KR20180030730A - 키나제 억제제로서 푸리논 화합물 - Google Patents

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Abstract

브루톤 티로신 키나제(Btk)와 공유결합을 형성하는 화합물이 본원에 개시되어 있다. Btk의 비가역적 억제제도 기재되어 있다. 또한, Btk의 가역적 억제제도 기재되어 있다. 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물도 개시되어 있다. 자가면역 질환 또는 병태, 이종면역 질환 또는 병태, 림프종을 포함하는 암, 및 염증성 질환 또는 병태의 치료를 위해 Btk 억제제를 단독으로 또는 다른 치료제와 함께 사용하는 방법이 개시되어 있다.

Description

키나제 억제제로서 푸리논 화합물{PURINONE COMPOUNDS AS KINASE INHIBITORS}
교차참조
본원은 2012년 4월 30일자로 출원된 미국 특허출원 제13/460,524호의 일부 계속 출원이고, 2012년 4월 24일자로 출원된 미국 가특허출원 제61/637,765호 및 2012년 1월 31일자로 출원된 미국 가특허출원 제61/593,146호의 이익을 주장한다(이들 특허출원들 모두 전체적으로 본원에 참고로 도입됨).
발명의 분야
화합물, 이러한 화합물을 제조하는 방법, 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 약제, 및 티로신 키나제의 활성을 억제하기 위해 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법이 본원에 기재되어 있다.
비수용체 티로신 키나제의 Tec 과의 한 구성원인 브루톤 티로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase)(Btk)는 T 림프구 및 천연 살해 세포를 제외한 모든 조혈 세포에서 발현되는 핵심 신호전달 효소이다. Btk는 세포 표면 B 세포 수용체(BCR) 자극을 하류(downstream) 세포내 반응에 연결하는 B 세포 신호전달 경로에 있어서 필수적인 역할을 수행한다.
Btk는 B 세포 발달, 활성화, 신호전달 및 생존의 핵심 조절제이다(Kurosaki, Curr Op Imm, 2000, 276-281; Schaeffer and Schwartzberg, Curr Op Imm 2000, 282 288). 또한, Btk는 다수의 다른 조혈 세포 신호전달 경로, 예를 들면, 대식세포에서의 톨(Toll) 유사 수용체(TLR) 및 사이토카인 수용체 매개 TNF-α 생성, 비만 세포에서의 IgE 수용체(Fc엡실론RI) 신호전달, B 세포 계통의 림프 세포에서의 Fas/APO-1 아폽토시스 신호전달의 억제, 및 콜라겐에 의해 자극된 혈소판 응집에 있어서 일정한 역할을 수행한다. 예를 들면, 문헌(C. A. Jeffries, et al., (2003), Journal of Biological Chemistry 278:26258-26264); 문헌(N. J. Horwood, et al., (2003), The Journal of Experimental Medicine 197:1603-1611); 문헌(Iwaki et al. (2005), Journal of Biological Chemistry 280(48):40261-40270); 문헌(Vassilev et al. (1999), Journal of Biological Chemistry 274(3):1646-1656); 및 문헌(Quek et al. (1998), Current Biology 8(20):1137-1140)을 참조한다.
브루톤 티로신 키나제(Btk)의 억제제가 본원에 기재되어 있다. Btk의 비가역적 억제제도 본원에 기재되어 있다. Btk의 가역적 억제제도 본원에 기재되어 있다. 또한, Btk 상의 시스테인 잔기와 공유결합을 형성하는 Btk의 비가역적 억제제가 기재되어 있다. 다른 티로신 키나제의 비가역적 억제제도 본원에 기재되어 있고, 이때 다른 티로신 키나제는 비가역적 억제제와 공유결합을 형성할 수 있는 시스테인 잔기(Cys481 잔기를 포함함)를 가짐으로써 Btk와 상동성을 공유한다.
이러한 가역적 또는 비가역적 억제제를 합성하는 방법, 및 질환(Btk의 비가역적 억제가 질환을 갖는 환자에게 치료 이익을 제공하는 질환을 포함함)의 치료에 있어서 이러한 가역적 또는 비가역적 억제제를 사용하는 방법도 본원에 기재되어 있다. Btk의 가역적 또는 비가역적 억제제를 포함하는 약학 제제도 기재되어 있다.
한 양태에서, 본원은 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pat00001
상기 식에서,
La는 결합, -CH2-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -SCH2, -CH2S-, -N(R21)-, -N(R21)C(O)-, -C(O)N(R21)-, -N(R21)C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R21)S(O)2- 또는 -S(O)2N(R21)-이고;
Ar은 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R3은 임의적으로 치환된 C3-C6알킬, 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, -(C=O)C1-C6알킬, -(C=O)OR4, -(C=O)NR4R4, -(C=O)SR4, -G-X 또는
Figure pat00002
이고;
G는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
X는 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, -OR4, -SR4 또는 -NR4R4이고;
각각의 R4는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬, 또는 C2-C6헤테로사이클로알킬이고;
Y는 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의적으로 치환된 기이고;
Z는 C(=O), OC(=O), N(R21)C(=O), C(=S), S(=O)x, OS(=O)x 또는 N(R21)S(=O)x이고, 이때 x는 1 또는 2이고;
각각의 R24는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR21, -N(R21)S(=O)2R23, -S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, -N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, -N(R21)C(=O)OR22, -N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
R23은 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
n은 0 내지 4이고;
p는 0 내지 2이고;
R6은 H 또는 L-J-W이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
W는 H, 할로겐, -CN 또는 NR25R26이고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이거나; R25 및 R26은 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
한 실시양태에서, La가 -O- 또는 -OCH2-인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, La가 -O-인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, La는 -OCH2-이다. 또 다른 실시양태에서, Ar이 페닐인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R3이 임의적으로 치환된 C3-C6알킬인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R3이 치환된 사이클로알킬인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R3이 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R3이 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R3이 G-X인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, G가 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페리지닐 및 모르폴리닐로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, X가 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페리지닐 또는 모르폴리닐인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, X가 -OR4, -SR4 또는 -NR4R4인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R3이
Figure pat00003
인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, Z는 C(=O), NHC(=O), N(CH3)C(=O) 또는 S(=O)2이다.
또 다른 실시양태에서, R6, R7 및 R8이 H인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R6이 H이고, R8이 -CN이고, R7이 L-J-W인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R6이 H이고, R8이 -CN이고, R7이 C3-C6사이클로알킬, C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R6이 H이고, R8이 -CN이고, R7이 사이클로프로필 또는 페닐인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R7 및 R8이 H이고, R6이 L-J-W인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R6이 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬C3-C6사이클로알킬, 또는 C1-C4알킬(C2-C7헤테로사이클로알킬)인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R6이 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬 또는 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R6 및 R8이 H이고, R7이 L-J-W인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R7이 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬C3-C6사이클로알킬, 또는 C1-C4알킬(C2-C7헤테로사이클로알킬)인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R7이 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, 또는 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R6 및 R8이 H이고, R7이 L-J-W이고, L이 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌이고, J가 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, L이 -CH2-인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, J가 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, J가 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 사이클로프로필, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리지닐, 모르폴리닐, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 페닐인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, L이 결합인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, J가 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, J가 -CH2-이고, W가 NR25R26인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, L이 결합이고, J가 -CH2-이고, W가 NR25R26인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R25가 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이고, R26이 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R25 및 R26이 -CH3인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R25 및 R26이 사이클로프로필인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R25가 -CH3이고, R26이 사이클로프로필인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R7 및 R8이 함께 결합을 형성하고, R6이 L-J-W인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R6이 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬C3-C6사이클로알킬 또는 C1-C4알킬(C2-C7헤테로사이클로알킬)인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R6이 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬 또는 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R6이 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 C1-C8알킬아미노알킬인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 전술된 실시양태들의 추가 실시양태에서, Y가 페닐인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 전술된 실시양태들의 추가 실시양태에서, Y가 사이클로알킬인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 전술된 실시양태들의 추가 실시양태에서, Z가 C(=O)인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
한 양태에서, 본원은 하기 구조를 갖는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pat00004
상기 식에서,
La는 결합, -CH2-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -SCH2, -CH2S-, -N(R21)-, -N(R21)C(O)-, -C(O)N(R21)-, -N(R21)C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R21)S(O)2- 또는 -S(O)2N(R21)-이고;
Ar은 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R3은
Figure pat00005
이고;
Y는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이고;
Z는 C(=O), OC(=O), N(R21)C(=O), C(=S), S(=O)x, OS(=O)x 또는 N(R21)S(=O)x이고, 이때 x는 1 또는 2이고;
각각의 R24는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR21, -N(R21)S(=O)2R23, -S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, -N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, -N(R21)C(=O)OR22, -N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
R23은 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
n은 0 내지 4이고;
p는 0 내지 2이고;
R6 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J이고, R7은 T-W이거나;
R6 및 R7은 독립적으로 H 또는 L-J이고, R8은 T-W이거나;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J이고, R6은 T-W이거나;
R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고, R6은 T-W이고;
L은 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O-, 또는 -S-이고;
J는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, NR27R28, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이고;
T는 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, 또는 -S-이고;
W는 NR25R26, -CN, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C-연결 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이고;
R25는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이고;
R26은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이고;
R27 및 R28은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이거나; R27 및 R28은 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
한 실시양태에서, La가 -O-인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, Ar이 페닐인 화학식 II의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, Z가 C(=O), NHC(=O), N(CH3)C(=O) 또는 S(=O)2인 화학식 II의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R6이 H이고, R8이 -CN이고, R7이 L-J인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R6이 H이고, R8이 -CN이고, R7이 C3-C6사이클로알킬, C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R6이 H이고, R8이 -CN이고, R7이 사이클로프로필 또는 페닐인 화학식 II의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R7 및 R8이 H이고, R6이 T-W인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R6 및 R8이 H이고, R7이 T-W인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R7 및 R8이 함께 결합을 형성하고, R6이 T-W인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, T가 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, T가 -CH2-인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, W가 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C-연결 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, W가 사이클로프로필, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 페닐인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, W가 NR25R26인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, T가 -CH2-이고, W가 NR25R26인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R25가 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이고, R26이 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R25 및 R26이 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R25 및 R26이 사이클로프로필인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R25가 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이고, R26이 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R25가 -CH3이고, R26이 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R25가 -CH3이고, R26이 사이클로프로필인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 전술된 실시양태들의 추가 실시양태에서, Y가 피롤리디닐 또는 피페리디닐인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 전술된 실시양태들의 추가 실시양태에서, Z가 C(=O)인 화학식 II의 화합물이 제공된다.
또 다른 양태에서, 본원은 하기 구조를 갖는 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 III]
Figure pat00006
상기 식에서,
A는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R20은 H, 할로겐, -CN, -CF3, -NO2, -OH, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, -N(R21)C(=O)R23, -C(=O)N(R21)(R22), -O-(C1-C6알킬), -O-알킬렌-OR21, -CO2H, -O-알킬렌-CO2H, -O-알킬렌-C(=O)N(R21)(R22), 또는 -N(R21)C(=O)N(R21)(R22)이고;
각각의 R21은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
각각의 R23은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
각각의 R24는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR21, -N(R21)S(=O)2R23, -S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, -N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, -N(R21)C(=O)OR22, -N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이고;
p는 0 내지 2이고;
n은 0 내지 4이고;
R3은 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, -(C=O)C1-C6알킬, -(C=O)OR4, -(C=O)NR4R4, -(C=O)SR4, -G-X, 또는
Figure pat00007
이고;
G는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
X는 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, -OR4, -SR4, 또는 -NR4R4이고;
각각의 R4는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬, 또는 C2-C6헤테로사이클로알킬이고;
Y는 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의적으로 치환된 기이고;
Z는 C(=O), OC(=O), N(R21)C(=O), C(=S), S(=O)x, OS(=O)x 또는 N(R21)S(=O)x이고, 이때 x는 1 또는 2이고;
R6은 H 또는 L-J-W이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
W는 H, -CN 또는 NR25R26이고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이거나; R25 및 R26은 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
한 실시양태에서, A가 아릴인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, A가 페닐인 화학식 III의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R20이 H, 할로겐, -CN, -CF3, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R20이 H인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R20이 -CN인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R20이 -CF3인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R20이 할로겐인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R20이 F 또는 Cl인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R20이 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬인 화학식 III의 화합물이 제공된다.
추가 실시양태에서, R3이 임의적으로 치환된 알킬인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R3이 임의적으로 치환된 사이클로알킬인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R3이 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 III의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R3이
Figure pat00008
인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, Z는 C(=O), NHC(=O), N(CH3)C(=O) 또는 S(=O)2이다.
또 다른 실시양태에서, R6, R7 및 R8이 H인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R6이 H이고, R8이 -CN이고, R7이 L-J-W인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R6이 H이고, R8이 -CN이고, R7이 C3-C6사이클로알킬, C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R6이 H이고, R8이 -CN이고, R7이 사이클로프로필 또는 페닐인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R7 및 R8이 H이고, R6이 L-J-W인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R6이 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, ((C3-C6사이클로알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬C3-C6사이클로알킬, 또는 C1-C4알킬(C2-C7헤테로사이클로알킬)인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R6이 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, ((C3-C6사이클로알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬 또는 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R6 및 R8이 H이고, R7이 L-J-W인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R7이 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, ((C3-C6사이클로알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬C3-C6사이클로알킬 또는 C1-C4알킬(C2-C7헤테로사이클로알킬)인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R7이 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, ((C3-C6사이클로알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬 또는 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R7이 -CH2N(CH3)2인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R7이
Figure pat00009
인 화학식 III의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R6 및 R8이 H이고, R7이 L-J-W인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, L은 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌이고, J는 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌이다. 추가 실시양태에서, L이 -CH2-인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, J가 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, J가 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 사이클로프로필, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리지닐, 모르폴리닐, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 페닐인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, L이 결합인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, J가 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, J가 -CH2-이고, W가 NR25R26인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, L이 결합이고, J가 -CH2-이고, W가 NR25R26인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R25가 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이고, R26이 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R25 및 R26이 -CH3인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R25 및 R26이 사이클로프로필인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R25가 -CH3이고, R26이 사이클로프로필인 화학식 III의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R7 및 R8이 함께 결합을 형성하고, R6이 L-J-W인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R6이 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, ((C3-C6사이클로알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬C3-C6사이클로알킬 또는 C1-C4알킬(C2-C7헤테로사이클로알킬)인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R6이 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, ((C3-C6사이클로알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬 또는 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬인 화학식 III의 화합물이 제공된다.
전술된 실시양태들의 추가 실시양태에서, Y가 아릴 또는 헤테로사이클로알킬인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, Y가 페닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, Y가 페닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 전술된 실시양태들의 추가 실시양태에서, Y가
Figure pat00010
및
Figure pat00011
로부터 선택되고, 이때 m이 0 내지 3인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 전술된 실시양태들의 추가 실시양태에서, Z가 C(=O)인 화학식 III의 화합물이 제공된다.
A가 페닐인 전술된 실시양태들의 추가 실시양태에서, R20이 푸리논 고리에 대하여 파라 위치에서 페닐 고리에 부착되어 있는 화학식 III의 화합물이 제공된다. A가 페닐인 전술된 실시양태들의 또 다른 실시양태에서, R20이 푸리논 고리에 대하여 메타 위치에서 페닐 고리에 부착되어 있는 화학식 III의 화합물이 제공된다. A가 페닐인 전술된 실시양태들의 또 다른 실시양태에서, R20이 푸리논 고리에 대하여 오르토 위치에서 페닐 고리에 부착되어 있는 화학식 III의 화합물이 제공된다.
전술된 실시양태들의 추가 실시양태에서, p가 0인 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물이 제공된다. 전술된 실시양태들의 추가 실시양태에서, n이 0인 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물이 제공된다.
또 다른 양태에서, 치료 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 추가 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 II의 화합물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 III의 화합물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 한 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 경구 투여, 비경구 투여, 협측 투여, 비강 투여, 국소 투여 및 직장 투여로부터 선택된 투여 경로용으로 제제화된다. 또 다른 양태에서, 치료 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물을 자가면역 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 자가면역 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 자가면역 질환은 류마티스성 관절염 및 루푸스로부터 선택된다. 추가 양태에서, 치료 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물을 이종면역 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이종면역 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물을 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 암은 B 세포 증식성 장애이다.
또 다른 실시양태에서, B 세포 증식성 장애는 미만성 B 대세포 림프종, 소포성 림프종 또는 만성 림프구성 백혈병이다.
추가 양태에서, 치료 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물을 비만세포증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 비만세포증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 양태에서, 치료 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물을 골다공증 또는 골 흡수 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 골다공증 또는 골 흡수 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
추가 양태에서, 치료 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물을 염증성 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 제공된다.
다양한 변수에 대해 전술된 기들의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 당업자는 본원에서 제공된 화합물 상의 치환기 및 치환 패턴을 선택하여 본원에 기재된 화합물뿐만 아니라 화학적으로 안정하고 당분야에서 공지되어 있는 기법에 의해 합성될 수 있는 화합물도 제공할 수 있다고 생각된다.
추가 양태에서, 치료 유효량의 하나 이상의 임의의 본원 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 활성 대사물질, 약학적으로 허용가능한 전구약물, 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공된 조성물은 약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 및/또는 결합제를 추가로 포함한다.
티로신 키나제 활성에 의해 조절되거나 다른 방식으로 영향을 받거나, 티로신 키나제 활성이 관련되어 있는 질환, 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 호전에 효과적인 양을 전달하는 유효 농도의 본원에서 제공된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 효과적인 유도체를 함유하는, 적절한 경로 및 수단에 의한 투여용으로 제제화된 약학 조성물이 제공된다. 유효량 및 유효 농도는 본원에 개시된 임의의 질환, 장애 또는 병태의 임의의 증상을 호전시키는 데에 효과적이다.
특정 실시양태에서, 본원은 i) 생리학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제; 및 ii) 본원에서 제공된 하나 이상의 화합물을 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
한 양태에서, 본원은 본원에서 제공된 화합물을 투여함으로써 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 치료 유효량의 하나 이상의 임의의 본원 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 활성 대사물질, 약학적으로 허용가능한 전구약물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 티로신 키나제(들), 예컨대, Btk의 활성을 억제하거나, 티로신 키나제(들), 예컨대, Btk의 억제로부터 이익을 얻을 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본원은 브루톤 티로신 키나제(Btk) 활성을 억제하거나 브루톤 티로신 키나제(Btk) 활성의 억제로부터 이익을 얻을 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 본원에 개시된 화합물의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 인간에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 경구 투여된다.
다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 티로신 키나제 활성의 억제를 위한 약제의 제제화를 위해 사용된다. 일부 다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 브루톤 티로신 키나제(Btk) 활성의 억제를 위한 약제의 제제화를 위해 사용된다.
포장재; 포장재 내부에 존재하는, 티로신 키나제(들), 예컨대, Btk의 활성을 억제하는 데에 효과적인 본원에서 제공된 화합물 또는 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체; 및 상기 화합물 또는 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 활성 대사물질, 약학적으로 허용가능한 전구약물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물이 티로신 키나제(들), 예컨대, Btk의 활성을 억제하는 데에 사용된다는 것을 표시하는 표지를 포함하는 제품이 제공된다.
또 다른 양태에서, 하기 구조를 갖는 억제제에 공유결합된 브루톤 티로신 키나제를 포함하는 티로신 키나제가 억제된다:
Figure pat00012
상기 식에서,
Figure pat00013
는 억제제와 티로신 키나제 사이의 부착점을 표시한다. 추가 실시양태에서, 억제제는 티로신 키나제 상의 시스테인 잔기에 공유결합된다.
또 다른 양태에서, 하기 구조를 갖는 억제제에 공유결합된 브루톤 티로신 키나제를 포함하는 티로신 키나제가 억제된다:
Figure pat00014
상기 식에서,
Figure pat00015
는 억제제와 티로신 키나제 사이의 부착점을 표시한다. 추가 실시양태에서, 억제제는 티로신 키나제 상의 시스테인 잔기에 공유결합된다.
추가 양태에서, 본원은 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물을 치료 유효량으로 함유하는 조성물을 브루톤 티로신 키나제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 상기 대상체에서 브루톤 티로신 키나제를 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 필요로 하는 대상체는 자가면역 질환, 예를 들면, 염증성 장 질환, 관절염, 루푸스, 류마티스성 관절염, 건선 관절염, 골관절염, 스틸병, 소아 관절염, 당뇨병, 중증근육무력증, 하시모토 갑상선염, 오르드(Ord) 갑상선염, 그레이브스병, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 귈랑-바레 증후군, 급성 파종 뇌척수염, 애디슨병, 안구간대경련-간대성근경련 증후군, 강직 척추염, 항인지질 항체 증후군, 재생불량 빈혈, 자가면역 간염, 복강 질환, 굿파스처 증후군, 특발성 저혈소판자색반병, 시신경염, 공피증, 원발성 담관 경화증, 레이터 증후군, 타카야수 동맥염, 측두 동맥염, 온난 자가면역 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 전신탈보증, 베체트병, 만성 피로, 자율신경기능이상, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경근긴장증, 공피증 또는 여성외음부통을 앓고 있다.
다른 실시양태에서, 필요로 하는 대상체는 이종면역 병태 또는 질환, 예를 들면, 이식편 대 숙주 질환, 이식, 수혈, 아나필락시스, 알레르기, I형 과민감성, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염 또는 아토피성 피부염을 앓고 있다.
특정 실시양태에서, 필요로 하는 대상체는 염증성 질환, 예를 들면, 천식, 충수염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 윤활낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 결장염, 결막염, 방광염, 눈물샘염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 장결장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 섬유조직염, 위염, 위장염, 간염, 화농땀샘염, 후두염, 유방염, 수막염, 골수염, 심근염, 근염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 중이염, 췌장염, 이하선염, 심장막염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 폐렴, 감염성 폐렴, 직장염, 전립샘염, 신우신염, 비염, 난관염, 동염, 구내염, 윤활막염, 힘줄염, 편도염, 포도막염, 질염, 혈관염 또는 음문염을 앓고 있다.
추가 실시양태에서, 필요로 하는 대상체는 암을 앓고 있다. 한 실시양태에서, 암은 B 세포 증식성 장애, 예를 들면, 미만성 B 대세포 림프종, 소포성 림프종, 만성 림프구성 림프종, 만성 림프구성 백혈병, B 세포 전구림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종/발덴스트롬 거대글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 혈장 세포 골수종, 형질세포종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, 결절 변연부 B 세포 림프종, 맨틀 세포 림프종, 종격(흉선) B 대세포 림프종, 혈관내 B 대세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종/백혈병 또는 림프종모양 육아종증이다. 대상체가 암을 앓고 있는 일부 실시양태에서, 상기 언급된 화합물들 중 하나 이외에 항암제가 대상체에게 투여된다. 한 실시양태에서, 항암제는 미토겐-활성화된 단백질 키나제 신호전달의 억제제, 예를 들면, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 워트만닌(wortmannin) 또는 LY294002이다.
추가 실시양태에서, 필요로 하는 대상체는 혈전색전성 장애, 예를 들면, 심근경색, 협심증, 혈관성형술 후 재폐색, 혈관성형술 후 재협착, 관상동맥우회술 후 재폐색, 관상동맥우회술 후 재협착, 뇌졸중, 일과성 허혈, 말초 동맥 폐색성 장애, 폐 색전증 또는 심정맥 혈전증을 앓고 있다.
추가 양태에서, 본원은 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물을 치료 유효량으로 함유하는 조성물을 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 자가면역 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 자가면역 질환은 관절염이다. 또 다른 실시양태에서, 자가면역 질환은 루푸스이다. 일부 실시양태에서, 자가면역 질환은 염증성 장 질환(크론병 및 궤양성 결장염을 포함함), 류마티스성 관절염, 건선 관절염, 골관절염, 스틸병, 소아 관절염, 루푸스, 당뇨병, 중증근육무력증, 하시모토 갑상선염, 오르드 갑상선염, 그레이브스병, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 귈랑-바레 증후군, 급성 파종 뇌척수염, 애디슨병, 안구간대경련-간대성근경련 증후군, 강직 척추염, 항인지질 항체 증후군, 재생불량 빈혈, 자가면역 간염, 복강 질환, 굿파스처 증후군, 특발성 저혈소판자색반병, 시신경염, 공피증, 원발성 담관 경화증, 레이터 증후군, 타카야수 동맥염, 측두 동맥염, 온난 자가면역 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 전신탈보증, 베체트병, 만성 피로, 자율신경기능이상, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경근긴장증, 공피증 또는 여성외음부통이다.
추가 양태에서, 본원은 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물을 치료 유효량으로 함유하는 조성물을 이종면역 병태 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 이종면역 병태 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 이종면역 병태 또는 질환은 이식편 대 숙주 질환, 이식, 수혈, 아나필락시스, 알레르기, I형 과민감성, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염 또는 아토피성 피부염이다.
추가 양태에서, 본원은 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물을 치료 유효량으로 함유하는 조성물을 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 염증성 질환은 천식, 염증성 장 질환(크론병 및 궤양성 결장염을 포함함), 충수염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 윤활낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 결장염, 결막염, 방광염, 눈물샘염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 장결장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 섬유조직염, 위염, 위장염, 간염, 화농땀샘염, 후두염, 유방염, 수막염, 골수염, 심근염, 근염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 중이염, 췌장염, 이하선염, 심장막염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 폐렴, 감염성 폐렴, 직장염, 전립샘염, 신우신염, 비염, 난관염, 동염, 구내염, 윤활막염, 힘줄염, 편도염, 포도막염, 질염, 혈관염 또는 음문염이다.
또 다른 양태에서, 본원은 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물을 치료 유효량으로 함유하는 조성물을 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 암은 B 세포 증식성 장애, 예를 들면, 미만성 B 대세포 림프종, 소포성 림프종, 만성 림프구성 림프종, 만성 림프구성 백혈병, B 세포 전구림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종/발덴스트롬 거대글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 혈장 세포 골수종, 형질세포종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, 결절 변연부 B 세포 림프종, 맨틀 세포 림프종, 종격(흉선) B 대세포 림프종, 혈관내 B 대세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종/백혈병 또는 림프종모양 육아종증이다. 대상체가 암을 앓고 있는 일부 실시양태에서, 상기 언급된 화합물들 중 하나 이외에 항암제가 대상체에게 투여된다. 한 실시양태에서, 항암제는 미토겐-활성화된 단백질 키나제 신호전달의 억제제, 예를 들면, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 워트만닌 또는 LY294002이다.
또 다른 양태에서, 본원은 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물을 치료 유효량으로 함유하는 조성물을 혈전색전성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 혈전색전성 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 혈전색전성 장애는 심근경색, 협심증, 혈관성형술 후 재폐색, 혈관성형술 후 재협착, 관상동맥우회술 후 재폐색, 관상동맥우회술 후 재협착, 뇌졸중, 일과성 허혈, 말초 동맥 폐색성 장애, 폐 색전증 또는 심정맥 혈전증이다.
추가 양태에서, 본원은 브루톤 티로신 키나제와 공유결합을 형성하는 화합물을 치료 유효량으로 함유하는 조성물을 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 자가면역 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 상기 화합물은 브루톤 티로신 키나제의 활성화된 형태와 공유결합을 형성한다. 추가 또는 대안적 실시양태에서, 상기 화합물은 그 자신이 공유결합되는 브루톤 티로신 키나제를 비가역적으로 억제한다. 추가 또는 대안적 실시양태에서, 상기 화합물은 브루톤 티로신 키나제 상의 시스테인 잔기와 공유결합을 형성한다.
추가 양태에서, 본원은 브루톤 티로신 키나제와 공유결합을 형성하는 화합물을 치료 유효량으로 함유하는 조성물을 이종면역 병태 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 이종면역 병태 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 상기 화합물은 브루톤 티로신 키나제의 활성화된 형태와 공유결합을 형성한다. 추가 또는 대안적 실시양태에서, 상기 화합물은 그 자신이 공유결합되는 브루톤 티로신 키나제를 비가역적으로 억제한다. 추가 또는 대안적 실시양태에서, 상기 화합물은 브루톤 티로신 키나제 상의 시스테인 잔기와 공유결합을 형성한다.
추가 양태에서, 본원은 브루톤 티로신 키나제와 공유결합을 형성하는 화합물을 치료 유효량으로 함유하는 조성물을 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 자가면역 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 상기 화합물은 브루톤 티로신 키나제의 활성화된 형태와 공유결합을 형성한다. 추가 또는 대안적 실시양태에서, 상기 화합물은 그 자신이 공유결합되는 브루톤 티로신 키나제를 비가역적으로 억제한다. 추가 또는 대안적 실시양태에서, 상기 화합물은 브루톤 티로신 키나제 상의 시스테인 잔기와 공유결합을 형성한다. 또 다른 양태에서, 본원은 브루톤 티로신 키나제와 공유결합을 형성하는 화합물을 치료 유효량으로 함유하는 조성물을 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 상기 화합물은 브루톤 티로신 키나제의 활성화된 형태와 공유결합을 형성한다. 추가 또는 대안적 실시양태에서, 상기 화합물은 그 자신이 공유결합되는 브루톤 티로신 키나제를 비가역적으로 억제한다. 추가 또는 대안적 실시양태에서, 상기 화합물은 브루톤 티로신 키나제 상의 시스테인 잔기와 공유결합을 형성한다.
또 다른 양태에서, 본원은 브루톤 티로신 키나제와 공유결합을 형성하는 화합물을 치료 유효량으로 함유하는 조성물을 혈전색전성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 혈전색전성 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 상기 화합물은 브루톤 티로신 키나제의 활성화된 형태와 공유결합을 형성한다. 추가 또는 대안적 실시양태에서, 상기 화합물은 그 자신이 공유결합되는 브루톤 티로신 키나제를 비가역적으로 억제한다. 추가 또는 대안적 실시양태에서, 상기 화합물은 브루톤 티로신 키나제 상의 시스테인 잔기와 공유결합을 형성한다.
또 다른 양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물을 유효량으로 포유동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물에서 Btk 또는 다른 티로신 키나제의 활성을 조절하는(비가역적으로 억제하는 것을 포함함) 방법이 제공되고, 이때 상기 다른 티로신 키나제는 본원에 기재된 하나 이상의 비가역적 억제제와 공유결합을 형성할 수 있는 시스테인 잔기(Cys481 잔기를 포함함)를 가짐으로써 Btk와 상동성을 공유한다. 또 다른 양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물을 유효량으로 포유동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물에서 Btk의 활성을 조절하는(가역적으로 또는 비가역적으로 억제하는 것을 포함함) 방법이 제공된다. 또 다른 양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물을 유효량으로 포유동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는, Btk 의존적 또는 Btk 매개 병태 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물을 유효량으로 포유동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는, 염증을 치료하는 방법이 제공된다.
추가 양태는 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물을 유효량으로 포유동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법이다. 암의 종류는 췌장암, 및 다른 고형 또는 혈액 종양을 포함할 수 있으나 이들로 한정되지 않는다.
또 다른 양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물을 유효량으로 포유동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는, 호흡 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 이 양태의 추가 실시양태에서, 호흡 질환은 천식이다. 이 양태의 추가 실시양태에서, 호흡 질환은 성인 호흡 곤란 증후군 및 알레르기성 (외인성) 천식, 비알레르기성 (내인성) 천식, 급성 중증 천식, 만성 천식, 임상 천식, 야간 천식, 알레르겐-유도된 천식, 아스피린-민감성 천식, 운동-유도된 천식, 등탄산 과호흡, 소아 발병 천식, 성인 발병 천식, 기침형 천식, 직업성 천식, 스테로이드 내성 천식 또는 계절성 천식을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
또 다른 양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물을 유효량으로 포유동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는, 류마티스성 관절염 및 골관절염을 예방하는 방법이 제공된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물을 유효량으로 포유동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는, 피부의 염증성 반응을 치료하는 방법이 제공된다. 피부의 이러한 염증성 반응은 예를 들면, 피부염, 접촉 피부염, 습진, 두드러기, 장미증 및 흉터형성을 포함한다. 또 다른 양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 구조를 갖는 제1 화합물을 유효량으로 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 피부, 관절, 또는 다른 조직 또는 장기에서 건선 병변을 감소시키는 방법이 제공된다.
또 다른 양태에서, Btk 또는 다른 티로신 키나제의 활성이 염증성 질환 또는 병태의 병리 및/또는 증상에 기여하는 동물에서 염증성 질환 또는 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물의 용도가 제공되고, 이때 상기 다른 티로신 키나제는 본원에 기재된 하나 이상의 비가역적 억제제와 공유결합을 형성할 수 있는 시스테인 잔기(Cys481 잔기를 포함함)를 가짐으로써 Btk와 상동성을 공유한다. 이 양태의 한 실시양태에서, 티로신 키나제 단백질은 Btk이다. 이 양태의 또 다른 또는 추가 실시양태에서, 염증성 질환 또는 병태는 호흡, 심혈관 또는 증식성 질환이다.
전술된 양태들 중 임의의 양태에서, 투여가 장 투여, 비경구 투여 또는 이들 둘다이고, (a) 유효량의 화합물이 포유동물에게 전신 투여되거나, (b) 유효량의 화합물이 포유동물에게 경구 투여되거나, (c) 유효량의 화합물이 포유동물에게 정맥내 투여되거나, (d) 유효량의 화합물이 흡입에 의해 투여되거나, (e) 유효량의 화합물이 비강 투여에 의해 투여되거나, (f) 유효량의 화합물이 포유동물에게 주사에 의해 투여되거나, (g) 유효량의 화합물이 포유동물에게 국소(피하) 투여되거나, (h) 유효량의 화합물이 안 투여에 의해 투여되거나, (i) 유효량의 화합물이 포유동물에게 직장 투여되는 추가 실시양태가 제공된다.
전술된 양태들 중 임의의 양태에서, (i) 화합물이 1회 투여되거나, (ii) 화합물이 1일의 시간에 걸쳐 포유동물에게 다회 투여되거나, (iii) 계속 투여되거나, (iv) 연속적으로 투여되는 추가 실시양태를 포함하는, 유효량의 화합물의 단일 투여를 포함하는 추가 실시양태가 제공된다.
전술된 양태들 중 임의의 양태에서, (i) 화합물이 단회 용량으로 투여되거나, (ii) 다회 투여 사이의 시간이 6시간 단위이거나, (ii) 화합물이 8시간마다 포유동물에게 투여되는 추가 실시양태를 포함하는, 유효량의 화합물의 다회 투여를 포함하는 추가 실시양태가 제공된다. 추가 또는 대안적 실시양태에서, 상기 방법은 화합물의 투여가 일시적으로 중지되거나, 투여되는 화합물의 용량이 일시적으로 감소되는 휴약기를 포함하고, 화합물의 투약은 휴약기의 말기에서 재개된다. 휴약기의 길이는 2일 내지 1년일 수 있다.
암을 포함하는 증식성 장애의 치료를 수반하는 전술된 양태들 중 임의의 양태에서, 알렘투주맙; 삼산화비소; (페길화된 또는 비페길화된) 아스파라기나제; 베바시주맙; 세툭시맙; 백금 기제의 화합물, 예컨대, 시스플라틴; 클라드리빈, 다우노루비신/독소루비신/이다루비신; 이리노테칸; 플루다라빈; 5-플루오로우라실; 겜투주맙,; 메토트렉세이트; 파클리탁셀™; 탁솔; 테모졸로마이드; 티오구아닌; 또는 호르몬(항에스트로겐, 항안드로겐 또는 고나도트로핀 방출 호르몬 유사체), 인터페론, 예컨대, 알파 인터페론, 질소 머스타드, 예컨대, 부설판, 멜팔란 또는 메클로레타민, 레티노이드, 예컨대, 트레티노인, 토포이소머라제 억제제, 예컨대, 이리노테칸 또는 토포테칸, 티로신 키나제 억제제, 예컨대, 제피니티닙 또는 이마티닙, 또는 이러한 치료에 의해 유도된 징후 또는 증상을 치료하는 약제(알로푸리놀, 필그라스팀, 페그필그라스팀, 그라니세트론/온단세트론/팔로노세트론, 드로나비놀을 포함함)를 포함하는 약물 부류로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가 약제를 투여하는 것을 포함하는 추가 실시양태가 제공된다.
Btk 의존적 또는 티로신 키나제 매개 질환 또는 병태의 예방 또는 치료를 수반하는 전술된 양태들 중 임의의 양태에서, 티로신 키나제 유전자 일배체형(haplotype)에 대한 스크리닝으로 환자를 확인하는 것을 포함하는 추가 실시양태가 제공된다. 추가 또는 대안적 실시양태에서, 티로신 키나제 유전자 일배체형은 티로신 키나제 경로 유전자인 반면, 추가 또는 대안적 실시양태에서, 티로신 키나제 유전자 일배체형은 Btk 일배체형이다.
추가 또는 대안적 실시양태에서, 화학식 I 또는 III의 화합물은 브루톤 티로신 키나제(Btk)의 가역적 억제제인 반면, 추가 또는 대안적 실시양태에서, 이러한 가역적 억제제는 Btk에 대한 선택성을 나타낸다. 추가 또는 대안적 실시양태에서, 이러한 억제제는 효소 분석에서 10 μM 미만의 IC50을 갖는다. 한 실시양태에서, Btk 가역적 억제제는 1 μM 미만의 IC50을 갖고, 또 다른 실시양태에서, Btk 가역적 억제제는 0.25 μM 미만의 IC50을 갖는다.
추가 또는 대안적 실시양태에서, 화학식 I 또는 III의 화합물은 Itk에 비해 Btk에 대한 선택적 가역적 억제제이다. 추가 또는 대안적 실시양태에서, 화학식 I 또는 III의 화합물은 Lck에 비해 Btk에 대한 선택적 가역적 억제제이다. 추가 또는 대안적 실시양태에서, 화학식 I 또는 III의 화합물은 ABL에 비해 Btk에 대한 선택적 가역적 억제제이다. 추가 또는 대안적 실시양태에서, 화학식 I 또는 III의 화합물은 CMET에 비해 Btk에 대한 선택적 가역적 억제제이다. 추가 또는 대안적 실시양태에서, 화학식 I 또는 III의 화합물은 EGFR에 비해 Btk에 대한 선택적 가역적 억제제이다. 추가 또는 대안적 실시양태에서, 화학식 I 또는 III의 화합물은 Lyn에 비해 Btk에 대한 선택적 가역적 억제제이다.
추가 또는 대안적 실시양태에서, 가역적 Btk 억제제는 EGFR의 억제제이기도 하다.
추가 또는 대안적 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물은 브루톤 티로신 키나제(Btk)의 비가역적 억제제인 반면, 추가 또는 대안적 실시양태에서, 이러한 비가역적 억제제는 Btk에 대한 선택성을 나타낸다. 추가 또는 대안적 실시양태에서, 이러한 억제제는 효소 분석에서 10 μM 미만의 IC50을 갖는다. 한 실시양태에서, Btk 비가역적 억제제는 1 μM 미만의 IC50을 갖고, 또 다른 실시양태에서, Btk 비가역적 억제제는 0.25 μM 미만의 IC50을 갖는다.
추가 또는 대안적 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물은 Itk에 비해 Btk에 대한 선택적 비가역적 억제제이다. 추가 또는 대안적 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물은 Lck에 비해 Btk에 대한 선택적 비가역적 억제제이다. 추가 또는 대안적 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물은 ABL에 비해 Btk에 대한 선택적 비가역적 억제제이다. 추가 또는 대안적 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물은 CMET에 비해 Btk에 대한 선택적 비가역적 억제제이다. 추가 또는 대안적 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물은 EGFR에 비해 Btk에 대한 선택적 비가역적 억제제이다. 추가 또는 대안적 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물은 Lyn에 비해 Btk에 대한 선택적 비가역적 억제제이다.
추가 또는 대안적 실시양태에서, 비가역적 Btk 억제제는 EGFR의 억제제이기도 하다.
본원에 기재된 방법 및 조성물의 다른 목적, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 명확해질 것이다. 그러나, 본 개시내용의 사상 및 범위 내에서의 다양한 변화 및 변경이 이 상세한 설명으로부터 당업자에게 명확해질 것이기 때문에, 상세한 설명 및 특정 실시예는 특정 실시양태를 표시하지만 단지 예로서 제공된다는 것을 이해해야 한다. 본원에서 사용된 단락 표제는 체계화 목적만을 위한 것이고 기재된 보호대상을 한정하는 것으로서 해석되어서는 안 된다. 특허, 특허출원, 학술지, 서적, 매뉴얼 및 논문을 포함하나 이들로 한정되지 않는, 본원에서 인용된 모든 문헌들 또는 문헌들의 부분은 임의의 목적을 위해 전체적으로 본원에 명확히 참고로 도입된다.
특정 용어
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본원에서 사용된 단락 표제는 체계화 목적만을 위한 것이고 기재된 보호대상을 한정하기 위한 것으로서 해석되어서는 안 된다. 특허, 특허출원, 학술지, 책, 매뉴얼 및 논문을 포함하나 이들로 한정되지 않는, 본원에서 인용된 모든 문헌들 또는 문헌들의 일부는 임의의 목적으로 전체적으로 본원에 명확히 참고로 도입된다.
표준 화학 용어의 정의는 문헌(Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th ED." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York)을 포함하는 참고문헌에서 발견될 수 있다. 달리 표시되어 있지 않은 한, 당분야의 기술 내에 있는 질량 분광법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기법 및 약학의 통상적인 방법들이 이용된다. 특정 정의가 제공되어 있지 않은 한, 본원에 기재된 분석화학, 합성 유기화학, 및 의약 및 약품 화학과 관련되어 사용되는 명명법, 및 이들 화학들의 실험 절차 및 교시는 당분야에서 공지되어 있다. 표준 기법들이 화학적 합성, 화학적 분석, 약학적 제조, 제제화 및 전달, 및 환자의 치료를 위해 이용될 수 있다. 표준 기법들이 재조합 DNA, 올리고뉴클레오티드 합성, 및 조직 배양 및 형질전환(예를 들면, 전기영동, 지질감염)을 위해 이용될 수 있다. 반응 및 정제 기법은 예를 들면, 제조자의 키트 설명서를 이용함으로써 수행될 수 있거나, 당분야에서 통상적으로 달성되는 바와 같이 또는 본원에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 상기 기법 및 절차는 일반적으로 본 명세서 전체에서 인용되고 논의된 다양한 일반적인 참고문헌 및 보다 구체적인 참고문헌에 기재된, 당분야에서 잘 공지되어 있는 통상적인 방법으로 수행될 수 있다.
본원에 기재된 방법 및 조성물이 본원에 기재된 특정 방법, 프로토콜, 세포주, 구축물 및 시약으로 한정되지 않고 그 자체가 변경될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 또한, 본원에서 사용된 용어가 특정 실시양태만을 기술하기 위한 목적으로 사용되고 본원에 기재된 방법 및 조성물의 범위(첨부된 특허청구범위에 의해서만 한정될 것임)를 한정하기 위한 것이 아니라는 것도 이해해야 한다.
본원에서 언급된 모든 공개문헌들 및 특허들은 예를 들면, 본원에 기재된 방법, 조성물 및 화합물과 관련되어 사용될, 상기 공개문헌에 기재된 구축물 및 방법을 기술하고 개시하기 위한 목적으로 전체적으로 본원에 참고로 도입된다. 본원에서 논의된 공개문헌들은 본원의 출원일 전 그들의 개시내용에 대해서만 제공된다. 본원에서 어떠한 것도 본원에 기재된 본 발명자들이 선행 발명을 통해 또는 임의의 다른 이유로 이러한 개시내용을 예상할 자격이 없다는 것을 인정하는 취지로서 해석되어서는 안 된다.
"알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 구성되고 불포화를 함유하지 않고 1개 내지 15개의 탄소 원자(예를 들면, C1-C15알킬)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1개 내지 13개의 탄소 원자(예를 들면, C1-C13알킬)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1개 내지 8개의 탄소 원자(예를 들면, C1-C8알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬은 5개 내지 15개의 탄소 원자(예를 들면, C5-C15알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬은 5개 내지 8개의 탄소 원자(예를 들면, C5-C8알킬)를 포함한다. 알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다(예를 들면, 메틸(Me), 에틸(Et), n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등)
알킬 기는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알킬"일 수도 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, C1-Cx는 C1-C2, C1-C3 . . C1-Cx를 포함한다.
"알케닐"은 탄소 및 수소 원자로만 구성되고 하나 이상의 이중 결합을 함유하고 2개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 쇄 라디칼 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알케닐은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알케닐은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알케닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다(예를 들면, 에테닐(즉, 비닐), 프로프-1-에닐(즉, 알릴), 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등). 본 명세서에서 달리 특정되어 있지 않은 한, 알케닐 기는 하기 치환기들 중 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(이때, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(이때, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(이때, t는 1 또는 2임)(이때, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"알키닐"은 탄소 및 수소 원자로만 구성되고 하나 이상의 삼중 결합을 함유하고 2개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 쇄 라디칼 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알키닐은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알키닐은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알키닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다(예를 들면, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등). 본 명세서에서 달리 특정되어 있지 않은 한, 알키닐 기는 하기 치환기들 중 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(이때, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(이때, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(이때, t는 1 또는 2임)(이때, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"알킬렌" 또는 "알킬렌 쇄"는 분자의 나머지와 라디칼 기를 연결하고 탄소 및 수소로만 구성되고 불포화를 함유하지 않고 1개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 쇄, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등을 지칭한다. 알킬렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 부착되고 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 알킬렌 쇄와 분자의 나머지 및 라디칼 기의 부착점은 알킬렌 쇄 내의 1개 탄소를 통한, 또는 상기 쇄 내의 2개 탄소를 통한 부착점일 수 있다.
"알케닐렌" 또는 "알케닐렌 쇄"는 분자의 나머지와 라디칼 기를 연결하고 탄소 및 수소로만 구성되고 하나 이상의 이중 결합을 함유하고 1개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 쇄, 예를 들면, 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌 등을 지칭한다. 알케닐렌 쇄는 이중 결합 또는 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 부착되고 이중 결합 또는 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 알케닐렌 쇄와 분자의 나머지 및 라디칼 기의 부착점은 상기 쇄 내의 1개 탄소 또는 임의의 2개 탄소를 통한 부착점일 수 있다. 본 명세서에 달리 특정되어 있지 않은 한, 알케닐렌 쇄는 하기 치환기들 중 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(이때, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(이때, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(이때, t는 1 또는 2임)(이때, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴(하나 이상의 할로 기로 임의적으로 치환됨), 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 달리 표시되어 있지 않은 한, 각각의 상기 치환기들은 비치환됨).
"아릴"은 고리 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 방향족 단환형 또는 다환형 탄화수소 고리 시스템으로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 방향족 단환형 또는 다환형 탄화수소 고리 시스템은 수소, 및 6개 내지 8개의 탄소 원자만을 함유하고, 이때 상기 고리 시스템에서 하나 이상의 고리는 전체적으로 불포화된다(즉, 상기 고리는 훅켈(Huckel) 이론에 따라 환형 비편재화된 (4n+2) π-전자 시스템을 함유한다). 아릴 기는 페닐, 플루오레닐 및 나프틸과 같은 기를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 본 명세서에 달리 특정되어 있지 않은 한, 용어 "아릴" 또는 접두사 "아르"(예컨대, "아르알킬"에서)는 하기 치환기들로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 아릴 라디칼을 포함하기 위한 것이다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 아르알케닐, 임의적으로 치환된 아르알키닐, 임의적으로 치환된 카보사이클릴, 임의적으로 치환된 카보사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(이때, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(이때, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(이때, t는 1 또는 2임)(이때, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, (하나 이상의 할로 기로 임의적으로 치환된) 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접적인 결합, 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rc는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, 달리 표시되어 있지 않은 한, 각각의 상기 치환기는 비치환됨).
"아르알킬"은 Rc가 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄인 화학식 -Rc-아릴의 라디칼, 예를 들면, 벤질, 디페닐메틸 등을 지칭한다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 쇄 부분은 알킬렌 쇄에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의적으로 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
"아르알케닐"은 Rd가 상기 상기 정의된 바와 같은 알케닐렌 쇄인 화학식 -Rd-아릴의 라디칼을 지칭한다. 아르알케닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의적으로 치환된다. 아르알케닐 라디칼의 알케닐렌 쇄 부분은 알케닐렌 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
"아르알키닐"은 Re가 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌 쇄인 화학식 -Re-아릴의 라디칼을 지칭한다. 아르알키닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의적으로 치환된다. 아르알키닐 라디칼의 알키닐렌 쇄 부분은 알키닐렌 쇄에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
"카보사이클릴"은 3개 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 융합된 또는 가교된 고리 시스템을 포함하는, 탄소 및 수소 원자로만 구성된 안정한 비방향족 단환형 또는 다환형 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 카보사이클릴은 3개 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 카보사이클릴은 5개 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 카보사이클릴은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 카보사이클릴은 임의적으로 포화되거나(즉, 단일 C-C 결합만을 함유하거나) 불포화된다(즉, 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유한다). 전체적으로 포화된 카보사이클릴 라디칼은 "사이클로알킬"로도 지칭된다. 단환형 사이클로알킬의 예에는 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 포함된다. 불포화된 카보사이클릴은 "사이클로알케닐"로도 지칭된다. 단환형 사이클로알케닐의 예에는 예를 들면, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐이 포함된다. 다환형 카보사이클릴 라디칼은 예를 들면, 아다만틸, 노르보르닐(즉, 비사이클로[2.2.1]헵타닐), 노르보르네닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸 비사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 본 명세서에 달리 특정되어 있지 않은 한, 용어 "카보사이클릴"은 하기 치환기들로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 카보사이클릴 라디칼을 포함하기 위한 것이다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 아르알케닐, 임의적으로 치환된 아르알키닐, 임의적으로 치환된 카보사이클릴, 임의적으로 치환된 카보사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(이때, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(이때, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(이때, t는 1 또는 2임)(이때, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접적인 결합, 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rc는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, 달리 표시되어 있지 않은 한, 각각의 상기 치환기는 비치환됨).
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도 치환기를 지칭한다.
용어 "할로알킬", "할로알케닐", "할로알키닐" 및 "할로알콕시"는 하나 이상의 수소가 할로겐 원자로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 구조를 포함한다. 2개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되는 특정 실시양태에서, 할로겐 원자는 서로 모두 동일하다. 2개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되는 다른 실시양태에서, 할로겐 원자는 서로 모두 동일하지 않다.
"플루오로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 플루오로 라디칼로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들면, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등을 지칭한다. 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "비방향족 헤테로환", "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로지환족"은 고리를 형성하는 하나 이상의 원자가 헤테로원자인 비방향족 고리를 지칭한다. "비방향족 헤테로환" 또는 "헤테로사이클로알킬" 기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 사이클로알킬 기를 지칭한다. 상기 라디칼은 아릴 또는 헤테로아릴과 융합될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 고리는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 9개 초과의 원자에 의해 형성될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 고리는 임의적으로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 비방향족 헤테로환은 하나 이상의 카보닐 또는 티오카보닐 기, 예를 들면, 옥소 함유 기 및 티오 함유 기를 함유한다. 헤테로사이클로알킬의 예에는 락탐, 락톤, 환형 이미드, 환형 티오이미드, 환형 카바메이트, 테트라하이드로티오피란, 4H-피란, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 1,3-디옥신, 1,3-디옥산, 1,4-디옥신, 1,4-디옥산, 피페라진, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 석신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 디옥소피페라진, 하이단토인, 디하이드로우라실, 모르폴린, 트리옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트리아진, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로푸란, 피롤린, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 1,3-디옥솔, 1,3-디옥솔란, 1,3-디티올, 1,3-디티올란, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘 및 1,3-옥사티올란이 포함되나 이들로 한정되지 않는다. 비방향족 헤테로환으로도 지칭되는 헤테로사이클로알킬 기의 예시적 예에는 하기 기들이 포함된다:
Figure pat00016
Figure pat00017
용어 헤테로지환족은 단당류, 이당류 및 다당류를 포함하나 이들로 한정되지 않는 모든 고리 형태의 탄수화물도 포함한다. 헤테로사이클로알킬 기는 구조에 따라 일라디칼 또는 이라디칼 헤테로사이클로알킬 기(즉, 헤테로사이클로알킬렌 기)일 수 있다.
"헤테로아릴"은 2개 내지 17개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 3-원 내지 18-원 방향족 고리 라디칼로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 헤테로아릴 라디칼은 고리 시스템 내의 하나 이상의 고리가 전체적으로 불포화된(즉, 상기 고리가 훅켈 이론에 따라 환형 비편재화된 (4n+2) π-전자 시스템을 함유하는) 단환형, 이환형, 삼환형 또는 사환형 고리 시스템이다. 헤테로아릴은 융합된 또는 가교된 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼에서 헤테로원자(들)는 임의적으로 산화된다. 하나 이상의 질소 원자는 존재하는 경우 임의적으로 4차화된다. 헤테로아릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 헤테로아릴의 예에는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 사이클로펜타[d]피리미디닐, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 5,6-디하이드로벤조[h]신놀리닐, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리디닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐 및 티오페닐(즉, 티에닐)이 포함되나 이들로 한정되지 않는다. 본 명세서에 달리 특정되어 있지 않은 한, 용어 "헤테로아릴"은 하기 치환기들로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 포함하기 위한 것이다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 아르알케닐, 임의적으로 치환된 아르알키닐, 임의적으로 치환된 카보사이클릴, 임의적으로 치환된 카보사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(이때, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(이때, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(이때, t는 1 또는 2임)(이때, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접적인 결합, 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rc는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, 달리 표시되어 있지 않은 한, 각각의 상기 치환기는 비치환됨).
"N-헤테로아릴"은 하나 이상의 질소를 함유하고 헤테로아릴 라디칼과 분자의 나머지의 부착점이 헤테로아릴 라디칼 내의 질소 원자를 통한 부착점인, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭한다. N-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
"C-헤테로아릴"은 헤테로아릴 라디칼과 분자의 나머지의 부착점이 헤테로아릴 라디칼 내의 탄소 원자를 통한 부착점인, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭한다. C-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
"헤테로아릴알킬"은 Rc가 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄인 화학식 -Rc-헤테로아릴의 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의적으로 부착된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
"설파닐"은 -S- 라디칼을 지칭한다.
"설피닐"은 -S(=O)- 라디칼을 지칭한다.
"설포닐"은 -S(=O)2- 라디칼을 지칭한다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"옥사"는 -O- 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 =O 라디칼을 지칭한다.
"이미노"는 =NH 라디칼을 지칭한다.
"티옥소"는 =S 라디칼을 지칭한다.
"알콕시" 기는 알킬이 본원에서 정의된 바와 같은 (알킬)O- 기를 지칭한다.
"아릴옥시" 기는 아릴이 본원에서 정의된 바와 같은 (아릴)O- 기를 지칭한다.
"사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬 기로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다. 비한정적인 사이클로알킬알킬 기는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로알킬", "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐"은 하나 이상의 골격 쇄 원자가 헤테로원자, 예를 들면, 산소, 질소, 황, 규소, 인 또는 이들의 조합물인 임의적으로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼을 포함한다. 헤테로원자(들)는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치, 또는 헤테로알킬 기가 분자의 나머지에 부착되어 있는 위치에 배치될 수 있다. 예에는 -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3이 포함되나 이들로 한정되지 않는다. 추가로, 최대 2개의 헤테로원자가 보존적일 수 있다(예를 들면, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3).
용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 원자를 지칭한다. 헤테로원자는 전형적으로 산소, 황, 질소, 규소 및 인으로부터 독립적으로 선택되지만 이들 원자들로 한정되지 않는다. 2개 이상의 헤테로원자가 존재하는 실시양태에서, 상기 2개 이상의 헤테로원자는 서로 모두 동일할 수 있거나, 상기 2개 이상의 헤테로원자들 중 일부 또는 전부는 나머지와 각각 상이할 수 있다.
용어 "결합" 또는 "단일 결합"은 결합에 의해 연결된 원자들이 보다 큰 하위구조의 일부인 것으로 간주될 때 2개의 원자들 또는 2개의 모이어티들(moieties) 사이의 화학결합을 지칭한다.
"이소시아네이토" 기는 -NCO 기를 지칭한다.
"이소티오시아네이토" 기는 -NCS 기를 지칭한다.
용어 "모이어티"는 분자의 특정 절편 또는 작용기를 지칭한다. 화학적 모이어티는 종종 분자 내에 묻혀 있거나 분자에 부착되어 있는 화학 물질로서 인식된다.
"티오알콕시" 또는 "알킬티오" 기는 -S-알킬 기를 지칭한다.
"알킬티오알킬" 기는 -S-알킬 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "O-카복시" 또는 "아실옥시"는 화학식 RC(=O)O-의 기를 지칭한다.
"카복시"는 -C(O)OH 라디칼을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아세틸"은 화학식 -C(=O)CH3의 기를 지칭한다.
"아실"은 기 -C(O)R을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "트리할로메탄설포닐"은 X가 할로겐인 화학식 X3CS(=O)2-의 기를 지칭한다.
"시아노알킬"은 하나 이상의 시아노 기로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "N-설폰아미도" 또는 "설포닐아미노"는 화학식 RS(=O)2NH-의 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "O-카바밀"은 화학식 -OC(=O)NR2의 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "N-카바밀"은 화학식 ROC(=O)NH-의 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "O-티오카바밀"은 화학식 -OC(=S)NR2의 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "N-티오카바밀"은 화학식 ROC(=S)NH-의 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C-아미도"는 화학식 -C(=O)NR2의 기를 지칭한다.
"아미노카보닐"은 -CONH2 라디칼을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "N-아미도"는 화학식 RC(=O)NH-의 기를 지칭한다.
"하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록시 기로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 하이드록시알킬의 비한정적 예에는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-디하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시부틸, 3,4-디하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필이 포함되나 이들로 한정되지 않는다.
"알콕시알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시 기로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다.
"알케닐옥시"는 알케닐이 본원에서 정의된 바와 같은 (알케닐)O- 기를 지칭한다.
용어 "알킬아민"은 -N(알킬)xHy 기를 지칭하고, 이때 x 및 y는 x가 1이고 y가 1인 경우 및 x가 2이고 y가 0인 경우로부터 선택된다. x가 2인 경우, 알킬 기는 이들이 부착된 N 원자와 함께 환형 고리 시스템을 임의적으로 형성할 수 있다.
"알킬아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬아민으로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다.
"아미드"는 R이 알킬, 사이클로알킬, 아릴, (고리 탄소를 통해 결합된) 헤테로아릴 및 (고리 탄소를 통해 결합된) 헤테로지환족으로부터 선택되는 화학식 -C(O)NHR 또는 -NHC(O)R의 화학 모이어티이다. 아미드 잔기는 아미노산 또는 펩티드 분자와 본원에 기재된 화합물 사이의 연결을 형성하여 전구약물을 형성할 수 있다. 본원에 기재된 화합물 상의 임의의 아민 또는 카복실 측쇄는 아미드화될 수 있다. 이러한 아미드를 제조하기 위한 절차 및 구체적인 기는 당업자에게 공지되어 있고 전체적으로 본원에 참고로 도입되는 참고문헌, 예컨대, 문헌(Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999)에서 용이하게 발견될 수 있다.
