CN113194952A

CN113194952A - Hdm2-p53相互作用抑制剂和bcl2抑制剂的组合及其治疗癌症的用途

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Publication number: CN113194952A
Application number: CN201980083690.2A
Authority: CN
Inventors: N·格雷罗; E·哈利洛维奇; A·朱利翁; C·麦勒; 王幼真
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2018-12-20
Filing date: 2019-12-18
Publication date: 2021-07-30
Also published as: AU2019402151A1; EP3898686A1; CA3123356A1; JP2022514280A; KR20210106491A; IL283859A; AU2019400980A1; KR20210106483A; CA3123377A1; AU2023200038A1; US20220281970A1; CN113195539A; AU2019402151B2; EP4249513A3; MX2021007391A; JP2022513255A; WO2020128892A1; WO2020128894A1; EP4249513A2; US20210386763A1

Abstract

本发明涉及HDM2‑p53相互作用抑制剂药物(S)‑5‑(5‑氯‑1‑甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑吡啶‑3‑基)‑6‑(4‑氯‑苯基)‑2‑(2,4‑二甲氧基‑嘧啶‑5‑基)‑1‑异丙基‑5,6‑二氢‑1H‑吡咯并[3,4‑d]咪唑‑4‑酮[HDM201]和BCL2抑制剂4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑[(3‑硝基‑4‑{[(噁烷‑4基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]‑2‑[(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基)氧基]苯甲酰胺[维奈托克]的组合。本发明进一步涉及所述组合在癌症、特别是血液肿瘤的治疗中的用途。本发明进一步涉及此组合癌症治疗的剂量和给药方案。

Description

HDM2-P53相互作用抑制剂和BCL2抑制剂的组合及其治疗癌症的用途

技术领域

本发明涉及HDM2-p53相互作用抑制剂药物(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮[HDM201]和BCL2抑制剂4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(噁烷-4基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-[(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]苯甲酰胺[维奈托克]的组合。本发明进一步涉及所述组合在癌症、特别是血液肿瘤的治疗中的用途。本发明进一步涉及此组合癌症治疗的剂量和给药方案。

背景技术

HDM201

p53被许多潜在的致瘤过程(包括异常生长信号、DNA损伤、紫外线、和蛋白激酶抑制剂(Millard M等人Curr Pharm Design[当前药物设计]2011；17:536–559))诱导和激活，并调节控制细胞生长停滞、DNA修复、细胞凋亡和血管生成的基因(Bullock AN和FershtAR.Nat Rev Cancer[癌症自然评论]2001；1:68–76；Vogelstein B等人Nature Education[自然教育]2010；3(9):6)。

人类双微体-2(Human Double Minute-2；HDM2)是p53的最重要的调节剂之一。人类双微体-2直接结合至p53，从而抑制p53转活化，且随后引导p53进行细胞质降解(Zhang Y等人Nucleic Acid Res[核酸研究]2010；38:6544-6554)。

p53是人类癌症中最常见的失活蛋白之一，经由TP53基因的直接突变(在约50％的所有人类癌症中发现)(Vogelstein,B等人Nature[自然]2000；408:307-310)或经由抑制性机制(如HDM2的过表达)(Zhao Y等人BioDiscovery[生物发现]2013；8:4)而失活。

已显示HDM2-p53相互作用的强效选择性抑制剂(亦称为HDM2抑制剂或MDM2抑制剂，例如NVP-HDM201(在本文称为HDM201))在临床前细胞及活体内模型中恢复p53功能(Holzer P等人在AACR2016提供的海报,摘要编号4855,Holzer P,Chimia[化学]2017,71(10),716-721)。HDM2抑制剂HDM201，即(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，以及制备它的方法披露于例如WO2013/111105中。

针对HDM2抑制剂描述了不同给药方案且在临床研究中对其进行测试。例如，US2013/0245089披露治疗患有癌症的患者的方法，其是通过向患者施用约800mg/天至约3000mg/天的量的4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸持续28天治疗周期的至多约7天(在第1-7天)的施用期、然后约21天至约23天的停药期来实施。

B.Higgins等人在2014年5月的Clinical Cancer Research[临床癌症研究]中的论文(Higgins B.等人,Preclinical Optimisation of MDM2Antagonist Scheduling forCancer Treatment by Using a Model-Based Approach[通过使用基于模型的方法对MDM2拮抗剂癌症治疗计划的临床前优化].Clin Cancer Research[临床癌症研究]2014；20:3742-3752)披露了28天周期时间表，其中将RG7388每周施用一次，三次之后停药13天(28天周期时间表)，或其中将药物在28天时间表中连续施用5天。

HDM2抑制剂的其他给药方案，例如间歇性高剂量方案和延长的低剂量方案披露于WO 2015/198266、WO 2018/092020和WO 2018/178925中。

然而，在后期治疗周期中长期血小板耗竭和/或对骨髓母细胞的抗病性限制药物作用是在涉及HMD2抑制剂的疗法中的普遍挑战。因此，仍然需要优化这些抗癌药物的剂量和方案以使不良作用最小化。

维奈托克

维奈托克是B细胞淋巴瘤(BCL)-2(一种抗凋亡蛋白)的有效的选择性抑制剂。维奈托克直接与BCL-2的BH3结合凹槽结合，取代含有BH3基序的促凋亡蛋白(如BIM)，以启动线粒体外膜透化作用(MOMP)、胱天蛋白酶激活、和程序性细胞死亡。Bcl-2是Bcl-2蛋白家族的抗凋亡蛋白，包括Mcl-1和Bcl-xL等。Bcl-2(如Mcl-1和Bcl-xL)可以结合促凋亡效应分子(如Bax/Bak)并阻止其寡聚化和在线粒体膜上形成跨膜孔。通过这样做，Bcl-2阻止细胞色素C的释放，从而阻止胱天蛋白酶的激活并随后抑制细胞凋亡。细胞凋亡的逃逸是癌症的标志之一，因此抗凋亡蛋白，如Bcl-2(这种逃逸的促进剂)代表有力的治疗靶标(Certo等人2006)。维奈托克是高度选择性的Bcl-2口服生物可利用的小分子抑制剂，其在Bcl-2依赖性白血病和淋巴瘤细胞系中显示活性(Souers等人2013)。维奈托克在体外和小鼠异种移植模型中均诱导AML/MDS细胞系(原发性AML/MDS受试者样品)中的凋亡细胞死亡(Pan等人2014)。

维奈托克单一疗法已被FDA批准用于治疗存在或不存在17p缺失的CLL/SLL(慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤)，接受过至少一种先前疗法[维奈托克US PI]。在欧洲，维奈托克已被EMA批准用于在不适合B细胞受体通路抑制剂或B细胞受体通路抑制剂失败的成年受试者中治疗存在17p缺失或TP53突变的CLL；用于在化学免疫疗法和B细胞受体通路抑制剂均失败的成年受试者中治疗不存在17p缺失或TP53突变的CLL[维奈托克EUSmPC]。

