JP2022533008A - Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対し活性な新規のオキサリルピペラジン - Google Patents

Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対し活性な新規のオキサリルピペラジン Download PDF

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Abstract

本発明は、概して、新規の抗ウイルス剤に関する。具体的には、本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）によってコードされるタンパク質を阻害するか、又はＨＢＶ複製サイクルの機能を阻害することができる化合物、かかる化合物を含む組成物、HBVウイルス複製を阻害するための方法、HBV感染を治療または予防するための方法、並びにかかる化合物を製造するためのプロセス及び中間体に関する。

Description

本発明は、概して、新規の抗ウイルス剤に関する。具体的には、本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）によってコードされるタンパク質を阻害するか、又はＨＢＶ複製サイクルの機能を阻害することができる化合物、かかる化合物を含む組成物、HBVウイルス複製を阻害するための方法、HBV感染を治療または予防するための方法、並びにかかる化合物を製造するためのプロセスに関する。
慢性HBV感染症は世界全体での大きな健康問題であり、世界人口の5％超が罹患している（世界全体で3億5000万人、アメリカ合衆国では125万人を超える）。HBV予防ワクチンが利用できるにもかかわらず、治療の選択肢が最適ではないことと、開発途上国の大半の地域で新規感染の割合が維持されていることが原因で、慢性HBV感染症の負荷は世界全体における未解決の大きな医学的問題であり続けている。現在の治療法は治癒をもたらさず、しかもわずかに2つのクラスの薬剤に限定されている（インターフェロンアルファと、ウイルスポリメラーゼのヌクレオシド類似体／阻害剤）；薬剤耐性、低い効果、及び寛容問題が、これら薬剤の効果を制限している。
低いHBV治癒率の少なくとも一部は、単一の抗ウイルス剤でウイルス産生の完全な抑制を達成することが難しいという事実と、感染した肝細胞の核の中に共有結合で閉じ込められた環状DNA（cccDNA）の存在と持続性に帰される。しかしHBV DNAを継続的に抑制すると、肝疾患の進行が遅延し、肝細胞癌（HCC）の阻止が助けられる。
HBVに感染した患者にとっての現在の治療のゴールは、血清HBV DNAを低いレベル又は検出不能なレベルに低下させ、最終的には肝硬変とHCCの進展を減らすか阻止することに向けられている。
HBVはヘパダナウイルス科（Hepadnaviridae）のエンベロープ付き部分的二本鎖DNA（dsDNA）ウイルスである。HBVカプシドタンパク質（HBV-CP）は、HBVの複製において重要な役割を果たす。HBV-CPの主要な生物学的機能は、プレゲノムRNAをカプシド化するための構造タンパク質として機能し、未熟なカプシド粒子を形成することである。これらの未熟なカプシド粒子は、細胞質の中でカプシドタンパク質二量体の多数のコピーから自発的に自己集合する。
HBV-CPは、そのC末端リン酸化部位のリン酸化状態の違いを通じてウイルスDNAの合成を調節する。HBV-CPはまた、HBV-CPのC末端領域のアルギニンが豊富なドメインに位置する核局在化シグナルにより、ウイルスが緩めた環状ゲノムの核転移を容易にする可能性がある。
核の中では、HBV-CPは、ウイルスcccDNAミニ染色体の1つの構成要素として、cccDNAミニ染色体が機能する際に構造と調節の役割を果たすことができよう。HBV-CPはまた、小胞体（ER）の中でウイルスの大きなエンベロープタンパク質と相互作用し、肝細胞から完全なウイルス粒子が放出される引き金を引く。
HBV-CPに関連する抗HBV化合物が報告されている。例えばフェニルプロペンアミド誘導体（AT-61及びAT-130と名づけられた化合物（Feld J.他、Antiviral Res. 2007年、第76巻、168ページ）が含まれる）と、Valeant社からのチアゾリジン-4-オンの1つのクラス（WO2006/033995）は、プレゲノムRNA（pgRNA）パッケージングを抑制することが示されている。
F. Hoffmann-La Roche AG社は、HBVを治療するための一連の3-置換テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジンを開示している（WO2016/113273、WO2017/198744、WO2018/011162、WO2018/011160、WO2018/011163）。
Shanghai Hengrui Pharma社は、HBVを治療するための一連のヘテロアリールピペラジンを開示している（WO2019/020070）。Shanghai Longwood Biopharmaceuticals社は、HBVに対して活性な一連の二環複素環を開示している（WO2018/202155）。
Zhimeng Biopharma社は、ピラゾール-オキサゾリジノン化合物がHBVに対して活性であることを開示している（WO2017/173999）。
ヘテロアリールジヒドロピリミジン（HAP）は、組織培養に基づくスクリーニングにおいて発見された（Weber他、Antiviral Res. 2002年、第54巻、69ページ）。これらのHAP類似体は、合成アロステリックアクチベータとして作用して異常なカプシド形成を誘導し、HBV-CPの分解へと導くことができる（WO 99/54326、WO 00/58302、WO 01/45712、WO 01/6840）。更なるHAP類似体も記載されている（J. Med. Chem. 2016年、第59巻(16)、7651～7666ページ）。
F. Hoffman-La Roche社からのHAPの1つのサブクラスもHBVに対する活性を示す（WO2014/184328、WO2015/132276、及びWO2016/146598）。Sunshine Lake Pharma社からの同様の1つのサブクラスもHBVに対する活性を示す（WO2015/144093）。更なるHAPもHBVに対する活性を持つことが示されている（WO2013/102655、Bioorg. Med. Chem. 2017年、第25巻(3) 1042～1056ページ）ことに加え、Enanta Therapeutics社からの同様の1つのサブクラスが同様の活性を示す（WO2017/011552）。Medshine Discovery社からのからの更なる1つのサブクラスが同様の活性を示す（WO2017/076286）。更なる1つのサブクラス（Janssen Pharma社）が同様の活性を示す（WO2013/102655）。
ピリダゾンとトリアジノンの1つのサブクラス（F. Hoffman-La Roche社）もHBVに対する活性を示す（WO2016/023877）のは、テトラヒドロピリドピリジンのサブクラスと同様である（WO2016/177655）。Roche社からの三環4-ピリドン-3-カルボン酸誘導体の1つのサブクラスも同様の抗HBV活性を示す（WO2017/013046）。
Novira Therapeutics社（現在はJohnson & Johnson Inc.社の一部）からのスルファモイル-アリールアミドの1つのサブクラスもHBVに対する活性を示す（WO2013/006394、WO2013/096744、WO2014/165128、WO2014/184365、WO2015/109130、WO2016/089990、WO2016/109663、WO2016/109684、WO2016/109689、WO2017/059059）。（やはりNovira Therapeutics社からの）チオエーテル-アリールアミドの同様の1つのサブクラスがHBVに対する活性を示す（WO2016/089990）。それに加え、（やはりNovira Therapeutics社からの）アリール-アゼパンの1つのサブクラスがHBVに対する活性を示す（WO2015/073774）。Enanta Therapeutics社からのアリールアミドの同様の1つのサブクラスがHBVに対する活性を示す（WO2017/015451）。
Janssen Pharma社からのスルファモイル誘導体もHBVに対する活性を示すことが示されている（WO2014/033167、WO2014/033170、WO2017/001655、J. Med. Chem、2018年、第61巻(14) 6247～6260ページ）。
Janssen Pharma社からのグリオキサミド置換ピロールアミド誘導体の1つのサブクラスもHBVに対する活性を持つことが示されている（WO2015/011281）。グリオキサミド置換ピロールアミドの同様の1つのクラス（Gilead Sciences社）も記載されている（WO2018/039531。
Enanta Therapeutics社からのスルファモイル-ヘテロビアリールとオキサリル-ヘテロビアリールの1つのサブクラスもHBVに対する活性を示す（WO2016/161268、WO2016/183266、WO2017/015451、WO2017/136403、及びUS20170253609）。
Assembly Biosciences社からのアニリン-ピリ微塵の1つのサブクラスもHBVに対する活性を示す（WO2015/057945、WO2015/172128）。Assembly Biosciences社からの縮合した三環（ジベンゾ-チアゼピノン、ジベンゾ-ジアゼピノン、ジベンゾ-オキサゼピノン）の1つのサブクラスがHBVに対する活性を示す（WO2015/138895、WO2017/048950）。Assembly Biosciences社からの更なる一連の化合物（WO2016/168619）も抗HBV活性を示す。
一連の環状スルファミドがAssembly Biosciences社によってHBV-CP機能のモジュレータとして記載されている（WO2018/160878）。
Arbutus Biopharma社はHBVの治療のための一連のベンズアミドを開示している（WO2018/052967、WO2018/172852）。CYP3A阻害剤と組み合わされる同様の化合物の組成物と利用も開示されている（WO2019/046287）。
ミズーリ大学からの一連のチオフェン-2-カルボキサミドがHBV阻害剤として記載されている（US2019/0092742）。
小分子ビス-ANSが分子「楔」として作用し、正常なカプシド-タンパク質の配置とカプシド形成に干渉することも示された（Zlotnick A他、J. Virol. 2002年、4848ページ）。
HBV直接作用型抗ウイルス剤が遭遇する可能性のある問題は、毒性、変異原性、選択性の欠如、乏しい効果、低い生物学的利用能、低い溶解性、及び合成の難しさである。したがって、HBVの治療、改善、予防のため、これらの欠点の少なくとも1つを克服することのできる可能性のある、又は追加の利点（増大した効力、又は増大した安全ウインドウなど）を持つ可能性のある追加の阻害剤が必要とされている。
HBVに感染した患者にこのような治療剤を単剤療法として投与するか、他のHBV治療法又は補助的療法との組み合わせで投与すると、ウイルス負荷が有意に低下する、予後が改善される、この疾患の進行が少なくなる、及び／又は抗体陽転率が増大するであろう。
本明細書で提供されるのは、HBV感染症の治療又は予防を必要とする対象においてその治療又は予防に有用な化合物である。本発明の主題は、式Iの化合物である。
対象におけるHBV感染症の予防又は治療に用いるための、
Figure 2022533008000001
 （式中、
- R1、R2、R3、及びR4は、各位置について、H、D、及びC1-C6-アルキルを含む群から独立に選択され、
- R5とR6は、H、C6-アリール、C3-C5-ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C2-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-シクロアルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロアリール、及びC1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロシクロアルキルを含む群から独立に選択され、これらは場合により、OH、ハロ、フェニル、カルボキシフェニル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C(=O)NH2、C(=O)N(H)CH3、及びカルボキシからそれぞれ独立に選択された1、2、又は3個の基で置換されており、
- R5とR6は、場合により接続されてC4-C8-ヘテロシクリル環を形成し、
- nは、0、1、又は2であり、
- mは、0、1、又は2であり、
- Qは、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、シアノ、及びニトロから独立に選択された1、2、3、又は4個の基で場合により置換されたインドル-2-イル；又は
- H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、シアノ、C2-C5-アルケニル、及びニトロから独立に選択された1、2、3、4、5、又は6個の基で場合により置換されたインドリジン-2-イルであり、
- ヘテロアリールとヘテロシクロアルキルは、それぞれ、N、O、及びSから独立に選択された1又は2個のヘテロ原子を持つ）。
本発明の一実施形態では、本発明の主題は、対象におけるHBV感染症の予防又は治療に用いるための式Iの化合物であり、式中、R1、R2、R3、及びR4は、各位置について、H、D、及びC1-C6-アルキルを含む群から独立に選択され、
- R5とR6は、H、C6-アリール、C3-C5-ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C2-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-シクロアルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロアリール、及びC1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロシクロアルキルを含む群から独立に選択され、これらは場合により、OH、ハロ、フェニル、カルボキシフェニル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C(=O)NH2、C(=O)N(H)CH3、及びカルボキシからそれぞれ独立に選択された1、2、又は3個の基で置換されており、
- R5とR6は、場合により接続されてC4-C8-ヘテロシクリル環を形成し、
- nは、0、1、又は2であり
- mは、0、1、又は2であり
Qは、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、シアノ、及びニトロから独立に選択された1、2、3、又は4個の基で場合により置換されたインドル-2-イルであり；ヘテロアリールとヘテロシクロアルキルは、それぞれ、N、O、及びSから独立に選択された1又は2個のヘテロ原子を持つ。
本発明の一実施形態では、本発明の主題は、対象におけるHBV感染症の予防又は治療に用いるための式Iの化合物であり、式中、R1、R2、R3、及びR4は、各位置について、H、D、及びC1-C6-アルキルを含む群から独立に選択され、
- R5とR6は、H、C6-アリール、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C2-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-シクロアルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロアリール、及びC1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロシクロアルキルを含む群から独立に選択され、これらは場合により、OH、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C(=O)NH2、及びC(=O)N(H)CH3からそれぞれ独立に選択された1、2、又は3個の基で置換されており、
- R5とR6は、場合により接続されてC4-C8-ヘテロシクリル環を形成し、
- nは、0、1、又は2であり、
- mは、0、1、又は2であり、
- Qは、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、シアノ、及びニトロから独立に選択された1、2、3、又は4個の基で場合により置換されたインドル-2-イル；又は
H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、シアノ、C2-C5-アルケニル、及びニトロから独立に選択された1、2、3、4、5、又は6個の基で場合により置換されたインドリジン-2-イルであり、
ヘテロアリールとヘテロシクロアルキルは、それぞれ、N、O、及びSから独立に選択された1又は2個のヘテロ原子を持つ。
- 本発明の一実施形態では、本発明の主題は式Iの化合物であり、式中
対象におけるHBV感染症の予防又は治療に用いるため、
- R1、R2、R3、及びR4は、各位置について、H、D、及びC1-C6-アルキルを含む群から独立に選択され、
- R5とR6は、H、C6-アリール、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C2-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-シクロアルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロアリール、及びC1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロシクロアルキルを含む群から独立に選択され、これらは場合により、OH、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C(=O)NH2、及びC(=O)N(H)CH3からそれぞれ独立に選択された1、2、又は3個の基で置換されており、
- R5とR6は、場合により接続されてC4-C8-ヘテロシクリル環を形成し、
- nは、0、1、又は2であり、
- mは、0、1、又は2であり、
Qは、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、シアノ、及びニトロから独立に選択された1、2、3、又は4個の基で場合により置換されたインドル-2-イルであり；ヘテロアリールとヘテロシクロアルキルは、それぞれ、N、O、及びSから独立に選択された1又は2個のヘテロ原子を持つ。
本発明の一実施形態では、本発明の主題は、対象におけるHBV感染症の予防又は治療に用いるための式Iの化合物であり、式中、
- R1、R2、R3、及びR4は、各位置について、H、D、及びC1-C6-アルキルを含む群から独立に選択され、
- R5とR6は、H、C6-アリール、C3-C5-ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C2-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-シクロアルキル、及びC1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロシクロアルキルを含む群から独立に選択され、これらは場合により、OH、ハロ、フェニル、カルボキシフェニル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C(=O)N(H)CH3、及びカルボキシからそれぞれ独立に選択された1、2、又は3個の基で置換されている。
- R5とR6は、場合により接続されてC4-C8-ヘテロシクリル環を形成し、
- nは、0、1、又は2であり、
- mは、0、1、又は2であり、
- Qは、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、シアノ、及びニトロから独立に選択された1、2、3、又は4個の基で場合により置換されたインドル-2-イル；又は
- H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、シアノ、C2-C5-アルケニル、及びニトロから独立に選択された1、2、3、4、5、又は6個の基で場合により置換されたインドリジン-2-イルであり、
ヘテロアリールとヘテロシクロアルキルは、それぞれ、N、O、及びSから独立に選択された1又は2個のヘテロ原子を持つ。
本発明の一実施形態では、本発明の主題は、対象におけるHBV感染症の予防又は治療に用いるための式Iの化合物であり、式中、
- R1、R2、R3、及びR4は、各位置について、H、D、及びC1-C6-アルキルを含む群から独立に選択され、
- R5とR6は、H、C6-アリール、C3-C5-ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C2-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-シクロアルキル、及びC1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロシクロアルキルを含む群から独立に選択され、これらは場合により、OH、ハロ、フェニル、カルボキシフェニル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C(=O)N(H)CH3、及びカルボキシからそれぞれ独立に選択された1、2、又は3個の基で置換されている。
- R5とR6は、場合により接続されてC4-C8-ヘテロシクリル環を形成し、
- nは、0、1、又は2であり、
- mは、0、1、又は2であり、
- Qは、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、シアノ、及びニトロから独立に選択された1、2、3、又は4個の基で場合により置換されたインドル-2-イル；又は
- H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、シアノ、C2-C5-アルケニル、及びニトロから独立に選択された1、2、3、4、5、又は6個の基で場合により置換されたインドリジン-2-イルであり、
ヘテロアリールとヘテロシクロアルキルは、それぞれ、N、O、及びSから独立に選択された1又は2個のヘテロ原子を持つ。
本発明の一実施形態では、本発明の主題は、対象におけるHBV感染症の予防又は治療に用いるための式Iの化合物の立体異性体：
Figure 2022533008000002
 である（式中、
- R1、R2、R3、及びR4は、各位置について、H、D、及びC1-C6-アルキルを含む群から独立に選択され、
- R5とR6は、H、C6-アリール、C3-C5-ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C2-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-シクロアルキル、及びC1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロシクロアルキルを含む群から独立に選択され、これらは場合により、 OH、ハロ、フェニル、カルボキシフェニル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C(=O)N(H)CH3、及びカルボキシからそれぞれ独立に選択された1、2、又は3個の基で置換されている。
- R5とR6は、場合により接続されてC4-C8-ヘテロシクリル環を形成し、
- nは、0、1、又は2であり
- mは、0、1、又は2であり
- Qは、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、シアノ、及びニトロから独立に選択された1、2、3、又は4個の基で場合により置換されたインドル-2-イル；又は
- H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、シアノ、C2-C5-アルケニル、及びニトロから独立に選択された1、2、3、4、5、又は6個の基で場合により置換されたインドリジン-2-イルであり、
ヘテロアリールとヘテロシクロアルキルは、それぞれ、N、O、及びSから独立に選択された1又は2個のヘテロ原子を持つ。
本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染症の予防又は治療に用いるための、本発明に係る式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩である。
本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染症の予防又は治療に用いるための、本発明に係る式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。
本発明の一実施形態は、HBV感染症の治療を必要とする個体においてそれを治療する方法であり、この方法は、その個体に、本発明に係る式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療に有効な量を投与することを含む。
本発明の更なる一実施形態は、HBV感染症の治療を必要とする対象においてその治療に用いるための、本発明に係る式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩である。
本発明の更なる一実施形態は、HBV感染症の治療を必要とする対象においてその治療に用いるための式IIの化合物又はその医薬的に許容される塩：
Figure 2022533008000003
 であり、式中、
- R1、R2、R3、及びR4は、各位置について、H、D、及びC1-C6-アルキルを含む群から独立に選択され、
- R5とR6は、H、C6-アリール、C3-C5-ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C2-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-シクロアルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロアリール、及びC1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロシクロアルキルを含む群から独立に選択され、これらは場合により、OH、ハロ、フェニル、カルボキシフェニル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C(=O)NH2、C(=O)N(H)CH3、及びカルボキシからそれぞれ独立に選択された1、2、又は3個の基で置換されており、
- R5とR6は、場合により接続されてC4-C8-ヘテロシクリル環を形成し、
- nは、0、1、又は2であり、
- mは、0、1、又は2であり、
- R7、R8、R9、及びR10は、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、及びシアノを含む群から独立に選択され、
ヘテロアリールとヘテロシクロアルキルは、それぞれ、N、O、及びSから独立に選択された1又は2個のヘテロ原子を持つ。
本発明の一実施形態では、本発明の主題は、対象におけるHBV感染症の予防又は治療に用いるための式IIの化合物であり、式中、
- R1、R2、R3、及びR4は、各位置について、H、D、及びC1-C6-アルキルを含む群から独立に選択され、
- R5とR6は、H、C6-アリール、C3-C5-ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C2-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-シクロアルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロアリール、及びC1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロシクロアルキルを含む群から独立に選択され、これらは場合により、OH、ハロ、フェニル、カルボキシフェニル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C(=O)NH2、C(=O)N(H)CH3、及びカルボキシからそれぞれ独立に選択された1、2、又は3個の基で置換されており、
- R5とR6は、場合により接続されてC4-C8-ヘテロシクリル環を形成し、
- nは、0、1、又は2であり、
- mは、0、1、又は2であり、
- R7、R8、R9、及びR10は、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、及びシアノを含む群から独立に選択され、
ヘテロアリールとヘテロシクロアルキルは、それぞれ、N、O、及びSから独立に選択された1又は2個のヘテロ原子を持つ。
本発明の一実施形態では、本発明の主題は、対象におけるHBV感染症の予防又は治療に用いるための式IIの化合物であり、式中、
- R1、R2、R3、及びR4は、各位置について、H、D、及びC1-C6-アルキルを含む群から独立に選択され、
- R5とR6は、H、C6-アリール、C3-C5-ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C2-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-シクロアルキル、及びC1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロシクロアルキルを含む群から独立に選択され、これらは場合により、OH、ハロ、フェニル、カルボキシフェニル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C(=O)N(H)CH3、及びカルボキシからそれぞれ独立に選択された1、2、又は3個の基で置換されており、
- R5とR6は、場合により接続されてC4-C8-ヘテロシクリル環を形成し、
- nは、0、1、又は2であり、
- mは、0、1、又は2であり、
- R7、R8、R9、及びR10は、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、及びシアノを含む群から独立に選択され、
ヘテロアリールとヘテロシクロアルキルは、それぞれ、N、O、及びSから独立に選択された1又は2個のヘテロ原子を持つ。
本発明の一実施形態では、本発明の主題は、対象におけるHBV感染症の予防又は治療に用いるための式IIの化合物であり、式中、
- R1、R2、R3、及びR4は、各位置について、H、D、及びC1-C6-アルキルを含む群から独立に選択され、
- R5とR6は、H、C6-アリール、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C2-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-シクロアルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロアリール、及びC1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロシクロアルキルを含む群から独立に選択され、これらは場合により、OH、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C(=O)NH2、及びC(=O)N(H)CH3からそれぞれ独立に選択された1、2、又は3個の基で置換されており、
- R5とR6は、場合により接続されてC4-C8-ヘテロシクリル環を形成し、
- nは、0、1、又は2であり、
- mは、0、1、又は2であり、
- R7、R8、R9、及びR10は、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、及びシアノを含む群から独立に選択され、
ヘテロアリールとヘテロシクロアルキルは、それぞれ、N、O、及びSから独立に選択された1又は2個のヘテロ原子を持つ。
本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染症の予防又は治療に用いるための本発明に係る式IIの化合物又はその医薬的に許容される塩である。
本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染症の予防又は治療に用いるための、本発明に係る式IIの化合物又はその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。
本発明の一実施形態は、HBV感染症の治療を必要とする個体においてそれを治療する方法であり、この方法は、その個体に、本発明に係る式IIの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療に有効な量を投与することを含む。
本発明の更なる一実施形態は、HBV感染症の治療を必要とする対象においてその治療に用いるための、本発明に係る式IIの化合物又はその医薬的に許容される塩である。
本発明の更なる一実施形態は、HBV感染症の予防又は治療を必要とする対象において用いるための本発明に係る式IIaの化合物又はその医薬的に許容される塩：
Figure 2022533008000004
 であり、式中、
- R1、R2、R3、及びR4は、各位置について、H、D、及びC1-C6-アルキルを含む群から独立に選択され、
- R5は、H、C6-アリール、C3-C5-ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C2-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-シクロアルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロアリール、及びC1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロシクロアルキルを含む群から選択され、これらは場合により、OH、ハロ、フェニル、カルボキシフェニル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C(=O)NH2、C(=O)N(H)CH3、及びカルボキシからそれぞれ独立に選択された1、2、又は3個の基で置換されており、
- nは、0、1、又は2であり、
- mは、0、1、又は2であり、
- R7、R8、R9、及びR10は、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、及びシアノを含む群から独立に選択され、
ヘテロアリールとヘテロシクロアルキルは、それぞれ、N、O、及びSから独立に選択された1又は2個のヘテロ原子を持つ。
本発明の一実施形態では、本発明の主題は、HBV感染症の予防又は治療に用いるための式IIaの化合物であり、式中、
- R1、R2、R3、及びR4は、各位置について、H、D、及びC1-C6-アルキルを含む群から独立に選択され、
- R5は、H、C6-アリール、C3-C5-ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C2-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-シクロアルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロアリール、及びC1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロシクロアルキルを含む群から選択され、これらは場合により、OH、ハロ、フェニル、カルボキシフェニル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C(=O)NH2、C(=O)N(H)CH3、及びカルボキシからそれぞれ独立に選択された1、2、又は3個の基で置換されており、
- nは、0、1、又は2であり、
- mは、0、1、又は2であり、
- R7、R8、R9、及びR10は、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、及びシアノを含む群から独立に選択され、
ヘテロアリールとヘテロシクロアルキルは、それぞれ、N、O、及びSから独立に選択された1又は2個のヘテロ原子を持つ。
本発明の一実施形態では、本発明の主題は、HBV感染症の予防又は治療に用いるための式IIaの化合物であり、式中、
- R1、R2、R3、及びR4は、各位置について、H、D、及びC1-C6-アルキルを含む群から独立に選択され、
- R5は、H、C6-アリール、C3-C5-ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C2-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C1-C2-アルキル、C3-C5-シクロアルキル、及びC1-C2-アルキル、C3-C5-ヘテロシクロアルキルを含む群から選択され、これらは場合により、OH、ハロ、フェニル、カルボキシフェニル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C(=O)N(H)CH3、及びカルボキシからそれぞれ独立に選択された1、2、又は3個の基で置換されており、
- nは、0、1、又は2であり、
- mは、0、1、又は2であり、
- R7、R8、R9、及びR10は、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、及びシアノを含む群から独立に選択され、
ヘテロアリールとヘテロシクロアルキルは、それぞれ、N、O、及びSから独立に選択された1又は2個のヘテロ原子を持つ。
本発明の一実施形態では、本発明の主題は、HBV感染症の予防又は治療に用いるための式IIaの化合物であり、式中、
- R1、R2、R3、及びR4は、各位置について、H、D、及びC1-C6-アルキルを含む群から独立に選択され、
- R5は、H、C6-アリール、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C2-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-シクロアルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロアリール、及びC1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロシクロアルキルを含む群から選択され、これらは場合により、OH、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C(=O)NH2、及びC(=O)N(H)CH3からそれぞれ独立に選択された1、2、又は3個の基で置換されており、
- nは、0、1、又は2であり、
- mは、0、1、又は2であり、
- R7、R8、R9、及びR10は、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、及びシアノを含む群から独立に選択され、
ヘテロアリールとヘテロシクロアルキルは、それぞれ、N、O、及びSから独立に選択された1又は2個のヘテロ原子を持つ。
本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIaの化合物又はその医薬的に許容される塩である。
本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIaの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。
本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式IIaの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。
本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIaの化合物又はその医薬的に許容される塩である。
本発明の更なる一実施形態は、HBV感染症の予防又は治療を必要とする対象で用いるための本発明に係る式IIbの化合物又はその医薬的に許容される塩：
Figure 2022533008000005
 であり、式中、
- R5は、H、C6-アリール、C3-C5-ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C2-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-シクロアルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロアリール、及びC1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロシクロアルキルを含む群から選択され、これらは場合により、OH、ハロ、フェニル、カルボキシフェニル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C(=O)NH2、C(=O)N(H)CH3、及びカルボキシからそれぞれ独立に選択された1、2、又は3個の基で置換されており、
- R7、R8、R9、及びR10は、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、及びシアノを含む群から独立に選択され、
ヘテロアリールとヘテロシクロアルキルは、それぞれ、N、O、及びSから独立に選択された1又は2個のヘテロ原子を持つ。
本発明の一実施形態では、本発明の主題は、HBV感染症の予防又は治療に用いるための式IIbの化合物であり、式中、
- R5は、H、C6-アリール、C3-C5-ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C2-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-シクロアルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロアリール、及びC1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロシクロアルキルを含む群から選択され、これらは場合により、OH、ハロ、フェニル、カルボキシフェニル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C(=O)NH2、C(=O)N(H)CH3、及びカルボキシからそれぞれ独立に選択された1、2、又は3個の基で置換されており、
- R7、R8、R9、及びR10は、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、及びシアノを含む群から独立に選択され、
ヘテロアリールとヘテロシクロアルキルは、それぞれ、N、O、及びSから独立に選択された1又は2個のヘテロ原子を持つ。
本発明の一実施形態では、本発明の主題は、HBV感染症の予防又は治療に用いるための式IIbの化合物であり、式中、
- R5は、H、C6-アリール、C3-C5-ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C2-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-シクロアルキル、及びC1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロシクロアルキルを含む群から選択され、これらは場合により、OH、ハロ、フェニル、カルボキシフェニル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C(=O)N(H)CH3、及びカルボキシからそれぞれ独立に選択された1、2、又は3個の基で置換されており、
- R7、R8、R9、及びR10は、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、及びシアノを含む群から独立に選択され、
ヘテロアリールとヘテロシクロアルキルは、それぞれ、N、O、及びSから独立に選択された1又は2個のヘテロ原子を持つ。
本発明の一実施形態では、本発明の主題は、HBV感染症の予防又は治療に用いるための式IIbの化合物であり、式中、
- R5は、H、C6-アリール、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C2-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C1-C2-アルキル、C3-C5-シクロアルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロアリール、及びC1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロシクロアルキルを含む群から選択され、これらは場合により、OH、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C(=O)NH2、及びC(=O)N(H)CH3からそれぞれ独立に選択された1、2、又は3個の基で置換されており、
- R7、R8、R9、及びR10は、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、及びシアノを含む群から独立に選択され、
ヘテロアリールとヘテロシクロアルキルは、それぞれ、N、O、及びSから独立に選択された1又は2個のヘテロ原子を持つ。
本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIbの化合物又はその医薬的に許容される塩である。
本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIbの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。
本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するため方法であって、本発明に係る式IIbの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。
本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIbの化合物又はその医薬的に許容される塩である。
本発明の更なる一実施形態は、HBV感染症の予防又は治療を必要とする対象で用いるための本発明に係る式IIIの化合物又はその医薬的に許容される塩：
Figure 2022533008000006
 であり、式中、
- R1、R2、R3、及びR4は、各位置について、H、D、及びC1-C6-アルキルを含む群から独立に選択され、
- R5とR6は、H、C6-アリール、C3-C5-ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C2-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-シクロアルキル、及びC1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロシクロアルキルを含む群から独立に選択され、これらは場合により、OH、ハロ、フェニル、カルボキシフェニル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C(=O)N(H)CH3、及びカルボキシからそれぞれ独立に選択された1、2、又は3個の基で置換されている。
- R5とR6は、場合により接続されてC4-C8-ヘテロシクリル環を形成し、
- nは、0、1、又は2であり、
- mは、0、1、又は2であり、
- R7、R8、R9、及びR10は、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、及びシアノを含む群から独立に選択され、
- R11とR12は、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、C2-C5-アルケニル、CF2CH3、シクロプロピル、シアノ、及びニトロを含む群から独立に選択され、
ヘテロアリールとヘテロシクロアルキルは、それぞれ、N、O、及びSから独立に選択された1又は2個のヘテロ原子を持つ。
本発明の一実施形態では、本発明の主題は、対象におけるHBV感染症の予防又は治療に用いるための式IIIの化合物であり、式中、
- R1、R2、R3、及びR4は、各位置について、H、D、及びC1-C6-アルキルを含む群から独立に選択され、
- R5とR6は、H、C6-アリール、C3-C5-ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C2-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-シクロアルキル、及びC1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロシクロアルキルを含む群から独立に選択され、これらは場合により、OH、ハロ、フェニル、カルボキシフェニル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C(=O)N(H)CH3、及びカルボキシからそれぞれ独立に選択された1、2、又は3個の基で置換されている。
- R5とR6は、場合により接続されてC4-C8-ヘテロシクリル環を形成し、
- nは、0、1、又は2であり、
- mは、0、1、又は2であり、
- R7、R8、R9、及びR10は、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、及びシアノを含む群から独立に選択され、
- R11とR12は、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、C2-C5-アルケニル、CF2CH3、シクロプロピル、シアノ、及びニトロを含む群から独立に選択され、
ヘテロアリールとヘテロシクロアルキルは、それぞれ、N、O、及びSから独立に選択された1又は2個のヘテロ原子を持つ。
本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIIの化合物又はその医薬的に許容される塩である。
本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染症の予防又は治療に用いるための、本発明に係る式IIIの化合物又はその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。
本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するための方法であって、本発明に係る式IIIの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。
本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIIの化合物又はその医薬的に許容される塩である。
本発明の更なる一実施形態は、HBV感染症の予防又は治療を必要とする対象で用いるための本発明に係る式IIIaの化合物又はその医薬的に許容される塩：
Figure 2022533008000007
 であり、式中、
- R1、R2、R3、及びR4は、各位置について、H、D、及びC1-C6-アルキルを含む群から独立に選択され、
- R5は、H、C6-アリール、C3-C5-ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C2-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-シクロアルキル、及びC1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロシクロアルキルを含む群から選択され、これらは場合により、OH、ハロ、フェニル、カルボキシフェニル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C(=O)N(H)CH3、及びカルボキシからそれぞれ独立に選択された1、2、又は3個の基で置換されており、
- nは、0、1、又は2であり、
- mは、0、1、又は2であり、
- R7、R8、R9、及びR10は、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、及びシアノを含む群から独立に選択され、
- R11とR12は、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、C2-C5-アルケニル、CF2CH3、シクロプロピル、シアノ、及びニトロを含む群から独立に選択され、
ヘテロアリールとヘテロシクロアルキルは、それぞれ、N、O、及びSから独立に選択された1又は2個のヘテロ原子を持つ。
本発明の一実施形態では、本発明の主題は、対象におけるHBV感染症の予防又は治療に用いるための式IIIaの化合物であり、式中、
- R1、R2、R3、及びR4は、各位置について、H、D、及びC1-C6-アルキルを含む群から独立に選択され、
- R5は、H、C6-アリール、C3-C5-ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C2-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-シクロアルキル、及びC1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロシクロアルキルを含む群から選択され、これらは場合により、OH、ハロ、フェニル、カルボキシフェニル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C(=O)N(H)CH3、及びカルボキシからそれぞれ独立に選択された1、2、又は3個の基で置換されており、
- nは、0、1、又は2であり、
- mは、0、1、又は2であり、
- R7、R8、R9、及びR10は、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、及びシアノを含む群から独立に選択され、
