KR100838686B1 - 방출 ｐＨ 범위 및/또는 속도 제어 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (ⅰ) 화학식 (Ⅰ)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물; 및 (ⅱ) 수용성 고분자, 장용성 고분자, 수불용성 고분자 및 다공성 고분자로부터 선택되는 적어도 1종의 기제 및/또는 계면활성제를 함유하는, 방출 pH 영역 및/또는 방출속도 제어 조성물, 및 그의 제조방법을 제공한다:
Figure 112002041561216-pct00006

Description

방출 ｐＨ 범위 및/또는 속도 제어 조성물{Compositions controlling release pH range and/or speed}
본 발명은 궤양성 대장염, 크론병 등과 같은 염증성 장질환에 대한 치료효과를 최대한으로 끌어내는, 방출 pH 영역 및/또는 방출속도를 제어하는 조성물에 관한 것이다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물(이하 본 화합물이라고도 함)은 궤양성 대장염 및 크론병의 치료제로서 유용하다(WO98/11111):
Figure 112002041561216-pct00001
상기 식에서,
X는 할로겐이고, R1은 C1-C4알킬이며, R2는 C1-C 4알킬이고, a는 1-4의 정수이며, R3는 C1-C4알킬, C1-C4하이드록시알킬, C 1-C4알콕시, 임의로 치환체(들)를 갖는 페닐 또는 임의로 치환체(들)를 갖는 헤테로아릴이다.
염증성 장질환은 소장 상부로부터 대장까지의 중성 영역에서 발증하는 난치성의 장질환이다. 특히, 크론병은 십이지장부터 소장까지 관찰되고, 궤양성 대장염은 소화관 하부의 대장에서 발증한다. 본 발명자들은 동물실험을 이용한 다양한 실험을 통하여, 이들 질환에서 약물(화학식 (Ⅰ)의 화합물)이 소화관으로부터 혈중으로 흡수되는 것 보다 병변부에서 약물이 방출되어 염증 부위에 직접 작용하는 것이 더 중요하다는 것을 발견하였다.
그러나, 본 화합물은 난용성 화합물로서, 특히 중성 영역에서 현저히 낮은 용해도를 나타내어, 통상의 경구용 제제에서 본 화합물의 효과를 끌어내기 위하여 극히 높은 용량이 필요하다는 문제점이 있다. 따라서, 본 화합물의 효과를 저용량에서 최대한으로 발휘하기 위하여, 중성 영역에서의 약물 용출율을 증가시켜야 하고 병변부에서 약물을 방출시킬 필요가 있다.
일반적으로, 난용성 약물의 용출성을 개선시키기 위하여 약물의 미분말화, 용매화물의 형성, 고체 표면 흡착에 의한 표면적의 증가, 결정형의 변경(결정다형), 부형제와 혼합 분쇄, 고체 분산체 등과 같은 방법이 알려져 있다(JP-B-59-14446, JP-A-58-183615 등). 예를 들어, 그리세오풀빈의 용출성 등 은 그리세오풀빈을 수용성 고분자인 폴리에틸렌글리콜 고분자에 분산시켜 고체 분산체를 제조함으로써 개선되었다(J. Pharm. Sci., 60(9), 1281-1302(1971)). 또한, 폴리비닐피롤리돈과 설파티아졸의 고체 분산체(J. Pharm. Sci., 58(5), 538-549(1969)), 피속사졸 또는 설파메티졸과 폴리비닐피롤리돈의 고체 분산체(Chem. Pharm. Bull., 27(5), 1223-1230(1979)) 등이 보고되어 있다. 이들 선행 기술은 용출성을 개선시키고 생체이용률을 증가시키는 것을 목적으로 한다.
의약품은 유효성과 안전선이 보장되고, 사용 목적에 부응하는 다양한 특성이 요구된다. 그중에서도, 적절한 제형 설계에 의해 필요량의 약물을 목적 부위로 필요한 기간에 걸쳐 송달하기 위한 시스템(DDS라 함)에 대한 필요성이 크다. 본 발명은 조성물로부터 약물 방출속도를 제어함으로써, 염증성 장질환을 효과적으로 치료하는 것을 주목적으로 한다.
