JPH0676326B2 - 循環器系疾患治療薬 - Google Patents
循環器系疾患治療薬Info
- Publication number
- JPH0676326B2 JPH0676326B2 JP63127674A JP12767488A JPH0676326B2 JP H0676326 B2 JPH0676326 B2 JP H0676326B2 JP 63127674 A JP63127674 A JP 63127674A JP 12767488 A JP12767488 A JP 12767488A JP H0676326 B2 JPH0676326 B2 JP H0676326B2
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- JP
- Japan
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- carbon atoms
- chain
- branched
- straight
- phenyl
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はチエノトリアゾロジアゼピン誘導体およびその
薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有す
る冠血管拡張剤、心不全治療薬または脳血管拡張剤など
の循環器系疾患治療薬に関する。
薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有す
る冠血管拡張剤、心不全治療薬または脳血管拡張剤など
の循環器系疾患治療薬に関する。
ある種のチエノトリアゾロジアゼピン化合物が抗不安活
性、抗痙攣活性などの中枢神経作用を有することは、た
とえばArzneim.Forsch.（Drug Res.）第28巻（II）、第
1165頁、1978年により知られている。また、特開昭61-8
7684号公報などには、同種の化合物が血小板活性化因子
拮抗作用を有することが開示されている。
性、抗痙攣活性などの中枢神経作用を有することは、た
とえばArzneim.Forsch.（Drug Res.）第28巻（II）、第
1165頁、1978年により知られている。また、特開昭61-8
7684号公報などには、同種の化合物が血小板活性化因子
拮抗作用を有することが開示されている。
さらに、特願昭62-289983号明細書には経口投与に有効
で、作用持続が長く、さらに鎮静作用、筋弛緩作用など
の中枢抑制的作用が少ない、２位にアラルキル側鎖が置
換したPAF拮抗作用を有する一連の新規チエノ〔3,2−
ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピ
ン化合物が開示されている。
で、作用持続が長く、さらに鎮静作用、筋弛緩作用など
の中枢抑制的作用が少ない、２位にアラルキル側鎖が置
換したPAF拮抗作用を有する一連の新規チエノ〔3,2−
ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピ
ン化合物が開示されている。
ところで、近年の循環器系諸疾患による死亡率の増大
は、有効な薬剤の研究開発が焦眉の問題であることを認
識させるに至っているが、これら先行のチエノトリアゾ
ロジアゼピン化合物は、PAF由来の作用に拮抗すること
以外には、直接的な循環器系に対する有用な作用につい
ては知られていない。
は、有効な薬剤の研究開発が焦眉の問題であることを認
識させるに至っているが、これら先行のチエノトリアゾ
ロジアゼピン化合物は、PAF由来の作用に拮抗すること
以外には、直接的な循環器系に対する有用な作用につい
ては知られていない。
そこで、本発明者らは、循環器系疾患に対する有用な作
用を有する医薬を開発することを目的として、鋭意研究
を重ねた結果、次の一般式（Ｉ）で表わされる化合物お
よびその薬理学的に許容される酸付加塩が、強力なカル
モジュリン阻害作用、カルシウム／カルモジュリン依存
性ホスホジエステラーゼ阻害作用、赤血球変形能改善作
用などを有し、カルモジュリンが関与する細胞内カルシ
ウム生理作用抑制剤としてそれに基づく種々の疾患に有
用であり、さらに冠血管拡張作用、椎骨血流増加作用を
併せて有することにより、心不全、虚血性心疾患または
脳循環障害もしくはそれに基づく種々の循環器系疾患の
治療に有用であること、さらに、これらの作用が経口投
与においても有効であり、持続的であることも見出し、
本発明を完成させるに至った。
用を有する医薬を開発することを目的として、鋭意研究
を重ねた結果、次の一般式（Ｉ）で表わされる化合物お
よびその薬理学的に許容される酸付加塩が、強力なカル
モジュリン阻害作用、カルシウム／カルモジュリン依存
性ホスホジエステラーゼ阻害作用、赤血球変形能改善作
用などを有し、カルモジュリンが関与する細胞内カルシ
ウム生理作用抑制剤としてそれに基づく種々の疾患に有
用であり、さらに冠血管拡張作用、椎骨血流増加作用を
併せて有することにより、心不全、虚血性心疾患または
脳循環障害もしくはそれに基づく種々の循環器系疾患の
治療に有用であること、さらに、これらの作用が経口投
与においても有効であり、持続的であることも見出し、
本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は （１）一般式 （式中、Arはピリジル、フェニルまたは置換基としてハ
ロゲン、水酸基、炭素数１〜５個の直鎖または分枝鎖状
アルキルおよび炭素数１〜５個の直鎖または分枝鎖状ア
ルコキシから任意に選ばれる１〜３個を有するフェニル
を、Ａは炭素数１〜８個のアルキレンまたは炭素数１〜
５個の直鎖または分枝鎖状アルキルで置換された炭素数