在AML/MDS的I/II期和III期临床试验中，在不适合标准诱导化疗或复发/难治性以及高风险MDS的AML受试者中，在单一疗法以及与标准护理和/或靶向疗法组合中，研究维奈托克([NCT01994837]、[NCT02670044]、[NCT03214562]、[NCT02287233]、[NCT03069352]、[NCT02993523]、[NCT02966782]、[NCT02942290]、和[NCT03404193])。

维奈托克作为单一疗法具有适度的活性，其中在R/R或不适合化疗的AML受试者中CR/CRi率为19％(6/32受试者)(Konopleva等人2016)。

在与去甲基化剂或低剂量阿糖胞苷(LDAC)的组合中，在不适合化疗的AML受试者中，报告CR/CRi率为59％-62％。

组合

癌症单一疗法通常会受到缺乏持续的疗效和/或安全性问题影响。基于显示协同效应的组合配偶体的组合癌症疗法提供了基本上提高的长期疗效和改善的安全性的优势。因此，仍然希望研究抗癌药物组合。

发明内容

发现了用于癌症治疗的新颖的组合：HDM2-p53相互作用抑制剂药物HDM201和BCL2抑制剂维奈托克。

进一步发现了，一种给药方案特别可用于将HDM2抑制剂HDM201与维奈托克组合以治疗血液肿瘤。

具体地，本发明分别单独地或组合地提供以下方面、有利特征和具体实施例，如下列实施例所列：

1.一种HDM2-p53相互作用抑制剂药物(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮[HDM201]或其药学上可接受的非共价衍生物(包括盐、溶剂化物、水合物、复合物、共晶体)和BCL2抑制剂4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(噁烷-4基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-[(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]苯甲酰胺[维奈托克]或其药学上可接受的非共价衍生物(包括盐、溶剂化物、水合物、复合物、共晶体)的组合。

2.如实施例1所述的组合，用于在癌症的治疗中使用。

3.如实施例2所述的用于在癌症的治疗中使用的组合，其中所述癌症是血液肿瘤。

4.如实施例3所述的用于在癌症的治疗中使用的组合，其中所述血液肿瘤是急性骨髓性白血病(AML)、优选复发/难治性AML、或一线(1L)AML(包括初发和继发性AML两者)。

5.如实施例3所述的用于在癌症的治疗中使用的组合，其中所述血液肿瘤是骨髓增生异常综合征(MDS)、优选高风险MDS(包括根据rIPSS(修订的国际预后评分***)的高风险和极高风险MDS)。

6.如实施例2至5中任一项所述的用于在癌症的治疗中使用的组合，其中所述癌症是TP53野生型肿瘤。

7.如实施例3至6中任一项所述的用于在癌症的治疗中使用的组合，

其中将HDM201在28天治疗周期的前3至7天中的每一天、优选前4至6天中的每一天、更优选前5天中的每一天施用；

其中所述HDM201治疗由至少三个28天治疗周期组成，

其中第一和第二治疗周期(即诱导周期)的HDM201每日药物剂量为50mg至100mg、优选50mg至80mg、更优选60mg至80mg、甚至更优选60mg，并且第三和任何后续治疗周期(即巩固周期)的每日HDM201剂量为10mg至45mg、优选20mg至40mg、更优选30mg至40mg、甚至更优选40mg。

8.如实施例3至6中任一项所述的用于在癌症的治疗中使用的组合，

其中将HDM201在28天治疗周期的前5天中的每一天施用，

其中所述HDM201治疗由至少三个28天治疗周期组成，并且

其中所述诱导周期(周期1和2)的每日HDM201剂量是60mg至80mg，并且其中所述巩固周期(周期3和后续周期)的每日HDM201剂量是40mg。

9.如实施例3至8中任一项所述的用于在癌症的治疗中使用的组合，

其中将维奈托克以20mg至1000mg、优选50mg至600mg、更优选300mg至600mg、甚至更优选400mg至600mg、甚至更优选400mg或600mg的每日剂量施用。

10.如实施例3至6中任一项所述的用于在癌症的治疗中使用的组合，

其中将HDM201在28天治疗周期的前5天中的每一天施用，其中所述HDM201治疗由至少三个28天治疗周期组成，其中所述诱导周期(周期1和2)的每日HDM201剂量是60mg至80mg，并且其中所述巩固周期(周期3和后续周期)的每日HDM201剂量是40mg，并且

其中将维奈托克以400mg或600mg的每日剂量施用。

11.如前述实施例中任一项所述的组合或用于在癌症的治疗中使用的组合，其中HDM201以非共价衍生物的形式存在，所述非共价衍生物优选地选自由盐、溶剂化物、水合物、复合物和共晶体组成的组，所述非共价衍生物更优选地为共晶体、甚至更优选地以琥珀酸共晶体的形式存在、甚至更优选以1:1(摩尔比)琥珀酸:HDM201共晶体的形式存在。

12.如前述实施例中任一项所述的组合或用于在癌症的治疗中使用的组合，其中所述组合进一步包含一种或多种其他抗癌剂，所述一种或多种抗癌剂优选地选自：免疫肿瘤药物(例如PD-1[例如PDR001(诺华公司(Novartis)，INN斯巴达单抗(Spartalizumab))]、PD-L1、LAG-3、TIM-3[例如MBG453(诺华公司)]、GTIR、TGF-β、IL15抑制剂)、FLT3抑制剂(例如吉特瑞尼(gilterinib)、奎扎替尼(quizartinib)、米哚妥林(midostaurin))、BCL2抑制剂(例如纳威托克(navitoclax)、维奈托克(venetoclax))、其他HDM2抑制剂(例如依达奴林(idasanutlin)、AMG232、DS-3032B、ALRN6924/ATSP7041)、低甲基化剂(HMA)(例如维达扎(Vidaza)[氮杂胞苷、5-氮杂胞苷]、达克金[地西他滨]、呱西他滨(guadecitabine))、蒽环类(例如去甲氧基柔红霉素、道诺霉素、阿霉素、表柔比星、红比霉素)；抗CD33抗体(例如麦罗塔[吉托珠单抗]、瓦托西单抗(vadastuximab))和其他药剂(例如AraC[阿糖胞苷、阿糖胞嘧啶(aracytine)])。

13.如前述实施例中任一项所述的组合或用于在癌症的治疗中使用的组合，其中所述组合进一步包含一种或多种其他抗癌剂，所述一种或多种抗癌剂优选地选自：阿糖胞苷(Ara-C)、蒽环类、道诺霉素、去甲氧基柔红霉素、红比霉素、伊达比星(idamycin)、米哚妥林、和氮杂胞苷。

本发明的组合疗法提供了基本上提高的长期疗效和改善的安全性的优势。

如上文所述的本发明的给药方案提供3/4级血小板减少症的高度有利的治疗指数、低发病率，同时达成治疗上相关的暴露、p53路径活化(GDF-15上调)和临床活性。

具体地，如上文所述的本发明的给药方案在前两个治疗周期内提供了良好的骨髓(BM)母细胞反应，同时在后续的治疗周期(周期3和后续周期)中有效地管控了安全性，参见图3变体2和图6至图7。

