BR112015020118B1 - Derivados de 2-aminopirimidina para o tratamento de infecções virais, composição farmacêutica e uso - Google Patents

Derivados de 2-aminopirimidina para o tratamento de infecções virais, composição farmacêutica e uso Download PDF

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Abstract

DERIVADOS DE 2-AMINOPIRIMIDINA PARA O TRATAMENTO DE INFECÇÕES VIRAIS. Esta invenção refere-se a derivados de 2-aminopirimidina, processos para sua preparação, composições farmacêuticas, e seu uso no tratamento de infecções virais.

Description

[001] Esta invenção se relaciona com derivados de 2- aminopirimidina, processos para sua preparação, composições farmacêuticas, e seu uso no tratamento de infecções virais.
[002] A presente invenção refere-se ao uso de derivados de 2- aminopirimidina no tratamento de infecções virais, distúrbios imunes ou inflamatórios, onde a modulação, ou agonismo, de receptores do tipo toll (TLRs) esteja envolvida. Os Receptores do Tipo Toll são proteínas transmembranares primárias caracterizadas por um domínio extracelular rico em leucina e uma extensão citoplasmática que contém uma região conservada. O sistema imune inato consegue reconhecer padrões moleculares associados a patogênios através destes TLRs expressos na superfície celular de certos tipos de células imunes. O reconhecimento de patogênios estranhos ativa a produção de citocinas e uma regulação por cima de moléculas coestimuladoras em fagócitos. Isto leva à modulação do comportamento de linfócitos T.
[003] Foi estimado que a maioria das espécies de mamíferos tem entre dez e quinze tipos de receptores do tipo Toll. Treze TLRs (denominados TLR1 a TLR13) foram identificados em humanos e camundongos em conjunto, e formas equivalentes de muitos destes foram encontradas em outras espécies de mamíferos. No entanto, equivalentes de certos TLRs encontrados em humanos não estão presentes em todos os mamíferos. Por exemplo, um gene codificando uma proteína análoga a TLR10 em humanos está presente em camundongos, mas parece ter sido danificado em algum momento no passado por um retrovírus. Por outro lado, os camundongos expressam os TLRs 11, 12 e 13, nenhum dos quais está representado em humanos. Outros mamíferos podem expressar TLRs que não são encontrados em humanos. Outras espécies não de mamíferos podem ter TLRs distintos dos mamíferos, como demonstrado por TLR14, que é encontrado no peixe-balão Takifugu. Isto pode complicar o processo de uso de animais experimentais como modelos de imunidade inata humana.
[004] Para revisões sobre TLRs ver os seguintes artigos de revistas. Hoffmann, J.A., Nature, 426, p33-38, 2003; Akira, S., Takeda, K., e Kaisho, T., Annual Rev. Immunology, 21, p335-376, 2003; Ulevitch, R. J., Nature Reviews: Immunology, 4, p512-520, 2004.
[005] Foram previamente descritos compostos indicando atividade em receptores do Tipo Toll tais como derivados de purina em WO 2006/117670, derivados de adenina em WO 98/01448 e WO 99/28321, e pirimidinas em WO 2009/067081.
[006] No entanto existe uma necessidade forte de novos moduladores de receptores do Tipo Toll tendo seletividade preferencial, potência mais elevada, estabilidade metabólica mais elevada, e um perfil de segurança melhorado em comparação com os compostos da técnica prévia.
[007] De acordo com a presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I)
Figure img0001
[008] ou um sal, tautômero(s), formas estereoisomêricas, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que
[009] X representa S, S=O ou O=S=O,
[0010] R1 é hidrogênio, alquila-(C1-6), alcoxi-(C1-6) ou arila;
[0011] R2 é alquila-(C1-3) ou cicloalquila-(C3-6) e
[0012] n = 1 ou 2
[0013] Os compostos da fórmula (I) e seus sais, tautômero(s), formas estereoisomêricas, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitáveis têm atividade como farmacêuticos, em particular como moduladores da atividade de Receptores do Tipo Toll (especialmente atividade de TLR7 e/ou TLR8).
