BR112014019699B1 - Derivados de piperidino-pirimidina, seu uso no tratamento de infecções virais e composição farmacêutica que os compreende - Google Patents
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Abstract
derivados de piperidino-pirimidina para o tratamento de infecções virais. a presente invenção refere-se a derivados de piperidino-pirimidina, processos para sua preparação, composições farmacêuticas, e seu uso de derivados de piperidino-pirimidina no tratamento de distúrbios no qual a modulação de tlr7 e/ou tlr8 esteja envolvida, em infecções virais, ,distúrbios imunes ou inflamatórios, onde a modulação, ou agonismo, de receptores do tipo toll (tlrs) esteja envolvida.
Description
[001] A presente invenção refere-se com derivados de piperidino- pirimidina, processos para sua preparação, composições farmacêuticas, e seu uso no tratamento de infecções virais.
[002] A presente invenção se relaciona com o uso de derivados de piperidino-pirimidina no tratamento de infecções virais, distúrbios imunes ou inflamatórios, onde a modulação, ou agonismo, de receptores do tipo Toll (TLRs) esteja envolvida. Os receptores do Tipo Toll são proteínas transmembranares primárias caracterizadas por um domínio extracelular rico em leucina e uma extensão citoplasmática que contém uma região conservada. O sistema imune inato consegue reconhecer padrões moleculares associados a patogênios através destes TLRs expressos na superfície de células de certos tipos de células imunes. O reconhecimento de patogênios estranhos ativa a produção de citocinas e regulação por cima de moléculas coestimu- ladoras em fagócitos. Isto leva à modulação do comportamento de células T.
[003] Foi estimado que a maioria das espécies de mamíferos tem entre dez e quinze tipos de receptores do tipo Toll. Treze TLRs (denominados TLR1 a TLR13) foram identificados em humanos e camundongos em conjunto, e formas equivalentes de muitos destes foram encontradas em outras espécies de mamíferos. No entanto, equivalentes de certos TLRs encontrados em humanos não estão presentes em todos os mamíferos. Por exemplo, um gene codificando uma proteína análoga a TLR10 em humanos está presente em camundongos, mas parece ter sido danificado em algum momento no passado por um retrovírus. Por outro lado, os camundongos expressam os TLRs 11, 12, e 13, nenhum dos quais está representado nos humanos. Outros mamíferos podem expressar TLRs que não são encontrados nos humanos. Outras espécies não mamíferas podem ter TLRs distintos dos mamíferos, como demonstrado por TLR14, que é encontrado no peixe-balão Takifugu. Isto pode complicar o processo de uso de animais experimentais como modelos da imunidade inata humana.
[004] Para revisões detalhadas sobre receptores do tipo Toll, ver os seguintes artigos de revistas. Hoffmann, J.A., Nature, 426, p33-38, 2003; Akira, S., Takeda, K., e Kaisho, T., Annual Rev. Immunology, 21, p335-376, 2003; Ulevitch, R. J., Nature Reviews: Immunology, 4, p512-520, 2004.
[005] Compostos indicando atividade em receptores do Tipo Toll foram previamente descritos tais como derivados de purina em WO 2006/117670, derivados de adenina em WO 98/01448 e WO 99/28321, e pirimidinas em WO 2009/067081.
[006] No entanto, existe uma forte necessidade de novos moduladores de receptores do Tipo Toll tendo seletividade preferencial, potência mais elevada, estabilidade metabólica mais elevada, e um perfil de segurança melhorado (por exemplo, um risco de VCS reduzido) em comparação com os compostos da técnica prévia.