발명의 개시
본 발명자들은 소화관관강내의 중성 영역에서 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 용출성을 개선시키고 방출속도를 제어함으로써, 경구로 투여할 수 있는 고형 제제를 개발하기 위하여 예의 연구를 수행하였다. 그 결과, 본 발명자들은 본 화합물을 고분자(들)에 분산시킴으로써, 본 화합물의 중성 영역에서의 용출성을 개선시키고 약물의 방출속도를 임의로 제어할 수 있음을 발견하여, 염증성 장질환에 대한 치료효과를 최대한으로 끌어낼 수 있는 조성물을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 하기를 제공한다.
(1) (ⅰ) 화학식 (Ⅰ)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 그의 약제학적으 로 허용되는 염 또는 그의 수화물; 및 (ⅱ) 수용성 고분자, 장용성 고분자, 수불용성 고분자 및 다공성 고분자로부터 선택되는 적어도 1종의 기제를 함유하는, 방출 pH 영역 및/또는 방출속도 제어 조성물:
Figure 112002041561216-pct00002
상기 식에서,
X는 할로겐이고, R1은 C1-C4알킬이며, R2는 C1-C 4알킬이고, a는 1-4의 정수이며, R3는 C1-C4알킬, C1-C4하이드록시알킬, C 1-C4알콕시, 임의로 치환체(들)를 갖는 페닐 또는 임의로 치환체(들)를 갖는 헤테로아릴이다.
(2) 계면활성제를 추가로 함유하는, 방출 pH 영역 및/또는 방출속도 제어 조성물.
(3) 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물, 및 계면활성제를 포함하는, 방출 pH 영역 및/또는 방출속도 제어 조성물.
(4) 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)아 세트아미드인, (1)-(3)의 방출 pH 영역 및/또는 방출속도 제어 조성물.
(5) 소화관관강의 중성 영역에서의 염증성 질환의 치료제인, (1)-(4)중 어느 하나의 방출 pH 영역 및/또는 방출속도 제어 조성물.
(6) 염증성 질환이 궤양성 대장염 또는 크론병인, (5)의 방출 pH 영역 및/또는 방출속도 제어 조성물.
(7) 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물과, 고분자를 용매중에 용해 또는 분산시키고, 용매를 증발시키는 것을 포함하는, 방출 pH 영역 및/또는 방출속도 제어 조성물의 제조방법.
(8) 고분자가 수용성 고분자, 장용성 고분자, 수불용성 고분자 및 다공성 고분자로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종인, (7)의 방법.
(9) 계면활성제를 용매에 용해 또는 분산시키는 것을 추가로 포함하는, (7) 또는 (8)의 방법.
(10) 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물과 계면활성제를 용매중에 용해 또는 분산시키고, 용매를 증발시키는 것을 포함하는, 방출 pH 영역 및/또는 방출속도 제어 조성물의 제조방법.
(11) (7) 내지 (10)중 어느 하나의 방법에 의해 수득할 수 있는, 방출 pH 영역 및/또는 방출속도 제어 조성물.
(12) 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물을 용융시키고, 고분자를 용해 또는 분산시킨 후, 냉각 고화시키는 것을 포함하는, 방출 pH 영역 및/또는 방출속도 제어 조성물의 제조방법.
(13) 고분자가 수용성 고분자, 장용성 고분자, 수불용성 고분자 및 다공성 고분자로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종인, (12)의 방법.
(14) 계면활성제를 용융 산물에 용해 또는 분산시키는 것을 추가로 포함하는, (12) 또는 (13)의 방법.
(15) 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물을 용융시키고, 계면활성제를 용해 또는 분산시킨 후, 냉각 고화하는 것을 포함하는, 방출 pH 영역 및/또는 방출속도 제어 조성물의 제조방법.
(16) (12)-(15)중 어느 하나의 방법에 의해 수득할 수 있는 방출 pH 영역 및/또는 방출속도 제어 조성물.
도 1은 본 발명에 따른 방출 pH 영역 및/또는 방출속도 제어 조성물(실시예 1-3) 및 대조예의 일본 약전 제2 액에서의 용출거동을 나타낸다.
