CN117836287A - 表皮生长因子受体抑制剂的盐和晶体形式 - Google Patents
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Abstract
公开了由下列结构式表示的化合物(I)的各种盐和多晶型物形式，和其相应药物组合物。1:0.5化合物(I)半琥珀酸盐、1:0.5化合物(I)半戊二酸盐和1:1化合物(I)富马酸盐的特定结晶形式，以及无定形游离碱和游离碱结晶形式A和B通过各种性质和物理测量值表征。还公开了制备特定结晶形式的方法。本公开还提供了经由EGFR抑制治疗非小细胞肺癌的方法，并进一步提供了抑制三重突变体EGFR的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年6月23日提交的美国临时申请第63/214,089号的优先权。上述申请的全部内容通过引用并入本文。
背景技术
表皮生长因子受体(EGFR)是erbB受体家族的成员，所述家族包括跨膜蛋白酪氨酸激酶受体。当结合至配体如表皮生长因子(EGF)时，EGFR能够在细胞膜上形成同二聚体或与erbB家族的其他成员。这些二聚体的形成通常造成酪氨酸磷酸化，并且可导致各种下游细胞通路(包括细胞增殖、存活和抗细胞凋亡)的活化或改变。由于这种细胞功能，EGFR信号传导的病症，包括EGFR或其配体的表达增加和EGFR基因或蛋白质的缺失或突变，可激活细胞生长或减轻正常细胞凋亡机制和通路，肿瘤细胞生长和增殖的传统标志。例如，在非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤中通常见到EGFR突变或缺失。
在NSCLC肿瘤中见到的两种最频繁EGFR改变为1)外显子19的短框架内缺失(del19)和2)L858R，外显子21的单错义突变(Cancer Discovery 2016 6(6)601)。这两种改变造成配体非依赖性EGFR活化并且被称为EGFR突变体NSCLC的原发性或活化突变(EGFR M+)。临床经验表明，利用EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、阿法替尼(afatinib)和奥希替尼(osimertinib)一线(1L)治疗的EGFR M+NSCLC患者的客观反应率(ORR)为约60-85％(Lancet Oncol.2010，第11卷，121；LancetOncol.2016，第17卷，577；N.Engl.J.Med.2017年11月18日Doi:10.1056/NEJMoa1713137；Lancet Oncol.2011，第12卷，735)。这些发现表明，EGFR突变体NSCLC肿瘤依赖于突变的EGFR的致癌活性并且del19和L858R是这种疾病的致癌突变，其验证这些为许多形式的NSCLC的药物靶标和生物标志物。
然而，在利用第一代(厄洛替尼和吉非替尼)和第二代(阿法替尼)EGFR TKI治疗平均10-12月后，在几乎所有NSCLC患者中观察到对这些小分子抑制剂的抗性(LancetOncol.2010年2月；11(2):121-8.；Lancet Oncol.2016年5月；17(5):577-89；LancetOncol.2011年8月；12(8):735-42)。最常见抗性机制为二次EGFR突变T790M的发展，其在进行第一代和第二代EGFR抑制剂的患者的50％至70％中发生(Blakely等人，Cancer Discov；2012,2(10)；872-5；Kobayashi等人，Cancer Res 2005；65:(16))。这种二次突变降低药物与靶标的亲和力，从而产生耐药性，并导致肿瘤复发或疾病进展。
由于T790M突变的盛行，许多公司试图开发用于治疗具有耐药性突变体的患者的新型小分子EGFR抑制剂。例如，已开发奥希替尼第三代EGFR TKI来治疗NSCLC患者，如果癌细胞对于编码EGFR的基因中原发性EGFR突变del19或L858R呈阳性，具有或不具有T790M突变。虽然第三代EGFR TKI奥希替尼已显示对NSCLC患者的功效，但是不幸的是，通过EGFR中的外显子20C797突变(通常C797S)介导的抗性通常在约10个月内发展(European Journal of Medicinal Chemistry 2017，第142卷：32-47)并且占奥希替尼抗性病例的大多数(Cancer Letters 2016，第385卷：51-54)。EGFR del19/L858R T790MC797S顺式突变体激酶变体通常在二线(2L)患者中在利用奥希替尼治疗后出现并且通常被称为“三重突变体”EGFR，并且其不再可通过第一代、第二代或第三代EGFR抑制剂来抑制。
无批准的EGFR TKI可抑制三重突变体变体。因此，存在对开发新型EGFR抑制剂的需求，所述抑制剂可以高选择性抑制具有三重突变体del19/L858R T790M C797S的EGFR突变体，同时对野生型EGFR不具有活性或具有低活性。除了治疗EGFR的突变体形式(针对其不存在目前疗法)外，此类选择性EGFR抑制剂可能更适宜作为特别用于治疗癌症的治疗剂，这是由于与野生型EGFR抑制相关联的毒理学(腹泻、皮疹)的减少。
PCT专利申请第PCT/US20/66629号(其全部教导内容通过引用并入本文)公开了可用于治疗各种癌症(例如NSCLC)的“三重突变体”EGFR的抑制剂。以下显示PCT专利申请第PCT/US20/66629号中所公开的抑制剂中的一者(本文中称为“化合物(I)”)的结构：
存在对开发化合物(I)的新型盐形式和/或固体形式的需求，所述形式适于大规模制造和商业化。
发明内容
本公开涉及i)化合物(I)的新颖药学上可接受的盐(例如，1:0.5化合物(I)半琥珀酸盐、1:0.5化合物(I)半戊二酸盐、1:1化合物(I)富马酸盐)，包括相应固体形式；和ii)化合物(I)的游离碱的新颖固体形式(下文中统称为“本公开的盐或固体形式”)。
指定“1:0.5”为化合物(I)与酸(琥珀酸或戊二酸)之间的摩尔比率，并且指定“1:1”为化合物(I)与酸(富马酸)之间的摩尔比率。
在一个方面，本公开提供了化合物(I)的琥珀酸盐，其中化合物(I)与琥珀酸之间的摩尔比率为1:0.5。如上文所指定，本文中还将此盐称为“1:0.5化合物(I)半琥珀酸盐”。
在另一方面，本公开提供了化合物(I)的戊二酸盐，其中化合物(I)与戊二酸之间的摩尔比率为1:0.5。如上文所指定，本文中还将此盐称为“1:0.5化合物(I)半戊二酸盐”。
在另一方面，本公开提供了化合物(I)的富马酸盐，其中化合物(I)与富马酸之间的摩尔比率为1:1。如上文所指定，本文中还将此盐称为“1:1化合物(I)富马酸盐”。
在另一方面，本公开提供了化合物(I)的游离碱的第一多晶型物。本文中还将此第一多晶型物称为“化合物(I)游离碱形式A”。
在另一方面，本公开提供了化合物(I)的游离碱的第二多晶型物。本文中还将此第二多晶型物称为“化合物(I)游离碱形式B”。
在另一方面，本公开提供了药物组合物，其包含1:0.5化合物(I)半琥珀酸盐、1:0.5化合物(I)半戊二酸盐、1:1化合物(I)富马酸盐、化合物(I)游离碱形式A或化合物(I)游离碱形式B，和药学上可接受的载体或稀释剂。
本公开提供了一种治疗或改善受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药学上有效量的本文中所公开的盐或游离碱形式或相应药物组合物。在一些方面，经治疗或改善的癌症为非小细胞肺癌。
本公开还提供了一种抑制受试者的异常EGFR活性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药学上有效量的本文中所公开的盐或游离碱或相应药物组合物。
本公开提供了一种抑制EGFR的各种突变形式，包括具有选自由L858R、T790M、C797S和其组合组成的组的氨基酸修饰的EGFR酶的方法。
附图说明
图1显示1:0.5化合物(I)半琥珀酸盐形式C的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图2显示1:0.5化合物(I)半琥珀酸盐形式C的热重分析(TGA)和差示扫描量热分析(DSC)温谱图。
图3显示1:0.5化合物(I)半琥珀酸盐形式C的差示扫描量热分析(DSC)温谱图。
图4显示1:0.5化合物(I)半戊二酸盐形式D的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图5显示1:0.5化合物(I)半戊二酸盐形式D的热重分析(TGA)和差示扫描量热分析(DSC)温谱图。
图6显示1:0.5化合物(I)半戊二酸盐形式D的差示扫描量热分析(DSC)温谱图。
图7显示1:1化合物(I)富马酸盐形式E的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图8显示1:1化合物(I)富马酸盐形式E的热重分析(TGA)和差示扫描量热分析(DSC)温谱图。
图9显示1:1化合物(I)富马酸盐形式E的差示扫描量热分析(DSC)温谱图。
图10显示化合物(I)游离碱形式A的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图11显示化合物(I)游离碱形式A的热重分析(TGA)和差示扫描量热分析(DSC)温谱图。
图12显示化合物(I)游离碱形式B的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图13显示化合物(I)游离碱形式B的热重分析(TGA)和差示扫描量热分析(DSC)温谱图。
图14显示化合物(I)游离碱形式B的差示扫描量热分析(DSC)温谱图。
图15显示无定形化合物(I)的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图16显示无定形化合物(I)的热重分析(TGA)和差示扫描量热分析(DSC)温谱图。
图17显示无定形化合物(I)的差示扫描量热分析(DSC)温谱图。
具体实施方式
本公开涉及化合物(I)的琥珀酸盐(即，1:0.5半琥珀酸盐)、化合物(I)的戊二酸盐(即，1:0.5半戊二酸盐)、化合物(I)的富马酸盐(即，1:1富马酸盐)、化合物(I)的游离碱形式A和化合物(I)的游离碱形式B。
如本文中所用，“结晶”是指具有晶体结构的固体，其中个别分子具有高度均匀规则三维构型。
在一些实施方案中，针对本文中所公开的化合物(I)盐或游离碱的结晶形式，至少特定重量百分比的1:0.5或1:1化合物(I)盐或游离碱呈特定结晶形式。特定重量百分比包括85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％，或70重量％至75重量％、75重量％至80重量％、80重量％至85重量％、85重量％至90重量％、90重量％至95重量％、95重量％至100重量％、70重量％至80重量％、80重量％至90重量％、90重量％至100重量％的重量百分比的化合物(I)盐或游离碱呈特定结晶形式。应了解，这些值和范围之间的所有值和范围意在由本公开涵盖。
当将结晶化合物(I)盐或游离碱定义为指定百分比的化合物(I)盐或游离碱的一种特定晶体形式时，其余部分由非指定的一种或多种特定形式的无定形形式和/或晶体形式组成。特定结晶形式的实例包括1:0.5化合物(I)半琥珀酸盐形式C、1:0.5化合物(I)半戊二酸盐形式D、1:1化合物(I)富马酸盐形式E、化合物(I)游离碱形式A和化合物(I)游离碱形式B，其中每一者通过如本文中所讨论的一种或多种性质表征。
化合物(I)具有4个手性中心。本文中所公开的呈盐和游离碱多晶型物的化合物(I)相对于其他立体异构体为至少80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％纯，即，立体异构体的重量与所有立体异构体的重量的比率。
本文中所公开的结晶化合物(I)盐展示具有对应于2θ的角峰位置的尖峰和平坦基线的强的独特XRPD图，指示为高度结晶物质(例如，参见图1)。