R11とR12は、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、C2-C5-アルケニル、CF2CH3、シクロプロピル、シアノ、及びニトロを含む群から独立に選択され、ヘテロアリールとヘテロシクロアルキルは、それぞれ、N、O、及びSから独立に選択された1又は2個のヘテロ原子を持つ。
本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIIaの化合物又はその医薬的に許容される塩である。
本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIIaの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。
本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するための方法であって、本発明に係る式IIIaの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。
本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIIaの化合物又はその医薬的に許容される塩である。
本発明の更なる一実施形態は、HBV感染症の予防又は治療を必要とする対象で用いるための本発明に係る式IIIbの化合物又はその医薬的に許容される塩：
Figure 2022533008000008
 であり、式中、
- R5は、H、C6-アリール、C3-C5-ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C2-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-シクロアルキル、及びC1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロシクロアルキルを含む群から選択され、これらは場合により、OH、ハロ、フェニル、カルボキシフェニル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C(=O)N(H)CH3、及びカルボキシからそれぞれ独立に選択された1、2、又は3個の基で置換されており、
- R7、R8、R9、及びR10は、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、及びシアノを含む群から独立に選択され、
R11とR12は、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、C2-C5-アルケニル、CF2CH3、シクロプロピル、シアノ、及びニトロを含む群から独立に選択され、
ヘテロアリールとヘテロシクロアルキルは、それぞれ、N、O、及びSから独立に選択された1又は2個のヘテロ原子を持つ。
本発明の一実施形態では、本発明の主題は、対象におけるHBV感染症の予防又は治療に用いるための式IIIbの化合物であり、式中、
- R5は、H、C6-アリール、C3-C5-ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C2-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-シクロアルキル、及びC1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロシクロアルキルを含む群から選択され、これらは場合により、OH、ハロ、フェニル、カルボキシフェニル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C(=O)N(H)CH3、及びカルボキシからそれぞれ独立に選択された1、2、又は3個の基で置換されており、
- R7、R8、R9、及びR10は、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、及びシアノを含む群から独立に選択され、
R11とR12は、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、C2-C5-アルケニル、CF2CH3、シクロプロピル、シアノ、及びニトロを含む群から独立に選択され、
ヘテロアリールとヘテロシクロアルキルは、それぞれ、N、O、及びSから独立に選択された1又は2個のヘテロ原子を持つ。
本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIIbの化合物又はその医薬的に許容される塩である。
本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIIbの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。
本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式IIIbの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。
本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIIbの化合物又はその医薬的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物の用量は、約1mg～約2,500mgである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物において使用される本発明の化合物の用量は、約10,000mg未満、又は約8,000mg未満、又は約6,000mg未満、又は約5,000mg未満、又は約3,000mg未満、又は約2,000mg未満、又は約1,000mg未満、又は約500mg未満、又は約200mg未満、又は約50mg未満である。同様に、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の第２の化合物(つまり、HBV治療のための別の薬剤)の用量は、約1,000mg未満、又は約800mg未満、又は約600mg未満、又は約500mg未満、又は約400mg未満、又は約300mg未満、又は約200mg未満、又は約100mg未満、又は約50mg未満、又は約40mg未満、又は約30mg未満、又は約25mg未満、又は約20mg未満、又は約15mg未満、又は約10mg未満、又は約5mg未満、又は約2mg未満、又は約1mg未満、又は約0.5mg未満、およびそれらの任意かつ全て又は部分的な加算分を含む。前述のすべての用量は、患者あたりの1日量を指す。
一般に、抗ウイルス剤の有効な１日量は、約0.01～約50mg/kg、又は約約0.01～約30mg/kg体重であると考えられる。必要な用量を、1日を通して適切な間隔で2回、3回、4回、またはそれ以上の回数に分けて少量ずつ投与することが適切な場合もある。かかる少量ずつの用量を単位剤形として製剤化してもよく、例えば、単位剤形あたりの有効成分として約1～約500mg、又は約1～約300mg、又は約1～約100mg、又は約2～約50mg含むものとしてもよい。
本発明の化合物は、それらの構造に応じて、塩、溶媒和物又は水和物として存在してもよい。したがって、本発明は、塩、溶媒和物又は水和物、及びそれらのそれぞれの混合物も包含する。
本発明の化合物は、それらの構造に応じて、互変異性体又は立体異性体の形態（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在してもよい。したがって、本発明は、互変異性体、エナンチオマー又はジアステレオマー、及びそれらのそれぞれの混合物も包含する。立体異性体的に均一な成分は、エナンチオマー及び/又はジアステレオマーのそのような混合物から既知の方法で単離することができる。
本発明の主題は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための式I、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、の化合物又はその医薬的に許容される塩又は前記化合物の溶媒和物又は水和物又は前記溶媒和物又は水和物の医薬的に許容される塩又は前記化合物のプロドラッグ又は前記プロドラッグの医薬的に許容される塩又は前記プロドラッグの溶媒和物又は水和物又は前記プロドラッグの前記溶媒和物又は水和物の医薬的に許容される塩を包含する。
本発明の主題は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための式I、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIbの化合物又はその医薬的に許容される塩又は前記化合物の溶媒和物又は水和物又は前記溶媒和物又は水和物の医薬的に許容される塩又は前記化合物のプロドラッグ又は前記プロドラッグの医薬的に許容される塩又は前記プロドラッグの溶媒和物又は水和物又は前記プロドラッグの前記溶媒和物又は水和物の医薬的に許容される塩を、医薬として許容される担体と共に含む医薬組成物である。
また、本発明の主題は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するための方法であって、該個人に治療有効量の式I、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIbの化合物又はその医薬的に許容される塩又は前記化合物の溶媒和物又は水和物又は前記溶媒和物又は水和物の医薬的に許容される塩又は前記化合物のプロドラッグ又は前記プロドラッグの医薬的に許容される塩又は前記プロドラッグの溶媒和物又は水和物又は前記プロドラッグの前記溶媒和物又は水和物の医薬的に許容される塩を投与することを含む方法である。
本発明の主題は、本発明の化合物を調製する方法でもある。したがって本発明の主題は、式IVの化合物：
Figure 2022533008000009
 （式中Qは上に規定されている通りである）を、式Vの化合物：
Figure 2022533008000010
 （式中、
- R1、R2、R3、及びR4は、各位置について、H、D、及びC1-C6-アルキルを含む群から独立に選択され、
- R5とR6は、H、C6-アリール、C3-C5-ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C2-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-シクロアルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロアリール、及びC1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロシクロアルキルを含む群から独立に選択され、これらは場合により、OH、ハロ、フェニル、カルボキシフェニル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C(=O)NH2、C(=O)N(H)CH3、及びカルボキシからそれぞれ独立に選択された1、2、又は3個の基で置換されており、
- R5とR6は、場合により接続されてC4-C8-ヘテロシクリル環を形成し、
- nは、0、1、又は2であり、
mは、0、1、又は2である）と反応させることにより、本発明に係る式Iの化合物を調製する方法である。
一実施形態では、本発明の主題は、式IVの化合物：
Figure 2022533008000011
 （式中Qは上に規定されている通りである）を、式Vの化合物：
Figure 2022533008000012
 （式中、
- R1、R2、R3、及びR4は、各位置について、H、D、及びC1-C6-アルキルを含む群から独立に選択され、
- R5とR6は、H、C6-アリール、C3-C5-ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C2-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-シクロアルキル、及びC1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロシクロアルキルを含む群から独立に選択され、これらは場合により、OH、ハロ、フェニル、カルボキシフェニル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C(=O)N(H)CH3、及びカルボキシからそれぞれ独立に選択された1、2、又は3個の基で置換されており、
- R5とR6は、場合により接続されてC4-C8-ヘテロシクリル環を形成し、
- nは、0、1、又は2であり、
mは、0、1、又は2である）と反応させることにより、本発明に係る式Iの化合物を調製する方法である。
定義
以下に、本発明を記述するのに用いられるさまざまな用語の定義を列挙する。これらの定義は、本明細書と請求項の全体を通じて用いられている用語に適用されるが、特定の場合に、個別の、又はより大きな群の一部としての制限がある場合は別である。
特に断わらない限り、本明細書で用いられているあらゆる科学技術用語は、一般に、本発明が属する分野の当業者が共通して理解するのと同じ意味を持つ。一般に、本明細書で用いられている命名法と、細胞培養、分子遺伝学、有機化学、及びペプチド化学における実験室の手続きは、本分野で周知かつ共通に利用されているものである。
本明細書では、「1つの」という品詞は、物品の文法的対象が1つ、又は1つを超える（すなわち少なくとも1つである）ことを意味する。例えば「1つのエレメント」は、1つのエレメント、又は1つを超えるエレメントを意味する。更に、「含んでいる」のほか、他の形態、「含む」、「含まれる」などの用語は、限定的ではない。
本明細書では、「カプシド組み立てモジュレータ」という用語は、正常なカプシドの組み立て（例えば成熟している間）又は正常なカプシドの分解（例えば感染力のある間）を中断させる、又は加速する、又は抑制する、又は邪魔する、又は遅延させる、又は低下させる、又は改変するか、カプシドの安定性を乱し、そのことによって異常なカプシドの形態又は異常なカプシドの機能を誘導する化合物を意味する。一実施形態では、カプシド組み立てモジュレータはカプシドの組み立て又は分解を加速し、そのことによって異常なカプシドの形態を誘導する。別の一実施形態では、カプシド組み立てモジュレータは、上記の主要なカプシド組み立てタンパク質（HBV-CP）と相互作用する（例えば活性な部位に結合する、アロステリック部位に結合する、及び／又は折り畳みを隠すなどする）ことにより、カプシドの組み立て又は分解を中断させる。更に別の一実施形態では、カプシド組み立てモジュレータは、HBV-CPの構造又は機能の擾乱を引き起こす（例えば組み立て、分解、基質への結合、適切な立体配座への折り畳みなどに関するHBV-CPの能力の擾乱であり、それは、ウイルスの感染性を減弱させる、及び／又はウイルスにとって致死的である）。
本明細書では、「治療」又は「治療している」という用語は、HBV感染症、HBV感染症の症状、又はHBV感染症が進展する可能性を治癒させる、癒す、軽減する、緩和する、変化させる、除去する、改善する、向上させる、又はこれらに影響を与えることを目的として、患者に治療剤、すなわち本発明の化合物を（単独で、又は別の医薬剤と組み合わせて）適用又は投与すること、又は（例えば診断又は生体外適用のため）HBV感染症、HBV感染症の症状を持つ、又はHBV感染症が進展する可能性のある患者から単離された組織又は細胞系に治療剤を適用又は投与することと定義される。このような治療は、ゲノム薬理学の分野から得られた知識に基づいて特別に適応させる、又は改変することができる。
本明細書では、「予防する」又は「予防」という用語は、障害又は疾患の進行がないこと（どちらも起こらなかった場合）、又は障害又は疾患の更なる進行がないこと（その障害又は疾患がすでに進行していた場合）を意味する。個体がその障害又は疾患に付随する症状のいくつか又はすべてを予防する能力も考慮される。
本明細書では、「患者」、「個体」、又は「対象」という用語は、ヒト又は非ヒト哺乳動物を意味する。非ヒト哺乳動物に含まれるのは、例えば家畜とペット、ヒツジ、ウシ、ブタ、ネコ、及びマウスという哺乳動物である。患者、対象、又は個体はヒトであることが好ましい。
本明細書では、「有効量」、「医薬として有効な量」、及び「治療有効量」という用語は、ある薬剤が、非毒性だが、望む生物学的結果を提供するのに十分な量を意味する。その結果は、ある疾患の徴候、症状、又は原因の低減及び／又は緩和、又は生体系の他の望ましい任意の変化である可能性がある。任意の個々のケースにおける治療に適した量は、当業者が定型的な実験を利用して決定することができる。
本明細書では、「医薬的に許容される」という表現は、化合物の生物活性又は特性を損なわず、しかも比較的非毒性である材料（担体又は希釈剤など）を意味する。すなわちその材料は、望まない生物学的効果を生じさせることなしに、又はその材料が含まれている組成物の成分のいずれとも有害なやり方で相互作用することなしに、個体に投与することができる。
本明細書では、「医薬的に許容される塩」という用語は、開示されている化合物の誘導体を意味し、ここでは親化合物が、既存の酸部分又は塩基部分からその塩形態への変換によって改変される。医薬的に許容される塩の非限定的な例に含まれるのは、塩基性残基（アミンなど）の無機酸塩又は有機酸塩；酸性残基（カルボン酸など）のアルカリ塩又は有機塩などである。医薬的に許容される本発明の塩に含まれるのは、例えば非毒性の無機酸又は有機酸から形成された、親化合物の従来の非毒性塩である。医薬的に許容される本発明の塩は、塩基性部分又は酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、水の中で、又は有機溶媒の中で、又はこれら2つの混合物の中で、これら化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態を化学量論的量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製することができる。一般に、非水性媒体であるエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルなどが好ましい。適切な塩のリストは、『Remington's Pharmaceutical Sciences』、第17版Mack Publishing Company社、イーストン、ペンシルヴェニア州、1985年 1418ページと、Journal of Pharmaceutical Science、第66巻、2ページ（1977年）に見いだされる（それぞれの全体が、参照によって本明細書に組み込まれている）。本発明による化合物の医薬的に許容される塩に含まれるのは酸添加塩であり、その非限定的な例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、及び安息香酸の塩である。本発明による化合物の医薬的に許容される塩には、一般的な塩基の塩も含まれ、その非限定的な例は、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩とカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩とマグネシウム塩）、及びアンモニア又は1～16個の炭素原子を持つ有機アミンに由来するアンモニウム塩（例えばエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジクロロへキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N-メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン、及びN-メチルピペリジン）である。
本明細書では、「溶媒和物」という用語は、溶媒分子と配位することによって固体状態又は液体状態の複合体を形成する化合物を意味する。適切な溶媒の非限定的な例に含まれるのは、メタノール、エタノール、酢酸、及び水である。水和物は溶媒和物の特殊な形態であり、その中では水との配位結合が起こる。
本明細書では、「組成物」又は「医薬組成物」という用語は、本発明において有用な少なくとも1つの化合物と、医薬的に許容される担体との混合物を意味する。医薬組成物は、その化合物を患者又は対象に投与するのを容易にする。ある化合物を投与する多数の技術が本分野には存在しており、その非限定的な例に含まれるのは、静脈内投与、経口投与、エアロゾル投与、直腸投与、非経口投与、眼投与、肺投与、及び局所投与である。
本明細書では、「医薬的に許容される担体」という用語は、医薬的に許容される材料、組成物、又は担体を意味する（例えば、本発明において有用な化合物を患者の体内で、又は患者に運搬又は輸送し、その化合物がその意図する機能を発揮できるようにすることに関与する液体又は固体の充填剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、又は封止材料）。典型的には、このような構成物は、身体の1つの臓器又は一部から身体の別の1つの臓器又は一部へと運搬又は輸送される。それぞれの担体は、製剤（本発明で用いる化合物が含まれる）の他の成分と適合していて、しかも患者にとって有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。医薬的に許容される担体として使用できる材料のいくつかの例に含まれるのは、糖類（ラクトース、グルコース、及びスクロースなど）；デンプン（コーンスターチ、ジャガイモのデンプンなど）；セルロースとその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなど）；粉末にされたトラガカントゴム；麦芽、ゼラチン、タルク；賦形剤（カカオバター及び座薬用蝋など）；油脂（ピーナツ油、綿実油、サフラワー油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油など）；グリコール（プロピレングリコールなど）；ポリオール（グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなど）；エステル（オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなど）；寒天；緩衝剤（水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなど）；表面活性剤；アルギン酸；発熱材料を含まない水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸塩緩衝溶液、及び医薬製剤で使用される他の非毒性の適合物質である。本明細書では、「医薬的に許容される担体」という用語に、本発明で有用な化合物の活性と適合していて、しかも患者にとって生理学的に許容可能なコーティング、抗菌剤と抗真菌剤、及び吸収遅延剤などのすべても含まれる。補助活性化合物も組成物の中に組み込むことができる。「医薬的に許容される担体」には更に、本発明において有用な化合物の医薬的に許容される塩を含めることができる。本発明の実施に用いられる医薬組成物に含めることのできる他の追加成分が本分野で知られており、例えば『Remington's Pharmaceutical Sciences』（Genaro編、Mack Publishing Company社、イーストン、ペンシルヴェニア州、1985年）に記載されている（参照によって本明細書に組み込まれている）。
本明細書では、「置換された」という用語は、1個の原子又は一群の原子が水素と置き換わり、置換基として別の基に結合していることを意味する。
本明細書では、「含んでいる」という用語は、「からなる」というオプションも包含する。
本明細書では、単独での、又は別の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、特に断わらない限り、指定された数の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖の炭化水素を意味し（すなわちC1-C6-アルキルは、1～6個の炭素原子を意味する）、直鎖と分岐鎖を含んでいる。例に含まれるのは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、及びヘキシルである。それに加え、単独での、又は別の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、C3-C5-炭素環で置換されたC1-C3直鎖炭化水素も意味することができる。例に含まれるのは、(シクロプロピル)メチル、(シクロブチル)メチル、及び(シクロペンチル)メチルである。疑問を回避するため、2つのアルキル部分が1つの基の中に存在する場合には、それらアルキル部分は同じでも異なっていてもよい。
本明細書では、「アルケニル」という用語は、少なくとも2個の炭素原子とE立体化学又はZ立体化学の少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含有する炭化水素部分に由来する 1価の基を表わす。二重結合は、別の基への結合点であってもなくてもよい。アルケニル基（例えばC2-C8-アルケニル）の非限定的な例に含まれるのは、例えばエテニル、プロペニル、プロプ-1-エン-2-イル、ブテニル、メチル-2-ブテン-1-イル、ヘプテニル、及びオクテニルである。疑問を回避するため、2つのアルケニル部分が1つの基の中に存在する場合には、それらアルキル部分は同じでも異なっていてもよい。
本明細書では、「C2-C6-アルキニル基又は部分は、2～6個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖のアルキニル基又は部分（例えば2～4個の炭素原子を含有するC2-C4アルキニル基又は部分）である。代表的なアルキニル基に含まれるのは、-C≡CH又はCH2-C≡Cのほか、1-ブチニルと2-ブチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、及び5-ヘキシニルである。疑問を回避するため、2つのアルキニル部分が1つの基の中に存在する場合には、それらは同じでも異なっていてもよい。
本明細書では、単独での、又は別の置換基の一部としての「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、特に断わらない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味し、好ましくはフッ素、塩素、又は臭素、より好ましくはフッ素又は塩素を意味する。疑問を回避するため、2つのハロ部分が1つの基の中に存在する場合には、それらは同じでも異なっていてもよい。
本明細書では、C1-C6-アルコキシ基又はC2-C6-アルケニルオキシ基は、典型的には、それぞれ、1個の酸素原子に付着した前記C1-C6-アルキル（例えばC1-C4アルキル）基又は前記C2-C6-アルケニル（例えばC2-C4アルケニル）基である。
本明細書では、単独の、又は別の置換基の一部としての「カルボキシ」という用語は、特に断わらない限り、式C(=O)OHの基を意味する。
本明細書では、単独の、又は別の置換基の一部としての「シアノ」という用語は、特に断わらない限り、式C≡Nの基を意味する。
本明細書では、単独の、又は別の置換基の一部としての「ニトロ」という用語は、特に断わらない限り、式NO2の基を意味する。
本明細書では、単独の、又は別の置換基の一部としての「カルボキシルエステル」という用語は、特に断わらない限り、式C(=O)OXの基を意味する。ただし式中、Xは、C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル、及びアリールからなる群から選択される。
本明細書では、カルボキシフェニル基は、典型的には、前記カルボキシ基で置換された前記フェニル基である。
本明細書では、単独で、又は他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」という用語は、特に断わらない限り、1つ以上の環（典型的には1つ、2つ、又は3つの環）を含有する炭素環芳香族系を意味する（このような環は、ビフェニルのようにまとめて懸垂状態で結合しているか、ナフタレンのように融合されていることが可能である）。アリール基の例に含まれるのは、フェニル、アントラシル、及びナフチルである。好ましい例は、フェニル（例えばC6-アリール）とビフェニル（例えばC12-アリール）である。いくつかの実施形態では、アリール基は6～16個の炭素原子を持つ。いくつかの実施形態では、アリール基は6～12個の炭素原子を持つ（例えばC6-C12-アリール）。いくつかの実施形態では、アリール基は6個の炭素原子を持つ（例えばC6-アリール）。
本明細書では、「ヘテロアリール」と「複素芳香族」という用語は、1つ以上の環（典型的には1、2、又は3つの環）を含有していて芳香族の特徴を持ち、それぞれの環が酸素、硫黄、及び窒素から独立に選択される1～4個の環ヘテロ原子を含有する複素環を意味する。ヘテロアリール置換基は炭素原子の数によって規定することができ、例えばC1-C9-ヘテロアリールはヘテロアリール基に含有される炭素原子の数を示し、そこにヘテロ原子の数は含まれない。例えばC1-C9-ヘテロアリールは、追加の1～4個のヘテロ原子を含むことになろう。多環ヘテロアリールは、部分的に飽和した1つ以上の環を含むことができる。ヘテロアリールの非限定的な例に含まれるのは、
Figure 2022533008000013
 である。
ヘテロアリール基の追加の非限定的な例に含まれるのは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル（例えば2-ピリミジニルと4-ピリミジニルが含まれる）、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル（例えば2-ピロリルが含まれる）、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル（例えば3-ピラゾリルと5-ピラゾリルが含まれる）、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、l,2,4-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、及び1,3,4-オキサジアゾリルである。多環の複素環とヘテロアリールの非限定的な例に含まれるのは、インドリル（3-、4-、5-、6-、及び7-インドリルが含まれる）、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル（例えば1-イソキノリルと5-イソキノリルが含まれる）、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル（例えば2-キノキサリニルと5-キノキサリニルが含まれる）、キナゾリニル、フタラジニル、1,8-ナフチリジニル、1,4-ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、1,5-ナフチリジニル、ベンゾフリル（例えば3-、4-、5-、6-、及び7-ベンゾフリルが含まれる）、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,2-ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチエニル（例えば3-、4-、5-、6-、及び7-ベンゾチエニルが含まれる）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル（例えば2-ベンゾチアゾリルと5-ベンゾチアゾリルが含まれる）、プリニル、ベンズイミダゾリル（例えば2-ベンズイミダゾリルが含まれる）、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、及びキノリジニルである。
本明細書では、「ハロアルキル」という用語は、典型的には、前記のアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、又はアルケノキシ基であり、それぞれ、任意の1個以上の炭素原子が、上に定義した1個以上の前記ハロ原子で置換されている。ハロアルキルには、モノハロアルキル、ジハロアルキル、及びポリハロアルキル基が包含される。「ハロアルキル」という用語の非限定的な例に含まれるのは、フルオロメチル、1-フルオロエチル、ジフルオロメチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシである。
本明細書では、C1-C6-ヒドロキシアルキル基は、1個以上のヒドロキシ基で置換された前記C1-C6アルキル基である。典型的には、それは、1個、2個、又は3個のヒドロキシ基で置換される。それは、単一のヒドロキシ基によって置換されることが好ましい。
本明細書では、C1-C6-アミノアルキル基は、1個以上のアミノ基で置換された前記C1-C6アルキル基である。典型的には、それは、1個、2個、又は3個のアミノ基で置換される。それは、単一のアミノ基で置換されることが好ましい。
本明細書では、C1-C4-カルボキシアルキル基は、カルボキシ基で置換された前記C1-C4アルキル基である。
本明細書では、C1-C4-カルボキサミドアルキル基は、置換されたカルボキサミド基又は置換されていないカルボキサミド基で置換された前記C1-C4アルキル基である。
本明細書では、C1-C4-アシルスルホンアミド-アルキル基は、一般式C(=O)NHSO2CH3又はC(=O)NHSO2-c-Prのアシルスルホンアミド基で置換された前記C1-C4アルキル基である。
本明細書では、「シクロアルキル」という用語は、環を形成する原子（すなわち骨格原子）のそれぞれが炭素原子である単環又は多環の非芳香族基を意味する。一実施形態では、シクロアルキル基は飽和しているか、部分的に不飽和である。別の一実施形態では、シクロアルキル基は芳香族環と縮合している。シクロアルキル基には、3～10個の環原子を持つ基（C3-C10-シクロアルキル）、3～8個の環原子を持つ基、（C3-C8-シクロアルキル）、3～7個の環原子を持つ基（C3-C7-シクロアルキル）、及び3～6個の環原子を持つ基（C3-C6-シクロアルキル）が含まれる。シクロアルキル基の代表的な非限定的な例に含まれるのは、以下の部分：
Figure 2022533008000014
 である。
単環シクロアルキルの非限定的な例に含まれるのは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルである。二環シクロアルキルの非限定的な例に含まれるのは、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びテトラヒドロペンタレンである。多環シクロアルキルには、アダマンチンとノルボルナンが含まれる。シクロアルキルという用語には「不飽和非芳香族炭素環」又は「非芳香族不飽和炭素環」基が含まれ、その両方とも、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合、又は少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含有する本明細書で定義されている非芳香族炭素環を意味する。
本明細書では、「ハロ-シクロアルキル」という用語は、典型的には、任意の1個以上の炭素原子が、上に定義した1個以上の前記ハロ原子で置換されている前記シクロアルキルである。ハロ-シクロアルキルには、モノハロアルキル基、ジハロアルキル基、及びポリハロアルキル基が包含される。ハロ-シクロアルキルには、3,3-ジフルオロ-シクロブチル、3-フルオロシクロブチル、2-フルオロシクロブチル、2,2-ジフルオロシクロブチル、及び2,2-ジフルオロシクロプロピルが包含される。
本明細書では、「ヘテロシクロアルキル」と「ヘテロシクリル」という用語は、1つ以上の環（典型的には1つ、2つ、又は3つの環）を含有する複素脂環で、1～4個の環ヘテロ原子（それぞれ、酸素、硫黄、及び窒素から選択される）を含有するものを意味する。一実施形態では、それぞれのヘテロシクリル基は、その環系の中に3～10個の原子を持つが、前記基の環は、2個の隣り合った酸素原子又は硫黄原子を持たない。一実施形態では、それぞれのヘテロシクリル基は、縮合した二環系を持ち、その環系の中には3～10個の原子があるが、ここでも前記基の環は、2個の隣り合った酸素原子又は硫黄原子を持たない。一実施形態では、それぞれのヘテロシクリル基は、架橋した二環系を持ち、その環系の中には3～10個の原子があるが、ここでも前記基の環は、2個の隣り合った酸素原子又は硫黄原子を持たない。一実施形態では、それぞれのヘテロシクリル基は、スピロ-二環系を持ち、その環系の中には3～10個の原子があるが、ここでも前記基の環は、2個の隣り合った酸素原子又は硫黄原子を持たない。ヘテロシクリル置換基は、代わりに炭素原子の数によって定義することができ、例えばC2-C8-ヘテロシクリルは、複素環基に含まれている炭素原子の数を示し、ヘテロ原子の数は含まれない。例えばC2-C8-ヘテロシクリルは、追加の1～4個のヘテロ原子を含むことになろう。別の一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は芳香族環に縮合される。別の一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基はヘテロアリール環に縮合される。一実施形態では、窒素と硫黄というヘテロ原子は、場合によっては酸化されていてもよく、窒素原子は、場合によっては四級化されていてもよい。複素環系は、特に断わらない限り、安定な構造を提供する任意のヘテロ原子又は炭素原子に結合させることができる。3員のヘテロシクロアルキル基の一例に含まれるのはアジリジンだが、これに限定されることはない。4員のヘテロシクロアルキル基の非限定的な例に含まれるのは、アゼチジンとベータ-ラクタムである。5員のヘテロシクロアルキル基の非限定的な例に含まれるのは、ピロリジン、オキサリジン、及びチアゾリジンジオンである。6員のヘテロシクロアルキルの非限定的な例に含まれるのは、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、N-アセチルピペラジン、及びN-アセチルモルホリンである。ヘテロシクリル基の他の非限定的な例は、
Figure 2022533008000015
 である。
複素環の例に含まれるのは、単環基、例えばアジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、ジオキソラン、スルホラン、2,3-ジヒドロフラン、2,5-ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、1,4-ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、2,3-ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、1,3-ジオキソランジオキソラン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、1,3-ジオキセパン、47-ジヒドロ-l,3-ジオキセピン、及びヘキサメチレンオキシドである。「C3-C7-ヘテロシクロアルキル」という用語の非限定的な例に含まれるのは、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、3-オキサビットシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-2-イル、及びアゼチジン-3-イルである。
本明細書では、「芳香族」という用語は、1つ以上の多不飽和環を持つと共に芳香族の特徴を持つ、すなわち（4n＋2）個の非局在化したπ（パイ）電子（ただしnは整数である）を持つ炭素環又は複素環を意味する。
本明細書では、単独で、又は他の用語と組み合わせて用いられる「アシル」という用語は、特に断わらない限り、カルボニル基を介して連結されたアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を意味する。
本明細書では、単独で、又は他の用語と組み合わせて用いられる「カルバモイル」と「置換されたカルバモイル」と言う用語は、特に断わらない限り、アミノ基に連結されていて、場合によっては水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで一置換又は二置換されたカルボニル基を意味する。いくつかの実施形態では、窒素置換基が接続されて上に定義されているヘテロシクリル環を形成することになる。
「プロドラッグ」という用語は、患者に投与されたとき、活性な薬剤になる前に代謝プロセスによる化学的変換を受けねばならない化合物である薬の前駆体を意味する。式I の化合物の代表的なプロドラッグはエステルとアミドであり、好ましくは脂肪酸エステルのアルキルエステルである。プロドラッグ製剤は、ここでは、酵素、代謝、又は他の任意のやり方による単純な変換（加水分解、酸化、又は還元が含まれる）で形成されるあらゆる物質を含む。適切なプロドラッグは、酵素によって切断可能なリンカー（例えばカルバミン酸塩、リン酸塩、N-グリコシド、又はジスルフィド基）を介して溶解改善物質（例えばテトラエチレングリコール、糖類、ギ酸、又はグルクロン酸など）に結合した例えば一般式Iの物質を含有する。本発明の化合物のこのようなプロドラッグは患者に適用することができ、このプロドラッグを一般式Iの物質に変換して望む薬理学的効果を得ることができる。
以下の実施例を参照して本発明をこれから説明する。これらの実施例は説明だけを目的として提示されており、本発明がこれらの実施例に限定されることはなく、本発明はむしろ、本明細書に提示されている教示の結果として明らかになるあらゆるバリエーションを包含する。
必要とされる置換されたインドリジン-2-カルボン酸は、多くのやり方で調製することができる。用いられる主要な経路はスキーム1～3に概略が示されている。本分野の化学者にとって、これら中間体の調製を同様にして実現する他の方法が存在することは明らかであろう。
置換されたインドール-2-カルボン酸は、Hemestsberger-Knittel反応を介して調製することができる(Organic Letters, 2011, 13(8) pp. 2012-2014, Journal of the American Chemical Society, 2007, pp. 7500-7501, and Monatshefte fur Chemie, 103(1), pp. 194-204) (スキーム1)。
Figure 2022533008000016
 スキーム1：ビニルアジドからのインドール
置換されたインドールは、Fischer法（Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 第17巻(1)：559～568ページ）を利用して調製することもできる（スキーム2）。
Figure 2022533008000017
 スキーム2：Fischerインドール合成
置換されたインドールを調製する更なる1つの方法は、パラジウムを触媒としたアルキン環化反応である（Journal of the American Chemical Society、1991年、6690～6692ページ）（スキーム3）。
Figure 2022533008000018
 スキーム3：アルキン環化によるインドールの調製
それに加え、インドールは、スキーム4に示されているように、他の適切に機能化された（ハロゲン化された）インドールから（例えばパラジウムを触媒としたクロスカップリング反応又は求核置換反応を通じて）調製することができる。
Figure 2022533008000019
 スキーム4：ハロゲン化されたインドールのパラジウムを触媒とした機能化
化学の当業者は、適切に機能化されたインドール-2-カルボン酸とその活性化されたエステルを合成するのに他の方法を利用できることがわかるであろう。
必要とされる置換されたインドリジン-2-カルボン酸は多数のやり方で調製することができ、利用される主要な経路の概略がスキーム5～7に示されている。化学の当業者にとって、これら中間体の調製を実現する他の方法も存在することは明らかであろう。
置換されたインドリジン-2-カルボン酸は、スキーム5に示されているように、適切に置換されたピリジン-2-カルバルデヒド上でのMorita-Bayliss-Hilmann反応によって調製することができる。
Figure 2022533008000020
 スキーム5：インドリジン-2-カルボン酸のMorita-Bayliss-Hilmann合成
スキーム5の工程1において、適切に機能化されたピリジン-2-カルバルデヒドをプロプ-2-エン酸メチル（アクリル酸メチル）及び第3級アミン（例えば1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（DABCO）と反応させると、Morita-Bayliss-Hillman付加物が得られる。工程2においてこの付加物をその後例えば無水酢酸によってアシル化するとエステルが得られ、工程3においてそれを次に加熱下で環化するとインドリジン-2-カルボン酸エステルが得られる。工程4においてこのエステルを例えば水酸化ナトリウム水溶液で加水分解すると、望むインドリジン-2-カルボン酸が得られる。
置換されたインドリジン-2-カルボン酸は、スキーム6に示されているように、適切に機能化された2-メチル-ピリジン（2-ピコリン）を用いてChichibabin反応によって調製することもできる。
Figure 2022533008000021
 スキーム6：インドリジン-2-カルボン酸のChichibabin合成
スキーム6の工程1において、適切に機能化された2-メチル-ピリジン（ピコリン）をブロモピルビン酸のエステル、例えば（図示されている）ブロモピルビン酸エチル又は3-ブロモ-2-オキソプロピオン酸t-ブチルと反応させると、ピリジニウム塩が得られる。次にこの付加物を工程2において塩基性条件下で例えば炭酸セシウムによって環化するとインドリジンエステルが得られる。工程3においてこのカルボン酸エステルを例えば水酸化ナトリウム水溶液で加水分解すると、望むインドリジン-2-カルボン酸が得られる。
置換されたインドリジン-2-カルボン酸は、スキーム7に示されているように、置換されたインドリジンの更なる機能化によって調製することもできる。
Figure 2022533008000022
 スキーム7：インドリジン-2-カルボン酸の機能化
スキーム7の工程1において、適切に機能化されたインドリジンをホルミル化剤又はハロゲン化剤（例えばN-ブロモ-スクシンイミド又は臭素）と反応させると、置換されたインドリジンが得られる。次にこの付加物を工程2において本分野で周知の方法によって（例えばメタル化-クエンチング、パラジウムを触媒とするクロス-カップリング反応、又はWittig反応によって）さらに機能化することができる。工程3においてこのカルボン酸エステルを例えば水酸化ナトリウム水溶液で加水分解すると、インドリジン-2-カルボン酸が得られる。
化学の当業者は、適切に機能化されたインドリジン-2-カルボン酸とその活性化されたエステルを合成するのに他の方法を利用できることがわかるであろう。
好ましい一実施形態では、式Iの化合物は、下記のスキーム8に示されているようにして調製することができる。
Figure 2022533008000023
 スキーム8：式Iの化合物の合成
スキーム8に記載されている化合物1は、工程1において、文献で知られている方法（A. El-Faham、F. Albericio、Chem. Rev. 2011年、第111巻、6557～6602ページ）を用いて（例えばHATUを用いて）アシル化され、構造2の化合物になる。窒素保護基（Bocとして図示されているがそれに限定されない）の脱保護（A. Isidro-Llobet他、Chem. Rev.、2009年、第109巻、2455～2504ページ）に例えばHClを用いるとアミン3が得られる。工程3におけるクロロオキソ酢酸エチルを用いたアシル化（J. Med. Chem. 第60巻(16) 6942～6990ページ）により、構造4の化合物になる。このエステル（エチルエステルとして図示されているがそれに限定されない）のアミノ分解により、式Iの化合物が得られる。
更なる一実施形態では、式Iの化合物は、下記のスキーム9に示されているようにして調製することができる。
Figure 2022533008000024
 スキーム9：式Iの化合物の合成
スキーム9に記載されている化合物5は、工程1においてクロロオキソ酢酸エチルを用いてアシル化され（J. Med. Chem. 第60巻(16) 6942～6990ページ）、一般構造6を持つ化合物が得られる。窒素保護基（Bocとして図示されているがそれに限定されない）の脱保護（A. Isidro-Llobet他、Chem. Rev.、2009年、第109巻、2455～2504ページ）に例えばHClを用いるとアミン7が得られる。工程3において文献で知られている方法（A. El-Faham、F. Albericio、Chem. Rev. 2011年、第111巻、6557～6602ページ）を用いた（例えばHATUを用いた）アミドカップリングにより構造8の化合物になる。このエステル（エチルエステルとして図示されているがそれに限定されない）のアミノ分解により式Iの化合物が得られる。
更なる一実施形態では、式Iの化合物は、下記のスキーム10に示されているようにして調製することができる。
Figure 2022533008000025
 スキーム10：式Iの化合物の合成
スキーム10に記載されている化合物9は、工程1においてクロロオキソ酢酸エチルを用いてアシル化され（J. Med. Chem. 第60巻(16) 6942～6990ページ）、一般構造10を持つ化合物が得られる。このエステル（エチルエステルとして図示されているがそれに限定されない）のアミノ分解により構造11の化合物になる。窒素保護基（Bocとして図示されているがそれに限定されない）の脱保護（A. Isidro-Llobet他、Chem. Rev.、2009年、第109巻、2455～2504ページ）に例えばHClを用いるとアミン12が得られる。工程5において文献で知られている方法（A. El-Faham、F. Albericio、Chem. Rev. 2011年、第111巻、6557～6602ページ）を用いた（例えばHATUを用いた）アミドカップリングにより式Iの化合物になる。
更なる一実施形態では、式Iの化合物は、下記のスキーム11に示されているようにして調製することができる。
Figure 2022533008000026
 スキーム11：式Iの化合物の合成
スキーム11に記載されている化合物13は、工程1においてクロロオキソ酢酸エチルを用いてアシル化され（J. Med. Chem. 第60巻(16) 6942～6990ページ）、一般構造14を持つ化合物が得られる。窒素保護基（Bocとして図示されているがそれに限定されない）の脱保護（A. Isidro-Llobet他、Chem. Rev.、2009年、第109巻、2455～2504ページ）に例えばHClを用いるとアミン15が得られる。工程3において文献で知られている方法（A. El-Faham、F. Albericio、Chem. Rev. 2011年、第111巻、6557～6602ページ）を用いた（例えばHATUを用いた）アミドカップリングにより構造16の化合物になる。このエステル（エチルエステルとして図示されているがそれに限定されない）の加水分解に例えば水酸化ナトリウム水溶液を用いると一般構造17のカルボン酸が得られる。工程5において文献で知られている方法（A. El-Faham、F. Albericio、Chem. Rev. 2011年、第111巻、6557～6602ページ）を用いた（例えばHATUを用いた）アミドカップリングにより式Iの化合物になる。
更なる一実施形態では、式IIの化合物は、下記のスキーム12に示されているようにして調製することができる。
Figure 2022533008000027
 スキーム12：式IIの化合物の合成
スキーム12に記載されている化合物18は、工程1において文献で知られている方法（A. El-Faham、F. Albericio、Chem. Rev. 2011年、第111巻、6557～6602ページ）で（例えばHATUで）アシル化され、構造19の化合物になる。窒素保護基（Bocとして図示されているがそれに限定されない）の脱保護（A. Isidro-Llobet他、Chem. Rev.、2009年、第109巻、2455～2504ページ）に例えばHClを用いるとアミン20が得られる。工程3においてクロロオキソ酢酸エチルを用いてアシル化する（J. Med. Chem. 第60巻(16) 6942～6990ページ）と構造21の化合物になる。このエステル（エチルエステルとして図示されているがそれに限定されない）のアミノ分解により式IIの化合物が得られる。
更なる一実施形態では、式IIの化合物は、下記のスキーム13に示されているようにして調製することができる。
Figure 2022533008000028
 スキーム13：式IIの化合物の合成
スキーム13に記載されている化合物22は、工程1において文献で知られている方法（A. El-Faham、F. Albericio、Chem. Rev. 2011年、第111巻、6557～6602ページ）で（例えばHATUで）アシル化され、構造23の化合物になる。窒素保護基（Bocとして図示されているがそれに限定されない）の脱保護（A. Isidro-Llobet他、Chem. Rev.、2009年、第109巻、2455～2504ページ）に例えばHClを用いるとアミン24が得られる。工程3においてクロロオキソ酢酸エチルを用いてアシル化する（J. Med. Chem. 第60巻(16) 6942～6990ページ）と、構造25の化合物になる。このエステル（エチルエステルとして図示されているがそれに限定されない）の加水分解に例えば水酸化ナトリウム水溶液を用いると構造26の酸が得られ、それをその後文献で知られている方法（A. El-Faham、F. Albericio、Chem. Rev. 2011年、第111巻、6557～6602ページ）で（例えばHATUで）アミド化して式IIの化合物を得ることができる。
更なる一実施形態では、式IIIの化合物は、下記のスキーム14に示されているようにして調製することができる。
Figure 2022533008000029
 スキーム14：式IIIの化合物の合成
スキーム14に記載されている化合物27は、工程1において文献で知られている方法（A. El-Faham、F. Albericio、Chem. Rev. 2011年、第111巻、6557～6602ページ）で（例えばHATUで）アシル化され、構造28の化合物になる。窒素保護基（Bocとして図示されているがそれに限定されない）の脱保護（A. Isidro-Llobet他、Chem. Rev.、2009年、第109巻、2455～2504ページ）に例えばHClを用いるとアミン29が得られる。工程3においてクロロオキソ酢酸エチル（J. Med. Chem. 第60巻(16) 6942～6990ページ）を用いてアシル化すると構造30の化合物になる。このエステル（エチルエステルとして図示されているがそれに限定されない）のアミノ分解により式IIIの化合物が得られる。
