JP2023501912A - 急性骨髄性白血病の治療のためのｄｈｏｄｈ阻害剤を含む組成物 - Google Patents

急性骨髄性白血病の治療のためのｄｈｏｄｈ阻害剤を含む組成物 Download PDF

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Abstract

【解決手段】 本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療方法に関する。一実施形態では、本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法であって、治療を必要とする対象に、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害剤を単独で、又は少なくとも１つの／ｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ－３）阻害剤及び／若しくはＤＮＡポリメラーゼ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、方法に関する。【選択図】図１

Description

優先権の詳細
本発明は、２０１９年１０月２１日に出願されたインド仮出願第２０１９４１０４２６００号の利益を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療方法に関する。一実施形態では、本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法であって、治療を必要とする対象に、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害剤を単独で、又は少なくとも１つのｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ－３）阻害剤及び／若しくはＤＮＡポリメラーゼ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、方法に関する。
白血病は、骨髄及び血液のがん性疾患である。４つの型の白血病：慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、及び急性リンパ性白血病を識別することができる。
急速な進行を伴う急性型の骨髄性白血病は、ＡＭＬ又は急性骨髄性白血病と呼ばれる。徐々の、より侵襲性の低い進行を伴う慢性型の骨髄性白血病は、ＣＭＬ又は慢性骨髄性白血病と呼ばれる。これらは、正常に分化して骨髄及び血液中に蓄積することができない、骨髄細胞のクローン性増殖によって特徴付けられる骨髄のクローン性疾患である。
１９７６年のフランス－アメリカ－イギリス式（Frenchi-American-British、ＦＡＢ）分類によれば、白血病が発症する細胞の種類に応じて、Ｍ０～Ｍ７と称される、ＡＭＬの８個のサブタイプが存在する（Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，１９７６，「Ｐｒｏｐｏｓａｌｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｃｕｔｅ ｌｅｕｋｅｍｉａｓ．Ｆｒｅｎｃｈ－Ａｍｅｒｉｃａｎ－Ｂｒｉｔｉｓｈ（ＦＡＢ）ｃｏ－ｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ」．Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．，３３（４）：４５１－８）。
２０１９年の最新の報告は、米国における全ての年齢の約２１，４５０人（１１，６５０人の男性及び男児並びに９，８００人の女性及び女児）は、ある時点でＡＭＬと診断されると予測している。
ＡＭＬは、成人及び子供で診断された白血病の二番目に多い一般的な型の白血病であり、ほとんどの症例は成人で発生する。ＡＭＬは、全ての成人白血病の症例の３２％を構成する。米国において、ＡＭＬだけで約１０，９２０人の死亡（６，２９０人の男性及び男児並びに４，６３０人の女性及び女児）が、２０１９年に発生すると推定されている。
ＡＭＬを有する２０歳以上の人々の５年生存率は、約２４％であると報告されている。２０歳未満の人々については、生存率は約６７％であると報告される。（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｎｅｔ／ｃａｎｃｅｒ－ｔｙｐｅｓ／ｌｅｕｋｅｍｉａ－ａｃｕｔｅ－ｍｙｅｌｏｉｄ－ａｍｌ／ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓを参照されたい）。
最近では、様々な疾患に関連する酵素及び生体分子の構造並びに機能を発見し理解するために多くの研究が熱心に実施されている。広範な研究の対象となっている１つのそのような重要な部類の酵素は、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）である。
体内では、ＤＨＯＤＨは、細胞成長に必要なピリミジンの合成を触媒する。ＤＨＯＤＨの阻害は、（病理学的に）高速で増殖する細胞の成長を阻害するが、通常の速度で成長する細胞は、正常な代謝サイクルからそれらの必要なピリミジン塩基を得ることができる。免疫応答に最も重要な種類の細胞である、リンパ球は、それらの成長にためにピリミジンの合成を独占的に使用し、ＤＨＯＤＨ阻害に対して特に敏感に反応する。
ＤＨＯＤＨ阻害は、リボヌクレオチドウリジン一リン酸（ｒＵＭＰ）の細胞レベルの低下をもたらし、それによって細胞周期のＧ１相における増殖細胞を阻止する。デノボピリミジンヌクレオチド合成の阻害は、この経路が遮断されたときに、リンパ球がクローン性増殖を受けることができないようであるとの観察の観点から非常に興味深い。リンパ球の成長を阻害する物質は、自己免疫疾患の治療のための重要な薬剤である。
恒常性増殖中に、ＤＨＯＤＨに依存しないサルベージ経路は、ピリミジン塩基を伴う細胞供給に十分であると思われる。高代謝回転型の細胞だけが、特にＴリンパ球及びＢリンパ球のみが、増殖にデノボ経路を必要とする。これらの細胞において、ＤＨＯＤＨ阻害は、細胞周期を停止させ、ＤＮＡ合成を抑制し、その結果、細胞増殖を抑制する（Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２０００ Ｎｏｖ；５９（１１）：８４１－８４９を参照されたい）。
したがって、ＤＨＯＤＨの阻害剤は、慢性炎症及び組織破壊を引き起こす異常かつ制御不能な細胞増殖によって特徴付けられるヒト疾患における有益な免疫抑制及び抗増殖効果を示す。
