KR20160072261A - 브로모도메인 및 엑스트라-말단 (bet) 단백질 저해제를 이용한 암 치료를 위한 조합 요법 - Google Patents

브로모도메인 및 엑스트라-말단 (bet) 단백질 저해제를 이용한 암 치료를 위한 조합 요법 Download PDF

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neoplasm
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제임스 이. 브레드너
마이클 알. 맥커운
마가렛 에이. 쉽
비욘 차퓌
쿽 킨 웡
? 킨 웡
자오 첸
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다나-파버 캔서 인스티튜트 인크.
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Abstract

본 발명은 브로모도메인 및 엑스트라-말단 (BET) 단백질 저해제와 특정 화학요법제의 조합을 이용한 암 치료 방법을 제공한다.

Description

브로모도메인 및 엑스트라-말단 (BET) 단백질 저해제를 이용한 암 치료를 위한 조합 요법 {COMBINATION THERAPY FOR CANCER USING BROMODOMAIN AND EXTRA-TERMINAL (BET) PROTEIN INHIBITORS}
관련 출원
본 출원은 35 U.S.C. 119(e)에 의거하여 2013년 11월 8일자 미국 가출원 번호 61/901,908에 대해 우선권을 주장하며, 이 문헌의 내용은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
정부 지원
본 발명은 미국 국립보건원으로부터 지원받은 허가 번호 CA122794, CA140594,CA137181, CA137008, CA147940, CA137008-01, 1U01CA141576과, LUNG SPORE로부터 지원받은 허가 번호 P50CA090578에 따라 정부 지원을 받아 행해졌다. 정부는 본 발명에 대한 일정한 권리를 가진다.
암은 총칭하여 매년 전체 사망율의 약 13%를 차지하고 있으며, 가장 비율이 높은 암이 폐암 (1,400,000명 사망), 위암 (740,000명 사망), 간암 (700,000명 사망), 결장직장암 (610,000명 사망) 및 유방암 (460,000명 사망)이다. 이중 가장 비중이 높은 3대 소아암은 백혈병 (34%), 뇌암 (23%) 및 림프종 (12%)이다. 소아암의 비율은, 미국의 경우 1975년부터 2002년까지 매년 0.6%씩 증가하였고, 유럽의 경우 1978년부터 1997년 사이에 매년 1.1%씩 증가하였다. 이런 현상으로 침습성 암은 선진국에서 주된 사망 요인을 차지하고 있으며, 개발도상국에서는 2번째 사망 요인을 차지하고 있다.
키나제 저해제와 항-세포자살제를 비롯하여, 수많은 항암제들이 개발되고 있다. 그러나, 환자에 대한 독성이 계속적으로 주된 문제가 되고 있다. 예를 들어, 다사티닙 (dasatinib) 및 에를로티닙 (Erlotinib)과 같은 키나제 저해제가 암 치료용으로 사용되고 있지만, 그 부작용이 심각한 문제로 남아있다. 다사티닙은, 드물지만, 폐 동맥의 혈압이 비정상적으로 상승하는 중증 증상 (폐 고혈압, PAH)의 발병 위험성이 높은 반면, 에를로티닙을 복용한 환자들에서는 중증 위장관 장애, 피부 장애 및 눈 장애가 관찰된다. 또한, 키나제 저해제의 임상적인 효능은 약물 내성 발생으로 인해 제한적이다. 따라서, 현행 항암제의 제한을 완화하는 새롭고 효과적인 치료 전략을 발굴할 필요가 있다.
본 발명은, 브로모도메인 및 엑스트라-말단 (BET) 단백질 저해제와 특정 화학요법제의 조합이 신생물 질환을 앓고 있는 개체를 치료하는데 특히 효과적이라는 예상치 못한 발견을, 적어도 일부 기초로 한다. 이에, 본원은 개선된 신생물증 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 일부 측면에 따르면, 본 방법은, 치료가 필요한 개체에게, JQ1 및/또는 이의 유사체를, MK2206, 다사티닙, AZD6244, 크리조티닙 (crizotinib), CYT387, 라파티닙 (lapatinib), 플라보피리돌 (flavopiridol), y-27632, 에를로티닙, 아파티닙 (Afatinib), 액시티닙 (Axitinib), 보수티닙 (Bosutinib), 세투시맵 (cetuximab), 포스타마티닙 (Fostamatinib), 게피티닙 (gefitinib), 이마티닙 (Imatinib), 라파티닙 (lapatinib), 렌바티닙 (Lenvatinib), 무브리티닙 (Mubritinib), 닐로티닙 (nilotinib), 파니투무맵 (panitumumab), 파조파닙 (Pazopanib), 루솔리티닙 (Ruxolitinib), 소라페닙 (Sorafenib), 서니티닙 (Sunitinib), 트라스투주맵 (trastuzumab), 반데타닙 (Vandetanib) 및 베무라페닙 (Vemurafenib)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 키나제 저해제와 조합하여, 신생물증을 치료하기에 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예들에서, 키나제 저해제는 크리조티닙, CYT387, 라파티닙 및 플라보피리돌로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, JQ1 및/또는 이의 유사체는 키나제 저해제와 분리하여, 순차적으로 또는 동시에 투여된다.
본 발명의 일부 측면에 따르면, 치료가 필요한 개체에게 JQ1 및/또는 이의 유사체를 항-세포자살제와 조합하여 신생물증을 치료하기에 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는 신생물증의 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예들에서, 항-세포자살제는 ABT263, ABT199, ABT737 및 오바토클락스 (obatoclax)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, JQ1 및/또는 이의 유사체는 항-세포자살제와 분리하여, 순차적으로 또는 동시에 투여된다.
본 발명의 일부 측면에 따르면, 치료가 필요한 개체에게 JQ1 및/또는 이의 유사체를 빈크리스틴 (vincristine), 에토포시드 (etoposide), 17-AAG, 아드루실 (adrucil), 벨카드 (velcade), SAHA, 독실 (doxil), 겜시타빈 (gemcitabine), AZD2281, DBZ, 이포스파미드 (ifosfamide), 레블리미드 (revlimid), 프레드니손 (prednisone), 리툭시맵 (rituximab), 베박시주맵 (bevacizumab), 페갑타닙 (Pegaptanib) 및 라니비주맵 (ranibizumab)로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-신생물제와 조합하여 신생물증을 치료하기에 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는 신생물증의 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예들에서, 항-신생물제는 벨카드 또는 겜시타빈이다. 일부 구현예들에서, JQ1 및/또는 이의 유사체는 항-신생물제와 분리하여, 순차적으로 또는 동시에 투여된다.
본 발명의 일부 측면에 따르면, 치료가 필요한 개체에게 유효량의 JQ1 및/또는 이의 유사체를 템시롤리무스 또는 BEZ235와 조합하여 투여하는 단계를 포함하며, 템시롤리무스 또는 BEZ235가 단독 투여시 항-신생물 효과가 없는 농도로 투여되는, 신생물증의 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예들에서, JQ1 및/또는 이의 유사체는 템시롤리무스 또는 BEZ235와 분리하여, 순차적으로 또는 동시에 투여된다.
하기 구현예들은 달리 언급되지 않은 한 본원에 기술된 본 발명의 다양한 측면들에 동일하게 적용된다.
일부 구현예들에서, 개체는 포유류이다. 일부 구현예들에서, 개체는 인간 환자이다. 일부 구현예들에서, 개체는 폐암, 미만성 거대 B-세포 림프종 및 버킷 림프종 등의 림프종, 전립선암, 기저 세포 암종, 담도암, 방광암, 골암, 뇌종양, CNS 암, 유방암, 자궁경부암, 융모암, 대장암, 직장암 (rectum cancer), 결합 조직 암, 소화계의 암, 자궁내막암, 식도암, 안구암, 두경부암, 위암 (gastric cancer), 상피내 종양, 콩팥암, 후두암, 백혈병, 간암, 폐암, 혈액 종양, 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 구강암, 난소암, 췌장암, 망막모세포종, 횡문근육종, 직장암 (rectal cancer), 신장암, 호흡기계 암, 육종, 피부암, 위암 (stomach cancer), 고환암, 갑상선암, 자궁암 및 비뇨기계 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신생물증을 앓고 있는 개체이다. 일부 구현예에서, 신생물증은 폐암이다. 일부 구현예에서, 신생물증은 미만성 거대 B-세포 림프종이다. 일부 구현예에서, 신생물증은 버킷 림프종이다.
일부 구현예에서, 개체는 추가적인 항-종양 요법 (anti-neoplasia therapy)으로 추가로 치료를 받는다. 일부 구현예에서, 추가적인 항-종양 요법은 수술, 방사선 치료, 화학요법, 유전자요법, DNA 요법, 바이러스 요법, RNA 요법, 보조 요법, 면역요법 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, JQ1 및/또는 이의 유사체는 JQ1이다.