附图说明

在下文中，参照附图详细描述本发明，在附图中：

图1示出了来自临床研究CHDM201X2101的单独血小板(PLT)曲线的实例(方案2C，即d1-7q28d，45mg)。

图2示出了给药方案2C(d1-d7q28d，采用每日剂量45mg HDM201)对PLT曲线的影响有限且无恢复。长期血小板耗竭，PLT(G/L)与时间(d)的关系，中位数和四分位差。图2进一步示出了给药方案对母细胞动力学的影响：采用45mg HDM201的每日剂量的2C方案实现了良好的BM母细胞耗竭。早且低的最低点。BM母细胞(％)与时间(d)的关系。

图3示出了方案2C变体1、2和3的模拟曲线。变体1：60mg(4个周期)；变体2：60mg(2个周期)→30mg(2个周期)；变体3：60mg(2个周期)→0。变体2至变体3提供一个或多个剂量，以在前2个周期内最大化BM母细胞反应，同时在后续周期(周期3和周期4)中管控安全性。

图4-图7示出了来自一个或多个HDM201X2101剂量的血小板(PLT)和骨髓(BM)母细胞度量的模拟，以在前2个周期内最大化BM母细胞反应，同时在后续周期(周期3-5)中管控安全性

图8：HDM201和维奈托克组合的抗白血病作用的总结：

在AML患者衍生的原位模型中，HDM201增强了选择性Bcl-2抑制剂维奈托克的抗肿瘤活性。将NVP-HDM201以20mg/kg、每周一次的给药日3次，作为单一药剂口服施用或与维奈托克(ABT-199)(100mg/kg，每日一次，每周5次)组合口服施用，持续14天。初始组大小：5只动物。

(A)将平均白血病负荷表示为每个治疗组的外周血中的CD45+细胞，针对14天治疗期的时间绘制。

(B)脾脏中白血病密度的脾脏重量和IHC染色。使用针对IDH1R132H突变型蛋白的抗人IDH1小鼠单克隆初级Ab的IHC分析。

在图(A)和(B)中，线和点的顺序遵循图例中的顺序(从上到下，从左到右)。

图9：与维奈托克组合的HDM201的剂量滴定：

施用较低剂量的HDM201可以减轻组合对血小板的作用，同时仍保持抗肿瘤活性。将NVP-HDM201以5mg/kg、10mg/kg和20mg/kg、每周一次的给药日3次，作为单一药剂口服施用或与维奈托克(ABT-199)(100mg/kg，每日一次，每周5次)组合口服施用，持续3-6周。初始组大小：4只动物。

(A)将平均白血病负荷表示为每个治疗组的外周血中CD45+细胞，针对时间绘制。

(B)在治疗3周后测量外周血中的血小板计数，并在分图B中描绘。

具体实施方式

下文更详细地描述并例示本发明。

定义

另外的术语在下面和整个申请中定义。

如本文所用，冠词“一个/种(a和an)”是指所述冠词的一个/种或多于一个/种(例如，至少一个/种)语法宾语。

除非上下文另外明确指明，否则术语“或”在本文中意指术语“和/或”并且可与术语“和/或”互换使用。

“约”和“大约”通常意指在给定测量的性质或精度的情况下测量的量的可接受的误差度。示例性误差度在给定值或值范围的20％内，典型地在10％内，并且更典型地，在5％内。

所谓“组合”或“与……组合”并不旨在暗示疗法或治疗剂必需同时施用和/或将这些疗法或治疗剂配制用于一起递送，尽管这些递送方法也在本文所述的范围内。组合中的治疗剂可以与一种或多种其他另外的疗法或治疗剂同时、在其之前或之后施用。这些治疗剂或治疗方案可以以任何顺序施用。通常，每种药剂将以针对该药剂确定的剂量和/或日程表施用。还应理解，该组合中使用的另外的治疗剂可以在单一组合物中一起施用或在不同组合物中分开施用。通常，预期组合中使用的其他治疗剂以不超过它们单独使用时的水平使用。在一些实施例中，组合中使用的水平将低于单独使用的水平。

HDM201由以下化学名称和结构定义。

HDM201：

(6S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(丙-2-基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-d]咪唑-4(1H)-酮

抗肿瘤药

维奈托克由以下化学名称和结构定义。

C₄₅H₅₀CIN₇O₇S

以商标名Venclyxto，获得呈10mg、50mg、和100mg薄膜衣片的维奈托克。

术语“HDM2-p53相互作用抑制剂”，或简言之，“HDM2抑制剂”亦称作“HDM2i”、“Hdm2i”、“MDM2抑制剂”、“MDM2i”、“Mdm2i”，在本文中表示以小于10μM、优选小于1μM、优选在nM范围内的IC₅₀抑制HDM-2/p53或HDM-4/p53相互作用的任何化合物，该IC₅₀是通过时间解析荧光能量转移(TR-FRET)测定进行测量。p53-Hdm2和p53-Hdm4相互作用的抑制是通过时间解析荧光能量转移(TR-FRET)来测量。荧光能量转移(或荧光共振能量转移)描述供体与受体5个荧光分子之间的能量转移。对于此测定而言，将经C末端生物素部分标记的MDM2蛋白质(氨基酸2-188)和MDM4蛋白质(氨基酸2-185)与用作供体荧光团的铕标记的链霉亲和素(珀金埃尔默股份有限公司(Perkin Elmer,Inc.)，沃尔瑟姆，马萨诸塞州，美国)组合使用。p53衍生的经Cy5标记的肽Cy5-TFSDLWKLL(p53 aa18-26)是能量受体。在340nm处激发供体10分子后，MDM2或MDM4与p53肽之间的结合相互作用诱导在665nm处的受体发射波长处的能量转移和增强的反应。破坏由于抑制剂分子与MDM2或MDM4的p53结合位点结合导致的p53-MDM2或p53-MDM4复合物形成导致在615nm处的供体发射增加。由时间解析模式中所测量的两个不同荧光信号的15个原始数据计算比率计量的FRET测定示值读数(计数率665nm/计数率615nm x 1000)。可根据以下程序来进行测定：在白色1536w微量滴定板(葛莱娜第一生化有限公司(Greiner Bio-One GmbH)，弗里肯豪森(Frickenhausen)，德国)中，通过在反应缓冲液(PBS、125mM NaCl、0.001％诺韦新(Novexin)(由碳水化合物聚合物(诺韦新聚合物)组成，这些碳水化合物聚合物经设计以增加蛋白质的溶解度及稳定性；诺韦新有限公司(Novexin Ltd.)，剑桥郡，英国)、0.01％明胶、0.2％普朗尼克(Pluronic)(来自环氧乙烷及环氧丙烷的嵌段共聚物，BASF公司，路德维希港，德国)、1mM DTT)中，将在90％DMSO/10％H2O中稀释的100nl化合物(3.2％最终DMSO浓度)与2μl经铕20标记的链霉亲和素(最终浓度2.5nM)合并，随后添加在测定缓冲液中稀释的0.5μl MDM2-Bio或MDM4-Bio(最终浓度10nM)，以3.1μl的总体积进行该测试。在室温下将溶液预孵育15分钟，然后添加测定缓冲液中的0.5μl Cy5-p53肽(最终浓度20nM)。在室温下孵育10分钟，然后读取板。为测量样品，使用具有以下设置30的Analyst GT多模式微量板读取器(分子器件公司(MolecularDevices))：二向分光镜380nm、激发330nm、发射供体615nm和发射受体665nm。通过使用XLfit曲线拟合来计算IC50值。若未指定，则试剂是购自西格玛化学公司(Sigma ChemicalCo)，圣路易斯，密苏里州，美国。