ＤＨＯＤＨ阻害剤としては、例えば、レフルノミド（leflonomide）、テリフルノミド（teriflunomide）、ブレキナル（breqiuinar）（ＮＳＣ３６８３９０）（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９２，５２，３５２１－３５２７）、ジクロロアリルローソン（dichloroallyl lawsone）（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８６，２６１（３２），１４８９１－１４８９５）、マリチマス（Maritimus）（ＦＫ７７８）（Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，２００２，２７（８），７３３－７３９）、レドキサール（redoxal）（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，２７７（４４），４１８２７－４１８３４）、ＤＳＭ２６５（Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．，２０１５ Ｊｕｌｙ １５；７（２９６）：２９６ｒａ１１１．ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｔｒａｎｓｌｍｅｄ．ａａａ６６４５）、ＢＡＹ２４０２２３４（ＣＡＳ番号２２２５８１９－０６－５、（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンズアミド）（ＮＣＴ０３４０４７２６）、ＡＳＬＡＮ００３（ａｓｌａｎｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／ｐｉｐｅｌｉｎｅ）、ＰＴＣ２９９（ＤＯＩ：１０．１１５８／１５３５－７１６３．ＭＣＴ－１８－０８６３ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ Ｊａｎｕａｒｙ ２０１９）、及びＢＲＤ９１８５（ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１７，８，４３８－４４２）、ＭＬ３９０（ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１６，７，１２，１１１２－１１１７）が挙げられる。
Figure 2023501912000002
一般に、ＤＨＯＤＨの阻害剤は、有益な免疫抑制及び抗増殖活性を示し、Ｔ細胞上で最も顕著である（Ｆａｉｒｂａｎｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，２７０，２９６８２－２９６８９を参照されたい）。レフルノミドは、関節リウマチの治療に使用される（Ｒｏｚｍａｎ Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｓｕｐｐｌ．，１９９８，５３，２７－３１；を参照されたい）。動物モデルにおける非常に良好な有効性に基づいて、ブレキナルは、臓器移植拒絶の治療のために最初に開発されたが、二次適応症としてがんに切り替えられた。その狭い治療域のために、化合物は診療所で失敗した。ブレキナル及びその類似体のいくつかの経口投与は、シクロスポリンと組み合わせて与えられる場合、白血球減少症及び血小板減少症を含む毒性作用をもたらした。Ｐａｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，１９９８，１２７，２０７－２２２を参照されたい。レフルノミドの適用は、副作用を発症した患者における深刻な障害を表す約２週間のその長い半減期時間によって無効になり得る（Ｆｏｘ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ Ｓｕｐｐｌ．，１９９８，５３，２０－２６；Ａｌｄｒｅｄ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，２００１，２，１２５－１３７を参照されたい）。
ＦＬＴ３、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、固有のチロシンキナーゼドメインを有する膜結合受容体である。ＦＬＴ３は、免疫グロブリン様細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、膜近傍二量体化ドメイン、及びキナーゼインサートによって中断された高度に保存された細胞内キナーゼドメインから構成される。ＦＬＴ３は、ｃ－ＦＭＳ、ｃ－ＫＩＴ及びＰＤＧＦ受容体などの構造的に類似したメンバーを含むＲＴＫのクラスＩＩＩサブファミリーに属する。ＦＬＴ３は主に、より成熟した単球系統において可変の発現を有することが約束された（committed）骨髄及びリンパ前駆細胞で発現される。ＦＬＴ３発現は、肝臓、脾臓、胸腺、及び胎盤などのリンパ球造血臓器で記載されている。非刺激状態では、ＦＬＴ３受容体は、不活性キナーゼ部分を有する単量体の非リン酸化形態で存在する。受容体とＦＬＴリガンド（ＦＬ）との相互作用時に、受容体は立体配座変化を受け、受容体のアンフォールディング及び二量体化ドメインの露出をもたらし、受容体－受容体二量体化が行われる。この受容体二量体化は、チロシンキナーゼ酵素の活性化の前兆であり、細胞内ドメイン内の様々な部位のリン酸化をもたらす。活性化受容体は、細胞質内に多数のタンパク質を動員して、細胞内ドメインにおけるタンパク質－タンパク質相互作用の複合体を形成する。ＳＨＣタンパク質、ＧＲＢ２、ＧＲＢ２－関連結合剤２（ＧＡＢ２）、ＳＨＩＰ、ＣＢＬ、及びＣＢＬＢ（ＣＢＬＢ関連タンパク質）は、活性化ＦＬＴ３受容体と相互作用する多くのアダプタータンパク質のうちのいくつかである。各タンパク質が複合体に結合すると、それは次に活性化され、ＭＡＰキナーゼ、ＳＴＡＴ、及びＡＫＴ／ＰＩ３キナーゼシグナル伝達経路を含む多数の二次メディエーターの活性化に至るリン酸化反応のカスケードをもたらす。活性化されると、これらの活性化されたメディエーターは、ＨＳＰ９０によって核間相にシャペロンとして付き添い、メッセージは核に転移される。核において、これらの転写メディエーターは、細胞分化、増殖アポトーシス、及び細胞生存の調節に至る一連のイベントを引き起こす。
ＦＬＴ３活性化は、多数の細胞プロセス（例えば、リン脂質代謝、転写、増殖、及びアポトーシス）を調節し、これらのプロセスを通して、ＦＬＴ３活性化は、正常な造血及び細胞増殖を管理する際に重要な役割を果たす。最適なＦＬＴ３機能には、ＳＣＦ及びＩＬ３などの他の成長因子の協調的な取り組みが必要である。ＦＬと他の成長因子との組み合わせは、未分化造血前駆細胞の増殖、並びにより約束された初期骨髄及びリンパ前駆細胞の増殖を促進することが見出されている。ＦＬ刺激は、造血前駆細胞のＦＬへの曝露が著しい増殖を伴わずに単球分化をもたらす初期前駆細胞の分化を媒介するように思われる。ＦＬＴ３ノックアウトマウスは、わずかな表現型を有しているが、ＦＬＴ３ノックアウト細胞を移植したマウスは、より大域的な造血の破壊を示した。更に、ＫＩＴ及びＦＬＴ３の両方がノックアウトされた場合、マウスは、重度の致死的な造血不全を発症した。したがって、インビトロデータ及びマウスノックアウトモデルは、通常の造血において、特に造血にストレスがかかる場合におけるＦＬＴ３の主要な役割を確認している。