[007] De acordo com a presente invenção, é proporcionado um composto da fórmula (I)
[008] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tautômero(s), seu solvato ou polimorfo, em que
[009] A é selecionado do grupo consistindo em CH2, NCOR2, CHR3 e CR3R3 em qualquer configuração estereoquímica,
[010] B é selecionado do grupo consistindo em CH2, NCOR4, CHR3 e CR3R3 em qualquer configuração estereoquímica,
[011] contanto que, quando A é NCOR2 , então B não é NCOR4 e contanto que A e B não sejam ambos selecionados de CH2, CHR3 ou CR3R3,
[012] X é selecionado de CH2 ou CHR5 em qualquer configuração estereoquímica,
[013] R1 é selecionado de alquila C1-8 opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes: alquila C1-6, cicloalquila C3-7, hidroxila, hidroxialquila, amino, nitrila, alcóxi, alcoxialquila(C1-4), ácido carboxílico, éster carboxílico, carbamato ou sulfona,
[014] R2 é selecionado de alquila C1-6substituída ou não substituída, cicloalquila C3-7, heterociclo, arila, heteroarila, heteroarilalquila, cada um dos quais está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, amino, alquila C1-6, dialquil-(C1-6)amino, C1- 6alquilamino, alquila C1-6, alcóxi C1-6, cicloalquila C3-6, ácido carboxílico, éster carboxílico, amida carboxílica, heterociclo, arila, alquenila, alquinila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila ou nitrila,
[015] R3 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6substituída ou não substituída, alcóxi, alcoxialquila-(C1-4), cicloalquila C3-7, heterociclo C4-7, heterociclo bicíclico, aromático, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cada um dos quais está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, amino, alquila C1-6, dialquil-(C1-6)amino, C1- 6alquilamino, alquila C1-6, alcóxi C1-6, cicloalquila C3-6, ácido carboxílico, éster carboxílico, amida carboxílica, heterociclo, arila, alquenila, alquinila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila ou nitrila,
[016] R4 é selecionado de alquila C1-7 substituída ou não substituída, alcóxi, alcoxialquila-(C1-4), arila ou cicloalquila C3-7, cada um dos quais está opcionalmente substituído por heterociclo, nitrila, heteroarilalquila ou heteroarila e em que
[017] R5 é selecionado de heterociclo bicíclico, aromático, arila, heteroarila, cada um dos quais está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, amino, alquila C1-6, dialquil-(C1-6)amino, C1-6alquilamino, alquila C1-6, alcóxi C1-6, cicloalquila C3-6, ácido carboxílico, éster carboxílico, amida carboxílica, heterociclo, arila, alquenila, alquinila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila ou nitrila.
[018] Em uma primeira forma de realização, a presente invenção proporciona compostos da fórmula (I), em que R1 é butila e em que A, B, e X são como especificado acima.
[019] Em uma forma de realização adicional, a presente invenção diz respeitos a compostos da fórmula (I), em que R1 é alquila C4-8 substituída por hidroxila, e em que A, B, e X são como especificado acima.
[020] Outra forma de realização se relaciona com compostos da fórmula I em que R1, sendo alquila C4-8 substituída por hidroxila, é um dos seguintes
[021] Além do mais, a presente invenção proporciona também compostos da fórmula (I), em que X é CH2 e em que A, e B são como especificado acima.
[022] Em outra forma de realização, a presente invenção proporciona compostos da fórmula (I), em que X é CH2 e em que A é CH2 e B é como especificado acima.
[023] Além do mais, a invenção se relaciona com compostos da fórmula (I), em que R2 é um dos seguintes exemplos que podem estar adicionalmente substituídos por alquila C1-3, hidroxila, alcóxi, nitrila, heterociclo, éster carboxílico, ou amida carboxílica:
[024] Compostos preferenciais são os compostos número 3 e 1, tendo as seguintes estruturas químicas, respectivamente:
[025] Outros compostos preferenciais de acordo com a invenção são os compostos tendo as seguintes estruturas químicas:
[026] Os compostos da fórmula (I) e seu sal farmaceuticamente aceitável, tautômero(s), solvato ou polimorfo têm atividade como farmacêuticos, em particular como moduladores da atividade de Receptores do Tipo Toll (especialmente TLR7 e/ou TLR8).
[027] Em um aspeto adicional, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo em conjunto com um ou mais excipientes, diluentes ou transportadores farmaceuticamente aceitáveis.
[028] Além do mais, um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo de acordo com a corrente invenção, ou uma composição farmacêutica compreendendo o referido composto da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo pode ser usado como um medicamento.
[029] Outro aspeto da invenção é que um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo, ou a referida composição farmacêutica compreendendo o referido composto da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo pode ser usado conformemente no tratamento de um distúrbio no qual a modulação de TLR7 e/ou TLR8 esteja envolvida.