용어 "에스테르"는 R이 알킬, 사이클로알킬, 아릴, (고리 탄소를 통해 결합된) 헤테로아릴 및 (고리 탄소를 통해 결합된) 헤테로지환족으로부터 선택되는 화학식 -COOR의 화학 잔기를 지칭한다. 본원에 기재된 화합물 상의 임의의 하이드록시 또는 카복실 측쇄는 에스테르화될 수 있다. 이러한 에스테르를 제조하기 위한 절차 및 구체적인 기는 당업자에게 공지되어 있고 전체적으로 본원에 참고로 도입되는 참고문헌, 예컨대, 문헌(Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999)에서 용이하게 발견될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "고리"는 임의의 공유적으로 폐쇄된 구조를 지칭한다. 고리는 예를 들면, 탄소환(예를 들면, 아릴 및 사이클로알킬), 헤테로환(예를 들면, 헤테로아릴 및 비방향족 헤테로환), 방향족(예를 들면, 아릴 및 헤테로아릴) 및 비방향족(예를 들면, 사이클로알킬 및 비방향족 헤테로환)을 포함한다. 고리는 임의적으로 치환될 수 있다. 고리는 단환형 또는 다환형 고리일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "고리 시스템"은 1개 또는 1개 초과의 고리를 지칭한다.
용어 "원 고리"는 임의의 환형 구조를 포괄할 수 있다. 용어 "원"은 고리를 구성하는 골격 원자의 수를 표시하기 위한 것이다. 따라서, 예를 들면, 사이클로헥실, 피리딘, 피란 및 티오피란은 6-원 고리이고, 사이클로펜틸, 피롤, 푸란 및 티오펜은 5-원 고리이다.
용어 "융합된"은 2개 이상의 고리가 하나 이상의 결합을 공유하는 구조를 지칭한다.
용어 "임의적으로 치환된" 또는 "치환된"은 언급된 기가 하나 이상의 추가 기(들)로 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들면, 임의적 치환기는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설폭사이드, 아릴설폭사이드, 알킬설폰, 아릴설폰, 시아노, 할로, 아실, 니트로, 할로알킬, 플루오로알킬, 아미노(일치환된 아미노 기 및 이치환된 아미노 기를 포함함) 및 이들의 보호된 유도체일 수 있으나 이들로 한정되지 않는다. 임의적 치환기의 추가 예는 LsRs일 수 있으나 이것으로 한정되지 않고, 이때 각각의 Ls는 결합, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -(치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬) 및 -(치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐)로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 Rs는 H, (치환된 또는 비치환된 C1-C4알킬), (치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬), 헤테로아릴 및 헤테로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 상기 치환기들의 보호 유도체를 형성할 수 있는 보호기는 당업자에게 공지되어 있고 참고문헌, 예컨대, 상기 문헌(Greene and Wuts)에서 발견될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 제제, 조성물 또는 성분과 관련하여 용어 "허용가능한" 또는 "약학적으로 허용가능한"은 치료될 대상체의 일반적인 건강에 대한 지속적인 유해 효과를 나타내지 않거나 화합물의 생물학적 활성 또는 성질을 없애지 않고 상대적으로 무독성을 나타낸다는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "작용제(agonist)"는 화합물의 존재가 단백질로 하여금 이 단백질에 대한 천연 발생 리간드, 예를 들면, Btk의 존재로부터 비롯되는 생물학적 활성과 동일한 생물학적 활성을 갖게 하는 경우 이러한 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "부분적 작용제"는 화합물의 존재가 단백질로 하여금 이 단백질에 대한 천연 발생 리간드의 존재로부터 비롯되는 생물학적 활성과 동일한 종류이되 보다 낮은 크기의 생물학적 활성을 갖게 하는 경우 이러한 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "길항제"는 화합물의 존재가 단백질의 생물학적 활성의 크기를 감소시키는 경우 이러한 화합물을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 길항제의 존재는 단백질, 예를 들면, Btk의 생물학적 활성의 완전한 억제를 초래한다. 특정 실시양태에서, 길항제는 억제제이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 특정 화합물 또는 약학 조성물의 투여에 의한 특정 질환, 장애 또는 병태의 증상의 "호전"은 상기 화합물 또는 조성물의 투여에 기인할 수 있거나 이러한 투여와 관련될 수 있는, 지속적인 또는 일시적인 (영구적이든 아니면 일시적이든 관계없이) 중증도의 임의의 경감, 발병의 지연, 진행의 지연 또는 지속기간의 단축을 지칭한다.
"생체이용률"은 연구되는 동물 또는 인간의 일반 순환계 내로 전달되는, 투약된 본원에 개시된 화합물, 예컨대, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물의 중량 백분율을 지칭한다. 정맥내로 투여될 때 약물의 총 노출(AUC(0-∞))은 통상적으로 100% 생체이용률(F%)로서 정의된다. "경구 생체이용률"은 약학 조성물이 정맥내 주사에 비해 경구 섭취될 때 본원에 개시된 화합물, 예컨대, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물이 일반 순환계 내로 흡수되는 정도를 지칭한다.
"혈액 혈장 농도"는 대상체의 혈액의 혈장 성분에서 본원에 개시된 화합물, 예컨대, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물의 농도를 지칭한다. 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물의 혈장 농도는 대사, 및/또는 다른 치료제와의 가능한 상호작용에 대한 변화가능성 때문에 대상체마다 유의하게 상이할 수 있다고 생각된다. 본원에 개시된 한 실시양태에 따라, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물의 혈액 혈장 농도는 대상체마다 상이할 수 있다. 마찬가지로, 최대 혈장 농도(Cmax) 또는 최대 혈장 농도에 도달하는 데에 소요되는 시간(Tmax), 또는 혈장 농도 시간 곡선 하의 총 면적(AUC(0-∞))과 같은 값도 대상체마다 상이할 수 있다. 이 변화가능성 때문에, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물의 "치료 유효량"을 구성하는 데에 필요한 양은 대상체마다 상이할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "브루톤 티로신 키나제"는 예를 들면, 미국 특허 제6,326,469호에 개시된 바와 같은 호모 사피엔스로부터의 브루톤 티로신 키나제(진뱅크(GenBank) 등록번호 NP_000052)를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "공-투여" 등은 선택된 치료제들을 단일 환자에게 투여하는 것을 포괄하기 위한 것이고, 상기 치료제들이 동일한 또는 상이한 투여 경로에 의해, 또는 동일한 또는 상이한 시간에서 투여되는 치료 요법을 포함하기 위한 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료되는 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 어느 정도 경감시킬, 투여되는 물질 또는 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 결과는 징후, 증상 또는 질환의 원인의 경감 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경일 수 있다. 예를 들면, 치료적 용도를 위한 "유효량"은 과도한 불리한 부작용 없이 질환 증상의 임상적으로 유의한 감소를 제공하는 데에 요구되는, 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 경우에서 적절한 "유효량"은 용량 상승 연구와 같은 기법을 이용함으로써 결정될 수 있다. 용어 "치료 유효량"은 예를 들면, 예방 유효량을 포함한다. 본원에 개시된 화합물의 "유효량"은 과도한 불리한 부작용 없이 원하는 약리 효과 또는 치료 개선을 달성하기에 효과적인 양이다. "유효량" 또는 "치료 유효량"은 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물의 대사에서의 변화가능성, 대상체의 연령, 체중 및 일반적인 상태, 치료되는 병태, 치료되는 병태의 중증도, 및 처방 의사의 판단 때문에 대상체마다 상이할 수 있다고 생각된다. 예를 들면, 치료 유효량은 용량 상승 임상시험을 포함하나 이것으로 한정되지 않는 상용적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
용어 "향상시킨다" 또는 "향상시키는"은 효능 또는 지속기간에 있어서 원하는 효과를 증가시키거나 연장시키는 것을 의미한다. 예를 들면, 치료제의 효과를 "향상시키는"은 효능 또는 지속기간에 있어서 질환, 장애 또는 병태의 치료 동안 치료제의 효과를 증가시키거나 연장시키는 능력을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "향상 유효량"은 질환, 장애 또는 병태의 치료에서 치료제의 효능을 향상시키기에 적절한 양을 지칭한다. 환자에서 사용될 때, 이 용도에 효과적인 양은 질환, 장애 또는 병태의 중증도 및 경과, 선행 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 의존할 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "동일한"은 동일한 2개 이상의 서열 또는 하위서열을 지칭한다. 또한, 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "실질적으로 동일한"은 비교 알고리즘의 이용 또는 수동 정렬 및 시각적 조사에 의해 측정된 경우 비교 창에 걸쳐 또는 표시된 영역에 걸쳐 최대 상응성에 대해 비교되고 정렬되었을 때 동일한 순차적 유닛을 일정한 백분율로 갖는 2개 이상의 서열들을 지칭한다. 예를 들면, 2개 이상의 서열들은 순차적 유닛이 특정된 영역에 걸쳐 약 60% 동일한, 약 65% 동일한, 약 70% 동일한, 약 75% 동일한, 약 80% 동일한, 약 85% 동일한, 약 90% 동일한 또는 약 95% 동일한 경우 "실질적으로 동일"할 수 있다. 이러한 백분율은 2개 이상의 서열들의 "% 동일성"을 기술한다. 서열의 동일성은 길이에 있어서 약 75개 내지 100개 이상의 순차적 유닛을 갖는 영역에 걸쳐, 길이에 있어서 약 50개의 순차적 유닛을 갖는 영역에 걸쳐, 또는 특정되지 않은 경우 전체 서열에 걸쳐 존재할 수 있다. 이 정의는 시험 서열의 상보체도 지칭한다. 예를 들면, 2개 이상의 폴리펩티드 서열들은 아미노산 잔기들이 동일한 경우 동일하지만, 2개 이상의 폴리펩티드 서열들은 아미노산 잔기들이 특정된 영역에 걸쳐 약 60% 동일한, 약 65% 동일한, 약 70% 동일한, 약 75% 동일한, 약 80% 동일한, 약 85% 동일한, 약 90% 동일한 또는 약 95% 동일한 경우 "실질적으로 동일"하다. 동일성은 길이에 있어서 약 75개 내지 100개 이상의 아미노산을 갖는 영역에 걸쳐, 길이에 있어서 약 50개의 아미노산을 갖는 영역에 걸쳐, 또는 특정되지 않은 경우 폴리펩티드 서열의 전체 서열에 걸쳐 존재할 수 있다. 또한, 예를 들면, 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 서열들은 핵산 잔기들이 동일한 경우 동일하지만, 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 서열들은 핵산 잔기들이 특정된 영역에 걸쳐 약 60% 동일한, 약 65% 동일한, 약 70% 동일한, 약 75% 동일한, 약 80% 동일한, 약 85% 동일한, 약 90% 동일한 또는 약 95% 동일한 경우 "실질적으로 동일"하다. 동일성은 길이에 있어서 약 75개 내지 100개 이상의 핵산 잔기를 갖는 영역에 걸쳐, 길이에 있어서 약 50개의 핵산 잔기를 갖는 영역에 걸쳐, 또는 특정되지 않은 경우 폴리뉴클레오티드 서열의 전체 서열에 걸쳐 존재할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 키나제를 "억제한다", 키나제를 "억제하는" 또는 키나제의 "억제제"는 효소적 포스포트랜스퍼라제(phosphotransferase) 활성의 억제를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "비가역적 억제제"는 표적 단백질(예를 들면, 키나제)과의 접촉 시 상기 단백질과의 또는 상기 단백질 내의 신규 공유결합의 형성을 야기하여 상기 표적 단백질의 생물학적 활성들 중 하나 이상의 생물학적 활성(예를 들면, 포스포트랜스퍼라제 활성)이 비가역적 억제제의 후속 존재 또는 부재에도 불구하고 감소되거나 제거되게 하는 화합물을 지칭한다. 대조적으로, 가역적 억제제 화합물은 표적 단백질과의 접촉 시 상기 단백질과의 또는 상기 단백질 내의 신규 공유결합의 형성을 야기하지 않으므로, 표적 단백질에 결합하고 상기 표적 단백질로부터 해리될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "비가역적 Btk 억제제"는 Btk의 아미노산 잔기와 공유결합을 형성할 수 있는 Btk의 억제제를 지칭한다. 한 실시양태에서, Btk의 비가역적 억제제는 Btk의 Cys 잔기와 공유결합을 형성할 수 있고; 특정 실시양태에서, 상기 비가역적 억제제는 Btk의 Cys481 잔기, 또는 또 다른 티로신 키나제의 상동성 상응하는 위치에 존재하는 시스테인 잔기와 공유결합을 형성할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "단리된"은 관심 있는 성분을 관심 없는 성분들로부터 분리하고 제거하는 것을 지칭한다. 단리된 물질은 건조 또는 반건조 상태로 존재할 수 있거나, 수용액을 포함하나 이것으로 한정되지 않는 용액 중에 존재할 수 있다. 단리된 성분은 균질한 상태로 존재할 수 있거나, 단리된 성분은 추가 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물의 일부일 수 있다. 예를 들면, 핵산 또는 단백질은 이러한 핵산 또는 단백질이 천연 상태에서 그와 결합되어 있는 세포 성분들 중 적어도 일부를 갖지 않은 경우, 또는 상기 핵산 또는 단백질이 그의 생체내 또는 시험관내 생성 농도보다 더 높은 수준으로 농축되어 있는 경우 "단리되어" 있다. 또한, 예를 들면, 유전자는 이 유전자의 측면에 존재하여 관심 있는 유전자 이외의 단백질을 코딩하는 개방 판독 프레임(open reading frame)으로부터 분리된 경우 단리되어 있다.
본원에 개시된 화합물의 "대사물질"은 상기 화합물이 대사될 때 형성된 상기 화합물의 유도체이다. 용어 "활성 대사물질"은 화합물이 대사될 때 형성된 상기 화합물의 생물학적 활성 유도체를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대사된"은 특정 물질이 유기체에 의해 변화되는 과정 전체(가수분해 반응 및 효소에 의해 촉매작용되는 반응, 예컨대, 산화 반응을 포함하나 이들로 한정되지 않음)를 지칭한다. 따라서, 효소는 화합물에 대한 특정 구조적 변경을 발생시킬 수 있다. 예를 들면, 사이토크롬 P450은 다양한 산화 반응 및 환원 반응을 촉매작용하는 반면, 유리딘 디포스페이트 글루쿠로닐 트랜스퍼라제는 활성화된 글루쿠론산 분자가 방향족 알코올, 지방족 알코올, 카복실산, 아민 및 자유 설프하이드릴 기로 전달되는 것을 촉매작용한다. 대사에 대한 추가 정보는 문헌(The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996))으로부터 입수될 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 대사물질은 숙주에의 화합물의 투여 및 상기 숙주로부터의 조직 샘플의 분석에 의해, 또는 화합물과 간세포의 시험관내 항온처리 및 생성된 화합물의 분석에 의해 확인될 수 있다. 상기 방법들 둘다가 당분야에서 잘 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 화합물의 대사물질은 산화 과정에 의해 형성되고 상응하는 하이드록시 함유 화합물에 상응한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 약리학적 활성 대사물질로 대사된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "조절한다"는 예를 들면, 표적의 활성을 향상시키는 것, 표적의 활성을 억제하는 것, 표적의 활성을 한정하는 것 또는 표적의 활성을 연장하는 것을 포함하는, 표적의 활성을 변경시키도록 직접적으로 또는 간접적으로 표적과 상호작용한다는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "조절제"는 분자의 활성을 변경시키는 화합물을 지칭한다. 예를 들면, 조절제는 이 조절제의 부재 하의 활성의 크기에 비해 분자의 특정 활성의 크기를 증가시킬 수 있거나 감소시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, 조절제는 분자의 하나 이상의 활성의 크기를 감소시키는 억제제이다. 특정 실시양태에서, 억제제는 분자의 하나 이상의 활성을 완전히 방해한다. 특정 실시양태에서, 조절제는 분자의 하나 이상의 활성의 크기를 증가시키는 활성화제이다. 특정 실시양태에서, 조절제의 존재는 이 조절제의 부재 하에 발생되지 않는 활성을 발생시킨다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "예방 유효량"은 치료되는 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 어느 정도 경감시킬, 환자에게 적용된 조성물의 양을 지칭한다. 이러한 예방 적용에 있어서, 이러한 양은 환자의 건강 상태, 연령 등에 의존할 수 있다. 용량 상승 임상시험을 포함하나 이것으로 한정되지 않는 상용적인 실험으로 이러한 예방 유효량을 결정하는 것은 당분야의 기술 내에 있는 것으로 간주된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "선택적 결합 화합물"은 하나 이상의 표적 단백질의 임의의 부분에 선택적으로 결합하는 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "선택적으로 결합한다"는 비표적 단백질에 결합하는 경우의 친화성보다 더 높은 친화성으로 표적 단백질, 예컨대, Btk에 결합하는 선택적 결합 화합물의 능력을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 특이적 결합은 비표적에 대한 친화성보다 10배, 50배, 100배, 250배, 500배 또는 1000배 이상 더 높은 친화성으로 표적에 결합하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "선택적 조절제"는 비표적 활성에 비해 상대적으로 표적 활성을 선택적으로 조절하는 화합물을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 특이적 조절제는 비표적 활성보다 10배, 50배, 100배, 250배, 500배 또는 1000배 이상 더 많이 표적 활성을 조절하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "실질적으로 정제된"은 통상적으로 정제 전에 관심 있는 성분과 함께 동반되거나 상호작용하는 다른 성분을 실질적으로 또는 본질적으로 갖지 않을 수 있는 관심 있는 성분을 지칭한다. 예를 들면, 관심 있는 성분은 관심 있는 성분의 제제가 (건조 중량을 기준으로) 약 30% 미만, 약 25% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만 또는 약 1% 미만의 오염 성분을 함유할 때 "실질적으로 정제된" 상태일 수 있다. 따라서, 관심 있는 "실질적으로 정제된" 성분은 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 이보다 높은 순도를 가질 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 목적이 되는 동물을 지칭한다. 예를 들면, 대상체는 인간을 포함하나 이것으로 한정되지 않는 포유동물일 수 있으나 이들로 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "표적 활성"은 선택적 조절제에 의해 조절될 수 있는 생물학적 활성을 지칭한다. 특정 예시적 표적 활성은 결합 친화성, 신호 전달도입, 효소적 활성, 종양 성장, 염증 또는 염증 관련 과정, 및 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상의 호전을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "표적 단백질"은 선택적 결합 화합물에 의해 결합될 수 있는 단백질의 분자 또는 부분을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 표적 단백질은 Btk이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 병태 증상의 완화, 경감 또는 호전; 추가 증상의 예방; 증상의 근원적인 대사적 원인의 호전 또는 예방; 질환 또는 병태의 억제, 예를 들면, 질환 또는 병태의 발생의 정지; 질환 또는 병태의 경감; 질환 또는 병태의 퇴행 유발; 질환 또는 병태에 의해 유발된 병태의 경감; 또는 질환 또는 병태의 증상의 정지를 포함한다. 용어 "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 예방적 및/또는 치유적 치료를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, IC50은 최대 반응을 측정하는 분석에서 이러한 최대 반응의 50% 억제, 예컨대, Btk의 억제를 달성하는 특정 시험 화합물의 양, 농도 또는 용량을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, EC50은 특정 시험 화합물에 의해 유도된, 유발된 또는 증강된 특정 반응의 최대 발현의 50%에서 용량 의존적 반응을 이끌어내는 특정 시험 화합물의 용량, 농도 또는 양을 지칭한다.
발명의 상세한 설명
본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 하나 이상의 가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물을 치료 유효량으로 함유하는 조성물을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 이론에 의해 구속받고자 하는 것은 아니지만, 다양한 조혈 세포 기능, 예를 들면, B 세포 수용체 활성화에 있어서 Btk 신호전달에 의해 수행된 다양한 역할은 소분자 Btk 억제제가 조혈 계통의 많은 종류의 세포들에 의해 영향을 받거나 조혈 계통의 많은 종류의 세포들에 영향을 주는 다양한 질환들(예를 들면, 자가면역 질환, 이종면역 병태 또는 질환, 염증성 질환, 암(예를 들면, B 세포 증식성 장애) 및 혈전색전성 장애를 포함함)의 위험을 감소시키거나 이러한 질환들을 치료하는 데에 유용하다는 것을 암시한다. 또한, 본원에 기재된 비가역적 Btk 억제제 화합물은 비가역적 억제제와 공유결합을 형성할 수 있는 시스테인 잔기(Cys481 잔기를 포함함)를 가짐으로써 Btk와 상동성을 공유하는 다른 티로신 키나제의 작은 하위세트를 억제하는 데에 사용될 수 있다. 따라서, Btk 이외의 티로신 키나제의 하위세트도 다수의 건강 병태에서 치료제로서 유용할 것으로 예상된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 류마티스성 관절염, 건선 관절염, 골관절염, 스틸병, 소아 관절염, 루푸스, 당뇨병, 중증근육무력증, 하시모토 갑상선염, 오르드 갑상선염, 그레이브스병, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 귈랑-바레 증후군, 급성 파종 뇌척수염, 애디슨병, 안구간대경련-간대성근경련 증후군, 강직 척추염, 항인지질 항체 증후군, 재생불량 빈혈, 자가면역 간염, 복강 질환, 굿파스처 증후군, 특발성 저혈소판자색반병, 시신경염, 공피증, 원발성 담관 경화증, 레이터 증후군, 타카야수 동맥염, 측두 동맥염, 온난 자가면역 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 전신탈보증, 베체트병, 만성 피로, 자율신경기능이상, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경근긴장증, 공피증 및 여성외음부통을 포함하나 이들로 한정되지 않는 자가면역 질환을 치료하는 데에 이용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 이식편 대 숙주 질환, 이식, 수혈, 아나필락시스, 알레르기(예를 들면, 식물 꽃가루, 라텍스, 약물, 식품, 곤충 독, 동물 털, 동물 비듬, 먼지 진드기 또는 바퀴벌레 악부에 대한 알레르기), I형 과민감성, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염 및 아토피성 피부염을 포함하나 이들로 한정되지 않는 이종면역 병태 또는 질환을 치료하는 데에 이용될 수 있다.
추가 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 천식, 염증성 장 질환, 충수염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 윤활낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 결장염, 결막염, 방광염, 눈물샘염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 장결장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 섬유조직염, 위염, 위장염, 간염, 화농땀샘염, 후두염, 유방염, 수막염, 골수염, 심근염, 근염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 중이염, 췌장염, 이하선염, 심장막염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 폐렴, 감염성 폐렴, 직장염, 전립샘염, 신우신염, 비염, 난관염, 동염, 구내염, 윤활막염, 힘줄염, 편도염, 포도막염, 질염, 혈관염 및 음문염을 포함하나 이들로 한정되지 않는 염증성 질환을 치료하는 데에 이용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 미만성 B 대세포 림프종, 소포성 림프종, 만성 림프구성 림프종, 만성 림프구성 백혈병, B 세포 전구림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변역부 림프종, 형질세포 골수종, 형질세포종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, 결절 변연부 B 세포 림프종, 맨틀 세포 림프종, 종격(흉선) B 대세포 림프종, 혈관내 B 대세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종/백혈병 또는 림프종모양 육아종증을 포함하나 이들로 한정되지 않는 암, 예를 들면, B 세포 증식성 장애를 치료하는 데에 이용될 수 있다.
추가 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 심근경색, 협심증(불안정성 협심증을 포함함), 혈관성형술 또는 관상동맥우회술 후 재폐색 또는 재협착, 뇌졸중, 일과성 허혈, 말초 동맥 폐색성 장애, 폐 색전증 및 심정맥 혈전증을 포함하나 이들로 한정되지 않는 혈전색전성 장애를 치료하는 데에 이용될 수 있다.
상기 언급된 병태들 각각에 대한 증상, 진단 검사 및 예후 검사는 당분야에서 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌(Harrison's Principles of Internal Medicineⓒ" 16th ed., 2004, The McGraw-Hill Companies, Inc. Dey et al. (2006), Cytojournal 3(24)) 및 문헌("Revised European American Lymphoma" (REAL) classification system)을 참조한다(예를 들면, 국립 암연구소에 의해 유지되는 웹사이트 참조).
다수의 동물 모델들이 상기 질환들 중 임의의 질환을 치료하기 위한 가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물의 치료 유효 용량의 범위를 확립하는 데에 유용하다.
예를 들면, 자가면역 질환을 치료하기 위한 가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물의 투약은 류마티스성 관절염의 마우스 모델에서 평가될 수 있다. 이 모델에서, 관절염은 항-콜라겐 항체 및 지질다당류를 투여함으로써 Balb/c 마우스에서 유도된다. 문헌(Nandakumar et al. (2003), Am. J. Pathol 163:1827-1837)을 참조한다.
또 다른 예에서, B 세포 증식성 장애의 치료를 위한 가역적 또는 비가역적 Btk 억제제의 투약은 예를 들면, 문헌(Pagel et al. (2005), Clin Cancer Res 11(13):4857-4866)에 기재된 바와 같이, 예를 들면, 인간 B 세포 림프종 세포(예를 들면, 라모스 세포)가 면역결핍 마우스(예를 들면, "누드" 마우스) 내로 이식되어 있는 인간-대-마우스 이종이식 모델에서 조사될 수 있다.
혈전색전성 장애의 치료를 위한 동물 모델도 공지되어 있다.
상기 질환들 중 하나에 대한 화합물의 치료 효능은 치료 과정 동안 최적화될 수 있다. 예를 들면, 치료되는 대상체는 질환 증상 또는 병리의 경감을, 주어진 용량의 비가역적 Btk 억제제를 투여함으로써 달성된 생체내 Btk 활성의 억제와 상호관련시키기 위한 진단 평가를 받을 수 있다. 당분야에서 공지된 세포 분석을 이용하여 비가역적 Btk 억제제의 존재 또는 부재 하에 Btk의 생체내 활성을 측정할 수 있다. 예를 들면, 활성화된 Btk는 티로신 223(Y223) 및 티로신 551(Y551)에서 인산화되기 때문에, P-Y223 또는 P-Y551 양성 세포의 인 특이적 면역세포화학 염색을 이용하여 (예를 들면, 염색된 세포 대 염색되지 않은 세포의 FACS 분석으로) 세포의 집단에서 Btk의 활성화를 검출할 수 있거나 정량할 수 있다. 예를 들면, 문헌(Nisitani et al. (1999), Proc. Natl. Acad. Sci, USA 96:2221-2226)을 참조한다. 따라서, 대상체에게 투여되는 Btk 억제제 화합물의 양은 대상체 질환 상태를 치료하기 위한 최적 Btk 억제 수준을 유지하도록 필요에 따라 증가될 수 있거나 감소될 수 있다.
화합물
본원에 기재된 방법에서 사용되기에 적합한 가역적 또는 비가역적 Btk 화합물의 하기 설명에서, 언급된 표준 화학 용어들의 정의는 (본원에서 달리 정의되어 있지 않은 경우) 문헌(Carey and Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York)을 포함하는 참고자료에서 발견될 수 있다. 달리 표시되어 있지 않은 한, 당분야의 통상의 기술 내에 있는 질량 분광법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기법 및 약학의 통상적인 방법들이 이용된다. 또한, Btk(예를 들면, 인간 Btk)에 대한 핵산 서열 및 아미노산 서열은 예를 들면, 미국 특허 제6,326,469호에 개시된 바와 같이 당분야에서 공지되어 있다. 특정 정의가 제공되어 있지 않은 한, 본원에 기재된 분석화학, 합성 유기화학, 및 의약 및 약품 화학과 관련되어 사용되는 명명법 및 이들 화학들의 실험 절차 및 교시는 당분야에서 공지되어 있다. 표준 기법들이 화학적 합성, 화학적 분석, 약학적 제조, 제제화 및 전달, 및 환자의 치료를 위해 이용될 수 있다.
본원에 기재된 Btk 억제제 화합물은 Btk; 및 Btk의 시스테인 481의 아미노산 서열 위치에 대한 상동성을 나타내는 티로신 키나제의 아미노산 서열 위치에서 시스테인 잔기를 갖는 키나제에 대한 선택성을 나타낸다. 본원에 기재된 억제제 화합물은 마이클 수용체 모이어티를 포함한다.
일반적으로, 본원에 기재된 방법에서 사용되는 Btk의 가역적 또는 비가역적 억제제 화합물은 시험관내 분석, 예를 들면, 무세포 생화학적 분석 또는 세포 기능 분석에서 확인되거나 특징규명된다. 이러한 분석들은 가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물에 대한 시험관내 IC50을 측정하는 데에 유용하다.
예를 들면, 무세포 키나제 분석은 다양한 농도의 후보 비가역적 Btk 억제제 화합물의 부재 또는 존재 하에 키나제의 항온처리 후 Btk 활성을 측정하는 데에 이용될 수 있다. 상기 후보 화합물이 실제로 비가역적 Btk 억제제인 경우, Btk 키나제 활성은 억제제 무함유 배지를 사용한 반복 세척에 의해 회복되지 않을 것이다. 예를 들면, 문헌(J. B. Smaill, et al. (1999), J. Med. Chem. 42(10):1803-1815)을 참조한다. 추가로, Btk와 후보 비가역적 Btk 억제제 사이의 공유 복합체 형성은 당분야에서 공지되어 있는 다수의 방법(예를 들면, 질량 분광측정)에 의해 용이하게 측정될 수 있는 Btk의 비가역적 억제의 유용한 표시자이다. 예를 들면, 몇몇 비가역적 Btk 억제제 화합물은 (예를 들면, 마이클 반응을 통해) Btk의 Cys481과 공유결합을 형성할 수 있다.
Btk 억제에 대한 세포 기능 분석은 다양한 농도의 후보 비가역적 Btk 억제제 화합물의 부재 또는 존재 하에 세포주에서의 Btk 매개 경로의 자극(예를 들면, 라모스(Ramos) 세포에서의 BCR 활성화)에 반응하여 발생하는 하나 이상의 세포 종점(cellular endpoint)을 측정하는 단계를 포함한다. BCR 활성화에 대한 반응을 측정하는 데에 유용한 종점은 예를 들면, Btk의 자가인산화, Btk 표적 단백질(예를 들면, PLC-γ)의 인산화 및 세포질 칼슘 유동을 포함한다.
많은 무세포 생화학적 분석(예를 들면, 키나제 분석) 및 세포 기능 분석(예를 들면, 칼슘 유동)에 대한 고처리율 분석은 당분야에서 통상의 기술을 가진 자에게 잘 공지되어 있다. 또한, 고처리율 스크리닝 시스템이 상업적으로 입수가능하다(예를 들면, 지마크 코포레이션(Zymark Corp.)(미국 매사추세츠주 홉킨톤 소재); 에어 테크니칼 인더스트리스(Air Technical Industries)(미국 오하이오주 멘토 소재); 벡만 인스트루먼츠 인코포레이티드(Beckman Instruments, Inc.)(미국 캘리포니아주 풀러톤 소재); 프리시젼 시스템스 인코포레이티드(Precision Systems, Inc.)(미국 매사추세츠주 나틱 소재) 등 참조). 이들 시스템들은 전형적으로 모든 샘플 및 시약 피펫팅(pipetting), 액체 분배, 시간조정된 항온처리, 및 분석에 적합한 검출기(들)에서의 마이크로플레이트의 최종 판독을 포함하는 전체 절차를 자동화한다. 이로써 자동화된 시스템은 과도한 노력 없이 다수의 가역적 또는 비가역적 Btk 화합물을 확인하고 특징규명할 수 있게 한다.
가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물은 상기 병태들 중 임의의 병태(예를 들면, 자가면역 질환, 염증성 질환, 알레르기 장애, B 세포 증식성 장애 또는 혈전색전성 장애)를 치료하기 위한 약제의 제조를 위해 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법을 위해 사용되는 가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물은 약 10 μM 미만(예를 들면, 약 1 μM 미만, 약 0.5 μM 미만, 약 0.4 μM 미만, 약 0.3 μM 미만, 약 0.1 μM 미만, 약 0.08 μM 미만, 약 0.06 μM 미만, 약 0.05 μM 미만, 약 0.04 μM 미만, 약 0.03 μM 미만, 약 0.02 μM 미만, 약 0.01 μM 미만, 약 0.008 μM 미만, 약 0.006 μM 미만, 약 0.005 μM 미만, 약 0.004 μM 미만, 약 0.003 μM 미만, 약 0.002 μM 미만, 약 0.001 μM 미만, 약 0.00099 μM 미만, 약 0.00098 μM 미만, 약 0.00097 μM 미만, 약 0.00096 μM 미만, 약 0.00095 μM 미만, 약 0.00094 μM 미만, 약 0.00093 μM 미만, 약 0.00092 μM 미만 또는 약 0.00090 μM 미만)의 시험관내 IC50으로 Btk 활성을 억제한다.
한 실시양태에서, 비가역적 Btk 억제제 화합물은 그의 표적 티로신 키나제의 활성화된 형태(예를 들면, 상기 티로신 키나제의 인산화된 형태)를 선택적으로 및 비가역적으로 억제한다. 예를 들면, 활성화된 Btk는 티로신 551에서 트랜스인산화되어 있다. 따라서, 이들 실시양태들에서, 비가역적 Btk 억제제는 일단 표적 키나제가 신호전달 사건(event)에 의해 활성화되기만 하면 세포에서 상기 표적 키나제를 억제한다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물이 본원에 기재되어 있다. 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 약학적 활성 대사물질 및 약학적으로 허용가능한 전구약물도 본원에 기재되어 있다. 하나 이상의 이러한 화합물, 또는 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 약학적 활성 대사물질 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물이 산화가능한 질소 원자를 함유하는 경우, 상기 질소 원자는 당분야에서 잘 공지되어 있는 방법에 의해 N-산화물로 전환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물의 이성질체 및 화학적으로 보호된 형태도 제공된다.
추가 실시양태에서, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pat00018
상기 식에서,
La는 결합, -CH2-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -SCH2, -CH2S-, -N(R21)-, -N(R21)C(O)-, -C(O)N(R21)-, -N(R21)C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R21)S(O)2- 또는 -S(O)2N(R21)-이고;
Ar은 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R3은 임의적으로 치환된 C3-C6알킬, 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, -(C=O)C1-C6알킬, -(C=O)OR4, -(C=O)NR4R4, -(C=O)SR4, -G-X 또는
Figure pat00019
이고;
G는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
X는 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, -OR4, -SR4 또는 -NR4R4이고;
각각의 R4는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬, 또는 C2-C6헤테로사이클로알킬이고;
Y는 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의적으로 치환된 기이고;
Z는 C(=O), OC(=O), N(R21)C(=O), C(=S), S(=O)x, OS(=O)x 또는 N(R21)S(=O)x이고, 이때 x는 1 또는 2이고;
각각의 R24는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR21, -N(R21)S(=O)2R23, -S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, -N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, -N(R21)C(=O)OR22, -N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
R23은 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
n은 0 내지 4이고;
p는 0 내지 2이고;
R6은 H 또는 L-J-W이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
W는 H, 할로겐, -CN 또는 NR25R26이고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이거나; R25 및 R26은 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
한 실시양태에서, La가 결합, -CH2-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -SCH2, -CH2S-, -N(H)-, -N(H)C(O)-, -C(O)N(H)-, -N(H)C(O)N(H)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(H)S(O)2- 또는 -S(O)2N(H)-인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, La는 결합, -CH2-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -SCH2, -CH2S-, -N(H)-, -N(H)C(O)-, -C(O)N(H)-, -N(H)C(O)N(H)-, -O- 또는 -S-이다. 추가 실시양태에서, La는 -CH2O-, -OCH2-, -SCH2, -CH2S-, -N(H)-, -O- 또는 -S-이다. 추가 실시양태에서, La는 -OCH2- 또는 -O-이다. 추가 실시양태에서, La는 -OCH2-이다. 추가 실시양태에서, La는 -O-이다. 추가 실시양태에서, La는 -CH2O-이다. 추가 실시양태에서, La는 -N(H)-이다. 추가 실시양태에서, La는 -S-이다. 추가 실시양태에서, La는 -CH2-이다. 추가 실시양태에서, La는 결합이다.
일부 실시양태에서, Ar이 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 추가 실시양태에서, Ar은 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, Ar은 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 추가 실시양태에서, Ar은 인돌릴, 옥사졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이다.
일부 실시양태에서, R3이 임의적으로 치환된 C3-C6알킬, 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, -G-X 또는
Figure pat00020
인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R3은 임의적으로 치환된 C3-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 치환된 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 임의적으로 치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, R3은 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R3은 -G-X이다. 일부 실시양태에서, G는 아릴이다. 일부 실시양태에서, G는 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, G는 헤테로사이클로알킬이다. 추가 실시양태에서, G는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페리지닐 및 모르폴리닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, G는 피롤리디닐이다. 일부 실시양태에서, G는 테트라하이드로푸라닐이다. 일부 실시양태에서, G는 피페리디닐이다. 일부 실시양태에서, G는 피페리지닐이다. 일부 실시양태에서, G는 모르폴리닐이다. 추가 실시양태에서, X는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 추가 실시양태에서, X는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페리지닐 및 모르폴리닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, X는 피롤리디닐이다. 일부 실시양태에서, X는 테트라하이드로푸라닐이다. 일부 실시양태에서, X는 피페리디닐이다. 일부 실시양태에서, X는 피페리지닐이다. 일부 실시양태에서, X는 모르폴리닐이다. 추가 실시양태에서, X는 -OR4, -SR4 또는 -NR4R4이다. 일부 실시양태에서, X는 -OR4이다. 일부 실시양태에서, X는 -SR4이다. 일부 실시양태에서, X는 -NR4R4이다. 추가 실시양태에서, R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R4는 H이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R4는 CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R3이
Figure pat00021
인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, Z는 C(=O), NHC(=O), N(CH3)C(=O) 또는 S(=O)2이다. 일부 실시양태에서, Z는 C(=O)이다. 일부 실시양태에서, Z는 NHC(=O)이다. 일부 실시양태에서, Z는 N(CH3)C(=O)이다. 일부 실시양태에서, Z는 S(=O)2이다.
또 다른 실시양태에서, R6, R7 및 R8이 H인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R7 및 R8이 H이고, R6이 L-J-W인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R6은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬C3-C6사이클로알킬 또는 C1-C4알킬(C2-C7헤테로사이클로알킬)이다. 추가 실시양태에서, R6이 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬 또는 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R6 및 R8이 H이고, R7이 L-J-W인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R7은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬C3-C6사이클로알킬 또는 C1-C4알킬(C2-C7헤테로사이클로알킬)이다. 추가 실시양태에서, R7이 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬 또는 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R7은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 치환된 또는 비치환된 (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 치환된 또는 비치환된 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R6 및 R8이 H이고, R7이 L-J-W이고, L이 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌이고, J가 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, L은 결합이다. 추가 실시양태에서, L은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌이다. 추가 실시양태에서, L은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌이다. 추가 실시양태에서, L은 -CH2-이다. 추가 실시양태에서, J는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌이다. 일부 실시양태에서, J는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌이다. 추가 실시양태에서, J는 -CH2-이다. 일부 실시양태에서, J는 치환된 또는 비치환된 C1-C6사이클로알킬렌이다. 추가 실시양태에서, J는 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, J는 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌이다. 추가 실시양태에서, J는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리지닐, 모르폴리닐, 이미다졸릴 또는 피리디닐이다. 전술된 실시양태들의 추가 실시양태에서, W가 H인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 전술된 실시양태들의 또 다른 실시양태에서, W가 할로겐인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 전술된 실시양태들의 또 다른 실시양태에서, W가 -CN인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 전술된 실시양태들의 또 다른 실시양태에서, W가 NR25R26인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R25는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이고; R26은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R25 및 R26은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R25 및 R26은 -CH3이다. 또 다른 실시양태에서, R25 및 R26은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R25 및 R26은 사이클로프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R25는 H이고, R26은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R25는 H이고, R26은 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R25는 H이고, R26은 사이클로부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R25는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이고; R26은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R25는 -CH3이고; R26은 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R25는 -CH3이고; R26은 사이클로부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R25 및 R26이 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R7 및 R8이 함께 결합을 형성하고, R6이 L-J-W인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R6은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬C3-C6사이클로알킬, 또는 C1-C4알킬(C2-C7헤테로사이클로알킬)이다. 추가 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬 또는 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다.
또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 알킬인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, Y는 임의적으로 치환된 헤테로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 임의적으로 치환된 사이클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 임의적으로 치환된 아릴이다. 추가 실시양태에서, Y는 페닐이다.
일부 실시양태에서, R24가 각각 독립적으로 할로겐, -NH2, -N(CH3)2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R24는 치환된 또는 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R24는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R24는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R24는 할로겐이다. 추가 실시양태에서, R24는 F, Cl 또는 Br이다.
전술된 실시양태들의 추가 실시양태에서, n이 0인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, n은 3이다. 일부 실시양태에서, n은 4이다. 전술된 실시양태들의 추가 실시양태에서, p가 0인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다.
추가 실시양태에서, 하기 화학식 Ia의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 Ia]
Figure pat00022
상기 식에서,
Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Z는 C(=O), N(R21)C(=O), C(=S), S(=O)x, OS(=O)x 또는 N(R21)S(=O)x이고, 이때 x는 1 또는 2이고;
각각의 R24는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR21, -N(R21)S(=O)2R23, -S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, -N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, -N(R21)C(=O)OR22, -N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
R23은 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
n은 0 내지 4이고;
R6은 H 또는 L-J-W이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
W는 H, 할로겐, -CN 또는 NR25R26이고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이거나; R25 및 R26은 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, Ar이 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 추가 실시양태에서, Ar은 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, Ar은 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 추가 실시양태에서, Ar은 인돌릴, 옥사졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이다.
일부 실시양태에서, Z가 C(=O), NHC(=O), N(CH3)C(=O) 또는 S(=O)2인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, Z는 C(=O)이다. 일부 실시양태에서, Z는 NHC(=O)이다. 일부 실시양태에서, Z는 N(CH3)C(=O)이다. 일부 실시양태에서, Z는 S(=O)2이다.
또 다른 실시양태에서, R6, R7 및 R8이 H인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R7 및 R8이 H이고, R6이 L-J-W인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R6은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬C3-C6사이클로알킬 또는 C1-C4알킬(C2-C7헤테로사이클로알킬)이다. 추가 실시양태에서, R6이 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬 또는 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R6 및 R8이 H이고, R7이 L-J-W인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R7은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬C3-C6사이클로알킬 또는 C1-C4알킬(C2-C7헤테로사이클로알킬)이다. 추가 실시양태에서, R7이 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬 또는 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R7은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 치환된 또는 비치환된 (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 치환된 또는 비치환된 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R6 및 R8이 H이고, R7이 L-J-W이고, L이 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌이고, J가 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, L은 결합이다. 추가 실시양태에서, L은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌이다. 추가 실시양태에서, L은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌이다. 추가 실시양태에서, L은 -CH2-이다. 추가 실시양태에서, J는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌이다. 일부 실시양태에서, J는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌이다. 추가 실시양태에서, J는 -CH2-이다. 일부 실시양태에서, J는 치환된 또는 비치환된 C1-C6사이클로알킬렌이다. 추가 실시양태에서, J는 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, J는 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌이다. 추가 실시양태에서, J는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리지닐, 모르폴리닐, 이미다졸릴 또는 피리디닐이다. 전술된 실시양태들의 추가 실시양태에서, W가 H인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다. 전술된 실시양태들의 또 다른 실시양태에서, W가 할로겐인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다. 전술된 실시양태들의 또 다른 실시양태에서, W가 -CN인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다. 전술된 실시양태들의 또 다른 실시양태에서, W가 NR25R26인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R25는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이고; R26은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R25 및 R26은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R25 및 R26은 -CH3이다. 또 다른 실시양태에서, R25 및 R26은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R25 및 R26은 사이클로프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R25는 H이고, R26은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R25는 H이고, R26은 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R25는 H이고, R26은 사이클로부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R25는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이고; R26은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R25는 -CH3이고; R26은 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R25는 -CH3이고; R26은 사이클로부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R25 및 R26이 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R7 및 R8이 함께 결합을 형성하고, R6이 L-J-W인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R6은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬C3-C6사이클로알킬, 또는 C1-C4알킬(C2-C7헤테로사이클로알킬)이다. 추가 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬 또는 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다.
일부 실시양태에서, R24가 각각 독립적으로 할로겐, -NH2, -N(CH3)2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R24는 치환된 또는 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R24는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R24는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R24는 할로겐이다. 추가 실시양태에서, R24는 F, Cl 또는 Br이다.
전술된 실시양태들의 추가 실시양태에서, n이 0인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, n은 3이다. 일부 실시양태에서, n은 4이다.
추가 실시양태에서, 하기 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 Ib]
Figure pat00023
상기 식에서,
Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Z는 C(=O), N(R21)C(=O), C(=S), S(=O)x, OS(=O)x 또는 N(R21)S(=O)x이고, 이때 x는 1 또는 2이고;
각각의 R24는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR21, -N(R21)S(=O)2R23, -S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, -N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, -N(R21)C(=O)OR22, -N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
R23은 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
n은 0 내지 4이고;
R6은 H 또는 L-J-W이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
W는 H, 할로겐, -CN 또는 NR25R26이고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이거나; R25 및 R26은 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, Ar이 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 추가 실시양태에서, Ar은 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, Ar은 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 추가 실시양태에서, Ar은 인돌릴, 옥사졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이다.
일부 실시양태에서, Z가 C(=O), NHC(=O), N(CH3)C(=O) 또는 S(=O)2인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, Z는 C(=O)이다. 일부 실시양태에서, Z는 NHC(=O)이다. 일부 실시양태에서, Z는 N(CH3)C(=O)이다. 일부 실시양태에서, Z는 S(=O)2이다.
또 다른 실시양태에서, R6, R7 및 R8이 H인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R7 및 R8이 H이고, R6이 L-J-W인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R6은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬C3-C6사이클로알킬 또는 C1-C4알킬(C2-C7헤테로사이클로알킬)이다. 추가 실시양태에서, R6이 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬 또는 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R6 및 R8이 H이고, R7이 L-J-W인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R7은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬C3-C6사이클로알킬 또는 C1-C4알킬(C2-C7헤테로사이클로알킬)이다. 추가 실시양태에서, R7이 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬 또는 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R7은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 치환된 또는 비치환된 (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 치환된 또는 비치환된 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R6 및 R8이 H이고, R7이 L-J-W이고, L이 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌이고, J가 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, L은 결합이다. 추가 실시양태에서, L은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌이다. 추가 실시양태에서, L은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌이다. 추가 실시양태에서, L은 -CH2-이다. 추가 실시양태에서, J는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌이다. 일부 실시양태에서, J는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌이다. 추가 실시양태에서, J는 -CH2-이다. 일부 실시양태에서, J는 치환된 또는 비치환된 C1-C6사이클로알킬렌이다. 추가 실시양태에서, J는 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, J는 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌이다. 추가 실시양태에서, J는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리지닐, 모르폴리닐, 이미다졸릴 또는 피리디닐이다. 전술된 실시양태들의 추가 실시양태에서, W가 H인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다. 전술된 실시양태들의 또 다른 실시양태에서, W가 할로겐인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다. 전술된 실시양태들의 또 다른 실시양태에서, W가 -CN인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다. 전술된 실시양태들의 또 다른 실시양태에서, W가 NR25R26인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R25는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이고; R26은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R25 및 R26은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R25 및 R26은 -CH3이다. 또 다른 실시양태에서, R25 및 R26은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R25 및 R26은 사이클로프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R25는 H이고, R26은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R25는 H이고, R26은 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R25는 H이고, R26은 사이클로부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R25는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이고; R26은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R25는 -CH3이고; R26은 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R25는 -CH3이고; R26은 사이클로부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R25 및 R26이 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 Ib의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R7 및 R8이 함께 결합을 형성하고, R6이 L-J-W인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R6은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬C3-C6사이클로알킬, 또는 C1-C4알킬(C2-C7헤테로사이클로알킬)이다. 추가 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬 또는 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다.
일부 실시양태에서, R24가 각각 독립적으로 할로겐, -NH2, -N(CH3)2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R24는 치환된 또는 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R24는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R24는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R24는 할로겐이다. 추가 실시양태에서, R24는 F, Cl 또는 Br이다.
전술된 실시양태들의 추가 실시양태에서, n이 0인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, n은 3이다. 일부 실시양태에서, n은 4이다.
추가 실시양태에서, 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 II]
Figure pat00024
상기 식에서,
La는 결합, -CH2-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -SCH2, -CH2S-, -N(R21)-, -N(R21)C(O)-, -C(O)N(R21)-, -N(R21)C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R21)S(O)2- 또는 -S(O)2N(R21)-이고;
Ar은 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R3은
Figure pat00025
이고;
Y는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이고;
Z는 C(=O), OC(=O), N(R21)C(=O), C(=S), S(=O)x, OS(=O)x 또는 N(R21)S(=O)x이고, 이때 x는 1 또는 2이고;
각각의 R24는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR21, -N(R21)S(=O)2R23, -S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, -N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, -N(R21)C(=O)OR22, -N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
R23은 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
n은 0 내지 4이고;
p는 0 내지 2이고;
R6 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J이고, R7은 T-W이거나;
R6 및 R7은 독립적으로 H 또는 L-J이고, R8은 T-W이거나;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J이고, R6은 T-W이거나;
R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고, R6은 T-W이고;
L은 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O-, 또는 -S-이고;
J는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, NR27R28, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이고;
T는 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, 또는 -S-이고;
W는 NR25R26, -CN, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C-연결 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이고;
R25는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이고;
R26은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이고;
R27 및 R28은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이거나; R27 및 R28은 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
한 실시양태에서, La가 결합, -CH2-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -SCH2, -CH2S-, -N(H)-, -N(H)C(O)-, -C(O)N(H)-, -N(H)C(O)N(H)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(H)S(O)2- 또는 -S(O)2N(H)-인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, La는 결합, -CH2-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -SCH2, -CH2S-, -N(H)-, -N(H)C(O)-, -C(O)N(H)-, -N(H)C(O)N(H)-, -O- 또는 -S-이다. 추가 실시양태에서, La는 -CH2O-, -OCH2-, -SCH2, -CH2S-, -N(H)-, -O- 또는 -S-이다. 추가 실시양태에서, La는 -OCH2- 또는 -O-이다. 추가 실시양태에서, La는 -OCH2-이다. 추가 실시양태에서, La는 -O-이다. 추가 실시양태에서, La는 -CH2O-이다. 추가 실시양태에서, La는 -N(H)-이다. 추가 실시양태에서, La는 -S-이다. 추가 실시양태에서, La는 -CH2-이다. 추가 실시양태에서, La는 결합이다.
일부 실시양태에서, Ar이 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 추가 실시양태에서, Ar은 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, Ar은 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 추가 실시양태에서, Ar은 인돌릴, 옥사졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이다.
또 다른 실시양태에서, Z가 C(=O), NHC(=O), N(CH3)C(=O) 또는 S(=O)2인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, Z는 C(=O)이다. 일부 실시양태에서, Z는 NHC(=O)이다. 일부 실시양태에서, Z는 N(CH3)C(=O)이다. 일부 실시양태에서, Z는 S(=O)2이다.
또 다른 실시양태에서, R7 및 R8이 H이고, R6이 T-W인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, T는 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, T는 결합이다. 일부 실시양태에서, T는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, T는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌이다. 추가 실시양태에서, T는 -CH2-이다. 전술된 실시양태들의 추가 실시양태에서, W가 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C-연결 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, W는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이다. 추가 실시양태에서, W는 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, W는 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴이다. 추가 실시양태에서, W는 페닐이다. 일부 실시양태에서, W는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, W는 이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, W는 피리디닐이다. 전술된 실시양태들의 또 다른 실시양태에서, W가 -CN인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 전술된 실시양태들의 또 다른 실시양태에서, W가 NR25R26인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R25는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이고; R26은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R25 및 R26은 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R25는 H이고, R26은 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R25는 H이고, R26은 사이클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R25는 -CH3이고, R26은 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R25는 -CH3이고, R26은 사이클로부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R6 및 R8이 H이고, R7이 T-W인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, T는 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, T는 결합이다. 일부 실시양태에서, T는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, T는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌이다. 추가 실시양태에서, T는 -CH2-이다. 전술된 실시양태들의 추가 실시양태에서, W가 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C-연결 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, W는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이다. 추가 실시양태에서, W는 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, W는 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴이다. 추가 실시양태에서, W는 페닐이다. 일부 실시양태에서, W는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, W는 이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, W는 피리디닐이다. 전술된 실시양태들의 또 다른 실시양태에서, W가 NR25R26인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R25는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이고; R26은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R25 및 R26은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R25 및 R26은 사이클로프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R25는 H이고, R26은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R25는 H이고, R26은 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R25는 H이고, R26은 사이클로부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R25는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이고, R26은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R25는 -CH3이고, R26은 사이클로프로필이다.
또 다른 실시양태에서, R7 및 R8이 함께 결합을 형성하고, R6이 T-W인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, T는 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, T는 결합이다. 일부 실시양태에서, T는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, T는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌이다. 추가 실시양태에서, T는 -CH2-이다. 전술된 실시양태들의 추가 실시양태에서, W가 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C-연결 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, W는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이다. 추가 실시양태에서, W는 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, W는 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴이다. 추가 실시양태에서, W는 페닐이다. 일부 실시양태에서, W는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, W는 이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, W는 피리디닐이다. 전술된 실시양태들의 또 다른 실시양태에서, W가 NR25R26인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R25는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이고, R26은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R25 및 R26은 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R25는 H이고, R26은 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R25는 H이고, R26은 사이클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R25는 -CH3이고, R26은 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R25는 -CH3이고, R26은 사이클로부틸이다.
또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 피롤리디닐인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 피페리디닐인 화학식 II의 화합물이 제공된다.
일부 실시양태에서, R24가 각각 독립적으로 할로겐, -NH2, -N(CH3)2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R24는 치환된 또는 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R24는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R24는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R24는 할로겐이다. 추가 실시양태에서, R24는 F, Cl 또는 Br이다.
전술된 실시양태들의 추가 실시양태에서, n이 0인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, n은 3이다. 일부 실시양태에서, n은 4이다. 전술된 실시양태들의 추가 실시양태에서, p가 0인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다.
추가 실시양태에서, 하기 화학식 IIa의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 IIa]
Figure pat00026
상기 식에서,
Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Z는 C(=O)이고;
각각의 R24는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR21, -N(R21)S(=O)2R23, -S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, -N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, -N(R21)C(=O)OR22, -N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
R23은 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
n은 0 내지 4이고;
R6 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J이고, R7은 T-W이거나;
R6 및 R7은 독립적으로 H 또는 L-J이고, R8은 T-W이거나;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J이고, R6은 T-W이거나;
R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고, R6은 T-W이고;
L은 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
J는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, NR27R28, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이고;
T는 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌 또는 -S-이고;
W는 NR25R26, -CN, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C-연결 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이고;
R25는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이고;
R26은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이고;
R27 및 R28은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이거나; R27 및 R28은 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, Ar이 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴인 화학식 IIa의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 추가 실시양태에서, Ar은 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, Ar은 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 추가 실시양태에서, Ar은 인돌릴, 옥사졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이다.
또 다른 실시양태에서, R7 및 R8이 H이고, R6이 T-W인 화학식 IIa의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, T는 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, T는 결합이다. 일부 실시양태에서, T는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, T는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌이다. 추가 실시양태에서, T는 -CH2-이다. 전술된 실시양태들의 추가 실시양태에서, W가 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C-연결 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴인 화학식 IIa의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, W는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이다. 추가 실시양태에서, W는 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, W는 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴이다. 추가 실시양태에서, W는 페닐이다. 일부 실시양태에서, W는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, W는 이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, W는 피리디닐이다. 전술된 실시양태들의 또 다른 실시양태에서, W가 -CN인 화학식 IIa의 화합물이 제공된다. 전술된 실시양태들의 또 다른 실시양태에서, W가 NR25R26인 화학식 IIa의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R25는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이고; R26은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R25 및 R26은 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R25는 H이고, R26은 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R25는 H이고, R26은 사이클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R25는 -CH3이고, R26은 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R25는 -CH3이고, R26은 사이클로부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R6 및 R8이 H이고, R7이 T-W인 화학식 IIa의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, T는 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, T는 결합이다. 일부 실시양태에서, T는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, T는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌이다. 추가 실시양태에서, T는 -CH2-이다. 전술된 실시양태들의 추가 실시양태에서, W가 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C-연결 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌인 화학식 IIa의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, W는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이다. 추가 실시양태에서, W는 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, W는 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴이다. 추가 실시양태에서, W는 페닐이다. 일부 실시양태에서, W는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, W는 이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, W는 피리디닐이다. 전술된 실시양태들의 또 다른 실시양태에서, W가 NR25R26인 화학식 IIa의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R25는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이고; R26은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R25 및 R26은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R25 및 R26은 사이클로프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R25는 H이고, R26은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R25는 H이고, R26은 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R25는 H이고, R26은 사이클로부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R25는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이고, R26은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R25는 -CH3이고, R26은 사이클로프로필이다.
또 다른 실시양태에서, R7 및 R8이 함께 결합을 형성하고, R6이 T-W인 화학식 IIa의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, T는 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, T는 결합이다. 일부 실시양태에서, T는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, T는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌이다. 추가 실시양태에서, T는 -CH2-이다. 전술된 실시양태들의 추가 실시양태에서, W가 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C-연결 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌인 화학식 IIa의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, W는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이다. 추가 실시양태에서, W는 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, W는 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴이다. 추가 실시양태에서, W는 페닐이다. 일부 실시양태에서, W는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, W는 이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, W는 피리디닐이다. 전술된 실시양태들의 또 다른 실시양태에서, W가 NR25R26인 화학식 IIa의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R25는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이고, R26은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R25 및 R26은 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R25는 H이고, R26은 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R25는 H이고, R26은 사이클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R25는 -CH3이고, R26은 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R25는 -CH3이고, R26은 사이클로부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R6이 H이고, R8이 -CN이고, R7이 L-J인 화학식 IIa의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R6이 H이고, R8이 -CN이고, R7이 C3-C6사이클로알킬, C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴인 화학식 IIa의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R6이 H이고, R8이 -CN이고, R7이 사이클로프로필 또는 페닐인 화학식 IIa의 화합물이 제공된다.
일부 실시양태에서, R24가 각각 독립적으로 할로겐, -NH2, -N(CH3)2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬인 화학식 IIa의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R24는 치환된 또는 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R24는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R24는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R24는 할로겐이다. 추가 실시양태에서, R24는 F, Cl 또는 Br이다.