根据本发明所述的HDM2抑制剂是HDM201，即(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮。

HDM201可以以游离分子或以任何其他非共价衍生物的形式存在，所述非共价衍生物包括盐、溶剂化物、水合物、复合物、共晶体或其混合物。HDM201可以以酸衍生物的形式存在。酸衍生物可以是由HDM201与酸形成的盐、或HDM201酸复合物、或以HDM201酸共晶体的形式。HDM201优选地以共晶体的形式存在。酸优选地是琥珀酸。HDM201最优选地以琥珀酸共晶体的形式存在。HDM201的非共价衍生物描述于WO 2013/111105中。

在优选的实施例中，HDM201被称为：

琥珀酸-(6S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4二甲氧基嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮(1:1)。

当在本文中提及HDM201的剂量，例如按mg(毫克)计，它意指以游离碱(与盐、溶剂化物、复合物、或共晶体形成对照)形式的HDM201的量。

术语“血液肿瘤”在本文是指在血液形成组织，如骨髓中，或在免疫***的细胞中开始的癌症。血液肿瘤的实例是白血病、淋巴瘤、和多发性骨髓瘤。它们还通常被称为血癌。

本发明的优选血液肿瘤是白血病。更优选地，血液肿瘤选自急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)以及急性淋巴母细胞性白血病(ALL)。甚至更优选地，血液肿瘤是AML和/或MDS。

本发明的特别优选的血液肿瘤是TP53野生型血液肿瘤。更优选地，本发明的TP53野生型血液肿瘤是TP53野生型白血病。甚至更优选地，TP53野生型血液肿瘤选自TP53野生型急性骨髓性白血病(AML)、TP53野生型骨髓增生异常综合征(MDS)、和TP53野生型急性淋巴母细胞性白血病(ALL)。甚至更优选地，TP53野生型血液肿瘤是TP53野生型AML和/或MDS。

根据本发明，将药物HDM201在28天(4周)治疗周期的前3至7天中的每一天施用，将药物优选地在28天治疗周期的前4至6天、更优选地在28天治疗周期的前5天中的每一天施用。

“在28天治疗周期的前5天中的每一天”意指将HDM201在第1天(d1)、d2、d3、d4和d5施用患者，随后是从第6天直至第28天的无药物施用期(也称为药物假期或停药期)。在第29天，起始下一个治疗周期，这一天将是该下一个治疗周期的d1。

优选地，将药物在每个施用日(即28天周期的d1-d5)的大致相同的时间施用。优选地，在每个施用日，将药物每日施用一次(qd)。更优选地，将药物在早上施用。

优选地，将药物在空腹状态下，即餐前至少1小时或餐后至少2小时施用。

优选地，将药物与一杯水一起服用但不咀嚼胶囊或片剂。

如果将患者分配为需要服用多个胶囊/片剂的剂量水平，则应在尽可能短的间隔内(例如5min内)连续服用胶囊/片剂。

优选地，药物施用是通过口服递送，即口服施用，经口服(p.o.)进行。

将药物优选地以口服剂型的形式、更优选地以固体口服剂型(例如胶囊或片剂)的形式提供。

当本文给出剂量范围时，例如“每日药物剂量为50mg至100mg”，端点的和那些端点之间的任何整数mg，应意在由本文披露，例如50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、……98mg、99mg、100mg。

作为本发明的又一方面，提供了：

根据如本文所述的实施例中任一项所述的HDM201和维奈托克的组合，其中所述组合与一种或多种其他/另外的抗癌剂组合，所述一种或多种抗癌剂优选地选自：免疫肿瘤药物(例如PD-1[例如PDR001(诺华公司(Novartis)，INN斯巴达单抗(Spartalizumab))]、PD-L1、LAG-3、TIM-3[例如MBG453(诺华公司)]、GTIR、TGF-β、IL15抑制剂)、FLT3抑制剂(例如吉特瑞尼(gilterinib)、奎扎替尼(quizartinib)、米哚妥林(midostaurin))、BCL2抑制剂(例如纳威托克(navitoclax)、维奈托克(venetoclax))、其他HDM2抑制剂(例如依达奴林(idasanutlin)、AMG232、DS-3032B、ALRN6924/ATSP7041)、低甲基化剂(HMA)(例如维达扎(Vidaza)[氮杂胞苷、5-氮杂胞苷]、达克金[地西他滨]、呱西他滨(guadecitabine))、蒽环类(例如去甲氧基柔红霉素、道诺霉素、阿霉素、表柔比星、红比霉素)；抗CD33抗体(例如麦罗塔[吉托珠单抗]、瓦托西单抗(vadastuximab))和其他药剂(例如AraC[阿糖胞苷、阿糖胞嘧啶(aracytine)])。

优选地，将HDM201和维奈托克的组合与选自阿糖胞苷(Ara-C)、蒽环类、道诺霉素、去甲氧基柔红霉素、红比霉素、伊达比星、米哚妥林和氮杂胞苷的一种或多种治疗活性剂组合。

在其他特别优选的实施例中，将HDM201和维奈托克的组合与TIM-3抑制剂、优选TIM-3抑制剂MBG453(诺华公司)组合。TIM-3抑制剂，例如MBG453描述于WO 2015/117002中，其全部内容通过引用并入本文。

可以将其他/另外的活性剂在与HDM201的相同的一天或多天，或者在没有施用HDM201剂量的多天来施用。

如本发明的实施例中所述的第二种医疗用途可以用以下各种替代格式表述：

HDM201和维奈托克的组合用于在癌症的治疗中使用。

一种用于在需要此类治疗的人患者中治疗癌症的方法，该方法包括施用有效量的HDM201和维奈托克的组合。

HDM201和维奈托克的组合用于制造/制备用于治疗癌症的药物的用途。

一种用于癌症的治疗的药物，该药物包含HDM201和维奈托克的组合。

实例

实例1：HDM201给药方案建模

血小板模型

根据临床研究CHDM201X2101的群体PK/PD数据，开发了AML患者血小板模型，该模型认可所述疾病影响对血小板产生的调节。下图说明了所述模型。

骨髓母细胞模型

开发了骨髓母细胞PKPD模型，该模型认可延迟的作用、通过耐药性组分重现的作用随时间的丧失，并且认可集中施用降低耐药性的影响。下图说明了所述模型。

从模拟的血小板和母细胞曲线导出关键度量

使用实例1和实例2的群体PK/PD模型来模拟PK、血小板和母细胞曲线随时间的变化与个体间差异。

研究了给药方案的改变对这些曲线的影响。

模拟设计考虑了：周期持续时间、剂量水平、施用的次数、治疗持续时间、诱导/巩固期。

关键度量是：血小板计数随时间的推移低于/高于给定阈值的患者比例、高于PK阈值的患者比例、母细胞值低于基线的天数。

使用带有Shiny软件包的R(统计软件)进行模拟。

为了建立模型，使用了CHDM201X2101的PK/PD数据集，并执行了NLME估计(Monolix4.3.2)。下面提供了模型结构和参数估计。这为R/shiny提供了输入。使用mlxR软件包模拟来自MLXTRAN模型的纵向数据。

