JP5985509B2 - Toll様受容体調節薬としての置換ベンゾアゼピン - Google Patents
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- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Description
[式中、
は、二重結合または単結合であり;
R2およびR3は独立に、Hおよび非置換または置換のC1〜C6アルキルから選択されるか、またはR2およびR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3から7員を有する飽和炭素環を形成しているか、またはR3とRaまたはRbの一方とは、それらが結合している原子と一緒になって、5員〜7員の複素環式環を形成しており;
R7は、下記からなる群から選択され:
nは、0、1、2または3であり;
R8はそれぞれ独立に、非置換または置換のC1〜C6アルキル、非置換または置換のC1〜C6アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、非置換または置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、ニトロ、非置換または置換のカルボニルアミノ、非置換または置換のスルホンアミド、1または2個の5員または6員の環ならびにN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む非置換または置換の複素環、ならびに
から選択され;
R9は、非置換もしくは置換のC1〜C6アルキル、非置換もしくは置換のC1〜C6アルコキシ、または−NRhRjであり;
RfおよびRgはそれぞれ独立に、H、非置換または置換C1〜C6アルキルであるか、またはRfおよびRgは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1または2個の5員または6員の環ならびに場合によってN、O、およびSから選択される1〜3個の追加のヘテロ原子を含む複素環を形成しており;
RhおよびRjはそれぞれ独立に、H、非置換または置換のC1〜C6アルキル、非置換または置換のC6〜C10アリールであるか、またはRhおよびRjは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1または2個の5員または6員の環ならびに場合によってN、O、およびSから選択される1〜3個の追加のヘテロ原子を含む複素環を形成しており;
R11は、H、非置換または置換のC1〜C6アルキルカルボニル、非置換または置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、3〜7員の炭素環置換のカルボニル、または5〜7員のヘテロシクリル置換のカルボニルであり;
R4は、H、ハロゲン、非置換のC1〜C6アルキル、または−C(O)NRcRd、または−C(O)OR10であり;
RcおよびRdは独立に、Hおよび非置換または置換のC1〜C6アルキルから選択され、ここで、前記C1〜C6アルキルは場合によって、アミノカルボニルまたはヒドロキシルで置換されており;
R10は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、ここで、前記アルキルは場合によって、1個または複数の−OHで置換されており;
RaおよびRbは独立に、H、非置換または置換のC1〜C6アルキル、非置換または置換のC2〜C6アルケニル、非置換または置換のC2〜C6アルキニル、非置換または置換のC1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル置換アミノ、およびReから選択され、ここで、前記C1〜C6アルキルは場合によって、1個または複数の−OR10またはReで置換されているか、またはReとRaまたはRbの一方とは、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員の複素環式環を形成しており;
Reは、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、および−N(C1〜C6アルキル)2から選択され;
が二重結合である場合、R1は存在せず、
が単結合である場合、R1はHであるか、またはR1とRaまたはRbの一方とは接続して、5〜7環員を有する飽和か、部分不飽和か、または不飽和複素環を形成しており、RaまたはRbの他方は、環不飽和に合わせる必要に応じて水素であるか、または存在しなくてよいが;
ただし、R7が、
である場合、R4は、R10がC1〜C6アルキルである−COOR10ではないか、またはRcおよびRdが両方とも非置換のC1〜C6(低級)アルキルである−CONRcRdではなく、RaおよびRbの両方が、H、非置換のC1〜C6アルキルおよびReから選択されることはないことを条件とする]。
[式中、R2およびR3は独立に、Hおよび非置換または置換のC1〜C6アルキルから選択されるか、またはR2およびR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3から7員を有する飽和炭素環を形成しているか、またはR3とRaまたはRbの一方とは、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員の複素環式環を形成しており;
R7は、
からなる群から選択され;
nは、0、1、2、または3であり;
R8はそれぞれ独立に、非置換または置換のC1〜C6アルキル、非置換または置換のC1〜C6アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、非置換または置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、非置換または置換のカルボニルアミノ、非置換または置換のスルホンアミド、1または2個の5員または6員の環を含み、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む非置換または置換の複素環、ならびに
から選択され;
R9は、非置換または置換のC1〜C6アルキル、非置換または置換のC1〜C6アルコキシまたは−NRhRiであり;
RfおよびRgはそれぞれ独立に、H、非置換または置換のC1〜C6アルキルであるか、またはRfおよびRgは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1または2個の5員または6員の環ならびに場合によってN、O、およびSから選択される1〜3個の追加のヘテロ原子を含む複素環を形成しており;
RhおよびRjはそれぞれ独立に、H、非置換または置換のC1〜C6アルキルであるか、またはRhおよびRjは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1または2個の5員または6員の環ならびに場合によってN、O、およびSから選択される1〜3個の追加のヘテロ原子を含む複素環を形成しており;
R11は、H、非置換または置換のC1〜C6アルキルカルボニル、非置換または置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、3〜7員の炭素環置換のカルボニル、または5〜7員のヘテロシクリル置換のカルボニルであり;
R4は、H、−C(O)NRcRd、−C(O)OR10、ハロゲン、および非置換C1〜C6アルキルから選択され;
RcおよびRdは独立に、Hおよび非置換または置換のC1〜C6アルキルから選択され、ここで、前記C1〜C6は場合によって、アミノカルボニルまたはヒドロキシルで置換されており;
R10は、1個または複数の−OHで場合によって置換されているC1〜C6アルキルであり;
RaおよびRbは独立に、H、非置換または置換のC1〜C6アルキル、非置換または置換のC2〜C6アルケニル、非置換または置換のC2〜C6アルキニル、非置換または置換のC1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル置換アミノ、およびReから選択され、ここで、前記C1〜C6アルキルは、1個または複数の−OH、−OR10またはReで場合によって置換されているか、またはR3とRaまたはRbの一方とは、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員の複素環式環を形成しており;
Reは、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、および−N(C1〜C6アルキル)2から選択されるが;
但し、R4が−C(O)OR10であり、R7が
である場合、RaもRbもHまたは非置換もしくは置換のC1〜C6アルキルではないことを条件とする]。
である。他の実施形態では、式IまたはIIの化合物中で、RaおよびRbのうちの少なくとも1個は、水素ではなく、例えば、RaおよびRbの一方はアルキルであり、RaおよびRbの他方は、水素である。さらに、他の実施形態では、RaおよびRbのうちの1個または複数が、Reで置換されているアルキルである。別の実施形態では、RaおよびRbが両方ともアルキルであるか、またはRaおよびRbの一方は、Reであり、RaおよびRbの他方は水素である。
であり、残りのRcまたはRdは、プロピルである。
[式中、
R2’およびR3’は独立に、Hおよび非置換または置換のC1〜C6アルキルから選択されるか、またはR2’およびR3’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3から7員を有する飽和炭素環を形成しているか、またはR3’とRa’またはRb’の一方とは、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員の複素環式環を形成しており;
R4’は、1個または複数の−OHで場合によって置換されているC1〜C6アルキルであり;
Ra’およびRb’は独立に、Hおよび非置換または置換のC1〜C6アルキルから選択され、ここで、前記アルキルは、1個または複数の−OHで場合によって置換されているか、またはR3’とRa’またはRb’の一方とは、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員の複素環式環を形成しているが;
但し、前記化合物は、
またはその塩ではないことを条件とする]。
[式中、
は、二重結合または単結合であり;
R2およびR3は独立に、Hおよび非置換または置換のC1〜C6アルキルから選択されるか、またはR2およびR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3から7員を有する飽和炭素環を形成しているか、またはR3とRaまたはRbの一方とは、それらが結合している原子と一緒になって、5員〜7員の複素環式環を形成しており;
R7は、下記からなる群から選択され:
nは、0、1、2または3であり;