如本文中所用，当两个衍射图中的信号的至少90％(例如至少95％、至少98％或至少99％)为相同±0.2°2θ时，X射线粉末衍射图“与[特定]图的X射线粉末衍射图基本上相似”。在确定“基本相似性”中，本领域普通技术人员应了解，可存在XRPD衍射图中的强度和/或信号位置的变化，甚至针对相同结晶形式。因此，本领域普通技术人员应了解，XRPD衍射图中的信号最大值(本文中提及单位°2θ)通常是指报告为报告值的±0.2°2θ的值，以上讨论的本领域公认的变化。
化合物(I)的琥珀酸盐
在一些实施方案中，本公开提供了由下列结构式表示的化合物(I)的琥珀酸盐：
并且其中化合物(I)与琥珀酸之间的摩尔比率为1:0.5。
在一些实施方案中，所述琥珀酸盐是结晶的。
在一些实施方案中，1:0.5化合物(I)半琥珀酸盐是通过包含在4.5°、9.3°和15.3°±0.2 2θ处的峰的X射线粉末衍射图表征的结晶形式C。在一些实施方案中，形式C通过包含选自4.5°、8.9°、9.3°、15.3°和17.8°±0.2 2θ的至少三个峰的X射线粉末衍射图表征。在一些实施方案中，形式C通过包含在4.5°、8.9°、9.3°、15.3°和17.8°±0.2 2θ处的峰的X射线粉末衍射图表征。在一些实施方案中，形式C通过包含在4.5°、8.9°、9.3°、13.0°、15.3°、16.8°、17.8°、18.1°、18.5°和22.3°±0.2 2θ处的峰的X射线粉末衍射图表征。在一些实施方案中，形式C通过包含在4.5°、6.7°、8.9°、9.3°、11.1°、12.3°、13.0°、14.4°、15.3°、16.3°、16.8°、17.8°、18.1°、18.5°、20.5°、22.3°和26.0°±0.2 2θ处的峰的X射线粉末衍射图表征。在一些实施方案中，形式C通过与图1基本上相似的X射线粉末衍射图表征。
在一些实施方案中，形式C通过具有175±2℃的起始温度(即，熔化温度)的差示扫描量热仪表征。在一些实施方案中，形式C通过具有176±2℃的起始温度的差示扫描量热仪表征。在一些实施方案中，形式C通过具有182±2℃的峰温度的差示扫描量热仪表征。在一些实施方案中，形式C通过具有179±2℃的峰温度的差示扫描量热仪表征。
在一些实施方案中，形式C通过与图2基本上相似的热重分析(TGA)表征。
在一些实施方案中，至少90重量％、91重量％、92重量％、93重量％、94重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％、99重量％、99.5重量％或99.9重量％的1:0.5化合物(I)半琥珀酸盐呈结晶形式C。
化合物(I)的戊二酸盐
在一些实施方案中，本公开提供了由下列结构式表示的化合物(I)的戊二酸盐：
并且其中化合物(I)与戊二酸之间的摩尔比率为1:0.5。
在一些实施方案中，所述戊二酸盐是结晶的。
在一些实施方案中，1:0.5化合物(I)半戊二酸盐结晶形式D通过包含在8.8°、16.1°和18.3°±0.2 2θ处的峰的X射线粉末衍射图表征。在一些实施方案中，形式D通过包含选自8.8°、14.8°、16.1°、18.3°和18.7°±0.2 2θ的至少三个峰的X射线粉末衍射图表征。在一些实施方案中，形式D通过包含在8.8°、14.8°、16.1°、18.3°和18.7°±0.22θ处的峰的X射线粉末衍射图表征。在一些实施方案中，形式D通过包含在7.4°、8.8°、12.3°、14.8°、16.1°、18.3°和18.7°±0.2 2θ处的峰的X射线粉末衍射图表征。在一些实施方案中，形式D通过包含在6.6°、7.4°、8.8°、12.3°、12.9°、14.8°、16.1°、18.3°、18.7°、19.2°、20.0°和22.2°±0.2 2θ处的峰的X射线粉末衍射图表征。在一些实施方案中，形式D通过与图4基本上相似的X射线粉末衍射图表征。
在一些实施方案中，形式D通过具有142±2℃的起始温度的差示扫描量热仪表征。在一些实施方案中，形式D通过具有150±2℃的峰温度的差示扫描量热仪表征。在一些实施方案中，形式D通过具有148±2℃的峰温度的差示扫描量热仪表征。
在一些实施方案中，形式D通过与图5基本上相似的热重分析(TGA)表征。
在一些实施方案中，至少90重量％、91重量％、92重量％、93重量％、94重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％、99重量％、99.5重量％或99.9重量％的1:0.5化合物(I)半戊二酸盐呈结晶形式D。
化合物(I)的富马酸盐
在一些实施方案中，本公开提供了由下列结构式表示的化合物(I)的富马酸盐：
并且其中化合物(I)与富马酸之间的摩尔比率为1:1。
在一些实施方案中，所述富马酸盐是结晶的。
在一些实施方案中，1:1化合物(I)富马酸盐呈结晶形式E，其通过包含在6.3°、8.5°和14.5°±0.2 2θ处的峰的X射线粉末衍射图表征。在一些实施方案中，形式E通过包含选自6.3°、8.5°、9.0°、14.5°、15.7°和18.0°±0.2 2θ的至少三个峰的X射线粉末衍射图表征。在一些实施方案中，形式E通过包含在6.3°、8.5°、9.0°、14.5°、15.7°和18.0°±0.2 2θ处的峰的X射线粉末衍射图表征。在一些实施方案中，形式E通过包含在6.3°、8.5°、9.0°、12.1°、14.5°、15.7°、18.0°、19.7°、20.1°和21.9°±0.2 2θ处的峰的X射线粉末衍射图表征。在一些实施方案中，形式E通过包含在6.3°、8.5°、9.0°、12.1°、14.5°、15.1°、15.2°、15.4°、15.7°、18.0°、18.2°、18.9°、19.3°、19.7°、20.1°、20.6°、20.7°、21.3°和21.9°±0.22θ处的峰的X射线粉末衍射图表征。在一些实施方案中，形式E通过与图7基本上相似的X射线粉末衍射图表征。
在一些实施方案中，形式E通过具有164±3℃的起始温度的差示扫描量热仪表征。在一些实施方案中，形式E通过具有165±2℃的起始温度的差示扫描量热仪表征。在一些实施方案中，形式E通过具有162±2℃的起始温度的差示扫描量热仪表征。在一些实施方案中，形式E通过具有171±2℃的起始温度的差示扫描量热仪表征。
在一些实施方案中，形式E通过与图8基本上相似的热重分析(TGA)表征。
在一些实施方案中，至少90重量％、91重量％、92重量％、93重量％、94重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％、99重量％、99.5重量％或99.9重量％的1:1化合物(I)富马酸盐呈结晶形式E。
化合物(I)游离碱形式A
在一些实施方案中，本公开提供了由下列结构式表示的化合物(I)的游离碱：
并且其中所述化合物(I)的游离碱呈结晶形式A。
在一些实施方案中，化合物(I)游离碱呈结晶形式A，其通过包含在9.9°、12.1°和14.5°±0.2 2θ处的峰的X射线粉末衍射图表征。在一些实施方案中，形式A通过包含选自9.9°、12.1°、14.5°、15.9°和20.1°±0.2 2θ的至少三个峰的X射线粉末衍射图表征。在一些实施方案中，形式A通过包含在9.9°、12.1°、14.5°、15.9°和20.1°±0.2 2θ处的峰的X射线粉末衍射图表征。在一些实施方案中，形式A通过包含在8.0°、9.9°、11.8°、12.1°、14.5°、15.9°、19.4°、19.7°、20.1°和20.7°±0.2 2θ处的峰的X射线粉末衍射图表征。在一些实施方案中，形式A通过包含在6.7°、8.0°、9.9°、11.8°、12.1°、14.5°、15.9°、18.7°、19.4°、19.7°、20.1°、20.5°、20.7°、22.0°、22.8°和23.8°±0.22θ处的峰的X射线粉末衍射图表征。在一些实施方案中，形式A通过与图10基本上相似的X射线粉末衍射图表征。
在一些实施方案中，形式A通过具有198±2℃的起始温度的差示扫描量热仪表征。在一些实施方案中，形式A通过具有197±2℃的起始温度的差示扫描量热仪表征。在一些实施方案中，形式A通过具有202±2℃的峰温度的差示扫描量热仪表征。在一些实施方案中，形式A通过具有199±2℃的起始温度的差示扫描量热仪表征。在一些实施方案中，形式A通过具有203±2℃的峰温度的差示扫描量热仪表征。在一些实施方案中，形式A通过具有181±2℃的起始温度的差示扫描量热仪表征。在一些实施方案中，形式A通过具有188±2℃的峰温度的差示扫描量热仪表征。
在一些实施方案中，形式A通过与图11基本上相似的热重分析(TGA)表征。
在一些实施方案中，至少90重量％、91重量％、92重量％、93重量％、94重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％、99重量％、99.5重量％或99.9重量％的化合物(I)游离碱呈结晶形式A。
化合物(I)游离碱形式B的表征
在一些实施方案中，本公开提供了由下列结构式表示的化合物(I)的游离碱：
并且其中所述化合物(I)的游离碱呈结晶形式B。
在一些实施方案中，化合物(I)游离碱呈结晶形式B，其通过包含在5.1°、12.2°、13.5°、16.6°和20.1°±0.2 2θ处的峰的X射线粉末衍射图表征。在一些实施方案中，形式B通过包含在5.1°、12.2°、13.5°、16.3°、16.6°、19.5°、20.1°、20.4°、21.4°、22.7°和25.2°±0.2 2θ处的峰的X射线粉末衍射图表征。在一些实施方案中，形式B通过包含在5.1°、12.2°、13.5°、15.2°、16.3°、16.6°、17.9°、19.5°、20.1°、20.4°、20.7°、20.9°、21.4°、22.7°、25.2°和26.3°±0.2 2θ处的峰的X射线粉末衍射图表征。在一些实施方案中，形式B通过与图12基本上相似的X射线粉末衍射图表征。
在一些实施方案中，形式B通过具有158±2℃的起始温度的差示扫描量热仪表征。在一些实施方案中，形式B通过具有159±2℃的起始温度的差示扫描量热仪表征。在一些实施方案中，形式B通过具有165±2℃的峰温度的差示扫描量热仪表征。在一些实施方案中，形式B通过具有166±2℃的峰温度的差示扫描量热仪表征。
在一些实施方案中，形式B通过与图13基本上相似的热重分析(TGA)表征。
在一些实施方案中，至少90重量％、91重量％、92重量％、93重量％、94重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％、99重量％、99.5重量％或99.9重量％的化合物(I)游离碱呈结晶形式B。
无定形化合物(I)的表征
在一些实施方案中，本公开提供了由下列结构式表示的化合物(I)的无定形形式：
在一些实施方案中，所述无定形形式通过具有106±2℃的起始温度的差示扫描量热仪表征。在一些实施方案中，所述无定形形式通过具有109±2℃的起始温度的差示扫描量热仪表征。在一些实施方案中，所述无定形形式通过具有113±2℃的峰温度的差示扫描量热仪表征。在一些实施方案中，所述无定形形式通过具有114±2℃的峰温度的差示扫描量热仪表征。
在一些实施方案中，所述无定形形式通过与图15基本上相似的X射线粉末衍射图表征。
在一些实施方案中，所述无定形形式通过与图16基本上相似的热重分析(TGA)表征。
在一些实施方案中，至少90重量％、91重量％、92重量％、93重量％、94重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％、99重量％、99.5重量％或99.9重量％的化合物(I)游离碱呈无定形形式。
药物组合物
本公开的药物组合物(本文中也称为“所公开的药物组合物”)包含药学上可接受的载体或稀释剂和本公开的盐或固体形式。
本公开的一些实施方案涉及药物组合物，其包含：药学上可接受的赋形剂或稀释剂；和化合物(I)的琥珀酸盐，其中化合物(I)与琥珀酸之间的摩尔比率为1:0.5。在一些实施方案中，所述琥珀酸盐是结晶的。在一些实施方案中，所述化合物(I)的琥珀酸盐为结晶形式C。
本公开的一些实施方案涉及药物组合物，其包含：药学上可接受的赋形剂或稀释剂；和化合物(I)的戊二酸盐，其中化合物(I)与戊二酸之间的摩尔比率为1:0.5。在一些实施方案中，所述戊二酸盐是结晶的。在一些实施方案中，所述化合物(I)的戊二酸盐为结晶形式D。