전술된 실시양태들의 추가 실시양태에서, n이 0인 화학식 IIa의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, n은 3이다. 일부 실시양태에서, n은 4이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 IIb의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 IIb]
Figure pat00027
상기 식에서,
Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Z는 C(=O)이고;
각각의 R24는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR21, -N(R21)S(=O)2R23, -S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, -N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, -N(R21)C(=O)OR22, -N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
R23은 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
n은 0 내지 4이고;
R6 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J이고, R7은 T-W이거나;
R6 및 R7은 독립적으로 H 또는 L-J이고, R8은 T-W이거나;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J이고, R6은 T-W이거나;
R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고, R6은 T-W이고;
L은 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
J는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, NR27R28, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이고;
T는 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌 또는 -S-이고;
W는 NR25R26, -CN, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C-연결 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이고;
R25는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이고;
R26은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이고;
R27 및 R28은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이거나; R27 및 R28은 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, Ar이 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴인 화학식 IIb의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 추가 실시양태에서, Ar은 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, Ar은 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 추가 실시양태에서, Ar은 인돌릴, 옥사졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이다.
또 다른 실시양태에서, R7 및 R8이 H이고, R6이 T-W인 화학식 IIb의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, T는 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, T는 결합이다. 일부 실시양태에서, T는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, T는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌이다. 추가 실시양태에서, T는 -CH2-이다. 전술된 실시양태들의 추가 실시양태에서, W가 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C-연결 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌인 화학식 IIb의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, W는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이다. 추가 실시양태에서, W는 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, W는 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴이다. 추가 실시양태에서, W는 페닐이다. 일부 실시양태에서, W는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, W는 이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, W는 피리디닐이다. 전술된 실시양태들의 또 다른 실시양태에서, W가 -CN인 화학식 IIb의 화합물이 제공된다. 전술된 실시양태들의 또 다른 실시양태에서, W가 NR25R26인 화학식 IIb의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R25는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이고; R26은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R25 및 R26은 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R25는 H이고, R26은 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R25는 H이고, R26은 사이클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R25는 -CH3이고, R26은 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R25는 -CH3이고, R26은 사이클로부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R6 및 R8이 H이고, R7이 T-W인 화학식 IIb의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, T는 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, T는 결합이다. 일부 실시양태에서, T는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, T는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌이다. 추가 실시양태에서, T는 -CH2-이다. 전술된 실시양태들의 추가 실시양태에서, W가 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C-연결 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴인 화학식 IIb의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, W는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이다. 추가 실시양태에서, W는 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, W는 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴이다. 추가 실시양태에서, W는 페닐이다. 일부 실시양태에서, W는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, W는 이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, W는 피리디닐이다. 전술된 실시양태들의 또 다른 실시양태에서, W가 NR25R26인 화학식 IIb의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R25는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이고; R26은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R25 및 R26은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R25 및 R26은 사이클로프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R25는 H이고, R26은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R25는 H이고, R26은 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R25는 H이고, R26은 사이클로부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R25는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이고, R26은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R25는 -CH3이고, R26은 사이클로프로필이다.
또 다른 실시양태에서, R7 및 R8이 함께 결합을 형성하고, R6이 T-W인 화학식 IIb의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, T는 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, T는 결합이다. 일부 실시양태에서, T는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, T는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌이다. 추가 실시양태에서, T는 -CH2-이다. 전술된 실시양태들의 추가 실시양태에서, W가 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C-연결 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌인 화학식 IIb의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, W는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이다. 추가 실시양태에서, W는 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, W는 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴이다. 추가 실시양태에서, W는 페닐이다. 일부 실시양태에서, W는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, W는 이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, W는 피리디닐이다. 전술된 실시양태들의 또 다른 실시양태에서, W가 NR25R26인 화학식 IIb의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R25는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이고, R26은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R25 및 R26은 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R25는 H이고, R26은 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R25는 H이고, R26은 사이클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R25는 -CH3이고, R26은 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R25는 -CH3이고, R26은 사이클로부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R6이 H이고, R8이 -CN이고, R7이 L-J인 화학식 IIb의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R6이 H이고, R8이 -CN이고, R7이 C3-C6사이클로알킬, C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴인 화학식 IIb의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R6이 H이고, R8이 -CN이고, R7이 사이클로프로필 또는 페닐인 화학식 IIb의 화합물이 제공된다.
일부 실시양태에서, R24가 각각 독립적으로 할로겐, -NH2, -N(CH3)2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬인 화학식 IIb의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R24는 치환된 또는 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R24는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R24는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R24는 할로겐이다. 추가 실시양태에서, R24는 F, Cl 또는 Br이다.
전술된 실시양태들의 추가 실시양태에서, n이 0인 화학식 IIb의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, n은 3이다. 일부 실시양태에서, n은 4이다.
추가 실시양태에서, 하기 화학식 III의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 III]
Figure pat00028
상기 식에서,
A는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R20은 H, 할로겐, -CN, -CF3, -NO2, -OH, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, -N(R21)C(=O)R23, -C(=O)N(R21)(R22), -O-(C1-C6알킬), -O-알킬렌-OR21, -CO2H, -O-알킬렌-CO2H, -O-알킬렌-C(=O)N(R21)(R22), 또는 -N(R21)C(=O)N(R21)(R22)이고;
각각의 R21은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
각각의 R23은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
각각의 R24는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR21, -N(R21)S(=O)2R23, -S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, -N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, -N(R21)C(=O)OR22, -N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이고;
p는 0 내지 2이고;
n은 0 내지 4이고;
R3은 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, -(C=O)C1-C6알킬, -(C=O)OR4, -(C=O)NR4R4, -(C=O)SR4, -G-X, 또는
Figure pat00029
이고;
G는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
X는 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, -OR4, -SR4, 또는 -NR4R4이고;
각각의 R4는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬, 또는 C2-C6헤테로사이클로알킬이고;
Y는 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의적으로 치환된 기이고;
Z는 C(=O), OC(=O), N(R21)C(=O), C(=S), S(=O)x, OS(=O)x 또는 N(R21)S(=O)x이고, 이때 x는 1 또는 2이고;
R6은 H 또는 L-J-W이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
W는 H, -CN 또는 NR25R26이고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이거나; R25 및 R26은 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
한 실시양태에서, A가 아릴인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, A는 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, A가 헤테로아릴인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, A가 사이클로알킬인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, A가 헤테로사이클로알킬인 화학식 III의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R20이 H, 할로겐, -CN, -CF3, -NO2, -OH, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R20은 H이다. 일부 실시양태에서, R20은 -OH이다. 일부 실시양태에서, R20은 -CN이다. 일부 실시양태에서, R20은 -CF3이다. 일부 실시양태에서, R20은 할로겐이다. 추가 실시양태에서, R20은 F 또는 Cl이다. 일부 실시양태에서, R20은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R20은 메틸이다. 일부 실시양태에서, R20은 에틸이다. 일부 실시양태에서, R20은 이소프로필이다.
또 다른 실시양태에서, R3이 임의적으로 치환된 알킬인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R3이 임의적으로 치환된 사이클로알킬인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R3이 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 III의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R3이 -G-X인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, G는 아릴이다. 일부 실시양태에서, G는 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, G는 헤테로사이클로알킬이다. 추가 실시양태에서, G는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페리지닐 및 모르폴리닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, G는 피롤리디닐이다. 일부 실시양태에서, G는 테트라하이드로푸라닐이다. 일부 실시양태에서, G는 피페리디닐이다. 일부 실시양태에서, G는 피페리지닐이다. 일부 실시양태에서, G는 모르폴리닐이다. 추가 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 사이클로알킬인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 아릴인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, X가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, X가 -OR4인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, X가 -SR4인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, X가 -NR4R4인 화학식 III의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R3이
Figure pat00030
인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, Z가 C(=O), NHC(=O), N(CH3)C(=O) 또는 S(=O)2인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, Z는 C(=O)이다. 일부 실시양태에서, Z는 NHC(=O)이다. 일부 실시양태에서, Z는 N(CH3)C(=O)이다. 일부 실시양태에서, Z는 S(=O)2이다.
또 다른 실시양태에서, R3이
Figure pat00031
이고, R6, R7 및 R8이 H인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R7 및 R8이 H이고, R6이 L-J-W인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R6은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, ((C3-C6사이클로알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬C3-C6사이클로알킬 또는 C1-C4알킬(C2-C7헤테로사이클로알킬)이다. 추가 실시양태에서, R6이 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, ((C3-C6사이클로알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬 또는 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 ((C3-C6사이클로알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R3이
Figure pat00032
이고, R6 및 R8이 H이고, R7이 L-J-W인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R7은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, ((C3-C6사이클로알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬C3-C6사이클로알킬 또는 C1-C4알킬(C2-C7헤테로사이클로알킬)이다. 추가 실시양태에서, R7이 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, ((C3-C6사이클로알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬 또는 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R7은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 치환된 또는 비치환된 (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 치환된 또는 비치환된 ((C3-C6사이클로알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 치환된 또는 비치환된 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 -CH2N(CH3)2이다. 일부 실시양태에서, R7은
Figure pat00033
이다.
또 다른 실시양태에서, R6 및 R8이 H이고, R7이 L-J-W이고, L이 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌이고, J가 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, L은 결합이다. 추가 실시양태에서, L은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌이다. 추가 실시양태에서, L은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌이다. 추가 실시양태에서, L은 -CH2-이다. 추가 실시양태에서, J는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌이다. 일부 실시양태에서, J는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌이다. 일부 실시양태에서, J는 -CH2-이다. 일부 실시양태에서, J는 치환된 또는 비치환된 C1-C6사이클로알킬렌이다. 추가 실시양태에서, J는 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, J는 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌이다. 추가 실시양태에서, J는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리지닐, 모르폴리닐, 이미다졸릴 또는 피리디닐이다. 전술된 실시양태들의 추가 실시양태에서, W가 H인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 전술된 실시양태들의 또 다른 실시양태에서, W가 -CN인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 전술된 실시양태들의 또 다른 실시양태에서, W가 NR25R26인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R25는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이고; R26은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R25 및 R26은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R25 및 R26은 -CH3이다. 또 다른 실시양태에서, R25 및 R26은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R25 및 R26은 사이클로프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R25는 H이고; R26은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R25는 H이고; R26은 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R25는 H이고; R26은 사이클로부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R25는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이고; R26은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R25는 -CH3이고; R26은 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R25는 -CH3이고; R26은 사이클로부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R25 및 R26이 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 III의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R7 및 R8이 함께 결합을 형성하고, R6이 L-J-W인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R6은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, ((C3-C6사이클로알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬C3-C6사이클로알킬 또는 C1-C4알킬(C2-C7헤테로사이클로알킬)이다. 추가 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, ((C3-C6사이클로알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬 또는 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 ((C3-C6사이클로알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다.
또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 알킬인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, Y는 임의적으로 치환된 헤테로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 임의적으로 치환된 사이클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 임의적으로 치환된 아릴이다. 추가 실시양태에서, Y는 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 추가 실시양태에서, Y는
Figure pat00034
및
Figure pat00035
로부터 선택되고, 이때 m은 0 내지 3이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 피롤리디닐이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 피페리디닐이다.
일부 실시양태에서, R24가 각각 독립적으로 할로겐, -NH2, -N(CH3)2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R24는 치환된 또는 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R24는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R24는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R24는 할로겐이다. 추가 실시양태에서, R24는 F, Cl 또는 Br이다.
A가 페닐인 화학식 III의 전술된 실시양태들의 또 다른 실시양태에서, R20이 푸리논 고리에 대하여 파라 위치에서 A에 부착되어 있는 화합물이 제공된다. A가 페닐인 화학식 III의 전술된 실시양태들의 또 다른 실시양태에서, R20이 푸리논 고리에 대하여 메타 위치에서 A에 부착되어 있는 화합물이 제공된다. A가 페닐인 화학식 III의 전술된 실시양태들의 또 다른 실시양태에서, R20이 푸리논 고리에 대하여 오르토 위치에서 A에 부착되어 있는 화합물이 제공된다.
전술된 실시양태들의 추가 실시양태에서, n이 0인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, n은 3이다. 일부 실시양태에서, n은 4이다. 전술된 실시양태들의 추가 실시양태에서, p가 0인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다.
추가 실시양태에서, 하기 화학식 IIIa의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 IIIa]
Figure pat00036
상기 식에서,
R20은 H, 할로겐, -CN, -CF3, -NO2, -OH, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, -N(R21)C(=O)R23, -C(=O)N(R21)(R22), -O-(C1-C6알킬), -O-알킬렌-OR21, -CO2H, -O-알킬렌-CO2H, -O-알킬렌-C(=O)N(R21)(R22) 또는 -N(R21)C(=O)N(R21)(R22)이고;
각각의 R21은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
각각의 R23은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
각각의 R24는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR21, -N(R21)S(=O)2R23, -S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, -N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, -N(R21)C(=O)OR22, -N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이고;
n은 0 내지 4이고;
Z는 C(=O), N(R21)C(=O), C(=S), S(=O)x 또는 N(R21)S(=O)x이고, 이때 x는 1 또는 2이고;
R6은 H 또는 L-J-W이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
W는 H, -CN 또는 NR25R26이고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이거나; R25 및 R26은 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R20이 H, 할로겐, -CN, -CF3, -NO2, -OH, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬인 화학식 IIIa의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R20은 H이다. 일부 실시양태에서, R20은 -OH이다. 일부 실시양태에서, R20은 -CN이다. 일부 실시양태에서, R20은 -CF3이다. 일부 실시양태에서, R20은 할로겐이다. 추가 실시양태에서, R20은 F이다. 추가 실시양태에서, R20은 Cl이다. 일부 실시양태에서, R20은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R20은 메틸이다. 일부 실시양태에서, R20은 에틸이다. 일부 실시양태에서, R20은 이소프로필이다.
또 다른 실시양태에서, Z가 C(=O), NHC(=O), N(CH3)C(=O) 또는 S(=O)2인 화학식 IIIa의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, Z는 C(=O)이다. 일부 실시양태에서, Z는 NHC(=O)이다. 일부 실시양태에서, Z는 N(CH3)C(=O)이다. 일부 실시양태에서, Z는 S(=O)2이다.
또 다른 실시양태에서, R6, R7 및 R8이 H인 화학식 IIIa의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R7 및 R8이 H이고, R6이 L-J-W인 화학식 IIIa의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R6은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, ((C3-C6사이클로알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬C3-C6사이클로알킬 또는 C1-C4알킬(C2-C7헤테로사이클로알킬)이다. 추가 실시양태에서, R6이 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, ((C3-C6사이클로알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬 또는 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬인 화학식 IIIa의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 ((C3-C6사이클로알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R6 및 R8이 H이고, R7이 L-J-W인 화학식 IIIa의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R7은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, ((C3-C6사이클로알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬C3-C6사이클로알킬 또는 C1-C4알킬(C2-C7헤테로사이클로알킬)이다. 추가 실시양태에서, R7이 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, ((C3-C6사이클로알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬 또는 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬인 화학식 IIIa의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R7은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 치환된 또는 비치환된 (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 치환된 또는 비치환된 ((C3-C6사이클로알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 치환된 또는 비치환된 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 -CH2N(CH3)2이다. 일부 실시양태에서, R7은
Figure pat00037
이다. 일부 실시양태에서, R7은
Figure pat00038
이다.
또 다른 실시양태에서, R6 및 R8이 H이고, R7이 L-J-W이고, L이 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌이고, J가 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌인 화학식 IIIa의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, L은 결합이다. 추가 실시양태에서, L은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌이다. 추가 실시양태에서, L은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌이다. 추가 실시양태에서, L은 -CH2-이다. 추가 실시양태에서, J는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌이다. 일부 실시양태에서, J는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌이다. 추가 실시양태에서, J는 -CH2-이다. 일부 실시양태에서, J는 치환된 또는 비치환된 C1-C6사이클로알킬렌이다. 추가 실시양태에서, J는 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, J는 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌이다. 추가 실시양태에서, J는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리지닐, 모르폴리닐, 이미다졸릴 또는 피리디닐이다. 전술된 실시양태들의 추가 실시양태에서, W가 H인 화학식 IIIa의 화합물이 제공된다. 전술된 실시양태들의 또 다른 실시양태에서, W가 -CN인 화학식 IIIa의 화합물이 제공된다. 전술된 실시양태들의 또 다른 실시양태에서, W가 NR25R26인 화학식 IIIa의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R25는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이고; R26은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R25 및 R26은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R25 및 R26은 -CH3이다. 또 다른 실시양태에서, R25 및 R26은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R25 및 R26은 사이클로프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R25는 H이고, R26은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R25는 H이고, R26은 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R25는 H이고, R26은 사이클로부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R25는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이고, R26은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R25는 -CH3이고, R26은 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R25는 -CH3이고, R26은 사이클로부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R25 및 R26이 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 IIIa의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R7 및 R8이 함께 결합을 형성하고, R6이 L-J-W인 화학식 IIIa의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R6은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, ((C3-C6사이클로알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬C3-C6사이클로알킬, 또는 C1-C4알킬(C2-C7헤테로사이클로알킬)이다. 추가 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, ((C3-C6사이클로알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬 또는 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 ((C3-C6사이클로알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다.
일부 실시양태에서, R24가 각각 독립적으로 할로겐, -NH2, -N(CH3)2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬인 화학식 IIIa의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R24는 치환된 또는 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R24는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R24는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R24는 치환된 또는 비치환된 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R24는 메톡시이다. 일부 실시양태에서, R24는 할로겐이다. 추가 실시양태에서, R24는 F이다. 추가 실시양태에서, R24는 Cl이다. 추가 실시양태에서, R24는 Br이다.
전술된 실시양태들의 추가 실시양태에서, n이 0인 화학식 IIIa의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, n은 3이다. 일부 실시양태에서, n은 4이다.
추가 실시양태에서, 하기 화학식 IIIb의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 IIIb]
Figure pat00039
상기 식에서,
R20은 H, 할로겐, -CN, -CF3, -NO2, -OH, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, -N(R21)C(=O)R23, -C(=O)N(R21)(R22), -O-(C1-C6알킬), -O-알킬렌-OR21, -CO2H, -O-알킬렌-CO2H, -O-알킬렌-C(=O)N(R21)(R22) 또는 -N(R21)C(=O)N(R21)(R22)이고;
각각의 R21은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
각각의 R23은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
각각의 R24는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR21, -N(R21)S(=O)2R23, -S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, -N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, -N(R21)C(=O)OR22, -N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이고;
n은 0 내지 4이고;
Z는 C(=O), N(R21)C(=O), C(=S), S(=O)x 또는 N(R21)S(=O)x이고, 이때 x는 1 또는 2이고;
R6은 H 또는 L-J-W이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
W는 H, -CN 또는 NR25R26이고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이거나; R25 및 R26은 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R20이 H, 할로겐, -CN, -CF3, -NO2, -OH, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬인 화학식 IIIb의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R20은 H이다. 일부 실시양태에서, R20은 -OH이다. 일부 실시양태에서, R20은 -CN이다. 일부 실시양태에서, R20은 -CF3이다. 일부 실시양태에서, R20은 할로겐이다. 추가 실시양태에서, R20은 F이다. 추가 실시양태에서, R20은 Cl이다. 일부 실시양태에서, R20은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R20은 메틸이다. 일부 실시양태에서, R20은 에틸이다. 일부 실시양태에서, R20은 이소프로필이다.
또 다른 실시양태에서, Z가 C(=O), NHC(=O), N(CH3)C(=O) 또는 S(=O)2인 화학식 IIIb의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, Z는 C(=O)이다. 일부 실시양태에서, Z는 NHC(=O)이다. 일부 실시양태에서, Z는 N(CH3)C(=O)이다. 일부 실시양태에서, Z는 S(=O)2이다.
또 다른 실시양태에서, R6, R7 및 R8이 H인 화학식 IIIb의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R7 및 R8이 H이고, R6이 L-J-W인 화학식 IIIb의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R6은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, ((C3-C6사이클로알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬C3-C6사이클로알킬, 또는 C1-C4알킬(C2-C7헤테로사이클로알킬)이다. 추가 실시양태에서, R6이 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, ((C3-C6사이클로알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬 또는 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬인 화학식 IIIb의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 ((C3-C6사이클로알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R6 및 R8이 H이고, R7이 L-J-W인 화학식 IIIb의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R7은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, ((C3-C6사이클로알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬C3-C6사이클로알킬 또는 C1-C4알킬(C2-C7헤테로사이클로알킬)이다. 추가 실시양태에서, R7이 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, ((C3-C6사이클로알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬 또는 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬인 화학식 IIIb의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R7은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 치환된 또는 비치환된 (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 치환된 또는 비치환된 ((C3-C6사이클로알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 치환된 또는 비치환된 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 -CH2N(CH3)2이다. 일부 실시양태에서, R7은
Figure pat00040
이다. 일부 실시양태에서, R7은
Figure pat00041
이다.
또 다른 실시양태에서, R6 및 R8이 H이고, R7이 L-J-W이고, L이 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌이고, J가 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌인 화학식 IIIb의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, L은 결합이다. 추가 실시양태에서, L은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌이다. 추가 실시양태에서, L은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌이다. 추가 실시양태에서, L은 -CH2-이다. 추가 실시양태에서, J는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌이다. 일부 실시양태에서, J는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌이다. 추가 실시양태에서, J는 -CH2-이다. 일부 실시양태에서, J는 치환된 또는 비치환된 C1-C6사이클로알킬렌이다. 추가 실시양태에서, J는 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, J는 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌이다. 추가 실시양태에서, J는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리지닐, 모르폴리닐, 이미다졸릴 또는 피리디닐이다. 전술된 실시양태들의 추가 실시양태에서, W가 H인 화학식 IIIb의 화합물이 제공된다. 전술된 실시양태들의 또 다른 실시양태에서, W가 -CN인 화학식 IIIb의 화합물이 제공된다. 전술된 실시양태들의 또 다른 실시양태에서, W가 NR25R26인 화학식 IIIb의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R25는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이고; R26은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R25 및 R26은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R25 및 R26은 -CH3이다. 또 다른 실시양태에서, R25 및 R26은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R25 및 R26은 사이클로프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R25는 H이고, R26은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R25는 H이고, R26은 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R25는 H이고, R26은 사이클로부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R25는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이고; R26은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R25는 -CH3이고; R26은 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R25는 -CH3이고; R26은 사이클로부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R25 및 R26이 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 IIIb의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R7 및 R8이 함께 결합을 형성하고, R6이 L-J-W인 화학식 IIIb의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R6은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, ((C3-C6사이클로알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬C3-C6사이클로알킬 또는 C1-C4알킬(C2-C7헤테로사이클로알킬)이다. 추가 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, ((C3-C6사이클로알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬 또는 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 ((C3-C6사이클로알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다.
일부 실시양태에서, R24가 각각 독립적으로 할로겐, -NH2, -N(CH3)2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬인 화학식 IIIb의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R24는 치환된 또는 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R24는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R24는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R24는 치환된 또는 비치환된 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R24는 메톡시이다. 일부 실시양태에서, R24는 할로겐이다. 추가 실시양태에서, R24는 F이다. 추가 실시양태에서, R24는 Cl이다. 추가 실시양태에서, R24는 Br이다.
전술된 실시양태들의 추가 실시양태에서, n이 0인 화학식 IIIb의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, n은 3이다. 일부 실시양태에서, n은 4이다.
추가 실시양태에서, 하기 화학식 IIIc의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 IIIc]
Figure pat00042
상기 식에서,
R20은 H, 할로겐, -CN, -CF3, -NO2, -OH, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, -N(R21)C(=O)R23, -C(=O)N(R21)(R22), -O-(C1-C6알킬), -O-알킬렌-OR21, -CO2H, -O-알킬렌-CO2H, -O-알킬렌-C(=O)N(R21)(R22) 또는 -N(R21)C(=O)N(R21)(R22)이고;
각각의 R21은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
각각의 R23은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
각각의 R24는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR21, -N(R21)S(=O)2R23, -S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, -N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, -N(R21)C(=O)OR22, -N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이고;
n은 0 내지 4이고;
p는 0 내지 2이고;
Y는 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 임의적으로 치환된 기이고;
Z는 C(=O), OC(=O), N(R21)C(=O), C(=S), S(=O)x, OS(=O)x 또는 N(R21)S(=O)x이고, 이때 x는 1 또는 2이고;
R6은 H 또는 L-J-W이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
W는 H, -CN 또는 NR25R26이고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이거나; R25 및 R26은 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R20이 H, 할로겐, -CN, -CF3, -NO2, -OH, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬인 화학식 IIIc의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R20은 H이다. 일부 실시양태에서, R20은 -OH이다. 일부 실시양태에서, R20은 -CN이다. 일부 실시양태에서, R20은 -CF3이다. 일부 실시양태에서, R20은 할로겐이다. 추가 실시양태에서, R20은 F이다. 추가 실시양태에서, R20은 Cl이다. 일부 실시양태에서, R20은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R20은 메틸이다. 일부 실시양태에서, R20은 에틸이다. 일부 실시양태에서, R20은 이소프로필이다.
또 다른 실시양태에서, Z가 C(=O), NHC(=O), N(CH3)C(=O) 또는 S(=O)2인 화학식 IIIc의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, Z는 C(=O)이다. 일부 실시양태에서, Z는 NHC(=O)이다. 일부 실시양태에서, Z는 N(CH3)C(=O)이다. 일부 실시양태에서, Z는 S(=O)2이다.
또 다른 실시양태에서, R6, R7 및 R8이 H인 화학식 IIIc의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R7 및 R8이 H이고, R6이 L-J-W인 화학식 IIIc의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R6은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, ((C3-C6사이클로알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬C3-C6사이클로알킬 또는 C1-C4알킬(C2-C7헤테로사이클로알킬)이다. 추가 실시양태에서, R6이 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, ((C3-C6사이클로알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬 또는 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬인 화학식 IIIc의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 ((C3-C6사이클로알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R6 및 R8이 H이고, R7이 L-J-W인 화학식 IIIc의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R7은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, ((C3-C6사이클로알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬C3-C6사이클로알킬 또는 C1-C4알킬(C2-C7헤테로사이클로알킬)이다. 추가 실시양태에서, R7이 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, ((C3-C6사이클로알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬 또는 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬인 화학식 IIIc의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R7은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 치환된 또는 비치환된 (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 치환된 또는 비치환된 ((C3-C6사이클로알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 치환된 또는 비치환된 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 -CH2N(CH3)2이다. 일부 실시양태에서, R7은
Figure pat00043
이다.
또 다른 실시양태에서, R6 및 R8이 H이고, R7이 L-J-W이고, L이 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌이고, J가 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌인 화학식 IIIc의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, L은 결합이다. 추가 실시양태에서, L은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌이다. 추가 실시양태에서, L은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌이다. 추가 실시양태에서, L은 -CH2-이다. 추가 실시양태에서, J는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌이다. 일부 실시양태에서, J는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌이다. 추가 실시양태에서, J는 -CH2-이다. 일부 실시양태에서, J는 치환된 또는 비치환된 C1-C6사이클로알킬렌이다. 추가 실시양태에서, J는 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, J는 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌이다. 추가 실시양태에서, J는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리지닐, 모르폴리닐, 이미다졸릴 또는 피리디닐이다. 전술된 실시양태들의 추가 실시양태에서, W가 H인 화학식 IIIc의 화합물이 제공된다. 전술된 실시양태들의 또 다른 실시양태에서, W가 -CN인 화학식 IIIc의 화합물이 제공된다. 전술된 실시양태들의 또 다른 실시양태에서, W가 NR25R26인 화학식 IIIc의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R25는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이고; R26은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R25 및 R26은 -CH3이다. 일부 실시양태에서, R25 및 R26은 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R25는 H이고; R26은 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R25는 H이고; R26은 사이클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R25는 -CH3이고; R26은 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R25는 -CH3이고; R26은 사이클로부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R25 및 R26이 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 IIIc의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R7 및 R8이 함께 결합을 형성하고, R6이 L-J-W인 화학식 IIIc의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, R6은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, ((C3-C6사이클로알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬C3-C6사이클로알킬 또는 C1-C4알킬(C2-C7헤테로사이클로알킬)이다. 추가 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬, ((C3-C6사이클로알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬 또는 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 (C1-C6디알킬아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 또는 비치환된 ((C3-C6사이클로알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 ((C1-C6알킬)(C3-C6사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다.
또 다른 실시양태에서, Y가 임의적으로 치환된 사이클로알킬인 화학식 IIIc의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, Y는 사이클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, Y는 사이클로헥실이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 추가 실시양태에서, Y는
Figure pat00044
및
Figure pat00045
로부터 선택되고, 이때 m은 0 내지 3이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 피롤리디닐이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 피페리디닐이다.
일부 실시양태에서, R24가 각각 독립적으로 할로겐, -NH2, -N(CH3)2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬인 화학식 IIIc의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R24는 치환된 또는 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R24는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R24는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R24는 치환된 또는 비치환된 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R24는 메톡시이다. 일부 실시양태에서, R24는 할로겐이다. 추가 실시양태에서, R24는 F이다. 추가 실시양태에서, R24는 Cl이다. 추가 실시양태에서, R24는 Br이다.
전술된 실시양태들의 추가 실시양태에서, n이 0인 화학식 IIIc의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, n은 3이다. 일부 실시양태에서, n은 4이다. 전술된 실시양태들의 추가 실시양태에서, p가 0인 화학식 IIIc의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다.
다양한 변수에 대해 전술된 기들의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 당업자는 본원에서 제공된 화합물 상의 치환기 및 치환 패턴을 선택하여 본원에 기재된 화합물뿐만 아니라 화학적으로 안정하고 당분야에서 공지되어 있는 기법에 의해 합성될 수 있는 화합물도 제공할 수 있다고 생각된다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc의 화합물들의 추가 실시양태는 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하나 이들로 한정되지 않는다:
Figure pat00046
Figure pat00047
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc의 화합물들의 추가 실시양태는 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하나 이들로 한정되지 않는다:
Figure pat00048
Figure pat00049
Figure pat00050
Figure pat00051
Figure pat00052
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc의 화합물들의 추가 실시양태는 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하나 이들로 한정되지 않는다:
Figure pat00053
Figure pat00054
화학식 I 또는 II의 화합물의 추가 실시양태는 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하나 이들로 한정되지 않는다:
Figure pat00055
Figure pat00056
Figure pat00057
Figure pat00058
Figure pat00059
Figure pat00060
Figure pat00061
명세서 전체에서, 기 및 이의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 및 III의 화합물들은 Btk를 가역적으로 억제하고, 다른 실시양태에서 브루톤 티로신 키나제 의존적 또는 브루톤 티로신 키나제 매개 병태 또는 질환(암, 자가면역 질환 및 다른 염증성 질환을 포함하나 이들로 한정되지 않음)을 앓고 있는 환자를 치료하는 데에 사용된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc의 화합물들은 Btk를 비가역적으로 억제하고, 다른 실시양태에서 브루톤 티로신 키나제 의존적 또는 브루톤 티로신 키나제 매개 병태 또는 질환(암, 자가면역 질환 및 다른 염증성 질환을 포함하나 이들로 한정되지 않음)을 앓고 있는 환자를 치료하는 데에 사용된다.
화합물의 제조
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물은 당업자에게 공지되어 있는 표준 합성 반응들을 이용하거나 당분야에서 공지되어 있는 방법을 이용함으로써 합성될 수 있다. 상기 반응들은 상기 화합물을 제공하기 위해 순차적인 순서로 이용될 수 있거나 당분야에서 공지되어 있는 방법에 의해 후속적으로 연결되는 단편을 합성하는 데에 이용될 수 있다.
티로신 키나제(들), 예컨대, Btk의 활성을 억제하는 화합물, 및 이의 제조 방법이 본원에 기재되어 있다. 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 약학적 활성 대사물질 및 약학적으로 허용가능한 전구약물도 본원에 기재되어 있다. 하나 이상의 이러한 화합물, 또는 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 약학적 활성 대사물질 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본원에 기재된 화합물의 합성을 위해 사용되는 출발 물질은 합성될 수 있거나, 상업적 공급처, 예컨대, 알드리치 케미칼 컴파니(Aldrich Chemical Co.)(미국 위스콘신주 밀워키 소재), 바켐(Bachem)(미국 캘리포니아주 토랜스 소재) 또는 시그마 케미칼 컴파니(Sigma Chemical Co.)(미국 미조리주 세인트 루이스 소재)(그러나, 이들로 한정되지 않음)로부터 입수될 수 있다. 본원에 기재된 화합물, 및 상이한 치환기를 갖는 다른 관련 화합물은 당업자에게 공지되어 있는 기법 및 물질, 예를 들면, 문헌(March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., (Wiley 1992)); 문헌(Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001)); 문헌(Green and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed., (Wiley 1999)); 문헌(Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991)); 문헌(Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)); 문헌(Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)); 및 문헌(Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989))(이들 모두 전체적으로 참고로 도입됨)에 기재된 기법 및 물질을 이용함으로써 합성될 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 합성을 위한 다른 방법은 국제 특허출원 공보 제WO 01/01982901호, 문헌(Arnold et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000) 2167-2170) 및 문헌(Burchat et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 1687-1690)에서 발견될 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 일반적인 제조 방법은 당분야에서 공지되어 있는 반응으로부터 유도될 수 있고, 상기 반응은 당업자에 의해 인식될 바와 같이 본원에서 제공된 화학식에서 발견된 다양한 모이어티들의 도입을 위해 적절한 시약 및 조건의 이용에 의해 변경될 수 있다.
반응의 생성물은 원하는 경우 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는 통상적인 기법을 이용함으로써 단리되고 정제될 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 통상적인 수단을 이용함으로써 특징규명될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 단일 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물로서 제조될 수 있다.
화합물의 추가 형태
본원에 개시된 화합물은 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 구조를 갖는다. 달리 표시되어 있지 않은 한, 본원에 기재된 화합물을 언급할 때 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물뿐만 아니라 이들 일반 화학식들의 범위 내에 포함되는 모든 특정 화합물들도 포함하기 위한 것이라고 생각된다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 입체중심을 보유할 수 있고 각각의 중심은 R 또는 S 입체배위로 존재할 수 있다. 본원에서 제시된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태뿐만 아니라 이들의 적절한 혼합물도 포함한다. 입체이성질체는 원하는 경우 당분야에서 공지되어 있는 방법, 예를 들면, 키랄 크로마토그래피 컬럼에 의한 입체이성질체의 분리에 의해 수득될 수 있다.
부분입체이성질체 혼합물은 그들의 물리적 화학적 차이에 기초하여 공지되어 있는 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 그들의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 한 실시양태에서, 거울상이성질체는 키랄 크로마토그래피 컬럼에 의해 분리될 수 있다. 다른 실시양태에서, 거울상이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물(예를 들면, 알코올)과의 반응으로 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고 부분입체이성질체를 분리하고 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환시킴으로써(예를 들면, 가수분해함으로써) 거울상이성질체를 분리할 수 있다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는 모든 이러한 이성질체들이 본원에 기재된 조성물의 일부로서 간주된다.
본원에 기재된 방법 및 제제화는 본원에 기재된 화합물의 N-산화물, 결정 형태(다형체로서도 공지되어 있음) 또는 약학적으로 허용가능한 염의 사용뿐만 아니라 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물들의 활성 대사물질의 사용도 포함한다. 몇몇 경우, 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체는 본원에서 제시된 화합물의 범위 내에 포함된다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 비용매화된 형태로 존재할 수 있을 뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 용매, 예컨대, 물, 에탄올 등에 의해 용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 본원에서 제시된 화합물의 용매화된 형태도 본원에 개시된 것으로 간주된다.
0℃ 내지 80℃에서 적합한 불활성 유기 용매, 예컨대, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등(그러나, 이들로 한정되지 않음)에서 환원제, 예컨대, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 삼염화인, 삼브롬화물 등(그러나, 이들로 한정되지 않음)으로 처리함으로써 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물의 N-산화물로부터 비산화된 형태의 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물을 제조할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 전구약물로서 제조된다. "전구약물"은 생체내에서 모 약물로 전환되는 약제를 지칭한다. 전구약물은 몇몇 경우 이들이 모 약물보다 투여하기에 더 용이할 수 있기 때문에 종종 유용하다. 예를 들면, 이들은 경구 투여에 의해 생체이용될 수 있는 반면, 모 약물은 그러하지 않다. 전구약물은 약학 조성물에서 모 약물에 비해 개선된 가용성을 나타낼 수도 있다. 전구약물의 일례(이것으로 한정되지 않음)는 수용성이 이동에 불리한 장소인 세포막을 가로지른 수송을 촉진하기 위해 에스테르("전구약물")로서 투여된 후, 일단 수용성이 유리한 장소인 세포 내부로 들어가면 활성 물질인 카복실산으로 대사적으로 가수분해되는 본원에 기재된 화합물일 것이다. 전구약물의 추가 예는 산 기에 결합된 짧은 펩티드(폴리아미노산)일 것이고, 이때 상기 펩티드는 대사되어 활성 잔기를 제공한다. 특정 실시양태에서, 전구약물은 생체내 투여 시 화합물의 생물학적, 약학적 또는 치료적 활성 형태로 화학적으로 전환된다. 특정 실시양태에서, 전구약물은 하나 이상의 단계 또는 과정에 의해 화합물의 생물학적, 약학적 또는 치료적 활성 형태로 효소적으로 대사된다. 전구약물을 생성하기 위해, 약학적 활성 화합물은 이 활성 화합물이 생체내 투여 시 재생되도록 변경된다. 전구약물은 약물의 대사적 안정성 또는 수송 특성을 변경하도록, 부작용 또는 독성을 차폐하도록, 약물의 향미를 개선하도록, 또는 약물의 다른 특성 또는 성질을 변경하도록 디자인될 수 있다. 일단 약학적 활성 화합물이 공지되면, 당업자는 약력학적 과정 및 생체내 약물 대사에 대한 지식을 통해 상기 화합물의 전구약물을 디자인할 수 있다(예를 들면, 문헌(Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392); 문헌(Silverman (1992), The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc., San Diego, pages 352-401); 및 문헌(Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985) 참조).
본원에 기재된 화합물의 전구약물 형태로서, 본원에 기재된 바와 같이 생체내에서 대사되어 유도체를 생성하는 전구약물은 특허청구범위 내에 포함된다. 몇몇 경우, 본원에 기재된 화합물들 중 몇몇 화합물은 또 다른 유도체 또는 활성 화합물에 대한 전구약물일 수 있다.
전구약물은 몇몇 경우 이들이 모 약물보다 투여하기에 더 용이할 수 있기 때문에 종종 유용하다. 예를 들면, 이들은 경구 투여에 의해 생체이용될 수 있는 반면, 모 약물은 그러하지 않다. 전구약물은 약학 조성물에서 모 약물에 비해 개선된 가용성을 나타낼 수도 있다. 전구약물은 부위 특이적 조직으로의 약물 수송을 향상시키기 위한 변경제로서 사용되기 위해 가역적 약물 유도체로서 디자인될 수 있다. 일부 실시양태에서, 전구약물의 디자인은 효과적인 수용성을 증가시킨다. 예를 들면, 모두 전체적으로 본원에 참고로 도입되는 문헌(Fedorak et al., Am. J. Physiol., 269:G210-218 (1995)); 문헌(McLoed et al., Gastroenterol, 106:405-413 (1994)); 문헌(Hochhaus et al., Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992)); 문헌(J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987)); 문헌(J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988)); 문헌(Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975)); 문헌(T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series); 및 문헌(Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987)을 참조한다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물의 방향족 고리 부분 상의 부위는 다양한 대사적 반응에 대한 민감성을 나타낼 수 있으므로 방향족 고리 구조 상의 적절한 치환기, 예를 들면, 할로겐의 도입은 이 대사적 경로를 감소시키거나, 최소화하거나 제거할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 원자가 천연 상태에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환되어 있다는 점을 제외하고 본원에서 제시된 다양한 화학식 및 구조에서 언급된 화합물과 동일한 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 내로 도입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl이 포함된다. 본원에 기재된 일부 동위원소 표지된 화합물, 예를 들면, 방사성 동위원소, 예컨대, 3H 및 14C가 도입되어 있는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에서 유용하다. 추가로, 동위원소, 예컨대, 중수소, 즉 2H에 의한 치환은 더 높은 대사적 안정성, 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 용량 요구로부터 비롯된 일부 치료적 이점을 부여할 수 있다.
부가 또는 추가 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 필요로 하는 유기체에게 투여되었을 때 대사되어, 원하는 치료 효과를 포함하는 원하는 효과를 생성하는 데에 사용되는 대사물질을 생성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 대사물질은 N-산화물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc의 화합물들의 대사물질들은 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물들을 포함하나 이들로 한정되지 않는다:
Figure pat00062
Figure pat00063
Figure pat00064
Figure pat00065
본원에 기재된 화합물은 약학적으로 허용가능한 염으로서 형성될 수 있고/있거나 사용될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 유형은 (1) 화합물의 자유 염기 형태를 약학적으로 허용가능한 무기산, 예컨대, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메타인산 등, 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 젖산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 주석산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-메틸비사이클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤코산 등과 반응시킴으로써 형성된 산부가염; (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들면, 알칼리 금속 이온(예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨), 알칼리 토금속 이온(예를 들면, 마그네슘 또는 칼슘) 또는 알루미늄 이온으로 치환될 때 형성된 염; 및 (3) 유기 염기와의 배위결합체를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 허용가능한 유기 염기는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염의 상응하는 반대이온은 이온 교환 크로마토그래피, 이온 크로마토그래피, 모세관 전기영동, 유도적 커플링된 플라즈마, 원자 흡수 분광법, 질량 분광측정 또는 이들의 임의의 병용을 포함하나 이들로 한정되지 않는 다양한 방법의 이용을 통해 분석될 수 있고 확인될 수 있다.
염은 하기 기법들 중 하나 이상의 기법의 이용에 의해 회수된다: 여과, 비용매를 사용한 침전 후 여과, 용매의 증발, 또는 수용액의 경우 동결건조.
약학적으로 허용가능한 염에 대한 언급은 이의 용매 부가 형태 또는 결정 형태, 특히 용매화물 또는 다형체를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 용매화물은 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하고 약학적으로 허용가능한 용매, 예컨대, 물, 에탄올 등을 사용한 결정화 과정 동안 형성될 수 있다. 수화물은 용매가 물인 경우 형성되고, 알코올화물은 용매가 알코올인 경우 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 편리하게는 본원에 기재된 과정 동안 제조될 수 있거나 형성될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 용매화된 형태로 존재할 수 있을 뿐만 아니라 비용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에서 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해 비용매화된 형태와 동등한 것으로 간주된다.
염에 대한 언급은 이의 용매 부가 형태 또는 결정 형태, 특히 용매화물 또는 다형체를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 용매화물은 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하고 약학적으로 허용가능한 용매, 예컨대, 물, 에탄올 등을 사용한 결정화 과정 동안 종종 형성된다. 수화물은 용매가 물인 경우 형성되고, 알코올화물은 용매가 알코올인 경우 형성된다. 다형체는 화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 팩킹 정렬체를 포함한다. 다형체는 통상적으로 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 분광, 융점, 밀도, 경도, 결정 모양, 광학적 성질 및 전기적 성질, 안정성 및 가용성을 나타낸다. 다양한 인자, 예컨대, 재결정화 용매, 결정화 속도 및 저장 온도가 단일 결정 형태로 하여금 우세하게 할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 비결정성 형태, 제분된 형태 및 나노미립자 형태를 포함하나 이들로 한정되지 않는 다양한 형태로 존재할 수 있다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 다형체로서도 공지되어 있는 결정성 형태를 포함한다. 다형체는 화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 팩킹 정렬체를 포함한다. 다형체는 통상적으로 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 분광, 융점, 밀도, 경도, 결정 모양, 광학적 성질 및 전기적 성질, 안정성 및 가용성을 나타낸다. 다양한 인자, 예컨대, 재결정화 용매, 결정화 속도 및 저장 온도가 단일 결정 형태로 하여금 우세하게 할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염, 다형체 및/또는 용매화물의 스크리닝 및 특징규명은 열분석, X-선 회절, 분광법, 증기 흡수 및 현미경관찰을 포함하나 이들로 한정되지 않는 다양한 기법의 이용을 통해 달성될 수 있다. 열분석 방법은 다형체 전이를 포함하나 이것으로 한정되지 않는 화학적 분해 또는 열 물리적 과정을 이용하고, 이러한 방법은 다형체 형태들 사이의 관계 분석, 중량 손실의 측정, 유리 전이 온도의 발견, 또는 부형제 상용성 연구에 이용된다. 이러한 방법은 시차주사열량측정(DSC), 조절된 시차주사열량측정(MDCS), 열중량측정 분석(TGA), 및 열중량측정 및 적외선 분석(TG/IR)을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. X-선 회절 방법은 단일 결정 및 분말 회절계 및 신크로트론(synchrotron) 공급원을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 이용되는 다양한 분광 기법은 라만(Raman), FTIR, UVIS 및 NMR(액체 상태 및 고체 상태)을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 다양한 현미경관찰 기법은 편광 현미경관찰, 에너지 분산 X-선 분석(EDX)을 이용한 주사전자 현미경관찰(SEM), (기체 또는 수증기 대기 하에서) EDX를 이용한 환경 주사전자 현미경관찰, IR 현미경관찰 및 라만 현미경관찰을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
본 명세서 전체에서 기 및 이의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있다.
약학 조성물/제제
약학 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 촉진하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체의 사용을 통해 통상적인 방식으로 제제화된다. 적절한 제제화는 선택된 투여 경로에 의해 좌우된다. 임의의 잘 공지되어 있는 기법, 담체 및 부형제가 당분야에서 이해되어 있는 바와 같이 적절하게 사용될 수 있다. 본원에 기재된 약학 조성물의 요약은 예를 들면, 전체적으로 본원에 참고로 도입되는 문헌(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)); 문헌(Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975); 문헌(Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980); 및 문헌(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999))에서 발견될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 약학 조성물은 본원에 기재된 화합물, 예컨대, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물과 다른 화학적 성분, 예컨대, 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제 및/또는 부형제의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물은 상기 화합물을 유기체에게 투여하는 것을 촉진한다. 본원에서 제공된 치료 방법 또는 용도를 실시함에 있어서, 치료적 유효량의 본원에 기재된 화합물이 치료될 질환, 장애 또는 병태를 갖는 포유동물에게 약학 조성물의 형태로 투여된다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다. 치료 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강 상태, 사용되는 화합물의 효능 및 다른 인자들에 따라 광범위하게 변경될 수 있다. 상기 화합물은 단독으로 사용될 수 있거나, 혼합물의 성분으로서 하나 이상의 치료제와 병용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 조성물은 산, 예컨대, 아세트산, 붕산, 시트르산, 젖산, 인산 및 염화수소산; 염기, 예컨대, 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 젖산나트륨 및 트리스-하이드록시메틸아미노메탄; 및 완충제, 예컨대, 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄을 포함하는 하나 이상의 pH 조절제 또는 완충제도 포함할 수 있다. 이러한 산, 염기 및 완충제는 조성물의 pH를 허용가능한 범위 내로 유지하기 위해 요구되는 양으로 포함된다.
다른 실시양태에서, 조성물은 이 조성물의 오스몰농도(osmolality)를 허용가능한 범위 내에서 유지하기 위해 요구되는 양으로 하나 이상의 염도 포함할 수 있다. 이러한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온, 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 비카보네이트, 설페이트, 티오설페이트 또는 비설파이트 음이온을 갖는 염을 포함하고, 적합한 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 중아황산나트륨 및 황산암모늄을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학 조합물"은 1종 초과의 활성 성분들의 혼합 또는 조합으로부터 발생된 생성물을 의미하고 활성 성분들의 고정된 조합물 및 비고정된 조합물 둘다를 포함한다. 용어 "고정된 조합물"은 활성 성분들, 예를 들면, 본원에 기재된 화합물 및 보조 약제가 단일 물질 또는 투약 제형의 형태로 환자에게 동시적으로 둘다 투여된다는 것을 의미한다. 용어 "비고정된 조합물"은 활성 성분들, 예를 들면, 본원에 기재된 화합물 및 보조 약제가 특정 개재 시간 제한 없이 동시적으로, 병행적으로 또는 순차적으로 분리된 물질로서 환자에게 투여된다는 것을 의미하는데, 이때 이러한 투여는 환자의 체내에서 효과적인 수준의 2종의 화합물을 제공한다. 후자는 칵테일 치료, 예를 들면, 3종 이상의 활성 성분들의 투여에도 적용된다.
본원에 기재된 약학 제제는 경구, 비경구(예를 들면, 정맥내, 피하, 근육내), 비강내, 협측, 국소, 직장 또는 경피 투여 경로를 포함하나 이들로 한정되지 않는 다수의 투여 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 본원에 기재된 약학 제제는 수성 액체 분산액, 자가 유화 분산액, 고체 용액, 리포좀 분산액, 에어로졸, 고체 투약 제형, 산제, 즉석 방출 제제, 조절 방출 제제, 급속 용융 제제, 정제, 캡슐, 환제, 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 박동 방출 제제, 다중미립자 제제, 및 혼합된 즉석 및 조절 방출 제제를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
본원에 기재된 화합물을 포함하는 약학 조성물은 통상적인 방식, 예를 들면, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 미분화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 압축 과정에 의해 제조될 수 있다.
약학 조성물은 자유산 또는 자유염기 형태, 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 활성 성분으로서 하나 이상의 본원에 기재된 화합물, 예를 들면, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물을 포함할 것이다. 추가로, 본원에 기재된 방법 및 약학 조성물은 동일한 종류의 활성을 갖는 이들 화합물들의 N-산화물, 결정질 형태(다형체로서도 공지되어 있음) 및 활성 대사물질의 사용도 포함한다. 일부 상황에서, 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체는 본원에서 제공된 화합물의 범위 내에 포함된다. 추가로, 본원에 기재된 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 용매, 예컨대, 물, 에탄올 등과의 용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 본원에서 제공된 화합물들의 용매화된 형태도 본원에 개시되어 있는 것으로 간주된다.
"소포제"는 수성 분산액의 응집을 초래할 수 있거나, 마감처리된 필름에서 기포를 형성할 수 있거나, 일반적으로 프로세싱을 손상시킬 수 있는, 프로세싱 동안의 포말형성을 감소시킨다. 예시적 소포제는 규소 유화액 또는 소르비탄 세스쿠올레에이트(sorbitan sesquoleate)를 포함한다.
"항산화제"는 예를 들면, 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 아스코르브산나트륨, 아스코르브산, 메타중아황산나트륨 및 토코페롤을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항산화제는 요구되는 경우 화학적 안정성을 향상시킨다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공된 조성물은 미생물 활성을 억제하기 위한 하나 이상의 보존제도 포함할 수 있다. 적합한 보존제는 수은 함유 물질, 예컨대, 메르펜(merfen) 및 티오메르살(thiomersal); 안정화된 이산화염소; 및 4차 암모늄 화합물, 예컨대, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드를 포함한다.
본원에 기재된 제제는 항산화제, 금속 킬레이팅제, 티올 함유 화합물 및 다른 일반적인 안정화제로부터 이익을 얻을 수 있다. 이러한 안정화제의 예에는 (a) 약 0.5 중량/부피% 내지 약 2 중량/부피%의 글리세롤, (b) 약 0.1 중량/부피% 내지 약 1 중량/부피%의 메티오닌, (c) 약 0.1 중량/부피% 내지 약 2 중량/부피%의 모노티오글리세롤, (d) 약 1 mM 내지 약 10 mM EDTA, (e) 약 0.01 중량/부피% 내지 약 2 중량/부피%의 아스코르브산, (f) 0.003 중량/부피% 내지 약 0.02 중량/부피%의 폴리소르베이트 80, (g) 0.001 중량/부피% 내지 약 0.05 중량/부피%의 폴리소르베이트 20, (h) 아르기닌, (i) 헤파린, (j) 덱스트란 설페이트, (k) 사이클로덱스트린, (l) 펜토산 폴리설페이트 및 다른 헤파리노이드(heparinoid), (m) 2가 양이온, 예컨대, 마그네슘 및 아연, 또는 (n) 이들의 조합물이 포함되나 이들로 한정되지 않는다.
"결합제"는 점착성을 부여하고 예를 들면, 알긴산 및 이의 염; 셀룰로스 유도체, 예컨대, 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스(예를 들면, 메토셀(Methocel)®), 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스(예를 들면, 클루셀(Klucel)®), 에틸 셀룰로스(예를 들면, 에토셀(Ethocel)®) 및 미세결정성 셀룰로스(예를 들면, 아비셀(Avicel)®)); 미세결정성 덱스트로스; 아밀로스; 규산마그네슘알루미늄; 다당류 산; 벤토나이트; 젤라틴; 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체; 크로스포비돈; 포비돈; 전분; 예비젤라틴화된 전분; 트라가칸쓰, 덱스트린, 당, 예컨대, 수크로스(예를 들면, 디팩(Dipac)®), 글루코스, 덱스트로스, 당밀, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨(예를 들면, 자일리탑(Xylitab)®) 및 락토스; 천연 또는 합성 검, 예컨대, 아카시아, 트라가칸쓰, 가티 검, 이사폴(isapol) 껍질의 점액, 폴리비닐피롤리돈(예를 들면, 폴리비돈(Polyvidone)® CL, 콜리돈(Kollidon)® CL, 폴리플라스돈(Polyplasdone)® XL-10), 낙엽송 아라보갈락탄(arabogalactan), 비검(Veegum)®, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 알긴산나트륨 등을 포함한다.
"담체" 또는 "담체 물질"은 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 임의의 부형제를 포함하고 본원에 개시된 화합물, 예컨대, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물과의 상용가능성, 및 원하는 투약 제형의 방출 프로파일 성질에 기초하여 선택되어야 한다. 예시적 담체 물질은 예를 들면, 결합제, 현탁제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 윤활제, 습윤화제, 희석제 등을 포함한다. "약학적으로 허용가능한 담체 물질"은 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 글리세로인산나트륨, 젖산칼슘, 말토덱스트린, 글리세린, 규산마그네슘, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 카세인산나트륨, 대두 레시틴, 타우로콜산, 포스포티딜콜린, 염화나트륨, 인산삼칼슘, 인산이칼륨, 셀룰로스 및 셀룰로스 접합체, 당 나트륨 스테아로일 락틸레이트, 카라기난, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 예비젤라틴화된 전분 등을 포함할 수 있으나 이들로 한정되지 않는다. 예를 들면, 문헌(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)); 문헌(Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975); 문헌(Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980); 및 문헌(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999))을 참조한다.
"분산제" 및/또는 "점도 조절제"는 액체 매질 또는 과립화 방법 또는 블렌드 방법을 통해 약물의 확산 및 균질성을 조절하는 물질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이들 물질들은 코팅 또는 부식 매트릭스의 효과도 촉진한다. 예시적 확산 촉진제/분산제는 예를 들면, 친수성 중합체, 전해질, 트윈(Tween)® 60 또는 80, PEG, 폴리비닐피롤리돈(PVP; 플라스돈(Plasdone)®으로서 상업적으로 공지되어 있음) 및 탄수화물에 기초한 분산제, 예컨대, 하이드록시프로필셀룰로스(예를 들면, HPC, HPC-SL 및 HPC-L), 하이드록시프로필메틸셀룰로스(예를 들면, HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M 및 HPMC K100M), 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트(HPMCAS), 비결정성 셀룰로스, 규산마그네슘알루미늄, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체(S630), 산화에틸렌 및 포름알데하이드와의 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 공중합체(틸록사폴(tyloxapol)로서도 공지되어 있음), 폴록사머(예를 들면, 산화에틸렌과 산화프로필렌의 블록 공중합체인 플루로닉스(Pluronics) F68®, F88® 및 F108®); 및 폴록사민(예를 들면, 에틸렌디아민에의 산화프로필렌 및 산화에틸렌의 순차적 추가로부터 유래된 사작용성 블록 공중합체인 폴록사민 908®로서도 공지되어 있는 테트로닉(Tetronic) 908®(바스프 코포레이션(BASF Corporation), 미국 뉴저지주 파시파니 소재)), 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체(S-630), 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면, 약 300 내지 약 6000, 약 3350 내지 약 4000 또는 약 7000 내지 약 5400의 분자량을 가질 수 있는 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 알긴산나트륨, 검, 예컨대, 트라가칸쓰 검 및 아카시아 검, 구아(guar) 검, 잔탄 검을 포함하는 잔탄, 당, 셀룰로스성 물질, 예컨대, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 알긴산나트륨, 폴리에톡실화된 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실화된 소르비탄 모노라우레이트, 포비돈, 카보머, 폴리비닐 알코올(PVA), 알기네이트, 키토산 및 이들의 조합물을 포함한다. 가소제, 예컨대, 셀룰로스 또는 트리에틸 셀룰로스도 분산제로서 사용될 수 있다. 리포좀 분산액 및 자가 유화 분산액에서 특히 유용한 분산제는 디미리스토일 포스파티딜 콜린, 알(egg)로부터의 천연 포스파티딜 콜린, 알로부터의 천연 포스파티딜 글리세롤, 콜레스테롤 및 이소프로필 미리스테이트이다.
하나 이상의 부식 촉진제와 하나 이상의 확산 촉진제의 조합물도 본 조성물에서 사용될 수 있다.
용어 "희석제"는 전달 전에 관심 있는 화합물을 희석하는 데에 사용되는 화합물을 의미한다. 희석제는 보다 안정적인 환경을 제공할 수 있기 때문에 화합물을 안정화시키는 데에도 사용될 수 있다. (pH 조절 또는 유지도 제공할 수 있는) 포스페이트 완충 식염수 용액을 포함하나 이것으로 한정되지 않는 완충 용액에 용해된 염이 당분야에서 희석제로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 희석제는 캡슐 충전용 균질 블렌드를 위해 압축을 촉진하거나 충분한 용적을 생성하도록 조성물의 용적을 증가시킨다. 이러한 화합물은 예를 들면, 락토스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 덱스트로스, 미세결정성 셀룰로스, 예컨대, 아비셀® 이염기성 인산칼슘, 인산이칼슘 이수화물; 인산삼칼슘, 인산칼슘; 무수 락토스, 분무 건조된 락토스; 예비젤라틴화된 전분, 압축가능한 당, 예컨대, 디-팩(Di-Pac)®(암스타(Amstar)); 만니톨, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 수크로스에 기초한 희석제, 제과용 당; 일염기성 황산칼슘 일수화물, 황산칼슘 이수화물; 젖산칼슘 삼수화물, 덱스트레이트; 가수분해된 곡물 고체, 아밀로스; 분말화된 셀룰로스, 탄산칼슘; 글리신, 카올린; 만니톨, 염화나트륨; 이노시톨, 벤토나이트 등을 포함한다.
