DE3724164A1 - Neue 1,4-benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung - Google Patents
Neue 1,4-benzodiazepine, ihre herstellung und verwendungInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Description
Die Erfindung betrifft neue 1,4-Benzodiazepine, ihre
Herstellung nach üblichen Methoden und ihre Verwendung als
Arzneistoffe und als Zwischenprodukte.
Die neuen 1,4-Benzodiazepine entsprechen den Formeln
worin
Rfür eine der Gruppen
(a) -O-X-CO-OR₄
(b) -O-X-CO-R₅
(c) -O-Y-R₆
(d) -Z-CO-OR₄
(e) -Z-CO-R₅
Rfür eine der Gruppen
(a) -O-X-CO-OR₄
(b) -O-X-CO-R₅
(c) -O-Y-R₆
(d) -Z-CO-OR₄
(e) -Z-CO-R₅
R₁für Wasserstoff;
für C₁-C₄-Alkyl oder für
C₃-C₆-Cycloalkyl; oder, falls R die Gruppe
(d), (e) oder (f) bedeutet, auch für
C₁-C₄-Alkoxy oder Halogen;
R₂für Phenyl, für ein- oder mehrfach durch Methyl,
Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder, falls R die
Gruppe (d), (e) oder (f) bedeutet, auch durch
Methoxy substituiertes Phenyl; oder für
α-Pyridyl;
R₃für Wasserstoff oder für C₁-C₄-Alkyl;
R₄für einen durch eine Mono- oder
Di-(C₁-C₃-Alkyl)aminogruppe substituierte
C₁-C₆-Alkylgruppe; für C₃-C₇-Cycloalkyl,
das im Falle des 5- oder 6-Rings auch eine
<N(C₁-C₄-Alkyl)-Gruppe als Ringglied
enthalten kann und das im Fall des
C₇-Cycloalkyls auch eine <NCH₃-Brücke
aufweisen kann; oder, falls R die Gruppe (a) oder
(d) bedeutet, auch für Wasserstoff oder
C₁-C₆-Alkyl;
R₅für eine der Gruppen
R₆für eine der Gruppen
oder die unter R (f) aufgeführte Gruppe, worin Z
eine Einfachbindung darstellt;
R₇ und R₈ (unabhängig voneinander) für Wasserstoff;
für C₁-C₆-Alkyl, Allyl oder Propargyl; und,
falls R₇ Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R₈
auch für C₃-C₆-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl oder
eine der Gruppen
oder,
falls R die Gruppe (b) darstellt, auch für eine
der Gruppen
-CHR₃-COO-(C₁-C₄-Alkyl) oder
R₉ und R₁₀ (unabhängig voneinander) für Wasserstoff;
für C₁-C₆-Alkyl; außerdem (zusammen mit dem
Stickstoffatom der Gruppe -NR₉R₁₀) für einen
gegebenenfalls ein- bis vierfach
methylsubstituierten gesättigten fünf- oder einen
sechsgliedrigen Ring, wobei dieser auch ein
weiteres Heteroatom (O, S, NR₃) enthalten kann;
R₁₁für C₁-C₄-Alkyl, Aryl oder Aralkyl;
R₁₂für Wasserstoff oder Methyl, einer der Reste
R₁₂ gegebenenfalls auch für
-CO-O(C₁-C₆-Alkyl),
R₁₃für Wasserstoff; für ein gegebenenfalls hydroxy-
oder aminosubstituiertes C₁-C₆-Alkyl; für
eine CO-O(C₁-C₄-Alkyl)- oder eine
CO-N-(C₁-C₄-Alkyl)₂-Gruppe;
R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇ und R₁₈ (unabhängig voneinander)
für Wasserstoff; für ein
gegebenenfalls hydroxy- oder aminosubstituiertes
C₁-C₆-Alkyl; oder für Phenyl;
A und B (unabhängig voneinander)für N, CH oder C-CH₃,
aber nicht beide für CH oder C-CH₃,
Dfür (CR₁₇R₁₈) n ;
Qfür O, S, NH oder N(C₁-C₆-Alkyl);
Efür O, S, NR₁₁, CH₂ oder eine Einfachbindung;
Xfür C₁-C₆-Alkylen;
Yfür C₂-C₆-Alkylen;
Zfür C₁-C₆-Alkylen, eine Einfachbindung oder die
Gruppe OCH₂, wobei der Sauerstoff an den Benzolring
gebunden ist;
kfür 1, 2, 3 oder 4;
mfür 2 oder 3;
nfür 0, 1 oder 2;
stehen kann,
gegebenenfalls in Form der Racemate, der Enantiomeren,
Diastereomeren und ihrer Gemische; jeweils als freie Basen
oder als Säureadditionssalze, gegebenenfalls auch als
quaternisierte Verbindungen.
In den obigen Definitionen und im folgenden bedeutet
"Aryl" einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach
substituierten Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl- oder Furylrest,
wobei als Substituenten ein oder mehrere Atome aus der
Gruppe Halogen, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl vorliegen
können. "Aralkyl" ist eine Gruppe Aryl-(C₁-C₃-Alkyl),
worin Aryl die obige Bedeutung hat. Die Kohlenstoffketten
in den Alkyl-, Alkoxy- und Alkenylresten, auch soweit
diese Bestandteile anderer Reste sind, können geradkettig
oder verzweigt sein. Bei Mehrfachsubstitution können
gleiche oder verschiedene Substituenten nebeneinander
vorliegen.
Unter "Halogen" werden Fluor, Chlor, Brom und Jod
verstanden; bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom,
insbesondere Chlor und Brom.
Von den Alkylresten (auch soweit sie Bestandteile anderer
Reste sind) sind Methyl und Ethyl besonders wichtig, vor
allem Methyl.
Im Rahmen der Definitionen für die einzelnen Symbole sind
die folgenden Bedeutungen hervorzuheben:
A und B Stickstoff oder A CH-Gruppe und B Stickstoff;
R₁:Methyl, Methoxy und Cyclopropyl;
R₂2-Chlorphenyl;
R:vorzugsweise in 8-Stellung mit dem Ringsystem
verknüpft;
für die Gruppen (a) bis (g) gilt vor allem:
bei (a): X gleich C₁-C₃-Alkylen,
R₄ in der obigen Bedeutung, ausgenommen Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl;
bei (b): X gleich C₁-C₃-Alkylen
R₅ gleich -NR₇R₈ mit R₇, R₈ gleich Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl;
oder R₇ gleich H und R₈ gleich C₂-C₃-Alkylsubstituiert durch N-Morpholino oder 2,6-Dimethylmorpholino;
oder
R₅ gleich worin
E gleich O, N-Methyl, CH₂; dabei ist im Falle E gleich O, R₁₂ bevorzugt Methyl und k gleich 2, wobei die Methylgruppen sich in 2- und 6-Stellung befinden, während für E gleich CH₂ R₁₂ vor allem COOC₂H₅ ist;
bei (c): Y gleich C₁-C₃-Alkylen,
R₆ Phthalimido oder NR₉R₁₀ und R₉/R₁₀ gleich H oder C₁-C₄-Alkyl oder NR₉R₁₀ gleich Morpholino, gegebenenfalls methylsubstituiert;
bei (d): Z ist bevorzugt eine Einfachbindung,
R₄ in der obigen Bedeutung, ausgenommen Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl;
bei (e): Z ist bevorzugt eine Einfachbindung,
R₅ NR₇R₈ mit R₇ gleich H, bei (f): Z ist bevorzugt eine Einfachbindung, ebenso D (n = 0), R₁₃/R₁₄ Methyl, R₁₅/R₁₆ Wasserstoff,
bei (g): X ist bevorzugt -CH₂- oder -CH₂-CH₂-
bei (a): X gleich C₁-C₃-Alkylen,
R₄ in der obigen Bedeutung, ausgenommen Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl;
bei (b): X gleich C₁-C₃-Alkylen
R₅ gleich -NR₇R₈ mit R₇, R₈ gleich Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl;
oder R₇ gleich H und R₈ gleich C₂-C₃-Alkylsubstituiert durch N-Morpholino oder 2,6-Dimethylmorpholino;
oder
R₅ gleich worin
E gleich O, N-Methyl, CH₂; dabei ist im Falle E gleich O, R₁₂ bevorzugt Methyl und k gleich 2, wobei die Methylgruppen sich in 2- und 6-Stellung befinden, während für E gleich CH₂ R₁₂ vor allem COOC₂H₅ ist;
bei (c): Y gleich C₁-C₃-Alkylen,
R₆ Phthalimido oder NR₉R₁₀ und R₉/R₁₀ gleich H oder C₁-C₄-Alkyl oder NR₉R₁₀ gleich Morpholino, gegebenenfalls methylsubstituiert;
bei (d): Z ist bevorzugt eine Einfachbindung,
R₄ in der obigen Bedeutung, ausgenommen Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl;
bei (e): Z ist bevorzugt eine Einfachbindung,
R₅ NR₇R₈ mit R₇ gleich H, bei (f): Z ist bevorzugt eine Einfachbindung, ebenso D (n = 0), R₁₃/R₁₄ Methyl, R₁₅/R₁₆ Wasserstoff,
bei (g): X ist bevorzugt -CH₂- oder -CH₂-CH₂-
Die neuen Verbindungen können nach an sich bekannten
Verfahren hergestellt werden.
1. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, worin R
die Gruppe
(a): -OX-CO-OR₄ bedeutet, werden die Verbindungen der Formel
(a): -OX-CO-OR₄ bedeutet, werden die Verbindungen der Formel
worin A, B, R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
Halogen-X-COOR₄ (III)
(Halogen gleich Brom oder Chlor, X und R₄ wie oben
definiert) umgesetzt.
Die Umsetzung erfolgt, z. B. in an sich bekannter Weise,
in Gegenwart einer Base, z. B. Kaliumcarbonat,
gegebenenfalls unter Zusatz katalytischer Mengen
Natrium- oder Kaliumjodid, in einem organischen
Lösungsmittel, wie Aceton, Ethylmethylketon,
Dimethylformamid etc. Die angewandten
Reaktionstemperaturen liegen in Abhängigkeit vom
Lösungsmittel zwischen Raumtemperatur und der
Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
Die Verbindungen der Formel II sind bekannt oder können
nach herkömmlichen Methoden erhalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden z. B. aus
Verbindungen der allgemeinen Formel
worin A, B, R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben,
durch Ätherspaltung, z. B. mit Pyridin-hydrochlorid oder
Bromwasserstoffsäure, dargestellt. Die Umsetzung
erfolgt in an sich bekannter Weise mit
Pyridinhydrochlorid in der Schmelze bei 100-200°C,
bevorzugt bei 150-180°C oder mit Bromwasserstoffsäure,
bevorzugt mit 60%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure, in
der Siedehitze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind
teilweise bekannt oder können in Analogie zu bekannten
Verfahren hergestellt werden.
Ausgehend von den Carbonsäureestern V der allgemeinen
Formel Ia mit R = -Z-COOR′ oder R = -O-X-COOR′ (R′ = Niederalkyl)
können die entsprechenden Carbonsäuren
durch Verseifung, z. B. mit NaOH oder KOH in Ethanol,
erhalten werden.