[030] O termo "alquila" se refere a um hidrocarboneto alifático saturado de cadeia linear ou ramificada contendo o número especificado de átomos de carbono.
[031] O termo "halogênio" se refere a flúor, cloro, bromo ou iodo.
[032] O termo "alquenila" se refere a uma alquila como definido acima consistindo em pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono.
[033] O termo "alquinila" se refere a uma alquila como definido acima consistindo em pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono.
[034] O termo "cicloalquila" se refere a um anel carbocíclico contendo o número especificado de átomos de carbono.
[035] O termo "heteroarila" significa uma estrutura de anel aromático como definido para o termo "arila" compreendendo pelo menos 1 heteroátomo selecionado de N, O e S, em particular de N e O.
[036] O termo "arila" significa uma estrutura de anel aromático opcionalmente compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O e S, em particular de N e O. A referida estrutura de anel aromático pode ter 4, 5, 6 ou 7 átomos no anel. Em particular, a referida estrutura de anel aromático pode ter 5 ou 6 átomos no anel.
[037] O termo "heterociclo bicíclico" significa uma estrutura de anel aromático, como definido para o termo "arila", compreendida por dois anéis aromáticos fundidos. Cada anel é opcionalmente compreendido por heteroátomos selecionados de N, O e S, em particular de N e O.
[038] O termo "arilalquila" significa uma estrutura de anel aromático como definido para o termo "arila" opcionalmente substituída por um grupo alquila.
[039] O termo "heteroarilalquila" significa uma estrutura de anel aromático como definido para o termo "heteroarila" opcionalmente substituída por um grupo alquila.
[040] O termo "alcóxi" se refere a um grupo alquila (cadeia de carbono e hidrogênio) ligado por ligação simples a oxigênio como por exemplo um grupo metoxi ou etoxi.
[041] Heterociclo se refere a moléculas que estão saturadas ou parcialmente saturadas e inclui etilóxido, tetraidrofurano, dioxano ou outros éteres cíclicos. Heterociclos contendo nitrogênio incluem, por exemplo, azetidina, morfolina, piperidina, piperazina, pirrolidina, e similares. Outros heterociclos incluem, por exemplo, tiomorfolina, dioxolinila, e sulfonas cíclicas.
[042] Grupos heteroarila são grupos heterocíclicos que têm natureza aromática. Estes são monocíclicos, bicíclicos, ou policíclicos contendo um ou mais heteroátomos selecionados de N, O ou S. Grupos heteroarila podem ser, por exemplo, imidazolila, isoxazolila, furila, oxazolila, pirrolila, piridonila, piridila, piridazinila, ou pirazinila.
[043] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) incluem os seus sais de adição ácida e básica. Os sais de adição ácida adequados são formados a partir de ácidos que formam sais não tóxicos. Os sais de adição básica adequados são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos.
[044] Os compostos da invenção podem existir também nas formas não solvatadas e solvatadas. O termo "solvato" é usado aqui para descrever um complexo molecular compreendendo o composto da invenção e uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol.
[045] O termo "polimorfo" se refere à capacidade do composto da invenção de existir em mais do que uma forma ou estrutura de cristal.
[046] Os compostos da presente invenção podem ser administrados como produtos cristalinos ou amorfos. Podem ser obtidos por exemplo como tampões sólidos, pós, ou filmes por métodos tais como precipitação, cristalização, liofilização, secagem por pulverização, ou secagem por evaporação. Podem ser administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais outros compostos da invenção ou em combinação com um ou mais outros fármacos. Geralmente, serão administrados como uma formulação em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo "excipiente" é usado aqui para descrever qualquer ingrediente sem ser o(s) composto(s) da invenção. A escolha do excipiente depende largamente de fatores tais como o modo particular de administração, o efeito do excipiente na solubilidade e estabilidade, e a natureza da forma de dosagem.