R8はそれぞれ独立に、非置換または置換のC1〜C6アルキル、非置換または置換のC1〜C6アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、非置換または置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、ニトロ、非置換または置換のカルボニルアミノ、非置換または置換のスルホンアミド、1または2個の5員または6員の環ならびにN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む非置換または置換の複素環、ならびに
から選択され;
R9は、非置換もしくは置換のC1〜C6アルキル、非置換もしくは置換のC1〜C6アルコキシ、または−NRhRjであり;
RfおよびRgはそれぞれ独立に、H、非置換または置換C1〜C6アルキルであるか、またはRfおよびRgは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1または2個の5員または6員の環ならびに場合によってN、O、およびSから選択される1〜3個の追加のヘテロ原子を含む複素環を形成しており;
RhおよびRjはそれぞれ独立に、H、非置換または置換のC1〜C6アルキル、非置換または置換のC6〜C10アリールであるか、またはRhおよびRjは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1または2個の5員または6員の環ならびに場合によってN、O、およびSから選択される1〜3個の追加のヘテロ原子を含む複素環を形成しており;
R11は、H、非置換または置換のC1〜C6アルキルカルボニル、非置換または置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、3〜7員の炭素環置換のカルボニル、または5〜7員のヘテロシクリル置換のカルボニルであり;
R4は、H、ハロゲン、非置換のC1〜C6アルキル、または−C(O)NRcRd、または−C(O)OR10であり;
RcおよびRdは独立に、Hおよび非置換または置換のC1〜C6アルキルから選択され、ここで、前記C1〜C6アルキルは場合によって、アミノカルボニルまたはヒドロキシルで置換されており;
R10は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、ここで、前記アルキルは場合によって、1個または複数の−OHで置換されており;
RaおよびRbは独立に、H、非置換または置換のC1〜C6アルキル、非置換または置換のC2〜C6アルケニル、非置換または置換のC2〜C6アルキニル、非置換または置換のC1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル置換アミノ、およびReから選択され、ここで、前記C1〜C6アルキルは場合によって、1個または複数の−OR10またはReで置換されているか、またはReとRaまたはRbの一方とは、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員の複素環式環を形成しており;
Reは、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、および−N(C1〜C6アルキル)2から選択され;
が二重結合である場合、R1は存在せず、
が単結合である場合、R1はHであるか、またはR1とRaまたはRbの一方とは接続して、5〜7環員を有する飽和か、部分不飽和か、または不飽和複素環を形成しており、RaまたはRbの他方は、環不飽和に合わせる必要に応じて水素であるか、または存在しなくてよいが;
ただし、R7が、
である場合、R4は、R10がC1〜C6アルキルである−COOR10ではないか、またはRcおよびRdが両方とも非置換のC1〜C6(低級)アルキルである−CONRcRdではなく、RaおよびRbの両方が、H、非置換のC1〜C6アルキルおよびReから選択されることはないことを条件とする]。
[式中、R2およびR3は独立に、Hおよび非置換または置換のC1〜C6アルキルから選択されるか、またはR2およびR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員を有する飽和炭素環を形成しているか、またはR3とRaまたはRbの一方とは、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員の複素環式環を形成しており;
R7は、
からなる群から選択され;
nは、0、1、2、または3であり;
R8はそれぞれ独立に、非置換または置換のC1〜C6アルキル、非置換または置換のC1〜C6アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、非置換または置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、非置換または置換のカルボニルアミノ、非置換または置換のスルホンアミド、1または2個の5員または6員の環を含み、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む非置換または置換の複素環、ならびに
から選択され;
R9は、非置換または置換のC1〜C6アルキル、非置換または置換のC1〜C6アルコキシまたは−NRfRgであり;
RfおよびRgはそれぞれ独立に、H、非置換または置換のC1〜C6アルキルであるか、またはRfおよびRgは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1または2個の5員または6員の環ならびに場合によってN、O、およびSから選択される1〜3個の追加のヘテロ原子を含む複素環を形成しており;
R11は、H、非置換または置換のC1〜C6アルキルカルボニル、非置換または置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、3〜7員の炭素環置換のカルボニル、または5〜7員のヘテロシクリル置換のカルボニルであり;
R4は、H、−C(O)NRcRd、−C(O)OR10、ハロゲン、および非置換C1〜C6アルキルから選択され;
RcおよびRdは独立に、Hおよび非置換または置換のC1〜C6アルキルから選択され、ここで、前記C1〜C6は場合によって、アミノカルボニルまたはヒドロキシルで置換されており;
R10は、1個または複数の−OHで場合によって置換されているC1〜C6アルキルであり;
RaおよびRbは独立に、H、非置換または置換のC1〜C6アルキル、非置換または置換のC2〜C6アルケニル、非置換または置換のC2〜C6アルキニル、非置換または置換のC1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル置換アミノ、およびReから選択され、ここで、前記C1〜C6アルキルは、1個または複数の−OH、−OR10またはReで場合によって置換されているか、またはR3とRaまたはRbの一方とは、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員の複素環式環を形成しており;
Reは、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、および−N(C1〜C6アルキル)2から選択されるが;
但し、R4が−C(O)OR10であり、R7が
である場合、RaもRbもHまたは非置換もしくは置換のC1〜C6アルキルではないことを条件とする]。
である。他の実施形態では、式IまたはIIの化合物中で、RaおよびRbのうちの少なくとも1個は、水素ではなく、例えば、RaおよびRbの一方はアルキルであり、RaおよびRbの他方は、水素である。さらに、他の実施形態では、RaおよびRbのうちの1個または複数が、Reで置換されているアルキルである。別の実施形態では、RaおよびRbが両方ともアルキルであるか、またはRaおよびRbの一方は、Reであり、RaおよびRbの他方は水素である。
であり、残りのRcまたはRdは、プロピルである。
[式中、
R2’およびR3’は独立に、Hおよび非置換または置換のC1〜C6アルキルから選択されるか、またはR2’およびR3’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3から7員を有する飽和炭素環を形成しているか、またはR3’とRa’またはRb’の一方とは、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員の複素環式環を形成しており;
R4’は、1個または複数の−OHで場合によって置換されているC1〜C6アルキルであり;
Ra’およびRb’は独立に、Hおよび非置換または置換のC1〜C6アルキルから選択され、ここで、前記アルキルは、1個または複数の−OHで場合によって置換されているか、またはR3’とRa’またはRb’の一方とは、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員の複素環式環を形成しているが;
但し、前記化合物は、
またはその塩ではないことを条件とする]。
a)本発明の化合物またはその塩を含む第1の医薬組成物;および
b)場合によって、使用のための指示書
を含む。
Table 1B
一態様では、本発明は、TLR8に関してIC50値≦25μMを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、TLR8に関してIC50値≦15μMを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、TLR8に関してIC50値≦10μMを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、TLR8に関してIC50値≦7.5μMを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、TLR8に関してIC50値≦5μMを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、TLR8に関してIC50値≦2.5μMを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、TLR8に関してIC50値≦1.5μMを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、TLR8に関してIC50値≦1μMを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、TLR8に関してIC50値≦0.5μMを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、TLR8に関してIC50値≦0.25μMを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、TLR8に関してIC50値≦0.1μMを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、TLR8に関してIC50値≦0.01μMを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、TLR8に関してIC50値≦0.001μMを有する化合物またはその塩を包含する。
上記の方法によって設計、選択および/または最適化され、生成された化合物は、当業者に知られている様々なアッセイを使用して特性評価して、その化合物が生物学的活性を有するかどうかを決定することができる。例えば、分子を、下記のアッセイ(ただしこれらに限定されるものではない)を包含する慣用のアッセイによって特性決定して、それらが予測されている活性、結合活性および/または結合特異性を有するかどうかを決定することができる。