도 2는 본 발명에 따른 방출 pH 영역 및/또는 방출속도 제어 조성물(실시예 4, 5)의 일본 약전 제1 액에서의 용출거동을 나타낸다.
도 3은 본 발명에 따른 방출 pH 영역 및/또는 방출속도 제어 조성물(실시예 4, 5)의 일본 약전 제2 액에서의 용출거동을 나타내는 도면이다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
본 발명의 "방출 pH 영역 및/또는 방출속도 제어 조성물"은 고분자(들)에 분산된 화학식 (Ⅰ)에 의해 표시되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물(즉, 본 화합물)의 고체 분산체로서 제공되며, 이로써 본 화합물의 중 성 영역에서의 용출성의 개선 및 그의 방출속도의 자유로운 제어를 실현시킨다.
본 발명에 있어서, "방출 pH 영역 제어"는 본 화합물의 중성 pH 영역, 즉 약 pH 5-약 pH 9에서의 용출율을 본 발명의 것 이외의 제형의 용출율에 비해 유의하게 개선시키는 것, 바람직하게는 본 화합물이 산성 pH 영역 또는 약 pH 4 이하에서는 실질적으로 용출되지 않도록 용출율을 제어하는 것을 의미한다. 여기서 사용된, "실질적으로 용출되지 않음"은 치료효율이 손상될 정도로 약물이 용출되지 않는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, "방출속도 제어"는 제제로부터 본 화합물의 방출속도를 자유롭게 제어하고, 필요에 따라 본 화합물을 단시간내에 거의 100% 또는 지속적으로 점차 방출하도록 설계될 수 있음을 의미한다.
화학식 (Ⅰ)의 각 그룹의 예는 아래와 같다. X의 할로겐은 염소, 브롬, 불소 또는 요오드이고, 염소가 바람직하다.
R1, R2 및 R3의 C1-C4알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급 부틸 및 3급 부틸이며, 바람직하게는 메틸이다.
R3의 C1-C4하이드록시알킬은 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 4-하이드록시부틸 등이다.
R3의 C1-C4알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 등이다.
R3의 임의로 치환체(들)를 갖는 페닐은 할로겐(염소, 브롬, 불소 등), C1-C 4알킬(메틸, 에틸 등), 하이드록시, C1-C4하이드록시알킬(하이드록시메틸, 하이드록시에틸 등), 아미노 및 니트로로부터 1 또는 2개의 치환체를 가질 수 있는 페닐이고, 예를 들어 4-하이드록시페닐, 4-아미노페닐, 3-클로로페닐 등이다.
R3의 임의로 치환체(들)를 갖는 헤테로아릴은 할로겐(염소, 브롬, 불소 등), C1-C4알킬(메틸, 에틸 등), 하이드록시, 아미노, 니트로 및 C1-C 4알콕시(메톡시, 에톡시 등)로부터 1 또는 2개의 치환체를 가질 수 있는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 티에닐, 퓨릴 등이고, 예를 들어 3-피리딜, 2-메톡시-3-피리딜, 4-메톡시-3-피리딜 등이다.
본 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어 무기산(염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산 등) 또는 유기산(아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 아스코르브산 등)과의 산 부가염, 및 무기염기(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화아연, 수산화암모늄 등), 유기염기(메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디사이클로헥실아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리스-하이드록시메틸아미노메탄, 퀴닌, 구아닌, 신코닌 등) 또는 아미노산(라이신, 오르니틴, 아르기닌, 알라닌 등)과의 염을 포함한다. 본 발명의 목적으로 비추어, 염은 바람직하게는 무독성이다. 또한, 수화물(일수화물, 이수화물 등) 및 기타 용매화물도 포함된다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물은
(1) (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)아세트아미드,
(2) (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)아세트아미드 디하이드레이트,
(3) (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-메틸아세트아미드 1/4 하이드레이트,
(4) (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(2-하이드록시에틸)아세트아미드 1/4 하이드레이트,
(5) (S)-N-[(4-아미노페닐)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노 [3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]아세트아미드,
(6) (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(3-피리딜)아세트아미드 하이드로클로라이드,
(7) (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(2-메톡시-3-피리딜)아세트아미드,
(8) (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-메톡시-3-피리딜)아세트아미드,
(9) (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-메톡시아세트아미드 1/4 하이드레이트 등을 포함한다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물은 바람직하게는 (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)아세트아미드이며, 특히 그의 이수화물이 안정성 측면에서 가장 바람직하다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물은 WO98/11111에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물은 본 화합물과 고분자(들) 및/또는 계면활성제를 적당한 유기용매에 용해 또는 분산시킨 후, 유기용매를 통상의 방법에 따라 감압 또는 대기압하에 건조 증발시킴으로써 제조할 수 있다(용해법). 다르게는, 본 화합물을 용융점 초과의 온도로 가열한 후, 고분자(들) 및/또는 계면활성제를 그 안에 용해 또는 분산시키고, 혼합물을 급속 냉각시켜 조성물을 제조한다(용융법).