[047] Os compostos da presente invenção ou qualquer seu subgrupo podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para propósitos de administração. Como composições apropriadas, podem ser citadas todas as composições usualmente empregues para administração sistêmica de fármacos. Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, opcionalmente na forma de sal de adição, como o ingrediente ativo é combinada em mistura íntima com um transportador farmaceuticamente aceitável, cujo transportador pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas estão desejavelmente em dosagem unitária adequada, por exemplo, para administração oral, retal, ou percutânea. Por exemplo, na preparação das composições na forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregue tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, alcoóis e similares no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões, e soluções; ou transportadores sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, diluentes, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes e similares no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à sua facilidade na administração, os comprimidos e as cápsulas representam as mais vantajosas formas unitárias de dosagem oral, caso em que são obviamente empregues transportadores farmacêuticos sólidos. Também estão incluídas preparações em forma sólida que podem ser convertidas, imediatamente antes do uso, em formas líquidas. Nas composições adequadas para administração percutânea, o transportador compreende opcionalmente um agente intensificador da penetração e/ou um agente molhante adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções mínimas, cujos aditivos não introduzem quaisquer efeitos deletérios significativos na pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para preparação das composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de várias maneiras, p.ex., como um penso transdérmico, como um líquido para aplicação local, como uma pomada. Os compostos da presente invenção podem ser também administrados através de inalação ou insuflação por meio de métodos e formulações empregues na técnica para administração através deste modo. Assim, em geral, os compostos da presente invenção podem ser administrados aos pulmões na forma de uma solução, suspensão ou um pó seco.
[048] É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas na forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem unitária como usada aqui se refere a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em combinação com o transportador farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidos sulcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pós, bolachas, supositórios, soluções ou suspensões injetáveis e similares, e seus múltiplos segregados.
[049] Aquelas com perícia no tratamento de doenças infecciosas serão capazes de determinar a quantidade eficaz a partir dos resultados de testes mostrados adiante. Em geral, é contemplado que uma quantidade diária eficaz seria de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, mais preferencialmente de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Pode ser apropriado administrar a dose requerida como duas, três, quatro ou mais subdoses em intervalos apropriados ao longo do dia. As referidas subdoses podem ser formuladas como formas de dosagem unitária, por exemplo, contendo 1 a 1000 mg, e em particular 5 a 200 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.
[050] A dosagem e frequência de administração exatas dependem do composto particular da fórmula (I) usado, da condição particular sendo tratada, da gravidade da condição sendo tratada, da idade, peso e condição física geral do paciente particular bem como outra medicação que o indivíduo possa estar tomando, como é bem conhecido daqueles peritos na técnica. Além do mais, é evidente que a quantidade eficaz pode ser baixada ou aumentada dependendo da resposta do sujeito tratado e/ou dependendo da avaliação do médico prescrevendo os compostos da presente invenção. As gamas de quantidade eficaz mencionadas acima são portanto somente linhas de orientação e não se destinam a limitar o escopo ou uso da invenção em qualquer medida. Métodos sintéticos gerais Esquema 1
[051] Os compostos da fórmula (I) em que B é NCOR4 foram preparados de acordo com o esquema 1. Na preparação de III, se descobriu que carbonato de guanidina pode ser usado com ou sem uma base (p.ex., etóxido de sódio) em um solvente alcoólico tal como etanol. A cloração do anel de hidroxipirimidina (III) para originar cloropirimida IV pode ser feita com um agente clorante tal como POCl3 como um solvente, em conjunto com outros solventes (i.e., diclorometano) ou em combinação com uma base, por exemplo N,N- dimetilanilina. A deslocalização do cloro para dar o intermediário V pode ser feita a elevada temperatura em um solvente polar (p.ex., acetonitrila ou DMF) com amina (NH2-R1) em excesso com ou sem uma base (p.ex., DIPEA). A proteção por Boc de V para originar o intermediário VI pode ser executada usando N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) catalítica em um solvente não polar tal como diclorometano ou THF. A remoção do grupo N-benzila (Bn) pode ser feita através de hidrogenação catalítica. A formação dos produtos de amida da fórmula I pode ser feita por reação de VII com: um cloreto de ácido em combinação com base em excesso (p.ex., trietilamina); um ácido carboxílico em combinação com um agente acoplante (p.ex., HBTU) e uma base (p.ex., trietilamina). Exemplos. Preparação de compostos da fórmula I. Esquema 2.