용어 "붕해"는 위장액과 접촉되었을 때 투약 제형의 용해 및 분산 둘다를 포함한다. "붕해 물질 또는 붕해제"는 물질의 붕괴 또는 붕해를 촉진한다. 붕해제의 예에는 전분, 예를 들면, 천연 전분, 예컨대, 옥수수 전분 또는 감자 전분, 예비젤라틴화된 전분, 예컨대, 네이셔날(National) 1551 또는 아미젤(Amijel)®, 또는 나트륨 전분 글리콜레이트, 예컨대, 프로겔(Promogel)® 또는 엑스플로탭(Explotab)®, 셀룰로스, 예컨대, 목재 생성물, 메틸결정성 셀룰로스, 예를 들면, 아비셀®, 아비셀® PH101, 아비셀® PH102, 아비셀® PH105, 엘세마(Elcema)® P100, 엘세마®, 비바셀(Vivacel)®, 밍 티아(Ming Tia)®, 및 솔카-플록(Solka-Floc)®, 메틸셀룰로스, 크로스카멜로스 또는 가교결합된 셀룰로스, 예컨대, 가교결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로스(Ac-Di-Sol®), 가교결합된 카복시메틸셀룰로스, 또는 가교결합된 크로스카멜로스, 가교결합된 전분, 예컨대, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교결합된 중합체, 예컨대, 크로스포비돈, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 알기네이트, 예컨대, 알긴산 또는 알긴산의 염, 예컨대, 알긴산나트륨, 점토, 예컨대, 비검® HV(규산마그네슘알루미늄), 검, 예컨대, 아가, 구아, 로커스트 콩, 카라야, 펙틴 또는 트라가칸쓰, 나트륨 전분 글리콜레이트, 벤토나이트, 천연 스폰지, 계면활성제, 수지, 예컨대, 양이온 교환 수지, 시트러스 펄프, 라우릴황산나트륨, 조합 전분 중의 라우릴황산나트륨 등이 포함된다.
"약물 흡수" 또는 "흡수"는 전형적으로 약물이 차단막(barrier)을 가로질러 약물의 투여 부위로부터 혈관 또는 작용 부위로 이동하는 과정, 예를 들면, 위장관으로부터 간문맥 또는 림프 시스템 내로의 약물 이동을 의미한다.
"장코팅"은 위 내에서 실질적으로 온전한 상태로 존재하지만 소장 또는 결장 내에서 용해되어 약물을 방출하는 물질을 의미한다. 일반적으로, 장코팅은 위의 낮은 pH 환경 하에서는 방출을 방지하지만 보다 높은 pH, 전형적으로 6 내지 7의 pH에서 이온화하여 소장 또는 결장 내에서 충분히 용해됨으로써 그 내부의 활성제를 방출하는 중합체 물질을 포함한다.
"부식 촉진제"는 위장액 중의 특정 물질의 부식을 조절하는 물질을 포함한다. 부식 촉진제는 일반적으로 당업자에게 공지되어 있다. 예시적 부식 촉진제는 예를 들면, 친수성 중합체, 전해질, 단백질, 펩티드 및 아미노산을 포함한다.
"충전제"는 락토스, 탄산칼슘, 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 셀룰로스 분말, 덱스트로스, 텍스트레이트, 덱스트란, 전분, 예비젤라틴화된 전분, 수크로스, 자일리톨, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 화합물을 포함한다.
본원에 기재된 제제에서 유용한 "향미제" 및/또는 "감미제"는 예를 들면, 아카시아 시럽, 아세설팜 K, 알리탐, 아니스, 사과, 아스파르탐, 바나나, 바바로아(Bavarian cream), 베리, 까막까치밥나무, 버터스카치, 시트르산칼슘, 캄포르, 카라멜, 체리, 체리 크림, 초콜렛, 시나몬, 풍선껌, 시트러스, 시트러스 펀치, 시트러스 크림, 솜사탕, 코코아, 콜라, 쿨 체리, 쿨 시트러스, 사이클라메이트, 실라메이트, 덱스트로스, 유칼립투스, 유게놀, 프럭토스, 과일 펀치, 생강, 글리시르레티네이트(glycyrrhetinate), 감초(감초액) 시럽, 포도, 자몽, 꿀, 이소말트, 레몬, 라임, 레몬 크림, 일암모늄 글리르리지네이트(glyrrhizinate)(마그나스위트(MagnaSweet)®), 말톨, 만니톨, 단풍당, 머쉬멜로우, 멘톨, 민트 크림, 혼합된 베리, 네오헤스페리딘(neohesperidine) DC, 네오탐, 오랜지, 배, 복숭아, 페퍼민트, 페퍼민트 크림, 프로스위트(Prosweet)® 분말, 산딸기, 루트 비어(root beer), 럼주, 사카린, 사프롤(safrole), 소르비톨, 스페어민트, 스페어민트 크림, 딸기, 딸기 크림, 스테비아, 수크랄로스, 수크로스, 나트륨 사카린, 사카린, 아스파르탐, 아세설팜 칼륨, 만니톨, 탈린, 실리톨, 수크랄로스, 소르비톨, 스위스 크림, 타가토스, 탄제린, 타우마틴, 투티 프루이티(tutti fruitti), 바닐라, 호두, 수박, 야생 체리, 노루발풀, 자일리톨, 또는 이들 향미 성분들의 임의의 조합물, 예를 들면, 아니스-멘톨, 체리-아니스, 시나몬-오랜지, 체리-시나몬, 초콜릿-민트, 꿀-레몬, 레몬-라임, 레몬-민트, 멘톨-유칼립투스, 오랜지-크림, 바닐라-민트, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
"윤활제" 및 "활택제"는 물질의 접착 또는 마찰을 방지하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물이다. 예시적 윤활제는 예를 들면, 스테아르산, 수산화칼슘, 탈크, 나트륨 스테아릴 푸메레이트, 탄화수소, 예컨대, 광물유, 또는 수소첨가된 식물유, 예컨대, 수소첨가된 대두유(스테로텍스(Sterotex)®), 고지방산, 및 이들의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염, 예컨대, 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 스테아르산, 스테아르산나트륨, 글리세롤, 탈크, 왁스, 스테아로웨트(Stearowet)®, 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, PEG-4000) 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 예컨대, 카보왁스(Carbowax)™, 올레산나트륨, 벤조산나트륨, 글리세릴 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산마그네슘 또는 라우릴황산나트륨, 콜로이드성 실리카, 예컨대, 실로이드(Syloid)™, 카브-오-실(Cab-O-Sil)®, 전분, 예컨대, 옥수수 전분, 실리콘유, 계면활성제 등을 포함한다.
"측정가능한 혈청 농도" 또는 "측정가능한 혈장 농도"는 전형적으로 투여 후 혈류 내로 흡수되는, 혈액 혈청 1 ㎖, 1 ㎗ 또는 1 ℓ 당 치료제의 ㎎, ㎍ 또는 ng 단위로 측정되는 혈액 혈청 또는 혈액 혈장 농도를 기술한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 측정가능한 혈장 농도는 전형적으로 ng/㎖ 또는 ㎍/㎖의 단위로 측정된다.
"약력학"은 작용 부위에서의 약물의 농도에 대해 상대적인 관찰된 생물학적 반응을 결정하는 인자들을 의미한다.
"약동학"은 작용 부위에서의 약물의 적절한 농도의 달성 및 유지를 결정하는 인자들을 의미한다.
"가소제"는 미세캡슐화 물질 또는 필름 코팅제를 연화시켜 이들이 덜 깨지게 만드는 데에 사용되는 화합물이다. 적합한 가소제는 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 및 PEG 800, 스테아르산, 프로필렌 글리콜, 올레산, 트리에틸 셀룰로스 및 트리아세틴을 포함한다. 일부 실시양태에서, 가소제는 분산제 또는 습윤화제로도 작용할 수 있다.
"가용화제"는 트리아세틴, 트리에틸시트레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 카프릴레이트, 라우릴황산나트륨, 나트륨 도큐세이트, 비타민 E TPGS, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-하이드록시에틸피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필사이클로덱스트린, 에탄올, n-부탄올, 이소프로필 알코올, 콜레스테롤, 담즙산염, 폴리에틸렌 글리콜 200-600, 글리코푸롤, 트랜스큐톨, 프로필렌 글리콜 및 디메틸 이소소르바이드 등과 같은 화합물을 포함한다.
"안정화제"는 임의의 항산화제, 완충제, 산, 보존제 등과 같은 화합물을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "정상 상태"는 투여된 약물의 양이 한 투약 간격 이내에 제거된 약물의 양과 동등하여 정체된 또는 일정한 혈장 약물 노출을 발생시키는 상태이다.
"현탁제"는 폴리비닐피롤리돈, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25, 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체(S630), 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜은 약 300 내지 약 6000, 약 3350 내지 약 4000, 또는 약 7000 내지 약 5400의 분자량을 가질 수 있음), 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 폴리소르베이트-80, 하이드록시에틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 검, 예컨대, 트라가칸쓰 검 및 아카시아 검, 구아 검, 잔탄(잔탄 검을 포함함), 당, 셀룰로스성 물질, 예컨대, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 알긴산나트륨, 폴리에톡실화된 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실화된 소르비탄 모노라우레이트, 포비돈 등과 같은 화합물을 포함한다.
"계면활성제"는 라우릴황산나트륨, 나트륨 도큐세이트, 트윈 60 또는 80, 트리아세틴, 비타민 E TPGS, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리소르베이트, 폴록사머, 담즙산염, 글리세릴 모노스테아레이트, 산화에틸렌과 산화프로필렌의 공중합체, 예를 들면, 플루로닉®(바스프) 등과 같은 화합물을 포함한다. 몇몇 다른 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세라이드 및 식물유, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌(60) 수소첨가된 피마자유; 및 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르, 예를 들면, 옥톡시놀 10, 옥톡시놀 40을 포함한다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 물리적 안정성을 향상시키기 위해 또는 다른 목적으로 포함될 수 있다.
"점도 향상제"는 예를 들면, 메틸 셀룰로스, 잔탄 검, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 카보머, 폴리비닐 알코올, 알기네이트, 아카시아, 키토산 및 이들의 조합물을 포함한다.
"습윤화제"는 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 나트륨 도큐세이트, 올레산나트륨, 라우릴황산나트륨, 나트륨 도큐세이트, 트리아세틴, 트윈 80, 비타민 E TPGS, 암모늄 염 등과 같은 화합물을 포함한다.
투약 제형
본원에 기재된 조성물은 경구, 비경구(예를 들면, 정맥내, 피하 또는 근육내), 협측, 비강내, 직장 또는 경피 투여 경로를 포함하나 이들로 한정되지 않는 임의의 통상적인 수단을 통해 대상체에게 투여되도록 제제화될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 인간 또는 비인간을 포함하는 동물, 바람직하게는, 포유동물을 의미하기 위해 사용된다. 용어 환자 및 대상체는 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
나아가, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물을 포함하는, 본원에 기재된 약학 조성물은 치료될 환자에 의해 경구 섭취될 수성 경구 분산액, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액 등; 고체 경구 투약 제형; 에어로졸; 조절 방출 제제; 급속 용융 제제; 발포성 제제; 동결건조된 제제; 정제; 산제; 환제; 당의정; 캡슐; 지연 방출 제제; 연장 방출 제제; 박동 방출 제제; 다중미립자 제제; 및 혼합된 즉석 방출 및 조절 방출 제제를 포함하나 이들로 한정되지 않는 임의의 적합한 투약 제형으로 제제화될 수 있다.
경구 사용될 약학 제제는 하나 이상의 고체 부형제를 본원에 기재된 화합물들 중 하나 이상의 화합물과 혼합하고 임의적으로 생성된 혼합물을 분쇄하고 원하는 경우 적합한 보조제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득될 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들면, 충전제, 예컨대, 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당; 셀룰로스 제제, 예컨대, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸쓰 검, 메틸셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스; 또는 기타 물질, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘을 포함한다. 원하는 경우, 붕해제, 예컨대, 가교결합된 크로스카멜로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대, 알긴산나트륨이 첨가될 수 있다.
적합한 코팅을 당의정 코어에 제공한다. 이 목적을 위해, 임의적으로 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 락커(lacquer) 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는 농축된 당 용액이 사용될 수 있다. 염료 또는 안료도 식별 목적을 위해 또는 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 특징규명하기 위해 정제 또는 당의정 코팅제에 첨가될 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 약학 제제는 젤라틴으로 만들어진 푸쉬 피트(push fit) 캡슐뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대, 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 밀봉된 연질 캡슐도 포함한다. 푸쉬 피트 캡슐은 충전제, 예컨대, 락토스, 결합제, 예컨대, 전분, 및/또는 윤활제, 예컨대, 탈크 또는 스테아르산마그네슘 및 임의적으로 안정화제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대, 지방유, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해될 수 있거나 현탁될 수 있다. 추가로, 안정화제가 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제제들이 이러한 투여에 적합한 투약 제형이어야 한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 고체 투약 제형은 (현탁 정제, 급속 용융 정제, 바이트(bite) 붕해 정제, 급속 붕해 정제, 발포성 정제 또는 캐플릿(caplet)), 환제, 산제(멸균 팩키징된 산제, 분배가능한 산제 또는 발포성 산제를 포함함), 캡슐(연질 또는 경질 캡슐, 예를 들면, 동물 유래의 젤라틴 또는 식물 유래의 HPMC로 만들어진 캡슐, 또는 "스프링클 캡슐"을 포함함), 고체 분산액, 고체 용액, 생부식성 투약 제형, 조절 방출 제제, 박동 방출 투약 제형, 다중미립자 투약 제형, 펠렛, 과립제 또는 에어로졸의 형태로 존재할 수 있다. 다른 실시양태에서, 약학 제제는 산제의 형태로 존재한다. 다른 실시양태에서, 약학 제제는 급속 용융 정제를 포함하나 이것으로 한정되지 않는 정제의 형태로 존재한다. 추가로, 본원에 기재된 약학 제제는 단일 캡슐 또는 다중 캡슐 투약 제형으로서 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학 제제는 2개, 3개 또는 4개의 캡슐 또는 정제로 투여된다.
일부 실시양태에서, 고체 투약 제형, 예를 들면, 정제, 발포성 정제 및 캡슐은 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물의 입자를 하나 이상의 약학 부형제와 혼합하여 벌크 블렌드 조성물을 형성함으로써 제조된다. 이들 벌크 블렌드 조성물을 균질한 조성물로서 언급하는 경우, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물의 입자는 상기 조성물이 동등하게 효과적인 유닛 투약 제형, 예컨대, 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분화될 수 있도록 상기 조성물 전체에 골고루 분산되어 있다. 개별 유닛 투약 제형은 경구 섭취 시 또는 희석제와의 접촉 시 붕해되는 필름 코팅제도 포함할 수 있다. 이들 제제들은 통상적인 약리학적 기법에 의해 제조될 수 있다.
통상적인 약리학적 기법은 예를 들면, 하기 방법들 중 하나 또는 이들의 병용을 포함한다: (1) 건식 혼합, (2) 직접 압축, (3) 제분, (4) 건식 또는 비수성 과립화, (5) 습식 과립화, 또는 (6) 융합. 예를 들면, 문헌(Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986))을 참조한다. 다른 방법은 예를 들면, 분무 건조, 팬 코팅, 용융 과립화, 과립화, 유동화된 층 분무 건조 또는 코팅(예를 들면, 워스터(wurster) 코팅), 접선(tangential) 코팅, 상부 분무, 타정, 압출 등을 포함한다.
본원에 기재된 약학 고체 투약 제형은 본원에 기재된 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예컨대, 상용가능한 담체, 결합제, 충전제, 현탁제, 향미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 보습제, 가소제, 안정화제, 침투 향상제, 습윤화제, 소포제, 항산화제, 보존제, 또는 이들의 하나 이상의 조합물을 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 표준 코팅 절차, 예컨대, 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000))에 기재된 절차를 이용하여 필름 코팅을 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물의 제제 주위에 제공한다. 한 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물의 입자들 중 일부 또는 전부가 코팅된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물의 입자들 중 일부 또는 전부가 미세캡슐화된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물의 입자들이 미세캡슐화되지 않고 코팅되지 않는다.
본원에 기재된 고체 투약 제형에서 사용되기에 적합한 담체는 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 글리세로인산칼슘, 젖산칼슘, 말토덱스트린, 글리세린, 규산마그네슘, 카세인산나트륨, 대두 레시틴, 염화나트륨, 인산삼칼슘, 인산이칼륨, 나트륨 스테아로일 락틸레이트, 카라기난, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 예비젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 수크로스, 미세결정성 셀룰로스, 락토스, 만니톨 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
본원에 기재된 고체 투약 제형에서 사용되기에 적합한 충전제는 락토스, 탄산칼슘, 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 셀룰로스 분말, 덱스트로스, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 예비젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트(HPMCAS), 수크로스, 자일리톨, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물을 가능한 한 효율적으로 고체 투약 제형 매트릭스로부터 방출시키기 위해, 특히 상기 투약 제형이 결합제로 압축되어 있는 경우 붕해제가 제제에서 종종 사용된다. 붕해제는 수분이 투약 제형 내로 흡수된 경우 팽윤 또는 모세관 작용에 의한 투약 제형 매트릭스의 파괴를 돕는다. 본원에 기재된 고체 투약 제형에서 사용되기에 적합한 붕해제는 천연 전분, 예컨대, 옥수수 전분 또는 감자 전분, 예비젤라틴화된 전분, 예컨대, 네이셔날 1551 또는 아미젤®, 또는 나트륨 전분 글리콜레이트, 예컨대, 프로겔® 또는 엑스플로탭®, 셀룰로스, 예컨대, 목재 생성물, 메틸결정성 셀룰로스, 예를 들면, 아비셀®, 아비셀® PH101, 아비셀® PH102, 아비셀® PH105, 엘세마® P100, 엘세마®, 비바셀®, 밍 티아®, 및 솔카-플록®, 메틸셀룰로스, 크로스카멜로스 또는 가교결합된 셀룰로스, 예컨대, 가교결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로스(Ac-Di-Sol®), 가교결합된 카복시메틸셀룰로스, 또는 가교결합된 크로스카멜로스, 가교결합된 전분, 예컨대, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교결합된 중합체, 예컨대, 크로스포비돈, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 알기네이트, 예컨대, 알긴산 또는 알긴산의 염, 예컨대, 알긴산나트륨, 점토, 예컨대, 비검® HV(규산마그네슘알루미늄), 검, 예컨대, 아가, 구아, 로커스트 콩, 카라야, 펙틴 또는 트라가칸쓰, 나트륨 전분 글리콜레이트, 벤토나이트, 천연 스폰지, 계면활성제, 수지, 예컨대, 양이온 교환 수지, 시트러스 펄프, 라우릴황산나트륨, 조합 전분 중의 라우릴황산나트륨 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
결합제는 고체 경구 투약 제형 제제에 점착성을 부여한다: 분말 충전된 캡슐 제제의 경우, 결합제는 연질 또는 경질 외피 캡슐 내로 충전될 수 있는 플러그 형성을 돕고, 정제 제제의 경우, 결합제는 정제가 압축 후 온전한 상태로 남아있는 것을 보장하고 압축 또는 충전 단계 전에 블렌드 균질성을 보장하는 것을 돕는다. 본원에 기재된 고체 투약 제형에서 결합제로서 사용되기에 적합한 물질은 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스(예를 들면, 메토셀®), 하이드록시프로필메틸셀룰로스(예를 들면, 하이프로멜로스 USP 파마코트(Pharmacoat)-603), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 스테아레이트(아모에이트(Aqoate) HS-LF 및 HS), 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스(예를 들면, 클루셀®), 에틸셀룰로스(예를 들면, 에토셀®) 및 미세결정성 셀룰로스(예를 들면, 아비셀®), 미세결정성 덱스트로스, 아밀로스, 규산마그네슘알루미늄, 다당류 산, 벤토나이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 크로스포비돈, 포비돈, 전분, 예비젤라틴화된 전분, 트라가칸쓰, 덱스트린, 당, 예컨대, 수크로스(예를 들면, 디팩®), 글루코스, 덱스트로스, 당밀, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨(예를 들면, 자일리탑®), 락토스, 천연 또는 합성 검, 예컨대, 아카시아, 트라가칸쓰, 가티 검, 이사폴 껍질의 점액, 폴리비닐피롤리돈(예를 들면, 포비돈® CL, 콜리돈® CL, 폴리플라스돈® XL-10 및 포비돈® K-12), 낙엽송 아라보갈락탄, 비검®, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 알긴산나트륨 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
일반적으로, 20% 내지 70%의 결합제 수준이 분말 충전된 젤라틴 캡슐 제제에서 사용된다. 정제 제제 중의 결합제 사용 수준은 직접 압축, 습식 과립화, 롤러 압축, 및 그 자체가 적절한 결합제로서 작용할 수 있는 다른 부형제, 예컨대, 충전제의 사용 중 어떤 수단이 이용되는지에 따라 변경된다. 당분야에서 숙련된 조제자는 제제에 대한 결합제 수준을 결정할 수 있으나, 정제 제제 중의 70% 이하의 결합제 사용 수준이 통상적이다.
본원에 기재된 고체 투약 제형에서 사용되기에 적합한 윤활제 또는 활택제는 스테아르산, 수산화칼슘, 탈크, 옥수수 전분, 나트륨 스테아릴 푸메레이트, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염, 예컨대, 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 스테아르산, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 스테아르산아연, 왁스, 스테아로웨트®, 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 폴리에틸렌 글리콜 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 예컨대, 카보왁스™, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, 프로필렌 글리콜, 올레산나트륨, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 벤조에이트, 라우릴황산마그네슘 또는 라우릴황산나트륨 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
본원에 기재된 고체 투약 제형에서 사용되기에 적합한 희석제는 당(락토스, 수크로스 및 덱스트로스를 포함함), 다당류(덱스트레이트 및 말토덱스트린을 포함함), 폴리올(만니톨, 자일리톨 및 소르비톨을 포함함), 사이클로덱스트린 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
용어 "비수용성 희석제"는 약제의 제제화에서 전형적으로 사용되는 화합물, 예컨대, 인산칼슘, 황산칼슘, 전분, 변경된 전분 및 미세결정성 셀룰로스, 및 미세셀룰로스(예를 들면, 약 0.45 g/㎤의 밀도를 갖는 셀룰로스, 예를 들면, 아비셀, 분말화된 셀룰로스), 및 탈크를 나타낸다.
본원에 기재된 고체 투약 제형에서 사용되기에 적합한 습윤화제는 예를 들면, 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 4차 암모늄 화합물(예를 들면, 폴리쿠아트(Polyquat) 10®), 올레산나트륨, 라우릴황산나트륨, 스테아르산마그네슘, 나트륨 도큐세이트, 트리아세틴, 비타민 E TPGS 등을 포함한다.
본원에 기재된 고체 투약 제형에서 사용되기에 적합한 계면활성제는 예를 들면, 라우릴황산나트륨, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리소르베이트, 폴락소머, 담즙산염, 글리세릴 모노스테아레이트, 산화에틸렌과 산화프로필렌의 공중합체, 예를 들면, 플루로닉®(바스프) 등을 포함한다.
본원에 기재된 고체 투약 제형에서 사용되기에 적합한 현탁제는 폴리비닐피롤리돈, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜은 약 300 내지 약 6000, 약 3350 내지 약 4000, 또는 약 7000 내지 약 5400의 분자량을 가질 수 있음), 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체(S630), 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 하이드록시에틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 검, 예컨대, 트라가칸쓰 검 및 아카시아 검, 구아 검, 잔탄(잔탄 검을 포함함), 당, 셀룰로스성 물질, 예컨대, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 알긴산나트륨, 폴리에톡실화된 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실화된 소르비탄 모노라우레이트, 포비돈 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
본원에 기재된 고체 투약 제형에서 사용되기에 적합한 항산화제는 예를 들면, 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 아스코르브산나트륨 및 토코페롤을 포함한다.
본원에 기재된 고체 투약 제형에서 사용되는 첨가제들 사이에 상당한 중복이 있다는 것이 인식되어야 한다. 따라서, 상기 나열된 첨가제들은 본원에 기재된 고체 투약 제형에 포함될 수 있는 첨가제의 유형의 예로서만 간주되어야 하고 한정하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 이러한 첨가제의 양은 원하는 특정 성질에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
다른 실시양태에서, 약학 제제의 하나 이상의 층이 가소화된다. 예시적으로, 가소제는 일반적으로 고비등점 고체 또는 액체이다. 적합한 가소제는 코팅 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 50 중량%(중량/중량)로 첨가될 수 있다. 가소제는 디에틸 프탈레이트, 시트레이트 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 아세틸화된 글리세라이드, 트리아세틴, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세박케이트, 스테아르산, 스테아롤, 스테아레이트 및 피마자유를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
압축된 정제는 전술된 제제들의 벌크 블렌드를 압축함으로써 제조된 고체 투약 제형이다. 다양한 실시양태에서, 구강 내에서 용해되도록 디자인된 압축된 정제는 하나 이상의 향미제를 포함할 것이다. 다른 실시양태에서, 압축된 정제는 최종 압축된 정제를 둘러싸는 필름을 포함할 것이다. 일부 실시양태에서, 필름 코팅제는 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물이 제제로부터 지연 방출될 수 있게 한다. 다른 실시양태에서, 필름 코팅제는 환자 순응도에 기여한다(예를 들면, 오파드라이(Opadry)® 코팅제 또는 당 코팅제). 오파드라이®를 포함하는 필름 코팅제는 전형적으로 정제 중량의 약 1% 내지 약 3%를 차지한다. 다른 실시양태에서, 압축된 정제는 하나 이상의 부형제를 포함한다.
캡슐은 예를 들면, 전술된 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물의 제제의 벌크 블렌드를 캡슐 내부에 배치함으로써 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제제(비수성 현탁액 및 용액)는 연질 젤라틴 캡슐 내에 배치된다. 다른 실시양태에서, 제제는 표준 젤라틴 캡슐 또는 비젤라틴 캡슐, 예컨대, HPMC를 포함하는 캡슐 내부에 배치된다. 다른 실시양태에서, 제제는 스프링클 캡슐 내부에 배치되고, 이때 상기 캡슐은 전체로서 삼켜질 수 있거나, 상기 캡슐은 개방되고 내용물이 섭취 전에 식품 상에 살포될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 용량은 다수(예를 들면, 2개, 3개 또는 4개)의 캡슐 내로 분할된다. 일부 실시양태에서, 제제의 전체 용량은 캡슐 형태로 전달된다.
다양한 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물의 입자, 및 하나 이상의 부형제가 건식 블렌딩되고, 경구 투여 후 약 30분 미만, 약 35분 미만, 약 40분 미만, 약 45분 미만, 약 50분 미만, 약 55분 미만 또는 약 60분 미만 이내에 실질적으로 붕해되어 제제를 위장액 내로 방출하는 약학 조성물을 제공하기에 충분한 경도를 갖는 덩어리, 예컨대, 정제로 압축된다.
또 다른 양태에서, 투약 제형은 미세캡슐화된 제제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 다른 상용가능한 물질이 미세캡슐화 물질에 존재한다. 예시적 물질은 pH 변경제, 부식 촉진제, 소포제, 항산화제, 향미제, 및 담체 물질, 예컨대, 결합제, 현탁제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 윤활제, 습윤화제 및 희석제를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
본원에 기재된 미세캡슐화에 유용한 물질은 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물을 다른 비상용가능한 부형제로부터 충분히 단리하는, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물과 상용가능한 물질을 포함한다. 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물과 상용가능한 물질은 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물의 생체내 방출을 지연시키는 물질이다.
본원에 기재된 화합물을 포함하는 제제의 방출을 지연시키는 데에 유용한 예시적 미세캡슐화 물질은 하이드록시프로필셀룰로스 에테르(HPC), 예컨대, 클루셀® 또는 니소(Nisso) HPC, 저치환된 하이드록시프로필셀룰로스 에테르(L-HPC), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 에테르(HPMC), 예컨대, 셉피필름(Seppifilm)-LC, 파마코트®, 메톨로스(Metolose) SR, 메토셀®-E, 오파드라이드 YS, 프리마플로(PrimaFlo), 베네셀(Benecel) MP824 및 베네셀 MP843, 메틸셀룰로스 중합체, 예컨대, 메토셀®-A, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트 아코아트(HF-LS, HF-LG, HF-MS) 및 메톨로스®, 에틸셀룰로스(EC) 및 이들의 혼합물, 예컨대, E461, 에토셀®, 아쿠알론(Aqualon)®-EC, 슈어릴리스(Surelease)®, 폴리비닐 알코올(PVA), 예컨대, 오파드라이 AMB, 하이드록시에틸셀룰로스, 예컨대, 나트로졸(Natrosol)®, 카복시메틸셀룰로스 및 카복시메틸셀룰로스(CMC)의 염, 예컨대, 아쿠알론®-CMC, 폴리비닐 알코올과 폴리에틸렌 글리콜의 공중합체, 예컨대, 콜리코트(Kollicoat) IR®, 모노글리세라이드(마이베롤(Myverol)), 트리글리세라이드(KLX), 폴리에틸렌 글리콜, 변경된 식품 전분, 아크릴 중합체 및 아크릴 중합체와 셀룰로스 에테르의 혼합물, 예컨대, 유드라기트(Eudragit)® EPO, 유드라기트® L30D-55, 유드라기트® FS 30D, 유드라기트® L100-55, 유드라기트® L100, 유드라기트® S100, 유드라기트® RD100, 유드라기트® E100, 유드라기트® L12.5, 유드라기트® S12.5, 유드라기트® NE30D 및 유드라기트® NE 40D, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셉피필름, 예컨대, HPMC와 스테아르산의 혼합물, 사이클로덱스트린, 및 이들 물질들의 혼합물을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
다른 실시양태에서, 가소제, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 및 PEG 800, 스테아르산, 프로필렌 글리콜, 올레산 및 트리아세틴이 미세캡슐화 물질 내로 도입된다. 다른 실시양태에서, 약학 조성물의 방출을 지연시키는 데에 유용한 미세캡슐화 물질은 유에스피(USP) 또는 네이셔날 포뮬라리(National Formulary)(NF)로부터 입수가능하다. 다른 실시양태에서, 미세캡슐화 물질은 클루셀이다. 다른 실시양태에서, 미세캡슐화 물질은 메토셀이다.
미세캡슐화된 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물은 당업자에 의해 공지된 방법에 의해 제제화될 수 있다. 이러한 공지된 방법은 예를 들면, 분무 건조 공정, 스피닝 디스크(spinning disk) 용매 공정, 고온 용융 공정, 분무 냉각 방법, 유동화된 층, 정전기 침착, 원심분리 압출, 회전 현탁액 분리, 액체-기체 또는 고체-기체 계면에서의 중합, 압력 압출, 또는 분무 용매 추출 배쓰(bath)를 포함한다. 이들 여러 화학적 기법 이외에, 예를 들면, 착물 코아세르베이션(coacervation), 용매 증발, 중합체-중합체 비상용성, 액체 매질에서의 계면 중합, 제자리 중합, 액체에서의 건조, 및 액체 매질에서의 탈용매화도 이용될 수 있다. 더욱이, 다른 방법, 예컨대, 롤러 압축, 압출/구형화, 코아세르베이션, 또는 나노입자 코팅도 이용될 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물의 입자들은 상기 제형들 중 한 제형으로 제제화되기 전에 미세캡슐화된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 입자들 중 일부 또는 대다수는 추가로 제제화되기 전에 표준 코팅 절차, 예컨대, 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000))에 기재된 코팅 절차를 이용함으로써 코팅된다.
다른 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물의 고체 투약 제제는 하나 이상의 층에 의해 가소화(코팅)된다. 예시적으로, 가소제는 일반적으로 고비등점 고체 또는 액체이다. 적합한 가소제는 코팅 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 50 중량%(중량/중량)로 첨가될 수 있다. 가소제는 디에틸 프탈레이트, 시트레이트 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 아세틸화된 글리세라이드, 트리아세틴, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세박케이트, 스테아르산, 스테아롤, 스테아레이트 및 피마자유를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물을 갖는 제제를 포함하는 산제는 하나 이상의 약학 부형제 및 향미제를 포함하도록 제제화될 수 있다. 이러한 산제는 예를 들면, 상기 제제를 임의적 약학 부형제와 혼합하여 벌크 블렌드 조성물을 형성함으로써 제조될 수 있다. 또한, 추가 실시양태는 현탁제 및/또는 습윤화제를 포함한다. 이 벌크 블렌드는 유닛 투약 팩키징 또는 다중 투약 팩키징 유닛으로 균일하게 세분화된다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용에 따라 발포성 산제도 제조된다. 발포성 염은 경구 투여를 위해 약제를 물에 분산시키는 데에 사용된다. 발포성 염은 통상적으로 중탄산나트륨, 시트르산 및/또는 주석산으로 구성된 건조 혼합물 중의 약제를 함유하는 과립 또는 조질 산제이다. 본원에 기재된 조성물의 염이 물에 첨가되는 경우, 산과 염기는 반응하여 이산화탄소 기체를 유리시킴으로써 "발포성"을 야기한다. 발포성 염의 예에는 예를 들면, 하기 성분들이 포함된다: 중탄산나트륨 또는 중탄산나트륨과 탄산나트륨의 혼합물, 시트르산 및/또는 주석산. 성분들이 약학 용도에 적합하고 약 6.0 이상의 pH를 발생시키는 한, 이산화탄소를 유리시키는 임의의 산-염기 조합물이 중탄산나트륨, 시트르산 및 주석산으로 구성된 조합물 대신에 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 제제는 고체 분산물이다. 이러한 고체 분산물을 제조하는 방법은 당분야에서 공지되어 있고, 예를 들면, 미국 특허 제4,343,789호, 제5,340,591호, 제5,456,923호, 제5,700,485호 및 제5,723,269호, 및 미국 특허출원 공보 제2004/0013734호(이들 각각은 참고로 구체적으로 도입됨)를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 제제는 고체 용액이다. 이러한 고체 용액은 혼합물의 가열이 약물을 용해시키고 그 다음 생성된 조성물이 냉각되어 더 제제화될 수 있거나 캡슐에 직접적으로 첨가될 수 있거나 정제로 압축될 수 있는 고체 블렌드를 제공하도록 활성제 및 다른 부형제와 함께 물질을 포함한다. 이러한 고체 용액을 제조하는 방법은 당분야에서 공지되어 있고, 예를 들면, 미국 특허 제4,151,273호, 제5,281,420호 및 제6,083,518호(이들 각각은 참고로 구체적으로 도입됨)를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물을 포함하는, 본원에 기재된 제제를 포함하는 약학 고체 경구 투약 제형은 상기 화합물의 조절 방출을 제공하도록 더 제제화될 수 있다. 조절 방출은 연장된 시간에 걸쳐 원하는 프로파일에 따라 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물을 그가 도입되어 있는 투약 제형으로부터 방출시키는 것을 지칭한다. 조절 방출 프로파일은 예를 들면, 지속 방출, 연장 방출, 박동 방출 및 지연 방출 프로파일을 포함한다. 즉시 방출 조성물과 대조적으로, 조절 방출 조성물은 예정된 프로파일에 따라 연장된 시간에 걸쳐 약제가 대상체에게 전달될 수 있게 한다. 이러한 방출 속도는 통상적인 급속 방출 투약 제형에 비해 연장된 시간 동안 약제의 치료 유효 수준을 제공하여 부작용을 최소화하면서 약리 반응의 보다 긴 기간을 제공할 수 있다. 반응의 이러한 보다 긴 기간은 상응하는 단기간 작용 즉시 방출 제제에 의해 달성되지 않는 많은 고유의 이익을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 고체 투약 제형은 장코팅된 지연 방출 경구 투약 제형, 즉 위장관의 소장에서 방출에 영향을 미치기 위해 장코팅을 이용하는 본원에 기재된 약학 조성물의 경구 투약 제형으로서 제제화될 수 있다. 장코팅된 투약 제형은 그 자체로 코팅되거나 비코팅되는, 활성 성분 및/또는 다른 조성물 성분의 과립, 분말, 펠렛, 비드 또는 입자를 함유하는 (코팅된 또는 비코팅된) 압축된, 성형된 또는 압출된 정제/성형물일 수 있다. 장코팅된 경구 투약 제형은 그 자체로 코팅되거나 비코팅되는, 고체 담체 또는 조성물의 펠렛, 비드 또는 과립을 함유하는 (코팅된 또는 비코팅된) 캡슐일 수도 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "지연 방출"은 지연 방출 변경이 없는 경우 달성될 방출의 위치로부터 더 멀리 존재하는, 장관 내의 다소 일반적으로 예측가능한 위치에서 방출이 달성될 수 있게 하는 전달을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 방출을 지연시키는 방법은 코팅이다. 전체 코팅물이 약 5 미만의 pH를 갖는 위장액에서 용해되지 않지만 약 5 이상의 pH에서 용해되도록 임의의 코팅제가 충분한 두께로 도포되어야 한다. pH 의존적 가용성 프로파일을 나타내는 임의의 음이온성 중합체를 본원에 기재된 방법 및 조성물에서 장코팅제로서 사용하여 보다 낮은 위장관으로의 전달을 달성할 수 있다는 것이 예측된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 중합체는 음이온성 카복실산 중합체이다. 다른 실시양태에서, 중합체 및 이의 상용성 혼합물, 및 이들의 성질들 중 일부는 하기 기재된 것들을 포함하나 이들로 한정되지 않는다:
곤충의 수지성 분비물로부터 수득된 정련된 생성물인 (정제된 락(lac)으로도 지칭되는) 쉘락(Shellac). 이 코팅제는 7 초과의 pH를 갖는 매질에서 용해된다.
아크릴 중합체. 아크릴 중합체의 성능(주로 생물학적 유체에서의 그의 가용성)은 치환의 정도 및 유형에 따라 변경될 수 있다. 적합한 아크릴 중합체의 예에는 메타크릴산 공중합체 및 암모늄 메타크릴레이트 공중합체가 포함된다. 유드라기트 계열 E, L, S, RL, RS 및 NE(롬 파마(Rohm Pharma))는 유기 용매, 수성 분산액 또는 건조 분말에서 가용화된 상태로 입수가능한다. 유드라기트 계열 RL, NE 및 RS는 위장관에서 불용성을 나타내지만 투과성을 나타내고 주로 결장 표적화를 위해 사용된다. 유드라기트 계열 또는 위에서 용해된다. 유드라기트 계열 L, L-30D 및 S는 위에서 불용성을 나타내고 장에서 용해된다.
셀룰로스 유도체. 적합한 셀룰로스 유도체의 예에는 에틸 셀룰로스; 및 셀룰로스의 부분적 아세테이트 에스테르와 프탈산 무수물의 반응 혼합물이 포함된다. 성능은 치환의 정도 및 유형에 따라 변경될 수 있다. 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP)는 6 초과의 pH에서 용해된다. 아쿠아테릭(FMC)은 수성계 시스템이고 1 ㎛ 미만의 입자를 갖는 분무 건조된 CAP 슈도라텍스(psuedolatex)이다. 아쿠아테릭 중의 다른 성분은 플루로닉, 트윈 및 아세틸화된 모노글리세라이드를 포함할 수 있다. 다른 적합한 셀룰로스 유도체는 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트(이스트만(Eastman)); 메틸셀룰로스(파마코트, 메토셀); 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP); 하이드록시프로필메틸셀룰로스 석시네이트(HPMCS); 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(예를 들면, AQOAT(신에츠(Shin Etsu)))를 포함한다. 성능은 치환의 정도 및 유형에 따라 변경될 수 있다. 예를 들면, HPMCP, 예컨대, HP-50, HP-55, HP-55S 및 HP-55F 등급이 적합하다. 성능은 치환의 정도 및 유형에 따라 변경될 수 있다. 예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트의 적합한 등급은 pH 5에서 용해되는 AS-LG(LF), pH 5.5에서 용해되는 AS-MG(MF), 및 보다 더 높은 pH에서 용해되는 AS-HG(HF)를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 이들 중합체들은 과립으로서 제공되거나 수성 분산액을 위한 미세한 분말로서 제공된다.
폴리 비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP). PVAP는 5 초과의 pH에서 용해되고, 수증기 및 위액에 대한 훨씬 더 낮은 투과성을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 코팅제는 가소제, 및 가능하게는 당분야에서 잘 공지되어 있는 다른 코팅 부형제, 예컨대, 착색제, 탈크 및/또는 스테아르산마그네슘을 함유할 수 있고 통상적으로 함유한다. 적합한 가소제는 트리에틸 시트레이트(시트로플렉스(Citroflex) 2), 트리아세틴(글리세릴 트리아세테이트), 아세틸 트리에틸 시트레이트(시트로플렉 A2), 카보왁스(Carbowax) 400(폴리에틸렌 글리콜 400), 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸화된 모노글리세라이드, 글리세롤, 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜, 및 디부틸 프탈레이트를 포함한다. 구체적으로, 음이온성 카복실 아크릴 중합체는 통상적으로 10 중량% 내지 25 중량%의 가소제, 특히 디부틸 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트 및 트리아세틴을 함유할 것이다. 통상적인 코팅 기법, 예컨대, 분무 또는 팬 코팅을 이용하여 코팅제를 도포한다. 코팅 두께는 경구 투약 제형이 장관 내의 원하는 국소 전달 부위에 도달할 때까지 온전한 상태로 남아있는 것을 보장하기에 충분해야 한다.
가소제 이외에 착색제, 점착방지제(detackifier), 계면활성제, 소포제 또는 윤활제(예를 들면, 카누바(carnuba) 왁스 또는 PEG)를 코팅제에 첨가하여 코팅 물질을 가용화시키거나 분산시키고 코팅 성능 및 코팅된 생성물을 개선할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 제제는 박동 투약 제형의 사용을 통해 전달된다. 박동 투약 제형은 조절된 지체 시간 후 예정된 시점에서 또는 특정 부위에서 하나 이상의 즉시 방출 펄스를 제공할 수 있다. 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물을 포함하는, 본원에 기재된 제제를 포함하는 박동 투약 제형은 당분야에서 공지되어 있는 다양한 박동 제제의 사용을 통해 투여될 수 있다. 예를 들면, 이러한 제제는 미국 특허 제5,011,692호, 제5,017,381호, 제5,229,135호 및 제5,840,329호(이들 각각은 참고로 구체적으로 도입됨)에 기재된 제제들을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 본 제제와 함께 사용되기에 적합한 다른 박동 방출 투약 제형은 미국 특허 제4,871,549호, 제5,260,068호, 제5,260,069호, 제5,508,040호, 제5,567,441호 및 제5,837,284호(이들 각각은 참고로 구체적으로 도입됨)에 기재된 투약 제형들을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 한 실시양태에서, 조절 방출 투약 제형은 본원에 기재된 제제를 각각 함유하는 2개 이상의 입자군(즉, 다중미립자)을 포함하는 박동 방출 고체 경구 투약 제형이다. 제1 입자군은 포유동물에 의한 섭취 시 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물의 실질적인 즉시 투약을 제공한다. 제1 입자군은 비코팅될 수 있거나 코팅제 및/또는 밀봉제를 포함할 수 있다. 제2 입자군은 상기 제제에서 총 용량의 중량을 기준으로 약 2% 내지 약 75%, 약 2.5% 내지 약 70%, 또는 약 40% 내지 약 70%의 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물을 포함하는 코팅된 입자를 하나 이상의 결합제와의 혼합물로 포함한다. 코팅제는 제2 용량의 방출 전에 섭취 후 약 2시간 내지 약 7시간의 지연을 제공하기에 충분한 양으로 약학적으로 허용가능한 성분을 포함한다. 적합한 코팅제는 하나 이상의 상이하게 분해가능한 코팅제, 예를 들면, 단독으로 또는 셀룰로스 유도체, 예를 들면, 에틸셀룰로스와 블렌딩된 pH 민감성 코팅제(장 코팅제), 예컨대, 아크릴 수지(예를 들면, 유드라기트(Eudragit)® EPO, 유드라기트® L30D-55, 유드라기트® FS 30D, 유드라기트® L100-55, 유드라기트® L100, 유드라기트® S100, 유드라기트® RD100, 유드라기트® E100, 유드라기트® L12.5, 유드라기트® S12.5, 유드라기트® NE30D, 유드라기트® NE 40D), 또는 임의의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제제의 상이한 방출을 제공하도록 변화가능한 두께를 갖는 비-장 코팅제를 포함한다.
많은 다른 유형의 조절 방출 시스템이 당업자에게 공지되어 있고 본원에 기재된 제제와 함께 사용되기에 적합하다. 이러한 전달 시스템의 예에는 예를 들면, 중합체에 기초한 시스템, 예컨대, 폴리락트산 및 폴리글리콜산, 폴리무수물 및 폴리카프로락톤; 다공성 매트릭스; 스테롤, 예컨대, 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르 및 지방산, 또는 중성 지방, 예컨대, 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드를 포함하는 지질인 비중합체에 기초한 시스템; 하이드로겔 방출 시스템; 실라스틱(silastic) 시스템; 펩티드계 시스템; 왁스 코팅제; 생부식성 투약 제형; 통상적인 결합제를 사용하는 압축된 정제 등이 포함된다. 예를 들면, 문헌(Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2 Ed., Vol. 1, pp. 209-214 (1990)); 문헌(Singh et al., En사이클로pedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 751-753 (2002)); 및 미국 특허 제4,327,725호, 제4,624,848호, 제4,968,509호, 제5,461,140호, 제5,456,923호, 제5,516,527호, 제5,622,721호, 제5,686,105호, 제5,700,410호, 제5,977,175호, 제6,465,014호 및 제6,932,983호(이들 각각은 참고로 구체적으로 도입됨)를 참조한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물의 입자 및 하나 이상의 분산제 또는 현탁제를 포함하는, 대상체에게 경구 투여될 약학 제제가 제공된다. 상기 제제는 현탁을 위한 산제 및/또는 과립제일 수 있고, 물과의 혼합 시 실질적으로 균일한 현탁액이 수득된다.
경구 투여용 액체 제제 투약 제형은 약학적으로 허용가능한 수성 경구 분산액, 유화액, 용액, 엘릭시르, 겔 및 시럽을 포함하나 이들로 한정되지 않는 군으로부터 선택된 수성 현탁액일 수 있다. 예를 들면, 문헌(Singh et al., En사이클로pedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 (2002))을 참조한다. 본원에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물의 입자 이외에, 액체 투약 제형은 첨가제, 예컨대, (a) 붕해제; (b) 분산제; (c) 습윤화제; (d) 하나 이상의 보존제; (e) 점도 향상제; (f) 하나 이상의 감미제; 및 (g) 하나 이상의 향미제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 수성 분산액은 결정성 억제제를 추가로 포함할 수 있다.
본원에 기재된 수성 현탁액 및 분산액은 문헌(The USP Pharmacists' Pharmacopeia (2005 edition, chapter 905))에 정의된 바와 같이 4시간 이상 동안 균질한 상태로 남아있을 수 있다. 균질성은 전체 조성물의 균질성을 측정하는 것과 일치하는 샘플링 방법에 의해 측정되어야 한다. 한 실시양태에서, 수성 현탁액은 1분 미만의 시간 동안 지속되는 물리적 교반에 의해 균질한 현탁액으로 재현탁될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 수성 현탁액은 45초 미만의 시간 동안 지속되는 물리적 교반에 의해 균질한 현탁액으로 재현탁될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 수성 현탁액은 30초 미만의 시간 동안 지속되는 물리적 교반에 의해 균질한 현탁액으로 재현탁될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 균질한 수성 분산액을 유지하기 위해 교반이 필요하지 않다.
수성 현탁액 및 분산액에서 사용될 붕해제의 예에는 전분, 예를 들면, 천연 전분, 예컨대, 옥수수 전분 또는 감자 전분, 예비젤라틴화된 전분, 예컨대, 네이셔날 1551 또는 아미젤®, 또는 나트륨 전분 글리콜레이트, 예컨대, 프로겔® 또는 엑스플로탭® 셀룰로스, 예컨대, 목재 생성물, 메틸결정성 셀룰로스, 예를 들면, 아비셀®, 아비셀® PH101, 아비셀® PH102, 아비셀® PH105, 엘세마® P100, 엘세마®, 비바셀®, 밍 티아®, 및 솔카-플록®, 메틸셀룰로스, 크로스카멜로스 또는 가교결합된 셀룰로스, 예컨대, 가교결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로스(Ac-Di-Sol®), 가교결합된 카복시메틸셀룰로스, 또는 가교결합된 크로스카멜로스; 가교결합된 전분, 예컨대, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교결합된 중합체, 예컨대, 크로스포비돈; 가교결합된 폴리비닐피롤리돈; 알기네이트, 예컨대, 알긴산 또는 알긴산의 염, 예컨대, 알긴산나트륨; 점토, 예컨대, 비검® HV(규산마그네슘알루미늄); 검, 예컨대, 아가, 구아, 로커스트 콩, 카라야, 펙틴 또는 트라가칸쓰; 나트륨 전분 글리콜레이트; 벤토나이트; 천연 스폰지; 계면활성제; 수지, 예컨대, 양이온 교환 수지; 시트러스 펄프; 라우릴황산나트륨; 조합 전분 중의 라우릴황산나트륨 등이 포함되나 이들로 한정되지 않는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 수성 현탁액 및 분산액에 적합한 분산제는 당분야에서 공지되어 있고, 예를 들면, 친수성 중합체, 전해질, 트윈® 60 또는 80, PEG, 폴리비닐피롤리돈(PVP; 플라스돈®으로서 상업적으로 공지되어 있음) 및 탄수화물에 기초한 분산제, 예컨대, 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스 에테르(예를 들면, HPC, HPC-SL 및 HPC-L), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스 에테르(예를 들면, HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M 및 HPMC K100M), 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 비결정성 셀룰로스, 규산마그네슘알루미늄, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체(플라스돈®, 예를 들면, S-630), 산화에틸렌 및 포름알데하이드와의 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 중합체(틸록사폴로서도 공지되어 있음), 폴록사머(예를 들면, 산화에틸렌과 산화프로필렌의 블록 공중합체인 플루로닉스 F68®, F88® 및 F108®); 및 폴록사민(예를 들면, 에틸렌디아민에의 산화프로필렌 및 산화에틸렌의 순차적 추가로부터 유래된 사작용성 블록 공중합체인 폴록사민 908®로서도 공지되어 있는 테트로닉 908®(바스프 코포레이션, 미국 뉴저지주 파시파니 소재))을 포함한다. 다른 실시양태에서, 분산제는 하기 물질들 중 하나를 포함하지 않는 군으로부터 선택된다: 친수성 중합체; 전해질; 트윈® 60 또는 80; PEG; 폴리비닐피롤리돈(PVP); 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스 에테르(예를 들면, HPC, HPC-SL 및 HPC-L); 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 에테르(예를 들면, HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC K100M 및 파마코트® USP 2910(신에츠)); 카복시메틸셀룰로스 나트륨; 메틸셀룰로스; 하이드록시에틸셀룰로스; 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트; 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트; 비결정성 셀룰로스; 규산마그네슘알루미늄; 트리에탄올아민; 폴리비닐 알코올(PVA); 산화에틸렌 및 포름알데하이드와의 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 중합체; 폴록사머(예를 들면, 산화에틸렌과 산화프로필렌의 블록 공중합체인 플루로닉스 F68®, F88® 및 F108®); 또는 폴록사민(예를 들면, 폴록사민 908®로서도 공지되어 있는 테트로닉 908®).
본원에 기재된 수성 현탁액 및 분산액에 적합한 습윤화제는 당분야에서 공지되어 있고 세틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들면, 상업적으로 입수가능한 트윈®, 예컨대, 트윈 20® 및 트윈 80®(아이씨아이 스페셜티 케미칼스(ICI Specialty Chemicals))), 및 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, 카보왁스 3350® 및 1450® 및 카보폴 934®(유니온 카바이드(Union Carbide))), 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 올레산나트륨, 라우릴황산나트륨, 나트륨 도큐세이트, 트리아세틴, 비타민 E TPGS, 타우로콜산나트륨, 시메티콘(simethicone), 포스포티딜콜린 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
본원에 기재된 수성 현탁액 또는 분산액에 적합한 보존제는 예를 들면, 소르브산칼륨, 파라벤(예를 들면, 메틸파라벤 및 프로필파라벤), 벤조산 및 이의 염, 파라하이드록시벤조산의 다른 에스테르, 예컨대, 부틸파라벤, 알코올, 예컨대, 에틸 알코올 또는 벤질 알코올, 페놀 화합물, 예컨대, 페놀, 또는 4차 화합물, 예컨대, 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 보존제는 미생물 성장을 억제하기에 충분한 농도로 투약 제형 내로 도입된다.
본원에 기재된 수성 현탁액 또는 분산액에 적합한 점성 향상제는 메틸 셀룰로스, 잔탄 검, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 플라스돈® S-630, 카보머, 폴리비닐 알코올, 알기네이트, 아카시아, 키토산 및 이들의 조합물을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 점성 향상제의 농도는 선택된 점성 향상제 및 원하는 점도에 의해 좌우될 것이다.
본원에 기재된 수성 현탁액 또는 분산액에 적합한 감미제의 예에는 예를 들면, 아카시아 시럽, 아세설팜 K, 알리탐, 아니스, 사과, 아스파르탐, 바나나, 바바로아, 베리, 까막까치밥나무, 버터스카치, 시트르산칼슘, 캄포르, 카라멜, 체리, 체리 크림, 초콜렛, 시나몬, 풍선껌, 시트러스, 시트러스 펀치, 시트러스 크림, 솜사탕, 코코아, 콜라, 쿨 체리, 쿨 시트러스, 사이클라메이트, 실라메이트, 덱스트로스, 유칼립투스, 유게놀, 프럭토스, 과일 펀치, 생강, 글리시르레티네이트, 감초(감초액) 시럽, 포도, 자몽, 꿀, 이소말트, 레몬, 라임, 레몬 크림, 일암모늄 글리르리지네이트(마그나스위트)®), 말톨, 만니톨, 단풍당, 머쉬멜로우, 멘톨, 민트 크림, 혼합된 베리, 네오헤스페리딘 DC, 네오탐, 오랜지, 배, 복숭아, 페퍼민트, 페퍼민트 크림, 프로스위트® 분말, 산딸기, 루트 비어, 럼주, 사카린, 사프롤, 소르비톨, 스페어민트, 스페어민트 크림, 딸기, 딸기 크림, 스테비아, 수크랄로스, 수크로스, 나트륨 사카린, 사카린, 아스파르탐, 아세설팜 칼슘, 만니톨, 탈린, 수크랄로스, 소르비톨, 스위스 크림, 타가토스, 탄제린, 타우마틴, 투티 프루이티, 바닐라, 호두, 수박, 야생 체리, 노루발풀, 자일리톨, 또는 이들 풍비 성분들의 임의의 조합물, 예를 들면, 아니스-멘톨, 체리-아니스, 시나몬-오랜지, 체리-시나몬, 초콜릿-민트, 꿀-레몬, 레몬-라임, 레몬-민트, 멘톨-유칼립투스, 오랜지-크림, 바닐라-민트, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 한 실시양태에서, 수성 액체 분산액은 이 수성 분산액의 약 0.001 부피% 내지 약 1.0 부피%의 농도로 감미제 또는 향미제를 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 수성 액체 분산액은 이 수성 분산액의 약 0.005 부피% 내지 약 0.5 부피%의 농도로 감미제 또는 향미제를 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 수성 액체 분산액은 이 수성 분산액의 약 0.01 부피% 내지 약 1.0 부피%의 농도로 감미제 또는 향미제를 포함할 수 있다.
액체 제제는 상기 나열된 첨가제들 이외에 당분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제도 포함할 수 있다. 예시적 유화제는 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 라우릴황산나트륨, 나트륨 도큐세이트, 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 타우로콜산, 포스포티딜콜린, 오일, 예컨대, 면실유, 땅콩유, 옥수수 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유, 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르, 또는 이들 물질들의 혼합물 등이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 약학 제제는 자가 유화 약물 전달 시스템(SEDDS)일 수 있다. 유화액은 하나의 혼화불가능한 상(phase)이 통상적으로 소적 형태로 또 다른 상에 분산되어 있는 분산액이다. 일반적으로, 유화액은 격렬한 기계적 분산에 의해 생성된다. 유화액 또는 미세유화액과 대조적으로 SEDDS는 임의의 외부 기계적 분산 또는 교반 없이 과량의 물에 첨가되었을 때 자발적으로 유화액을 형성한다. SEDDS의 장점은 소적을 용액 전체에 분포시키기 위해 약한 혼합만이 요구된다는 점이다. 추가로, 물 또는 수성 상은 투여 직전에 첨가될 수 있고, 이것은 불안정한 또는 소수성 활성 성분의 안정성을 보장한다. 따라서, SEDDS는 소수성 활성 성분의 경구 전달 및 비경구 전달을 위한 효과적인 전달 시스템을 제공한다. SEDDS는 소수성 활성 성분의 생체이용률의 개선을 제공할 수 있다. 자가 유화 투약 제형의 제조 방법은 당분야에서 공지되어 있고, 예를 들면, 미국 특허 제5,858,401호, 제6,667,048호 및 제6,960,563호(이들 각각은 참고로 구체적으로 도입됨)에 기재된 방법들을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
주어진 첨가제가 종종 상이한 당업자에 의해 상이하게 분류되거나 통상적으로 여러 상이한 기능들 중 임의의 기능을 위해 사용되기 때문에 본원에 기재된 수성 분산액 또는 현탁액에서 사용되는 상기 나열된 첨가제들 사이에 중복이 존재한다는 것을 인식해야 한다. 따라서, 상기 나열된 첨가제들은 본원에 기재된 제제에 포함될 수 있는 첨가제의 유형의 예로서만 간주되어야 하고 한정하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 이러한 첨가제의 양은 원하는 특정 성질에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
비강내 제제
비강내 제제는 당분야에서 공지되어 있고, 예를 들면, 미국 특허 제4,476,116호, 제5,116,817호 및 제6,391,452호(이들 각각은 참고로 구체적으로 도입됨)에 기재되어 있다. 이들 기법 및 당분야에서 잘 공지되어 있는 다른 기법에 따라 제조되는, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물을 포함하는 제제는 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 불화탄소, 및/또는 당분야에서 공지되어 있는 다른 가용화제 또는 분산제의 사용을 통해 식염수 중의 용액으로서 제조된다. 예를 들면, 문헌(Ansel, H. C. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sixth Ed. (1995))을 참조한다. 바람직하게는, 이들 조성물 및 제제는 적합한 무독성 약학적으로 허용가능한 성분의 사용을 통해 제조된다. 이들 성분들은 비강 투약 제형의 제조에서 당업자에게 공지되어 있고, 이들 중 일부는 당분야의 표준 참고문헌인 문헌(REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21st edition, 2005)에서 발견될 수 있다. 적합한 담체의 선택은 원하는 비강 투약 제형, 예를 들면, 용액, 현탁액, 연고 또는 겔의 정확한 성질에 의해 크게 좌우된다. 비강 투약 제형은 일반적으로 활성 성분 이외에 다량의 물을 함유한다. 소량의 다른 성분, 예컨대, pH 조절제, 유화제 또는 분산제, 보존제, 계면활성제, 겔화제, 또는 완충제 및 다른 안정화제 및 가용화제도 존재할 수 있다. 비강 투약 제형은 비강 분비물에 대한 등장성을 나타내어야 한다.
흡입에 의한 투여의 경우, 본원에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물은 에어로졸, 운무 또는 분말의 형태로 존재할 수 있다. 본원에 기재된 약학 조성물은 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 일산화탄소 또는 다른 적합한 기체의 사용을 통해 가압된 팩 또는 분사기로부터 에어로졸 분무 제시의 형태로 편리하게 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우, 투약 유닛은 계량된 양을 전달하기 위해 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서의 사용을 위해 본원에 기재된 화합물과 적합한 분말 기제, 예컨대, 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하는 캡슐 및 카트리지, 예를 들면, 젤라틴의 캡슐 및 카트리지가 제제화될 수 있다.