[0014] Em um aspecto adicional, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) ou um seu sal, tautômero, forma estereoisomêrica, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável em conjunto com um ou mais excipientes, diluentes ou transportadores farmaceuticamente aceitáveis.
[0015] Além do mais, um composto da fórmula (I) ou um seu sal, tautômero, forma estereoisomêrica, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável de acordo com a presente invenção, ou uma composição farmacêutica compreendendo o referido composto da fórmula (I) ou um seu sal, tautômero, forma estereoisomêrica, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável pode ser usado como um medicamento.
[0016] Outro aspecto da invenção é que um composto da fórmula (I) ou seu sal, tautômero, forma estereoisomêrica, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável, ou a referida composição farmacêutica compreendendo o referido composto da fórmula (I) ou um seu sal, tautômero, forma estereoisomêrica, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável, pode ser usado conformemente no tratamento de um distúrbio onde a modulação de TLRs, mais especificamente TLR7 e/ou TLR8, esteja envolvida.
[0017] O termo "alquila-(C1-6)" ou “alquila-(C1-3)” refere-se a um hidrocarboneto alifático saturado de cadeia linear, cadeia ramificada ou cíclico contendo o número especificado de átomos de carbono.
[0018] O termo “arila” significa uma estrutura de anel aromático compreendendo opcionalmente um ou dois heteroátomos selecionados de N, O e S, particularmente de N e O. A referida estrutura de anel aromático pode ter 4, 5, 6, ou 7 átomos no anel. Em particular, a referida estrutura de anel aromático pode ter 5 ou 6 átomos no anel.
[0019] O termo "alcóxi-(C1-6)" refere-se a um grupo alquila (cadeia de carbono e hidrogênio) ligado por ligação simples a um oxigênio, tal como um grupo metoxi ou etoxi.
[0020] O termo “cicloalquila-(C3-6)” refere-se a um anel carbocíclico contendo o número especificado de átomos de carbono.
[0021] Como usada aqui, qualquer fórmula química com ligações mostradas somente como linhas sólidas e não como ligações cunhadas sólidas ou cunhadas picotadas, ou de outro modo indicadas como tendo uma configuração particular (p.ex., R, S) em torno de um ou mais átomos, contempla cada estereoisômero possível, ou mistura de dois ou mais estereoisômeros.
[0022] Os termos "estereoisômeros", "formas estereoisomêricas" ou "formas estereoquimicamente isomêricas" anteriormente ou doravante são usados indistintamente.
[0023] A invenção inclui todos os estereoisômeros dos compostos da invenção ou como um estereoisômero puro ou como uma mistura de dois ou mais estereoisômeros. Enantiômeros são estereoisômeros que são imagens de espelho não sobreponíveis um do outro. Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é um racemato ou mistura racêmica.
[0024] Diastereômeros (ou diastereoisômeros) são estereoisômeros que não são enantiômeros, isto é, eles não estão relacionados como imagens de espelho. Se um composto contém uma ligação dupla, os substituintes podem estar na configuração E ou Z. Se um composto contém um grupo cíclico não aromático pelo menos dissubstituído, os substituintes podem estar na configuração cis ou trans.
[0025] Portanto, a invenção inclui enantiômeros, diastereômeros, racematos, isômeros E, isômeros Z, isômeros cis, isômeros trans e suas misturas, sempre que quimicamente possível.
[0026] O significado de todos estes termos, isto é, enantiômeros, diastereômeros, racematos, isômeros E, isômeros Z, isômeros cis, isômeros trans e suas misturas é conhecido da pessoa perita.
[0027] A configuração absoluta é especificada de acordo com o sistema Cahn-Ingold-Prelog. A configuração em um átomo assimétrico é especificada por R ou S. Os estereoisômeros resolvidos cuja configuração absoluta não seja conhecida podem ser designados por (+) ou (-) dependendo da direção na qual eles rodam luz polarizada plana. Por exemplo, os enantiômeros resolvidos cuja configuração absoluta não seja conhecida podem ser designados por (+) ou (-) dependendo da direção na qual eles rodam luz polarizada plana.