本公开的一些实施方案涉及药物组合物，其包含：药学上可接受的赋形剂或稀释剂；和化合物(I)的富马酸盐，其中化合物(I)与富马酸之间的摩尔比率为1:1。在一些实施方案中，所述富马酸盐是结晶的。在一些实施方案中，所述化合物(I)的富马酸盐为结晶形式E。
本公开的一些实施方案涉及药物组合物，其包含：药学上可接受的赋形剂或稀释剂；和化合物(I)游离碱。在一些实施方案中，所述游离碱是结晶的。在一些实施方案中，所述化合物(I)的游离碱为结晶形式A。在一些实施方案中，所述化合物(I)的游离碱为结晶形式B。
“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的稀释剂”是指帮助活性剂的配制和/或施用和/或由受试者吸收并且可包括于本公开的药物组合物中而不引起对受试者的显著不良毒理学作用的物质。药学上可接受的载体和/或稀释剂的非限制性实例包括水、NaCl、生理食盐水溶液、乳酸化的林格氏溶液(Ringer's)、生理蔗糖、生理葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、涂料、甜味剂、调味剂、盐溶液(例如林格氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物(例如乳糖、直链淀粉或淀粉)、羟甲基纤维素、脂肪酸酯、聚乙烯吡咯烷和着色剂等。此类制剂可经灭菌，并且在需要时，与例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂和/或不与本文中所提供的化合物有害反应或干扰所述化合物的活性的芳族物质等的助剂混合。本领域普通技术人员应知晓，其他药物赋形剂适于与本公开的盐或固体形式或其药学上可接受的盐一起使用。
本公开的药物组合物任选地包含一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂，例如乳糖、淀粉、纤维素和右旋糖。还可包含其他赋形剂，例如调味剂、甜味剂和防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯和丁酯。适宜赋形剂的更完整列表可见于药物赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)(第5版，Pharmaceutical Press(2005))中。本领域技术人员应知晓，如何制备适用于各种类型的施用途径的制剂。用于适宜制剂的选择和制备的常规程序和成分描述于例如Remington's Pharmaceutical Sciences(2003–第20版)和1999年出版的美国药典：美国国家处方集(The United States Pharmacopeia:TheNational Formulary)(USP 24NF19)1999中。所述载体、稀释剂和/或赋形剂在与药物组合物的其他成分相容并且不对其接受者不利的意义上是“可接受的”。
治疗方法
本公开提供了一种抑制有需要的受试者的表皮生长因子受体(EGFR)的某些突变形式的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物。EGFR的突变形式包括例如具有LRTMCS突变(外显子19缺失(del19)或外显子21(L858R)取代突变、T790M突变和C797S突变)的EGFR。“需要抑制EGFR”的受试者为患有疾病的那些，针对所述疾病的有益治疗效果可通过抑制至少一种突变体EGFR来实现，例如，疾病进展减慢、减轻与疾病相关联的一种或多种症状或增加受试者鉴于疾病的寿命。
在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗与突变体EGFR相关联或通过突变体EGFR调节的疾病/疾患/或癌症的方法，其中突变体EGFR的抑制为治疗效益，包括但不限于治疗有需要的受试者的癌症。所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物。待根据所公开方法治疗的癌症包括肺癌、结肠癌、尿路上皮癌、乳腺癌、***癌、脑癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌、头颈癌、膀胱癌和间皮瘤，包括所列的所有癌症的转移(特别是脑转移)。通常，所述癌症通过本文中所述的一种或多种EGFR突变表征。在一个特定实施方案中，所述癌症在服用EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)疗法时或在其后进展。在一个特定实施方案中，所述疾病在服用一线奥希替尼时或在其后进展。
在一个特定实施方案中，待治疗的癌症为肺癌。在一个更特定实施方案中，所述癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方案中，所述肺癌为局部晚期或转移性NSCLC、NSCLC腺癌、具有鳞状组织学的NSCLC和具有非鳞状组织学的NSCLC。在另一个实施方案中，所述肺癌为NSCLC腺癌。在另一个特定实施方案中，所述肺癌(或非小细胞肺癌)已转移至脑。
在另一个实施方案中，与突变体EGFR相关联或通过突变体EGFR调节的疾病/疾患/或癌症通过选自根据下表的基因型1-17的EGFR基因型表征(del18＝外显子18缺失，具体而言，例如，del E709_T710 insD；del19＝外显子19缺失，具体而言，例如，delE746_A750(最常见)、delE746_S752insV、del747_A750insP、delL747_P753insS和delS752_I759；ex20ins–外显子20***，具体而言，例如，D761-E762insX、A763-Y764insX、Y764-V765insX、V765-M766insX、A767-S768insX、S768-D769insX、V769-D770insX、N771-P772insX、P772-H773insX、H773-V774insX和V774-C775insX)：
EGFR基因型
/>
/>
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过包含EGFR del19的EGFR表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过包含EGFR del19 T790M的EGFR表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过包含EGFR del19 C797S的EGFR表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过包含EGFR del19 C797X(C797G或C797N)的EGFR表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过包含EGFR del19 T790M C797S的EGFR表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过包含EGFR del19 T790M(C797G或C797N)的EGFR表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过包含EGFR del19 L792X(L792F、L792H或L792Y)的EGFR表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过包含EGFR del19 T790M L792X(L792F、L792H或L792Y)的EGFR表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过包含EGFR del19 G796R(G796S)的EGFR表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过包含EGFR del19 L792R(L792V或L792P)的EGFR表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过包含EGFR del19 L718Q(L718V)的EGFR表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过包含EGFR del19 T790M G796R(G796S)的EGFR表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过包含EGFR del19 T790M L792R(L792V或L792P)的EGFR表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过包含EGFR del19 T790M L718Q(L718V)的EGFR表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过包含EGFR L858R的EGFR表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过包含EGFR L858R T790M的EGFR表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过包含EGFR L858R C797S的EGFR表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过包含EGFR L858R C797X(797G或C797N)的EGFR表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过包含EGFR L858R T790M C797S的EGFR表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过包含EGFR L858R T790M C797X(797G或C797N)的EGFR表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过包含EGFR L858R L792X(L792F、L792H或L792Y)的EGFR表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过包含EGFR L858R L790M L792X(L792F、L792H或L792Y)的EGFR表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过包含EGFR L858R G796R(G796S)的EGFR表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过包含EGFR L858R L792R(L792V或L792P)的EGFR表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过包含EGFR L858R L718Q(L718V)的EGFR表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过包含EGFR L858R T790M G796R(G796S)的EGFR表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过包含EGFR L858R T790M L792R(L792V或L792P)的EGFR表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过包含EGFR L858R T790M L718Q(L718V)的EGFR表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过包含EGFR del18的EGFR表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过包含EGFR G719X(G719A、G719S、G719C、G719R、G719D或G719V)的EGFR表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过包含EGFR