본 발명에서 사용된 "고분자"는 본 화합물과 배합되어 용출성을 개선시키고 본 화합물의 중성 영역에서의 방출속도를 제어할 수 있는 한, 특별히 제한되지 않는다. 바람직하게는, 장용성 고분자, 수불용성 고분자, 다공성 고분자 또는 수용성 고분자이고, 예를 들어 하기 고분자를 언급할 수 있다.
장용성 고분자로서, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 220824(HP50), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 220731(HP55), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 카복시메틸에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체 등을 예로 들 수 있고, 바람직하게는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 220824(HP50), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 220731(HP55), 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체가 바람직하다.
수용성 고분자로서, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 2208(메토로스 90SH), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 2906(메토로스 65SH), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 2910(메토로스 60SH), 카복시메틸에틸셀룰로스, 풀룰란, 덱스트린, 알긴산 나트륨, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 E, 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트 등을 예로 들 수 있다. 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 카복시메틸에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스가 바람직하다.
수불용성 고분자로서, 에틸셀룰로스, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드 공중합체, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 카복시메틸셀룰로스 나트륨(카멜로스 나트륨), 저치환된 하이드록시프로필셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 아카시아, 트라가칸트, 프로필렌글리콜 알기네이트, 아가 분말, 젤라틴, 전분, 부분적으로 예비젤라틴화된 전분, 오일, 포스포리피드(레시틴), 글루코만난 등을 예로 들 수 있다. 바람직하게는, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸셀룰로스, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸 메타크릴레이트 클로라이드 공중합체를 예로 들 수 있다.
다공성 고분자로서, 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 디마그네슘 알루미노실리케이트, 마그네슘 비스무스 알루미노실리케이트, 하이드로탈사이트, 규산알루미늄, 건조 수산화알루미늄 겔, 산화마그네슘, 경질 무수 규산, 특수 규산칼슘 등을 예로 들 수 있다. 바람직하게는, 경질 무수 규산, 특수 규산칼슘 및 마그네슘 알루미노메타실리케이트를 예로 들 수 있다.
상기한 각각의 고분자는 단독 또는 필요한 경우, 그들을 2종 이상 혼합 사용할 수 있다.
본 화합물과 고분자(들)의 혼합비율은 중성 영역에서 본 화합물의 용출성을 개선시킬 수 있는 한 특별히 제한되지 아니하며, 고분자의 종류, 사용 목적, 막의 성질 등에 따라 변화한다. 일반적으로 0.1-999, 바람직하게는 0.2-500, 더욱 바람직하게는 0.5-50의 고분자가 본 화합물 1에 대해 적당하다.
또한, 상기한 고분자(들)를 계면활성제와 배합하는 것이 가능하다. 계면활성제와의 배합 사용에 의해, 본 화합물의 방출속도를 증가시킬 수 있다. 본 발명에서 사용되는 계면활성제는 예를 들어 폴리소르베이트(40, 60, 65, 80), 황산라우릴나트륨, 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 등이다. 바람직하게는, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유가 사용된다.