Diese Carbonsäureester V und die entsprechenden Säuren
sind auch wertvolle Ausgangsverbindungen zur Einführung
weiterer funktioneller Gruppen.
2. Zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ia, worin R
für die Gruppe
(b): -O-X-CO-R₅ oder (e): -Z-CO-R₅ steht, werden die entsprechenden Carbonsäuren mit den Gruppen -O-X-COOH bzw. -Z-COOH oder reaktionsfähige Derivate davon mit den entsprechenden Aminen der Formel
(b): -O-X-CO-R₅ oder (e): -Z-CO-R₅ steht, werden die entsprechenden Carbonsäuren mit den Gruppen -O-X-COOH bzw. -Z-COOH oder reaktionsfähige Derivate davon mit den entsprechenden Aminen der Formel
oder mit Ammoniak umgesetzt.
Bevorzugt ist die Überführung in ein Carbonsäurechlorid
oder Säureanhydrid oder die Umsetzung der Säure in
Gegenwart von Carbonyldiimidazol, Sulfonyldiimidazol,
Cyclohexylcarbodiimid.
Die Umsetzung der freien Säure mit dem Amin erfolgt in
Gegenwart eines Carbodiimids, beispielsweise von
Cyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazols oder
Sulfonyldiimidazols in einem inerten Lösungsmittel wie
Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder
halogenierten Kohlenwasserstoffen bei Temperaturen
zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
Bei der Reaktion des Amins mit einem Säurehalogenid
oder Säureanhydrid wird das Amin in einem inerten
Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid,
Tetrahydrofuran, Dioxan oder einem geeigneten
Kohlenwasserstoff wie Toluol bei Temperaturen zwischen
Raumtemperatur und dem Siedepunkt des
Reaktionsgemisches mit dem Säurehalogenid oder dem
Säureanhydrid umgesetzt, wobei gegebenenfalls ein
säurebindendes Mittel wie Natriumcarbonat,
Natriumbicarbonat oder eine tertiäre organische Base,
beispielsweise Pyridin oder Triethylamin, zugegeben
wird.
Falls es sich bei dem Amin um eine Flüssigkeit handelt,
kann die Umsetzung auch in einem Überschuß des Amins
ohne zusätzliche Lösungsmittel erfolgen.
Das Säurehalogenid bzw. Säureanhydrid erhält man aus
der freien Säure in üblicher Weise, z. B. durch Reaktion
der Säure mit einem Thionylhalogenid bzw. durch
Umsetzung eines Alkalisalzes der Säure mit
Acetylchlorid oder Chlorameisensäurechlorid.
Nach den gleichen Methoden können aus den Carbonsäuren
auch die erfindungsgemäßen Carbonsäureester der Formel
V hergestellt werden. Dabei können die Alkohole auch in
Form der Alkoholate eingesetzt werden.
3. Zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ia, worin R
die Gruppe
(c): -O-X-R₆ bedeutet, werden Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel
(c): -O-X-R₆ bedeutet, werden Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel
Halogen-Y-R₆ (VIII)
worin Y und R₆ die obige Bedeutung haben und Halogen
bevorzugt Chlor ist, umgesetzt.
Die Umsetzung erfolgt bevorzugt in Gegenwart eines
säurebindenden Mittels, z. B. Kaliumcarbonat, in einem
geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. Aceton,
Ethylmethylketon oder DMF.
Die Verbindungen der Formel VIII können auch in Form
ihrer Säureadditionssalze eingesetzt werden. Auch
können die Verbindungen der Formel VIII statt Halogen
auch eine andere übliche Austrittsgruppe enthalten.
Die Verbindungen der Formel VIII sind bekannt oder nach
üblichen Methoden erhältlich.
4. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, R die
Gruppe
(c): -O-Y-R₆ und R₆ NH₂ bedeutet, werden entsprechende Phthalimidoverbindungen einer Hydrazinolyse, z. B. in Ethanol, unterworfen.
(c): -O-Y-R₆ und R₆ NH₂ bedeutet, werden entsprechende Phthalimidoverbindungen einer Hydrazinolyse, z. B. in Ethanol, unterworfen.
5. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, worin R
die Gruppe (f):
bedeutet, oder solcher Verbindungen der Gruppe R(c), in
denen R₆ für (IX) steht,
setzt man Carbonsäuren der Formel
worin A, B, R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben und
W für -Z-COOH oder -O-X-COOH steht (Z und X wie oben
definiert), mit einem bisfunktionalisierten Amin, z. B.
einem Aminoalkohol, einem Aminomercaptan oder einem
Diamin in Gegenwart von Triphenylphosphin,
Tetrachlorkohlenstoff und einer tertiären organischen
Base in Acetonitril um.
Die Reaktion erfolgt im Temperaturbereich zwischen 0°C
und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung, bevorzugt
zwischen 0°C und Raumtemperatur.
6. Verbindungen der Formel Ia, worin R die Gruppe IX oder
(c) in der entsprechenden Bedeutung ist und Q
Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, erhält man auch aus
den entsprechenden hydroxyfunktionalisierten
Carbonsäureamiden durch Ringschlußreaktion mit
Thionylchlorid in einem organischen Lösungsmittel, z. B.
Methylenchlorid und gegebenenfalls anschließende
Schwefelung zum Thiazolin.
Dies kann mit Phosphorpentasulfid oder
Lawesson-Reagenz® erfolgen.
7. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, worin R
die Gruppe (f) oder die Gruppe (c), worin R₆ für
einen Rest der Formel IX steht, bedeutet, wobei Q für
NH oder N(C₁-C₆-Alkyl) steht, werden Verbindungen
der Formel Ia mit R in der Bedeutung Z-CN oder -O-Y-CN
über das Imidoethylesterhydrochlorid durch Reaktion mit
einem entsprechenden Diamin umgesetzt (Pinner-Reaktion).
Die Bildung des Imidoethylesterhydrochlorids erfolgt
durch Behandlung des Nitrils mit einem Überschuß an
ethanolischer Salzsäure. Das entstandene kristalline
Rohprodukt wird in Ethanol mit dem Diamin (z. B.
Ethylendiamin) zuerst unter Eiskühlung, dann unter
Rückflußbedingungen umgesetzt. Dessen Aminofunktion
kann im Fall von N-H nach bekannten Methoden alkyliert
werden.
Verbindungen der Formel Ia mit R gleich -Z-CN oder
-O-Y-CN erhält man z. B. aus den entsprechenden
Carbonsäureamiden durch Reaktion mit Phosphoroxychlorid
in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B.
Dichlorethan unter Rückfluß.
8. Zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel Ia, in
denen R₁ Halogen bedeutet, können auch entsprechende
Verbindungen mit R₁ gleich Wasserstoff in üblicher
Weise halogeniert werden.
9. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib mit R
gleich einer der Gruppen (a) bis (e) und R₃ gleich
Wasserstoff bzw. C₁-C₄-Alkyl werden die
entsprechenden Verbindungen der Formel Ia nach üblichen
Methoden reduziert und, zur Herstellung der
Verbindungen mit R₃ gleich Alkyl, sodann alkyliert.
10. Herstellung von Verbindungen der Formel Ia durch Ringschlußreaktion
bei einer Verbindung der Formel
worin R = -Z-COOR′ oder -O-(C₁-C₄)Alkyl
Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, die einen [1,5-a] verknüpften Imidazolring (A Stickstoff und B = CH) enthalten, können beispielsweise in Analogieverfahren zu den in DE-OS 25 40 522 bzw. der niederländischen Patentanmeldung 78 03 585 beschrieben, hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, die einen [1,5-a] verknüpften Imidazolring (A Stickstoff und B = CH) enthalten, können beispielsweise in Analogieverfahren zu den in DE-OS 25 40 522 bzw. der niederländischen Patentanmeldung 78 03 585 beschrieben, hergestellt werden.
11. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, worin
R den Rest der Formel IX bedeutet, setzt man
funktionalisierte Verbindungen der Formel Ib, in denen
R die Gruppe (d) bedeutet, mit geeigneten
Reaktionspartnern um.
12. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit
erhält man aus Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
mit R-OH durch Umsetzung mit einer Verbindung der
Formel
in Gegenwart einer Base.
Die Deprotonierung der Hydroxyverbindungen mit der
Base, z. B. Natriumhydrid, Kaliumcarbonat oder ein
Alkoholat erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B.
Tetrahydrofuron, Methylethyleton, Aceton, Dimethylformamid
oder geeigneten Kohlenwasserstoffen bei einer Temperatur
zwischen -10°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches,
bevorzugt bei Raumtemperatur, gegebenenfalls unter
Schutzgas. Anschließend erfolgt die Zugabe der
Halogenverbindungen mit nachfolgender Aufarbeitung nach
bekannten Methoden.
Soweit die erfindungsgemäßen Verbindungen ein asymmetrisch
substituiertes Kohlenstoffatom aufweisen, können sie nach
bekannten Methoden in ihre optisch aktiven Antipoden
aufgetrennt werden, bei mehreren Asymmetriezentren in die
Diastereomeren und deren Antipodenpaare.
Gewünschtenfalls werden aus den erhaltenen Verbindungen,
soweit sie Basen sind, die Säureadditionssalze, soweit sie
Säureadditionssalze sind, die Basen nach üblichen
Verfahren hergestellt.
Die verwendeten Ausgangsstoffe der verschiedenen Verfahren
sind bekannt oder nach üblichen Methoden in
Analogieverfahren herzustellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen
PAF-antagonistische Wirkung.
Bekanntlich handelt es sich bei PAF (Plättchen
Aktivierender Faktor) um das Phospholipid
Acetyl-glyceryl-ether-phosphoryl-cholin (AGEPC), das als
potenter Lipidmediator bekannt ist, der von tierischen und
menschlichen proinflammatorischen Zellen freigesetzt wird.
Unter solchen Zellen finden sich hauptsächlich basophile
und neutrophile Granulozyten, Makrophagen (aus Blut und
Gewebe) sowie Thrombozyten, die an Entzündungsreaktionen
beteiligt sind.
PAF zeigt im pharmakologischen Experiment
Bronchokonstriktion, Blutdrucksenkung, Auslösung einer
Thrombozytenaggregation sowie eine proinflammatorische
Wirkung.
Diese experimentell nachweisbaren Wirkungen des PAF weisen
direkt oder indirekt auf mögliche Funktionen dieses
Mediators in der Anaphylaxie, in der Phatophysiologie des
Asthma bronchiale und allgemein in der Entzündung hin.