E709X(E709K、E709H或E709A)的EGFR表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过包含EGFR E709X(E709K、E709H或E709A)(G719A、G719S、G719C、G719D、G719R或G719V)的EGFR表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过包含EGFR G719X(G719A、G719S、G719C、G719D、G719R或G719V)S768I的EGFR表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过包含EGFR ex20ins的EGFR表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过包含EGFR ex20ins L718Q的EGFR表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过包含EGFR ex20ins T790M的EGFR表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过包含EGFR ex20ins C797S的EGFR表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过包含EGFR S7681I的EGFR表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过包含EGFR T790M的EGFR表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过包含EGFR T790M C797S/G L792X(L792F、L792H、L792R或L792Y)的EGFR表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过选自基因型1-17的EGFR基因型表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过赋予对奥希替尼抗性的EGFR突变表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过赋予对阿法替尼抗性的EGFR突变表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过赋予对达克替尼(dacomitinib)抗性的EGFR突变表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过赋予对吉非替尼抗性的EGFR突变表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过赋予对厄洛替尼抗性的EGFR突变表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过赋予对奥希替尼和阿法替尼抗性的EGFR突变表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过赋予对奥希替尼和达克替尼抗性的EGFR突变表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过赋予对奥希替尼和吉非替尼抗性的EGFR突变表征。
在另一个实施方案中，利用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如NSCLC)通过赋予对奥希替尼和厄洛替尼抗性的EGFR突变表征。
另一个实施方案为治疗患有转移性NSCLC的具有带有活化外显子19缺失或L858REGFR突变以及如通过批准的分子测试方法学检测的本文中所公开的抗性突变的肿瘤的受试者。另一个实施方案为与指示用于治疗患有转移性NSCLC的具有带有如通过批准的测试检测的T790M和C797S突变的肿瘤的受试者的第一代或第三代TKI组合使用的本公开的盐或固体形式，或本文中所公开的药物组合物，并且所述受试者的疾病在服用至少2种先前EGFRTKI疗法时或在其后进展。
另一个实施方案为本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物，其用于治疗患有转移性NSCLC的受试者，具有在靶EGFR抗性的所述受试者的疾病在服用任何EGFRTKI时或在其后进展。在一个特定实施方案中，本公开的盐或固体形式，或本文中所公开的药物组合物与指示用于治疗患有转移性NSCLC的受试者的第一代或第三代TKI组合使用。
另一个实施方案为本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物，其用于治疗患有转移性EGFR C797S突变阳性NSCLC的受试者，如通过批准的分子测试所检测，所述受试者的疾病在服用一线奥希替尼时或在其后进展。在一个特定实施方案中，本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物与指示用于治疗患有转移性NSCLC的受试者的第一代或第三代TKI组合使用。
在一个特定实施方案中，本文中所公开的缺失、突变和***通过经FDA批准的测试检测。
本领域普通技术人员可使用选自本领域中已知的那些的检测方法，例如基于杂交的方法、基于扩增的方法、微阵列分析、流式细胞术分析、DNA测序、下一代测序(NGS)、引物延伸、PCR、原位杂交、荧光原位杂交、斑点印迹和Southern印迹容易测定受试者在细胞、癌症、基因或基因产物中具有的某些EGFR改变，例如，受试者是否具有本文中所述的突变或缺失中的一者或多者。
为检测一种或多种EGFR缺失和/或突变，可从受试者收集原发性肿瘤样品、循环肿瘤DNA(ctDNA)、循环肿瘤细胞(CTC)和/或循环胞泌体。将样品处理，使用本领域中已知技术将核酸分离，然后使用本领域中已知的方法将核酸测序。然后将序列映射到个别外显子，并且将转录表达的量度(例如RPKM，或读段/千碱基/百万映射读段)定量。原始序列和外显子阵列数据可从例如TCGA、ICGC和NCBI基因表达综合数据库(GEO)的资源获得。针对给定样品，将个别外显子坐标用基因标识符信息注释，并且将属于激酶域的外显子标记。然后将外显子水平跨所有肿瘤样品进行z-评分归一化。
本公开的盐和固体形式或本文中所公开的药物组合物可用于治疗已变得对一种或多种其他EGFR抑制剂难治的受试者。“难治”是指受试者的癌症先前对药物有反应，但是后来不良地反应或根本无反应。在一些实施方案中，受试者已变得对一种或多种第一代EGFR抑制剂如厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼(icotinib)或拉帕替尼(lapatinib)难治。在一些实施方案中，受试者已变得对一种或多种第二代EGFR抑制剂如阿法替尼、达克替尼、波齐替尼(poziotinib)或来那替尼(neratinib)治疗难治。在一些实施方案中，受试者已变得对一种或多种第一代抑制剂和一种或多种第二代抑制剂治疗难治。在一些实施方案中，受试者已变得对一种或多种第三代抑制剂如奥希替尼、纳扎替尼(nazartinib)或阿维替尼(avitinib)治疗难治。在一些实施方案中，受试者已变得对一种或多种第一代EGFR抑制剂和一种或多种第三代EGFR抑制剂治疗难治。在一些实施方案中，受试者已变得对一种或多种第二代EGFR抑制剂和一种或多种第三代EGFR抑制剂治疗难治。在一些实施方案中，受试者已变得对一种或多种第一代抑制剂和一种或多种第三代EGFR抑制剂治疗难治。
组合
本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物可与一种或多种额外药理学活性物质组合使用。例如，本公开包括治疗疾患/疾病/或癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物与EGFR(或EGFR突变体)抑制剂，例如阿法替尼、奥希替尼、拉帕替尼、厄洛替尼、达克替尼、波齐替尼、来那替尼、吉非替尼JBJ-04-125-02、艾氟替尼(alflutinib)(AST 2818)、阿美替尼(almonertinib)(HS10296)、BBT-176、BI-4020、CH7233163、吉利替尼(gilitertinib)、JND-3229、拉泽替尼(lazertinib)、纳扎替尼(EGF 816)、PCC-0208027、雷齐替尼(rezivertinib)(BPI-7711)、TQB3804、佐利替尼(zorifertinib)(AZ-3759)或DZD9008；EGFR抗体，例如西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、HLX07、JMT101；或双特异性EGFR和MET抗体(例如，埃万妥单抗(amivantamab)((JNJ-61186372、JNJ-372)))组合。使用本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物与一线疗法，例如，第一代、第二代或第三代EGFR抑制剂(即，作为在癌症变得难治之前的初始治疗)组合治疗癌症(例如，NSCLC)可预先阻止或延迟癌症变得难治。通常，癌症通过本文中描述的EGFR基因型中的一者表征。
或者，本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物可与非EGFR抑制剂的其他抗癌剂组合施用，例如，与以下组合：MEK，包括突变MEK抑制剂(曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimtetinib)、比美替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、瑞美替尼(refametinib))；c-MET，包括突变c-Met抑制剂(赛沃替尼(savolitinib)、卡博替尼(cabozantinib)、福瑞替尼(foretinib)、葡美替尼(glumetinib)、替泊替尼(tepotinib))和MET抗体(埃米妥珠单抗(emibetuzumab)、维汀-特立妥珠单抗(telisotuzumab vedotin)(ABBV 339))；有丝***激酶抑制剂(CDK4/6抑制剂，例如帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)、阿贝西尼(abemacicilb)、GIT38)；抗血管生成剂，例如，贝伐单抗(bevacizumab)、尼达尼布(nintedanib)；细胞凋亡诱导剂，例如Bcl-2抑制剂，例如，维奈托克(venetoclax)、奥巴托克(obatoclax)、那韦托克(navitoclax)、帕西托克(palcitoclax)(APG-1252)，和Mcl-1抑制剂，例如，AZD-5991、AMG-176、S-64315；mTOR抑制剂，例如，雷帕霉素(rapamycin)、替西莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、瑞多莫司(ridoforolimus)；RET抑制剂，如普拉替尼(pralsetinib)和塞尔帕替尼(selpercatinib)，和PI3K抑制剂达克利司(dactolisib)(BEZ235)、匹克利司(pictilisib)(GDC-0941)、LY294002、艾代拉里斯(idelalisib)(CAL-101)；JAK抑制剂(例如，AZD4205、伊西替尼(itacitinib))，Aurora A抑制剂(例如，阿利塞替卜(alisertib))；BCR/ABL和/或Src家族酪氨酸激酶抑制剂(例如，达沙替尼(dasatinib))；VEGF抑制剂(例如，MP0250、雷莫芦单抗(ramucirumab))；多激酶蛋白抑制剂(例如，安罗替尼(anlotinib)、米哚妥林(midostaurin))；PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼(niraparib))；铂疗法(例如，顺铂(cisplatin)(CDDP)、卡铂(carboplatin)(CBDCA)或奈达铂(nedaplatin)(CDGP))；PD-L1抑制剂(例如，度伐单抗(durvalumab)(MEDI 4736))；HER2/neu受体抑制剂(例如，曲妥珠单抗(trastuzumab))；抗HER2或抗HER3抗体-药物偶联物(例如，帕曲妥单抗(patritumabderuxtecan)(U3-1402)、曲妥珠单抗(trastuzumab emtansine))；或免疫基因疗法(例如，oncoprex)。