更なる一実施形態では、式IIIの化合物は、下記のスキーム15に示されているようにして調製することができる。
Figure 2022533008000030
 スキーム15：式IIIの化合物の合成
スキーム15に記載されている化合物31は、工程1において文献で知られている方法（A. El-Faham、F. Albericio、Chem. Rev. 2011年、第111巻、6557～6602ページ）で（例えばHATUで）アシル化され、構造32の化合物になる。窒素保護基（Bocとして図示されているがそれに限定されない）の脱保護（A. Isidro-Llobet他、Chem. Rev.、2009年、第109巻、2455～2504ページ）に例えばHClを用いるとアミン33が得られる。工程3においてクロロオキソ酢酸エチル（J. Med. Chem. 第60巻(16) 6942～6990ページ）を用いたアシル化により構造34の化合物になる。このエステル（エチルエステルとして図示されているがそれに限定されない）の加水分解に例えば水酸化ナトリウム水溶液を用いると構造35の酸が得られ、それをその後文献で知られている方法（A. El-Faham、F. Albericio、Chem. Rev. 2011年、第111巻、6557～6602ページ）で（例えばHATUで）アミド化して式IIIの化合物を得ることができる。
以下の略号を使用する：
A - DNA核酸塩基アデニン
ACN - アセトニトリル
Ar - アルゴン
BODIPY-FL - 4,4-ジフルオロ-5,7-ジメチル-4-ボラ-3a,4a-ジアザ-s-インダセン-3-プロピオン酸（蛍光染料）
Boc - t-ブトキシカルボニル
BnOH - ベンジルアルコール
n-BuLi - n-ブチルリチウム
t-BuLi - t-ブチルリチウム
C - DNA核酸塩基シトシン
CC50 - 半数毒性濃度
CO2 - 二酸化炭素
CuCN - シアン化銅(I)
DABCO - 1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DCE - ジクロロエタン
DCM - ジクロロメタン
Dess-Martinペリオジナン - 1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンジオドキソール-3(1H)-オン
DIPEA - ジイソプロピルエチルジイソプロピルエチルアミン
DIPE - ジ-イソプロピルエーテル
DMAP - 4-ジメチルアミノピリジン
DMF - N,N-ジメチルホルムアミド
DMP - Dess-Martinペリオジナン
DMSO - ジメチルスルホキシド
DNA - デオキシリボ核酸
DPPA - ジフェニルホスホリルアジド
DTT - ジチオトレイトール
EC50 -半数有効濃度
EDCI - N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N′-エチルカルボジイミドヒドロクロリド
Et2O - ジエチルエーテル
EtOAc - 酢酸エチル
EtOH - エタノール
FL- -フルオロセインで標識された5'末端
NEt3 - トリエチルアミン
ELS - 蒸発光散乱
g - グラム
G - DNA核酸塩基グアニン
HBV - B型肝炎ウイルス
HATU - 2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HCl - 塩酸
HEPES - 4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸
HOAt - 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBt - 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC - 高性能液体クロマトグラフィ
IC50 -半数阻害濃度
LC640- -蛍光染料LightCycler（登録商標）Red 640を用いた3'末端修飾
LC/MS - 液体クロマトグラフィ／質量分析
LiAlH4 - 水素化アルミニウムリチウム
LiOH - 水酸化リチウム
Me - メチル
MeOH - メタノール
MeCN - アセトニトリル
MgSO4 - 硫酸マグネシウム
mg - ミリグラム
min - 分
mol - モル
mmol - ミリモル
mL - ミリリットル
MTBE - メチルt-ブチルエーテル
N2 - 窒素
Na2CO3 - 炭酸ナトリウム
NaHCO3 -炭酸水素ナトリウム
Na2SO4 - 硫酸ナトリウム
NdeI - 制限酵素認識CATATG部位
NEt3 - トリエチルアミン
NaH - 水素化ナトリウム
NaOH - 水酸化ナトリウム
NH3 - アンモニア
NH4Cl - 塩化アンモニウム
NMR - 核磁気共鳴
PAGE - ポリアクリルアミドゲル電気泳動
PCR - ポリメラーゼ連鎖反応
qPCR - 定量PCR
Pd/C - 炭素上のパラジウム
-PH - 3'末端リン酸塩修飾
pTSA - 4-トルエン-スルホン酸
Rt - 保持時間
r.t. - 室温
sat. - 飽和水溶液
SDS - ドデシル硫酸ナトリウム
SI - 選択指数 (= CC50/ EC50)
STAB -トリアセトキシホウ水素ナトリウム
T - DNA核酸塩基チミン
TBAF - テトラブチルフッ化アンモニウム
TEA - トリエチルアミン
TFA - トリフルオロ酢酸
THF - テトラヒドロフラン
TLC - 薄層クロマトグラフィ
Tris - トリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタン
XhoI - 制限酵素認識C^TCGAG部位
化合物の同定 - NMR
多数の化合物について、NMRスペクトルを、5 mmのリバース三重共鳴プローブヘッドを備えたBruker DPX400分光器（プロトンについては400 MHzで、炭素については100 MHzで動作する）、又はBruker Advance分光器（400 MHz、300 MHz、又は500 MHz（1H）と、100 MHz 13C｛1H｝）で動作する）を用い、CDCl3又はDMSO-d6の中で室温にて記録するか、5 mmのリバース三重共鳴プローブヘッドを備えたBruker DRX500分光器（プロトンについては500 MHzで、炭素については125 MHzで動作する）を用いて記録した。重水素化溶媒はクロロホルム-d（重水素化クロロホルム、CDCl3）又はd6-DMSO（重水素化DMSO、d6-ジメチルスルホキシド）であった。化学シフトは、内部基準として使用したテトラメチルシラン（TMS）に対する百万分率（ppm）で報告した。出発材料と試薬はSigma-Aldrich社、Alfa Aesar社、Acros社及びFluorochem社から購入し、特に断わらない限り供給された状態で使用した。反応は、あらかじめアルミニウムで被覆したプレート上の薄層クロマトグラフィ（TLC）を通じてモニタした。生成物は、UV光（254 nm）及び／又はEhrlichの試薬染色によって可視化した。
連続流実験を、VapourTec R2+R4を用いて実施した。HPLC分析を、HPLC Agilentを用いて実施した。フラッシュクロマトグラフィ精製を、60メッシュのシリカゲルと乾式充填カラムを用いて実施した。
化合物の同定 - HPLC/MS
多数の化合物について、LC-MSスペクトルを以下の分析方法を利用して記録した。
方法A
カラム - 逆相Waters Xselect CSH C18（50×2.1mm、3.5ミクロン）
流速- 0.8 mL/分、25℃
溶離液A - 95％のアセトニトリル＋5％の10 mM炭酸アンモニウムを含む水（pH 9）
溶離液B - 10 mM炭酸アンモニウムを含む水（pH 9）
線形勾配t＝0分5％A、t＝3.5分98％A。t＝6分98％A
方法A2
カラム - 逆相Waters Xselect CSH C18（50×2.1mm、3.5ミクロン）
流速- 0.8 mL/分、25℃
溶離液A - 95％のアセトニトリル＋5％の10 mM炭酸アンモニウムを含む水（pH 9）
溶離液B - 10 mM炭酸アンモニウムを含む水（pH 9）
線形勾配t＝0分5％A、t＝4.5分98％A。t＝6分98％A
方法B
カラム - 逆相Waters Xselect CSH C18（50×2.1mm、3.5ミクロン）
流速- 0.8 mL/分、35℃
溶離液A - 0.1％のギ酸を含むアセトニトリル
溶離液B - 0.1％のギ酸を含む水
線形勾配t＝0分5％A、t＝3.5分98％A。t＝6分98％A
方法B2
カラム - 逆相Waters Xselect CSH C18（50×2.1mm、3.5ミクロン）
流速- 0.8 mL/分、40℃
溶離液A - 0.1％のギ酸を含むアセトニトリル
溶離液B - 0.1％のギ酸を含む水
線形勾配t＝0分5％A、t＝4.5分98％A。t＝6分98％A
方法C
カラム - 逆相Waters Xselect CSH C18（50×2.1mm、3.5ミクロン）
流速- 1 mL/分、35℃
溶離液A - 0.1％のギ酸を含むアセトニトリル
溶離液B - 0.1％のギ酸を含む水
線形勾配t＝0分5％A、t＝1.6分98％A。t＝3分98％A
方法D
カラム - Phenomenex Gemini NX C18（50×2.0 mm、3.0ミクロン）
流速- 0.8 mL/分、35℃
溶離液A - 95％のアセトニトリル＋5％の10mM重炭酸アンモニウムを含む水
溶離液B - 10 mM重炭酸アンモニウムを含む水 pH＝9.0
線形勾配t＝0分5％A、t＝3.5分98％A。t＝6分98％A
方法E
カラム - Phenomenex Gemini NX C18（50×2.0mm、3.0ミクロン）
流速- 0.8 mL/分、25℃
溶離液A - 95％のアセトニトリル＋5％の10 mM重炭酸アンモニウムを含む水
溶離液B - 10 mM重炭酸アンモニウムを含む水（pH 9）
線形勾配t＝0分5％A、t＝3.5分30％A。t＝7分98％A、t＝10分98％A
方法F
カラム - Waters XSelect HSS C18（150×4.6mm、3.5ミクロン）
流速- 1.0 mL/分、25℃
溶離液A - 0.1％のTFAを含むアセトニトリル
溶離液B - 0.1％のTFAを含む水
線形勾配t＝0分2％A、t＝1分2％A、t＝15分60％A、t＝20分60％A
方法G
カラム - Zorbax SB-C18 1.8μm 4.6×15 mm Rapid Re溶液 カートリッジ（PN 821975-932）
流速- 3 mL/分
溶離液A - 0.1％のギ酸を含むアセトニトリル
溶離液B - 0.1％のギ酸を含む水
線形勾配t＝0分0％A、t＝1.8分100％A
方法H
カラム - Waters Xselect CSH C18（50×2.1mm、2.5ミクロン）
流速 - 0.6 mL/分
溶離液A - 0.1％のギ酸を含むアセトニトリル
溶離液B - 0.1％のギ酸を含む水
線形勾配t＝0分5％A、t＝2.0分98％A、t＝2.7分98％A
方法J
カラム - 逆相Waters Xselect CSH C18（50×2.1mm、2.5ミクロン）
流速- 0.6 mL/分
溶離液A - 100％のアセトニトリル
溶離液B - 10 mM重炭酸アンモニウムを含む水（pH 7.9）
線形勾配t＝0分 5％A、t＝2.0分 98％A、t＝2.7分 98％A
方法K
カラム - Luna 3u 100A C18(2) 100×2.0 mm
流速- 0.5 mL/分
溶離液 A - H2O
溶離液 B - MeCN
線形勾配 - 0～3分 95から50％水へ；3～13分 50から5％水へ
方法 L
カラム - Zorbax Eclipse C18 100×4.6 mm、3.5μm
流速 - 1 mL/分
溶離液 A - H2O
溶離液 B - MeOH
線形勾配 10分間で50％のMeOHから100％へ、5保持
インドール-2-カルボン酸の合成
4-クロロ-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
Figure 2022533008000031
工程A：化合物1・HCl（17.0 g、86.2 mmol）、酢酸ナトリウム（7.10 g、86.6 mmol）、及びピルビン酸エチル（10.0 g、86.1 mmol）の混合物を含むエタノール（100 mL）を1時間還流させ、r.t.まで冷やし、水（100 mL）で希釈した。沈殿した固体を濾過によって回収し、乾燥させると、20.0 g（77.3 mmol、90％）の化合物2がシス異性体とトランス異性体の混合物として得られた。
工程B：前工程で得られた化合物2（20.0 g、77.3 mmol）とBF3・Et2O（50.0 g、352 mmol）の混合物を含む酢酸（125 mL）を18時間還流させ、減圧下で蒸発させた。残留物を水（100 mL）と混合し、MTBE（2× 50 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、3.00 g（12.4 mmol、16％）の化合物3が得られた。
工程C：化合物3（3.00 g、12.4 mmol）とNaOH（0.500 g、12.5 mmol）の混合物を含むエタノール（30 mL）を30分間還流させ、減圧下で蒸発させた。残留物を水（30 mL）と混合し、不溶性材料を濾過して除去した。濾液を濃塩酸（5 mL）で酸性化した。沈殿した固体を濾過によって回収し、水（3 mL）で洗浄し、乾燥させると、2.41 g（11.3 mmol、91％）の4-クロロ-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸が得られた。
Rt（方法G）1.24分、m/z 212 [M-H]-
7-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
Figure 2022533008000032
工程D：ナトリウムメトキシド（21.6 g、400 mmol）を-10℃でメタノール（300 mL）に溶かした溶液に、化合物4（26.4 g、183 mmol）と化合物5（59.0 g、457 mmol）をメタノール（100 mL）に溶かした溶液を一滴ずつ添加した。この反応物を、温度を5℃未満に維持しながら3時間攪拌した後、氷水でクエンチした。得られた混合物を10分間攪拌し、濾過し、水で洗浄すると、35.0 g（156 mmol、72％）の化合物6が白色の固体として得られた。
工程E：前工程で得られた化合物6（35.0 g、156 mmol）をキシレン（250 mL）に溶かした溶液をアルゴン雰囲気下で1時間還流させた後、減圧下で蒸発させた。残留物は、ヘキサン-酢酸エチル混合物（60：40）から再結晶化させて、21.0 g（103 mmol、60％）の化合物7を得た。
工程F：化合物7（21.0 g、101 mmol）をエタノール（200 mL）に溶かした溶液に2 Nの水酸化ナトリウム水溶液（47 mL）を添加した。この混合物を60℃で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を塩酸水溶液で酸性化してpHを5～6にした。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させると、18.0 g（93.2 mmol、92％）の7-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸が得られた。
Rt（方法G）1.12分、m/z 192 [M-H]-
6,7-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
Figure 2022533008000033
工程G：化合物8（5.00 g、34.7 mmol）、酢酸（1 mL）、及びピルビン酸エチル（5.00 g、43.1 mmol）の混合物を含むエタノール（20 mL）を1時間還流させ、r.t.まで冷やし、水（20 mL）で希釈した。沈殿した固体を濾過によって回収し、乾燥させると、5.50 g（22.7 mmol、66％）の化合物9がシス異性体とトランス異性体の混合物として得られた。
工程H：前工程で得られた化合物9（5.50 g、22.7 mmol）とBF3・Et2O（10.0 g、70.5 mmol）の混合物を含む酢酸（25 mL）を18時間還流させ、減圧下で蒸発させた。残留物を水（30 mL）と混合し、MTBE（2×30 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、0.460 g（2.04 mmol、9％）の化合物10が得られた。
工程I：化合物10（0.450 g、2.00 mmol）とNaOH（0.100 g、2.50 mmol）の混合物を含むエタノール（10 mL）を30分間還流させ、減圧下で蒸発させた。残留物を水（10 mL）と混合し、不溶性材料を濾過して除去した。濾液を濃塩酸（1 mL）で酸性化した。沈殿した固体を濾過によって回収し、水（3 mL）で洗浄し、乾燥させると、0.38 g（1.93 mmol、95％）の6,7-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸が得られた。
Rt（方法G）1.10分、m/z 196 [M-H]-
4-シアノ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
Figure 2022533008000034
工程J：化合物11（5.00 g、19.7 mmol）をDMF（50 mL）に溶かして攪拌した溶液にCuCN（3.00 g、33.5 mmol）を添加した。この混合物を150℃で4時間攪拌した。その後この混合物をr.t.まで冷やし、水（100 mL）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（4×100 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を水（50 mL）とブライン（50 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、2.50 g（12.5 mmol、63％）の化合物12が得られ、それは次の工程にとって十分な純度であった。
工程K：化合物12（2.50 g、12.5 mmol）をエタノール（30 mL）に溶かした溶液にLiOH・H2O（0.600 g、13.0 mmol）を添加した。この混合物を10時間還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水（50 mL）で希釈した。水層を10％塩酸水溶液で酸性化してpHを6にし、沈殿した固体を濾過によって回収した。残留物を水で洗浄し、真空下で乾燥させると、1.20 g（6.45 mmol、52％）の4-シアノ-1H-インドール-2-カルボン酸が白色の固体として得られた。
Rt（方法G）1.00分、m/z 197 [M+H]+
4-シアノ-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
Figure 2022533008000035
工程L：化合物13（5.00 g、18.4 mmol）をDMF（50 mL）に溶かして攪拌した溶液にCuCN（2.80 g、31.2 mmol）を添加した。この混合物を150℃で4時間攪拌した。その後この混合物をr.t.まで冷やし、水（100 mL）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（4×100 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を水（50 mL）とブライン（50 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、1.50 g（6.87 mmol、37％）の化合物14が得られ、それは次の工程にとって十分な純度であった。
工程M：化合物14（1.50 g、6.87 mmol）をエタノール（20 mL）に溶かした溶液にLiOH・H2O（0.400 g、9.53 mmol）を添加した。この混合物を10時間還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水（40 mL）で希釈した。水層を10％塩酸水溶液で酸性化してpHを6.0にし、沈殿物を濾過によって回収した。残留物を水で洗浄し、真空下で乾燥させると、0.400 g（1.95 mmol、28％）の4-シアノ-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸が白色の固体として得られた。
Rt（方法G）1.02分、m/z 203 [M-H]-
4-シアノ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
Figure 2022533008000036
 工程N：化合物15（5.00 g、19.4 mmol）をDMF（50 mL）に溶かした溶液にNaHCO3（1.59 g, 18.9 mmol）とヨードメタン（3 mL）を添加した。得られた混合物をr.t.で一晩攪拌した後、水（50 mL）で希釈し、ジエチルエーテル（3×50 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、4.90 g（18.0 mmol、90％）の化合物16が白色の固体として得られた。
工程O：化合物16（4.80 g、17.6 mmol）をDMF（50 mL）に溶かして攪拌した溶液にCuCN（2.70 g、30.1 mmol）を添加した。この混合物を150℃で4時間攪拌した。その後この混合物をr.t.まで冷やした。水（100 mL）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（4×100 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を水（50 mL）とブライン（50 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、1.40 g（6.42 mmol、36％）の化合物17が得られ、それは次の工程にとって十分な純度であった。
工程P：化合物17（1.40 g、6.42 mmol）をエタノール（20 mL）に溶かした溶液にLiOH・H2O（0.350 g、8.34 mmol）を添加した。この混合物を10時間還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水（30 mL）で希釈した。水層を10％塩酸水溶液で酸性化してpHを6.0にし、沈殿物を濾過によって回収した。残留物を水で洗浄し、真空下で乾燥させると、0.500 g（2.45 mmol、38％）の4-シアノ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸が白色の固体として得られた。
Rt（方法G）1.10分、m/z 203 [M-H]-
4,5,6-トリフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
Figure 2022533008000037
工程Q：ナトリウムメトキシド（23.0 g、426 mmol）をメタノール（200 mL）に-10℃で溶かした溶液に、化合物18（15.0 g、93.7 mmol）と化合物5（26.0 g、201 mmol）をメタノール（100 mL）に溶かした溶液を一滴ずつ添加した。この反応混合物を、温度を5℃未満に維持しながら3時間攪拌した後、氷水でクエンチした。得られた混合物を10分間攪拌し、沈殿物を濾過によって回収した。この固体を水で洗浄し、乾燥させると、12.0 g（46.7 mmol、72％）の化合物19が白色の固体として得られた。
工程R：前工程で得られた化合物19（12.0 g、46.7 mmol）をキシレン（250 mL）に溶かした溶液をアルゴン雰囲気下で1時間還流させた後、減圧下で蒸発させた。残留物は、ヘキサン-酢酸エチル混合物（60：40）から再結晶化させて、7.00 g（30.5 mmol、65％）の化合物20を得た。
工程S：化合物20（7.00 g、30.5 mmol）をエタノール（50 mL）に溶かした溶液に2 Nの水酸化ナトリウム水溶液（18 mL）を添加した。この混合物を60℃で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を塩酸水溶液で酸性化してpHを5～6にした。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させると、5.00 g（23.2 mmol、76％）の4,5,6-トリフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸が得られた。
1H NMR (400 MHz, d6-dmso) 7.17 (1H, s), 7.22 (1H, dd), 12.3 (1H, br s), 13.3 (1H, br s)
4,6,7-トリフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
Figure 2022533008000038
 工程T：ナトリウムメトキシド（23.0 g、426 mmol）をメタノール（200 mL）に-10℃で溶かした溶液に、化合物 21（15.0 g、90.3 mmol）と化合物5（26.0 g、201 mmol）をメタノール（100 mL）に溶かした溶液を一滴ずつ添加した。この反応混合物を、温度を5℃未満に維持しながら3時間攪拌した後、氷水でクエンチした。得られた混合物を10分間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させると、10.0 g（38.0 mmol、42％）の化合物22が白色の固体として得られた。
工程U：前工程で得られた化合物22（10.0 g、38.0 mmol）をキシレン（200 mL）に溶かした溶液をアルゴン雰囲気下で1時間還流させた後、減圧下で濃縮した。残留物は、ヘキサン-酢酸エチル混合物（60：40）から再結晶化させて、6.00 g（26.2 mmol、69％）の化合物23を得た。
工程V：化合物23（7.00 g、30.5 mmol）をエタノール（40 mL）に溶かした溶液に2 Nの水酸化ナトリウム水溶液（16 mL）を添加した。この混合物を60℃で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を塩酸水溶液で酸性化してpHを5～6にした。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させると、4.10 g（19.1 mmol、62％）の4,6,7-トリフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸が得られた。
Rt（方法G）1.16分、m/z 214 [M-H]-
4-シアノ-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
Figure 2022533008000039
 工程W：ナトリウムメトキシド（65.0 g、1203 mmol）をメタノール（500 mL）に-10℃で溶かした溶液に、化合物24（60.0 g、296 mmol）と化合物5（85.0 g、658 mmol）をメタノール（200 mL）に溶かした溶液を一滴ずつ添加した。この反応混合物を、温度を5℃未満に維持しながら3時間攪拌した後、氷水でクエンチした。得られた混合物を10分間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させると、45.0 g（143 mmol、48％）の化合物25が得られた。
工程X：前工程で得られた化合物25（35.0 g、111 mmol）をキシレン（250 mL）に溶かした溶液をアルゴン雰囲気下で1時間還流させた後、減圧下で蒸発させた。残留物は、ヘキサン-酢酸エチル混合物（60：40）から再結晶化させて、11.0 g（38.4 mmol、35％）の化合物26を得た。
工程Y：化合物26（11.0 g、38.4 mmol）をDMF（20 mL）に溶かして攪拌した溶液にCuCN（6.60 g、73.7 mmol）を添加した。この混合物を150℃で4時間攪拌した。その後この混合物をr.t.まで冷やし、水（70 mL）を添加した。この混合物を酢酸エチル（4×50 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を水（50 mL）とブライン（50 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、2.40 g（10.3 mmol、27％）の化合物27が得られ、それは次の工程にとって十分な純度であった。
工程Z：化合物27（2.40 g、6.42 mmol）をエタノール（30 mL）に溶かした溶液にLiOH・H2O（0.600 g、14.3 mmol）を添加した。この混合物を10時間還流させた。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（50 mL）で希釈した。水層を10％塩酸水溶液で酸性化してpHを6にし、沈殿物を濾過によって回収した。この固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させると、1.20 g（5.88 mmol、57％）の4-シアノ-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸が白色の固体として得られた。
Rt（方法G）1.06分、m/z 203 [M-H]-
4-エチル-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
Figure 2022533008000040
 工程AA：化合物28（70.0 g、466 mmol）を無水THF（500 mL）に溶かした溶液を、10 MのBH3を含むTHF溶液（53 mL、53.0 mmolのBH3）で0℃にて処理した。この反応物をr.t.で24時間攪拌した後、そこにメタノール（150 mL）をゆっくりと添加した。得られた混合物を45分間攪拌し、減圧下で蒸発させると、55.0 g（404 mmol、87％）の化合物29が得られ、それは次の工程にとって十分な純度であった。
工程AB：化合物29（55.0 g、404 mmol）をCH2Cl2（400 mL）に溶かして冷やした（0℃）溶液にDess-Martinペリオジナン（177 g、417 mmol）を少量ずつ添加した。r.t.で1時間攪拌した後、この反応混合物を飽和Na2S2O3水溶液（300 mL）と飽和NaHCO3水溶液（500 mL）でクエンチした。この混合物をCH2Cl2（3×300 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を水とブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、51.0 gの粗化合物30が黄色の固体として得られた。
工程AC：ナトリウムメトキシド（107 g、1981 mmol）をメタノール（600 mL）に-10℃で溶かした溶液に、前工程で得られた化合物30（51.0 g）と化合物5（126 g、976 mmol）をメタノール（300 mL）に溶かした溶液を一滴ずつ添加した。この反応混合物を、温度を5℃未満に維持しながら4時間攪拌した後、氷水でクエンチした。得られた混合物を10分間攪拌し、沈殿物を濾過によって回収した、この固体を水で洗浄し、乾燥させると、35.0 g（151 mmol、2工程で37％）の化合物31が得られた。
工程AD：前工程で得られた化合物31（35.0 g、151 mmol）をキシレン（500 mL）に溶かした溶液をアルゴン雰囲気下で1時間還流させた後、減圧下で濃縮した。残留物は、キサン-酢酸エチル混合物（60：40）から再結晶化させて、21.0 g（103 mmol、68％）の化合物32を得た。
工程AE：化合物32（21.0 g、103 mmol）をエタノール（200 mL）に溶かした溶液に2 Nの水酸化ナトリウム水溶液（47 mL）を添加した。この混合物を60℃で2時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を塩酸水溶液で酸性化してpHを5～6にした。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させると、19 g（100 mmol、97％）の4-エチル-1H-インドール-2-カルボン酸が得られた。
Rt（方法G）1.20分、m/z 188 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 1.25 (t, 3H)、2.88 (q, 2H)、6.86 (1H, d), 7.08-7.20 (2H, m), 7.26 (1H, d), 11.7 (1H, br s), 12.9 (1H, br s)
4-シクロプロピル-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
Figure 2022533008000041
 工程AF：化合物33（2.00 g、7.80 mmol）、シクロプロピルボロン酸（0.754 g、8.78 mmol）、K3PO4（5.02 g、23.6 mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（0.189 g、0.675 mmol）、及び水（2.0 mL）をトルエン（60.0 mL）に懸濁させて脱ガスした懸濁液に酢酸パラジウム(II)（0.076 g、0.340 mmol）を添加した。この反応混合物を100℃で4時間攪拌した。反応の進行を、この反応混合物のアリコートを水で希釈し、酢酸エチルで抽出することによってモニタした。有機層を分析用シリカゲルTLCプレートの上に配置し、254 nmのUV光を用いて可視化した。反応が進行して完了し、極性スポットが形成された。出発材料と生成物のRf値はそれぞれ0.3と0.2であった。この反応混合物を放置してr.t.まで冷やし、セライトのパッドを通過させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を、230～400メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュカラムによって精製し、10％酢酸エチルを含む石油エーテルで溶離させると、1.10 g（5.11 mmol、63％）の化合物34が茶色の液体として得られた。TLCシステム：5％酢酸エチルを含む石油エーテル。
工程AG：化合物34（1.10 g、5.11 mmol）を含むエタノール（40 mL）と2 Nの水酸化ナトリウム水溶液（15 mL）の混合物を60℃で2時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を塩酸水溶液で酸性化してpHを5～6にした。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させると、1.01 g（5.02 mmol、92％）の4-シクロプロピル-1H-インドール-2-カルボン酸が得られた。
Rt（方法G）1.17分、m/z 200 [M-H]-
4-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
Figure 2022533008000042
 工程AH：ナトリウムメトキシド（39.9 g、738 mmol）をメタノール（300 mL）に-10℃で溶かした溶液に、化合物36（28.8 g、182 mmol）とアジド酢酸メチル（52.1 g、404 mmol）をメタノール（150 mL）に溶かした溶液を一滴ずつ添加した。この反応混合物を、温度を5℃未満に維持しながら3時間攪拌した後、氷水でクエンチした。得られた混合物を10分間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させると、20.0 g（78.2 mmol、43％）の化合物37が得られた。
工程AI：化合物 37（19.4 g、76.0 mmol）をキシレン（250 mL）に溶かした溶液をアルゴン雰囲気下で1時間還流させた後、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン-酢酸エチル（50：50）から再結晶させると、9.00 g（39.5 mmol、52％）の化合物 38が得られた。
工程AJ：化合物 38（8.98 g、39.4 mmol）をエタノール（100 mL）に溶かした溶液に2 Nの水酸化ナトリウム水溶液（18 mL）を添加した。この混合物を60℃で2時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を塩酸水溶液で酸性化してpHを5～6にした。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させると、7.75 g（36.3 mmol、92％）の4-クロロ-5-フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が得られた。
Rt（方法G）1.15分、m/z 212 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, d6-dmso) 7.08 (1H, s)、7.28 (1H, dd) 7.42 (1H, dd)、12.2 (1H, br s)、13.2 (1H, br s)
5‐フルオロ‐4‐(1‐ヒドロキシエチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製
Figure 2022533008000043
工程AK：ナトリウムメトキシド（50.0 g、926 mmol）をメタノール（300 mL）に-10℃で溶かした溶液に、化合物39（45.0 g、222 mmol）とアジド酢酸メチル（59.0 g、457 mmol）をメタノール（100 mL）に溶かした溶液を一滴ずつ添加した。この反応混合物を、温度を5℃未満に維持しながら3時間攪拌した後、氷水でクエンチした。得られた混合物を10分間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させると、35.0 g（133 mmol、60％）の化合物40が白色の固体として得られた。
工程AL：前工程で得られた化合物40（35.0 g、133 mmol）をキシレン（250 mL）に溶かした溶液をアルゴン雰囲気下で1時間還流させた後、減圧下で蒸発させた。残留物をヘキサン-酢酸エチル（60：40）から再結晶させると、21.0 g（77.2 mmol、58％）の化合物41が得られた。
工程AM：窒素下で化合物41（4.00 g、14.7 mmol）とトリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン（5.50 g、15.2 mmol）をトルエン（50 mL）に溶かして脱ガスした溶液にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（1.16 g、1.65 mmol）を添加した。この反応混合物を60℃で20時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷やし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製すると、2.50 g（9.50 mmol、65％）の化合物42が淡黄色の固体として得られた。
工程AN：化合物42（2.40 g、9.12 mmol）を1,4-ジオキサン（30 mL）に溶かした溶液に2Mの塩酸（15 mL）を添加した。得られた混合物を室温で30分間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物をを酢酸エチルと水に分けた。有機抽出液を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、5％エーテルを含むイソヘキサンとともに研和し、乾燥させると、1.80 g（7.65 mmol、84％）の化合物43が白色の固体として得られた。
工程AO：化合物43（1.70 g、7.23 mmol）とNaBH4（2.50 g、66.1 mmol）をエタノール（13 mL）に懸濁させた懸濁液を2時間還流させた後、室温まで冷やし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かした。この溶液を1 Nの塩酸とブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、1.60 g（6.74 mmol、93％）の化合物44が無色の油として得られた。
工程AP：化合物44（1.50 g、6.32 mmol）をメタノール（40 mL）に溶かした溶液に2NのNaOH水溶液（10 mL）を添加した。この混合物を60℃で2時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を10％塩酸で酸性化してpHを5～6にした。沈殿物を濾過によって回収し、水（3×15 mL）で洗浄し、乾燥させると、1.30 g（5.82 mmol、92％）の5‐フルオロ‐4‐(1‐ヒドロキシエチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が得られた。
Rt（方法G）1.00分、m/z 222 [M-H]-
4‐エチル‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製
Figure 2022533008000044
工程AQ：窒素下で化合物41（4.00 g、14.7 mmol）を無水DMF（10 mL）に溶かして加熱した（90℃）溶液に、トリ-n-ブチル(ビニル)スズ（3.60 g、11.4 mmol）とPd(PPh3)2Cl2（0.301 g、0.757 mmol）を添加した。得られた混合物を90℃で1時間攪拌した。その後この混合物を室温まで冷やし、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（60～80％の酢酸エチルを含むヘキサン）によって精製すると、2.20 g（10.0 mmol、68％）の化合物45が黄色の固体として得られた。
工程AR：化合物45（1.50 g、6.84 mmol）とPd/C（0.300 g、10重量％）の混合物を含むメタノール（20 mL）を水素雰囲気下で室温にて16時間攪拌した。この混合物を濾過した後、減圧下で濃縮すると、1.45 g（6.55 mmol、96％）の化合物46が得られた。
工程AS：化合物46（1.40 g、6.33 mmol）をメタノール（40 mL）に溶かした溶液に2 NのNaOH水溶液（10 mL）を添加した。この混合物を60℃で2時間攪拌した。この混合物を真空下で濃縮した後、残留物を10％塩酸で酸性化してpHを5～6にした。沈殿物を濾過によって回収し、水（3×15 mL）で洗浄し、乾燥させると、1.20 g（5.79 mmol、91％）の標的化合物4‐エチル‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が得られた。
Rt（方法G）1.33分、m/z 206 [M-H]-
4‐エチル‐6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製
Figure 2022533008000045
 工程AT：ナトリウムメトキシド（50.0 g、926 mmol）をメタノール（300 mL）に-10℃で溶かした溶液に、化合物47（45.0 g、202 mmol）とアジド酢酸メチル（59.0 g、457 mmol）をメタノール（100 mL）に溶かした溶液を一滴ずつ添加した。この反応混合物を、温度を5℃未満に維持しながら3時間攪拌した後、氷水でクエンチした。得られた混合物を10分間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させると、38.5 g（128 mmol、63％）の化合物48が白色の固体として得られた。
工程AU：前工程で得られた化合物48（38.5 g、128 mmol）をキシレン（250 mL）に溶かした溶液をアルゴン雰囲気下で1時間還流させた後、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン-酢酸エチル（60：40）から再結晶させると、18.0 g（67.3 mmol、53％）の化合物49が得られた。
工程AV：窒素下で化合物49（4.00 g、14.7 mmol）を無水DMF（10 mL）に溶かして加熱した（90℃）溶液に、トリ-n-ブチル(ビニル)スズ（3.60 g、11.4 mmol）とPd(PPh3)2Cl2（0.301 g、0.757 mmol）を添加した。得られた混合物を90℃で1時間攪拌した。その後この混合物室温まで冷やし、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（60～80％の酢酸エチルを含むヘキサン）によって精製すると、2.00 g（9.12 mmol、62％）の化合物50が黄色の固体として得られた。
工程AW：化合物50（1.50 g、6.84 mmol）とPd/C（0.300 g、10重量％）の混合物を含むメタノール（20 mL）を水素雰囲気下で室温にて16時間攪拌した。この混合物を濾過し、濃縮すると、1.40 g（6.33 mmol、93％）の化合物51が得られた。
工程AX：化合物51（1.10 g、4.97 mmol）をメタノール（40 mL）に溶かした溶液に2 NのNaOH水溶液（10 mL）を添加した。この混合物を60℃で2時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮した後、10％塩酸で酸性化してpHを5～6にした。沈殿物を濾過によって回収し、水（3×15 mL）で洗浄し、乾燥させると、0.900 g（4.34 mmol、87％）の標的化合物 4‐エチル‐6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が得られた。
Rt（方法G）1.29分、m/z 206 [M-H]-
6‐フルオロ‐4‐(1‐ヒドロキシエチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製
Figure 2022533008000046
工程AY：窒素下で化合物49（4.00 g、14.7 mmol）とトリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン（5.50 g、15.2 mmol）をトルエン（50 mL）に溶かして脱ガスした溶液にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（1.16 g、1.65 mmol）を添加した。この反応混合物を60℃で20時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷やし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製すると、2.10 g（7.98 mmol、54％）の化合物52が淡黄色の固体として得られた。
工程AZ：化合物52（2.10 g、7.98 mmol）を1,4-ジオキサン（30 mL）に溶かした溶液に2 Mの塩酸（15 mL）を添加した。得られた混合物を室温で30分間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に分けた。有機抽出液を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、5％エーテルを含むイソヘキサンとともに研和し、乾燥させると、1.70 g（7.23 mmol、91％）の化合物53が白色の固体として得られた。
工程BA：化合物53（1.70 g、7.23 mmol）とNaBH4（2.50 g、66.1 mmol）をエタノール（13 mL）に懸濁させた懸濁液を2時間還流させ、室温まで冷やし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かした。この溶液を1 Nの塩酸とブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、1.60 g（6.74 mmol、93％）の化合物54が無色の油として得られた。
工程BB：化合物54（1.40 g、5.90 mmol）をメタノール（40 mL）に溶かした溶液に2 NのNaOH水溶液（10 mL）を添加した。この混合物を60℃で2時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残留物を10％塩酸で酸性化してpHを5～6にした。沈殿物を濾過によって回収し、水（3×15 mL）で洗浄し、乾燥させると、1.10 g（4.93 mmol、48％）の標的化合物6‐フルオロ‐4‐(1‐ヒドロキシエチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が得られた。
Rt（方法G）1.00分、m/z 222 [M-H]-
4‐エチル‐7‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製
Figure 2022533008000047
工程BC：ナトリウムメトキシド（50.0 g、926 mmol）をメタノール（300 mL）に-10℃で溶かした溶液に、化合物55（45.0 g、222 mmol）とアジド酢酸メチル（59.0 g、457 mmol）をメタノール（100 mL）に溶かした溶液を一滴ずつ添加した。この反応混合物を、温度を5℃未満に維持しながら3時間攪拌した後、氷水でクエンチした。得られた混合物を10分間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させると、33.0 g（110 mmol、50％）の化合物56が白色の固体として得られた。
工程BD：前工程で得られた化合物56（33.0 g、110 mmol）をキシレン（250 mL）に溶かした溶液をアルゴン雰囲気下で1時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン-酢酸エチル（60：40）から再結晶させると、21.5 g（79.0 mmol、72％）の化合物57が得られた。
工程BE：窒素下で化合物57（4.00 g、14.7 mmol）を無水DMF（10 mL）に溶かして加熱した（90℃）溶液に、トリ-n-ブチル(ビニル)スズ（3.60 g、11.4 mmol）とPd(PPh3)2Cl2（0.301 g、0.757 mmol）を添加した。得られた混合物を90℃で1時間攪拌した。この混合物を室温まで冷やし、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（60～80％のEtOAcを含むヘキサン）によって精製した。生成物の1つにまとめた生成物分画を濃縮し、水（3×100 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、1.80 g（8.21 mmol、56％）の化合物58が黄色の固体として得られた。
工程BF：化合物58（1.50 g、6.84 mmol）とPd/C（0.300 g、10重量％）の混合物を含むメタノール（20 mL）を水素雰囲気下で室温にて16時間攪拌した。この混合物を濾過し、濃縮すると、1.25 g（5.65 mmol、83％）の化合物59が得られた。
工程BG：化合物59（1.40 g、6.33 mmol）をメタノール（40 mL）に溶かした溶液に2 NのNaOH水溶液（10 mL）を添加した。この混合物を60℃で2時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を10％塩酸で酸性化してpHを5～6にした。沈殿物を濾過によって回収し、水（3×15 mL）で洗浄し、乾燥させると、1.25 g（6.03 mmol、95％）の標的化合物4‐エチル‐7‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が得られた。
Rt（方法G）1.27分、m/z 206 [M-H]-
7‐フルオロ‐4‐(1‐ヒドロキシエチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製
Figure 2022533008000048
工程BH：窒素下で化合物57（4.00 g、14.7 mmol）とトリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン（5.50 g、15.2 mmol）をトルエン（50 mL）に溶かして脱ガスした溶液にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（1.16 g、1.65 mmol）を添加した。この反応混合物を60℃で20時間攪拌した。この混合物を室温まで冷やし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製すると、2.70 g（10.3 mmol、70％）の化合物60が淡黄色の固体として得られた。
工程BI：化合物60（2.40 g、9.12 mmol）を1,4-ジオキサン（30 mL）に溶かした溶液に2 Mの塩酸（15 mL）を添加した。この混合物を室温で30分間攪拌した。溶媒の大半を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水に分けた。1つにまとめた有機抽出液を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、5％エーテルを含むイソヘキサンとともに研和し、乾燥させると、1.90 g（8.08 mmol、86％）の化合物61が白色の固体として得られた。
工程BJ：化合物61（1.70 g、7.23 mmol）とNaBH4（2.50 g、66.1 mmol）をエタノール（13 mL）に懸濁させた懸濁液を2時間還流させ、室温まで冷やし、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶かした。この溶液を1 Nの塩酸とブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、1.50 g（6.32 mmol、87％）の化合物62が無色の油として得られた。