１〜８個のアルキレンを、R1,R2,R3は同一または異なっ
て、水素または炭素数１〜５個の直鎖または分枝鎖状ア
ルキルを、R4,R5,R6は同一または異なって、水素、ハロ
ゲン、水酸基、炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状ア
ルキル、炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状アルコキ
シ、フェニル、フェノキシ、アラルキル、アラルキルオ
キシまたは芳香環上にハロゲン、水酸基、炭素数１〜５
個の直鎖または分枝鎖状アルキルおよび炭素数１〜５個
の直鎖または分枝鎖状アルコキシから任意に選ばれる１
〜３個の置換基を有しているフェニル、フェノキシ、ア
ラルキルまたはアラルキルオキシを示す。） で表わされるチエノトリアゾロジアゼピン誘導体および
その薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含
有する冠血管拡張剤、心不全治療薬または脳血管拡張剤
である循環器系疾患治療薬に関する。
ロゲン、水酸基、炭素数１〜５個の直鎖または分枝鎖状
アルキルおよび炭素数１〜５個の直鎖または分枝鎖状ア
ルコキシから任意に選ばれる１〜３個を有するフェニル
を、Ａは炭素数１〜８個のアルキレンまたは炭素数１〜
５個の直鎖または分枝鎖状アルキルで置換された炭素数
１〜８個のアルキレンを、R1,R2,R3は同一または異なっ
て、水素または炭素数１〜５個の直鎖または分枝鎖状ア
ルキルを、R4,R5,R6は同一または異なって、水素、ハロ
ゲン、水酸基、炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状ア
ルキル、炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状アルコキ
シ、フェニル、フェノキシ、アラルキル、アラルキルオ
キシまたは芳香環上にハロゲン、水酸基、炭素数１〜５
個の直鎖または分枝鎖状アルキルおよび炭素数１〜５個
の直鎖または分枝鎖状アルコキシから任意に選ばれる１
〜３個の置換基を有しているフェニル、フェノキシ、ア
ラルキルまたはアラルキルオキシを示す。） で表わされるチエノトリアゾロジアゼピン誘導体および
その薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含
有する冠血管拡張剤、心不全治療薬または脳血管拡張剤
である循環器系疾患治療薬に関する。
本発明化合物（Ｉ）の上記各記号の定義中、ハロゲンと
は塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を、炭素数１〜５個の直
鎖または分枝鎖状アルキルとはメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第３
級ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、第３級ペンチ
ル、１−メチルブチルなどを、炭素数１〜５個の直鎖ま
たは分枝鎖状アルコキシとはメトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブト
キシ、第３級ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペン
チルオキシ、第３級ペンチルオキシ、１−メチルブチル
オキシなどを、ピリジルとは２−ピリジル、３−ピリジ
ル、４−ピリジルを、炭素数１〜８個のアルキレンとは
直鎖状アルキレンを意味し、メチレン、エチレン、トリ
メチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメ
チレン、ヘプタメチレン、オクタメチレンを、炭素数１
〜５個の直鎖または分枝鎖状アルキルで置換された炭素
数１〜８個のアルキレンとは同一炭素上もしくは異なる
炭素上に炭素数１〜５個のアルキルで置換されたアルキ
レンを意味し、メチルメチレン、プロピレン、メチルト
リメチレン、ジメチルエチレン、ジメチルテトラメチレ
ン、エチルエチレン、ジメチルトリメチレンなどを、炭
素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状アルキルとはメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、第３級ブチル、ｎ−ペンチル、イソペ
ンチル、１−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチル
ペンチル、ｎ−ヘプチル、４−メチルヘキシル、１−エ
チルペンチル、1,4−ジメチルペンチル、ｎ−オクチ
ル、６−メチルヘプチル、２−エチルヘキシルなどを、
炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状アルコキシとはメ
トキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、
ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ、ｎ−ペ
ンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキ
シ、ｎ−ヘプチルオキシ、１−プロピルブトキシ、ｎ−
オクチルオキシ、５−メチルヘキシルオキシ、２−エチ
ルヘキシルオキシ、1,6−ジメチルヘキシルオキシなど
を、アラルキルとはベンジル、１−フェニルエチル、２
−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニ
ルブチルなどを、アラルキルオキシとはベンジルオキ