PAF-Antagonisten werden benötigt, um einerseits weitere
pathophysiologische Funktionen dieses Mediators an Tier
und Mensch aufzuklären und andererseits pathologische
Zustände und Krankheiten, an denen PAF beteiligt ist, zu
behandeln. Beispiele für die Indikationen eines
PAF-Antagonisten sind Entzündungsprozesse des
Tracheobronchialbaumes (akute und chronische Bronchitis,
Asthma bronchiale) oder der Niere (Glomerulonephritis),
der Gelenke (rheumatische Erkrankungen), anaphylaktische
Zustände, Allergien und Entzündungen im Bereich der
Schleimhäute und der Haut (z. B. Psoriasis) sowie durch
Sepsis, Endotoxine oder Verbrennungen bedingte
Schockzustände. Weitere wichtige Indikationen für einen
PAF-Antagonisten sind Läsionen und Entzündungen im Bereich
der Magen- und Darmschleimhaut, wie z. B. Gastritis, im
allgemeinen Ulcus pepticum, jedoch insbesondere Ulcus
ventriculi und Ulcus duodeni.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen
zur Behandlung bei den folgenden Indikationsstellungen:
Obstruktive Lungenerkrankungen, wie z. B. bronchiale
Hyperreaktivität, entzündliche Lungenwegserkrankungen, wie
z. B. chronische Bronchitis;
Herz-Kreislauferkrankungen, wie z. B. Polytrauma, Anaphylaxe, Arteriosklerose, entzündliche Darmerkrankungen, EPH-Gestose (ederma-proteinuria Hypertension), Erkrankungen des extrakorporalen Kreislauf, ischämische Erkrankungen, entzündliche und immunologische Erkrankungen, Immunmodulation bei Transplantationen von Fremdgeweben, Immunmodulation bei Leukämie.
Metastasenausbreitung z. B. bei bronchialer Neoplasie, Erkrankungen des ZNS, wie z. B. Migräne, Agarophobie (panic disorder), weiterhin erweisen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als Cyto- und Organoprotektiv, z. B. zur Neuroprotektion, z. B. bei Leberzirrhose, DIC (disiminierte intravasale Gerinnung):
Nebenwirkungen einer Arzneimitteltherapie, z. B. anaphylaktoide Kreislaufreaktionen, Kontrastmittelzwischenfälle, Nebenwirkungen bei der Tumortherapie; Unverträglichkeiten bei Bluttransfusionen; fulminantes Leberversagen (CCl₄-Intoxikation) Amanitaphalloides-Intoxikation (Knollenblätterpilzvergiftung); Symptome von parasitären Erkrankungen (z. B. Wurmerkrankungen)
Herz-Kreislauferkrankungen, wie z. B. Polytrauma, Anaphylaxe, Arteriosklerose, entzündliche Darmerkrankungen, EPH-Gestose (ederma-proteinuria Hypertension), Erkrankungen des extrakorporalen Kreislauf, ischämische Erkrankungen, entzündliche und immunologische Erkrankungen, Immunmodulation bei Transplantationen von Fremdgeweben, Immunmodulation bei Leukämie.
Metastasenausbreitung z. B. bei bronchialer Neoplasie, Erkrankungen des ZNS, wie z. B. Migräne, Agarophobie (panic disorder), weiterhin erweisen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als Cyto- und Organoprotektiv, z. B. zur Neuroprotektion, z. B. bei Leberzirrhose, DIC (disiminierte intravasale Gerinnung):
Nebenwirkungen einer Arzneimitteltherapie, z. B. anaphylaktoide Kreislaufreaktionen, Kontrastmittelzwischenfälle, Nebenwirkungen bei der Tumortherapie; Unverträglichkeiten bei Bluttransfusionen; fulminantes Leberversagen (CCl₄-Intoxikation) Amanitaphalloides-Intoxikation (Knollenblätterpilzvergiftung); Symptome von parasitären Erkrankungen (z. B. Wurmerkrankungen)
Neue zusätzliche Indikation: Immunfunktion bei Aids,
Diabetes, juvenile Diabetes, diabetische Retinopathie,
polytraumatischer Schock, hämorrhagischer Schock, CNS:
Ishämie, Multiple Sklerose.
PAF assoziierte Interaktion mit Gewebshormon (autocoid
hormones), Lymphokine und anderen Mediatoren.
Die PAF-antagonistische Wirkung einzelner Benzodiazepine
ist bekannt, vgl. E. Kornecki et al, Science 226,
1454-1456 (1984). Für Alprazolam wurde nach der unten
beschriebenen Methode ein IK₅₀ (Konzentration bei einer
50%igen Aggregationshemmung) von 14 µM, für Triazolam
ein IK₅₀ von 9 µM gemessen. Diese, als Tranquilizer
beziehungsweise Hypnotika ausgewiesenen und im Handel
befindlichen Verbindungen sind jedoch wegen ihrer
ausgeprägten sedierenden Wirkung trotz ihrer relativ guten
PAF-antagonistischen Wirkung zum Einsatz als
PAF-Antagonisten in der Therapie in vielen Fällen
ungeeignet.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen hingegen fehlt die
sedierende Wirksamkeit, während die PAF-antagonistische
Wirkung im Vergleich zu der der bekannten Benzodiazepine
zumindest wesentlich besser ist.
Im folgenden werden die pharmakologischen
Untersuchungsmethoden mitgeteilt:
Die PAF-antagonistische Wirksamkeit einiger Verbindungen
der Formel I wurde anhand der Hemmung der
Blutplättchen-Aggregation in vitro und der Antagonisierung
der durch PAF bewirkten Bronchokonstriktion am
narkotisierten Meerschweinchen, Blutdrucksenkung an der
narkotisierten Ratte und Hautquaddel an der Ratte
untersucht. Darüber hinaus wurden diese Verbindungen
hinsichtlich möglicher Nebenwirkungen auf das zentrale
Nervensystem geprüft.
Zur Bestimmung der PAF-antagonistischen Wirkung von
Substanzen wurde die durch PAF induzierte Aggregation
von Humanthrombozyten in vitro verwendet. Zur Gewinnung
von thrombozytenreichem Plasma (TRP) erfolgt die
Blutentnahme aus einer nicht gestauten Vene mit Hilfe
einer Plastikspritze, in der sich 3,8%ige
Natriumcitratlösung befindet. Das Verhältnis zwischen
Natriumcitratlösung und Blut beträgt 1 : 9. Nach
vorsichtiger Durchmischung wird das Citratblut bei
150 × g (1200 U/min) 20 Minuten lang zentrifugiert. Die
Messung der Thrombozytenaggregation erfolgt nach dem
von Born und Cross ausgearbeiteten Verfahren (G. V. R.
Born und M. J. Cross, J. Physiol. 168, 178 (1963)),
wobei dem TRP unter ständigem Rühren PAF als Auslöser
der Aggregation zugesetzt wird.
Die Prüfsubstanz wird jeweils 2-3 Minuten vor
Auslösung der Aggregation in einem Volumen von 10 µl
zugesetzt. Als Lösungsmittel dienen entweder
Aqua. dest., Ethanol und/oder Dimethylsulfoxyd.
Kontrollansätze enthalten entsprechende Volumina dieser
Lösungsmittel. Nach Registrierung der
Ausgangsabsorption (2-3 Minuten) wird die Aggregation
mit PAF (5 × 10-8) induziert.
Zur Beurteilung von Substanzeffekten wird das Maximum
der ersten Aggregationswelle verwendet. Die durch PAF
induzierte maximale Absorptionsrate (= maximale
Aggregation × 100%) wird jeweils gleichzeitig in einem
Parallelansatz (= Kontrollansatz in einem der Kanäle
des 2-Kanal-Aggregometers) zu jedem Testansatz (zweiter
Kanal) mitgeprüft und als 100%-Wert verwendet.
Der unter dem Einfluß der Testsubstanz erreichte
Aggregationswert wird als 100% angegeben.
Jede Prüfsubstanz wird bei Konzentrationen von 10-3
bis 10-8M mit einem Stichprobenumfang von jeweils n = 4
hinsichtlich einer hemmenden Wirkung auf die durch
PAF induzierte Thrombozytenaggregation untersucht.
Danach wird eine Konzentrations-Wirkungskurve anhand
von 3 Konzentrationen erstellt und die IK₅₀
(Konzentration bei einer 50%igen Aggregationshemmung)
ermittelt. Die IK-Werte von Verbindungen der
allgemeinen Formel I bewegen sich im allgemeinen um
Werte, die kleiner als 9 µM sind.
Spontan atmende männliche, 300-450 g schwere
Meerschweinchen werden 1 Stunde vor einer i. v.
Infusion von PAF (30 ng/(kg × min)) mit der
Testsubstanz oder einem Kontrollvehikel oral
vorbehandelt. Die Versuchstiere werden dann mit
2 mg/kg Urethan intraperitoneal anästhesiert,
worauf die Vena jugularis, die Arteria carotis
und die Trachea kanüliert werden. Die
PAF-Infusion induziert bei den Kontrolltieren
eine starke, anhaltende Bronchokonstriktion, die
anhand des Atemvolumens, der Compliance und
der Resistance gemessen wird und ebenso eine
Senkung des Blutdruckes. Nach 7-10 Minuten
tritt der Tod ein. Mit den beschriebenen
PAF-Antagonisten können diese Effekte auf Atmung
und Blutdruck sowie der Eintritt des Todes
verhindert werden.
Normotone, männliche, 200-250 g schwere
Wistar-Ratten werden mit 2 mg/kg Urethan
intraperitoneal anästhesiert. Die Arteria
carotis und Vena jugularis werden kanüliert.
Eine intravenöse PAF-Infusion (30 ng/(kg × min))
induziert bei den Kontrolltieren eine starke,
anhaltende Blutdrucksenkung. Diese kann
dosisabhängig durch intravenöse Injektionen
(kulmulative Verabreichung) der beschriebenen
Verbindungen aufgehoben werden. Auch eine orale
oder intravenöse Verabreichung der Verbindung vor
Beginn der PAF-Infusion kann die blutdrucksenkende
Wirkung der oben genannten PAF-Infusion
dosisabhängig verhindern.
Eine intrakutane Injektion von PAF induziert
eine Hautquaddel, die Ausdruck einer durch PAF
bedingten Erhöhung der Gefäßpermeabilität ist.
Männlichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht
von 250 ± 20 g wird die Bauchdecke (kurz)
geschoren. Danach werden 1 ml/kg einer 1%igen
Trypanblau-Lösung durch eine Schwanzvene
Tieren injiziert. Symmetrisch zur Mittellinie
(linea alba) werden an drei Stellen in Abständen
von ca. 1,5 cm intrakutane Injektionen von
physiologischer Kochsalzlösung oder PAF-Lösung
(12,5 bis 15,0 ng/Stelle in 0,1 ml) verabreicht.
Während an der Injektionsstelle der
Kochsalzlösung keine Reaktion auftrat, bewirkte
PAF eine Hautreaktion (Quaddel), die durch eine
Blaufärbung unterschiedlicher Intensität -
abhängig von der PAF-Dosis - sichtbar wurde.
Durch gleichzeitige intrakutane Verabreichung
der beschriebenen Verbindungen oder eine durch
intravenöse Vorbehandlung konnte durch PAF
induzierte Hautreaktionen verhindert werden.
Es ist allgemein bekannt, daß Substanzen dieses
Strukturtyps zentralnervöse Effekte verursachen, die
jedoch für eine Verbindung mit PAF-antagonistischer
Wirkung nicht erwünscht sind. Daher wurden die
beschriebenen Verbindungen hinsichtlich ihrer
hypnogenen und antikonvulsiven Wirkung sowie ihres
Einflusses auf die Lokomotion geprüft. Eine mögliche
hypnotische Wirkung wurde an 400 bis 450 g schweren
Meerschweinchen untersucht. Dosen bis zu 200 mg/kg p. o.
dieser Substanzen waren nicht in der Lage, eine
hypnotische oder sedative Wirkung an diesen Tieren zu
erzeugen.