협측 제제
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물을 포함하는 협측 제제는 당분야에서 공지되어 있는 다양한 제제의 사용을 통해 투여될 수 있다. 예를 들면, 이러한 제제는 미국 특허 제4,229,447호, 제4,596,795호, 제4,755,386호 및 제5,739,136호(이들 각각은 참고로 구체적으로 도입됨)를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 또한, 본원에 기재된 협측 투약 제형은 이 투약 제형을 협측 점막에 부착시키는 작용을 하는 생부식성(가수분해성) 중합체 담체를 추가로 포함할 수 있다. 협측 투약 제형은 예정된 기간에 걸쳐 점진적으로 부식하도록 제작되고, 이때 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물의 전달은 본질적으로 신체 전체에 제공된다. 당업자에 의해 인식될 바와 같이, 협측 약물 전달은 경구 약물 투여에서 발생하는 단점, 예를 들면, 느린 흡수, 위장관에 존재하는 유체에 의한 활성제의 분해 및/또는 간에서의 제1 통과 불활성화를 피한다. 생부식성(가수분해성) 중합체 담체에 대하여, 원하는 약물 방출 프로파일이 손상되지 않고 상기 담체가 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물, 및 협측 투약 유닛에 존재할 수 있는 임의의 다른 성분과 상용가능한 한, 사실상 임의의 이러한 담체가 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 일반적으로, 상기 중합체 담체는 협측 점막의 습윤 표면에 부착되는 친수성(수용성 및 수팽윤성) 중합체를 포함한다. 본원에서 유용한 중합체 담체의 예에는 아크릴산 중합체 및 공중합체, 예를 들면, "카보머"(비.에프. 굿리치(B.F. Goodrich)로부터 입수될 수 있는 카보폴®이 이러한 중합체 중 하나임)로서 공지된 중합체가 포함된다. 다른 성분들도 본원에 기재된 협측 투약 제형 내로 도입될 수 있고 붕해제, 희석제, 결합제, 윤활제, 향미제, 착색제, 보존제 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 협측 또는 설하 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제, 로젠지 또는 겔의 형태를 취할 수 있다.
경피 제제
본원에 기재된 경피 제제는 당분야에서 기재되어 있는 다양한 장치의 이용을 통해 투여될 수 있다. 예를 들면, 이러한 장치는 미국 특허 제3,598,122호, 제3,598,123호, 제3,710,795호, 제3,731,683호, 제3,742,951호, 제3,814,097호, 제3,921,636호, 제3,972,995호, 제3,993,072호, 제3,993,073호, 제3,996,934호, 제4,031,894호, 제4,060,084호, 제4,069,307호, 제4,077,407호, 제4,201,211호, 제4,230,105호, 제4,292,299호, 제4,292,303호, 제5,336,168호, 제5,665,378호, 제5,837,280호, 제5,869,090호, 제6,923,983호, 제6,929,801호 및 제6,946,144호(이들 각각은 전체적으로 참고로 구체적으로 도입됨)에 기재된 장치를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
본원에 기재된 경피 투약 제형은 당분야에서 통상적으로 사용되는 일부 약학적으로 허용가능한 부형제를 도입할 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 경피 제제는 3종 이상의 성분을 포함한다: (1) 화학식 I, II 및 III 중 임의의 화학식의 화합물의 제제; (2) 침투 향상제; 및 (3) 수성 보조제. 또한, 경피 제제는 추가 성분, 예컨대, 겔화제, 크림 및 연고 기제 등(그러나, 이들로 한정되지 않음)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 경피 제제는 흡수를 향상시키고 경피 제제가 피부로부터 제거되는 것을 방지하기 위해 직포 또는 부직포 백킹 물질을 추가로 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 경피 제제는 피부 내로의 확산을 촉진하기 위해 포화된 또는 과포화된 상태를 유지할 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 경피 투여에 적합한 제제는 경피 전달 장치 및 경피 전달 패치를 사용할 수 있고, 중합체 또는 접착제에 용해되고/되거나 분산된 친유성 유화액 또는 완충된 수용액일 수 있다. 이러한 패치는 약제의 연속, 박동 또는 맞춤 전달을 위해 구축될 수 있다. 추가로, 본원에 기재된 화합물의 경피 전달은 이온영동성 패치 등에 의해 달성될 수 있다. 추가로, 경피 패치는 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물의 조절된 전달을 제공할 수 있다. 속도 조절 막을 사용하거나 상기 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 내에 포획함으로써 흡수 속도를 늦출 수 있다. 대조적으로, 흡수 향상제를 사용하여 흡수를 증가시킬 수 있다. 흡수 향상제 또는 담체는 피부를 통한 통과를 보조하는 흡수가능한 약학적으로 허용가능한 용매를 포함할 수 있다. 예를 들면, 경피 장치는 백킹 부재, 상기 화합물을 임의적으로 담체와 함께 함유하는 저장기, 임의적으로 상기 화합물을 조절되고 예정된 속도로 숙주의 피부에 연장된 시간 동안 전달하기 위한 속도 조절 차단막, 및 상기 장치를 피부에 고착시키기 위한 수단을 포함하는 붕대 형태로 존재한다.
주사가능한 제제
근육내, 피하 또는 정맥내 주사에 적합한 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc 중 임의의 화학식의 화합물을 포함하는 제제는 생리학적으로 허용가능한 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유화액, 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 멸균 산제를 포함할 수 있다. 적합한 수성 담체, 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예에는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 크레모포르 등), 이들의 적합한 혼합물, 식물유(예컨대, 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대, 에틸 올레에이트가 포함된다. 적절한 유동성은 예를 들면, 코팅제, 예컨대, 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 피하 주사에 적합한 제제는 첨가제, 예컨대, 보존제, 습윤화제, 유화제 및 분배제도 함유할 수 있다. 미생물의 성장의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예컨대, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 보장될 수 있다. 등장화제, 예컨대, 당, 염화나트륨 등을 포함시키는 것이 바람직할 수도 있다. 주사가능한 약학 제형의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 물질, 예컨대, 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴의 사용에 의해 달성될 수 있다.
정맥내 주사의 경우, 본원에 기재된 화합물은 수용액, 바람직하게는, 생리학적으로 상용가능한 완충제, 예컨대, 행크 용액, 링거 용액 또는 생리학적 식염수 완충제에서 제제화될 수 있다. 경점막 투여의 경우, 투과될 차단막에 적합한 침투제가 제제에서 사용된다. 이러한 침투제는 당분야에서 일반적으로 공지되어 있다. 다른 비경구 주사의 경우, 적절한 제제는 바람직하게는 생리학적으로 상용가능한 완충제 또는 부형제와 함께 수성 또는 비수성 용액을 포함할 수 있다. 이러한 부형제는 당분야에서 일반적으로 공지되어 있다.
비경구 주사는 볼루스 주사 또는 연속 관주를 포함할 수 있다. 주사용 제제는 첨가된 보존제를 갖는 유닛 투약 형태, 예를 들면, 앰플 또는 다회 용량 용기 내에 제공될 수 있다. 본원에 기재된 약학 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 멸균 현탁액, 용액 또는 유화액으로서 비경구 주사에 적합한 형태로 존재할 수 있고, 제제화제, 예컨대, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 비경구 투여용 약학 제제는 수용성 형태로 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가로, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방유, 예컨대, 참깨유, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대, 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드, 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 상기 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의적으로, 상기 현탁액은 화합물의 가용성을 증가시켜 고도로 농축된 용액의 제조를 가능하게 하는 적합한 안정화제 또는 물질을 함유할 수도 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예컨대, 멸균 발열원 무함유 물에 의해 재구성될 분말 형태로 존재할 수 있다.
다른 제제
특정 실시양태에서, 약학 화합물용 전달 시스템, 예를 들면, 리포좀 및 유화액이 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 조성물은 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 카보머(아크릴산 중합체), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 알긴산나트륨 및 덱스트란으로부터 선택된 점막접착성 중합체를 포함할 수도 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 국소 투여될 수 있고 다양한 국소 투여가능한 조성물, 예컨대, 용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 약물처리된 스틱, 향유(balm), 크림 또는 연고로 제제화될 수 있다. 이러한 약학 화합물은 가용화제, 안정화제, 긴장성 향상제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
또한, 본원에 기재된 화합물은 통상적인 좌약제 기제, 예컨대, 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드뿐만 아니라 합성 중합체, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈, PEG 등을 함유하는 직장 조성물, 예컨대, 관장제, 직장 겔, 직장 발포체, 직장 에어로졸, 좌약제, 젤리 좌약제 또는 정체 관장제로 제제화될 수 있다. 상기 조성물의 좌약제 제형에서, 임의적으로 코코아 버터와 함께 저융점 왁스, 예컨대, 지방산 글리세라이드의 혼합물(그러나, 이것으로 한정되지 않음)이 먼저 용융된다.
투약 방법 및 치료 요법의 예
본원에 기재된 화합물은 Btk 또는 이의 상동체의 억제를 위한, 또는 적어도 부분적으로 Btk의 억제로부터 이익을 얻을 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서 사용될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 질환들 또는 병태들 중 임의의 질환 또는 병태의 치료가 필요한 대상체에서 상기 질환 또는 병태를 치료하는 방법은 본원에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 및 IIIc의 화합물들 중 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 N-산화물, 약학적 활성 대사물질, 약학적으로 허용가능한 전구약물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물을 함유하는 약학 조성물을 치료 유효량으로 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 기재된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방 및/또는 치유 치료를 위해 투여될 수 있다. 치유 적용에서, 상기 조성물은 질환 또는 병태의 증상을 치유하거나 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로 상기 질환 또는 병태를 이미 앓고 있는 환자에게 투여된다. 이 용도에 효과적인 양은 질환 또는 병태의 중증도 및 경과, 선행 치료, 환자의 건강 상태, 체중 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 의존할 것이다. 상용적인 실험(용량 상승 임상시험을 포함하나 이것으로 한정되지 않음)으로 이러한 치료 유효량을 결정하는 것은 당분야의 기술 내에 있는 것으로 간주된다.
예방 적용에서, 본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물은 특정 질환, 장애 또는 병태에 민감하거나 이러한 질환, 장애 또는 병태를 앓을 위험에 있는 환자에게 투여된다. 이러한 양은 "예방 유효량 또는 예방 유효 용량"인 것으로 정의된다. 이 용도에서, 정확한 양은 마찬가지로 환자의 건강 상태, 체중 등에 의존한다. 상용적인 실험(용량 상승 임상시험을 포함하나 이것으로 한정되지 않음)으로 이러한 예방 유효량을 결정하는 것은 당분야의 기술 내에 있는 것으로 간주된다. 환자에서 사용될 때, 이 용도를 위한 유효량은 질환, 장애 또는 병태의 중증도 및 경과, 선행 치료, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 의존할 것이다.
환자의 상태가 개선되지 않는 경우, 환자의 질환 또는 병태의 증상을 호전시키거나 다른 방식으로 조절하거나 한정하기 위해 의사의 재량에 따라 화합물은 만성적으로, 즉 환자의 수명 지속기간 전체를 포함하는 연장된 기간 동안 투여될 수 있다.
환자의 상태가 개선되는 경우, 의사의 재량에 따라 화합물의 투여는 연속적으로 제공될 수 있거나, 대안적으로 투여되는 약물의 용량이 일정한 시간(즉, "휴약기") 동안 일시적으로 감소될 수 있거나 일시적으로 중단될 수 있다. 휴약기의 길이는 예를 들면, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 35일, 50일, 70일, 100일, 120일, 150일, 180일, 200일, 250일, 280일, 300일, 320일, 350일 또는 365일을 포함하는 2일 내지 1년일 수 있다. 휴약기 동안의 용량 감소는 예를 들면, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%를 포함하는 10% 내지 100%일 수 있다.
일단 환자의 상태가 개선되면, 필요에 따라 유지 용량이 투여된다. 그 후, 용량 또는 투여 빈도, 또는 이들 둘다는 개선된 질환, 장애 또는 병태가 유지되는 수준까지 증상의 함수로서 감소될 수 있다. 그러나, 환자는 증상의 임의의 재발 시 장기간의 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
이러한 양에 상응할 주어진 약제의 양은 구체적인 화합물, 질환 또는 병태 및 그의 중증도, 치료가 필요한 대상체 또는 숙주의 특성(예를 들면, 체중) 등과 같은 인자에 따라 변경될 것이지만, 그럼에도 불구하고, 예를 들면, 투여되는 구체적인 약제, 투여 경로, 치료되는 병태 및 치료될 대상체 또는 숙주를 포함하는, 사례 주변의 구체적인 환경에 따라 당분야에서 공지되어 있는 방식으로 관용적으로 결정될 수 있다. 그러나, 일반적으로, 성인 인간에 사용될 용량은 전형적으로 1일 당 0.02 mg 내지 5000 mg 또는 1일 당 약 1 mg 내지 1500 mg의 범위 내에 있을 것이다. 원하는 용량은 단회 용량으로서 편리하게 제공될 수 있거나, 동시적으로 (또는 단시간에 걸쳐) 또는 적절한 간격을 두고 투여되는 분할된 용량으로서, 예를 들면, 1일 당 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 하위용량으로서 편리하게 제공될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적절한 1일 용량은 1일 당 약 1 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적절한 1일 용량은 1일 당 약 2 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적절한 1일 용량은 1일 당 약 5 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적절한 1일 용량은 1일 당 약 10 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적절한 1일 용량은 1일 당 약 20 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적절한 1일 용량은 1일 당 약 30 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적절한 1일 용량은 1일 당 약 40 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적절한 1일 용량은 1일 당 약 50 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적절한 1일 용량은 1일 당 약 60 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적절한 1일 용량은 1일 당 약 70 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적절한 1일 용량은 1일 당 약 80 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적절한 1일 용량은 1일 당 약 90 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적절한 1일 용량은 1일 당 약 100 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적절한 1일 용량은 1일 당 약 150 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적절한 1일 용량은 1일 당 약 200 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적절한 1일 용량은 1일 당 약 250 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적절한 1일 용량은 1일 당 약 300 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적절한 1일 용량은 1일 당 약 350 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적절한 1일 용량은 1일 당 약 400 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적절한 1일 용량은 1일 당 약 500 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적절한 1일 용량은 1일 당 약 600 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적절한 1일 용량은 1일 당 약 700 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적절한 1일 용량은 1일 당 약 800 mg이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적절한 1일 용량은 체중 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 50 mg이다.
일부 실시양태에서, 투약 제형 중의 활성제의 1일 용량 또는 양은 개별 치료 요법에 대한 다수의 변수들에 기초하여 본원에 표시된 범위보다 더 낮거나 더 높다. 다양한 실시양태들에서, 1일 용량 및 유닛 용량은 사용되는 화합물의 활성, 치료되는 질환 또는 병태, 투여 방식, 개별 대상체의 요건, 치료되는 질환 또는 병태의 중증도, 및 의사의 판단을 포함하나 이들로 한정되지 않는 다수의 변수들에 따라 변경된다.
본원에 기재된 약학 조성물은 정확한 용량의 단일 투여에 적합한 유닛 투약 제형으로 존재할 수 있다. 유닛 투약 제형에서, 제제는 적절한 양의 하나 이상의 화합물을 함유하는 유닛 용량으로 분할된다. 유닛 용량은 분리된 양의 제제를 함유하는 팩키지의 형태로 존재할 수 있다. 비한정적 예는 팩키징된 정제 또는 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 내의 산제이다. 수성 현탁 조성물은 단회 용량의 재밀폐불가능한 용기 내에 팩키징될 수 있다. 대안적으로, 다회 용량의 재밀폐가능한 용기가 사용될 수 있고, 이 경우 보존제를 상기 조성물 중에 포함시키는 것이 전형적이다. 예를 들면, 비경구 주사용 제제는 앰플을 포함하나 이것으로 한정되지 않는 유닛 투약 제형으로 제공될 수 있거나 첨가된 보존제와 함께 다회 용량 용기 내에 제공될 수 있다.
상기 범위들은 단지 권장되는 범위일 뿐이고, 개별 치료 요법에 대한 변수의 수가 크기 때문에, 이들 권장된 값들로부터 상당히 벗어나는 것은 통상적이다. 이러한 용량은 사용되는 화합물의 활성, 치료될 질환 또는 병태, 투여 방식, 개별 대상체의 요건, 치료될 질환 또는 병태의 중증도, 및 의사의 판단을 포함하나 이들로 한정되지 않는 다수의 변수에 따라 변경될 수 있다.
이러한 치료 요법의 독성 및 치료 효능은 LD50(집단의 50%에게 치명적인 용량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료적으로 효과적인 용량)의 측정을 포함하나 이들로 한정되지 않는, 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 약학 절차에 의해 측정될 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이고, LD50과 ED50 사이의 비로서 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 세포 배양물 분석 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간에서 사용될 용량 범위를 결정하는 데에 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 용량은 바람직하게는 최소 독성을 나타내면서 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 용량은 사용되는 투약 제형 및 이용되는 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변경될 수 있다.
병용 치료
본원에 기재된 가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 조성물은 치료될 병태에 대한 그들의 치료 가치에 대해 선택되는 다른 잘 공지된 치료제와 병용될 수도 있다. 일반적으로, 본원에 기재된 조성물, 및 병용 치료가 이용되는 실시양태에서 다른 약제는 동일한 약학 조성물로 투여될 필요가 없고, 상이한 물리적 및 화학적 특성 때문에 상이한 경로에 의해 투여되어야 할 수 있다. 동일한 약학 조성물에서 적용가능한 경우 투여 방식 및 치료 타당성의 결정은 숙련된 임상의의 지식 내에 있다. 초기 투여는 당분야에서 공지되어 있는 확립된 프로토콜에 따라 수행될 수 있고, 그 후 관찰된 효과에 기초하여 용량, 투여 방식 및 투여 시간이 숙련된 임상의에 의해 변경될 수 있다.
특정 경우, 본원에 기재된 하나 이상의 가역적 또는 비가역적 Btk 억제제를 또 다른 치료제와 함께 투여하는 것이 적절할 수 있다. 예를 들면, 본원에 기재된 가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물들 중 하나를 제공받았을 때 환자에 의해 경험되는 부작용들 중 하나가 구토인 경우, 진토제를 초기 치료제와 함께 투여하는 것이 적절할 수 있다. 또는, 예를 들면, 본원에 기재된 화합물들 중 하나의 치료 효능은 보조제의 투여에 의해 향상될 수 있다(즉, 보조제는 그 자체로는 최소 치료 이익을 가질 수 있으나, 또 다른 치료제와 병용될 때 환자에 대한 전체 치료 이익이 향상된다). 또는, 예를 들면, 환자에 의해 경험되는 이익은 본원에 기재된 화합물들 중 하나를 치료 이익도 갖는 또 다른 치료제(치료 요법도 포함함)와 함께 투여함으로써 증가될 수 있다. 임의의 경우, 치료되는 질환, 장애 또는 병태와 관계없이, 환자에 의해 경험되는 전체 이익은 단순히 2개의 치료제들의 이익을 더한 것일 수 있거나, 환자는 상승작용적 이익을 경험할 수 있다.
사용된 화합물의 구체적인 선택은 주치의의 진단, 및 환자의 상태 및 적절한 치료 프로토콜에 대한 그의 판단에 의존할 것이다. 화합물은 질환, 장애 또는 병태의 성질, 환자의 상태 및 사용된 화합물의 실제 선택에 따라 동시에(예를 들면, 동시적으로, 본질적으로 동시적으로 또는 동일한 치료 프로토콜 내에서) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 치료 프로토콜 동안 각각의 치료제의 투여 순서 및 투여 반복 횟수의 결정은 치료되는 질환 및 환자의 상태의 평가 후 숙련된 의사의 지식 내에 있다.
약물들이 병용 치료에서 사용될 때 치료 유효 용량이 변경될 수 있다는 것은 당업자에게 공지되어 있다. 병용 치료 요법에서 사용되는 약물 및 다른 약제의 치료 유효 용량을 실험적으로 결정하는 방법은 문헌에 기재되어 있다. 예를 들면, 독성 부작용을 최소화하기 위한 메트로놈 투약의 이용, 즉 보다 빈번한 보다 낮은 용량의 제공은 문헌에 광범위하게 기재되어 있다. 병용 치료는 환자의 임상 관리를 보조하기 위해 다양한 시간에서 시작되고 중단되는 주기적 치료도 포함한다.
본원에 기재된 병용 치료의 경우, 공-투여되는 화합물들의 용량은 물론 사용되는 공-약물의 종류, 사용되는 구체적인 약물, 치료되는 질환 또는 병태 등에 따라 변경될 것이다. 추가로, 하나 이상의 생물학적 활성제와 함께 공-투여되는 경우, 본원에서 제공된 화합물은 생물학적 활성제(들)와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 주치의는 생물학적 활성제(들)와 함께 단백질을 투여하는 적절한 순서를 결정할 것이다.
임의의 경우, 다수의 치료제들(이들 중 하나는 본원에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물임)은 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여될 수 있다. 동시에 투여되는 경우, 다수의 치료제들은 단일 통합된 제형 또는 다수의 제형(예를 들면, 단일 환제로서, 또는 2개의 별도의 환제로서)으로 제공될 수 있다, 치료제들 중 하나가 다회 용량으로 제공될 수 있거나, 치료제 둘다가 다회 용량으로서 제공될 수 있다. 동시에 투여되지 않는 경우, 다회 용량들 사이의 시간은 0주 초과 내지 4주 미만일 수 있다. 추가로, 병용 방법, 조성물 및 제제는 2개의 약제들만의 사용으로 한정되지 않고, 다수의 치료제 조합의 이용도 예상된다.
경감시키고자 하는 병태(들)를 치료하거나, 예방하거나 호전시키기 위한 투약 요법은 다양한 인자들에 따라 변경될 수 있다고 생각된다. 이들 인자들은 대상체가 앓고 있는 장애뿐만 아니라, 대상체의 연령, 체중, 성별, 식습관 및 의학적 상태도 포함한다. 따라서, 실제로 이용된 투약 요법은 광범위하게 변경될 수 있으므로 본원에 기재된 투약 요법들을 벗어날 수 있다.
본원에 개시된 병용 치료를 구성하는 약제들은 조합된 투약 제형, 또는 실질적으로 동시적인 투여를 위한 별도의 투약 제형일 수 있다. 상기 병용 치료를 구성하는 약제들은 순차적으로 투여될 수도 있고, 이때 치료 화합물은 2 단계 투여를 필요로 하는 요법에 의해 투여된다. 상기 2 단계 투여 요법은 활성제들의 순차적인 투여 또는 별도의 활성제들의 분리된 투여를 필요로 할 수 있다. 다수의 투여 단계들 사이의 시간은 각각의 약제의 성질, 예컨대, 약제의 효능, 가용성, 생체이용률, 혈장 수명 및 동력학적 프로파일에 따라 수분 내지 수시간일 수 있다. 표적 분자 농도의 일주기 변화도 최적 용량 간격을 결정할 수 있다.
추가로, 본원에 기재된 화합물은 부가적 또는 상승작용적 이익을 환자에게 제공할 수 있는 절차와 함께 이용될 수도 있다. 예를 들면, 환자는 본원에 기재된 방법에서 치료 및/또는 예방 이익을 찾을 것으로 예상되고, 이때 본원에 개시된 화합물의 약학 조성물 및/또는 다른 치료제와의 병용은 개체가 특정 질환 또는 병태와 상호관련되어 있는 것으로 공지되어 있는 돌연변이체 유전자의 보균자인지를 결정하기 위한 유전 시험과 조합된다.
본원에 기재된 화합물 및 병용 치료는 질환 또는 병태의 발생 전, 발생 동안 또는 발생 후에 투여될 수 있고, 화합물을 함유하는 조성물의 투여 시간은 변경될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 상기 화합물은 예방제로서 사용될 수 있고, 질환 또는 병태의 발생을 예방하기 위해 병태 또는 질환을 발생시킬 성향을 갖는 대상체에게 연속적으로 투여될 수 있다. 상기 화합물 및 조성물은 증상의 발병 동안 또는 발병 후 가능한 신속히 대상체에게 투여될 수 있다. 상기 화합물의 투여는 증상의 발병의 처음 48시간 이내, 증상의 발병의 처음 6시간 이내, 또는 증상의 발병의 3시간 이내에 시작될 수 있다. 초기 투여는 실용적인 임의의 경로, 예를 들면, 정맥내 주사, 볼루스 주사, 5분 내지 약 5시간에 걸친 관주, 환제, 캡슐, 경피 패치, 협측 전달 등, 또는 이들의 조합을 통해 달성될 수 있다. 화합물은 질환의 치료에 필요한 시간, 예를 들면, 약 1개월 내지 약 3개월 동안 질환 또는 병태의 발병이 검출되거나 의심되는 후 가능한 신속히 투여되어야 한다. 치료 기간은 대상체마다 변경될 수 있고, 상기 기간은 공지되어 있는 기준의 이용을 통해 결정될 수 있다. 예를 들면, 화합물 또는 화합물을 함유하는 제제는 2주 이상, 약 1개월 내지 약 5년, 또는 약 1개월 내지 약 3년 동안 투여될 수 있다.
가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물과 병용되는 예시적 치료제
대상체가 자가면역 질환, 염증성 질환 또는 알레르기 질환을 앓고 있거나 앓을 위험에 있는 경우, 가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물은 임의의 조합으로 하기 치료제들 중 하나 이상의 치료제와 함께 사용될 수 있다: 면역억제제(예를 들면, 타크롤리무스, 사이클로스포린, 라파미신, 메토트렉세이트, 사이클로포스프아미드, 아자티오프린, 머캡토푸린, 마이콜페놀레이트 또는 FTY720), 글루코코르티코이드(예를 들면, 프레드니손, 코르티손 아세테이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 플루드로코르티손 아세테이트, 데옥시코르티코스테론 아세테이트, 알도스테론), 비-스테로이드성 소염 약물(예를 들면, 살리실레이트, 아릴알칸산, 2-아릴 프로피온산, N-아릴안쓰라닐산, 옥시캄, 콕십 또는 설폰아닐라이드), 콕스-2 특이적 억제제(예를 들면, 발데콕십, 셀레콕십 또는 로페콕십), 레플루노마이드, 골드 티오글루코스, 골드 티오말레이트, 아우로핀, 설파살라진, 하이드록시클로로퀴닌, 미노사이클린, TNF-α 결합 단백질(예를 들면, 인플릭시맙, 에타네르셉트 또는 아달리무맙), 아바타셉트, 아나킨라, 인터페론-β, 인터페론-γ, 인터류킨-2, 알레르기 백신, 항히스타민, 항류코트리엔, 베타-작용제, 테오필린 또는 항콜린작용제.
대상체가 B 세포 증식성 장애(예를 들면, 형질 세포 골수종)을 앓고 있거나 앓을 위험에 있는 경우, 상기 대상체는 하나 이상의 다른 항암제와의 임의의 조합으로 가역적 또는 비가역적 Btk 억제제로 치료될 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 항암제는 전구아폽토시스제이다. 항암제의 예에는 임의의 하기 항암제들이 포함되나 이들로 한정되지 않는다: 고시폴(gossyphol), 게나센스(genasense), 폴리페놀 E, 클로로푸신(Chlorofusin), 모든 트랜스-레티노산(ATRA), 브리오스타틴(bryostatin), 종양 괴사 인자 관련 아폽토시스 유도 리간드(TRAIL), 5-아자-2'-데옥시사이티딘, 모든 트랜스-레티노산, 독소루비신, 빈크리스틴, 에토포사이드, 겜시타빈, 이마티닙(글리벡®), 겔다나마이신, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신(17-AAG), 플라보피리돌, LY294002, 보르테조밉, 트라스투주맙, BAY 11-7082, PKC412 또는 PD184352, 마이크로튜불 형성을 향상시키고 안정화시킴으로써 작용하는 잘 공지된 항암 약물인 탁솔™("파클리탁셀"로도 지칭됨), 및 탁솔™의 유사체, 예컨대, 탁소테레™. 공통된 구조 특징으로서 기본 탁산 골격을 갖는 화합물도 안정화된 마이크로튜불로 인해 G2-M 기에서 세포를 정지시키는 능력을 갖는 것으로 밝혀졌고, 본원에 기재된 화합물과 함께 암을 치료하는 데에 유용할 수 있다.
가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물과 병용될 항암제의 추가 예에는 미토겐-활성화된 단백질 키나제 신호전달의 억제제, 예를 들면, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 워트만닌 또는 LY294002; Syk 억제제; mTOR 억제제; 및 항체(예를 들면, 리툭산)가 포함된다.
가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물과 병용될 수 있는 다른 항암제는 하기 항암제들을 포함한다: 아드리아마이신, 닥티노마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 시스플라틴, 아시비신(acivicin); 아클라루비신(aclarubicin); 아코다졸(acodazole) 하이드로클로라이드; 아크로닌(acronine); 아도젤레신(adozelesin); 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신(ambomycin); 아메탄트론(ametantrone) 아세테이트; 아미노글루테티마이드(aminoglutethimide); 암사크린(amsacrine); 아나스트로졸; 안쓰라마이신; 아스파라긴분해효소; 아스페를린(asperlin); 아자시티딘(azacitidine); 아제테파(azetepa); 아조토마이신(azotomycin); 바티마스타트(batimastat); 벤조데파(benzodepa); 비칼루타마이드(bicalutamide); 비산트렌(bisantrene) 하이드로클로라이드; 비스나파이드(bisnafide) 디메실레이트; 비젤레신(bizelesin); 블레오마이신(bleomycin) 설페이트; 브레퀴나르(brequinar) 나트륨; 브로피리민(bropirimine); 부설판; 칵티노마이신(cactinomycin); 칼루스테론(calusterone); 카라세마이드(caracemide); 카르베티머(carbetimer); 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신(carubicin) 하이드로클로라이드; 카르젤레신(carzelesin); 세데핀골(cedefingol); 클로람부실; 시롤레마이신(cirolemycin); 클라드리빈; 크리스나톨(crisnatol) 메실레이트; 사이클로포스프아미드; 사이타라빈; 다카르바진; 다우노루비신 하이드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴(dexormaplatin); 데자구아닌(dezaguanine); 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온(diaziquone); 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 드롤록시펜(droloxifene); 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론(dromostanolone) 프로피오네이트; 두아조마이신(duazomycin); 에다트렉세이트(edatrexate); 에플로르니틴(eflornithine) 하이드로클로라이드; 엘사미트루신(elsamitrucin); 엔로플라틴(enloplatin); 엔프로메이트(enpromate); 에피프로피딘(epipropidine); 에피루비신(epirubicin) 하이드로클로라이드; 에르불로졸(erbulozole); 에소루비신(esorubicin) 하이드로클로라이드; 에스트라무스틴(estramustine); 에스트라무스틴 인산나트륨; 에타니다졸(etanidazole); 에토포사이드; 에토포사이드 포스페이트; 에토프린(etoprine); 파드로졸(fadrozole) 하이드로클로라이드; 파자라빈(fazarabine); 펜레티나이드(fenretinide); 플록수리딘(floxuridine); 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루오로시타빈(flurocitabine); 포스퀴돈(fosquidone); 포스트리에신(fostriecin) 나트륨; 겜시타빈; 겜시타빈 하이드로클로라이드; 하이드록시우레아; 이다루비신 하이드로클로라이드; 이포스프아미드; 이이모포신(iimofosine); 인터류킨 II(재조합 인터류킨 II 또는 rIL2를 포함함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-1a; 인터페론 감마-1b; 이프로플라틴(iproplatin); 이리노테칸 하이드로클로라이드; 란레오타이드(lanreotide) 아세테이트; 레트로졸(letrozole); 류프롤라이드(leuprolide) 아세테이트; 리아로졸(liarozole) 하이드로클로라이드; 로메트렉솔(lometrexol) 나트륨; 로무스틴; 로속산트론(losoxantrone) 하이드로클로라이드; 마소프로콜(masoprocol); 메이탄신(maytansine); 메클로르에타민(mechlorethamine) 하이드로클로라이드; 메게스트롤(megestrol) 아세테이트; 멜렌게스트롤(melengestrol) 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴(menogaril); 머캡토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린(metoprine); 메투레데파(meturedepa); 미틴도마이드(mitindomide); 미토카르신(mitocarcin); 미토크로민(mitocromin); 미토길린(mitogillin); 미토말신(mitomalcin); 미토마이신; 미토스페르(mitosper); 미토탄(mitotane); 미톡산트론 하이드로클로라이드; 마이코페놀산; 노코다졸(nocodazole); 노갈라마이신(nogalamycin); 오르마플라틴(ormaplatin); 옥시수란(oxisuran); 페가스파르가제; 펠리오마이신(peliomycin); 펜타무스틴(pentamustine); 페플로마이신(peplomycin) 설페이트; 퍼포스프아미드(perfosfamide); 피포브로만(pipobroman); 피포설판(piposulfan); 피록산트론(piroxantrone) 하이드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄(plomestane); 포르피머(porfimer) 나트륨; 포르피로마이신(porfiromycin); 프레드니무스틴; 프로카르바진(procarbazine) 하이드로클로라이드; 퓨로마이신; 퓨로마이신 하이드로클로라이드; 피라조푸린(pyrazofurin); 리보프린(riboprine); 로글레티마이드(rogletimide); 사핀골(safingol); 사핀골 하이드로클로라이드; 세무스틴(semustine); 심트라젠(simtrazene); 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신(sparsomycin); 스피로게르마늄(spirogermanium) 하이드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴(spiroplatin); 스트렙토니그린(streptonigrin); 스트렙토조신; 설포페누르(sulofenur); 탈리소마이신(talisomycin); 테코갈란(tecogalan) 나트륨; 테가푸르; 텔록산트론(teloxantrone) 하이드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포사이드; 테록시론(teroxirone); 테스토락톤(testolactone); 티아미프린(thiamiprine); 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민(tirapazamine); 토레미펜(toremifene) 시트레이트; 트레스톨론(trestolone) 아세테이트; 트리시리빈(triciribine) 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸(tubulozole) 하이드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파(uredepa); 바프레오타이드(vapreotide); 베르테포르핀(verteporfin); 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신(vindesine); 빈데신 설페이트; 비네피딘(vinepidine) 설페이트; 빈글리시네이트(vinglycinate) 설페이트; 빈류로신(vinleurosine) 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘(vinrosidine) 설페이트; 빈졸리딘(vinzolidine) 설페이트; 보로졸(vorozole); 제니플라틴(zeniplatin); 지노스타틴(zinostatin); 조루비신(zorubicin) 설페이트.
가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물과 병용될 수 있는 다른 항암제는 하기 항암제들을 포함한다: 20-epi-1, 25 디하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론(abiraterone); 아클라루비신(aclarubicin); 아실풀벤(acylfulvene); 아데시페놀(adecypenol); 아도젤레신(adozelesin); 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴(ambamustine); 아미독스(amidox); 아미포스틴(amifostine); 아미노레불린산; 암루비신(amrubicin); 암사크린; 아나그렐라이드; 아나스트로졸; 안드로그라폴라이드(andrographolide); 혈관신생 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스(antarelix); 항-배화(dorsalizing) 형태형성 단백질-1; 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 항네오플라스톤(antineoplaston); 안티센스 올리고뉴클레오타이드; 아피디콜린(aphidicolin) 글리시네이트; 아폽토시스 유전자 조절제; 아폽토시스 조절제; 퓨린결여산(apurinic acid); 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 탈아미노효소(deaminase); 아설아크린(asulacrine); 아타메스탄(atamestane); 아트리무스틴(atrimustine); 악시나스타틴(axinastatin) 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론(azasetron); 아자톡신(azatoxin); 아자티로신(azatyrosine); 박카틴(baccatin) III 유도체; 발라놀(balanol); 바티마스타트(batimastat); BCR/ABL 길항제; 벤조클로린(benzochlorins); 벤조일스타우로스포린(benzoylstaurosporine); 베타 락탐 유도체; 베타 알레틴(alethine); 베타클라마이신(betaclamycin) B; 베툴린산(betulinic acid); bFGF 억제제; 비칼루타마이드(bicalutamide); 비산트렌(bisantrene); 비사지리디닐스퍼민(bisaziridinylspermine); 비스나파이드(bisnafide); 비스트라텐(bistratene) A; 비젤레신(bizelesin); 브레플레이트(breflate); 브로피리민(bropirimine); 부도티탄(budotitane); 부티오닌 설폭스이민(buthionine sulfoximine); 칼시포트리올(calcipotriol); 칼포스틴(calphostin) C; 캄포테신 유도체; 카나리폭스(canarypox) IL-2; 카페시타빈; 카르복스아미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; 카레스트(CaRest) M3; CARN 700; 연골로부터 유래된 억제제; 카르젤레신(carzelesin); 카세인(casein) 인산화효소 억제제(ICOS); 카스타노스퍼민(castanospermine); 세크로핀(cecropin) B; 세트로렐릭스(cetrorelix); 클로를린(chlorlins); 클로로퀴녹살린(chloroquinoxaline) 설폰아미드; 시카프로스트(cicaprost); 시스-포르피린(cis-porphyrin); 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸(clotrimazole); 콜리스마이신(collismycin) A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴(combretastatin) A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나제닌(conagenin); 크람베스시딘(crambescidin) 816; 크리스나톨(crisnatol); 크립토파이신(cryptophycin) 8; 크립토파이신 A 유도체; 쿠라신(curacin) A; 사이클로펜탄쓰라퀴논(cyclopentanthraquinones); 사이클로플라탐(cycloplatam); 시페마이신(cypemycin); 사이타라빈 옥포스페이트(ocfosfate); 세포용해성 인자; 시토스타틴(cytostatin); 다클릭시마브(dacliximab); 데시타빈(decitabine); 데하이드로디뎀닌(dehydrodidemnin) B; 데스로렐린(deslorelin); 덱사메타손; 덱시포스프아미드(dexifosfamide); 덱스라족산(dexrazoxane); 덱스베라파밀(dexverapamil); 디아지쿠온; 디뎀닌(didemnin) B; 디독스(didox); 디에틸노르스퍼민(diethylnorspermine); 디하이드로-5-아자시티딘; 9-디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도코사놀(docosanol); 돌라세트론(dolasetron); 독시플루리딘(doxifluridine); 드롤록시펜(droloxifene); 드로나비놀(dronabinol); 듀오카르마이신(duocarmycin) SA; 에브셀렌(ebselen); 에코무스틴(ecomustine); 에델포신(edelfosine); 에드레콜로마브(edrecolomab); 에플오르니틴(eflornithine); 엘레멘(elemene); 에미테푸르(emitefur); 에피루비신; 에프리스테라이드(epristeride); 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 작용제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸(etanidazole); 에토포사이드 포스페이트; 엑세메스탄(exemestane); 파드로졸(fadrozole); 파자라빈(fazarabine); 펜레티나이드(fenretinide); 필그람스팀(filgrastim); 피나스테라이드(finasteride); 플라보피리돌(flavopiridol); 플레젤라스틴(flezelastine); 플루아스테론(fluasterone); 플루다라빈; 플루오로다우노루니신(fluorodaunorunicin) 하이드로클로라이드; 포르페니멕스(forfenimex); 포르메스탄(formestane); 포스트리에신(fostriecin); 포테무스틴(fotemustine); 가돌리늄 텍사피린(gadolinium texaphyrin); 질산갈륨; 갈로시타빈(galocitabine); 가니렐릭스(ganirelix); 젤라틴분해효소(gelatinase) 억제제; 겜시타빈; 글루타티온 억제제; 헵설팜(hepsulfam); 헤레굴린(heregulin); 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이퍼리신(hypericin); 이반드론산(ibandronic acid); 이다루비신; 이독시펜(idoxifene); 이드라만톤(idramantone); 일모포신(ilmofosine); 일로마스타트(ilomastat); 이미다조아크리돈(imidazoacridones); 이미퀴모드(imiquimod); 면역자극 펩티드; 인슐린, 예컨대, 성장 인자 1 수용체 억제제; 인터페론 작용제; 인터페론; 인터류킨; 이오벤구안; 요오도독소루비신(iododoxorubicin); 이포메아놀(ipomeanol), 4-; 이로플락트(iroplact); 이르소글라딘(irsogladine); 이소벤가졸(isobengazole); 이소호모할리콘드린(isohomohalicondrin) B; 이타세트론(itasetron); 자스플라키놀라이드(jasplakinolide); 카할라라이드(kahalalide) F; 라멜라린(lamellarin)-N 트리아세테이트; 란레오타이드(lanreotide); 레이나마이신(leinamycin); 레노그라스팀; 렌티난(lentinan) 설페이트; 렙톨스타틴(leptolstatin); 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 벽혈병 알파 인터페론; 류프롤라이드 + 에스트로겐 + 프로게스테론; 류프로렐린(leuprorelin); 레바미솔(levamisole); 리아로졸(liarozole); 선형 폴리아민 유사체; 친유성 이당류 펩티드; 친유성 백금 화합물; 리소클린아미드(lissoclinamide) 7; 로바플라틴(lobaplatin); 롬브리신(lombricine); 로메트렉솔(lometrexol); 로니다민(lonidamine); 로속산트론(losoxantrone); 로바스타틴(lovastatin); 록소리빈(loxoribine); 루르토테칸(lurtotecan); 루테튬 텍사피린(lutetium texaphyrin); 리소필린(lysofylline); 용해성 펩티드; 마이탄신(maitansine); 만노스타틴(mannostatin) A; 마리마스타트(marimastat); 마소프로콜(masoprocol); 마스핀(maspin); 매트릴라이신(matrilysin) 억제제; 매트리스 금속단백질분해효소 억제제; 메노가릴(menogaril); 메르바론(merbarone); 메테렐린(meterelin); 메티오닌분해효소(methioninase); 메토클로프라마이드(metoclopramide); MIF 억제제; 미페프리스톤(mifepristone); 밀테포신(miltefosine); 미리모스팀(mirimostim); 불일치된 이중 가닥 RNA; 미토구아존(mitoguazone); 미토락톨(mitolactol); 미토마이신 유사체; 미토나파이드(mitonafide); 미토톡신(mitotoxin) 섬유모세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론(mitoxantrone); 모파로텐(mofarotene); 몰그라모스팀(molgramostim); 단일클론 항체, 인간 융모막 성선자극호르몬; 일인지질 A + 마이코박테리움 세포벽 sk; 모피다몰(mopidamol); 다중 약물 내성 유전자 억제제; 다중 종양 억제제 1에 기초한 요법; 머스타드 항암제; 마이카페록사이드(mycaperoxide) B; 마이코박테리움 세포벽 추출물; 마이리아포론(myriaporone); N-아세틸디날린(acetyldinaline); N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린(nafarelin); 나그레스팁(nagrestip); 날록손 + 펜타조신; 나파빈(napavin); 나프테르핀(naphterpin); 나르토그라스팀(nartograstim); 네다플라틴(nedaplatin); 네모루비신(nemorubicin); 네리드론산(neridronic acid); 중성 내부펩티드분해효소(endopeptidase); 닐루타마이드; 니사마이신(nisamycin); 산화질소 조절제; 니트록사이드 항산화제; 니트룰린(nitrullyn); O6-벤질구아닌; 옥트레오타이드(octreotide); 오키세논(okicenone); 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤(onapristone); 온단세트론; 오라신(oracin); 경구 사이토카인 유도제; 오르마플라틴(ormaplatin); 오사테론(osaterone); 옥살리플라틴; 옥사우노마이신(oxaunomycin); 팔라우아민(palauamine); 팔미토일리족신(palmitoylrhizoxin); 파미드론산(pamidronic acid); 파낙시트리올(panaxytriol); 파노미펜(panomifene); 파라박틴(parabactin); 파젤립틴(pazelliptine); 페가스파르가제; 페그필그라스팀(pegfilgrastim); 펠데신(peldesine); 펜토산 폴리황산나트륨; 펜토스타틴(pentostatin); 펜트로졸(pentrozole); 퍼플루브론(perflubron); 퍼포스프아미드(perfosfamide); 페릴릴(perillyl) 알코올; 페나지노마이신(phenazinomycin); 페닐아세테이트; 인산분해효소(phosphatase) 억제제; 피시바닐(picibanil); 필로카르핀(pilocarpine) 하이드로클로라이드; 피라루비신(pirarubicin); 피리트렉심(piritrexim); 플라세틴(placetin) A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성화제 억제제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트리아민 착물; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신(porfiromycin); 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 억제제; 단백질 A에 기초한 면역 조절제; 단백질 인산화효소 C 억제제; 단백질 인산화효소 C 억제제, 마이크로알갈(microalgal); 단백질 인산분해효소 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 가인산분해효소(phosphorylase) 억제제; 푸르푸린(purpurins); 피라졸로아크리딘; 피리독실화된 헤모글로빈 폴리옥시에틸에리에(polyoxyethylerie) 접합체; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론(ramosetron); ras 파르네실 단백질 전달효소 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 탈메틸화된 레텔립틴(retelliptine); 레늄(rhenium) Re 186 에티드로네이트(etidronate); 리족신(rhizoxin); 리보자임; RII 레틴아미드(retinamide); 로글레티마이드(rogletimide); 로히투킨(rohitukine); 로무르타이드(romurtide); 로퀴니멕스(roquinimex); 루비기논(rubiginone) B1; 루복실(ruboxyl); 사핑골(safingol); 사인토핀(saintopin); SarCNU; 사르코파이톨(sarcophytol) A; 사르그라모스팀; Sdi 1 미메틱(mimetics); 세무스틴(semustine); 노화 유래 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 전달도입 억제제; 신호 전달도입 조절제; 단일쇄 항원 결합 단백질; 시조피란(sizofiran); 소부족산(sobuzoxane); 나트륨 보로카프테이트(borocaptate); 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤(solverol); 소마토메딘(somatomedin) 결합 단백질; 소네르민(sonermin); 스파르포스산(sparfosic acid); 스피카마이신(spicamycin) D; 스피로무스틴(spiromustine); 스플레노펜틴(splenopentin); 스폰기스타틴(spongistatin) 1; 스쿠알아민(squalamine); 줄기세포 억제제; 줄기세포 분열 억제제; 스티피아미드(stipiamide); 스트로멜라이신(stromelysin) 억제제; 설피노신(sulfinosine); 초활성 혈관활성 장 펩티드 길항제; 수라디스타(suradista); 수라민(suramin); 스와인소닌(swainsonine); 합성 글리코스아미노글리칸; 탈리무스틴(tallimustine); 타목시펜 메티오다이드(tamoxifen methiodide); 타우로무스틴(tauromustine); 타자로텐(tazarotene); 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨(tellurapyrylium); 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테모졸로마이드; 테니포사이드; 테트라클로로데카옥사이드(tetrachlorodecaoxide); 테트라조민(tetrazomine); 탈리블라스틴(thaliblastine); 티오코랄린(thiocoraline); 트롬보포이에틴(thrombopoietin); 트롬보포이에틴 미메틱; 티말파신(thymalfasin); 티모포이에틴(thymopoietin) 수용체 작용제; 티모트리난(thymotrinan); 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린(etiopurpurin); 티라파자민; 티타노센(titanocene) 비클로라이드; 톱센틴(topsentin); 토레미펜(toremifene); 전능 줄기세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인(tretinoin); 트리아세틸유리딘(triacetyluridine); 트리시리빈(triciribine); 트리메트렉세이트(trimetrexate); 트립토렐린; 트로피세트론(tropisetron); 투로스테라이드(turosteride); 티로신 인산화효소 억제제; 티르포스틴(tyrphostins); UBC 억제제; 우베니멕스(ubenimex); 비뇨생식동(urogenital sinus) 유래 성장 억제 인자; 유로인산화효소(urokinase) 수용체 길항제; 바프레오타이드(vapreotide); 바리올린(variolin) B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 요법; 벨라레솔(velaresol); 베라민(veramine); 베르딘(verdins); 베르테포르핀(verteporfin); 비노렐빈; 빈살틴(vinxaltine); 비탁신(vitaxin); 보로졸(vorozole); 자노테론(zanoterone); 제니플라틴(zeniplatin); 질라스코르브(zilascorb); 및 지노스타틴 스티말라머(zinostatin stimalamer).
가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물과 병용될 수 있는 다른 항암제는 알킬화제, 항대사물질, 천연 생성물, 또는 호르몬, 예를 들면, 질소 머스타드(예를 들면, 메클로로에타민, 사이클로포스프아미드, 클로람부실 등), 알킬 설포네이트(예를 들면, 부설판), 니트로소우레아(예를 들면, 카무스틴, 로무스틴 등), 또는 트리아젠(데카바진 등)을 포함한다. 항대사물질의 예에는 엽산 유사체(예를 들면, 메토트렉세이트) 또는 피리미딘 유사체(예를 들면, 사이타라빈), 퓨린 유사체(예를 들면, 머캡토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴)가 포함되나 이들로 한정되지 않는다.
가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물과 병용될 수 있는 천연 생성물의 예에는 빈카 알칼로이드(예를 들면, 빈블라스틴, 빈크리스틴), 에피포도필필로톡신(예를 들면, 에토포사이드), 항생제(예를 들면, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신), 효소(예를 들면, L-아스파라기나제), 또는 생물학적 반응 변경제(예를 들면, 인터페론 알파)가 포함되나 이들로 한정되지 않는다.
가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물과 병용될 수 있는 알킬화제의 예에는 질소 머스타드(예를 들면, 메클로로에타민, 사이클로포스프아미드, 클로람부실, 멜팔란 등), 에틸렌이민 및 메틸멜라민(예를 들면, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 설포네이트(예를 들면, 부설판), 니트로소우레아(예를 들면, 카무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신 등), 또는 트리아젠(데카바진 등)이 있으나 이들로 한정되지 않는다. 항대사물질의 예에는 엽산 유사체(예를 들면, 메토트렉세이트) 또는 피리미딘 유사체(예를 들면, 플루오로우라실, 플록소유리딘, 사이타라빈), 퓨린 유사체(예를 들면, 머캡토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴)가 포함되나 이들로 한정되지 않는다.
가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물과 병용될 수 있는 호르몬 및 길항제의 예에는 아드레노코르티코스테로이드(예를 들면, 프레드니손), 프로게스틴(예를 들면, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트), 에스트로겐(예를 들면, 디에틸스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올), 항에스트로겐(예를 들면, 타목시펜), 안드로겐(예를 들면, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론), 항안드로겐(예를 들면, 플루타마이드) 및 고나도트로핀 방출 호르몬 유사체(예를 들면, 류프롤라이드)가 포함되나 이들로 한정되지 않는다. 암의 치료 또는 예방을 위해 본원에 기재된 방법 및 조성물에서 사용될 수 있는 다른 물질은 백금 배위 착물(예를 들면, 시스플라틴, 카보블라틴), 안쓰라세네디온(예를 들면, 미톡산트론), 치환된 우레아(예를 들면, 하이드록시우레아), 메틸 하이드라진 유도체(예를 들면, 프로카바진), 아드레노코르티칼 억제제(예를 들면, 미토탄, 아미노글루테티마이드)를 포함한다.
안정화된 마이크로튜불로 인해 G2-M 기에서 세포를 정지시킴으로써 작용하고 가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물과 병용될 수 있는 항암제의 예에는 하기 시판되는 약물들 및 개발중인 약물들이 포함되나 이들로 한정되지 않는다: 에르불로졸(Erbulozole)(R-55104로서도 공지되어 있음), 돌라스타틴(Dolastatin) 10(DLS-10 및 NSC-376128로서도 공지되어 있음), 미보불린 이세티오네이트(Mivobulin isethionate)(CI-980으로서도 공지되어 있음), 빈크리스틴, NSC-639829, 디스코데르몰라이드(Discodermolide)(NVP-XX-A-296으로서도 공지되어 있음), ABT-751(애보트(Abbott); E-7010으로서도 공지되어 있음), 알토르하이르틴(Altorhyrtins)(예컨대, 알토르하이르틴 A 및 알토르하이르틴 C), 스폰기스타틴(예컨대, 스폰기스타틴 1, 스폰기스타틴 2, 스폰기스타틴 3, 스폰기스타틴 4, 스폰기스타틴 5, 스폰기스타틴 6, 스폰기스타틴 7, 스폰기스타틴 8 및 스폰기스타틴 9), 세마도틴(Cemadotin) 하이드로클로라이드(LU-103793 및 NSC-D-669356으로서도 공지되어 있음), 에포틸론(Epothilones)(예컨대, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C(데스옥시에포틸론(desoxyepothilone) A 또는 dEpoA로서도 공지되어 있음), 에포틸론 D(KOS-862, dEpoB 및 데스옥시에포틸론 B로도 지칭됨), 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-산화물, 에포틸론 A N-산화물, 16-아자-에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 B(BMS-310705로서도 공지되어 있음), 21-하이드록시에포틸론 D(데스옥시에포틸론 F 및 dEpoF로서도 공지되어 있음), 26-플루오로에포틸론), 아우리스타틴(Auristatin) PE(NSC-654663으로서도 공지되어 있음), 소블리도틴(Soblidotin)(TZT-1027로서도 공지되어 있음), LS-4559-P(파마샤(Pharmacia); LS-4577로서도 공지되어 있음), LS-4578(파마샤; LS-477-P로서도 공지되어 있음), LS-4477(파마샤), LS-4559(파마샤), RPR-112378(아벤티스(Aventis)), 빈크리스틴 설페이트, DZ-3358(다이이키(Daiichi)), FR-182877(푸지사와(Fujisawa); WS-9885B로서도 공지되어 있음), GS-164(타케다(Takeda)), GS-198(타케다), KAR-2(헝가리언 아카데미 오프 사이언시스(Hungarian Academy of Sciences)), BSF-223651(BASF; ILX-651 및 LU-223651로서도 공지되어 있음), SAH-49960(릴리(Lilly)/노바티스(Novartis)), SDZ-268970(릴리/노바티스), AM-97(아르매드(Armad)/쿄와 하코(Kyowa Hakko)), AM-132(아르매드), AM-138(아르매드/쿄와 하코), IDN-5005(인데나(Indena)), 크립토파이신(Cryptophycin) 52(LY-355703으로서도 공지되어 있음), AC-7739(아지노모토(Ajinomoto); AVE-8063A 및 CS-39.HCI로서도 공지되어 있음), AC-7700(아지노모토; AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCI 및 RPR-258062A로서도 공지되어 있음), 비틸레부아미드(Vitilevuamide), 투불라이신(Tubulysin) A, 카나덴솔(Canadensol), 센타우레이딘(Centaureidin)(NSC-106969로서도 공지되어 있음), T-138067(툴라릭(Tularik); T-67, TL-138067 및 TI-138067로서도 공지되어 있음), COBRA-1(파커 휴스 인스티튜트(Parker Hughes Institute); DDE-261 및 WHI-261로서도 공지되어 있음), H10(칸사스 주립 대학(Kansas State University)), H16(칸사스 주립 대학), 온코시딘(Oncocidin) A1(BTO-956 및 DIME로서도 공지되어 있음), DDE-313(파커 휴스 인스티튜트), 피지아놀라이드(Fijianolide) B, 라울리말라이드(Laulimalide), SPA-2(파커 휴스 인스티튜트), SPA-1(파커 휴스 인스티튜트; SPIKET-P로서도 공지되어 있음), 3-IAABU(사이토스켈렉톤(Cytoskeleton)/마운트 시나이 의과대학(Mt. Sinai School of Medicine); MF-569로서도 공지되어 있음), 나르코신(Narcosine)(NSC-5366으로서도 공지되어 있음), 나스카핀(Nascapine), D-24851(아스타 메디카(Asta Medica)), A-105972(애보트(Abbott)), 헤미아스테를린(Hemiasterlin), 3-BAABU(사이토스켈렉톤/마운트 시나이 의과대학; MF-191로서도 공지되어 있음), TMPN(아리조나 주립 대학), 바나도센(Vanadocene) 아세틸아세토네이트, T-138026(툴라릭), 몬사트롤(Monsatrol), 인다노신(Indanocine)(NSC-698666으로서도 공지되어 있음), 3-lAABE(사이토스켈렉톤/마운트 시나이 의과대학), A-204197(애보트), T-607(툴라릭; T-900607로서도 공지되어 있음), RPR-115781(아벤티스(Aventis)), 엘레우테로빈(Eleutherobins)(예컨대, 데스메틸엘레우테로빈, 데사에틸엘레우테로빈, 이소엘레우테로빈 A 및 Z-엘레우테로빈), 카리바에오시드(Caribaeoside), 카리바에올린(Caribaeolin), 할리콘드린(Halichondrin) B, D-64131(아스타 메디카(Asta Medica)), D-68144(아스타 메디카), 디아존아미드(Diazonamide) A, A-293620(애보트), NPI-2350(네레우스(Nereus)), 타칼로놀라이드(Taccalonolide) A, TUB-245(아벤티스), A-259754(애보트), 디오조스타틴(Diozostatin), (-)-페닐아히스틴(Phenylahistin)(NSCL-96F037로서도 공지되어 있음), D-68838(아스타 메디카), D-68836(아스타 메디카), 미요세베린(Myoseverin) B, D-43411(젠타리스(Zentaris), D-81862로서도 공지되어 있음), A-289099(애보트), A-318315(애보트), HTI-286(SPA-110, 트리플루오로아세테이트로서도 공지되어 있음)(와이어쓰(Wyeth)), D-82317(젠타리스), D-82318(젠타리스), SC-12983(NCI), 레스베라스타틴(Resverastatin) 인산나트륨, BPR-OY-007(국립보건원) 및 SSR-250411(사노피(Sanofi)).
대상체가 혈전색전성 장애(예를 들면, 뇌졸중)을 앓고 있거나 앓을 위험에 있는 경우, 상기 대상체는 하나 이상의 다른 항혈전색전성 물질과의 임의의 조합으로 사용되는 가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물로 치료될 수 있다. 항혈전색전성 물질의 예에는 임의의 하기 물질들이 포함되나 이들로 한정되지 않는다: 혈전용해제(예를 들면, 알테플라제 아니스트레플라제(alteplase anistreplase), 스트렙토키나제, 유로키나제, 또는 조직 플라스미노겐 활성화제), 헤파린, 틴자파린(tinzaparin), 와파린(warfarin), 다비가트란(dabigatran)(예를 들면, 다비가트란 에텍실레이트(dabigatran etexilate)), 인자 Xa 억제제(예를 들면, 폰다파리눅스(fondaparinux), 드라파리눅스(draparinux), 리바록사반(rivaroxaban), DX-9065a, 오타믹사반(otamixaban), LY517717 또는 YM150), 티클로피딘(ticlopidine), 클로피도그렐(clopidogrel), CS-747(프라수그렐(prasugrel), LY640315), 지멜라가트란(ximelagatran) 또는 BIBR 1048.
키트/제품
본원에 기재된 치료 적용에서 사용될 키트 및 제품도 본원에 기재되어 있다. 이러한 키트는 본원에 기재된 방법에서 사용될 별개의 요소들 중 하나를 각각 포함하는 하나 이상의 용기, 예컨대, 바이알, 튜브 등을 수용하도록 구획화되어 있는 담체, 포장물 또는 용기를 포함할 수 있다. 이러한 용기는 예를 들면, 병, 바이알, 주사기 및 시험 튜브를 포함한다. 상기 용기는 매우 다양한 재료, 예컨대, 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다.