본 발명은 일부 측면에서 약학 조성물을 제공한다. 이들 약학 조성물은 유효량의 JQ1 또는 이의 유사체, 및 MK2206, 다사티닙, AZD6244, 크리조티닙, CYT387, 라파티닙, 플라보피리돌, y-27632, 에를로티닙, 아파티닙, 액시티닙, 보수티닙, 세투시맵, 포스타마티닙, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 무브리티닙, 닐로티닙, 파니투무맵, 파조파닙, 루솔리티닙, 소라페닙, 서니티닙, 트라스투주맵, 반데타닙 및 베무라페닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 키나제 저해제를 포함한다.
본 발명의 일부 측면에 따르면, JQ1 또는 이의 유사체를 수용하는 용기와 MK2206, 다사티닙, AZD6244, 크리조티닙, CYT387, 라파티닙, 플라보피리돌, y-27632, 에를로티닙, 아파티닙, 액시티닙, 보수티닙, 세투시맵, 포스타마티닙, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 무브리티닙, 닐로티닙, 파니투무맵, 파조파닙, 루솔리티닙, 소라페닙, 서니티닙, 트라스투주맵, 반데타닙 및 베무라페닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 키나제 저해제를 수용하는 용기를 포함하는 패키지를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 구체적인 구현예들에 대한 상세한 설명이 본원에 기술된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 효과는 상세한 설명, 도면, 실시예 및 청구항으로부터 명확해질 것이다.
도 1은 키나제 저해제와 JQ1 간의 상승 효과를 보여주는 아이소볼로그램 ( isobologram)을 도시한 것이다. X 축과 Y의 1과 1을 연결한 선 아래에 위치한 점들은 '상승 효과'이고, 선 근처에 위차한 점들은 '상가 효과'이고, 선 윗쪽에 위치한 점들은 '길항성'이다.
도 2는 항-세포자살제와 JQ1 간의 상승 효과를 보여주는 아이소볼로그램을 도시한 것이다.
도 3은 항-신생물제와 JQ1 간의 상승 효과를 보여주는 아이소볼로그램을 도시한 것이다.
도 4는 템시롤리무스 또는 BEZ235와 JQ1 간의 상가성 효과를 보여주는 아이소볼로그램을 도시한 것이다.
도 5는 단일 제제에 대한 용량 반응 곡선을 도시한 것이다.
본 발명은, 일정 부분 이상, 브로모도메인 및 엑스트라-말단 (BET) 단백질 저해제와 특정 화학요법제의 조합이 특히 신생물증을 앓고 있는 개체를 치료하는데 효과적이라는 놀라운 발견 사실을 토대로 한다. 후술한 실시예들에서 입증되는 바와 같이, BET 브로모도메인 저해제인 티에노-트리아졸로-1,4-다이아제핀 (JQ1)과 특정 화학요법제, 예를 들어 특정 키나제 저해제와 항-세포자살제를 조합 투여하면 상승 효과가 나타난다는 것을 확인하게 되었다. 즉, JQ1 및/또는 이의 유사체와, 특정 키나제 저해제, 항-세포자살제 및 그외 특정 항-신생물제의 조합물은, 신생물증을 치료하는데 있어, 각 치료제들의 상가적인 효과 보다 훨씬 효과적이다.
본원에 기술된 치료제들의 조합물의 상승 효과로 인해, 치료제(들) 중 하나 이상을 저용량으로 및/또는 치료제(들)를 낮은 투여 빈도로 신생물증을 앓고 있는 개체에게 투여할 수 있다. 치료제(들) 중 하나 이상을 저용량으로 및/또는 치료제(들)를 낮은 투여 빈도로 사용할 수 있는 역량은, 신생물증의 치료시 요법의 효능을 저하시키지 않으면서도 개체에서 치료제(들)의 투여과 관련된 독성을 감소시킨다. 또한, 상승 효과는 신생물증의 예방, 관리 및 치료시 치료제의 효능을 개선한다. 마지막으로, 본원에 기술된 치료제들로 된 조합물의 상승 효과는 이들 치료제를 단독으로 사용하는 경우와 관련된 부작용이나 또는 원치않은 부반응을 피하거나 줄이는데 도움이 된다.
본 발명은 JQ1 및/또는 이의 유사체와 특정 키나제 저해제, 항-세포자살제 및 그외 특정 항-신생물제로 된 상승 효과를 가지는 조합물을 이용한 신생물증의 치료 방법을 제공한다. 본원에서, 신생물증은, 비정상적으로 증식하는 세포 및/또는 조직이 존재하는 인간 또는 동물의 질환 상태를 의미한다. 신생물증은 양성이거나, 잠재적으로 악성 (전-암성)이거나 또는 악성 (암)일 수 있다.
본원의 조합물을 이용해 치료할 수 있는 암의 예로는 고형 종양 및 혈액 암을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 고형 종양은, 유방, 방광, 뼈, 뇌, 중추 신경계, 말초 신경계, 대장, 결합 조직, 내분비선 (예, 갑상선 및 부신 피질), 식도, 자궁 내막, 생식계 세포 (germ cell), 두경부, 신장, 간, 폐, 후두, 하인두, 종피종 (mesothelioma), 근육, 난소, 췌장, 음경, 전립선, 직장, 신장, 소장, 연조직, 고환, 위, 피부, 자궁, 질 및 외음부의 종양으로 예시된다. 또한, 망막모세포종, 윌름 종양으로 예시되는 유전성 암도 포함된다. 아울러, 상기 장기들에서 원발성 종양 뿐만 아니라 멀리 위치한 장기에서의 대응되는 이차 종양 ("종양 전이")도 포함된다.
혈액암은 백혈병 및 림프종의 공격적인 형태와 지연성 형태로, 즉, 미만성 거대 B 세포 림프종, 비-호지킨 질환, 만성 및 급성 골수성 백혈병 (CML/AML), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 호지킨 질환, 버킷 림프종, 다발성 골수종 및 T-세포 림프종으로 예시된다. 또한, 골수이형성 증후군, 형질세포 신생물증, 부종양성 증후군 (paraneoplastic syndrome), 미확인 원발성 영역의 암 뿐만 아니라 AIDE-관련 암으로 예시된다.
본원에 기술된 조합물로 치료할 수 있는 양성 신생물증의 예로는, 양성 연조직 종양, 골 종양, 뇌 종양 및 척수 종양, 안검 종양과 안와 종양, 육아종, 지방종, 수막종, 다발성 내분비 신생물증, 비용종, 뇌하수체 종양, 프로락틴종, 가성뇌 종양, 지루성 각화증, 위 용종, 갑상성 결절 (thyroid nodules), 췌장의 낭성 종양, 혈관종, 성대 결절, 용종 및 낭종, 캐슬만 질환, 만성 모소 질환, 피부섬유종, 모낭 낭종, 화농성 육아종 및 연소기 용종증 증후군을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
BET (브로모도메인 및 엑스트라-말단) 단백질은, 브로모도메인-함유 단백질 47개로 구성된 큰 패밀리의 아종인, 매우 유사한 4개의 브로모도메인-함유 단백질 (BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT)이다. 브로모도메인은, 브로모도메인-함유 단백질을 히스톤을 타겟팅하여 염색질의 구조와 기능에 영향을 미치는, 아세틸-라이신 결합 포켓이다. BET 단백질의 브로모도메인은 염색질에 결합하여, 유전자 발현을 조절하며, 이의 결합으로 인한 소분자 저해는 유전자 발현에 선택적인 효과를 발생시킨다. BET 브로모도메인의 소분자 저해는 광범위한 혈액암 및 고형 종양들 전역에서 종양 세포의 선택적인 사멸을 일으킨다. 당해 기술 분야에 공지된 BET 브로모도메인 저해제에 대한 비-제한적인 예로는 US 2013/0184264에 언급된 JQ1과 이의 유사체가 있으며, 상기 문헌의 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 이에, 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법, 약학 조성물 및 키트는 US 2013/0184264에 언급된 BET 브로모도메인 저해제를 포함하며, 상기 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 본 발명은, 또한, 이러한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법, 약학 조성물 및 키트는 JQ1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본원에서 "키나제"는 감마-포스페이트를 ATP에서 단백질 및 펩타이드의 Ser/Thr 또는 Tyr의 측쇄 상의 하이드록시 기로 이동시키는 과정을 촉매하는 효소들로 구성된 거대 클래스를 지칭하며, 다양한 주요 세포 기능을, 아마도 특히, 신호 전이, 분화 및 증식을 조절하는데 직접적으로 관여한다. 인체에는 구분되는 단백질 키나제가 약 2,000여종 있는 것으로 추산되며, 이들 각각이 특정 단백질/펩타이드 기질을 인산화하지만 이들 모두 고도로 보존된 포켓에서 동일한 2차 기질 ATP과 결합한다. 공지된 온코진 산물의 약 50%가 단백질 티로신 키나제 PTK이며, 이들의 키나제 활성이 세포의 형질전환을 일으키는 것으로 확인되고 있다.
