WO2022063212A1 - 嘧啶基衍生物、其制备方法及其用途 - Google Patents

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WO2022063212A1
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cancer
halogenated
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cyano
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PCT/CN2021/120199
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邱关鹏
王永钢
邓代国
雷曾荣
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广州费米子科技有限责任公司
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    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to the technical field of medicine, in particular to a pyrimidine derivative, a preparation method and use thereof.
  • CDKs Cyclin-dependent kinases
  • CDKs 7-13 and 19-20 Almost all known CDKs are activated by (i) binding to cyclins and (ii) phosphorylating their T-loops by CDK-activating kinase (CAK).
  • CAK is a trimeric complex composed of CDK7, cyclin H, and the RING finger protein MAT1, which uniquely engages CDK7 in the regulation of transcription and cell cycle.
  • CDK7 is autophosphorylated at the Thr170 site of its T-loop and interacts with Activated by cyclin H binding.
  • CDK7 combines with cyclin H and MATI to form a trimeric cyclin-activated kinase (CDK), which exerts its function by participating in the regulation of other CDKs in the cell cycle by phosphorylation. These complexes control specific transitions between the two phases of the cell cycle, the M and S phases. CDK7 is involved in the regulation of temporal control and transcriptional activity of the cell cycle, and is involved in transcription initiation through the phosphorylation of the Rbpl subunit of RNA polymerase II (RNAPII). Uncontrolled cell proliferation and transcriptional dysregulation are hallmarks of cancer.
  • RNAPII RNA polymerase II
  • CDK7 Aberrant excess of CDK7 has been detected in multiple cancer types and is associated with aggressive clinicopathological features and poor prognosis.
  • CRC colorectal cancer
  • immunohistochemical analysis of gastric cancer specimens showed that CDK7 levels were elevated in 173 gastric cancer specimens and correlated with tumor grade.
  • CDK7 was significantly overexpressed in oral squamous cell carcinoma samples, indicating its utility as a prognostic marker; protein and mRNA levels of CDK7 were also upregulated in breast cancer tissue compared with adjacent normal breast tissue; High expression is associated with poor clinical outcomes in triple-negative breast cancer (TNBC) patients.
  • Selective targeting of CDK7 has the advantage of simultaneously inhibiting active transcription and cell cycle progression.
  • CDK7 is a promising target for the treatment of cancer, especially aggressive and refractory cancers. It is of great significance to provide selective CDK7 inhibitors for the treatment of cell proliferation disorders, such as cancer.
  • the pyrimidinyl derivatives can be used as selective CDK7 inhibitors to address the need for effective treatment of various cancers, especially cancers with dysregulated transcription.
  • ring A is a 4-6 membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group, a -C 1 -C 3 alkylene group, a -4-6 membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group or ring Q;
  • Ring A is substituted with 1 to 3 R 0 , each R 0 is independently selected from -H, C 1 -C 3 alkyl, hydroxy, halogen, -NH 2 and -NH-(C 1 -C 3 alkyl);
  • Ring Q is selected from the following groups:
  • R 1 is selected from -H, halogen, cyano, C 1 -C 3 haloalkyl, 3-5 membered saturated cycloalkyl, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy and C 1 -C 3 haloalkoxy;
  • R 2 and R 3 are each independently selected from -H, halogen, cyano, -C(O)NH(C 1 -C 4 alkyl), -C(O)N(C 1 -C 4 alkyl) 2 , 5-6 membered heteroaryl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkyl and C 1 -C 4 haloalkoxy;
  • X is selected from CH or N;
  • R 4 is selected from the following groups:
  • R 5 and R 6 are each independently selected from -H, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, -(C 1 -C 3 alkyl)-3-6 membered saturated cycloalkyl , 3-6 membered saturated cycloalkyl, 6-10 membered aryl, 5-12 membered heteroaryl, -(C 1 -C 3 alkyl)-6-10 membered aryl and -(C 1 -C 3 alkyl)-5-12 membered heteroaryl;
  • R 5 and R 6 are not connected or connected into a 4-6 membered ring
  • Ring A is selected from 4-6 membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group, -C 1 -C 3 alkylene-4-6 membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group, R 4 is not
  • Ring A can also be selected from other cycloalkyl groups, heterocyclyl groups, aryl groups and heteroaryl groups.
  • ring A is selected from one of the following groups, and the H on ring A is substituted by 1 to 3 R 0 :
  • ring A is selected from one of the following groups, and the H on ring A is substituted by 1 to 3 R 0 :
  • each R 0 is independently selected from -H, methyl, ethyl, hydroxyl, -NH 2 and -NH-CH 3 .
  • R 1 is selected from -H, halogen, cyano, C 1 -C 3 haloalkyl, 3-5 membered saturated cycloalkyl, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy and C 1 -C 3 haloalkoxy.
  • R 1 can also be selected from other alkyl groups, cycloalkyl groups, alkoxy groups and their halogenated forms, and can also be selected from cycloalkyl groups, heterocyclyl groups, aryl groups, heteroaryl groups bases and their halogenated forms.
  • R 1 is selected from C 1 -C 3 haloalkyl. Specifically, R 1 is -CF 3 .
  • R 2 , R 3 are each independently selected from -H, halogen, cyano, -C(O)NH(C 1 -C 4 alkyl), -C(O)N( C 1 -C 4 alkyl) 2 , 5-6 membered heteroaryl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkyl and C 1 -C 4 haloalkoxy base.
  • R 2 and R 3 can also be independently selected from other alkyl groups, cycloalkyl groups, alkoxy groups and their halogenated forms, and can also be selected from cycloalkyl groups, heterocyclic groups , aryl, heteroaryl and their halogenated forms.
  • R 2 is selected from -H, halogen or cyano. Specifically, R 2 is -H, -F or -CN.
  • R 3 is -H.
  • X is selected from CH and N.
  • X is selected from CH.
  • R 4 is selected from the following groups:
  • R 5 and R 6 are each independently selected from -H, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, -(C 1 -C 3 alkyl)-3-6 membered saturated cycloalkyl , 3-6 membered saturated cycloalkyl, 6-10 membered aryl, 5-12 membered heteroaryl, -(C 1 -C 3 alkyl)-6-10 membered aryl and -(C 1 -C 3 alkyl)-5-12 membered heteroaryl;
  • R 5 and R 6 are not connected or connected into a 4-6 membered ring
  • Ring A is selected from 4-6 membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group, -C 1 -C 3 alkylene-4-6 membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group, R 4 is not
  • R 4 is
  • R 5 and R 6 are each independently selected from C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, -(C 1 -C 3 alkyl)-3-6 membered saturated cycloalkyl and 3-6 membered saturated cycloalkyl Saturated cycloalkyl;
  • R 5 and R 6 are not linked or linked into a 4-6 membered ring.
  • R 5 and R 6 are methyl groups.
  • R4 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • R 5 and R 6 are each independently selected from -H, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, -(C 1 -C 3 alkyl)-3-6 membered saturated cycloalkyl and 3 -6-membered saturated cycloalkyl;
  • R 5 and R 6 are not linked or linked into a 4-6 membered ring.
  • R 5 is methyl; R 6 is -H.
  • R4 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • R 5 and R 6 are each independently selected from C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, -(C 1 -C 3 alkyl)-3-6 membered saturated cycloalkyl, 3-6 membered Saturated cycloalkyl, 6-10 membered aryl, 5-12 membered heteroaryl, -(C 1 -C 3 alkyl)-6-10 membered aryl and -(C 1 -C 3 alkyl)-5 -12-membered heteroaryl;
  • Ring A is selected from ring Q.
  • R 5 and R 6 are methyl groups.
  • R4 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • R 5 is selected from C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, -(C 1 -C 3 alkyl)-3-6 membered saturated cycloalkyl, 3-6 membered saturated cycloalkyl, 6 -10 membered aryl, 5-12 membered heteroaryl, -(C 1 -C 3 alkyl)-6-10 membered aryl and -(C 1 -C 3 alkyl)-5-12 membered heteroaryl ;
  • Ring A is selected from ring Q.
  • R 5 is methyl, propyl or phenyl.
  • R 5 and R 6 can also be independently selected from other alkyl groups, cycloalkyl groups, alkoxy groups and their halogenated forms, and can also be selected from cycloalkyl groups, heterocyclic groups , aryl, heteroaryl and their halogenated forms.
  • R5 and R6 are not linked or linked to other cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl ring systems.
  • R 4 is
  • R 5 is selected from C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, -(C 1 -C 3 alkyl)-3-6 membered saturated cycloalkyl, 3-6 membered saturated cycloalkyl, 6 -10 membered aryl, 5-12 membered heteroaryl, -(C 1 -C 3 alkyl)-6-10 membered aryl or -(C 1 -C 3 alkyl)-5-12 membered heteroaryl .
  • R 1 is -CF 3 .
  • R 2 is -H, -F or -CN.
  • R3 is -H.
  • the pyrimidinyl derivative is selected from one of the following compounds:
  • pyrimidinyl derivative is selected from one of the following compounds:
  • the present invention also provides the preparation method of the described pyrimidine derivatives, comprising the following steps:
  • V is each independently selected from halogen; R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , w, x and A are as defined in the specification.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the above-mentioned pyrimidine derivatives, optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers, isotopic labels thereof derivatives or prodrugs, as well as pharmaceutically acceptable excipients, diluents or carriers.
  • the pharmaceutical composition further comprises a combined agent; the combined agent is selected from at least one of an anti-proliferative agent, an anti-cancer agent, an immunosuppressant and a pain relief agent.
  • the present invention also provides the pyrimidinyl derivatives as described above, their optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers, isotopically labeled derivatives or prodrugs or drugs as described above Use of the composition in the manufacture of a medicament for preventing or treating cancer, benign neoplasm, angiogenesis, inflammatory disease, autoinflammatory disease, autoimmune disease or infectious disease associated with abnormal CDK7 activity.
  • the present invention relates to pyrimidinyl derivatives, optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers, isotopically-labeled derivatives or prodrugs thereof, or containing the same
  • the present invention relates to a method of preventing or treating cancer, benign neoplasm, angiogenesis, inflammatory disease, autoinflammatory disease, autoimmune disease or infectious disease associated with abnormal CDK7 activity, Including the administration of described pyrimidinyl derivatives, optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers, isotopically labeled derivatives or prodrugs thereof to a subject in need thereof or comprising its pharmaceutical composition.
  • the cancer associated with aberrant CDK7 activity is selected from the group consisting of breast cancer, ovarian cancer, rectal cancer, liver cancer, lung cancer, stomach cancer, brain cancer, bile duct cancer, cervical cancer, endometrial cancer, head and neck cancer , bladder cancer, bone cancer, bowel cancer, kidney cancer, throat cancer, lymphoma, leukemia, chronic lymphocytic leukemia (CLL), acute lymphoblastic leukemia (ALL), T-cell acute lymphoblastic leukemia (T -ALL), chronic myeloid leukemia (CML), acute myeloid leukemia (AML), multiple myeloma, melanoma, mesothelioma, myeloma, neuroendocrine cancer, esophageal cancer, penile cancer, prostate cancer, skin cancer , one or more of soft tissue sarcoma cancer, spinal cord cancer, testicular cancer, thyroid cancer and uterine cancer.
  • CLL chronic lymphocytic leukemia
  • ALL acute
  • the present invention has one or more of the following beneficial effects:
  • the present invention provides a pyrimidine-based derivative, which can be used as a novel selective CDK7 inhibitor to induce apoptosis and/or inhibit transcription by inhibiting the abnormal activity of CDK7, relative to other cyclin-dependent kinase isoforms With high selectivity and high kinase inhibitory activity, it is used to treat subjects with proliferative diseases and address the need for effective treatment of various cancers, especially cancers with dysregulated transcription. Experimental studies show that the compounds of the present invention have good inhibitory activity and selectivity to CDK7.
  • optical isomer shall include one of all isomers or their mixtures, for example, double bonds, geometric isomers in rings (E, Z, cis ( cis), trans (trans)), optical isomers (R-type, S-type) produced by the presence of asymmetric carbon atoms in straight-chain alkyl groups and branched-chain alkyl groups, and mixtures thereof in any ratio. Racemic mixtures and all isomers resulting from tautomers are included in the present invention.
  • each compound structure can be different stereoisomers with the same molecular formula, among which stereoisomers also include enantiomers and diastereomers, and enantiomers are optical isomers Diastereomers are stereoisomers of achiral enantiomers, and different isomers with the same molecular formula as the compounds of the present invention are also within the protection scope of the present invention.
  • salts refers to compounds that can be converted by conventional methods into the corresponding salts which are chemically or physically compatible with the other ingredients that make up a pharmaceutical dosage form and which are physiologically compatible with the receptor .
  • the salts may be acid and/or base salts of the compound with inorganic and/or organic acids and/or with inorganic and/or bases, including zwitterionic salts (inner salts), and also quaternary ammonium salts, such as alkanes base ammonium salt. These salts can be obtained directly in the final isolation and purification of the compounds. It can also be obtained by appropriately mixing the compound of the present invention or its stereoisomer or solvate with a certain amount of acid or base.
  • the salt is preferably a water-soluble pharmaceutically acceptable non-toxic acid addition salt, exemplified by an amino group with an inorganic acid (such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and perchloric acid) or with an organic acid (such as acetic acid) , oxalic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid or malonic acid), or by using other methods conventional in the art such as ion exchange.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and perchloric acid
  • organic acid such as acetic acid
  • oxalic acid maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid or malonic acid
  • salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, besylate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphoric acid Salt, camphorsulfonate, citrate, cyclopentane propionate, digluconate, lauryl sulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonic acid Salt, Glycerophosphate, Gluconate, Hemisulfate, Heptanoate, Caproate, Hydroiodide, 2-Hydroxy-ethanesulfonate, Lactobate, Lactate, Laurate, Lauryl sulfonate, malate, maleate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, bisulfate Hynaphate, pectate,
  • Additional pharmaceutically acceptable salts may also include salts derived from suitable bases, including alkali metal, alkaline earth metal, and ammonium salts, as appropriate.
  • Representative alkali or alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, and the like.
  • Additional pharmaceutically acceptable salts include non-toxic formed using counterions such as halides, hydroxides, carboxylates, sulfates, phosphates, nitrates, lower alkyl sulfonates, and aryl sulfonates, as appropriate. Ammonium, quaternary ammonium and amine cations.
  • solvate may also be referred to as “solvate”, “solvate”, and refers to a compound containing a solvent, wherein the solvent molecule can include coordinate bonds, covalent bonds, van der Waals forces, ionic bonds, hydrogen bonds and other ways to combine with compound molecules.
  • prodrug refers to any compound that, when administered to an organism, produces a drug, ie, an active ingredient, as a result of spontaneous chemical reactions, enzyme-catalyzed chemical reactions, photolysis, and/or metabolic chemical reactions.
  • a prodrug is thus a covalently modified analog or latent form of a therapeutically active compound.
  • Suitable examples include, but are not limited to: carboxylate, carbonate, phosphate, nitrate, sulfate, sulfone, sulfoxide, amino compounds, carbamates, azo compounds, phosphoramides, glucosides of compounds , ether, acetal and other forms.
  • atropisomer is a class of stereoisomers in which the atoms of the two isomers are arranged differently in space. Atropisomers exist due to restricted rotation caused by hindered rotation of the large group about the central bond.
  • isotopically labeled compound is equivalent to a compound described herein except that one or more atoms have been replaced by an atom having an atomic mass or mass number different from that normally found in nature.
  • isotopes that may be incorporated into the compounds of the present invention include isotopes of hydrogen , carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, and chlorine, such as 2H, 3H , 13C , 11C , 14C , 15N , 18 , respectively O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F and 36 Cl.
  • Compounds of the invention, prodrugs thereof, and pharmaceutically acceptable salts of said compounds or said prodrugs containing the above isotopes and/or other isotopes of other atoms are within the scope of the present invention.
  • alkyl refers to a saturated hydrocarbon group containing primary (normal) carbon atoms, or secondary carbon atoms, or tertiary carbon atoms, or quaternary carbon atoms, or a combination thereof. Phrases containing this term, for example, "C 1 -C 3 alkyl” refers to an alkyl group containing 1 to 3 carbon atoms, each occurrence of which may independently be a C 1 alkyl, C 2 alkyl, C3 alkyl. Preferred alkyl groups are C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 4 alkyl and C 1 -C 3 alkyl.
  • Suitable examples include, but are not limited to: methyl (Me, -CH3 ), ethyl (Et, -CH2CH3), 1 -propyl (n-Pr, n - propyl, -CH2CH2CH ) 3 ), 2-propyl (i-Pr, i-propyl, -CH( CH3 ) 2 ).
  • alkylene refers to a divalent group formed by removal of another hydrogen from an alkyl group, and may be substituted or unsubstituted. In some embodiments, C1 - C4 alkylene, C2 - C4 alkylene, and C1 - C3 alkylene are preferred.
  • haloalkyl refers to the aforementioned alkyl groups, which are substituted with one or more halogen groups.
  • hydroxy refers to -OH.
  • cyano refers to -CN.
  • saturated cycloalkyl refers to a non-aromatic cyclic hydrocarbon group containing ring carbon atoms, which may be monocyclic or bridged. Phrases containing this term, for example, “4-7 membered saturated cycloalkyl” refers to a cycloalkyl group containing 4 to 7 ring carbon atoms, each occurrence of which may independently be C 4 cycloalkyl, C 5 cycloalkyl, C 6 cycloalkyl, C 7 cycloalkyl.
  • Preferred saturated cycloalkyls are 3-8 membered cycloalkyl, 3-7 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkyl and 5-6 membered cycloalkyl. Suitable examples include, but are not limited to: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl.
  • saturated nitrogen-containing heterocyclic group refers to a non-aromatic cyclic hydrocarbon group in which at least one ring carbon atom in the ring system is substituted by N;
  • saturated nitrogen-containing spirocyclic group refers to the ring system as a spiro ring structure A saturated nitrogen-containing heterocyclic group in which at least one ring carbon atom in the ring system is substituted by N.
  • Preferred saturated nitrogen-containing heterocyclic groups are 3-8 membered nitrogen-containing heterocyclic groups, 3-6 membered nitrogen-containing heterocyclic groups or 4-6 membered nitrogen-containing heterocyclic groups.
  • halogen refers to -F, -Cl, -Br or -I.
  • halo refers to the substitution of -F, -Cl, -Br or -I for -H in the corresponding group.
  • alkoxy refers to a group having an -O-alkyl group, ie an alkyl group as defined above is attached to the core structure via an oxygen atom. Phrases containing this term, for example, " C1 -C3alkoxy” means that the alkyl moiety contains 1 to 3 carbon atoms.
  • aryl refers to an aromatic hydrocarbon group derived from an aromatic ring compound by removing one hydrogen atom, which may be a single-ring aryl group, a condensed-ring aryl group or a polycyclic aryl group. For polycyclic groups, at least one is an aromatic ring system. Phrases containing this term, eg, "5-6 membered aryl” refer to groups whose aromatic ring systems contain 5-6 ring atoms. Preferred aryl groups are 6-10 membered aryl groups, which can be selected from phenyl and naphthyl as examples.
  • heteroaryl refers to an aryl group containing a heteroatom, which may be a monocyclic or fused cyclic group, and the heteroatom is independently selected from N, O, and S.
  • the heteroaryl group is preferably a 5-12 membered heteroaryl group, more preferably a 5-6 membered heteroaryl group.
  • heteroaryl groups include, but are not limited to, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, quinoline base, isoquinolyl, triazolyl, tetrahydropyrrolyl.
  • heteroaryl is typically a 5-6 membered monocyclic heteroaryl containing 1 or more heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • 5-membered heteroaryl is an exemplary 5-membered heteroaryl group containing one heteroatom, examples including, but not limited to, pyrrolyl, furanyl, and thienyl; two heteroatoms containing Exemplary 5-membered heteroaryl groups include, but are not limited to, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolinyl, isoxazolinyl, thiazolyl, and isothiazolyl; exemplary 5-membered Membered heteroaryl groups include, but are not limited to, triazolyl, oxadiazolyl, and thiadiazolyl; exemplary 5-membered heteroaryl groups containing four heteroatoms include, but are not limited to, tetrazolyl.
  • heterocyclyl refers to a non-aromatic cyclic group in which one or more atoms constituting the ring are heteroatoms including, but not limited to, nitrogen, oxygen, sulfur, and the like, and the remainder is carbon.
  • Preferred heterocyclyl groups are 3-10 membered saturated heterocyclyl groups.
  • a heterocyclyl group may be monocyclic ("monocyclic heterocyclyl"), or a bicyclic, tricyclic or more cyclic heterocyclic system, which may include cycloheterocyclic (fused), bridged (bridged ring), or spiro ring systems (eg, bicyclic ring systems ("bicyclic heterocycloalkyl").
  • Heterocycloalkyl bicyclic ring systems may be in one or two and is saturated.
  • Exemplary 3-membered heterocyclyl groups include, but are not limited to, aziridyl, oxiranyl, and thiirane, or Stereoisomers thereof;
  • exemplary 4-membered heterocyclyl groups include, but are not limited to, azetidinyl, propylene oxide, thietane, or isomers and stereoisomers thereof Constructs;
  • exemplary 5-membered heterocyclyl groups include, but are not limited to, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, pyrrolidinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, Imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dioxolanyl, oxathiofuranyl, dithiofuranyl, or is
  • Exemplary 6-membered heterocyclyl groups include but not limited to, piperidinyl, tetrahydropyranyl, cyclopentanyl sulfide, morpholinyl, thiomorpholinyl, dithianyl, dioxanyl, piperazinyl, triazinyl, or Isomers and stereoisomers thereof;
  • exemplary 7-membered heterocyclyl groups include, but are not limited to, azepanyl, oxepanyl, thiepanyl, and dicycloheptyl Azacycloheptyl, or its isomers and stereoisomers.
  • heterocycloalkyl typically a 5-6 membered unit containing 1 or more heteroatoms independently selected from N, O, and S Cyclic heterocyclyl.
  • heterocycloalkyl is a 4-6 membered heterocycloalkyl, wherein the heteroatom is selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • linking substituents are described.
  • the Markush variables listed for that group should be understood to be the linking group.
  • the Markush group definition for that variable recites “alkyl” or “aryl”, it should be understood that the “alkyl” or “aryl” respectively represents the linking An alkylene group or an arylene group.
  • the alkyl group represents the alkylene group to which it is attached, eg, the group " -C1 - C3 haloalkyl" Alkyl in should be understood to mean alkylene.
  • the present invention adopts traditional methods such as mass spectrometry and nuclear magnetic resonance to identify compounds, and each step and condition can refer to the routine operation steps and conditions in the art.
  • the present invention employs standard nomenclature and standard laboratory procedures and techniques of analytical chemistry, synthetic organic chemistry, and optics. In some cases, standard techniques are used for chemical synthesis, chemical analysis, and performance testing of light-emitting devices.
  • the description mode "...independently” used in the present invention should be understood in a broad sense, meaning that the described individuals are independent of each other and can independently are the same or different specific groups.
  • the description mode "...independently” can either mean that in different groups, the specific options expressed between the same symbols do not affect each other; it can also mean that in the same group, between the same symbols The specific options expressed do not affect each other.
  • the reagents and raw materials used in the present invention are all commercially available.
  • the present invention relates to the following embodiments.
  • the present invention relates to pyrimidinyl derivatives having the structure represented by general formula (I), their optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers, isotopically labeled Derivatives or Prodrugs:
  • ring A is a 4-6 membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group, -C 1 -C 3 alkylene-4-6 membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group or ring Q; ring A is substituted by 1 to 3 R 0 , R 0 is independently selected from -H, C 1 -C 3 alkyl, hydroxyl, halogen, -NH 2 or -NH-(C 1 -C 3 alkyl);
  • Ring Q is selected from the following groups:
  • R 1 is selected from -H, halogen, cyano, C 1 -C 3 haloalkyl, 3-5 membered saturated cycloalkyl, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy or C 1 -C 3 haloalkoxy;
  • R 2 and R 3 are each independently selected from -H, halogen, cyano, -C(O)NH(C 1 -C 4 alkyl), -C(O)N(C 1 -C 4 alkyl) 2 , 5-6 membered heteroaryl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkyl or C 1 -C 4 haloalkoxy;
  • X is selected from CH or N;
  • R 4 is selected from the following groups:
  • R 5 and R 6 are each independently selected from -H, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, -(C 1 -C 3 alkyl)-3-6 membered saturated cycloalkyl , 3-6 membered saturated cycloalkyl, 6-10 membered aryl, 5-12 membered heteroaryl, -(C 1 -C 3 alkyl)-6-10 membered aryl or -(C 1 -C 3 alkyl)-5-12 membered heteroaryl;
  • R 5 and R 6 are not connected or connected into a 4-6 membered ring
  • Ring A is selected from 4-6 membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group, -C 1 -C 3 alkylene-4-6 membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group, R 4 is not
  • the present invention relates to the above-mentioned pyrimidinyl derivatives having the structure represented by the general formula (I), optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers, isotopic labels thereof Derivatives or prodrugs characterized by,
  • R 5 and R 6 are each independently selected from C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, -(C 1 -C 3 alkyl)-3-6 membered saturated cycloalkyl or 3-6 membered saturated cycloalkyl Saturated cycloalkyl;
  • R 5 and R 6 are not linked or linked into a 4-6 membered ring.
  • the present invention relates to the above-mentioned pyrimidinyl derivatives having the structure represented by the general formula (I), optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers, isotopic labels thereof
  • R 5 and R 6 are each independently selected from -H, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, -(C 1 -C 3 alkyl)-3-6 membered saturated cycloalkyl or 3 -6-membered saturated cycloalkyl;
  • R 5 and R 6 are not linked or linked into a 4-6 membered ring.