Preparação de B 
[052] Uma suspensão de A (19,5 g, 68,7 mmol) e carbonato de guanidina (19,5 g, 41,23 mmol) em etanol (170 mL) foi aquecida durante 16 horas a 120°C. O solvente foi removido sob pressão reduzida, reconstituído em acetonitrila onde o bruto precipitou e foi isolado por filtração. O sólido foi usado como tal no próximo passo sem purificação adicional.
[053] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,35 - 2,46 (m, 2 H), 2,57 - 2,65 (m, 2 H), 3,04 (s, 2 H), 3,60 (s, 2 H), 6,28 (s. la., 2 H), 7,27 (dt, J=8,7, 4,5 Hz, 1 H), 7,31 - 7,36 (m, 4 H), 10,74 (s. la., 1 H)
[054] MS m/z: 257 [M+H+] Preparação de C
[055] Uma solução de B (8,2 g, 32 mmol) em oxicloreto de fosforila (POCI3) (90 mL) foi aquecida durante 16 horas a 100°C. Após resfriamento, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (150 mL), e lavado com NaHCO3 aquoso, saturado (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, os sólidos foram removidos por filtração, e os solventes do filtrado foram removidos sob pressão reduzida. O sólido foi usado no próximo passo sem purificação adicional.
[056] MS m/z: 275 [M+H+] Preparação de D
[057] Uma solução de C (2,78 g, 10,12 mmol) em dioxano (25 mL) e n-butilamina (1,5 mL, 15,2 mmol) foi aquecida durante 16 horas a 120°C. Após resfriamento até à temperatura ambiente, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel usando um gradiente de diclorometano a metanol a 5 % em diclorometano.
[058] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,90 - 1,01 (m, 3 H), 1,28 - 1,46 (m, 2 H), 1,49 - 1,64 (m, 2 H), 2,70 - 2,81 (m, 4 H), 3,21 (s, 2 H), 3,44 (td, J=7,1, 5,7 Hz, 2 H), 3,74 (s, 2 H), 4,47 (s. la., 1 H), 5,21 - 5,46 (m, 2 H), 7,30 - 7,40 (m, 5 H)
[059] MS m/z: 312 [M+H+]
[060] Uma solução de D (3 g, 9,63 mmol), dicarbonato de di-tert- butila (12,6 g, 57,8 mmol) e 4-N,N-dimetilaminopiridina (0,118 g, 0,1 mmol) em THF (60 mL) foi aquecida até 80°C durante 4 horas. A reação resfriou até à temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel usando um gradiente de heptano a acetato de etila.
[061] MS m/z: 612 [M+H+] Preparação de F
[062] A uma solução de E (0,711 g, 1,16 mmol) etanol (6 mL) foi adicionado equivalente a 0,2 p/p de Pd/C (10 %, úmido) (71 mg). O frasco foi selado; a atmosfera foi removida por vácuo. O frasco foi equipado com um balão enchido com gás de hidrogênio. A mistura agita à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi filtrada sobre celite empacotada e o solvente do filtrado foi removido sob pressão reduzida. O bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel usando um gradiente de diclorometano a metanol a 5 % em diclorometano.
[063] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,90 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,19 - 1,36 (m, 2 H), 1,41 - 1,50 (m, 27 H), 1,51 - 1,58 (m, 2 H), 1,64 (s, 2 H), 2,91 - 3,02 (m, 2 H), 3,26 (t, J=6,1 Hz, 2 H), 3,71 - 3,82 (m, 2 H), 3,86 (s, 1 H)
[064] MS m/z: 523 [M+H+] Preparação do composto 1
[065] A uma mistura de F (100 mg, 0,191 mmol), DMAP (2 mg, 0,019 mmol) e Et3N (0,081 mL, 0,576 mmol) em diclorometano (2 mL), foi adicionado cloreto de ciclobutanocarbonila (25 mg, 0,21 mmol) a 0°C. Se permitiu que a mistura alcançasse a temperatura ambiente e foi agitada durante 16 horas. HCl (1N, 1 mL) foi adicionado e a reação agitada durante 30 minutos adicionais, depois foi adicionado NaHCO3 (sat. aq., 10 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, os sólidos foram removidos através de filtração e os solventes do filtrado foram removidos sob pressão reduzida. O bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica usando um gradiente de heptano a acetato de etila. As melhores frações foram agrupadas, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para originar o composto 1.