일부 구현예들에서, JQ1 및/또는 이의 유사체는 MK2206, 다사티닙, AZD6244, 크리조티닙, CYT387, 라파티닙, 플라보피리돌, y-27632, 에를로티닙, 아파티닙, 액시티닙, 보수티닙, 세투시맵, 포스타마티닙, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 무브리티닙, 닐로티닙, 파니투무맵, 파조파닙, 루솔리티닙, 소라페닙, 서니티닙, 트라스투주맵, 반데타닙 및 베무라페닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 키나제 저해제와 조합하여 신생물증을 치료하기에 유효한 양으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 키나제 저해제는 MK2206, 다사티닙, AZD6244 (Selumetinib), 크리조티닙, CYT387, 라파티닙 및 플라보피리돌로 이루어진 군으로부터 선택된다.
후술한 실시예에 나타낸 바와 같이, MK2206, 다사티닙, AZD6244 (Selumetinib) 및 크리조티닙 등의 다수의 키나제 저해제들은, JQ1과의 조합 투여시, 상승적인 반응을 나타낸다. 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니나, 키나제들은, 전사 인자들에 의해 신호가 작용하는 핵에서 종결되는, 서로 다른 유사한 경로들을 활성화한다. JQ1은, 본원에 기술된 데이타에 따르면, 수많은 전사 인자들에 중요한 어댑터인 BRD4를 타겟팅하기 때문에, 상승적인 반응은 본원에 기술된 키나제 저해제를 JQ1과 조합 투여하였을 때 예상된다.
일부 구현예들에서, JQ1 및/또는 이의 유사체는 항-세포자살제와 조합하여 투여된다. 본원에서, 항-세포자살제는 세포자살을 저해하는 물질이다. 이러한 물질은 소형 유기 분자이거나 또는 소형 무기 분자일 수 있다. 또한, 이것은 천연 핵산 또는 펩타이드일 수 있다. 항-세포자살제에 대한 비-제한적인 예로는 ABT263, ABT199, ABT737, ABT737 및 오바토클락스 (obatoclax)를 포함한다.
이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, JQ1이 G1 정지를 강하게 촉발하고 항-세포자살 저해제가 세포를 완전한 세포 사멸로 밀어붙인다는 가설이 제기된다. 즉, 상승적인 반응은, 항-세포자살제를 JQ1과 조합 투여하는 경우에, 예상된다.
일부 구현예들에서, JQ1 및/또는 이의 유사체는 빈크리스틴, 에토포시드, 17-AAG, 아드루실, 벨카드, SAHA, 독실, 겜시타빈, AZD2281 (Olaparib), DBZ, 이포스파미드, 레블리미드 (레날리도미드), 프레드니손, 리툭시맵, 베박시주맵, 페가타닙 및 라니비주맵으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-신생물제와 조합하여 신생물증을 치료하기에 유효한 양으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-신생물제는 빈크리스틴, 에토포시드, 17-AAG, 아드루실, 벨카드 및 겜시타빈으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, DNA 복제를 타겟팅하는 화합물 (예, 토포이소포라제 저해제, 예를 들어 에토포시드)이 JQ1과 상승적인 반응을 나타내는 것으로 확인되었기 때문에, 독실, AZD2281 및 이포스파미드와 같이 DNA 복제를 타겟팅하는 그외 화합물들 역시 JQ1과의 조합 투여시 상승적인 반응을 발휘할 것으로 예상된다.
일부 구현예들에서, JQ1 및/또는 이의 유사체는 템시롤리무스 또는 BEZ235와 조합하여 투여되며, 이때 템시롤리무스 또는 BEZ235는 단독으로 사용시 항-신생물 효과가 없는 용량으로 투여된다. 후술한 실시예들에서 확인되는 바와 같이, 템시롤리무스와 BEZ235는 단독으로는 효과가 없는 용량에서 JQ1의 효과를 강화한다. 템시롤리무스의 권고 용량은 주당 1회로 30-60분에 걸쳐 25 mg을 IV로 주입하는 것이다. 즉, 일부 구현예들에서, 템시롤리무스는 JQ1과 함께 20mg, 15 mg, 10 mg 또는 5 mg/week의 용량으로 투여되며, 일부 구현예들에서, 주당 1회로 30-60분에 걸쳐 IV로 주입된다. 일부 구현예들에서, BEZ235는 JQ1과 함께 매일 1회 50 mg; 100 mg; 150 mg; 200 mg; 250 mg; 300 mg; 350 mg; 400 mg; 450 mg; 500 mg; 650 mg; 700 mg; 750 mg; 또는 800 mg의 용량으로 경구 투여된다.
본원에서, 용어 "조합하여"는 2종 이상의 치료제를 사용하는 것을 의미한다. 용어 "조합하는"의 사용이, 치료제들을 신생물증을 가진 개체에게 투여하는 순서를 제한하는 것은 아니다. 제1 치료제, 예를 들어 JQ1 또는 이의 유사체는, 제2 치료제, 예컨대 본원에 기술된 키나제 저해제, 항-세포자살제 또는 항-신생물제를, 신생물증을 앓고 있는 개체에게 투여하기 전에 (예로, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 전에) 투여하거나, 또는 동시에 투여하거나, 또는 투여한 후에 (예로, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 후에) 투여할 수 있다. 즉, JQ1 및/또는 이의 유사체는 제2 치료제, 예컨대 본원에 기술된 키나제 저해제, 항-세포자살제 또는 항-신생물제와 분리하여, 순차적으로 또는 동시에 투여할 수 있다.
투여가 고려되는 "개체"로는 인간; 상업적으로 해당되는 포유류, 예컨대, 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이 및/또는 개) 및 조류 (예, 상업적으로 해당되는 조류, 예를 들어 닭, 오리, 거위 및/또는 칠면조)를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 치료가 필요한 개체는 신생물증을 앓고 있는 것으로 식별되는 개체, 즉, 의사로부터 (예, 당해 기술 분야에 잘 알려진 방법을 이용해) 신생물증을 앓고 있는 것으로 진단된 개체이다. 일부 구현예들에서, 치료가 필요한 개체는 신생물증임을 나타내는 한가지 이상의 증상을 나타내는 등의 신생물증을 앓고 있는 것으로 의심되거나 발병 중인 개체이다. 용어 "치료가 필요한 개체"는 신생물증을 앓은 적 있지만 증상이 완화된 사람도 포함한다. 신생물증의 한가지 이상의 증상 또는 임상적인 특징은 종양의 타입과 위치에 따라 결정된다. 예를 들어, 폐 종양은 기침, 숨가쁨 또는 가슴 통증을 유발할 수 있다. 대장 종양은 체중 감소, 설사, 변비, 철 결핍성 빈혈 및 혈변을 야기할 수 있다. 대부분 종양에서는 다음과 같은 증상들이 나타난다: 오한, 피로, 열, 식욕 상실, 권태, 도한 및 체중 감소.
용어 "투여한다", "투여하는" 또는 "투여"는 본원에서 한가지 이상의 치료제를 이식, 흡수, 섭취, 주사 또는 흡입하는 것을 의미한다.
본원에서, 용어 "치료", "치료한다" 및 "치료하는"은 신생물증의 반전, 완화, 개시 지연 및 진행 저해를 지칭한다. 일부 구현예에서, 치료는 한가지 이상의 신호 또는 증상이 발생되거나 또는 관찰된 후에 이루어질 수 있다. 다른 구현예에서, 치료는 신생물증의 신호 또는 증상이 없는 경우에 이루어질 수 있다. 예를 들어, 치료는 증상이 개시되기 전에 감수성 개체에게 (예, 증상의 병력을 토대로 및/또는 유전적 또는 기타 감수성 인자를 토대로) 행해질 수 있다. 또한, 치료는 증상이 해결된 후에도, 예를 들어 재발을 지연 또는 방지하기 위해, 지속할 수 있다.
"유효한 양"은 원하는 생물학적 반응, 즉 신생물증의 치료를 발생시키는데 충분한 양을 의미한다. 당해 기술 분야의 당업자라면 이해할 수 있는 바와 같이, 본원에 기술된 화합물의 유효량은 원하는 생물학적 결과, 화합물의 약물동태성, 치료 중인 병태, 투여 방식 및 개체의 나이와 건강 등의 인자에 따라 달라질 수 있다. 유효한 양은 신생물증과 관련된 한가지 이상의 증상을 서행시키거나, 감소시키거나, 저해하거나, 완화하거나 또는 반전시키는데 필요한 양을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 신생물증의 치료에 있어, 이 용어는 종양의 크기 축소를 지칭할 수도 있다.