  • the present invention relates to the above-mentioned pyrimidinyl derivatives having the structure represented by the general formula (I), optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers, isotopic labels thereof Derivatives or prodrugs characterized by,
  • R 5 is selected from C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, -(C 1 -C 3 alkyl)-3-6 membered saturated cycloalkyl, 3-6 membered saturated cycloalkyl, 6 -10 membered aryl, 5-12 membered heteroaryl, -(C 1 -C 3 alkyl)-6-10 membered aryl or -(C 1 -C 3 alkyl)-5-12 membered heteroaryl .
  • the present invention relates to the above-mentioned pyrimidinyl derivatives having the structure represented by the general formula (I), optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers, isotopic labels thereof
  • R 5 and R 6 are each independently selected from C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, -(C 1 -C 3 alkyl)-3-6 membered saturated cycloalkyl, 3-6 membered Saturated cycloalkyl, 6-10 membered aryl, 5-12 membered heteroaryl, -(C 1 -C 3 alkyl)-6-10 membered aryl or -(C 1 -C 3 alkyl)-5 -12-membered heteroaryl;
  • Ring A is selected from ring Q.
  • the present invention relates to the above-mentioned pyrimidinyl derivatives having the structure represented by the general formula (I), optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers, isotopic labels thereof Derivatives or prodrugs characterized by,
  • R 5 is selected from C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, -(C 1 -C 3 alkyl)-3-6 membered saturated cycloalkyl, 3-6 membered saturated cycloalkyl, 6 -10 membered aryl, 5-12 membered heteroaryl, -(C 1 -C 3 alkyl)-6-10 membered aryl or -(C 1 -C 3 alkyl)-5-12 membered heteroaryl ;
  • Ring A is selected from ring Q.
  • the present invention relates to the above-mentioned pyrimidinyl derivatives having the structure represented by the general formula (I), optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers, isotopic labels thereof
  • the derivative or prodrug characterized in that R 1 is -CF 3 .
  • the present invention relates to the above-mentioned pyrimidinyl derivatives having the structure represented by the general formula (I), optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers, isotopic labels thereof
  • the derivative or prodrug characterized in that R 2 is -H, -F or -CN.
  • the present invention relates to the above-mentioned pyrimidinyl derivatives having the structure represented by the general formula (I), optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers, isotopic labels thereof
  • the derivative or prodrug characterized in that R 3 is -H.
  • the present invention relates to the above-mentioned pyrimidinyl derivatives having the structure represented by the general formula (I), optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers, isotopic labels thereof
  • the derivative or prodrug characterized in that ring A is selected from one of the following groups and the H on ring A is substituted by 1 to 3 R 0 :
  • the present invention relates to the above-mentioned pyrimidinyl derivatives having the structure represented by the general formula (I), optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers, isotopic labels thereof
  • the derivative or prodrug characterized in that ring A is selected from one of the following groups and the H on ring A is substituted by 1 to 3 R 0 :
  • the present invention relates to the above-mentioned pyrimidinyl derivatives having the structure represented by the general formula (I), optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers, isotopic labels thereof
  • the derivative or prodrug of wherein each R 0 is independently selected from -H, methyl, ethyl, hydroxyl, -NH 2 and -NH-CH 3 .
  • the present invention relates to compounds of general formula (a), optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers, isotopically labeled derivatives or prodrugs thereof:
  • R 5 and R 6 are each independently selected from -H, C 1-6 alkyl and haloC 1-6 alkyl;
  • R 5' is selected from -H, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl
  • R 6' is selected from -H, cyano, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl;
  • R 8 is selected from -H, halogen, cyano, -OR', C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl;
  • R 9 and R 10 are each independently selected from -H, C 1-6 alkyl and haloC 1-6 alkyl;
  • R 11 is selected from -H, -OR', -NR'R", C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, -NHC(O)C 1-6 alkyl, -NHC(O) OC 1-6 alkyl, -NHC(O)NHC 1-6 alkyl and -NHC(O)N(C 1-6 alkyl) 2 ; wherein the C 1-6 alkyl is optionally replaced by 1-3 substituted with a substituent selected from hydroxyl, thiol, -OR' and -NR'R";
  • R' and R" are each independently selected from -H, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl;
  • n1, m2, n1, and n2 are each independently 0, 1, or 2;
  • p is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 and 6;
  • t is selected from 1, 2, 3 and 4;
  • the present invention relates to the above-described compounds of formula (a), optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers, isotopically-labeled derivatives or prodrugs thereof ,in:
  • R 5 and R 6 are each independently selected from -H and C 1-4 alkyl
  • R 8 is selected from halogen, cyano and halogenated C 1-4 alkyl
  • R 9 and R 10 are each independently selected from -H and C 1-4 alkyl
  • R 11 is selected from -H, -NR'R", -NHC(O)OC 1-4 alkyl, -NHC(O)NHC 1-4 alkyl and -NHC(O)N(C 1-4 alkyl ) 2 ; wherein the C 1-4 alkyl is optionally substituted by 1-3 substituents selected from hydroxyl, mercapto and -NR'R";
  • R' and R" are each independently selected from -H, C 1-4 alkyl and haloC 1-4 alkyl;
  • n1, m2, n1, and n2 are each independently 0, 1, or 2;
  • p is selected from 0, 1 and 2;
  • t is selected from 1 and 2;
  • the present invention relates to the above-described compounds of formula (a), optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers, isotopically-labeled derivatives or prodrugs thereof ,in:
  • R 5 and R 6 are each independently C 1-4 alkyl
  • R 8 is halogenated C 1-4 alkyl
  • R 9 and R 10 are each independently -H;
  • R 11 is selected from H and -NR'R"
  • R' and R" are each independently selected from -H and C 1-4 alkyl
  • n1, m2, n1 and n2 are each independently 1 or 2;
  • t is selected from 1 and 2;
  • the present invention relates to the above-described compounds of formula (a), optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers, isotopically-labeled derivatives or prodrugs thereof ,in:
  • R 5 and R 6 are each independently C 1-4 alkyl
  • R 8 is halogenated C 1-4 alkyl, preferably -CF 3 ;
  • R 9 and R 10 are each independently -H;
  • R 11 is -NR'R"
  • R' and R" are each independently -H
  • n1, m2, n1 and n2 are each independently 1;
  • the present invention relates to compounds of general formula (b), optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers, isotopically labeled derivatives or prodrugs thereof,
  • R 5 and R 6 are each independently selected from -H, C 1-6 alkyl and haloC 1-6 alkyl;
  • R 5' is selected from -H, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl
  • R 6' is selected from -H, cyano, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl;
  • R 8 is selected from -H, halogen, cyano, -OR', C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl;
  • R 11 is selected from -H, -OR', C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, -C(O)C 1-6 alkyl, -C(O)OC 1-6 alkyl , -C(O)NHC 1-6 alkyl and -C(O)N(C 1-6 alkyl) 2 ; wherein the C 1-6 alkyl is optionally , -OR' and -NR'R" substituents are substituted;
  • R' and R" are each independently selected from -H, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl;
  • n1, m2, n1, and n2 are each independently 0, 1, or 2;
  • t is selected from 1, 2, 3 and 4;
  • p is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 and 6.
  • the present invention relates to the above-described compounds of general formula (b), optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers, isotopically-labeled derivatives or prodrugs thereof ,in:
  • R 5 and R 6 are each independently selected from -H and C 1-4 alkyl
  • R 8 is selected from halogen, cyano and halogenated C 1-4 alkyl
  • R 11 is selected from -H, -C(O)OC 1-4 alkyl, -C(O)NHC 1-4 alkyl and -C(O)N(C 1-4 alkyl) 2 ; wherein said C 1-4 alkyl is optionally substituted by 1-3 substituents selected from hydroxyl, mercapto and -NR'R";
  • R' and R" are each independently selected from -H and C 1-6 alkyl
  • n1, m2, n1, and n2 are each independently 0, 1, or 2;
  • t is selected from 1 and 2;
  • p is selected from 0 and 1;
  • the present invention relates to the above-described compounds of general formula (b), optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers, isotopically-labeled derivatives or prodrugs thereof ,in:
  • R 5 and R 6 are each independently C 1-4 alkyl
  • R 8 is halogenated C 1-4 alkyl
  • R 11 is H or -C(O)OC 1-4 alkyl; wherein said C 1-4 alkyl is optionally substituted with 1-2 hydroxyl groups;
  • n1, m2, n1 and n2 are each independently 1 or 2;
  • t is selected from 1 and 2;
  • p is selected from 0 and 1;
  • the present invention relates to compounds of general formula (b-1), optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers, isotopically labeled derivatives or pro- Medicine,
  • R 5 and R 6 are each independently selected from -H, C 1-6 alkyl and haloC 1-6 alkyl;
  • R 8 is selected from -H, halogen, cyano, -OR', C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl;
  • R 11 is selected from -H, -OR', C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, -C(O)C 1-6 alkyl, -C(O)OC 1-6 alkyl , -C(O)NHC 1-6 alkyl and -C(O)N(C 1-6 alkyl) 2 ; wherein the C 1-6 alkyl is optionally , -OR' and -NR'R" substituents are substituted;
  • R' and R" are each independently selected from -H, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl;
  • n1, m2, n1, and n2 are each independently 0, 1, or 2.
  • the present invention relates to the above-mentioned compounds of general formula (b-1), optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers, isotopically labeled derivatives thereof, or A prodrug, which:
  • R 7 is selected from -H, halogen, cyano, C 1-4 alkyl and halogenated C 1-4 alkyl;
  • R 5 and R 6 are each independently selected from -H and C 1-4 alkyl
  • R 8 is selected from halogen, cyano and halogenated C 1-4 alkyl
  • R 11 is selected from -H, -C(O)OC 1-4 alkyl, -C(O)NHC 1-4 alkyl and -C(O)N(C 1-4 alkyl) 2 ; wherein said C 1-4 alkyl is optionally substituted by 1-3 substituents selected from hydroxyl, mercapto and -NR'R";
  • R' and R" are each independently selected from -H and C 1-6 alkyl
  • n1, m2, n1, and n2 are each independently 0, 1, or 2.
  • the present invention relates to the above-mentioned compounds of general formula (b-1), optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers, isotopically labeled derivatives thereof, or A prodrug, which:
  • R is selected from -H , halogen and cyano
  • R 5 and R 6 are each independently C 1-4 alkyl
  • R 8 is halogenated C 1-4 alkyl
  • R 11 is H or -C(O)OC 1-4 alkyl; wherein said C 1-4 alkyl is optionally substituted with 1-2 hydroxyl groups;
  • n1, m2, n1 and n2 are each independently 1 or 2.
  • the present invention relates to the above-mentioned compounds of general formula (b-1), optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers, isotopically labeled derivatives thereof, or A prodrug, which:
  • R 7 is -H
  • R 5 and R 6 are each independently C 1-4 alkyl
  • R 8 is halogenated C 1-4 alkyl, preferably -CF 3 ;
  • R 11 is -C(O)OC 1-4 alkyl; wherein said C 1-4 alkyl is optionally substituted with 1-2 hydroxyl groups;
  • n1, m2, n1, and n2 are each independently 1.
  • the present invention relates to compounds of general formula (b-2), optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers, isotopically labeled derivatives or prodrugs thereof ,
  • R 5 and R 6 are each independently selected from -H, C 1-6 alkyl and haloC 1-6 alkyl;
  • R 8 is selected from -H, halogen, cyano, -OR', C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl;
  • R 15 is C 1-6 alkyl, which is optionally substituted by 1-3 substituents selected from hydroxyl, mercapto, -OR' and -NR'R";
  • R' and R" are each independently selected from -H, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl;
  • n1, m2, n1, and n2 are each independently 0, 1, or 2.
  • the present invention relates to the above-described compounds of general formula (b-2), optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers, isotopically-labeled derivatives thereof, or A prodrug, which:
  • R 7 is selected from -H, halogen, cyano, C 1-4 alkyl and halogenated C 1-4 alkyl;
  • R 5 and R 6 are each independently selected from -H and C 1-4 alkyl
  • R 8 is selected from halogen, cyano and halogenated C 1-4 alkyl
  • R 15 is C 1-4 alkyl, which is optionally substituted with 1-3 substituents selected from hydroxyl, mercapto and -NR'R";
  • R' and R" are each independently selected from -H and C 1-6 alkyl
  • n1, m2, n1, and n2 are each independently 0, 1, or 2.
  • the present invention relates to the above-described compounds of general formula (b-2), optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers, isotopically-labeled derivatives thereof, or A prodrug, which:
  • R is selected from -H , halogen and cyano
  • R 5 and R 6 are each independently C 1-4 alkyl
  • R 8 is halogenated C 1-4 alkyl
  • R 15 is C 1-4 alkyl; it is optionally substituted with 1-2 hydroxyl groups;
  • n1, m2, n1 and n2 are each independently 1 or 2.
  • the present invention relates to the above-described compounds of general formula (b-2), optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers, isotopically-labeled derivatives thereof, or A prodrug, which:
  • R 7 is -H
  • R 5 and R 6 are each independently C 1-4 alkyl
  • R 8 is halogenated C 1-4 alkyl, preferably -CF 3 ;
  • R 11 is -C(O)OC 1-4 alkyl; wherein said C 1-4 alkyl is optionally substituted with 1-2 hydroxyl groups;
  • n1, m2, n1, and n2 are each independently 1.
  • the present invention relates to compounds of general formula (c), optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers, isotopically labeled derivatives or prodrugs thereof,
  • R 8 is selected from -H, halogen, cyano, -OR', C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl;
  • R 13 and R 14 are each independently selected from H, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl;
  • R 15 is each independently selected from -H, halogen, -OR', cyano, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl,
  • R 5' is selected from -H, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl
  • R 6' is selected from -H, cyano, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl;
  • R' is selected from -H, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl
  • s and q are each independently selected from 0, 1 and 2;
  • r is selected from 1, 2, 3 and 4;
  • the present invention relates to the above-described compounds of general formula (c), optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers, isotopically-labeled derivatives or prodrugs thereof ,in:
  • R 8 is halogenated C 1-6 alkyl
  • R 13 and R 14 are each independently selected from H and C 1-6 alkyl
  • R 15 is each independently selected from -H, halogen, cyano,
  • R 5' is selected from -H and C 1-6 alkyl
  • R 6' is selected from -H, cyano and C 1-6 alkyl
  • s and q are each independently selected from 0 and 1;
  • r is selected from 1 and 2;
  • the present invention relates to the above-described compounds of general formula (c), optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers, isotopically-labeled derivatives or prodrugs thereof ,in:
  • R 8 is halogenated C 1-4 alkyl
  • R 13 and R 14 are each independently C 1-4 alkyl
  • R 15 is each independently selected from -H, halogen, cyano and
  • R 5' is selected from -H and C 1-4 alkyl
  • R 6' is selected from -H, cyano and C 1-4 alkyl
  • s and q are each independently selected from 0 and 1;
  • r is selected from 1 and 2;
  • the present invention relates to the above-described compounds of general formula (c), optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers, isotopically-labeled derivatives or prodrugs thereof ,in:
  • R 8 is halogenated C 1-4 alkyl, preferably -CF 3 ;
  • R 13 and R 14 are each independently C 1-4 alkyl
  • R 15 is selected from halogen and
  • R 5' is C 1-4 alkyl
  • R 6' is selected from -H and cyano
  • s and q are each independently 1;
  • r is selected from 1 and 2;
  • the present invention relates to compounds of general formula (c-1), optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers, isotopically labeled derivatives or pro- Medicine,
  • R 8 is selected from -H, halogen, cyano, -OR', C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl;
  • R 13 and R 14 are each independently selected from H, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl;
  • R 15 is selected from -H, halogen, cyano, -OR', C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl,
  • R 5' is selected from -H, cyano, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl;
  • R 6' is selected from -H, cyano, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl;
  • R' is selected from -H, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl
  • s and q are each independently selected from 0, 1 and 2.
  • the present invention relates to the above-mentioned compounds of general formula (c-1), optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers, isotopically labeled derivatives thereof, or A prodrug, which:
  • R 8 is halogenated C 1-4 alkyl
  • R 13 and R 14 are each independently selected from -H and C 1-4 alkyl
  • R 15 is selected from -H, halogen and cyano
  • R 5' is selected from -H and C 1-4 alkyl
  • R 6' is selected from -H, cyano and C 1-4 alkyl
  • s and q are each independently selected from 0 and 1.
  • the present invention relates to the above-mentioned compounds of general formula (c-1), optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers, isotopically labeled derivatives thereof, or A prodrug, which:
  • R 8 is halogenated C 1-4 alkyl, preferably -CF 3 ;
  • R 13 and R 14 are each independently selected from -H and C 1-4 alkyl
  • R 15 is selected from -H and halogen
  • R 5' is C 1-4 alkyl
  • R 6' is selected from -H and cyano
  • s and q are each independently 1.
  • the pyrimidinyl derivative is selected from one of the following compounds:
  • the pyrimidinyl derivative is selected from one of the following compounds:
  • the present invention provides a method for preparing pyrimidine derivatives, which is characterized in that it comprises the following steps:
  • V is each independently selected from halogen; R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , w, x and A are as defined in the specification.
  • the method of reacting the group w to form R4 comprises the steps of:
  • the group w is halogen, and the group w undergoes a substitution reaction with R 4 -H to form R 4 ;
  • the group w is -SR 5 , and the group w undergoes an oxidation reaction to form R 4 ;
  • the group w is -NO 2 , the group w undergoes a reduction reaction to generate -NH 2 , and -NH 2 undergoes a condensation reaction to form R 4 ;
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , w, x and A are as described in the specification defined.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition, characterized in that the pharmaceutical composition comprises the pyrimidinyl derivative according to the present invention, an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt, a solvent compounds, atropisomers, isotopically-labeled derivatives or prodrugs, and pharmaceutically acceptable excipients, diluents or carriers.
  • the pharmaceutical composition further comprises a combined agent; the combined agent is selected from at least one of an antiproliferative agent, an anticancer agent, an immunosuppressant, and a pain relief agent.
  • the present invention relates to said pyrimidinyl derivatives, optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers, isotopically labeled derivatives or prodrugs thereof or said Use of a pharmaceutical composition in the preparation of a medicament for preventing or treating cancer, benign neoplasm, angiogenesis, inflammatory disease, autoinflammatory disease, autoimmune disease or infectious disease associated with abnormal CDK7 activity.
  • the cancer associated with aberrant CDK7 activity is selected from the group consisting of breast cancer, ovarian cancer, rectal cancer, liver cancer, lung cancer, gastric cancer, brain cancer, bile duct cancer, cervical cancer, endometrial cancer, head and neck cancer, Bladder cancer, bone cancer, bowel cancer, kidney cancer, throat cancer, lymphoma, leukemia, chronic lymphocytic leukemia, acute lymphoblastic leukemia, T-cell acute lymphoblastic leukemia, chronic myeloid leukemia, acute myeloid leukemia of leukemia, multiple myeloma, melanoma, mesothelioma, myeloma, neuroendocrine, esophageal, penile, prostate, skin, soft tissue sarcoma, spinal cord, testicular, thyroid and uterine cancers one or more.
  • the present invention relates to said pyrimidinyl derivatives, optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers, isotopically labeled derivatives or prodrugs thereof or said A pharmaceutical composition for preventing or treating cancer, benign neoplasm, angiogenesis, inflammatory disease, autoinflammatory disease, autoimmune disease or infectious disease associated with abnormal CDK7 activity.
  • the cancer associated with aberrant CDK7 activity is selected from the group consisting of breast cancer, ovarian cancer, rectal cancer, liver cancer, lung cancer, gastric cancer, brain cancer, bile duct cancer, cervical cancer, endometrial cancer, head and neck cancer, Bladder cancer, bone cancer, bowel cancer, kidney cancer, throat cancer, lymphoma, leukemia, chronic lymphocytic leukemia, acute lymphoblastic leukemia, T-cell acute lymphoblastic leukemia, chronic myeloid leukemia, acute myeloid leukemia of leukemia, multiple myeloma, melanoma, mesothelioma, myeloma, neuroendocrine, esophageal, penile, prostate, skin, soft tissue sarcoma, spinal cord, testicular, thyroid and uterine cancers one or more.
  • the present invention relates to a method of preventing or treating cancer, benign neoplasm, angiogenesis, inflammatory disease, autoinflammatory disease, autoimmune disease or infectious disease associated with aberrant CDK7 activity, Including the administration of the pyrimidinyl derivatives of the present invention, their optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers, isotopically labeled derivatives or prodrugs to subjects in need or the pharmaceutical composition.
  • the cancer associated with aberrant CDK7 activity is selected from the group consisting of breast cancer, ovarian cancer, rectal cancer, liver cancer, lung cancer, gastric cancer, brain cancer, bile duct cancer, cervical cancer, endometrial cancer , head and neck cancer, bladder cancer, bone cancer, bowel cancer, kidney cancer, throat cancer, lymphoma, leukemia, chronic lymphocytic leukemia, acute lymphoblastic leukemia, T-cell acute lymphoblastic leukemia, chronic myelogenous leukemia , acute myeloid leukemia, multiple myeloma, melanoma, mesothelioma, myeloma, neuroendocrine, esophageal, penile, prostate, skin, soft tissue sarcoma, spinal cord, testicular, thyroid and One or more of uterine cancers.
  • Embodiments of the present invention also provide a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the above-mentioned pyrimidine derivatives, optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers thereof , isotopically labeled derivatives or prodrugs, and pharmaceutically acceptable excipients, diluents or carriers.
  • the pharmaceutical composition further comprises a combined agent; the combined agent is selected from the group consisting of anti-proliferative agents, anti-cancer agents, anti-diabetic agents, anti-inflammatory agents, immunosuppressive agents, and pain relief agents at least one of the agents.
  • the combination agent is one or more anticancer agents.
  • the combination agent is selected from small organic molecules, such as pharmaceutical compounds (eg, compounds approved by the US Food and Drug Administration) as provided in the Code of Federal Regulations (CFR) ), as well as peptides, proteins, carbohydrates, monosaccharides, oligosaccharides, polysaccharides, nucleoproteins, mucins, lipoproteins, synthetic polypeptides or proteins, small molecules linked to proteins, glycoproteins, steroids, nucleic acids, DNA, RNA , nucleotides, nucleosides, oligonucleotides, antisense oligonucleotides, lipids, hormones, vitamins and cells.
  • pharmaceutical compounds eg, compounds approved by the US Food and Drug Administration
  • CFR Code of Federal Regulations
  • composition may also include a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • the present invention also provides pyrimidinyl derivatives as described above, optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, atropisomers, isotopically labeled derivatives or prodrugs thereof, or as described above
  • a pharmaceutical composition in the preparation of a medicament for preventing or treating a CDK7-mediated disease or condition.
  • the CDK7-mediated disease or disorder refers to a CDK7-mediated disease or disorder in mammals (especially humans).
  • the CDK7-mediated disease or disorder refers to aberrant CDK7 activity-related proliferative diseases (such as cancer), benign neoplasms, angiogenesis, inflammatory diseases, autoinflammatory diseases, Autoimmune disease, infectious disease or allergic disease.
  • the cancer associated with abnormal CDK7 activity is selected from breast cancer (especially triple negative breast cancer), ovarian cancer, rectal cancer, liver cancer, lung cancer, stomach cancer, brain cancer, bile duct cancer, Cervical cancer, endometrial cancer, head and neck cancer, bladder cancer, bone cancer, bowel cancer, kidney cancer, laryngeal cancer, lymphoma, leukemia, chronic lymphocytic leukemia (CLL), acute lymphoblastic leukemia (ALL), T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL), chronic myeloid leukemia (CML), acute myeloid leukemia (AML), multiple myeloma, melanoma, mesothelioma, myeloma, neuroendocrine carcinoma, esophagus
  • CLL chronic lymphocytic leukemia
  • ALL acute lymphoblastic leukemia
  • T-ALL T-cell acute lymphoblastic leukemia
  • CML chronic myeloid leukemia
  • AML acute
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • HPLC measurement was performed using an Agilent 1260DAD high pressure liquid chromatograph (Zorbax SB-C18 100 ⁇ 4.6 mm).
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate, the size of the silica gel plate used for thin layer chromatography (TLC) is 0.15mm ⁇ 0.20mm, and the size of the TLC separation and purification products is 0.4mm ⁇ 0.5mm.
  • the known starting materials of the present invention can be synthesized by using or according to methods known in the art, or can be purchased from Titan Technology, Annagy Chemical, Shanghai Demo, Chengdu Kelong Chemical, Shaoyuan Chemical Technology, Bailingwei Technology and other companies.
  • Nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a nitrogen balloon with a volume of about 1 L.
  • Hydrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a hydrogen balloon with a volume of about 1 L.
  • the hydrogenation reaction is usually evacuated and filled with hydrogen, and the operation is repeated 3 times.
  • the solution refers to an aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature.
  • Room temperature is the most suitable reaction temperature, which is 20°C to 30°C.
  • Pd(PPh 3 ) 4 tetrakis(triphenylphosphine)palladium
  • PE petroleum ether
  • Step 2 cis-(3-(((benzyloxy)carbonyl)amino)cyclohexyl)(methyl)carbamic acid benzyl ester 2c
  • Tetrahydrocyclopentadiene-2,5(1H,3H)-dione 3a (10 g, 72.38 mmol) was dissolved in dry ethyl acetate (300 mL) and the air was replaced with N2 3 times. Drop to 0° C., add 1 mol/L lithium aluminum tri-tert-butoxyhydride (217 ml, 217 mmol). After the addition was completed, the temperature was naturally raised to room temperature, and the mixture was stirred for 18 hours. Saturated ammonium chloride (300 ml) was added to the reaction solution to quench, and the layers were separated. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (300 mL ⁇ 2), and the organic phases were combined.