ＦＬＴ３の発現は、血液悪性腫瘍において評価されている。Ｂ細胞のＡＬＬ及びＡＭＬ芽球の大部分（＞９０％）は、ＦＬＴ３を様々なレベルで発現する。頻度はそれほど高くなく、発現レベルは変動するが、ＦＬＴ３受容体は、骨髄異形成（ＭＤＳ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｔ細胞ＡＬＬ、及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を含む他の造血悪性腫瘍でも発現される。データは、非常に高レベルのＦＬＴ３－ＷＴ受容体が悪性細胞における野生型受容体の構成的活性化を促進し得ることを示唆し、他の研究は、白血病性芽球におけるＦＬＴ３－ＷＴ発現の増加が予後不良と関連し得ることを見出した（Ｓｏｈｅｉｌ Ｍｅｓｈｉｎｃｈｉ ｅｔ．ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００９ Ｊｕｌｙ １；１５（１３）：４２６３－４２６９を参照されたい）。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、再発性及び／又は難治性疾患のために４か月のみの生存期間の中央値で、従来の化学療法に対する耐性が高い疾患のままである。ＰＣＲ及び次世代配列決定による分子プロファイリングは、様々な再発遺伝子変異を明らかにしている。新しい薬剤は、高リスクＡＭＬの標的療法として急速に浮上している。１９９６年に、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３／内部楯列重複（ＦＬＴ３／ＩＴＤ）を、ＡＭＬにおいて頻繁に変異した遺伝子として最初に認識した。２０１７年のＥＬＮリスク層別化によれば、ＦＬＴ３／ＩＴＤ高陽性ＡＭＬを有する患者は、有害なリスクカテゴリに分類される。この変異は、従来の化学療法に対する耐性を引き起こす。ＡＭＬを有する患者は、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）で治癒することができるが、これらの患者の大部分は、再発のリスクが高い。したがって、ＡＭＬの全体的な治癒率は、３０～４０％にすぎない。
ＦＬＴ３／ＩＴＤ遺伝子は、正常な細胞遺伝を有するＡＭＬを有する患者の約３０％に見られる。ＦＬＴ３／ＩＴＤは、受容体チロシンキナーゼのＩＩＩ型ファミリーに属する。ＦＬＴ３遺伝子は、１３番染色体のｑ１２上に位置する。これは、主にヒト造血前駆細胞及び樹状細胞で発現され、白血病細胞の増殖、分化、及び生存において重要な役割を果たす。ＦＬＴ３／ＩＴＤ遺伝子の構成的活性化は、ＳＴＡＴ５、ＲＡＳ、ＭＥＫ、及びＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路などの複数の下流シグナル伝達カスケードを誘発し、最終的に白血病細胞増殖の調節不全を含む白血病細胞のアポトーシス及び分化の抑制を引き起こす。
複数のＦＬＴ３阻害剤が、ＦＬＴ３／ＩＴＤ変異ＡＭＬを有する患者を治療するための臨床試験中である（Ｍｅｉ Ｗｕ ｅｔ．ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ＆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１１，Ａｒｔｉｃｌｅ ｎｕｍｂｅｒ：１３３（２０１８）を参照されたい）。
現在利用可能な介入療法にもかかわらず、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、依然として満たされていない重大な医学的ニーズである。現在、いくつかの薬物は、ＡＭＬの治療に利用可能であり、いくつかの他のものは、臨床研究中である。しかしながら、ＡＭＬに罹患している患者の治療の戦略の改善のため、及び既知のものに変わる治療法の開発のための新しい活性治療用化合物が依然として必要とされている。
ＤＨＯＤＨ阻害剤及びそれらの調製は、国際公開第１１／１３８６６５号及び米国特許第８，６８６，０４８号に開示されている。
本発明の目的は、ＡＭＬを治療するための既存の療法よりも広い治療域を有する急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療のための方法及び薬学的組成物を提供し、それによって、既存の療法に一般的に関連していると考えられる既存の有害作用を最小限に抑えるか又は除去することである。
したがって、一実施形態では、本発明は、２－（３’－ブトキシ－３－クロロ－５－フルオロビフェニル－４－イルカルバモイル）安息香酸（以下に示す式Ａの化合物）、又はその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物のＤＨＯＤＨの阻害剤を、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療のために、単独薬剤として、又は少なくとも１つのＦＬＴ－３阻害剤及び／若しくはＤＮＡポリメラーゼ阻害剤と組み合わせて提供する。
Figure 2023501912000003
一態様では、本発明は、治療を必要とする対象において、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法であって、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害剤を対象に投与することを含む、方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、治療を必要とする対象において、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法であって、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害剤を単独で、又はＦＬＴ－３阻害剤と組み合わせて対象に投与することを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、治療を必要とする対象において、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法であって、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害剤と、少なくとも１つのＦＬＴ－３阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、治療を必要とする対象において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法であって、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害剤を単独で、又はＤＮＡポリメラーゼ阻害剤と組み合わせて対象に投与することを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、治療を必要とする対象において、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法であって、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害剤と、少なくとも１つのＤＮＡポリメラーゼ阻害剤とを対象に投与することを含む、方法を提供する。