화합물의 유효량은 (투여 방식에 따라) 1일 또는 수일간 1회 투여량으로의 투여시 약 0.001 mg/kg - 약 1000 mg/kg에서 달라질 수 있다. 구체적인 구현예에서, 유효량은 약 0.001 mg/kg - 약 1000 mg/kg, 약 0.01 mg/kg - 약 750 mg/kg, 약 0.1 mg/kg - 약 500 mg/kg, 약 1.0 mg/kg - 약 250 mg/kg 및 약 10.0 mg/kg - 약 150 mg/kg에서 변동된다.
일부 구현예들에서, 개체는 한가지 이상의 추가적인 항-종양 요법으로 추가로 치료를 받는다. 예를 들어, 개체는 수술, 방사선 치료, 화학요법, 유전자 요법, DNA 요법, 바이러스 요법, RNA 요법, 보조 요법, 면역요법 또는 이들의 조합을 시술받을 수 있다.
본원에 제공되는 화합물은, 장으로 (예, 경구), 비경구, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수내, 경막내, 피하, 실내 (intraventricular), 경피, 진피내, 직장으로, 질내, 복막내, 국소 (산제, 연고제, 크림제 및/또는 점적에에 의한 바와 같음), 점막, 코, 볼, 설하에 의해; 기관내 주입, 기관지 주입 및/또는 흡입에 의해; 및/또는 경구 스프레이, 코 스프레이 및/또는 에어로졸로서 등의 임의 경로에 의해 투여할 수 있다. 구체적으로, 경구 투여, 정맥내 투여 (예, 전신 정맥 주사), 혈액 및/또는 림프 서플라이 (lymph supply)를 경유한 국부 투여 (regional administration), 및/또는 발병된 부위로의 직접 투여가 고려된다. 일반적으로, 가장 적절한 투여 경로는 물질의 특성 (예, 위장관 환경에서의 안정성) 및/또는 개체의 병태 (예, 개체가 경구 투여를 허용할 수 있는지의 여부)를 비롯한 다양한 인자들에 의해 결정될 것이다.
유효량을 달성하기 위해 필요한 화합물의 정확한 양은, 예를 들어 개체의 인종, 나이 및 전체적인 상태, 부작용 또는 장애의 중증도, 구체적인 화합물의 실체, 투여 방식 등에 따라 개체별로 달라질 것이다. 바람직한 투여량은 매일 3회, 매일 2회, 매일 1회, 2일 간격, 3일 간격, 매주, 2주 간격, 3주 간격 또는 4주 간격으로 전달할 수 있다. 특정 구현예들에서, 바람직한 투여량은 여러 번의 투여를 실시하여 전달할 수 있다 (예, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 그 이상 횟수로 투여).
특정 구현예들에서, 70 kg 성인에 대해 1일 1회 이상 투여되는 화합물의 유효량은 단위 투약 형태 당 화합물을 약 0.0001 mg - 약 3000 mg, 약 0.0001 mg - 약 2000 mg, 약 0.0001 mg - 약 1000 mg, 약 0.001 mg - 약 1000 mg, 약 0.01 mg - 약 1000 mg, 약 0.1 mg - 약 1000 mg, 약 1 mg - 약 1000 mg, 약 1 mg - 약 100 mg, 약 10 mg - 약 1000 mg, 또는 약 100 mg - 약 1000 mg으로 포함할 수 있다.
특정 구현예들에서, 본원에 제시된 화합물은, 바람직한 치료학적 효과를 달성하기 위해, 1일 당 개체의 체중 kg에 대해 약 0.001 mg/kg - 약 100 mg/kg, 약 0.01 mg/kg - 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 0.1 mg/kg - 약 40 mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 mg/kg - 약 30 mg/kg, 약 0.01 mg/kg - 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg - 약 10 mg/kg, 더 바람직하게는 약 1 mg/kg - 약 25 mg/kg을 전달하기에 충분한 투여량 수준으로 하루에 1회 이상 투여할 수 있다.
본원에 기술된 투여량 범위는 성인에게 제공되는 약학 조성물을 투여하기 위한 지침을 제시하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 어린이나 청소년에서 투여되는 양은 의료 실무자나 당해 기술 분야의 당업자에 의해 결정될 수 있으며, 성인에게 투여되는 양과 동일하거나 이 보다 적을 수 있다.
본원에 기술된 약학 조성물은 약학 분야에 공지된 임의 방법을 통해 조제할 수 있다. 일반적으로, 이러한 조제 방법은, JQ1 또는 이의 유사체와 같은 활성 성분을 담체 또는 부형제, 및/또는 하나 이상의 기타 보조 성분과 조합하는 단계, 및 필요하거나 및/또는 바람직한 경우, 생성물을 원하는 단일- 또는 다중-용량 단위로 성형 (shaping) 및/또는 포장하는 단계를 포함한다. 약학 조성물은 단일 단위 용량 (single unit dose)으로서 또는 단일 단위 용량 여러개로 구성된 다회분 (plurality of single unit doses)으로서 벌크로 조제, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 본원에서, "단위 용량"은 활성 성분이 미리 정해진 양으로 포함된 약학 조성물의 개별 용량이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 개체에게 투여할 활성 성분의 투여량과 동일하거나 및/또는 이러한 투여량에 대한 간편한 분할된 일부, 예를 들어 투여량의 1/2 또는 1/3이다.
본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하거나, 이로 희석될 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는, 본원에서, 인간이나, 또는 개, 고양이 또는 말과 같은 그외 포유류에게 투여하기 적합한, 하나 이상의 혼용가능한 충진제, 희석제 또는 기타 물질을 의미한다. 용어 "담체"는 유기 또는 무기 성분, 천연 또는 합성을 의미하며, 활성 성분과 조합되어 사용을 용이하게 한다. 담체는 본 발명의 제조물과 이들 서로 바람직한 약제학적 효능 또는 안정성에 실질적으로 영향을 미치는 상호작용이 없는 방식으로 혼합될 수 있다. 경구, 피하, 정맥내, 근육내 등의 제형에 적합한 담체들은 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa에서 찾아볼 수 있다.
본 발명은 아래 실시예를 들어 더욱 설명되지만, 아래 실시예들은 어떤 방식으로도 추가로 한정하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본 명세서 전체에 걸쳐 인용된 문헌들 (예, 문헌의 참조문헌, 등록된 특허, 공개된 특허 출원 및 계류 중인 특허 출원) 모두 그 전체 내용이 원용에 의해 본 명세서에 명백하게 포함된다.
실시예
재료 및 방법
화합물들은 p53/kRas 돌연변이를 가진 H2122 인간 세포주와 m855 마우스 GEM 세포주에 대해 프로파일링하였다. 또한, 화합물들은 미만성 거대 B 세포 종양 세포주 OCI-Ly1, OCI-Ly3, OCI-Ly4, OCI-Ly7, S-DHL4, SU-DHL6, SU-DHL7, HBL1, K422, U2932 및 Toledo와, 버킷 림프종 세포주인 Raji 및 Ca46에 대해서도 프로파일링하였다.
Biotek EL406을 사용해, 20-60,000 cells/ml이 함유된 세포 배지 50 ㎕를 화이트 384-웰 Nunc 플레이트 (Thermo)에 배분하였다. 그런 후, 화합물 첨가하기 전에 플레이트 바닥에 세포주가 다시 붙도록 한 시간 둔 후 바로 세포 현탁물에 화합물을 첨가하였다. 조사 대상 화합물을 DMSO에 용해하고, 384웰 화합물 보관 플레이트 (Greiner)에 배치하였다. 각 화합물 플레이트에는 소정의 세포주에 대한 소정의 화합물 IC50을 중심으로 5 포인트 용량 반응으로 한가지 화합물을 첨가하였다.
화합물 어레이를 100 nl 384 또는 96웰 핀 트랜스퍼 매니폴드를 이용해 Janus MDT workstation (Perkin Elmer) 상에서 어레이 플레이트로 분배하였다. '정방향' 화합물은 똑바로 고정하고 '역방향' 화합물 플레이트는 거꾸로 고정함으로써, 모두 5 x 5 화합물 농도로 구성된 리플리케이트 8개로 된 한 세트를 만들었으며, 아울러 각 화합물은 5 포인트 용량 반응으로 4세트 준비하였다.
화합물을 첨가한 후, 세포 플레이트를 37℃ 인큐베이터에서 72시간 인큐베이션하였다. 제조사의 프로토콜에 따라 ATPlite (Perkin Elmer)를 이용해 세포 생존성을 평가하였다. 데이타는 Chou-Talalay가 제시한 중앙 효과 원리 (median effect principle)를 적용해 CalcuSyn으로 분석하고, GraphPad Prism 소프트웨어를 이용해 가시화하였다. 평가한 주요 파라미터는 조합 인덱스 (combination index)와 용량 감소 인덱스 (dose reduction index)였다.