본원에서 제공된 제품은 포장재를 함유한다. 약품을 포장하는 데에 사용되는 포장재는 당업자에게 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 미국 특허 제5,323,907호, 제5,052,558호 및 제5,033,252호를 참조한다. 약학 포장재의 예에는 블리스터 팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 주사기, 병, 및 선택된 제제 및 의도된 투여 방식 및 치료에 적합한 임의의 포장재가 포함되나 이들로 한정되지 않는다. 본원에서 제공된 화합물 및 조성물의 다수의 제제들이 Btk의 억제에 의해 이익을 얻거나 Btk가 증상 또는 원인에 대한 매개자 또는 기여자인 임의의 질환, 장애 또는 병태에 대한 다양한 치료제로서 고려된다.
예를 들면, 용기(들)는 임의적으로 조성물 중에 또는 본원에 개시된 또 다른 약제와 함께 본원에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 용기(들)는 임의적으로 멸균 출입구를 갖는다(예를 들면, 용기는 피하 주사 바늘에 의해 천공될 수 있는 마개를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있다). 이러한 키트는 임의적으로 본원에 기재된 방법에서의 그의 사용에 관한 확인 설명 또는 표지 또는 지시와 함께 화합물을 포함한다.
키트는 본원에 기재된 화합물의 사용에 대한 상업적 및 사용자 관점에서 볼 때 바람직한 다양한 물질들(예컨대, 임의적으로 농축된 형태의 시약, 및/또는 장치) 중 하나 이상을 각각 갖는 하나 이상의 추가 용기를 포함할 수 있다. 이러한 물질의 비한정적 예에는 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 주사기; 내용물 및/또는 사용에 대한 지시를 나열하는 담체, 포장물, 용기, 바이알 및/또는 튜브 표지; 및 사용에 대한 지시를 갖는 포장 삽입물이 포함되나 이들로 한정되지 않는다. 지시 세트도 전형적으로 포함될 것이다.
표지는 용기 상에 존재할 수 있거나 용기와 회합되어 있을 수 있다. 표지는 표지를 형성하는 문자, 숫자 또는 다른 부호가 용기 그 자체에 부착되어 있거나, 성형되어 있거나 식각되어 있는 경우 용기 상에 존재할 수 있고; 표지는 용기를 보유하는 그릇 또는 담체 내에, 예를 들면, 포장 삽입물로서 존재할 때 용기와 회합되어 있을 수 있다. 표지는 내용물이 특정 치료 적용을 위해 사용될 것이라는 것을 표시하는 데에 사용될 수 있다. 표지는 내용물의 사용, 예컨대, 본원에 기재된 방법에서의 사용에 대한 지시도 표시할 수 있다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 본원에서 제공된 화합물을 함유하는 하나 이상의 유닛 투약 제형을 함유할 수 있는 팩 또는 분배기 장치 내에 제공될 수 있다. 상기 팩은 예를 들면, 금속 또는 플라스틱 포일을 함유할 수 있다(예컨대, 블리스터 팩). 상기 팩 또는 분배기 장치는 투여에 대한 지시를 동반할 수 있다. 상기 팩 또는 분배기는 약제의 제조, 사용 및 판매를 규제하는 정부 관청에 의해 규정된 제형으로 용기와 회합된 안내문도 동반할 수 있는데, 상기 안내문은 약물의 제형이 상기 관청에 의해 인간 또는 수의학적 투여용으로 승인받았다는 것을 반영한다. 이러한 안내문은 예를 들면, 처방 약물에 대한 미국 식약청에 의해 승인된 표지, 또는 승인된 제품 삽입물일 수 있다. 상용가능한 약학 담체 내에 제제화된, 본원에서 제공된 화합물을 함유하는 조성물도 제조되어 적절한 용기 내에 배치될 수 있고 표시된 병태의 치료를 위해 표지될 수 있다.
실시예
하기 구체적인 비한정적 실시예는 단지 실례로서 간주되어야 하고 어떠한 방식으로든 본 개시내용을 한정하지 않는다. 추가 상세한 설명 없이도, 당업자가 본원의 설명에 기초하여 본 개시내용을 최대한으로 이용할 수 있다고 생각된다. 본원에서 인용된 모든 공개문헌은 전체적으로 본원에 참고로 도입된다. URL 또는 다른 이러한 식별자 또는 주소가 언급되는 경우, 이러한 식별자는 변화할 수 있고 인터넷 상의 구체적인 정보도 변천될 수 있지만, 동등한 정보가 인터넷 검색에 의해 발견될 수 있다고 생각된다. 이에 대한 언급은 이러한 정보의 입수가능성 및 공개적 배포를 입증한다.
실시예 1: (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(8)의 합성
Figure pat00066
N2 하에 0℃에서 DCM(10 ㎖) 중의 Bn2NH를 DCM(60 ㎖) 중의 4,6-디클로로-5-니트로피리미딘(7 g, 36 mmol) 및 TEA(10 ㎖, 72 mmol)의 교반된 용액에 2시간에 걸쳐 적가하였다. 교반을 30분 동안 계속한 후, 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 희석하였다. 층을 분리하고 수성 층을 DCM(50 ㎖ X 3)으로 추출하였다. 모은 유기 층을 물(100 ㎖ X 2) 및 염수(100 ㎖ X 1)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. N,N-디벤질-6-클로로-5-니트로피리미딘-4-아민(1)(12.8 g, 100%)을 갈색 슬러리로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 355.
tert-부틸 3-아미노페닐카바메이트(4.2 g, 20.0 mmol)를 디옥산(100 ㎖) 중의 N,N-디벤질-6-클로로-5-니트로피리미딘-4-아민(1)(7.0 g, 19.7 mmol) 및 TEA(5.5 ㎖, 40 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 70℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응을 실온까지 냉각시킨 후, 물(150 ㎖)을 도입하였다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(50 ㎖ X 2)로 추출하였다. 모은 유기 층을 물(150 ㎖ X 2) 및 염수(100 ㎖ X 1)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 건조될 때까지 농축하였다. tert-부틸 3-(6-(디벤질아미노)-5-니트로피리미딘-4-일아미노)페닐카바메이트(2)(9.2 g, 88%)를 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 527.
Fe 분말(9.8 g, 175 mmol), NH4Cl(18.7 g, 350 mmol), 100 ㎖ MeOH 및 20 ㎖ H2O를 100 ㎖ THF 중의 tert-부틸 3-(6-(디벤질아미노)-5-니트로피리미딘-4-일아미노)페닐카바메이트(2)(9.2 g, 17.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 50℃에서 7시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 100 ㎖까지 농축하고 EtOAc(80 ㎖ X 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 물(100 ㎖ X 2) 및 염수(100 ㎖ X 1)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조한 후, 진공 중에서 건조될 때까지 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 중의 0% 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 갈색 고체로서 tert-부틸 3-(5-아미노-6-(디벤질아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐카바메이트(3)(4.0 g, 46.1%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 497.
80 ㎖ 무수 DCM 중의 tert-부틸 3-(5-아미노-6-(디벤질아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐카바메이트(3)(4.0 g, 8.1 mmol) 및 TEA(2 ㎖, 14.5 mmol)의 용액을 N2 하에 0℃까지 냉각시키고, 10 ㎖ 무수 DCM 중의 트리포스겐(1.2 g, 4.0 mmol)을 2시간 동안 적가하였다. 추가 1시간 동안 교반한 후, 반응을 물(100 ㎖)로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고 물(100 ㎖ X 2) 및 염수(100 ㎖ X 1)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조한 후, 진공 중에서 건조될 때까지 농축하였다. tert-부틸 3-(6-(디벤질아미노)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐카바메이트(4)(3.0 g, 71%)를 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 523.
3.0 g Pd(OH)2/C(20 중량%) 및 6 방울의 농축 HCl을 120 ㎖ MeOH 중의 tert-부틸 3-(6-(디벤질아미노)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐카바메이트(4)(3.0 g, 5.7 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 플라스크로부터 공기를 제거하기 위한 2회 진공/H2 주기 후, 교반된 혼합물을 수소 대기 하에 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 진공 중에서 건조될 때까지 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중의 0% 내지 5% 메탄올)로 정제하여 백색 고체로서 tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐카바메이트(5)(1.5 g, 76%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 343.
4-페녹시페닐보론산(1.05 g, 4.9 mmol), Cu(OAc)2(320 mg, 1.8 mmol) 및 피리딘(1 ㎖, 12.7 mmol)을 16 ㎖ 무수 DMF 중의 tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐카바메이트(5)(600 mg, 1.8 mmol) 및 400 mg 4Å MS의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 O2 대기 하에 37℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 물(100 ㎖)로 희석하고 EtOAc(50 ㎖ X 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 물(100 ㎖ X 2) 및 염수(100 ㎖ X 1)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조한 후, 건조될 때까지 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중의 0% 내지 5% 메탄올)로 정제하여 갈색 고체로서 tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐카바메이트(6)(404 mg, 45%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 511.
2 ㎖ TFA를 8 ㎖ DCM 중의 tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐카바메이트(6)(404 mg, 0.8 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 건조될 때까지 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM(0.3% Et3N) 중의 0% 내지 5% 메탄올)로 정제하여 황색 고체로서 6-아미노-9-(3-아미노페닐)-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(7)(325 mg, 100%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 411.
N2 하에 0.5 ㎖ 옥살릴 클로라이드를 3 ㎖ 무수 CH3CN 중의 4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 하이드로클로라이드(81 mg, 0.49 mmol) 및 1 방울의 DMF의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공 중에서 건조될 때까지 농축하였다. 생성된 고체를 2 ㎖ 무수 DCM에 용해시키고 빙수조 내에서 3 ㎖ 무수 DCM 중의 6-아미노-9-(3-아미노페닐)-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(7)(100 mg, 0.24 mmol) 및 1 방울의 TEA의 교반된 용액에 옮겼다. 2시간 동안 교반한 후, 반응을 MeOH로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 건조될 때까지 농축하고 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중의 0% 내지 5% 메탄올)로 예비정제한 후, 물 중의 10% 내지 95% 아세토니트릴(0.1% TFA)을 사용하는 길슨(Gilson)으로 정제하여 백색 고체로서 (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(8)(61 mg, 48%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.56 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.32 (m, 6H), 7.25 - 7.07 (m, 5H), 6.84 - 6.65 (m, 1H), 6.46 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.02 - 3.87 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.78 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z (M+1) 522.
실시예 2: (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔아미드(9)의 합성
Figure pat00067
실시예 1에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔아미드(9)(29 mg, 28%)를 중간체 7(80 mg, 0.19 mmol) 및 (E)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일 클로라이드로부터 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.58 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.39 (m, 5H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 5H), 6.85 - 6.73 (m, 1H), 6.49 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 4.23 - 3.96 (m, 2H), 2.86 (s, 4H), 0.87 (d, J = 30.2 Hz, 4H). LC-MS (ESI): m/z (M+1) 548.
실시예 3: (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(사이클로부틸(메틸)아미노)부트-2-엔아미드(10)의 합성
Figure pat00068
실시예 1에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(사이클로부틸(메틸)아미노)부트-2-엔아미드(10)(29 mg, 27%)를 중간체 7(80 mg, 0.19 mmol) 및 (E)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일 클로라이드로부터 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.29 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.38 (m, 5H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.09 (m, 5H), 6.82 - 6.65 (m, 1H), 6.27 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.14 - 2.93 (m, 2H), 2.92 - 2.75 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.99 - 1.90 (m, 2H), 1.87 - 1.68 (m, 2H), 1.69 - 1.50 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z (M+1) 562.
실시예 4: N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)아크릴아미드(11)의 합성
Figure pat00069
실시예 1에 기재된 방식과 유사한 방식으로, N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)아크릴아미드(11)(33 mg)를 중간체 7 및 아크릴오일 클로라이드로부터 분취-HPLC 정제 후 회백색 고체인 TFA 염으로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 449.
실시예 5: (E)-N-(3-(6-아미노-7-(4-클로로페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(14)의 합성
Figure pat00070
4-클로로페닐보론산(413 mg, 2.64 mmol), Cu(OAc)2(160 mg, 0.88 mmol) 및 피리딘(1 ㎖)을 무수 DMF(10 ㎖) 중의 tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐카바메이트(5)(300 mg, 0.88 mmol) 및 4Å MS(300 mg)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 O2 대기 하에 35℃에서 밤새 가열하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 물(50 ㎖)로 희석하고 EtOAc(30 ㎖ X 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드 중의 0% 내지 5% 메탄올)로 정제하여 tert-부틸 3-(6-아미노-7-(4-클로로페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐카바메이트(12)(234 mg, 59.1%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 453/455.
TFA(2 ㎖)를 DCM(8 ㎖) 중의 tert-부틸 3-(6-아미노-7-(4-클로로페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐카바메이트(12)(234 mg, 0.52 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드(0.3% Et3N) 중의 0% 내지 5% 메탄올)로 정제하여 갈색 고체(13)(180 mg, 98.9%)로서 6-아미노-9-(3-아미노페닐)-7-(4-클로로페닐)-7H-푸린-8(9H)-온을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 353/355.
1 방울의 DMF를 무수 아세토니트릴(5 ㎖) 중의 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 하이드로클로라이드 염(94 mg, 0.57 mmol)의 현탁액에 첨가한 후 (COCl)2(0.5 ㎖, 5.3 mmol)를 도입하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 농축하고 무수 DCM(2 ㎖)에 용해시킨 후, DCM(2 ㎖) 중의 6-아미노-9-(3-아미노페닐)-7-(4-클로로페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(13)(100 mg, 0.28 mmol)의 용액을 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응을 MeOH(2 ㎖)로 켄칭하였다. 용매를 제거하고 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드(0.3% Et3N) 중의 0% 내지 10% 메탄올)로 예비정제한 후, 분취 HPLC(RP, C18, 물(0.2% NH3.H2O) 중의 10% 내지 95% 아세토니트릴)로 정제하여 백색 고체로서 (E)-N-(3-(6-아미노-7-(4-클로로페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(14)(25 mg, 19.1%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 464/466. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.57 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 - 7.45 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 - 6.65 (m, 1H), 6.46 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.01 - 3.87 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.78 (s, 3H).
실시예 6: (E)-N-(3-(6-아미노-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(17)의 합성
Figure pat00071
실시예 5에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-N-(3-(6-아미노-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(17)(26 mg)를 중간체 5 및 3-메톡시-4-메틸페닐보론산으로부터 시작하여 3 단계로 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 474. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.57 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 - 6.69 (m, 1H), 6.46 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
실시예 7: (E)-N-(3-(6-아미노-7-(4-클로로페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(디메틸아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(27)의 합성
Figure pat00072
CH2Cl2(50 ㎖) 중의 디-tert-부틸 디카보네이트(15.8 g, 72.5 mmol)의 용액을 무수 CH2Cl2(150 ㎖) 중의 3-니트로아닐린(10 g, 72.5 mmol), 트리에틸아민(10 ㎖) 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(4.42 g, 36.3 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하고 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 중의 0% 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서 8.3 g(수율 48%)의 tert-부틸 3-니트로페닐카바메이트(18)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 237.
DMF(50 ㎖) 중의 tert-부틸 3-니트로페닐카바메이트(18)(8.3 g, 34.9 mmol)의 용액을 0℃에서 DMF(80 ㎖) 중의 NaH(광유 중의 60% 분산액, 2.1 g, 41.8 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, CH3I(4.9 ㎖, 52.35 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 물(200 ㎖)로 희석하고 DCM(60 ㎖ X 3)으로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하여 황색 고체로서 8.8 g(수율 100%)의 tert-부틸 메틸(3-니트로페닐)카바메이트(19)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 253.
tert-부틸 메틸(3-니트로페닐)카바메이트(19)(8.8 g, 34.9 mmol), 10% 차콜 상 팔라듐(880 mg) 및 THF-MeOH(80 ㎖/80 ㎖)를 함유하는 환저 플라스크를 배기하고 수소로 3회 씻어내었다. 혼합물을 수소 대기 하에 밤새 격렬히 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통한 여과로 제거하고 여과액을 증발시켜 황색 고체로서 7 g(수율 91%)의 tert-부틸 3-아미노페닐(메틸)카바메이트(20)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 223.
Et3N(6 ㎖)을 디옥산(100 ㎖) 중의 tert-부틸 3-아미노페닐(메틸)카바메이트(20)(4.6 g, 20.8 mmol) 및 N,N-디벤질-6-클로로-5-니트로피리미딘-4-아민(1)(7 g, 19.8 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 용매를 증발시킨 후, 물(200 ㎖) 및 EA(100 ㎖)를 도입하였다. 유기 층을 분리하고 EA(60 ㎖ X 2)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 중의 0% 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서 6.7 g(수율 63%)의 tert-부틸 3-(6-(디벤질아미노)-5-니트로피리미딘-4-일아미노)페닐(메틸)카바메이트(21)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 541.
Fe 분말(3.47 g, 62 mmol) 및 NH4Cl(6.63 g, 124 mmol)을 THF/MeOH/H2O(100 ㎖/50 ㎖/30 ㎖) 중의 tert-부틸 3-(6-(디벤질아미노)-5-니트로피리미딘-4-일아미노)페닐(메틸)카바메이트(21)(6.7 g, 12.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 EtOAc(30 ㎖ X 3)로 추출하고 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하여 황색 고체로서 tert-부틸 3-(5-아미노-6-(디벤질아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐(메틸)카바메이트(22)(6 g, 수율 95%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 511.
무수 DCM(20 ㎖) 중의 트리포스겐(722 mg, 2.43 mmol)의 용액을 N2 대기 하에 0℃에서 무수 DCM(40 ㎖) 중의 tert-부틸 3-(5-아미노-6-(디벤질아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐(메틸)카바메이트(22)(3.1 g, 6.08 mmol) 및 TEA(1.75 ㎖, 12.16 mmol)의 교반된 용액에 1시간 동안 적가하였다. 교반을 1시간 동안 계속한 후, 반응을 물(10 ㎖)로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 중의 0% 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 밝은 갈색 고체로서 tert-부틸 3-(6-(디벤질아미노)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(23)(3 g, 92%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 537.
Pd(OH)2/C(3 g, 20 중량%) 및 6 방울의 농축 HCl을 MeOH(120 ㎖) 중의 tert-부틸 3-(6-(디벤질아미노)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(23)(3 g, 5.6 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2(2 X)로 퍼징한 후, H2 대기 하에 60℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용매를 진공 중에서 제거하여 밝은 황색 고체로서 tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(24)(1.9 g, 95%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 357.
실시예 5에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-N-(3-(6-아미노-7-(4-클로로페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(디메틸아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(27)(55 mg)를 tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(24)로부터 3 단계로 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 478/480. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.12 (s, 1H), 7.71 - 7.52 (m, 5H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.65 (dt, J = 15.2, 6.0 Hz, 1H), 6.11 - 5.90 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.91 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.04 (s, 6H).
실시예 8: (E)-N-(3-(6-아미노-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(디메틸아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(30)의 합성
Figure pat00073
실시예 5에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-N-(3-(6-아미노-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(디메틸아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(30)(26 mg)를 중간체 24 및 3-메톡시-4-메틸페닐보론산으로부터 출발하여 3 단계로 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 488. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.11 (s, 1H), 7.71 - 7.55 (m, 3H), 7.33 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 - 6.59 (m, 1H), 6.03 (m, 1H), 5.74 (br, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.91 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.04 (s, 6H).
실시예 9: (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(디메틸아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(33)의 합성
Figure pat00074
4-페녹시페닐보론산(1.08 g, 5.06 mmol), Cu(OAc)2(307 mg, 1.68 mmol) 및 피리딘(1 ㎖)을 무수 DMF(10 ㎖) 중의 tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(24)(600 mg, 1.68 mmol) 및 4Å MS(800 mg)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 O2 대기 하에 37℃에서 밤새 가열하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 물(30 ㎖)로 희석하고 EtOAc(10 ㎖ X 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드 중의 0% 내지 5% 메탄올)로 정제하여 밝은 황색 고체로서 tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(31)(450 mg, 51%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 525.
TFA(2 ㎖)를 DCM(8 ㎖) 중의 tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(31)(450 mg, 0.86 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드(0.3% Et3N) 중의 0% 내지 10% 메탄올)로 정제하여 6-아미노-9-(3-(메틸아미노)페닐)-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(32)(364 mg, 100%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 425.
1 방울의 DMF를 아세토니트릴(5 ㎖) 중의 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 하이드로클로라이드 염(95 mg, 0.57 mmol)의 현탁액에 첨가한 후, (COCl)2(0.25 ㎖, 2.86 mmol)를 도입하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축하고 DCM(2 ㎖)에 용해시킨 후, DCM(2 ㎖) 중의 6-아미노-9-(3-(메틸아미노)페닐)-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(32)(100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응을 MeOH(2 ㎖)로 켄칭하였다. 용매를 제거하고 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드 중의 0% 내지 10% 메탄올(1% Et3N))로 예비정제한 후, 분취 HPLC(RP, C18, 물 중의 10% 내지 95% 아세토니트릴(0.2% NH3))로 정제하여 백색 고체로서 (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(디메틸아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(33)(60 mg, 47%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 536. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.11 (s, 1H), 7.72 - 7.56 (m, 3H), 7.51 - 7.33 (m, 5H), 7.23 - 7.09 (m, 5H), 6.65 (dt, J = 15.2, 6.1 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.90 (br, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.99 (s, 2H), 2.10 (s, 6H).
실시예 10: (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(34)의 합성
Figure pat00075
실시예 9에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(34)(67 mg)를 중간체 32 및 (E)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일 클로라이드로부터 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 562. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.11 (s, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 3H), 7.52 - 7.30 (m, 5H), 7.23 - 7.10 (m, 5H), 6.72 - 6.62 (m, 1H), 5.99 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.11 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 0.39 - 0.28 (m, 2H), 0.25 - 0.11 (m, 2H).
실시예 11: (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(사이클로부틸(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(35)의 합성
Figure pat00076
실시예 9에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(사이클로부틸(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(35)(61 mg)를 중간체 32 및 (E)-4-(사이클로부틸(메틸)아미노)부트-2-에노일 클로라이드로부터 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 576. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.12 (s, 1H), 7.71 - 7.57 (m, 3H), 7.50 - 7.36 (m, 5H), 7.21 - 7.11 (m, 5H), 6.74 - 6.61 (m, 1H), 6.29 - 6.00 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 3.50 - 3.30 (m, 4H), 2.35 - 1.74 (m, 7H), 1.63 - 1.44 (m, 2H).
실시예 12: (E)-N-(4-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(디메틸아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(43)의 합성
Figure pat00077
디-tert-부틸 디카보네이트(10.76 g, 49.4 mmol) 및 DMAP(201 mg, 1.6 mmol)를 THF(50 ㎖) 중의 N-메틸-4-니트로아닐린(5.0 g, 32.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 2시간 동안 환류시킨 후 실온까지 냉각시켰다. 용매를 제거한 후, 잔사를 EtOAc(200 ㎖)에 용해시켰다. 생성된 용액을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하여 갈색 오일로서 tert-부틸 메틸(4-니트로페닐)카바메이트(8.3 g, 100%)를 수득하였다. Fe 분말(9.4 g, 168 mmol) 및 NH4Cl(18 g, 337 mmol)을 THF/MeOH/H2O(150 ㎖/40 ㎖/80 ㎖) 중의 tert-부틸 메틸(4-니트로페닐)카바메이트(8.3 g, 32.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 EtOAc(100 ㎖ X 3)로 추출하고 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하여 황색 고체로서 tert-부틸 4-아미노페닐(메틸)카바메이트(36)(7.3 g, 수율 100%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 223.
Et3N(8 ㎖)을 디옥산(100 ㎖) 중의 tert-부틸 4-아미노페닐(메틸)카바메이트(36)(7 g, 31.5 mmol) 및 N,N-디벤질-6-클로로-5-니트로피리미딘-4-아민(1)(11.2 g, 31.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 증발시킨 후, 물(200 ㎖) 및 EA(100 ㎖)를 도입하였다. 유기 층을 분리하고 EA(60 ㎖ X 2)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 중의 0% 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서 9 g(수율 53%)의 tert-부틸 4-(6-(디벤질아미노)-5-니트로피리미딘-4-일아미노)페닐(메틸)카바메이트(37)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 541.
Fe 분말(3.11 g, 55.5 mmol) 및 NH4Cl(5.94 g, 111 mmol)을 THF/MeOH/H2O(100 ㎖/100 ㎖/30 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(6-(디벤질아미노)-5-니트로피리미딘-4-일아미노)페닐(메틸)카바메이트(37)(6 g, 11.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 EtOAc(100 ㎖ X 3)로 추출하고 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하여 황색 고체로서 tert-부틸 4-(5-아미노-6-(디벤질아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐(메틸)카바메이트(38)(5.4 g, 수율 95%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 511.
무수 DCM(30 ㎖) 중의 트리포스겐(1.07 g, 3.6 mmol)의 용액을 N2 대기 하에 0℃에서 무수 DCM(60 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(5-아미노-6-(디벤질아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐(메틸)카바메이트(38)(5.4 g, 10.6 mmol) 및 TEA(2.14 g, 21.2 mmol)의 교반된 용액에 1시간 동안 적가하였다. 교반을 1시간 동안 계속한 후, 반응을 물(20 ㎖)로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 중의 0% 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 밝은 갈색 고체로서 tert-부틸 4-(6-(디벤질아미노)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(39)(4.2 g, 74%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 537.
Pd(OH)2/C(3 g, 20 중량%) 및 6 방울의 농축 HCl을 MeOH(120 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(6-(디벤질아미노)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(39)(3 g, 5.6 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2(2 X)로 퍼징하고 H2 대기 하에 60℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용매를 진공 중에서 제거하여 밝은 황색 고체로서 tert-부틸 4-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(40)(2 g, 100%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 357.
실시예 9에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-N-(4-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(디메틸아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(43)(25 mg)를 중간체 40으로부터 출발하여 3 단계로 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 536. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.69 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 - 7.37 (m, 6H), 7.29 - 7.05 (m, 5H), 6.77 - 6.57 (m, 1H), 6.36 - 6.11 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.91 - 3.69 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.68 (s, 6H).
실시예 13: (E)-N-(4-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(44)의 합성
Figure pat00078
실시예 12에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-N-(4-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(44)(27 mg)를 중간체 42 및 (E)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일 클로라이드로부터 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 562. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.51 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.56 - 7.39 (m, 6H), 7.26 - 7.10 (m, 5H), 6.79 - 6.62 (m, 1H), 6.34 - 6.13 (m, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.12 - 3.82 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.76 (s, 4H), 0.97 - 0.67 (m, 4H).
실시예 14: (E)-N-(4-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(사이클로부틸(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(45)의 합성
Figure pat00079
실시예 11에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-N-(4-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(사이클로부틸(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(45)(61 mg)를 중간체 42 및 (E)-4-(사이클로부틸(메틸)아미노)부트-2-에노일 클로라이드로부터 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 576. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.85 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 - 7.38 (m, 6H), 7.26 - 7.09 (m, 5H), 6.74 - 6.57 (m, 1H), 6.34 - 6.15 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.89 - 3.76 (m, 1H), 3.72 - 3.50 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.53 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.20 - 2.00 (m, 4H), 1.76 - 1.55 (m, 2H).
실시예 15: (E)-N-(4-(6-아미노-7-(4-클로로페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(디메틸아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(48)의 합성
Figure pat00080
실시예 12에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-N-(4-(6-아미노-7-(4-클로로페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(디메틸아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(48)(34 mg)를 중간체 40 및 4-클로로페닐보론산으로부터 출발하여 3 단계로 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 479/481. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.13 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 19.3, 8.7 Hz, 4H), 6.72 - 6.60 (m, 1H), 6.08 - 5.90 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.95 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.08 (s, 6H).
실시예 16: (E)-N-(4-(6-아미노-7-(4-클로로페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(49)의 합성
Figure pat00081
실시예 15에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-N-(4-(6-아미노-7-(4-클로로페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(49)(32 mg)를 중간체 47 및 (E)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일 클로라이드로부터 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 504/506. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.13 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 23.1, 8.7 Hz, 4H), 6.76 - 6.61 (m, 1H), 6.09- 5.83 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.11 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.68 - 1.55 (m, 1H), 0.42 - 0.29 (m, 2H), 0.26 - 0.17 (m, 2H).
실시예 17: (E)-N-(4-(6-아미노-7-(4-클로로페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(사이클로부틸(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(50)의 합성
Figure pat00082
실시예 15에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-N-(4-(6-아미노-7-(4-클로로페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(사이클로부틸(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(50)(30 mg)를 중간체 47 및 (E)-4-(사이클로부틸(메틸)아미노)부트-2-에노일 클로라이드로부터 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 518/520. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.84 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 6.74 - 6.57 (m, 1H), 6.36 - 6.15 (m, 1H), 6.03 (s, 2H), 3.90 - 3.74 (m, 1H), 3.72 - 3.51 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.53 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.21 - 2.00 (m, 4H), 1.82 - 1.53 (m, 2H).
실시예 18: N-(4-(6-아미노-7-(4-클로로페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-N-메틸아크릴아미드(51)의 합성
Figure pat00083
실시예 15에 기재된 방식과 유사한 방식으로, N-(4-(6-아미노-7-(4-클로로페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-N-메틸아크릴아미드(51)(40 mg)를 중간체 47 및 아크릴오일 클로라이드로부터 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 421/423. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.13 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 17.1, 8.5 Hz, 4H), 6.24 - 6.07 (m, 2H), 5.99 (s, 2H), 5.67 - 5.57 (m, 1H), 3.29 (s, 3H).
실시예 19: (E)-N-(4-(6-아미노-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(디메틸아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(54)의 합성
Figure pat00084
실시예 12에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-N-(4-(6-아미노-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(디메틸아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(54)(45 mg)를 중간체 40 및 3-메톡시-4-메틸페닐보론산으로부터 출발하여 3 단계로 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 488. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 6.75 - 6.57 (m, 1H), 6.30 - 6.14 (m, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.80 (s, 5H), 3.30 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
실시예 20: N-(4-(6-아미노-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-N-메틸아크릴아미드(55)의 합성
Figure pat00085
실시예 19에 기재된 방식과 유사한 방식으로, N-(4-(6-아미노-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-N-메틸아크릴아미드(55)(30 mg)를 중간체 53 및 아크릴오일 클로라이드로부터 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 431. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.12 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.23 - 6.05 (m, 2H), 5.73 (s, 2H), 5.66 - 5.58 (m, J = 12.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.29 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H).
실시예 21: (R,E)-6-아미노-9-(1-(4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(63)의 합성
Figure pat00086
실시예 1에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (R)-6-아미노-7-(4-페녹시페닐)-9-(피롤리딘-3-일)-7H-푸린-8(9H)-온(62)(174 mg)을 (R)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트(56)로부터 출발하여 갈색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 389. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.12 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.23 - 6.05 (m, 2H), 5.73 (s, 2H), 5.66 - 5.58 (m, J = 12.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.29 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H).
5 ㎖ 무수 DMF 중의 (R)-6-아미노-7-(4-페녹시페닐)-9-(피롤리딘-3-일)-7H-푸린-8(9H)-온(62)(95 mg, 0.24 mmol), 4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔산 하이드로클로라이드(69 mg, 0.36 mmol) 및 DIPEA(213 ㎕, 1.2 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. HBTU(190 mg, 0.49 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 N2 하에 2시간 동안 교반한 후, 물(0.2% NH3.H2O) 중의 10% 내지 95% 아세토니트릴을 사용하는 길슨으로 직접적으로 정제하여 밝은 황색 고체로서 (R,E)-6-아미노-9-(1-(4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(63)(31 mg, 17.7%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 526. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.34 (m, 4H), 7.30 - 7.08 (m, 5H), 6.76 - 6.59 (m, 1H), 6.36 (dd, J = 37.4, 15.1 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.20 - 4.99 (m, 1H), 4.11 - 3.40 (m, 4H), 3.26 (dd, J = 17.7, 6.4 Hz, 2H), 2.78 - 2.59 (m, 1H), 2.24 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 1.80 - 1.63 (m, 1H), 0.51 - 0.37 (m, 2H), 0.37 - 0.24 (m, 2H).
실시예 22: (R,E)-6-아미노-9-(1-(4-(사이클로부틸(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(64)의 합성
Figure pat00087
5 ㎖ 무수 DMF 중의 (R)-6-아미노-7-(4-페녹시페닐)-9-(피롤리딘-3-일)-7H-푸린-8(9H)-온(62)(95 mg, 0.24 mmol), (E)-4-(사이클로부틸(메틸)아미노)부트-2-엔산 하이드로클로라이드(76 mg, 0.37 mmol) 및 DIPEA(213 ㎕, 1.2 mmol)의 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, HBTU(190 mg, 0.49 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 N2 하에 2시간 동안 교반하고 분취-HPLC(RP C18, 물(0.2% NH3.H2O) 중의 10% 내지 95% 아세토니트릴)로 직접적으로 정제하여 밝은 황색 고체로서 (R,E)-6-아미노-9-(1-(4-(사이클로부틸(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(64)(36 mg, 25.9%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 518/520. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.11 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 4H), 7.23 - 7.07 (m, 5H), 6.69 - 6.55 (m, 1H), 6.34 (dd, J = 35.9, 15.1 Hz, 1H), 5.89 - 5.67 (m, 2H), 5.18 - 4.95 (m, 1H), 4.15 - 3.42 (m, 4H), 2.97 (dd, J = 18.6, 6.2 Hz, 2H), 2.85 - 2.73 (m, 1H), 2.73 - 2.58 (m, 1H), 2.33 - 2.10 (m, 1H), 1.98 (d, J = 12.6 Hz, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 2H), 1.63 - 1.48 (m, 2H).
실시예 23: (R,E)-6-아미노-7-(4-클로로페닐)-9-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-7H-푸린-8(9H)-온(67)의 합성
Figure pat00088
실시예 21에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (R,E)-6-아미노-7-(4-클로로페닐)-9-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-7H-푸린-8(9H)-온(67)(24 mg)을 중간체 60 및 4-클로로페닐보론산으로부터 출발하여 3 단계로 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 442. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.12 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.7, 3.3 Hz, 2H), 6.70 - 6.54 (m, 1H), 6.39 (dd, J = 38.2, 15.2 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 5.19 - 4.97 (m, 1H), 4.12 - 3.57 (m, 3H), 3.12 (dd, J = 19.6, 5.8 Hz, 2H), 2.76 - 2.55 (m, J = 21.1, 10.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
실시예 24: (E)-6-아미노-9-((1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-4-일)메틸)-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(75)의 합성
실시예 21에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-6-아미노-9-((1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-4-일)메틸)-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(75)(31 mg)을 tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(68)로부터 출발하여 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 528. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.12 (s, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 4H), 7.25 - 7.06 (m, 5H), 6.60 - 6.50 (m, 2H), 5.78 (s, 2H), 4.35 (d, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.72 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.05 - 2.92 (m, 3H), 2.65 - 2.52 (m, 1H), 2.11 (s, 6H), 1.63 (s, 2H), 1.22 - 0.94 (m, 3H).
실시예 25: N-(3-(6-아미노-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-N-메틸아크릴아미드(76)의 합성
Figure pat00090
아크릴오일 클로라이드(26 ㎕, 0.32 mmol)를 0℃에서 무수 DCM(5 ㎖) 중의 6-아미노-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-9-(3-(메틸아미노)페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(29)(80 mg, 0.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 1시간 동안 교반한 후 MeOH로 켄칭하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 분취 HPLC(RP C18, 물(0.2% NH3.H2O) 중의 10% 내지 95% 아세토니트릴)로 정제하여 백색 고체로서 N-(3-(6-아미노-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-N-메틸아크릴아미드(76)(30 mg, 33%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 431.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.12 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 2H), 7.39 - 7.25 (m, 2H), 7.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.28 - 6.07 (m, 2H), 5.71 (s, 2H), 5.64 - 5.57 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
실시예 26: N-(3-(6-아미노-7-(4-클로로페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-N-메틸아크릴아미드(77)의 합성
Figure pat00091
실시예 25에 기재된 방식과 유사한 방식으로, N-(3-(6-아미노-7-(4-클로로페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-N-메틸아크릴아미드(77)(40 mg, 44%)를 6-아미노-7-(4-클로로페닐)-9-(3-(메틸아미노)페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(26)(80 mg)으로부터 출발하여 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 421.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.13 (s, 1H), 7.77 - 7.54 (m, 5H), 7.53 - 7.22 (m, 3H), 6.18 (s, 2H), 5.95 (s, 2H), 5.72 - 5.42 (m, 1H), 3.28 (s, 3H).
실시예 27: (R)-9-(1-아크릴오일피롤리딘-3-일)-6-아미노-7-(4-클로로페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(78)의 합성
Figure pat00092
실시예 25에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (R)-9-(1-아크릴오일피롤리딘-3-일)-6-아미노-7-(4-클로로페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(78)(55 mg, 40%)을 (R)-6-아미노-7-(4-클로로페닐)-9-(피롤리딘-3-일)-7H-푸린-8(9H)-온(66)(119 mg)으로부터 출발하여 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 385.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 2H), 6.69 - 6.44 (m, 1H), 6.14 (dt, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 5.71 - 5.60 (m, 1H), 5.21 - 4.98 (m, 1H), 4.16 - 3.34 (m, 4H), 2.76 - 2.54 (m, 1H), 2.35 - 2.11 (m, 1H).
실시예 28: (R,E)-6-아미노-9-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(81)의 합성
Figure pat00093
2-메톡시-1-메틸-4-페녹시벤젠(150 mg, 0.9 mmol), Cu(OAc)2(43 mg, 0.23 mmol) 및 피리딘(111 ㎕, 1.4 mmol)을 무수 DMF(5 ㎖) 중의 (R)-tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)피롤리딘-1-카복실레이트(60)(75 mg, 0.23 mmol) 및 4Å MS(200 mg)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 O2 대기 하에 35℃에서 밤새 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 물(50 ㎖)로 희석하고 EtOAc(30 ㎖ X 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드 중의 0% 내지 5% 메탄올)로 정제하여 갈색 오일로서 (R)-tert-부틸 3-(6-아미노-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)피롤리딘-1-카복실레이트(79)(93 mg, 90%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 441.
TFA(0.8 ㎖)를 DCM(3 ㎖) 중의 (R)-tert-부틸 3-(6-아미노-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)피롤리딘-1-카복실레이트(79)(93 mg, 0.21 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 진공 중에서 농축하여 갈색 고체로서 (R)-6-아미노-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-9-(피롤리딘-3-일)-7H-푸린-8(9H)-온(80)(72 mg, 100%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 341.
무수 DMF(5 ㎖) 중의 (R)-6-아미노-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-9-(피롤리딘-3-일)-7H-푸린-8(9H)-온(80)(72 mg, 0.21 mmol), (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 하이드로클로라이드(42 mg, 0.25 mmol) 및 DIPEA(187 ㎕, 1.1 mmol)의 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. HBTU(164 mg, 0.42 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 N2 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 분취 HPLC에 직접적으로 적재하고 물(0.2% NH3.H2O) 중의 10% 내지 95% 아세토니트릴을 사용하여 정제함으로써 백색 고체로서 (R,E)-6-아미노-9-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(81)(49 mg, 51%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 452. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.13 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 1H), 6.70 - 6.59 (m, 1H), 6.39 (dd, J = 35.5, 15.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.21 - 5.00 (m, 1H), 4.12 - 3.86 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79 - 3.39 (m, 2H), 3.04 (dd, J = 16.6, 5.6 Hz, 2H), 2.81 - 2.59 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
실시예 29: (R)-9-(1-아크릴오일피롤리딘-3-일)-6-아미노-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(82)의 합성
Figure pat00094
실시예 25에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (R)-9-(1-아크릴오일피롤리딘-3-일)-6-아미노-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(82)(27 mg, 25%)을 (R)-6-아미노-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-9-(피롤리딘-3-일)-7H-푸린-8(9H)-온(80)(93 mg)으로부터 출발하여 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 395.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.11 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 1H), 6.68 - 6.45 (m, 1H), 6.14 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.76 - 5.51 (m, 3H), 5.22 - 4.93 (m, 1H), 4.12 - 3.87 (m, 2H), 3.83 - 3.72 (m, 4H), 3.70 - 3.37 (m, 1H), 2.79 - 2.56 (m, 1H), 2.35 - 2.11 (m, 4H).
실시예 30: (R)-9-(1-아크릴오일피페리딘-3-일)-6-아미노-7-(4-클로로페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(90)의 합성
Figure pat00095
N,N-디벤질-6-클로로-5-니트로피리미딘-4-아민(1)(1.28 g, 3.6 mmol)을 디옥산(20 ㎖) 중의 (R)-tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(83)(600 mg, 3.0 mmol) 및 TEA(0.85 ㎖, 6.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 70℃에서 6시간 동안 가열한 후 물(20 ㎖)을 도입하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각시키고 EtOAc(30 ㎖ x 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 중의 0% 내지 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서 (R)-tert-부틸 3-(6-(디벤질아미노)-5-니트로피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트(84)(0.8 g, 51.5%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 519.
Fe 분말(0.43 g, 7.7 mmol) 및 NH4Cl(0.83 g, 15.4 mmol)을 THF/MeOH/H2O(20 ㎖/10 ㎖/5 ㎖) 중의 (R)-tert-부틸 3-(6-(디벤질아미노)-5-니트로피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트(84)(0.8 g, 1.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 50℃에서 7시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 EtOAc(30 ㎖ x 3)로 추출하고 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하여 갈색 고체로서 (R)-tert-부틸 3-(5-아미노-6-(디벤질아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트(85)(750 mg, 99.5%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 489.
무수 DCM(5 ㎖) 중의 트리포스겐(229 mg, 0.77 mmol)의 용액을 N2 대기 하에 0℃에서 무수 DCM(15 ㎖) 중의 (R)-tert-부틸 3-(5-아미노-6-(디벤질아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트(85)(750 mg, 1.5 mmol) 및 TEA(430 ㎕, 3.1 mmol)의 교반된 용액에 1시간 동안 적가하였다. 교반을 1시간 동안 계속한 후, 반응을 물(30 ㎖)로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 중의 0% 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 밝은 갈색 고체로서 (R)-tert-부틸 3-(6-(디벤질아미노)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)피페리딘-1-카복실레이트(86)(668 mg, 84.6%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 515.
Pd(OH)2/C(660 mg, 20 중량%) 및 3 방울의 농축 HCl을 MeOH(20 ㎖) 중의 (R)-tert-부틸 3-(6-(디벤질아미노)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)피페리딘-1-카복실레이트(86)(668 mg, 1.3 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2(2 X)로 퍼징한 후 H2 대기 하에 60℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용매를 진공 중에서 제거하여 백색 고체로서 (R)-tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)피페리딘-1-카복실레이트(87)(434 mg, 100%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 335.
실시예 23에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (R)-tert-부틸 3-(6-아미노-7-(4-클로로페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)피페리딘-1-카복실레이트(88)(173 mg, 100%)를 (R)-tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)피페리딘-1-카복실레이트(87)(130 mg) 및 4-클로로페닐보론산(184 mg)으로부터 출발하여 갈색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 445.3.
실시예 23에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (R)-6-아미노-7-(4-클로로페닐)-9-(피페리딘-3-일)-7H-푸린-8(9H)-온(89)(134 mg, 100%)을 (R)-tert-부틸 3-(6-아미노-7-(4-클로로페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)피페리딘-1-카복실레이트(88)(173 mg)로부터 출발하여 갈색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 345.1.
실시예 23에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (R)-9-(1-아크릴오일피페리딘-3-일)-6-아미노-7-(4-클로로페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(90)(26 mg, 17%)을 (R)-6-아미노-7-(4-클로로페닐)-9-(피페리딘-3-일)-7H-푸린-8(9H)-온(89)(134 mg)으로부터 출발하여 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 399.2/401.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.13 (s, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.87 - 6.68 (m, 1H), 6.11 (dd, J = 16.7, 2.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 5.72 - 5.59 (m, 1H), 4.58 - 4.03 (m, 3H), 3.93 - 2.92 (m, 1H), 2.66 - 2.49 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.56 - 1.42 (m, 1H).
실시예 31: (R)-9-(1-아크릴오일피페리딘-3-일)-6-아미노-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(93)의 합성
Figure pat00096
실시예 28에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (R)-tert-부틸 3-(6-아미노-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)피페리딘-1-카복실레이트(91)(57 mg, 32%)를 (R)-tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)피페리딘-1-카복실레이트(87)(130 mg) 및 3-메톡시-4-메틸페닐보론산(192 mg)으로부터 출발하여 갈색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 395.2. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 455.2.
실시예 28에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (R)-6-아미노-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-9-(피페리딘-3-일)-7H-푸린-8(9H)-온(92)(44 mg, 100%)을 (R)-tert-부틸 3-(6-아미노-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)피페리딘-1-카복실레이트(91)(57 mg)로부터 출발하여 갈색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 345.1.
실시예 28에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (R)-9-(1-아크릴오일피페리딘-3-일)-6-아미노-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(93)(30 mg, 61%)을 (R)-6-아미노-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-9-(피페리딘-3-일)-7H-푸린-8(9H)-온(92)(44 mg)으로부터 출발하여 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 409.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.11 (s, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 6.88 - 6.69 (m, 1H), 6.12 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.73 - 5.51 (m, 3H), 4.58 - 3.70 (m, 6H), 3.48 - 2.96 (m, 1H), 2.67 - 2.51 (m, 1H), 2.46 - 2.27 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.97 - 1.77 (m, 2H), 1.60 - 1.36 (m, 1H).
실시예 32: (E)-N-(5-(6-아미노-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-2-(2-메톡시에톡시)페닐)-4-(디메틸아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(104)의 합성
Figure pat00097
Boc 무수물(22 g, 101 mmol)을 EtOH(100 ㎖) 중의 2-아미노-4-니트로페놀(8.0 g, 52 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 대기 하에 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔사를 석유 에테르로 세척하고 진공 하에 건조하여 황색 고체로서 tert-부틸 2-하이드록시-5-니트로페닐카바메이트(94)(11.2 g, 85%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M-1) 253.1.
1-브로모-2-메톡시에탄(4.4 ㎖, 47 mmol)을 N2 하에 무수 DMF(40 ㎖) 중의 tert-부틸 2-하이드록시-5-니트로페닐카바메이트(94)(4.0 g, 15.7 mmol) 및 K2CO3(10.9 g, 79 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 밤새 가열한 후 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 물(100 ㎖)로 희석하고 EtOAc(50 ㎖ X 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 중의 0% 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 갈색 오일로서 tert-부틸 2-(2-메톡시에톡시)-5-니트로페닐카바메이트(95)(3.5 g, 76%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 311.2.
THF(10 ㎖) 중의 tert-부틸 2-(2-메톡시에톡시)-5-니트로페닐카바메이트(95)(1.7 g, 5.4 mmol)의 용액을 0℃에서 무수 THF(15 ㎖) 중의 NaH(광유 중의 60% 분산액, 327 mg, 8.2 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, CH3I(0.5 ㎖, 8.1 mmol)를 적가 방식으로 도입하였다. 교반을 실온에서 밤새 계속한 후 감압 하에 농축하였다. 잔사를 물(100 ㎖)로 희석하고 EtOAc(50 ㎖ X 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하여 갈색 고체로서 tert-부틸 2-(2-메톡시에톡시)-5-니트로페닐(메틸)카바메이트(96)(1.8 g, 정량)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 327.2.
철 분말(1.52 g, 27 mmol) 및 NH4Cl(2.94 g, 55 mmol)을 THF/EtOH/H2O(16 ㎖/8 ㎖/4 ㎖) 중의 tert-부틸 2-(2-메톡시에톡시)-5-니트로페닐(메틸)카바메이트(96)(1.8 g, 5.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 50℃에서 7시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 EtOAc(50 ㎖ X 3)로 추출하고 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하여 갈색 고체로서 tert-부틸 5-아미노-2-(2-메톡시에톡시)페닐(메틸)카바메이트(97)(1.6 g, 99%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 297.1.
N,N-디벤질-6-클로로-5-니트로피리미딘-4-아민(1)(1.9 g, 5.4 mmol)을 디옥산(50 ㎖) 중의 tert-부틸 5-아미노-2-(2-메톡시에톡시)페닐(메틸)카바메이트(97)(1.6 g, 5.4 mmol) 및 TEA(1.5 ㎖, 10.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 70℃에서 밤새 가열한 후, 물(100 ㎖)을 도입하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50 ㎖ x 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 중의 0% 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 갈색 오일로서 tert-부틸 5-(6-(디벤질아미노)-5-니트로피리미딘-4-일아미노)-2-(2-메톡시에톡시)페닐(메틸)카바메이트(98)(3.3 g, 98%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 615.1.
철 분말(3.0 g, 54 mmol) 및 NH4Cl(5.8 g, 108 mmol)을 THF/EtOH/H2O(24 ㎖/12 ㎖/6 ㎖) 중의 tert-부틸 5-(6-(디벤질아미노)-5-니트로피리미딘-4-일아미노)-2-(2-메톡시에톡시)페닐(메틸)카바메이트(98)(3.3 g, 5.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 EtOAc(50 ㎖ X 3)로 추출하고 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하여 갈색 오일로서 tert-부틸 5-(5-아미노-6-(디벤질아미노)피리미딘-4-일아미노)-2-(2-메톡시에톡시)페닐(메틸)카바메이트(99)(3.0 g, 96%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 585.2.
무수 DCM(10 ㎖) 중의 트리포스겐(763 mg, 2.6 mmol)의 용액을 N2 대기 하에 0℃에서 무수 DCM(50 ㎖) 중의 tert-부틸 5-(5-아미노-6-(디벤질아미노)피리미딘-4-일아미노)-2-(2-메톡시에톡시)페닐(메틸)카바메이트(99)(3.0 g, 5.1 mmol) 및 TEA(1.4 ㎖, 10 mmol)의 교반된 용액에 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 교반을 1시간 동안 계속한 후, 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 켄칭하였다. 층을 분리하고 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 중의 0% 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 갈색 고체로서 tert-부틸 5-(6-(디벤질아미노)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-2-(2-메톡시에톡시)페닐(메틸)카바메이트(100)(1.9 g, 61%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 611.3.
Pd(OH)2/C(800 mg, 20 중량%) 및 3 방울의 농축 HCl을 MeOH(30 ㎖) 중의 tert-부틸 5-(6-(디벤질아미노)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-2-(2-메톡시에톡시)페닐(메틸)카바메이트(100)(800 mg, 1.3 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2(2 X)로 퍼징한 후 H2 대기 하에 60℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 진공 중에서 제거하여 백색 고체로서 tert-부틸 5-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-2-(2-메톡시에톡시)페닐(메틸)카바메이트(101)(527 mg, 94%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 430.2.
3-메톡시-4-메틸페닐보론산(612 mg, 3.7 mmol), Cu(OAc)2(224 mg, 1.2 mmol) 및 피리딘(0.6 ㎖, 7.2 mmol)을 무수 DMF(15 ㎖) 중의 tert-부틸 5-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-2-(2-메톡시에톡시)페닐(메틸)카바메이트(101)(527 mg, 1.2 mmol) 및 4Å MS(300 mg)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 O2 대기 하에 37℃에서 밤새 가열한 후 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 물(50 ㎖)로 희석하고 EtOAc(30 ㎖ X 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드 중의 0% 내지 5% 메탄올)로 정제하여 갈색 오일로서 tert-부틸 5-(6-아미노-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-2-(2-메톡시에톡시)페닐(메틸)카바메이트(102)(122 mg, 18%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 551.1.
TFA(1 ㎖)를 DCM(4 ㎖) 중의 tert-부틸 5-(6-아미노-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-2-(2-메톡시에톡시)페닐(메틸)카바메이트(102)(122 mg, 0.22 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드(0.3% Et3N) 중의 0% 내지 5% 메탄올)로 정제하여 갈색 오일로서 6-아미노-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-9-(4-(2-메톡시에톡시)-3-(메틸아미노)페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(103)(100 mg, 100%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 451.2.
1 방울의 DMF를 무수 아세토니트릴(5 ㎖) 중의 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 하이드로클로라이드 염(90 mg, 0.54 mmol)의 현탁액에 첨가한 후, (COCl)2(0.5 ㎖, 5.3 mmol)를 도입하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 새로 발생된 산 클로라이드를 무수 DCM(2 ㎖)에 용해시키고 DCM(3 ㎖) 중의 6-아미노-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-9-(4-(2-메톡시에톡시)-3-(메틸아미노)페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(103)(100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 도입하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 MeOH(2 ㎖)로 켄칭하였다. 용매를 제거하고 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드(0.3% Et3N) 중의 0% 내지 10% 메탄올)로 예비정제한 후, 분취 HPLC(RP, C18, 물(0.2% NH3.H2O) 중의 10% 내지 95% 아세토니트릴)로 정제하여 백색 고체로서 (E)-N-(5-(6-아미노-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-2-(2-메톡시에톡시)페닐)-4-(디메틸아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(104)(26 mg, 21%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 562.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.08 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.68 - 6.52 (m, 1H), 5.86 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.29 - 4.09 (m, J = 5.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.62 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.92 - 2.80 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.02 (s, 6H).
실시예 33: (E)-N-(5-(6-아미노-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-2-(2-메톡시에톡시)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(112)의 합성
Figure pat00098
실시예 32에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 5-아미노-2-(2-메톡시에톡시)페닐카바메이트(105)(1.58 g, 100%)를 tert-부틸 2-(2-메톡시에톡시)-5-니트로페닐카바메이트(95)(1.75 g)로부터 출발하여 갈색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 283.1.
실시예 32에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 5-(6-(디벤질아미노)-5-니트로피리미딘-4-일아미노)-2-(2-메톡시에톡시)페닐카바메이트(106)(3.4 g, 100%)를 tert-부틸 5-아미노-2-(2-메톡시에톡시)페닐카바메이트(105)(1.58 g) 및 N,N-디벤질-6-클로로-5-니트로피리미딘-4-아민(1)으로부터 출발하여 갈색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 601.3.
실시예 32에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 5-(5-아미노-6-(디벤질아미노)피리미딘-4-일아미노)-2-(2-메톡시에톡시)페닐카바메이트(107)(3.0 g, 94%)를 tert-부틸 5-(6-(디벤질아미노)-5-니트로피리미딘-4-일아미노)-2-(2-메톡시에톡시)페닐카바메이트(106)(3.36 g)로부터 출발하여 갈색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 569.2.
실시예 32에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 5-(6-(디벤질아미노)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-2-(2-메톡시에톡시)페닐카바메이트(108)(1.9 g, 61%)를 tert-부틸 5-(5-아미노-6-(디벤질아미노)피리미딘-4-일아미노)-2-(2-메톡시에톡시)페닐카바메이트(107)(3.0 g)로부터 출발하여 갈색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 597.2.
실시예 32에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 5-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-2-(2-메톡시에톡시)페닐카바메이트(109)(462 mg, 83%)를 tert-부틸 5-(6-(디벤질아미노)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-2-(2-메톡시에톡시)페닐카바메이트(108)(800 mg)로부터 출발하여 갈색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 417.1.
실시예 32에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 5-(6-아미노-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-2-(2-메톡시에톡시)페닐카바메이트(110)(258 mg, 43%)를 tert-부틸 5-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-2-(2-메톡시에톡시)페닐카바메이트(109)(462 mg) 및 3-메톡시-4-메틸페닐보론산(553 mg)으로부터 출발하여 갈색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 537.3.
실시예 32에 기재된 방식과 유사한 방식으로, 6-아미노-9-(3-아미노-4-(2-메톡시에톡시)페닐)-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(111)(209 mg, 100%)을 tert-부틸 5-(6-아미노-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-2-(2-메톡시에톡시)페닐카바메이트(110)(258 mg)로부터 출발하여 갈색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 437.2.
실시예 32에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-N-(5-(6-아미노-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-2-(2-메톡시에톡시)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(112)(31 mg, 12%)를 6-아미노-9-(3-아미노-4-(2-메톡시에톡시)페닐)-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(111)(209 mg)으로부터 출발하여 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 548.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.25 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.02 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.75 - 6.63 (m, 1H), 6.50 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.06 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.17 (s, 6H).
실시예 34: (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(사이클로프로필아미노)부트-2-엔아미드(116)의 합성
Figure pat00099
물(20 ㎖) 중의 수산화리튬 일수화물(1.83 g, 43.6 mmol)의 용액을 N2 대기 하에 0℃에서 THF(60 ㎖) 중의 (E)-메틸 4-브로모부트-2-에노에이트(6 g, 33.5 mmol)의 용액에 15분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 냉수(150 ㎖) 및 석유 에테르(200 ㎖)를 도입하고 교반을 0℃에서 10분 동안 계속하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 0℃에서 농축 HCl로 pH 약 1까지 산성화하고 DCM(80 ㎖ X 3)으로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 증발시켜 황색 고체로서 (E)-4-브로모부트-2-엔산(113)(4.5 g, 82% 수율)을 수득하였다.
옥살릴 클로라이드(250 mg, 1.96 mmol)를 무수 DCM(3 ㎖) 중의 (E)-4-브로모부트-2-엔산(113)(162 mg, 0.98 mmol) 및 1 방울의 DMF의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여 (E)-4-브로모부트-2-에노일 클로라이드(114)(정량)를 수득하고 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
DCM(2 ㎖) 중의 새로 발생된 (E)-4-브로모부트-2-에노일 클로라이드(114)(179 mg, 0.98 mmol)를 0℃에서 무수 DCM(3 ㎖) 중의 6-아미노-9-(3-아미노페닐)-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(7)(200 mg, 0.49 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, MeOH(0.5 ㎖) 및 물(5 ㎖)로 켄칭하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 DCM(3 ㎖ X 3)으로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하여 밝은 황색 오일로서 (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-브로모부트-2-엔아미드(115)(정량)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 557.4/559.4.
사이클로프로판아민(56 mg, 0.98 mmol)을 MeCN(5 ㎖) 중의 (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-브로모부트-2-엔아미드(115)(273 mg, 0.49 mmol) 및 K2CO3(200 mg, 1.47 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체 현탁액을 여과하고 여과액을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(DCM 중의 0% 내지 10% MeOH)로 예비정제한 후, 분취 HPLC(RP C18, 물(0.2% NH3.H2O) 중의 10% 내지 95% 아세토니트릴)로 정제하여 백색 고체로서 (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(사이클로프로필아미노)부트-2-엔아미드(116)(29 mg, 3 단계 수율 11%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 534.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.25 (s, 1H), 8.34 - 8.21 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 5H), 6.88 - 6.75 (m, 1H), 6.24 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.36 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 0.41 - 0.30 (m, 2H), 0.28 - 0.16 (m, 2H).
실시예 35: (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(사이클로프로필아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(118)의 합성
Figure pat00100
실시예 34에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-브로모-N-메틸부트-2-엔아미드(117)(100 mg, 62%)를 6-아미노-9-(3-(메틸아미노)페닐)-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(32)(120 mg)으로부터 출발하여 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 571.4/573.4.