一実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害剤は、レフルノミド、テリフルノミド、ブレキナルジクロロアリルローソン、マリチマス（ＦＫ７７８）、レドキサール、ＤＳＭ２６５、ＢＡＹ２４０２２３４、ＡＳＬＡＮ００３、ＰＴＣ２９９、ＢＲＤ９１８５、ＭＬ３９、式（Ａ）の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩、並びにこれらのいずれかの水和物及び溶媒和物から選択される。
本明細書に記載の方法、使用、又は組成物のうちのいずれかの一実施形態では、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害剤は、式（Ａ）の化合物（以下に示す）（すなわち、２－（３’－ブトキシ－３－クロロ－５－フルオロビフェニル－４－イルカルバモイル）安息香酸）、又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物又は溶媒和物である。
Figure 2023501912000004
別の実施形態では、本発明は、治療を必要とする対象において、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法であって、（ａ）ＢＡＹ２４０２２３４又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物又は溶媒和物と、（ｂ）少なくとも１つのＦＬＴ－３阻害剤及び／又は少なくとも１つのＤＮＡポリメラーゼ阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
更に別の実施形態は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療のための、ＢＡＹ２４０２２３４又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物又は溶媒和物の少なくとも１つのＦＬＴ－３阻害剤及び／又はＤＮＡポリメラーゼ阻害剤と併用した使用である。
本明細書に記載の方法、使用、又は組成物のうちのいずれかの別の実施形態では、ＦＬＴ－３阻害剤は、ミドスタウリン（midostaurin）、ギルテリチニブ（gilteritinib）、キザルチニブ（quizartinib）、クレノラニブ（crenolanib）、ＡＫＮ－０２８、ＦＦ１０１０１、ＳＫＬＢ１０２８、ＳＫＩ－Ｇ－８０１、ＫＷ－２４４９、ＡＭＧ－５５３、クリフチニブ（clifutinib）、ＣＨＭＦＬ－ＦＬＴ３－３３５、Ｎ－（４－（６－アセトアミドピリミジン－４－イルオキシ）フェニル）－２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド、ＳＵ５６１４、ＣＧ’８０６、及びシマデックス（symadex）、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはそれらの水和物又は溶媒和物である。
本明細書に記載の方法、使用、又は組成物のうちのいずれかの一実施形態では、ＦＬＴ－３阻害剤は、ギルテリチニブ又はその薬学的に許容される塩、若しくはその水和物又は溶媒和物である。
本明細書に記載の方法、使用、又は組成物のうちのいずれかの一実施形態では、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤は、シタラビン（cytarabine）又はその薬学的に許容される塩、若しくはその水和物又は溶媒和物である。
本発明の別の実施形態は、ＡＭＬの治療（例えば、治療を必要とする対象における）のための式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物又は溶媒和物の使用である。
本発明の別の実施形態は、ＡＭＬの治療（例えば、治療を必要とする対象における）のための式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物又は溶媒和物と、少なくとも１つのＦＬＴ－３阻害剤との使用である。
本発明の別の実施形態は、ＡＭＬの治療（例えば、治療を必要とする対象における）のための式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物又は溶媒和物と、少なくとも１つのＤＮＡポリメラーゼ阻害剤との使用である。
本明細書に記載の方法又は使用のうちのいずれかの一実施形態では、対象はヒトである。
本明細書に記載の方法又は使用のうちのいずれかの一実施形態では、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物又は溶媒和物は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、又は腹腔内経路によって対象に投与される。例えば、ヒトにおいて、好ましい投与経路は経口経路である。
本明細書に記載の方法又は使用のうちのいずれかの一実施形態では、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物又は溶媒和物とＦＬＴ－３阻害剤とは、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、又は腹腔内経路によって対象に投与される。例えば、ヒトにおいて、好ましい投与経路は経口経路である。
本明細書に記載の方法又は使用のうちのいずれかの一実施形態では、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物又は溶媒和物とＤＮＡポリメラーゼ阻害剤とは、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、又は腹腔内経路によって対象に投与される。例えば、ヒトにおいて、好都合な投与経路は経口経路である。
本発明の別の実施形態は、ＡＭＬの治療に有用な薬物(drug)（又は薬剤(medicament)）の調製のための、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物又は溶媒和物の使用であり、ここでは薬物（又は薬剤）は、好ましくは経口経路によって投与される。
本発明の別の実施形態は、ＡＭＬの治療に有用な薬物（又は薬剤）の調製のための、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物又は溶媒和物と、ＦＬＴ－３阻害剤との組み合わせの使用であり、ここでは薬物（又は薬剤）は、好ましくは経口経路によって投与される。
本発明の別の実施形態は、ＡＭＬの治療に有用な薬物（又は薬剤）の調製のための、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物又は溶媒和物と、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤との組み合わせの使用であり、ここでは薬物（又は薬剤）は、好ましくは経口経路によって投与される。