ATPlite 분석
Biotek EL406을 이용해, 20-60,000 cells/ml이 함유된 세포 배지 50 ㎕를 화이트 384웰 Nunc 플레이트 (Thermo)에 배분하였다. 접종한 직후, DMSO에 용해한 화합물을 100 nl 384웰 핀 트랜스퍼 매니폴드를 이용해 Janus MDT workstation (Perkin Elmer) 상에서 플레이트로 분배하였다. 원액을, 384웰 Greiner 화합물 플레이트에 있는 DMSO 원액에 10포인트 4세트 용량 반응으로 배치하였다. 화합물을 첨가한 후, 세포 플레이트를 37℃ 인큐베이터에서 72시간 인큐베이션하였다. 세포 생존성을 ATPlite (Perkin Elmer)를 이용해 평가하고, GraphPad Prism 소프트웨어를 이용해 분석하였다.
결과:
도 1은 키나제 저해제와 JQ1 간의 상승작용을 입증해주는 아이소볼로그램을 도시한 것이다. X축과 Y축상의 1과 1을 연결한 선 아래에 위치한 점들은 '상승 효과'이고, 선 근처의 점들은 '상가적인 효과'이며, 선 윗쪽에 위치한 점들은 길항성이다.
도 2는 항-세포자살제와 JQ1 간의 상승작용을 입증해주는 아이소볼로그램을 도시한 것이다.
도 3은 항-신생물제와 JQ1 간의 상승작용을 입증해주는 아이소볼로그램을 도시한 것이다.
도 4는 템시롤리무스 또는 BEZ235와 JQ1 간의 상가적인 효과를 입증해주는 아이소볼로그램을 도시한 것이다.
도 5는 단일 물질에 대한 용량 반응 곡선을 보여준다.
표 1: 약물 조합들에 대한 평균 CI 값
Figure pct00001
등가 및 범위
청구항에서, 관사 ("a," "an," "the")는 문장에서 상충되거나 명백하게 그렇지 않은 것으로 언급되지 않은 한 하나 또는 2 이상을 의미할 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원들 간에 "또는"이 포함된 청구항 또는 내용은, 문장에서 상충되거나 명백하게 그렇지 않은 것으로 언급되지 않은 한, 그룹 구성원들 중 하나, 2 이상 또는 전부가 주어진 생성물 또는 프로세스에 제시되거나, 사용되거나 또는 그렇지 않으면 관련있음을 총족하는 것으로 간주된다. 본 발명은 그룹의 하나의 구성원이 실제 주어진 생성물 또는 프로세스에 제시, 사용 또는 관련있는 구현예들을 포괄한다. 본 발명은, 그룹 구성원들 중 2 이상 또는 전체가 주어진 생성물 또는 프로세스에 제시, 사용 또는 관련있는 구현예들을 포괄한다.
또한, 본 발명은, 열거된 청구항들 중 하나 이상의 청구항의 하나 이상의 한정, 인자, 조항 및 기술 용어가 다른 청구항에도 적용되는, 모든 변형, 조합 및 치환을 포괄한다. 예를 들어, 어떤 청구항에 종속되는 다른 청구항은 동일한 기본 청구항에 종속되는 임의의 다른 청구항에 기재된 하나 이상의 한정을 포함하는 것으로 변형될 수 있다. 요소들이 리스트로, 예를 들어 마쿠쉬 그룹의 형태로 제시된 경우, 이들 요소들의 각 서브그룹도 표시하는 것이며, 어떤 요소(들)는 그 그룹에서 제외될 수 있다. 일반적으로, 본 발명 또는 본 발명의 측면들이 구체적인 요소 및/또는 특징을 포함하는 것으로 언급되는 경우, 본 발명의 임의의 구현예 또는 본 발명의 측면들은 이러한 요소들 및/또는 특징들로 구성되거나 또는 이들로 필수적으로 구성되는 것으로 이해하여야 한다. 단순하게 나타내기 위해, 이들 구현예들은 본원에 이러한 용어들로 구체적으로 기술되지 않는다. 또한, "포함하는" 및 "함유하는"과 같은 용어들은 열린 개념이며 추가적인 요소 또는 단계의 포함을 허용하는 것을 의미한다. 범위가 주어진 경우, 양 끝점도 포함한다. 또한, 문맥상 그리고 당해 기술 분야의 당업자의 이해로부터 확인되지 않거나 또는 명백하지 않은 한, 범위로서 표시된 값들은, 문맥장 명확하게 상충되지 않은 한, 본 발명의 여러 구현예들에서 언급된 범위내 임의의 특정 값 또는 서브-범위를 그 범위의 하한의 1/10 단위까지로 추정할 수 있다.
본 출원은 다양한 등록 특허, 공개된 특허 출원, 저널 기사 및 기타 간행물들을 언급하고 있으며, 이들 모두 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 병합된 참조문헌들과 본 명세서가 서로 상충되는 경우, 본 명세서가 우선한다. 또한, 선행 기술에 해당되는 본 발명의 임의의 특정 구현예는 하나 이상의 청구항으로부터 명확하게 배제될 수 있다. 이런 구현예는 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 것으로 여겨지기 때문에, 본원에서 명확하게 배제되는 것으로 기술되어 있지 않더라도 배제될 수 있다. 본 발명의 어떤 특정 구현예는 선행 기술과의 관련성이 있던 또는 없던 간에 어떠한 이유로 청구항에서 제외될 수 있다.
당해 기술 분야의 당업자라면 본원에 기술된 구체적인 구현예들에 대한 수많은 등가예들을 일상적인 실험을 통해 인지하거나 또는 확신할 수 있을 것이다. 본원에 기술된 본 구현예들의 범위는 상기한 설명으로 한정되지 않으며, 첨부된 청구항에 기술된 바에 따른다. 당해 기술 분야의 당업자라면 아래 청구항에 정의된 본 발명의 사상 또는 범위로부터 이탈되지 않는 범위내에서 본원에 대해 다양한 변형 및 수정을 가할 수 있음을 알 것이다.

Claims (22)

  1. 신생물증 (neoplasia)의 치료 방법으로서,
    치료가 필요한 개체에게, JQ1 및/또는 이의 유사체를, MK2206, 다사티닙 (dasatinib), AZD6244, 크리조티닙 (crizotinib), CYT387, 라파티닙 (Lapatinib), 플라보피리돌 (flavopiridol), y-27632, 에를로티닙 (erlotinib), 아파티닙 (Afatinib), 액시티닙 (Axitinib), 보수티닙 (Bosutinib), 세투시맵 (cetuximab), 포스타마티닙 (Fostamatinib), 게피티닙 (Gefitinib), 이마티닙 (Imatinib), 라파티닙 (Lapatinib), 렌바티닙 (Lenvatinib), 무브리티닙 (Mubritinib), 닐로티닙 (Nilotinib), 파니투무맵 (Panitumumab), 파조파닙 (Pazopanib), 루솔리티닙 (Ruxolitinib), 소라페닙 (Sorafenib), 서니티닙 (Sunitinib), 트라스투주맵 (Trastuzumab), 반데타닙 (Vandetanib) 및 베무라페닙 (Vemurafenib)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 키나제 저해제와 조합하여, 신생물증을 치료하기에 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 신생물증의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 키나제 저해제가 크리조티닙, CYT387, 라파티닙 및 플라보피리돌로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 JQ1 및/또는 이의 유사체는 상기 키나제 저해제와 분리하여, 순차적으로 또는 동시에 투여되는, 치료 방법.
  4. 신생물증의 치료 방법으로서,
    치료가 필요한 개체에게 JQ1 및/또는 이의 유사체를 항-세포자살제와 조합하여 신생물증을 치료하기에 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 신생물증의 치료 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 항-세포자살제가 ABT263, ABT199, ABT737 및 오바토클락스 (obatoclax)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 JQ1 및/또는 이의 유사체는 상기 항-세포자살제와 분리하여, 순차적으로 또는 동시에 투여되는, 치료 방법.
  7. 신생물증의 치료 방법으로서,
    치료가 필요한 개체에게, JQ1 및/또는 이의 유사체를, 빈크리스틴 (vincristine), 에토포시드 (etoposide), 17-AAG, 아드루실 (adrucil), 벨카드 (velcade), SAHA, 독실 (doxil), 겜시타빈 (gemcitabine), AZD2281, DBZ, 이포스파미드, 레블리미드 (revlimid), 프레드니손 (prednisone), 리툭시맵 (rituximab), 베박시주맵 (bevacizumab), 페갑타닙 (Pegaptanib) 및 라니비주맵 (ranibizumab)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-신생물제 (anti-neoplastic agent)와 조합하여, 신생물증을 치료하기에 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 신생물증의 치료 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 항-신생물제가 벨카드 또는 겜시타빈인, 치료 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 JQ1 및/또는 이의 유사체는 상기 항-신생물제와 분리하여, 순차적으로 또는 동시에 투여되는, 치료 방법.