실시예 34에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(사이클로프로필아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(118)(32 mg, 34%)를 (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-브로모-N-메틸부트-2-엔아미드(117)(100 mg)로부터 출발하여 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 540.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.11 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 5H), 6.78 - 6.70 (m, 1H), 6.03 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.25 - 3.17 (m, 3H), 2.01 - 1.86 (m, 1H), 0.25 - 0.19 (m, 2H), 0.13 - 0.04 (m, 2H).
실시예 36: (S,E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-N-메틸-4-(메틸(테트라하이드로푸란-3-일)아미노)부트-2-엔아미드(123)의 합성
Figure pat00101
(E)-메틸 4-브로모부트-2-에노에이트(663 mg, 3.9 mmol)를 MeCN(10 ㎖) 중의 (S)-테트라하이드로푸란-3-아민 하이드로클로라이드(500 mg, 4 mmol) 및 K2CO3(830 mg, 6 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과액을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 중의 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 밝은 황색 오일로서 (S,E)-메틸 4-(테트라하이드로푸란-3-일아미노)부트-2-에노에이트(119)(500 mg, 69%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 186.1
NaBH(OAc)3(1.37 g, 6.48 mmol)를 DCM(8 ㎖) 중의 (S,E)-메틸 4-(테트라하이드로푸란-3-일아미노)부트-2-에노에이트(119)(400 mg, 2.16 mmol) 및 HCHO(38%, 854 mg, 10.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 물(0.5 ㎖)로 켄칭하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 중의 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 밝은 황색 오일로서 (S,E)-메틸 4-(메틸(테트라하이드로푸란-3-일)아미노)부트-2-에노에이트(120)(350 mg, 81%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 200.1.
물(2 ㎖) 중의 수산화리튬 일수화물(148 mg, 3.51 mmol)의 용액을 THF(3 ㎖) 중의 (S,E)-메틸 4-(메틸(테트라하이드로푸란-3-일)아미노)부트-2-에노에이트(120)(350 mg, 1.76 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 농축 HCl로 pH 약 1까지 산성화하였다. 용매를 진공 중에서 직접적으로 제거하여 LiCl 염과 혼합된 미정제 (S,E)-4-(메틸(테트라하이드로푸란-3-일)아미노)부트-2-엔산(121)(정량)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 186.1.
실시예 34에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (S,E)-4-(메틸(테트라하이드로푸란-3-일)아미노)부트-2-에노일 클로라이드(122)(정량)를 (S,E)-4-(메틸(테트라하이드로푸란-3-일)아미노)부트-2-엔산(121)(55 mg)으로부터 출발하여 황색 고체로서 제조하였다.
실시예 34에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (S,E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-N-메틸-4-(메틸(테트라하이드로푸란-3-일)아미노)부트-2-엔아미드(123)(22 mg, 15%)를 6-아미노-9-(3-(메틸아미노)페닐)-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(32)(100 mg)으로부터 출발하여 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 592.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.12 (s, 1H), 7.76 - 7.54 (m, 3H), 7.54 - 7.30 (m, 5H), 7.25 - 7.06 (m, 5H), 6.71 - 6.60 (m, 1H), 6.12 - 5.98 (m, 1H), 5.87 (br, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.11 - 2.90 (m, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.90 - 1.73 (m, 1H), 1.70 - 1.54 (m, 1H).
실시예 37: (R,E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-N-메틸-4-(메틸(테트라하이드로푸란-3-일)아미노)부트-2-엔아미드(129)의 합성
Figure pat00102
실시예 36에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (R,E)-메틸 4-(테트라하이드로푸란-3-일아미노)부트-2-에노에이트(124)(330 mg, 68%)를 (E)-메틸 4-브로모부트-2-에노에이트(466 mg) 및 (R)-테트라하이드로푸란-3-아민 4-메틸벤젠설포네이트(676 mg)로부터 출발하여 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 186.1.
실시예 36에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (R,E)-메틸 4-(메틸(테트라하이드로푸란-3-일)아미노)부트-2-에노에이트(125)(320 mg, 100%)를 (R,E)-메틸 4-(테트라하이드로푸란-3-일아미노)부트-2-에노에이트(124)(300 mg)로부터 출발하여 밝은 황색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 200.1.
실시예 36에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (R,E)-4-(메틸(테트라하이드로푸란-3-일)아미노)부트-2-엔산(126)(정량)을 (R,E)-메틸 4-(메틸(테트라하이드로푸란-3-일)아미노)부트-2-에노에이트(125)(320 mg)로부터 출발하여 밝은 황색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 186.1.
실시예 34에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (R,E)-4-(메틸(테트라하이드로푸란-3-일)아미노)부트-2-에노일 클로라이드(127)(정량)를 (R,E)-4-(메틸(테트라하이드로푸란-3-일)아미노)부트-2-엔산(126)(55 mg)으로부터 출발하여 황색 고체로서 제조하였다.
실시예 34에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (R,E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-N-메틸-4-(메틸(테트라하이드로푸란-3-일)아미노)부트-2-엔아미드(129)(40 mg, 28%)를 6-아미노-9-(3-(메틸아미노)페닐)-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(32)(100 mg)으로부터 출발하여 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 592.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.14 (s, 1H), 7.74 - 7.59 (m, 3H), 7.50 - 7.37 (m, 5H), 7.21 - 7.14 (m, 4H), 6.70 - 6.60 (m, 1H), 6.42 - 6.22 (m, 1H), 5.92 (br, 2H), 4.02 - 3.75 (m, 5H), 3.67 - 3.44 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.22 - 1.94 (m, 2H).
실시예 38: (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(134)의 합성
Figure pat00103
실시예 36에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-메틸 4-(2-메톡시에틸아미노)부트-2-에노에이트(130)(800 mg, 82%)를 (E)-메틸 4-브로모부트-2-에노에이트(1 g) 및 2-메톡시에탄아민(504 mg)으로부터 출발하여 밝은 황색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 174.1.
실시예 36에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-메틸 4-(2-메톡시에틸(메틸)아미노)부트-2-에노에이트(131)(330 mg, 72%)를 (E)-메틸 4-(2-메톡시에틸아미노)부트-2-에노에이트(130)(500 mg)로부터 출발하여 밝은 황색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 188.1.
실시예 36에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)부트-2-엔산(132)(정량)을 (E)-메틸 4-(2-메톡시에틸(메틸)아미노)부트-2-에노에이트(131)(330 mg)로부터 출발하여 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 172.2.
실시예 34에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)부트-2-에노일 클로라이드(133)(정량)를 (E)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)부트-2-엔산(132)(133 mg)으로부터 출발하여 황색 고체로서 제조하였다.
실시예 34에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(134)(32 mg, 23%)를 6-아미노-9-(3-(메틸아미노)페닐)-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(32)(100 mg)으로부터 출발하여 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 580.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.74 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.85 - 7.59 (m, 3H), 7.51 - 7.37 (m, 4H), 7.23 - 7.10 (m, 4H), 6.66 (dd, J = 14.8, 7.1 Hz, 1H), 6.36 - 6.22 (m, 1H), 5.93 (br, 2H), 3.95 - 3.70 (m, 2H), 3.64 - 3.44 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.27 - 3.02 (m, 5H), 2.66 (s, 3H).
실시예 39: (E)-N-(3-(6-아미노-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-5-(2-메톡시에톡시)페닐)-4-(디메틸아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(147)의 합성
Figure pat00104
NaH(60%, 3.14 g, 78.6 mmol)를 0℃에서 무수 DMF(50 ㎖) 중의 2-메톡시에탄올(3.58 g, 47.2 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 1,3-디플루오로-5-니트로벤젠(452 mg, 2.4 mmol)을 도입하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응을 물(100 ㎖)로 켄칭하고 EA(50 ㎖ X 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 중의 0% 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일로서 1-플루오로-3-(2-메톡시에톡시)-5-니트로벤젠(135)(6.4 g, 95%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 216.1.
K2CO3(1.93 g, 13.95 mmol)을 DMSO(14 ㎖) 중의 1-플루오로-3-(2-메톡시에톡시)-5-니트로벤젠(135)(1 g, 4.65 mmol) 및 (4-메톡시페닐)메탄아민(3.18 g, 23.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 하에 180℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(100 ㎖)에 붓고 EA(30 ㎖ X 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO3 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 중의 0% 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 적색 오일로서 N-(4-메톡시벤질)-3-(2-메톡시에톡시)-5-니트로아닐린(136)(530 mg, 35%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 333.2.
N-(4-메톡시벤질)-3-(2-메톡시에톡시)-5-니트로아닐린(136)(3.6 g, 10.8 mmol)을 실온에서 TFA(15 ㎖)에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 중의 0% 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일로서 3-(2-메톡시에톡시)-5-니트로아닐린(137)(1.84 g, 80%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 213.2.
DMAP(촉매량)를 무수 THF(20 ㎖) 중의 3-(2-메톡시에톡시)-5-니트로아닐린(137)(1.83 g, 8.63 mmol), Et3N(2 ㎖) 및 (Boc)2O(3.76 g, 17.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 65℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 용매를 진공 중에서 제거하고 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 중의 0% 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 3-(2-메톡시에톡시)-5-니트로페닐카바메이트(138)(1.78 g, 66%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 313.2.
실시예 32에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-(2-메톡시에톡시)-5-니트로페닐(메틸)카바메이트(139)(1.25, 68%)를 tert-부틸 3-(2-메톡시에톡시)-5-니트로페닐카바메이트(138)(1.78 g)로부터 출발하여 주황색 오일로서 제조하였다.
tert-부틸 3-(2-메톡시에톡시)-5-니트로페닐(메틸)카바메이트(139)(1.25 g, 3.8 mmol) 및 Pd/C(125 mg)를 MeOH( 50 ㎖)에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 H2 대기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 진공 중에서 농축하여 황색 오일로서 tert-부틸 3-아미노-5-(2-메톡시에톡시)페닐(메틸)카바메이트(140)(1.13 g, 정량)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 297.3.
실시예 32에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-(6-(디벤질아미노)-5-니트로피리미딘-4-일아미노)-5-(2-메톡시에톡시)페닐(메틸)카바메이트(141)(2.0 g, 85%)를 tert-부틸 3-아미노-5-(2-메톡시에톡시)페닐(메틸)카바메이트(140)(1.13 g)로부터 출발하여 황색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 615.2.
실시예 32에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-(5-아미노-6-(디벤질아미노)피리미딘-4-일아미노)-5-(2-메톡시에톡시)페닐(메틸)카바메이트(142)(1.35 g, 25%)를 tert-부틸 3-(6-(디벤질아미노)-5-니트로피리미딘-4-일아미노)-5-(2-메톡시에톡시)페닐(메틸)카바메이트(141)(2.0 g)로부터 출발하여 황색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 585.3.
실시예 32에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-(6-(디벤질아미노)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-5-(2-메톡시에톡시)페닐(메틸)카바메이트(143)(1.3 g, 93%)를 tert-부틸 3-(5-아미노-6-(디벤질아미노)피리미딘-4-일아미노)-5-(2-메톡시에톡시)페닐(메틸)카바메이트(142)(1.35 g)로부터 출발하여 황색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 611.3.
실시예 32에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-5-(2-메톡시에톡시)페닐(메틸)카바메이트(144)(800 mg, 89%)를 tert-부틸 3-(6-(디벤질아미노)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-5-(2-메톡시에톡시)페닐(메틸)카바메이트(143)(1.3 g)로부터 출발하여 갈색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 431.3.
실시예 32에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-(6-아미노-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-5-(2-메톡시에톡시)페닐(메틸)카바메이트(145)(660 mg, 25%)를 tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-5-(2-메톡시에톡시)페닐(메틸)카바메이트(144)(800 mg)로부터 출발하여 밝은 황색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 551.3.
실시예 32에 기재된 방식과 유사한 방식으로, 6-아미노-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-9-(3-(2-메톡시에톡시)-5-(메틸아미노)페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(146)(정량)을 tert-부틸 3-(6-아미노-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-5-(2-메톡시에톡시)페닐(메틸)카바메이트(145)(660 mg)로부터 출발하여 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 451.2.
실시예 32에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-N-(3-(6-아미노-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-5-(2-메톡시에톡시)페닐)-4-(디메틸아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(147)(49 mg, 40%)를 6-아미노-7-(3-메톡시-4-메틸페닐)-9-(3-(2-메톡시에톡시)-5-(메틸아미노)페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(146)(100 mg)으로부터 출발하여 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 562.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.11 (s, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 6.64 (dt, J = 15.2, 6.1 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.18 - 4.11 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.69 - 3.62 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.91 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.04 (s, 6H).
실시예 40: (E)-N-(3-(6-아미노-7-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(151)의 합성
Figure pat00105
Cu(OAc)2(525 mg, 2.89 mmol) 및 분자체(4Å, 1 g)를 DCM 중의 4-브로모페놀(500 mg, 2.89 mmol), 3-플루오로페닐보론산(809 mg, 5.78 mmol) 및 Et3N(2 ㎖, 14.45 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 O2 대기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 중의 0% 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서 1-(4-브로모페녹시)-3-플루오로벤젠(148)(350 mg, 45%)을 수득하였다.
n-BuLi(2.5 M, 0.7 ㎖, 1.7 mmol)을 N2 대기 하에 -78℃에서 THF(10 ㎖) 중의 1-(4-브로모페녹시)-3-플루오로벤젠(148)(345 mg, 1.3 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 후, 트리이소프로필 보레이트(0.35 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온한 후 3시간 동안 교반하였다. 반응을 HCl(1 N)로 켄칭하고 EA(5 ㎖ X 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여 백색 고체로서 4-(3-플루오로페녹시)페닐보론산(149)(150 mg, 50%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M-1) 231.1.
실시예 1에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-(6-아미노-7-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(150)(80 mg, 43%)를 tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(24)(525 mg)로부터 출발하여 황색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 543.3.
실시예 1에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-N-(3-(6-아미노-7-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(151)(26 mg, 33%)를 tert-부틸 3-(6-아미노-7-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(150)(80 mg)로부터 출발하여 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 543.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.12 (s, 1H), 7.71 - 7.56 (m, 3H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 15.3, 8.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 - 6.95 (m, 3H), 6.75 - 6.60 (m, 1H), 6.09 - 5.87 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.12 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.68 - 1.51 (m, 1H), 0.36 - 0.28 (m, 2H), 0.25 - 0.13 (m, 2H).
실시예 41: (E)-6-아미노-9-(4-(4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(161)의 합성
Figure pat00106
K2CO3(13.4 g, 97 mmol) 및 1,2-디브로모에탄(3.3 ㎖, 39 mmol)을 무수 DMF(100 ㎖) 중의 2-아미노-4-니트로페놀(5.0 g, 32.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 125℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축하고 물(100 ㎖)로 희석하고 EtOAc(50 ㎖ X 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 중의 0% 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서 6-니트로-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(152)(2.0 g, 34%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 181.2.
무수 DCM(50 ㎖) 중의 6-니트로-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(152)(2.0 g, 11.1 mmol)의 용액을 Boc2O(6.2 g, 28.4 mmol), 피리딘(3.6 ㎖, 45 mmol) 및 촉매 DMAP(40 mg)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 물(100 ㎖)로 희석하고 EtOAc(50 ㎖ X 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 10% 시트르산 용액 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 중의 0% 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서 tert-부틸 6-니트로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-카복실레이트(153)(1.0 g, 32%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 281.1.
철 분말(2.0 g, 36 mmol) 및 NH4Cl(3.9 g, 72 mmol)을 THF/MeOH/H2O(24 ㎖/12 ㎖/6 ㎖) 중의 tert-부틸 6-니트로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-카복실레이트(153)(1.0 g, 3.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 N2 하에 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 EtOAc(50 ㎖ X 3)로 추출하고 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하여 갈색 오일로서 tert-부틸 6-아미노-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-카복실레이트(154)(0.8 g, 89%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 251.1.
N,N-디벤질-6-클로로-5-니트로피리미딘-4-아민(1)(1.13 g, 3.2 mmol)을 디옥산(20 ㎖) 중의 tert-부틸 6-아미노-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-카복실레이트(154)(0.8 g, 3.2 mmol) 및 TEA(0.9 ㎖, 6.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 70℃에서 밤새 가열한 후, 물(100 ㎖)을 도입하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50 ㎖ x 3)로 추출하고, 모은 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 중의 0% 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 갈색 오일로서 tert-부틸 6-(6-(디벤질아미노)-5-니트로피리미딘-4-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-카복실레이트(155)(1.8 g, 99%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 569.1.
Fe 분말(1.77 g, 32 mmol) 및 NH4Cl(3.46 g, 64 mmol)을 THF/EtOH/H2O(24 ㎖/12 ㎖/6 ㎖) 중의 tert-부틸 6-(6-(디벤질아미노)-5-니트로피리미딘-4-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-카복실레이트(155)(1.8 g, 3.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 N2 하에 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 EtOAc(50 ㎖ X 3)로 추출하고 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하여 갈색 오일로서 tert-부틸 6-(5-아미노-6-(디벤질아미노)피리미딘-4-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-카복실레이트(156)(1.7 g, 정량)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 539.0.
무수 DCM(10 ㎖) 중의 트리포스겐(475 mg, 1.6 mmol)의 용액을 N2 대기 하에 0℃에서 무수 DCM(50 ㎖) 중의 tert-부틸 6-(5-아미노-6-(디벤질아미노)피리미딘-4-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-카복실레이트(156)(1.7 g, 3.2 mmol) 및 TEA(0.9 ㎖, 6.4 mmol)의 교반된 용액에 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 교반을 1시간 동안 계속한 후, 반응을 물(100 ㎖)로 켄칭하였다. 층을 분리하고 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 중의 0% 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 갈색 고체로서 tert-부틸 6-(6-(디벤질아미노)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-카복실레이트(157)(1.5 g, 85%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 565.2.
Pd(OH)2/C(800 mg, 20 중량%) 및 3 방울의 농축 HCl을 MeOH(30 ㎖) 중의 tert-부틸 6-(6-(디벤질아미노)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-카복실레이트(157)(0.8 g, 1.4 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2(2 X)로 퍼징한 후, H2 대기 하에 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 진공 중에서 농축하여 황색 고체로서 tert-부틸 6-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-카복실레이트(158)(0.5 g, 92%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 385.0.
4-페녹시페닐보론산(836 mg, 3.9 mmol), Cu(OAc)2(237 mg, 1.3 mmol) 및 피리딘(0.6 ㎖, 7.8 mmol)을 무수 DMF(20 ㎖) 중의 tert-부틸 6-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-카복실레이트(158)(0.5 g, 1.3 mmol) 및 4Å MS(300 mg)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 O2 대기 하에 37℃에서 밤새 가열하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 물(80 ㎖)로 희석하고 EtOAc(30 ㎖ X 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드 중의 0% 내지 5% 메탄올)로 정제하여 갈색 오일로서 tert-부틸 6-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-카복실레이트(159)(663 mg, 92%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 553.2.
TFA(1 ㎖)를 DCM(4 ㎖) 중의 tert-부틸 6-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-카복실레이트(159)(663 mg, 1.2 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드(0.3% Et3N) 중의 0% 내지 5% 메탄올)로 정제하여 갈색 오일로서 6-아미노-9-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(160)(424 mg, 78%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 453.1.
1 방울의 DMF를 무수 아세토니트릴(5 ㎖) 중의 (E)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔산 하이드로클로라이드 염(169 mg, 0.88 mmol)의 현탁액에 첨가한 후, (COCl)2(1.0 ㎖, 10.6 mmol)를 도입하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 새로 발생된 산 클로라이드를 무수 DCM(2 ㎖)에 용해시키고 DCM(5 ㎖) 중의 6-아미노-9-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(160)(200 mg, 0.44 mmol)의 용액에 도입하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, MeOH(2 ㎖)로 켄칭하였다. 용매를 제거하고 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드(0.3% Et3N) 중의 0% 내지 10% 메탄올)로 예비정제한 후, 분취 HPLC(RP, C18, 물(0.2% NH3.H2O) 중의 10% 내지 95% 아세토니트릴)로 정제하여 백색 고체로서 (E)-6-아미노-9-(4-(4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(161)(19 mg, 7%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 590.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.60 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 4H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 5H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 - 6.88 (m, 1H), 6.82 - 6.66 (m, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.36 (t, 2H), 4.09 - 3.89 (m, 4H), 2.88 - 2.63 (m, 4H), 0.93 - 0.58 (m, 4H).
실시예 42: (E)-N-(5-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)-2-메톡시페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(171)의 합성
Figure pat00107
Boc 무수물(13 g, 60 mmol)을 EtOH(50 ㎖) 중의 2-메톡시-5-니트로아닐린(5.0 g, 30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 대기 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔사를 석유 에테르로 세척하고 진공 하에 건조하여 황색 고체로서 tert-부틸 2-메톡시-5-니트로페닐카바메이트(162)(6.0 g, 75%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 269.0.
THF(40 ㎖) 중의 tert-부틸 2-메톡시-5-니트로페닐카바메이트(162)(6.0 g, 22 mmol)의 용액을 0℃에서 무수 THF(40 ㎖) 중의 NaH(광유 중의 60% 분산액, 1.3 g, 33 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, CH3I(2.5 ㎖, 37 mmol)를 적가하였다. 교반을 실온에서 밤새 계속한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 물(200 ㎖)로 세척하고 EtOAc(80 ㎖ X 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하여 갈색 고체로서 tert-부틸 2-메톡시-5-니트로페닐(메틸)카바메이트(163)(6.3 g, 정량)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 283.2.
실시예 41에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 5-아미노-2-메톡시페닐(메틸)카바메이트(164)(5.6 g, 100%)를 tert-부틸 2-메톡시-5-니트로페닐(메틸)카바메이트(163)(6.3 g)로부터 출발하여 갈색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 253.1.
실시예 41에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 5-(6-(디벤질아미노)-5-니트로피리미딘-4-일아미노)-2-메톡시페닐(메틸)카바메이트(165)(8.0 g, 63%)를 tert-부틸 5-아미노-2-메톡시페닐(메틸)카바메이트(164)(5.6 g) 및 N,N-디벤질-6-클로로-5-니트로피리미딘-4-아민(1)(7.8 g)으로부터 출발하여 갈색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 571.2.
실시예 41에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 5-(5-아미노-6-(디벤질아미노)피리미딘-4-일아미노)-2-메톡시페닐(메틸)카바메이트(166)(6.9 g, 91%)를 tert-부틸 5-(6-(디벤질아미노)-5-니트로피리미딘-4-일아미노)-2-메톡시페닐(메틸)카바메이트(165)(8.0 g)로부터 출발하여 갈색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 541.1.
실시예 41에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 5-(6-(디벤질아미노)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-2-메톡시페닐(메틸)카바메이트(167)(6.0 g, 83%)를 tert-부틸 5-(5-아미노-6-(디벤질아미노)피리미딘-4-일아미노)-2-메톡시페닐(메틸)카바메이트(166)(6.9 g)로부터 출발하여 갈색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 567.0.
실시예 41에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 5-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-2-메톡시페닐(메틸)카바메이트(168)(0.5 g, 92%)를 tert-부틸 5-(6-(디벤질아미노)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-2-메톡시페닐(메틸)카바메이트(167)(0.8 g)로부터 출발하여 갈색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 387.2.
실시예 41에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 5-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)-2-메톡시페닐(메틸)카바메이트(169)(300 mg, 42%)를 tert-부틸 5-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-2-메톡시페닐(메틸)카바메이트(168)(500 mg) 및 4-페녹시페닐보론산(832 mg)으로부터 출발하여 갈색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 555.1.
실시예 41에 기재된 방식과 유사한 방식으로, 6-아미노-9-(4-메톡시-3-(메틸아미노)페닐)-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(170)(217 mg, 100%)을 tert-부틸 5-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)-2-메톡시페닐(메틸)카바메이트(169)(265 mg)로부터 출발하여 갈색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 455.1.
실시예 41에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-N-(5-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)-2-메톡시페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(171)(34 mg, 26%)를 6-아미노-9-(4-메톡시-3-(메틸아미노)페닐)-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(170)(100 mg)으로부터 출발하여 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 592.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.11 (s, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 4H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 5H), 6.71 - 6.59(m, 1H), 6.14 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.78 - 2.65 (m, 4H), 0.87 - 0.67 (m, 4H).
실시예 43: (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)-4-메톡시페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(181)의 합성
Figure pat00108
실시예 42에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 4-메톡시-3-니트로페닐카바메이트(172)(3.2 g, 100%)를 4-메톡시-3-니트로아닐린(2.0 g)으로부터 출발하여 황색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 269.1.
실시예 42에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 4-메톡시-3-니트로페닐(메틸)카바메이트(173)(3.4 g, 100%)를 tert-부틸 4-메톡시-3-니트로페닐카바메이트(172)(3.2 g)로부터 출발하여 갈색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 283.2.
실시예 41에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-아미노-4-메톡시페닐(메틸)카바메이트(174)(3.0 g, 100%)를 tert-부틸 4-메톡시-3-니트로페닐(메틸)카바메이트(173)(3.4 g)로부터 출발하여 갈색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 253.0.
실시예 41에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-(6-(디벤질아미노)-5-니트로피리미딘-4-일아미노)-4-메톡시페닐(메틸)카바메이트(175)(6.8 g, 98%)를 tert-부틸 3-아미노-4-메톡시페닐(메틸)카바메이트(174)(3.0 g) 및 N,N-디벤질-6-클로로-5-니트로피리미딘-4-아민(1)(4.25 g)으로부터 출발하여 갈색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 571.0.
실시예 41에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-(5-아미노-6-(디벤질아미노)피리미딘-4-일아미노)-4-메톡시페닐(메틸)카바메이트(176)(6.1 g, 94%)를 tert-부틸 3-(6-(디벤질아미노)-5-니트로피리미딘-4-일아미노)-4-메톡시페닐(메틸)카바메이트(175)(6.8 g)로부터 출발하여 갈색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 541.1.
실시예 41에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-(6-(디벤질아미노)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-4-메톡시페닐(메틸)카바메이트(177)(5.4 g, 85%)를 tert-부틸 3-(5-아미노-6-(디벤질아미노)피리미딘-4-일아미노)-4-메톡시페닐(메틸)카바메이트(176)(6.1 g)로부터 출발하여 갈색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 567.1.
실시예 41에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-4-메톡시페닐(메틸)카바메이트(178)(0.9 g, 100%)를 tert-부틸 3-(6-(디벤질아미노)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-4-메톡시페닐(메틸)카바메이트(177)(1.3 g)로부터 출발하여 황색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 387.2.
실시예 41에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)-4-메톡시페닐(메틸)카바메이트(179)(440 mg, 34%)를 tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-4-메톡시페닐(메틸)카바메이트(178)(902 mg) 및 4-페녹시페닐보론산(1.5 g)으로부터 출발하여 갈색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 555.1.
실시예 41에 기재된 방식과 유사한 방식으로, 6-아미노-9-(2-메톡시-5-(메틸아미노)페닐)-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(180)(360 mg, 100%)을 tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)-4-메톡시페닐(메틸)카바메이트(179)(440 mg)로부터 출발하여 갈색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 455.1.
실시예 41에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)-4-메톡시페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(181)(35 mg, 12%)를 6-아미노-9-(2-메톡시-5-(메틸아미노)페닐)-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(180)(230 mg)으로부터 출발하여 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 592.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.32 (HCOOH), 8.03 (s, 1H), 7.52 - 7.24 (m, 6H), 7.22 - 7.09 (m, 6H), 6.72 - 6.58 (m, 1H), 6.02 - 5.88 (m, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.10 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.67 - 1.54 (m, 1H), 0.37 - 0.30 (m, 2H), 0.26 - 0.17 (m, 2H).
실시예 44: (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)-4-메틸페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(191)의 합성
Figure pat00109
Boc 무수물(12 g, 55 mmol)을 THF(50 ㎖) 중의 4-메틸-3-니트로아닐린(5.0 g, 33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 대기 하에 밤새 환류시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔사를 물(100 ㎖)과 DCM(150 ㎖) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 10% 시트르산 용액 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하여 갈색 고체로서 tert-부틸 4-메틸-3-니트로페닐카바메이트(182)(8.3 g, 정량)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 253.2.
THF(40 ㎖) 중의 tert-부틸 4-메틸-3-니트로페닐카바메이트(182)(8.3 g, 33 mmol)의 용액을 0℃에서 무수 THF(40 ㎖) 중의 NaH(광유 중의 60% 분산액, 1.98 g, 49.5 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, CH3I(3.0 ㎖, 50 mmol)을 적가 방식으로 도입하였다. 교반을 실온에서 밤새 계속한 후, 반응을 물(10 ㎖)로 켄칭하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 물(200 ㎖)로 처리하고 미정제 생성물을 EtOAc(80 ㎖ X 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 중의 0% 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 갈색 고체로서 tert-부틸 메틸(4-메틸-3-니트로페닐)카바메이트(183)(6.7 g, 77%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 267.2.
철 분말(6.3 g, 113 mmol) 및 NH4Cl(12.2 g, 226 mmol)을 THF/MeOH/H2O(24 ㎖/12 ㎖/6 ㎖) 중의 tert-부틸 메틸(4-메틸-3-니트로페닐)카바메이트(183)(3.0 g, 11.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 EtOAc(60 ㎖ X 3)로 추출하고, 모은 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하여 갈색 고체로서 tert-부틸 3-아미노-4-메틸페닐(메틸)카바메이트(184)(2.0 g, 75%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 237.1.
N,N-디벤질-6-클로로-5-니트로피리미딘-4-아민(1)(3.0 g, 8.5 mmol)을 디옥산(40 ㎖) 중의 tert-부틸 3-아미노-4-메틸페닐(메틸)카바메이트(184)(2.0 g, 8.5 mmol) 및 TEA(2.3 ㎖, 17 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 70℃에서 밤새 가열하였다. 물(100 ㎖)을 도입하여 반응을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 ㎖ x 3)로 추출하고, 모은 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 중의 0% 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 갈색 오일로서 tert-부틸 3-(6-(디벤질아미노)-5-니트로피리미딘-4-일아미노)-4-메틸페닐(메틸)카바메이트(185)(2.6 g, 55%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 555.1.
철 분말(2.6 g, 47 mmol) 및 NH4Cl(5.0 g, 94 mmol)을 THF/MeOH/H2O(24 ㎖/12 ㎖/6 ㎖) 중의 tert-부틸 3-(6-(디벤질아미노)-5-니트로피리미딘-4-일아미노)-4-메틸페닐(메틸)카바메이트(185)(2.6 g, 4.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 N2 하에 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 EtOAc(50 ㎖ X 3)로 추출하고, 모은 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 갈색 오일로서 tert-부틸 3-(5-아미노-6-(디벤질아미노)피리미딘-4-일아미노)-4-메틸페닐(메틸)카바메이트(186)(2.0 g, 81%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M-1) 523.0.
무수 DCM(10 ㎖) 중의 트리포스겐(564 mg, 1.9 mmol)의 용액을 N2 대기 하에 0℃에서 무수 DCM(50 ㎖) 중의 tert-부틸 3-(5-아미노-6-(디벤질아미노)피리미딘-4-일아미노)-4-메틸페닐(메틸)카바메이트(186)(2.0 g, 3.8 mmol) 및 TEA(1.1 ㎖, 7.6 mmol)의 교반된 용액에 1시간에 걸쳐 적가하였다. 교반을 1시간 동안 계속한 후, 반응을 물(100 ㎖)로 켄칭하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 중의 0% 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 갈색 고체로서 tert-부틸 3-(6-(디벤질아미노)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-4-메틸페닐(메틸)카바메이트(187)(2.1 g, 100%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 551.1.
Pd(OH)2/C(800 mg, 20 중량%) 및 3 방울의 농축 HCl을 MeOH(30 ㎖) 중의 tert-부틸 3-(6-(디벤질아미노)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-4-메틸페닐(메틸)카바메이트(187)(0.8 g, 1.45 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2(2 X)로 퍼징한 후 H2 대기 하에 60℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 중에서 농축하여 황색 고체로서 tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-4-메틸페닐(메틸)카바메이트(188)(538 mg, 100%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 371.0.
4-페녹시페닐보론산(934 mg, 4.4 mmol), Cu(OAc)2(265 mg, 1.4 mmol) 및 피리딘(0.7 ㎖, 8.7 mmol)을 무수 DMF(20 ㎖) 중의 tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-4-메틸페닐(메틸)카바메이트(188)(538 mg, 1.45 mmol) 및 4Å MS(300 mg)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 O2 대기 하에 37℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 물(80 ㎖)로 더 희석하고 EtOAc(30 ㎖ X 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드 중의 0% 내지 5% 메탄올)로 정제하여 갈색 오일로서 tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)-4-메틸페닐(메틸)카바메이트(189)(300 mg, 38%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 539.1.
TFA(1 ㎖)를 DCM(4 ㎖) 중의 tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)-4-메틸페닐(메틸)카바메이트(189)(300 mg, 0.56 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드(0.3% Et3N) 중의 0% 내지 5% 메탄올)로 정제하여 갈색 오일로서 6-아미노-9-(2-메틸-5-(메틸아미노)페닐)-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(190)(244 mg, 100%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 439.1.
1 방울의 DMF에 이어서 (COCl)2(1.0 ㎖, 10.6 mmol)를 무수 아세토니트릴(5 ㎖) 중의 (E)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔산 하이드로클로라이드 염(230 mg, 0.92 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 새로 발생된 산 클로라이드를 무수 DCM(2 ㎖)에 용해시킨 후, DCM(5 ㎖) 중의 6-아미노-9-(2-메틸-5-(메틸아미노)페닐)-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(190)(200 mg, 0.46 mmol)의 용액에 도입하였다. 교반을 실온에서 1시간 동안 계속한 후, 반응을 MeOH(2 ㎖)로 켄칭하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드(0.3% Et3N) 중의 0% 내지 10% 메탄올)로 예비정제한 후, 분취 HPLC(RP, C18, 물(0.2% NH3.H2O) 중의 10% 내지 95% 아세토니트릴)로 정제하여 백색 고체로서 (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)-4-메틸페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(191)(14 mg, 5%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 576.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.05 (s, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 5H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.23 - 7.10 (m, 5H), 6.72 - 6.60 (m, 1H), 6.06 - 5.93 (m, 1H), 5.87 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.11 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 0.36 - 0.29 (m, 2H), 0.25 - 0.19 (m, 2H).
실시예 45: (E)-N-(5-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)-2-메틸페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(201)의 합성
Figure pat00110
(Boc)2O(9.32 g, 42.72 mmol)를 EtOH(60 ㎖) 중의 2-메틸-5-니트로아닐린(5 g, 32.86 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 황색 침전물을 여과로 모으고 석유 에테르로 더 세척하여 황색 고체로서 tert-부틸 2-메틸-5-니트로페닐카바메이트(192)(6.3 g, 76%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 253.1.
MeI(4.22 g, 29.7 mmol)를 DMF(80 ㎖) 중의 tert-부틸 2-메틸-5-니트로페닐카바메이트(192)(5 g, 19.8 mmol) 및 Cs2CO3(12.9 g, 39.6 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 N2 대기 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응을 물(100 ㎖)로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 EA(50 ㎖ X 3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하여 황색 고체로서 tert-부틸 메틸(2-메틸-5-니트로페닐)카바메이트(193)(5.1 g, 97%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 267.2.
실시예 44에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 5-아미노-2-메틸페닐(메틸)카바메이트(194)(2.66 g, 100%)를 tert-부틸 메틸(2-메틸-5-니트로페닐)카바메이트(193)(3.0 g)로부터 출발하여 밝은 황색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 237.2.
실시예 44에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 5-(6-(디벤질아미노)-5-니트로피리미딘-4-일아미노)-2-메틸페닐(메틸)카바메이트(195)(5.32 g, 85%)를 tert-부틸 5-아미노-2-메틸페닐(메틸)카바메이트(194)(2.66 g) 및 N,N-디벤질-6-클로로-5-니트로피리미딘-4-아민(1)으로부터 출발하여 황색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 555.6.
실시예 44에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 5-(5-아미노-6-(디벤질아미노)피리미딘-4-일아미노)-2-메틸페닐(메틸)카바메이트(196)(2.4 g, 85%)를 tert-부틸 5-(6-(디벤질아미노)-5-니트로피리미딘-4-일아미노)-2-메틸페닐(메틸)카바메이트(195)(3 g)로부터 출발하여 황색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 525.1.
실시예 44에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 5-(6-(디벤질아미노)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-2-메틸페닐(메틸)카바메이트(197)(2.3 g, 100%)를 tert-부틸 5-(5-아미노-6-(디벤질아미노)피리미딘-4-일아미노)-2-메틸페닐(메틸)카바메이트(196)(2.2 g)로부터 출발하여 황색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 551.2.
실시예 44에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 5-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-2-메틸페닐(메틸)카바메이트(198)(1.33 g, 100%)를 tert-부틸 5-(6-(디벤질아미노)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-2-메틸페닐(메틸)카바메이트(197)(2.0 g)로부터 출발하여 밝은 황색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 371.2.
실시예 44에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 5-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)-2-메틸페닐(메틸)카바메이트(199)(1.4 g, 70%)를 tert-부틸 5-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-2-메틸페닐(메틸)카바메이트(198)(1.3 g) 및 4-페녹시페닐보론산으로부터 출발하여 밝은 황색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 539.1.
실시예 44에 기재된 방식과 유사한 방식으로, 6-아미노-9-(4-메틸-3-(메틸아미노)페닐)-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(200)(정량)을 tert-부틸 5-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)-2-메틸페닐(메틸)카바메이트(199)(1.4 g)로부터 출발하여 황색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 439.1.
실시예 44에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-N-(5-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)-2-메틸페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(201)(24 mg, 18%)를 6-아미노-9-(4-메틸-3-(메틸아미노)페닐)-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(200)(100 mg)으로부터 출발하여 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 576.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.11 (s, 1H), 7.71 - 7.33 (m, 8H), 7.21 - 7.12 (m, 5H), 6.77 - 6.68 (m, 1H), 5.87 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.26 - 2.09 (m, 4H), 1.01 - 0.05 (m, 4H).
실시예 46: (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)-5-메틸페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(211)의 합성
Figure pat00111
Boc 무수물(8.6 g, 39 mmol)을 EtOH(30 ㎖) 중의 2-메톡시-5-니트로아닐린(2.0 g, 13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 대기 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔사를 석유 에테르로 세척하고 진공 하에 건조하여 황색 고체로서 tert-부틸 3-메틸-5-니트로페닐카바메이트(202)(3.3 g, 정량)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 253.0.
실시예 44에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 메틸(3-메틸-5-니트로페닐)카바메이트(203)(3.5 g, 100%)를 tert-부틸 3-메틸-5-니트로페닐카바메이트(202)(3.3 g)로부터 출발하여 갈색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 267.2.
실시예 44에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-아미노-5-메틸페닐(메틸)카바메이트(204)(3.1 g, 99%)를 tert-부틸 메틸(3-메틸-5-니트로페닐)카바메이트(203)(3.5 g)로부터 출발하여 갈색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 237.2.
실시예 44에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-(6-(디벤질아미노)-5-니트로피리미딘-4-일아미노)-5-메틸페닐(메틸)카바메이트(205)(6.9 g, 94%)를 tert-부틸 3-아미노-5-메틸페닐(메틸)카바메이트(204)(3.1 g) 및 N,N-디벤질-6-클로로-5-니트로피리미딘-4-아민(1)으로부터 출발하여 갈색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 555.1.
실시예 44에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-(5-아미노-6-(디벤질아미노)피리미딘-4-일아미노)-5-메틸페닐(메틸)카바메이트(206)(6.0 g, 92%)를 tert-부틸 3-(6-(디벤질아미노)-5-니트로피리미딘-4-일아미노)-5-메틸페닐(메틸)카바메이트(205)(6.9 g)로부터 출발하여 갈색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 525.1.
실시예 44에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-(6-(디벤질아미노)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-5-메틸페닐(메틸)카바메이트(207)(5.1 g, 81%)를 tert-부틸 3-(5-아미노-6-(디벤질아미노)피리미딘-4-일아미노)-5-메틸페닐(메틸)카바메이트(206)(6.0 g)로부터 출발하여 갈색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 551.1.
실시예 44에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-5-메틸페닐(메틸)카바메이트(208)(807 mg, 100%)를 tert-부틸 3-(6-(디벤질아미노)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-5-메틸페닐(메틸)카바메이트(207)(1.2 g)로부터 출발하여 황색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 371.2.
실시예 44에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)-5-메틸페닐(메틸)카바메이트(209)(420 mg, 36%)를 tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-5-메틸페닐(메틸)카바메이트(208)(807 mg) 및 4-페녹시페닐보론산(1.58 g)으로부터 출발하여 갈색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 539.1.
실시예 44에 기재된 방식과 유사한 방식으로, 6-아미노-9-(3-메틸-5-(메틸아미노)페닐)-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(210)(293 mg, 86%)을 tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)-5-메틸페닐(메틸)카바메이트(209)(420 mg)로부터 출발하여 갈색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 439.1.
실시예 44에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)-5-메틸페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(211)(44 mg, 12%)를 6-아미노-9-(3-메틸-5-(메틸아미노)페닐)-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(210)(293 mg)으로부터 출발하여 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 576.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.26 (HCOOH), 8.11 (s, 1H), 7.53 - 7.32 (m, 6H), 7.23 - 7.09 (m, 6H), 6.73 - 6.60 (m, 1H), 6.01 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.12 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 0.37 - 0.28 (m, 2H), 0.24 - 0.16 (m, 2H).
실시예 47: (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)-5-메톡시페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(224)의 합성
Figure pat00112
디메틸 설페이트(2 ㎖)를 무수 아세톤(20 ㎖) 중의 3-메톡시-5-니트로벤조산(2.12 g, 10.7 mmol) 및 K2CO3(1.68 g, 12.2 mmol)의 환류 용액에 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고 실온까지 냉각시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하였다. 생성된 고체를 물로 세척하고 진공 중에서 건조하여 황색 고체로서 메틸 3-메톡시-5-니트로벤조에이트(212)(2.3 g, 정량)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 212.1.
수성 수산화암모늄(25 ㎖)을 메탄올(20 ㎖) 중의 메틸 3-메톡시-5-니트로벤조에이트(212)(2.3 g, 11 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밀봉된 튜브 내에서 3일 동안 교반한 후 진공 중에서 농축하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하고 진공 중에서 건조하여 갈색 고체로서 3-메톡시-5-니트로벤즈아미드(213)(2.1 g, 정량)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 197.1.
순수한 브롬(4.8 g, 30 mmol)을 0℃에서 물(50 ㎖) 중의 NaOH(6 g, 150 mmol)의 용액에 적가하였다. 이 제조된 수성 NaOBr(21 ㎖)의 일부를 메탄올(60 ㎖) 중의 3-메톡시-5-니트로벤즈아미드(213)(2.0 g, 10 mmol)의 용액에 서서히 옮겼다. 교반을 실온에서 1.5시간 동안 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 고체 잔사를 물(60 ㎖) 중의 NaHCO3(1.2 g)의 용액에 재용해시키고 80℃까지 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 주황색 침전물을 여과하여 수집함으로써 3-메톡시-5-니트로아닐린(214)(1.0 g, 59%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 169.0.
실시예 46에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-메톡시-5-니트로페닐카바메이트(215)(710 mg, 44%)를 3-메톡시-5-니트로아닐린(214)(1.0 g)으로부터 출발하여 갈색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 269.1.
실시예 44에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-메톡시-5-니트로페닐(메틸)카바메이트(216)(733 mg, 100%)를 tert-부틸 3-메톡시-5-니트로페닐카바메이트(215)(700 mg)로부터 출발하여 갈색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 283.2.
실시예 44에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-아미노-5-메톡시페닐(메틸)카바메이트(217)(655 mg, 100%)를 tert-부틸 3-메톡시-5-니트로페닐(메틸)카바메이트(216)(733 mg)로부터 출발하여 갈색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 253.1.
실시예 44에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-(6-(디벤질아미노)-5-니트로피리미딘-4-일아미노)-5-메톡시페닐(메틸)카바메이트(218)(800 mg, 54%)를 tert-부틸 3-아미노-5-메톡시페닐(메틸)카바메이트(217)(655 mg) 및 N,N-디벤질-6-클로로-5-니트로피리미딘-4-아민(1)(922 mg)으로부터 출발하여 갈색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 571.1.
실시예 44에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-(5-아미노-6-(디벤질아미노)피리미딘-4-일아미노)-5-메톡시페닐(메틸)카바메이트(219)(750 mg, 100%)를 tert-부틸 3-(6-(디벤질아미노)-5-니트로피리미딘-4-일아미노)-5-메톡시페닐(메틸)카바메이트(218)(800 mg)로부터 출발하여 갈색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 541.1.
실시예 44에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-(6-(디벤질아미노)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-5-메톡시페닐(메틸)카바메이트(220)(540 mg, 68%)를 tert-부틸 3-(5-아미노-6-(디벤질아미노)피리미딘-4-일아미노)-5-메톡시페닐(메틸)카바메이트(219)(750 mg)로부터 출발하여 갈색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 567.1.
실시예 44에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-5-메톡시페닐(메틸)카바메이트(221)(300 mg, 82%)를 tert-부틸 3-(6-(디벤질아미노)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-5-메톡시페닐(메틸)카바메이트(220)(540 mg)로부터 출발하여 황색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 387.2.
실시예 44에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)-5-메톡시페닐(메틸)카바메이트(222)(230 mg, 54%)를 tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-5-메톡시페닐(메틸)카바메이트(221)(300 mg) 및 4-페녹시페닐보론산(500 mg)으로부터 출발하여 갈색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 555.1.
실시예 44에 기재된 방식과 유사한 방식으로, 6-아미노-9-(3-메톡시-5-(메틸아미노)페닐)-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(223)(129 mg, 67%)을 tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)-5-메톡시페닐(메틸)카바메이트(222)(230 mg)로부터 출발하여 갈색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 455.1.
실시예 44에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)-5-메톡시페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(224)(69 mg, 12%)를 6-아미노-9-(3-메톡시-5-(메틸아미노)페닐)-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(223)(129 mg)으로부터 출발하여 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 592.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.27 (HCOOH), 8.11 (s, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 4H), 7.27 (s, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 6H), 6.96 (s, 1H), 6.75 - 6.61 (m, 1H), 6.04 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.13 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 0.38 - 0.27 (m, 2H), 0.25 - 0.16 (m, 2H).
실시예 48: (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-N-메틸-4-(메틸아미노)부트-2-엔아미드 하이드로클로라이드(229)의 합성
Figure pat00113
(E)-메틸 4-브로모부트-2-에노에이트(5 g, 28 mmol)를 0℃에서 THF(50 ㎖) 중의 메탄아민(MeOH 33%, 20 ㎖, 56 mmol) 및 K2CO3(11 g, 80 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 여과하였다. 여과액을 진공 중에서 농축하고 잔사를 DCM(50 ㎖)에 용해시키고, Et3N(7.7 ㎖, 56 mmol) 및 (Boc)2O(7.32 g, 33.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물(50 ㎖)을 도입하였다. 층을 분리하고 수성 층을 DCM(20 ㎖ X 2)으로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 중의 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일로서 (E)-메틸 4-(tert-부톡시카보닐(메틸)아미노)부트-2-에노에이트(225)(3 g, 2 단계 수율 47%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 230.1.
물(20 ㎖) 중의 수산화리튬 일수화물(1.68 g, 43.6 mmol)의 용액을 N2 대기 하에 0℃에서 THF(60 ㎖) 중의 (E)-메틸 4-(tert-부톡시카보닐(메틸)아미노)부트-2-에노에이트(225)(6.1 g, 26.6 mmol)의 용액에 15분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 냉수(150 ㎖) 및 석유 에테르(200 ㎖)를 도입하고 교반을 0℃에서 10분 동안 계속하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 0℃에서 농축 HCl로 pH 약 4까지 조심스럽게 산성화하고 DCM(80 ㎖ X 3)으로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 증발시켜 황색 오일로서 (E)-4-(tert-부톡시카보닐(메틸)아미노)부트-2-엔산(226)(3.5 g, 61% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M-1) 214.1.
1 방울의 DMF를 0℃에서 무수 DCM(3 ㎖) 중의 (E)-4-(tert-부톡시카보닐(메틸)아미노)부트-2-엔산(226, 200 mg, 0.93 mmol)의 현탁액에 첨가한 후, (COCl)2(0.4 ㎖, 0.93 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 증발시켰다. 새로 발생된 산 클로라이드(227)를 무수 DCM(2 ㎖)에 용해시킨 후 DCM(3 ㎖) 중의 6-아미노-9-(3-(메틸아미노)페닐)-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(32)(197 mg, 0.465 mmol)의 용액 내로 도입하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응을 MeOH(2 ㎖)로 켄칭하였다. 용매를 제거하고 잔사를 분취 TLC(DCM/MeOH = 8/1(부피/부피))로 정제하여 백색 고체로서 (E)-tert-부틸 4-((3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)(메틸)아미노)-4-옥소부트-2-에닐(메틸)카바메이트(228)(120 mg, 42% 수율)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 622.1.
HCl(농축 0.3 ㎖)을 0℃에서 MeCN(2 ㎖) 중의 (E)-tert-부틸 4-((3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)(메틸)아미노)-4-옥소부트-2-에닐(메틸)카바메이트(228)(100 mg, 0.16 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 진공 중에서 제거하고 동결건조로 건조하여 백색 고체로서 (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-N-메틸-4-(메틸아미노)부트-2-엔아미드(229)(75 mg, 89% 수율)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 522.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.20 (br, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 3H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 3H), 7.23 - 7.11 (m, 5H), 6.74 - 6.64 (m, 1H), 6.36 - 6.16 (m, 1H), 3.60 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.44 - 2.35 (m, 3H).
실시예 49: (E)-N-(3-(6-아미노-7-(4-(벤질옥시)페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(234)의 합성
Figure pat00114
(브로모메틸)벤젠(3.66 g, 21.4 mmol)을 MeCN(40 ㎖) 중의 4-브로모페놀(3.7 g, 21.4 mmol) 및 K2CO3(4 g, 29.1 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고 여과액을 진공 중에서 농축하여 황색 오일로서 미정제 1-(벤질옥시)-4-브로모벤젠(230)(5.2 g, 92% 수율)을 수득하였다.
n-BuLi(2.5 M, 3.1 ㎖, 7.8 mmol)을 N2 대기 하에 -78℃에서 주사기를 통해 무수 THF(20 ㎖) 중의 1-(벤질옥시)-4-브로모벤젠(230)(1.5 g, 6 mmol)의 교반된 용액에 5분에 걸쳐 첨가하였다. 교반을 동일한 온도에서 20분 동안 계속한 후, 트리이소프로필 보레이트(1.5 ㎖)를 도입하였다. 그 다음, 반응을 3시간에 걸쳐 실온까지 서서히 가온하고 1 N HCl(5 ㎖)로 켄칭하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(30 ㎖ X 2)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔사를 PE 및 Et2O로 세척하여 백색 고체로서 4-(벤질옥시)페닐보론산(231)(1 g, 73%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M-1) 227.1.
4-(벤질옥시)페닐보론산(231)(800 mg, 3.5 mmol), Cu(OAc)2(255 mg, 1.4 mmol) 및 피리딘(670 mg, 8.4 mmol)을 무수 DMF(15 ㎖) 중의 tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(24)(500 mg, 1.4 mmol) 및 4Å MS(500 mg)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 O2 대기 하에 40℃에서 밤새 가열하였다. 반응이 완료된 후, 오일조를 제거하였다. 그 다음, 반응을 실온까지 냉각시키고 NH3.H2O(3 ㎖)로 켄칭하였다. 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 중의 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서 tert-부틸 3-(6-아미노-7-(4-(벤질옥시)페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(232)(365 mg, 48%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 539.2.
TFA(2 ㎖)를 DCM(8 ㎖) 중의 tert-부틸 3-(6-아미노-7-(4-(벤질옥시)페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(232)(365 mg, 0.678 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드(0.3% Et3N) 중의 0% 내지 5% 메탄올)로 정제하여 황색 오일로서 6-아미노-7-(4-(벤질옥시)페닐)-9-(3-(메틸아미노)페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(233)(정량)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 439.2.
실시예 48에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-N-(3-(6-아미노-7-(4-(벤질옥시)페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(234)(50 mg, 38%)를 6-아미노-7-(4-(벤질옥시)페닐)-9-(3-(메틸아미노)페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(233)(100 mg)으로부터 출발하여 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 576.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.10 (s, 1H), 7.71 - 7.55 (m, 3H), 7.49 - 7.38 (m, 6H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.68 (dt, J = 15.1, 6.5 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 5.68 (br, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.12 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.67 - 1.52 (m, 1H), 0.36 - 0.29 (m, 2H), 0.25 - 0.16 (m, 2H).
실시예 50: (E)-N-(3-(6-아미노-7-(4-(3-메틸벤질옥시)페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(239)의 합성
Figure pat00115
실시예 49에 기재된 방식과 유사한 방식으로, 1-((4-브로모페녹시)메틸)-3-메틸벤젠(235)(3.2 g, 100%)을 4-브로모페놀(2 g) 및 1-(브로모메틸)-3-메틸 벤젠(2.14 g)으로부터 출발하여 황색 오일로서 제조하였다.
실시예 49에 기재된 방식과 유사한 방식으로, 4-(3-메틸벤질옥시)페닐보론산(236)(1.1 g, 100%)을 1-((4-브로모페녹시)메틸)-3-메틸벤젠(235)(1.5 g)으로부터 출발하여 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M-1) 241.1.
실시예 49에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-(6-아미노-7-(4-(3-메틸벤질옥시)페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(237)(370 mg, 48%)를 3-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(24)(500 mg) 및 4-(3-메틸벤질옥시)페닐보론산(236)(850 mg)으로부터 출발하여 황색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M-1) 553.2.
실시예 49에 기재된 방식과 유사한 방식으로, 6-아미노-9-(3-(메틸아미노)페닐)-7-(4-(3-메틸벤질옥시)페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(238)(100 mg, 100%)을 tert-부틸 3-(6-아미노-7-(4-(3-메틸벤질옥시)페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(237)(120 mg)로부터 출발하여 황색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M-1) 453.2.
실시예 48에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-N-(3-(6-아미노-7-(4-(3-메틸벤질옥시)페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(239)(50 mg, 39%)를 6-아미노-9-(3-(메틸아미노)페닐)-7-(4-(3-메틸벤질옥시)페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(238)(100 mg)으로부터 출발하여 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 590.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.10 (s, 1H), 7.72 - 7.54 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.37 - 7.23 (m, 4H), 7.21 - 7.11 (m, 3H), 6.74 - 6.62 (m, 1H), 6.08 - 5.89 (m, 1H), 5.68 (br, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.12 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 0.35 - 0.29 (m, 2H), 0.24 - 0.16 (m, 2H).
실시예 51: (E)-N-(3-(6-아미노-7-(4-(3-플루오로벤질옥시)페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(244)의 합성
Figure pat00116
실시예 49에 기재된 방식과 유사한 방식으로, 1-((4-브로모페녹시)메틸)-3-플루오로벤젠(240)(3.2 g, 100%)을 4-브로모페놀(2 g) 및 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(2.2 g)으로부터 출발하여 황색 오일로서 제조하였다.
실시예 49에 기재된 방식과 유사한 방식으로, 4-(3-플루오로벤질옥시)페닐보론산(241)(400 mg, 31%)을 1-((4-브로모페녹시)메틸)-3-플루오로벤젠(240)(1.5 g)으로부터 출발하여 밝은 황색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M-1) 245.1.
실시예 49에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-(6-아미노-7-(4-(3-플루오로벤질옥시)페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(242)(300 mg, 39%)를 3-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(24)(500 mg) 및 4-(3-플루오로벤질옥시)페닐보론산(241)(400 mg)으로부터 출발하여 황색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M-1) 557.2.
실시예 49에 기재된 방식과 유사한 방식으로, 6-아미노-9-(3-(플루오로아미노)페닐)-7-(4-(3-메틸벤질옥시)페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(243)(100 mg, 100%)을 tert-부틸 3-(6-아미노-7-(4-(3-플루오로벤질옥시)페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(242)(120 mg)로부터 출발하여 황색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M-1) 457.2.
실시예 48에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-N-(3-(6-아미노-7-(4-(3-플루오로벤질옥시)페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(244)(50 mg, 38%)를 6-아미노-9-(3-(플루오로아미노)페닐)-7-(4-(3-메틸벤질옥시)페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(243)(100 mg)으로부터 출발하여 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 594.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.10 (s, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 3H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 7.23 - 7.12 (m, 3H), 6.73 - 6.63 (m, 1H), 6.08 - 5.92 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.11 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.63 - 1.56 (m, 1H), 0.35 - 0.29 (m, 2H), 0.23 - 0.16 (m, 2H).
실시예 52: (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-N-메틸-3-(피리딘-2-일)아크릴아미드(247)의 합성
Figure pat00117
피리딘-2-카브알데하이드(5.0 g, 46.7 mmol), 말론산(4.8 g, 46.1 mmol), 피리딘(10 ㎖) 및 피페리딘(0.05 ㎖)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 가열한 후 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 6 N HCl로 pH 약 4까지 산성화하였다. 발생된 침전물을 여과로 수집하였다. 냉수로 세척하고 펌프 상에서 건조한 후, 백색 고체로서 (E)-3-(피리딘-2-일)아크릴산(245)(2.3 g, 35%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 150.2.
실시예 5에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-N-메틸-3-(피리딘-2-일)아크릴아미드(247)(52 mg, 20%)를 (E)-3-(피리딘-2-일)아크릴산(140 mg) 및 6-아미노-9-(3-(메틸아미노)페닐)-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(32)(200 mg)으로부터 출발하여 밝은 황색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M-1) 556.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.66 - 7.54 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 3H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 5H), 7.07 - 6.96 (m, 1H), 5.91 (br, 2H), 3.35 (s, 3H).
실시예 53: (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)-5-메틸페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔아미드(255)의 합성
Figure pat00118
철 분말(3.28 g, 58 mmol) 및 NH4Cl(6.32 g, 117 mmol)을 THF/MeOH/H2O(24 ㎖/12 ㎖/6 ㎖) 중의 tert-부틸 3-메틸-5-니트로페닐카바메이트(202)(1.47 g, 5.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 EtOAc(50 ㎖ X 3)로 추출하고, 모은 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하여 갈색 고체로서 tert-부틸 3-아미노-5-메틸페닐카바메이트(248)(0.9 g, 75%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 223.1.
N,N-디벤질-6-클로로-5-니트로피리미딘-4-아민(1)(1.4 g, 4.0 mmol)을 디옥산(30 ㎖) 중의 tert-부틸 3-아미노-5-메틸페닐카바메이트(248)(0.9 g, 4.0 mmol) 및 TEA(1.1 ㎖, 8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 70℃에서 밤새 가열한 후 실온까지 냉각시키고, 물(50 ㎖)로 켄칭하고 EtOAc(50 ㎖ X 3)로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 중의 0% 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 갈색 오일로서 tert-부틸 3-(6-(디벤질아미노)-5-니트로피리미딘-4-일아미노)-5-메틸페닐카바메이트(249)(1.8 g, 82%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 541.1.