본 발명의 조성물로부터의 본 화합물의 방출속도는 고분자와 계면활성제를 배합하거나, 본 화합물과 그들의 혼합비율을 조정하는 등에 의해 제어될 수 있다. 당업자는 사용 목적에 따라 바람직한 고분자와 계면활성제 및 그들의 혼합비율을 쉽게 결정할 수 있다. 예를 들어, 본 화합물이 십이지장 근처로부터 소장 상부까 지 국소적으로 유효해야만 하는 경우, 계면활성제의 배합 사용이 단시간내에 거의 100% 용출율을 제공한다. 반대로, 소장으로부터 대장까지에 걸쳐 약물의 지속 방출을 원하는 경우, 고분자로서 수불용성 분자를 배합하거나, 본 화합물에 대하여 첨가하는 고분자의 양을 증가/감소시킴으로써 쉽게 제어할 수 있다.
본 발명의 조성물은 본 화합물 및 계면활성제를 함유하는 조성물로서 제조될 수 있다. 계면활성제는 중성 pH 영역에서 본 화합물의 용출성과 용출율을 개선시킨다. 이 경우, 산성 pH 영역에서의 용출은 지속 방출 코팅(에틸셀룰로스, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드 공중합체 등) 또는 장용성 코팅(하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트(HP55), 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체 등)을 갖는 장용성 제제 형태의 조성물을 사용함으로써 억제된다.
유기용매를 본 발명의 조성물 제조를 위해 사용하는 경우, 본 화합물을 용해시키고 "본 화합물의 방출 pH 영역 및/또는 방출 속도를 제어"하는 고분자 및 계면활성제의 성질에 좋지 않은 영향을 나타내지 않는 한 어떠한 제한도 없다. 예를 들어, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄 등을 사용한다.
처리 온도, 처리 시간 등과 같은 용해법의 조작 조건은 사용하는 화합물, 용매 등에 의해 변화하지만, 일반적으로 상온 내지 200 ℃ 온도에서 수분 내지 수십 시간의 조건이 사용된다.
반면, 본 발명의 조성물을 용융법에 의해 제조하는 경우, 사용하는 중합체와 계면활성제는 본 화합물의 용융점에서 "본 화합물의 방출 pH 영역 및/또는 방출속 도를 제어하는" 성질을 유지할 수 있어야만 한다.
상기한 바와 같이 수득된, 본 화합물의 고체 분산체는 그 자체로 사용될 수 있지만, 공지된 제조방법에 의해 세립, 과립, 정제, 캡슐 등과 같은 경구투여용 제제로 일반적으로 알려진 다양한 제형으로 제형화될 수 있다. 필요한 경우, 착색제, 교미제, 부형제(예를 들어, 락토스, 슈크로스, 전분, 결정형 셀룰로스 등), 붕해제(예를 들어, 저치환 하이드록시프로필셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 나트륨 카복시메틸 전분 등), 활택제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트 등), 가소제(트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌글리콜 등), pH 조정제(시트르산, 아스코르브산, 마그네슘 알루미노메타실리케이트 등) 등과 같은 적당한 첨가제를 첨가할 수 있다. 이들 첨가제는 유기용매(또는 용융된 본 화합물) 또는 본 화합물의 고체 분산체에 첨가될 수 있다.
본 발명의 조성물은 소화관 관강의 중성 영역에서의 본 화합물의 용출율을 개선시킬 수 있고 산성 영역에서는 실질적으로 용해되지 아니하므로(따라서 경구투여시 위에서의 본 화합물의 용출을 방지할 수 있다) 중성 영역, 또는 소장 상부로부터 대장까지의 영역에서 염증성 질환의 치료를 위한 경구투여용 제제로서 유용하다. 특히, 본 발명의 조성물은 그러한 영역에서 현저하게 나타나는 궤양성 대장염, 크론병 등과 같은 염증성 장질환의 치료를 위해 효과적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 경구 제제의 용량은 질환의 종류 및 중증도, 환자의 약물 수용성, 체중 및 연령 등에 따라 변화할 수 있지만, 일반적으로 성인에 대해 하루에 본 화합물의 양으로 약 0.1-약 10 ㎎/㎏이고, 이 용량을 1 회 또는 수 회에 나누어 투여할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예, 대조예 및 시험예를 참고하여 상세히 설명하지만, 이들은 제한적인 것으로 해석되어서는 안된다. 하기 시험예에서, (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)아세트아미드 디하이드레이트를 본 화합물로서 사용하였다. 하기에서, 이 화합물을 "화합물 A"라 한다.