本発明を説明するために、下記の実施例は包含されている。しかしながら、これらの実施例は本発明を限定するものではなく、本発明を実行する方法を提案することを単に意図していることを理解されたい。
使用されている略語:
RT:室温
SM:出発物質
LC:液体クロマトグラフィー
LCMS:液体クロマトグラフィー−質量分析法
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
TLC:薄層クロマトグラフィー
NMR:核磁気共鳴
DCM:ジクロロメタン
MeOH:メタノール
EtOH:エタノール
EtOAc:酢酸エチル
TFA:トリフルオロ酢酸
MTBE:メチルtert−ブチルエーテル
AcOH:酢酸
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
エチル2−アミノ−3−メチル−7−[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート
エチル2−アミノ−7−ブロモ−3−メチル−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート(0.351g、0.988mmol)、4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニルボロン酸(0.325g、1.48mmol)、炭酸セシウム(0.48g、1.5mmol)、水(1.4mL)、エタノール(0.36mL)、およびトルエン(3.51mL)を室温で合わせ、スラリーにN2を20分間気泡導入することによって脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.018g、0.016mmol)を加え、脱気を5分間継続した。混合物を80℃に一晩加熱した。LCによって、多少の反応が示されるが、大部分のSMが存在する。混合物を追加の触媒50mgで処理し、加熱を一晩継続した。ここでLCMSによって、反応の完了が示された。水に注いだ後に、粗製生成物をEtOAcで単離した。粗製物をシリカゲルで、1000:125:10のDCM:MeOH:アンモニアを用いてクロマトグラフィー処理した。これによって粗製オイル約400mgが得られ、これをEtOAcに入れて、生成物を結晶化させた。LCによって、十分に純粋でないことが示されたので、これをEtOAcから再結晶化させ、固体をDCMに吸収させ、DCMを蒸発させた。こうしてゆっくりと結晶化させて、生成物74mgを得た。物質は、LCによると、なお十分には純粋ではなかった(96%)。純度95%であった第2の収量12mgを収集した。これら2つの収量を合わせ、EtOAc−DCMに溶かし、DCMを蒸発によって除去した。溶液を室温で放置して、生成物を結晶化させた。HPLCによって、純度>97%が示された。生成物を高真空下、60℃に一晩おいて、EtOAcを除去した。所望の生成物の最終収量は75mg(収率18%)であった。
エチル2−アミノ−3,3−ジメチル−7−[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート
エチル2−アミノ−7−ブロモ−3,3−ジメチル−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート(0.326g、0.967mmol)、4(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニルボロン酸(0.339g、1.55mmol)、トルエン(3.6mL)、エタノール(0.362mL)、水(1.41mL)、および炭酸セシウム(0.945g)を合わせ、N2で脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.08g、0.07mmol)を加え、脱気を5分間継続した。混合物を80℃に4時間加熱した。LCMSによって、臭化物はもはや示されず、SMとほぼ同じ保持時間でピークが示された。混合物を冷却し、水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を濃縮し、粗製物を、シリカゲルで1000:50:2のDCM:MeOH:アンモニアを用いてクロマトグラフィー処理した。生成物360mgを単離したが、純度は十分ではなかった。物質を再クロマトグラフィー処理し、もっとも清浄な画分を貯留し、DCM−ヘプタンから再結晶化させて、白色の固体を得た。これを週末にわたって50℃、真空下で乾燥させ、その後、NMRによると、DCMは本質的に除去された。所望の生成物の最終収量は320mg(76.7%)であった。
エチル2−アミノ−7−[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]スピロ[1−ベンゾアゼピン−3,1’−シクロプロパン]−4−カルボキシレート
エチル2−アミノ−7−ブロモスピロ[1−ベンゾアゼピン−3,1’−シクロプロパン]−4−カルボキシレート(0.130g、0.388mmol)、[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニルボロン酸(0.127g、0.582mmol)、トルエン(5mL)、水(0.699mL)、エタノール(0.70mL)、および炭酸セシウム(0.190g、0.582mmol)を合わせ、混合物にN2を気泡導入することによって10分間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.018g、0.016mmol)を加え、脱気を2分間継続した。次いで、混合物を80℃で一晩加熱した。LCMSによって、生成物の存在およびSMの消失が示された。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機物を少量の水で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粘稠性のオイルにした。生成物を、シリカで、1000:25:2.5のDCM:MeOH:アンモニアを用いてクロマトグラフィー処理した。次いで、粗製物を0.45μフィルターで濾過し、生成物をMeOHで摩砕した。濾過によって、淡黄色の固体が得られ、HPLCによると100%の純度を有していた。所望の生成物の最終収量は59mg(35%)であった。
メチル2−アミノ−7−[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート
エチル2−アミノ−7−[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート(0.200g、0.496mmol)をMeOH(10.0mL)およびトリエチルアミン(0.3mL、2mmol)に溶かし、80℃に一晩加熱した。LCMSによって、完全な変換が示された。MeOHを蒸発させて、結晶生成物を得た。生成物をMeOHで摩砕し、70℃で一晩真空乾燥させた。所望の生成物の最終収量は148mg(76.7%)であった。
イソプロピル2−アミノ−7−[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート
イソプロピル2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−7−[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート(420mg、0.41mmol)をDCM(8.0mL)に溶かし、トリフルオロ酢酸(1.0mL、14mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。出発物質を完全に脱保護した。LCによると、混合物は所望の生成物を純度約70%で含有した。粗製物を、直接的な濃縮および残りのTFAの一晩の高真空下蒸発によって単離した。次いで、組成物をDCMを含むメタノール中(3〜10%)のNH4OHで溶出させるシリカゲルカラムで精製した。当初の精製から、純度93%を有する試料150mgが単離された。この物質を酢酸エチルから結晶化させることの改善には失敗した。次いで、100%酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムで再精製し、画分フラクションを、TLCではなくHPLCによってアッセイした。これによって、純粋な画分のみからなる組合せが可能になった。高純度の所望の生成物の最終収量は38mg(22%、純度100%)であった。
2−アミノ−N−イソプロピル−7−[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル] −3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシアミド
ジ−tert−ブチル{4−(イソプロピルカルバモイル)−7−[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]−3H−1−ベンゾアゼピン−2−イル}イミドジカルボネート(390mg、0.63mmol)をDCM(4mL)に溶かし、トリフルオロ酢酸(0.8mL、10mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。出発物質が消費され、所望の生成物が非常に清浄に形成した(LCによると95%)。粗製物を、残渣になるまで濃縮することによって単離した。残渣をDCM/MeOH/NH4OHに溶かし、水で洗浄した。次いで、生成物を単離し、DCMで摩砕して、NMRによるとTFA塩であるように見えることを除いて、良好なスペクトルデータを有する清浄な白色の固体(140mg)を得た。次いで、試料をメタノール10%を含むDCMに吸収させ、NaHCO3水溶液(2×有機物体積)と共に10分間撹拌した。この中和をさらに3回繰り返した。合わせた水性層をDCMで2回逆抽出し、合わせた有機物を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮してオフホワイト色の粉末にした。この物質についてのスペクトルデータによって、これが遊離塩基であり、高純度(100%)であることが支持された。所望の生成物の最終収量は60mg(20%)であった。
化合物2986の合成
2−アミノ−N,N−ジメチル−7−[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシアミド
ステップ1. 2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−7−[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボン酸(230mg、0.40mmol)をDCM(17mL)に溶かし、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(191mg、0.999mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(64.8mg、0.479mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(278μL、1.60mmol)、および4−ジメチルアミノピリジン(12.2mg、0.100mmol)で処理した。室温での30分の後に、エタノール中3Mのジメチルアミン(146μL、0.440mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。出発物質が消費され、ジ−およびモノ−Bocアミド化生成物の混合物が存在した(1.5:1の比で、粗製物のうちの合計約70%)。生成物混合物(230mg)を1NのHCl、水、飽和NaHCO3で洗浄することによって単離し、無水Na2SO4上で乾燥させて、直接次のステップで使用した。