[0028] Quando um estereoisômero específico é identificado, isto significa que o referido estereoisômero está substancialmente isento, isto é, associado a menos do que 50 %, preferencialmente menos do que 20 %, mais preferencialmente menos do que 10 %, ainda mais preferencialmente menos do que 5 %, em particular menos do que 2 % e o mais preferencialmente menos do que 1 %, dos outros estereoisômeros. Assim, quando um composto da Fórmula (I) está por exemplo especificado como (R), isto significa que o composto está substancialmente isento do isômero (S); quando um composto da Fórmula (I) está por exemplo especificado como E, isto significa que o composto está substancialmente isento do isômero Z; quando um composto da Fórmula (I) está por exemplo especificado como cis, isto significa que o composto está substancialmente isento do isômero trans.
[0029] Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) incluem seus sais de adição ácida e básica. Sais de adição ácida apropriados são formados a partir de ácidos que formam sais não tóxicos. Sais básicos apropriados são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos.
[0030] Os compostos da invenção podem também existir em formas solvatadas e não solvatadas. O termo "solvato" é usado aqui para descrever um complexo molecular compreendendo o composto da invenção e uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol.
[0031] O termo "polimorfo" refere-se à capacidade do composto da invenção para existir em mais do que uma forma ou estrutura de cristal.
[0032] Os compostos da presente invenção podem ser administrados como produtos cristalinos ou amorfos. Podem ser obtidos por exemplo como tampões sólidos, pós, ou filmes, por métodos tais como precipitação, cristalização, liofilização, secagem por pulverização, ou secagem por evaporação. Podem ser administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais outros compostos da invenção ou em combinação com um ou mais outros fármacos. Geralmente serão administrados como uma formulação em associação a um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo "excipiente" é usado aqui para descrever qualquer ingrediente sem ser o(s) composto(s) da invenção. A escolha do excipiente depende largamente de fatores tais como o modo particular de administração, o efeito do excipiente na solubilidade e estabilidade, e a natureza da forma de dosagem. Os compostos da presente invenção ou qualquer seu subgrupo podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para propósitos de administração. Como composições apropriadas podem ser citadas todas as composições usualmente empregues para administração sistêmica de fármacos. Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, opcionalmente na forma de sal de adição, como o ingrediente ativo é combinada em mistura íntima com um transportador farmaceuticamente aceitável, cujo transportador pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas estão desejavelmente em forma de dosagem unitária adequada, por exemplo, para administração oral, retal, ou percutânea. Por exemplo, na preparação das composições em forma de dosagem oral, pode ser empregue qualquer um dos meios farmacêuticos usuais tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou transportadores sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, diluentes, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração e similares no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à sua facilidade na administração, os comprimidos e as cápsulas representam a mais vantajosa forma unitária de dosagem oral, caso em que são obviamente empregues transportadores farmacêuticos sólidos. Estão também incluídas preparações em forma sólida que podem ser convertidas, imediatamente antes do uso, em formas líquidas. Nas composições adequadas para administração percutânea, o transportador compreende opcionalmente um agente de intensificação da penetração e/ou um agente molhante adequado, opcionalmente combinados com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções mínimas, cujos aditivos não introduzem um efeito deletério significativo na pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para preparação das composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de várias maneiras, p.ex., como um penso transdérmico, como um adesivo, como uma pomada. Os compostos da presente invenção podem ser também administrados através inalação ou insuflação por meio de métodos e formulações empregues na técnica para administração através desta via. Assim, em geral os compostos da presente invenção podem ser administrados aos pulmões na forma de uma solução, uma suspensão ou um pó seco.
[0033] É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas em forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem unitária como usada aqui refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação ao transportador farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidos sulcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, bolachas, supositórios, soluções ou suspensões injetáveis e similares, e seus múltiplos segregados.
[0034] Aqueles com perícia no tratamento de doenças infecciosas serão capazes de determinar a quantidade eficaz a partir dos resultados de teste apresentados doravante. Em geral é contemplado que uma quantidade diária eficaz seria de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, mais preferencialmente de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Pode ser apropriado administrar a dose requerida como duas, três, quatro ou mais subdoses a intervalos apropriados ao longo do dia. As referidas subdoses podem ser formuladas como formas de dosagem unitária, por exemplo, contendo 1 a 1000 mg, e em particular 5 a 200 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.