Zur Prüfung einer antikonvulsiven Wirkung kann der
Pentetrazol-Antagonismus bei Mäusen (20 bis 25 g
Körpergewicht) verwendet werden (M. I. Gluckmann,
Current Therapeutic Research, 7 : 721, 1965). Dosen bis
zu 100 mg/kg p. o. dieser Verbindungen (1 Stunde vor
Pentetrazol) zeigten in diesem Test keinen Einfluß auf
die durch Pentetrazol (125 mg/kg i. p., LD 100)
hervorgerufene Mortalität.
Die Wirkung auf die Nachtmotilität (Lokomotion) von
Mäusen (20-25 g Körpergewicht) kann in einem
Lichtschrankenkäfig untersucht werden. Dabei wird die
Anzahl der Lichtstrahlunterbrechungen gemessen. Dosen
bis zu 300 mg/kg p. o. der oben genannten Verbindungen
zeigen keine Aktivität.
In der nachstehenden Tabelle sind die PAF-Werte und Werte
für den Flunitrazepam-Bindungstest einiger
erfindungsgemäßer und einiger bekannter Verbindungen
angegeben.
Bei (a) bis (m) handelt es sich um folgende
Verbindungen:
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia oder Ib
können topisch, oral, transdermal, parenteral oder durch
Inhalation verabreicht werden. Die Verbindungen liegen
hierbei als aktive Bestandteile in gebräuchlichen
Darreichungsformen vor, z. B. in Zusammensetzungen, die im
wesentlichen aus üblichen pharmazeutischen Träger-
und/oder Hilfsstoffen und einer effektiven Dosis des
Wirkstoffes bestehen, wie z. B. Tabletten, Dragees,
Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen,
Inhalationsaerosole, Salben, Emulsionen, Sirupe,
Suppositorien. Eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen
Verbindungen liegt bei oraler Anwendung zwischen 1 und 50,
vorzugsweise zwischen 3 und 20 mg/Dosis, bei intravenöser
oder intramuskulärer Anwendung zwischen 0,01 und 50,
vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 mg/Dosis. Für die
Inhalation sollten Lösungen, die 0,01 bis 1,0, vorzugsweise
0,1 bis 0,5% Wirkstoff enthalten, eingesetzt werden.
Nachfolgend werden Beispiele für einige pharmazeutische
Zusammensetzungen unter Verwendung von Verbindungen der
allgemeinen Formel Ia oder Ib als aktiver Bestandteil
angegeben. Falls nicht ausdrücklich anders bezeichnet,
handelt es sich bei den Teilen um Gewichtsteile.
Die Tablette enthält folgende Bestandteile:
Wirkstoff gemäß Formel Ia/Ib0,020 Teile
Stearinsäure0,010 Teile
Dextrose
gesamt1,920 Teile
Die Stoffe werden in bekannter Weise zusammengemischt
und die Mischung zu Tabletten verpreßt, von denen jede
1,92 g wiegt und 20 mg Wirkstoff enthält.
Die Salbe setzt sich aus folgenden Bestandteilen
zusammen:
Wirkstoff gemäß Formel Ia/Ib50 mg
Neribas Salbe (Handelsware Scherax)ad 10 g
Der Wirkstoff wird mit 0,5 g Salbengrundlage verrieben
und die restliche Grundlage in Teilmengen zu 1,0 g nach
und nach innig zu einer Salbe vermischt. Man erhält
eine 0,5%ige Salbe. Die Verteilung des Wirkstoffes in
der Grundlage wird optisch unter dem Mikroskop
kontrolliert.
Zusammensetzung
Wirkstoff gemäß Formel Ia/Ib50 mg Neribas Salbe (Handelsware Scherax)ad 10 g
Wirkstoff gemäß Formel Ia/Ib50 mg Neribas Salbe (Handelsware Scherax)ad 10 g
Der Wirkstoff wird mit 0,5 g Cremegrundlage verrieben
und die restliche Grundlage in Teilmengen zu 1,0 g nach
und nach mit Pistill eingearbeitet. Man erhält eine
0,5%ige Creme. Die Verteilung des Wirkstoffes in der
Grundlage wird optisch unter dem Mikroskop
kontrolliert.
Zusammensetzung:
Wirkstoff gemäß Formel Ia/Ib1,0 mg Natriumchlorid45,0 mg Aqua pro inj.ad 5,0 ml
Wirkstoff gemäß Formel Ia/Ib1,0 mg Natriumchlorid45,0 mg Aqua pro inj.ad 5,0 ml
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei
pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und Natriumchlorid als
Isotonanz zugegeben. Die erhaltene Lösung wird
pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen
Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend
sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen
enthalten 1 mg, 5 mg und 10 mg Wirkstoff.
Jedes Zäpfchen enthält:
Wirkstoff gemäß Formel Ia/Ib1,0 Teile Kakaobutter (Fp. 36-37°C)1200,0 Teile Carnaubawachs5,0 Teile
Wirkstoff gemäß Formel Ia/Ib1,0 Teile Kakaobutter (Fp. 36-37°C)1200,0 Teile Carnaubawachs5,0 Teile
Kakaobutter und Carnaubawachs werden
zusammengeschmolzen. Bei 45°C gibt man den Wirkstoff
hinzu und rührt, bis eine komplette Dispersion
entstanden ist.
Die Mischung wird in Formen entsprechender Größe
gegossen und die Zäpfchen zweckmäßig verpackt.
Zusammensetzung:
a) Wirkstoff gemäß Formel Ia/Ib500 mg Na-EDTA50 mg Benzalkoniumchlorid25 mg Natriumchlorid880 mg destilliertes Wasserad 100 ml
a) Wirkstoff gemäß Formel Ia/Ib500 mg Na-EDTA50 mg Benzalkoniumchlorid25 mg Natriumchlorid880 mg destilliertes Wasserad 100 ml
96% der Wassermenge werden vorgelegt, darin
nacheinander Na-EDTA, Benzalkoniumchlorid,
Natriumchlorid und Wirkstoff klar gelöst und mit dem
restlichen Wasser aufgefüllt. Die Lösung wird in
20 ml-Tropfflaschen abgefüllt. Eine Dosis (20 Tropfen,
1 ml) enthält 5 mg Wirkstoff.
b) Wirkstoff gemäß Formel Ia/Ib500 mg
Natriumchlorid820 mg
destilliertes Wasserad 100 ml
96% der Wassermenge werden vorgelegt, darin
nacheinander der Wirkstoff und Natriumchlorid gelöst,
mit dem restlichen Wasser aufgefüllt und die Lösung in
Eindosenbehälter (4 ml) abgefüllt. Die Lösung enthält
20 mg Wirkstoff.
3,5 g (11 mmol) 8-Cyano-6-(2-chlorphenyl)-1-methyl-4H-
[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin werden mit 7 g
einer 30%igen ethanolischen Salzsäure versetzt und unter
Feuchtigkeitsausschluß 6 Tage im Kühlschrank aufbewahrt,
wobei gelegentlich die Suspension umgeschüttelt wird. Man
engt im Vakuum ein und verarbeitet das rohe
Imidoesterhydrochlorid direkt weiter. Dazu gibt man auf
den Rückstand 6 g (0,1 mol) Ethylendiamin und erhitzt
3 Stunden bie 80°C. Man verdünnt nach dem Abkühlen mit
Dichlormethan, wäscht mehrfach mit Wasser, trocknet die
organische Phase und engt ein.
Der Rückstand wird aus Ether umkristallisiert
Ausbeute 1 g vom Fp. 186-189°C.
Die Ausgangsverbindung erhält man auf folgendem Wege.
Ausgehend von 2-Acetamido-5-methyl-2′-chlorbenzophenon
erhält man, analog der Vorschrift für 1,3-Dihydro-5-
phenyl-7-methoxycarbonyl-2H-[1,4]benzodiazepin-2-on
(Sternbach et. al. Helv. Chim. Acta 186, 1720 (1969)),
1,3-Dihydro-5-(2-chlorphenyl)-7-methoxycarbonyl-2H-
[1,4]benzodiazepin-2-on vom Fp. 245-248°C.
37,5 g (0,114 mol) dieses Benzodiazepinons werden in
350 ml Pyridin mit 32 g Phosphorpentasulfid 5 Stunden auf
65°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird sodann in 700 ml
einer 20%igen Kochsalzlösung eingerührt, dann mit Wasser
verdünnt und das ausgefallene Benzodiazepin-2-thion
abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Das Rohprodukt,
39 g, kann ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden.
Umkristallisieren aus Isopropylether führt zum Thion vom
Fp. 246-248°C.
39 g (0,113 mol) des Thions werden in 500 ml
Tetrahydrofuran mit 10 g Hydrazinhydrat versetzt und 30
Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird
über Kieselgur filtriert und zur Trockne eingeengt. Das
Rohrprodukt wird in 540 ml wasserfreiem Ethanol gelöst;
nach Zugabe von 106 ml Orthoessigsäuretriethylester
erhitzt man 1 Stunde auf Rückflußtemperatur. Nach
Eindampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus
Essigester erhält man 33 g des 6-(2-Chlorphenyl)-
1-methyl-8-(methoxycarbonyl)-4H-[1,2,4]triazolo[3,4-a]-
[1,4]benzodiazepins vom Fp. 169-173°C.
Eine analysenreine Substanz erhält man durch
Umkristallisieren aus Methanol/Ether: Fp. 178-180°C.
Die Verbindung kann auch aus dem Benzodiazepin-2-thion mit
Essigsäurehydrazid hergestellt werden.
15 g (40 mol) 6-(2-Chlorphenyl)-8-methoxycarbonyl-1-
methyl-[1,2,4]triazolo[3,4-a]-benzodiazepin werden in
750 ml gesättigter methanolischer Ammoniaklösung 2 Tage
gerührt. Man filtriert das ausgefallene Carbonsäureamid
ab: 9,7 g (69%) vom Fp. 308-310°C.
9,7 g (28 mmol) des 8-Aminocarbonyl-(2-chlorphenyl)-
1-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepins erhitzt
man 5 Stunden unter Rückfluß in einer Mischung aus 150 ml
Dichlorethan und 10 ml Phosphoroxychlorid. Man gießt
anschließend auf Eis, trennt die organische Phase ab und
wäscht diese nochmals mit Wasser. Nach üblicher
Aufarbeitung der organischen Phase erhält man durch
Umkristallisieren aus Essigester 7 g (75%) des Cyanids
vom Fp. 240-242°C.
33 g (0,09 mol) des in Beispiel 1 beschriebenen
6-(2-Chlor-phenyl)-8-methoxycarbonyl-1-methyl-4H-[1,2,4]-
triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepins werden mit 4,5 g
(0,113 mol) Natriumhydroxid in einer Mischung aus 120 ml
Wasser, 400 ml Tetrahydrofuran und 400 ml Methanol bei
Siedetemperatur in 1 Stunde verseift. Man engt die
Mischung ein, nimmt mit Wasser auf und säuert mit Eisessig
an. Die ausgefallenen Kristalle werden isoliert und
getrocknet.