2−アミノ−N,N−ジプロピル−7−[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシアミド
ステップ1. 2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−7−[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボン酸(330mg、0.57mmol)をDCM(25mL)に溶かし、N(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(275mg、1.43mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(93.0mg、0.688mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(399μL、2.29mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(17.5mg、0.143mmol)で処理した。室温での30分間の後に、ジプロピルアミン(94.3μL、0.688mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。1NのHCl、水、飽和NaHCO3水溶液で洗浄することによって、反応物を後処理し、有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。蒸発の後に得られた粗製生成物(ジ−tert−ブチル{4−(ジプロピルカルバモイル)−7−[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]−3H−1−ベンゾアゼピン−2−イル}イミドジカルボネート;410mg;収率=81%;純度=75%)を直接次のステップで使用した。
エチル2−アミノ−7−[3−(ジメチルカルバモイル)フェニル]−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート
エチル2−アミノ−7−ブロモ−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート(543mg、1.76mmol)、[3−(ジメチルカルバモイル)フェニル]ボロン酸(364mg、1.88mmol)、および炭酸セシウム(862mg、2.64mmol)をトルエン(10mL)、EtOH(1mL)、および水(3mL)中で合わせた。このスラリーを窒素パージで脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(44mg、0.038mmol)で処理し、最終的に脱気した後に、75〜80℃に保持されている油浴中で10時間加熱し、次いで一晩冷却した。出発物質が消費され、所望の生成物は、HPLCによると80面積%(254nm)で主成分であった。水で希釈し、EtOAcで抽出することによって、粗製物を単離した。有機物を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、低体積まで濃縮して、スラリーを得た。スラリーを濾過し、EtOAcですすいだ。生成物ケーキを窒素プレス下で、次いで高真空下で乾燥させ、次いで、高い純度を有する所望の生成物392mg(59%)を得た。
エチル2−アミノ−7−[4−(ジメチルカルバモイル)フェニル]−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート
エチル2−アミノ−7−ブロモ−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート(180mg、0.58mmol)および[4−(ジメチルカルバモイル)]ボロン酸(168mg、0.873mmol)をトルエン(4mL)およびEtOH(0.4mL)中でスラリー化し、窒素で脱ガスした。これに、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(13.4mg、0.0116mmol)を加え、脱気を継続した。約5分のさらなる脱気の後に、炭酸セシウム(284mg、0.873mmol)を水(1mL)中に溶かすことによって調製された炭酸セシウムの溶液を加えた。最終的な脱気ののち、80℃に維持された油浴中で一晩加熱した。DCM中のNH4OH含有MeOH(2〜6%)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって、粗製生成物を単離および精製して、純度98%を有する所望の生成物77mg(34%)を単離した。
エチル2−アミノ−7−(2−メチルフェニル)−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート
エチル2−アミノ−7−ブロモ−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート(255mg、0.825mmol)、2−メチルフェニルボロン酸(118mg、0.866mmol)および炭酸セシウム(403mg、1.24mmol)をトルエン(7mL)、EtOH(0.7mL、および水(0.7mL)中でスラリー化し、窒素で脱ガスした。混合物を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(19.1mg、0.0165mmol)で処理し、ついで、75℃に維持された油浴中で一晩加熱した。翌朝、反応は完了した。EtOAc抽出およびNaHCO3洗浄を使用して、粗製物を単離した。粗製物をシリカゲルに吸着させ、DCM中10%のMeOHで溶出するシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を収量76mg(29%)で回収した。
エチル2−アミノ−7−(2−イソプロピルフェニル)−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート
エチル−2−アミノ−7−ブロモ−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート(630mg、2.0mmol)、(2−イソプロピルフェニル)ボロン酸(435mg、2.65mmol)、および炭酸セシウム(996mg、3.06mmol)をEtOH(1.3mL)、トルエン(10mL)、および水(5.0mL)中でスラリー化し、混合物にN2を20分間通過させることによって脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.177g、0.153mmol)を加え、脱気を5分間継続した。混合物を80℃に一晩加熱し、次いで冷却した。粗製生成物をEtOAcを使用して単離し、シリカゲルでDCM−MeOH−アンモニア(1500:75:0.75)を用いるクロマトグラフィーによって精製した。これによって、濃縮すると泡が得られた。真空下で一晩保持した後にも、これはEtOAcを含有した。物質をDCMに吸収させ、濃縮して、EtOAcを除去した。所望の生成物の最終収量は390mg(55%)であった。
エチル2−アミノ−7−(4−メチルフェニル)−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート
エチル2−アミノ−7−ブロモ−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート(0.400g、1.29mmol)、4−トリルボロン酸(0.264g、1.94mmol)、エタノール(0.665mL)、水(2.33mL)、および炭酸セシウム(0.632g、1.94mmol)を合わせ、N2で脱気した。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.0448g、0.0388mmol)を加え、混合物をさらに数分間脱気した。混合物を80℃に一晩加熱した。溶液を冷却し、水に注ぎ、生成物をEtOAcで抽出した。有機層を水で2回洗浄し、次いで濃縮した。粗製生成物をエーテルで摩砕したが、非極性不純物を除去することには失敗した。生成物を、シリカで、1000:50:2のDCM:MeOH:アンモニアを用いてクロマトグラフィー処理して、黄色の固体を得た。これをMeOHで摩砕し、濾過によって収集し、50℃で真空乾燥させた。所望の生成物の最終収量は215mg(収率52%)であった。MS(ESI+)はC20H20N2O2と一致(M+H)+:m/z 321.2。
エチル2−アミノ−7−(2−メトキシフェニル)−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート
エチル−2−アミノ−7−ブロモ−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート(0.400g、1.29mmol)、2−メトキシフェニルボロン酸(0.295g、1.94mmol)、エタノール(0.665mL)、水(2.33mL)、および炭酸セシウム(0.632g、1.94mmol)を合わせ、N2で脱気した。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.0448g、0.0388mmol)を加え、混合物をさらに数分間脱気した。混合物を80℃に一晩加熱した。HPLCは、完全な変換を示した。生成物をEtOAcに抽出し、濃縮し、シリカで、1000:50:2のDCM:MeOH:アンモニアを用いてクロマトグラフィー処理した。単離された物質をMeOHから結晶化させ、濾過によって収集し、真空下、50℃で一晩乾燥させた。所望の生成物の最終収量は218mg(50%)であった。MS(ESI+)はC20H20N2O3と一致(M+H)+:m/z 337.3。
エチル2−アミノ−7−(3−メトキシフェニル)−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート
エチル2−アミノ−7−ブロモ−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート(0.400g、1.29mmol)、3−メトキシフェニルボロン酸(0.295g、1.94mmol)、トルエン(8.27mL)、エタノール(0.665mL)、水(2.33mL)および炭酸セシウム(0.632g、1.94mmol)を合わせ、N2バブリングで脱気した。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.0448g、0.0388mmol)を加え、脱気を1分間継続した。次いで、スラリーを80℃に一晩加熱した。冷却すると、固体が溶液から現れた。これらを濾過によって除去した。HPLCはより低い極性の不純物を示した。MeOH−DCMからの結晶化のとおり、MeOHでの摩砕では、これを除去することができなかった。生成物をシリカ上、1000:50:2のDCM:MeOH:アンモニアを用いてクロマトグラフィー処理した。TLCによると、これによって、非極性不純物は分離された。白色の固体がMeOHから得られた。濾過し、乾燥させると、生成物が得られ、これを50℃で3時間真空乾燥させた。所望の生成物の最終収量は199mg(46%)であった。MS(ESI+)はC20H20N2O3と一致(M+H)+:m/z 337.3。
エチル2−アミノ−7−(4−メトキシフェニル)−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート
エチル2−アミノ−7−ブロモ−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート(255mg、0.825mmol)、4−メトキシフェニルボロン酸(132mg、0.866mmol)、および炭酸セシウム(403mg、1.24mmol)を、トルエン(7mL)、エタノール(0.7mL)および水(0.7mL)と共に合わせた。混合物を脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(19.1mg、0.0165mmol)で処理し、75℃で一晩加熱した。所望の生成物は、主生成物であった。酢酸エチルを使用し、水性NaHCO3水溶液で洗浄することで、粗製生成物を単離した。シリカゲルカラムを使用すると、生成物は非常に良好な純度で単離されたが、NMRによって、これは酢酸塩であることが示された。物質をDCMに溶かし、水性NaHCO3水溶液で3回洗浄して、生成物を遊離塩基として得た。所望の生成物の最終収量は50mg(20%)であった。MS(ESI+)はC20H20N2O3と一致(M+H)+:m/z 337.1。
エチル2−アミノ−7−(2−クロロフェニル)−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート
2−クロロフェニルボロン酸(211mg、1.35mmol)、エチル2−アミノ−7−ブロモ−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート(319mg、1.03mmol)、トルエン(6mL)、エタノール(0.6mL)、炭酸セシウム(553mg、1.70mmol)、および水(1mL)を合わせ、スラリーを窒素で脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(60mg、0.052mmol)を加え、混合物を再び脱気し、次いで、油浴中80℃で加熱した。酢酸エチルで希釈し、水性NaHCO3水溶液で洗浄した後に、粗製生成物を単離した。結晶化による精製は機能しなかった;物質は泡であり、不純物を含有した。初めにDCM中のMeOH(5%)を使用し、次いで、10%NH4OH水溶液を含有するMeOHに切り替えるカラム精製は成功した。所望の生成物の最終収量は148mg(42%)であった。MS(ESI+)C19H17ClN2O2と一致(M+H)+:m/z 341.0。
エチル2−アミノ−7−(2,3−ジクロロフェニル)−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート
(2,3−ジクロロフェニル)ボロン酸(764mg、4.00mmol)、エチル2−アミノ−7−ブロモ−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート(399mg、1.29mmol)、トルエン(15.0mL)、エタノール(1.5mL)、炭酸セシウム(1.74g、5.34mmol)、および水(3.0mL)を合わせ、スラリーを窒素で脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(147mg、0.127mmol)を加え、再び混合物を脱気し、次いで、油浴中72℃で一晩加熱した。翌朝、エチル2−アミノ−7−ブロモ−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレートが消費され、反応は完了した。酢酸エチルおよびNaHCO3水溶液洗浄を使用して、粗製生成物を単離した。粗製生成物を酢酸エチルに溶かし、冷却して、十分な純度を有する結晶収量を得た。所望の生成物の最終収量は180mg(37%)であった。MS(ESI+)C19H16Cl2N2O2と一致(M+H)+:m/z 375.0。
エチル2−アミノ−7−(2−クロロ−3−メトキシフェニル)−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート
ステップ1. エチル2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−7−ブロモ−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート(354mg、0.695mmol)、(2−クロロ−3−メトキシフェニル)ボロン酸(154mg、0.826mmol)、および炭酸セシウム(359mg、1.10mmol)をトルエン(4mL)、エタノール(0.4mL)、および水(1mL)に溶かした。混合物を脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(36mg、0.031mmol)で処理し、85℃に維持された砂浴中で2時間加熱すると、その後、反応はほぼ完了した。混合物を追加の(2−クロロ−3−メトキシフェニル)ボロン酸およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)で処理し、脱気した。混合物をさらに1時間加熱すると、反応は完了した。酢酸エチルおよびNaCHO3水溶液を使用して、粗製生成物を単離し、シリカゲルで、ヘキサン中20〜40%のEtOAcで溶出して精製した。蒸発の後に得られた中間体生成物(エチル2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−7−(2−クロロ−3−メトキシフェニル)−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート;360mg;収率=82%;純度=91%)を直接、次のステップで使用した。
エチル2−アミノ−7−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート
2−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(233mg、1.23mmol)、エチル−2−アミノ−7−ブロモ−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート(269mg、0.870mmol)、トルエン(5mL)、エタノール(0.5mL)、炭酸セシウム(479mg、1.47mmol)、および水(1mL)を合わせ、スラリーを窒素で脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(50mg、0.044mmol)を加え、混合物を再び脱気し、80℃に維持された油浴中で一晩加熱した。黄色のスラリーが黄色の溶液になった。アッセイによって、所望の生成物への完全で、妥当な程度に清浄な変換が示される。反応物をマグネゾールパッドで濾過し、EtOAcですすいだ。有機層を水および飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濃縮した後に、粗製の黄色の固体を単離した。固体をほぼ還流のEtOAcに溶かし、次いで溶液を初めに室温に、次いで−10から0℃に冷却した。濾過されたスラリーを冷EtOAcで洗浄し、乾燥させ、所望の生成物91mg(収率=28%;純度=100%)を単離した。濃縮およびMTBEでの摩砕の後に、第2の収量100mg(収率=30%;純度=98%)を濾液から単離した。所望の物質の2つの収量の合計収量は191mg(58%)であった。MS(ESI+)C20H17F3N2O2と一致(M+H)+:m/z 375.0。
エチル2−アミノ−7−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート
3−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(553mg、2.91mmol)、エチル2−アミノ−7−ブロモ−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート(600mg、2mmol)、および炭酸セシウム(948mg、2.91mmol)をトルエン(10mL)、エタノール(1mL)、および水(4mL)中でスラリー化し、溶液にN2をブローすることで20分間脱気した。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(44.8mg、0.0388mmol)を加え、N2パージを5分間継続した。混合物を80℃に一晩加熱した。溶液を冷却し、水に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、次いで、マグネゾールのプラグに通し、濃縮して固体にした。生成物をEtOAcから3回、次いでMeOHから1回再結晶化させた。所望の生成物の最終収量は213mg(30%)であった。MS(ESI+)C20H17F3N2O2と一致(M+H)+:m/z 375.0。
エチル2−アミノ−7−[4−(エトキシカルボニル)フェニル]−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート
エチル2−アミノ−7−ブロモ−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート(255mg、0.825mmol)、4−(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸(168mg、0.866mmol)、炭酸セシウム(403mg、1.24mmol)、トルエン(7mL)、およびエタノール(0.7mL)を合わせ、脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(19.1mg、0.0165mmol)で処理した。スラリーを75℃に維持された油浴中で一晩加熱した。翌朝、実質的に反応は生じていなかった。混合物は、なおスラリーであったが、これは、溶解性が限界であることは明白であった。少量の水を加え、混合物を再び加熱した。4〜5時間後に、混合物は溶液になり、HPLCによるアッセイによって、所望の生成物への良好な変換が示された。EtOAcで希釈し、水性NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた後に、粗製生成物を単離した。シリカゲルに吸着させた後に、生成物をシリカゲルカラムで精製した。DCM中5〜10%のMeOHを用いて、溶出した。カラム精製された物質は、初期ピークのうちの約15%を含有し、これは、出発ボロン酸の量を有した。生成物をDCMに吸収させ、NaHCO3水溶液で処理し、一晩撹拌したが、初期ピークは、約5%にまでしか低下しなかった。この時点で、EtOAcからの結晶化によって、不純物を完全に除去した。所望の生成物の最終収量は150mg(48%)であった。MS(ESI+)C22H22F3N2O4と一致(M+H)+:m/z 379.1。