[0035] A dosagem e a frequência de administração exatas dependem do composto particular da fórmula (I) usado, da condição particular sendo tratada, da gravidade da condição sendo tratada, da idade, peso e condição física geral do paciente particular bem como de outra medicação que o indivíduo possa estar tomando, como é bem conhecido daqueles peritos na técnica. Além do mais é evidente que a quantidade eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do sujeito tratado e/ou dependendo da avaliação do médico prescrevendo os compostos da presente invenção. As gamas de quantidades eficazes mencionadas acima são portanto apenas diretrizes e não se destinam a limitar o escopo ou uso da invenção em qualquer medida.
Preparação de compostos da fórmula (I)
[0036] Esquema geral. O composto A foi preparado de acordo com procedimentos descritos em WO2008147697 e WO2009067081.
Figure img0002
Seção Experimental
Figure img0003
[0037] Trietilamina (10,5 g, 103,75 mmol, 2,4 eq.) foi adicionada à solução de A (10 g, 43,23 mmol, 1 eq.) em CH2Cl2 (200 mL) a 0 °C. Cloreto de metanossulfonila (6,4 g, 55,87 mmol, 1,3 eq.) foi adicionado gota a gota à solução e esta agitada por 1,5 hora a 0 °C. Adicionou-se CH2Cl2 (500 mL). A solução foi lavada com NaHCO3 aq., salmoura, e seca sobre Na2SO4, os sólidos foram removidos por filtração e o solvente do filtrado foi removido sob pressão reduzida para fornecer B. Foi utilizado assim sem purificação adicional.
Figure img0004
[0038] Uma mistura de B (12 g, 38,782 mmol, 1 eq.) e tiometóxido de sódio (4,08 g, 58,17 mmol, 1,5 eq.) em DMF (60 mL) foi agitada ao longo da noite a 70°C. Os sólidos foram removidos por filtração e os solventes do filtrado foram removidos sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em acetato de etila, lavado com água, salmoura, seco sobre Na2SO4, os sólidos foram removidos por filtração e os solventes do filtrado foram removidos sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila desde 40/1 até 3/1) para fornecer C.
[0039] 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 0,70 - 0,85 (m, 5 H), 1,15 - 1,49 (m, 13 H), 1,49 - 1,61 (m, 1 H), 1,61 - 1,80 (m, 1 H), 2,05 (s, 3 H), 2,38 - 2,50 (m, 2 H), 3,51 (s. l., 1 H), 4,25 (s. l., 1 H)
Figure img0005
[0040] HCl/dioxano (47 mL, 187,43 mmol, 10 eq.) foi adicionado gota a gota a uma solução misturada de C (4,9 g, 18,74 mmol, 1 eq.) em CH2Cl2 a 0°C e esta agitada por 1 hora a 25°C. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer D. Foi utilizado assim na próxima etapa.
Figure img0006
[0041] D (0,75 g, 3,79 mmol, 1 eq.), 2-amino-4-cloro-5- metoxipirimidina (0,908 g, 5,69 mmol, 1,5 eq.) e K2CO3 (1,57 g 11,38 mmol, 3 eq.) foram misturados em etanol (20 mL). A mistura foi agitada a 120 °C no micro-ondas por 30 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em camada delgada de sílica preparativa (eluente: CH2Cl2:CH3OH = 20:1) para fornecer E.
[0042] 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 1,05 - 1,15 (m, 3 H), 1,40 - 1,60 (m, 4 H), 1,95 (m, 2H), 2,15 (m, 1 H), 2,30 (d, 3 H), 2,70 (t, 1 H), 2,90 (t, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 4,50 (m, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 6,20 (d, 1H), 6,60 (s. l., 2 H), 7,45 (s, 1 H)
Figure img0007
[0043] Oxone (6,959 g, 11,32 mmol, 3 eq.) foi adicionado a uma solução de E (1,45 g, 3,773 mmol, 1 eq.) em DMF (100 mL) e água (100 mL). A mistura foi agitada por 12 horas a 20 °C. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi basificado até pH=8 com solução aquosa saturada de Na2CO3. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência preparativa (coluna: gemini 150 x 30 mm x 5 μm, C18, fase móvel: CH3CN/água (0,05% HCl), Gradiente: 2 a 32% CH3CN, 0 a 8 minutos, taxa de fluxo: 30 mL/minuto). As melhores frações foram agrupadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 1.