Ausbeute 28,6 g (90%) 8-Carboxy-6-(2-chlorphenyl)-1-
methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin vom Fp.
350-352°C.
1,75 g (5 mmol) der so gewonnenen Benzodiazepincarbonsäure
werden zusammen mit 0,45 g (mmol)
2-Amino-2-methyl-1-propanol und 1,5 g (mmol) Triethylamin
in einer 10 ml Mischung aus wasserfreiem
Pyridin/Acetonitril (1 : 1) vorgelegt. Bei Raumtemperatur
tropft man dazu 4 g Triphenylphosphin gelöst in 10 ml der
gleichen Lösungsmittelmischung innerhalb von 3 h zu. Nach
24 h wird die Suspension eingeengt und der Rückstand mit
Ether, dann mit Essigester extrahiert, die Extrakte werden
vereinigt und nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel an
Kieselgel chromatographiert (Eluens:
Dichlormethan/Methanol 95/5). Die sauberen Fraktionen
werden nach dem Eindampfen aus Ether kristallisiert.
Ausbeute: 1,5 g (75%) vom Fp. 235-236°C.
Die Titelverbindung ist auch auf folgendem Wege zugänglich:
1 g (2,3 mmol) 6-(2-Chlorphenyl)-8-[(1,1-dimethyl-2-
hydroxyethyl)]aminocarbonyl]-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin
werden in 50 ml Dichlormethan
mit 0,6 ml Thionylchlorid versetzt und 5 h bei
Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen wird mit Eis
versetzt und alkalisch gestellt. Man extrahiert die
Mischung mehrfach mit Dichlormethan und arbeitet die
organische Phase wie üblich auf. Man kristallisiert den
Rückstand aus Ether und erhält 0,7 g (75%) des
Dimethyloxazolins.
Das obige Ausgangsamid erhält man durch Umsetzung der im
Beispiel 1 beschriebenen Carbonsäure mit
2-Amino-2-methyl-propanol nach dem bekannten
Carbonyldiimidazolverfahren. Fp. 172-175°C (Hydrat)
1 g (2,5 mmol) der in Beispiel 2 gewonnenen
Dimethyloxazolinverbindung erhitzt man in 5 ml Xylol
zusammen mit 2 g (9 mmol) Phosphorpentasulfid. Nach dem
Abkühlen verdünnt man mit Dichlormethan und schüttelt mit
Wasser aus. Die organische Phase wird wie üblich
aufgearbeitet. Den Rückstand reinigt man chromatographisch
an Kieselgel mit Eluens Dichlormethan/Methanol (95 : 5). Die
sauberen Fraktionen werden aus Essigester/Ether
umkristallisiert.
Ausbeute 0,6 g (57%) des Thiazolins vom Fp. 235°C.
Zu 3,1 g (9 mmol) 5-(2-Chlorphenyl)-7-methoxy-
carbonyl-1H,3H-[1,4]benzodiazepin-2-thion in 60 ml
wasserfreiem Dioxan tropft man 1,6 g Propargylamin und
erhitzt anschließend 3 Stunden unter Rückfluß und rührt
eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Der nach Abziehen
des Lösungsmittels verbliebene Rückstand wird in
Dichlormethan/Wasser aufgenommen. Die wäßrige Phase wird
nochmals mit Dichlormethan extrahiert, die gesammelten
organischen Phasen mit Wasser gewaschen, das Lösungsmittel
entfernt und der Rückstand aus Essigester/Ether
umkristallisiert. Man erhält 2,1 g
5-(2-Chlorphenyl)-7-(methoxycarbonyl)-3H-2-propargyl-
amino-[1,4]benzodiazepin vom Fp. 202-205°C.
1,6 g (4,37 mmol) der so erhaltenen Verbindung werden in
7,5 ml konzentrierter Schwefelsäure 10 Minuten auf 100°C
erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Eis, alkalisiert
mit Ammoniaklösung und extrahiert mit Dichlormethan.
Die wäßrige Phase wird auf pH=5 eingestellt und das
ausgefallene 8-Carboxy-6-(2-chlorphenyl)-1-methyl-
4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin abfiltriert und
getrocknet.
Ausbeute: 1 g (65% d. Th.); Fp. 295-297°C.
Die organische Phase wird eingeengt. Man erhält 0,2 g
(13% d. Th.) 8-Methoxycarbonyl-6-(2-chlorphenyl)-
1-methyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin vom
Fp. 150-151°C.
Eine Suspension von 2 g (0,006 Mol)
8-Hydroxy-1-methyl-6-(2-chlorphenyl)-4H-[1,2,4]triazolo-
[4,3-a][1,4]benzodiazepin und 2,48 g wasserfreies
Kaliumcarbonat in 55 ml Ethylmethylketon wird eine
Stunde unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Man läßt die
Reaktionsmischung abkühlen, tropft eine Lösung von
1,29 g (0,0066 Mol) 4-Brombuttersäureethylester zu und
erhitzt weitere sieben Stunden zum Sieden. Das
Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der
verbleibende Rückstand zwischen Wasser und
Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird
nacheinander mit kalter 5%iger Natronlauge und Wasser
ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und im
Vakuum eingeengt. Man erhält 1,6 g (61% d. Th.) der
Titelverbindung vom Schmelzpunkt 157-159°C
(Essigester).
C₂₃H₂₃ClN₄O₃ (438.93)
C₂₃H₂₃ClN₄O₃ (438.93)
Ber.:C 62.94 H 5.28 Cl 8.08 N 12.76
Gef.:C 62.73 H 5.29 Cl 7.94 N 12.68
Analog werden erhalten:
Schmelzpunkt: 167-170°C
C₂₁H₁₉ClN₄O₃ (410.87)
C₂₁H₁₉ClN₄O₃ (410.87)
Ber.:C 61.39 H 4.66 N 13.64
Gef.:C 60.97 H 4.61 N 13.48
Schmelzpunkt: 207-208°C (Acetonitril)
C₂₁H₂₀N₄O₃ (376.42)
C₂₁H₂₀N₄O₃ (376.42)
Ber.:C 67.01 H 5.36 N 14.88
Gef.:C 66.91 H 5.34 N 14.91
¹H-NMR (CDCl₃ TMS int.): w 1,18, 1,25 (t, 3H, 7 Hz,
CH₃, 1.59 (d, 3H, 7 Hz, CH₃) 2.59 (s, 3H, CH₃),
3.90 -4.40 (m, 2H, -CH₂-O-), 4.18 (d, 1H, -CH₂-,
A/B System JAB 12 Hz), 4.66 (m, 1H, -CH<), 5.25 (d, 1H,
-CH₂-, A/B System JAB 12 Hz), 6.68 (m, 1H, arom.),
7.02- 7.71 (m, 6H, arom.)
Schmelzpunkt: 184-186°C (Essigester/Benzin)
C₂₂H₂₂N₄O₃ (390.45)
C₂₂H₂₂N₄O₃ (390.45)
Ber.:C 67.68 H 5.68 N 14.35
Gef.:C 67.35 H 5.60 N 14.27
Fp.: 185-186°C (Acetonitril/Diisopropylether)
C₁₉H₁₅N₅O (329.37)
C₁₉H₁₅N₅O (329.37)
Ber.:C 69.29 H 4.59 N 21.26
Gef.:C 69.27 H 4.62 N 21.40
durch Umsetzung von 8-Hydroxy-1-methyl-6-phenyl-4H-
imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin mit
Bromessigsäureethylester
Fp. 182-184°C (Acetonitril)
Fp. 182-184°C (Acetonitril)
Ber.:C 70.83 H 5.64 N 11.19
Gef.:C 70.15 H 5.59 N 11.23
6 g (0,016 Mol) 8-(Ethoxycarbonyl-methoxy)-1-methyl-6-
phenyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
werden mit 0,8 g (0,02 Mol) Natriumhydroxid in einer
Mischung von 50 ml Alkohol und 120 ml Wasser bei
Raumtemperatur in einer Stunde verseift. Man engt die
Reaktionslösung ein, nimmt den Rückstand mit Wasser
auf und stellt die Lösung unter Eiskühlung mit 2 n
Salzsäure schwach sauer. Die anfallende Carbonsäure
wird isoliert und getrocknet.
Ausbeute: 4,6 g (83% d. Th.); Fp. 260-263°C
Analog werden hergestellt:
Ausbeute: 4,6 g (83% d. Th.); Fp. 260-263°C
Analog werden hergestellt:
Schmelzpunkt: 236-238°C.
¹H-NMR (CD₄O, TMS int.): δ 1,52 (d, d, 3H, CH₃,
J 7 Hz), 2.56 (s, 3H, CH₃), 4.31 (d, 1H, -CH₂-, A/B
System JAB 12 Hz), 4.72 (q, 1H, -CH<), 5.27 (d, 1H,
-CH₃-, A/B System JAB 12 Hz), 6.68 (d, 1H, arom.
J 3 Hz), 7.18-7.80 (m, 6H, arom.)
aus 8-(Ethoxycarbonyl-methoxy)-1-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]b-enzodiazepin
Schmelzpunkt: 270° Z.
Schmelzpunkt: 270° Z.
Ein Gemisch von 3,25 g (0,01 Mol)
8-Hydroxy-1-methyl-6-(2-chlorphenyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]b-enzodiazepin, 5,5 g wasserfreiem
Kaliumcarbonat und 100 ml Ethylmethylketon wird unter
Rühren eine Stunde zum Sieden erhitzt. Nach dem
Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 2,1 g (0,011 Mol)
N-(2-Chloräthyl)-morpholin-hydrochlorid versetzt
und 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Solvens
wird abgezogen, der Rückstand mit
Methylenchlorid/Wasser aufgenommen und die organische
Phase nacheinander mit 5%iger Natronlauge und Wasser
gewaschen. Die Methylenchlorid-Lösung wird getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige
Rückstand wird säulenchromatographisch über Kieselgel
gereinigt, wobei zunächst Aceton und dann ein Gemisch
von Aceton und Ethanol (80 : 20) als Eluens benutzt
wird. Beim Einengen der Hauptfraktionen erhält man ein
zähes Öl, das mit Diisopropyläther kristallisiert.
Nach dem Umkristallisieren aus Essigester erhält man
2,6 g (60% d. Th.) der gewünschten Verbindung vom
Schmelzpunkt 145-146°C.
C₂₃H₂₄ClN₅O₂ (437.94)
C₂₃H₂₄ClN₅O₂ (437.94)
Ber.:C 63.08 H 6.52 Cl 8.10 N 15.99
Gef.:C 62.84 H 5.49 Cl 7.81 N 15.91
Analog werden erhalten:
¹H-NMR (CDCl₃, TMS int.): δ 1.72-2.12 (m, 2H,
-CH₂-), 2.43 (m, 6H, -CH₂-N<, 2-CH₂-Morpholin),
2.61 (s, 3H, CH₃). 3.70 (m, 4H, -CH₂-Morpholin),
4.00 (t, 2H, J 6 Hz, -CH₂-O-), 4.18 (d, 1H, -CH₂-
A/B System JAB 12 Hz), 5,52 (d, 1H, -CH₂-,
A/B System JAB 12 Hz), 6.70 (d, 1H, arom., J 3 Hz),
7.06 - 7.72 (m, 6H, arom.)