  • 2,3-Difluoronitrobenzene 4a (20 g, 0.126 mol) was dissolved in DMSO (200 mL), sodium methanethiolate (9.7 g, 0.138 mol) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Water (600 mL) was added to the reaction solution to quench, and the organic phase was obtained by extraction with ethyl acetate (300 mL ⁇ 2). The organic phase was washed with saturated brine (100 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated and spin-dried to obtain a residue.
  • DMSO 200 mL
  • sodium methanethiolate 9.7 g, 0.138 mol
  • (2-Fluoro-6-nitrophenyl)(methyl)sulfane 4b (10 g, 0.0535 mol) was dissolved in dry tetrahydrofuran (170 mL) and the air was replaced with N2 3 times. Then it was lowered to -78°C, and 1.5 mol/L of vinylmagnesium bromide (169 mL, 0.254 mol) was added. After the addition was completed, the temperature was naturally warmed to room temperature and stirred for 3 hours. Saturated ammonium chloride (200 mL) was added to the reaction solution for quenching, followed by extraction with ethyl acetate (100 mL ⁇ 2), and the organic phases were combined.
  • Step 3 3-(2-Chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-6-fluoro-7-(methylthio)-1H-indole (Intermediate 4)
  • 2,4-Dichloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidine (8.0 g, 37.29 mmol) was dissolved in dry 1,2-dichloroethane (30 mL) and the air was replaced with N2 3 times.
  • Anhydrous aluminum trichloride (4.98 g, 37.29 mmol) was added, then heated to 80°C and stirred for half an hour.
  • the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (10 mL ⁇ 2), and the organic phases were combined.
  • the organic phase was washed with saturated brine (20 mL ⁇ 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to obtain the crude product.
  • 2,4-Dichloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidine (8.0 g, 37.0 mmol) was dissolved in anhydrous dichloroethane (50 mL), and anhydrous aluminum trichloride (4.8 g, 36.0 mmol) was added ), N 2 was replaced 3 times. Then, the temperature was raised to 80°C, and the reaction was carried out for 30 minutes. 7-(Methylthio)-1H-indole 5b (2 g, 12.3 mmol) was added and reacted for 1 hour. Water (100 mL) and ethyl acetate (150 mL) were added, the layers were separated, and the organic phase was retained.
  • the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 2), and the organic phases were combined.
  • the organic phase was washed with saturated brine (30 mL ⁇ 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to obtain the crude product.
  • the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (10 mL ⁇ 2), and the organic phases were combined.
  • the organic phase was washed with saturated brine (20 mL ⁇ 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to obtain a solid compound 1-(((methylsulfonyl)oxy)methyl)-5-azaspiro[ 2.4] Heptane-5-carboxylate tert-butyl ester 6c (1 g, 81.3% yield).
  • Step 2 6-((4-(7-(Dimethylphosphoryl)-1H-indol-3-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)-2- Azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate tert-butyl ester (Intermediate 7)
  • Heptane-2-carboxylate tert-butyl ester 7b (240mg, 0.43mmol) was dissolved in DMF (5mL), dimethylphosphine oxide (170mg, 2.15mmol), palladium acetate (20mg, 0.08mmol), phosphoric acid were added Potassium (184 mg, 0.86 mmol) and 4,5-bisdiphenylphosphine-9,9-dimethylxanthene (75 mg, 0.13 mmol) were reacted in a microwave at 150° C.
  • Step 2 6-((4-(6-cyano-7-(dimethylphosphoryl)-1H-indol-3-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl) Amino)-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate tert-butyl ester (Intermediate 8)
  • Phenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride (254 mg, 0.34 mmol), potassium phosphate (368 mg, 1.70 mmol) and 4,5-bisdiphenylphosphino-9,9-dimethylxanthene ( 200 mg, 0.34 mmol), nitrogen protection, microwave reaction, reaction at 150 ° C for 1 hour. The temperature was lowered to room temperature, ethyl acetate was added, the mixture was washed with saturated brine, and the organic layers were combined.
  • the first step 7-bromo-3-(2-chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1H-indole 1B
  • the residual crude product was purified by Prep-HPLC (instrument: Gilson; Flow: 25 mL/min; mobile phase A: 0.1% NH 4 OH inwater, mobile phase B: CAN; the volume ratio of A to B was 45%) to obtain the compound 1 (2 mg, 10.27%) as a white solid.
  • the first step trans-N 1 -(4-(7-bromo-1H-indol-3-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)cyclohexane-1,3- Diamine 2A
  • the third step trans-(3-((4-(7-(dimethylphosphoryl)-1H-indol-3-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino ) cyclohexyl) tert-butyl carbamate 2C
  • the first step 7-bromo-3-(2-chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1H-indole-6-carbonitrile 3A
  • the aqueous phase was extracted with dichloromethane (10 mL ⁇ 2), and the organic phases were combined.
  • the organic phase was washed with saturated brine (20 mL ⁇ 2), dried over anhydrous sodium sulfate at room temperature, filtered, and concentrated to obtain a residue.
  • the second step trans-3-(2-((3-aminocyclohexyl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-7-bromo-1H-indole-6-methyl Nitrile 3B
  • the third step trans-(3-((4-(7-bromo-6-cyano-1H-indol-3-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino) Cyclohexyl) tert-butyl carbamate 3C
  • the crude product 3B (140 mg, 0.29 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (3 ml), N,N-diisopropylethylamine (113 mg, 0.89 mmol) and di-tert-butyl dicarbonate (194 mg, 0.89 mmol) were added, The N2 was replaced 3 times, and the reaction was carried out at room temperature for one hour.
  • reaction solution was cooled to room temperature, water (10 mL) and ethyl acetate (10 mL) were added, the layers were separated, and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (10 mL ⁇ 2). The combined organic phases were washed with saturated brine (20 mL ⁇ 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • 2-Bromo-1-fluoro-3-nitrobenzene 7A (10 g, 45.67 mmol) was dissolved in dry tetrahydrofuran (30 mL) and the air was replaced 3 times with N 2 to -78 °C. 1.5 mol/L vinylmagnesium bromide (91 ml, 136.99 mmol) was added, and after the addition was completed, the temperature was naturally raised to room temperature and stirred for 3 hours. Saturated ammonium chloride (100 mL) was added to the reaction solution to quench, and then ethyl acetate (100 mL) was added to separate the layers.
  • the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 2), and the organic phases were combined.
  • the organic phase was washed with saturated brine (100 mL ⁇ 2), dried over anhydrous sodium sulfate at room temperature, filtered and concentrated.
  • 2,4-Dichloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidine (3 g, 13.89 mmol) was dissolved in dry 1,2-dichloroethane (30 mL) and N 2 replaced air 3 times.
  • Anhydrous aluminum trichloride (1.9 g, 14.29 mmol) was added and heated to 85°C and stirred for half an hour.
  • dichloromethane (30 ml) and ice water (30 mL) were added to the reaction solution, and the layers were separated, and the aqueous phase was extracted with dichloromethane (20 mL ⁇ 2). The combined organic phases were washed with saturated brine (20 mL ⁇ 2). Dry over anhydrous sodium sulfate at room temperature, filter, and concentrate.
  • the third step 7-bromo-3-(2-chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-6-fluoro-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy) yl)methyl)-1H-indole 7D
  • the fifth step (S)-3-((4-(7-((dimethyl(oxo)- ⁇ 6 -sulfanylidene)amino)-6-fluoro-1-(((2-(trimethyl) Silyl)ethoxy)methyl)-1H-indol-3-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)piperidine-1-carboxylate tert-butyl ester 7F
  • reaction solution was cooled to room temperature, concentrated, water (10 mL) and ethyl acetate (15 ml) were added, the layers were separated, and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (10 mL ⁇ 2). The combined organic phases were washed with saturated brine (20 mL ⁇ 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • Step 7 (S)-((6-Fluoro-3-(2-(piperidin-3-ylamino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1H-indole-7 -yl)imino)dimethyl- ⁇ 6 -sulfoxide (compound 7)
  • the first step 3-(2-(((2s,3aR,5r,6aS)-5-aminooctahydrocyclopentadien-2-yl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidine-4 -yl)-7-bromo-1H-indole-6-carbonitrile 11A
  • the third step ((2s,3aR,5r,6aS)-5-((4-(6-cyano-7-(dimethylphosphoryl)-1H-indol-3-yl)-5-( Trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)octahydrocyclopentadien-2-yl)carbamate tert-butyl ester 11C
  • the first step (2s,3aR,5r,6aS)-N2-(4-(7-bromo-1H-indol-3-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)octahydro cyclopentadiene-2,5-diamine 12A
  • Step 2 ((2s,3aR,5r,6aS)-5-((4-(7-bromo-1H-indol-3-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl) Amino) octahydrocyclopentadien-2-yl) tert-butyl carbamate 12B
  • the third step ((2s,3aR,5r,6aS)-5-((4-(7-(dimethylphosphoryl)-1H-indol-3-yl)-5-(trifluoromethyl) Pyrimidine-2-yl)amino)octahydrocyclopentadien-2-yl)carbamate tert-butyl ester 12C
  • the fourth step 3-(2-(((2s,3aR,5r,6aS)-5-aminooctahydrocyclopentadien-2-yl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidine-4 -yl)-1H-indol-7-yl)dimethylphosphine oxide (compound 12)
  • Step 5 3-(2-(((1R,3r,5S)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidine-4 -yl)-7-(dimethylphosphoryl)-1H-indole-6-carbonitrile (Compound 13)
  • the 2.2 g racemate 14C obtained above was subjected to chiral separation to obtain 1.0 g each of 14C-P1 (retention time: 1.45 min) and 14C-P2 (retention time: 1.74 min).
  • Step 4 (6-Fluoro-3-(2-(((S)-piperidin-3-yl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1H-indole- 7-yl)(imino)(methyl)- ⁇ 6 -sulfoxide (Compound 14-P1)
  • reaction solution was cooled to room temperature, concentrated and spin-dried to obtain an oily compound (S)-N-(6,6-dimethylpiperidin-3-yl)-4-(7-(methylthio)-1-((2 -(Trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-indol-3-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine 15A (500 mg, 70% yield).
  • the fourth step (5S)-5-((4-(7-(N-cyano-S-methylsulfoxide)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy) (yl)methyl)-1H-indol-3-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)-2,2-dimethylpiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl Ester 15D
  • Step 5 N-((3-(2-(((S)-6,6-dimethylpiperidin-3-yl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl) -1H-Indol-7-yl)(methyl)(oxo)- ⁇ 6 -sulfanylidene)cyanamide (Compound 15)
  • the first step 7-bromo-3-(2-chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl )-1H-indole-6-carbonitrile 16A
  • the first step 1-(((4-(7-Bromo-6-fluoro-1H-indol-3-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)methyl)- 5-Azaspiro[2.4]heptane-5-carboxylate tert-butyl ester 17A
  • Step 2 1-(((4-(7-(dimethylphosphoryl)-6-fluoro-1H-indol-3-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl) Amino)methyl)-5-azaspiro[2.4]heptane-5-carboxylate tert-butyl ester 17B
  • reaction solution was cooled to room temperature, water (10 mL) and ethyl acetate (15 mL) were added, the layers were separated, and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (10 mL ⁇ 2). The combined organic phases were washed with saturated brine (20 mL ⁇ 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the third step (3-(2-(((5-azaspiro[2.4]heptane-1-yl)methyl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-6 -Fluoro-1H-indol-7-yl)dimethylphosphine oxide (compound 17)
  • the first step 1-(((4-(7-Bromo-6-cyano-1H-indol-3-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)methyl) -5-Azaspiro[2.4]heptane-5-carboxylate tert-butyl ester 18A
  • Step 2 1-(((4-(6-cyano-7-(dimethylphosphoryl)-1H-indol-3-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl )amino)methyl)-5-azaspiro[2.4]heptane-5-carboxylate tert-butyl ester 18B
  • reaction solution was cooled to room temperature, water (10 mL) and ethyl acetate (15 mL) were added, the layers were separated, and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (10 mL ⁇ 2).
  • the combined organic phases were washed with saturated brine (20 mL ⁇ 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the third step 3-(2-(((5-azaspiro[2.4]heptan-1-yl)methyl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-7- (Dimethylphosphoryl)-1H-indole-6-carbonitrile (Compound 18)
  • Heptane-2-carboxylate tert-butyl ester (Intermediate 7) (50 mg, 0.09 mmol) was dissolved in dichloromethane (2 ml) and trifluoroacetic acid (1 ml), and the reaction was stirred at room temperature for one hour. Concentration under reduced pressure gave crude brown oil. Ethyl acetate (10 ml) was added thereto, then a saturated solution of sodium carbonate was added to make it basic, and the layers were separated.
  • the first step 6-((4-(7-Bromo-6-fluoro-1H-indol-3-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-aza Spiro[3.3]heptane-2-carboxylate tert-butyl ester 20A
  • Step 2 6-((4-(7-(dimethylphosphoryl)-6-fluoro-1H-indol-3-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino )-2-Azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate tert-butyl ester 20B
  • reaction solution was cooled to room temperature, water (10 mL) and ethyl acetate (15 mL) were added, the layers were separated, and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (10 mL ⁇ 2). The combined organic phases were washed with saturated brine (20 mL ⁇ 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the third step (3-(2-((2-azaspiro[3.3]heptane-6-yl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-6-fluoro-1H -Indol-7-yl)dimethylphosphine oxide (compound 20)
  • Dimethylphosphine oxide (compound 19) (100 mg, 0.22 mmol) was dissolved in toluene (6 mL), cesium carbonate (144 mg, 0.44 mmol) and ethylene carbonate (18 mg, 0.22 mmol) were added, and heated to 100 ° C for reaction 2 Hour. The reaction solution was concentrated and spin-dried, and then dichloromethane (15 mL) was added, followed by filtration. The filtrate was concentrated and spin-dried to obtain crude product.

Abstract

一种嘧啶基衍生物、其制备方法及其用途。所述嘧啶基衍生物具有通式(I)所示结构。该嘧啶基衍生物可以作为具有选择性的CDK7抑制剂，解决多种癌症的有效治疗需求，尤其是转录失调的癌症。

Description

嘧啶基衍生物、其制备方法及其用途 技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是一种嘧啶基衍生物、其制备方法及其用途。
背景技术
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)是调控转录(CDKs 7-13和19-20)或细胞周期进程(CDKs 1-6和14-18)的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。几乎所有已知的CDKs都是通过(i)与细胞周期蛋白结合和(ii)CDK激活激酶(CAK)磷酸化其T-环而被激活。CAK是一种由CDK7、cyclin H和环指蛋白MAT1组成的三聚体复合物，使CDK7独特地参与转录和细胞周期的调控，CDK7在其T-环的Thr170位点发生自磷酸化并与cyclin H结合后被激活。另有研究表明，CDKs也是一类在癌细胞增殖和解除控制的致癌转录过程中起重要调控作用的激酶。CDK7与cyclin H和MATI结合形成三聚体细胞周期蛋白活化激酶(CDK)，通过磷酸化参与细胞周期调控其他CDKs来发挥其功能。这些复合物控制着细胞周期中M期和S期两个阶段之间的特定转变。CDK7涉及调控细胞周期的时间控制和转录活性，通过RNA聚合酶II(RNAPII)的Rbpl亚基磷酸化参与转录起始过程。不受控制的细胞增殖和转录失调是癌症的标志。CDK7异常过剩已在多种癌症类型中被检测到，并与侵袭性临床病理特征和不良预后相关。有研究证实，CDK7在肝细胞癌、胃癌和结直肠癌(CRC)中扩增。例如，胃癌标本免疫组化分析显示，173例胃癌标本CDK7水平升高，且与肿瘤分级相关。类似地，CDK7在口腔鳞状细胞癌样本中大量过表达，表明其作为预后标志物的效用；乳腺癌组织中与相邻的正常乳腺组织相比，CDK7的蛋白和mRNA水平也上调；CDK7的高表达与三阴性乳腺癌(TNBC)患者的不良临床结果有关。选择性靶向CDK7具有同时抑制活性转录和细胞周期进展的优势。
因此，CDK7是治疗癌症，特别是侵袭性和难治性癌症的一个有希望的靶点。提供具有选择性的CDK7抑制剂，用于细胞增殖失调的治疗，如癌症，具有十分重要的意义。
本领域仍然需要对CDK7具有良好的抑制活性和选择性的化合物。
发明内容
基于此，有必要提供一种嘧啶基衍生物。该嘧啶基衍生物可以作为具有选择性的CDK7抑制剂，解决多种癌症的有效治疗需求，尤其是转录失调的癌症。
具体技术方案如下：
具有通式(I)所示结构的嘧啶基衍生物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药：
Figure PCTCN2021120199-appb-000001
其中，环A为4-6元饱和含氮杂环基、-C 1-C 3亚烷基、-4-6元饱和含氮杂环基或环Q；
环A被1至3个R 0取代，R 0各自独立地选自-H、C 1-C 3烷基、羟基、卤素、-NH 2和-NH-(C 1-C 3烷基)；
环Q选自如下基团：
Figure PCTCN2021120199-appb-000002
R 1选自-H、卤素、氰基、C 1-C 3卤代烷基、3-5元饱和环烷基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基和C 1-C 3卤代烷氧基；
R 2、R 3各自独立地选自-H、卤素、氰基、-C(O)NH(C 1-C 4烷基)、-C(O)N(C 1-C 4烷基) 2、5-6元杂芳基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4卤代烷基和C 1-C 4卤代烷氧基；
X选自CH或N；
R 4选自如下基团：
Figure PCTCN2021120199-appb-000003
其中，R 5、R 6各自独立地选自-H、C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、-(C 1-C 3烷基)-3-6元饱和环烷基、3-6元饱和环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(C 1-C 3烷基)-6-10元芳基和-(C 1-C 3烷基)-5-12元杂芳基；
R 5和R 6不连接或连接成4-6元环；
条件是，当环A选自4-6元饱和含氮杂环基、-C 1-C 3亚烷基-4-6元饱和含氮杂环基时，R 4不为
Figure PCTCN2021120199-appb-000004
在另外一个具体的实施方案中，环A还可以选自其它环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
作为优选地，环A选自如下基团中的一个，环A上的H被1至3个R 0取代：
Figure PCTCN2021120199-appb-000005
Figure PCTCN2021120199-appb-000006
在其中一个优选的实施例中，环A选自如下基团中的一个，环A上的H被1至3个R 0取代：
Figure PCTCN2021120199-appb-000007
在其中一个优选的实施例中，R 0各自独立地选自-H、甲基、乙基、羟基、-NH 2和-NH-CH 3。
在其中一个具体的实施方案中，R 1选自-H、卤素、氰基、C 1-C 3卤代烷基、3-5元饱和环烷基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基和C 1-C 3卤代烷氧基。
在另外一个具体的实施方案中，R 1还可以选自其它烷基、环烷基、烷氧基和它们的卤代形式，也可以选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和它们的卤代形式。
作为优选地，R 1选自C 1-C 3卤代烷基。具体地，R 1为-CF 3。
在其中一个具体的实施方案中，R 2、R 3各自独立地选自-H、卤素、氰基、-C(O)NH(C 1-C 4烷基)、-C(O)N(C 1-C 4烷基) 2、5-6元杂芳基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4卤代烷基和C 1-C 4卤代烷氧基。
在另外一个具体的实施方案中，R 2、R 3还可以各自独立地选自其它烷基、环烷基、烷氧基和它们的卤代形式，也可以选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和它们的卤代形式。
作为优选地，R 2选自-H、卤素或氰基。具体地，R 2为-H、-F或-CN。
作为优选地，R 3为-H。
在其中一个具体的实施方案中，X选自CH和N。作为优选地，X选自CH。
在另外一个具体的实施方案中，R 4选自如下基团：
Figure PCTCN2021120199-appb-000008
其中，R 5、R 6各自独立地选自-H、C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、-(C 1-C 3烷基)-3-6元饱和环烷基、3-6元饱和环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(C 1-C 3烷基)-6-10元芳基和-(C 1-C 3烷基)-5-12元杂芳基；
R 5和R 6不连接或连接成4-6元环；
条件是，当环A选自4-6元饱和含氮杂环基、-C 1-C 3亚烷基-4-6元饱和含氮杂环基时，R 4 不为
Figure PCTCN2021120199-appb-000009
进一步地，在其中一个具体的实施方案中，R 4为
Figure PCTCN2021120199-appb-000010
R 5、R 6各自独立地选自C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、-(C 1-C 3烷基)-3-6元饱和环烷基和3-6元饱和环烷基；
R 5和R 6不连接或连接成4-6元环。
更进一步地，R 5、R 6为甲基。
在另一个具体的实施方案中，R 4为
Figure PCTCN2021120199-appb-000011
R 5、R 6各自独立地选自-H、C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、-(C 1-C 3烷基)-3-6元饱和环烷基和3-6元饱和环烷基；
R 5和R 6不连接或连接成4-6元环。
更进一步地，R 5为甲基；R 6为-H。
在另一个具体的实施方案中，R 4为
Figure PCTCN2021120199-appb-000012
R 5、R 6各自独立地选自C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、-(C 1-C 3烷基)-3-6元饱和环烷基、3-6元饱和环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(C 1-C 3烷基)-6-10元芳基和-(C 1-C 3烷基)-5-12元杂芳基；
环A选自环Q。
更进一步地，R 5、R 6为甲基。
在另一个具体的实施方案中，R 4为
Figure PCTCN2021120199-appb-000013
R 5选自C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、-(C 1-C 3烷基)-3-6元饱和环烷基、3-6元饱和环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(C 1-C 3烷基)-6-10元芳基和-(C 1-C 3烷基)-5-12元杂芳基；
环A选自环Q。
更进一步地，R 5为甲基、
Figure PCTCN2021120199-appb-000014
丙基或苯基。
在另外一个具体的实施方案中，R 5、R 6还可以各自独立地选自其它烷基、环烷基、烷氧基和它们的卤代形式，也可以选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和它们的卤代形式。R 5和R 6不连接或连接成其它环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环系。
在其中一个实施例中，R 4为
Figure PCTCN2021120199-appb-000015
R 5选自C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、-(C 1-C 3烷基)-3-6元饱和环烷基、3-6元饱和环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(C 1-C 3烷基)-6-10元芳基或-(C 1-C 3烷基)-5-12元杂芳基。
在其中一个实施例中，R 1为-CF 3。