[066] MS m/z: 304 [M+H+] Exemplos.
[067] Os compostos da fórmula (I) em que A é NCOR2 foram preparados de acordo com o esquema 3. Esquema 3.
Preparação de H 
[068] Uma suspensão de G (0,5 g, 1,76 mmol) e carbonato de guanidina (190 mg, 1,06 mmol) em etanol (5 mL) foi aquecida até ao refluxo durante 16 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o bruto precipitou em acetonitrila e foi isolado através de filtração. O sólido foi usado como tal no próximo passo sem purificação adicional.
[069] MS m/z: 257 [M+H+] Preparação de I
[070] Uma solução de H (6 g, 23,4 mmol) em oxicloreto de fosforila (POCI3) (65 mL) foi aquecida durante 3 horas a 100°C. Após resfriamento, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (150 mL), lavado com NaHCO3 aquoso, saturado (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, os sólidos foram removidos por filtração, e os solventes do filtrado foram removidos sob pressão reduzida. O sólido em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel usando um gradiente de diclorometano em metanol a 5 %.
[071] MS m/z: 275 [M+H+] Preparação de J
[072] Uma solução de I (2,78 g, 10,12 mmol) em DMA (25 mL) e n-butilamina (1,5 mL, 15,2 mmol) foi aquecida durante 16 horas a 120°C. Após resfriamento até à temperatura ambiente, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel usando um gradiente de diclorometano a metanol a 3 % em diclorometano.
[073] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,76 - 0,87 (m, 3 H), 1,16 - 1,35 (m, 2 H), 1,38 - 1,71 (m, 2 H), 2,00 (quin, J=6,9 Hz, 2 H), 2,64 (td, J=7,4, 2,4 Hz, 2 H), 3,46 (dd, J=11,4, 2,6 Hz, 1 H), 3,52 (dd, J=5,1, 2,2 Hz, 1 H), 3,72 (s, 2 H), 3,84 (td, J=6,3, 1,8 Hz, 1 H), 4,06 (d, J=2,7 Hz, 1 H), 4,48 (s. la., 2 H), 4,89 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 6,72 - 6,80 (m, 2 H), 7,02 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,25 (s, 1 H)
[074] MS m/z: 312 [M+H+] Preparação de K
[075] Uma solução de J (3 g, 9,63 mmol), dicarbonato de di-tert- butila (12,6 g, 57,8 mmol) e 4-N,N-dimetilaminopiridina (0,118 g, 0,1 mmol) em THF (50 mL) foi aquecida até 80°C durante 4 horas. A reação resfriou até à temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel usando um gradiente de heptano a acetato de etila.
[076] MS m/z: 612 [M+H+] Preparação de L
[077] A uma solução de K (0,711 g, 1,16 mmol) etanol (6 mL) foi adicionado equivalente a 0,2 p/p de Pd/C (10%, úmido) (0,071 g) e agitado sob uma atmosfera de hidrogênio (balão) durante 16 horas. A mistura foi filtrada sobre celite empacotada e o solvente do filtrado foi removido sob pressão reduzida. O bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel usando um gradiente de heptanos a acetato de etila.