エチル2−アミノ−7−{4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート
エチル2−アミノ−7−ブロモ−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート(644mg、2.08mmol)、4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニルボロン酸(716mg、3.12mmol)、および炭酸セシウム(1020mg、3.12mmol)をエタノール(1.1mL)、トルエン(10mL)、および水(4mL)中でスラリー化し、混合物にN2を20分間通すことによって脱気した。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(48.1mg、0.0417mmol)を加え、脱気を5分間継続した。混合物を75℃に一晩加熱し、次いで冷却した。混合物から沈殿した固体を濾過し、水およびEtOAcで洗浄した。粗製固体をEtOAcに吸収させ、加熱して生成物を再結晶化させようとしたが、溶解せず、混合物を濃縮し、EtOHに吸収させ、加熱した。それでも溶解しなかったので、温EtOH中で摩砕し、冷却し、スラリー濾過し、MTBEで洗浄して、EtOHを除去した。真空乾燥の後に、所望の生成物の最終収量は540mg(63%)であった。MS(ESI+)C21H23N3O4Sと一致(M+H)+:m/z 414.0、およびMS(ESI−)C21H23N3O4S(M−H)−:m/z 412.1。
エチル2−アミノ−7−[2−メチル−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート
1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾイル]ピロリジン(720mg、2.3mmol)、エチル2−アミノ−7−ブロモ−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート(538mg、1.74mmol)、トルエン(20mL)、エタノール(2mL)、炭酸セシウム(999mg、3.07mmol)、および水(4mL)を合わせ、スラリーをN2で脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(110mg、0.0956mmol)を加え、混合物を再び脱気し、80℃に保持された油浴中で加熱した。3時間後に、反応物は溶液になった。4時間後に、反応物をアッセイしたところ、少量の臭化物は残っていたが、ボロネート試薬は消費された。反応物を冷却し、後処理するまで一晩保持した。粗製物を、標準的なNaHCO3/EtOAc水溶液後処理で、純度約85%の半固体として単離した。EtOAcから結晶化させる試みによって、純度は94〜97%のみで、EtOAcを保持している物質が得られた。回収率は高くはないが、再結晶化のために見出された最良の溶媒はMeOHであった。所望の生成物の最終収量は110mg(15%)であったが、その際、LCによると純度98.3%を有し、MeOH0.3重量%を含有した。MS(ESI+)C25H27N3O3と一致(M+H)+:m/z 418.2。
エチル2−アミノ−7−[4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル]−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート
ステップ1. 5−ブロモ−2−ニトロベンズアルデヒド(1.0g、4.3mmol)、1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−2−オン(1.40g、4.87mmol)、炭酸セシウム(2.12g、6.52mmol)、トルエン(9.9mL)、水(3.3mL)、およびエタノール(0.99mL)をフラスコ中で合わせ、混合物にN2を気泡導入することによって脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(30mg、0.03mmol)を加え、混合物を75℃に一晩加熱した。HPLCによって、新たな生成物の形成が示された。混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。合わせたEtOAc層を濃縮して、僅かに痕跡量のオレンジ色の固体を得た。水性層をHClで酸性化し、多少の固体を除去するためにDCMを用いて濾過した。これによって、オレンジ色の物質がゆっくりと浸出した。DCM抽出物の濃縮によって、オレンジ色の固体が残った。NMRによると、固体は、多少のボロネートを伴う生成物であるようであった。粗製物をDCMを蒸発させることによって、EtOAc−DCMから結晶化させて、結晶質のオレンジ色の固体を生じさせた。NMRによって、これは、所望の生成物である4−ニトロ−4’−(2−オキソピロリジン−1−イル)ビフェニル−3−カルボアルデヒド(1.18g、87%)であることが示された。
エチル2−アミノ−7−{4−[(エトキシカルボニル)アミノ]フェニル}−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート
ステップ1. 5−ブロモ−2−ニトロベンズアルデヒド(0.512g、2.22mmol)、エチル[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]カルバメート(0.780g、2.68mmol)、炭酸セシウム(1.09g、3.34mmol)、トルエン(20mL)、エタノール(2mL)、および水(4mL)を合わせ、脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(51.0mg、0.0441mmol)を加え、混合物を油浴中、75℃で20時間加熱した。粗製物をEtOAcに抽出し、NaHCO3水溶液、水、およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。粗製生成物、エチル(3’−ホルミル−4’−ニトロビフェニル−4−イル)カルバメートを直接、次のステップで使用した。
ステップ2. エチル(3’−ホルミル−4’−ニトロビフェニル−4−イル)カルバメート(690mg、2.2mmol)およびエチル3−シアノ−2−(トリフェニルホスホラニリデン)プロパノエート(1.02g、2.63mmol)をトルエン(7mL)中でスラリー化し、100℃で加熱した。45分後に、出発物質が消費された。トルエンを除去し、残渣を高真空下で保持した。短時間の後では、固体は形成されず、試料を、最小量のDCMに溶かすことによってカラム精製のために調製した。カラムに負荷する前に、固体がフラスコ内で認められた。DCM溶液を音波処理して、濃厚なスラリーを得た。スラリーをエーテルで希釈し、さらに音波処理し、次いで、濾過によって固体を収集した。これによって、所望の生成物、エチル(2E)−2−(シアノメチル)−3−{4’−[(エトキシカルボニル)アミノ]−4−ニトロビフェニル−3−イル}アクリレート770mg(収率80%;純度96%)を得、これを直接、次のステップで使用した。
エチル2−アミノ−7−{2−クロロ−4−[(エトキシカルボニル)アミノ]フェニル}−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート
エチル2−アミノ−7−ブロモ−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート(282mg、0.911mmol)、エチル[3−クロロ−4(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]カルバメート(445mg、1.37mmol)および炭酸セシウム(445mg、1.37mmol)をエタノール(0.47mL)、トルエン(6mL)および水(2mL)中でスラリー化し、混合物にN2を通すことによって20分間脱気した。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(21.0mg、0.0182mmol)を加え、脱気を5分間継続した。混合物を80℃に一晩加熱した。多少の出発物質が残ったので、加熱をさらに4時間継続した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、生成物をEtOAcで抽出した。一部の出発物質が晶出し、それを濾過によって除去した。濾液をシリカで、1000:50:2.5のDCM:MeOH:アンモニアでクロマトグラフィー処理した。初期画分は出発物質であることが判明した。生成物は、後期でより極性の画分中で溶出された。これをMeOHから結晶化させ、50℃で真空乾燥させて、残りの溶媒を除去した。所望の生成物の最終収量は57mg(15%)であった。MS(ESI+)C22H22ClN3O4と一致(M+H)+:m/z 428.2、およびMS(ESI−)C22H22ClN3O4と一致(M−H)−:m/z 426.2。
エチル2−アミノ−7−[4−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)フェニル]−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート
3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン(0.631g、2.18mmol)、エチル2−アミノ−7−ブロモ−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート(0.450g、1.46mmol)、トルエン(10.0mL)、水(2.5mL)、エタノール(0.70mL)、および炭酸セシウム(1.42g、4.37mmol)を合わせ、混合物にN2を気泡導入することによって脱気した。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.0841g、0.0728mmol)を加え、脱気を継続した。混合物を80℃に一晩加熱した。翌日のLCによって、反応物のないことが示された。ジオキサン(4mL)を追加のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)80mgと共に加えて、溶解度を向上させた。再び80℃に一晩加熱した後に、混合物は黒色になった。HPLCによって、オキサゾリジノンボロネートが減少したことが示された。LCMSによって、SMと同様の保持時間を有する生成物が示された。混合物を冷却し、水に注ぎ、EtOAcで、次いでDCMで抽出した。エマルションによって抽出は難しくなった。生成物をクロマトグラフィー処理することが試みられたが、生成物は不溶性で、カラム頂部に留まっているように見えた。カラムを500:50:2のDCM:MeOH:アンモニアでフラッシュした。回収された生成物をMeOH中でスラリー化して、これを摩砕によって精製することを試みた。HPLCによって、これは失敗したことが示された。DCMでの摩砕も失敗した。DCMから生成物を結晶化させる試みも失敗した(物質が溶けなかった)。塩を作製するため、DCMスラリーを少量のAcOHで処理した。溶液が生じて、塩が壊れた。これを冷却し、濾過によって、固体を収集した。固体の純度は約97%であった。固体をDCMに溶かし、50%飽和NaHCO3で1時間処理した。相を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、黄色の固体を得、これをMeOH中で摩砕した。HPLCによって、生成物純度が>97%に向上されたことが示された。真空中、70℃で乾燥させた後に、所望の生成物の最終収量は135mg(24%)であった。生成物は高度に不溶性であった。MS(ESI+)C22H21N3O4と一致(M+H)+:m/z 392.1。