在其中一个实施例中，R 2为-H、-F或-CN。
在其中一个实施例中，R 3为-H。
在其中一个实施例中，所述嘧啶基衍生物选自以下化合物中的一种：
Figure PCTCN2021120199-appb-000016
Figure PCTCN2021120199-appb-000017
Figure PCTCN2021120199-appb-000018
Figure PCTCN2021120199-appb-000019
Figure PCTCN2021120199-appb-000020
进一步，所述嘧啶基衍生物选自以下化合物中的一种：
Figure PCTCN2021120199-appb-000021
本发明还提供所述的嘧啶基衍生物的制备方法，包括如下步骤：
Figure PCTCN2021120199-appb-000022
化合物a与化合物b进行取代反应，制备化合物c；
化合物c与化合物d进行取代反应，制备化合物e；
将基团w反应形成R 4；
其中，V各自独立地选自卤素；R 1、R 2、R 3、R 4、w、x和A如说明书中所定义。
本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含如上所述的嘧啶基衍生物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，以及药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。
在其中一个实施例中，所述药物组合物还包括联用药剂；所述联用药剂选自抗增殖剂、抗癌剂、免疫抑制剂和疼痛缓解剂中的至少一种。
本发明还提供如上所述的嘧啶基衍生物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药或如上所述的药物组合物在制备用于预防或治疗与异常的CDK7活性相关的癌症、良性赘生物、血管生成、炎症性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病或感染性疾病的药物中的用途。
在其中一个实施例中，本发明涉及嘧啶基衍生物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药或包含其的药物组合物，其用于预防或治疗与异常的CDK7活性相关的癌症、良性赘生物、血管生成、炎症性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病或感染性疾病。
其中一个实施例中，本发明涉及一种预防或治疗与异常的CDK7活性相关的癌症、良性赘生物、血管生成、炎症性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病或感染性疾病的方法，包括向需要的受试者给药所述的嘧啶基衍生物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药或包含其的药物组合物。在其中一个实施例中，所述与异常的CDK7活性相关的癌症选自乳腺癌、卵巢癌、直肠癌、肝癌、肺癌、胃癌、脑癌、胆管癌、***、子宫内膜癌、头颈癌、膀胱癌、骨癌、肠癌、肾癌、喉癌、淋巴瘤、白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、T细胞急性成淋巴细胞性白血病(T-ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、间皮瘤、骨髓瘤、神经内分泌癌、食管癌、***癌、***癌、皮肤癌、软组织肉瘤癌、脊髓癌、睾丸癌、甲状腺癌和子宫癌中的一种或几种。
与现有技术相比较，本发明具有如下有益效果中的一种或多种：
本发明提供了一种嘧啶基衍生物，其可以作为新型的选择性CDK7抑制剂，通过抑制CDK7的异常活性来诱导细胞凋亡和/或抑制转录，相对于其它细胞周期蛋白依赖性激酶亚型具有较高的选择性和较高的激酶抑制活性，用来治疗患有增殖性疾病的受试者，解决多种癌症的有效治疗需求，尤其是转录失调的癌症。经试验研究表明，本发明化合物对CDK7具有良好的抑制活性和选择性。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的嘧啶基衍生物、其制备方法及其应用作进一步详细的说明。本发 明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方案的目的，不是旨在于限制本发明。
术语“光学异构体”如果没有特殊说明，应包括所有异构体中的一种或它们的混合物，例如，双键、环中的几何异构体(E型、Z型、顺式的(cis)、反式的(trans))，直链烷基和支链烷基中由存在不对称碳原子等而产生的光学异构体(R型、S型)及它们任意比例的混合物。外消旋混合物以及所有的由互变异构体产生的异构体均包括在本发明中。另外，每种化合物结构均可以为具有相同分子式的不同立体异构体，其中的立体异构体还包括对映异构体和非对映异构体，对映异构体即为光学异构体，非对映异构体为不成手性对映的立体异构体，与本发明化合物具有相同分子式的不同异构体也在本发明的保护范围内。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物可以通过传统的方法转化为相应的盐，其在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。该盐可以为化合物与无机和/或有机酸和/或与无机和/或碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将本发明的化合物或其立体异构体或溶剂合物与一定量的酸或碱适当混合而得到的。这些盐可能在溶液中形成沉淀，然后以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷却干燥制得。具体地，盐优选为水溶性的药学上可接受的无毒酸加成盐，实例为氨基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸以及高氯酸)或与有机酸(如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用本领域中传统的其他方法(例如离子交换法)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。适当时，另外的药学上可接受的盐还可以包括衍生自适当碱的盐，包括碱金属盐、碱土金属盐以及铵盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。适当时，另外的药学上可接受的盐包括使用如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根以及芳基磺酸根等平衡离子形成的无毒铵、季铵以及胺阳离子。
术语“溶剂合物”也可以称为“溶剂化合物”、“溶剂化物”，指的是含有溶剂的化合物，其中溶剂分子可以以包括配位键、共价键、范德华力、离子键、氢键等方式与化合物分子相结合。
术语“前药”是指当被施用至生物体时由于自发化学反应、酶催化的化学反应、光解和/或代谢化学反应而产生药物，即活性成分的任何化合物。前药因此是治疗活性化合物的共价改性的类似物或潜在形式。合适的实例包括但不限于：化合物的羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、砜酯、亚砜酯、氨基化合物、氨基甲酸盐、偶氮化合物、磷酰胺、葡萄糖苷、醚、乙缩醛等形式。
术语“阻转异构体”是一类立体异构体，其中两种异构体的原子空间排列不同。阻转异构体由于大基团围绕中心键的旋转受阻引起的受限制的旋转而存在。
术语“同位素标记的化合物”等同于本发明所述的化合物，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如 2H、 3H、 13C、 11C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F和 36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。
术语“烷基”是指包含伯(正)碳原子、或仲碳原子、或叔碳原子、或季碳原子、或其组合的饱和烃基。包含该术语的短语，例如，“C 1-C 3烷基”是指包含1～3个碳原子的烷基，每次出现时，可以互相独立地为C 1烷基、C 2烷基、C 3烷基。优选的烷基为C 1-C 6烷基、C 1-C 5烷基、C 1-C 4烷基和C 1-C 3烷基。合适的实例包括但不限于：甲基(Me、-CH 3)、乙基(Et、-CH 2CH 3)、1-丙基(n-Pr、n-丙基、-CH 2CH 2CH 3)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH 3) 2)。
术语“亚烷基”是指是指除去烷基的另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。在一些实施方案中，C 1-C 4亚烷基、C 2-C 4亚烷基和C 1-C 3亚烷基是优选的。
术语“卤代烷基”是指上述烷基，其被一个或多个卤素基团取代。
术语“羟基”是指-OH。
术语“氰基”是指-CN。
术语“饱和环烷基”是指包含环碳原子的非芳香族环状烃基，可以为单环烷基或桥环烷基。包含该术语的短语，例如，“4-7元饱和环烷基”是指包含4～7个环碳原子的环烷基，每次出现时，可以互相独立地为C 4环烷基、C 5环烷基、C 6环烷基、C 7环烷基。优选的饱和环烷基为3-8元环烷基、3-7元环烷基、3-6元环烷基和5-6元环烷基。合适的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。相应地，术语“饱和含氮杂环基”是指，环系中至少一个环碳原子被N取代的非芳香族环状烃基；术语“饱和含氮螺环基”是指环系为螺环结构且环系中至少一个环碳原子被N取代的饱和含氮杂环基。优选的饱和含氮杂环基为3-8元含氮杂环基、3-6元含氮杂环基或4-6元含氮杂环基。
术语“卤素”是指-F、-Cl、-Br或-I。相应地，“卤代”是指以-F、-Cl、-Br或-I替代相应基团中的-H。
术语“烷氧基”是指具有-O-烷基的基团，即如上所定义的烷基经由氧原子连接至母核结构。包含该术语的短语，例如，“C 1-C 3烷氧基”是指烷基部分包含1～3个碳原子。
术语“芳基”是指在芳香环化合物的基础上除去一个氢原子衍生的芳族烃基，可以为单环芳基、稠环芳基或多环芳基。对于多环状基团，至少一个是芳族环系。包含该术语的短语，例如，“5-6元芳基”是指芳香环系包含5-6个环原子的基团。优选的芳基为6-10元芳基，作为实例可以选自苯基和萘基。
术语“杂芳基”是指含有杂原子的芳基，可为单环或稠合环状基团，并且所述杂原子独立地选自N、O和S。杂芳基优选为5-12元杂芳基，更优选为5-6元杂芳基。杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、***基、四氢吡咯基。在某一方案中，杂芳基典型地为含1个或多个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基。除非另外说明，“5-元杂芳基”为包含一个杂原子的示例性5-元杂芳基基团，实例包括但不限于，吡咯基、呋喃基以及噻吩基；包含两个杂原子的示例性5-元杂芳基基团包括但不限于，咪唑基、吡唑基、噁唑啉基、异噁唑啉基、噻唑基以及异噻唑基；包含三个杂原子的示例性5-元杂芳基基团包括但不限于，***基、噁二唑基以及噻二唑基；包含四个杂原子的示例性5-元杂芳基基团包括但不限于，四唑基。
术语“杂环基”是指构成环的一个或多个原子是杂原子且其余为碳的非芳香环状基团，所述的杂原子包括而不限于氮原子、氧原子和硫原子等。优选的杂环基为3-10元饱和杂环基。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可以是单环的(“单环的杂环基”)，或者是双环、三环或更多环的杂环状体系，其可包括并环的(稠合的)、桥联的(桥环的)或螺的环***(例如二环***(“二环的杂环烷基”)。杂环烷基二环的环***可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子；并且是饱和的。示例性3-元杂环基基团包括但不限于，氮杂环丙基、环氧乙烷基以及硫杂环丙烷基，或者其立体异构体；示例性4-元杂环基基团包括但不限于，氮杂环丁烷基，环氧丙烷基，硫杂环丁烷基，或者其同分异构体和立体异构体；示例性5-元杂环基基团包括但不限于，四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡咯烷基，噻唑烷基，异噻唑烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，二氧戊环基，氧杂硫呋喃基，二硫呋喃基，或者其同分异构体和立体异构体。示例性6-元杂环基基团包括但不限于，哌啶基，四氢吡喃基，硫化环戊烷基，吗啉基，硫代吗啉基，二噻烷基，二噁烷基，哌嗪基，三嗪烷基，或者其同分异构体和立体异构体；示例性7-元杂环基基团包括但不限于，氮杂环庚烷基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，以及二氮杂环庚基，或者其同分异构体和立体异构体。在某一方案中，典型的含1个或多个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂环基。方案中，“杂环烷基”为4-6元杂环烷基，其中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1、2或3个。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列 举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。在一些具体的结构中，当烷基基团清楚地表示为连接基团时，则该烷基基团代表连接的亚烷基基团，例如，基团“-C 1-C 3卤代烷基”中的烷基应当理解为亚烷基。
除非另有规定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。应该理解，在本发明中使用的单数形式，如“一种”，包括复数指代，除非另有规定。
此外，术语“包括”是开放性限定并非封闭式，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
除非另有说明，本发明采用质谱、核磁等传统方法鉴定化合物，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。
除非另有指明，本发明采用分析化学、有机合成化学和光学的标准命名及标准实验室步骤和技术。在某些情况下，标准技术被用于化学合成、化学分析、发光器件性能检测。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“…独立地”应做广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“…独立地”既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响；也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本申请描述基团的结构式中所使用的
Figure PCTCN2021120199-appb-000023
或“*”是指，相应的基团通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明涉及如下实施方案。
在一个实施方案中，本发明涉及具有通式(I)所示结构的嘧啶基衍生物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药：
Figure PCTCN2021120199-appb-000024
其中，环A为4-6元饱和含氮杂环基、-C 1-C 3亚烷基-4-6元饱和含氮杂环基或环Q；环A被1至3个R 0取代，R 0各自独立地选自-H、C 1-C 3烷基、羟基、卤素、-NH 2或-NH-(C 1-C 3烷基)；
环Q选自如下基团：
Figure PCTCN2021120199-appb-000025
R 1选自-H、卤素、氰基、C 1-C 3卤代烷基、3-5元饱和环烷基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3卤代烷氧基；
R 2、R 3各自独立地选自-H、卤素、氰基、-C(O)NH(C 1-C 4烷基)、-C(O)N(C 1-C 4烷基) 2、5-6元杂芳基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4卤代烷基或C 1-C 4卤代烷氧基；
X选自CH或N；
R 4选自如下基团：
Figure PCTCN2021120199-appb-000026
其中，R 5、R 6各自独立地选自-H、C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、-(C 1-C 3烷基)-3-6元饱和环烷基、3-6元饱和环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(C 1-C 3烷基)-6-10元芳基或-(C 1-C 3烷基)-5-12元杂芳基；
R 5和R 6不连接或连接成4-6元环；
条件是，当环A选自4-6元饱和含氮杂环基、-C 1-C 3亚烷基-4-6元饱和含氮杂环基时，R 4不为
Figure PCTCN2021120199-appb-000027
Figure PCTCN2021120199-appb-000028
在一个实施方案中，本发明涉及上述具有通式(I)所示结构的嘧啶基衍生物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其特征在于，
R 4为
Figure PCTCN2021120199-appb-000029
R 5、R 6各自独立地选自C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、-(C 1-C 3烷基)-3-6元饱和环烷基或3-6元饱和环烷基；
R 5和R 6不连接或连接成4-6元环。
在一个实施方案中，本发明涉及上述具有通式(I)所示结构的嘧啶基衍生物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其特征在于，R 4为
Figure PCTCN2021120199-appb-000030
R 5、R 6各自独立地选自-H、C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、-(C 1-C 3烷基)-3-6元饱和环烷基或3-6元饱和环烷基；
R 5和R 6不连接或连接成4-6元环。
在一个实施方案中，本发明涉及上述具有通式(I)所示结构的嘧啶基衍生物、其光学异构体、药学 上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其特征在于，
R 4为
Figure PCTCN2021120199-appb-000031
R 5选自C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、-(C 1-C 3烷基)-3-6元饱和环烷基、3-6元饱和环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(C 1-C 3烷基)-6-10元芳基或-(C 1-C 3烷基)-5-12元杂芳基。
在一个实施方案中，本发明涉及上述具有通式(I)所示结构的嘧啶基衍生物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其特征在于，R 4为
Figure PCTCN2021120199-appb-000032
R 5、R 6各自独立地选自C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、-(C 1-C 3烷基)-3-6元饱和环烷基、3-6元饱和环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(C 1-C 3烷基)-6-10元芳基或-(C 1-C 3烷基)-5-12元杂芳基；
环A选自环Q。
在一个实施方案中，本发明涉及上述具有通式(I)所示结构的嘧啶基衍生物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其特征在于，
R 4为
Figure PCTCN2021120199-appb-000033
R 5选自C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、-(C 1-C 3烷基)-3-6元饱和环烷基、3-6元饱和环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(C 1-C 3烷基)-6-10元芳基或-(C 1-C 3烷基)-5-12元杂芳基；
环A选自环Q。
在一个实施方案中，本发明涉及上述具有通式(I)所示结构的嘧啶基衍生物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其特征在于，R 1为-CF 3。
在一个实施方案中，本发明涉及上述具有通式(I)所示结构的嘧啶基衍生物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其特征在于，R 2为-H、-F或-CN。
在一个实施方案中，本发明涉及上述具有通式(I)所示结构的嘧啶基衍生物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其特征在于，R 3为-H。
在一个实施方案中，本发明涉及上述具有通式(I)所示结构的嘧啶基衍生物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其特征在于，环A选自如下基团中的一个且环A上的H被1至3个R 0取代：
Figure PCTCN2021120199-appb-000034
在一个实施方案中，本发明涉及上述具有通式(I)所示结构的嘧啶基衍生物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其特征在于，环A选自如下基 团中的一个且环A上的H被1至3个R 0取代：
Figure PCTCN2021120199-appb-000035
在一个实施方案中，本发明涉及上述具有通式(I)所示结构的嘧啶基衍生物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其特征在于，R 0各自独立地选自-H、甲基、乙基、羟基、-NH 2和-NH-CH 3。
在一个实施方案中，本发明涉及具有通式(a)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药：
Figure PCTCN2021120199-appb-000036
其中：
R 7各自独立地选自-H、卤素、氰基、-NR’R”、-OR’、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、
Figure PCTCN2021120199-appb-000037
和-P(＝O)R 5R 6；
R 5和R 6各自独立地选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R 5’选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R 6’选自-H、氰基、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R 8选自-H、卤素、氰基、-OR’、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R 9和R 10各自独立地选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R 11选自-H、-OR’、-NR’R”、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-NHC(O)C 1-6烷基、-NHC(O)OC 1-6烷基、-NHC(O)NHC 1-6烷基和-NHC(O)N(C 1-6烷基) 2；其中所述C 1-6烷基任选被1-3个选自羟基、巯基、-OR’和-NR’R”的取代基取代；
R’和R”各自独立地选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
m1、m2、n1和n2各自独立地为0、1或2；
p选自0、1、2、3、4、5和6；
t选自1、2、3和4；
条件是R 7中至少一个为-P(＝O)R 5R 6。
在一个实施方案中，本发明涉及上述具有通式(a)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：
R 7各自独立地选自-H、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基和-P(＝O)R 5R 6；
R 5和R 6各自独立地选自-H和C 1-4烷基；
R 8选自卤素、氰基和卤代C 1-4烷基；
R 9和R 10各自独立地选自-H和C 1-4烷基；
R 11选自-H、-NR’R”、-NHC(O)OC 1-4烷基、-NHC(O)NHC 1-4烷基和-NHC(O)N(C 1-4烷基) 2；其中所述C 1-4烷基任选被1-3个选自羟基、巯基和-NR’R”的取代基取代；
R’和R”各自独立地选自-H、C 1-4烷基和卤代C 1-4烷基；
m1、m2、n1和n2各自独立地为0、1或2；
p选自0、1和2；
t选自1和2；
条件是R 7中至少一个为-P(＝O)R 5R 6。
在一个实施方案中，本发明涉及上述具有通式(a)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：
R 7各自独立地选自卤素、氰基和-P(＝O)R 5R 6；
R 5和R 6各自独立地为C 1-4烷基；
R 8为卤代C 1-4烷基；
R 9和R 10各自独立地为-H；
R 11选自H和-NR’R”；
R’和R”各自独立地选自-H和C 1-4烷基；
m1、m2、n1和n2各自独立地为1或2；
p为0；
t选自1和2；
条件是R 7中至少一个为-P(＝O)R 5R 6。
在一个实施方案中，本发明涉及上述具有通式(a)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：
R 7为-P(＝O)R 5R 6；
R 5和R 6各自独立地为C 1-4烷基；
R 8为卤代C 1-4烷基，优选为-CF 3；
R 9和R 10各自独立地为-H；
R 11为-NR’R”；
R’和R”各自独立地为-H；
m1、m2、n1和n2各自独立地为1；
p为0；
t为1。
在一个实施方案中，本发明涉及具有通式(b)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，
Figure PCTCN2021120199-appb-000038
其中，
R 7各自独立地选自-H、卤素、氰基、-OR’、-NR’R”、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、
Figure PCTCN2021120199-appb-000039
和-P(＝O)R 5R 6；
R 5和R 6各自独立地选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R 5’选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R 6’选自-H、氰基、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R 8选自-H、卤素、氰基、-OR’、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R 11选自-H、-OR’、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-C(O)C 1-6烷基、-C(O)OC 1-6烷基、-C(O)NHC 1-6烷基和-C(O)N(C 1-6烷基) 2；其中所述C 1-6烷基任选被1-3个选自羟基、巯基、-OR’和-NR’R”的取代基取代；
R’和R”各自独立地选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
m1、m2、n1和n2各自独立地为0、1或2；
t选自1、2、3和4；
p选自0、1、2、3、4、5和6。
在一个实施方案中，本发明涉及上述具有通式(b)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：
R 7各自独立地选自-H、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基和-P(＝O)R 5R 6；
R 5和R 6各自独立地选自-H和C 1-4烷基；
R 8选自卤素、氰基和卤代C 1-4烷基；
R 11选自-H、-C(O)OC 1-4烷基、-C(O)NHC 1-4烷基和-C(O)N(C 1-4烷基) 2；其中所述C 1-4烷基任选被1-3个选自羟基、巯基和-NR’R”的取代基取代；
R’和R”各自独立地选自-H和C 1-6烷基；
m1、m2、n1和n2各自独立地为0、1或2；
t选自1和2；
p选自0和1；
条件是R 7中至少一个为-P(＝O)R 5R 6。
在一个实施方案中，本发明涉及上述具有通式(b)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：
R 7各自独立地选自-H、卤素、氰基和-P(＝O)R 5R 6；
R 5和R 6各自独立地为C 1-4烷基；
R 8为卤代C 1-4烷基；
R 11为H或-C(O)OC 1-4烷基；其中所述C 1-4烷基任选被1-2个羟基取代；
m1、m2、n1和n2各自独立地为1或2；
t选自1和2；
p选自0和1；
条件是R 7中至少一个为-P(＝O)R 5R 6。
在一个实施方案中，本发明涉及具有通式(b-1)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，
Figure PCTCN2021120199-appb-000040
其中，
R 7选自-H、卤素、氰基、-OR’、-NR’R”、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基和-P(＝O)R 5R 6；
R 5和R 6各自独立地选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R 8选自-H、卤素、氰基、-OR’、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R 11选自-H、-OR’、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-C(O)C 1-6烷基、-C(O)OC 1-6烷基、-C(O)NHC 1-6烷基和-C(O)N(C 1-6烷基) 2；其中所述C 1-6烷基任选被1-3个选自羟基、巯基、-OR’和-NR’R”的取代基取代；
R’和R”各自独立地选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
m1、m2、n1和n2各自独立地为0、1或2。
在一个实施方案中，本发明涉及上述具有通式(b-1)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：
R 7选自-H、卤素、氰基、C 1-4烷基和卤代C 1-4烷基；
R 5和R 6各自独立地选自-H和C 1-4烷基；
R 8选自卤素、氰基和卤代C 1-4烷基；
R 11选自-H、-C(O)OC 1-4烷基、-C(O)NHC 1-4烷基和-C(O)N(C 1-4烷基) 2；其中所述C 1-4烷基任选被1-3个选自羟基、巯基和-NR’R”的取代基取代；
R’和R”各自独立地选自-H和C 1-6烷基；
m1、m2、n1和n2各自独立地为0、1或2。
在一个实施方案中，本发明涉及上述具有通式(b-1)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：
R 7选自-H、卤素和氰基；
R 5和R 6各自独立地为C 1-4烷基；
R 8为卤代C 1-4烷基；
R 11为H或-C(O)OC 1-4烷基；其中所述C 1-4烷基任选被1-2个羟基取代；
m1、m2、n1和n2各自独立地为1或2。
在一个实施方案中，本发明涉及上述具有通式(b-1)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：
R 7为-H；
R 5和R 6各自独立地为C 1-4烷基；
R 8为卤代C 1-4烷基，优选为-CF 3；
R 11为-C(O)OC 1-4烷基；其中所述C 1-4烷基任选被1-2个羟基取代；
m1、m2、n1和n2各自独立地为1。
在一个实施方案中，本发明涉及通式(b-2)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，
Figure PCTCN2021120199-appb-000041
其中，
R 7选自-H、卤素、氰基、-OR’、-NR’R”、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基和-P(＝O)R 5R 6；
R 5和R 6各自独立地选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R 8选自-H、卤素、氰基、-OR’、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R 15为C 1-6烷基，其任选被1-3个选自羟基、巯基、-OR’和-NR’R”的取代基取代；
R’和R”各自独立地选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
m1、m2、n1和n2各自独立地为0、1或2。
在一个实施方案中，本发明涉及上述具有通式(b-2)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：
R 7选自-H、卤素、氰基、C 1-4烷基和卤代C 1-4烷基；
R 5和R 6各自独立地选自-H和C 1-4烷基；
R 8选自卤素、氰基和卤代C 1-4烷基；
R 15为C 1-4烷基，其任选被1-3个选自羟基、巯基和-NR’R”的取代基取代；
R’和R”各自独立地选自-H和C 1-6烷基；
m1、m2、n1和n2各自独立地为0、1或2。
在一个实施方案中，本发明涉及上述具有通式(b-2)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：
R 7选自-H、卤素和氰基；
R 5和R 6各自独立地为C 1-4烷基；
R 8为卤代C 1-4烷基；
R 15为C 1-4烷基；其任选被1-2个羟基取代；
m1、m2、n1和n2各自独立地为1或2。
在一个实施方案中，本发明涉及上述具有通式(b-2)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：
R 7为-H；
R 5和R 6各自独立地为C 1-4烷基；
R 8为卤代C 1-4烷基，优选为-CF 3；
R 11为-C(O)OC 1-4烷基；其中所述C 1-4烷基任选被1-2个羟基取代；
m1、m2、n1和n2各自独立地为1。
在一个实施方案中，本发明涉及具有通式(c)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，
Figure PCTCN2021120199-appb-000042
其中：
R 8选自-H、卤素、氰基、-OR’、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R 13和R 14各自独立地选自H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R 15各自独立地选自-H、卤素、-OR’、氰基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、
Figure PCTCN2021120199-appb-000043
Figure PCTCN2021120199-appb-000044
R 5’选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R 6’选自-H、氰基、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R’选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
s和q各自独立地选自0、1和2；
r选自1、2、3和4；
条件是至少一个R 15为
Figure PCTCN2021120199-appb-000045
在一个实施方案中，本发明涉及上述具有通式(c)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：
R 8为卤代C 1-6烷基；
R 13和R 14各自独立地选自H和C 1-6烷基；
R 15各自独立地选自-H、卤素、氰基、
Figure PCTCN2021120199-appb-000046
R 5’选自-H和C 1-6烷基；
R 6’选自-H、氰基和C 1-6烷基；
s和q各自独立地选自0和1；
r选自1和2；
条件是至少一个R 15为
Figure PCTCN2021120199-appb-000047
在一个实施方案中，本发明涉及上述具有通式(c)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：
R 8为卤代C 1-4烷基；
R 13和R 14各自独立地为C 1-4烷基；
R 15各自独立地选自-H、卤素、氰基和
Figure PCTCN2021120199-appb-000048
R 5’选自-H和C 1-4烷基；
R 6’选自-H、氰基和C 1-4烷基；
s和q各自独立地选自0和1；
r选自1和2；
条件是至少一个R 15为
Figure PCTCN2021120199-appb-000049
在一个实施方案中，本发明涉及上述具有通式(c)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：
R 8为卤代C 1-4烷基，优选为-CF 3；
R 13和R 14各自独立地为C 1-4烷基；
R 15选自卤素和
Figure PCTCN2021120199-appb-000050
R 5’为C 1-4烷基；
R 6’选自-H和氰基；
s和q各自独立地为1；
r选自1和2；
条件是至少一个R 15为
Figure PCTCN2021120199-appb-000051
在一个实施方案中，本发明涉及具有通式(c-1)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，
Figure PCTCN2021120199-appb-000052
其中：
R 8选自-H、卤素、氰基、-OR’、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R 13和R 14各自独立地选自H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R 15选自-H、卤素、氰基、-OR’、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、
Figure PCTCN2021120199-appb-000053
R 5’选自-H、氰基、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R 6’选自-H、氰基、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R’选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
s和q各自独立地选自0、1和2。
在一个实施方案中，本发明涉及上述具有通式(c-1)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：
R 8为卤代C 1-4烷基；
R 13和R 14各自独立地选自-H和C 1-4烷基；
R 15选自-H、卤素和氰基；
R 5’选自-H和C 1-4烷基；
R 6’选自-H、氰基和C 1-4烷基；
s和q各自独立地选自0和1。
在一个实施方案中，本发明涉及上述具有通式(c-1)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：
R 8为卤代C 1-4烷基，优选为-CF 3；
R 13和R 14各自独立地选自-H和C 1-4烷基；
R 15选自-H和卤素；
R 5’为C 1-4烷基；
R 6’选自-H和氰基；
s和q各自独立地为1。
具体地，所述嘧啶基衍生物选自以下化合物中的一种：
Figure PCTCN2021120199-appb-000054
Figure PCTCN2021120199-appb-000055
Figure PCTCN2021120199-appb-000056
Figure PCTCN2021120199-appb-000057
Figure PCTCN2021120199-appb-000058
在一个实施方案中，所述嘧啶基衍生物选自以下化合物中的一种：
Figure PCTCN2021120199-appb-000059
在一个实施方案中，本发明提供嘧啶基衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure PCTCN2021120199-appb-000060
化合物a与化合物b进行取代反应，制备化合物c；
化合物c与化合物d进行取代反应，制备化合物e；
将基团w反应形成R 4；
其中，V各自独立地选自卤素；R 1、R 2、R 3、R 4、w、x和A如说明书中所定义。
在其中一个具体的实施方案中，将基团w反应形成R 4的方法包括如下步骤：
基团w为卤素，基团w与R 4-H进行取代反应，形成R 4；或
基团w为-S-R 5，基团w进行氧化反应，形成R 4；或
基团w为-NO 2，基团w进行还原反应生成-NH 2，-NH 2进行缩合反应，形成R 4；R 1、R 2、R 3、R 4、w、x和A如说明书中所定义。
在一个实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含如本发明所述的嘧啶基衍生物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，以及药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。