[078] MS m/z: 523 [M+H+] Preparação do composto 2
[079] A uma solução de L (100 mg, 0,191 mmol) foram adicionados Et3N (58 mg, 0,58 mmol), cloreto de benzoíla (30 mg, 0,211 mmol) em diclorometano (3 mL), e DMAP (2 mg, 0,019 mmol), depois foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A isto, foi adicionado NaHCO3 (sat., aq., 10 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4, os sólidos foram removidos através de filtração, e os solventes do filtrado foram removidos sob pressão reduzida. O bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica usando um gradiente de diclorometano a metanol a 5 % em diclorometano. O produto protegido por Boc purificado foi desprotegido por adição de HCl em isopropanol. Preparação do composto 3
[080] A uma solução de L (90 mg, 0,173 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados DIPEA (33 mg, 0,26 mmol), HBTU (72 mg, 0,19 mmol) e ácido 1-metil-2-pirrolcarboxílico (23 mg, 0,18 mmol) foram adicionados, depois foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A isto, foi adicionado NaHCO3 (sat., aq., 10 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4), os sólidos foram removidos por filtração, e os solventes do filtrado foram removidos sob pressão reduzida. O bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica usando um gradiente de diclorometano a metanol a 3 % em diclorometano. O produto protegido por Boc purificado foi desprotegido por adição de HCl em isopropanol. Preparação do composto 4
[081] A uma solução em agitação de L (110 mg, 0,2 mmol) em diclorometano (2 mL) foram adicionados triletilamina (60 mg, 0,6 mmol), DMAP (6 mg, 0,05 mmol) e cloreto de ciclopropanocarbonila (24 mg, 0,23 mmol) foram adicionados e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A isto, foi adicionado NaHCO3 (sat., aq., 50 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4), os sólidos foram removidos por filtração, e os solventes do filtrado foram removidos sob pressão reduzida. O bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica usando um gradiente de heptano a acetato de etila. O produto protegido por Boc purificado foi desprotegido por adição de HCl em isopropanol. Tabela 1: Compostos da fórmula (I).
[082] Os produtos foram preparados por um dos métodos descritos acima.
[083] A Tabela I A representa compostos em que A=NCOR2 enquanto a Tabela I B representa compostos em que B=NCOR4 e a Tabela I C contém ambos os compostos isoméricos em região, respectivamente. Tabela I A
Métodos Analíticos
[084] Todos os compostos foram caracterizados por LC-MS. Os seguintes métodos de LC-MS foram usados:
[085] Todas as análises foram realizadas usando um LC/MSD com quadrupolo da série 1100 da Agilent acoplado a um sistema de cromatografia líquida (LC) da série 1100 da Agilent consistindo em uma bomba binária com desgaseificador, autoamostrador, compartimento de coluna com termóstato e detector de arranjo de díodos. O espectrômetro de massa (MS) foi operado com uma fonte de ionização por eletropulverização à pressão atmosférica (API-ES) no modo de íons positivos. A voltagem capilar foi definida para 3000 V, a voltagem de fragmentação para 70 V e a temperatura do quadrupolo foi mantida a 100°C. Os valores do fluxo do gás de secagem e da temperatura foram 12,0 L/min e 350°C, respectivamente. Nitrogênio foi usado como o gás de nebulização, a uma pressão de 35 psig. A aquisição de dados foi realizada com software Chemstation da Agilent.
[086] As análises foram levadas a cabo em uma coluna YMC pack ODS-AQ C18 (50 mm x 4,6 mm; partículas de 3 μm) a 35°C, com um caudal de 2,6 mL/min. Um gradiente de eluição foi realizado de (água + ácido fórmico a 0,1%) a 95%/Acetonitrila a 5% a (água + ácido fórmico a 0,1%) a 5 %/Acetonitrila a 95% em 4,80 minutos, depois a composição final da fase móvel foi mantida durante 1,00 min adicional. O volume de injeção padrão foi 2 μL. Os dados de aquisição foram definidos para 190-400 nm para o detector de UV-PDA e 100-1400 m/z para o detector de MS.
[087] A análise de RMN foi realizada usando um Espectrômetro BRUKER Avance III com um ímã 300MHz Ultrashield. Descrição dos Ensaios Biológicos Avaliação da atividade de TLR7 e TLR8
[088] A capacidades dos compostos de ativarem TLR7 e/ou TLR8 foi avaliada em um ensaio de repórter celular usando células HEK293 transientemente transfectadas com um vetor de expressão de TLR7 ou TLR8 e constructo repórter NFxB-luc. Em um caso, o constructo de expressão de TLR expressa a respectiva sequência de tipo selvagem respectiva ou uma sequência mutante compreendendo uma deleção na segunda repetição rica em leucina do TLR. Se demonstrou previamente que tais proteínas mutantes de TLR são mais suscetíveis à ativação por agonistas (US 7498409).