更に別の実施形態は、ＡＭＬを有する対象におけるジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼを阻害する方法であって、対象に有効量の式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物又は溶媒和物を投与することを含む、方法である。
本発明はまた、治療を必要とする対象において、ＡＭＬを治療する方法であって、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤化合物の２－（３’－ブトキシ－３－クロロ－５－フルオロビフェニル－４－イルカルバモイル）安息香酸（式（Ａ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物又は溶媒和物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、治療を必要とする対象において、ＡＭＬを治療する方法であって、式（Ａ）のジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物又は溶媒和物と、ギルテリチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物又は溶媒和物とを対象に投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、治療を必要とする対象において、ＡＭＬを治療する方法であって、式（Ａ）のジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物又は溶媒和物と、シタラビン又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物又は溶媒和物とを対象に投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物又は溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を更に提供する。
本発明は、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物又は溶媒和物と、少なくとも１つのＦＬＴ－３阻害剤と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を更に提供する。
本発明は、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物又は溶媒和物と、少なくとも１つのＤＮＡポリメラーゼ阻害剤と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を更に提供する。
本発明は、（ａ）ＢＡＹ２４０２２３４又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物又は溶媒和物と、（ｂ）少なくとも１つのＦＬＴ－３阻害剤及び／又はＤＮＡポリメラーゼ阻害剤と、（ｃ）薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療で使用するための）を更に提供する。
更に別の実施形態では、本明細書に記載の方法又は使用のいずれかにおいて、単独又はＦＬＴ－３阻害剤及び／若しくはＤＮＡポリメラーゼ阻害剤と組み合わせるＤＨＯＤＨ阻害剤は、追加の抗がん治療、１つ以上の細胞増殖抑制剤、細胞傷害性剤若しくは抗がん剤、標的療法、又はこれらのいずれかの任意の組み合わせと組み合わせて投与される（例えば、一緒に又は逐次投与される）。
好適な抗がん治療としては、例えば、放射線療法が挙げられる。
好適な細胞増殖抑制剤、細胞傷害性剤、及び抗がん剤としては、シスプラチン又はドキソルビシンなどのＤＮＡ相互作用剤；エトポシドなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；ＣＰＴ－１１又はトポテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；天然起源若しくは合成のいずれかの、パクリタキセル、ドセタキセル、又はエポチロン（例えば、イキサベピロン（ixabepilone））などのチューブリン相互作用剤；タモキシフェンなどのホルモン剤；５－フルオロウラシルなどのチミジル酸シンターゼ阻害剤；及びメトトレキサートなどの抗代謝剤、ゲフィチニブ（イレッサ（Iressa）（登録商標）として市販されている）などの他のチロシンキナーゼ阻害剤並びにエルロチニブ（ＯＳＩ－７７４としても知られる）；血管新生阻害剤；ＥＧＦ阻害剤；ＶＥＧＦ阻害剤；ＣＤＫ阻害剤；ＳＲＣ阻害剤；ｃ－Ｋｉｔ阻害剤；Ｈｅｒ１／２阻害剤及びモノクローナル抗体、アービタックス（ＥＧＦ）及びハルセプチン（Ｈｅｒ２）などの成長因子受容体に対するモノクローナル抗体、並びに他のタンパク質キナーゼモジュレーターが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載の方法又は使用のうちのいずれかの一実施形態では、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物又は溶媒和物は、急性骨髄性白血病の第一選択治療及び再発難治性急性骨髄性白血病の治療に有用である。
本明細書に記載の方法又は使用のうちのいずれかの一実施形態では、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物又は溶媒和物と、少なくとも１つのＦＬＴ－３阻害剤とは、急性骨髄性白血病の第一選択治療及び再発難治性急性骨髄性白血病の治療に有用である。
本明細書に記載の方法又は使用のうちのいずれかの一実施形態では、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物又は溶媒和物と、少なくとも１つのＤＮＡポリメラーゼ阻害剤とは、急性骨髄性白血病の第一選択治療及び再発難治性急性骨髄性白血病の治療に有用である。
一実施形態では、本明細書に記載の薬学的組成物のいずれかは、１つ以上の細胞増殖抑制剤、細胞傷害性剤又は抗がん剤を更に含む。
一実施形態では、本明細書に記載の薬学的組成物のいずれかは、１つ以上の抗がん治療、１つ以上の細胞増殖抑制剤、細胞傷害性剤若しくは抗がん剤、標的療法、又はこれらの任意の組み合わせ若しくはこれらのいずれかと組み合わせて使用され得る。例えば、本明細書に記載のＤＨＯＤＨ阻害剤は、１つ以上の抗がん治療、１つ以上の細胞増殖抑制剤、細胞傷害性剤若しくは抗がん剤、標的療法、又はこれらの任意の組み合わせ若しくはこれらのいずれかと一緒に又は逐次的に使用され得る。