シ、２−フェニルエトキシ、３−フェニルプロポキシ、
４−フェニルブトキシなどを、芳香環上にハロゲン、水
酸基、炭素数１〜５個の直鎖または分枝鎖状アルキルお
よび炭素数１〜５個の直鎖または分枝鎖状アルコキシか
ら任意に選ばれる１〜３個の置換基を有しているフェニ
ル、フェノキシ、アラルキルまたはアラルキルオキシと
は２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−フル
オロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、４−ヒドロキ
シフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニ
ル、３−エチルフェニル、４−プロピルフェニル、４−
イソプロピルフェニル、４−ブチルフェニル、４−第３
級ブチルフェニル、４−ペンチルフェニル、2,4−ジメ
チルフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフ
ェニル、３−エトキシフェニル、２−プロポキシフェニ
ル、４−ブトキシフェニル、2,4−ジメトキシフェニ
ル、3,4,5−トリメトキシフェニル、２−クロロフェノ
キシ、2,3−ジクロロフェノキシ、４−ヒドロキシフェ
ノキシ、２−メチルフェノキシ、４−ブチルフェノキ
シ、2,4−ジメチルフェノキシ、２−メトキシフェノキ
シ、４−メトキシフェノキシ、2,4−ジメトキシフェノ
キシ、3,4,5−トリメトキシフェノキシ、２−クロロベ
ンジル、2,3−ジクロロベンジル、４−ヒドロキシベン
ジル、２−メチルベンジル、４−メトキシベンジル、3,
4,5−トリメトキシベンジル、２−（２−クロロフェニ
ル）エチル、２−クロロベンジルオキシ、2,4−ジメチ
ルベンジルオキシ3,4,5−トリメトキシベンジルオキ
シ、２−（２−クロロフェニル）エトキシ、２−（2,4
−ジメチルフェニル）エトキシなどを示す。
は塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を、炭素数１〜５個の直
鎖または分枝鎖状アルキルとはメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第３
級ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、第３級ペンチ
ル、１−メチルブチルなどを、炭素数１〜５個の直鎖ま
たは分枝鎖状アルコキシとはメトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブト
キシ、第３級ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペン
チルオキシ、第３級ペンチルオキシ、１−メチルブチル
オキシなどを、ピリジルとは２−ピリジル、３−ピリジ
ル、４−ピリジルを、炭素数１〜８個のアルキレンとは
直鎖状アルキレンを意味し、メチレン、エチレン、トリ
メチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメ
チレン、ヘプタメチレン、オクタメチレンを、炭素数１
〜５個の直鎖または分枝鎖状アルキルで置換された炭素
数１〜８個のアルキレンとは同一炭素上もしくは異なる
炭素上に炭素数１〜５個のアルキルで置換されたアルキ
レンを意味し、メチルメチレン、プロピレン、メチルト
リメチレン、ジメチルエチレン、ジメチルテトラメチレ
ン、エチルエチレン、ジメチルトリメチレンなどを、炭
素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状アルキルとはメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、第３級ブチル、ｎ−ペンチル、イソペ
ンチル、１−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチル
ペンチル、ｎ−ヘプチル、４−メチルヘキシル、１−エ
チルペンチル、1,4−ジメチルペンチル、ｎ−オクチ
ル、６−メチルヘプチル、２−エチルヘキシルなどを、
炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状アルコキシとはメ
トキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、
ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ、ｎ−ペ
ンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキ
シ、ｎ−ヘプチルオキシ、１−プロピルブトキシ、ｎ−
オクチルオキシ、５−メチルヘキシルオキシ、２−エチ
ルヘキシルオキシ、1,6−ジメチルヘキシルオキシなど
を、アラルキルとはベンジル、１−フェニルエチル、２
−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニ
ルブチルなどを、アラルキルオキシとはベンジルオキ
シ、２−フェニルエトキシ、３−フェニルプロポキシ、
４−フェニルブトキシなどを、芳香環上にハロゲン、水
酸基、炭素数１〜５個の直鎖または分枝鎖状アルキルお
よび炭素数１〜５個の直鎖または分枝鎖状アルコキシか
ら任意に選ばれる１〜３個の置換基を有しているフェニ
ル、フェノキシ、アラルキルまたはアラルキルオキシと
は２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−フル
オロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、４−ヒドロキ
シフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニ
ル、３−エチルフェニル、４−プロピルフェニル、４−
イソプロピルフェニル、４−ブチルフェニル、４−第３
級ブチルフェニル、４−ペンチルフェニル、2,4−ジメ
チルフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフ
ェニル、３−エトキシフェニル、２−プロポキシフェニ
ル、４−ブトキシフェニル、2,4−ジメトキシフェニ
ル、3,4,5−トリメトキシフェニル、２−クロロフェノ
キシ、2,3−ジクロロフェノキシ、４−ヒドロキシフェ
ノキシ、２−メチルフェノキシ、４−ブチルフェノキ
シ、2,4−ジメチルフェノキシ、２−メトキシフェノキ
シ、４−メトキシフェノキシ、2,4−ジメトキシフェノ
キシ、3,4,5−トリメトキシフェノキシ、２−クロロベ
ンジル、2,3−ジクロロベンジル、４−ヒドロキシベン
ジル、２−メチルベンジル、４−メトキシベンジル、3,
4,5−トリメトキシベンジル、２−（２−クロロフェニ
ル）エチル、２−クロロベンジルオキシ、2,4−ジメチ
ルベンジルオキシ3,4,5−トリメトキシベンジルオキ
シ、２−（２−クロロフェニル）エトキシ、２−（2,4
−ジメチルフェニル）エトキシなどを示す。
一般式（Ｉ）の化合物の薬理学的に許容しうる酸付加塩
としては塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、硝酸などの
無機酸との塩、またはマレイン酸、フマール酸、リンゴ
酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、乳酸、メタン
スルホン酸、パラトルエンスルホン酸、パモ酸などの有
機酸との塩があげられる。
としては塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、硝酸などの
無機酸との塩、またはマレイン酸、フマール酸、リンゴ
酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、乳酸、メタン
スルホン酸、パラトルエンスルホン酸、パモ酸などの有
機酸との塩があげられる。
本発明化合物が１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有
する場合にはラセミ体、ジアステレオ異性体および個々
の光学異性体が存在し得るが、本発明はそれらすべてを
包含する。
する場合にはラセミ体、ジアステレオ異性体および個々
の光学異性体が存在し得るが、本発明はそれらすべてを
包含する。
一般式（Ｉ）の化合物およびその薬理学的に許容される
酸付加塩としては、以下の表に例示したような化合物が
挙げられる。
酸付加塩としては、以下の表に例示したような化合物が
挙げられる。
これらの化合物は上記の先行技術文献に記載の化合物で
ある。
ある。
〔作用および発明の効果〕 本発明化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される酸
付加塩のカルモジュリン阻害作用、カルシウム／カルモ
ジュリン依存性ホスホジエステラーゼ阻害作用につい
て、以下の薬理実験例により詳細に示す。なお、用いた
試験化合物および対照化合物は以下の通りである。
付加塩のカルモジュリン阻害作用、カルシウム／カルモ
ジュリン依存性ホスホジエステラーゼ阻害作用につい
て、以下の薬理実験例により詳細に示す。なお、用いた
試験化合物および対照化合物は以下の通りである。
試験化合物A:4−（２−クロロフェニル）−２−〔２−
（４−イソブチルフェニル）エチル〕−９−メチル−6H
−チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕
〔1,4〕ジアゼピン 試験化合物B:4−（２−クロロフェニル）−２−〔２−
（４−ｎ−ブチルフェニル）エチル〕−９−メチル−6H
−チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕
〔1,4〕ジアゼピン 試験化合物C:2−〔２−（４−ｎ−ブチルフェニル）エ
チル〕−９−メチル−４−（２−メチルフェニル）−6H
−チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕
〔1,4〕ジアゼピン 試験化合物D:4−（２−クロロフェニル）−２−〔２−
（４−イソブチルフェニル）エチル〕−6,9−ジメチル
−6H−エチノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−
ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 試験化合物E:2−〔２−（４−イソブチルフェニル）エ
チル〕−４−（3,4,5−トリメトキシフェニル）−6,9−
ジメチル−6H−エチノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ
〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 対照化合物:14−エトキシカルボニル−（３α,16α−エ
チル）−14,15−エブルナメニン〔ビンポセチン〕 薬理実験例１ カルモジュリン阻害作用 （NPN螢光ポローブ法） カルモジュリン阻害作用の測定はエプシュタン（Epstei
n）らの方法〔バイオケミカル・アンド・バイオフィジ
カル・リサーチ・コミュニケーションズ（Biochem.Biop
hys.Res.Commun.）、第105巻、1142頁、1982年〕を改変
して用いた。すなわち、25mMトリス−塩酸緩衝液（pH7.
