -COR3, -SO2NH2,-SO2NHR3, -SO2N(R3)2, o -SO2R3, donde cada R3 se selecciona independientemente de alquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo, y cada R4 es un alquilo.
4. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en el que L es un enlace; preferiblemente en la que R1 es arilo.
5. Un compuesto segun la reivindicacion 4, en el que el arilo es un grupo fenilo.
6. Un compuesto segun la reivindicacion 5, en el que el fenilo esta sustituido con al menos un halogeno, alquilo, hidroxi,

alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino, arilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo, -NHCOR3, - NHCO2R3, NHCONHR3, -N(R4)COR3, -N(R4)CO2R3, -N(R4)CONHR3, -N(R4)CON(R4)R3, -NHSO2R3, -NR4SO2R3, - CONH2, -CONHR3, -CON(R3)2, -COR3, -SO2NH2, -SO2NHR3, -SO2N(R3)2, o -SO2R3, donde cada R3 se selecciona

independientemente de alquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo, y cada R4 es un alquilo.
7. Un compuesto segun la reivindicacion 6, en el que el heteroarilo es un grupo seleccionado entre bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo, o tiofenilo.
8. Un compuesto segun la reivindicacion 6, en el que el grupo heteroarilo esta sustituido con al menos un halogeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino, arilamino, dialquilamino, -NHCOR3, -NHCO2R3, NHCONHR3, - N(R4)COR3, -N(R4)CO2R3, -N(R4)CONHR3, -N(R4)CON(R4)R3, -NHSO2R3, -NR4SO2R3, -CONH2, -CONHR3, -CON(R3)2, - COR3, -SO2NH2, -SO2NHR3, -s02N(R3)2, o -SO2R3, donde cada R3 se selecciona independientemente de alquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo, y cada R4 es un alquilo.
9. Un compuesto segun la reivindicacion 6, en el que el grupo heteroarilo esta sustituido con un grupo seleccionado entre arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo o un pirazolilo que tiene la estructura:

imagen3

en la que R5 es un grupo seleccionado de alquilo, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo o heteroarilalquilo.
10. Un compuesto segun la reivindicacion 9, en el que el grupo R5 es un alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado entre hidroxi, alcoxi C1-C4, amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, piperidinilo,

pirrolidinilo o morfolinilo; o en el que R5 es un heterociclilo seleccionado de 4-tetrahidropiranilo, 1-morfolinilo o 4- piperidinilo que tiene la estructura:

imagen4

en la que R6 es un -COR7, -CO2R7, -CONHR7 o -SO2R7, en donde cada R7 se selecciona independientemente de 5 alquilo, arilo, carbociclilo o heterociclilo.
11. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en el que L es un alquileno C1-C6, opcionalmente un alquileno C1-C4; y R1 es fenilo, un carbociclilo de 3 a 7 miembros, un heteroarilo de 5 o 6 miembros, o un heterociclilo que contiene oxfgeno de 4 a 6 miembros.
12. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en el que Y es

imagen5

10 N^/

y R2 es alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, carbociclilalquilo; donde dicho alquilo es metilo o alquilo C2-C4, y en el que dicho alquilo esta opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino o fluorado; en donde dicho heterociclilo es opcionalmente un heterociclilo que contiene oxfgeno o nitrogeno de 4 a 6 miembros; donde dicho heterociclilalquilo es opcionalmente alquileno C1-C3, o heterociclilo que 15 contiene oxfgeno o nitrogeno de 4 a 6 miembros; y en donde dicho carbociclilalquilo consiste opcionalmente en un alquileno C1-C3 o un carbociclilo de 3 a 7 miembros.
13. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
14. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una composicion de la reivindicacion 13, para uso en el tratamiento de cancer.

20 15. Un metodo in vitro para inhibir una enzima histona desmetilasa que comprende poner en contacto una enzima

histona desmetilasa con un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.