本明細書に記載の方法又は使用のうちのいずれかの別の実施形態では、化合物（Ａ）又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物又は溶媒和物は、約５～約２０００ｍｇ、約２５～約１０００ｍｇ、約２５～約８００ｍｇ、約２５～約６００ｍｇ、約２５～約４００ｍｇ、又は約２５～約２００ｍｇの用量で投与される。
本明細書に記載の方法又は使用のうちのいずれかの別の実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害剤は、ｉ）約２５～約１０００ｍｇ、ｉｉ）約２５～約８００ｍｇ、ｉｉｉ）約２５～約６００ｍｇ、ｉｖ）約２５～約４００ｍｇ、又はｖ）約２５～約２００ｍｇの用量で投与される。
本明細書に記載の方法又は使用のうちのいずれかの別の実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害剤は、ｉ）約５０～約１０００ｍｇ、ｉｉ）約５０～約８００ｍｇ、ｉｉｉ）約５０～約６００ｍｇ、ｉｖ）約５０～約４００ｍｇ、又はｖ）約５０～約２００ｍｇの用量で投与される。
本明細書に記載の方法又は使用のうちのいずれかの別の実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害剤は、ｉ）約１００～約１０００ｍｇ、ｉｉ）約１００～約８００ｍｇ、ｉｉｉ）約１００～約６００ｍｇ、ｉｖ）約１００～約４００ｍｇ、又はｖ）約１００～約２００ｍｇの用量で投与される。
本明細書に記載の方法又は使用のうちのいずれかの別の実施形態では、化合物（Ａ）又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物又は溶媒和物は、単回用量として、又は分割用量で投与され得る。
本明細書に記載の使用及び方法のいずれにおいても、対象は、再発性ＡＭＬ、難治性ＡＭＬ、又は再発難治性ＡＭＬに罹患しているヒト対象であり得る。
本明細書に記載の使用及び方法のいずれにおいても、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物又は溶媒和物は、経口投与される。
本明細書に記載の使用及び方法のいずれにおいても、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物又は溶媒和物と、少なくとも１つのＦＬＴ－３阻害剤とは、経口投与される。
本明細書に記載の使用及び方法のいずれにおいても、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物又は溶媒和物と、少なくとも１つのＤＮＡポリメラーゼ阻害剤とは、経口投与される。
本明細書に記載の使用及び方法のいずれも、急性骨髄性白血病をより少量の活性化合物（複数可）で治療すること、及び／又は急性骨髄性白血病をより長期間治療することを可能にする。
本明細書の実施形態のいずれかに記載される薬学的組成物は、成分の各々の個々の活性を知ることで予想される活性よりも著しく高い活性を示す。したがって、本明細書に記載の薬学的組成物は、急性骨髄性白血病をより少量の活性化合物（複数可）で治療すること、及び／又はより効率的な方法で急性骨髄性白血病を治療することを可能にする。
本明細書に記載の方法、使用、及び／又は組成物のいずれかにおいて、本明細書に記載の活性化合物のうちのいずれかの塩は、薬理学的に許容される酸又は塩基との塩であり得る。
実施例１Ｂに記載の手順に従って、ＡＭＬ細胞株ＴＨＰ－１においてギルテリチニブと組み合わせた化合物Ａの抗増殖効果を示す棒グラフである。
実施例１Ｃに記載の手順に従って、ＡＭＬ細胞株Ｕ９３７においてギルテリチニブと組み合わせた化合物Ａの抗増殖効果を示す棒グラフである。
実施例２に記載の手順に従って、ＴＨＰ－１細胞株におけるＣＤ１１ｂ ｍＲＮＡ発現に対する化合物Ａの効果を示す棒グラフである。
実施例２Ａに記載の手順に従って、ＴＨＰ－１細胞株におけるＣＤ１１ｂ発現に対する化合物Ａの効果を示す棒グラフである。
実施例２Ａに記載の手順に従って、ＭＶ４１１細胞株におけるＣＤ１１ｂ発現に対する化合物Ａの効果を示す棒グラフである。
実施例３に記載の手順に従って、ＴＨＰ－１細胞株におけるｐ－Ａｋｔ発現に対するギルテリチニブと組み合わせた化合物Ａの効果を示す棒グラフである。
実施例３に記載の手順に従って、ＴＨＰ－１細胞株におけるｐ－Ｅｒｋ１／２発現に対するギルテリチニブと組み合わせた化合物Ａの効果を示す棒グラフである。
実施例４に記載の手順に従って、ＭＶ４１１異種移植モデルにおける腫瘍重量に対するシタラビンと組み合わせた化合物Ａの効果を示す棒グラフである。
実施例４に記載の手順に従って、ＭＶ４１１異種移植モデルにおける腫瘍体積に対するシタラビンと組み合わせた化合物Ａの効果を示す棒グラフである。
定義
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、主題が属する分野で一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書における用語に対する複数の定義が存在する場合、このセクションにおけるものが優先する。ＵＲＬ又は他のそのような識別子若しくはアドレスを参照する場合、そのような識別子は一般的に変わり、及びインターネット上の特定の情報は移り変わるが、等価な情報はインターネットを検索することにより見出されることが理解される。それに対する参照は、そのような情報の利用可能性及び公衆の普及を証明する。
前述の一般的な説明及び以下の詳細な説明は、例示的かつ説明的なものにすぎず、いかなる主題も限定するものではないことを理解されたい。
本出願では、特に明記しない限り、単数形の使用は複数形を含む。本明細書中で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が別段明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。本出願では、「又は」の使用は、特に明記しない限り、「及び／又は」を意味する。更に、「含む（including）」という用語、並びに「含む（include）」、「含む（includes）」、及び「含まれる（included）」などの他の形態の使用は、限定的ではない。
標準化学物質及び分子生物学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ「ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ」Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）並びにＢ（２００１），Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ及び「ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＢＩＯＬＯＧＹ ＯＦ ＴＨＥ ＣＥＬＬ ５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ」（２００７），Ｇａｒｌａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋが挙げられるが、これらに限定されない参考文献で見出すことができる。特に指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、及び薬理学の従来の方法は、本明細書に開示される実施形態の範囲内で企図される。