模型结构

INPUT：

parameter＝{r，t1，t2，Tk0，ka，V，Cl，PLTz，MMTP，T12P，sPW，alp，lPW，kr1，kr1D，EC50，keO，cfr，h，Sq，HGD，koutg，gdfZ，kinG}

PK：

compartment(cmt＝1，amount＝Ac)

compartment(cmt＝2，amount＝P5)

absorption(adm＝1，Tlag＝t1，Tk0，p＝r)

absorption(adm＝1，Tlag＝t2，ka，p＝1-r)

TinfP＝0.5；infusion duration in hours

oral(adm＝2，cmt＝2，Tk0＝TinfP，p＝alp)

EQUATION：

odeType＝stiff

C＝max(1e-16，Ac/V)＊1000；convert tong/mL the concentrations

Cc＝C

ke＝Cl/V

ddt_Ac＝-ke＊Ac

ktrP＝4/MMTP

KTR12＝log(2)/T12P

auxF＝PLTz/ktrP＊KTR12

sfbkP＝(PLTz/P5)^(sPW＊exp(cfr＊E))

lfbkP＝(auxF/P1)^lPW

EP1＝kr1＊E^h/(E^h+EC50^h)+kr1D＊Cc

P1_0＝auxF

P2_0＝auxF

P3_0＝auxF

P4_0＝auxF

P5_0＝PLTz

ddt_P1＝ktrP＊(sfbkP-EP1)＊P1-ktrP＊P1

ddt_P2＝ktrP*lfbkP＊sfbkP＊P1-ktrP＊P2；-EP2＊P2

ddt_P3＝ktrP＊lfbkP＊sfbkP＊P2-ktrP＊P3；-EP3＊P3

ddt_P4＝ktrP＊lfbkP＊sfbkP＊P3-ktrP＊P4；-EP4＊P4

ddt_P5＝ktrP＊lfbkP＊sfbkP＊P4-KTR12＊P5

ddt_E＝ke0＊Cc-ke0＊E

参数估计

pop_cl＝6.18[method＝FIXED]，

pop_EC50＝260.748，

pop_HGD＝133.665，

pop_MMTP＝389.816，

pop_PLTz＝252.073，

pop_Sg＝22.8291，

pop_T12P＝192.579，

pop_Tk0＝1.31392，

pop_V＝119[method＝FIXED]，

beta_{V，BWkg}＝0.00209818，

pop_alp＝5.26，

pop_cfr＝-0.0137394，

pop_gdfz＝2045.61，

pop_h＝2[method＝FIXED]，

pop_ka＝0.489[method＝FIXED]，

pop_ke0＝6.15187e-05，

pop_kinG＝81.8962，

pop_koutg＝0.0386594，

pop_kr1＝2.1374，

pop_kr1D＝0.00649052，

pop_1PW＝3.82494e-17[method＝FIXED]，

pop_r＝0.617[method＝FIXED]，

pop_sPW＝0.878271，

pop_t1＝0.69[method＝FIXED]，

pop_t2＝0.412[method＝FIXED]，

a_y1＝1[method＝FIXED]，

b_y1＝0.309559，

a_y2＝5[method＝FIXED]，

b_y2＝0.179842，

c_y2＝1.03399，

b_y3＝0.344983，

omega_Cl＝0.486021，

omega_EC50＝0.1[method＝FIXED]，

omega_HGD＝0.0485255[method＝FIXED]，

omega_MMTP＝0.562204，

omega_PLTz＝0.376087，

omega_Sg＝0.306321，

omega_T12P＝0.2[method＝FIXED]，

omega_Tk0＝0.401405，

omega_V＝0.415262，

omega_alp＝0.666285，

作为PKPD模拟的关键发现，发现了以下内容：

·长期血小板耗竭，以及

·如果不减少或中断剂量，长期治疗(>6个月)是不可持续的：

-血小板计数随着治疗周期的增加而逐渐减少

-在周期3或4后对母细胞的抗病性限制药物作用

模拟支持对于AML的2期研究的剂量和方案选择。

作为对临床研究CHDM201X2101的学习，在AML中给药HDM210面临的挑战是

·累积的血小板毒性

·延迟的造血恢复(阻止巩固给药)将对该适应症构成风险

当前的模拟提供了对这些挑战的良好管控：

1或2个、优选2个诱导周期后减少剂量。

使用模拟来支持临床研究HDM201A2101中的剂量递增策略：确定了新的D1-D5(4周周期)方案代替D1-D7(4周周期)方案。下表提供了新剂量递增和新剂量方案的详细信息。

表1：模拟来自HDM201X2101的血小板(PLT)和骨髓(BM)母细胞度量

实例2：临床前研究

实例2：HDM201和维奈托克组合的体内药理学

在多个AML患者衍生的原位模型中，显示HDM201增强了选择性Bcl-2抑制剂维奈托克的体内抗肿瘤活性。在带有突变型IDH1/FLT3-ITD的小鼠中，单独的HDM201治疗表现最小的抗癌活性(92％T/C，p>0.05)。相比之下，与维奈托克组合的HDM201诱导完全肿瘤消退(-100％Reg)，而只用维奈托克仅观察到部分肿瘤消退(-9％至-52％Reg)。参见图8和9。

与外周血中的观察结果一致，通过脾脏重量和IDH1^R132H阳性白血病细胞的IHC染色也观察到脾脏中白血病细胞的消耗。作为单一药剂的HDM201导致脾脏大小和白血病密度的适度减少。相比之下，与维奈托克组合的HDM201导致脾脏中的白血病细胞几乎完全消耗并且显著减小脾脏大小(与初始动物相比)，而与媒介物对照相比，单独的维奈托克仅表现脾脏大小和白血病密度的部分减小(参见图8)。

在另一项研究中，在三个剂量水平(5、10、和20mg/kg HDM201)下测试与维奈托克组合的HDM201。在维奈托克组合中以4倍较低剂量(5mg/kg相对于20mg/kg)给予HDM201将血小板计数提高至与未治疗的动物相当的水平，同时仍保持高度的肿瘤消退(-75％Reg)(参见图9)。这些数据表明，可以用施用较低剂量的HDM201来减轻组合的潜在重叠血液学毒性，同时维持抗肿瘤活性。

实例3：临床研究

与维奈托克组合的HDM201的剂量/方案的基本原理和设计以及治疗持续时间

这是在患有AML或高风险MDS的受试者中与维奈托克组合的HDM201的1b期、多组、开放标签研究。

对于所有受试者，TP53wt状态必须至少由外显子5、6、7和8中未发现突变来表征。

受试者将接受与维奈托克组合的HDM201。

维奈托克剂量将在4至5天的时间段内逐渐增加(上升)以达到待测试的目标日剂量(400或600mg)，如下图所示：

在周期1期间维奈托克的上升(RU)(治疗组2：HDM201+维奈托克)