실시예 1
화합물 A(1.074 g, 무수물 환산 1 g)와 폴리비닐피롤리돈(1 g 또는 5 g, 상품명: Kolidon; BASF 제조)을 에탄올에 용해시키고 로터리 증발기를 이용하여 감압하에 유기용매를 증발시켰다. 얻어진 고체를 분쇄하여 세립 (a) 또는 (b)를 얻었다.
(a) --- 화합물 A:폴리비닐피롤리돈 = 1:1
(b) --- 화합물 A:폴리비닐피롤리돈 = 1:5
실시예 2
화합물 A(1.074 g, 무수물 환산 1 g)와 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유(5 g 상품명: HCO-60; 니혼써펙턴트 고교(주) 제조)을 에탄올에 용해시키고 혼합물을 특수 규산칼슘(1 g, 상품명: FLORITE RE; 에이사이(주) 제조)에 흡착시켜 산제를 얻었다.
실시예 3
화합물 A(1.074 g, 무수물 환산 1 g)를 에탄올에 용해시키고 혼합물을 특수 규산칼슘(1 g, 상품명: FLORITE RE; 에이사이(주) 제조)에 흡착시켜 산제를 얻었다.
실시예 4
화합물 A(13. 5 g)와 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 200731(37.5 g 상품명: HP-55; 신에츠카가쿠(주) 제조)을 에탄올과 아세톤에 용해시켰다. 혼합물을 교반 조립기에서 락토스(51.5 g), 옥수수 전분(29.25 g) 및 결정성 셀룰로스(60.0 g)로 조립하였다. 저치환 하이드록시프로필셀룰로스(60 g, 상품명, L-HPC; 신에츠카가쿠(주) 제조) 및 마그네슘 스테아레이트(1.5 g)를 혼합한 후, 혼합물을 정제기를 사용하여 타정하여 직경 7.0 ㎜, 중량 120 ㎎의 정제를 얻었다.
실시예 5
화합물 A(25 g), 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드 공중합체(20 g, Eudragit RS, Rohm 제조), 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체(80 g, Eudragit L100-55, Rohm 제조), 트리에틸시트레이트(12.5 g, CITROFLEX 2, SC-60, 추가이 보우에키), 마그네슘 알루미노메타실리케이트(25 g, 뉴실린 FH2, 후지 카가쿠 고교(주) 제조) 및 탈크(350 g)를 물과 에탄올의 혼합물에 용해 및/또는 분산시켰다. 원심운동 유동층 조립기를 사 용하여 혼합물을 슈크로스-전분 구상 과립에 적용하여 과립을 얻었다.
대조예 1
화합물 A(1 g)와 락토스(9 g)를 몰타르에서 혼합하여 10% 분말 혼합물을 얻었다.
시험예 1: 용출시험
실시예 1-3에서 얻은 조성물과 대조예 1에서 얻은 분말 혼합물에 함유된 화합물 A의 용출성을 일본 약전 제2 액(pH 6.8)에서 통상의 방법에 따라 평가하였다. 즉, 실시예 1-3 및 대조예 1의 각각의 샘플(10 ㎎의 화합물 A를 함유하는 상응하는 양)을 일본 약전 제2 액(900 ㎖)에 가하고 용출 시험 용액을 37 ℃에서 경시적으로 채취하였다. 화인 필터(공경 5 ㎛: 토야마 산교(주) 제조)를 사용하여, 시험 용액을 여과하고 여액중에 용해된 화합물 A의 양을 분광광도계로 측정하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다.
그 결과, 용출율은 대조예 1에서 360 분후에도 25%였다. 반면, 고분자와의 배합에 의해 360 분후에 50% 이상의 용출율을 얻었다. 실시예 1의 결과로부터, 고분자의 혼합비율이 증가할수록 방출속도가 높아지는 것이 확인되었으며, 실시예 2 및 3의 비교로부터, 계면활성제, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유의 첨가가 30 분내에 약물의 100% 방출을 유도하였음을 확인하였다.