特定の定義が提供されない限り、本明細書に記載の分析化学、並びに医薬品及び医薬化学の実験手順及び技術に関連して用いられる命名法は、一般に使用されるものである。いくつかの実施形態では、標準的な技術は、患者の化学分析、医薬品、製剤、及び送達、及び治療に使用される。他の実施形態では、標準的な技術は、組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、及び組織培養及び形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）に使用される。ある特定の実施形態では、反応及び精製技術は、例えば、製造業者の仕様のキットを使用して、又は本明細書に記載されるように実施される。前述の技術及び手順は、一般に、従来の方法で行われ、本明細書を通して引用及び考察される様々な一般的かつより具体的な参考文献に記載されている。
本発明の一部を形成する薬学的に許容される塩としては、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、及びＭｎなどの無機塩基から誘導される塩；Ｎ，Ｎ’－ジアセチルエチレンジアミン、グルカミン、トリエチルアミン、コリン、水酸化物、ジシクロヘキシルアミン、メトホルミン、ベンジルアミン、トリアルキルアミン、及びチアミンなどの有機塩基の塩；アルキルフェニルアミン、グリシノール、及びフェニルグリシノールなどのキラル塩基の塩；グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オミチン、リジン、アルギニン、及びセリンなどの天然アミノ酸の塩；本発明の化合物と、ＭｅＩ及び（Ｍｅ）２ＳＯ４などのハロゲン化アルキル、アルキル硫酸塩との第４級アンモニウム塩；Ｄ－異性体又は置換アミノ酸などの非天然アミノ酸の塩；グアニジンの塩；並びに置換基が、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アンモニウム、又は置換アンモニウム塩及びアルミニウム塩から選択される、置換グアニジンの塩が挙げられる。塩は、必要に応じて、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハイドロハロゲン化物、アセテート、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、パルモエート（palmoates）、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、及びケトグルタル酸塩である酸付加塩を含み得る。
分子量、又は化学的特性などの物理的特性について本明細書で範囲が使用される場合、範囲及びその中の特定の実施形態の全ての組み合わせ及び部分的組み合わせが含まれることが意図される。数又は数値範囲を指す場合、「約」という用語は、実験的変動（又は統計的実験誤差内）内の近似値である数又は数値範囲が、例えば、記載された数又は数値範囲の１％～１５％まで変化し得ることを意味する。「含む（comprising）」という用語（及び「含む（comprise）」若しくは「含む（comprises）」又は「有する（having）」若しくは「含む（including）」などの関連用語）は、例えば、記載された特徴を「からなる」又は「本質的にからなる」これらの実施形態、例えば、物質、組成物、方法、又はプロセスなどの任意の組成の実施形態を含む。
本明細書で使用される略語は、特に指示がない限り、化学的及び生物学的分野内の従来の意味を有する。
「有効量」又は「治療有効量」という用語は、以下に定義されるように、疾患治療を含むがこれらに限定されない意図された用途をもたらすのに十分な本明細書に記載の化合物の量を指す。治療有効量は、意図された用途（インビトロ若しくはインビボ）、又は治療される対象及び疾患状態、例えば、対象の体重及び年齢、疾患状態の重症度、投与方法などに応じて変化し得、これは、当業者によって容易に決定され得る。この用語はまた、標的細胞において特定の応答、例えば、血小板接着及び／又は細胞移動の低減を誘発する用量にも適用される。特定の用量は、選択された特定の化合物、追跡されるべき投与レジメン、他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、投与される組織、及びそれが運ばれる物理的送達システムに応じて変化する。
本明細書で使用される場合、「治療」及び「治療すること」という用語は、治療的利益及び／又は予防的利益を含むがこれらに限定されない、有益な又は所望の結果を得るためのアプローチを指す。治療的利益は、治療される根本的な障害の根絶又は改善を意味する。また、患者が依然として根底障害に罹患している可能性があるにもかかわらず、患者において改善が観察されるように、基礎障害に関連する生理学的症状のうちの１つ以上の根絶又は改善によって治療的利益が達成される。予防的利益のために、本組成物は、特定の疾患を発症するリスクがある患者、又はこの疾患の診断が行われていない場合であっても、疾患の生理学的症状のうちの１つ以上を報告する患者に投与され得る。
「第一選択治療（front-line tratment）」という用語は、疾患に対して与えられた最初の治療を指す。これは、多くの場合、外科手術、続いて化学療法及び放射線などの標準的な治療セットの一部である。それ自体で使用される場合、第一選択療法は一般に最良の治療として認められている。疾患を治癒しないか、又は重度の副作用を引き起こす場合、他の治療を代わりに追加又は使用することができる。これは、導入療法、一次療法、及び一次治療とも呼ばれる。
「再発性」という用語は、寛解期間後に再び現れるか、又は再び成長する疾患を指す。
「難治性」という用語は、がんが治療に応答しない場合（がん細胞が成長し続けることを意味する）、又は治療に対する応答があまり長く持続しない場合を説明するために使用される。
「対象」又は「患者」という用語は、哺乳動物、例えばヒトなどの動物を指す。本明細書に記載の方法は、ヒト治療薬及び獣医学的用途の両方において有用であり得る。いくつかの実施形態では、患者は哺乳動物であり、いくつかの実施形態では、患者はヒトである。獣医学的目的のために、「対象」及び「患者」という用語としては、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、及びヤギを含む家畜；イヌ及びネコなどのコンパニオンアニマル；外来種の動物及び／又は動物園の動物；マウス、ラット、ウサギ、モルモット、及びハムスターを含む実験動物；ニワトリ、シチメンチョウ、カモ、及びガチョウなどの家禽が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「担体」という用語は、活性化合物の細胞又は組織への組み込みを促進する比較的非毒性の化学化合物又は薬剤を指す。