在一个实施方案中，所述药物组合物还包括联用药剂；所述联用药剂选自抗增殖剂、抗癌剂、免疫抑制剂和疼痛缓解剂中的至少一种。
在一个实施方案中，本发明涉及所述嘧啶基衍生物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药或所述药物组合物在制备用于预防或治疗与异常的CDK7活性相关的癌症、良性赘生物、血管生成、炎症性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病或感染性疾病的药物中的用途。
在一个实施方案中，所述与异常的CDK7活性相关的癌症选自乳腺癌、卵巢癌、直肠癌、肝癌、肺癌、胃癌、脑癌、胆管癌、***、子宫内膜癌、头颈癌、膀胱癌、骨癌、肠癌、肾癌、喉癌、淋巴瘤、白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、T细胞急性成淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、间皮瘤、骨髓瘤、神经内分泌癌、食管癌、***癌、***癌、皮肤癌、软组织肉瘤癌、脊髓癌、睾丸癌、甲状腺癌和子宫癌中的一种或几种。
在一个实施方案中，本发明涉及所述嘧啶基衍生物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药或所述药物组合物，其用于预防或治疗与异常的CDK7活性相关的癌症、良性赘生物、血管生成、炎症性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病或感染性疾病。
在一个实施方案中，所述与异常的CDK7活性相关的癌症选自乳腺癌、卵巢癌、直肠癌、肝癌、肺癌、胃癌、脑癌、胆管癌、***、子宫内膜癌、头颈癌、膀胱癌、骨癌、肠癌、肾癌、喉癌、淋巴瘤、白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、T细胞急性成淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、间皮瘤、骨髓瘤、神经内分泌癌、食管癌、***癌、***癌、皮肤癌、软组织肉瘤癌、脊髓癌、睾丸癌、甲状腺癌和子宫癌中的一种 或几种。
在一个实施方案中，本发明涉及一种预防或治疗与异常的CDK7活性相关的癌症、良性赘生物、血管生成、炎症性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病或感染性疾病的方法，包括向需要的受试者给药本发明所述的嘧啶基衍生物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药或所述药物组合物。
在该治疗方法的一个实施方案中，所述与异常的CDK7活性相关的癌症选自乳腺癌、卵巢癌、直肠癌、肝癌、肺癌、胃癌、脑癌、胆管癌、***、子宫内膜癌、头颈癌、膀胱癌、骨癌、肠癌、肾癌、喉癌、淋巴瘤、白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、T细胞急性成淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、间皮瘤、骨髓瘤、神经内分泌癌、食管癌、***癌、***癌、皮肤癌、软组织肉瘤癌、脊髓癌、睾丸癌、甲状腺癌和子宫癌中的一种或几种。
本发明的实施例还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含如上所述的嘧啶基衍生物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，以及药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。
在其中一个具体的实施方案中，所述药物组合物还包括联用药剂；所述联用药剂选自抗增殖剂、抗癌剂、抗糖尿病剂、抗炎剂、免疫抑制剂、以及疼痛缓解剂中的至少一种。在某些实施方式中，所述联用药剂为一种或多种抗癌剂。所述联用药剂选自小有机分子，如药物化合物(例如《美国联邦法规(Code of Federal Regulations)》(CFR)中所提供的由美国食品和药物管理局(U.S.Foodand Drug Administration)批准的化合物)，以及肽、蛋白质、碳水化合物、单糖、低聚糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白质、与蛋白质连接的小分子、糖蛋白、类固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素、维生素以及细胞等。
可以理解地，所述药物组合物还可以包括药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明还提供如上所述的嘧啶基衍生物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，或如上所述的药物组合物在制备用于预防或治疗CDK7介导的疾病或病症的药物中的应用。具体地，所述CDK7介导的疾病或病症是指哺乳动物(尤其是人)中CDK7介导的疾病或病症。
在其中一个具体的实施方案中，所述CDK7介导的疾病或病症是指异常的CDK7活性相关的增殖性疾病(如癌症)、良性赘生物、血管生成、炎症性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病或过敏性疾病。
在其中一个具体的实施方案中，所述与异常的CDK7活性相关的癌症选自乳腺癌(尤 其是三阴乳腺癌)、卵巢癌、直肠癌、肝癌、肺癌、胃癌、脑癌、胆管癌、***、子宫内膜癌、头颈癌、膀胱癌、骨癌、肠癌、肾癌、喉癌、淋巴瘤、白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、T细胞急性成淋巴细胞性白血病(T-ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、间皮瘤、骨髓瘤、神经内分泌癌、食管癌、***癌、***癌、皮肤癌、软组织肉瘤癌、脊髓癌、睾丸癌、甲状腺癌和子宫癌中的一种或几种。
以下为具体的实施方案。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，可以由本领域技术人员通过传统的优化程序来确定。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代氯仿(CDCl 3)，氘代甲醇(CD 3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
化学合成相关缩写：
Boc 2O：一缩二碳酸二叔丁基酯
DIEA：N,N-二异丙基乙胺
Xantphos：4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
Johnphos：2-(二叔丁基膦)联苯
Pd(OAc) 2：醋酸钯
Pd(PPh 3) 4：四(三苯基膦)钯
Pd(Pd(PPh 3) 2Cl 2：双苯基磷二氯化钯
Pd(dppf)Cl 2：[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯
Pd 2(dba) 3：三(二亚苄基丙酮)二钯
Pd/C：钯炭催化剂
NaOtBu：叔丁醇钠
PE：石油醚；
EA：乙酸乙酯；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
DCM：二氯甲烷；
THF：四氢呋喃
MeOH：甲醇
Prep-HPLC：高压制备液相色谱
Rf：比移值；
g：克
mg：毫克
h：小时
rt：室温
mol：摩尔
mmol：毫摩尔
mL：毫升
M：摩尔/升
SEMCl：氯甲基三甲基硅乙基醚
TFA：三氟乙酸
TFAA：三氟乙酸酐
中间体1：7-溴-1H-吲哚-6-甲腈
Figure PCTCN2021120199-appb-000061
第一步：7-溴-1H-吲哚-6-羧酸1b
Figure PCTCN2021120199-appb-000062
将乙烯基溴化镁(1mol/L，320mL)加入到200mL无水THF中，降温至-78℃，向其中慢慢滴加化合物2-溴-3-硝基苯甲酸1a(20g,81.3mmol)溶解在320mL无水THF的溶液。滴加完成后，升至室温搅拌过夜。反应液用150mL饱和NH4Cl溶液淬灭，用1mol/L的盐酸溶液调节pH至2左右，接着用EtOAc(3x200mL)萃取。有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，真空旋干得固体粗品。向粗品中加入适量DCM进行打浆纯化，得到棕色固体产品1b(16g，收率：82％)。
MS m/z(ESI)：240.1[M+1]。
第二步：7-溴-1H-吲哚-6-羧酰胺1c
Figure PCTCN2021120199-appb-000063
将化合物1b(16g，66.9mmol)溶于150mL无水DMF中，降温至0℃，加入CDI(21.7g，134mmol)，0℃下搅拌1h。LC-MS监测化合物1b已消耗掉。接着向其中加入96mL氨水，继续在0℃下反应1h。反应液加水淬灭，用THF(3x100mL)萃取。有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，真空旋干。粗品通过硅胶柱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝70/1)纯化后得到黄色固体产品1c(11g，收率：69％)。
MS m/z(ESI)：239.1[M+1]。
第三步：7-溴-1H-吲哚-6-甲腈(中间体1)
Figure PCTCN2021120199-appb-000064
将化合物1c(11g，46.2mmol)溶于50mL无水DCM中，降温至0℃。加入三乙胺(9.3g，92.4mmol)，搅拌5min，接着向其中缓慢滴加TFAA(三氟乙酸酐)(19.4g，92.4mmol)。添加完成后，反应液于0℃下搅拌1h。反应加水淬灭，接着用DCM萃取。有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，真空旋干得到粗品。粗品通过硅胶柱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝15/1)纯化得浅黄色固体产品7-溴-1H-吲哚-6-甲腈(中间体1)(2.0g，收率：20％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.61(brs,1H),7.64(d,1H),7.48(t,1H),7.36(d,1H),6.72(dd,1H)。
中间体2：顺式-N 1-甲基环己烷-1,3-二胺
Figure PCTCN2021120199-appb-000065
第一步：((1R,3S)-环己烷-1,3-二基)二氨基甲酸二苄酯2b
Figure PCTCN2021120199-appb-000066
将化合物(1R,3S)-环己烷-1,3-二羧酸(2a)(5g，1eq)、DPPA(16g，2eq)和Et 3N(6g，2eq)在甲苯(25mL)中的混合物在60℃搅拌0.5h。然后在加入BnOH(6.4g，2eq)后，将最终混合物在100℃下再搅拌3小时。TLC显示原料已耗尽。将反应混合物通过添加10mL水稀释，有机层用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机相得到粗化合物。粗品通过硅胶柱色谱法纯化，用(MeOH/DCM＝0至5％)洗脱，得到((1R,3S)-环己烷-1,3-二基)二氨基甲酸二苄酯2b(3g，27％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.39–7.29(m,10H),7.26(s,1H),7.24(s,1H),5.00(s,4H),2.00–1.62(m,5H),1.35–0.93(m,5H)
第二步：顺式-(3-(((苄氧基)羰基)氨基)环己基)(甲基)氨基甲酸苄基酯2c
Figure PCTCN2021120199-appb-000067
在0℃下，向2b(380mg，1mmol)的DMF(5mL)混合物中加入NaH(40mg，1mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5h。加入CH 3I(142mg，1mmol)。将混合物在25℃搅拌2h。加入10mL水稀释反应混合物，将有机层用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将混合物在减压下浓缩得到粗品。通过硅胶上的柱色谱法纯化所述粗品，用(乙酸乙酯/石油醚＝0至50％)洗脱，得到顺式-(3-(((苄氧基)羰基)氨基)环己基)(甲基)氨基甲酸苄基酯(2c)(120mg)，为黄色油状物。
MS m/z(ESI):397.1[M+1]。
第三步：顺式-N 1-甲基环己烷-1,3-二胺(中间体2)
Figure PCTCN2021120199-appb-000068
将Pd/C(32mg，0.1eq)加入到2c(120mg，1eq)的MeOH(5mL)溶液中，在室温搅拌2h。TLC显示原料消耗完后，将反应混合物过滤。将固体用MeOH(10ml×2)洗涤。减压浓缩滤液，得到化合物顺式-N 1-甲基环己烷-1,3-二胺(中间体2)(30mg，77.3％)，为浅黄色固体。
中间体3：(2s,3as,5s,6as)-八氢并环戊二烯-2,5-二胺
Figure PCTCN2021120199-appb-000069
第一步：(2r,3ar,5r,6ar)-八氢并环戊二烯-2,5-二醇3b
Figure PCTCN2021120199-appb-000070
将四氢并环戊二烯-2,5(1H,3H)-二酮3a(10g,72.38mmol)溶于干燥的乙酸乙酯(300mL)中并用N 2置换空气3次。降至0℃,加入1mol/L三叔丁氧基氢化锂铝(217ml，217mmol)。添加完成后自然升温至室温，搅拌18个小时。向反应液中加入饱和氯化铵(300ml)淬灭，分液，水相用乙酸乙酯(300mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，室温无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到白色固体(2r,3ar,5r,6ar)-八氢并环戊二烯-2,5-二醇3b(6.2g,产率60.24％)。
第二步：(2r,3ar,5r,6ar)-二甲磺酸八氢并环戊二烯-2,5-二基酯3c
Figure PCTCN2021120199-appb-000071
将(2r,3ar,5r,6ar)-八氢并环戊二烯-2,5-二醇3b(6.2g，43.6mmol)和三乙胺(17.65g，174.4mmol)溶于干燥的二氯甲烷(100mL)中并用N 2置换空气3次。0℃加入MsCl(12.49g，109mmol)，搅拌反应一个小时。向反应液中加入二氯甲烷(100ml)和冰水(100mL)，分液。水相用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，室温用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到淡白色固体状的化合物(2r,3ar,5r,6ar)-二甲磺酸八氢并环戊二烯-2,5-二基酯3c(5.8g,产率44.58％)。
第三步：(2s,3as,5s,6as)-2,5-二叠氮基八氢并环戊二烯3d
Figure PCTCN2021120199-appb-000072
将(2r,3ar,5r,6ar)-二甲磺酸八氢并环戊二烯-2,5-二基酯3c(2.5g,8.38mmol)和叠氮钠(5.45g,83.79mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中,N 2置换3次，然后加热至80℃反应四个小时。向反应液中加入乙酸乙酯(60ml)和冰水(100mL)，分液。水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，室温用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到残留物。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到淡黄色油状的化合物(2s,3as,5s,6as)-2,5-二叠氮基八氢并环戊二烯3d(1.6g,产率99％)。
第四步：(2s,3as,5s,6as)-八氢并环戊二烯-2,5-二胺(中间体3)
Figure PCTCN2021120199-appb-000073
将(2s,3as,5s,6as)-2,5-二叠氮基八氢并环戊二烯3d(1.6g,8.32mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，加入Pd/C(160mg),H 2置换3次，室温反应6个小时。过滤，减压浓缩得棕色油状残留物。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到棕色油状的化合物(2s,3as,5s,6as)-八氢并环戊二烯-2,5-二胺(中间体3)(1.1g，产率94％)。
中间体4：3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-氟-7-(甲硫基)-1H-吲哚
Figure PCTCN2021120199-appb-000074
第一步：(2-氟-6-硝基苯基)(甲基)硫烷4b
Figure PCTCN2021120199-appb-000075
将2,3-二氟硝基苯4a(20g,0.126mol)溶于DMSO(200mL)中，向其中加入甲硫醇钠(9.7g,0.138mol)，室温搅拌过夜。向反应液中加入水(600mL)淬灭，用乙酸乙酯(300mL×2)萃取得到有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩旋干得到残留物。残留物通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)纯化后得到棕色油状化合物(2-氟-6-硝基苯基)(甲基)硫烷4b(12g,产率51％)。
MS m/z(ESI)：188.1[M+1]
第二步：6-氟-7-(甲硫基)-1H-吲哚4c
Figure PCTCN2021120199-appb-000076
将(2-氟-6-硝基苯基)(甲基)硫烷4b(10g,0.0535mol)溶于干燥的四氢呋喃(170mL)中并用N 2置换空气3次。然后降至-78℃,加入1.5mol/L的乙烯基溴化镁(169mL，0.254mol)。添加完成后自然升温至室温并搅拌3个小时。向反应液中加入饱和氯化铵(200mL)淬灭，接着用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩旋干得到残留物。残留物过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)纯化后得到棕色油状化合物6-氟-7-(甲硫基)-1H-吲哚4c(4.5g,产率46％)。
MS m/z(ESI)：182.1[M+1]
第三步：3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-氟-7-(甲硫基)-1H-吲哚(中间体4)
Figure PCTCN2021120199-appb-000077
将2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(8.0g，37.29mmol)溶于干燥的1,2-二氯乙烷(30mL)中并用N 2置换空气3次。加入无水三氯化铝(4.98g，37.29mmol)，然后加热至80℃搅拌半个小时。将6-氟-7-(甲硫基)-1H-吲哚4c(4.5g,24.86mmol)的1,2-二氯乙烷溶液(10ml)缓慢加入反应体系，保持80℃继续搅拌2个小时。降至室温，向反应液中加入二氯甲烷(30mL)、冰水(30mL)，分液，水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到残留物。残留物通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)纯化后得到淡黄色固体化合物3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-氟-7-(甲硫基)-1H-吲哚(中间体4)(4.8g,产率54％)。
MS m/z(ESI)：360.1[M-1]
中间体5：3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-(甲硫基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚
Figure PCTCN2021120199-appb-000078
第一步：7-(甲硫基)-1H-吲哚5b
Figure PCTCN2021120199-appb-000079
将7-溴-1H-吲哚5a(4.0g,20.4mmol)溶于二甲苯(15mL)中，加入硫代丁酸S-酸甲酯(12.0g,102mmol)、二氯化钯(1.0g,5.65mmol)、叔丁醇钾(8.5g,75.9mmol)、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦)杂蒽(1.0g,5.65mmol),N 2置换3次，升温至140℃反应12个小时。加入水(50mL)和乙酸乙酯(150ml)，分液，保留有机相。水相再用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相。将有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化后得到黄色油状化合物7-(甲硫基)-1H-吲哚5b(2.6g，产率79％)。
MS m/z(ESI)：164.1[M+1]
第二步：3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-(甲硫基)-1H-吲哚5c
Figure PCTCN2021120199-appb-000080
将2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(8.0g,37.0mmol)溶于无水二氯乙烷(50mL)中，加入无水三氯化铝(4.8g，36.0mmol)，N 2置换3次。然后升温至80℃，反应30分钟。加入7-(甲硫基)-1H-吲哚5b(2g,12.3mmol)，反应1个小时。加入水(100mL)和乙酸乙酯(150ml)，分液，保留有机相。水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相。将有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化后得到黄色固体化合物3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-(甲硫基)-1H-吲哚5c(1.0g，产率24％)。
MS m/z(ESI)：344.1[M+1]
第三步：3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-(甲硫基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚(中间体5)
Figure PCTCN2021120199-appb-000081
将3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-(甲硫基)-1H-吲哚5c(1.0g,2.92mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，N 2置换3次。然后降至0度，加入钠氢(180mg,4.38mmol)，反应30分钟。然后加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(540mg,4.10mmol)，升温至室温，反应4个小时。加入水(20mL) 和乙酸乙酯(15mL)，分液，保留有机相。水相再用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相。将有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化后得到黄色油状化合物3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-(甲硫基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚中间体5(600mg，产率43％)。
MS m/z(ESI)：474.1[M+1]
中间体6：1-(氨甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021120199-appb-000082
第一步：1-(羟甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯6b
Figure PCTCN2021120199-appb-000083
将5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-1-羧酸6a(900mg,3.73mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，N 2置换3次。降温至0℃，加入硼烷四氢呋喃(1mol/L)(7.5ml,7.5mmol),升温至室温，反应3个小时。加入水(20mL)和乙酸乙酯(15ml)，分液。水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相。将有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到油状的化合物1-(羟甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯6b(920mg，粗品)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：228.4[M+1]
第二步：1-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯6c
Figure PCTCN2021120199-appb-000084
将1-(羟甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯6b(920mg,4.05mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(1.23g，12.16mmol)，N 2置换3次。降温至0℃，滴加甲基磺酰氯(923mg，8.1mmol),升温至室温，反应3个小时。加入水(20mL)和乙酸乙酯(15ml)，分液，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到固体状的化合物1-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯6c(1g，产率81.3％)。
MS m/z(ESI)：306.4[M+1]
第三步：1-(叠氮甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯6d
Figure PCTCN2021120199-appb-000085
将1-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯6c(1g,3.97mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入叠氮化钠(774mg，11.9mmol)，N 2置换3次。升温至80℃，反应16个小时。加入水(20mL)和乙酸乙酯(15ml)，分液，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到油状的化合物1-(叠氮甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯6d(900mg，粗品)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：253.3[M+1]
第四步：1-(氨甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(中间体6)
Figure PCTCN2021120199-appb-000086
将1-(叠氮甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯6d(900mg,3.57mmol)溶于无水甲醇(20mL)中，加入10％钯炭(100mg)，氢气置换3次，室温反应5个小时。将反应混合物用硅藻土过滤，浓缩得到油状的化合物1-(氨甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯中间体6(800mg，产率99％)。
MS m/z(ESI)：227.4[M+1]
中间体7：6-((4-(7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁基酯
Figure PCTCN2021120199-appb-000087
第一步：6-((4-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁基酯7b
Figure PCTCN2021120199-appb-000088
将7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚1B(450mg,1.19mmol)和6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(303mg,1.43mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，加入DIEA(462mg,3.57mmol)，氮气置换，升温至70℃，反应2小时。反应液降至室温，浓缩旋干得到残留物。该残留物通过反相柱(ACN:H2O＝5:95到95:5)纯化后得到黄色固体产物6-((4-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁基酯7b(400mg，收率60％)。
MS m/z(ESI)：552.1[M+1]
第二步：6-((4-(7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(中间体7)
Figure PCTCN2021120199-appb-000089
氮气保护下，将6-((4-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁基酯7b(240mg，0.43mmol)溶解在DMF(5mL)中,加入二甲基氧化膦(170mg，2.15mmol)、醋酸钯(20mg，0.08mmol)、磷酸钾(184mg，0.86mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(75mg，0.13mmol)，微波中150℃反应1小时。降至室温，加入乙酸乙酯，用饱和的食盐水水洗涤。分离有几层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩得到残留物。残留物过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)纯化后得到淡黄色固体化合物6-((4-(7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁基酯中间体7(110mg，收率47％)。
MS m/z(ESI)：550.1[M+1]
中间体8：6-((4-(6-氰基-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁基酯
Figure PCTCN2021120199-appb-000090
第一步：6-((4-(7-溴-6-氰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁基酯8b
Figure PCTCN2021120199-appb-000091
将7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲腈3A(2.00g,5.0mmol)和6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(1.30g,6.00mmol)溶解在异丙醇(40mL)中，加入DIEA(1.94g,15.0mmol)，氮气置换，升温至100℃，反应2小时。降至室温，直接浓缩，残留物通过反相柱(ACN:H2O＝5:95到95:5)纯化后得到固体化合物6-((4-(7-溴-6-氰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁基酯8b(1.30g白色固体，收率45.1％)。
MS m/z(ESI)：577.1[M+1]
第二步：6-((4-(6-氰基-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(中间体8)
Figure PCTCN2021120199-appb-000092
将6-((4-(7-溴-6-氰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁 基酯8b(200mg，0.34mmol)溶解在DMF(10mL)中，加入二甲基氧化膦(135mg,1.73mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(254mg,0.34mmol)、磷酸钾(368mg,1.70mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(200mg,0.34mmol)，氮气保护，微波反应，于150℃反应1小时。降至室温，加入乙酸乙酯，用饱和的食盐水水洗，合并有机层。干燥有机层，然后浓缩，残留物通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)纯化后得到淡黄色固体化合物6-((4-(6-氰基-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁基酯中间体8(112mg，产率56.3％)。
MS m/z(ESI)：575.1[M+1]
实施例1
(S)-二甲基((3-(2-(哌啶-3-基氨基)-5-(三氟甲基)-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)亚氨基)-λ 6-亚砜的制备(化合物1)
Figure PCTCN2021120199-appb-000093
第一步：7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚1B
Figure PCTCN2021120199-appb-000094
向2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(3.98g,15.3mmol)的DCE(30mL)溶液中在氮气保护下添加三氯化铝(3.06g,22.95mmol)，由此产生的混合物在80℃下搅拌30分钟。反应混合物冷却到室温，加入7-溴-吲哚1A(3g、15.3mmol)。将得到的混合物在80℃下继续搅拌3h，随着时间的推移，溶液变红。然后将混合物倒入碎冰和乙酸乙酯中，分层分离。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品残留物。粗品残留物经硅胶(乙酸乙酯/石油醚＝0～50％)洗脱后柱层析纯化，得到7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚1B(2.8g,48.59％)。
第二步：(S)-3-((4-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯1C
Figure PCTCN2021120199-appb-000095
将1B(500mg,1.33mmol)、DIEA(458.9mg,3.98mmol)、(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(319mg,1.59mmol)与DCM(30mL)的混合物在氮气保护下在25℃下搅拌18h。当TLC显示原料消耗后，加入40mL水稀释反应混合物，用100mLx3的乙酸乙酯萃取有机层，用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥。将混合物减压浓缩得到粗品化合物。将粗品化合物用硅胶(乙酸乙酯/石油醚＝0-50％)洗脱得到(S)-3-((4-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯1C(350mg,48.78％)。
第三步：(S)-3-((4-(7-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯1D
Figure PCTCN2021120199-appb-000096
在0℃下向1C(150mg,0.277mmol)的THF(15mL)溶液中加入氢化钠(16.6mg,0.416mmol)，氮气气氛下搅拌30分钟。添加SEMCl(55.5mg,0.333mmol)。反应混合物在氮气气氛下在25℃下继续搅拌2h。加水稀释后用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。有机相合并后用盐水清洗，干燥(Na 2SO 4)和减压浓缩。得到的粗品通过硅胶过滤提纯，用0％到50％的乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到(S)-3-((4-(7-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯1D(107mg，57.48％)。
第四步：(S)-3-((4-(7-((二甲基(氧代)-λ 6-硫亚基)氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-烷基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯1E
Figure PCTCN2021120199-appb-000097
将1D(107mg,0.159mmol)、Pd 2(dba)3(14.6mg,0.015mmol)、Johnphos(9.52mg,0.031mmol)、NaOtBu(46mg,0.478mmol)、亚氨基二甲基-λ 6-亚砜(29.7mg,0.319mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，在80℃和在氮气保护条件下搅拌4小时。当TLC显示原料消耗尽后，加入30mL水稀释反应混合物， 用50mLx3的乙酸乙酯提取有机层，用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥。将混合物减压浓缩，得到粗品，硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-50％)，得到(S)-3-((4-(7-((二甲基(氧代)-λ 6-亚硫烷基)氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯1E(58mg,53.23％)。
第五步：(S)-二甲基((3-(2-(哌啶-3-基氨基)-5-(三氟甲基)-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)亚氨基)-λ 6-亚砜的制备(化合物1)
Figure PCTCN2021120199-appb-000098
在1E(58mg,0.084mmol)的DCM(8ml)溶液中加入三氟乙酸(5mL)。反应混合物在室温下搅拌2小时。混合物在减压下浓缩。在残液中加入THF(8mL)和NH 4OH(4mL)，室温搅拌2h。残液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(2x40mL)提取。所得有机层用Na 2SO 4干燥，减压浓缩，得到残留粗品。用Prep-HPLC(仪器:Gilson；Flow:25mL/min；流动相A:0.1％NH 4OH inwater，流动相B:CAN；A与B的体积比为45％)对残留粗品进行纯化，得到化合物1(2mg,10.27％)白色固体。
MS m/z(ESI):453.1[M+1]；
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.37(d,1H),8.52(d,1H),7.92(dd,1H),7.66(d,2H),6.98(t,1H),6.84(d,1H),3.91(d,1H),3.27(s,6H),3.05(d,1H),2.79(d,1H),2.45(d,2H),2.03–1.87(m,1H),1.64(d,1H),1.56–1.37(m,2H)。
实施例2
反式-(3-(2-((3-氨基环己基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物2)
Figure PCTCN2021120199-appb-000099
第一步：反式-N 1-(4-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)环己烷-1,3-二胺2A
Figure PCTCN2021120199-appb-000100
将1B(50mg，0.132mmol)、DIEA(51mg，0.398mmol)、反式-1,3-环己烷二胺(18.19mg，0.159mmol)在DCM(8ml)中的混合物在氮气气氛下于25℃搅拌18小时。TLC显示原料已消耗后，通过添加40mL水稀释反应混合物。有机层用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将混合物在减压下浓缩得到粗制化合物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用(乙酸乙酯/石油醚＝0-50％)洗脱，得到反式-N 1-(4-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)环己烷-1,3-二胺2A(55mg，91.18％)。
第二步：反式-(3-((4-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯2B
Figure PCTCN2021120199-appb-000101