  10. 신생물증의 치료 방법으로서,
    치료가 필요한 개체에게, 유효량의 JQ1 및/또는 이의 유사체를 템시롤리무스 (temsirolimus) 또는 BEZ235와 조합하여 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 템시롤리무스 또는 BEZ235는 단독 사용시에는 항-신생물증 효과가 없는 용량으로 투여되는, 치료 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 JQ1 및/또는 이의 유사체는 템시롤리무스 또는 BEZ235와 분리하여, 순차적으로 또는 동시에 투여되는, 치료 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한항에 있어서, 상기 개체가 포유류인, 치료 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 개체가 인간 환자인, 치료 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한항에 있어서, 상기 개체가 폐암, 미만성 거대 B 세포 림프종 및 버킷 림프종을 포함한 림프종, 전립선 암, 기저 세포 암종, 담도암, 방광암, 골암, 뇌종양, CNS 암, 유방암, 자궁경부암, 융모암, 대장암, 직장암 (rectum cancer), 결합 조직 암, 소화계의 암, 자궁내막암, 식도암, 안구암, 두경부암, 위암 (gastric cancer), 상피내 종양, 콩팥암, 후두암, 백혈병, 간암, 폐암, 혈액 종양, 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 구강암, 난소암, 췌장암, 망막모세포종, 횡문근육종, 직장암 (rectal cancer), 신장암, 호흡기계 암, 육종, 피부암, 위암 (stomach cancer), 고환암, 갑상선암, 자궁암 및 비뇨기계 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신생물증을 앓고 있는, 치료 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 신생물증이 폐암인, 치료 방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 신생물증이 미만성 거대 B 세포 림프종인, 치료 방법.
  17. 제14항에 있어서, 상기 신생물증이 버킷 림프종인, 치료 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한항에 있어서, 개체에 대한 추가적인 항-종양 요법 (anti-neoplasia therapy)을 이용한 치료를 더 포함하는, 치료 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 추가적인 항-종양 요법이 수술, 방사선 치료, 화학요법, 유전자요법, DNA 요법, 바이러스 요법, RNA 요법, 보조 요법, 면역요법 또는 이들의 조합인, 치료 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한항에 있어서, 상기 JQ1 및/또는 이의 유사체가 JQ1인, 치료 방법.
  21. 유효량의 하기 (a) 및 하기 (b)를 포함하는 약학 조성물:
    (a) JQ1 또는 이의 유사체,
    (b) MK2206, 다사티닙, AZD6244, 크리조티닙, CYT387, 라파티닙, 플라보피리돌, y-27632, 에를로티닙, 아파티닙, 액시티닙, 보수티닙, 세투시맵, 포스타마티닙, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 무브리티닙, 닐로티닙, 파니투무맵, 파조파닙, 루솔리티닙, 소라페닙, 서니티닙, 트라스투주맵, 반데타닙 및 베무라페닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 키나제 저해제.
  22. 하기 (a) 및 (b)를 포함하는 패키지 (package)를 포함하는 키트:
    (a) JQ1 또는 이의 유사체가 수용된 용기,
    (b) MK2206, 다사티닙, AZD6244, 크리조티닙, CYT387, 라파티닙, 플라보피리돌, y-27632, 에를로티닙, 아파티닙, 액시티닙, 보수티닙, 세투시맵, 포스타마티닙, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 무브리티닙, 닐로티닙, 파니투무맵, 파조파닙, 루솔리티닙, 소라페닙, 서니티닙, 트라스투주맵, 반데타닙 및 베무라페닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 키나제 저해제가 수용된 용기.
KR1020167014189A 2013-11-08 2014-11-07 브로모도메인 및 엑스트라-말단 (bet) 단백질 저해제를 이용한 암 치료를 위한 조합 요법 KR20160072261A (ko)

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Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101857599B1 (ko) 2010-05-14 2018-05-14 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 종양형성, 염증성 질환 및 다른 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법
WO2011143660A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating leukemia
US11446309B2 (en) 2013-11-08 2022-09-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (BET) protein inhibitors
US10925881B2 (en) 2014-02-28 2021-02-23 Tensha Therapeutics, Inc. Treatment of conditions associated with hyperinsulinaemia
WO2015183932A1 (en) * 2014-05-29 2015-12-03 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Drug combinations for treatment of melanoma and other cancers
AU2015339511B2 (en) 2014-10-27 2020-05-14 Tensha Therapeutics, Inc. Bromodomain inhibitors
RU2737508C2 (ru) * 2014-11-07 2020-12-01 Сумитомо Даиниппон Фарма Онколоджи, Инк. Способы воздействия на транскрипционный контроль в суперэнхансерных областях
WO2016090219A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Bromodomain inhibitor as adjuvant in cancer immunotherapy
MX2017013383A (es) 2015-04-20 2017-12-07 Tolero Pharmaceuticals Inc Prediccion de respuesta a alvocidib mediante perfilado mitocondrial.
KR102608921B1 (ko) 2015-05-18 2023-12-01 스미토모 파마 온콜로지, 인크. 생체 이용률이 증가된 알보시딥 프로드러그
WO2017015027A1 (en) * 2015-07-20 2017-01-26 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating cancer
MX2018001289A (es) 2015-08-03 2018-04-30 Tolero Pharmaceuticals Inc Terapias de combinacion para el tratamiento del cancer.
BR112018002550A2 (pt) 2015-08-10 2018-09-18 Dana Farber Cancer Inst Inc mecanismo de resistência a inibidores do bromodomínio de bet
US20190000829A1 (en) * 2015-08-19 2019-01-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for biliary tract cancer
MX2018011100A (es) 2016-03-15 2019-01-10 Oryzon Genomics Sa Combinaciones de inhibidores de desmetilasa-1 especifica de lisina (lsd1) para el tratamiento de malignidades hematologicas.
JP7171557B2 (ja) 2016-10-27 2022-11-15 セルジーン クオンティセル リサーチ，インク． ブロモドメインおよびエクストラ末端タンパク質阻害剤を含む組合せ医薬
WO2018085069A1 (en) * 2016-11-03 2018-05-11 Gilead Sciences, Inc. Combination of a bcl-2 inhibitor and a bromodomain inhibitor for treating cancer
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018106988A1 (en) * 2016-12-09 2018-06-14 Smet Pharmaceutical Inc. Biologically active compositions containing two different classes of chemical compounds for treating solid tumors
US10132797B2 (en) 2016-12-19 2018-11-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
MX2019008458A (es) 2017-01-17 2019-12-02 Heparegenix Gmbh Inhibidores de proteina cinasa para promover la regeneracion hepatica o reducir o prevenir la muerte de hepatocitos.
WO2019020610A1 (en) * 2017-07-26 2019-01-31 F. Hoffmann-La Roche Ag POLYTHERAPY USING BET INHIBITOR AND BCL-2 INHIBITOR
US11712439B2 (en) 2017-08-09 2023-08-01 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for identifying and treating bet inhibitor-resistant cancers
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
KR102141697B1 (ko) * 2017-11-23 2020-08-05 한국과학기술원 PI3K/mTOR 저해제 저항성 암 치료제
US20190240198A1 (en) * 2018-02-05 2019-08-08 Dean G. Tang Formulations and methods for the treatment of cancers
JP2021514975A (ja) * 2018-02-27 2021-06-17 ファイザー・インク サイクリン依存性キナーゼ阻害剤およびｂｅｔ−ブロモドメイン阻害剤の組合せ
CZ308400B6 (cs) * 2018-04-11 2020-07-29 Univerzita Karlova Farmaceutický přípravek pro léčení maligního melanomu
MX2021006544A (es) 2018-12-04 2021-07-07 Sumitomo Pharma Oncology Inc Inhibidores de cinasa dependiente de ciclina 9 (cdk9) y polimorfos de los mismos para uso como agentes para el tratamiento de cancer.
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure
CN113018301A (zh) * 2019-12-09 2021-06-25 中国科学院大连化学物理研究所 JQ1与Erlotinib组合物在制备治疗肝癌药物中应用和治疗肝癌药物
CN111012774A (zh) * 2020-03-02 2020-04-17 南通大学附属医院 一种jq-1在制备胰腺癌治疗药物中的应用及其抑制胰腺癌外泌体分泌的验证方法
CN116635030A (zh) * 2020-11-24 2023-08-22 广州君赫生物科技有限公司 化合物在制备调降runx2表达试剂中的应用
CN113082037B (zh) * 2021-04-23 2022-09-13 浙江大学 小分子组合物在制备治疗肝内胆管细胞癌药物中的应用
WO2023019095A2 (en) * 2021-08-10 2023-02-16 Sierra Oncology, Inc. Momelotinib combination therapy

Family Cites Families (141)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2951540A (en) 1956-11-05 1960-09-06 Gen Motors Corp Propeller brake
US3709898A (en) 1971-02-09 1973-01-09 Upjohn Co Process for the production of triazolobenzodiazepines and intermediates
US3681343A (en) 1971-05-11 1972-08-01 Upjohn Co 6-phenyl-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 {0 benzodiazepines
US3812259A (en) 1971-08-09 1974-05-21 Upjohn Co Animal feed and process
CH622019A5 (en) 1975-10-23 1981-03-13 Upjohn Co Process for the preparation of aminotriazolobenzodiazepines
FR2329668A1 (fr) 1975-10-27 1977-05-27 Upjohn Co Procede de preparation d'aminotriazolobenzodiazepines
EP0087850A1 (en) 1982-01-04 1983-09-07 The Upjohn Company Benzodiazepines for anti-hypertensive use
DE3435973A1 (de) 1984-10-01 1986-04-10 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung
DE3724164A1 (de) 1986-07-25 1988-01-28 Boehringer Ingelheim Kg Neue 1,4-benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung
EP0315698B1 (en) 1987-05-28 1993-03-03 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thieno(triazolo)diazepine compounds and medicinal application of the same
JPH0676326B2 (ja) 1988-05-24 1994-09-28 吉富製薬株式会社 循環器系疾患治療薬
EP0368175A1 (de) 1988-11-06 1990-05-16 Boehringer Ingelheim Kg 3S,7S-3-(Morpholinocarbonyl)-5-(2-chlorphenyl)-7,10-dimethyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin.