工程BK：化合物62（1.50 g、6.32 mmol）をメタノール（40 mL）に溶かした溶液に2 NのNaOH水溶液（10 mL）を添加した。この混合物を60℃で2時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を10％塩酸で酸性化してpHを5～6にした。沈殿物を濾過によって回収し、水（3×15 mL）で洗浄し、乾燥させると、1.35 g（6.05 mmol、96％）の標的化合物7‐フルオロ‐4‐(1‐ヒドロキシエチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が得られた。
Rt（方法G）0.90分、m/z 222 [M-H]-
4-(ヒドロキシメチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製
Figure 2022533008000049
工程BL：ジオキサン（200 mL）と水（50 mL）の混合物に化合物33（10.0 g、39.4 mmol）を溶かした溶液に、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（11.0 g、82.1 mmol）、トリエチルアミン（30 mL、248 mmol）、及びPd(dppf)Cl2（1.0 g、1.37 mmol）を添加した。この混合物を80℃で48時間攪拌した。この混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かした。この溶液を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、2.50 g（12.4 mmol、38％）の化合物63が得られた。
工程BM：化合物63（2.50 g、12.4 mmol）、アセトン（200 mL）、及び水（40 mL）の混合物に、OsO4（0.100 g、0.393 mmol）とNaIO4（13.4 g、62.6 mmol）を添加した。この反応物を室温で10時間攪拌した。アセトンを蒸留して除去し、残った水溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液（2×50 mL）とブライン（2×50 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、1.50 g（7.40 mmol、60％）の化合物64が得られた。
工程BN：化合物64を1.50 g、7.38 mmol）をTHF／メタノール混合物（100 mL）に溶かして冷やした（0℃）溶液にNaBH4（0.491 g、13.0 mmol）を添加した。この反応混合物を室温で12時間攪拌した。その後この混合物を0℃まで冷やし、2 Nの塩酸（40 mL）で処理し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、1.00 g（4.87 mmol、65％）の化合物65が得られ、それは次の工程に十分な純度であった。
工程BO：前工程で得られた化合物65（1.00 g、4.87 mmol）をTHF（50 mL）に溶かした溶液に1 NのLiOH水溶液（9 mL）を添加した。得られた混合物を室温で48時間攪拌した後、濃縮し、1 NのNaHSO4水溶液（9 mL）で希釈した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をMTBEから再結晶させると、0.250 g（1.30 mmol、27％）の標的化合物4-(ヒドロキシメチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が得られた。
Rt（方法G）0.98分、m/z 190 [M-H]-
4‐(2‐ヒドロキシプロパン‐2-イル)‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製
Figure 2022533008000050
工程BPとBQ：アルゴン下で化合物33（1.00 g、3.94 mmol）とトリブチル-(1-エトキシビニル)スタンナン（1.58 g、4.37 mmol）をDMF（25 mL）に溶かして脱ガスした溶液にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（0.100 g、0.142 mmol）を添加した。この反応混合物を、TLCが反応の完了を明らかにするまで室温で攪拌した（約7日間）。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に分けた。有機層を、シリカゲルのプラグを通過させて濾過し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた黒い油をメタノール（100 mL）に溶かし、5 Nの塩酸（100 mL）で処理し、室温で一晩攪拌した。この混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かした。この溶液を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、0.500 g（2.30 mmol、58％）の化合物67が得られた。
工程BR：化合物67（1.00 g、4.60 mmol）をTHF（50 mL）に溶かした溶液に1 NのLiOH（7 mL）水溶液を添加した。得られた混合物を室温で48時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、1 NのNaHSO4水溶液（7 mL）で希釈した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をMTBEから再結晶させると、0.900 g（4.43 mmol、96％）の化合物68が得られた。
工程BS：アルゴン下で化合物68（0.900 g、4.43 mmol）をTHF（50 mL）に溶かして冷やした（0℃）溶液に、1 NのMeMgCl（16 mL）を含むヘキサンを添加した。得られた混合物を室温で48時間攪拌した。この混合物を1 NのNaHSO4で注意深くクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をMTBEから再結晶させると、0.250 g（1.14 mmol、26％）の標的化合物4‐(2‐ヒドロキシプロパン‐2-イル)‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が得られた。
Rt（方法G）0.99分、m/z 202 [M-H]-
4‐(1‐ヒドロキシエチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製
Figure 2022533008000051
工程BS-2：化合物67（1.00 g、4.60 mmol）をTHF／メタノール混合物（50 mL）に溶かして冷やした（0°C）溶液にNaBH4（0.385 g、10.2 mmol）を添加した。この反応混合物を室温で12時間攪拌した。この混合物を0℃まで冷やし、2 Nの塩酸（20 mL）で処理し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、0.800 g（3.65 mmol、79％）の化合物69が得られ、それは次の工程に十分な純度であった。
工程BT：前工程で得られた化合物69（0.800 g、3.65 mmol）をTHF（50 mL）に溶かした溶液に1 NのLiOH水溶液（6 mL）を添加した。得られた混合物を室温で48時間攪拌した後、濃縮し、1 NのNaHSO4水溶液（6 mL）で希釈した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をMTBEから再結晶させると、0.300 g（1.46 mmol、40％）の標的化合物4‐(1‐ヒドロキシエチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が得られた。
Rt（方法G）0.82分、m/z 204 [M-H]-
4‐(プロパン‐2-イル)‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製
Figure 2022533008000052
工程BU：ナトリウムメトキシド（10.0 g、185 mmol）をメタノール（150 mL）に-10℃で溶かした溶液に、化合物70（15.0 g、101 mmol）とアジド酢酸メチル（12.0 g、104 mmol）をメタノール（100 mL）に溶かした溶液を一滴ずつ添加した。この反応混合物を、温度を5℃未満に維持しながら3時間攪拌した後、氷水でクエンチした。得られた混合物を10分間攪拌した。その後沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させると、7.00 g（23.3 mmol、23％）の化合物71が白色の固体として得られた。
工程BV：前工程で得られた化合物71（7.00 g、23.3 mmol）をキシレン（200 mL）に溶かした溶液をアルゴン雰囲気下で1時間還流させた後、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン-酢酸エチル（60：40）から再結晶させると、3.50 g（16.1 mmol、69％）の化合物72が得られた。
工程BW：化合物72（3.50 g、16.1 mmol）をメタノール（100 mL）に溶かした溶液に2 NのNaOH水溶液（40 mL）を添加した。この混合物を60℃で2時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮した後、残留物を10％塩酸で酸性化してpHを5～6にした。沈殿物を濾過によって回収し、水（3×50 mL）で洗浄し、乾燥させると、2.70 g（13.3 mmol、83％）の標的化合物4‐(プロパン‐2-イル)‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が得られた。
Rt（方法G）1.32分、m/z 202 [M-H]-
4‐エテニル‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製
Figure 2022533008000053
工程BX：化合物63（0.900 g、4.47 mmol）をTHF（50 mL）に溶かした溶液に1 NのLiOH水溶液（8 mL）を添加した。得られた混合物を室温で48時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、1 NのNaHSO4水溶液（8 mL）で希釈した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をMTBEから再結晶させると、0.500 g（2.67 mmol、59％）の標的化合物4‐エテニル‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が得られた。
Rt（方法G）1.14分、m/z 186 [M-H]-
4‐エテニル‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製
Figure 2022533008000054
工程BY：アルゴン下で化合物33（1.00 g、3.94 mmol）をTHF（50 mL）に溶かした溶液に、TMS-アセチレン（0.68 mL、4.80 mmol）、CuI（0.076 g、0.399 mmol）、トリエチルアミン（2.80 mL、20.0 mmol）、及びPd(dppf)Cl2（0.100 g、0.137 mmol）を添加した。この混合物を、TLCが反応の完了を明らかにするまで60℃で攪拌した（約5日間）。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かした。この溶液を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、0.600 g（2.14 mmol、56％）の化合物73が得られた。
工程BZ：化合物73（0.840 g、3.10 mmol）をTHF（50 mL）に溶かした溶液に1 NのLiOH水溶液（7 mL）を添加した。得られた混合物を室温で48時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、1 NのNaHSO4水溶液（7 mL）で希釈した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をMTBEから再結晶させると、0.400 g（2.17 mmol、70％）の標的化合物4‐エチニル‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が得られた。
Rt（方法G）1.12分、m/z 184 [M-H]-
4‐(1,1‐ジフルオロエチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製
Figure 2022533008000055
工程CA：2-ブロモアセトエフェノン（63.0 g、317 mmol）、水（0.5 mL）、及びジクロロメタン（100 mL）の混合物にMorph-DAST（121 mL、992 mmol）を添加した。得られた混合物を室温で28日間攪拌した。その後この反応混合物を飽和NaHCO3水溶液（1000 mL）の中に注ぎ、酢酸エチル（2×500 mL）で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、16.8 g（76.0 mmol、12％）の化合物74が得られた。
工程CB：Ar下で化合物74（16.8 g、76.0 mmol）をTHF（300 mL）に溶かして冷却した（-85℃）溶液に、2.5 Mのn-BuLiを含むヘキサン溶液（36.5 mL、91.5 mmol）を30分かけて添加した。得られた混合物を-85℃で1時間攪拌した。その後（温度を-80℃未満に維持しながら）DMF（8.80 mL、114 mmol）を添加し、この反応物をさらに45分間攪拌した。この反応物を飽和NH4Cl水溶液（100 mL）でクエンチし、水（600 mL）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（2×500 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、12.5 g（73.6 mmol、97％）の化合物75が得られた（次の工程に十分な純度）。
工程CC：化合物75（12.5 g、73.5 mmol）、エタノール（500 mL）、及びアジド酢酸エチル（28.5 g、221 mmol）の冷却した（-30℃）混合物に、（Na（5.00 g、217 mmol）とメタノール（100 mL）を混合することによって調製した）ナトリウムメトキシドの新たに調製した溶液をAr下で（温度を-25℃未満に維持しながら）少量ずつ添加した。この反応混合物を15℃まで温め、12時間攪拌した。得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液（2500 mL）の中に注ぎ、20分間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させると、10.0 g（35.6 mmol、51％）の化合物76が得られた。
工程CD：化合物76（10.0 g、35.6 mmol）をキシレン（500 mL）に溶かした溶液を、ガスの発生が止まるまで還流させ（約2時間）、その後減圧下で濃縮した。得られたオレンジ色の油をヘキサン-酢酸エチル（5：1）とともに研和し、濾過によって回収し、乾燥させると、1.53 g（6.04 mmol、17％）の化合物77が得られた。
工程CE：化合物77（1.53 g、6.04 mmol）をTHF／水 9：1混合物（100 mL）に溶かした溶液にLiOH・H2O（0.590 g、14.1 mmol）を添加した。得られた混合物をr.t.で一晩攪拌した。揮発物を蒸発させ、残留物を水（50 mL）及び1 Nの塩酸（10 mL）と混合した。この混合物を酢酸エチル（2×100 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、0.340 g（1.33 mmol、24％）の4‐(1,1‐ジフルオロエチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が得られた。
Rt（方法G）1.16分、m/z 224 [M-H]-
4‐(トリメチルシリル)‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製
Figure 2022533008000056
工程CF：Ar下で4-ブロモ-1H-インドール（5.00 g、25.5 mmol）をTHF（100 mL）に溶かして冷却した（-78℃）溶液に、2.5 Mのn-BuLiを含むヘキサン溶液（23 mL、57.5 mmol）を添加した。得られた混合物を30分間攪拌した。TMSCl（16 mL、126 mmol）を添加し、この反応混合物を室温まで温めた。1時間後、この混合物をMTBE（250 mL）で希釈し、水（2×200 mL）とブライン（200 mL）で洗浄した後、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（100 mL）の中で1時間還流させた。その後溶媒を蒸留して除去すると、3.60 g（19.0 mmol、74％）の化合物78が得られた。
工程CG：Ar下で化合物78（1.50 g、7.92 mmol）をTHF（50 mL）に溶かして冷却した（-78℃）溶液に、2.5 Mのn-BuLiを含むヘキサン溶液（3.8 mL、9.5 mmol）を添加した。得られた混合物を20分間攪拌した。次いでCO2（2 L）をこの混合物に10分間吹き込んだ後、この反応混合物を室温まで温めた。揮発物を蒸発させ、残留物をTHF（50 mL）に溶かした。この溶液を-78℃まで冷却し、1.7 Mのt-BuLiを含む溶液（5.6 mL、9.50 mmol）を添加した。この混合物を-30℃まで温めた後、再び-78℃まで冷却した。CO2（2 L）をこの溶液に10分間吹き込んだ。得られた溶液をr.t.までゆっくりと温めた後、減圧下で濃縮した。残留物を水（50 mL）に溶かし、MTBE（2×50 mL）で洗浄した後、酸性化してpHを4にし、酢酸エチル（2×50 mL）で抽出した。有機抽出液を水（2×50 mL）とブライン（50 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をヘキサンで洗浄し、乾燥させると、1.24 g（5.31 mmol、67％）の標的化合物4‐(トリメチルシリル)‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が得られた。
Rt（方法G）1.47分、m/z 232 [M-H]-
6‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製
Figure 2022533008000057
工程CH：(3‐クロロ‐4‐フルオロフェニル)ヒドラジン（80.0 g、498 mmol）をエタノール（200 mL）に溶かした溶液にピルビン酸エチル（58.0 g、499 mmol）を添加した。この混合物を1時間還流させた後、減圧下で濃縮し、水（300 mL）で希釈した。固体を濾過によって回収した後、乾燥させると、122 g（472 mmol、95％）の化合物79が得られた。
工程CI：化合物79（122 g、472 mmol）とpTSA（81.5 g、473 mmol）をトルエン（500 mL）に懸濁させた懸濁液を48時間還流させた後、室温まで冷やした。沈殿物を濾過によって回収し、トルエンから分別晶析によって精製すると、4.00 g（16.6 mmol、4％）の化合物80が得られた。
工程CJ：化合物80（4.00 g、16.6 mmol）をエタノール（30 mL）に溶かして還流させている溶液にNaOH（0.660 g、16.5 mmol）を添加した。この混合物を1時間還流させた後、減圧下で濃縮した。残留物を温水（80℃、50 mL）とともに研和し、この溶液を濃塩酸で酸性化した（pH 2）。沈殿物を濾過によって回収し、水（2×10 mL）で洗浄し、乾燥させると、3.18 g（14.9 mmol、90％）の標的化合物6‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が得られた。
Rt（方法G）1.23分、m/z 212 [M-H]-
4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製
Figure 2022533008000058
工程CK：ナトリウムメトキシド（50.0 g、926 mmol）をメタノール（300 mL）に-10°Cで溶かした溶液に、2-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド（222 mmol）とアジド酢酸メチル（59.0 g、457 mmol）をメタノール（100 mL）に溶かした溶液を一滴ずつ添加した。この反応混合物を、温度を5℃未満に維持しながら3時間攪拌した後、氷水でクエンチした。得られた混合物を10分間攪拌し、固体を濾過によって回収した。この固体を水で洗浄すると、化合物81が白色の固体として得られた（62％の収率）。
工程CL：化合物81（133 mmol）をキシレン（250 mL）に溶かした溶液をアルゴン雰囲気下で1時間還流させた後、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン-酢酸エチル（60：40）から再結晶させると、化合物82（58％の収率）が得られた。
工程CM：化合物82（14.7 mmol）を無水DMF（10 mL）に溶かして加熱した（90℃）溶液に、トリ-n-ブチル(ビニル）スズ（3.60 g、11.4 mmol）とPd(PPh3)2Cl2（0.301 g、0.757 mmol）を窒素下で添加し、得られた混合物を90℃で1時間攪拌した。この混合物を室温まで冷やし、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（60～80％の酢酸エチルを含むヘキサン）によって精製した。1つにまとめた生成物分画を濃縮し、水（3×100 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、化合物83が黄色の固体として得られた（60％の収率）。
工程CN：化合物83（12.4 mmol）、アセトン（200 mL）、及び水（40 mL）の混合物にOsO4（0.100 g、0.393 mmol）とNaIO4（13.4 g、62.6 mmol）を添加し、この反応物を室温で10時間攪拌した。アセトンを蒸留によって除去し、水溶液をジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた有機層を飽和NaHCO3溶液（2×50 mL）とブライン（2×50 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、化合物84が得られた（33％の収率）。
工程CO：化合物84（11.0 mmol）をジクロロメタン（50 mL）に溶かした溶液にMorph-DAST（4.10 mL、33.6 mmol）を添加した。得られた混合物を、アリコートのNMRが反応の完了を明らかにするまで攪拌した（2～5日間）。この反応混合物を一滴ずつ、冷たい飽和NaHCO3溶液（1000 mL）に添加した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィによって精製すると、化合物85が黄色の固体として得られた（48％の収率）。
工程CP：化合物85（4.50 mmol）をTHF（50 mL）に溶かした溶液に1 NのLiOH水溶液（8 mL）を添加した。得られた混合物を室温で48時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、1 NのNaHSO4水溶液（8 mL）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をMTBEから再結晶させると、4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸が得られた（87％）。
Rt（方法G）1.22分、m/z 228 [M-H]-
4-(ジフルオロメチル)-7-フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製
Figure 2022533008000059
 2-ブロモ-5-フルオロベンズアルデヒドから出発し、4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸に関して記載されているようにして調製した（2.5％の全収率）。
Rt（方法G）1.13分、m/z 228 [M-H]-
4-(ジフルオロメチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製
Figure 2022533008000060
 4-ブロモ-1H-インドール-2-カルボン酸から出発し、4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸に関して記載されているようにして調製した（11％の全収率）。
Rt（方法G） 1.17分、m/z 210 [M-H]-
4-(1,1-ジフルオロエチル)-6-フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製
Figure 2022533008000061
工程CQ：窒素下で2‐ブロモ‐5‐フルオロベンゾニトリル（10.0 g、48.5 mmol）を無水テトラヒドロフラン（100 mL）に溶かした溶液に、メチルマグネシウムブロミド（エーテルの中に3.2 M、19 mL、60.0 mmol）を添加した。得られた混合物を還流させながら4時間加熱した。その後この反応混合物を冷やし、2 Nの塩酸（100 mL）の中に注ぎ、メタノール（100 mL）で希釈した。この有機溶媒を除去し、粗生成物を沈殿させて除去した。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ヘプタン／ジクロロメタン）によって精製すると、4.88 g（21.9 mmol、45％）の化合物86がピンク色の油として得られた。
工程CR：化合物86（110 mmol）をジクロロメタン（50mL）に室温で溶かした溶液にMorph-DAST（41 mL、336 mmol）と数滴の水を添加した。得られた混合物を室温で48日間攪拌した。7日ごとに追加量のMorph-DAST（41 mL、336 mmol）を添加した。反応が完了した後、この混合物を一滴ずつ、冷たい飽和NaHCO3水溶液に注意深く添加した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液をMgSO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィによって精製すると、87が無色の液体として得られた（37％の収率）。
工程CS：化合物87（21.0 mmol）をTHF（150 mL）に溶かして冷却した（-80℃）溶液に、2.5 Mのn-BuLiを含むヘキサン溶液（10.0 mL、25.0 mmolのn-BuLi）をゆっくりと添加した。この混合物を1時間攪拌した後、DMF（2.62 mL、33.8 mmol）を添加し、この混合物をさらに1時間攪拌した。この反応物を飽和NH4Cl水溶液（250 mL）でクエンチし、Et2O（3×150 mL）で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル/ヘキサン 1：9）によって精製すると、化合物88が得られた（52％の収率）。
工程CT：ナトリウムメトキシド（50.0 g、926 mmol）をメタノール（300 mL）に-10℃で溶かした溶液に、化合物88（222 mmol）とアジド酢酸メチル（59.0 g、457 mmol）をメタノール（100 mL）に溶かした溶液を一滴ずつ添加した。この反応混合物を、温度を5℃未満に維持しながら3時間攪拌した後、氷水でクエンチした。得られた混合物を10分間攪拌した。得られた固体を濾過によって回収し、水で洗浄すると、化合物89が白色の固体として得られた（66％の収率）。
工程CU：化合物89（120 mmol）をキシレン（250 mL）に溶かした溶液をアルゴン雰囲気下で1時間還流させた後、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン-酢酸エチルから再結晶させると、化合物90が得られた（70％の収率）。
工程CV：化合物90（4.40 mmol）をTHF（50 mL）に溶かした溶液に1 NのLiOH（8 mL）水溶液を添加した。得られた混合物を室温で48時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、1 NのNaHSO4水溶液（8 mL）で希釈した。得られた残留物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をMTBEから再結晶させると、標的化合物4-(1,1-ジフルオロエチル)-6-フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が得られた（95％の収率）。
Rt（方法G）1.26分、m/z 242 [M-H]-
4-(1,1-ジフルオロエチル)-7-フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製
Figure 2022533008000062
 2-ブロモ-4-フルオロアセトフェノンから出発し、4-(1,1-ジフルオロエチル)-6-フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸に関して記載されているようにして調製した（3.6％の全収率）。
Rt（方法G）1.23分、m/z 242 [M-H]-
インドリジン-2-カルボン酸の合成
1-シアノインドリジン-2-カルボン酸の合成
Figure 2022533008000063
工程1：１-シアノインドリジン-２-カルボン酸エチル
2-(ピリジン-2-イル)アセトニトリル（2.42 g、20.51 mmol）と3-ブロモ-2-オキソプロパン酸エチル（2.0 g、10.26 mmol）をアセトン（50 mL）の中で混合し、5時間環流させた。この混合物を冷やし、沈殿した固体を除去し、濾液を濃縮した。残留物を水（50ml）と共に研和し、1時間攪拌し、生成物を濾過によって回収すると、1-シアノインドリジン-2-カルボン酸エチルが茶色の固体として得られた（1.9 g、8.87ミリモル、86.5％の収率）。
工程2：１-シアノインドリジン-２-カルボン酸
1-シアノインドリジン-2-カルボン酸エチル（400.44 mg、1.87 mmol）をTHF／H2O（3 mL／3mL）に懸濁させた懸濁液に水酸化リチウム一水和物（313.77 mg、7.48 mmol）を添加した。この混合物をr.t.で10時間攪拌した。この混合物を濃縮した。残留物を水（10ml）に溶かし、10％HCl水溶液を用いて酸性化してpHを3にした。沈殿した固体を濾過によって回収し、乾燥させると、1-シアノインドリジン-2-カルボン酸が茶色の固体として得られた（237.0 mg、1.27 mmol、68.1％の収率）。
Rt（方法G）1.29分、m/z 215 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.98 (t, J = 6.8 Hz, 1H)、7.25 (dd, J = 9.1, 6.7 Hz, 1H)、7.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H)、8.21 (s, 1H)、8.51 (d, J = 7.0 Hz, 1H)、13.10 (br.s, 1H)。
8-(トリフルオロメチル)インドリジン-2-カルボン酸の合成
Figure 2022533008000064
工程1：2-｛ヒドロキシ[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル｝プロプ-2-エン酸メチル
3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルバルデヒド（5.1 g、29.12 mmol）とプロプ-2-エン酸メチル（7.52 g、87.37 mmol、7.92 mL）をジオキサン／H2O（1/1 v/v、150 mL）に溶かした溶液に、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（3.27 g、29.12 mmol）を添加した。得られた混合物をr.t.で一晩攪拌した。その後この反応混合物を500 mLのH2Oで希釈し、MTBE（300 mL）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、2-ヒドロキシ[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチルプロプ-2-エン酸メチルが茶色の油として得られた（6.1 g、23.35 mmol、80.2％の収率）。
工程2：2-[(アセチルオキシ)[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]プロプ-2-エン酸メチル
2-ヒドロキシ[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチルプロプ-2-エン酸メチル（5.9 g、22.59 mmol）を無水酢酸（57.65 g、564.75 mmol、53.38 mL）に溶かし、100℃に2時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をMTBE（80 mL）と共に研和し、この溶液を50mL のNaHCO3飽和水溶液でクエンチさせた。有機相を分離させ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、6 gの茶色の液体が得られた。それは、1H NMRによって示されたように、2-[(アセチルオキシ)[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]プロプ-2-エン酸メチル（6.0 g、50.0％の純度、9.89 mmol、43.8％の収率）と環化されたインドリジンの約1/1の混合物であった。この混合物を更に精製せずに次の工程で使用した。
工程3：8-(トリフルオロメチル)インドリジン-2-カルボン酸メチル
2-[(アセチルオキシ)[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]プロプ-2-エン酸メチル（6.0 g、19.79 mmol）を100 mLのキシレンに溶かした溶液を環流下で一晩加熱した。r.t.まで冷やした後、この反応混合物MTBE（200 mL）で希釈し、Na2CO3とブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、8-(トリフルオロメチル)インドリジン-2-カルボン酸メチルが灰白色の結晶性固体として得られた（4.67 g、19.2 mmol、97％の収率）。
工程4：8-(トリフルオロメチル)インドリジン-2-カルボン酸
8-(トリフルオロメチル)インドリジン-2-カルボン酸メチル（230.0 mg、945.79μmol）をメタノール（15 mL）に溶かした溶液に、水酸化ナトリウム（113.63 mg、2.84 mmol）をH2O（5 mL）に溶かした溶液を添加した。得られた混合物をr.t.で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をH2O（50 mL）と共に研和した。得られた溶液を5N のHClで酸性化してpHを約2にした後、MTBE（30 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、8-(トリフルオロメチル)インドリジン-2-カルボン酸が淡い茶色の固体として得られた（180.0 mg、785.49μmol, 82.9％の収率）。
Rt（方法G）1.19分、m/z 228 [M-H]-、m/z 230 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (s, 1H)、8.55 (d, J = 7.1 Hz, 1H)、8.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H)、7.29 (d, J = 6.9 Hz, 1H)、6.79 (t, J = 7.9 Hz, 1H)、6.76 (s, 1H)。
8-フルオロインドリジン-2-カルボン酸の合成
Figure 2022533008000065
工程1：2-[(3-フルオロピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル]プロプ-2-エン酸メチル
3-フルオロピリジン-2-カルバルデヒド（500.0 mg、4.0 mmol）をジオキサン（10 mL）とH2O（2mL）に溶かした溶液に、プロプ-2-エン酸メチル（412.89 mg、4.8ミリモル、430.0μl）と1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（224.16 mg、2.0 mmol）を添加した。この混合物をr.t.で24時間攪拌し、揮発物を減圧下で除去した。粗残留物をCHCl3（15mL）と3％H3PO4水溶液（20mL）に分け、生成物をCHCl3（2×10 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、2-[(3-フルオロピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル]プロプ-2-エン酸メチルが黄色い油として得られた（430.0 mg、2.04 mmol、54.6％の収率）。
工程2：8-フルオロインドリジン-2-カルボン酸メチル
2-[(3-フルオロピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル]プロプ-2-エン酸メチル（430.34 mg、2.04 mmol）と無水酢酸（5.4 g、52.9ミリモル、5.0 mL）の混合物を100℃に1時間加熱した後、140℃に4時間加熱し、次いで冷やし、濃縮した。残留物をEtOAcに溶かし、この混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン-EtOAc 3：2）によって精製すると、8-フルオロインドリジン-2-カルボン酸メチルが黄色の固体として得られた（260.0 mg、1.35 mmol、50.4％の収率）。
工程3：8-フルオロインドリジン-2-カルボン酸
8-フルオロインドリジン-2-カルボン酸メチル（259.87 mg、1.35 mmol）をMeOH-THF（5ml/5mL）に溶かした溶液に、10％NaOH水溶液（107.61 mg、2.69 mmol）を添加した。この混合物を65℃で5時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残留物をH2O（10mL）に溶かし、10％HCl水溶液で酸性化してpHを4にした。沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させると、8-フルオロインドリジン-2-カルボン酸がベージュ色の固体として得られた（200.0 mg、1.12 mmol、83％の収率）。
Rt（方法G）1.11分、m/z 178 [M-H]-、m/z 180 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.53 (s, 1H)、8.23 - 7.99 (m, 2H)、6.79 (s, 1H)、6.72 - 6.52 (m, 2H)。
6-フルオロインドリジン-2-カルボン酸の合成
Figure 2022533008000066
工程1：5-フルオロピリジン-2-カルボン酸メチル
無水MeOH（25mL）の冷却（0℃）溶液に塩化チオニル（2.53 g、21.26 mmol）を一滴ずつ添加した。5-フルオロピリジン-2-カルボン酸（2.0 g、14.18 mmol）を添加し、この反応混合物を55℃に5時間加熱した。この反応混合物をr.t.まで冷やし、濃縮した。残留物をNaHCO3（20 mlの飽和水溶液）と共に研和し、H2O相をEtOAc（3×15mL）で抽出した。1つにまとめた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、5-フルオロピリジン-2-カルボン酸メチルが白色の固体として得られた（1.8 g、11.6 mmol、81.9％の収率）。
工程2：(5-フルオロピリジン-2-イル)メタノール
Ar下で5-フルオロピリジン-2-カルボン酸メチル（1.8 g、11.6 mmol）を無水DCM（50mL）に溶かして攪拌して冷却した（-60℃）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（4.13 g、29.01 mmol、5.29 mL）を一滴ずつ添加した。この反応混合物をr.t.まで温め、一晩攪拌した。この混合物を-10℃まで冷却し、1MのHClを一滴ずつ添加した。この混合物をr.t.で1時間攪拌し、有機相を分離した。H2O相をDCM（20mL）で抽出した。1つにまとめた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、(5-フルオロピリジン-2-イル)メタノールが黄色の油として得られた（850.0 mg、6.69ミリモル、57.6％の収率）。
工程3：5-フルオロピリジン-2-カルバルデヒド
(5-フルオロピリジン-2-イル)メタノール（850.0 mg、6.69 mmol）を無水DCM（15mL）にr.t.で溶かして攪拌した溶液に、1,1,1-トリス(アセトキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンジオドキソール-3(1H)-オン（2.84 g、6.69 mmol）を少量ずつ添加した。この混合物を2時間攪拌し、0℃まで冷却した後、攪拌しながらNaOHの20％水溶液（1.2 g、30.09 mmol）を一滴ずつ添加した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、5-フルオロピリジン-2-カルバルデヒドが黄色の固体として得られた（300.0 mg、2.4 mmol、35.9％の収率）。
工程4：2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル]プロプ-2-エン酸メチル
5-フルオロピリジン-2-カルバルデヒド（299.08 mg、2.39 mmol）をジオキサン（10mL）とH2O（2 mL）に溶かした溶液に、プロプ-2-エン酸メチル（247.0 mg、2.87 mmol、260.0μl）と1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（134.09 mg、1.2 mmol）を添加した。24時間後、揮発物を減圧下で除去し、粗残留物をCHCl3（15mL）とH2O（25mL）に分けた。生成物をCHCl3（2×10 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル]プロプ-2-エン酸メチルが茶色の油として得られた（410.0 mg、1.94 mmol、81.2％の収率）。
工程5：6-フルオロインドリジン-2-カルボン酸メチル
2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル]プロプ-2-エン酸メチル（410.0 mg、1.94 mmol）と無水酢酸（5.4 g、52.9 mmol、5.0 mL）の混合物を100℃に2時間加熱した（O-アセチル中間体の形成をLCMSによってチェックした）。その後この混合物を140℃に15時間加熱し、冷やし、真空中で濃縮した。残留物をEtOAc（30mL）に溶かし、r.t.にてNaHCO3飽和水溶液（40 mL）で1時間洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ上のカラムクロマトグラフィ（ヘキサン-EtOAc 10：1）によって精製すると、6-フルオロインドリジン-2-カルボン酸メチルが白色の固体として得られた（140.0 mg、724.74μmol、37.3％の収率）。
工程6：6-フルオロインドリジン-2-カルボン酸
6-フルオロインドリジン-2-カルボン酸メチル（140.18 mg、725.66μmol）をMeOH/THF/H2O（4/4/1）に溶かした溶液に、20％水酸化ナトリウム水溶液（58.05 mg、1.45 mmol）を添加した。この混合物を65℃に一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をH2Oに溶かした。この溶液を1MのHClで酸性化してpHを3～4にした。沈殿した固体を濾過によって回収し、H2Oで洗浄し、EtOAc-THF（2：1）に溶かした。この溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、6-フルオロインドリジン-2-カルボン酸がベージュ色の固体として得られた（105.0 mg、586.11μmol、80.8％の収率）。
Rt（方法G）1.07分、m/z 178 [M-H]-、m/z 180 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 - 12.02 (m, 1H)、8.47 (s, 1H)、8.06 - 7.91 (m, 1H)、7.61 - 7.44 (m, 1H)、6.91 - 6.73 (m, 2H)。
7-クロロインドリジン-2-カルボン酸の合成
Figure 2022533008000067
工程1：2-[(4-クロロピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル]プロプ-2-エン酸メチル
4-クロロピリジン-2-カルバルデヒド（500.0 mg、3.53 mmol）をジオキサン（10 mL）とH2Oに溶かした溶液に、20mLのプロプ-2-エン酸メチル（364.9 mg、4.24 mmol、380.0μl）と1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（198.11 mg、1.77 mmol）を添加した。この混合物をr.t.で24時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、粗残留物を、CHCl3と、水で希釈したリン酸に分けた。生成物をCHCl3（2×10 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、2-[(4-クロロピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル]プロプ-2-エン酸メチルが黄色の油として得られた（430.0 mg、1.89 mmol、53.5％の収率）。
工程2：2-[(アセチルオキシ)(4-クロロピリジン-2-イル)メチル]プロプ-2-エン酸メチル
2-[(4-クロロピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル]プロプ-2-エン酸メチル（430.0 mg、1.89 mmol）と無水酢酸（5.4 g、52.9 mmol、5.0 mL）の混合物を100℃に1時間加熱した。この混合物をr.t.まで冷やし、真空中で濃縮し、残留物をCHCl3（20mL）と飽和NaHCO3水溶液（30mL）に分けた。有機相を分離した。H2O相を更にCHCl3（2×5mL）で抽出した。1つにまとめた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、2-[(アセチルオキシ)(4-クロロピリジン-2-イル)メチル]プロプ-2-エン酸メチルが茶色の油として得られ（490.0 mg、1.82 mmol、96.2％の収率）、それを次の工程で使用した。
工程3：7-クロロインドリジン-2-カルボン酸メチル
2-[(アセチルオキシ)(4-クロロピリジン-2-イル)メチル]プロプ-2-エン酸メチル（490.02 mg、1.82 mmol）と無水酢酸（2.16 g、21.16 mmol、2.0 mL）の混合物を環流させながら3時間加熱した。この反応混合物を冷やし、真空下で濃縮し、残留物をEtOAc（15mL）に溶かした。この溶液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した後、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（EtOAC-ヘキサン 2：3）によって精製すると、7-クロロインドリジン-2-カルボン酸メチルがオレンジ色の固体として得られた（215.0 mg、1.03 mmol、56.4％の収率）。
工程4：7-クロロインドリジン-2-カルボン酸
7-クロロインドリジン-2-カルボン酸メチル（215.0 mg、1.03 mmol）をMeOH/THF/H2O（4/4/1）に溶かした溶液に20％NaOH水溶液（82.04 mg、2.05 mmol）を添加した。この混合物を80℃で一晩環流させた。有機溶媒を減圧下で除去した。残った溶液を冷却し（氷浴、0～5℃）、1MのHClを用いてpHを3～4に調節した。この懸濁液を30分間攪拌した後、生成物を濾過によって回収し、乾燥させると、7-クロロインドリジン-2-カルボン酸が黄色の固体として得られた（160.0 mg、817.99μmol、79.8％の収率）。
Rt（方法G）1.17分、m/z 194 / 196 [M-H]-、m/z 196 / 198 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H)、8.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H)、8.04 (s, 1H)、7.59 (s, 1H)、6.75 - 6.57 (m, 2H)。
6-クロロインドリジン-2-カルボン酸の合成
Figure 2022533008000068
工程1：2-[(5-クロロピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル]プロプ-2-エン酸メチル
5-クロロピリジン-2-カルボキサルデヒド（1.0 g、7.08 mmol）を20 mlのジオキサンとH2O（4 mL）に溶かした溶液に、プロプ-2-エン酸メチル（731.5 mg、8.5 mmol、770.0μl）と1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（397.16 mg、3.54 mmol）を添加した。24時間後、揮発物を減圧下で除去し、粗混合物をCHCl3とH2Oに分けた。生成物をCHCl3（2×10 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、2-[(5-クロロピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル]プロプ-2-エン酸メチルが黄色の油として得られた（1.48 g、6.5ミリモル、91.8％の収率）。
工程2：6-クロロインドリジン-2-カルボン酸メチル
2-[(5-クロロピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル]プロプ-2-エン酸メチル（1.48 g、6.5 mmol）と無水酢酸（16.2 g、158.69 mmol、15.0 mL）の混合物を100℃に2時間加熱した（O-アセチル中間体の形成をLCMSによってチェックした）。この混合物を140℃に10時間加熱した後、冷やし、真空中で濃縮した。残留物をEtOAcに溶かし、飽和NaHCO3水溶液を添加し、この混合物をr.t.で1時間撹拌し、有機相を分離させ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ上のカラムクロマトグラフィ（ヘキサン-EtOAcが10：1から4：1への勾配）によって精製すると、6-クロロインドリジン-2-カルボン酸メチルが白色の固体として得られた（400.0 mg、1.91 mmol、29.3％の収率）。
工程3：6-クロロインドリジン-2-カルボン酸
6-クロロインドリジン-2-カルボン酸メチル（399.75 mg、1.91 mmol）をMeOH/THF/H2O（4/4/1）に溶かした溶液に、20％水酸化ナトリウム水溶液（152.54 mg、3.81 mmol）を添加した。この混合物を65℃に一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をH2Oに溶かし、この溶液を1MのHClでpH 3～4に調節した。この懸濁液を30分間攪拌し、生成物を濾過によって回収し、Na2SO4上で乾燥させると、6-クロロインドリジン-2-カルボン酸がベージュ色の固体として得られた（305.0 mg、1.56 mmol、81.8％の収率）。
Rt（方法G）1.05分、m/z 194/196 [M-H]-、m/z 196 / 198 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ12.46 (s, 1H)、8.55 (s, 1H)、8.01 (s, 1H)、7.51 (d, J = 9.6 Hz, 1H)、6.86 - 6.70 (m, 2H)。
7-クロロ-6-フルオロインドリジン-2-カルボン酸の合成
Figure 2022533008000069
工程1：5-フルオロ-2-メチルピリジン-1-イウム-1-オレイン酸塩
5-フルオロ-2-メチルピリジン（15.0 g、134.99 mmol）（1.0当量）をCH2Cl2（300 mL）に溶かして冷やした（5℃）溶液に、3-クロロベンゼン-1-カルボペルオキソ酸（34.94 g、202.49 mmol）（1.5当量）を少量ずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。16時間攪拌した後、この溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、水性をジクロロメタン（3×200 mL）で再抽出した。1つにまとめた有機分画を乾燥させ、濃縮すると、粗5-フルオロ-2-メチルピリジン-1-イウム-1-オレイン酸塩が得られた（11.0 g、93.0％の純度、80.48 mmol、59.6％の収率）。