一旦受试者接受了计划的目标每日剂量，则他们将继续该剂量的维奈托克。

HDM201剂量可以递增(有关待测试的临时剂量水平参见表3-1)。基于重复给药可能有累积HDM201相关的安全性影响，受试者将从周期3开始不接受超过计划的最高每日40mg(>200mg/周期)剂量的HDM201剂量。

递增部分完成后，将确定AML和高风险MDS受试者中与维奈托克组合的HDM201的一个或多个MTD和/或一个或多个RD。

研究治疗将在28天给药周期内施用。

每个治疗组将登记具有3至6名受试者的群组，这些受试者用HDM201+维奈托克治疗直到确定一个或多个MTD和/或一个或多个RD和未来使用方案。

可以将另外的具有1至10名受试者的群组以先前测试并宣布的在一种或两种适应症中的安全剂量水平进行登记，以更好地了解研究治疗的安全性、耐受性、PK和初步活性。

这是第一个评估HDM201与维奈托克组合的试验。药代动力学药物-药物相互作用是可能的，并且HDM201与维奈托克的组合可能具有重叠毒性。

在这个研究中，HDM201的剂量和方案的选择是基于来自单一药剂首次用于人体的临床试验CHDM201X2101的目前可用的临床前和临床安全性、功效、PK和PKPD建模信息；而对于维奈托克，剂量和方案选自可用于AML中维奈托克试验的临床数据(Konopleva等人2016和DiNardo等人2018)。

将采用剂量递增方法，以确定与维奈托克组合的HDM201的适当剂量。与维奈托克组合的测试的HDM201的起始剂量为20mg。将HDM201从28天周期的第1天至第5天每日口服施用一次。基于以20mg HDM201起始剂量(从第1天至第5天每日，28天周期)与维奈托克(连续每日)组合的PBPK SimCyp建模，预期DDI作用最小，并且预测在初始上升阶段和稳定状态期间维奈托克暴露(AUC)增加约1.20倍。在HDM201(从第1天至第5天，每日40或60mg，28天周期)和维奈托克(连续每日)的计划组合给药下，预测维奈托克的暴露(AUC和Cmax)增加<2倍。然而，预测维奈托克的PK将在第五次和最后一次施用HDM201后的3-5天内逐渐回到预期水平。维奈托克的这种短暂而有限的暴露增加在与HDM201共同施用期间不太可能需要调整维奈托克的剂量。此外，维奈托克每日最高施用1200mg(未达到最大耐受剂量)。因此，即使在与HDM201共同施用期间预计维奈托克暴露增加，预期影响仍很低。

为降低TLS和DDI影响的风险，维奈托克将连续每日口服施用一次，并且将在第一治疗周期内以4至5天上升(RU)期逐渐增加，直到达到每群组的维奈托克目标每日剂量。随后，受试者将继续此维奈托克目标每日剂量。

关于维奈托克的目标剂量，1b期研究([NCT02203773])已用维奈托克(每日400mg)与去甲基化剂(以可耐受的安全性)组合来治疗共10名AML受试者，并且扩展群组正在进行400mg(每日)和更高剂量(800mg，具有中断给药时间表)(DiNardo等人2018)。此外，在R/R、不适合化疗AML和高风险MDS的受试者中进行的几项正在进行中的2期和3期研究使用了400mg或600mg目标剂量的维奈托克，测试与标准护理(低剂量化疗或低甲基化剂)组合的维奈托克([NCT03404193]、[NCT02993523]、[NCT03069352])。基于以上，研究中将维奈托克的每日目标剂量选择为每日400mg或600mg。

在R/R、不适合化疗AML和MDS的受试者中测试维奈托克(作为单一药剂或组合)并使用类似的上升(即3至5天)的几项研究报告了非常低(<5％)的TLS发生率([NCT01994837]、[NCT02670044]、[NCT03214562]、[NCT02287233]、[NCT02993523])。上升的目的是逐渐减少肿瘤负荷以降低TLS的风险，特别是在预期协同作用的调查研究药物组合的情况下。

在AML和MDS中测试维奈托克(作为单一药剂或组合)的几项研究报告了不同的起始剂量(每日20mg、50mg、或100mg)。在测试作为单一药剂的维奈托克的2期研究中，起始剂量为每日20mg(经5天上升)，并且未观察到TLS([NCT01994837])。在测试维奈托克与低甲基化剂的57名入选受试者的1b期研究([NCT02203773])中，仅10名受试者以20mg的维奈托克开始，而其他受试者以更高的剂量(50mg或100mg每日)开始并且经5天上升，并且未报告TLS(DiNardo CD,Pratz KW,Letai A等人(2018)Safety and preliminary efficacy ofvenetoclax with decitabine or azacitidine in elderly patients with previouslyuntreated acute myeloid leukaemia:a non-randomised,open-label,phase 1b study[维奈托克与地西他滨或阿扎胞苷在先前未经治疗的急性髓系白血病老年患者中的安全性和初步疗效：一项非随机、开放标签的1b期研究]Lancet Oncol[柳叶刀肿瘤学]；19(2):216-228)。

测试与LDAC组合的维奈托克的另一项1b/2期研究([NCT02287233])使用50mg作为起始剂量并且经5天上升，未报告有临床显著的TLS病例(Lin TL,Strickland SA,FiedlerW等人(2016)Phase Ib/2study of venetoclax with low-dose cytarabine intreatment-naive patients age≥65with acute myelogenous leukemia[在未进行治疗的年龄≥65的急性髓性白血病患者中的维奈托克和低剂量阿糖胞苷的Ib/2期研究]J ClinOncol[临床肿瘤学杂志]；34(15):增刊7007-7007)。基于以上，维奈托克的起始剂量为每日50mg，并且主要探索的上升将是经4天且维奈托克每日目标剂量为400mg。可替代地，根据BHLRM，基于观察到的临床安全性和PK数据，可以探索经5天上升且维奈托克每日目标剂量为600mg。在此组中，可以对HDM201和维奈托克两者进行剂量递增；然而，在两种调查研究药物(即HDM201或维奈托克)中一次仅可以递增一种药物。如果BHLRM允许两种均递增(即允许相应的剂量组合)，则可以在两个不同的群组中以减小的群组大小并行测试两种研究药物中每种药物的递增。

基于这些先前的安全性数据和DDI的假设，组合的起始剂量满足BHLRM中的EWOC标准。

选择组合药物的基本原理

HDM201和维奈托克组合的基本原理是基于以下证据：

·临床前证据表明，MDM2和Bcl-2的同时阻断在p53wt AML受试者样品中具有协同活性，并且在不同AML异种移植小鼠模型中发挥协同抗肿瘤活性(实例2)。

·与维奈托克组合的MDM2抑制剂依达奴林的早期临床数据报告了AML受试者中的初步活性(Daver N,Pollyea DA,Yee K等人(2017)Preliminary Results from a PhaseIb Study Evaluating BCL-2Inhibitor Venetoclax in Combination with MEKInhibitor Cobimetinib or MDM2Inhibitor Idasanutlin in Patients with Relapsedor Refractory(R/R)AML.[在复发或难治性(R/R)AML患者中评估与MEK抑制剂卡比替尼或MDM2抑制剂依达奴林组合的BCL-2抑制剂维奈托克的Ib期研究的初步结果]The AmericanSociety of Hematology-59th Annual Meeting and Exposition[美国血液学会年会-第59届年会和博览会],亚特兰大,乔治亚州)。