시험예 2: 용출시험
실시예 4 및 5에서 얻은 조성물의 용출성을 일본 약전 제1 액(pH 1.2) 및 제2 액(pH 6.8)에서 통상의 방법에 따라 평가하였다. 즉, 실시예 4 및 5의 각각의 샘플(5 ㎎의 화합물 A를 함유하는 상응하는 양)을 용출 시험 용액(900 ㎖)에 가하였다. 용출 시험 용액을 37 ℃에서 경시적으로 채취하였다. 화인 필터(공경 5 ㎛: 토야마 산교(주) 제조)를 사용하여, 시험 용액을 여과하고 여액중에 용해된 화합물 A의 양을 분광광도계로 측정하였다. 그 결과를 도 2 및 3에 나타내었다.
도 2의 결과가 나타내듯이, 실시예 4 및 5는 pH 1.2 용액에서 용출되지 않는 것으로 밝혀졌다. 이것은 약물이 염증성 질환을 나타내지 않는 위에서는 거의 용출되지 않도록 설계되었음을 의미한다. 반면, 도 3에 나타낸 바와 같이, 약물은 pH 6.8 용액에서 서서히 용출되고 75% 이상의 용출율을 360 분후에 얻었다.
시험예 3: TNBS-유도된 랫트 장염 모델에서 치료효과
실시예 1-3 및 대조예 1의 각각의 샘플(10 ㎎의 화합물 A를 함유하는 상응하는 양)의 효능을 염증성 장질환의 실험 동물 모델로서 널리 사용되는 트리니트로벤젠설폰산(TNBS)-유도된 랫트 장염 모델(n=7-8)을 사용하여 확인하였다. 즉, 통상의 방법에 따라, TNBS를 랫트 항문으로부터 7 ㎝에 주사하여 장염을 발증시켰다. 항-염증 효과를 염증병변부로의 백혈구 침윤의 지표인 미엘로퍼옥시다제(MPO) 활성을 측정하여 평가하였다. TNBS 단독 투여군에 대한 통계학적 차이를 평가하기 위한 분석을 던넷(Dunnett) 방법에 의해 수행하였다.
Figure 112002041561216-pct00003
염증성 병변부 근처 투여 결과(장 투여), 대조예 1에 비해 개선된 용해도를 나타내는, 방출 pH 영역 및 방출속도를 제어하기 위한 실시예 1-3의 조성물은 대조예 1의 약 1/10 투여량으로 MPO 활성 증가를 유의하게 억제시켰다. 실시예 1-3의 방출속도 차이에 대한 영향은 발견되지 않았다(표 1).
표에서, 실시예 1 제제의 비율은 화합물 A와 폴리비닐피롤리돈의 혼합비율이다.
Figure 112002041561216-pct00004
NS: 통계학적 차이가 없음
반면, 경구투여 결과, 최고의 용출성과 최고의 방출속도를 나타내었던 실시 예 2의 항염증 효과는 다른 방출속도 제어 조성물에 비해 미약하였다. 방출속도를 지속적인 것으로 제어함으로써, 효과는 개선되었다(표 2).
본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물과 수용성 고분자, 장용성 고분자, 수불용성 고분자 또는 다공성 고분자, 및/또는 계면활성제를 배합하여, 소화관에서 상기 화합물의 용출성과 방출속도를 임의로 제어할 수 있는 방출 제어 조성물을 제공한다. 이 기술을 이용하여, 저용량에서 최대의 항-염증 효과의 발현이 궤양성 대장염 및 크론병을 갖는 표적 기관에서 가능해졌다. 따라서, 본 조성물은 상기 질환의 치료를 위한 경구투여용 제제로서 유용하다.
이 출원은 일본 특허출원 제2000-182293호를 기초로 하며, 그 내용 전체를 참조로서 인용한다.
여기에 인용된 특허 및 특허출원을 포함하는 참조문헌은 전체로서 그들이 여기에 개시된 정도로 참조로서 인용된다.