철 분말(1.87 g, 33 mmol) 및 NH4Cl(3.6 g, 67 mmol)을 THF/MeOH/H2O(24 ㎖/12 ㎖/6 ㎖) 중의 tert-부틸 3-(6-(디벤질아미노)-5-니트로피리미딘-4-일아미노)-5-메틸페닐카바메이트(249)(1.8 g, 3.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 N2 하에 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 EtOAc(50 ㎖ X 3)로 추출하고, 모은 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. tert-부틸 3-(5-아미노-6-(디벤질아미노)피리미딘-4-일아미노)-5-메틸페닐카바메이트(250)(1.56 g, 92%)를 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M-1) 511.0.
무수 DCM(10 ㎖) 중의 트리포스겐(456 mg, 1.5 mmol)의 용액을 N2 대기 하에 0℃에서 무수 DCM(20 ㎖) 중의 tert-부틸 3-(5-아미노-6-(디벤질아미노)피리미딘-4-일아미노)-5-메틸페닐카바메이트(250)(1.56 g, 3.0 mmol) 및 TEA(0.85 ㎖, 6.1 mmol)의 교반된 용액에 1시간에 걸쳐 적가하였다. 교반을 1시간 동안 계속한 후 물(100 ㎖)로 켄칭하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 중의 0% 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 갈색 고체로서 tert-부틸 3-(6-(디벤질아미노)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-5-메틸페닐카바메이트(251)(1.6 g, 정량)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 537.1.
Pd(OH)2/C(1.6 g, 20 중량%) 및 3 방울의 농축 HCl을 MeOH(30 ㎖) 중의 tert-부틸 3-(6-(디벤질아미노)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-5-메틸페닐카바메이트(251)(1.6 g, 3.0 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2(2 X)로 퍼징한 후 H2 대기 하에 60℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 중에서 농축하여 황색 고체로서 tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-5-메틸페닐카바메이트(252)(1.04 g, 97%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 357.0.
실시예 46에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)-5-메틸페닐카바메이트(253)(350 mg, 46%)를 tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-5-메틸페닐카바메이트(252)(520 mg) 및 4-페녹시페닐보론산(938 mg)으로부터 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 525.1.
실시예 46에 기재된 방식과 유사한 방식으로, 6-아미노-9-(3-아미노-5-메틸페닐-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(254)(230 mg, 81%)을 tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)-5-메틸페닐카바메이트(253)(350 mg)로부터 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 425.1.
1 방울의 DMF를 무수 아세토니트릴(5 ㎖) 중의 (E)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔산 하이드로클로라이드 염(207 mg, 1.1 mmol)의 현탁액에 첨가한 후 (COCl)2(1.0 ㎖, 10.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 새로 발생된 산 클로라이드를 무수 DCM(2 ㎖)에 용해시킨 후, DCM(5 ㎖) 중의 6-아미노-9-(3-아미노-5-메틸페닐)-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(254)(230 mg, 0.54 mmol)의 용액 내로 도입하였다. 교반을 실온에서 1시간 동안 계속한 후 MeOH(2 ㎖)로 켄칭하였다. 용매를 제거하고 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드(0.3% Et3N) 중의 0% 내지 10% 메탄올)로 예비정제한 후, 분취 HPLC(RP, C18, 물(0.2% NH3.H2O) 중의 10% 내지 95% 아세토니트릴)로 정제하여 백색 고체로서 (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)-5-메틸페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔아미드(255)(45 mg, 15%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 562.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.18 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 3H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24 - 7.07 (m, 6H), 6.81 - 6.70 (m, 1H), 6.22 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.29 - 3.25 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 0.46 - 0.38 (m, 2H), 0.34 - 0.27 (m, 2H).
실시예 54: (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)-5-메톡시페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔아미드(263)의 합성
Figure pat00119
실시예 53에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-아미노-5-메톡시페닐카바메이트(256)(2.19 g, 97%)를 tert-부틸 3-메톡시-5-니트로페닐카바메이트(215)(2.54 g)로부터 출발하여 갈색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 239.0.
실시예 53에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-(6-(디벤질아미노)-5-니트로피리미딘-4-일아미노)-5-메톡시페닐카바메이트(257)(3.35 g, 65%)를 tert-부틸 3-아미노-5-메톡시페닐카바메이트(256)(2.19 g) 및 N,N-디벤질-6-클로로-5-니트로피리미딘-4-아민(1)(3.3 g)으로부터 출발하여 갈색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 557.1.
실시예 53에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-(5-아미노-6-(디벤질아미노)피리미딘-4-일아미노)-5-메톡시페닐카바메이트(258)(750 mg, 100%)를 tert-부틸 3-(6-(디벤질아미노)-5-니트로피리미딘-4-일아미노)-5-메톡시페닐카바메이트(257)(800 mg)로부터 출발하여 갈색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 527.1.
실시예 53에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-(6-(디벤질아미노)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-5-메톡시페닐카바메이트(259)(1.2 g, 37%)를 tert-부틸 3-(5-아미노-6-(디벤질아미노)피리미딘-4-일아미노)-5-메톡시페닐카바메이트(258)(3.12 g)로부터 출발하여 갈색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 553.1.
실시예 53에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-5-메톡시페닐카바메이트(260)(787 mg, 97%)를 tert-부틸 3-(6-(디벤질아미노)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-5-메톡시페닐카바메이트(259)(1.2 g)로부터 출발하여 황색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 373.2.
실시예 53에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)-5-메톡시페닐카바메이트(261)(236 mg, 54%)를 tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-5-메톡시페닐카바메이트(260)(300 mg) 및 4-페녹시페닐보론산(600 mg)으로부터 출발하여 갈색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 541.1.
실시예 53에 기재된 방식과 유사한 방식으로, 6-아미노-9-(3-아미노-5-메톡시페닐)-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(262)(192 mg, 100%)을 tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)-5-메톡시페닐카바메이트(261)(236 mg)로부터 출발하여 갈색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 441.1.
실시예 53에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)-5-메톡시페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔아미드(263)(54 mg, 21%)를 6-아미노-9-(3-아미노-5-메톡시페닐)-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(262)(192 mg)으로부터 출발하여여 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 577.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.23 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 3H), 7.47 - 7.37 (m, 3H), 7.25 - 7.07 (m, 5H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.82 - 6.71 (m, 1H), 6.22 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.28 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.79 - 1.66 (m, 1H), 0.46 - 0.39 (m, 2H), 0.34 - 0.28 (m, 2H).
실시예 55: (E)-N-(3-(6-아미노-7-(4-(4-하이드록시페녹시)페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(269)의 합성
Figure pat00120
4-메톡시페닐보론산(1.0 g, 6.6 mmol), Cu(OAc)2(798 mg, 4.4 mmol) 및 피리딘(2.1 ㎖, 26 mmol)을 무수 DCM(20 ㎖) 중의 4-브로모페놀(760 mg, 4.4 mmol) 및 4Å MS(500 mg)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 O2 대기 하에 37℃에서 밤새 가열한 후 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 물(80 ㎖)로 희석하고 DCM(50 ㎖ X 3)으로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔,메틸렌 클로라이드 중의 0% 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서 1-브로모-4-(4-메톡시페녹시)벤젠(264)(1.2 g, 정량)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M/M-2) 278.9/276.9.
n-부틸리튬(2.2 ㎖, 5.6 mmol, 헥산 중의 2.5 M)을 N2 대기 하에 -78℃에서 무수 THF(20 ㎖) 중의 1-브로모-4-(4-메톡시페녹시)벤젠(264)(1.2 g, 4.3 mmol)의 교반된 용액에 30분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 계속 교반한 후, 트리이소프로필 보레이트(2.0 ㎖, 8.6 mmol)를 도입하였다. 교반을 추가 1시간 동안 계속하였다. 그 다음, 반응을 실온까지 서서히 가온하고 1 N HCl(30 ㎖)로 켄칭하고 진공 중에서 절반의 부피까지 농축하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50 ㎖ x 3)로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 석유 에테르로 세척하고 진공 하에 건조하여 백색 고체로서 4-(4-메톡시페녹시)페닐보론산(265)(1.05 g, 정량)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M-1) 243.0.
실시예 5에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-(6-아미노-7-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(266)(320 mg, 38%)를 tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(24)(535 mg, 1.5 mmol) 및 4-(4-메톡시페녹시)페닐보론산(265)(1.05 g)으로부터 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 555.1.
실시예 5에 기재된 방식과 유사한 방식으로, 6-아미노-7-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)-9-(3-(메틸아미노)페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(267)(223 mg, 85%)을 tert-부틸 3-(6-아미노-7-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(266)(320 mg)로부터 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 455.1.
실시예 53에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-N-(3-(6-아미노-7-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(268)(230 mg, 79%)를 6-아미노-7-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)-9-(3-(메틸아미노)페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(267)(223 mg)으로부터 출발하여 황색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 592.1.
BBr3(0.19 ㎖, 2.0 mmol)을 N2 대기 하에 -78℃에서 무수 DCM(8 ㎖) 중의 (E)-N-(3-(6-아미노-7-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(268)(230 mg, 0.39 mmol) 의 교반된 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후 실온까지 서서히 가온하고, 빙수로 켄칭하고 탄산나트륨 용액으로 pH 6 내지 7까지 염기성화하였다. 용액을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 분취 HPLC(RP, C18, 물(0.2% NH3.H2O) 중의 10% 내지 95% 아세토니트릴)로 정제하여 백색 고체로서 (E)-N-(3-(6-아미노-7-(4-(4-하이드록시페녹시)페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(269)(32 mg, 14%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 578.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.23 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.70 - 7.53 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 - 6.91 (m, 4H), 6.80 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.74 - 6.60 (m, 1H), 6.07 - 5.91 (m, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.11 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 0.37 - 0.25 (m, 2H), 0.25 - 0.14 (m, 2H).
실시예 56: (E)-N-(4-(6-아미노-9-(3-(4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미도)페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-푸린-7-일)페닐)벤즈아미드(274)의 합성
Figure pat00121
벤조일 클로라이드(3.8 ㎖, 33 mmol)를 N2 대기 하에 0℃에서 무수 DCM(30 ㎖) 중의 4-브로모아닐린(4.7 g, 27 mmol) 및 TEA(3.8 ㎖, 27 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 교반을 실온에서 1시간 동안 계속한 후 MeOH(10 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 에테르 및 물로 세척하고 진공 중에서 건조하여 백색 고체로서 N-(4-브로모페닐)벤즈아미드(270)(7.0 g, 93%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 276.0/278.0.
실시예 55에 기재된 방식과 유사한 방식으로, 4-벤즈아미도페닐보론산(271)(0.73 g, 42%)을 N-(4-브로모페닐)벤즈아미드(270)(2.0 g)로부터 황색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 242.1.
실시예 5에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-(6-아미노-7-(4-벤즈아미도페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(272)(227 mg, 73%)를 tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(24)(200 mg) 및 4-벤즈아미도페닐보론산(271)(406 mg)으로부터 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 552.1.
실시예 5에 기재된 방식과 유사한 방식으로, N-(4-(6-아미노-9-(3-(메틸아미노)페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-푸린-7-일)페닐)벤즈아미드(273)(186 mg, 100%)를 tert-부틸 3-(6-아미노-7-(4-벤즈아미도페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(272)(227 mg)로부터 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 452.1.
실시예 53에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-N-(4-(6-아미노-9-(3-(4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미도)페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-푸린-7-일)페닐)벤즈아미드(274)(85 mg, 35%)를 N-(4-(6-아미노-9-(3-(메틸아미노)페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-푸린-7-일)페닐)벤즈아미드(273)(186 mg)로부터 출발하여 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 589.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.49 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 4H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.45 (m, 7H), 7.39 - 7.29 (m, 1H), 6.78 - 6.57 (m, 1H), 6.01 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.12 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 0.36 - 0.29 (m, 2H), 0.24 - 0.18 (m, 2H).
실시예 57: (E)-4-(6-아미노-9-(3-(4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미도)페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-푸린-7-일)-N-페닐벤즈아미드(280)의 합성
Figure pat00122
SOCl2(40 ㎖) 중의 4-브로모벤조산(4.02 g, 20 mmol)의 현탁액을 1시간 동안 가열하여 환류시켰다. 과량의 SOCl2를 감압 하에 제거하고, 잔사를 DCM(10 ㎖)으로 희석한 후, N2 대기 하에 0℃에서 DCM(10 ㎖) 중의 아닐린(1.86 g, 20 mmol) 및 TEA(1 ㎖)의 용액 내로 도입하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 1 N NaOH(30 ㎖)로 켄칭하였다. 층을 분리하고 유기층을 1 N HCl(30 ㎖) 및 H2O로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 백색 고체로서 4-브로모-N-페닐벤즈아미드(275)(4.47 g, 81%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 274.0/276.0.
디옥산(100 ㎖) 중의 4-브로모-N-페닐벤즈아미드(4.47 g, 16.188 mmol), 4-브로모-N-페닐벤즈아미드(4.11 g, 16.188 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM(397 mg, 0.486 mmol) 및 KOAc(4.766 g, 48.564 mmol)의 현탁액을 N2(3X)로 퍼징하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, PE/DCM(1/1) 중의 0% 내지 10% EA)로 직접적으로 정제하여 황색 고체로서 N-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드(276)(5.4 g, 100%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 324.1.
NaIO4(7.70 g, 36 mmol)를 THF/H2O(40 ㎖/8 ㎖) 중의 N-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드(1.94 g, 6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 EA(30 ㎖) 및 H2O(30 ㎖)로 희석하였다. 생성물을 85% DCM/IPA(100 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, PE 중의 0% 내지 50% EA)로 정제하여 4-(페닐카바모일)페닐보론산(277)(816 mg, 56%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M-1) 240.0.
실시예 7에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-(페닐카바모일)페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(278)(225 mg, 41%)를 tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(24)(356 mg) 및 4-(페닐카바모일)페닐보론산(241 mg)으로부터 황색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 551.8.
실시예 7에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-4-(6-아미노-9-(3-(4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미도)페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-푸린-7-일)-N-페닐벤즈아미드(280)(75 mg, 37%)를 tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-(페닐카바모일)페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(278)(225 mg)로부터 출발하여 2 단계로 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 589.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.37 (s, 1H), 9.52 (br, 1H), 8.21 - 8.11 (m, 3H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 4H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.70 (dt, J = 14.9, 7.4 Hz, 1H), 6.48 - 6.24 (m, 1H), 6.03 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.75 (s, 4H), 0.94 - 0.64 (m, 4H).
실시예 58: (E)-N-(3-(6-아미노-7-(3-메톡시-4-페녹시페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(285)의 합성
Figure pat00123
실시예 40에 기재된 방식과 유사한 방식으로, 4-브로모-2-메톡시-1-페녹시벤젠(281)(1.6 g, 78%)을 4-브로모-2-메톡시페놀(1.5 g)로부터 제조하였다.
실시예 40에 기재된 방식과 유사한 방식으로, 3-메톡시-4-페녹시페닐보론산(282)(488 mg, 56%)을 4-브로모-2-메톡시-1-페녹시벤젠(281)(1.0 g)으로부터 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 243.1.
실시예 40에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-(6-아미노-7-(3-메톡시-4-페녹시페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(283)(342 mg, 44%)를 tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(24)(500 mg) 및 3-메톡시-4-페녹시페닐보론산(282)(488 mg)으로부터 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 555.2.
실시예 40에 기재된 방식과 유사한 방식으로, 6-아미노-7-(3-메톡시-4-페녹시페닐)-9-(3-(메틸아미노)페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(284)(정량)을 tert-부틸 3-(6-아미노-7-(3-메톡시-4-페녹시페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(283)(170 mg)로부터 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 455.2.
실시예 40에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-N-(3-(6-아미노-7-(3-메톡시-4-페녹시페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(285)(118 mg, 66%)를 6-아미노-7-(3-메톡시-4-페녹시페닐)-9-(3-(메틸아미노)페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(284)(136 mg)으로부터 출발하여 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 592.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.12 (s, 1H), 7.73 - 7.53 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 14.1, 5.4 Hz, 4H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 6.99 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.73 - 6.63 (m, 1H), 6.06 - 5.92 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.12 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 0.35 - 0.28 (m, 2H), 0.24 - 0.17 (m, 2H).
실시예 59: (E)-N-(3-(6-아미노-7-(2-메틸-4-페녹시페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(290)의 합성
Figure pat00124
실시예 55에 기재된 방식과 유사한 방식으로, 1-브로모-2-메틸-4-페녹시벤젠(286)(8.0 g, 95%)을 4-브로모-3-메틸페놀(6.0 g) 및 페닐보론산(11.7 g)으로부터 황색 액체로서 제조하였다.
실시예 55에 기재된 방식과 유사한 방식으로, 2-메틸-4-페녹시페닐보론산(287)(3.0 g, 87%)을 1-브로모-2-메틸-4-페녹시벤젠(286)(4.0 g)으로부터 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M-1) 226.0.
실시예 5에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-(6-아미노-7-(2-메틸-4-페녹시페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(288)(350 mg, 52%)를 tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(24)(450 mg) 및 2-메틸-4-페녹시페닐보론산(287)(861 mg)으로부터 갈색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 539.1.
실시예 5에 기재된 방식과 유사한 방식으로, 6-아미노-7-(2-메틸-4-페녹시페닐)-9-(3-(메틸아미노)페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(289)(195 mg, 68%)을 tert-부틸 3-(6-아미노-7-(2-메틸-4-페녹시페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(288)(350 mg)로부터 갈색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 439.1.
실시예 53에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-N-(3-(6-아미노-7-(2-메틸-4-페녹시페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(290)(18 mg, 7%)를 6-아미노-7-(2-메틸-4-페녹시페닐)-9-(3-(메틸아미노)페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(289)(195 mg)으로부터 출발하여 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 576.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.46 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.80 - 7.53 (m, 3H), 7.46 - 7.37 (m, 3H), 7.24 - 7.11 (m, 3H), 7.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.74 - 6.63 (m, 1H), 6.39 - 6.23 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.02 - 3.85 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.84 - 2.64 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 0.91 - 0.64 (m, 4H).
실시예 60: (E)-N-(3-(6-아미노-7-(4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(295)의 합성
Figure pat00125
실시예 49에 기재된 방식과 유사한 방식으로, 1-(벤질옥시)-4-브로모-2-메톡시벤젠(291)(1.44 g, 정량)을 4-브로모-2-메톡시페놀(1 g) 및 (브로모메틸)벤젠(0.93 g)으로부터 제조하였다.
실시예 49에 기재된 방식과 유사한 방식으로, 4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐보론산(292)(410 mg, 59%)을 1-(벤질옥시)-4-브로모-2-메톡시벤젠(291)(800 mg)으로부터 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M-1) 257.1.
실시예 7에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-(6-아미노-7-(4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(293)(324 mg, 37%)를 tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(24)(550 mg) 및 4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐보론산(292)(400 mg)으로부터 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 569.3.
실시예 49에 기재된 방식과 유사한 방식으로, 6-아미노-7-(4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)-9-(3-(메틸아미노)페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(294)(정량)을 tert-부틸 3-(6-아미노-7-(4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(293)(170 mg)로부터 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 469.3.
실시예 7에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-N-(3-(6-아미노-7-(4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(295)(53 mg, 29%)를 6-아미노-7-(4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)-9-(3-(메틸아미노)페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(294)(140 mg)으로부터 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 606.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.10 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 9.9, 5.4 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 14.2, 7.6 Hz, 1H), 6.13 - 5.92 (m, 1H), 5.73 (br, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.11 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.68 - 1.53 (m, 1H), 0.36 - 0.15 (m, 4H).
실시예 61: (E)-N-(3-(6-아미노-7-(2-메틸-4-페녹시페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-5-메틸페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔아미드(298)의 합성
Figure pat00126
실시예 5에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-(6-아미노-7-(2-메틸-4-페녹시페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-5-메틸페닐카바메이트(296)(245 mg, 31%)를 tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-5-메틸페닐카바메이트(251)(520 mg) 및 2-메틸-4-페녹시페닐보론산(287)(995 mg)으로부터 갈색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 539.1.
실시예 5에 기재된 방식과 유사한 방식으로, 6-아미노-9-(3-아미노-5-메틸페닐)-7-(2-메틸-4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(297)(199 mg, 정량)을 tert-부틸 3-(6-아미노-7-(2-메틸-4-페녹시페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-5-메틸페닐카바메이트(296)(245 mg)로부터 갈색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 439.1.
실시예 53에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-N-(3-(6-아미노-7-(2-메틸-4-페녹시페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-5-메틸페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔아미드(298)(17 mg, 6%)를 6-아미노-9-(3-아미노-5-메틸페닐)-7-(2-메틸-4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(297)(199 mg)으로부터 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 576.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.18 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 3H), 7.24 - 7.10 (m, 4H), 7.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 6.81 - 6.70 (m, 1H), 6.22 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.28 - 3.26 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.75 - 1.68 (m, 1H), 0.47 - 0.37 (m, 2H), 0.36 - 0.25 (m, 2H).
실시예 62: (E)-N-(3-(6-아미노-7-(2-메틸-4-페녹시페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-5-메톡시페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔아미드(301)의 합성
Figure pat00127
실시예 5에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-(6-아미노-7-(2-메틸-4-페녹시페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-5-메톡시페닐카바메이트(299)(359 mg, 50%)를 tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-5-메톡시페닐카바메이트(251)(487 mg) 및 2-메틸-4-페녹시페닐보론산(287)(895 mg)으로부터 갈색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 555.1.
실시예 5에 기재된 방식과 유사한 방식으로, 6-아미노-9-(3-아미노-5-메톡시페닐)-7-(2-메틸-4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(300)(243 mg, 83%)을 tert-부틸 3-(6-아미노-7-(2-메틸-4-페녹시페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-5-메톡시페닐카바메이트(299)(359 mg)로부터 갈색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 455.1.
실시예 53에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-N-(3-(6-아미노-7-(2-메틸-4-페녹시페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-5-메톡시페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔아미드(301)(35 mg, 6%)를 6-아미노-9-(3-아미노-5-메틸페닐)-7-(2-메틸-4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(300)(243 mg)으로부터 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 593.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.23 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 4H), 7.24 - 7.11 (m, 3H), 7.07 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 6.83 - 6.70 (m, 1H), 6.21 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.28 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 0.45 - 0.39 (m, 2H), 0.34 - 0.28 (m, 2H).
실시예 63: (E)-6-아미노-9-(4-(4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-7-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(306)의 합성
Figure pat00128
실시예 55에 기재된 방식과 유사한 방식으로, 1-(4-브로모페녹시)-3-플루오로벤젠(302)(2.5 g, 96%)을 4-브로모페놀(1.7 g) 및 3-플루오로페닐보론산(1.95 g)으로부터 황색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 267.1.
실시예 55에 기재된 방식과 유사한 방식으로, 4-(3-플루오로페녹시)페닐보론산(303)(1.7 g, 78%)을 1-(4-브로모페녹시)-3-플루오로벤젠(302)(2.5 g)으로부터 황색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 231.0.
실시예 5에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 6-(6-아미노-7-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-카복실레이트(304)(317 mg, 57%)를 tert-부틸 6-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-카복실레이트(158)(372 mg) 및 4-(3-플루오로페녹시)페닐보론산(303)(340 mg)으로부터 갈색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 571.0.
실시예 5에 기재된 방식과 유사한 방식으로, 6-아미노-9-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-7-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(305)(261 mg, 정량)을 tert-부틸 6-(6-아미노-7-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-카복실레이트(304)(317 mg)로부터 갈색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 470.9.
실시예 5에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-6-아미노-9-(4-(4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-7-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(306)(72 mg, 21%)을 6-아미노-9-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-7-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(305)(261 mg)으로부터 출발하여 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 607.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.11 (s, 1H), 7.55 - 7.37 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 - 6.92 (m, 4H), 6.84 - 6.67 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 4.39 - 4.25 (m, 2H), 4.04 - 3.87 (m, 2H), 2.48 (s, 3H, DMSO와 중첩됨), 2.38 - 1.99 (m, 3H), 0.60 - 0.01 (m, 4H).
실시예 64: (S,E)-N-(3-(6-아미노-7-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-N-메틸-4-(메틸(테트라하이드로푸란-3-일)아미노)부트-2-엔아미드(309)의 합성
Figure pat00129
실시예 5에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-(6-아미노-7-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(307)(353 mg, 51%)를 tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(24)(459 mg) 및 4-(3-플루오로페녹시)페닐보론산(303)(300 mg)으로부터 갈색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 543.2.
실시예 5에 기재된 방식과 유사한 방식으로, 6-아미노-7-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-9-(3-(메틸아미노)페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(308)(정량)을 tert-부틸 3-(6-아미노-7-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐(메틸)카바메이트(307)(118 mg)로부터 갈색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 443.2.
실시예 5에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (S,E)-N-(3-(6-아미노-7-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-N-메틸-4-(메틸(테트라하이드로푸란-3-일)아미노)부트-2-엔아미드(309)(13 mg, 9%)를 6-아미노-7-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-9-(3-(메틸아미노)페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(308)(97 mg) 및 (S,E)-4-(메틸(테트라하이드로푸란-3-일)아미노)부트-2-엔산(81 mg)(121)으로부터 출발하여 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 610.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.11 (s, 1H), 7.69 - 7.40 (m, 6H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.08 - 6.92 (m, 3H), 6.71 - 6.59 (m, 1H), 6.12 - 5.99 (m, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.62 - 3.46 (m, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.11 - 2.88 (m, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.90 - 1.72 (m, 1H), 1.70 - 1.50 (m, 1H).
실시예 65: (E)-N-(5-(6-아미노-7-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-2-메톡시페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(312)의 합성
Figure pat00130
실시예 5에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 5-(6-아미노-7-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-2-메톡시페닐(메틸)카바메이트(310)(263 mg, 36%)를 tert-부틸 5-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-2-메톡시페닐(메틸)카바메이트(168)(500 mg) 및 4-(3-플루오로페녹시)페닐보론산(303)(500 mg)으로부터 갈색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 573.1.
실시예 5에 기재된 방식과 유사한 방식으로, 6-아미노-7-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-9-(4-메톡시-3-(메틸아미노)페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(311)(217 mg, 정량)을 tert-부틸 5-(6-아미노-7-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-2-메톡시페닐(메틸)카바메이트(310)(263 mg)로부터 갈색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 473.1.
실시예 5에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-N-(5-(6-아미노-7-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-2-메톡시페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(312)(29 mg, 10%)를 6-아미노-7-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-9-(4-메톡시-3-(메틸아미노)페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(311)(217 mg) 및 (E)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔산 하이드로클로라이드 염(176 mg)으로부터 출발하여 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 610.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.09 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.37 (m, 4H), 7.30 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 - 6.91 (m, 3H), 6.70 - 6.56 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.81 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.07 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.64 - 1.50 (m, 1H), 0.31 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 0.24 - 0.14 (m, 2H).
실시예 66: (S,E)-N-(5-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)-2-메톡시페닐)-N-메틸-4-(메틸(테트라하이드로푸란-3-일)아미노)부트-2-엔아미드(313)의 합성
Figure pat00131
실시예 5에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (S,E)-N-(5-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)-2-메톡시페닐)-N-메틸-4-(메틸(테트라하이드로푸란-3-일)아미노)부트-2-엔아미드(313)(8 mg, 3%)를 6-아미노-9-(4-메톡시-3-(메틸아미노)페닐)-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(170)(200 mg) 및 (S,E)-4-(메틸(테트라하이드로푸란-3-일)아미노)부트-2-엔산(195 mg)(121)으로부터 출발하여 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 622.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.09 (s, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 4H), 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 4H), 6.67 - 6.54 (m, 1H), 5.90 - 5.75 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.62 - 3.43 (m, 2H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.04 - 2.84 (m, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.70 - 1.51 (m, 1H).
실시예 67: (S,E)-N-(3-(6-아미노-7-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(메틸(테트라하이드로푸란-3-일)아미노)부트-2-엔아미드(316)의 합성
Figure pat00132
실시예 5에 기재된 방식과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-(6-아미노-7-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐카바메이트(314)(650 mg, 65%)를 tert-부틸 5-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)-2-메톡시페닐(메틸)카바메이트(5)(650 mg) 및 4-(3-플루오로페녹시)페닐보론산(303)(880 mg)으로부터 밝은 황색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 529.2.
실시예 5에 기재된 방식과 유사한 방식으로, 6-아미노-9-(3-아미노페닐)-7-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(315)(정량)을 tert-부틸 3-(6-아미노-7-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐카바메이트(314)(650 mg)로부터 황색 오일로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 429.2.
실시예 5에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (S,E)-N-(3-(6-아미노-7-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(메틸(테트라하이드로푸란-3-일)아미노)부트-2-엔아미드(316)(21 mg, 15%)를 6-아미노-9-(3-아미노페닐)-7-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(315)(100 mg) 및 (S,E)-4-(메틸(테트라하이드로푸란-3-일)아미노)부트-2-엔산(51 mg)(121)으로부터 출발하여 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 596.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 - 6.88 (m, 3H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 6.29 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 3.18 - 3.08 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 1H).
실시예 68: (S,E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(메틸(테트라하이드로푸란-3-일)아미노)부트-2-엔아미드(317)의 합성
Figure pat00133
실시예 5에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (S,E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(메틸(테트라하이드로푸란-3-일)아미노)부트-2-엔아미드(317)(10 mg, 7%)를 6-아미노-9-(3-아미노페닐)-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(7)(100 mg) 및 (S,E)-4-(메틸(테트라하이드로푸란-3-일)아미노)부트-2-엔산(67 mg)(121)으로부터 출발하여 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 578.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.26 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 1H), 7.56 - 7.35 (m, 5H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 7.23 - 7.02 (m, 5H), 6.79 - 6.70 (m, 1H), 6.28 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.87 - 3.67 (m, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.54 - 3.42 (m, 1H), 3.20 - 3.05 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 1H).
실시예 69: (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)부트-2-엔아미드(318)의 합성
Figure pat00134
실시예 5에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)부트-2-엔아미드(318)(36 mg, 27%)를 6-아미노-9-(3-아미노페닐)-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(7)(100 mg) 및 (E)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)부트-2-엔산(62 mg)으로부터 출발하여 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 566.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.29 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.38 (m, 5H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.08 (m, 5H), 6.74 (dt, J = 15.4, 6.0 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.82 (br, 2H), 3.44 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.27 - 3.13 (m, 5H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 2.32 - 2.17 (m, 3H).
실시예 70: (R,E)-2-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)피페리딘-1-카보닐)-3-사이클로프로필아크릴로니트릴(324)의 합성
Figure pat00135
tert-부틸 2-시아노아세테이트(319)(8.04 g, 57 mmol) 및 피페리딘(628 mg, 7.4 mmol)을 EtOH(50 ㎖) 중의 사이클로프로판카브알데하이드(4 g, 57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 대기 하에 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, PE 중의 0% 내지 5% EA)로 정제하여 (E)-tert-부틸 2-시아노-3-사이클로프로필아크릴레이트(320)(7.7 g, 100%)를 수득하였다.
TFA(30 ㎖)를 DCM(30 ㎖) 중의 (E)-tert-부틸 2-시아노-3-사이클로프로필아크릴레이트(320)(7.7 g, 40 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 과량의 TFA를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 H2O/MeOH(10:1, 10 ㎖ X 3)로 분쇄하였다. 백색 고체를 여과로 수집하고 건조하여 (E)-2-시아노-3-사이클로프로필아크릴산(321)(3.7 g, 68%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M-1) 136.0.
4-페녹시페닐보론산(384 mg, 1.8 mmol), Cu(OAc)2(110 mg, 0.6 mmol) 및 피리딘(284 ㎕, 3.6 mmol)을 무수 DMF(8 ㎖) 중의 (R)-tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일)피페리딘-1-카복실레이트(87)(200 mg, 0.6 mmol) 및 4Å MS(300 mg)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 O2 대기 하에 37℃에서 5시간 동안 가열하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 물(30 ㎖)로 희석하고 EtOAc(10 ㎖ X 3)로 추출하였다. 모은 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드 중의 0% 내지 5% 메탄올)로 정제하여 갈색 고체로서 (R)-tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)피페리딘-1-카복실레이트(322)(297 mg, 99.0%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 503.
TFA(2 ㎖)를 DCM(8 ㎖) 중의 (R)-tert-부틸 3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)피페리딘-1-카복실레이트(322)(297 mg, 0.6 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드(0.3% Et3N) 중의 0% 내지 5% 메탄올)로 정제하여 황색 고체로서 (R)-6-아미노-7-(4-페녹시페닐)-9-(피페리딘-3-일)-7H-푸린-8(9H)-온(323)(227 mg, 95.4%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 403.
실시예 21에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (R,E)-2-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)피페리딘-1-카보닐)-3-사이클로프로필아크릴로니트릴(324)(13 mg, 11% 수율)을 (R)-3-(4-페녹시페닐)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(323)(95 mg) 및 (E)-2-시아노-3-사이클로프로필아크릴산(321)(49 mg)으로부터 출발하여 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 522.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.12 (s, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 4H), 7.26 - 7.04 (m, 5H), 6.70 - 6.55 (m, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.64 - 3.39 (m, 4H), 2.70 - 2.51 (m, 1H), 2.02 - 1.46 (m, 5H), 1.19 - 1.09 (m, 2H), 0.97 - 0.85 (m, 2H).
실시예 71: (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-2-시아노-3-사이클로프로필-N-메틸아크릴아미드(325)의 합성
Figure pat00136
실시예 5에 기재된 방식과 유사한 방식으로, (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-2-시아노-3-사이클로프로필-N-메틸아크릴아미드(325)(29 mg, 15%)를 6-아미노-9-(3-(메틸아미노)페닐)-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-8(9H)-온(32)(150 mg) 및 (E)-2-시아노-3-사이클로프로필아크릴산(86 mg)(121)으로부터 출발하여 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 544.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.12 (s, 1H), 7.80 - 7.55 (m, 3H), 7.53 - 7.30 (m, 5H), 7.25 - 7.02 (m, 5H), 6.55 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.89 (br, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.82 - 1.62 (m, 1H), 1.13 - 1.03 (m, 2H), 0.80 - 0.68 (m, 2H).
실시예 72: (E)-4-아미노-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-N-메틸부트-2-엔아미드(326)의 합성
Figure pat00137
(E)-4-아미노-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-N-메틸부트-2-엔아미드(326)를 상기 절차에 기재된 방식과 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 508.1.
실시예 73: (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-N-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아크릴아미드(327)의 합성
Figure pat00138
(E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-N-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아크릴아미드(327)를 상기 절차에 기재된 방식과 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 559.1.
실시예 74: (E)-N-((1s,4s)-4-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)사이클로헥실)-4-(디메틸아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(328)의 합성
Figure pat00139
(E)-N-((1s,4s)-4-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)사이클로헥실)-4-(디메틸아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드(328)를 상기 절차에 기재된 방식과 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 542.1.
실시예 75: (E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(메틸아미노)부트-2-엔아미드(329)의 합성
Figure pat00140
(E)-N-(3-(6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7H-푸린-9(8H)-일)페닐)-4-(메틸아미노)부트-2-엔아미드(329)를 상기 절차에 기재된 방식과 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 508.1.
실시예 76a: Btk 시험관내 억제 활성(방법 A)
TR-FRET 분석
본원에 개시된 화합물의 Btk IC50을 후술된 바와 같이 세포 키나제 분석 및 BCR-유도된 칼슘 유동의 세포 기능성 분석 둘다에서 측정한다.
시간-해상된 형광 공명 에너지 전달(TR-FRET) 방법을 이용하여 Btk 키나제 활성을 측정한다. 96웰 분석 플레이트를 이용하여 50 ㎕의 반응 부피로 측정을 수행한다. 키나제 효소, 억제제, ATP(키나제에 대한 Km에서) 및 1 μM 펩티드 기질(바이오틴-AVLESEEELYSSARQ-NH2)을, pH 7.4에서 20 mM 트리스, 50 mM NaCl, MgCl2(키나제에 따라 5 mM 내지 25 mM), MnCl2(0 mM 내지 10 mM), 1 mM DTT, 0.1 mM EDTA, 0.01% 소 혈청 알부민, 0.005% 트윈-20 및 10% DMSO로 구성된 반응 완충제에서 1시간 동안 항온처리한다. 25 ㎕ 1x 란스(Lance) 완충제(퍼킨-엘머(Perkin-Elmer)) 중의 (2가 양이온을 기준으로 한) 1.2 당량의 EDTA를 첨가하여 반응을 켄칭한다. 1x 란스 완충제 중의 스트렙타비딘-APC(퍼킨-엘머) 및 Eu-표지된 p-Tyr100 항체(퍼킨-엘머)를 25 ㎕ 부피로 첨가하여 각각 100 nM 및 2.5 nM의 최종 농도를 제공하고, 혼합물을 1시간 동안 항온처리한다. 330 nm의 여기 파장(λEx), 및 615 nm 및 665 nm의 검출 파장(λEm)을 이용하여 다중모드 플레이트 판독기 상에서 TR-FRET 신호를 측정한다. 활성을 665 nm에서의 형광 대 615 nm에서의 형광의 비로 측정한다. 각각의 화합물에 대해, 화합물의 다양한 농도에서 효소 활성을 측정한다. 음성 대조군 반응을 억제제의 부재 하에 6개의 복제물(replicates)로 수행하고, 2개의 효소 부재 대조군을 사용하여 기준 형광 수준을 측정한다. 프로그램 BatchKi(Kuzmic et al. (2000), Anal. Biochem. 286:45-50)를 이용하여 억제 상수 Ki(app)를 수득하였다. IC50을 하기 방정식에 따라 수득한다:
IC50 = {Ki(app)/(1+[ATP]/Km ATP)} + [E]총계/2
모든 키나제들에 대해, [ATP] = Km ATP, [Btk]총계 = 0.5 nM 및 [Lck]총계 = 6 nM.
실시예 76b: Btk 시험관내 억제 활성(방법 B)
전기영동 이동성 변동 분석을 이용하여 시험관내에서 키나제 활성을 측정한다. 키나제 반응을 384웰 플레이트에서 25 ㎕의 총 부피로 구축한다. 반응은 100 mM HEPES(pH 7.5), 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.1% 소 혈청 알부민, 0.01% 트리톤 X-100 및 1% DMSO로 구성된 반응 완충제 중에 BTK 효소(1 nM, 바큘로바이러스 Sf21 곤충 세포 시스템으로부터 정제된 N-말단 His6-태그 부착된 재조합 전장 인간 BTK), 억제제, ATP(16 μM, 키나제에 대한 겉보기 Km) 및 형광 표지된 펩티드 기질(1 μM, FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH2)을 포함한다. 반응을 1시간 동안 항온처리하고 45 ㎕의 종결 완충제(100 mM HEPES(pH 7.5), 0.01% 트리톤 X-100, 30 mM EDTA)를 첨가하여 켄칭한다. 12 채널 랩칩(LabChip)® 3000 마이크로플루이딕 검출 기계(칼리퍼 라이프 사이언시스(Caliper Life Sciences))를 이용하여 종결된 반응을 분석한다. 펩티드의 효소 인산화는 기질 펩티드로부터의 생성물의 전기영동 분리를 가능하게 하는 순 전하의 변화를 초래한다. 기질과 생성물 펩티드가 분리되기 때문에, 2개의 형광 피크들이 관찰된다. 기질 및 생성물 피크의 상대적인 형광 강도의 변화는 효소 활성을 반영하는, 측정된 파라미터이다. 억제제의 존재 하에 생성물과 기질의 비는 변경되고, 생성물의 신호는 감소하는 반면, 기질의 신호는 증가한다.
각각의 샘플에서의 활성을 생성물 대 합계 비(PSR) P/(S+P)로서 측정하는데, 이때 P는 생성물 펩티드의 피크 높이이고, S는 기질 펩티드의 피크 높이이다. 각각의 화합물에 대해, 효소 활성을 다양한 농도(3x 희석 간격에 의해 분리된 12개의 상이한 농도)에서 측정한다. 음성 대조군 샘플(0% - 억제제의 부재 하의 억제) 및 양성 대조군 샘플(100% - 20 mM EDTA의 존재 하의 억제)을 4개의 복제물로 구축하고 각각의 농도에서 각각의 억제제에 대한 % 억제 값을 계산하는 데에 사용하였다. 하기 방정식을 이용하여 % 억제(Pinh)를 측정한다:
Pinh = (PSR0% - PSRinh)/(PSR0% - PSR100%)*100
상기 식에서, PSRinh는 억제제의 존재 하의 생성물 합계 비이고, PSR0%는 억제제의 부재 하의 평균 생성물 합계 비이고, PSR100%는 100% 억제 대조군 샘플에서의 평균 생성물 합계 비이다.
XLfit 4 소프트웨어를 이용하여 억제 곡선(Pinh 대 억제제 농도)의 4 파라미터 S자형 용량-반응 모델 피팅으로 억제제의 IC50 값을 측정한다.
실시예 76c: Btk 시험관내 억제 활성(방법 C)
인간 Btk 키나제(진뱅크 등록번호 NP_000052)를 N-말단 6X-His 태그를 함유하는 전장 구축물로서 곤충 세포로부터 정제하였다. 방사성측정 필터 결합 분석을 이용하여 Btk 키나제 활성을 측정하였다. 측정을 낮은 ㎕ 반응 부피 384웰 분석 플레이트에서 수행하였다. BTK 효소(반응에서 최종 8 nM), 억제제(요구된 용량) 및 0.2 mg/㎖ 펩티드 기질(폴리-Glu-Tyr, 4:1 비)을 20 mM 헤페스(Hepes)(pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/㎖ BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT 및 1% DMSO로 구성된 반응 완충제에서 15분 동안 항온처리한 후, 1 μM ATP를 첨가하여 분석을 시작하였다. 키나제 반응을 실온에서 120분 동안 수행한다. 반응 샘플을 P81 양이온 교환 종이(와트만) 상에 점 형태로 찍어 반응을 중단하였다. 필터를 0.75% 인산에서 광범위하게 세척함으로써 비결합된 포스페이트를 제거하였다. (포화 EDTA의 첨가를 통해) 불활성 효소를 함유하는 대조군 반응으로부터 유도된 배경의 차감 후, 시험된 화합물의 각각의 용량에 대한 키나제 활성 데이터를 비히클(디메틸 설폭사이드) 반응에 비해 시험 샘플에서 남아있는 키나제 활성의 %로서 표현하였다. 프리즘(그래프패드(GraphPad) 소프트웨어)를 이용하여 IC50 값 및 곡선 피트를 수득하였다.
실시예 76a, 76b 및 76c에서 요약된 방법들 중 하나를 이용하여 키나제들의 패널의 억제도를 측정한다.
Figure pat00141
Figure pat00142
Figure pat00143
실시예 77: 약학 조성물
예시 목적으로 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물을 갖는 하기 조성물들이 제공된다.
실시예 77a: 비경구 조성물
주사에 의한 투여에 적합한 비경구 약학 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물의 수용성 염을 DMSO에 용해시킨 후 10 ㎖의 0.9% 멸균 식염수와 혼합한다. 혼합물을 주사에 의한 투여에 적합한 투약 유닛 제형 내로 도입한다.
실시예 77b: 경구 조성물
경구 전달용 약학 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물을 750 mg의 전분과 혼합한다. 혼합물을 경구 투여에 적합한 경구 투약 유닛, 예컨대, 경질 젤라틴 캡슐 내로 도입한다.
실시예 77c: 설하(경질 로젠지) 조성물
협측 전달용 약학 조성물, 예컨대, 경질 로젠지를 제조하기 위해, 100 mg의 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물을 1.6 ㎖의 경질 옥수수 시럽, 2.4 ㎖의 증류수 및 0.42 ㎖의 민트 추출물과 혼합된 420 mg의 분말화된 당과 혼합한다. 혼합물을 약하게 블렌딩하고 주형 내로 부어 협측 투여에 적합한 로젠지를 형성한다.
실시예 77d: 흡입 조성물
흡입 전달용 약학 조성물을 제조하기 위해, 20 mg의 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물을 50 mg의 무수 시트르산 및 100 ㎖의 0.9% 염화나트륨 용액과 혼합한다. 혼합물을 흡입 투여에 적합한 흡입 전달 유닛, 예컨대, 분사기 내로 도입한다.
실시예 77e: 직장 겔 조성물
직장 전달용 약학 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물을 2.5 g의 메틸셀룰로스(1500 mPa), 100 mg의 메틸파라펜, 5 g의 글리세린 및 100 ㎖의 정제수와 혼합한다. 그 다음, 생성된 겔 혼합물을 직장 투여에 적합한 직장 전달 유닛, 예컨대, 주사기 내로 도입한다.
실시예 77f: 국소 겔 조성물
약학 국소 겔 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물을 1.75 g의 하이드록시프로필 셀룰로스, 10 ㎖의 프로필렌 글리콜, 10 ㎖의 이소프로필 미리스테이트 및 100 ㎖의 정제된 알코올 USP와 혼합한다. 그 다음, 생성된 겔 혼합물을 국소 투여에 적합한 용기, 예컨대, 튜브 내로 도입한다.
실시예 77g: 안액 조성물
약학 안액 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물을 100 ㎖의 정제수 중의 0.9 g의 NaCl과 혼합하고 0.2 ㎛ 필터를 이용하여 여과한다. 그 다음, 생성된 등장성 용액을 안 투여에 적합한 안 전달 유닛, 예컨대, 점안 용기 내로 도입한다.
실시예 78: 이전에 비치료된 B 세포 림프종을 갖는 장년층 환자들의 치료에 있어서 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물 및 병용 화학치료의 임상시험
본 연구의 목적은 이전에 비치료된 B 세포 림프종을 갖는 장년층 환자의 치료에 있어서 병용 화학치료 작업과 함께 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물을 잘 제공하는 방법을 확인하는 것이다.
기준
질환 특성:
Figure pat00144
공격적 B 세포 림프종의 조직학적 진단
Figure pat00145
이전에 비치료된 질환
Figure pat00146
I 내지 IV 단계 질환
Figure pat00147
CD20 양성 질환
Figure pat00148
임의의 국제 예후 지수(IPI) 점수
Figure pat00149
이전 화학치료 또는 방사선치료 후 이차 림프종 없음
Figure pat00150
일차 CNS 림프종 없음
Figure pat00151
일차 위장(MALT) 림프종 없음
환자 특성:
Figure pat00152
0 내지 2의 ECOG 수행 상태
Figure pat00153
기대 수명 ≥ 3개월
Figure pat00154
림프종과 관련이 없는 한, AST 및 ALT ≤ 정상 수준의 3배
Figure pat00155
림프종과 관련이 없는 한, 빌리루빈 ≤ 2 mg/㎗
Figure pat00156
림프종과 관련이 없는 한, 크레아티닌 ≤ 정상 수준의 2배
Figure pat00157
가임 환자들은 효과적인 피임을 이용해야 한다.
Figure pat00158
외래 단백질에 대한 공지된 알레르기 반응 없음
Figure pat00159
전신 투여된 항생제 또는 항바이러스 약물치료를 요구하는 활성 감염 없음
Figure pat00160
비보완된 심부전 없음
Figure pat00161
확장성 심근병증 없음
Figure pat00162
ECG에서 ST-분절 하강을 갖는 관상 심장 질환 없음
Figure pat00163
과거 6개월 동안 심근경색 없음
Figure pat00164
저산소증을 갖는 만성 폐 질환 없음
Figure pat00165
중증 비보완된 고혈압 없음
Figure pat00166
중증 비보완된 진성당뇨병 없음
Figure pat00167
뇌 기능장애의 임상 징후 없음
Figure pat00168
중증 정신병 없음
Figure pat00169
공지된 HIV 감염 없음
Figure pat00170
활성 만성 B형 또는 C형 간염 감염 없음
Figure pat00171
연구 프로토콜에 의해 요약된 치료의 투여를 배제하는 다른 공존 질환 없음
Figure pat00172
과거 임상시험 참여 이후로 12주 초과
Figure pat00173
본 연구에의 과거 참여 없음
Figure pat00174
이 암에 대한 뮤린 항체를 포함하는 선행 치료 없음
Figure pat00175
과거 장기 이식 없음
Figure pat00176
병행 반응-적응된 방사선치료("아이스버그 방사선치료") 없음
Figure pat00177
다른 병행 항암 화학치료 또는 다른 연구 약물치료
연구 디자인
연구 적격 연령: 61세 내지 80세
연구 적격 성별: 남성 및 여성 둘다
건강한 자원자의 수용: 없음
모든 환자들은 하기 치료를 받는다:
Figure pat00178
예비단계 치료: 환자들은 -6일째 날 빈크리스틴을 피하로 제공받고 -6일째 날부터 0일째 날까지 프레드니손을 경구로 제공받는다.
Figure pat00179
면역화학치료 및 방사선치료: 환자는 1일째 날 15분에 걸쳐 사이클로포스프아미드 IV, 독소루비신 하이드로클로라이드 IV 및 빈크리스틴 IV를 포함하는 CHOP 화학치료를 제공받고 1일째 날부터 5일째 날까지 매일 1회 프레드니손을 경구로 제공받는다. 환자들은 4일째 날, 18일째 날 및 32일째 날 페그필그라스팀도 피하로 제공받는다. CHOP 화학치료를 사용한 치료는 질환 진행 또는 허용불가능한 독성의 부재 하에 최대 6회 과정 동안 14일마다 반복된다. CHOP 화학치료의 과정 4 후 반응을 보이지 않는 환자들에 대해 살비지(salvage) 화학치료 중단 연구를 진행한다.
환자들은 CHOP를 완료한 지 2주 내지 4주 후 평가된다. 초기 벌키(bulky) 질환(즉, 직경 ≥ 7.5 cm) 또는 결절외 수반을 갖고 완전한 관해(CR), 미확인된 CR(CRu) 또는 부분적 관해를 달성한 환자들은 4주 동안 주 당 5일 방사선치료를 받는다. 방사선치료를 완료한 지 2개월 후 CR 또는 CRu를 달성하지 못한 환자들에 대해 살비지 화학치료 중단 연구를 진행한다.
그 다음, 환자들은 센터, 국제 예후 지수(1 내지 2 대 3 내지 5), 질환 수반(벌키 대 결절외 대 벌키 및/또는 결절외), 연령(61세 내지 70세 대 71세 내지 80세) 및 성별에 따라 등급화된다. 환자들은 2개의 치료군들 중 1개의 치료군으로 무작위적으로 분류된다.
Figure pat00180
군 I: 환자들은 105일 동안 500 mg씩 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물을 제공받는다.
Figure pat00181
군 II: 35일 동안 매일 1회 500 mg씩 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물의 약동학-기초 투약
몇몇 환자들은 약동학 연구를 위해 치료 동안 및 치료 후 주기적으로 혈액 샘플 채취를 받는다.
연구 치료의 완료 후, 환자들은 2년 동안 3개월마다, 3년 동안 6개월마다 및 그 후 해마다 1회 추적검사를 받는다.
일차 결과 측정치
Figure pat00182
약동학(화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물 투여 일정이 상이하게 변경된 각각의 집단의 처음 20명 환자들)
Figure pat00183
연구를 완료한 지 3개월 후 안전성 및 치료 관련 사망
Figure pat00184
연구를 완료한 지 3개월 후 NCI 기준에 의해 평가된 독성, 부작용, 심각한 부작용, 프로토콜 엄수, 및 치료 관련 사망
이차 결과 측정치
Figure pat00185
연구 동안 2년 및 그 후 주기적으로 평가된 치료 실패까지 소요되는 시간
Figure pat00186
연구 동안 2년 및 그 후 주기적으로 평가된 완전한 반응률
Figure pat00187
진행률
Figure pat00188
생존 시간
Figure pat00189
무진행 생존
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시를 목적으로 하는 것이고, 이에 비추어 볼 때 다양한 변경 또는 변화는 당업자에게 암시되고 본원의 사상 및 범주, 및 첨부된 특허청구범위 내에 포함된다고 생각된다. 본원에서 인용된 모든 공개문헌들, 특허들 및 특허출원들은 모든 목적을 위해 전체적으로 본원에 참고로 도입된다.

Claims (41)

  1. 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pat00190

    상기 식에서,
    La는 결합, -CH2-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -SCH2, -CH2S-, -N(R21)-, -N(R21)C(O)-, -C(O)N(R21)-, -N(R21)C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R21)S(O)2- 또는 -S(O)2N(R21)-이고;
    Ar은 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R3은 임의적으로 치환된 C3-C6알킬, 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, -(C=O)C1-C6알킬, -(C=O)OR4, -(C=O)NR4R4, -(C=O)SR4, -G-X 또는
    Figure pat00191
    이고;
    G는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    X는 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, -OR4, -SR4 또는 -NR4R4이고;
    각각의 R4는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬, 또는 C2-C6헤테로사이클로알킬이고;
    Y는 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의적으로 치환된 기이고;
    Z는 C(=O), OC(=O), N(R21)C(=O), C(=S), S(=O)x, OS(=O)x 또는 N(R21)S(=O)x이고, 이때 x는 1 또는 2이고;
    각각의 R24는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR21, -N(R21)S(=O)2R23, -S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, -N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, -N(R21)C(=O)OR22, -N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이고;
    R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
    R23은 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
    n은 0 내지 4이고;
    p는 0 내지 2이고;
    R6은 H 또는 L-J-W이고;
    R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
    L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
    W는 H, 할로겐, -CN 또는 NR25R26이고;
    R25 및 R26은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이거나; R25 및 R26은 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, La가 -O- 또는 -OCH2-인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Ar이 페닐인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R3이
    Figure pat00192
    인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, Z가 C(=O), NHC(=O), N(CH3)C(=O) 또는 S(=O)2인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R6, R7 및 R8이 H인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, R6이 H이고, R8이 -CN이고, R7이 L-J-W인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R7이 C3-C6사이클로알킬, C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R7이 사이클로프로필 또는 페닐인 화합물.
  10. 제5항에 있어서, R6 및 R8이 H이고, R7이 L-J-W인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, L이 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌이고, J가 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, L이 결합이고, J가 -CH2-이고, W가 NR25R26인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R25가 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이고, R26이 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴인 화합물.
  14. 하기 구조를 갖는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 II]
    Figure pat00193

    상기 식에서,
    La는 결합, -CH2-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -SCH2, -CH2S-, -N(R21)-, -N(R21)C(O)-, -C(O)N(R21)-, -N(R21)C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R21)S(O)2- 또는 -S(O)2N(R21)-이고;
    Ar은 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R3은
    Figure pat00194
    이고;
    Y는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이고;
    Z는 C(=O), OC(=O), N(R21)C(=O), C(=S), S(=O)x, OS(=O)x 또는 N(R21)S(=O)x이고, 이때 x는 1 또는 2이고;
    각각의 R24는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR21, -N(R21)S(=O)2R23, -S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, -N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, -N(R21)C(=O)OR22, -N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이고;
    R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
    R23은 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
    n은 0 내지 4이고;
    p는 0 내지 2이고;
    R6 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J이고, R7은 T-W이거나;
    R6 및 R7은 독립적으로 H 또는 L-J이고, R8은 T-W이거나;
    R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J이고, R6은 T-W이거나;
    R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고, R6은 T-W이고;
    L은 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O-, 또는 -S-이고;
    J는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, NR27R28, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이고;
    T는 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, 또는 -S-이고;
    W는 NR25R26, -CN, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C-연결 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이고;
    R25는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이고;
    R26은 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이고;
    R27 및 R28은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이거나; R27 및 R28은 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
  15. 제14항에 있어서, La가 -O-인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, Ar이 페닐인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, Z가 C(=O), NHC(=O), N(CH3)C(=O) 또는 S(=O)2인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R6이 H이고, R8이 -CN이고, R7이 L-J인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R7이 C3-C6사이클로알킬, C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R7이 사이클로프로필 또는 페닐인 화합물.
  21. 제17항에 있어서, R6 및 R8이 H이고, R7이 T-W인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, T가 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, T가 -CH2-이고, W가 NR25R26인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R25가 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이고, R26이 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, R25가 -CH3이고, R26이 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬인 화합물.
  26. 하기 구조를 갖는 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 III]
    Figure pat00195

    상기 식에서,
    A는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
    R20은 H, 할로겐, -CN, -CF3, -NO2, -OH, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, -N(R21)C(=O)R23, -C(=O)N(R21)(R22), -O-(C1-C6알킬), -O-알킬렌-OR21, -CO2H, -O-알킬렌-CO2H, -O-알킬렌-C(=O)N(R21)(R22), 또는 -N(R21)C(=O)N(R21)(R22)이고;
    각각의 R21은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
    각각의 R22는 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
    각각의 R23은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
    각각의 R24는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR21, -N(R21)S(=O)2R23, -S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, -N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, -N(R21)C(=O)OR22, -N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이고;
    p는 0 내지 2이고;
    n은 0 내지 4이고;
    R3은 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, -(C=O)C1-C6알킬, -(C=O)OR4, -(C=O)NR4R4, -(C=O)SR4, -G-X, 또는
    Figure pat00196
    이고;
    G는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    X는 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, -OR4, -SR4, 또는 -NR4R4이고;
    각각의 R4는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬, 또는 C2-C6헤테로사이클로알킬이고;
    Y는 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의적으로 치환된 기이고;
    Z는 C(=O), OC(=O), N(R21)C(=O), C(=S), S(=O)x, OS(=O)x 또는 N(R21)S(=O)x이고, 이때 x는 1 또는 2이고;
    R6은 H 또는 L-J-W이고;
    R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
    L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
    W는 H, -CN 또는 NR25R26이고;
    R25 및 R26은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이거나; R25 및 R26은 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
  27. 제26항에 있어서, A가 페닐인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, R3이
    Figure pat00197
    인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, Z가 C(=O), NHC(=O), N(CH3)C(=O) 또는 S(=O)2인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, R6, R7 및 R8이 H인 화합물.
  31. 제29항에 있어서, R6이 H이고, R8이 -CN이고, R7이 L-J-W인 화합물.
  32. 제31항에 있어서, R7이 C3-C6사이클로알킬, C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴인 화합물.
  33. 제32항에 있어서, R7이 사이클로프로필 또는 페닐인 화합물.
  34. 제29항에 있어서, R6 및 R8이 H이고, R7이 L-J-W인 화합물.
  35. 제34항에 있어서, L이 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌이고, J가 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌인 화합물.
  36. 제35항에 있어서, L이 결합이고, J가 -CH2-이고, W가 NR25R26인 화합물.
  37. 제36항에 있어서, R25가 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이고, R26이 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴인 화합물.
  38. 제37항에 있어서, R20이 H, 할로겐, -CN, -CF3, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬인 화합물.
  39. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pat00198

    Figure pat00199

    Figure pat00200

    Figure pat00201

    Figure pat00202
  40. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pat00203

    Figure pat00204
  41. 치료 유효량의 제1항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
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