Schmelzpunkt: 141-143°C (Essigester/Äther)
C₂₃H₂₅N₅O₂ (403.49)
C₂₃H₂₅N₅O₂ (403.49)
Ber.:C 68.47 H 6.25 N 17.63
Gef.:C 68.59 H 6.35 N 17.29
¹H-NMR (CDCl₃, TMS int.): δ 2.32 (s, 6H,
N-CH₃); 2.63 (s, 3H, CH₃), 2.70 (t, 2H, -CH₂-,
J 6 Hz), 4.00 (t, 2H, -CH₂- J 6 Hz), 4.18 (d, 1H,
-CH₂-, A/B System JAB 12 Hz), 5.50 (d, 1H, -CH-,
A/B System, JAB 12 Hz), 6.75 (d, l, H, arom. J 3 Hz),
7.09 - 7.73 (m, 6H, arom.)
Man versetzt eine Lösung von 1 g (0,0024 Mol)
8-(Ethoxycarbonyl-methoxy)-1-methyl-6-(2-chlorphenyl)-4H
[1,2,4]triazolo[4,3-a]benzodiazepin in einer
Mischung von je 15 ml Dichlormethan und Eisessig unter
Rühren mit 0,8 g Zinkstaub und läßt sechs Stunden bei
Raumtemperatur reagieren. Die Suspension wird über
Kieselgel abfiltriert und mit Dichlormethan
nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden mit
verdünnter Ammoniaklösung unter Kühlung alkalisch
gestellt. Die organische Phase wird mit Wasser
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das
zurückbleibende dunkle Öl wird unter
chromatographische Aufarbeitung an Kieselgel (Aceton)
gereinigt.
Ausbeute: 300 mg (30% d. Th.); Fp. 187-189°C.
C₂₁H₂₁ClN₄O₃ (412.88)
Ausbeute: 300 mg (30% d. Th.); Fp. 187-189°C.
C₂₁H₂₁ClN₄O₃ (412.88)
Ber.:C 61.09 H 5.13 Cl 8.59 N 13.57
Gef.:C 60.74 H 5.17 Cl 8.77 N 13.29
1 g (0,016 Mol) 1-Methyl-8-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-
6-(2-chlorphenyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
werden analog Beispiel 8 mit Zn-Staub reduziert.
Nach entsprechender Aufarbeitung erhält man beim Einengen
der organischen Phase 0,9 g Öl, das mit Diisopropyläther
zur Kristallisation gebracht wird. Die Kristalle werden
abgesaugt und getrocknet. Man erhält 400 mg (40% d. Th.)
der Dihydroverbindung vom Fp. 208°C (Zers.).
Ein Gemisch von 1,5 g (0,0046 Mol) 8-Hydroxy-1-methyl-
6-(2-chlorphenyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
1,9 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 60 ml
Ethylmethylketon wird unter Rühren eine Stunde unter
Rückfluß erhitzt. Man läßt die Reaktionsmischung etwas
abkühlen, fügt 1,47 g (0,0055 Mol)
3-Brompropylphthalimid zu, erhitzt weitere 7 Stunden
zum Sieden und destilliert dann das Lösungsmittel im
Vakuum ab. Der Rückstand wird mit
Methylenchlorid/H₂O aufgenommen. Die organische
Phase wird mit 5%iger Natronlauge und Wasser
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wird mit Aceton verrieben; die anfallenden Kristalle
werden abgesaugt und säulenchromatographisch an
Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol 98 : 2) gereinigt.
Man erhält 1,1 g (46,6% d. Th.); Fp. 234-236°C der
Phthalimidoverbindung.
Analog erhält man:
Fp. 198-199°C (Acetonitril).
Ein Gemisch von 14 g (0,046 Mol) 8-Methoxy-1-methyl-6-
phenyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
[Fp. 197-198°C; Chem. Pharm. Bull. 21, 2382 (1973)] und
150 ml 60%ige Bromwasserstoffsäure wird eineinhalb Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum
am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand mit Wasser
aufgenommen und die Lösung bis zur stark alkalischen
Reaktion mit 20%iger Natronlauge versetzt. Man filtriert
über Kieselgur und stellt die Reaktionslösung unter
Eiskühlung mit 6 n Salzsäure auf einen pH von 5 bis 6. Das
anfallende Phenol wird nochmals in 2 n Natronlauge gelöst
und durch Ansäuern (pH 5 bis 6) mit Salzsäure wieder
ausgefällt. Die Kristalle werden mit Wasser gewaschen, in
Acetonitril suspendiert, abgesaugt und bei 130°C im
Vakuumtrockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 10 g (70% d. Th.);
Fp. <320°C (Zers.).
Ausbeute: 10 g (70% d. Th.);
Fp. <320°C (Zers.).
Ausgehend von 8-Methoxy-1-methyl-6-(2-chlorphenyl)-4H-
[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin (Fp. 199-200°]
erhält man analog Beispiel 11 die Titelverbindung
Fp. 302-304°C (Zers.).
¹H-NMR (CD₄O, TMS int.): δ 2,60 (s, 3H, CH₃), 4,29
(d, 1H, -CH₂- A/B System JAB 12 Hz), 5,20 (d, 1H,
-CH₂- A/B System, JAB 12Hz), 6,28 (d, 1H, arom.
J 3 Hz), 6,90 (d, d, 1H, arom. J o/m 9 3Hz), 7,28-7,70 (m,
5H, arom.)
1,74 g (5 mmol) (1-Methyl-6-phenyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]-
benzodiazepin-8-yl)-oxyessigsäure werden in einem
Lösungsmittelgemisch von 40 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran und 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid
vorgelegt. Anschließend gibt man 0,89 g (5,5 mmol) N,N′-
Carbonyldiimidazol zu und rührt 2 Stunden bei
Raumtemperatur. Dann werden 0,56 g (5,5 mmol) Triethylamin
und 0,77 g (5,5 mmol) Glycinethylester-hydrochlorid
zugegeben. Nach 15 Stunden wird die Mischung eingeengt,
der Rückstand in Dichlormethan/Wasser aufgenommen und
nacheinander mit Wasser 2 n Natronlauge und Wasser
extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet,
eingeengt und der so erhaltene Rückstand mit
Diisopropyläther zur Kristallisation gebracht.
Man erhält 1,5 g (69% d. Th.) der Titelverbindung vom
Schmelzpunkt 152-153°C (Alkohol/Diisopropyläther).
Eine Suspension von 1,74 g (0,006 Mol)
8-Hydroxy-1-methyl-6-phenyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]-
benzodiazepin und 0,6 g Natriumhydrid (50%ige Suspension
in Mineralöl) in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird
90 Minuten unter Stickstoff gerührt und anschließend
portionsweise mit 3-Chlormethyl-pyridin-hydrochlorid
versetzt. Nach zwölf Stunden wird die Reaktionsmischung am
Rotationsverdampfer weitgehend eingeengt, unter Kühlung
mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die organische Phase wird nacheinander mit 5%iger
Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und
eingedampft. Den Rückstand reinigt man
säulenchromatographisch an Kieselgel [Eluens:
Dichlormethan/Methanol (95 : 5)]. Die sauberen Fraktionen
werden nach dem Eindampfen aus Acetonitril
umkristallisiert.
Ausbeute: 1,1 g (48% d. Th.); Fp. 199-201°C
C₂₃H₁₉N₅O (381.44)
Ausbeute: 1,1 g (48% d. Th.); Fp. 199-201°C
C₂₃H₁₉N₅O (381.44)
Ber.:C 72.42 H 5.02 N 18.36
Gef.:C 72.29 H 5.14 N 18.25
Ausgehend von 1,74 g (0,006 Mol)
8-Hydroxy-1-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin
erhält man in analoger Weise 1,4 g (61,4% d. Th.)
der Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 179-180°C (Acetonitril)
C₂₄H₂₀N₄O (380.45)
Schmelzpunkt: 179-180°C (Acetonitril)
C₂₄H₂₀N₄O (380.45)
Ber.:C 75.77 H 5.30 N 14.73
Gef.:C 75.63 H 5.14 N 14.67
Herstellung des Ausgangsmaterials zu Beispiel 14b
8-Methoxy-1-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin und
8-Hydroxy-1-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin
8-Methoxy-1-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin und
8-Hydroxy-1-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin
Eine Suspension von 35 g (0,124 Mol) 7-Methoxy-6-phenyl-
6-phenyl-1H,3H-[1,4]benzodiazepin-2-thion (Fp. 219-221°C)
in 700 ml wasserfreiem Dioxan wird mit 13,7 g
Propargylamin versetzt und drei Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Die Reaktionslösung wird anschließend am
Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mit
Methanol/Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird
mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand (35,6 g) wird in 180 ml konzentrierter
Schwefelsäure 15 Minuten auf 100°C erhitzt. Nach dem
Abkühlen gießt man auf Eis, stellt mit Ammoniaklösung
alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Der nach dem
Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird
an einer Kieselgelsäule (Eluens: Methylenchlorid/Methanol
95 : 5) gereinigt.
Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt, eingedampft
und umkristallisiert. Man erhält 6,6 g
8-Methoxy-1-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin
vom Schmelzpunkt 184-186°C (Essigester).
C₁₉H₁₇N₃O (303.37)
C₁₉H₁₇N₃O (303.37)
Ber.:C 75.23 H 5.65 N 13.85
Gef.:C 74.91 H 5.77 N 13.79
und 4,9 g 8-Hydroxy-1-methyl-6-phenyl-4H-imidazo-
[1,2-a][1,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 290° Z.
(Methanol/Kohle).
C₁₈H₁₅N₃O (289.34)
C₁₈H₁₅N₃O (289.34)
Ber.:C 74.72 H 5.23 N 14.52
Gef.:C 74.59 H 5.27 N 14.38
8-Hydroxy-1-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin
kann auch durch Umsetzung von
8-Methoxy-1-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,2][1,4]benzodiazepin
mit Bromwasserstoffsäure dargestellt werden.
Eine Suspension von 5 g (0,0172 Mol)
8-Hydroxy-1-methyl-6-phenyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiaze-pin
und 9,5 g wasserfreies Kaliumcarbonat in
200 ml Ethylmethylketon wird eine Stunde unter Rühren auf
Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die
Reaktionsmischung mit 3,78 g N-(3-Chlorpropyl)-morpholin-hydrochlorid
versetzt und 18 weitere Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel
abdestilliert und der Rückstand in Methylenchlorid/Wasser
aufgenommen. Die organische Phase wird nacheinander mit
verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet
und eingedampft. Das zurückbleibende Rohprodukt wird
säulenchromatografisch gereinigt (Kieselgel;
Methylenchlorid/Methanol 95 : 5).