エチル2−アミノ−7−[2−クロロ−4−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)フェニル]−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート
エチル2−アミノ−7−ブロモ−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート(440mg、1.4mmol)、3−[3−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン(691mg、2.13mmol)、および炭酸セシウム(696mg、2.13mmol)をエタノール(0.73mL)、トルエン(9mL)、および水(3mL)中でスラリー化し、混合物にN2を気泡導入することによって20分間脱気した。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(32.9mg、0.0285mmol)を加え、脱気を5分間継続した。混合物を80℃に一晩加熱した。一部のSMがまだ残っていた。加熱をさらに4時間継続し、次いで、反応混合物を冷却し、水に注ぎ、生成物を温EtOAcで抽出した。EtOAc溶液を濃縮して固体にした。これをMeOHで摩砕し、濾過して、オフホワイト色の固体、純度95%を得た。固体を再び温MeOHで摩砕し、冷却し、濾過して、NMRによると優れた純度を有する所望の生成物410mg(68%)を得た。MS(ESI+)C22H20ClN3O4と一致(M+H)+:m/z 426.1。
エチル2−アミノ−7−{4−[(ジメチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート
エチル2−アミノ−7−ブロモ−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキシレート(279mg、0.901mmol)、1,1−ジメチル−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]尿素(320mg、1.1mmol)、リン酸カリウム(1.91g、9.01mmol)、および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンとの錯体(1:1)(81.0mg、0.0991mmol)を合わせ、フラスコに窒素を3回充填した。これに、1,4−ジオキサン(6.1mL)および水(3.3mL)を加えた。リン酸カリウムが溶けるまで、混合物を脱気して、暗色の二相混合物を得た。次いで、混合物を、100℃で予熱された油浴に入れた。30分後に、反応は完了し、暗色である以外には、全く清浄であるようであった。過剰のDCMで抽出し、水で洗浄することによって、粗製物を単離した。粗製生成物をシリカゲルカラムで、初めはDCM中10%のメタノールで、次いでDCM中5%のメタノール(0.7MのNH310%含有)で溶出して精製した。生成物を単離した。この物質の試料を、Prepstar LC装置に5回注入することで精製して、所望の生成物55mg(16%)を得た。MS(ESI+)C22H24N4O3と一致(M+H)+:m/z 393.1。
エチル(4−{2−アミノ−4−[(2−アミノ−2−オキソエチル)(プロピル)カルバモイル)−3H−1−ベンゾアゼピン−7−イル}−3−クロロフェニル)カルバメート
ステップ1. DCM(20mL)中の2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−7−ブロモ−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボン酸(1.21g、2.51mmol)およびN−(2−アミノ−2−オキソエチル)プロパン−1−アミニウムクロリド(403mg、2.64mmol)をN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.09mL、6.28mmol)で、続いてHOBt(357mg、2.64mmol)で処理し、混合物を15分間撹拌すると、その時点で、HOBtは溶けていた。これに、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(723mg、3.77mmol)を加え、撹拌を室温で継続した。6時間後に、所望の生成物が形成した。飽和NaHCO3水溶液で希釈することによって、反応物を後処理した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得、これを、シリカゲルカラムで、DCM中10〜25%のアセトンで溶出して精製して、ジ−tert−ブチル{4−[(2−アミノ−2−オキソエチル)(プロピル)カルバモイル]−7−ブロモ−3H−1−ベンゾアゼピン−2−イル}イミドジカルボネート790mg(54%)を得た。
2−アミノ−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−7−[2−クロロ−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]−N−プロピル−3H−ベンゾアゼピン−4−カルボキサミド
ステップ1. ジ−tert−ブチル[4−[(2−アミノ−2−オキソエチル)(プロピル)カルバモイル]−7−ブロモ−3H−1−ベンゾアゼピン−2−イル}イミドジカルボネート(444mg、0.766mmol)、1−[3−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾイル]ピロリジン(312mg、0.930mmol)、および炭酸セシウム(393mg、1.21mmol)を合わせ、トルエン(8mL)、エタノール(0.9mL)、および水(3mL)中でスラリー化した。混合物をN2で脱気し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(92mg、0.080mmol)で処理した。さらに脱気した後に、混合物を80℃に保持された油浴中で一晩加熱した。反応によって、所望の質量を有する新たな生成物を得た。粗製物を、EtOAcおよびNaHCO3水溶液で単離し、次いで、シリカゲルカラム上、DCM中40〜60%のアセトンで溶出して精製して、ジ−tert−ブチル(4−[(2−アミノ−2−オキソエチル)(プロピル)カルバモイル]−7−[2−クロロ−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]−3H−1−ベンゾアゼピン−2−イル}イミドジカルボネート350mg(64%)を回収した。
2−アミノ−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−7−[2−メチル−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]−N−プロピル−3H−1−ベンゾアゼピン−4−カルボキサミド
ステップ1. ジ−tert−ブチル{4−[(2−アミノ−2−オキソエチル)(プロピル)カルバモイル]−7−ブロモ−3H−1−ベンゾアゼピン−2−イル}イミドジカルボネート(379mg、0.654mmol)、1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾイル]ピロリジン(250mg、0.793mmol)、および炭酸セシウム(335mg、1.03mmol)を合わせ、トルエン(10mL)、エタノール(1mL)、および水(3mL)中でスラリー化した。混合物をN2で脱気し、次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(78mg、0.068mmol)で処理した。さらに脱気した後に、混合物を80℃に保持された油浴中で一晩加熱した。反応によって、所望の質量を有する新たな生成物を得た。粗製物を、EtOAcおよびNaHCO3水溶液で単離し、次いで、リカゲルカラム上、DCM中40〜60%のアセトンで溶出して精製して、ジ−tert−ブチル{4−[(2−アミノ−2−オキソエチル)(プロピル)カルバモイル]−7−[2−メチル−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]−3H−1−ベンゾアゼピン−2−イル}イミドジカルボネート320mg(71%)を回収した。
HEK/TLRアッセイ
本発明の化合物の活性は以下のアッセイによって決定してもよい。
ヒトPBMCアッセイ
本発明の化合物のアンタゴニスト活性を、ヒト末梢血単核細胞(PBMC)を使用してさらに実証した。PBMCは、TLR8を発現する単球および骨髄性樹状細胞(mDC)を包含する細胞の混合物を含有する。小分子TLR8アゴニストで刺激されると、PBMCは高レベルのIL−8を産生する。TLR8アンタゴニストがヒトPBMCにおいてTLR8産生を阻害する能力を評価した。構造的に別個のチアゾキノリンTLR8アゴニストであるCL075で細胞を刺激すると、用量依存性阻害が観察された。図1は、CL075で刺激されたヒトPBMCにおけるIL−8産生の用量依存性阻害を示している。図1に示されているデータは、二重培養ウェルで評価された1ドナーからの代表的な実験である。化合物3348、2987、3261、3387、および3448(図中ではVTX−3348、VTX−2987、VTX−3261、VTX−3387、VTX−3448として標識)を濃度を上げながら(3から1000nM)、ヒトPBMC(RPMI中50,000細胞/ウェル)に加え、37℃の加湿CO2インキュベーター内で2時間インキュベートした。CL075(Invivogen)を、100ng/ML(400nM)の最終濃度まで加え、細胞を一晩インキュベートした。インキュベーションの終了時に、細胞を遠心分離し、細胞培養上清をIL−8についてELISA(eBiosciene kit)によって、製造者の指示に従って分析した。IL−8レベルの代表的な吸光度(OD450nM)を、図1のy軸に示す。何らTLR8アゴニストまたはアンタゴニストが存在しない場合(NS)、ODは0.417であり、CL075を加えるとODは1.3777まで上昇した(図1の左2つのバー)。図1において実証されているとおり、TLR8アンタゴニストの濃度が高まるにつれて、IL−8レベルは用量依存的に低下した。
本明細書に列挙されている特許文献および科学論文それぞれの開示全体が、あらゆる目的のために参照によって組み込まれる。