0）に最終濃度塩化カルシウム1mM、Ｎ−フェノール−１
−ナフチルアミン（NPN）５μＭ、カルモジュリン（牛
脳）1000unitおよび各試験化合物を加え、3mlになるよ
うに調製した。室温に１時間放置したのち、螢光光度計
で螢光強度を測定した（ex.350nm、em.440nm）。カルモ
ジュリンの代わりに水を加えたものをブランクとした。
各試験化合物はジメチルスルホキシドあるいは2.5％ジ
メチルスルホキシドに溶解させ、ジメチルスルホキシド
の最終濃度は0.25％とした。
（４−イソブチルフェニル）エチル〕−９−メチル−6H
−チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕
〔1,4〕ジアゼピン 試験化合物B:4−（２−クロロフェニル）−２−〔２−
（４−ｎ−ブチルフェニル）エチル〕−９−メチル−6H
−チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕
〔1,4〕ジアゼピン 試験化合物C:2−〔２−（４−ｎ−ブチルフェニル）エ
チル〕−９−メチル−４−（２−メチルフェニル）−6H
−チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕
〔1,4〕ジアゼピン 試験化合物D:4−（２−クロロフェニル）−２−〔２−
（４−イソブチルフェニル）エチル〕−6,9−ジメチル
−6H−エチノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−
ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 試験化合物E:2−〔２−（４−イソブチルフェニル）エ
チル〕−４−（3,4,5−トリメトキシフェニル）−6,9−
ジメチル−6H−エチノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ
〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 対照化合物:14−エトキシカルボニル−（３α,16α−エ
チル）−14,15−エブルナメニン〔ビンポセチン〕 薬理実験例１ カルモジュリン阻害作用 （NPN螢光ポローブ法） カルモジュリン阻害作用の測定はエプシュタン（Epstei
n）らの方法〔バイオケミカル・アンド・バイオフィジ
カル・リサーチ・コミュニケーションズ（Biochem.Biop
hys.Res.Commun.）、第105巻、1142頁、1982年〕を改変
して用いた。すなわち、25mMトリス−塩酸緩衝液（pH7.
0）に最終濃度塩化カルシウム1mM、Ｎ−フェノール−１
−ナフチルアミン（NPN）５μＭ、カルモジュリン（牛
脳）1000unitおよび各試験化合物を加え、3mlになるよ
うに調製した。室温に１時間放置したのち、螢光光度計
で螢光強度を測定した（ex.350nm、em.440nm）。カルモ
ジュリンの代わりに水を加えたものをブランクとした。
各試験化合物はジメチルスルホキシドあるいは2.5％ジ
メチルスルホキシドに溶解させ、ジメチルスルホキシド
の最終濃度は0.25％とした。
その結果をIC50値（50％阻害濃度、μＭ）として表わし
たところ、用いた試験化合物Ａ、ＢおよびＤはそれぞれ
1.0、0.85および1.3μＭであった。一方、対照化合物で
あるビンポセチンは3.5μＭであった。
たところ、用いた試験化合物Ａ、ＢおよびＤはそれぞれ
1.0、0.85および1.3μＭであった。一方、対照化合物で
あるビンポセチンは3.5μＭであった。
薬理実験例２ カルシウム／カルモジュリン依存性ホス
ホジエステラーゼ阻害作用 実験はトンプソンらの方法〔アドバンシイズ・イン・サ
イクリック・ヌクレオタイド・リサーチ（Advances in
Cyclic Nucleotide Research）第10巻、69頁、1979年〕
に準じて行なった。すなわち、40μｌの200mMトリス−
塩酸緩衝液〔pH8.0、25mM塩化マグネシウム、0.5mMエチ
レングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−
N,N'−テトラ酢酸（EGTA）含有〕、20μｌの10μＭ
〔3H〕−cAMP（250nCi）、試験化合物およびカルシウム
／カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ（PDE）
酵素液を加え、最終液量200μｌとした。なお、試験化
合物はジメチルスルホキシドに溶解し、最終濃度１％と
した。反応は37℃で20分間行なった。沸騰水浴中で１分
間加熱することにより反応を停止したのち、蛇毒（snak
e venom,1mg/ml）を50μｌ加え、30℃、10分間反応させ
ることにより、生成した5'−AMPをアデノシンに変換し
た。続いて500μｌのAGI−X8（メタノール：樹脂＝3:
2）を加え、氷冷下にときどき振動させながら、15分間
放置することにより未反応のcAMPを吸着させた。その
後、遠心分離を行ない、上清の放射活性を液体シンチレ
ーションカウンターで測定した。
ホジエステラーゼ阻害作用 実験はトンプソンらの方法〔アドバンシイズ・イン・サ
イクリック・ヌクレオタイド・リサーチ（Advances in
Cyclic Nucleotide Research）第10巻、69頁、1979年〕