Ausbeute: 4,4 g (61% d. Th.); Fp. 145-147°C
C₂₄H₂₇N₅O₂ (417.51)
C₂₄H₂₇N₅O₂ (417.51)
Ber.:C 69.04 H 6.52 N 16.77
Gef.:C 68.84 H 6.60 N 16.55
Analog zu Beispiel 15a erhält man
1-Methyl-8-(3-morpholino-propyloxy)-6-phenyl-4H-imidazo-
[1,2-a][1,4]benzodiazepin durch Umsetzung von
8-Hydroxy-1-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin
mit N-(3-Chlorpropyl)-morpholin-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 133-134°C (Essigester/Diisopropyläther)
C₂₅H₂₈N₄O₃ (416.53)
Schmelzpunkt: 133-134°C (Essigester/Diisopropyläther)
C₂₅H₂₈N₄O₃ (416.53)
Ber.:C 72.09 H 6.78 N 13.45
Gef.:C 72.18 H 6.62 N 13.39
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen sind in den
nachstehenden Tabellen aufgeführt:
¹H-NMR (CDCl₃, TMS int.):
δ
0,90 (d, 6H, 2CH₃,
J 7 Hz), 1,79 (m, 1H, CH), 2,61 (s, 3H, CH₃), 3,16 (d, d,
2H, -CH₂- J 6 Hz), 4,17 (d, 1H, -CH₂- A/B System JAB
12 Hz), 4,45 (s, 2H, -CH₂-), 5,56 (d, 1H, A/B System
-CH₂-, JAB
12 Hz), 6,50 (d, 1H, NH), 6,75 (d, 1H arom.
J 3 Hz), 7,11-7,72 (m, 6H, arom.).
¹H-NMR (CDCl₃, TMS int.):
δ
1,22-2,43 (m, 6H,
Piperidin), 2,28 (s, 3H, <NCH₃), 2,60 (s, 3H, CH₃),
2,80 (m, 2H, Piperidin, 3,84 (m, 1H, Piperidin), 4,15 (d,
1H, -CH₂- A/B System JAB
12 Hz), 4,37 (s, 2H,
-CH₂-), 5,50 (d, 1H, A/B System JAB
12 Hz),
6,36 (d, 1H, <NH), 6,71 (d, 1H arom. J 3 Hz), 7,10-7,70
(m, 6H, arom.).
¹H-NMR (CDCl₃, TMS int.):
δ
2,61 (s, 3H, CH₃),
3,31-3,84 (m, 8H, Morpholin), 4,13 (d, 2H, -CH₂-), 4,17
(d, 1H, -CH₂- JAB
12Hz), 4,47 (s, 2H, -CH₂-), 5,52
(d, 1 Hz, -CH₂- A/B System JAB
12 Hz), 6,75 (d, 1H,
arom. J 3Hz), 7,13-7,70 (m, 6H, arom.).
¹H-NMR (CDCl₃, TMS int.):
δ
2,56 (s, 3H, CH₃), 3,52
(m, 2H, -CH₂-), 3,75 (t, 2H, -CH₂-), 4,15 (d, 1H,
-CH₂- A/B System JAB
12 Hz), 4,45 (s, 2H, -CH₂-),
5,50 (d, 1H, -CH₂- A/B System JAB
12 Hz), 6,72 (d, 1H,
arom. J 3 Hz), 7,00-7,70 (m, 6H, arom., 1<NH).
¹H-NMR (CDCl₃, TMS int.):
δ
2,59 (s, 3H, CH₃), 4,17
(d, 1H, -CH₂- A/B System JAB
12 Hz), 4,45 (s, 2H,
-CH₂-), 5,52 (d, 1H, A/B System JAB
12 Hz),
5,93, 6,52 (1H/1H, <NH₂), 6,75 (d, 1H, arom. J 3 Hz),
7,10 (m, 6H, arom.)
¹H-NMR (CDCl₃, TMS int.):
δ
1,29 (t, 3H, CH₃,
J 7 H₂), 2,61 (s, 3H, CH₃), 4,11 (d, 2H, -CH₂-,
J 5 Hz), 4,18 (d, 1H, -CH₂- A/B System JAB
12 Hz), 4,25
(q, 2H, -CH₂-O-), 4,50 (s, 2H, -CH₂-), 5,52 (d, 1H,
-CH₂- A/B System JAB
12 Hz), 6.75 (d, 1H, arom. J
3 Hz), 7,09 (t, 1H, <NH), 7,13-7,70 (m, 6H, arom.).
¹H-NMR (CDCl₃, TMS int.):
δ
2,45 (m, 4H, Morpholin),
2,52 (t, 2H, -CH₂-), 2,61 (s, 3H, CH₃), 3,43 (m, 2H,
-CH₂-), 3,63 (m, 4H, Morpholin), 4,18 (d, 1H, -CH₂-
A/B System JAB
12 Hz), 4,45 (s, 2H, -CH₂-), 5,54 (d,
1H, -CH₂- A/B System JAB
12 Hz), 6,73 (d, 1H, arom.
J 3 Hz), 7,00-7,72 (m, 6H, arom. 1 <NH).
¹H-NMR (CDCl₃, TMS int.):
δ
2,59 (s, 3H, CH₃),
3,36-3,79 (m, 8H, -CH₂- Morpholin), 4,17 (d, 1H,
-CH₂- A/B System JAB
12 Hz), 4,67 (s, 2H, -CH₂-),
5,51 (d, 1H, -CH₂- A/B System JAB
12 Hz), 6,75 (d, 1H,
arom. J 3 Hz), 7,11-7,70 (m, 6H, arom.).
¹H-NMR (CDCl₃, TMS int.):
δ
1,27 (t, 3H, CH₃,
J 7 Hz), 1,43-2,11 (m, 4H, Piperidin), 2,34-3,45 (m, 3H,
Piperidin), 2,61 (s, 3H, CH₃), 3,61-4,43 (m, 2H,
Piperidin), 4,18 (q, 2H, -CH₂-O-), 4,18 (d, 1H, -CH₂-
A/B System JAB
12 Hz), 4,65 (s, 2H, -CH₂-), 5,52 (d,
1H, -CH₂- A/B System JAB
12 Hz), 6,75 (d, 1H, arom.
J 3 Hz), 7,11-7,86 (m, 6H, arom.).
¹H-NMR (CDCl₃, TMS int.):
δ
1,09, 1,13 (t, 6H,
CH₃), 2,60 (s, 3H, CH₃), 3,31 (m, 4H, CH₂-N-), 4,18
(d, 1H, -CH₂- A/B System JAB
12 Hz), 4,65 (s, 2H,
-CH₂-), 5,50 (d, 1H, -CH₂- A/B System JAB
12 Hz),
6,72 (d, 1H, arom. J 3 Hz), 7,10-7,65 (m, 6H, arom.).
¹H-NMR (CDCl₃, TMS int.):
δ
2.36 (d, 3H, J = <2 Hz),
2,54 (m, 4H, N-CH₂-Morpholin), 2.77 (t, 2H, J = 6 Hz,
N-CH₂-CH₂O); 3.72 (m, 4H, OCH₂-Morpholin), 4,02 (d,
1H, -CH₂- A/B System JAB
12 Hz), 4.08 (t, 2H, J = 6 Hz,
O-CH₂-CH₂N), 5.26 (d, 1H, -CH₂- A/B System JAB
12 Hz), 6.87 (qu., 1H, J = <2 Hz, CH=), 6.91 - 7.78 (m, 8H,
arom.).
¹H-NMR (CDCl₃, TMS int.):
δ
1.24 [s, 6H
(CH₃)₂-C)], 2,63 (s, 3H, CH₃), 3.38 (s, 3H, N-CH₂,
NH), 4.08 (d, 1H, -CH₂- A/B System JAB
13 Hz), 4.67
(s, 2H, OCH₂), 5.44 (d, 1H-CH₂- A/B System JAB
13 Hz)
6.85 - 7.71 (m, 8H, arom.).
Claims (8)
1. Verbindungen der Formeln
worinRfür eine der Gruppen
(a) -O-X-CO-OR₄
(b) -O-X-CO-R₅
(c) -O-Y-R₆
(d) -Z-CO-OR₄
(e) -Z-CO-R₅ R₁für Wasserstoff; für C₁-C₄-Alkyl oder für C₃-C₆-Cycloalkyl; oder, falls R die Gruppe (d), (e) oder (f) bedeutet, auch für C₁-C₄-Alkoxy oder Halogen; R₂für Phenyl, für ein- oder mehrfach durch Methyl, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder, falls R die Gruppe (d), (e) oder (f) bedeutet, auch durch Methoxy substituiertes Phenyl; oder für α-Pyridyl; R₃für Wasserstoff oder für C₁-C₄-Alkyl; R₄für einen durch eine Mono- oder Di-(C₁-C₃-Alkyl)aminogruppe substituierte C₁-C₆-Alkylgruppe; für C₃-C₇-Cycloalkyl, das im Falle des 5- oder 6-Rings auch eine <N(C₁-C₄-Alkyl)-Gruppe als Ringglied enthalten kann und das im Fall des C₇-Cycloalkyls auch eine <NCH₃-Brücke aufweisen kann; oder, falls R die Gruppe (a) oder (d) bedeutet, auch für Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl; R₅für eine der Gruppen R₆für eine der Gruppen oder die unter R (f) aufgeführte Gruppe, worin Z eine Einfachbindung darstellt; R₇ und R₈ (unabhängig voneinander) für Wasserstoff; für C₁-C₆-Alkyl, Allyl oder Propargyl; und, falls R₇ Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R₈ auch für C₃-C₆-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl oder eine der Gruppen oder,
falls R die Gruppe (b) darstellt, auch für eine der Gruppen R₉ und R₁₀ (unabhängig voneinander) für Wasserstoff; für C₁-C₆-Alkyl; außerdem (zusammen mit dem Stickstoffatom der Gruppe -NR₉R₁₀) für einen gegebenenfalls ein- bis vierfach methylsubstituierten gesättigten fünf- oder einen sechsgliedrigen Ring, wobei dieser auch ein weiteres Heteroatom (O, S, NR₃) enthalten kann; R₁₁für C₁-C₄-Alkyl, Aryl oder Aralkyl; R₁₂für Wasserstoff oder Methyl, einer der Reste R₁₂ gegebenenfalls auch für -CO-O(C₁-C₆-Alkyl), R₁₃für Wasserstoff; für ein gegebenenfalls hydroxy- oder aminosubstituiertes C₁-C₆-Alkyl; für eine CO-O(C₁-C₄-Alkyl)- oder eine CO-N(C₁-C₄-Alkyl)₂-Gruppe; R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇ und R₁₈ (unabhängig voneinander) für Wasserstoff; für ein gegebenenfalls hydroxy- oder aminosubstituiertes C₁-C₆-Alkyl; oder für Phenyl; A und B (unabhängig voneinander) für N, CH oder C-CH₃ aber nicht beide für CH oder C-CH₃; Dfür (CR₁₇R₁₈) n ; Qfür O, S, NH oder N(C₁-C₆-Alkyl); Efür O, S, NR₁₁, CH₂ oder eine Einfachbindung; Xfür C₁-C₆-Alkylen; Yfür C₂-C₆-Alkylen; Zfür C₁-C₆-Alkylen oder eine Einfachbindung; kfür 1, 2, 3 oder 4; mfür 2 oder 3; nfür 0, 1 oder 2stehen kann, gegebenenfalls in Form der Racemate, der Enantiomeren, Diastereomeren und ihrer Gemische; jeweils als freie Basen oder als Säureadditionssalze, gegebenenfalls auch als quaternisierte Verbindungen.