“受试者”是需要治疗的人类。
施用方法和剂型
为向受试者提供“有效量”而施用的本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物的精确量将取决于施用模式、癌症的类型和严重程度和受试者的特征，例如一般健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受性。熟练技术人员将能够依赖于这些和其他因素测定适当剂量。当与其他治疗剂组合施用时，例如，当与抗癌剂组合施用时，任何额外治疗剂的“有效量”将取决于所用药物的类型。经批准的治疗剂的适宜剂量是已知的并且可通过熟练技术人员根据受试者的疾患、正在治疗的疾患的类型和正在通过按照例如文献中报道和Physician’s Desk Reference(第57版，2003)中建议的剂量使用的本公开的盐或固体形式的量调整。
“治疗(Treating/treatment)”是指获得所需药理学和/或生理学作用。所述作用可为治疗性的，其包括部分或基本上实现下列结果中的一者或多者：部分或基本上降低疾病、疾患或癌症的程度；改善与疾病、疾患或癌症相关联的临床症状或指示；延迟、抑制或减少疾病、疾患或癌症的进展的可能性；或减少疾病、疾患或癌症的复发的可能性。
术语“有效量”是指当向受试者施用时导致有益或所需结果，包括临床结果，例如，如与对照相比，抑制、压制或减少受试者的正在治疗的疾患的症状的量。例如，治疗上有效量可以单位剂型(例如，0.1mg至约50g/天，或者1mg至约5g/天；并且在另一替代方案中，10mg至1g/天)提供。
如本文中所用，术语“施用(administer/administering/administratio n)”等是指可用于使能够递送组合物至生物作用的所需部位的方法。这些方法包括(但不限于)关节内(在关节中)、静脉内、肌肉内、肿瘤内、皮内、腹膜内、皮下、经口、经局部、经鞘内、经吸入、透皮、经直肠等。可利用本文中所述的剂和方法采用的施用技术见于例如Goodman和Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics，现行版；Pergamon；和Remington’s,Pharmaceutical Sciences(现行版),Mack Publishing Co.,Easton,Pa.中。
此外，本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物可与其他治疗剂共同施用。如本文中所用，术语“共同施用”、“与……组合施用”和其语法等同物意在涵盖向单一受试者施用两种或更多种治疗剂，并且意在包括治疗方案，其中所述剂通过相同或不同施用途径或在相同或不同时间施用。在一些实施方案中，本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物将与其他剂共同施用。这些术语涵盖向受试者施用两种或更多种剂使得两种剂和/或其代谢物同时存在于受试者中。它们包括以单独组合物同时施用、以单独组合物在不同时间施用和/或以存在两种剂的组合物施用。因此，在一些实施方案中，本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物和所述其他剂以单一组合物施用。在一些实施方案中，将本文中所公开的化合物和所述其他剂在组合物中混合。
特定施用模式和剂量方案将通过主治临床医生考虑病例的详情(例如，受试者、疾病、涉及的疾病状态、特定治疗)选择。治疗可涉及每日或多个每日或少于每日(例如每周或每月等)剂量历时几天至几个月或甚至几年的时段。然而，本领域普通技术人员应立即认识到查看用于使用所公开EGFR抑制剂治疗疾病的用于指南的经批准组合物的剂量的适当和/或等效剂量。
本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物可取决于选定施用途径以各种形式向患者施用，如将由本领域技术人员了解。本公开的盐或固体形式或本文中所公开的药物组合物可例如通过口服、肠胃外、经颊、舌下、经鼻、经直肠、贴剂、泵或透皮施用而施用并因此配制药物组合物。肠胃外施用包括静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内、透皮、经鼻、肺内、鞘内、经直肠和局部施用途径。肠胃外施用可通过历时选定时段连续输注。
本公开的药物组合物经配制以与其预期施用途径相容。在一个实施方案中，根据常规程序将组合物配制成适用于向人类静脉内、皮下、肌肉内、口服、鼻内或局部施用的药物组合物。在优选实施方案中，药物组合物经配制用于静脉内施用。
通常，针对口服治疗施用，可将本公开的盐或固体形式与赋形剂合并并以可摄取片剂、颊含片、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂等的形式使用。
通常针对肠胃外施用，将于水中制备的本公开的盐或固体形式的溶液与表面活性剂如羟丙基纤维素适宜混合。还可在甘油、液体聚乙二醇、DMSO和其混合物(具有或不具有醇)中以及在油中制备分散液。在普通储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
通常，针对可注射使用，本公开的盐或固体形式的无菌水溶液或分散液和用于无菌可注射溶液或分散液的临时制备的本公开的盐或固体形式的无菌粉末是适当的。
下列实施例旨在是说明性的而不旨在以任何方式限制于本公开的范围内。
实验
缩写：
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分析条件
差示扫描量热法(DSC)
DSC是使用Mettler Toledo DSC3+进行。将样品(1-5mg)在40μL具有针孔的密封铝锅中直接称重并根据以下参数分析：
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动态蒸汽吸附(DVS)
DVS是使用DVS Intrinsic 1进行。将样品(5-25mg)装入样品锅中，从微量天平悬浮并暴露于氮气的加湿气流中。将样品在每个水平下保持最少5min并且仅如果在测量之间(间隔：60s)存在<0.002％重量变化或60min已过，则进展至下个湿度水平。使用下列程序：
1-在50％RH下平衡
2-50％至2％(50％、40％、30％、20％、10％和2％)
3-2％至95％(2％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％)
4-95％至2％(95％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、2％)
5-2％至50％(2％、10％、20％、30％、40％、50％)
高效液相色谱法(HPLC)
HPLC是使用Agilent 1220Infinity LC进行。流率范围为0.2-5.0mL/min，操作压力范围为0-600bar，温度范围为高于环境5℃至60℃，并且波长范围为190-600nm。以下显示HPLC方法：
液相色谱-质谱法(LCMS)
液相色谱-质谱法(LC-MS)数据是在22.4℃下利用Agilent型号-1260LC***使用安装有Agilent Poroshel 120(EC-C18，2.7μm粒度，3.0x 50mm尺寸)反相柱的Agilent型号6120质谱仪利用ES-API电离获得。流动相由溶剂含0.1％甲酸的水和含0.1％甲酸的乙腈的混合物组成。利用历时4分钟的过程从95％水性/5％有机至5％水性/95％有机流动相的恒定梯度。流率恒定在1mL/min下。
核磁共振(NMR)
质子NMR(1H NMR)是在Bruker Avance 300MHz光谱仪上进行。将固体溶解在4mL小瓶中的0.75mL氘代溶剂中，转移至NMR管(Wilmad 5mm薄壁8”200MHz，506-PP-8)中并根据下列参数分析：
pH测量
pH是使用配备有Mettler Toledo InLab Micro pH电极的Mettler Toledo FP20台式计测量。电极具有陶瓷接头和<600MΩ的膜电阻。所用的内部参考电解质溶液为KCl并且操作范围为0-14pH单位和0-80℃。
热重分析和差示扫描量热法(TGA和DSC)
TGA和DSC是在相同样品上同时使用Mettler Toledo TGA/DSC3+进行的。保护气体和吹扫气体分别为流率20-30mL/min和50-100mL/min的氮气。将所需量的样品(5-10mg)在具有针孔的密封铝锅中直接称重并根据以下参数分析：
X射线粉末衍射(XRPD)
XRPD是使用配备有以反射模式(即，Bragg-Brentano几何形状)的LYNXEYE检测器的Bruker D8 Advance进行。在Si零返回晶片上制备样品。以下列出所用XRPD方法的参数：
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实施例1：1:0.5化合物(I)半琥珀酸盐形式C的结晶形式的制备和表征
1.1制备
将呈游离碱的化合物(I)(301mg)在20mL小瓶中称重，向所述小瓶中添加1.3eq琥珀酸(83.4mg)和搅拌棒。在45℃下添加15体积EtOAc(4.51mL)并搅拌1小时。固体为亮黄色并且将其过滤并用2x 2体积EtOAc洗涤。将固体在真空烘箱中在50℃下干燥过夜。XRPD图指示存在过量琥珀酸。然后将固体在5体积(1.36mL)IPA中再浆化1小时并且然后过滤并用2×2体积IPA洗涤。将固体在真空烘箱中在50℃下干燥过夜。根据HPLC的纯度为99.50面积％。将所获得的固体通过XRPD使用规则扫描方法(参见图1和表1)、TGA-DSC(图2和图3)和DVS进一步表征。测定抗衡离子化学计量(API:CI)为1:0.5。
组合的DSC和TGA温谱图显示0.85重量％的总质量损失和在176.3℃起始的吸热(图2)。DSC单独显示在175.1℃起始的吸热(图3)。
表1.1:0.5化合物(I)半琥珀酸盐的XRPD图的峰列表
| 2θ(deg) | d-间距(ang.) | 相对强度(％) |
| 4.53 | 19.50 | 100 |
| 6.25 | 14.13 | 5 |
| 6.73 | 13.13 | 16 |
| 8.94 | 9.88 | 68 |
| 9.26 | 9.54 | 95 |
| 11.05 | 8.00 | 20 |
| 11.90 | 7.43 | 15 |
| 12.27 | 7.21 | 28 |
| 12.97 | 6.82 | 38 |
| 13.36 | 6.62 | 7 |
| 14.36 | 6.16 | 16 |
| 14.99 | 5.90 | 8 |
| 15.32 | 5.78 | 99 |
| 15.59 | 5.68 | 10 |
| 16.30 | 5.44 | 16 |
| 16.81 | 5.27 | 30 |
| 17.81 | 4.98 | 50 |
| 18.11 | 4.89 | 36 |
| 18.45 | 4.81 | 32 |
| 18.95 | 4.68 | 11 |
| 20.48 | 4.33 | 22 |
| 21.28 | 4.17 | 11 |
| 21.60 | 4.11 | 12 |
| 22.28 | 3.99 | 32 |
| 22.93 | 3.88 | 11 |
| 25.98 | 3.43 | 21 |
| 28.59 | 3.12 | 6 |
| 29.05 | 3.07 | 5 |
| 29.55 | 3.02 | 5 |
1.2 1:0.5化合物(I)半琥珀酸盐的结晶形式的DVS