本発明は、本発明の意図または本質的な特徴から逸脱することなく、他の具体的な形態で実施することができる。したがって、前述の実施形態は、全てに関して、本明細書に記載されている本発明を限定するものとしてよりはむしろ、本発明を説明するものとしてみなされるべきである。したがって、本発明の範囲は、前記の記載によってではなく、添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と同意義の意味および範囲内に該当するあらゆる変更が、本発明に含まれることが意図されている。
Claims (27)
- 式Iを有する化合物または薬学的に許容されるその塩。
(式中、
R2およびR3は独立に、Hおよび非置換または置換のC1〜C6アルキルから選択されるか、またはR2およびR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3から7員を有する飽和炭素環を形成しているか、またはR3とRaまたはRbの一方とは、それらが結合している原子と一緒になって、5員〜7員の複素環式環を形成しており、
R7は、下記からなる群から選択され、
nは、0、1、2または3であり、
R8はそれぞれ独立に、非置換または置換のC1〜C6アルキル、非置換または置換のC1〜C6アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、非置換または置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、ニトロ、非置換または置換のカルボニルアミノ、非置換または置換のスルホンアミド、1または2個の5員または6員の環ならびにN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む非置換または置換の複素環、ならびに
から選択され、
R9は、非置換もしくは置換のC1〜C6アルキル、非置換もしくは置換のC1〜C6アルコキシ、または−NRhRjであり、
RfおよびRgはそれぞれ独立に、H、非置換または置換C1〜C6アルキルであるか、またはRfおよびRgは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1または2個の5員または6員の環ならびに場合によってN、O、およびSから選択される1〜3個の追加のヘテロ原子を含む複素環を形成しており、
RhおよびRjはそれぞれ独立に、H、非置換または置換のC1〜C6アルキル、非置換または置換のC6〜C10アリールであるか、またはRhおよびRjは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1または2個の5員または6員の環ならびに場合によってN、O、およびSから選択される1〜3個の追加のヘテロ原子を含む複素環を形成しており;
R11は、H、非置換または置換のC1〜C6アルキルカルボニル、非置換または置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、3〜7員の炭素環置換のカルボニル、または5〜7員のヘテロシクリル置換のカルボニルであり、
R4は、H、ハロゲン、非置換のC1〜C6アルキル、または−C(O)NRcRd、または−C(O)OR10であり、
RcおよびRdは独立に、Hおよび非置換または置換のC1〜C6アルキルから選択され、ここで、前記C1〜C6アルキルは場合によって、アミノカルボニルまたはヒドロキシルで置換されており、
R10は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、ここで、前記アルキルは場合によって、1個または複数の−OHで置換されており、
RaおよびRbは独立に、H、非置換または置換のC1〜C6アルキル、非置換または置換のC2〜C6アルケニル、非置換または置換のC2〜C6アルキニル、非置換または置換のC1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル置換アミノ、およびReから選択され、ここで、前記C1〜C6アルキルは場合によって、1個または複数の−OR10またはReで置換されているか、またはReとRaまたはRbの一方とは、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員の複素環式環を形成しており、
Reは、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、および−N(C1〜C6アルキル)2から選択され、
が二重結合である場合、R1は存在せず、
が単結合である場合、R1はHであるか、またはR1とRaまたはRbの一方とは接続して、5〜7環員を有する飽和か、部分不飽和か、または不飽和複素環を形成しており、RaまたはRbの他方は、環不飽和に合わせる必要に応じて水素であるか、または存在しなくてよいが、
ただし、R7が、
である場合、R4は、R10がC1〜C6アルキルである−COOR10、またはRcおよびRdが両方とも非置換のC1〜C6(低級)アルキルである−CONRcRdではなく、RaおよびRbの両方が、H、非置換のC1〜C6アルキルおよびReから選択されることはないことを条件とする。) - 式IIを有する請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(式中、
R7は、
からなる群から選択され、
nは、0、1、2、または3であり、
R8はそれぞれ独立に、非置換または置換のC1〜C6アルキル、非置換または置換のC1〜C6アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、非置換または置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、非置換または置換のカルボニルアミノ、非置換または置換のスルホンアミド、1または2個の5員または6員の環を含み、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む非置換または置換の複素環、ならびに
から選択され、
R9は、非置換または置換のC1〜C6アルキル、非置換または置換のC1〜C6アルコキシまたは−NRhRiであり、
RfおよびRgはそれぞれ独立に、H、非置換または置換のC1〜C6アルキルであるか、またはRfおよびRgは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1または2個の5員または6員の環ならびに場合によってN、O、およびSから選択される1〜3個の追加のヘテロ原子を含む複素環を形成しており、
RhおよびRjはそれぞれ独立に、H、非置換または置換のC1〜C6アルキルであるか、またはRhおよびRjは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1または2個の5員または6員の環ならびに場合によってN、O、およびSから選択される1〜3個の追加のヘテロ原子を含む複素環を形成しており、
R11は、H、非置換または置換のC1〜C6アルキルカルボニル、非置換または置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、3〜7員の炭素環置換のカルボニル、または5〜7員のヘテロシクリル置換のカルボニルであり、
R4は、H、−C(O)NRcRd、−C(O)OR10、ハロゲン、および非置換C1〜C6アルキルから選択され、
RcおよびRdは独立に、Hおよび非置換または置換のC1〜C6アルキルから選択され、ここで、前記C1〜C6は場合によって、アミノカルボニルまたはヒドロキシルで置換されており、
R10は、1個または複数の−OHで場合によって置換されているC1〜C6アルキルであり、
RaおよびRbは独立に、H、非置換または置換のC1〜C6アルキル、非置換または置換のC2〜C6アルケニル、非置換または置換のC2〜C6アルキニル、非置換または置換のC1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル置換アミノ、およびReから選択され、ここで、前記C1〜C6アルキルは、1個または複数の−OH、−OR10またはReで場合によって置換されているか、またはR3とRaまたはRbの一方とは、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員の複素環式環を形成しており、
Reは、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、および−N(C1〜C6アルキル)2から選択されるが、
但し、R4が−C(O)OR10であり、R7が
である場合、RaもRbもHまたは非置換もしくは置換のC1〜C6アルキルではないことを条件とする。) - R4が、H、ハロゲン、非置換C1〜C6アルキル、または−C(O)OR10である、請求項1または2に記載の化合物。
- R4が、−C(O)OR10であり、ここで、R10がアルキルである、請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
- R10がエチルである、請求項4に記載の化合物。
- R4が−C(O)NRcRdであり、ここで、RcおよびRdは両方ともアルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
- RcおよびRdが両方ともプロピルである、請求項6に記載の化合物。
- RcまたはRdの少なくとも一方が、1個の−OHで置換されているアルキルである、請求項6に記載の化合物。
- R4がBrである、請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
- R4がメチルまたはエチルである、請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
- R7が3−メチルフェニルでも3,4−ジクロロフェニルでもない、請求項12に記載の化合物。
- RaおよびRbのうちの少なくとも1個が、水素ではない、請求項1から15のいずれかに記載の化合物。
- RaおよびRbの一方がアルキルであり、他方が水素である、請求項1から15のいずれかに記載の化合物。
- RaおよびRbのうちの1個または複数が、Reで置換されているアルキルである、請求項1から15のいずれかに記載の化合物。
- RaおよびRbが両方ともアルキルである、請求項1から15のいずれかに記載の化合物。
- RaおよびRbの一方が、Reであり、RaおよびRbの他方が水素である、請求項1から15のいずれかに記載の化合物。
- R2およびR3のうちの少なくとも1個が水素ではない、請求項1から20のいずれかに記載の化合物。
- R2およびR3が接続して、飽和炭素環を形成している、請求項1から20のいずれかに記載の化合物。
- 前記飽和炭素環がシクロプロピルである、請求項22に記載の化合物。
- 請求項1から23のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- TLR7および/またはTLR8に媒介される状態の治療で使用するための請求項1から23または25のいずれかに記載の化合物。
- 自己免疫疾患の治療で使用するための、請求項1から23または25のいずれかに記載の化合物。
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