在25℃下向2A(55mg，0.121mmol)和DIEA(46.9mg，0.363mmol)的DCM(10mL)溶液中加入Boc 2O(52.8mg，0.242mmol)。将反应混合物在氮气气氛下在25℃搅拌18小时。减压浓缩反应物。残 余物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化，用(乙酸乙酯/石油醚＝0-50％)洗脱，得到反式-(3-((4-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯2B(60mg，89.39％)。
第三步：反式-(3-((4-(7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯2C
Figure PCTCN2021120199-appb-000102
将化合物2B(60mg，0.108mmol)、二甲基氧化膦(12.67mg，0.162mmol)、Pd(OAc) 2(2.4mg，0.01mmol)、K 3PO 4(68.92mg，0.324mmol)、Xantphos(6.2mg,0.01mmol)加入到DMF(8ml)溶液中，于150℃搅拌2h，并用氮气保护。TLC显示原料耗尽后，将反应混合物用10mL水稀释。有机层用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到粗化合物。将其通过硅胶柱色谱纯化，用(乙酸乙酯/石油醚＝0-50％)洗脱，得到反式-(3-((4-(7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯2C(43mg，72.04％)。
第四步：反式-(3-(2-((3-氨基环己基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物2)
Figure PCTCN2021120199-appb-000103
将化合物2C(43mg，0.077mmol)和TFA(1ml)在DCM(8ml)中的混合物在25℃下在氮气保护下搅拌1h。TLC显示原料耗尽后，通过添加30mL水稀释反应混合物。有机层用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将混合物在减压下浓缩得到粗品，通过在硅胶上进行柱色谱法来纯化，用(DCM/MeOH＝0-10％)洗脱，得到反式-(3-(2-((3-氨基环己基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物2)(20mg，56.8％)。
MS m/z(ESI):452.2[M+1]；
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ8.61(s,1H),8.29(s,1H),7.92(s,1H),7.50(dd,J＝13.1,7.5Hz, 1H),7.28(t,J＝6.8Hz,1H),4.38(s,1H),3.39(s,2H),2.12(s,1H),1.76(dd,J＝44.7,27.7Hz,12H),1.44(d,J＝38.8Hz,2H),1.25–1.11(m,2H)。
化合物2的拆分：化合物2(20mg)用Chiral-HPLC制备色谱分离纯化(
Figure PCTCN2021120199-appb-000104
5μm，流动相A：正己烷，流动相B：EtOH(0.1％DEA)，A与B的体积比为80:20，流速：1mL/min，分离时间20分钟)，获得化合物2A(7mg)和化合物2B(6mg)。
Figure PCTCN2021120199-appb-000105
化合物2A：在色谱柱中保留时间8.57min；
MS m/z(ESI):452.0[M+1]；
化合物2B：在色谱柱中保留时间10.29min；
MS m/z(ESI):452.1[M+1]。
实施例3
反式-3-(2-((3-氨基环己基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-6-甲腈(化合物3)
Figure PCTCN2021120199-appb-000106
第一步：7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲腈3A
Figure PCTCN2021120199-appb-000107
将7-溴-1H-吲哚-6-甲腈中间体1(200mg,0.91mmol)、2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(393mg，1.82mmol)溶于干燥的1,2-二氯乙烷(10mL)中并N2置换空气3次。加入无水三氯化铝(363mg，2.73mmol)并于封管中加热至110℃，搅拌9个小时。降至室温，向反应液中加入二氯甲烷(10ml)和冰水(10mL)，分液，水相用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，室温无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到残留物。将残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到淡黄色固体状的化合物7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲腈3A(70mg,产率19％)。
MS m/z(ESI)：400.8[M-1]。
第二步：反式-3-(2-((3-氨基环己基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-溴-1H-吲哚-6-甲腈3B
Figure PCTCN2021120199-appb-000108
将7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲腈3A(70mg,0.18mmol)溶于无水四氢呋喃(3mL)中，加入反式-环己烷-1,3-二胺(114mg,1mmol)，N 2置换3次。升温至60℃，反应12个小时。降至室温，减压浓缩得类棕色油状物粗品，其为反式-3-(2-((3-氨基环己基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-溴-1H-吲哚-6-甲腈3B(140mg，粗品)。
MS m/z(ESI)：479.3[M+1]。
第三步：反式-(3-((4-(7-溴-6-氰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯3C
Figure PCTCN2021120199-appb-000109
将粗品3B(140mg,0.29mmol)溶于四氢呋喃(3ml)中，加入N,N-二异丙基乙胺(113mg，0.89mmol)和一缩二碳酸二叔丁酯(194mg，0.89mmol)，N 2置换3次，室温反应一个小时。将反应液浓缩，乙 酸乙酯溶解后用制备板分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)，浓缩得淡黄色固体，其为反式-(3-((4-(7-溴-6-氰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯3C(25mg，产率15％)。
MS m/z(ESI)：579.4[M+1]。
第四步：反式-(3-((4-(6-氰基-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯3D
Figure PCTCN2021120199-appb-000110
将3C(25mg,0.04mmol)、磷酸三钾(46mg,0.22mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(23mg,0.04mmol)、醋酸钯(9mg,0.04mmol)、二甲基氧化膦(17mg,0.22mmol)溶于干燥N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，升至150℃反应2小时。将反应液冷却至室温，加入水(10mL)和乙酸乙酯(10ml)，分液，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残留物用制备板分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1：1，)得到类白色固体状的化合物，其为反式-(3-((4-(6-氰基-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯3D(15mg，产率60％)。
MS m/z(ESI)：577.3[M+1]。
第五步：反式-3-(2-((3-氨基环己基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-6-甲腈(化合物3)
Figure PCTCN2021120199-appb-000111
将3D(15mg,0.026mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(0.5ml)，室温反应一个小时。将反应混合物减压浓缩，残留物加碳酸钠水溶液调制碱性。加入水(10mL)和乙酸乙酯(10ml)，分液，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残留物用甲醇溶解并用制备板分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝8:1)得到白色固体状的化合物，其为反式-3-(2-((3-氨基环己基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-6-甲腈
(化合物3)(3mg，产率24％)。
MS m/z(ESI)：477.0[M+1]；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.58(m,2H),8.17(s,1H),7.65(m,1H),4.59(m,1H),4.41(m,1H),2.14(s,3H),2.11(s,3H),1.90(m,1H),1.78(m,4H),1.52–1.40(m,1H),1.29(m,2H)。
实施例4
顺式-3-(2-((3-氨基环己基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-6-甲腈(化合物4)
Figure PCTCN2021120199-appb-000112
参照实施例3的合成方法，按照上面的步骤，以顺式-1,3-环己二胺盐酸盐为原料，合成得到化合物4。
MS m/z(ESI)：477.1[M+1]；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.53(m,2H),8.05(s,1H),7.51(s,1H),2.45(m,1H),2.22–2.15(m,1H),2.08(s,3H),2.05(s,3H),2.03–1.95(m,2H),1.65–1.43(m,2H),1.38–1.34(m,2H),1.33(s,2H)。
实施例5
顺式-(3-(2-((3-氨基环己基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物5)
Figure PCTCN2021120199-appb-000113
参照实施例2的合成方法，按照上面的步骤，以顺式-1,3-环己二胺盐酸盐为原料，合成得到化合物5。
MS m/z(ESI)：452.1[M+1]；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.54(s,2H),7.96(s,1H),7.50(dd,1H),7.33(s,1H),4.11(m,1H),3.19(m,1H),2.45(m,1H),2.02(m,4H),1.93(s,3H),1.90(s,3H),1.59–1.29(m,4H)。
实施例6
顺式-二甲基(3-(2-((3-(甲基氨基)环己基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)氧化膦(化合物6)
Figure PCTCN2021120199-appb-000114
参照实施例2的合成方法，按照上面的步骤，以中间体2为原料，合成得到化合物6。
MS m/z(ESI)：466.0[M+1]；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.55(m,3H),7.96(s,1H),7.50(dd,1H),7.33(m,1H),4.08(m,1H),3.13(m,1H),2.78–2.62(m,3H),2.53(d,1H),2.15(m,2H),2.02(m,2H),1.93(s,3H),1.89(s,3 H),1.45–1.27(m,4H)。
实施例7
(S)-((6-氟-3-(2-(哌啶-3-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)亚氨基)二甲基-λ 6-亚砜(化合物7)
Figure PCTCN2021120199-appb-000115
第一步：7-溴-6-氟-1H-吲哚7B
Figure PCTCN2021120199-appb-000116
将2-溴-1-氟-3-硝基苯7A(10g,45.67mmol)溶于干燥的四氢呋喃(30mL)中并用N 2置换空气3次，降至-78℃。加入1.5mol/L乙烯基溴化镁(91ml，136.99mmol),添加完成后自然升温至室温搅拌3个小时。向反应液中加入饱和氯化铵(100ml)淬灭，然后加入乙酸乙酯(100mL)，分液。水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，室温无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30:1)得到棕色油状物7-溴-6-氟-1H-吲哚7B(2g,产率21％)。
MS m/z(ESI)：214.1[M+1]。
第二步：7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚7C
Figure PCTCN2021120199-appb-000117
将2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(3g，13.89mmol)溶于干燥的1,2-二氯乙烷(30mL)中并N 2置换空气3次。加入无水三氯化铝(1.9g，14.29mmol)并加热至85℃，搅拌半个小时。将7-溴-6-氟-1H-吲哚7B(2g,9.39mmol)的1,2-二氯乙烷溶液(10ml)缓慢加入反应体系中，保持85℃继续搅拌2个小时。降至室温后，向反应液中加入二氯甲烷(30ml)和冰水(30mL)，分液，水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤。在室温用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到淡黄色固体状的化合物7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚7C(1.7g,产率46％)。
MS m/z(ESI)：391.4[M-1]。
第三步：7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚7D
Figure PCTCN2021120199-appb-000118
将7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚7C(1.3g,3.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中，降温至0℃,N 2置换3次。然后加入氢化钠(60％)(160mg，3.98mmol)，反应一个小时。接着加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基氯，室温继续反应两个小时。向反应液中加入乙酸乙酯(30ml)和冰水(30mL)，分液。水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，于室温用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到淡黄色固体状的化合物7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚7D(500mg,产率29％)。
MS m/z(ESI)：524.4[M+1]。
第四步：(S)-3-((4-(7-溴-6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯7E
Figure PCTCN2021120199-appb-000119
将7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚7D(400mg,0.765mmol)溶于无水四氢呋喃(8mL)中，加入3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(306mg,1.53mmol)和N,N-二异丙基乙胺(396mg,3.07mmol),N 2置换3次。升温至60℃，反应4个小时。降至室温，减压浓缩，将所得残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到淡黄色固体状的化合物7E(300mg，产率57％)。
第五步：(S)-3-((4-(7-((二甲基(氧代)-λ 6-硫亚基)氨基)-6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯7F
Figure PCTCN2021120199-appb-000120
将(S)-3-((4-(7-溴-6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯7E(50mg,0.074mmol)、三[二亚苄基丙酮]二钯(13.6mg,0.014mmol)、2-(二叔丁基膦)联苯(4.45mg,0.014mmol)、叔丁醇钠(14.3mg,0.14mmol)、二甲基亚氨基砜(20.8mg,0.223mmol)溶于干燥1.4-二氧六环(5mL)中，升至80℃反应2小时。将反应液冷却至室温，浓缩，加入水(10mL)和乙酸乙酯(15ml)，分液，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将所得残留物用制备板分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1：1，)得到类白色固体状的化合物，其为(S)-3-((4-(7-((二甲基(氧代)-λ 6-硫亚基)氨基)-6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯7F(46mg，产率90％)。
MS m/z(ESI)：701.4[M+1]。
第六步：(S)-((6-氟-1-(羟甲基)-3-(2-(哌啶-3-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)亚氨基)二甲基-λ 6-亚砜7G
Figure PCTCN2021120199-appb-000121
将(S)-3-((4-(7-((二甲基(氧代)-λ 6-硫亚基)氨基)-6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯7F(46mg,0.065mmol)溶于二氯甲烷(3ml)和 三氟乙酸(3ml)中，室温搅拌反应一个小时。将反应混合物减压浓缩，得到棕色油状物粗品，其为(S)-((6-氟-1-(羟甲基)-3-(2-(哌啶-3-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)亚氨基)二甲基-λ 6-亚砜7G(24mg，产率73％)。
第七步：(S)-((6-氟-3-(2-(哌啶-3-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)亚氨基)二甲基-λ 6-亚砜(化合物7)
Figure PCTCN2021120199-appb-000122
将粗品(S)-((6-氟-1-(羟甲基)-3-(2-(哌啶-3-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)亚氨基)二甲基-λ 6-亚砜7G(24mg,0.047mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，加入氨水(1ml),室温反应三十分钟。将反应混合物减压浓缩，残留物加甲醇溶解，然后通过制备型HPLC制备分离提纯(仪器：Gilson.流量：25mL/min，流动相A：水中含有0.1％NH 4OH，流动相B：ACN,A:B(V/V)＝45％)得到白色固体状的化合物(S)-((6-氟-3-(2-(哌啶-3-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)亚氨基)二甲基-λ 6-亚砜，其为化合物7(6mg，产率26％)。
MS m/z(ESI)：471.1[M+1]；
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.46(s,1H),8.53(d,1H),7.95(ddd,1H),7.76–7.65(m,2H),6.96(dd,1H),3.91(m,1H),3.26(s,6H),3.05(d,1H),2.79(d,1H),2.44(m,2H),1.96(m,1H),1.64(m,1H),1.52–1.38(m,2H)。
实施例8
反式-((3-(2-((3-氨基环己基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚-7-基)亚氨基)二甲基-λ 6-亚砜(化合物8)
Figure PCTCN2021120199-appb-000123
参照实施例7的合成方法，按照上面的步骤，以反式-1,3-环己二胺为原料，合成得到化合物8。
MS m/z(ESI)：485.2[M+1]；
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.53(s,1H),8.56(d,1H),8.08–7.68(m,3H),6.97(m,1H),4.37(m,1H),3.27(s,6H),1.99(m,1H),1.72(m,6H),1.49–1.33(m,1H),1.25(m,1H)。
实施例9
(S)-N-(3-(2-(哌啶-3-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)甲磺酰胺(化合物9)
Figure PCTCN2021120199-appb-000124
第一步：3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-硝基-1H-吲哚9B
Figure PCTCN2021120199-appb-000125
将三氯化铝(2.40g,18.0mmol)和2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(7.90g,36.5mmol)溶解在DCE(50mL)中，氮气置换，升温至80℃，反应30分钟。然后加入7-硝基-1H-吲哚1(2.0g,12.3mmol),反应12小时。降至室温，向反应液里加入乙酸乙酯(200mL)，用饱和食盐水(200mL×3)洗涤。将所得有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:15～1:8)得到固体化合物3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-硝基-1H-吲哚9B(1.70g，产率40.4％)。
MS m/z(ESI)：343.0[M+1]。
第二步：(S)-3-((4-(7-硝基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯9C
Figure PCTCN2021120199-appb-000126
将3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-硝基-1H-吲哚9B(1.70g,4.95mmol)溶解在异丙醇(30mL)中，加入DIEA(1.60g,12.44mmol)和(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.20g,6.00mmol)，于100℃反应12小时。降至室温，浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:5～1:1)得到白色固体化合物(S)-3-((4-(7-硝基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯9C(900mg，产率36.4％)。
MS m/z(ESI)：507.1[M+1]。
第三步：(S)-3-((4-(7-氨基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯9D
Figure PCTCN2021120199-appb-000127
将(S)-3-((4-(7-硝基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯9C(900mg，1.77mmol)溶解在乙醇(10mL)和饱和的氯化铵水溶液(10mL)中，加入铁粉(5g,89.28mmol)，氮气保护，于80℃反应2小时。降至室温，过滤，浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:5～1:1)得到灰色固体化合物(S)-3-((4-(7-氨基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯9D(800mg)。
MS m/z(ESI)：477.1[M+1]。
第四步：(S)-3-((4-(7-(甲基磺酰胺基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯9E
Figure PCTCN2021120199-appb-000128
将(S)-3-((4-(7-氨基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯9D(300mg，0.63mmol)和三乙胺(127mg，1.26mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入甲基磺酰氯(86mg,0.75mmol)，氮气保护，室温反应2小时。将反应液浓缩除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:2～1:1)得到油状化合物(S)-3-((4-(7-(甲基磺酰胺基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯9E(120mg)。
MS m/z(ESI)：555.1[M+1]。
第五步：(S)-N-(3-(2-(哌啶-3-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)甲磺酰胺(化合物9)
Figure PCTCN2021120199-appb-000129
将(S)-3-((4-(7-(甲基磺酰胺基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯9E(120mg,0.21mmol)溶于3N的盐酸甲醇溶液(2mL)中，室温反应2小时。将反应液浓缩旋干，将所得粗品经prep-HPLC(甲酸方法)纯化。冻干得白色固体状的化合物(S)-N-(3-(2-(哌啶-3-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)甲磺酰胺甲酸盐(化合物9)(69mg，产率70.4％)。
MS m/z(ESI)：455.1[M+1]；
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.77(s,1H),8.58(d,1H),8.31(s,1H),8.28-8.06(dd,1H),7.84(m,2H),7.16(m,2H),4.04(m,1H),3.17(m,1H),3.01(s,3H),2.97(m,1H),2.67-2.51(m,2H),2.02(m,1H),1.75(m,1H),1.60-1.46(m,2H)。
实施例10
(S)-1-环丙基-N-(3-(2-(哌啶-3-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)甲磺酰胺(化合物10)
Figure PCTCN2021120199-appb-000130
第一步：(S)-3-((4-(7-((环丙基甲基)磺酰胺基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯10A
Figure PCTCN2021120199-appb-000131
将(S)-3-((4-(7-氨基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯9D(140mg,0.29mmol)和三乙胺(90mg,0.87mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中，然后加入环丙基甲磺酰氯(89mg,0.58mmol)，室温搅拌2h。将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥、真空浓缩旋干得到粗品。粗品经prep-TLC纯化后得到(S)-3-((4-(7-((环丙基甲基)磺酰胺基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯10A(80mg，收率：45.8％，淡绿色固体)。
LCMS(ESI)：595.0[M+1]。
第二步：(S)-1-环丙基-N-(3-(2-(哌啶-3-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)甲磺酰胺(化合物10)
Figure PCTCN2021120199-appb-000132
将(S)-3-((4-(7-((环丙基甲基)磺酰胺基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯10A(80mg，0.13mmol)溶于HCl/二氧六环溶液(5mL)中，室温下反应1h，然后将反应液真空旋干，经prep-HPLC纯化后得到(S)-1-环丙基-N-(3-(2-(哌啶-3-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)甲磺酰胺(化合物10)(24mg，收率：36.1％，白色固体)。
LC-MS(ESI)：495.1[M+1]；
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.73(s,1H),8.58(d,1H),8.36(s,1H),8.23-8.01(dd,1H),7.85(m,2H),7.20(m,1H),7.12(m,1H),4.07(m,1H),3.19(m,1H),3.10(d,2H),2.97(m,1H),2.67-2.51(m,2H),2.02(m,1H),1.75(m,1H),1.56(m,2H),1.00(m,1H),0.52(m,2H),0.24(m,2H)。
实施例11
3-(2-(((2s,3aR,5r,6aS)-5-氨基八氢并环戊二烯-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-6-甲腈(化合物11)
Figure PCTCN2021120199-appb-000133
第一步：3-(2-(((2s,3aR,5r,6aS)-5-氨基八氢并环戊二烯-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-溴-1H-吲哚-6-甲腈11A
Figure PCTCN2021120199-appb-000134
将7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲腈3A(300mg,0.74mmol)、(2s,3as,5s,6as)-八氢并环戊二烯-2,5-二胺(中间体3)(157mg,1.1mmol)和DIEA(289mg,2.24mmol)溶于干燥四氢呋喃(20mL)中，升至60℃反应16个小时。反应液冷却至室温，浓缩，残留物用制备板分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10：1)得到淡黄色固体状的化合物3-(2-(((2s,3aR,5r,6aS)-5-氨基八氢并环戊二烯 -2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-溴-1H-吲哚-6-甲腈11A(1232mg，产率61％)。
MS m/z(ESI)：505.7[M+1]
第二步：((2s,3aR,5r,6aS)-5-((4-(7-溴-6-氰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)氨基甲酸叔丁基酯11B
Figure PCTCN2021120199-appb-000135
将3-(2-(((2s,3aR,5r,6aS)-5-氨基八氢并环戊二烯-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-溴-1H-吲哚-6-甲腈11A(232mg,0.45mmol)和DIEA(178mg,1.38mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中,加入一缩二碳酸二叔丁酯(150mg,0.68mmol)，室温搅拌反应一个小时。减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到棕色固状物，其为((2s,3aR,5r,6aS)-5-((4-(7-溴-6-氰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)氨基甲酸叔丁基酯11B(132mg，产率47％)。
MS m/z(ESI)：605.2[M+1]
第三步：((2s,3aR,5r,6aS)-5-((4-(6-氰基-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)氨基甲酸叔丁基酯11C
Figure PCTCN2021120199-appb-000136
将((2s,3aR,5r,6aS)-5-((4-(7-溴-6-氰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)氨基甲酸叔丁基酯11B(132mg,0.218mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(126mg,0.218mmol)、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(159mg,0.218mmol)、K 3PO 4(138mg,0.65mmol)和二甲基氧化膦(85mg,0.65mmol)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，升温至150℃，反应一个小时。减压浓缩，残留物通过制备板分离提纯(PE/EA(v/v)＝1：1得到黄色固体状的化合物((2s,3aR,5r,6aS)-5-((4-(6-氰基-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)氨基甲酸叔丁基酯11C(55mg，产率41％)
MS m/z(ESI)：603.4[M+1]
第四步：3-(2-(((2s,3aR,5r,6aS)-5-氨基八氢并环戊二烯-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-6-甲腈(化合物11)
Figure PCTCN2021120199-appb-000137
将((2s,3aR,5r,6aS)-5-((4-(6-氰基-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)氨基甲酸叔丁基酯11C(55mg,0.091mmol)溶于DCM(3mL)和三氟乙酸(3mL)中，室温反应三个小时。减压浓缩，残留物通过制备板分离提纯(DCM/MeOH(v/v)＝10：1)得到白色固体状的化合物3-(2-(((2s,3aR,5r,6aS)-5-氨基八氢并环戊二烯-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-6-甲腈化合物11(4mg，产率8.7％)。
MS m/z(ESI)：503.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ8.73–8.63(m,1H),8.59(d,1H),8.21(s,1H),7.96(d,1H),7.67(dd,1H),4.37(s,1H),3.42(m,2H),2.67(m,2H),2.05(s,3H),2.02(s,3H),1.78–1.67(m,6H),1.50(m,2H).
实施例12
(3-(2-(((2s,3aR,5r,6aS)-5-氨基八氢并环戊二烯-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基二甲基氧化膦(化合物12)
Figure PCTCN2021120199-appb-000138
第一步：(2s,3aR,5r,6aS)-N2-(4-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)八氢并环戊二烯-2,5-二胺12A
Figure PCTCN2021120199-appb-000139
将7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚1B(210mg,0.56mmol)和(2s,3as,5s,6as)-八氢并环戊二烯-2,5-二胺溶解在异丙醇(5mL)中，然后加入DIEA(217mg,1.68mmol)，氮气置换，于100℃下反应16小时。将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空旋干得到粗品(2s,3aR,5r,6aS)-N2-(4-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)八氢并环戊二烯-2,5-二胺12A(289mg)，粗品直接用于下一步反应。
LC-MS：480.1[M+H]+
第二步：((2s,3aR,5r,6aS)-5-((4-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)氨基甲酸叔丁基酯12B
Figure PCTCN2021120199-appb-000140
将(2s,3aR,5r,6aS)-N2-(4-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)八氢并环戊二烯-2,5-二胺12A(289mg,0.603mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中加入一缩二碳酸二叔丁酯(197mg,0.903mmol)和三乙胺(122mg,1.21mmol)，氮气置换后，室温下反应6小时。反应液真空旋除溶剂得到粗品。粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)纯化后得到((2s,3aR,5r,6aS)-5-((4-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)氨基甲酸叔丁基酯12B(140mg，收率40％，黄色油状物)。
LC-MS：580.1[M+H]+
第三步：((2s,3aR,5r,6aS)-5-((4-(7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)氨基甲酸叔丁基酯12C
Figure PCTCN2021120199-appb-000141
将((2s,3aR,5r,6aS)-5-((4-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)氨基甲酸叔丁基酯12B(140mg,0.242mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入二甲基氧化膦(94mg,1.21mmol)、磷酸钾(103mg,0.484mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(28mg,0.0484mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(35mg,0.0478mmol)，氮气置换后，微波150℃下反应1小时。将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、真空旋除溶剂得到粗品。粗品经硅胶柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:15)分离纯化得到((2s,3aR,5r,6aS)-5-((4-(7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基氨基甲酸叔丁基酯12C(69mg，收率50％，黄色油状物)。
LC-MS：578.2[M+H] +
第四步：3-(2-(((2s,3aR,5r,6aS)-5-氨基八氢并环戊二烯-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物12)
Figure PCTCN2021120199-appb-000142
将((2s,3aR,5r,6aS)-5-((4-(7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基氨基甲酸叔丁基酯12C(69mg,0.12mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温下反应1小时。反应液真空旋除溶剂得到粗品。粗品经制备型HPLC纯化后冻干得到白色固体(化合物12)(14mg，收率25％)。
LC-MS：478.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.56(d,1H),8.51(m,1H),7.95(s,1H),7.49(dd,1H),7.31(td,1H),4.52(m,1H),3.66(m,1H),2.88(m,2H),2.00-1.78(m,14H).