DVS经完成并在25℃下在2％与95％相对湿度之间显示7.1重量％的质量变化。在95％RH下标准60分钟后，化合物尚未达到平衡并因此保持此时间间隔持续总计240分钟。在此时后，化合物仍未达到平衡，并且如以上DVS分析条件中所述继续实验。
实施例2：1:0.5化合物(I)半戊二酸盐形式D的结晶形式的制备和表征
将呈游离碱的化合物(I)(401mg)在20mL小瓶中称重，向所述小瓶中添加1.1eq戊二酸(104.6mg)和搅拌棒。在45℃下添加15体积EtOAc。在1小时后，将温度降低至室温，并且将稀黄色浆液搅拌过夜。第二天早上，浆液明显更稠并且颜色更鲜黄。将浆液过滤，用2x2体积EtOAc洗涤，并在主动真空(-30在Hg中)下在50℃下干燥5小时。根据HPLC的纯度为99.45面积％并且基于1H NMR计算化学计量为1:0.53化合物(I)半戊二酸盐。将所获得的固体通过XRPD使用规则扫描方法(参见图4和表2)和TGA-DSC(图5和图6)进一步表征。
组合的DSC和TGA温谱图显示基本上无质量损失和在142.5℃起始的吸热(图5)。DSC单独显示具有142.3℃起始的吸热事件，和具有188.4℃起始的小的吸热(-0.59J/g)(图6)。
表2.1:0.5化合物(I)半戊二酸盐的XRPD图的峰列表
| 2θ(deg) | d-间距(ang.) | 相对强度(％) |
| 6.58 | 13.43 | 12 |
| 7.42 | 11.90 | 14 |
| 8.84 | 10.00 | 100 |
| 10.52 | 8.40 | 5 |
| 12.27 | 7.21 | 25 |
| 12.89 | 6.86 | 12 |
| 14.78 | 5.99 | 27 |
| 16.12 | 5.49 | 81 |
| 16.57 | 5.35 | 5 |
| 18.30 | 4.84 | 46 |
| 18.65 | 4.75 | 33 |
| 19.23 | 4.61 | 10 |
| 20.03 | 4.43 | 13 |
| 20.45 | 4.34 | 11 |
| 22.20 | 4.00 | 13 |
| 22.81 | 3.90 | 11 |
| 24.74 | 3.60 | 6 |
实施例3：1:1化合物(I)富马酸盐形式E的结晶形式的制备和表征
将呈游离碱的化合物(I)(409.5mg)在20mL小瓶中称重，向所述小瓶中添加1.1eq富马酸(96.6mg)和搅拌棒。在45℃下添加15体积EtOAc。在1小时后，将温度降低至室温，并且浆液在搅拌过夜后保持淡黄色和稀的。在45℃下添加TFE(100μL)以帮助固体的溶解。将溶剂蒸发，同时在45℃下搅拌并添加5mL TFE以实现固体的全部溶解。将溶剂再次蒸发，同时主动搅拌过夜，并且将小瓶放在主动真空下在50℃下3小时。一旦干燥，就将15体积EtOAc在45℃下添加至固体中。将亮黄色浆液在45℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌。将浆液过滤，用2x 2体积EtOAc洗涤，并在主动真空(-30在Hg中)下在50℃下干燥5小时。根据HPLC的纯度为99.31面积％并且基于1H NMR计算化学计量为1:0.95化合物(I)富马酸盐。将所获得的固体通过XRPD使用规则扫描方法(参见图7和表3)和TGA-DSC(图8和图9)进一步表征。
组合的DSC和TGA温谱图显示0.3重量％的总质量损失和在162.2℃起始的吸热(图8)。DSC单独显示在164.8℃起始的吸热(图9)。
表3.1:1化合物(I)富马酸盐的XRPD图的峰列表
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实施例4：化合物(I)游离碱的结晶形式A的制备和表征
4.1合成N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺[化合物(I)]
4.1.1合成(2R,3S)-2-甲基-3-(甲磺酰基甲基)氮杂环丁烷：
步骤1：合成甲磺酸(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基氮杂环丁烷-3-基酯：
将(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基氮杂环丁烷-3-醇(Pharmablock，20g，78.9mmol)溶解于300mL DCM中，并添加TEA(9.55g，94.6mmol)，并且将反应混合物在冰浴中冷却。滴加甲磺酰氯(9.93g，86.7mmol)，并允许搅拌，缓慢升温至室温并搅拌过夜。将混合物用DCM稀释并用水洗涤，并且将有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到26g(98％)呈粘性黄色油的标题化合物。
分析数据：LC-MS:(ES,m/z)＝332[M+1]。
步骤2：合成(S)-2-((2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基氮杂环丁烷-3-基)-2-(甲磺酰基)乙酸甲酯：
将甲磺酸(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基氮杂环丁烷-3-基酯(26g，78.4mmol)和2-(甲磺酰基)乙酸甲酯(15.3g，101mmol)溶解于260mL DMF中，然后添加NaH(3.75g于矿物油中的60％分散液，6.63mmol)并搅拌约15分钟，直至氢气逸出停止。将反应混合物加热至80℃过夜。将反应物冷却并且然后用约200mL水稀释并用EtOAc萃取，并且将合并的有机物用水、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥，过滤和蒸发，得到粗产物。将残余物通过色谱法(0至7％MeOH/DCM)纯化。将纯洗脱份合并和蒸发，得到24g(80％)呈浅黄色泡沫状的标题化合物。
步骤3：合成(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基-3-(甲磺酰基甲基)氮杂环丁烷：
将(S)-2-((2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基氮杂环丁烷-3-基)-2-(甲磺酰基)乙酸甲酯(24g，61.9mmol)溶解于240mL DMA中，并添加氯化锂(20.9g，495mmol)，并且将烧瓶放入保持在150℃的预加热板(preheated block)中。LC/MS指示起始物质在1.5小时后消耗。冷却至室温并用水稀释，用EtOAc萃取，并且将合并的有机物用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤和蒸发，得到粗产物，并且通过色谱法(0至5％MeOH/DCM)进一步纯化。将纯洗脱份合并和蒸发，得到19g(93％)呈浅黄色泡沫状的标题化合物。
分析数据：LC-MS:(ES,m/z)＝330[M+1]。
步骤4：合成(2R,3S)-2-甲基-3-(甲磺酰基甲基)氮杂环丁烷：
向于MeOH(270mL)中的(2R,3S)-1-(二苯甲基)-3-(甲磺酰基甲基)-2-甲基氮杂环丁烷(1 9g，57.3mmol)的溶液中添加TFA(9mL)和Pd(OH)2(5.7g)，将反应物在室温在H2气氛下搅拌过夜。将反应混合物过滤和蒸发，得到呈浅褐色油的粗制标题化合物(17g)。
分析数据：LC-MS:(ES,m/z)＝164[M+1]。
4.1.2合成2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺
步骤1：合成(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯：
在0℃下，将氢化钠(218.90mg，9.122mmol，4当量)添加至含(3S,4R)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.280mmol，1当量)的THF(10mL)中。在搅拌20分钟后，添加碘甲烷(1294.73mg，9.122mmol，4当量)。将所得溶液在0℃下再搅拌1小时。然后通过添加10mL水淬灭反应。过滤出固体。将所得溶液用EtOAc萃取并在真空下浓缩。这产生500mg(94.1％)呈浅黄色油的标题化合物。
分析数据：LC-MS:(ES,m/z)＝178[M+1-56]。
步骤2：合成(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶：
将含于TFA/DCM(3/10mL)中的(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.143mmol，1当量)的溶液在室温下搅拌1小时。将所得混合物在真空下浓缩，得到500mg(粗制物)呈固体的标题化合物。
步骤3：合成2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺：
将含于IPA(3mL)中的(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶(3g，22.528mmol，1当量)、2-氯嘧啶-4-胺(2.33g，0.018mmol，0.8当量)和TEA(6.84g，0.068mmol，3当量)的混合物在100℃下搅拌12小时。在真空下去除溶剂并且将残余物通过FLASH(5％MeOH/DCM)纯化，得到3.3g(66％)呈浅黄色固体的标题化合物。
分析数据：LC-MS:(ES,m/z)＝227[M+1]。1H-NMR(400MHz,6d-DMSO)δppm 7.72(d,1H,J＝5.6Hz),6.39(s,2H),5.71(d,1H,J＝5.6Hz),4.83(d,1H,J＝49.3Hz),4.60-4.49(m,1H),4.29(d,1H,J＝13.3Hz),3.55-3.42(m,1H),3.28(d,1H,J＝13.3Hz),3.20-3.04(m,1H),1.76-1.48(m,2H)
4.1.3合成8-溴-3-氯-5-异丙基异喹啉
步骤1：合成三氟甲磺酸8-溴-3-氯异喹啉-5-基酯：
在-60℃下，将三氟甲磺酰基三氟甲磺酸酯(45.7g，162mmol)滴加至含8-溴-3-氯异喹啉-5-醇(14g，54.1mmol)和TEA(21.8g，216mmol)的DCM(400mL)中。将所得混合物自然升温至室温并在室温下搅拌1小时。将混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱利用PE:EA＝5:1纯化，得到18g(85％)呈白色固体的标题化合物。
分析数据：LC-MS:(ES,m/z)＝392[M+1]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(d,1H,J＝0.8Hz),8.20(d,1H,J＝8.3Hz),8.02(d,1H,J＝8.4Hz),7.93(d,1H,J＝0.7Hz)。
步骤2：合成8-溴-3-氯-5-(丙-1-烯-2-基)异喹啉：
将K2CO3(6g，43.5mmol)、三氟甲磺酸8-溴-3-氯异喹啉-5-基酯(17g，43.5mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(7.30g，43.5mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.83g，3.48mmol)于二噁烷/H2O(200/20mL)中的混合物在45℃搅拌3小时。将混合物用500mL EA稀释并用盐水200mL*2洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱利用PE:EtOAc＝20:1纯化，得到8.0g(67％)呈灰白色固体的标题化合物。
分析数据：LC-MS:(ES,m/z)＝282[M+1]。
步骤3：合成8-溴-3-氯-5-异丙基异喹啉：