EP0387613A1 (de) 1989-03-03 1990-09-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue Thienodiazepine
YU133090A (sh) 1989-07-12 1993-10-20 Boehringer Ingelheim Kg. Novi heteroazepini s paf-antaganostičnim učinkom in postopek za njihovo pripravo
DE4010528A1 (de) 1990-04-02 1991-10-17 Boehringer Ingelheim Kg Praeparativ chromatographisches trennverfahren zur herstellung enantiomerenreiner hetrazepine
EP0638560A4 (en) 1991-10-11 1995-03-29 Yoshitomi Pharmaceutical MEDICINE FOR OSTEOPOROSIS AND DIAZEPINE COMPOUND *.
WO1994006802A1 (en) 1992-09-18 1994-03-31 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienodiazepine compound and medicinal use thereof
EP0692483A1 (en) 1993-03-30 1996-01-17 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Cell adhesion inhibitor and thienotriazolodiazepine compound
WO1995032963A1 (fr) 1994-06-01 1995-12-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose de thienylazole et compose de thienotriazolodiazepine
CN1168140A (zh) 1995-01-06 1997-12-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 羟甲基咪唑并二氮杂䓬及其酯
US5730723A (en) 1995-10-10 1998-03-24 Visionary Medical Products Corporation, Inc. Gas pressured needle-less injection device and method
EP0853480B1 (en) 1995-09-09 2003-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of a thienotriazolodiazepine to increase apolipoprotein a-i levels
GB9607549D0 (en) 1996-04-11 1996-06-12 Weston Medical Ltd Spring-powered dispensing device
CN1227555A (zh) 1996-06-12 1999-09-01 日本烟草产业株式会社 细胞因子生成抑制剂、三氮䓬化合物及其中间体
US5693641A (en) 1996-08-16 1997-12-02 Berlex Laboratories Inc. Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants
DK0989131T3 (da) 1996-09-13 2003-03-03 Mitsubishi Pharma Corp Thienotriazolodiazepinforbindelser og deres medicinske anvendelse
US6444664B1 (en) 1997-04-18 2002-09-03 Nederlandse Organisatie Voor Toegepast - Natuurweten Schappelijk Onderzoek (Tno) Method for controlling the plasma level of lipoproteins to treat alzheimeris disease
JPH11228576A (ja) 1997-12-10 1999-08-24 Japan Tobacco Inc アポトーシス抑制剤
IT1298087B1 (it) 1998-01-08 1999-12-20 Fiderm S R L Dispositivo per il controllo della profondita' di penetrazione di un ago, in particolare applicabile ad una siringa per iniezioni
FR2779652B1 (fr) 1998-06-15 2001-06-08 Sod Conseils Rech Applic Utilisation de diazepines pour la preparation de medicaments destines a traiter les etats pathologiques ou les maladies dans lesquels un des recepteurs de la somatostatine est implique
KR20000016732A (en) 1998-12-12 2000-03-25 Japan Tobacco Inc Cytokine production inhibitors, triazepine compounds, and intermediates thereof
BR0010524A (pt) 1999-05-14 2002-05-28 Imclone Systems Inc Tratamento de tumores humanos refratários com antagonistas de receptor de fator de crescimento epidérmico
US6312215B1 (en) 2000-02-15 2001-11-06 United Technologies Corporation Turbine engine windmilling brake
US7589167B2 (en) 2000-02-22 2009-09-15 J. David Gladstone Institutes ZA loops of bromodomains
KR100838686B1 (ko) 2000-06-16 2008-06-16 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 방출 ｐＨ 범위 및/또는 속도 제어 조성물
WO2002002557A2 (en) 2000-06-30 2002-01-10 Neurogen Corporation 2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine derivatives: a new class of gaba brain receptor ligands
US20060142257A1 (en) 2001-01-19 2006-06-29 Eberhard Nieschlag Male contraceptive formulation comprising norethisterone
US6979682B2 (en) 2001-02-23 2005-12-27 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Platelet-activating factor antagonist inhibition of angiogenesis and tumor growth induced by basic fibroblast
US20030216758A1 (en) 2001-12-28 2003-11-20 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Coated surgical patches
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
US6861422B2 (en) 2003-02-26 2005-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
CA2515790C (en) 2003-02-27 2012-11-27 Abbott Laboratories Heterocyclic kinase inhibitors
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
AU2004251654A1 (en) 2003-06-02 2005-01-06 Icoria, Inc. Use of genes differentially expressed during aging of liver for treatment and diagnosis
WO2005002526A2 (en) 2003-07-01 2005-01-13 President And Fellows Of Harvard College Method and compositions for treatment of viral infections
CA2538413A1 (en) 2003-09-18 2005-03-24 Novartis Ag 2,4-di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of proliferative disorders
EP1528056A1 (en) 2003-10-29 2005-05-04 Academisch Ziekenhuis bij de Universiteit van Amsterdam Deoxynojirimycin analogues and their uses as glucosylceramidase inhibitors
US20060035903A1 (en) 2004-08-14 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones
US7759485B2 (en) 2004-08-14 2010-07-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dihydropteridinones
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
US20060074088A1 (en) 2004-08-14 2006-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases
CN1759834B (zh) 2004-09-17 2010-06-23 中国医学科学院医药生物技术研究所 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途
US8624027B2 (en) 2005-05-12 2014-01-07 Abbvie Inc. Combination therapy for treating cancer and diagnostic assays for use therein
TWI447120B (zh) 2005-05-30 2014-08-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 噻吩并***并苯二氮呯化合物、其醫藥上之用途
JP2009503014A (ja) 2005-08-03 2009-01-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 呼吸器系疾患の治療におけるジヒドロプテリジノン
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
DK1951684T3 (en) 2005-11-01 2016-10-24 Targegen Inc BIARYLMETAPYRIMIDIN kinase inhibitors
AR058505A1 (es) * 2005-11-04 2008-02-06 Wyeth Corp Combinaciones antineoplasicas de temsirolimus y malato de sunitinib
KR20080083680A (ko) 2005-12-23 2008-09-18 스미스클라인 비참 코포레이션 오로라 키나제의 아자인돌 억제제
RU2426732C2 (ru) 2006-01-17 2011-08-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг АРИЛ-ИЗОКСАЗОЛ-4-ИЛ-ИМИДАЗО[1,2-a]ПИРИДИН, ПРИГОДНЫЙ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА ЧЕРЕЗ ПОСРЕДСТВО GABA-РЕЦЕПТОРОВ
DE602007008837D1 (de) 2006-02-14 2010-10-14 Vertex Pharma Als protein-kinase-inhibitoren nutzbare dyhydrodiazepine
US20070218135A1 (en) 2006-03-14 2007-09-20 Glenmark Pharmaceuticals Limited Sustained release matrix pharmaceutical composition
EP2015777B1 (en) 2006-05-03 2010-08-18 Novartis AG Use of organic compounds
US7621117B2 (en) 2006-06-19 2009-11-24 Pratt & Whitney Canada Corp. Apparatus and method for controlling engine windmilling
NZ576278A (en) 2006-10-19 2011-12-22 Signal Pharm Llc Heteroaryl compounds, compositions thereof, and their use as protein kinase inhibitors
WO2008066887A2 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Small molecule inhibitors of bcl6
JP2008156311A (ja) 2006-12-26 2008-07-10 Institute Of Physical & Chemical Research Ｂｒｄ２ブロモドメイン結合剤
CN110003079A (zh) 2006-12-26 2019-07-12 兰休斯医疗成像公司 用于使心脏神经支配成像的配体
WO2008137081A1 (en) 2007-05-02 2008-11-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Substituted ( 5, 6 ) -dihydronaphraalenyl compounds as reversible male contraceptives
KR20080107050A (ko) 2007-06-05 2008-12-10 울산대학교 산학협력단 항-ｃｄ１３７ 단일클론 항체를 포함하는 만성이식편대숙주 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2009080638A2 (en) 2007-12-20 2009-07-02 Cellzome Limited Sulfamides as zap-70 inhibitors
EP2239264A4 (en) 2007-12-28 2012-01-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp ANTITUMOR AGENT
US20110098288A1 (en) 2008-03-11 2011-04-28 Jeremy Major Sulfonamides as zap-70 inhibitors
WO2010015340A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Daa-pyridine as peripheral benzodiazepine receptor ligand for diagnostic imaging and pharmaceutical treatment
JP5490811B2 (ja) 2008-10-30 2014-05-14 スルコメッド エルエルシー アポａに対して活性なチエノトリアゾロジアゼピン誘導体