实施例13
3-(2-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-6-甲腈(化合物13)
Figure PCTCN2021120199-appb-000143
第一步：(1R,3s,5S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄基酯13B
Figure PCTCN2021120199-appb-000144
将((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯13A(200mg,0.885mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)中并加入三乙胺(268mg，2.65mmol)，N 2置换空气3次。然后降至0℃,加入氯 甲酸苄酯(225mg，1.3mmol)。添完完成后自然升温至室温搅拌1个小时。向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机相在室温用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用TLC板提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到(1R,3s,5S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄基酯13B(300mg,产率94％)。
MS m/z(ESI)：361[M+1]
第二步：(1R,3s,5S)-3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄基酯13C
Figure PCTCN2021120199-appb-000145
向(1R,3s,5S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄基酯13B(300mg,0.83mmol)中加入盐酸的乙酸乙酯溶液(5ml)，搅拌1个小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠(30ml)和水(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机相在室温用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到(1R,3s,5S)-3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄基酯13C(140mg,产率64％)。
MS m/z(ESI)：261[M+1]
第三步：(1R,3s,5S)-3-((4-(7-溴-6-氰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄基酯13D
Figure PCTCN2021120199-appb-000146
将(1R,3s,5S)-3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄基酯13C(140mg,0.583mmol)和7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲腈(100mg，0.249mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中，加入N,N-二异丙基乙胺(80mg，0.62mmol)，升温至60℃,N 2置换3次，反应两个小时。向反应液中加入乙酸乙酯(30ml)和水(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机相在室温用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到(1R,3s,5S)-3-((4-(7-溴-6-氰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄基酯13D(60mg,产率28％)。
MS m/z(ESI)：625[M+1]
第四步：(1R,3r,5S)-3-((4-(6-氰基-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄基酯13E
Figure PCTCN2021120199-appb-000147
将(1R,3s,5S)-3-((4-(7-溴-6-氰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄基酯13D(60mg,0.096mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(12mg，0.02mmol)、醋酸钯(5mg，0.02mmol)和磷酸钾(102mg，0.48mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，加入二甲基氧化膦(37.5mg，0.48mmol)，N 2置换3次，升温至150℃，反应1个小时。降至室温，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到(1R,3r,5S)-3-((4-(6-氰基-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄基酯13E(10mg，产率17％)。
MS m/z(ESI)：623[M+1]
第五步：3-(2-(((1R,3r,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-6-甲腈(化合物13)
Figure PCTCN2021120199-appb-000148
将(1R,3r,5S)-3-((4-(6-氰基-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄基酯13E(10mg,0.016mmol)和钯炭(2mg)溶于乙酸乙酯(10mL)中，在氢气下反应2小时。将反应混合物过滤，浓缩，加入水(10mL)和乙酸乙酯(15ml)，分液，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用制备板分离提纯(二氯甲烷/无水甲醇(v/v)＝10：1，)得到类白色固体状的化合物3-(2-(((1R,3r,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-6-甲腈(化合物13)(1mg，产率13％)。
MS m/z(ESI)：489.1[M+1]
实施例14
(6-氟-3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)(亚氨基)(甲基)-λ 6-亚砜(化合物14-P1和化合物14-P2)
Figure PCTCN2021120199-appb-000149
第一步：(S)-3-((4-(6-氟-7-(甲硫基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯14A
Figure PCTCN2021120199-appb-000150
将3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-氟-7-(甲硫基)-1H-吲哚(中间体4)(4.8g,13.2mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)中，加入(S)-1-叔丁氧羰基-3氨基哌啶(3.36g,16.8mmol)、N,N-二异丙基乙胺(4.3g,33.6mmol),N2置换3次，升温至60℃，反应3个小时。降至室温，减压浓缩得棕色油状物。将所得残留物通过反相柱(ACN:H2O＝5:95到95:5)纯化后得到淡黄色固体状的化合物(S)-3-((4-(6-氟-7-(甲硫基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯14A(3.0g,产率43％)。
MS m/z(ESI)：526.1[M+1]
第二步：(S)-3-((4-(6-氟-7-(甲硫基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯14B
Figure PCTCN2021120199-appb-000151
将(S)-3-((4-(6-氟-7-(甲硫基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯14A(3.0g,5.70mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，降温0℃,N2置换3次。加入氢化钠(60％)(383 mg，9.57mmol)，反应半小时，然后加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基氯(1.14g，6.84mmol)，室温继续反应两个小时。向反应液中加入乙酸乙酯(30mL)和冰水(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩旋干。残留物通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)纯化后得到类白色固体状的化合物(S)-3-((4-(6-氟-7-(甲硫基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯14B(3.8g，产率100％)。
MS m/z(ESI)：656.1[M+1]
第三步：(3S)-3-((4-(6-氟-7-(S-甲基亚氨亚砜基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯14C
Figure PCTCN2021120199-appb-000152
将(S)-3-((4-(6-氟-7-(甲硫基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯14B(500mg,0.763mmol)、(二乙酰氧基碘)苯(983mg,3.05mmol)、碳酸铵(220mg,2.29mmol)溶于甲醇(5mL)中，反应0.5个小时。平行投8个该反应。合并反应液，室温浓缩旋干，残留物用制备板分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到白色固体化合物(3S)-3-((4-(6-氟-7-(S-甲基亚氨亚砜基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯14C(2.2g，产率55％)。
MS m/z(ESI)：687.1[M+1]
将上述得到的2.2克消旋体14C进行手性拆分，分别得到14C-P1(保留时间：1.45min)和14C-P2(保留时间：1.74min)各1.0g。
手性拆分的具体条件如下表所示：
Figure PCTCN2021120199-appb-000153
Figure PCTCN2021120199-appb-000154
第四步：(6-氟-3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)(亚氨基)(甲基)-λ 6-亚砜(化合物14-P1)
Figure PCTCN2021120199-appb-000155
将(3S)-3-((4-(6-氟-7-(S-甲基亚氨亚砜基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯14C-P1(1.0g,1.46mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(5mL)中，室温搅拌反应一个小时，减压浓缩旋干。残留物溶于四氢呋喃(5mL)中，加入氨水(2mL)，室温反应三十分钟，减压浓缩旋干得粗品。粗品经制备型HPLC纯化后冻干得白色固体产品(6-氟-3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)(亚氨基)(甲基)-λ 6-亚砜(化合物14-P1)(262mg，产率39％)。
MS m/z(ESI)：457.1[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.66(s,1H),8.72-8.40(m,2H),7.95-7.80(m,2H),7.19(q,1H),5.15(s,1H),3.90-3.80(m,1H),3.36(s,3H),3.10-3.00(m,1H),2.85-2.75(m,1H),2.48-2.38(m,2H),2.00-1.90(m,1H),1.70-1.60(m,1H),1.55-1.35(m,2H).
(6-氟-3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)(亚氨基)(甲基)-λ 6-亚砜(化合物14-P2)
Figure PCTCN2021120199-appb-000156
将(3S)-3-((4-(6-氟-7-(S-甲基亚氨亚砜基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯14C-P2(1.0g,1.46mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(5mL)中，室温搅拌反应一个小时，减压浓缩旋干。残留物溶于四氢呋喃(5mL)中，加入氨水(2mL)，室温反应三十分钟。减压浓缩旋干反应混合物得粗品。粗品经制备型HPLC纯化后冻干得白色固体产品(6-氟-3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)(亚氨基)(甲基)-λ 6-亚砜(化合物14-P2)(186mg，产率28％)。
MS m/z(ESI)：457.0[M+1]
1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ10.74(s,1H),8.58(m,1H),8.49(dd,1H),7.85(s,1H),7.11(t,1H),5.96(s,1H),4.13(m,1H),3.42(s,3H),3.22-3.19(m,1H),2.89-2.80(m,3H),1.95(m,1H),1.81(m,1H),1.69-1.60(m,2H).
实施例15
N-((3-(2-(((S)-6,6-二甲基哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)(甲基)(氧代)-λ 6-硫亚基)氰胺(化合物15)
Figure PCTCN2021120199-appb-000157
第一步：(S)-N-(6,6-二甲基哌啶-3-基)-4-(7-(甲硫基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺15A
Figure PCTCN2021120199-appb-000158
将3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-(甲硫基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚(中间体5)(600mg,1.27mmol)溶于异丙醇(10mL)中，加入(S)-6,6-二甲基哌啶-3-胺(420mg，3.81mmol)、N,N-二异丙基乙胺(670mg,4.87mmol)，氮气置换3次，升至90℃，反应15个小时。反应液冷却至室温，浓缩旋干得到油状化合物(S)-N-(6,6-二甲基哌啶-3-基)-4-(7-(甲硫基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺15A(500mg，产率70％)。
MS m/z(ESI)：566.3[M+1]
第二步：(S)-2,2-二甲基-5-((4-(7-(甲硫基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯15B
Figure PCTCN2021120199-appb-000159
将(S)-N-(6,6-二甲基哌啶-3-基)-4-(7-(甲硫基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺15A(500mg,0.88mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(300mg,2.66mmol)和一缩二碳酸二叔丁酯(347mg,1.76mmol),N2置换3次，室温反应1个小时。减压浓缩，残留物用制备板分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)得到类白色固体化合物(S)-2,2-二甲基-5-((4-(7-(甲硫基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯15B(380mg，产率72％)。
MS m/z(ESI)：666.4[M+1]
第三步：(5S)-2,2-二甲基-5-((4-(7-(S-甲基亚氨亚砜基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯15C
Figure PCTCN2021120199-appb-000160
将(S)-2,2-二甲基-5-((4-(7-(甲硫基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯15B(380mg,0.571mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入(二乙酰氧 基碘)苯(460mg,1.43mmol)和碳酸铵(170mg,1.97mmol)，空气氛围中反应半个小时。反应液直接用制备板分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到类白色固体化合物(5S)-2,2-二甲基-5-((4-(7-(S-甲基亚氨亚砜基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯15C(280mg，产率71％)。
MS m/z(ESI)：697.4[M+1]
第四步：(5S)-5-((4-(7-(N-氰基-S-甲基亚氨亚砜基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2,2-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯15D
Figure PCTCN2021120199-appb-000161
将(5S)-2,2-二甲基-5-((4-(7-(S-甲基亚氨亚砜基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯15C(50mg,0.07mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入氰化溴(15mg,0.14mmol)和4-二甲氨基吡啶(18mg,0.14mmol)，室温反应过夜。过滤反应液，减压浓缩，残留物用制备板分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到白色固体化合物(5S)-5-((4-(7-(N-氰基-S-甲基亚氨亚砜基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2,2-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯15D(30mg，产率59％)。
MS m/z(ESI)：722.3[M+1]
第五步：N-((3-(2-(((S)-6,6-二甲基哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)(甲基)(氧代)-λ 6-硫亚基)氰胺(化合物15)
Figure PCTCN2021120199-appb-000162
将(5S)-5-((4-(7-(N-氰基-S-甲基亚氨亚砜基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2,2-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯15D(30mg,0.04mmol)溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(1mL)中，室温搅拌反应4小时。反应液浓缩旋干，残留物溶于四氢呋喃(2mL)中。加入氨水(1mL)，室温搅拌反应30分钟。浓缩旋干，残留物用制备板分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10：1，)得到白色固体化合物N-((3-(2-(((S)-6,6-二甲基哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)(甲基)(氧代)-λ 6-硫亚基)氰胺(化合物15)(3.1mg，产率16％)。
MS m/z(ESI)：492.1[M+1]
1HNMR(400MHz,CD 3OD)δ8.84-8.59(m,2H),7.98(m,1H),7.91(d,1H),7.50(t,1H),4.09(m,1H),3.63(d,2H),3.25(m,2H),2.90(t,1H),2.02(m,1H),1.85-1.67(m,2H),1.59(m,1H),1.26(s,6H).
实施例16
(S)-7-((二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基)氨基)-3-(2-(哌啶-3-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲腈(化合物16)
Figure PCTCN2021120199-appb-000163
第一步：7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-6-甲腈16A
Figure PCTCN2021120199-appb-000164
将7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲腈3A(250mg,0.625mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8ml)中，降温至0℃,N2置换3次,加入氢化钠(60％)(50mg，1.25mmol)，反应一个小时。然后加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基氯(208mg，1.25mmol)，室温继续反应两个小时。向反应液中加入乙酸乙酯(10ml)和冰水(10mL)，分液，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，室温用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到淡黄色固体状的化合物7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-6-甲腈16A(70mg,产率21％)。
MS m/z(ESI)：531.8[M+1]
第二步：(S)-3-((4-(7-溴-6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯16B
Figure PCTCN2021120199-appb-000165
将7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-6-甲腈16A(70mg,0.132mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，加入3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(53mg,0.264mmol)和N,N-二异丙基乙胺(52mg,0.4mmol),N2置换3次，升温至60℃，反应4个小时。降至室温，减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到类白色固体状的化合物(S)-3-((4-(7-溴-6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯16B(60mg，产率65％)。
MS m/z(ESI)：695.6[M+1]
第三步：(S)-3-((4-(6-氰基-7-((二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基)氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯16C
Figure PCTCN2021120199-appb-000166
将(S)-3-((4-(7-溴-6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯16B(58mg,0.083mmol)、三[二亚苄基丙酮]二钯(15.3mg,0.016mmol)、2-(二叔丁基膦)联苯(9.5mg,0.032mmol)、叔丁醇钠(16mg,0.16mmol)和二甲基亚氨基亚砜(38.8mg,0.416mmol)溶于干燥1.4-二氧六环(5mL)中，升至80℃反应16个小时。将反应液冷却至室温，硅藻土过滤浓缩。残留物用制备板分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1：1，)得到淡黄色油状的化合物(S)-3-((4-(6-氰基-7-((二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基)氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯16C(9mg，产率15％)。
MS m/z(ESI)：708.2[M+1]
第四步：(S)-7-((二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基)氨基)-1-(羟甲基)-3-(2-(哌啶-3-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲腈16D
Figure PCTCN2021120199-appb-000167
将(S)-3-((4-(6-氰基-7-((二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基)氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯16C(9mg,0.013mmol)，溶于二氯甲烷(2ml)和三氟乙酸(0.5ml)中，室温搅拌反应一个小时。减压浓缩反应混合物得到粗品棕色油状物(S)-7-((二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基)氨基)-1-(羟甲基)-3-(2-(哌啶-3-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲腈16D(12mg，粗品)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：508.5[M+1]
第五步：(S)-7-((二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基)氨基)-3-(2-(哌啶-3-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲腈(化合物16)
Figure PCTCN2021120199-appb-000168
将粗品(S)-7-((二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基)氨基)-1-(羟甲基)-3-(2-(哌啶-3-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲腈16D(12mg,0.023mmol)，溶于四氢呋喃(2mL)中，加入氨水(1ml),室温反应三十分钟。减压浓缩反应混合物。残留物中加甲醇溶解，通过制备板分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝7：1得到白色固体状的化合物(S)-7-((二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基)氨基)-3-(2-(哌啶-3-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲腈(化合物16)(2mg，产率18％)。
MS m/z(ESI)：478.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.58(s,1H),7.95(m,2H),7.44-7.14(m,1H),4.26(m,1H),3.63-3.48(m,2H),3.34(s,6H)2.94-2.89(m,2H),2.21-2.17(m,1H),2.02(m,1H),1.75-1.60(m,2H).
实施例17
(3-(2-(((5-氮杂螺[2.4]庚烷-1-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物17)
Figure PCTCN2021120199-appb-000169
第一步：1-(((4-(7-溴-6-氟-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁基酯17A
Figure PCTCN2021120199-appb-000170
将7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚7C(150mg,0.38mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，加入1-(氨甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(中间体6)(172mg,0.76mmol)、N,N-二异丙基乙胺(245mg,1.9mmol),N2置换3次，升温至60℃，反应4个小时。降至室温，减压浓缩，残留物用制备板分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到类白色色固体状的化合物1-(((4-(7-溴-6-氟-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁基酯17A(120mg，产率54％)。
MS m/z(ESI)：584.4[M+1]
第二步：1-(((4-(7-(二甲基磷酰基)-6-氟-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁基酯17B
Figure PCTCN2021120199-appb-000171
将1-((4-(7-溴-6-氟-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁基酯17A(102mg,0.174mmol)、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(127mg,0.174mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(100mg,0.174mmol)、磷酸三钾(184mg,0.87mmol)和二甲基氧化膦(68mg,0.87mmol)溶于干燥N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，升至150℃反应1个小时。将反应液冷却至室温，加入水(10mL)和乙酸乙酯(15ml)，分液，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用制备板分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1：1，)得到黄色固体状的化合物1-(((4-(7-(二甲基磷酰基)-6-氟-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁基酯17B(20mg，产率20％)。
MS m/z(ESI)：582.4[M+1]
第三步：(3-(2-(((5-氮杂螺[2.4]庚烷-1-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物17)
Figure PCTCN2021120199-appb-000172
将1-(((4-(7-(二甲基磷酰基)-6-氟-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁基酯17B(20mg,0.03mmol)溶于二氯甲烷(2ml)和三氟乙酸(1ml)中，于室温搅拌反应一个小时。将反应混合物减压浓缩，得到粗品棕色油状物。向其中加入乙酸乙酯(10ml)和碳酸钠饱和溶液调至碱性，分层，水相用乙酸乙酯(10ml)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用制备板分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝8：1，)得到白色固体状的化合物(3-(2-(((5-氮杂螺[2.4]庚烷-1-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物17)(11mg，产率67％)。
MS m/z(ESI)：482.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.59(d,2H),7.95(s,1H),7.11-7.05(m,1H),3.60(m,1H),3.51-3.35(m,4H),3.27-3.11(m,1H),2.09–2.04(m,1H),1.97(s,3H),1.93(m,4H),1.58-1.49(m,1H),1.01-0.97(m,1H),0.73-0.70(m,1H).
实施例18
3-(2-(((5-氮杂螺[2.4]庚烷-1-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-6-甲腈(化合物18)
Figure PCTCN2021120199-appb-000173
第一步：1-(((4-(7-溴-6-氰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁基酯18A
Figure PCTCN2021120199-appb-000174
将7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲腈(230mg,0.575mmol)溶于无水四氢呋喃(2mL)中，加入1-(氨甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(中间体6)(260mg,1.15mmol)和三乙胺(121mg,1.19mmol),N2置换3次，升温至80℃，反应1.5个小时。降至室温，减压浓缩，残留物用制备板分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1：1)得到类白色固体状的化合物1-(((4-(7-溴-6-氰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁基酯18A(130mg，产率37％)。
MS m/z(ESI)：591.4[M+1]
第二步：1-(((4-(6-氰基-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁基酯18B
Figure PCTCN2021120199-appb-000175
将1-(((4-(7-溴-6-氰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁基酯18A(123mg,0.21mmol)、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(149.7mg,0.208mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(120.5mg,0.208mmol)、磷酸三钾(98mg,1.04mmol)和二甲基氧化膦(81mg,1.04mmol)溶于干燥N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，升至150℃反应1个小时。将反应液冷却至室温，加入水(10mL)和乙酸乙酯(15ml)，分液，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将所得残留物用制备板分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1：1，)得到黄色固体状的化合物1-(((4-(6-氰基-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁基酯18B(50mg，产率40％)。
MS m/z(ESI)：589.4[M+1]
第三步：3-(2-(((5-氮杂螺[2.4]庚烷-1-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-6-甲腈(化合物18)
Figure PCTCN2021120199-appb-000176
将1-(((4-(6-氰基-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁基酯18B(50mg,0.086mmol)溶于二氯甲烷(2ml)和三氟乙酸(1ml)中，室温搅拌反应一个小时。将反应混合物减压浓缩，得到粗品棕色油状物。向其中加入乙酸乙酯(10ml)，然后加入碳酸钠饱和溶液调至碱性，分层，水相用乙酸乙酯(10ml)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残留物用制备板分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10：1，)得到白色固体状的化合物3-(2-(((5-氮杂螺[2.4]庚烷-1-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-6-甲腈(化合物18)(10mg，产率24％)。
MS m/z(ESI)：489.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.59(d,2H),7.95(s,1H),7.11-7.05(m,1H),3.60(m,1H),3.51-3.35(m,4H),3.27-3.11(m,1H),2.09–2.04(m,1H),1.97(s,3H),1.93(m,4H),1.58-1.49(m,1H),1.01-0.97(m,1H),0.73-0.70(m,1H).
实施例19
(3-(2-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物19)
Figure PCTCN2021120199-appb-000177
将6-((4-(7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(中间体7)(50mg,0.09mmol)溶于二氯甲烷(2ml)和三氟乙酸(1ml)中，于室温搅拌反应一个小时。减压浓缩，得到粗品棕色油状物。向其中加入乙酸乙酯(10ml)，然后加入碳酸钠饱和溶液调至碱性，分层。水相用乙酸乙酯(10ml)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫 酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用制备板分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝8：1，)得到白色固体状的化合物(3-(2-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物19)(16mg，产率39％)。
MS m/z(ESI)：450[M+1]
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.53(s,2H),7.94(s,1H),7.52-7.47(m,1H),7.33(m,1H),4.43(m,1H),4.15-4.05(m,4H),2.81-2.76(m,2H),2.38-2.33(m,2H),1.93(s,3H),1.89(s,3H).
实施例20
(3-(2-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物20)
Figure PCTCN2021120199-appb-000178
第一步：6-((4-(7-溴-6-氟-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁基酯20A
Figure PCTCN2021120199-appb-000179
将7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚7C(300mg,0.76mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，加入6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(243mg,1.15mmol)和N,N-二异丙基乙胺(490mg,3.8mmol),N 2置换3次，升温至60℃，反应4个小时。降至室温，减压浓缩，残留物用制备板分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到类白色固体状的化合物20A(150mg，产率35％)。
MS m/z(ESI)：570.4[M+1]
第二步：6-((4-(7-(二甲基磷酰基)-6-氟-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯20B
Figure PCTCN2021120199-appb-000180
将6-((4-(7-溴-6-氟-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁基酯20A(150mg,0.263mmol)、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(192mg,0.263mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(152mg,0.263mmol)、磷酸三钾(167mg,0.79mmol)和二甲基氧化膦(102mg,1.315mmol)溶于干燥N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，升至150℃反应1个小时。将反应液冷却至室温，加入水(10mL)和乙酸乙酯(15ml)，分液，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用制备板分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1：1，)得到黄色固体状的化合物6-((4-(7-(二甲基磷酰基)-6-氟-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯20B(100mg，产率66％)。
MS m/z(ESI)：567.5[M+1]
第三步：(3-(2-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物20)
Figure PCTCN2021120199-appb-000181
将6-((4-(7-(二甲基磷酰基)-6-氟-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯20B(100mg,0.176mmol)溶于二氯甲烷(2ml)和三氟乙酸(1ml)中，于室温搅拌反应一个小时。减压浓缩，得到粗品棕色油状物。向其中加入乙酸乙酯(10ml)，然后加入碳酸钠饱和溶液调至碱性，分层。水相用乙酸乙酯(10ml)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用制备板分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10：1，)得到白色固体状的化合物(3-(2-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物20)(27mg，产率33％)。
MS m/z(ESI)：468.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.67-8.51(m,2H),7.94(s,1H),7.07(s,1H),4.39(m,1H),3.88–3.77(m,4H),2.71(m,2H),2.25(m,2H),1.97(s,3H),1.93(s,3H).
实施例21
6-((4-(7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸2-羟基-2-甲基丙基酯(化合物21)
Figure PCTCN2021120199-appb-000182
将化合物(3-(2-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物19)(400mg，0.89mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，于搅拌下加入4,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-酮(200mg,1.78mmol)和碳酸铯(725mg,2.23mmol)，将混合物在50℃下搅拌16小时。反应结束后浓缩，通过制备型HPLC纯化，冻干得到白色固体化合物6-((4-(7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸2-羟基-2-甲基丙基酯(化合物21)(53mg，收率10％)。
MS m/z(ESI)：566.6[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),8.61-8.43(m,2H),8.20(t,1H),7.92(d,1H),7.51-7.48(m,1H),7.33-7.26(m,1H),4.51(s,1H),4.35-4.31(m,1H),3.99-3.90(m,4H),3.72(s,2H),2.58-2.56(m,2H),2.25(m,2H),1.83(s,3H),1.79(s,3H),1.07(s,6H).
实施例22
6-((4-(7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸2-羟乙基酯(化合物22)
Figure PCTCN2021120199-appb-000183
将(3-(2-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物19)(100mg,0.22mmol)溶于甲苯(6mL)中，加入碳酸铯(144mg,0.44mmol)和碳酸乙烯酯(18mg,0.22mmol)，加热至100℃反应2小时。将反应液浓缩旋干，然后加入二氯甲烷(15mL)，过滤。滤液浓缩旋干得到粗品。粗品经制备型HPLC纯化后冻干得白色固体化合物6-((4-(7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸2-羟乙基酯(化合物22)(12mg，收率10％)。
MS m/z(ESI)：538.3[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.55(s,1H),8.58-8.43(m,2H),8.19(t,1H),7.91(d,1H),7.48(m,1H),7.32-7.26(m,1H),4.72(s,1H),4.35-4.33(m,1H),3.95-3.88(m,6H),3.52-3.51(m,2H),2.60-2.58(m,2H),2.23(m,2H),1.83(s,3H),1.79(s,3H).