将含PtO2(1.7g 7.04mmol)和8-溴-3-氯-5-(丙-1-烯-2-基)异喹啉(7.1g，25.1mmol)的EA(300mL)在H2气球气氛下在室温下搅拌并搅拌1小时。过滤出固体。将母溶剂在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶柱利用PE:EtOAc＝10:1纯化，得到6.7g(93％)呈棕色固体的标题化合物。
分析数据：LC-MS:(ES,m/z)＝284[M+1]。
4.1.4合成3-氯-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉
在氮气下，向含于1,4-二噁烷(130mL)中的8-溴-3-氯-5-(丙-2-基)异喹啉(9g，31.6mmol)的溶液中添加(2R,3S)-3-(甲磺酰基甲基)-2-甲基氮杂环丁烷(5.15g，31.6mmol)、Cs2CO3(20.6g，63.2mmol)和Xantphos Pd G4(1.51g，1.58mmol)。将混合物在100℃下在氮气下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并用300mL水稀释。将所得溶液用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(0至60％EtOAc/PE)纯化，得到7.2g(62.6％)呈黄色固体的3-氯-8-[(2R,3S)-3-(甲磺酰基甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)异喹啉。
4.1.5合成N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺
在N2下，向含于1,4-二噁烷(0.82ml)中的2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(18.50mg，0.082mmol，1当量)、3-氯-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(30mg，0.082mmol，1当量)和Cs2CO3(53.3mg，0.164mmol，2当量)的溶液中添加BrettPhos预催化剂(Gen IV)(3.76mg，4.09μmol，0.05当量)，将混合物在90℃下搅拌16小时。将混合物过滤并在真空中浓缩。将粗制混合物通过反相色谱法(0至60％乙腈/含0.1％TFA的水)纯化。合并纯洗脱份并用饱和碳酸氢钠溶液中和并且然后用10％MeOH/DCM(5mL x 3)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤和蒸发，得到17.4mg呈黄色固体的标题化合物(38％)。
所获得产物的XRPD衍射图证实所述固体为结晶物质，将其表示为形式A。后来测定所获得产物含有XPhos相关杂质，其在XRPD中显示约8.34和约9.54的2θ处的峰。
4.2制备化合物(I)形式A
方法A：无定形浆液
将约20-25mg无定形化合物(I)(参见实施例6)放入具有5mm搅拌棒的2mL小瓶中。在室温下，通过利用300rpm的搅拌速率混合将相应溶剂添加至小瓶中并且将澄清溶液/浆液在室温下搅拌。在大多数情况下，固体完全溶解成澄清溶液中并继续搅拌而不添加额外固体。在2分钟至1小时内从澄清溶液观察到稀或极稠浆液。在第0天(一旦观察到浆液)、第1天、第4天和第5天将浆液取样。记录观察结果并概述于下表4中。
表4.从利用化合物(I)的无定形浆液实验获得的固体的XRPD图的概述。
NT＝未测试；N/A＝无固体测试
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方法B：无定形蒸汽扩散
将约10-20mg无定形化合物(I)称重至2mL小瓶中并且将小瓶放入含有2mL相应扩散溶剂的20mL闪烁小瓶中。将20mL闪烁小瓶用盖子和石蜡膜密封。在无定形固体暴露在蒸汽扩散后立即进行观察，并且其概述于表5中。在大多数情况下，观察到松软无定形固体在小瓶底部收缩成深黄色薄层。
表5.从利用化合物(I)的无定形浆液实验获得的固体的XRPD图的概述。
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NT＝未测试
方法C：反向添加抗溶剂结晶
在室温下，将约25-35mg无定形化合物(I)大多数溶解于溶剂中。将两倍量的抗溶剂放入单独小瓶中，向其中添加溶液作为一次转移，同时快速搅拌。例如，如果固体溶解于0.5mL溶剂中，则将溶液添加至1.0mL抗溶剂中作为一次转移，同时用力搅拌。一旦固体形成，就过滤浆液，并且将回收的固体通过XRPD分析。反向添加下的抗溶剂结晶的结果示于表6中。
仅在MEK/正庚烷中，在通过用力搅拌将溶液添加至抗溶剂后15分钟内形成中等稀浆液。过滤浆液并且将回收的固体通过XRPD分析。在利用连续搅拌(约600rpm)将溶液添加至抗溶剂中2小时后在四氢呋喃(THF)/EtOH中形成浑浊溶液。浑浊溶液变成稀浆液，将其在减压下过滤并且将固体通过XRPD分析。同样，在室温下利用连续搅拌将溶液添加至抗溶剂中3小时后在THF/乙酸异丙酯(IPAc)和THF/甲苯中形成浑浊溶液。针对其他溶剂，将澄清溶液转移至-5℃的冷却块中，同时继续搅拌一周。澄清溶液保持澄清，并且将小瓶转移至-20℃的冷冻器中。观察到少量结晶固体或沉淀物。
表6.从化合物(I)的反向添加抗溶剂结晶获得的固体的XRPD图的概述。
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方法D：直接添加抗溶剂结晶
将约22-35mg无定形化合物(I)放入2mL或4mL小瓶中，取决于溶解固体所需的溶剂。将溶剂添加至固体中并且将稀/中等浆液在30℃下利用搅拌棒(针对2mL小瓶5mm和针对4mL小瓶10mm薄棒)搅拌至多1小时，以获得澄清溶液。使用两倍体积的溶剂作为抗溶剂。例如，如果固体溶解于0.5mL溶剂中，则使用1.0mL抗溶剂用于直接添加。历时1小时将抗溶剂以四个相等部分滴加至用力搅拌溶液中。
在MEK、1,4-二噁烷和THF的情况下，在将溶剂添加至固体中时，形成稀浆液，其甚至在30℃下搅拌1小时后仍保持。然而，通过将小瓶在40℃下加热小于5分钟将稀浆液溶解成澄清溶液。然后将小瓶转移至室温并添加抗溶剂。在2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF):二甲亚砜(DMSO)(9:1体积)的情况下，将固体溶解于7体积溶剂中。将浑浊溶液/极稀浆液在室温下连续搅拌2天并且在大多数情况下观察到中等至稠浆液。表7给出实验的概述。
表7.从化合物(I)的直接添加抗溶剂结晶获得的固体的XRPD图的概述。
方法E：快速冷却结晶
将约25-35mg无定形化合物(I)称重至2mL小瓶中。将溶剂和5mm搅拌棒添加至小瓶中并在50℃下在450rpm的搅拌速率下搅拌。在需要时，将稀浆液/浑浊溶液加热至60℃，以获得澄清溶液。将所述澄清溶液转移至接近0℃的冰水浴中而不混合。小心确保在样品冷却之前不存在可见硬壳。一般而言，在将溶液转移至冰水浴中后在快速冷却结晶中未观察到浆液或固体。然而，在一些情况下，在允许将溶液在室温下在冰水浴内部的搅拌盘上搅拌至多1小时后观察到浑浊溶液并且在转移至-20℃的冷冻器后获得固体。表8中给出快速冷却结晶的概述。
表8.从化合物(I)的快速冷却结晶获得的固体的XRPD图的概述。
方法F：缓慢冷却结晶
将约25-35mg无定形化合物(I)称重至2mL小瓶中。将溶剂和5mm搅拌棒添加至小瓶中并在50℃下在450rpm的搅拌速率下搅拌。在所有情况下，由于固体在溶剂中的浓度，在约50℃下形成稀浆液。因此，将小瓶加热升至67℃，获得澄清溶液。小心确保在样品冷却之前不存在可见硬壳。然后利用5℃/h的冷却速率将在67℃下的澄清溶液冷却至室温。这通过每30分钟降低热板的温度2.5℃来实现。表9中给出缓慢冷却结晶的概述。
表9.从化合物(I)的缓慢冷却结晶获得的固体的XRPD图的概述。
方法G：停滞冷却结晶
将约25-35mg无定形化合物(I)称重至2mL小瓶中。将溶剂和5mm搅拌棒添加至小瓶中并在50℃下在450rpm的搅拌速率下搅拌。在需要时，将稀浆液/浑浊溶液加热至60℃，获得澄清溶液。将澄清溶液转移至-20℃的冷冻器中并定期观察结晶过程。小心确保在样品冷却之前不存在可见硬壳。表10中给出实验的概述。
表10.从化合物(I)的停滞冷却结晶获得的固体的XRPD图的概述。
方法H：缓慢蒸发结晶
将约25-35mg无定形化合物(I)于2mL或4mL小瓶中称重，取决于将固体完全溶解成澄清溶液所需的溶剂的量。通过利用5mm(针对2mL小瓶)或10mm(针对4mL小瓶)搅拌棒在室温下在300rpm的搅拌速率下混合将溶剂添加至小瓶中。一旦固体完全溶解成澄清溶液，就将小瓶加盖或密封，并且盖子用高规格注射器针固定，以允许溶剂从小瓶缓慢蒸发。在缓慢蒸发期间继续搅拌溶液。表11中给出实验的概述。
表11.从化合物(I)的缓慢蒸发结晶获得的固体的XRPD图的概述。
| 溶剂 | XRPD图 | 观察结果 |
| DCM | 形式A | 在4天后形成极稠浆液 |
| THF | 形式A | 在室温下搅拌12天后稠的浅黄色浆液 |
方法I：闪蒸结晶
将约25-35mg无定形化合物(I)在4mL小瓶中称重并且通过利用10mm搅拌棒混合来添加溶剂。将显微镜载玻片放在约115℃的预加热的热板上。使用玻璃吸量管在热显微镜载玻片上滴加澄清溶液。当滴在载玻片上时立即蒸发溶液，并且总之，溶液在不到2分钟内变成松软固体。通过刮刀刮载玻片来回收固体并用于分析。表12中给出闪蒸实验的概述。
表12.从化合物(I)的闪蒸结晶获得的固体的XRPD图的概述。
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方法J：使用结晶模板
在存在结晶模板下的缓慢蒸发是利用在存在模板下获得的澄清溶液进行。出于此目的，将各种矿物质(氟石、石榴石、黄铁矿、阿波石、白云石、刚玉、电气石、黄玉、天青石、十字石、透辉石和亚马逊石)的地面混合物用作结晶模板。允许利用密封盖将具有模板的溶液蒸发，所述密封盖经高规格注射器针固定以允许溶剂通过混合溶液从小瓶蒸发。表13中给出利用结晶模板缓慢蒸发的概述。
表13.在存在结晶模板下从化合物(I)的缓慢蒸发获得的固体的XRPD图的概述。
| 溶剂 | XRPD图 | 观察结果 |
| MeOAc | 形式A | 在两周后稀浆液 |
| DCM | 形式A | 在4天后形成极稠浆液 |
| THF | 形式A | 在两周后稀浆液 |
4.3化合物(I)形式A的表征
所获得的化合物(I)形式A是通过XRPD使用高分辨率扫描方法(参见图10和表14)和TGA-DSC(图11)表征。
组合的DSC和TGA温谱图显示0.7重量％的总质量损失以及在170.53℃和196.81℃起始的吸热(图11)。
表14.化合物(I)游离碱形式A的XRPD图的峰列表
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实施例5：化合物(I)游离碱的结晶形式B的制备和表征
5.1制备
化合物(I)的形式B(351.2mg)是经由反向抗溶剂添加利用DMAc/水如上针对形式A所述制备。将稠的浅黄色浆液过滤并用1×2.0体积水洗涤并留在滤纸上5分钟，其中利用抽吸器主动抽吸。然后将样品放入在主动真空下的50℃烘箱中15分钟并且然后留在平台上过夜以干燥。在干燥后，将所获得的固体通过XRPD使用高分辨率扫描方法(参见图12和表15)、TGA-DSC(图15和图16)和DVS进一步表征。
组合的DSC和TGA温谱图显示0.1重量％的总质量损失和在158.7℃起始的吸热(图13)。DSC单独显示在157.8℃起始的吸热(图14)。
表15.化合物(I)游离碱形式B的XRPD图的峰列表
| 2θ(deg) | d-间距(ang.) | 相对强度(％) |
| 5.08 | 17.39 | 78 |
| 10.13 | 8.72 | 10 |
| 12.17 | 7.27 | 55 |
| 13.48 | 6.56 | 100 |
| 15.20 | 5.82 | 12 |
| 16.34 | 5.42 | 19 |
| 16.63 | 5.33 | 52 |
| 17.69 | 5.01 | 9 |
| 17.89 | 4.95 | 11 |
| 19.50 | 4.55 | 19 |