に準じて行なった。すなわち、40μｌの200mMトリス−
塩酸緩衝液〔pH8.0、25mM塩化マグネシウム、0.5mMエチ
レングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−
N,N'−テトラ酢酸（EGTA）含有〕、20μｌの10μＭ
〔3H〕−cAMP（250nCi）、試験化合物およびカルシウム
／カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ（PDE）
酵素液を加え、最終液量200μｌとした。なお、試験化
合物はジメチルスルホキシドに溶解し、最終濃度１％と
した。反応は37℃で20分間行なった。沸騰水浴中で１分
間加熱することにより反応を停止したのち、蛇毒（snak
e venom,1mg/ml）を50μｌ加え、30℃、10分間反応させ
ることにより、生成した5'−AMPをアデノシンに変換し
た。続いて500μｌのAGI−X8（メタノール：樹脂＝3:
2）を加え、氷冷下にときどき振動させながら、15分間
放置することにより未反応のcAMPを吸着させた。その
後、遠心分離を行ない、上清の放射活性を液体シンチレ
ーションカウンターで測定した。
試験化合物のPDE活性に対する作用はカルシウム／カル
モジュリン非添加時の障害率を下記の式により算出し
た。
モジュリン非添加時の障害率を下記の式により算出し
た。
a:試験化合物存在、カルモジュリン非存在下でのPDE活
性 b:試験化合物、カルモジュリン非存在下でのPDE活性 その結果をIC50値として求めたところ、用いた試験化合
物A,B,CおよびＥは、それぞれ10,12,8および11μＭであ
った。一方、対照化合物であるビンポセチンは88μＭで
あった。
性 b:試験化合物、カルモジュリン非存在下でのPDE活性 その結果をIC50値として求めたところ、用いた試験化合
物A,B,CおよびＥは、それぞれ10,12,8および11μＭであ
った。一方、対照化合物であるビンポセチンは88μＭで
あった。
また、本発明化合物の急性毒性を６匹の雄性マウスを用
いて検討した。試験化合物を経口投与して５日間観察し
たところ、1000mg/kgの投与量で何ら死亡例はみられな
かった。
いて検討した。試験化合物を経口投与して５日間観察し
たところ、1000mg/kgの投与量で何ら死亡例はみられな
かった。
以上の薬理実験例および各種薬理実験から明らかなよう
に本発明化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される
酸付加塩は強力なカルモジュリン阻害作用、カルシウム
／カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ阻害作用
の他に赤血球変形能改善作用、冠血管拡張作用、椎骨血
流増加作用を示し、経口投与でも持続的で強い活性を示
す。
に本発明化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される
酸付加塩は強力なカルモジュリン阻害作用、カルシウム
／カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ阻害作用
の他に赤血球変形能改善作用、冠血管拡張作用、椎骨血
流増加作用を示し、経口投与でも持続的で強い活性を示
す。
また、この活性は対照として用いたビンポセチンと比較
しても、カルシウム／カルモジュリン依存性ホスホジエ
ステラーゼ阻害作用では、はるかに強力であることがわ
かる。
しても、カルシウム／カルモジュリン依存性ホスホジエ
ステラーゼ阻害作用では、はるかに強力であることがわ
かる。
したがって、本発明化合物（Ｉ）およびその薬理学的に
許容される酸付加塩は、カルモジュリンが関与する細胞
内カルシウム生理作用抑制剤として、さらに、冠血管拡
張剤、心不全治療薬、脳血管拡張剤として心不全、虚血
性心疾患（狭心症、心筋梗塞など）または脳循環障害
（脳梗塞、脳動脈硬化症、脳出血、頭部障害など）もし
くはそれに基づく疾病（自発性低下、うつ状態、記憶障
害など）などの循環器系疾患の治療薬として有用であ
る。
許容される酸付加塩は、カルモジュリンが関与する細胞
内カルシウム生理作用抑制剤として、さらに、冠血管拡
張剤、心不全治療薬、脳血管拡張剤として心不全、虚血
性心疾患（狭心症、心筋梗塞など）または脳循環障害
（脳梗塞、脳動脈硬化症、脳出血、頭部障害など）もし
くはそれに基づく疾病（自発性低下、うつ状態、記憶障
害など）などの循環器系疾患の治療薬として有用であ
る。
本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される
酸付加塩は、その治療上の有効量と賦形剤、増量剤、希
釈剤、溶解補助剤などの医薬用添加剤とを適宜混合し、
錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、液剤、吸入
剤、坐剤、経皮吸収剤または注射剤として経口的または
非経口的に安全に投与することができる。投与量は選択
する化合物、疾病の重症度、年齢などにより異なるが、
通常成人１日当り0.1〜100mgを１回または数回に分けて
投与することができる。
酸付加塩は、その治療上の有効量と賦形剤、増量剤、希
釈剤、溶解補助剤などの医薬用添加剤とを適宜混合し、
錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、液剤、吸入
剤、坐剤、経皮吸収剤または注射剤として経口的または
非経口的に安全に投与することができる。投与量は選択
する化合物、疾病の重症度、年齢などにより異なるが、
通常成人１日当り0.1〜100mgを１回または数回に分けて
投与することができる。
本発明化合物を有効成分とする医薬組成物について以下
に例示する。
に例示する。
製剤処方例１ 錠剤 本発明化合物（Ｉ）を１部、乳糖30部、結晶セルロース
40部およびコーンスターチ５部とをよく混和したのち、
コーンスターチ２部で製した結合剤とよく練合した。こ
の練合物を16メッシュで篩過し、オーブン中、50℃で乾
燥後、24メッシュで篩過した。ここで得た練合粉体とコ
ーンスターチ10部、結晶セルロース13部およびタルク９
部とをよく混合した後、圧搾打錠し、１錠当り重量110m
gの錠剤を得た。
40部およびコーンスターチ５部とをよく混和したのち、
コーンスターチ２部で製した結合剤とよく練合した。こ
の練合物を16メッシュで篩過し、オーブン中、50℃で乾
燥後、24メッシュで篩過した。ここで得た練合粉体とコ
ーンスターチ10部、結晶セルロース13部およびタルク９
部とをよく混合した後、圧搾打錠し、１錠当り重量110m
gの錠剤を得た。
製剤処方例２ １％散剤 本発明化合物（Ｉ）を１部と乳糖90部をよく混和し、適
当量のメチルセルロースより製した結合剤とよく練合す
る。これを16メッシュで篩過し、オーブン中、50℃で乾
燥する。乾燥顆粒末を32メッシュで圧篩過し、適量のシ
リコンジオキシドとよく混和して、１％散剤を得た。
当量のメチルセルロースより製した結合剤とよく練合す
る。これを16メッシュで篩過し、オーブン中、50℃で乾
燥する。乾燥顆粒末を32メッシュで圧篩過し、適量のシ
リコンジオキシドとよく混和して、１％散剤を得た。
本発明を上述の明細書およびそれに包含される実施例で
十分に説明したが、これらは本発明の精神と範囲に反す
ることなく種々に変更、修飾することができる。
十分に説明したが、これらは本発明の精神と範囲に反す
ることなく種々に変更、修飾することができる。
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （式中、Arはピリジル、フェニルまたは置換基としてハ
ロゲン、水酸基、炭素数１〜５個の直鎖または分枝鎖状
アルキルおよび炭素数１〜５個の直鎖または分枝鎖状ア
ルコキシから任意に選ばれる１〜３個を有するフェニル
を、Ａは炭素数１〜８個のアルキレンまたは炭素数１〜
５個の直鎖または分枝鎖状アルキルで置換された炭素数
１〜８個のアルキレンを、R1,R2,R3は同一または異なっ
て、水素または炭素数１〜５個の直鎖または分枝鎖状ア
ルキルを、R4,R5,R6は同一または異なって、水素、ハロ
ゲン、水酸基、炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状ア
ルキル、炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状アルコキ
シ、フェニル、フェノキシ、アラルキル、アラルキルオ
キシまたは芳香環上にハロゲン、水酸基、炭素数１〜５
個の直鎖または分枝鎖状アルキルおよび炭素数１〜５個
の直鎖または分枝鎖状アルコキシから任意に選ばれる１
〜３個の置換基を有しているフェニル、フェノキシ、ア
ラルキルまたはアラルキルオキシを示す。） で表わされるチエノトリアゾロジアゼピン誘導体および
その薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含
有する冠血管拡張剤、心不全治療薬または脳血管拡張剤
である循環器系疾患治療薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63127674A JPH0676326B2 (ja) | 1988-05-24 | 1988-05-24 | 循環器系疾患治療薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63127674A JPH0676326B2 (ja) | 1988-05-24 | 1988-05-24 | 循環器系疾患治療薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01299231A JPH01299231A (ja) | 1989-12-04 |
| JPH0676326B2 true JPH0676326B2 (ja) | 1994-09-28 |
Family
ID=14965910
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63127674A Expired - Lifetime JPH0676326B2 (ja) | 1988-05-24 | 1988-05-24 | 循環器系疾患治療薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0676326B2 (ja) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2569429A4 (en) * | 2010-05-14 | 2013-09-25 | Dana Farber Cancer Inst Inc | COMPOSITIONS AND METHOD OF METABOLIC MODULATION |