工程2：5-フルオロ-2-メチル-4-ニトロピリジン-1-イウム-1-オレイン酸塩
H2SO4（50 mL濃縮）と発煙硝酸（81 mL）の混合物を氷で冷やして（5℃）攪拌しながら10分間かけて一滴ずつ、5-フルオロ-2-メチルピリジン-1-イウム-1-オレイン酸塩（11.0 g、86.53 mmol）を濃硫酸（40mL）に溶かした溶液に添加した。この混合物を放置して1時間かけて室温まで温めた後、蒸気浴の上で2時間加熱した。冷やした後、この溶液を氷の上に注ぎ、固体炭酸アンモニウムを添加することによって中和した。この混合物をCHCl3（3×35 mL）で抽出し、乾燥させ（Na2SO4）、真空中で濃縮すると固体が得られ、それを石油エーテル（60/80）と共に研和すると、5-フルオロ-2-メチル-4-ニトロピリジン-1-イウム-1-オレイン酸塩が黄色の固体として得られた（8.37 g、90.0％の純度、43.77 mmol、50.6％の収率）。
工程3：4-クロロ-5-フルオロ-2-メチルピリジン-1-イウム-1-オレイン酸塩
三塩化ホスホリル（22.37 g、145.91 mmol、13.6 mL）（3当量）を含むジクロロメタン（170 mL）をAr下で一滴ずつ、5-フルオロ-2-メチル-4-ニトロピリジン-1-オキシド（8.37 g、48.64 mmol）（1当量）をジクロロメタン（170 mL）に溶かして冷やして（5～10℃）攪拌した溶液に添加した。16時間室温に放置した後、この溶液を4時間環流させ、冷却し、氷（350 g）の上に注いだ。この混合物を10分間攪拌した後、冷やしながら40％水酸化ナトリウムを用いてpHを13に調節した。水相を分離した後、ジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた抽出液を乾燥させ（Na2SO4）、真空中で濃縮した。得られた固体を石油エーテル（60/80）と共に研和し、濾過によって回収し、乾燥させると、4-クロロ-5-フルオロ-2-メチルピリジン-1-イウム-1-オレイン酸塩が得られた（6.72 g、97.0％の純度、40.35 mmol、83％の収率）。
工程4：(4-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)メタノール
2,2,2-トリフルオロ酢酸トリフルオロアセチル（1.76 g、8.36 mmol、1.17 mL）（3当量）を一滴ずつ1分間かけて、4-クロロ-5-フルオロ-2-メチルピリジン-1-イウム-1-オレイン酸塩（450.0 mg、2.79 mmol）（1当量）をジクロロメタン（10mL）に溶かして攪拌して冷やした（10～15℃）溶液に添加した。この溶液を室温まで温めて7日間放置した。この溶液を氷の上に注ぎ、飽和K2CO3水溶液と40％NaOH水溶液を添加することによってpHを13に調節した。水層を分離し、ジクロロメタン（15 mL）で更に抽出し、1つにまとめた有機層をK2CO3上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が赤い油として得られた。HPLCによる精製の後に純粋な(4-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)メタノールが得られた（92.0 mg、97.0％の純度、552.36μmol、19.8％の収率）。
工程5：4-クロロ-5-フルオロピリジン-2-カルバルデヒド
(4-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)メタノール（500.0 mg、3.09 mmol）をDCM（30 mL）に溶かして冷やした（0℃）溶液に、1,1,1-トリス(アセトキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンジオドキソール-3(1H)-オン（1.44 g、3.41 mmol）を一度に添加した。（1H NMRによってモニタする）反応が完了した後、この混合物をNaHCO3とNa2S2O3の水溶液を攪拌している中に注ぎ、有機相が透明になるまで攪拌した（約1時間）。層を分離し、水層をDCM（3×50 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、4-クロロ-5-フルオロピリジン-2-カルバルデヒドが得られた（400.0 mg、90.0％の純度、2.26 mmol、72.9％の収率）。
工程6：2-[(4-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル]プロプ-2-エン酸メチル
4-クロロ-5-フルオロピリジン-2-カルバルデヒド（1.21 g、7.6 mmol）を18 mlのジオキサンとH2O（6mL）に溶かした溶液に、プロプ-2-エン酸メチル（850.0 mg、9.87 mmol、890.0μl）と1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（76.69 mg、683.7μmol）を添加した。24時間後、揮発物を減圧下で除去し、残留物をCHCl3（100mL）とH2O（30mL）に分けた。H2O層をCHCl3（2×30 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、2-[(4-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル]プロプ-2-エン酸メチルが黄色の油として得られた（1.5 g、95.0％の純度、5.8 mmol、76.4％の収率）。
工程7：2-[(アセチルオキシ)(4-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]プロプ-2-エン酸メチル
磁気攪拌器と環流冷却器を備える一口丸底フラスコに無水酢酸（43.65 g、427.54 mmol）と2-[(4-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル]プロプ-2-エン酸メチル（1.5 g、6.11 mmol）を装填した。この反応混合物を100℃で3時間攪拌すると、2-[(アセチルオキシ)(4-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]プロプ-2-エン酸メチルがAc2Oの中の溶液として得られた（1.5 g、95.0％の純度、4.95ミリモル、81.1％の収率）。
工程8：7-クロロ-6-フルオロインドリジン-2-カルボン酸メチル
2-[(アセチルオキシ)(4-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]プロプ-2-エン酸メチル（1.5 g、5.21 mmol）をAc2Oに溶かした溶液をN2下で環流させながら96時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷やした後、氷と飽和NaHCO3水溶液の混合物の中に注ぎ、1時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル（3×25mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（3/1）で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、7-クロロ-6-フルオロインドリジン-2-カルボン酸メチルが白色の固体として得られた（770.0 mg、98.0％の純度、3.32 mmol、63.6％の収率）。
工程9：7-クロロ-6-フルオロインドリジン-2-カルボン酸
7-クロロ-6-フルオロインドリジン-2-カルボン酸メチル（600.0 mg、2.64 mmol）をMeOH/THF/H2O（4/4/1）（20mL）に溶かした溶液に水酸化ナトリウム（527.13 mg、13.18 mmol）を添加した。この混合物を80℃で6時間環流させた。揮発物を減圧下で除去した。残った溶液を冷やし（0～5℃）、1MのHClを用いてpHを3～4に調節した。この懸濁液を30分間攪拌し、生成物を濾過によって回収した。フィルタケークを乾燥させると、7-クロロ-6-フルオロインドリジン-2-カルボン酸が黄色の固体として得られた（440.0 mg、98.0％の純度、2.02 mmol、76.6％の収率）。
Rt（方法G）1.24分、m/z 212 / 214 [M-H]-、m/z 214 / 216 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H)、8.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H)、8.03 (s, 1H)、7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H)、6.79 (s, 1H)。
6,8-ジクロロインドリジン-2-カルボン酸の合成
Figure 2022533008000070
工程1：2-[(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル]プロプ-2-エン酸メチル
3,5-ジクロロピリジン-2-カルバルデヒド（462.0 mg、2.62 mmol）とプロプ-2-エン酸メチル（677.97 mg、7.88 mmol、710.0μl）をジオキサン／H2O（1/1 v/v）（15 mL）に溶かした溶液に1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（294.46 mg、2.63 mmol）を添加した。得られた混合物をr.t.で一晩攪拌した。この反応混合物をH2O（200 mL）で希釈し、50 mLのMTBEで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、2-[(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル]プロプ-2-エン酸メチルが茶色の油として得られた（570.0 mg、2.17 mmol、82.8％の収率）。
工程2：2-[(アセチルオキシ)(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)メチル]プロプ-2-エン酸メチル
2-[(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル]プロプ-2-エン酸メチル（570.0 mg、2.17 mmol）を無水酢酸（5.55 g、54.34 mmol、5.14 mL）に溶かし、100℃に2時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を20 mLのMTBE中に取り込み、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、2-[(アセチルオキシ)(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)メチル]プロプ-2-エン酸メチルが茶色の液体として得られた（450.0 mg、1.48 mmol、68.1％の収率）。
工程3：6,8-ジクロロインドリジン-2-カルボン酸メチル
2-[(アセチルオキシ)(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)メチル]プロプ-2-エン酸メチル（440.0 mg、1.45 mmol）を15 mLのキシレンに溶かし、一晩環流させた。この反応混合物をr.t.まで冷やし、MTBE（50 mL）で希釈し、NaHCO3水溶液（30mL）を用いてクエンチし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、6,8-ジクロロインドリジン-2-カルボン酸メチルが淡黄色の結晶として得られた（360.0 mg、1.47 mmol、98.9％の収率）。
工程4：6,8-ジクロロインドリジン-2-カルボン酸
6,8-ジクロロインドリジン-2-カルボン酸メチル（360.0 mg、1.47 mmol）をメタノール 50（mL）に溶かした溶液に、水酸化ナトリウム（589.92 mg、14.75 mmol）をH2O（10 mL）に溶かした溶液を添加した。得られた混合物をr.t.で一晩攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をH2O（100 mL）の中に取り込んだ。得られた溶液を5NのHClで酸性化してpHを約2にし、MTBE（2×100 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、6,8-ジクロロインドリジン-2-カルボン酸が黄色の粉末として得られた（220.0 mg、956.32μmol、64.8％の収率）。
Rt（方法G）1.29分、m/z 228 / 230 [M-H]-、m/z 230 / 232 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (s, 1H)、8.62 (s, 1H)、8.14 (d, J = 1.7 Hz, 1H)、7.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H)、6.85 (s, 1H)。
5-メチルインドリジン-2-カルボン酸の合成
Figure 2022533008000071
工程1：2-[ヒドロキシ(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]プロプ-2-エン酸メチル
6-メチルピリジン-2-カルバルデヒド（500.0 mg、4.13 mmol）をジオキサン（10 mL）とH2O（2mL）に溶かした溶液に、プロプ-2-エン酸メチル（426.24 mg、4.95 mmol、450.0μl）と1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（231.41 mg、2.06 mmol）を添加した。この混合物を24時間攪拌し、揮発物を減圧下で除去し、粗混合物をCHCl3とH2Oに分けた。生成物をCHCl3（2×10 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、2-[ヒドロキシ(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]プロプ-2-エン酸メチルが白色の固体として得られた（580.0 mg、2.8ミリモル、67.8％の収率）。
工程2：5-メチルインドリジン-2-カルボン酸メチル
2-[ヒドロキシ(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]プロプ-2-エン酸メチル（580.46 mg、2.8 mmol）と無水酢酸（5.4 g、52.9 mmol、5.0 mL）の混合物を100℃に3時間加熱した。この混合物を冷やし、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc（20mL）に溶かし、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン-EtOAc 3：1）によって精製すると、5-メチルインドリジン-2-カルボン酸メチルがベージュ色の固体として得られた（350.0 mg、1.85 mmol、66％の収率）。
工程3：5-メチルインドリジン-2-カルボン酸
5-メチルインドリジン-2-カルボン酸メチル（350.05 mg、1.85 mmol）をMeOH（5mL）に溶かした溶液に、水酸化ナトリウム（147.99 mg、3.7 mmol）の20％H2O溶液を添加した。この反応混合物を65℃に3時間加熱した。この混合物を冷やし、濃縮した。残留物をH2Oに溶かし、2MのHClを用いて酸性化してpHを4にした。沈殿した固体を濾過によって回収し、乾燥させると、5-メチルインドリジン-2-カルボン酸が灰色の固体として得られた（250.0 mg、1.43 mmol、77.1％の収率）。
Rt（方法G）1.16分、m/z 176 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H)、7.79 (s, 1H)、7.40 (d, J = 9.1 Hz, 1H)、6.80 (s, 1H)、6.76 (dd, J = 9.3, 6.8 Hz, 1H)、6.56 (d, J = 6.6 Hz, 1H)、2.52 (s, 3H)。
3-プロピルインドリジン-2-カルボン酸の合成
Figure 2022533008000072
工程1：3-ホルミルインドリジン-2-カルボン酸メチル
三塩化ホスホリル（14.89 g、97.09 mmol、9.05 mL）（1.7当量）をDMF（300mL）に溶かした溶液を0℃で1時間攪拌した。インドリジン-2-カルボン酸メチル（10.01 g、57.11 mmol）を無水CH2Cl2（1100 mL）に溶かして攪拌して冷やした（0℃）溶液に、以前に調製したDMF中のPOCl3溶液（200ml、1.1当量）の2/3を添加した。r.t.で2時間攪拌した後、この反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。有機層をH2O（0.5 L）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、3-ホルミルインドリジン-2-カルボン酸メチルが得られ（8.0 g、95.0％の純度、37.4 mmol、65.5％の収率）、それを更に精製せずに次の工程で使用した。
工程2：3-[(1E)-プロプ-1-エン-1-イル]インドリジン-2-カルボン酸メチル
Ar下でエチル(トリスフェニル)ホスホニウムブロミド（13.7 g、36.91 mmol）を無水THF（200 mL）に溶かして冷却した（-15℃）溶液にn-BuLi（16mL、n-ヘキサンの中に2.5 M）をゆっくりと添加した。この混合物をr.t.まで温め、1.5時間攪拌した。その後、3-ホルミルインドリジン-2-カルボン酸メチル（2.5 g、12.3 mmol）を無水THF（50 mL）に溶かした溶液を一滴ずつその溶液に添加し、この反応物をr.t.で更に24時間攪拌した。この反応混合物を冷やし、H2O（200 mL）を添加することによってクエンチした。MTBE（150mL）を添加し、得られた混合物をr.t.で15分間攪拌した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をHPLCによって精製すると、3-[(1E)-プロプ-1-エン-1-イル]インドリジン-2-カルボン酸メチルが得られた（500.0 mg、95.0％の純度、2.21 mmol、17.9％の収率）。
工程3：3-プロピルインドリジン-2-カルボン酸メチル
3-[(1E)-プロプ-1-エン-1-イル]インドリジン-2-カルボン酸メチル（150.0 mg、696.85μmol）をTHF（5 mL）に溶かした溶液に、炭素上の10％Pd（5％質量）を添加した。この混合物を1バールで水素化した後、r.t.で1時間攪拌した。（1H NMRモニタリング）。この反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、粗3-プロピルインドリジン-2-カルボン酸メチルが得られ（150.0 mg、91.0％の純度、628.27μmol、90.2％の収率）、それを更に精製せずに次の工程で使用した。
工程4：3-プロピルインドリジン-2-カルボン酸
3-プロピルインドリジン-2-カルボン酸メチル（399.81 mg、1.84 mmol）と水酸化リチウム一水和物（108.11 mg、2.58 mmol）をTHF：H2O：CH3OHの混合物（v/v 3：1：1、50 mL）の中で50℃にて18時間攪拌した。その後この反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和クエン酸溶液を用いて酸性化してpHを4にした。生成物を濾過によって回収し、H2O（3×50 mL）で洗浄した後、45℃にて真空中で乾燥させると3-プロピルインドリジン-2-カルボン酸が黄色の固体として得られた（244.0 mg、94.0％の純度、1.13 mmol、61.3％の収率）。
Rt（方法G）1.32分、m/z 204 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H)、8.11 (d, J = 7.1 Hz, 1H)、7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H)、6.75 - 6.67 (m, 2H)、6.63 (t, J = 6.4 Hz, 1H)、3.22 (t, J = 7.7 Hz, 2H)、1.56 (h, J = 7.4 Hz, 2H)、0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
5-クロロインドリジン-2-カルボン酸の合成
Figure 2022533008000073
工程1：6-クロロピコリンアルデヒド。
6-クロロピコリノニトリル（15.0 g、108 mmol）をジクロロメタン（500 mL）に溶かして冷却して（-78℃）攪拌した溶液に、アルゴン流のもとでDIBAL-H（23 mL）を添加した。この反応混合物を、-60℃未満の温度に維持しながら3時間攪拌した。その後この混合物を-78℃まで冷却し、反応をH2O（46 mL）でクエンチした。得られた懸濁液をr.t.まで温め、塩酸（約50 mL）を用いて酸性化してpHを4にした。有機層を分離させ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル 8：2）によって精製すると、4.15 g（29.3 mmol、27％）の6-クロロピコリンアルデヒドが得られた。
工程2：2-((6-クロロピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)アクリル酸メチル
6-クロロピコリンアルデヒド（3.15 g、22.3 mmol）、ジオキサン（27 mL）、及びH2O（9 mL）の混合物に、メタクリル酸メチル（2.30 g、23.0 mmol）とDABCO（0.250 g、2.23 mmol）を添加した。この混合物をr.t.で一晩攪拌した。この混合物をH2O（50 mL）で希釈し、酢酸エチル（2×50 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液をH2Oとブラインで洗浄した後、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、5.00 g（22.0ミリモル、99％）の2-((6-クロロピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)アクリル酸メチルが得られた。
工程3：2-[(アセチルオキシ)(6-クロロピリジン-2-イル)メチル]プロプ-2-エン酸メチル
2-((6-クロロピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)アクリル酸メチル（5.00 g、22.0 mmol）と無水酢酸（40 mL）の混合物を100℃で一晩攪拌し、r.t.まで冷やし、更に精製せずに次の工程で使用した。
工程4：5-クロロインドリジン-2-カルボン酸メチル
前工程で得られた2-(アセトキシ(6-クロロピリジン-2-イル)メチル)アクリル酸メチルの溶液をH2O（250 mL）の中に注ぎ、MTBE（2×70 mL）で抽出した。有機抽出液をH2O（3×100 mL）とNaHCO3溶液（3×100 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル8：2）によって精製すると、2.00 g（9.54 mmol、44％）の化合物5-クロロインドリジン-2-カルボン酸メチルが得られた。
工程5：5-クロロインドリジン-2-カルボン酸
5-クロロインドリジン-2-カルボン酸メチル（1.20 g、5.72 mmol）、THF（8 mL）、メタノール（8 mL）、及びH2O（4 mL）の混合物に、NaOH（0.275 g、6.88 mmol）をH2O（3 mL）に溶かした溶液を添加した。この混合物をr.t.で1時間攪拌した。揮発物を蒸発させ、残留物をH2O（10 mL）と混合した。得られた溶液をNaHSO4（3.00 g）で酸性化した。沈殿した固体を濾過によって回収し、H2Oで洗浄し、乾燥させると、1.10 g（5.62 mmol、98％）の5-クロロインドリジン-2-カルボン酸が得られた。
Rt（方法G）1.18分、m/z 196 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H)、7.97 (s, 1H)、7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H)、7.04 - 6.90 (m, 2H)、6.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H)。
8-クロロインドリジン-2-カルボン酸の合成
Figure 2022533008000074
工程1：2-((3-クロロピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)アクリル酸メチル
3-クロロピコリンアルデヒド（7.10 g、50.2 mmol）、ジオキサン（60 mL）、及びH2O (20 mL) の混合物に、アクリル酸メチル（5.40 mL, 59.6 mmol）とDABCO（0.340 g、3.03 mmolを添加した。この反応混合物をr.t.で一晩攪拌した。この混合物を酢酸エチル（100 mL）とH2O（50 mL）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（2×50 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液をH2Oとブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、8.00 g（35.1ミリモル、70％）の2-((3-クロロピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)アクリル酸メチルが得られた。
工程2：2[(アセチルオキシ)(3-クロロピリジン-2-イル)メチル]プロプ-2-エン酸
2-((3-クロロピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)アクリル酸メチル（8.00 g、35.1 mmol）と無水酢酸（100 mL）の混合物を100℃で3時間攪拌した後、減圧下で濃縮した（80℃）。残留物を更に精製せずに次の工程で使用した。
工程3：8-クロロインドリジン-2-カルボン酸メチル
2-(アセトキシ(3-クロロピリジン-2-イル)メチル)アクリル酸メチルをH2Oと混合し、MTBEで抽出した。有機抽出液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、5.90 g（28.1ミリモル、2工程で80％）の8-クロロインドリジン-2-カルボン酸メチルが得られた。
工程4：8-クロロインドリジン-2-カルボン酸
8-クロロインドリジン-2-カルボン酸メチル（2.50 g、11.9 mmol）、THF（8 mL）、メタノール（8 mL）、及びH2O（2 mL）の混合物に、NaOH（1.43 g、35.7 mmol）をH2O（7 mL）に溶かした溶液を添加した。この混合物をr.t.で一晩攪拌した後、揮発物を蒸発させ、残留物をH2Oと混合した。得られたスラリーを酢酸エチルで洗浄した後、塩酸を用いて酸性化した。沈殿物を濾過によって回収した後、乾燥させると、2.00 g（10.2ミリモル、86％）の8-クロロインドリジン-2-カルボン酸が得られた。
Rt（方法G）1.08分、m/z 194 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.55 (s, 1H)、8.31 (d, J = 7.0 Hz, 1H)、8.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H)、6.97 (d, J = 7.1 Hz, 1H)、6.78 (s, 1H)、6.67 (t, J = 7.1 Hz, 1H)。
5-(トリフルオロメチル)インドリジン-2-カルボン酸の合成
Figure 2022533008000075
工程1：6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボン酸メチル
6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボン酸（8.8 g、46.05 mmol）を無水MeOH（150 mL）に溶かして攪拌した溶液に、硫酸（6.77 g、69.07 mmol、3.76 mL）を注意深く添加した。得られた混合物を一晩環流させた。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をMTBE（200 mL）と飽和NaHCO3水溶液（200 mL）に分けた。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボン酸メチルが淡黄色の結晶性固体として得られた（8.0 g、39.0 mmol、84.7％の収率）。
工程2：[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メタノール
r.t.で6-(トリフルオロメチル)ピコリン酸メチル（8.0 g、39.0 mmol）を無水トルエン（200 mL）に溶かして攪拌した溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（16.64 g、117.0 mmol、112.5 mL）を一滴ずつ添加した。得られた混合物をr.t.で一晩攪拌した。この反応混合物をHCl（1 M、50 mL）溶液でクエンチした後、沈殿物が溶けるまで10％NaOH水溶液を用いて塩基化した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メタノールが黄色の液体として得られた（6.0 g、96.0％の純度、32.52 mmol、83.4％の収率）。
工程3：6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルバルデヒド
(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メタノール（6.0 g、33.87 mmol）を100 mLのDCMに溶かした溶液に、温度を30℃未満に維持しながら（H2O冷浴）、1,1,1-トリス(アセトキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンジオドキソール-3(1H)-オン（17.24 g、40.65 mmol）を数回に分けて添加した。（1H NMRによってモニタする）反応が完了した後、この混合物を、Na2CO3とNa2S2O3の攪拌した水溶液に注ぎ、有機相が透明になるまで攪拌した（約15分間）。層を分離し、水層をDCM（50 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルバルデヒドが淡茶色の液体として得られた（9.0 g、33.0％の純度、16.96 mmol、50.1％の収率）。
工程4：2-｛ヒドロキシ[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル｝プロプ-2-エン酸メチル
6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルバルデヒド（3.3 g、18.85 mmol）とプロプ-2-エン酸メチル（4.87 g、56.53 mmol、5.12 mL）をジオキサン／H2O（1/1 v/v）（100 mL）に溶かした溶液に1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（2.11 g、18.84 mmol）を添加した。この混合物をr.t.で一晩撹拌した。その後この混合物をH2O（300 mL）で希釈し、MTBE（3×100 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、2-ヒドロキシ[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチルプロプ-2-エン酸メチルが茶色の油として得られた（2.7 g、10.34 mmol、54.9％の収率）。
工程5：2-[(アセチルオキシ)[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]プロプ-2-エン酸メチル
2-ヒドロキシ[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチルプロプ-2-エン酸メチル（2.7 g、10.34 mmol）を無水酢酸（26.39 g、258.46 mmol、24.43 mL）に溶かし、100℃に2時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を100 mLのMTBEと共に研和し、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、2-[(アセチルオキシ)[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]プロプ-2-エン酸メチルが茶色の液体として得られた（3.0 g、9.89 mmol、95.7％の収率）。
工程6：5-(トリフルオロメチル)インドリジン-2-カルボン酸メチル
2-[(アセチルオキシ)[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル]プロプ-2-エン酸メチル（3.0 g、9.89 mmol）をキシレン（70 mL）に溶かし、一週間にわたって環流させた。この反応混合物をr.t.まで冷やし、MTBE（50 mL）で希釈し、NaHCO3水溶液でクエンチし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、濃い茶色の油が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィ（Companion comb flash；SiO2（120 g）、石油エーテル／MTBE（ただしMTBEは0～12％）、流速＝85 mL/分、Rv＝7 CV）によって精製すると、5-(トリフルオロメチル)インドリジン-2-カルボン酸メチルが淡黄色の結晶として得られた（67.0 mg、275.51μmol、2.8％の収率）。
工程7：5-(トリフルオロメチル)インドリジン-2-カルボン酸
5-(トリフルオロメチル)インドリジン-2-カルボン酸メチル（67.0 mg、275.51μmol）をMeOH（4 mL）に溶かした溶液に、水酸化リチウム一水和物（12.71 mg、302.9μmol）を1 mLのH2Oに溶かした溶液を添加した。得られた混合物をr.t.で一晩攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をH2O（15mL）と共に研和した。得られた溶液を2NのHClで酸性化してpHを約2にし、MTBE（4×20 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、5-(トリフルオロメチル)インドリジン-2-カルボン酸が淡黄色の固体として得られた（47.0 mg、205.1μmol、74.5％の収率）。
Rt（方法G）1.10分、m/z 230 [M+H]+
インドリジン-2-カルボン酸の合成
Figure 2022533008000076
工程1：2-(ヒドロキシ(ピリジン-2-イル)メチル)アクリル酸メチル
ピリジン-2-カルバルデヒド（0.85 g、1当量）とアクリル酸メチル（3当量）をジオキサン／H2O（1/1）の混合物に溶かし、DABCO（1当量）の存在下で室温にて攪拌した。（TLCによってモニタする）反応が完了した後、この混合物をMTBEで希釈し、2回抽出した。1つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物をカラムクロマトグラフィによって精製すると、2-(ヒドロキシ(ピリジン-2-イル)メチル)アクリル酸メチルが得られた（1g、65％の収率）。
工程2：インドリジン-2-カルボン酸メチル
反応容器に2-(ヒドロキシ(ピリジン-2-イル)メチル)アクリル酸メチル（0.74 g）と無水酢酸を装填した。その後、この反応混合物にArを充填し、環流下で4時間加熱した。冷やした溶液を飽和NaHCO3水溶液と共に氷の上に注ぎ、1時間攪拌し、得られた混合物よりもをDCM（3×25mL）で抽出した。1つにまとめた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をHPLCによって精製すると、インドリジン-2-カルボン酸メチルが得られた（0.2 g、30％の収率）。
工程3：インドリジン-2-カルボン酸
メチルエステル（0.164 g）をMeOH/THF/ H2O（4/4/1）に溶かし、NaOH（20％水溶液、1.5当量）を添加した。得られた混合物を80℃で12時間環流させた。よりもこの混合物を減圧下で1/2に濃縮し、得られた溶液を0～5℃にて（1NのHClで）酸性化してpH＝3～4にした。沈殿物を濾過し、乾燥させると、インドリジン-2-カルボン酸が得られた（0.13g、86％の収率）
Rt（方法G）0.91分、m/z 160 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H)、8.26 (d, J = 7.1 Hz, 1H)、8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H)、7.43 (d, J = 9.1 Hz, 1H)、6.74 (dd, J = 9.1, 6.5 Hz, 1H)、6.69 (s, 1H)、6.62 (t, J = 6.7 Hz, 1H)。
8-メチルインドリジン-2-カルボン酸の合成
Figure 2022533008000077
工程1：2-[ヒドロキシ(3-メチルピリジン-2-イル)メチル]プロプ-2-エン酸メチル
3-メチルピリジン-2-カルバルデヒドから出発し、インドリジン2-カルボン酸に関して記載したようにして実施した（58％の収率）。
工程2：2-[(アセチルオキシ)(3-メチルピリジン-2-イル)メチル]プロプ-2-エン酸メチル
インドリジン-2-カルボン酸に関して記載されているようにして実施した（42％の収率）
工程3：8-メチルインドリジン-2-カルボン酸
インドリジン-2-カルボン酸に関して記載されているようにして実施した（83％の収率）
Rt（方法G）1.11分、m/z 174 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H)、8.21 - 8.10 (m, 1H)、8.01 (s, 1H)、6.69 (s, 1H)、6.63 - 6.49 (m, 2H)、2.33 (s, 3H)。
1-ニトロ-リンドリジン-2-カルボン酸の合成
Figure 2022533008000078
工程1：硝酸プロピル
硝酸（22.15 g、351.46 mmol、14.67 mL）（2.2当量）を、冷やした（氷浴）硫酸（34.47 g、351.45 mmol、19.15 mL）（2.2当量）にゆっくりと（2～3分間かけて）添加した。得られた混合物を10分間攪拌した。次にプロパン-1-オール（9.6 g、159.75 mmol）（1当量）を含むCH2Cl2（150mL）を（0℃で）この反応混合物に一滴ずつ添加した。この反応混合物の温度を5℃未満に維持した。RTで18時間攪拌した後、この反応混合物を氷-水（200mL）で希釈し、抽出のためCH2Cl2（300 mL）を添加した。有機層を分離し、H2O（2×50 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると（冷たい水浴、約10℃）、硝酸プロピル（13.0 g、98.0％の純度、121.23 mmol、75.9％の収率）が得られ、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程2：2-(ニトロメチル)ピリジン
LDA（THFの中に2.1 M、41 mL、1.7当量）を無水THF（250 mL）に溶かして冷やした（-40℃）溶液に2-メチルピリジン（4.72 g、50.63 mmol、5.0 mL）を添加した。5分間攪拌した後、温度を-40℃未満に維持しつつ、硝酸プロピル（15.96 g、151.89 mmol）（2.3当量）を含む50 mLのTHFをできるだけ素早く添加した。この混合物を-40℃で1時間攪拌した後、室温で4時間攪拌した。その後この反応混合物を冷やした浴（25～30℃）の中で濃縮し、Et2Oを添加すると残留物が得られた。この沈殿物を濾過すると粗ニトロン酸リチウムが得られた。これを水（50 mL）の中に取り込み、得られた溶液を氷酢酸（10 mL）で室温にて酸性化した。この溶液をクロロホルムで抽出し、Na2SO4上で乾燥させた後、抽出液を真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製すると、2-(ニトロメチル)ピリジンが得られた（700.0 mg、95.0％の純度、4.81 mmol、9.5％の収率）。
工程3：1-ニトロインドリジン-2-カルボン酸エチル
2-(ニトロメチル)ピリジン（220.57 mg、1.6 mmol）をアセトン（5 mL）に溶かして攪拌した溶液に3-ブロモ-2-オキソプロパン酸エチル（155.7 mg、0.8 mmol）を添加した。得られた混合物を2時間還流させた。アセトンを蒸発させ、残留物をH2O（20 mL）とCHCl3（50 mL）に分けた。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させると、1-ニトロインドリジン-2-カルボン酸エチルが得られた（150.0 mg、91.0％の純度、608.43μmol、76.2％の収率）。
工程4：1-ニトロインドリジン-2-カルボン酸
エチル-1-ニトロインドリジン-2-カルボキシレート（220.0 mg、939.34μmol）をMeOH/THF/H2O（4/4/1）（18 mL）に溶かして攪拌した溶液に水酸化リチウム一水和物（110.84 mg、2.64 mmol）を添加した。得られた混合物を50℃で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残った溶液を0～5℃まで冷やし、NaHSO4（水溶液）でpHを3～4に調節した。得られた懸濁液を30分間攪拌し、生成物を濾過によって回収した。フィルタケークを減圧下で乾燥させると、1-ニトロインドリジン-2-カルボン酸（50.0 mg、98.0％の純度、237.69μmol、29.7％の収率）が黄色の固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.17 (br.s, 1H)、8.61 (d, J = 6.9 Hz, 1H)、8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H)、8.04 (s, 1H)、7.61 (dd, J = 9.2, 6.9 Hz, 1H)、7.19 (t, J = 6.9 Hz, 1H)。
以下の実施例は、本発明のいくつかの具体的な化合物の調製と特性を示している。
実施例1
N-(3-ブロモフェニル)-2-[4-(1H-インドール2-カルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000079
実施例5
2-[4-(7-ブロモ-1H-インドール2-カルボニル)ピペラジン-1-イル]-N-ブチル-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000080
実施例6
N-ブチル-2-[4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000081
実施例7
2-[4-(7-ブロモ-1H-インドール2-カルボニル)ピペラジン-1-イル]-N-シクロペンチル-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000082
合成方法1
Figure 2022533008000083
 工程1：2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ酢酸エチル（50 mg、0.15 mmol）をEtOH（1 mL）に溶かした溶液に(テトラヒドロフラン-3-イル)メタンアミン（38μL、0.37 mmol）を添加した。この混合物を15時間にわたって80℃まで温めた。その後この反応混合物を蒸発させ、カラムクロマトグラフィによって精製すると、望む生成物が得られた（50.6 mg、88％の収率）。
以下の実施例は合成方法1に従って調製された。
実施例4
2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-N-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)アセトアミド
Figure 2022533008000084
 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.33 (s, 1H)、7.66 (m, 1H)、7.44 (m, 1H)、7.31 (m, 1H)、7.16 (m, 1H)、6.80 (m, 1H)、4.36 - 4.29 (m, 2H)、4.03 (s, 4H)、3.94 - 3.87 (m, 1H)、3.85 - 3.72 (m, 4H)、3.56 (m, 1H)、3.37 - 3.30 (m, 2H)、2.52 (m, 1H)、2.07 (m, 1H)、1.68 - 1.58 (m, 1H)。
GC分析：保持時間＝18.054分、ピーク面積：99％、方法L；質量 (m/z)：384.1。
実施例10
2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-(フラン-3-イルメチル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000085
 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.19 (s, 1H)、7.69 - 7.62 (m, 2H)、7.43 (m, 1H)、7.38 (m, 1H)、7.31 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.1 Hz, 1H)、7.16 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.0 Hz, 1H)、6.79 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H)、6.34 (m, J = 3.2, 1.9 Hz, 1H)、6.28 (m, 1H)、4.49 (d, J = 5.9 Hz, 2H)、4.37 - 4.30 (m, 2H)、4.02 (s, 4H)、3.82 - 3.74 (m, 2H)。
GC分析：保持時間＝16.553分、ピーク面積：99％、方法L；質量 (m/z)：380.1。
実施例11
2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-ヘキシル-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000086
 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.70 (s, 1H)、7.65 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H)、7.48 - 7.40 (m, 2H)、7.29 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.2 Hz, 1H)、7.14 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H)、6.78 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H)、4.35 - 4.27 (m, 2H)、4.02 (s, 4H)、3.82 - 3.74 (m, 2H)、3.30 (m, 2H)、1.60 - 1.48 (m, 2H)、1.30 (m, 6H)、0.92 - 0.86 (m, 3H)。
GC分析：保持時間＝16.335分、ピーク面積：97％、方法L；質量 (m/z)：384.2。
合成方法2
Figure 2022533008000087
工程1：ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル（4.0 g、21.48 mmol）をCH2Cl2（45 ml）に溶かした溶液にNEt3（4.49 ml、32.2 mmol）を室温で添加した。次に2-クロロ-2-オキソ酢酸エチル（2.64 ml、23.62 mmol）を含むCH2Cl2（72 ml）を0℃で添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗混合物をEtOAcの中に希釈した。水を添加し、それをEtOAc（×3）で抽出した。1つにまとめた有機相を飽和NH4Cl溶液、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すると、4-(2-エトキシ-2-オキソアセチル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルが得られた（5.9 g、96％の収率）。
工程2：4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル（2.95 g、10.3 mmol）をCH2Cl2（47 mL）に溶かした溶液にトリフルオロ酢酸（15.78 mL、206 mmol）をゆっくりと添加した。2時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。粗混合物を真空中で濃縮すると、(1H-インドル-2-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノンが得られた（1.8 g、94％の収率）。
工程3：1H-インドール-2-カルボン酸（1.7 g、10.55 mmol）を無水THF（65 mL）に溶かした溶液にCDI）（1.42 g、8.76 mmol）を添加した。この混合物を不活性雰囲気下にて50℃で1時間攪拌した。次にピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル（1.8 g、9.70 mmol）を添加し、得られた混合物を不活性雰囲気下で50℃にて一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、EtOAcと飽和NaHCO3溶液の中に希釈した。水層をEtOAc（×3）で抽出した。1つにまとめた有機相を水とブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。その後、粗生成物を最少量のEtOHで希釈し、水を添加して結晶化を実施すると、生成物の沈殿物が白い固体である4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルとして得られた（2.70 g、73％の収率）。
工程4：密封したチューブに、2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ酢酸エチル（50 mg、0.152 mmol）と(3-メチルテトラヒドロフラン-3-イル)メタンアミン（26.2 mg、0.228 mmol）を含むEtOH（0.5 mL）を装填し、この混合物を80℃で一晩攪拌した。次に溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（0～10％のMeOHを含むCH2Cl2、勾配）によって精製すると、2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-((3-メチルテトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-2-オキソアセトアミド（40 mg、66％の収率）が固体として得られた（92％の純度、HPLCに基づく)。
対応するアミンヒドロクロリドを用いる場合には追加の塩基が必要とされるため、それがすべてのケースで指定される。
以下の実施例は合成方法2に従って調製した。
実施例12
2-[4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル]-N-[(3-メチルオキソラン-3-イル)メチル]-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000088
 Rt（方法K）4.73分、m/z 399 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (br s, 1H)、7.67 (dq, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H)、7.57 (s, 1H)、7.44 (dq, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H)、7.31 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.1 Hz, 1H)、7.16 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H)、6.80 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H)、4.36 - 4.29 (m, 2H)、4.03 (br s, 4H)、3.95 (td, J = 8.5, 5.9 Hz, 1H)、3.87 (td, J = 8.5, 6.6 Hz, 1H)、3.82 - 3.76 (m, 2H)、3.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H)、3.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H)、3.33 (dd, J = 6.5, 1.4 Hz, 2H)、1.84 (ddd, J = 12.5, 8.3, 6.6 Hz, 1H)、1.70 (ddd, J = 12.5, 8.3, 5.9 Hz, 1H)、1.15 (s, 3H)。