群体

研究在TP53wt成年患者中进行，这些患者患有：

·R/R AML，对其进行的≥1个先前方案已失败，或

·不适合标准诱导化疗的一线AML，或

·高风险MDS，对其进行的低甲基化剂疗法已失败。

在研究中仅治疗符合以下所有入选条件且无任何排除标准的患者。美国国家癌症研究所CTCAE 5.0版(National Cancer Institute CTCAE version 5.0)用于所有分级。

纳入标准

符合纳入本研究的患者必须符合以下所有标准：

1.签署知情同意书之日≥18岁的男性或女性患者，其具有以下中的一项：

a.≥1次先前疗法(但≤3次先前疗法)后的复发/难治性AML，这些患者已经复发或展现出难治性疾病(原发性衰竭)并且被调查人员认为不是标准疗法的候选者，所述标准疗法包括采用阿糖胞苷的再诱导或其他已建立的用于AML患者的化疗方案(适合标准再诱导化疗或造血干细胞移植且愿意接受其的患者除外)。在实施例中，在已经复发或展现出难治性疾病(原发性衰竭)的患者中，AML是一种或多种先前疗法后的复发/难治性AML。

b.不适合标准诱导化疗的一线AML(包括初发和继发性AML两者)患者。排除适合于造血干细胞移植并且愿意接受其的患者。在另一个实施例中，AML是一线AML，特别是在不适合标准诱导化疗的一位或多位患者中(其中AML包括初发和继发性AML两者)。

c.低甲基化剂疗法已失败的高风险MDS患者(根据rIPSS的高风险和极高风险组)。在另一个实施例中，MDS是高风险MDS患者(根据rIPSS的高风险和极高风险组)，特别是低甲基化剂疗法已失败的患者。2.美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态≤1

3.患者的肿瘤是TP53wt。必须至少对TP53基因中的第5、6、7和8外显子进行测序，并确定它们不含突变。TP53状态必须是从骨髓样品获得的，并且是在签署主要ICF之前的不长于3个月内收集的。

4.根据使用指南，患者是连续骨髓抽吸和/或活检的候选者并且在本研究中筛选时、疗法期间和疗法结束时进行骨髓抽吸和/或活检。排除标准的原则：

符合本研究资格的患者不得满足以下任何标准：

·先前使用具有相同作用方式的化合物进行组合治疗：

-与Bcl-2抑制剂组合的mdm2或mdm4抑制剂

·对一种或多种研究药物的任何成分和其他单克隆抗体(mAb)和/或其赋形剂发生严重超敏反应的历史。

·患有具有PML-RARA的急性早幼粒细胞白血病的患者。

·最近6个月内进行同种异体干细胞移植(HSCT)和/或需要全身性免疫抑制疗法的活动性GvHD。

·影响口服HDM201或维奈托克吸收的GI障碍。

·活动性出血或出血素质或主要的凝血病(包括家族性)的证据。

治疗和研究药物

对于本研究，术语“调查研究药物”或“研究药物”是指HDM201或维奈托克。“治疗组”或“研究治疗”是指特定的组合治疗，即HDM201+维奈托克。本研究中使用的调查研究药物为：

HDM201：10mg、20mg、40mg，口服使用的胶囊，20mg(起始剂量)，从第1天至第5天(28天周期)，患者明确的开放标签；瓶子。

维奈托克：口服使用的片剂，400mg或600mg，4至5天上升+每日(28天的周期)，患者明确的开放标签；本地可获得。

在本研究中将不进行随机化。

将HDM201胶囊在餐前至少1小时或餐后2小时以空腹状态口服施用(p.o.)。受试者应该在早晨在每天给药的大致相同的时间将胶囊与一杯水一起服用并且不咀嚼胶囊。如果将受试者分配为需要服用多个胶囊的剂量水平，则应在尽可能短的间隔内连续服用胶囊。在访问日，受试者将在调查人员或指定人员的监督下在诊所以及在家的其他时间接受HDM201。如果受试者忘记服用他/她的每日剂量，则他/她应在下一个计划的给药日重新起始所述剂量，而不补偿错过的剂量。任何遗漏的研究药物应在下一次研究访问时报告给调查人员。应首先施用HDM201。

根据局部标签建议将维奈托克薄膜衣片每日口服施用。应该指示受试者每日在大约同一时间用水吞服整个片剂。应将片剂随餐(最好在早餐时)服用以避免无效的风险。

在上升期中，应将维奈托克在早晨服用以利于实验室监测。

如果受试者在往常服用的时间的8个小时内错过了维奈托克剂量，则受试者应在同一天尽快服用错过的剂量。如果受试者错过剂量超过8个小时，则受试者不应服用错过的剂量，而应在第二天的往常时间恢复往常的给药时间表。然而，如果错过的剂量发生在维奈托克的上升期中，则受试者应在第二天以错过的剂量恢复，以便不要跳过上升期中维奈托克的任何剂量增加。

在PK采样日，将指导受试者将他/她的药物供应带到现场，并在现场人员的监督下在诊所服用剂量。

受试者可以继续研究治疗直到该受试者经历不可接受的毒性、疾病进展为止(Cheson BD,Bennett JM,Kopecky K等人(2003)Revised recommendations of theInternational Working Group(IWG)for diagnosis,standardization of responsecriteria,treatment outcomes,and reporting standards for therapeutic trials inacute myeloid leukemia[国际工作组(IWG)对急性骨髓性白血病的诊断、反应标准的规范化、治疗结果和治疗试验的报告标准的修订建议].J Clin Oncol[临床肿瘤学杂志]；21(24):4642-9和Cheson BD,Greenberg P,Bennett J等人(2006)Clinical applicationand proposal for modification of the International Working Group(OWG)responsecriteria in myelodysplasia[国际工作组(OWG)对脊髓发育不良的反应标准的临床应用和修改建议].Blood[血液]；108:419-425)。如果由于药物相关毒性而不得不跳过HDM201+维奈托克的2个连续周期，那么应永久停用药物组合。