| KR101857599B1 (ko) | 2010-05-14 | 2018-05-14 | 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. | 종양형성, 염증성 질환 및 다른 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법 |
| US9301962B2 (en) | 2010-05-14 | 2016-04-05 | Baylor College Of Medicine | Male contraceptive compositions and methods of use |
| WO2011143660A2 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for treating leukemia |
| BR112016001457A2 (pt) | 2013-07-25 | 2017-08-29 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Inibidores de fatores de transcrição e usos dos mesmos |
| US11446309B2 (en) | 2013-11-08 | 2022-09-20 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (BET) protein inhibitors |
| JP2017504651A (ja) | 2014-01-31 | 2017-02-09 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド | ジアゼパン誘導体の使用 |
| JP2017504653A (ja) | 2014-01-31 | 2017-02-09 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド | ジアミノピリミジンベンゼンスルホン誘導体およびその使用 |
| US10925881B2 (en) | 2014-02-28 | 2021-02-23 | Tensha Therapeutics, Inc. | Treatment of conditions associated with hyperinsulinaemia |
| WO2016022902A1 (en) | 2014-08-08 | 2016-02-11 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Diazepane derivatives and uses thereof |
| CA2955077A1 (en) | 2014-08-08 | 2016-02-11 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Dihydropteridinone derivatives and uses thereof |
| AU2015339511B2 (en) | 2014-10-27 | 2020-05-14 | Tensha Therapeutics, Inc. | Bromodomain inhibitors |
| EP3307728A4 (en) | 2015-06-12 | 2019-07-17 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | ASSOCIATION THERAPY USING TRANSCRIPTION INHIBITORS AND KINASE INHIBITORS |
| RU2750164C2 (ru) | 2015-09-11 | 2021-06-22 | Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. | Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения |
| KR20180051576A (ko) | 2015-09-11 | 2018-05-16 | 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. | 아세트아미드 티에노트리아졸로디아제핀 및 그의 용도 |
| WO2017091673A2 (en) | 2015-11-25 | 2017-06-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bivalent bromodomain inhibtors and uses thereof |
-
1988
- 1988-05-24 JP JP63127674A patent/JPH0676326B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01299231A (ja) | 1989-12-04 |
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