実施例13
2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-((1-メトキシシクロプロピル)メチル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000089
 2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ酢酸エチル（50 mg、0.152 mmol）、(1-メトキシシクロプロピル)メタンアミンヒドロクロリド（31.3 mg、0.228 mmol）、及びトリエチルアミン（32μL、0.228 mmol）から、上記の方法2に従うと、2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-((1-メトキシシクロプロピル)メチル)-2-オキソアセトアミド（24.8 mg、43％の収率）が固体として得られた（93％の純度、HPLCに基づく）。
Rt（方法K）4.79分、m/z 385 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.24 (br s, 1H)、7.66 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H)、7.64 - 7.54 (m, 1H)、7.44 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H)、7.31 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.2 Hz, 1H)、7.16 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H)、6.80 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H)、4.32 - 4.24 (m, 2H)、4.02 (br s, 4H)、3.86 - 3.74 (m, 2H)、3.46 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H)、0.90 - 0.83 (m, 2H)、0.64 - 0.56 (m, 2H)。
実施例14
2-[4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-N-[(5-オキソピロリジン-2-イル)メチル]アセトアミド
Figure 2022533008000090
 2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ酢酸エチル（50 mg、0.152 mmol）と5-(アミノメチル)ピロリジン-2-オン（26 mg、0.228 mmol）から、上記の方法2に従うと、2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-((1-メトキシシクロプロピル)メチル)-2-オキソアセトアミド（35.8 mg、59％の収率）が固体として得られた（96％の純度、HPLCに基づく）。
Rt（方法K）4.28分、m/z 398 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.83 (t, J = 5.9 Hz, 1H)、7.68 - 7.51 (m, 2H)、7.43 (dq, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H)、7.19 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.2 Hz, 1H)、7.05 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H)、6.86 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H)、3.90 - 3.72 (m, 4H)、3.68 - 3.52 (m, 5H)、3.26 - 3.10 (m, 2H)、2.24 - 1.99 (m, 3H)、1.80 - 1.61 (m, 1H)。
実施例15
2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-N-(プロプ-2-イン-1-イル)アセトアミド
Figure 2022533008000091
 2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ酢酸エチル（50 mg、0.152 mmol）とプロプ-2-イン-1-アミン（12.54 mg、0.228 mmol）から、上記の方法2に従うと、2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-N-(プロプ-2-イン-1-イル)アセトアミド（15.2 mg、30％の収率）が固体として得られた（96％の純度、HPLCに基づく）。
Rt（方法K）4.79分、m/z 339 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.19 (br s, 1H)、7.68 - 7.64 (m, 1H)、7.60 - 7.52 (m, 1H)、7.47 - 7.41 (m, 1H)、7.31 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.1 Hz, 1H)、7.16 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H)、6.80 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H)、4.35 - 4.30 (m, 2H)、4.10 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 2H)、4.02 (br s, 4H)、3.84 - 3.76 (m, 2H)、2.28 (t, J = 2.6 Hz, 1H)。
実施例16
2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000092
 2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ酢酸エチル（40 mg、0.121 mmol）、(1s,4s)-4-アミノシクロヘキサン-1-オールヒドロクロリド（27.6 mg、0.182 mmol）、及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン（32μL、0.182 mmol）から、上記の方法2に従うと、2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-オキソアセトアミド（3.6 mg、7％の収率）が固体として得られた（91％の純度、HPLCに基づく）。
Rt（方法K）4.42分、m/z 399 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.11 (br s, 1H)、7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H)、7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H)、7.41 - 7.28 (m, 2H)、7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H)、6.83 - 6.80 (m, 1H)、4.45 - 4.28 (m, 2H)、4.14 - 3.92 (m, 5H)、3.92 - 3.71 (m, 3H)、1.97 - 1.65 (m, 8H)。
実施例17
2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000093
 2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ酢酸エチル（100 mg、0.304 mmol）、(1r,3r)-3-アミノシクロブタン-1-オールヒドロクロリド（56 mg、0.455 mmol）、及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン（79μL、0.455 mmol）から、上記の方法2に従うと、2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル)-2-オキソアセトアミド（30 mg、27％の収率）が固体として得られた（98％の純度、HPLCに基づく）。
Rt（方法K）4.20分、m/z 371 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.62 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H)、7.44 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H)、7.23 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.2 Hz, 1H)、7.11 - 7.00 (m, 1H)、6.87 (d, J = 0.9 Hz, 1H)、4.47 - 4.36 (m, 2H)、3.94 (br s, 4H)、3.77 - 3.68 (m, 4H)、2.37 - 2.28 (m, 4H)。
実施例18
2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-((1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000094
 2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ酢酸エチル（100 mg、0.304 mmol）、1-(アミノメチル)シクロプロパン-1-オールヒドロクロリド（56.3 mg、0.455 mmol）、及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン（79μL、0.455 mmol）から、上記の方法2に従うと、2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-((1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル)-2-オキソアセトアミド（67.7 mg、70％の収率）が固体として得られた（100％の純度、HPLCに基づく）。
Rt（方法K）4.42分、m/z 371 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.17 (br s, 1H)、7.75 (br s, 1H)、7.67 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H)、7.44 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H)、7.34 - 7.28 (m, 1H)、7.16 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H)、6.80 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H)、4.31 (dd, J = 6.5, 4.1 Hz, 2H)、4.03 (br s, 4H)、3.80 (dd, J = 6.6, 4.2 Hz, 2H)、3.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H)、0.90 - 0.83 (m, 2H)、0.68 - 0.59 (m, 2H)。
実施例19
2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-N-((2-オキソ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メチル)アセトアミド
Figure 2022533008000095
 2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ酢酸エチル（40 mg、0.121 mmol）と6-(アミノメチル)-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-オン（25.5 mg、0.182 mmol）から、上記の方法2に従うと、2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-N-((2-オキソ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メチル)アセトアミド（31.5 mg、61％の収率）が固体として得られた（99％の純度、HPLCに基づく）。
Rt（方法K）4.42分、m/z 424 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.20 (br s, 1H)、7.66 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H)、7.49 - 7.42 (m, 2H)、7.31 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.1 Hz, 1H)、7.16 (ddd, J = 8.0, 7.0, 0.9 Hz, 1H)、6.80 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H)、6.04 (br s, 1H)、4.36 - 4.32 (m, 2H)、4.03 (br s, 4H)、3.81 - 3.77 (m, 2H)、3.40 (dd, J = 7.7, 6.3 Hz, 2H)、3.03 (d, J = 1.7 Hz, 2H)、2.58 - 2.48 (m, 2H)、2.48 - 2.36 (m, 1H)、2.23 - 2.15 (m, 2H)。
実施例20
1-((2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソアセトアミド)メチル)シクロブタン-1-カルボキサミド
Figure 2022533008000096
 2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ酢酸エチル（60 mg、0.182 mmol）、1-(アミノメチル)シクロブタン-1-カルボキサミドヒドロクロリド（45 mg、0.273 mmol）、及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン（48μL、0.273 mmol）から、上記の方法2に従うと、1-((2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソアセトアミド)メチル)シクロブタン-1-カルボキサミド（22.9 mg、31％の収率）が固体として得られた（95％の純度、HPLCに基づく）。
Rt（方法K）4.41分、m/z 412 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H)、8.62 (t, J = 6.1 Hz, 1H)、7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.43 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H)、7.23 - 7.15 (m, 2H)、7.05 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H)、6.95 (s, 1H)、6.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H)、3.80 (br s, 4H)、3.61 - 3.54 (m, 4H)、3.51 (d, J = 6.2 Hz, 2H)、2.22 (ddd, J = 11.8, 9.3, 7.0 Hz, 2H)、1.97 - 1.64 (m, 4H)。
実施例21
1-((2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソアセトアミド)メチル)-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボキサミド
Figure 2022533008000097
 2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ酢酸エチル（30 mg、0.091 mmol）、1-(アミノメチル)-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボキサミドヒドロクロリド（27.4 mg、0.137 mmol）、及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン（24μL、0.137 mmol）から、上記の方法2に従うと、1-((2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソアセトアミド)メチル)-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボキサミド（15.3 mg、38％の収率）が固体として得られた（93％の純度、HPLCに基づく）。
Rt（方法K）4.68分、m/z 448 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H)、8.87 (t, J = 6.2 Hz, 1H)、7.58 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H)、7.46 (s, 1H)、7.43 - 7.37 (m, 1H)、7.22 - 7.13 (m, 2H)、7.02 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H)、6.82 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H)、3.76 (br s, 4H)、3.56 (d, J = 5.9 Hz, 4H)、3.53 - 3.48 (m, 2H)、2.82 (q, J = 13.5 Hz, 2H)、2.63 (q, J = 12.8 Hz, 2H)。
実施例22
1-((2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソアセトアミド)メチル)-N-メチルシクロブタン-1-カルボキサミド
Figure 2022533008000098
 2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ酢酸エチル（100 mg、0.304 mmol）、1-(アミノメチル)-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボキサミドヒドロクロリド（81 mg、0.455 mmol）、及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン（79μL、0.455 mmol）から、上記の方法2に従うと、1-((2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソアセトアミド)メチル)-N-メチルシクロブタン-1-カルボキサミド（41.9 mg、32％の収率）が固体として得られた（100％の純度、HPLCに基づく）。
Rt（方法K）4.52分、m/z 426 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.43 (br s, 1H)、7.72 (t, J = 6.2 Hz, 1H)、7.66 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H)、7.44 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H)、7.30 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.1 Hz, 1H)、7.15 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H)、6.79 - 6.76 (m, 1H)、5.84 (br s, 1H)、4.22 - 4.15 (m, 2H)、4.00 (br s, 4H)、3.78 - 3.73 (m, 2H)、3.67 (d, J = 6.2 Hz, 2H)、2.83 (d, J = 4.8 Hz, 3H)、2.38 - 2.26 (m, 2H)、2.13 - 1.86 (m, 4H)。
合成方法3
Figure 2022533008000099
工程1：ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル（2 g、10.74 mmol）をMeCN（20 mL）に溶かして冷やして（0℃）攪拌した溶液に、トリエチルアミン（2.24 mL、16 mmol）と2-クロロ-2-オキソ酢酸エチル（1.32 mL、12 mmol）の混合物を含むMeCN（33 mL）を添加した。この混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮し、水（15 mL）と混合し、EtOAc（3×15 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した後、飽和NaCl水溶液（15 mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。望む生成物がオレンジ／茶色の油として得られ、それを放置すると自発的に結晶化した（2.75 g、89％の収率）。
工程2：密封したチューブ内の4-(2-エトキシ-2-オキソアセチル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル（746 mg、2.61 mmol）をEtOH（3 mL）に溶かした溶液に、ブタン-1-アミン（2.58 mL、26 mmol）を添加した。この混合物を15時間にわたって80℃に加熱した。過剰なエタノールと過剰なブタン-1-アミンを蒸発によって除去すると、望む生成物が無色の油として得られた（703 mg、86％の収率）。
工程3：トリフルオロ酢酸を、4-(2-エトキシ-2-オキソアセチル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル（817 mg、2.85 mmol）をDCMに溶かした溶液に添加し、完了まで室温で攪拌した（TLC）（DCM：MeOH：TEA／90：10：1）。氷をゆっくりと添加することによって反応をクエンチした。この混合物を濃縮し、アルミナカラムクロマトグラフィによって精製すると、望む生成物が得られた（382 mg、63％の収率）
工程4：6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸（86.6mg、0.48 mmol）を無水Me-THF（1 mL）に溶かした溶液に、CDI（86 mg、0.53 mmol）をMe-THF（1 mL）に溶かした溶液を添加し、得られた混合物を50℃で1時間攪拌した。N-ブチル-2-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)アセトアミド（119 mg、0.56 mmol）を含むMe-THF（1 mL）を添加し、この混合物を80℃で12時間攪拌した。この粗混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製すると、N‐ブチル‐2‐[4‐(6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)ピペラジン‐1‐イル]‐2‐オキソアセトアミドが得られた（120 mg、66 ％の収率）
以下の実施例は合成方法3に従って調製した。
実施例23
N-ブチル-2-(4-(6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000100
GC分析：保持時間＝15.165分、ピーク面積：100％、方法L；質量 (m/z)：374.1。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.21 (s, 1H)、7.42 - 7.32 (m, 2H)、7.29 (m, J = 9.2, 2.5, 0.7 Hz, 1H)、7.07 (td, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H)、6.75 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H)、4.40 - 4.25 (m, 2H)、4.01 (s, 4H)、3.84 - 3.74 (m, 2H)、3.31 (td, J = 7.1, 6.1 Hz, 2H)、1.56 (m, 2H)、1.43 - 1.32 (m, 2H)、0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例24
N-ブチル-2-(4-(7-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000101
 GC分析：保持時間＝15.567分、ピーク面積：100％、方法L；質量 (m/z)：370.3。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.11 (s, 1H)、7.28 (m, 1H)、7.21 (m, 1H)、6.95 (m, 1H)、6.80 (dd, 1H)、4.37 - 4.32 (m, 2H)、4.03 (s, 4H)、3.82 - 3.78 (m, 2H)、3.31 (m, 2H)、2.56 (s, 3H)、1.57 - 1.52 (m, 2H)、1.38 (m, 2H)、0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。)。
実施例9
N-ブチル-2-(4-(4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000102
 GC分析：保持時間＝14.772分、ピーク面積：100％、方法L；質量 (m/z)：392.1。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.38 (s, 1H)、6.92 (ddd, J = 8.8, 2.4, 0.9 Hz, 1H)、6.83 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H)、6.65 (td, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H)、4.38 - 4.32 (m, 2H)、4.01 (s, 4H)、3.82 - 3.77 (m, 2H)、3.31 (td, J = 7.2, 6.1 Hz, 2H)、1.56 (tt, J = 7.8, 6.8 Hz, 2H)、1.39 (m, 2H)、0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。)。
実施例25
N-ブチル-2-(4-(7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000103
 GC分析：保持時間＝14.979分、ピーク面積：100％、方法L；質量 (m/z)：374.1。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.29 (s, 1H)、7.34 (s, 1H)、7.24 - 7.19 (m, 2H)、6.87 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H)、6.85 - 6.77 (m, 1H)、4.38 - 4.32 (m, 2H)、4.02 (s, 4H)、3.82 - 3.77 (m, 2H)、3.31 (td, J = 7.1, 6.1 Hz, 2H)、1.59 - 1.51 (m, 2H)、1.43 - 1.34 (m, 2H)、0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
実施例26
N-ブチル-2-(4-(4-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000104
 GC分析：保持時間＝14.741分、ピーク面積：100％、方法L；質量 (m/z)：374.1。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.44 (s, 1H)、7.42 (dt, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H)、7.35 (s, 1H)、7.06 (td, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H)、7.00 (ddd, J = 10.8, 7.8, 1.0 Hz, 1H)、6.81 (dd, J = 3.2, 2.2 Hz, 1H)、4.38 - 4.30 (m, 2H)、4.01 (s, 4H)、3.83 - 3.75 (m, 2H)、3.31 (td, J = 7.1, 6.1 Hz, 2H)、1.58 - 1.50 (m, 2H)、1.43 - 1.31 (m, 2H)、0.99 - 0.91 (m, 3H)。
実施例27
N-ブチル-2-(4-(5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000105
 -フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸（50 mg、0.279 mmol）とN-ブチル-2-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)アセトアミド（54.8 mg、0.257 mmol）から、上記の方法3に従うと、N-ブチル-2-(4-(5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソアセトアミド（26.6 mg、25％の収率）が固体として得られた（95％の純度、HPLCに基づく）。
Rt（方法K）5.32分、m/z 375 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.41 (br s, 1H)、7.36 (dd, J = 8.9, 4.4 Hz, 2H)、7.29 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H)、7.06 (td, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H)、6.74 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H)、4.37 - 4.27 (m, 2H)、4.01 (br s, 4H)、3.86 - 3.72 (m, 2H)、3.41 - 3.23 (m, 2H)、1.61 - 1.48 (m, 2H)、1.46 - 1.32 (m, 2H)、0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
合成方法4
Figure 2022533008000106
2-[4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソ酢酸エチル（129 mg、0.4 mmol）の溶液に、2-メチルプロパン-2-アミンを含むEtOHを添加した。得られた混合物を一晩還流させると、加水分解された生成物が得られた。その後この反応混合物を蒸発させ、残留物を、2-メチルプロパン-2-アミン（45.0μl、0.42 mmol）、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-アミン（224μl、1.28 mmol）と共にMe-THF（2 mL）に溶かし、N2下にて氷の上で冷やした。HATU（179 mg、0.47 mmol）を添加し、氷浴を除去し、この混合物を室温で12時間攪拌した。この反応混合物をEtOAc（15 mL）で希釈し、1NのHCl、NaHCO3溶液、及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製すると、生成物が白色の固体として得られた（129 mg、85％の収率）。
以下の実施例は合成方法4に従って調製した。
実施例52
N-t-ブチル-2-[4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000107
 GC分析：保持時間＝14.338分、ピーク面積：100％、方法L；質量 (m/z)：356.1。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.23 (s, 1H)、7.66 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H)、7.44 (dq, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H)、7.31 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.2 Hz, 1H)、7.15 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H)、6.79 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H)、4.31 - 4.27 (m, 2H)、4.02 (s, 4H)、3.79 - 3.74 (m, 2H)、1.40 (s, 9H)。
合成方法5
Figure 2022533008000108
 1,3-ビス(2-イソプロピルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-3-イウム-2-イド（1.86 mg、6.0μmol）（IMes）を無水Me-THFに溶かした溶液に、2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ酢酸エチル（0.04 g、0.12 mmol）と2-アミノエタン-1-オール（11μL、0.18 mmol）を順番にN2下で添加した。TLCによるこの反応混合物のモニタリングとHPLC-MS分析は、50℃で5時間後に完全な変換を示した。揮発物をロータリーエバポレータ上で減圧下にて除去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製すると、望む生成物が白色の固体として得られた（18 mg、38％の収率）
以下の実施例は合成方法5に従って調製した。
実施例3
2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000109
 HPLC分析：保持時間＝6.585分、ピーク面積：98％、方法L；質量 (m/z)：345.1 [M+H]+ 343.0 [M-H]-。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.63 (m, 1H)、7.44 (m, 1H)、7.23 (m, 1H)、7.10 - 7.05 (m, 1H)、6.88 (m, 1H)、3.95 (s, 4H)、3.83 - 3.78 (m, 2H)、3.77 - 3.72 (m, 2H)、3.66 (t, 2H)、3.41 (t, 2H)。
実施例2
(R)-2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシプロピル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000110
 HPLC分析：保持時間＝7.007分、ピーク面積：99％、方法L；質量 (m/z)：359.1 [M+H]+ 357.1 [M-H]-。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.63 (m, J = 8.0 Hz, 1H)、7.45 (m, J = 8.2 Hz, 1H)、7.26 - 7.21 (m, 1H)、7.08 (m, J = 7.0 Hz, 1H)、6.88 (m, 1H)、3.95 (s, 4H)、3.91 - 3.87 (m, 1H)、3.83 - 3.78 (m, 2H)、3.77 - 3.72 (m, 2H)、3.22 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 2H)、1.19 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
実施例28
2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシプロピル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000111
 HPLC分析：保持時間＝6.845分、ピーク面積：100％、方法L；質量 (m/z)：359.1 [M+H]+ 357.1 [M-H]-。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.63 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H)、7.47 - 7.41 (m, 1H)、7.23 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H)、7.08 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H)、6.90 - 6.86 (m, 1H)、3.94 (s, 4H)、3.89 (dd, J = 6.6, 4.5 Hz, 1H)、3.83 - 3.78 (m, 2H)、3.78 - 3.72 (m, 2H)、3.35 (d, J = 2.9 Hz, 1H)、3.26 - 3.19 (m, 1H)、1.19 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
実施例29
2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-ヒドロキシブチル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000112
 HPLC分析：保持時間＝7.133分、ピーク面積：95％、方法L；質量 (m/z)：373.0 [M+H]+ 407.0 [M+Cl]-。
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H)、7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H)、7.27 - 7.17 (m, 2H)、7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H)、6.87 (s, 1H)、3.94 (s, 4H)、3.74 (q, J = 6.4, 4.5 Hz, 4H)、3.58 (q, J = 5.7 Hz, 2H)、3.21-3.31 (m,2H)、1.74 - 1.48 (m, 4H)。
実施例30
2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-((1-ヒドロキシシクロブチル)メチル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000113
 2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ酢酸エチル（50 mg、0.152 mmol）と1-(アミノメチル)シクロブタン-1-オール（23 mg、0.228 mmol）から、上記の方法5に従うと、2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-((1-ヒドロキシシクロブチル)メチル)-2-オキソアセトアミド（50 mg、86％の収率）が固体として得られた（100％の純度、HPLCに基づく）。
Rt（方法K）4.57分、m/z 385 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (br s, 1H)、7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H)、7.44 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H)、7.31 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.1 Hz, 1H)、7.16 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H)、6.80 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H)、4.37 - 4.22 (m, 2H)、4.02 (br s, 4H)、3.87 - 3.71 (m, 2H)、3.51 (d, J = 6.1 Hz, 2H)、2.13 - 1.99 (m, 4H)、1.85 - 1.70 (m, 1H)、1.67 - 1.52 (m, 1H)。
実施例31
2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000114
 2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ酢酸エチル（50 mg、0.152 mmol）と(1-(アミノメチル)シクロプロピル)メタノール（23 mg、0.228 mmol）から、上記の方法5に従うと、2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)-2-オキソアセトアミド（37 mg、64％の収率）が固体として得られた（99％の純度、HPLCに基づく）。
Rt（方法K）4.47分、m/z 385 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (br s, 1H)、7.87 (br s, 1H)、7.66 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H)、7.44 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H)、7.31 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.2 Hz, 1H)、7.16 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H)、6.80 - 6.71 (m, 1H)、4.32 - 4.27 (m, 2H)、4.03 (br s, 4H)、3.82 - 3.77 (m, 2H)、3.43 (s, 2H)、3.32 (d, J = 6.3 Hz, 2H)、0.56 - 0.49 (m, 4H)。
実施例32
2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000115
 2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ酢酸エチル（50 mg、0.152 mmol）と1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール（20.3 mg、0.228 mmol）から、上記の方法5に従うと、2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-オキソアセトアミド（56.5 mg、44％の収率）が固体として得られた（100％の純度、HPLCに基づく）。
Rt（方法K）4.41分、m/z 373 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.19 (br s, 1H)、7.71 - 7.58 (m, 2H)、7.44 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H)、7.31 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H)、7.16 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H)、6.80 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H)、4.35 - 4.24 (m, 2H)、4.03 (br s, 4H)、3.86 - 3.76 (m, 2H)、3.33 (d, J = 6.4 Hz, 2H)、1.27 (s, 6H)。
実施例33
2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000116
 2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ酢酸エチル（50 mg、0.152 mmol）と(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサン-1-オール（26 mg、0.228 mmol）から、上記の方法5に従うと、2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-オキソアセトアミド（13 mg、22％の収率）が固体として得られた（95％の純度、HPLCに基づく）。
Rt（方法K）4.34分、m/z 399 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.32 (br s, 1H)、7.68 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H)、7.45 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H)、7.32 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.2 Hz, 1H)、7.26 - 7.21 (m, 1H)、7.17 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H)、6.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H)、4.42 - 4.27 (m, 2H)、4.04 (br s, 4H)、3.86 - 3.77 (m, 2H)、3.76 - 3.60 (m, 2H)、2.04 (d, J = 11.6 Hz, 4H)、1.57 - 1.19 (m, 4H)。
合成方法6
Figure 2022533008000117
 工程4：1,3-ビス(2-イソプロピルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-3-イウム-2-イド（IMes）（2.33 mg、7.59μmol）を無水2-Me-THF（1.2 mL）に溶かした溶液に、2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ酢酸エチル（50 mg、0.152 mmol）（合成方法2参照）と(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサン-1-オール（26.2 mg、0.228 mmol）を添加した。この混合物を50℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（0～10％のMeOHを含むCH2Cl2、勾配）によって精製すると、2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-オキソアセトアミド（35.6 mg、59％の収率）が固体として得られた（100％の純度、HPLCに基づく）。
以下の実施例は合成方法6に従って調製した。
実施例34
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-2-[4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000118
 Rt（方法K）4.68分、m/z 399 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, , CDCl3) δ 9.17 (br s, 1H)、7.67 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H)、7.44 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H)、7.40 - 7.34 (m, 1H)、7.31 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H)、7.16 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H)、6.80 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H)、4.32 (dd, J = 6.4, 4.1 Hz, 2H)、4.02 (br s, 4H)、3.83 - 3.73 (m, 2H)、3.70 - 3.60 (m, 1H)、3.43 (td, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H)、2.12 - 1.97 (m, 2H)、1.84 - 1.57 (m, 2H)、1.48 - 1.16 (m, 4H)。
実施例35
2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトアミド
Figure 2022533008000119
 2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ酢酸塩（40 mg、0.121 mmol）とテトラヒドロフラン-3-アミン（15.87 mg、0.182 mmol）から、上記の方法6に従うと、2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトアミド（16 mg、36％の収率）が固体として得られた（95％の純度、HPLCに基づく）。
Rt（方法K）4.46分、m/z 371 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, , CDCl3) δ 9.33 (br s, 1H)、7.66 (dq, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H)、7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H)、7.48 - 7.40 (m, 1H)、7.31 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H)、7.16 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H)、6.79 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H)、4.53 - 4.44 (m, 1H)、4.32 (td, J = 4.6, 1.7 Hz, 2H)、4.02 (br s, 4H)、3.96 (dt, J = 8.9, 7.4 Hz, 1H)、3.89 (dd, J = 9.5, 5.6 Hz, 1H)、3.83 (td, J = 8.6, 5.7 Hz, 1H)、3.80 - 3.76 (m, 2H)、3.72 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H)、2.39 - 2.25 (m, 1H)、1.96 - 1.83 (m, 1H)。
実施例36
(S)-2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシプロピル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000120
 2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ酢酸塩（50 mg、0.152 mmol）と(S)-1-アミノプロパン-2-オール（17.1 mg、0.228 mmol）から、上記の方法6に従うと、(S)-2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシプロピル)-2-オキソアセトアミド（19.7 mg、20％の収率）が固体として得られた（95％の純度、HPLCに基づく）。
Rt（方法K）4.80分、m/z 359 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.04 (s, 1H)、7.62 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H)、7.44 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H)、7.23 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.1 Hz, 1H)、7.19 (s, 1H)、7.07 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H)、6.87 (d, J = 0.9 Hz, 1H)、3.94 (br s, 4H)、3.89 (ddd, J = 7.2, 6.3, 4.5 Hz, 1H)、3.82 - 3.78 (m, 2H)、3.75 - 3.70 (m, 2H)、3.36 - 3.30 (m, 1H)、3.21 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 1H)、1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