剂量递增和剂量改变

起始剂量

在剂量递增中HDM201的起始剂量和方案选择是基于在患有AML/MDS的受试者中HDM201作为单一药剂的先前I期剂量递增和扩展研究(CHDM201X2101)，其中将45mg/日的剂量(第1-7天/28天周期)确定为RD。在本研究中，已经选择了剂量递增的起始剂量和方案为20mg/日HDM201(第1-5天/28天周期)。剂量和方案的选择通过荷瘤大鼠的单一药剂转化临床前建模以及来自在AML/MDS受试者中进行的CHDM201X2101研究的血小板减少症和骨髓母细胞数据的群体PK/PD建模来支持。起始剂量比HDM201单一药剂RD的累积剂量低约315％(如在CHDM201X2101中以45mg/日(第1-7天/28天周期)或315mg/周期评价的)。在此剂量水平下，预测约15％的受试者将达到临床前推导出的每个周期的平均目标有效HDM201浓度，并具有一些预期的临床活性(骨髓母细胞减少)和有限的目标骨髓抑制。另外，以20mgHDM201起始剂量进行的PBPK SimCyp建模预测在初始上升阶段和稳定状态期间维奈托克暴露增加约1.20倍。

在HDM201+维奈托克治疗组2中，HDM201的起始剂量为20mg/天(第1-5天/28天周期)。维奈托克起始剂量50mg将在4天的时间段内逐渐增加，以达到计划的400mg/日的维奈托克目标剂量。一旦达到这个目标剂量，受试者将继续该剂量的维奈托克(28天周期)。在两种调查研究药物(即HDM201或维奈托克)中一次仅可以递增一种药物。然而，如果BHLRM允许两种均递增(即允许相应的剂量组合)，则可以在两个不同的群组中但以减小的群组大小并行测试两种研究药物中每种药物的递增。

临时剂量水平

下面的表3-1描述了可以在组合HDM201+维奈托克期间评价的HDM201的起始剂量和剂量方案。(1个周期＝28天)。

剂量水平	HDM201剂量，周期1-2*	HDM201剂量，周期≥3*
			-1**	10mg，d1-5	10mg，d1-5
1(起始)	20mg，d1-5	20mg，d1-5
			2	30mg，d1-5	30mg，d1-5
3	40mg，d1-5	40mg，d1-5
			4	50mg，d1-5	40mg，d1-5
5	60mg，d1-5	40mg，d1-5

*在研究过程中可以添加另外的和/或中等剂量水平。可以添加低于MTD的任何剂量水平下的群组以更好地表征安全性、PK或PD。

**剂量水平-1代表当需要从起始剂量水平进行剂量降阶梯时的治疗剂量。本研究不允许剂量降阶梯到低于剂量水平-1。

下表描述了可以在HDM201+维奈托克组合(治疗组2)期间评价的维奈托克的起始剂量和上升。上升期中给药的详细信息，请参阅以上段落。

剂量水平	维奈托克每日剂量	维奈托克给药频率
			-1*	300mg
1(起始)	400mg	上升4天，然后每日
			2	600mg	上升5天，然后每日

*剂量水平-1代表当需要从起始剂量水平进行剂量降阶梯时的治疗剂量。本研究不允许剂量降阶梯到低于剂量水平-1。

目标和终点

缩写列表：

AE 不良事件

SAE 严重不良事件

AUC 曲线下面积

AML 急性骨髓性白血病

R/R 复发/难治性

BHLRM 贝叶斯层次逻辑回归模型

BM 骨髓

CR 完全缓解

CTCAE 不良事件的通用术语标准

MDS 骨髓增生异常综合征

MTD 最大耐受剂量

RD 推荐剂量

FIH 首次人体

EWOC 控制过量用药的剂量递增

Q4W 每4周

Q2W 每2周

TP53 肿瘤蛋白53

Wt 野生型

PML-RARA 早幼粒细胞白血病/视黄酸受体α

GvHD 移植物抗宿主病

GI 胃肠道

ECG 心电图

DLT 剂量限制性毒性

ORR 总体反应率

BOR 最佳总体反应

PFS 无进展生存率

TTR 达到反应的时间

DOR 反应的持续时间

rIPSS 修订的国际预后评分***

DDI 药物-药物相互作用

ICF 知情同意书。

Claims

2.如权利要求1所述的组合，用于在癌症的治疗中使用。

3.如权利要求2所述的用于在癌症的治疗中使用的组合，其中所述癌症是血液肿瘤。

4.如权利要求3所述的用于在癌症的治疗中使用的组合，其中所述血液肿瘤是急性骨髓性白血病(AML)、优选复发/难治性AML、或一线(1L)AML(包括初发和继发性AML两者)。

5.如权利要求3所述的用于在癌症的治疗中使用的组合，其中所述血液肿瘤是骨髓增生异常综合征(MDS)、优选高风险MDS(包括根据rIPSS(修订的国际预后评分***)的高风险和极高风险MDS)。

6.如权利要求2至5中任一项所述的用于在癌症的治疗中使用的组合，其中所述癌症是TP53野生型肿瘤。

7.如权利要求3至6中任一项所述的用于在癌症的治疗中使用的组合，

其中所述HDM201治疗由至少三个28天治疗周期组成，

8.如权利要求3至6中任一项所述的用于在癌症的治疗中使用的组合，

其中将HDM201在28天治疗周期的前5天中的每一天施用，

其中所述HDM201治疗由至少三个28天治疗周期组成，并且

9.如权利要求3至8中任一项所述的用于在癌症的治疗中使用的组合，

10.如权利要求3至6中任一项所述的用于在癌症的治疗中使用的组合，

其中将维奈托克以400mg或600mg的每日剂量施用。

11.如前述权利要求中任一项所述的组合或用于在癌症的治疗中使用的组合，其中HDM201以非共价衍生物的形式存在，所述非共价衍生物优选地选自由盐、溶剂化物、水合物、复合物和共晶体组成的组，所述非共价衍生物更优选地为共晶体、甚至更优选地以琥珀酸共晶体的形式存在、甚至更优选以1:1(摩尔比)琥珀酸:HDM201共晶体的形式存在。

12.如前述权利要求中任一项所述的组合或用于在癌症的治疗中使用的组合，其中所述组合进一步包含一种或多种其他抗癌剂，所述一种或多种抗癌剂优选地选自：免疫肿瘤药物(例如PD-1[例如PDR001(诺华公司，INN斯巴达单抗)]、PD-L1、LAG-3、TIM-3[例如MBG453(诺华公司)]、GTIR、TGF-β、IL15抑制剂)、FLT3抑制剂(例如吉特瑞尼、奎扎替尼、米哚妥林)、BCL2抑制剂(例如纳威托克、维奈托克)、其他HDM2抑制剂(例如依达奴林、AMG232、DS-3032B、ALRN6924/ATSP7041)、低甲基化剂(HMA)(例如维达扎[氮杂胞苷、5-氮杂胞苷]、达克金[地西他滨]、呱西他滨)、蒽环类(例如去甲氧基柔红霉素、道诺霉素、阿霉素、表柔比星、红比霉素)；抗CD33抗体(例如麦罗塔[吉托珠单抗]、瓦托西单抗)和其他药剂(例如AraC[阿糖胞苷、阿糖胞嘧啶])。

13.如前述权利要求中任一项所述的组合或用于在癌症的治疗中使用的组合，其中所述组合进一步包含一种或多种其他抗癌剂，所述一种或多种抗癌剂优选地选自：阿糖胞苷(Ara-C)、蒽环类、道诺霉素、去甲氧基柔红霉素、红比霉素、伊达比星、米哚妥林、和氮杂胞苷。