实施例23
3-(2-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-6-甲腈(化合物23)
Figure PCTCN2021120199-appb-000184
将6-((4-(6-氰基-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(中间体8)(670mg,1.16mmol)溶于二氯甲烷溶液(27mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温反应2小时。浓缩反应液，残留物加入氨水调节至弱碱性，然后过反相柱(ACN:H2O＝5:95到95:5)纯化后得到3-(2-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-6-甲腈(化合物23)(420mg，产率76％)。
MS m/z(ESI)：475.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ8.76(dd,1H),8.61(m,1H),8.52(m,1H),8.30(m,1H),8.19(d,1H),7.82-7.69(m,1H),4.33-4.24(m,1H),4.02(d,2H),3.91(d,2H),2.66-2.64(m,2H),2.33-2.20(m,2H),2.06(s,3H),2.02(s,3H).
实施例24
6-((4-(6-氰基-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸2-羟乙基酯(化合物24)
Figure PCTCN2021120199-appb-000185
将3-(2-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-6-甲腈(化合物23)(200mg,0.37mmol)溶于甲苯(15mL)中，加入碳酸铯(410mg,1.25mmol)和碳酸乙烯酯(73mg,0.83mmol)，油浴锅加热反应，于100℃反应2小时。浓缩反应液，然后加入二氯甲烷(15mL)，然后过滤，得到滤液，浓缩。所得残余物通过制备型HPLC纯化，冻干得白色固体化合物6-((4-(6-氰基-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸2-羟乙基酯(化合物24)(40mg，产率17％)。
MS m/z(ESI)：563.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ12.12(s,1H),8.72-8.51(m,2H),8.29(d,1H),8.18(d,1H),7.75(dd,1H),4.74(s,1H),4.35-4.26(m,1H),3.98-3.88(m,6H),3.52(m,2H),2.60-2.55(m,2H),2.24(m,2H),2.05(s,3H),2.02(s,3H).
测试例：
测试例1、CDK激酶抑制活性的测定
使用Caliper/LabChip EZ Reader(PerkinElmer，Waltham，MA)开发的每种CDK的激酶测定法测定本发明化合物对CDK7、CDK9、CDK12和CDK2活性的抑制作用。这些测定测量磷酸化肽底物的量，该磷酸化肽底物在27℃孵育期后，作为总肽的一部分产生，其含有以下成分：测试化合物(可变浓度从10μM降至0.508nM，在一系列3倍的系列稀释液中)、活性CDK激酶蛋白(具有下文列出的每种CDK的指示的细胞周期蛋白)、ATP(2mM)和底物肽(如下所列)，在下列缓冲液中：2-(N-吗啉代)乙磺酸盐(MES缓冲液，20mM)，pH 6.75，0.01％(v/v)吐温20清洁剂，0.05mg/mL牛血清白蛋白(BSA)。具体地，CDK7抑制测定使用CDK7/细胞周期蛋白H/MAT1复合物(6nM)和“5-FAMCDK7tide”肽底物(2μM，合成的荧光团标记的肽，具有以下序列：5-FAM-YSPTSPSYSPTSPSYSPTSPSKKKK(SEQ ID No.1)，其中“5-FAM”是指5-羧基荧光素)，且在上面列出的缓冲液组合物中含有6mM MgCl 2。此外， CDK9抑制测定使用CDK9/细胞周期蛋白T1复合物(8nM)和“5-FAM-CDK9tide”肽底物(2μM，合成的荧光团标记的肽，具有以下序列：5-FAM-GSRTPMY(SEQ ID No.2)-NH 2，5-FAM如上所定义且NH 2表示C-端酰胺)，且在上面列出的缓冲液组合物中含有10mM MgCl 2。CDK12抑制测定使用CDK12(aa686-1082)/细胞周期蛋白K复合物(50nM)和如上定义的“5-FAM-CDK9tide”(2μM)，且在上面列出的缓冲液组合物中含有2mM MgCl 2。此外，CDK2抑制测定使用CDK2/细胞周期蛋白E1复合物(0.5nM)和如上定义的“5-FAM-CDK7tide”(2μM)，且在上面列出的缓冲液组合物中含有2mM MgCl 2。选择每种CDK抑制试验在27℃下的孵育期，使得每次试验中产生的磷酸化肽产物相对于总肽浓度的比例对于未抑制的激酶约为20％(±5％)(对于CDK7，35分钟，对于CDK2，35分钟，对于CDK12，3小时，对于CDK9，15分钟)。在测试化合物滴定并导致肽产物形成抑制的情况下，这些数据拟合产生最佳拟合IC50值。
这些测定的结果如下表1所示，其中“A”代表计算的IC 50大于1nM小于或等于10nM；“B”表示计算的IC 50大于10nM小于或等于100nM；“C”表示计算的IC 50大于100nM小于或等于1000nM；“D”表示计算的IC 50大于1000nM；“NT”表示未在指定的测定中测试指定的化合物。
表1.本发明的化合物对CDK2、CDK7、CDK9和CDK12的抑制活性。
化合物 CDK2 CDK7 CDK9 CDK12
1   A    
2   A    
2A D A D D
2B   B    
3   B    
4   B    
5   A    
6   B    
7 D A D C
8   B    
9 D A C B
10 D A C C
11 D A D D
12 D A D C
13   C    
14-P1 D A D C
14-P2 D A D C
15 D A D D
16 D A D C
17 D A D D
18   B    
19 D A D D
20 D A D D
21 D A D D
22 D A D D
23 D B D D
24 D B D D
以上的结果表明本发明的化合物对CDK7具有良好的抑制活性和选择性。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (45)

  1. 具有通式(I)所示结构的嘧啶基衍生物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药：
    Figure PCTCN2021120199-appb-100001
    其中，环A为4-6元饱和含氮杂环基、-C 1-C 3亚烷基-4-6元饱和含氮杂环基或环Q；环A被1至3个R 0取代，R 0各自独立地选自-H、C 1-C 3烷基、羟基、卤素、-NH 2和-NH-(C 1-C 3烷基)；
    环Q选自如下基团：
    Figure PCTCN2021120199-appb-100002
    R 1选自-H、卤素、氰基、C 1-C 3卤代烷基、3-5元饱和环烷基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基和C 1-C 3卤代烷氧基；
    R 2、R 3各自独立地选自-H、卤素、氰基、-C(O)NH(C 1-C 4烷基)、-C(O)N(C 1-C 4烷基) 2、5-6元杂芳基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4卤代烷基和C 1-C 4卤代烷氧基；
    X选自CH和N；
    R 4选自如下基团：
    Figure PCTCN2021120199-appb-100003
    其中，R 5、R 6各自独立地选自-H、C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、-(C 1-C 3烷基)-3-6元饱和环烷基、3-6元饱和环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(C 1-C 3烷基)-6-10元芳基和-(C 1-C 3烷基)-5-12元杂芳基；
    R 5和R 6不连接或连接成4-6元环；
    条件是，当环A选自4-6元饱和含氮杂环基和-C 1-C 3亚烷基-4-6元饱和含氮杂环基时，R 4不为
    Figure PCTCN2021120199-appb-100004
  2. 根据权利要求1所述的嘧啶基衍生物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其特征在于，
    R 4为
    Figure PCTCN2021120199-appb-100005
    R 5、R 6各自独立地选自C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、-(C 1-C 3烷基)-3-6元饱和环烷基和3-6元饱和环烷基；
    R 5和R 6不连接或连接成4-6元环。
  3. 根据权利要求1所述的嘧啶基衍生物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其特征在于，R 4为
    Figure PCTCN2021120199-appb-100006
    R 5、R 6各自独立地选自-H、C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、-(C 1-C 3烷基)-3-6元饱和环烷基和3-6元饱和环烷基；
    R 5和R 6不连接或连接成4-6元环。
  4. 根据权利要求1所述的嘧啶基衍生物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其特征在于，
    R 4为
    Figure PCTCN2021120199-appb-100007
    R 5选自C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、-(C 1-C 3烷基)-3-6元饱和环烷基、3-6元饱和环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(C 1-C 3烷基)-6-10元芳基和-(C 1-C 3烷基)-5-12元杂芳基。
  5. 根据权利要求1所述的嘧啶基衍生物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其特征在于，R 4为
    Figure PCTCN2021120199-appb-100008
    R 5、R 6各自独立地选自C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、-(C 1-C 3烷基)-3-6元饱和环烷基、3-6元饱和环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(C 1-C 3烷基)-6-10元芳基和-(C 1-C 3烷基)-5-12元杂芳基；
    环A选自环Q。
  6. 根据权利要求1所述的嘧啶基衍生物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其特征在于，
    R 4为
    Figure PCTCN2021120199-appb-100009
    R 5选自C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、-(C 1-C 3烷基)-3-6元饱和环烷基、3-6元饱和环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(C 1-C 3烷基)-6-10元芳基和-(C 1-C 3烷基)-5-12元杂芳基；
    环A选自环Q。
  7. 根据权利要求1～6任一项所述的嘧啶基衍生物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其特征在于，R 1为-CF 3。
  8. 根据权利要求1～6任一项所述的嘧啶基衍生物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其特征在于，R 2为-H、-F或-CN。
  9. 根据权利要求1～6任一项所述的嘧啶基衍生物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其特征在于，R 3为-H。
  10. 根据权利要求1～6任一项所述的嘧啶基衍生物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其特征在于，环A选自如下基团中的一个且环A上的H被1至3个R 0取代：
    Figure PCTCN2021120199-appb-100010
  11. 根据权利要求10所述的嘧啶基衍生物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其特征在于，环A选自如下基团中的一个且环A上的H被1至3个R 0取代：
    Figure PCTCN2021120199-appb-100011
  12. 根据权利要求1～6任一项所述的嘧啶基衍生物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其特征在于，R 0各自独立地选自-H、甲基、乙基、羟基、-NH 2和-NH-CH 3。
  13. 具有通式(a)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药：
    Figure PCTCN2021120199-appb-100012
    其中：
    R 7各自独立地选自-H、卤素、氰基、-NR’R”、-OR’、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、
    Figure PCTCN2021120199-appb-100013
    和-P(＝O)R 5R 6；
    R 5和R 6各自独立地选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R 5’选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R 6’选自-H、氰基、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R 8选自-H、卤素、氰基、-OR’、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R 9和R 10各自独立地选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R 11选自-H、-OR’、-NR’R”、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-NHC(O)C 1-6烷基、-NHC(O)OC 1-6烷基、-NHC(O)NHC 1-6烷基和-NHC(O)N(C 1-6烷基) 2；其中所述C 1-6烷基任选被1-3个选自羟基、巯基、-OR’和-NR’R”的取代基取代；
    R’和R”各自独立地选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    m1、m2、n1和n2各自独立地为0、1或2；
    p选自0、1、2、3、4、5和6；
    t选自1、2、3和4；
    条件是R 7中至少一个为-P(＝O)R 5R 6。
  14. 根据权利要求13的通式(a)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：
    R 7各自独立地选自-H、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基和-P(＝O)R 5R 6；
    R 5和R 6各自独立地选自-H和C 1-4烷基；
    R 8选自卤素、氰基和卤代C 1-4烷基；
    R 9和R 10各自独立地选自-H和C 1-4烷基；
    R 11选自-H、-NR’R”、-NHC(O)OC 1-4烷基、-NHC(O)NHC 1-4烷基和-NHC(O)N(C 1-4烷基) 2；其中所述C 1-4烷基任选被1-3个选自羟基、巯基和-NR’R”的取代基取代；
    R’和R”各自独立地选自-H、C 1-4烷基和卤代C 1-4烷基；
    m1、m2、n1和n2各自独立地为0、1或2；
    p选自0、1和2；
    t选自1和2；
    条件是R 7中至少一个为-P(＝O)R 5R 6。
  15. 根据权利要求13的通式(a)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：
    R 7各自独立地选自卤素、氰基和-P(＝O)R 5R 6；
    R 5和R 6各自独立地为C 1-4烷基；
    R 8为卤代C 1-4烷基；
    R 9和R 10各自独立地为-H；
    R 11选自H和-NR’R”；
    R’和R”各自独立地选自-H和C 1-4烷基；
    m1、m2、n1和n2各自独立地为1或2；
    p为0；
    t选自1和2；
    条件是R 7中至少一个为-P(＝O)R 5R 6。
  16. 根据权利要求13的通式(a)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：
    R 7为-P(＝O)R 5R 6；
    R 5和R 6各自独立地为C 1-4烷基；
    R 8为卤代C 1-4烷基，优选为-CF 3；
    R 9和R 10各自独立地为-H；
    R 11为-NR’R”；
    R’和R”各自独立地为-H；
    m1、m2、n1和n2各自独立地为1；
    p为0；
    t为1。
  17. 通式(b)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，
    Figure PCTCN2021120199-appb-100014
    其中，
    R 7各自独立地选自-H、卤素、氰基、-OR’、-NR’R”、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、
    Figure PCTCN2021120199-appb-100015
    和 -P(＝O)R 5R 6；
    R 5和R 6各自独立地选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R 5’选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R 6’选自-H、氰基、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R 8选自-H、卤素、氰基、-OR’、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R 11选自-H、-OR’、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-C(O)C 1-6烷基、-C(O)OC 1-6烷基、-C(O)NHC 1-6烷基和-C(O)N(C 1-6烷基) 2；其中所述C 1-6烷基任选被1-3个选自羟基、巯基、-OR’和-NR’R”的取代基取代；
    R’和R”各自独立地选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    m1、m2、n1和n2各自独立地为0、1或2；
    t选自1、2、3和4；
    p选自0、1、2、3、4、5和6。
  18. 根据权利要求17的通式(b)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：
    R 7各自独立地选自-H、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基和-P(＝O)R 5R 6；
    R 5和R 6各自独立地选自-H和C 1-4烷基；
    R 8选自卤素、氰基和卤代C 1-4烷基；
    R 11选自-H、-C(O)OC 1-4烷基、-C(O)NHC 1-4烷基和-C(O)N(C 1-4烷基) 2；其中所述C 1-4烷基任选被1-3个选自羟基、巯基和-NR’R”的取代基取代；
    R’和R”各自独立地选自-H和C 1-6烷基；
    m1、m2、n1和n2各自独立地为0、1或2；
    t选自1和2；
    p选自0和1；
    条件是R 7中至少一个为-P(＝O)R 5R 6。
  19. 根据权利要求17的通式(b)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：
    R 7各自独立地选自-H、卤素、氰基和-P(＝O)R 5R 6；
    R 5和R 6各自独立地为C 1-4烷基；
    R 8为卤代C 1-4烷基；
    R 11为H或-C(O)OC 1-4烷基；其中所述C 1-4烷基任选被1-2个羟基取代；
    m1、m2、n1和n2各自独立地为1或2；
    t选自1和2；
    p选自0和1；
    条件是R 7中至少一个为-P(＝O)R 5R 6。
  20. 通式(b-1)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，
    Figure PCTCN2021120199-appb-100016
    其中，
    R 7选自-H、卤素、氰基、-OR’、-NR’R”、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基和-P(＝O)R 5R 6；
    R 5和R 6各自独立地选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R 8选自-H、卤素、氰基、-OR’、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R 11选自-H、-OR’、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-C(O)C 1-6烷基、-C(O)OC 1-6烷基、-C(O)NHC 1-6烷基和-C(O)N(C 1-6烷基) 2；其中所述C 1-6烷基任选被1-3个选自羟基、巯基、-OR’和-NR’R”的取代基取代；
    R’和R”各自独立地选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    m1、m2、n1和n2各自独立地为0、1或2。
  21. 根据权利要求20的通式(b-1)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：
    R 7选自-H、卤素、氰基、C 1-4烷基和卤代C 1-4烷基；
    R 5和R 6各自独立地选自-H和C 1-4烷基；
    R 8选自卤素、氰基和卤代C 1-4烷基；
    R 11选自-H、-C(O)OC 1-4烷基、-C(O)NHC 1-4烷基和-C(O)N(C 1-4烷基) 2；其中所述C 1-4烷基任选被1-3个选自羟基、巯基和-NR’R”的取代基取代；
    R’和R”各自独立地选自-H和C 1-6烷基；
    m1、m2、n1和n2各自独立地为0、1或2。
  22. 根据权利要求20的通式(b-1)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：
    R 7选自-H、卤素和氰基；
    R 5和R 6各自独立地为C 1-4烷基；
    R 8为卤代C 1-4烷基；
    R 11为H或-C(O)OC 1-4烷基；其中所述C 1-4烷基任选被1-2个羟基取代；
    m1、m2、n1和n2各自独立地为1或2。
  23. 根据权利要求20的通式(b-1)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：
    R 7为-H；
    R 5和R 6各自独立地为C 1-4烷基；
    R 8为卤代C 1-4烷基，优选为-CF 3；
    R 11为-C(O)OC 1-4烷基；其中所述C 1-4烷基任选被1-2个羟基取代；
    m1、m2、n1和n2各自独立地为1。
  24. 通式(b-2)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，
    Figure PCTCN2021120199-appb-100017
    其中，
    R 7选自-H、卤素、氰基、-OR’、-NR’R”、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基和-P(＝O)R 5R 6；
    R 5和R 6各自独立地选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R 8选自-H、卤素、氰基、-OR’、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R 15为C 1-6烷基，其任选被1-3个选自羟基、巯基、-OR’和-NR’R”的取代基取代；
    R’和R”各自独立地选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    m1、m2、n1和n2各自独立地为0、1或2。
  25. 根据权利要求24的通式(b-2)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：
    R 7选自-H、卤素、氰基、C 1-4烷基和卤代C 1-4烷基；
    R 5和R 6各自独立地选自-H和C 1-4烷基；
    R 8选自卤素、氰基和卤代C 1-4烷基；
    R 15为C 1-4烷基，其任选被1-3个选自羟基、巯基和-NR’R”的取代基取代；
    R’和R”各自独立地选自-H和C 1-6烷基；
    m1、m2、n1和n2各自独立地为0、1或2。
  26. 根据权利要求24的通式(b-2)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：
    R 7选自-H、卤素和氰基；
    R 5和R 6各自独立地为C 1-4烷基；
    R 8为卤代C 1-4烷基；
    R 15为C 1-4烷基；其任选被1-2个羟基取代；
    m1、m2、n1和n2各自独立地为1或2。
  27. 根据权利要求24的通式(b-2)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：
    R 7为-H；
    R 5和R 6各自独立地为C 1-4烷基；
    R 8为卤代C 1-4烷基，优选为-CF 3；
    R 11为-C(O)OC 1-4烷基；其中所述C 1-4烷基任选被1-2个羟基取代；
    m1、m2、n1和n2各自独立地为1。
  28. 通式(c)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，
    Figure PCTCN2021120199-appb-100018
    其中：
    R 8选自-H、卤素、氰基、-OR’、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R 13和R 14各自独立地选自H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R 15各自独立地选自-H、卤素、-OR’、氰基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、
    Figure PCTCN2021120199-appb-100019
    Figure PCTCN2021120199-appb-100020
    R 5’选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R 6’选自-H、氰基、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R’选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    s和q各自独立地选自0、1和2；
    r选自1、2、3和4；
    条件是至少一个R 15为
    Figure PCTCN2021120199-appb-100021
  29. 根据权利要求28的通式(c)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：
    R 8为卤代C 1-6烷基；
    R 13和R 14各自独立地选自H和C 1-6烷基；
    R 15各自独立地选自-H、卤素、氰基、
    Figure PCTCN2021120199-appb-100022
    R 5’选自-H和C 1-6烷基；
    R 6’选自-H、氰基和C 1-6烷基；
    s和q各自独立地选自0和1；
    r选自1和2；
    条件是至少一个R 15为
    Figure PCTCN2021120199-appb-100023
  30. 根据权利要求28的通式(c)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：
    R 8为卤代C 1-4烷基；
    R 13和R 14各自独立地为C 1-4烷基；
    R 15各自独立地选自-H、卤素、氰基和
    Figure PCTCN2021120199-appb-100024
    R 5’选自-H和C 1-4烷基；
    R 6’选自-H、氰基和C 1-4烷基；
    s和q各自独立地选自0和1；
    r选自1和2；
    条件是至少一个R 15为
    Figure PCTCN2021120199-appb-100025
  31. 根据权利要求28的通式(c)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：
    R 8为卤代C 1-4烷基，优选为-CF 3；
    R 13和R 14各自独立地为C 1-4烷基；
    R 15选自卤素和
    Figure PCTCN2021120199-appb-100026
    R 5’为C 1-4烷基；
    R 6’选自-H和氰基；
    s和q各自独立地为1；
    r选自1和2；
    条件是至少一个R 15为
    Figure PCTCN2021120199-appb-100027
  32. 通式(c-1)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，
    Figure PCTCN2021120199-appb-100028
    其中：
    R 8选自-H、卤素、氰基、-OR’、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R 13和R 14各自独立地选自H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R 15选自-H、卤素、氰基、-OR’、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、
    Figure PCTCN2021120199-appb-100029
    R 5’选自-H、氰基、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R 6’选自-H、氰基、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R’选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    s和q各自独立地选自0、1和2。
  33. 根据权利要求32的通式(c-1)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转 异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：
    R 8为卤代C 1-4烷基；
    R 13和R 14各自独立地选自-H和C 1-4烷基；
    R 15选自-H、卤素和氰基；
    R 5’选自-H和C 1-4烷基；
    R 6’选自-H、氰基和C 1-4烷基；
    s和q各自独立地选自0和1。
  34. 根据权利要求32的通式(c-1)的化合物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：
    R 8为卤代C 1-4烷基，优选为-CF 3；
    R 13和R 14各自独立地选自-H和C 1-4烷基；
    R 15选自-H和卤素；
    R 5’为C 1-4烷基；
    R 6’选自-H和氰基；
    s和q各自独立地为1。
  35. 根据权利要求1所述的嘧啶基衍生物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其特征在于，所述嘧啶基衍生物选自以下化合物中的一种：
    Figure PCTCN2021120199-appb-100030
    Figure PCTCN2021120199-appb-100031
    Figure PCTCN2021120199-appb-100032
    Figure PCTCN2021120199-appb-100033
    Figure PCTCN2021120199-appb-100034
  36. 根据权利要求1所述的嘧啶基衍生物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，其特征在于，所述嘧啶基衍生物选自以下化合物中的一种：
    Figure PCTCN2021120199-appb-100035
  37. 权利要求1～36任一项所述的嘧啶基衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
    Figure PCTCN2021120199-appb-100036
    化合物a与化合物b进行取代反应，制备化合物c；
    化合物c与化合物d进行取代反应，制备化合物e；
    将基团w反应形成R 4；
    其中，V各自独立地选自卤素；
    R 1、R 2、R 3、R 4、w、x和A如权利要求1中所定义。
  38. 一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含如权利要求1～36中任一项所述的嘧啶基衍生物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药，以及药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。
  39. 根据权利要求38所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括联用药剂；所述联用药剂选自抗增殖剂、抗癌剂、免疫抑制剂和疼痛缓解剂中的至少一种。
  40. 权利要求1～36中任一项所述的嘧啶基衍生物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药或权利要求38～39中任一项所述的药物组合物在制备用于预防或治疗与异常的CDK7活性相关的癌症、良性赘生物、血管生成、炎症性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病或感染性疾病的药物中的用途。
  41. 根据权利要求40所述的用途，其特征在于，所述与异常的CDK7活性相关的癌症选自乳腺癌、卵巢癌、直肠癌、肝癌、肺癌、胃癌、脑癌、胆管癌、***、子宫内膜癌、头颈癌、膀胱癌、骨癌、肠癌、肾癌、喉癌、淋巴瘤、白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、T细胞急性成淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、间皮瘤、骨髓瘤、神经内分泌癌、食管癌、***癌、***癌、皮肤癌、软组织肉瘤癌、脊髓癌、睾丸癌、甲状腺癌和子宫癌中的一种或几种。
  42. 权利要求1～36中任一项所述的嘧啶基衍生物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药或权利要求38～39中任一项所述的药物组合物，其用于预防或治疗与异常的CDK7活性相关的癌症、良性赘生物、血管生成、炎症性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病或感染性疾病。
  43. 根据权利要求42所述的嘧啶基衍生物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药或权利要求42所述的药物组合物，其特征在于，所述与异常的CDK7活性相关的癌症选自乳腺癌、卵巢癌、直肠癌、肝癌、肺癌、胃癌、脑癌、胆管癌、***、子宫内膜癌、头颈癌、膀胱癌、骨癌、肠癌、肾癌、喉癌、淋巴瘤、白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、T细胞急性成淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、间皮瘤、骨髓瘤、神经内分泌癌、食管癌、***癌、***癌、皮肤癌、软组织肉瘤癌、脊髓癌、睾丸癌、甲状腺癌和子宫癌中的一种或几种。
  44. 一种预防或治疗与异常的CDK7活性相关的癌症、良性赘生物、血管生成、炎症性疾病、自 身炎症性疾病、自身免疫性疾病或感染性疾病的方法，包括向需要的受试者给药权利要求1～36中任一项所述的嘧啶基衍生物、其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物或前药或权利要求38～39中任一项所述的药物组合物。
  45. 根据权利要求44所述的方法，其特征在于，所述与异常的CDK7活性相关的癌症选自乳腺癌、卵巢癌、直肠癌、肝癌、肺癌、胃癌、脑癌、胆管癌、***、子宫内膜癌、头颈癌、膀胱癌、骨癌、肠癌、肾癌、喉癌、淋巴瘤、白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、T细胞急性成淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、间皮瘤、骨髓瘤、神经内分泌癌、食管癌、***癌、***癌、皮肤癌、软组织肉瘤癌、脊髓癌、睾丸癌、甲状腺癌和子宫癌中的一种或几种。
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