EP3255047B1 (en) 2009-01-06 2021-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrimido-diazepinone kinase scaffold compounds and uses in treating disorders
SG172958A1 (en) 2009-01-23 2011-08-29 Takeda Pharmaceutical Poly (adp-ribose) polymerase (parp) inhibitors
GB0919431D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
DK2722334T3 (en) 2009-11-05 2016-03-07 Glaxosmithkline Llc benzodiazepine bromdomæneinhibitor
GB0919423D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB0919434D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB0919426D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
ME02356B (me) 2009-11-05 2016-06-20 Glaxosmithkline Llc Inhibitor bromodomena benzodiazepina
GB0919432D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Use
US8862173B2 (en) 2009-12-10 2014-10-14 Motorola Solutions, Inc. Method for selecting media for delivery to users at an incident
EP2536725B1 (en) 2010-02-17 2015-10-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Dihydropteridinones, method for production and use thereof
EP2553251B1 (en) 2010-03-26 2018-11-07 Rolls-Royce North American Technologies, Inc. Adaptive fan system for a variable cycle turbofan engine
EP2569429A4 (en) 2010-05-14 2013-09-25 Dana Farber Cancer Inst Inc COMPOSITIONS AND METHOD OF METABOLIC MODULATION
US9301962B2 (en) 2010-05-14 2016-04-05 Baylor College Of Medicine Male contraceptive compositions and methods of use
JP5715241B2 (ja) * 2010-05-14 2015-05-07 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド 新生物、炎症性疾患、およびその他の障害を治療するための組成物および方法
KR101857599B1 (ko) 2010-05-14 2018-05-14 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 종양형성, 염증성 질환 및 다른 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법
WO2011143660A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating leukemia
EP2585465B1 (en) 2010-06-22 2014-11-12 GlaxoSmithKline LLC Benzotriazolodiazepine compounds inhibitors of bromodomains
JP6073783B2 (ja) 2010-06-25 2017-02-01 シャイアー ヒューマン ジェネティック セラピーズ インコーポレイテッド ヘパランｎ−スルファターゼのｃｎｓ送達のための方法および組成物
US20120014979A1 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Alexander Dent Use of bcl6 inhibitors for treating autoimmune diseases
TWI583689B (zh) 2010-08-04 2017-05-21 達納 法柏癌症學院有限公司 治療腫瘤形成、發炎疾病及其他病症之組成物及方法
CN107050456B (zh) 2010-09-28 2022-08-12 加利福尼亚大学董事会 治疗代谢综合征相关疾病的gaba激动剂和治疗或预防i型糖尿病的gaba组合
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
WO2012075456A1 (en) 2010-12-02 2012-06-07 Constellation Pharmaceuticals Bromodomain inhibitors and uses thereof
US20130004481A1 (en) 2011-01-12 2013-01-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticancer therapy
CA2828212A1 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Shiraz Mujtaba Inhibitors of bromodomains as modulators of gene expression
WO2012118812A2 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
EP2741784B1 (en) 2011-03-02 2017-05-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Tusc2 therapies
EP2736528A4 (en) 2011-07-29 2015-03-18 Philadelphia Children Hospital COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING HIV
WO2013033269A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Coferon, Inc. Bioorthogonal monomers capable of dimerizing and targeting bromodomains and methods of using same
FI20110279A0 (fi) 2011-08-29 2011-08-29 Outotec Oyj Menetelmä metallien talteenottamiseksi niitä sisältävästä materiaalista
WO2013033268A2 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Coferon, Inc. Bivalent bromodomain ligands, and methods of using same
WO2013033420A1 (en) 2011-08-30 2013-03-07 Whitehead Institute For Biomedical Research Methods of downregulating translocated oncogene expression using bromodomain inhibitors
DE102011082013A1 (de) 2011-09-01 2013-03-07 Bayer Pharma AG 6H-Thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
AU2013221230A1 (en) 2012-02-17 2014-10-02 Ansun Biopharma, Inc. Methods, compounds and compositions for treatment of parainfluenza virus in immunocompromised patients
WO2013148197A1 (en) 2012-03-28 2013-10-03 The J. David Gladstone Institutes Compositions and methods for reactivating latent immunodeficiency virus
US9763956B2 (en) * 2012-06-19 2017-09-19 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in subjects having or at risk of developing resistance to cancer therapy
CN104968334B (zh) 2012-09-28 2018-09-14 翁科埃斯克斯有限公司 包含噻吩并***并二氮杂卓化合物的药物制剂
US9567301B2 (en) 2012-11-02 2017-02-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrrol-1-yl benzoic acid derivatives useful as myc inhibitors
EP2958922A1 (de) 2013-02-22 2015-12-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pyrrolo- und pyrazolo-triazolodiazepine als bet-proteininhibitoren zur behandlung von hyper-proliferativen erkrankungen
CA2901805A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-substituted pyrrolo- and pyrazolo-diazepines
JP2016510039A (ja) 2013-02-28 2016-04-04 ワシントン・ユニバーシティＷａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ブロモドメイン阻害剤によるヒトサイトメガロウイルス感染および疾患の治療方法
US9714946B2 (en) 2013-03-14 2017-07-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bromodomain binding reagents and uses thereof
EP2968263A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Genentech, Inc. Treating th2-mediated diseases by inhibition of bromodomain-comprising proteins brd7 and brd9
US20160095867A1 (en) 2013-05-28 2016-04-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bet inhibition therapy for heart disease
BR112016001457A2 (pt) 2013-07-25 2017-08-29 Dana Farber Cancer Inst Inc Inibidores de fatores de transcrição e usos dos mesmos
WO2015018522A1 (en) 2013-08-06 2015-02-12 Oncoethix Sa Bet-bromodomain inhibitor shows synergism with several anti-cancer agents in pre-clinical models of diffuse large b-cell lymphoma (dlbcl)
JP2016529246A (ja) 2013-08-06 2016-09-23 オンコエシックス ゲーエムベーハー Ｂｅｔブロモドメイン阻害剤を用いるびまん性大細胞型ｂ細胞性リンパ腫（ｄｌｂｃｌ）の治療方法
EP3033423A4 (en) 2013-08-16 2017-04-26 Rana Therapeutics Inc. Epigenetic regulators of frataxin
US8988212B2 (en) 2013-08-22 2015-03-24 GM Global Technology Operations LLC Electric vehicle pedestrian warning system
JP6663852B2 (ja) 2013-09-19 2020-03-13 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド Ｂｈ３プロファイリングの方法
KR20160060765A (ko) 2013-10-11 2016-05-30 제넨테크, 인크. 암 면역요법을 위한 cbp/ep300 브로모도메인 억제제의 용도
US11446309B2 (en) 2013-11-08 2022-09-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (BET) protein inhibitors
US20160256458A1 (en) 2013-11-18 2016-09-08 Forma Therapeutics, Inc. Benzopiperazine compositions as bet bromodomain inhibitors
WO2015081284A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Coferon, Inc. Bivalent bromodomain ligands, and methods of using same
LT3087071T (lt) 2013-12-24 2018-11-12 Bristol-Myers Squibb Company Tricikliniai junginiai kaip priešvėžiniai agentai
JP2017504653A (ja) 2014-01-31 2017-02-09 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド ジアミノピリミジンベンゼンスルホン誘導体およびその使用
JP2017504651A (ja) 2014-01-31 2017-02-09 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド ジアゼパン誘導体の使用
US9695172B2 (en) 2014-01-31 2017-07-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Diazepane derivatives and uses thereof
US10925881B2 (en) 2014-02-28 2021-02-23 Tensha Therapeutics, Inc. Treatment of conditions associated with hyperinsulinaemia
AU2015339511B2 (en) 2014-10-27 2020-05-14 Tensha Therapeutics, Inc. Bromodomain inhibitors
WO2016090219A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Bromodomain inhibitor as adjuvant in cancer immunotherapy
EP3314005A1 (en) 2015-06-26 2018-05-02 Tensha Therapeutics, Inc. Treatment of nut midline carcinoma
WO2017059319A2 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of bromodomain inhibitors and checkpoint blockade

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