合成方法7
Figure 2022533008000121
工程1：KOHの溶液（無水MeOHの中に0.5 M）（7.68 mL、3.84 mmol）を、4-(2-エトキシ-2-オキソアセチル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル（1 g、3.49 mmol）を無水MeOH（2 mL）に溶かした溶液に添加した。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。この反応混合物を真空下で蒸発させると白色の固体が得られた。Et2Oを添加し、この反応混合物を、懸濁液が得られるまで超音波処理した。後者を濾過し、フィルタケークをEt2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、2-(4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ酢酸カリウムが得られた（898 mg、87％の収率）。
工程2：2-(4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ酢酸カリウム（55 mg、0.162 mmol）、(S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-アミンヒドロクロリド（24.23 mg、0.162 mmol）、及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン（85μL、0.486 mmol）を無水2-Me-THF（1.5 mL）に溶かし、不活性雰囲気下にて氷の上で冷やした。HATU（67.6 mg、0.178 mmol）を添加し、氷浴を除去し、この混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、1MのHCl、飽和NaHCO3溶液、及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（0～5％のMeOHを含むCH2Cl2、勾配）によって精製すると、(S)-2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アセトアミドが固体として得られた（42.2 mg、66％の収率）（100％の純度、HPLCに基づく)。
以下の実施例は合成方法7に従って調製した。
実施例37
2‐[4‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)ピペラジン‐1‐イル]‐2‐オキソ‐N‐[(2S)‐1,1,1‐トリフルオロプロパン‐2‐イル]アセトアミド
Figure 2022533008000122
 Rt（方法K）5.40分、m/z 397 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, , CDCl3) δ 9.32 (br s, 1H)、7.66 (dq, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H)、7.57 (d, J = 9.8 Hz, 1H)、7.44 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H)、7.31 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.1 Hz, 1H)、7.16 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H)、6.80 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H)、4.68 - 4.56 (m, 1H)、4.39 - 4.24 (m, 2H)、4.04 (br s, 4H)、3.87 - 3.75 (m, 2H)、1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例38
(R)-2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アセトアミド
Figure 2022533008000123
 2-(4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ酢酸カリウム（48.3 mg、0.142 mmol）と(R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-アミンヒドロクロリド（21.28 mg、0.142 mmol）から、上記の方法7に従うと、(R)-2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アセトアミド（15 mg、27％の収率）が固体として得られた（91％の純度、HPLCに基づく）。
Rt（方法K）5.32分、m/z 397 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, , CDCl3) δ 9.26 (br s, 1H)、7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.55 (d, J = 9.7 Hz, 1H)、7.44 (dt, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H)、7.31 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.1 Hz, 1H)、7.16 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H)、6.80 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H)、4.70 - 4.55 (m, 1H)、4.41 - 4.23 (m, 2H)、4.04 (br s, 4H)、3.84 - 3.68 (m, 2H)、1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例39
2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000124
 2-(4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ酢酸カリウム（50 mg、0.147 mmol）と4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンヒドロクロリド（22.34 mg、0.147 mmol）から、上記の方法7に従うと、2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-オキソアセトアミド（9.5 mg、16％の収率）が固体として得られた（95％の純度、HPLCに基づく）。
Rt（方法K）4.75分、m/z 399 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, , CDCl3) δ 9.39 (br s, 1H)、7.66 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H)、7.44 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H)、7.30 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.1 Hz, 1H)、7.28 (br s, 1H)、7.15 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H)、6.79 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H)、4.33 - 4.28 (m, 2H)、4.03 (br s, 4H)、3.81 - 3.77 (m, 2H)、3.76 - 3.72 (m, 2H)、3.64 (ddd, J = 12.2, 9.6, 2.8 Hz, 2H)、2.12 - 2.04 (m, 2H)、1.73 (ddd, J = 13.9, 9.7, 4.2 Hz, 2H), 1.47 (s, 3H)。
実施例40
2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド
Figure 2022533008000125
 2-(4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ酢酸カリウム（100 mg、0.295 mmol）とテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンヒドロクロリド（40.5 mg、0.295 mmol）から、上記の方法7に従うと、2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド（51 mg、45％の収率）が固体として得られた（97％の純度、HPLCに基づく）。
Rt（方法K）4.53分、m/z 385 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, , CDCl3) δ 9.46 (br s, 1H)、7.66 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H)、7.44 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H)、7.38 (s, 1H)、7.30 (ddd, J = 8.6, 6.8, 1.0 Hz, 1H)、7.15 (td, J = 7.4, 6.9, 0.8 Hz, 1H)、6.84 - 6.75 (m, 1H)、4.33 (t, J = 5.3 Hz, 2H)、4.08 - 3.94 (m, 7H)、3.83 - 3.76 (m, 2H)、3.55 - 3.45 (m, 2H)、1.90 (d, J = 12.9 Hz, 2H)、1.62 - 1.50 (m, 2H)。
実施例41
2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-(1-(メトキシメチル)シクロブチル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000126
 2-(4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ酢酸カリウム（100 mg、0.295 mmol）と1-(メトキシメチル)シクロブタン-1-アミンヒドロクロリド（44.7 mg、0.295 mmol）から、上記の方法7に従うと、2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-(1-(メトキシメチル)シクロブチル)-2-オキソアセトアミド（42 mg、36％の収率）が固体として得られた（98％の純度、HPLCに基づく）。
Rt（方法K）5.04分、m/z 399 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, , CDCl3) δ 9.41 (br s, 1H)、7.66 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H)、7.52 (br s, 1H)、7.44 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H)、7.34 - 7.27 (m, 1H)、7.15 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H)、6.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H)、4.31 - 4.23 (m, 2H)、4.01 (br s, 4H)、3.82 - 3.73 (m, 2H)、3.60 (s, 2H)、3.40 (s, 3H)、2.61 - 2.41 (m, 2H)、2.20 - 2.08 (m, 2H)、2.02 - 1.77 (m, 2H)。
合成方法8
Figure 2022533008000127
工程1：0.5 M のKOHを無水MeOH（7 mL、3.5 mmol）に溶かした溶液を、4-(2-エトキシ-2-オキソアセチル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル（911.5 mg、3.18 mmol）を無水MeOH（1.82 mL）に溶かした溶液に添加した。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。この反応混合物を真空下で蒸発させると、白色の固体が得られた。Et2Oを添加し、この反応混合物を、懸濁液が得られるまで超音波処理した。後者を濾過し、フィルタケークをEt2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、2-(4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ酢酸カリウムが得られた（841.4 mg、89％の収率）。
工程2：2-(4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ酢酸カリウム（841.4 mg、2.84 mmol）、2-メチルプロパン-2-アミン（0.448 mL、4.26 mmol）、及びDIPEA（0.989 mL、5.68 mmol）を無水2-Me-THF（10 mL）に溶かし、不活性雰囲気下にて氷の上で冷やした。HATU（1.184 g、3.12 mmol）を添加し、氷浴を除去し、この混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、1MのHCl、飽和NaHCO3溶液、及びブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で除去すると、4-(2-(t-ブチルアミノ)-2-オキソアセチル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルが得られた（297 mg、33％の収率）。
工程3：4-(2-(t-ブチルアミノ)-2-オキソアセチル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル（295 mg、0.94 mmol）をCH2Cl2（4.38 mL）に溶かした溶液にトリフルオロ酢酸（1.44 mL、18.83 mmol）をゆっくりと添加した。2時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。粗混合物を真空中で濃縮すると、N-(t-ブチル)-2-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)アセトアミドが得られた（183 mg、91％の収率）。
工程4：5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸（25 mg、0.127 mmol）を無水THF（0.7 mL）に溶かした溶液にCDI）（17.07 g、0.105 mmol）を添加した。この混合物を不活性雰囲気下にて50℃で1時間攪拌した。その後N-(t-ブチル)-2-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)アセトアミド（24.88 mg、0.117 mmol）を添加し、得られた混合物を不活性雰囲気下にて50℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、EtOAcと飽和NaHCO3溶液の中に希釈した。水層をEtOAc（×3）で抽出した。1つにまとめた有機相を水とブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィ（0～10％のMeOHを含むCH2Cl2、勾配）によって精製すると、N-(t-ブチル)-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソアセトアミドが固体として得られた（16 mg、32％の収率）（97％の純度、HPLCに基づく）。
以下の実施例は合成方法8に従って調製した。
実施例42
N-t-ブチル2-[4-(5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000128
 Rt（方法K）5.34分、m/z 393 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, , CDCl3) δ 9.35 (br s, 1H)、7.38 (dd, J = 10.3, 7.7 Hz, 1H)、7.23 - 7.15 (m, 2H)、6.73 (s, 1H)、4.34 - 4.27 (m, 2H)、4.00 (br s, 4H)、3.82 - 3.71 (m, 2H)、1.40 (s, 9H)。
実施例43
N-(t-ブチル)-2-(4-(4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000129
 4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸（40 mg、0.203 mmol）とN-(t-ブチル)-2-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)アセトアミド（39.8 mg、0.187 mmol）から、上記の方法8に従うと、N-(t-ブチル)-2-(4-(4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソアセトアミド（24.3 mg、31％の収率）が固体として得られた（94％の純度、HPLCに基づく）。
Rt（方法K）5.51分、m/z 393 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, , CDCl3) δ 9.59 (br s, 1H)、7.18 (br s, 1H)、7.00 - 6.88 (m, 1H)、6.83 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H)、6.65 (td, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H)、4.35 - 4.24 (m, 2H)、4.01 (br s, 4H)、3.81 - 3.72 (m, 2H)、1.40 (s, 9H)。
実施例44
N-(t-ブチル)-2-(4-(4-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000130
 4-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸（40 mg、0.228 mmol）とN-(t-ブチル)-2-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)アセトアミド（44.8 mg、0.1210 mmol）から、上記の方法8に従うと、N-(t-ブチル)-2-(4-(4-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソアセトアミド（10.2 mg、12％の収率）が固体として得られた（96％の純度、HPLCに基づく）。
Rt（方法K）5.41分、m/z 371 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, , CDCl3) δ 9.38 (br s, 1H)、7.28 (br s, 1H)、7.24 - 7.14 (m, 2H)、6.94 (dt, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H)、6.79 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 1H)、4.31 - 4.25 (m, 2H)、4.04 (br s, 4H)、3.81 - 3.72 (m, 2H)、2.56 (s, 3H)、1.41 (s, 9H)。
実施例45
N-(t-ブチル)-2-(4-(6-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000131
 6-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸（25 mg、0.117 mmol）とN-(t-ブチル)-2-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)アセトアミド（22.97 mg、0.108 mmol）から、上記の方法8に従うと、N-(t-ブチル)-2-(4-(6-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソアセトアミド（22 mg、46％の収率）が固体として得られた（91％の純度、HPLCに基づく）。
Rt（方法K）5.64分、m/z 409 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, , CDCl3) δ 9.52 (br s, 1H)、7.47 (dd, J = 6.0, 0.9 Hz, 1H)、7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H)、7.18 (s, 1H)、6.73 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H)、4.33 - 4.26 (m, 2H)、4.00 (br s, 4H)、3.79 - 3.73 (m, 2H)、1.40 (s, 9H)。
実施例46
N-(t-ブチル)-2-(4-(5-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000132
 5-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸（25 mg、0.129 mmol）とN-(t-ブチル)-2-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)アセトアミド（25.4 mg、0.119 mmol）から、上記の方法8に従うと、N-(t-ブチル)-2-(4-(5-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソアセトアミド（14 mg、28％の収率）が固体として得られた（91％の純度、HPLCに基づく）。
Rt（方法K）5.55分、m/z 389 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, , CDCl3) δ 9.33 (br s, 1H)、7.25 - 7.14 (m, 2H)、7.08 - 6.97 (m, 1H)、6.79 - 6.72 (m, 1H)、4.36 - 4.23 (m, 2H)、4.03 (br s, 4H)、3.81 - 3.67 (m, 2H)、2.45 (d, J = 1.9 Hz, 3H)、1.40 (s, 9H)。
実施例47
N-(t-ブチル)-2-(4-(5-クロロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000133
 5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸（25 mg、0.128 mmol）とN-(t-ブチル)-2-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)アセトアミド（25.1 mg、0.118 mmol）から、上記の方法8に従うと、N-(t-ブチル)-2-(4-(5-クロロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソアセトアミド（17,7 mg、35％の収率）が固体として得られた（93％の純度、HPLCに基づく）。
Rt（方法K）5.68分、m/z 391 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, , CDCl3) δ 9.29 (s, 1H)、7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H)、7.29 - 7.22 (m, 1H)、7.17 (br s, 1H)、6.72 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 1H)、4.33 - 4.26 (m, 2H)、4.00 (br s, 4H)、3.81 - 3.73 (m, 2H)、1.40 (s, 9H)。
合成方法9
Figure 2022533008000134
工程1：フィード溶液1：(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル（321 mg、1.5 mmol）をCH2Cl2（7.5 mL）に溶かした溶液を室温でNEt3（314μL、2.25 mmol）と混合し、得られた混合物を0.5 ml/分で注入した。フィード溶液2：2-クロロ-2-オキソ酢酸エチル（184μL、1.65 mmol）をCH2Cl2（7.5 mL）に溶かした溶液を0.5 ml/分で注入した。この反応混合物を室温にて5分間の滞留時間でPTF 1/16インチチュービングコイルを通過させた。得られた粗混合物を回収すると、溶媒を除去し、白い結晶性生成物を水と混合した。生成物をEtOAc（×3）で抽出し、飽和NH4Cl溶液、飽和NaHCO3溶液、及びブラインで洗浄した。1つにまとめた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、(2R,5S)-4-(2-エトキシ-2-オキソアセチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルが得られた（360.8 mg、77％の収率）。
工程2：(2R,5S)-4-(2-エトキシ-2-オキソアセチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル（360.8 mg、1.15 mmol）をCH2Cl2（5.3 mL）に溶かした溶液にトリフルオロ酢酸（1.76 mL、23.0 mmol）をゆっくりと添加した。2時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。粗混合物を真空中で濃縮すると、2-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-オキソ酢酸エチルが得られた（240 mg、98％の収率）。
工程3：1H-インドール-2-カルボン酸（195 mg、1.21 mmol）を無水THF（7.5 mL）に溶かした溶液にCDI（163 mg、1.00 mmol）を添加した。この混合物を不活性雰囲気下にて50℃で1時間攪拌した。次に2-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-オキソ酢酸エチル（239 mg、1.11 mmol）を添加し、得られた混合物を不活性雰囲気下にて50℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、EtOAcと飽和NaHCO3溶液に分けた。水層をEtOAc（×3）で抽出した。1つにまとめた有機相を水とブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を最少体積のEtOHに溶かし、水の添加によって生成物が沈殿し、生成物が白色の固体2-((2S,5R)-4-(1H-インドール-2-カルボニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-オキソ酢酸として得られた（254.5 mg、59％の収率）。
工程4：0.5 MのKOHを無水MeOH（0.5 mL、0.251 mmol）に溶かした溶液を、2-((2S,5R)-4-(1H-インドール-2-カルボニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-オキソ酢酸エチル（81.4 mg、0.228 mmol）を無水MeOH（0.15 mL）に溶かした溶液に添加した。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。この反応混合物を真空下で蒸発させると白色の固体が得られた。Et2Oを添加し、この反応混合物を、懸濁液が得られるまで超音波処理した。後者を濾過し、フィルタケークをEt2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、2-((2S,5R)-4-(1H-インドール-2-カルボニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-オキソ酢酸カリウムが得られた（60 mg、72％の収率）。
工程5：2-((2S,5R)-4-(1H-インドール-2-カルボニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-オキソ酢酸カリウム（50 mg、0.14 mmol）、2-メチルプロパン-2-アミン（29μL、0.272 mmol）、及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン（71μL、0.408 mmol）を無水2-Me-THF（1.3 mL）に溶かし、不活性雰囲気下にて氷の上で冷やした。HATU（56.8 mg、0.15 mmol）を添加し、氷浴を除去し、この混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、1MのHCl、飽和NaHCO3溶液、及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（0～5％のMeOHを含むCH2Cl2、勾配）によって精製すると、2-((2S,5R)-4-(1H-インドール-2-カルボニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(t-ブチル)-2-オキソアセトアミドが固体として得られた（29.6 mg、57％の収率）（98％の純度、HPLCに基づく）。
以下の実施例は合成方法9に従って調製した。
実施例48
N-t-ブチル-2-[(2S,5R)-4-(1H-インドール-2-カルボニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000135
 Rt（方法K）5.35分、m/z 385 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, , CDCl3) δ 9.49 (br s, 1H)、7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.44 (dq, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H)、7.29 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.1 Hz, 1H)、7.15 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.1 Hz, 2H)、6.77 (s, 1H)、5.43 - 5.31 (m, 1H)、5.16 - 5.01 (m, 1H)、5.01 - 4.71 (m, 2H)、4.54 - 4.20 (m, 2H)、1.45 - 1.33 (m, 15H)。
実施例49
(S)-2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-N-(t-ブチル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000136
 (S)-2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソ酢酸カリウム（50 mg、0.141 mmol）と2-メチルプロパン-2-アミン（30μL、0.283 mmol）から、上記の方法9に従うと、(S)-2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-N-(t-ブチル)-2-オキソアセトアミド（24.4 mg、47％の収率）が固体として得られた（96％の純度、HPLCに基づく）。
Rt（方法K）5.26分、m/z 371 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, , CDCl3) δ 9.34 (br s, 1H)、7.66 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H)、7.43 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H)、7.30 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.2 Hz, 1H)、7.21 - 7.09 (m, 2H)、6.82 - 6.75 (m, 1H)、5.24 - 4.90 (m, 2H)、4.67 - 4.32 (m, 2H)、3.57 - 3.24 (m, 2H)、3.12 - 2.90 (m, 1H)、1.40 - 1.40 (m, 12H)。
実施例50
(R)-2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-N-(t-ブチル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000137
 (R)-2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソ酢酸カリウム（35 mg、0.099 mmol）と2-メチルプロパン-2-アミン（21μL、0.198 mmol）から、上記の方法9に従うと、(R)-2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-N-(t-ブチル)-2-オキソアセトアミド（17.4 mg、47％の収率）が固体として得られた（97％の純度、HPLCに基づく）。
Rt（方法K）5.24分、m/z 371 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, , CDCl3) δ 9.31 (br s, 1H)、7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H)、7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H)、7.34 - 7.27 (m, 1H)、7.22 - 7.09 (m, 2H)、6.79 (s, 1H)、5.27 - 4.91 (m, 2H)、4.71 - 4.33 (m, 2H)、3.61 - 3.44 (m, 1H)、3.38 - 3.21 (m, 1H)、3.13 - 2.91 (m, 1H)、1.47 - 1.36 (m, 12H)。
実施例51
2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-(t-ブチル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000138
 2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-オキソ酢酸カリウム（50 mg、0.141 mmol）と2-メチルプロパン-2-アミン（30μL、0.283 mmol）から、上記の方法9に従うと、2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-(t-ブチル)-2-オキソアセトアミド（39.4 mg、75％の収率）が固体として得られた（99％の純度、HPLCに基づく）。
Rt（方法K）5.13分、m/z 371 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, , CDCl3) δ 9.61 (br s, 1H)、7.70 - 7.60 (m, 1H)、7.43 (ddd, J = 8.3, 1.9, 0.9 Hz, 1H)、7.28 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.1 Hz, 1H)、7.13 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.0 Hz, 2H)、6.83 (s, 1H)、4.33 - 3.62 (m, 8H)、2.34 - 1.81 (m, 2H)、1.37 (s, 12H)。
合成方法10
Figure 2022533008000139
工程1：1H-インドール-2-カルボン酸（0.4 M、3.2 mmol）を無水THF（0.4 M、8mL、流速 0.33 mL/分）に溶かした溶液と、CDIを無水THF（0.4 M、8 mL、流速0.33 mL/分）に溶かした溶液を、Yピースの中にまとめ、10 mL（外径1/8インチ）のPFA反応装置の中で70℃にて反応させた（15分間の滞留時間）。その後、存在している流れを直ちに1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸t-ブチルを無水THF（0.42M、8mL、0.33 mL/分）に溶かした流入溶液と共にYピースに供給し、20 mLのVapourTec急速ミキサー（外径3.2 mm）ボア反応装置の中で70℃にて反応させた。40 psiの背圧調節装置を反応装置の後に配置した。出力流を40分後に回収した。溶媒を減圧下で除去し、得られた油を酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液に分けた。水層をEtOAcで3回抽出した。次に酢酸エチル層を水とブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させると、望む生成物が白色の固体として得られた（563 mg、51％の収率）。
工程2：TFA（1 mL、12.9 mmol）を、4-(1H-インドール-2-カルボニル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸t-ブチル（280 mg、0.81 mmol）をDCM（2 mL）に溶かした溶液に添加した。2時間後、この反応混合物を蒸発させ、次の工程でそのまま使用した。
工程3：(1,4-ジアゼパン-1-イル)(1H-インドル-2-イル)メタノン（198 mg、0.81 mmol、TFA塩）とトリエチルアミン（0.28 mL、2.0 mmol）を無水DCM（2 mL）に溶かして冷やし（0～5℃）、攪拌した溶液に、エチル-2-クロロ-2-オキソ酢酸（0.091 mL、0.81 mmol）を含む無水DCM（1.5 mL）を添加した。この反応混合物を1時間攪拌した後、室温まで温め、一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水（15mL）の中に取り込み、EtOAc（3×15 mL）で抽出した後、飽和NH4Cl水溶液（15 mL）、飽和NaHCO3水溶液（15mL）、及び飽和NaCl水溶液（15 mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。望む生成物が灰白色の固体として得られた（53 mg、19％の収率）。
工程4：2-(4-(1H-インドール-2-カルボニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-オキソ酢酸エチルをEtOH：DCM（8：2）に溶かした溶液（0.3M、1.3 mL、流速0.15 mL/分）と、n-ブチルアミンをEtOH：DCM（8：2）に溶かした溶液（3M、1.3 mL、流速0.15 mL/分）を、Yピースの中で混合し、10 mL（外径1/8インチ）のPFA反応装置の中で、背圧調節装置を175 psiにして100℃にて反応させた（35分間の滞留時間）。出力流を50分後に回収し、蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製すると、最終生成物が白色の固体として得られた（32.1 mg、36 ％の収率）。
以下の実施例は合成方法10に従って調製した。
実施例8
N‐ブチル‐2‐[4‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル]‐2‐オキソアセトアミド
Figure 2022533008000140
GC分析：保持時間＝15.287分、ピーク面積：100％、方法L；質量 (m/z)：370.2。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H)、7.65 (ddd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H)、7.41 (ddd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H)、7.28 (dddd, J = 8.2, 7.0, 1.1 Hz, 1H)、7.13 (dddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H)、6.83 (s, 1H)、4.34 - 3.73 (m, 7H)、3.68 (t, J = 6.2 Hz, 1H)、3.27 (m, 2H)、2.35 - 1.97 (m, 2H)、1.54 - 1.44 (m, 2H)、1.39 - 1.30 (m, 2H)、0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
合成方法11
Figure 2022533008000141
工程1：4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸（1.9 g、10 mmol）を無水2-Me-THF（100 mL）に溶かした溶液にCDI（ g、10 mmol）を添加した。この混合物を窒素下で50℃にて1時間攪拌した。次に2-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)酢酸エチル（2.0 g、11 mmol）を添加し、得られた混合物を70℃で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた油を酢酸エチルと飽和NaHCO3溶液に分けた。水層をEtOAcで3回抽出した。次に1つにまとめた有機抽出液を水とブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させると、望む生成物が黄色の固体として得られた（3.5 g、91％の収率）。
工程2：1,3-ビス(2-イソプロピルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-3-イウム-2-イド（2.52 mg、8.1μmol）（IMes）を無水2-Me-THFに溶かした溶液に、2-(4-(4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ酢酸エチル（60 mg g、0.16 mmol）と2-アミノエタン-1-オール（11.00μL、0.18 mmol）をN2下で順番に添加した。6時間にわたって50℃にした後、揮発物をロータリーエバポレータ上で減圧下にて除去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製すると、望む生成物が白色の固体として得られた（62.5 mg、51％の収率）。
以下の実施例は合成方法11に従って調製した。
実施例53
2-(4-(4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-((1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000142
 HPLC分析：保持時間＝8.338分、ピーク面積：93％、方法L；質量 (m/z)：407.1 [M+H]+ 405.0 [M-H]-。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (t, J = 5.8 Hz, 1H)、7.07 - 7.02 (m, 1H)、6.95 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H)、6.91 (td, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H)、5.37 (s, 1H)、3.81 (s, 4H)、3.65 - 3.57 (m, 4H)、3.29 (d, J = 5.8 Hz, 2H)、0.58 - 0.49 (m, 4H)。
実施例54
2-(4-(4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000143
 HPLC分析：保持時間＝7.911分、ピーク面積：95％、方法L；質量 (m/z)：395.1 [M+H]+ 393.0 [M-H]-。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (t, J = 5.7 Hz, 1H)、7.04 (ddd, J = 9.4, 2.1, 0.8 Hz, 1H)、6.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H)、6.90 (td, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H)、4.46 (t, J = 5.1 Hz, 1H)、3.80 (s, 4H)、3.65 - 3.55 (m, 4H)、3.43 (td, J = 6.3, 5.0 Hz, 2H)、3.24 - 3.16 (m, 2H)、1.61 (p, J = 6.6 Hz, 2H)。
実施例55
2-(4-(4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000144
 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (t, J = 5.8 Hz, 1H)、7.04 (ddd, J = 9.4, 2.1, 0.9 Hz, 1H)、6.95 (d, J = 0.9 Hz, 1H)、6.90 (td, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H)、4.52 (t, J = 5.6 Hz, 1H)、3.80 (s, 3H)、3.59 (dt, J = 7.8, 4.4 Hz, 4H)、3.28 (d, J = 5.6 Hz, 2H)、3.19 (d, J = 5.8 Hz, 2H)、0.47 - 0.32 (m, 4H)。HPLC分析：保持時間＝8.430分、ピーク面積：95％、方法L；質量 (m/z)：421.1 [M+H]+ 419.0 [M-H]-。
実施例56
2-(4-(4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-(6-ヒドロキシヘキシル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000145
 HPLC分析：保持時間＝8.720分、ピーク面積：97％、方法L；質量 (m/z)：437.1 [M+H]+ 435.0 [M-H]-。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (t, J = 5.7 Hz, 1H)、7.04 (ddd, J = 9.3, 2.1, 0.9 Hz, 1H)、6.95 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H)、6.90 (td, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H)、4.32 (t, J = 5.2 Hz, 1H)、3.79 (s, 4H)、3.59 (q, J = 5.8 Hz, 4H)、3.38 (td, J = 6.5, 5.1 Hz, 2H)、3.12 (q, J = 6.7 Hz, 2H)、1.42 (m, 3H)、1.31 - 1.24 (m, 5H)。
実施例57
2-(4-(4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-(5-ヒドロキシペンチル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000146
 HPLC分析：保持時間＝8.389分、ピーク面積：99％、方法L；質量 (m/z)：423.1 [M+H]+ 421.0 [M-H]-
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (t, J = 5.8 Hz, 1H)、7.04 (ddd, J = 9.4, 2.2, 0.8 Hz, 1H)、6.95 (d, J = 0.9 Hz, 1H)、6.89 (td, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H)、4.35 (t, J = 5.1 Hz, 1H)、3.90 - 3.70 (m, 4H)、3.63 - 3.56 (m, 4H)、3.38 (td, J = 6.5, 5.1 Hz, 2H)、3.13 (td, J = 7.0, 5.7 Hz, 2H)、1.50 - 1.38 (m, 4H)、1.34 - 1.25 (m, 2H)。
実施例58
(S)-2-(4-(4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシプロピル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000147
 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (t, J = 5.9 Hz, 1H)、7.04 (ddd, J = 9.4, 2.1, 0.8 Hz, 1H)、6.95 (s, 1H)、6.90 (td, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H)、4.73 (d, J = 4.9 Hz, 1H)、3.80 (s, 4H)、3.71 (qd, J = 6.2, 4.9 Hz, 1H)、3.60 (dt, J = 7.2, 3.4 Hz, 4H)、3.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H)、1.04 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
HPLC分析：保持時間＝8.098分、ピーク面積：97％、方法L；質量 (m/z)：395.1 [M+H]+ 393.0 [M-H]-。
実施例59
2-(4-(4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-(2-エチル-4-ヒドロキシブチル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000148
 HPLC分析：保持時間＝8.923分、ピーク面積：99％、方法L；質量 (m/z)：437.1 [M+H]+ 435.0 [M-H]-。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (t, J = 5.9 Hz, 1H)、7.04 (ddd, J = 9.4, 2.1, 0.8 Hz, 1H)、6.97 - 6.94 (m, 1H)、6.90 (td, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H)、4.38 (t, J = 5.0 Hz, 1H)、3.80 (s, 4H)、3.63 - 3.54 (m, 4H)、3.43 (tdt, J = 7.0, 5.1, 3.4 Hz, 2H)、3.17 - 3.05 (m, 2H)、1.59 (p, J = 6.3 Hz, 1H)、1.45 - 1.22 (m, 4H)、0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
実施例60
2-(4-(4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-ヒドロキシペンチル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000149
 HPLC分析：保持時間＝8.455分、ピーク面積：99％、方法L；質量 (m/z)：423.1 [M+H]+ 421.0 [M-H]-。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (t, J = 5.8 Hz, 1H)、7.05 (ddd, J = 9.4, 2.1, 0.8 Hz, 1H)、6.95 (d, J = 0.9 Hz, 1H)、6.91 (td, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H)、4.38 (d, J = 4.7 Hz, 1H)、3.80 (s, 4H)、3.66 - 3.53 (m, 5H)、3.13 (q, J = 6.9 Hz, 2H)、1.61 - 1.37 (m, 2H)、1.36 - 1.27 (m, 2H)、1.04 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
実施例61
2-(4-(4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチルブチル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000150