[0044] LC-MS 3,88 minutos.
[0045] 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,92 (t, J=6,9 Hz, 3 H), 1,21 - 1,50 (m, 4 H), 1,69 (q, J =7,1 Hz, 2 H), 1,95 - 2,28 (m, 2 H), 2,98 (s, 3 H), 3,09 - 3,22 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 4,37 - 4,55 (m, 1 H), 7,26 (s, 1 H) prótons lábeis não observados.
Figure img0008
[0046] Uma solução de E (40 mg, 0,14 mmol, 1 eq.) em etanol (40 mL) foi tratada com uma solução de NaIO4 (0,2 g, 1 mmol, 7,5 eq.) em água (10 mL), e depois agitada à temperatura ambiente ao longo da noite. A solução foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, os sólidos foram removidos por filtração, e o solvente do filtrado foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência preparativa (coluna C18, eluente: CH3CN, H2O desde 3/97 até 33/67, HCl 0,05%). As frações desejadas foram coletadas e concentradas sob vácuo para fornecer 2.
[0047] LC-MS 3,78 minutos
[0048] 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,90 (t, J=6,8 Hz, 3 H), 1,19 - 1,49 (m, 4 H), 1,67 (d, J=6,5 Hz, 2 H), 1,91 - 2,15 (m, 2 H), 2,63 (s. l., 3 H), 2,69 - 2,96 (m, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 4,46 (s. l., 1 H), 7,25 (s, 1 H) prótons lábeis não observados.
[0049] Método analítico de LC-MS.
Figure img0009
Atividade Biológica de compostos da fórmula (I) Descrição de Ensaios Biológicos Avaliação da atividade de TLR7 e TLR8
[0050] A capacidade de compostos de ativarem TLR7 e/ou TLR8 humanos foi avaliada em um ensaio de repórter celular usando células HEK293 transientemente transfectadas com um vetor de expressão de TLR7 ou TLR8 e constructo repórter NFKB-IUC.
[0051] Brevemente, células HEK293 foram cultivadas em meio de cultura (DMEM suplementado com FCS a 10 % e Glutamina a 2 mM). Para transfecção das células em placas de 15 cm, as células foram desanexadas com Tripsina-EDTA, transfectadas com uma mistura de plasmídeo CMV-TLR7 ou TLR8 (1700 ng), plasmídeo NFKB-IUC (850 ng) e um reagente de transfecção e incubadas durante 48 h a 37 °C em uma atmosfera de CO2 a 5 % umidificada. As células transfectadas foram depois lavadas em PBS, desanexadas com Tripsina-EDTA e ressuspensas em meio até uma densidade de 1,25 x 105 células/mL. Quarenta microlitros de células foram depois dispensados em cada poço em placas de 384 poços, onde 200 nL de composto em DMSO a 100 % estavam já presentes. Após incubação de 6 horas a 37 °C, CO2 a 5%, a atividade de luciferase foi determinada por adição de 15 μL de substrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) a cada poço e a leitura realizada em um imageador de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Curvas de resposta a dose foram geradas a partir de medições realizadas em quadruplicado. Os valores das concentrações mínimas efetivas (LEC), definidas como a concentração que induz um efeito que é pelo menos duas vezes acima do desvio padrão do ensaio, foram determinados para cada composto.
[0052] A toxicidade dos compostos foi determinada em paralelo usando uma série de diluições similares de composto com 40 μL por poço de células transfectadas com o constructo de CMV-TLR7 sozinho (1,25 x 105 células/mL), em placas de 384 poços. A viabilidade das células foi medida após incubação de 6 horas a 37 °C, CO2 a 5 %, por adição de 15 μL de ATP lite (Perkin Elmer) por poço e leitura em um imageador de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Os dados foram relatados como CC50.