(a) -O-X-CO-OR₄
(b) -O-X-CO-R₅
(c) -O-Y-R₆
(d) -Z-CO-OR₄
(e) -Z-CO-R₅ R₁für Wasserstoff; für C₁-C₄-Alkyl oder für C₃-C₆-Cycloalkyl; oder, falls R die Gruppe (d), (e) oder (f) bedeutet, auch für C₁-C₄-Alkoxy oder Halogen; R₂für Phenyl, für ein- oder mehrfach durch Methyl, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder, falls R die Gruppe (d), (e) oder (f) bedeutet, auch durch Methoxy substituiertes Phenyl; oder für α-Pyridyl; R₃für Wasserstoff oder für C₁-C₄-Alkyl; R₄für einen durch eine Mono- oder Di-(C₁-C₃-Alkyl)aminogruppe substituierte C₁-C₆-Alkylgruppe; für C₃-C₇-Cycloalkyl, das im Falle des 5- oder 6-Rings auch eine <N(C₁-C₄-Alkyl)-Gruppe als Ringglied enthalten kann und das im Fall des C₇-Cycloalkyls auch eine <NCH₃-Brücke aufweisen kann; oder, falls R die Gruppe (a) oder (d) bedeutet, auch für Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl; R₅für eine der Gruppen R₆für eine der Gruppen oder die unter R (f) aufgeführte Gruppe, worin Z eine Einfachbindung darstellt; R₇ und R₈ (unabhängig voneinander) für Wasserstoff; für C₁-C₆-Alkyl, Allyl oder Propargyl; und, falls R₇ Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R₈ auch für C₃-C₆-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl oder eine der Gruppen oder,
falls R die Gruppe (b) darstellt, auch für eine der Gruppen R₉ und R₁₀ (unabhängig voneinander) für Wasserstoff; für C₁-C₆-Alkyl; außerdem (zusammen mit dem Stickstoffatom der Gruppe -NR₉R₁₀) für einen gegebenenfalls ein- bis vierfach methylsubstituierten gesättigten fünf- oder einen sechsgliedrigen Ring, wobei dieser auch ein weiteres Heteroatom (O, S, NR₃) enthalten kann; R₁₁für C₁-C₄-Alkyl, Aryl oder Aralkyl; R₁₂für Wasserstoff oder Methyl, einer der Reste R₁₂ gegebenenfalls auch für -CO-O(C₁-C₆-Alkyl), R₁₃für Wasserstoff; für ein gegebenenfalls hydroxy- oder aminosubstituiertes C₁-C₆-Alkyl; für eine CO-O(C₁-C₄-Alkyl)- oder eine CO-N(C₁-C₄-Alkyl)₂-Gruppe; R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇ und R₁₈ (unabhängig voneinander) für Wasserstoff; für ein gegebenenfalls hydroxy- oder aminosubstituiertes C₁-C₆-Alkyl; oder für Phenyl; A und B (unabhängig voneinander) für N, CH oder C-CH₃ aber nicht beide für CH oder C-CH₃; Dfür (CR₁₇R₁₈) n ; Qfür O, S, NH oder N(C₁-C₆-Alkyl); Efür O, S, NR₁₁, CH₂ oder eine Einfachbindung; Xfür C₁-C₆-Alkylen; Yfür C₂-C₆-Alkylen; Zfür C₁-C₆-Alkylen oder eine Einfachbindung; kfür 1, 2, 3 oder 4; mfür 2 oder 3; nfür 0, 1 oder 2stehen kann, gegebenenfalls in Form der Racemate, der Enantiomeren, Diastereomeren und ihrer Gemische; jeweils als freie Basen oder als Säureadditionssalze, gegebenenfalls auch als quaternisierte Verbindungen.
2. Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia oder Ib nach
Anspruch 1, worin A und B Stickstoff oder A CH-Gruppe
und B Stickstoff;
R₁:Methyl, Methoxy und Cyclopropyl;
R₂:2-Chlorphenyl;
R:in 8-Stellung mit dem Ringsystem verknüpft, wobei
für die Gruppen (a) bis (g) gilt
bei (a): X gleich C₁-C₃-Alkylen
R₄ in der obigen Bedeutung, ausgenommen Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl;
bei (b): X gleich C₁-C₃-Alkylen,
R₅ gleich -NR₇R₈ mit R₇, R₈ gleich Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl;
oder R₇ gleich H und R₈ gleich
C₂-C₃-Alkylsubstituiert durch N-Morpholino oder 2,6-Dimethylmorpholino; oder R₅ gleich worin
E gleich O, N-Methyl, CH₂; dabei ist im Falle E gleich O, R₁₂ bevorzugt Methyl und k gleich 2, wobei die Methylgruppen sich in 2- und 6-Stellung befinden, während für E gleich CH₂ R₁₂ vor allem COOC₂H₅ ist;
bei (c): Y gleich C₁-C₃-Alkylen, R₆ Phthalimido oder NR₉R₁₀ und R₉/R₁₀ gleich H oder C₁-C₄-Alkyl oder NR₉R₁₀ gleich Morpholino, gegebenenfalls methylsubstituiert;
bei (d): Z eine Einfachbindung, R₄ in der obigen Bedeutung, ausgenommen Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl;
bei (e): Z eine Einfachbindung, R₅ NR₇R₈ mit R₇ gleich H, bei (f): Z eine Einfachbindung, ebenso D (n = O), R₁₃/R₁₄ Methyl, R₁₅/R₁₆ Wasserstoff,
bei (g): Z -CH₂- oder -CH₂-CH₂-bedeuten kann, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Entantiomeren, ihrer Diastereomeren und ihrer Gemische; jeweils als freie Basen oder als Säureadditionssalze, gegebenenfalls auch als quaternisierte Verbindungen
bei (a): X gleich C₁-C₃-Alkylen
R₄ in der obigen Bedeutung, ausgenommen Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl;
bei (b): X gleich C₁-C₃-Alkylen,
R₅ gleich -NR₇R₈ mit R₇, R₈ gleich Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl;
oder R₇ gleich H und R₈ gleich
C₂-C₃-Alkylsubstituiert durch N-Morpholino oder 2,6-Dimethylmorpholino; oder R₅ gleich worin
E gleich O, N-Methyl, CH₂; dabei ist im Falle E gleich O, R₁₂ bevorzugt Methyl und k gleich 2, wobei die Methylgruppen sich in 2- und 6-Stellung befinden, während für E gleich CH₂ R₁₂ vor allem COOC₂H₅ ist;
bei (c): Y gleich C₁-C₃-Alkylen, R₆ Phthalimido oder NR₉R₁₀ und R₉/R₁₀ gleich H oder C₁-C₄-Alkyl oder NR₉R₁₀ gleich Morpholino, gegebenenfalls methylsubstituiert;
bei (d): Z eine Einfachbindung, R₄ in der obigen Bedeutung, ausgenommen Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl;
bei (e): Z eine Einfachbindung, R₅ NR₇R₈ mit R₇ gleich H, bei (f): Z eine Einfachbindung, ebenso D (n = O), R₁₃/R₁₄ Methyl, R₁₅/R₁₆ Wasserstoff,
bei (g): Z -CH₂- oder -CH₂-CH₂-bedeuten kann, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Entantiomeren, ihrer Diastereomeren und ihrer Gemische; jeweils als freie Basen oder als Säureadditionssalze, gegebenenfalls auch als quaternisierte Verbindungen
3. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch
einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2
neben üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
4. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 bei
der Behandlung von Krankheiten, an denen PAF beteiligt
ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung für
die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen mit
PAF-antagonistischer Wirkung.
6. Methode zur Behandlung von Erkrankungen, an denen der
PAF beteiligt ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 verwendet.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß
Anspruch 1 oder 2 nach üblichen Methoden, dadurch
gekennzeichnet, daß man
- a) eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III umsetzt oder daß man
- b) eine Verbindung der Formel Ia, in der R für -O-X-COOH oder -Z-COOH bzw. ein reaktionsfähiges Derivat davon steht, mit Aminen der Formel VI oder VII oder mit Ammoniak umsetzt oder daß man
- c) eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel VIII umsetzt oder daß man
- d) eine Verbindung der Formel Ia, in der R für -O-Y-R′₆ steht, worin R₆ die Phthalimidogruppe bedeutet, einer Hydrazinolyse unterwirft. oder daß man
- e) eine Verbindung der Formel X mit einem bisfunktionalisierten Amin umsetzt oder daß man
- f) eine Verbindung der Formel Ia, in der R eine hydroxyfunktionalisierte Carbonsäureamidgruppe bedeutet, einem Ringschluß mit Thionylchlorid unterwirft und den Ringsauerstoff gewünschtenfalls anschließend gegen Schwefel austauscht oder daß man
- g) eine Verbindung der Formel Ia, worin R für -Z-CN oder -O-Y-CN steht, in das Imidoesterhydrochlorid umwandelt und dieses mit einem entsprechenden Diamin umsetzt oder daß man
- h) eine Verbindung der Formel Ia, in der R₁ H bedeutet, zu einer Verbindung mit R₁ gleich Halogen halogeniert oder daß man
- i) eine Verbindung der Formel Ia, in der R₁ Brom oder Chlor mit einem Alkoholat umsetzt oder daß man
- eine Verbindung der allgemeinen Formel II in
Gegenwart einer Base oder als Anion mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel
umsetzt
oder daß man - l) eine Verbindung der Formel Ia mit üblichen Mitteln zu entsprechenden Verbindungen Ib mit R₃ gleich H reduziert und gewünschtenfalls diese Verbindungen zu Verbindungen mit R₃ gleich Alkyl alkyliert oder daß man
- m) funktionalisierte Verbindungen aus Verbindungen der Formel Ib mit R gleich einem Rest der Gruppe (c) mit entsprechenden Reaktionspartnern umsetzt oder daß man
- n) den ankondensierten Imidazolo- oder Triazoloring durch Ringschlußreaktion erzeugt.
und daß man gewünschtenfalls erhaltene Produkte in etwa
vorliegende Enantiomere oder in diastereomere
Antipodenpaare auftrennt und/oder daß man zunächst
erhaltene Säureadditionssalze in freie Basen, zunächst
erhaltene Basen in Säureadditionssalze überführt.
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|---|---|---|---|
| DE19873724164 DE3724164A1 (de) | 1986-07-25 | 1987-07-22 | Neue 1,4-benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung |
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| DE19873724164 DE3724164A1 (de) | 1986-07-25 | 1987-07-22 | Neue 1,4-benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung |
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|---|---|
| DE3724164A1 true DE3724164A1 (de) | 1988-01-28 |
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