| 20.09 | 4.42 | 43 |
| 20.35 | 4.36 | 36 |
| 20.65 | 4.30 | 11 |
| 20.90 | 4.25 | 11 |
| 21.40 | 4.15 | 31 |
| 22.70 | 3.91 | 14 |
| 23.78 | 3.74 | 10 |
| 25.17 | 3.54 | 16 |
| 25.41 | 3.50 | 5 |
| 26.27 | 3.39 | 12 |
| 27.04 | 3.29 | 7 |
| 31.01 | 2.88 | 8 |
5.2化合物(I)游离碱形式B的DVS
DVS经完成并显示在25℃下在2％与95％之间相对湿度下的2.1重量％的质量变化。
实施例6：无定形化合物(I)的制备和表征
将约263mg化合物(I)称重至20mL闪烁小瓶中并添加10mm搅拌棒。通过在室温混合向小瓶中添加8mL ACN:水(8:2体积)并形成中等稀浆液。将浆液在约55℃下搅拌10分钟并其变成稀浆液。添加额外溶剂(2mL)并将稀浆液在约55℃下继续再搅拌10分钟。将在10分钟后保持的极稀浆液使用45μm过滤器注射器过滤至另一个清洁20mL闪烁小瓶中。通过将小瓶放入液氮中2-3分钟将澄清黄色溶液冷冻干燥。将具有完全冷冻固体的小瓶冻干过夜。在冻干过夜后回收的固体本质上是松软和无定形的。将所获得的固体通过XRPD使用规则扫描方法(参见图15)和TGA-DSC(图16和图17)进一步表征。
组合的DSC和TGA温谱图显示在30.7℃和108.7℃起始吸热(图16)。DSC单独显示在23.1℃和106.5℃起始吸热(图17)。
Claims (51)
1.一种由下列结构式表示的化合物(I)的琥珀酸盐：
并且其中化合物(I)与琥珀酸之间的摩尔比率为1:0.5。
2.如权利要求1所述的琥珀酸盐，其中所述琥珀酸盐是结晶的。
3.如权利要求2所述的琥珀酸盐，其中所述结晶琥珀酸盐为结晶形式C，通过包含选自4.5°、8.9°、9.3°、15.3°和17.8°±0.2 2θ的至少三个或四个峰的X射线粉末衍射图表征。
4.如权利要求2所述的琥珀酸盐，其中所述结晶琥珀酸盐为形式C，通过包含在4.5°、8.9°、9.3°、15.3°和17.8°±0.2 2θ的峰的X射线粉末衍射图表征。
5.如权利要求2所述的琥珀酸盐，其中所述结晶琥珀酸盐为形式C，通过包含选自4.5°、8.9°、9.3°、13.0°、15.3°、16.8°、17.8°、18.1°、18.5°和22.3°±0.2 2θ的至少三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个峰的X射线粉末衍射图表征。
6.如权利要求2所述的琥珀酸盐，其中所述结晶琥珀酸盐为形式C，通过包含在4.5°、6.7°、8.9°、9.3°、11.1°、12.3°、13.0°、14.4°、15.3°、16.3°、16.8°、17.8°、18.1°、18.5°、20.5°、22.3°和26.0°±0.2 2θ的峰的X射线粉末衍射图表征。
7.如权利要求2所述的琥珀酸盐，其中所述结晶琥珀酸盐为形式C，通过与图1基本上相似的X射线粉末衍射图表征。
8.如权利要求2-7中任一项所述的琥珀酸盐，其中所述结晶琥珀酸盐为形式C，通过具有175±2℃的起始温度的差示扫描量热仪表征。
9.如权利要求2-8中任一项所述的琥珀酸盐，其中所述结晶琥珀酸盐为形式C，通过与图2基本上相似的热重分析(TGA)表征。
10.如权利要求1-9中任一项所述的琥珀酸盐，其中至少90重量％的所述琥珀酸盐为结晶形式C。
11.如权利要求1-10中任一项所述的琥珀酸盐，所述琥珀酸盐通过包括以下的方法获得：
将化合物(I)和琥珀酸在乙酸乙酯中组合；
收集所述化合物(I)的琥珀酸盐；
将2-丙醇添加至所述化合物(I)的琥珀酸盐中；以及
重新收集所述化合物(I)的琥珀酸盐。
12.一种由下列结构式表示的化合物(I)的戊二酸盐：
并且其中化合物(I)与戊二酸之间的摩尔比率为1:0.5。
13.如权利要求12所述的戊二酸盐，其中所述戊二酸盐是结晶的。
14.如权利要求13所述的戊二酸盐，其中所述结晶戊二酸盐为形式D，通过包含选自8.8°、14.8°、16.1°、18.3°和18.7°±0.2 2θ的至少三个或四个峰的X射线粉末衍射图表征。
15.如权利要求13所述的戊二酸盐，其中所述结晶戊二酸盐为形式D，通过包含在8.8°、14.8°、16.1°、18.3°和18.7°±0.2 2θ的峰的X射线粉末衍射图表征。
16.如权利要求13所述的戊二酸盐，其中所述结晶戊二酸盐为形式D，通过包含选自7.4°、8.8°、12.3°、14.8°、16.1°、18.3°和18.7°±0.2 2θ的至少三个、四个、五个、六个或七个峰的X射线粉末衍射图表征。
17.如权利要求13所述的戊二酸盐，其中所述结晶戊二酸盐为形式D，通过包含在6.6°、7.4°、8.8°、12.3°、12.9°、14.8°、16.1°、18.3°、18.7°、20.0°和22.2°±0.2 2θ的峰的X射线粉末衍射图表征。
18.如权利要求13所述的戊二酸盐，其中所述结晶戊二酸盐为形式D，通过与图4基本上相同的X射线粉末衍射图表征。
19.如权利要求13-18中任一项所述的戊二酸盐，其中所述结晶戊二酸盐为形式D，通过具有142±2℃的起始温度的差示扫描量热仪表征。
20.如权利要求13-19中任一项所述的戊二酸盐，其中所述结晶戊二酸盐为形式D，通过与图5基本上相似的热重分析(TGA)表征。
21.如权利要求12-20中任一项所述的戊二酸盐，其中至少90重量％的所述戊二酸盐为结晶形式D。
22.如权利要求12-21中任一项所述的戊二酸盐，所述戊二酸盐通过包括以下的方法获得：
将化合物(I)和戊二酸在乙酸乙酯中组合；以及
收集所述化合物(I)的戊二酸盐。
23.一种由下列结构式表示的化合物(I)的富马酸盐：
并且其中化合物(I)与富马酸之间的摩尔比率为1:1。
24.如权利要求23所述的富马酸盐，其中所述富马酸盐是结晶的。
25.如权利要求24所述的富马酸盐，其中所述结晶富马酸盐为形式E，通过包含选自6.3°、8.5°、9.0°、14.5°、15.7°和18.0°±0.2 2θ的至少三个、四个或五个峰的X射线粉末衍射图表征。
26.如权利要求24所述的富马酸盐，其中所述结晶富马酸盐为形式E，通过包含在6.3°、8.5°、9.0°、14.5°、15.7°和18.0°±0.2 2θ的峰的X射线粉末衍射图表征。
27.如权利要求24所述的富马酸盐，其中所述结晶富马酸盐为形式E，通过包含选自6.3°、8.5°、9.0°、12.1°、14.5°、15.7°、18.0°、19.7°、20.1°和21.9°±0.2 2θ的至少三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个峰的X射线粉末衍射图表征。
28.如权利要求24所述的富马酸盐，其中所述结晶富马酸盐为形式E，通过包含在6.3°、8.5°、9.0°、12.1°、14.5°、15.1°、15.2°、15.4°、15.7°、18.0°、18.2°、18.9°、19.3°、19.7°、20.1°、20.6°、20.7°、21.3°和21.9°±0.2 2θ的峰的X射线粉末衍射图表征。
29.如权利要求24所述的富马酸盐，其中所述结晶富马酸盐为形式E，通过与图7基本上相似的X射线粉末衍射图表征。
30.如权利要求24-29中任一项所述的富马酸盐，其中所述结晶富马酸盐为形式E，通过具有164±3℃的起始温度的差示扫描量热仪表征。
31.如权利要求24-30中任一项所述的富马酸盐，其中所述结晶富马酸盐为形式E，通过与图8基本上相似的热重分析(TGA)表征。
32.如权利要求23-31中任一项所述的富马酸盐，其中至少90重量％的所述富马酸盐为结晶形式E。
33.如权利要求23-32中任一项所述的富马酸盐，所述富马酸盐通过包括以下的方法获得：
将化合物(I)和富马酸在乙酸乙酯中组合；
去除所述乙酸乙酯以得到所述化合物(I)的富马酸盐；
将三氟乙醇添加至所述化合物(I)的富马酸盐中；
去除所述三氟乙醇以得到所述化合物(I)的富马酸盐；以及
将乙酸乙酯添加至所述化合物(I)的富马酸盐中。
34.一种由下列结构式表示的化合物(I)的游离碱结晶形式B：
其中所述形式B通过包含选自5.1°、12.2°、13.5°、16.6°和20.1°±0.2 2θ的至少三个、四个或五个峰的X射线粉末衍射图表征。
35.如权利要求34所述的游离碱结晶形式B，其中所述形式B通过包含选自5.1°、12.2°、13.5°、16.3°、16.6°、19.5°、20.1°、20.4°、21.4°、22.7°和25.2°±0.2 2θ的至少三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或十一个峰的X射线粉末衍射图进一步表征。
36.如权利要求34所述的游离碱结晶形式B，其中所述形式B通过包含在5.1°、12.2°、13.5°、15.2°、16.3°、16.6°、17.9°、19.5°、20.1°、20.4°、20.7°、20.9°、21.4°、22.7°、25.2°和26.3°±0.2 2θ的峰的X射线粉末衍射图进一步表征。
37.如权利要求34所述的游离碱结晶形式B，其中所述形式B通过与图12基本上相似的X射线粉末衍射图进一步表征。
38.如权利要求34-37中任一项所述的游离碱结晶形式B，其中所述形式B通过具有158±2℃的起始温度的差示扫描量热仪进一步表征。
39.如权利要求34-38中任一项所述的游离碱结晶形式B，其中所述形式B通过与图13基本上相似的热重分析(TGA)进一步表征。
40.如权利要求34-39中任一项所述的游离碱结晶形式B，其中至少90重量％的所述游离碱为结晶形式B。
41.如权利要求34-40中任一项所述的游离碱结晶形式B，所述游离碱结晶形式B通过包括以下的方法获得：
将化合物(I)添加至二甲基乙酰胺中，以形成混合物；以及
将所述混合物添加至水中，以获得化合物(I)游离碱结晶形式B。
42.一种由下列结构式表示的化合物(I)游离碱的无定形形式：
43.如权利要求42所述的无定形形式，其中所述无定形形式通过具有157±2℃的起始温度的差示扫描量热仪表征。
44.如权利要求42-43中任一项所述的无定形形式，所述无定形形式通过包括以下的方法获得：
添加乙腈:水混合物至化合物(I)以形成溶液；
将所述溶液过滤；
将所述溶液冷冻；以及
将所述冷冻溶液冻干，以获得所述无定形化合物(I)。
45.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-33中任一项所述的盐，权利要求34-44中任一项所述的游离碱，和药学上可接受的载体或稀释剂。
46.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用药学上有效量的权利要求1-33中任一项所述的盐，或权利要求34-44中任一项所述的游离碱，或权利要求45所述的药物组合物。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述有需要的受试者的所述癌症为非小细胞肺癌。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述受试者具有EGFR基因中的至少一个突变，所述突变导致具有选自由L858R、T790M、C797S和其组合组成的组的氨基酸修饰的EGFR酶的表达。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述EGFR基因具有L858R、T790M和C797S的氨基酸修饰。
50.一种抑制表皮生长因子受体(EGFR)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的权利要求1-33中任一项所述的盐，或权利要求34-44中任一项所述的游离碱，或权利要求45所述的药物组合物。
51.如权利要求46-50中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述有需要的受试者施用有效量的阿法替尼、奥希替尼、厄洛替尼或吉非替尼。
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