[089] Brevemente, células HEK293 foram cultivadas em meio de cultura (DMEM suplementado com FCS a 10 % e Glutamina a 2 mM). Para transfecção das células em pratos de 10 cm, as células foram desanexadas com Tripsina-EDTA, transfectadas com uma mistura de plasmídeo CMV-TLR7 ou TLR8 (750 ng), plasmídeo NFxB-luc (375 ng) e um reagente de transfecção e incubadas durante a noite a 37°C em um atmosfera de CO2 a 5 % umidificada. As células transfectadas foram depois desanexadas com Tripsina-EDTA, lavadas em PBS e resusspensas em meio até uma densidade de 1,67 x 105 células/mL. Trinta microlitros de células foram depois dispensados em cada poço em placas de 384 poços, onde 10 μL do composto em DMSO a 4 % estavam já presentes. Após 6 horas de incubação a 37°C, CO2 a 5 %, a atividade de luciferase foi determinada por adição de 15 μL de substrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) a cada poço e a leitura realizada em um imageador de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Curvas de dose-resposta foram geradas a partir das medições realizadas em quadruplicado. Os valores das concentrações eficazes mínimas (LEC), definidas como a concentração que induz um efeito que é pelo menos duas vezes maior que o desvio padrão do ensaio, foram determinados para cada composto.
[090] A toxicidade do composto foi determinada em paralelo usando uma série de diluições em similares de composto em 30 μL por poço de células transfectadas com o constructo de CMV-TLR7 sozinho (1,67 x 105 células/mL), em placas de 384 poços. A viabilidade das células foi medida após incuvação de 6 horas a 37°C, CO2 a 5 %, por adição de 15 μL de ATP lite (Perkin Elmer) por poço e leitura em um imageador de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Os dados foram relatados como CC50.
[091] Atividade biológica de compostos da fórmula (I). Todos os compostos mostraram CC50 de >24 uM no ensaio de HEK 293 TOX descrito acima. Tabela 2. Atividade Biológica de compostos da fórmula (I).
[092] A Tabela II A representa compostos em que A=NCOR2 enquanto a Tabela II B representa compostos em que B=NCOR4 e a Tabela II C contém ambos os compostos isoméricos em região, respectivamente. Tabela II A
Claims (9)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é selecionado do grupo consistindo em CH& e NCOR2, B é selecionado do grupo consistindo em CH& e NCOR4, com a condição de que, quando A é NCOR2 , então B não é NCOR4 e desde que A e B não sejam ambos CH&, X é CH2, R1 é alquila C4-8 substituída por hidroxila ou butila, R2 é selecionado de alquila C1-6 substituída ou não substituída, cicloalquila C3-7, arila, heteroarila, cada um dos quais está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, alquila C1-6 ou nitrila, R4 é selecionado de alquila C1-7 substituída ou não substituída, alcoxialquila-(C1-4), arila ou cicloalquila C3-7, cada um dos quais é opcionalmente substituído por nitrila e em que arila significa uma estrutura de anel aromático com 4, 5, 6 ou 7 átomos de anel, opcionalmente compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O e S, heteroarila significa uma arila compreendendo pelo menos 1 heteroátomo selecionado de N, O e S, incluindo imidazolila, isoxazolila, furila, oxazolila, pirrolila, piridonila, piridila, piridazinila ou pirazinila.
2. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é butila e em que A, B, e X são como definidos na reivindicação 1.
3. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1, sendo alquila C4-8 substituída com hidroxila, é um dos seguintes
4. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é CH2 e em que A, e B são como definidos na reivindicação 1.
5. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é CH2 e em que A é CH2 e B é como definido na reivindicação 1.
6. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é um dos seguintes exemplos que podem estar adicionalmente substituídos com alquila C1-3, ou nitrila:
7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, estando juntamente com um ou mais excipientes, diluentes ou transportadores farmaceuticamente aceitáveis.
8. Uso de um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 ou de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 7, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento.
9. Uso de um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 ou de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 7, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição farmacêutica ou medicamento para o tratamento de distúrbios inflamatórios, imunes ou infecções virais na qual a modulação de TLR7 e/ou TRL8 esteja envolvida.
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