Claims (45)

  1. (ⅰ) 화학식 (Ⅰ)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물; 및 (ⅱ) 수용성 고분자, 장용성 고분자, 수불용성 고분자 및 다공성 고분자로부터 선택되는 적어도 1종의 기제를 함유하는, 고체분산체인 방출 pH 영역 또는 방출속도 제어 조성물:
    Figure 112007060406647-pct00010
    상기 식에서,
    X는 할로겐이고, R1은 C1-C4알킬이며, R2는 C1-C4알킬이고, a는 1-4의 정수이며,
    R3는 C1-C4알킬; C1-C4하이드록시알킬; C1-C4알콕시; 할로겐, C1-C4알킬, 하이드록시, C1-C4하이드록시알킬, 아미노 및 니트로로 구성된 그룹중에서 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐; 또는 할로겐, C1-C4알킬, 하이드록시, 아미노, 니트로, 및 C1-C4알콕시로 구성된 그룹중에서 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 제1항에 있어서, 기제가 장용성 고분자 및 수불용성 고분자로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종인 방출 pH 영역 또는 방출속도 제어 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 계면활성제를 추가로 함유하는 방출 pH 영역 또는 방출속도 제어 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)아세트아미드인 방출 pH 영역 또는 방출속도 제어 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 소화관관강의 중성 영역에서의 염증성 질환의 치료제인 방출 pH 영역 또는 방출속도 제어 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 염증성 질환이 궤양성 대장염 또는 크론병인 방출 pH 영역 또는 방출속도 제어 조성물.
  22. 삭제
  23. 제1항의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물, 및 계면활성제를 포함하는, 고체분산체인 방출 pH 영역 또는 방출속도 제어 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a] [1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)아세트아미드인 방출 pH 영역 또는 방출속도 제어 조성물.
  25. 제23항에 있어서, 소화관관강의 중성 영역에서의 염증성 질환의 치료제인 방출 pH 영역 또는 방출속도 제어 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 염증성 질환이 궤양성 대장염 또는 크론병인 방출 pH 영역 또는 방출속도 제어 조성물.
  27. 제23항에 있어서, 고체 분산체인 방출 pH 영역 또는 방출속도 제어 조성물.
  28. 제1항의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물과 고분자를 용매중에 용해 또는 분산시키고, 용매를 증발시키는 것을 포함하는, 고체분산체인 방출 pH 영역 또는 방출속도 제어 조성물의 제조방법.
  29. 제28항에 있어서, 고분자가 수용성 고분자, 장용성 고분자, 수불용성 고분자 및 다공성 고분자로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종인 방법.
  30. 제28항에 있어서, 고분자가 장용성 고분자 및 수불용성 고분자로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종인 방법.
  31. 제28항에 있어서, 계면활성제를 용매에 용해 또는 분산시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  32. 제1항의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물과 계면활성제를 용매중에 용해 또는 분산시키고, 용매를 증발시키는 것을 포함하는, 고체분산체인 방출 pH 영역 또는 방출속도 제어 조성물의 제조방법.
  33. 제28항의 방법에 의해 수득할 수 있는, 고체분산체인 방출 pH 영역 또는 방출속도 제어 조성물.
  34. 삭제
  35. 제32항의 방법에 의해 수득할 수 있는, 고체분산체인 방출 pH 영역 또는 방출속도 제어 조성물.
  36. 삭제
  37. 제1항의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물을 용융시키고, 고분자를 용해 또는 분산시킨 후, 냉각 고화시키는 것을 포함하는, 고체분산체인 방출 pH 영역 또는 방출속도 제어 조성물의 제조방법.
  38. 제37항에 있어서, 고분자가 수용성 고분자, 장용성 고분자, 수불용성 고분자 및 다공성 고분자로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종인 방법.
  39. 제37항에 있어서, 고분자가 장용성 고분자 및 수불용성 고분자로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종인 방법.
  40. 제37항에 있어서, 계면활성제를 용융 산물에 용해 또는 분산시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  41. 제1항의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물을 용융시키고, 계면활성제를 용해 또는 분산시킨 후, 냉각 고화하는 것을 포함하는, 고체분산체인 방출 pH 영역 또는 방출속도 제어 조성물의 제조방법.
  42. 제37항의 방법에 의해 수득할 수 있는 고체분산체인 방출 pH 영역 또는 방출속도 제어 조성물.
  43. 삭제
  44. 제41항의 방법에 의해 수득할 수 있는, 고체분산체인 방출 pH 영역 또는 방출속도 제어 조성물.
  45. 삭제
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