 HPLC分析：保持時間＝8.878分、ピーク面積：99％、方法L；質量 (m/z)：437.1 [M+H]+ 435.0 [M-H]-。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (t, J = 6.3 Hz, 1H)、7.04 (ddd, J = 9.3, 2.1, 0.8 Hz, 1H)、6.95 (d, J = 0.9 Hz, 1H)、6.90 (td, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H)、4.35 (t, J = 4.9 Hz, 1H)、3.81 (s, 4H)、3.66 - 3.52 (m, 4H)、3.47 (td, J = 7.2, 4.8 Hz, 2H)、3.01 (d, J = 6.4 Hz, 2H)、1.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、0.86 (s, 6H)。
実施例62
2-(4-(4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-ヒドロキシブチル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000151
 HPLC分析：保持時間＝8.134分、ピーク面積：100％、方法L；質量 (m/z)：395.1 [M+H]+ 393.0 [M-H]-。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.40 (t, J = 5.1 Hz, 1H)、3.80 (s, 4H)、3.65 - 3.55 (m, 4H)、3.40 (td, J = 6.3, 5.0 Hz, 2H)、3.14 (q, J = 6.8 Hz, 2H)、1.51 - 1.38 (m, 4H)。
実施例63
2-(4-(4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-(2-メトキシプロピル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000152
 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.54 (s, 1H)、7.57 (s, 1H)、6.95 - 6.89 (m, 1H)、6.83 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H)、6.65 (td, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H)、4.34 - 4.26 (m, 2H)、4.01 (s, 4H)、3.84 - 3.76 (m, 2H)、3.62 - 3.44 (m, 2H)、3.36 (s, 3H)、3.18 (ddd, J = 13.4, 6.9, 5.1 Hz, 1H)、1.17 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。HPLC分析：保持時間＝8.725分、ピーク面積：97％、方法L；質量 (m/z)：409.1 [M+H]+ 407.0 [M-H]-。
実施例64
(R)-2-(4-(4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシプロピル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000153
 HPLC分析：保持時間＝8.134分、ピーク面積：95％、方法L；質量 (m/z)：395.1 [M+H]+ 393.0 [M-H]-。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (t, J = 5.9 Hz, 1H)、7.04 (ddd, J = 9.4, 2.1, 0.8 Hz, 1H)、6.95 (d, J = 0.9 Hz, 1H)、6.90 (td, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H)、4.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H)、3.80 (s, 4H)、3.71 (qd, J = 6.1, 4.9 Hz, 1H)、3.65 - 3.53 (m, 4H)、3.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H)、1.04 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
実施例65
2-(4-(4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-((1-メトキシシクロプロピル)メチル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000154
 HPLC分析：保持時間＝8.923分、ピーク面積：97％、方法L；質量 (m/z)：421.1 [M+H]+ 419.0 [M-H]-。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.85 (t, J = 6.0 Hz, 1H)、7.04 (ddd, J = 9.3, 2.1, 0.8 Hz, 1H)、6.95 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H)、6.89 (td, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H)、3.80 (s, 4H)、3.60 (dt, J = 7.2, 3.7 Hz, 4H)、3.37 (d, J = 6.0 Hz, 2H)、3.22 (d, J = 1.0 Hz, 3H)、1.53 - 1.44 (m, 1H)、0.71 - 0.65 (m, 2H)、0.60 - 0.55 (m, 2H)。
実施例66
2-[4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル]-N-(1-メチルシクロヘプチル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000155
 LCMS (ESI)：[M+H]+ m/z：計算値411.27；実測値411.2；Rt＝2.662分。
実施例67
2-[4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル]-N-(2-メチルブタン-2-イル)-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000156
 LCMS (ESI)：[M+H]+ m/z：計算値371.23；実測値371.2；Rt＝2.539分。
実施例68
N-(5-ヒドロキシ-2-メチルペンタン-2-イル)-2-[4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000157
 LCMS (ESI)：[M+H]+ m/z：計算値401.24；実測値401.0；Rt＝2.216分。
実施例69
2-[4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-N-(4,4,4-トリフルオロ-2-メチルブタン-2-イル)アセトアミド
Figure 2022533008000158
 LCMS (ESI)：[M+H]+ m/z：計算値425.2；実測値425.0；Rt＝2.925分。
実施例70
N-シクロヘプチル-2-[4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソアセトアミド
Figure 2022533008000159
 LCMS (ESI)：[M+H]+ m/z：計算値397.25；実測値397.4；Rt＝3.129分。
本発明の選択された化合物を、下に記載されているようにしてカプシド組み立てアッセイとHBV複製アッセイで調べた。これらの活性な化合物の代表的なグループが、表1（カプシド組み立てアッセイ）と表2（HBV複製アッセイ）に示されている。
生化学的カプシド組み立てアッセイ
組み立てエフェクタ活性のスクリーニングを、Zlotnickら（2007年）によって公開されている蛍光クエンチングアッセイに基づいて実施した。150位に位置する独自のシステイン残基に融合したN末端組み立てドメインの149個のアミノ酸を含有するC末端切断型コアタンパク質とを、pET発現系（Merck Chemicals社、ダルムシュタット）を用いて大腸菌の中で発現させた。一連のサイズ排除クロマトグラフィ工程を利用してコア二量体タンパク質の精製を実施した。簡単に述べると、コアタンパク質のコード配列を発現する1 LのBL21 (DE3) Rosetta2培養物からの細胞ペレットを、NdeI/XhoIを組み込んだ発現プラスミドpET21bでクローニングし、氷の上で天然溶解バッファ（Qproteome Bacterial Protein Prep Kit；Qiagen社、ヒルデン）を用いて1時間処理した。遠心分離工程の後、上清を0.23 g/mlの固体硫酸アンモニウムと共に氷の上で2時間攪拌して沈殿させた。更なる遠心分離の後、得られたペレットをバッファA（100 mMのTris、pH 7.5；100 mMのNaCl；2 mMのDTT）に溶かし、次いでバッファAで平衡させたCaptoCore 700カラム（GE HealthCare社、フランクフルト）にロードした。組み立てられたHBVカプシドを含有するこのカラムのフロースルーをバッファN（50 mMのNaHCO3 pH 9.6；5 mMのDTT）に対して透析した後、氷の上で尿素を最終濃度が3Mになるまで1.5時間かけて添加してカプシドを解離させ、コア二量体の中に入れた。次いでタンパク質溶液を1 LのSephacryl S300カラムにロードした。バッファNを用いた溶離の後、コア二量体を含有する分画をSDS-PAGEによって同定し、次いでプールし、50mMのHEPES pH 7.5；5 mMのDTTに対して透析した。精製されたコア二量体の組み立て能力を向上させるため、5 MのNaClを添加することによって始まる2回目の組み立てと分解（上記のサイズ排除クロマトグラフィ工程が含まれる）を実施した。最後のクロマトグラフィ工程からコア二量体を含有する分画をプールし、1.5～2.0 mg/mlの濃度のアリコートにして-80℃で保管した。
標識する直前、コアタンパク質の還元を、新たに調製したDTTを最終濃度20 mMで添加することによって実施した。氷の上で40分間インキュベートした後、Sephadex G、25カラム（GE HealthCare社、フランクフルト）と50 mMのHEPES、pH 7.5を用いて保管バッファとDTTを除去した。標識するため、1.6 mg/mlのコアタンパク質を最終濃度1 mMのBODIPY-FLマレイミド（Invitrogen社、カールスルーエ）と共に4℃かつ暗所で一晩インキュベートした。標識後、Sephadex G、25カラムを用いた追加脱塩工程により、遊離している染料を除去した。標識されたコア二量体をアリコートにして4℃で保管した。標識されたコア二量体の蛍光シグナルは二量体状態では強く、コア二量体が高分子量カプシド構造へと組み立てられる間は消失する。スクリーニングアッセイを、黒い384ウエル微量滴定プレートの中で、50 mMのHEPES pH 7.5と1.0～2.0μMの標識されたコアタンパク質を用いて全アッセイ体積10μlで実施した。それぞれのスクリーニング化合物は、最終濃度100μM、31.6μM、又は10μMから出発する0.5対数単位段階希釈を利用して8通りの異なる濃度で添加し、どの場合でも、微量滴定プレート全体でのDMSOの濃度は0.5％であった。組み立てプロセスを誘導する最終濃度300μMまでNaClを注入することによって組み立て反応を開始させ、最大消失シグナルの約25％にした。反応を開始させてから6分後、蛍光シグナルを、Clariostarプレートリーダー（BMG Labtech社、オルテンベルク）を477 nmの励起と525 nmの発光で用いて測定した。100％及び0％として、2.5 Mと0 MのNaClを含有する組み立て対照HEPESバッファを使用した。実験は三連で3回実施した。EC50値は、Graph Pad Prism 6ソフトウエア（GraphPad Software Inc.社、ラ・ジョラ、アメリカ合衆国）を用いて非線形回帰分析によって計算した。
HepAD38細胞の上清からのHBV DNAの測定
抗HBV活性を、安定に形質転換された細胞系HepAD38で分析した。この細胞系は、高レベルのHBVビリオン粒子を分泌することが記載されている（Ladner他、1997年）。簡単に述べると、HepAD38細胞を200μlの維持培地（ダルベッコ改変イーグル培地／Nutrient Mixture F-12（Gibco社、カールスルーエ）と10％ウシ胎仔血清（PAN Biotech Aidenbach社）に、50μg/mlのペニシリン／ストレプトマイシン（Gibco社、カールスルーエ）、2 mMのL-グルタミン（PAN Biotech社、アイデンバッハ）、400μg/mlのG418（AppliChem社、ダルムシュタット）、及び0.3μg/mlのテトラサイクリンを補足したもの）の中で37℃にて5％CO2かつ湿度95％で培養した。細胞を1：5の比で週に1回継代培養したが、通常は10回を超えて継代させなかった。アッセイのため、60,000個の細胞を96ウエルのプレートの各ウエルの維持培地にテトラサイクリンなしで播種し、試験化合物の段階半対数希釈液で処理した。縁部効果を最少にするため、プレートの外側の36個のウエルは使用せず、アッセイ培地で満たした。それぞれのアッセイプレート上で、ウイルス対照（処理されていないHepAD38細胞）のための6つのウエルと、細胞対照（0.3μg/mlのテトラサイクリンで処理したHepAD38細胞）のための6つのウエルをそれぞれ割り当てた。それに加え、スクリーニング化合物の代わりに基準阻害剤（BAY 41-4109、エンテカビル、及びラミブジンなど）にした1つのプレートセットをそれぞれの実験で用意した。一般に、実験は三連で3回実施した。6日目、濾過された100μlの細胞培養物上清（AcroPrep Advance 96 Filter Plate、0.45μMのSupor membran、PALL GmbH社、ドライアイヒ）からのHBV DNAが、MagNA Pure 96 DNAとViral NA Small Volume Kit（Roche Diagnostics社、マンハイム）を製造者の指示に従って用いるとMagNa Pure LC装置で自動的に精製された。EC50値は、HBV DNAの相対コピー数から計算された。簡単に述べると、HBV DNAを含有する100μlの溶離液のうちの5μlに対し、PCR LC480 Probes Master Kit（Roche社）を、最終濃度12.5μlまでの1μMのアンチセンスプライマーtgcagaggtgaagcgaagtgcaca、0.5 μMのセンスプライマーgacgtcctttgtttacgtcccgtc、0.3μMのhybprobe acggggcgcacctctctttacgcgg-FL、及びLC640-ctccccgtctgtgccttctcatctgc-PH（TIBMolBiol社、ベルリン）と共に適用した。PCRは、Light Cycler 480リアルタイムシステム（Roche Diagnostics社、マンハイム）において以下のプロトコル、すなわち95℃で1分間の予備インキュベーション、増幅：40サイクル×（95℃で10秒間、60℃で50秒間、70℃で1秒間）、40℃で10秒間の冷却を利用して実施した。ウイルス負荷は、pCH-9/3091のHBVプラスミドDNAとLightCycler 480 SW 1.5ソフトウエア（Roche Diagnostics社、マンハイム）を用いて既知の基準（Nassal他、1990年、Cell 第63巻：1357～1363ページ）に対して定量し、EC50値は、GraphPad Prism 6（GraphPad Software Inc.社、ラ・ジョラ、アメリカ合衆国）で非線形回帰を利用して計算した。
細胞生存アッセイ
AlamarBlue生存アッセイを利用し、細胞毒性を、HepAD38細胞の中で、HBVゲノムの発現を阻止する0.3μg/mlのテトラサイクリンの存在下にて評価した。アッセイの条件とプレートのレイアウトは抗HBVアッセイと同様であったが、別の対照を使用した。それぞれのアッセイプレート上で、処理されていないHepAD38細胞を含有する6つのウエルを100％生存対照として使用し、アッセイ媒体だけを満たした6つのウエルを0％生存対照として使用した。それに加え、最終アッセイ濃度60μMから始まるシクロヘキシミドの幾何級数濃度をそれぞれの実験における陽性対照として使用した。6日間のインキュベーション期間の後、Alamar Blue Presto細胞生存試薬（ThermoFisher社、ドライアイヒ）を1/11の希釈率でアッセイプレートの各ウエルに添加した。37℃で30～45分間インキュベートした後、蛍光シグナル（生きている細胞の数に比例する）を、Tecan Spectrafluor Plusプレートリーダーを用いてそれぞれ励起フィルタ550 nmと発光フィルタ595 nmで読み取った。データを処理されていない対照（生存率100％）とアッセイ培地（生存率0％）の割合に規格化した後、CC50値を、非線形回帰とGraphPad Prism 6.0（GraphPad Software社、ラ・ジョラ、アメリカ合衆国）を利用して計算した。EC50とCC50の平均値を用いてそれぞれの試験化合物の選択指数（SI＝CC50/EC50）を計算した。
生体内効果モデル
HBVの研究と抗ウイルス剤の臨床前試験は、ウイルスの狭い種屈性と組織屈性、利用できる感染モデルの欠如、及びチンパンジー（HBV感染症に対して十分な感受性のある唯一の動物）の使用に起因する制約によって制限される。代わりの動物モデルはHBV関連ヘパドナウイルスの使用に基づいており、さまざまな抗ウイルス化合物が、ウッドチャック肝炎ウイルス（WHV）に感染したウッドチャック、又はアヒルB型肝炎ウイルス（DHBV）に感染したアヒル、又はウーリーモンキーHBV（WM-HBV）に感染したツパイで試験されてきた（Dandri他、2017年、Best Pract Res Clin Gastroenterol第31巻、273～279ページに概説）。しかし代理ウイルスの使用にはいくつかの制約がある。例えばは最も離れた関係のあるDHBVとHBVの間の配列相同性はわずかに約40％であり、それが、HAPファミリーのコアタンパク質組み立て改変剤がDHBVとWHVに対しては不活性だがHBVを効果的に抑制する理由である（Campagna他、2013年、J. Virol. 第87巻、6931～6942ページ）。マウスはHBVを許容しないが、HBVの複製と感染のマウスモデルを開発すること（例えばヒトHBVに関してトランスジェニックであるマウス（HBV tgマウス）の作製、マウスへのHBVゲノムのハイドロダイナミック注入（HDI）、又はヒト化された肝臓及び／又はヒト化された免疫系を持つマウスの作製）と、HBVゲノムを含有するアデノウイルス（Ad-HBV）又はアデノ随伴ウイルス（AAV-HBV）に基づくウイルスベクターを免疫能力があるマウスに静脈内注射することが、多くの努力の焦点となってきた（Dandri他、2017年、Best Pract Res Clin Gastroenterol第31巻、273～279ページに概説）。完全なHBVゲノムに関してトランスジェニックなマウスを用いてマウス肝細胞が感染性HBVビリオンを産生する能力を実証することができた（Guidotti他、1995年、J. Virol.、第69巻：6158～6169ページ）。トランスジェニックマウスはウイルスタンパク質に対して免疫学的に寛容であり、HBV産生マウスでは肝臓の損傷が観察されなかったため、これらの研究は、HBVそれ自体は細胞変性性ではないことを実証した。HBVトランスジェニックマウスは、いくつかの抗HBV剤（ポリメラーゼ阻害剤やコアタンパク質組み立て改変剤など）の効果を調べるのに使用されてきており（Weber他、2002年、Antiviral Research 第54巻 69～78ページ；Julander他、2003年、Antivir. Res.、第59巻：155～161ページ）、したがってHBVトランスジェニックマウスは生体内での多くのタイプの臨床前抗ウイルス試験に適していることが証明された。
Paulsen他、2015年、PLOSone、第10巻：e0144383に記載されているように、2916/2917位にフレームシフト変異（GC）を持つHBV-トランスジェニックマウス（Tg [HBV1.3 fsX-3’5’]）を用いてコアタンパク質組み立て改変剤の抗ウイルス活性を生体内で実証することができた。簡単に述べると、実験の前に、HBV-トランスジェニックマウスでqPCRによって血清の中のHBV特異的DNAを調べた（「HepAD38細胞の上清からのHBV DNAの測定」の項を参照されたい）。各治療群はほぼ10週齢の5匹の雄マウスと5匹の雌マウスからなり、血清1 ml当たり107～108ビリオンの力価であった。化合物を適切なビヒクル（例えば2％のDMSO／98％のチロース（0.5％のメチルセルロース／99.5％のPBS）又は50％のPEG400）の中の懸濁液として調製し、10日間の期間にわたって1日に1～3回マウスに経口投与した。ビヒクルは陰性対照として機能したのに対し、適切なビヒクルの中の1μg/kgのエンテカビルは陽性対照であった。血液を、イソフルラン気化器を用いた球後血液サンプリングによって取得した。末端心臓穿刺を回収するため、血液又は臓器を最後に処置してから6時間後、マウスをイソフルランで麻酔し、その後CO2に曝露して安楽死させた。球後血液サンプル（100～150μl）と心臓穿刺血液サンプル（400～500μl）をそれぞれMicrovette 300 LH又はMicrovette 500 LHの中に回収した後、血漿を遠心分離（10分間、2000g、4℃）によって分離した。肝臓組織を採取し、液体N2の中で瞬間凍結させた。すべてのサンプルを、後で使用するまで-80℃で保管した。ウイルスDNAを50μlの血漿又は25 mgの肝臓組織から抽出し、DNeasy 96 Blood & Tissue Kit（Qiagen社、ヒルデン）を製造者の指示に従って用いて50μlのAEバッファ（血漿）の中に、又はDNeasy Tissue Kit（Qiagen社、ヒルデン）を製造者の指示に従って用いて320μlのAEバッファ（肝臓組織）の中に溶離させた。溶離したウイルスDNAに対してLightCycler 480 Probes Master PCRキット（Roche社、マンハイム）を製造者の指示に従って用いてqPCRを実施し、HBVのコピー数を求めた。使用したHBV特異的プライマーに含まれていたのは、順方向プライマー5’-CTG TAC CAA ACC TTC GGA CGG-3’、逆方向プライマー5’-AGG AGA AAC GGG CTG AGG C-3’、及びFAMで標識したプローブFAM-CCA TCA TCC TGG GCT TTC GGA AAA TT-BBQである。全体積が20μlの1つのPCR反応サンプルは、5μlのDNA溶離液と15μlのマスターミックス（0.3μMの順方向プライマー、0.3μMの逆方向プライマー、0.15μMのFAMで標識したプローブを含む）を含有していた。qPCRを、Roche LightCycler1480を以下のプロトコル、すなわち予備インキュベーションを95℃で1分間、増幅：（95℃で10秒間、60℃で50秒間、70℃で1秒間）×45サイクル、40℃で10秒間の冷却を利用して実施した。標準曲線は上記のようにして作成した。すべてのサンプルを二連で調べた。アッセイの検出限界は、約50 HBV DNAコピーである（コピー数が250～2.5×107の範囲の基準を用いる）。結果は、HBV DNAコピー／10μlの血漿、又はHBV DNAコピー／100 ng全肝臓DNAとして表わされる（天然の対照に規格化）。
トランスジェニックマウスが、新しい化合物の抗ウイルス活性を生体内で証明するのに適したモデルであることだけでなく、マウスへのHBVゲノムのハイドロダイナミック注入と、HBV陽性患者の血清に感染した免疫不全ヒト肝臓キメラマウスの使用も、HBVを標的とする薬のプロファイリングに頻繁に使用されてきたことが、多数の研究において示されている（Li他、2016年、Hepat. Mon. 第16巻e34420ページ；Qiu 他、2016年、J. Med. Chem. 第59巻：7651～7666ページ；Lutgehetmann 他、2011年、Gastroenterology、第140巻：2074～2083ページ）。それに加え、慢性HBV感染症を免疫能力のないマウスにおいて確立することも、HBVゲノムを含有する低用量のアデノウイルスベクター（Huang他、2012年、Gastroenterology第142巻：1447～1450ページ）又はアデノ随伴ウイルス（AAV）ベクター（Dion他、2013年、J Virol. 第87巻：5554～5563ページ）を接種することによって成功している。このモデルは、新規な抗HBV剤の生体内抗ウイルス活性を実証するのにも使用できる。
Figure 2022533008000160
Figure 2022533008000161
Figure 2022533008000162
Figure 2022533008000163
Figure 2022533008000164
Figure 2022533008000165
本出願に至ったプロフェクトは、マリー・スクウォドフスカ＝キュリー基金契約番号[766058]のもと、欧州連合ホライズン２０２０研究及びイノベーションプログラムからの資金支援を受領した。
慢性HBV感染症は世界全体での大きな健康問題であり、世界人口の5％超が罹患している（世界全体で3億5000万人、アメリカ合衆国では125万人を超える）。HBV予防ワクチンが利用できるにもかかわらず、治療の選択肢が最適ではないことと、開発途上国の大半の地域で新規感染の割合が維持されていることが原因で、慢性HBV感染症の負荷は世界全体における未解決の大きな医学的問題であり続けている。現在の治療法は治癒をもたらさず、しかもわずかに2つのクラスの薬剤に限定されている（インターフェロンアルファと、ウイルスポリメラーゼのヌクレオシド類似体／阻害剤）；薬剤耐性、低い効果、及び寛容問題が、これら薬剤の効果を制限している。

Claims (17)

  1. 式Iの化合物：
    Figure 2022533008000166
     （式中、
    - R1、R2、R3、及びR4は、各位置について、H、D、及びC1-C6-アルキルを含む群から独立に選択され、
    - R5とR6は、H、C6-アリール、C3-C5-ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C2-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-シクロアルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロアリール、及びC1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロシクロアルキルを含む群から独立に選択され、これらは場合により、OH、ハロ、フェニル、カルボキシフェニル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C(=O)NH2、C(=O)N(H)CH3、及びカルボキシからそれぞれ独立に選択された1、2、又は3個の基で置換されており、
    - R5とR6は、場合により接続されてC4-C8-ヘテロシクリル環を形成し、
    - nは、0、1、又は2であり、
    - mは、0、1、又は2であり、
    - Qは、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、シアノ、及びニトロから独立に選択された1、2、3、又は4個の基で場合により置換されたインドル-2-イル；又はH、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、シアノ、C2-C5-アルケニル、及びニトロから独立に選択された1、2、3、4、5、又は6個の基で場合により置換されたインドリジン-2-イルであり、
    ヘテロアリールとヘテロシクロアルキルは、それぞれ、N、O、及びSから独立に選択された1又は2個のヘテロ原子を持つ）
    又はその医薬的に許容される塩、又は式Iの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩、又は式Iの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物であって、対象におけるHBV感染症の予防又は2.治療に用いるためのもの。
  2. 対象におけるHBV感染症の予防又は治療に用いるための、請求項1に記載の式Iの化合物：
    Figure 2022533008000167
     （式中、
    - R1、R2、R3、及びR4は、各位置について、H、D、及びC1-C6-アルキルを含む群から独立に選択され、
    - R5とR6は、H、C6-アリール、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C2-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-シクロアルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロアリール、及びC1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロシクロアルキルを含む群から独立に選択され、これらは場合により、OH、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C(=O)NH2、及びC(=O)N(H)CH3からそれぞれ独立に選択された1、2、又は3個の基で置換されており、
    - R5とR6は、場合により接続されてC4-C8-ヘテロシクリル環を形成し、
    - nは、0、1、又は2であり、
    - mは、0、1、又は2であり、
    - Qは、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、シアノ、及びニトロから独立に選択された1、2、3、又は4個の基で場合により置換されたインドル-2-イル；又は
    H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、シアノ、C2-C5-アルケニル、及びニトロから独立に選択された1、2、3、4、5、又は6個の基で場合により置換されたインドリジン-2-イルであり、
    3. ヘテロアリールとヘテロシクロアルキルは、それぞれ、N、O、及びSから独立に選択された1又は2個のヘテロ原子を持つ）
    又はその医薬的に許容される塩、又は式Iの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩、又は式Iの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
  3. 対象におけるHBV感染症の予防又は治療に用いるための、請求項1に記載の式Iの化合物：
    Figure 2022533008000168
     （式中、
    - R1、R2、R3、及びR4は、各位置について、H、D、及びC1-C6-アルキルを含む群から独立に選択され、
    - R5とR6は、H、C6-アリール、C3-C5-ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C2-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-シクロアルキル、及びC1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロシクロアルキルを含む群から独立に選択され、これらは場合により、OH、ハロ、フェニル、カルボキシフェニル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C(=O)N(H)CH3、及びカルボキシからそれぞれ独立に選択された1、2、又は3個の基で置換されており、
    - R5とR6は、場合により接続されてC4-C8-ヘテロシクリル環を形成し、
    - nは、0、1、又は2であり、
    - mは、0、1、又は2であり、
    - Qは、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、シアノ、及びニトロから独立に選択された1、2、3、又は4個の基で場合により置換されたインドル-2-イル；又は
    H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、シアノ、C2-C5-アルケニル、及びニトロから独立に選択された1、2、3、4、5、又は6個の基で場合により置換されたインドリジン-2-イルであり、
    4. ヘテロアリールとヘテロシクロアルキルは、それぞれ、N、O、及びSから独立に選択された1又は2個のヘテロ原子を持つ）
    又はその医薬的に許容される塩、又は式Iの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩、又は式Iの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
  4. 対象におけるHBV感染症の予防又は治療に用いるための、請求項1～3のいずれか1項に記載の式Iの化合物
    又はその医薬的に許容される塩、又は式Iの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩、又は式Iの化合物のプロドラッグ（ただしこのプロドラッグは、エステルとアミド、好ましくは脂肪酸のアルキルエステルからなる群から選択される）又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
  5. 対象におけるHBV感染症の予防又は治療に用いるための、式IIの化合物である、請求項1、3、又は4のいずれか1項に記載の式Iの化合物：
    Figure 2022533008000169
     （式中、
    - R1、R2、R3、及びR4は、各位置について、H、D、及びC1-C6-アルキルを含む群から独立に選択され、
    - R5とR6は、H、C6-アリール、C3-C5-ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C2-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-シクロアルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロアリール、及びC1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロシクロアルキルを含む群から独立に選択され、これらは場合により、OH、ハロ、フェニル、カルボキシフェニル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C(=O)NH2、C(=O)N(H)CH3、及びカルボキシからそれぞれ独立に選択された1、2、又は3個の基で置換されており、
    - R5とR6は、場合により接続されてC4-C8-ヘテロシクリル環を形成し、
    - nは、0、1、又は2であり、
    - mは、0、1、又は2であり、
    - R7、R8、R9、及びR10は、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、及びシアノを含む群から独立に選択され、
    ヘテロアリールとヘテロシクロアルキルは、それぞれ、N、O、及びSから独立に選択された1又は2個のヘテロ原子を持つ）
    又はその医薬的に許容される塩、又は式IIの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩、又は式IIの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
  6. 対象におけるHBV感染症の予防又は治療に用いるための、式IIの化合物である、請求項1又は3～5のいずれか1項に記載の式Iの化合物：
    Figure 2022533008000170
     （式中、
    - R1、R2、R3、及びR4は、各位置について、H、D、及びC1-C6-アルキルを含む群から独立に選択され、
    - R5とR6は、H、C6-アリール、C3-C5-ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C2-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-シクロアルキル、及びC1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロシクロアルキルを含む群から独立に選択され、これらは場合により、OH、ハロ、フェニル、カルボキシフェニル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C(=O)N(H)CH3、及びカルボキシからそれぞれ独立に選択された1、2、又は3個の基で置換されており、
    - R5とR6は、場合により接続されてC4-C8-ヘテロシクリル環を形成し、
    - nは、0、1、又は2であり、
    - mは、0、1、又は2であり、
    - R7、R8、R9、及びR10は、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、及びシアノを含む群から独立に選択され、
    5. ヘテロアリールとヘテロシクロアルキルは、それぞれ、N、O、及びSから独立に選択された1又は2個のヘテロ原子を持つ）
    又はその医薬的に許容される塩、又は式IIの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩、又は式IIの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
  7. 対象におけるHBV感染症の予防又は治療に用いるための、式IIaの化合物：
    Figure 2022533008000171
     （式中、
    - R1、R2、R3、及びR4は、各位置について、H、D、及びC1-C6-アルキルを含む群から独立に選択され、
    - R5は、H、C6-アリール、C3-C5-ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C2-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-シクロアルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロアリール、及びC1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロシクロアルキルを含む群から選択され、これらは場合により、ハロ、フェニル、カルボキシフェニル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C(=O)NH2、C(=O)N(H)CH3、及びカルボキシからそれぞれ独立に選択された1、2、又は3個の基で置換されており、
    - nは、0、1、又は2であり、
    - mは、0、1、又は2であり、
    - R7、R8、R9、及びR10は、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、及びシアノを含む群から独立に選択され、
    6. ヘテロアリールとヘテロシクロアルキルは、それぞれ、N、O、及びSから独立に選択された1又は2個のヘテロ原子を持つ）である、請求項1又は3～6のいずれか1項に記載の式Iの化合物
    又はその医薬的に許容される塩、又は式IIaの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩、又は式IIaの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
  8. 対象におけるHBV感染症の予防又は治療に用いるための、式IIaの化合物：
    Figure 2022533008000172
     （式中、
    - R1、R2、R3、及びR4は、各位置について、H、D、及びC1-C6-アルキルを含む群から独立に選択され、
    - R5は、H、C6-アリール、C3-C5-ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C2-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-シクロアルキル、及びC1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロシクロアルキルを含む群から選択され、これらは場合により、OH、ハロ、フェニル、カルボキシフェニル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C(=O)N(H)CH3、及びカルボキシからそれぞれ独立に選択された1、2、又は3個の基で置換されており、
    - nは、0、1、又は2であり、
    - mは、0、1、又は2であり、
    - R7、R8、R9、及びR10は、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、及びシアノを含む群から独立に選択され、
    ヘテロアリールとヘテロシクロアルキルは、それぞれ、N、O、及びSから独立に選択された1又は2個のヘテロ原子を持つ）である、請求項1又は3～7のいずれか1項に記載の式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩、又は式IIaの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩、又は式IIaの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
  9. 7. 対象におけるHBV感染症の予防又は治療に用いるための、式IIbの化合物：
    Figure 2022533008000173
     （式中、
    - R5は、H、C6-アリール、C3-C5-ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C2-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C1-C2-アルキル、C3-C5-シクロアルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロアリール、及びC1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロシクロアルキルを含む群から選択され、これらは場合により、OH、ハロ、フェニル、カルボキシフェニル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C(=O)NH2、C(=O)N(H)CH3、及びカルボキシからそれぞれ独立に選択された1、2、又は3個の基で置換されており、
    - R7、R8、R9、及びR10は、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、及びシアノを含む群から独立に選択され、
    8. ヘテロアリールとヘテロシクロアルキルは、それぞれ、N、O、及びSから独立に選択された1又は2個のヘテロ原子を持つ）である、請求項1又は3～8のいずれか1項に記載の式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩、又は式IIbの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩、又は式IIbの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
  10. 対象におけるHBV感染症の予防又は治療に用いるための、式IIbの化合物：
    Figure 2022533008000174
     （式中、
    - R5は、H、C6-アリール、C3-C5-ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C2-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-シクロアルキル、及びC1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロシクロアルキルを含む群から選択され、これらは場合により、OH、ハロ、フェニル、カルボキシフェニル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C(=O)N(H)CH3、及びカルボキシからそれぞれ独立に選択された1、2、又は3個の基で置換されており、
    - R7、R8、R9、及びR10は、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、及びシアノを含む群から独立に選択され、
    ヘテロアリールとヘテロシクロアルキルは、それぞれ、N、O、及びSから独立に選択された1又は2個のヘテロ原子を持つ）である、請求項1又は3～9のいずれか1項に記載の式Iの化合物
    又はその医薬的に許容される塩、又は式IIbの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩、又は式IIbの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
  11. 対象におけるHBV感染症の予防又は治療に用いるための、式IIIの化合物：
    Figure 2022533008000175
     （式中、
    - R1、R2、R3、及びR4は、各位置について、H、D、及びC1-C6-アルキルを含む群から独立に選択され、
    - R5とR6は、H、C6-アリール、C3-C5-ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C2-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-シクロアルキル、及びC1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロシクロアルキルを含む群から独立に選択され、これらは場合により、OH、ハロ、フェニル、カルボキシフェニル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C(=O)N(H)CH3、及びカルボキシからそれぞれ独立に選択された1、2、又は3個の基で置換されており、
    - R5とR6は、場合により接続されてC4-C8-ヘテロシクリル環を形成し、
    - nは、0、1、又は2であり、
    - mは、0、1、又は2であり、
    - R7、R8、R9、及びR10は、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、及びシアノを含む群から独立に選択され、
    - R11とR12は、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、C2-C5-アルケニル、CF2CH3、シクロプロピル、シアノ、及びニトロを含む群から独立に選択され、
    ヘテロアリールとヘテロシクロアルキルは、それぞれ、N、O、及びSから独立に選択された1又は2個のヘテロ原子を持つ）である、請求項1、3、又は4のいずれか1項に記載の式Iの化合物
    又はその医薬的に許容される塩、又は式IIIの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩、又は式IIIの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
  12. 対象におけるHBV感染症の予防又は治療に用いるための、式IIIaの化合物：
    Figure 2022533008000176
     （式中、
    - R1、R2、R3、及びR4は、各位置について、H、D、及びC1-C6-アルキルを含む群から独立に選択され、
    - R5は、H、C6-アリール、C3-C5-ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C2-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-シクロアルキル、及びC1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロシクロアルキルを含む群から選択され、これらは場合により、OH、ハロ、フェニル、カルボキシフェニル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C(=O)N(H)CH3、及びカルボキシからそれぞれ独立に選択された1、2、又は3個の基で置換されており、
    - nは、0、1、又は2であり、
    - mは、0、1、又は2であり、
    - R7、R8、R9、及びR10は、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、及びシアノを含む群から独立に選択され、
    - R11とR12は、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、C2-C5-アルケニル、CF2CH3、シクロプロピル、シアノ、及びニトロを含む群から独立に選択され、
    ヘテロアリールとヘテロシクロアルキルは、それぞれ、N、O、及びSから独立に選択された1又は2個のヘテロ原子を持つ)、である、請求項1、3、4、又は11のいずれか1項に記載の式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩、又は式IIIaの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩、又は式IIIaの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
  13. 対象におけるHBV感染症の予防又は治療に用いるための、式IIIbの化合物：
    Figure 2022533008000177
     （式中、
    - R5は、H、C6-アリール、C3-C5-ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C2-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルキル-O-C1-C6-アルキル、C1-C2-アルキル-C3-C5-シクロアルキル、及びC1-C2-アルキル-C3-C5-ヘテロシクロアルキルを含む群から選択され、これらは場合により、OH、ハロ、フェニル、カルボキシフェニル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C(=O)N(H)CH3、及びカルボキシからそれぞれ独立に選択された1、2、又は3個の基で置換されており、
    - R7、R8、R9、及びR10は、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、CF2CH3、シクロプロピル、及びシアノを含む群から独立に選択され、
    - R11とR12は、H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-アルキル、C2-C5-アルケニル、CF2CH3、シクロプロピル、シアノ、及びニトロを含む群から独立に選択され、
    9. ヘテロアリールとヘテロシクロアルキルは、それぞれ、N、O、及びSから独立に選択された1又は2個のヘテロ原子を持つ）である、請求項1、3、4、11、又は12のいずれか1項に記載の式Iの化合物
    又はその医薬的に許容される塩、又は式IIIbの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩、又は式IIIbの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
  14. 対象におけるHBV感染症の予防又は治療に用いるため、請求項1～13のいずれか1項に規定されている化合物又はその医薬的に許容される塩、又は前記化合物の溶媒和物又は水和物又はその医薬的に許容される塩、又は前記化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物又は水和物を、医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
  15. HBV感染症の治療を必要とする個体においてそれを治療する方法であって、その個体に、請求項1～13のいずれか1項に規定されている化合物又はその医薬的に許容される塩、又は前記化合物の溶媒和物又は水和物又はその医薬的に許容される塩、又は前記化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物又は水和物の治療に有効な量を投与することを含む方法。
  16. 式IVの化合物：
    Figure 2022533008000178
     （式中、Qは上に規定されている通りである）を、式Vの化合物：
    Figure 2022533008000179
     10.（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、及びmは請求項1に規定されている通りである）と反応させることにより、請求項1に規定されている式Iの化合物を調製する方法。
  17. 式IVの化合物：
    Figure 2022533008000180
     （式中、Qは上に規定されている通りである）を、式Vの化合物：
    Figure 2022533008000181
     （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、及びmは請求項3に規定されている通りである）と反応させることにより式Iの化合物を調製するための、請求項16に記載の方法。
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