[0053] Em paralelo, uma série de diluições similares de composto foi usada (200 nL de composto em DMSO a 100 %) com 40 μL por poço de células transfectadas com o constructo repórter NFKB-IUC (1,25 x 105 células/mL). Seis horas após incubação a 37 °C, CO2 a 5%, a atividade de luciferase foi determinada por adição de 15 μL de substrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) a cada poço e a leitura realizada em um imageador de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Os dados de contrarrastreio são relatados como LEC.
Ativação de elementos promotores ISRE
[0054] O potencial de compostos de induzirem IFN-I foi também avaliado por medição da ativação de elementos responsivos estimulados por interferon (ISRE) por meio condicionado de PBMC. O elemento ISRE de sequência GAAACTGAAACT é altamente responsivo ao fator de transcrição STAT1-STAT2-IRF9, ativado após ligação de IFN-I ao seu receptor IFNAR (Clontech, PT3372-5W). O plasmídeo pISRE-Luc da Clontech (ref. 631913) contém 5 cópias deste elemento ISRE, seguido pela ORF da luciferase de vaga-lume. Uma linha celular HEK293 estavelmente transfectada com pISRE-Luc (HEK-ISREluc) foi estabelecida para caracterizar o meio de cultura de células PBMC condicionado.
[0055] Resumidamente, PBMCs foram preparadas a partir de camadas leucoplaquetárias de pelo menos dois dadores usando um protocolo de centrifugação em Ficoll padrão. PBMCs isoladas foram ressuspensas em meio RPMI suplementado com soro AB humano a 10 % e 2 x 105 células/poço foram dispensadas em placas de 384 poços contendo compostos (volume total de 70 μL). Após incubação durante a noite, 10 μL de sobrenadante foram transferidos para placas de 384 poços contendo 5 x 103 células HEK-ISREluc/poço em 30 μL (plaqueadas no dia anterior). Após 24 horas de incubação, a ativação dos elementos ISRE foi medida por avaliação da atividade de luciferase usando 40 μL/poço de substrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) e medida com imageador de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). A atividade estimuladora de cada composto nas células HEK-ISREluc foi relatada como valor LEC, definido como a concentração de composto aplicada às PBMCs resultando em uma atividade de luciferase pelo menos duas vezes acima do desvio padrão do ensaio. A LEC indica por sua vez o grau de ativação de ISRE após transferência de uma quantidade definida de meio de cultura de PBMCs. Interferon α-2a recombinante (Roferon-A) foi usado como um composto de controle padrão. TABELA I: ATIVIDADE BIOLÓGICA.
Figure img0010
[0056] NA = não disponível. Todos os compostos não mostraram nenhuma toxicidade até a concentração testada mais elevada. Todos os compostos não mostraram nenhuma atividade (LEC >25 μM) no ensaio de contrarrastreio HEK 293 NF-kB descrito acima.

Claims (6)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I)
Figure img0011
ou um sal ou tautômero(s) farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que X representa S, S=O ou O=S=O, R1 é hidrogênio, alquila-(C1-6), alcóxi-(C1-6) ou arila; R2 é alquila-(C1-3) ou cicloalquila-(C3-6) e n = 1 ou 2
2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula (I) ou um sal ou tautômero(s) farmaceuticamente aceitáveis do mesmo como definido na reivindicação 1, em conjunto com um ou mais excipientes, diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
3. Composto da fórmula (I) ou um sal ou tautômero(s) far- maceuticamente aceitáveis do mesmo de acordo com a reivindicação 1, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
4. Composto da fórmula (I) ou um sal ou tautômero(s) far- maceuticamente aceitáveis do mesmo de acordo com a reivindicação 1, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de infecções virais, distúrbios imunológicos ou distúrbios inflamatórios.
5. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:
Figure img0012
6. Uso de um composto da fórmula (I) ou um sal ou tautô- mero(s) farmaceuticamente aceitáveis do mesmo como definido na reivindicação 1, ou 5, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de infecções virais, distúrbios imunológicos ou distúrbios inflamatórios.
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