「薬学的に許容される担体」及び「薬学的に許容される賦形剤」という用語には、任意の及び全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤、及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、１つ以上の好適な希釈剤、充填剤、塩、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、滑剤、湿潤剤、制御放出マトリックス、着色剤、香料、担体、賦形剤、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、及びこれらのいずれかの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。任意の従来の媒体又は薬剤が活性成分（複数可）と適合しない限り、本発明の治療用組成物におけるその使用が企図される。補足的な活性成分を組成物に組み込むこともできる。
「希釈剤」という用語は、送達前に目的の化合物を希釈するために使用される化学化合物を指す。いくつかの実施形態では、希釈剤は、より安定な環境を提供するため、化合物を安定化するために使用される。緩衝液（ｐＨ制御又は維持も提供する）に溶解した塩を、リン酸緩衝生理食塩水溶液を含むがこれらに限定されない希釈剤として利用する。
「滑剤」という用語は、粉末の流動性を高めるために使用する物質である。これは、錠剤顆粒（又は粉末）の流れを促進することを意味する。それは、これらの顆粒間の摩擦を低減することによって、そのようになる。好適な滑剤としては、ヒュームド二酸化ケイ素、アルミノケイ酸ナトリウム、ケイ酸カルシウム、粉末セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、タルク、金属ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ラウリル硫酸マグネシウム、及び酸化マグネシウム、又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
「充填剤」という用語は、非常に小さな活性成分を消費者が摂取することを容易にする製品に嵩を添加する物質を指す。好適な充填剤としては、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ラクトース無水物、微結晶セルロース、インソマルト（insomalt）、マンニトール、及びそれらの任意の混合物、より好ましくはイソマルト及び／又は微結晶セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
「滑沢剤」という用語は、活性成分の凝集を防止し、製造プラント内の機械への材料の粘着を防止するために使用される物質を指す。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸の塩、タルク、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリルカルシウム、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、水添ヒマシ油、又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
「崩壊剤（disintegrant）」及び「崩壊薬（disintegrator）」という用語は、湿潤時にカプセル又は錠剤の破壊を可能にする物質を指す。これは、急速な破壊を確実にして、製品の急速な吸収を容易にする。好適な崩壊剤としては、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ケイ酸マグネシウム、又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
「結合剤」という用語は、成分を一緒に保持するために使用される物質を指す。それらはまた、重量を与え、小さな活性成分を組み合わせてカプセル又は錠剤を摂取することを容易にする。結合剤は、典型的には糖誘導体である。好適な結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンｋ－３０、ヒドロキシプロピルセルロース（低置換度）、デンプン、又はそれらの混合物、より好ましくはヒドロキシプロピルセルロース（低置換度）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「同時投与」、「組み合わせて投与される」という用語、及びそれらの文法的同等物は、薬剤及び／又はそれらの代謝産物の両方が動物に同時に存在するように、２つ以上の薬剤の対象への投与を包含する。同時投与には、別々の組成物での同時投与、別々の組成物における異なる時間での投与、又は両方の薬剤が存在する組成物での投与が含まれる。
治療及び使用方法
本明細書に記載の治療及び使用のいずれかにおいて、１つ以上の追加の活性剤は、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物又は溶媒和物と共に投与することができる。例えば、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物又は溶媒和物は、化学療法、放射線療法、生物学的療法、骨髄移植、幹細胞移植などの既知の１つ以上の抗がん治療と、若しくは任意の他の抗がん治療と、単独で、又は組み合わせて、１つ以上の細胞増殖抑制剤、細胞傷害性剤若しくは抗がん剤又は標的療法と組み合わせて投与することができ（一緒に又は逐次的に投与され）、これらには、限定されないが、例えば、フルダラビン、シスプラチン、クロラムブシル、ベンダムスチン若しくはドキソルビシンなどのＤＮＡ相互作用剤；シクロホスファミドなどのアルキル化剤；エトポシドなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；ＣＰＴ－１１又はトポテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；天然起源若しくは合成のいずれかの、パクリタキセル、ドセタキセル、又はエポチロン（例えば、イキサベピロン（ixabepilone））などのチューブリン相互作用剤；タモキシフェンなどのホルモン剤；５－フルオロウラシルなどのチミジル酸シンターゼ阻害剤；及びメトトレキサートなどの抗代謝剤；ゲフィチニブ（イレッサ（Iressa）（登録商標））及びＯＳＩ－７７４などの他のチロシンキナーゼ阻害剤；血管新生阻害剤；ＥＧＦ阻害剤；ＶＥＧＦ阻害剤；ＣＤＫ阻害剤；ＳＲＣ阻害剤；ｃ－Ｋｉｔ阻害剤；Ｈｅｒ１／２阻害剤、チェックポイントキナーゼ阻害剤及びモノクローナル抗体、アービタックス（ＥＧＦ）及びハルセプチン（Ｈｅｒ２）などの成長因子受容体に対するモノクローナル抗体；リツキシマブ、ウブリキシツマブ（ＴＧＲ－１１０１））、オファツムマブ（ＨｕＭａｘ；Ｉｎｔｒａｃｅｌ）、オクレリズマブ、ベルツズマブ、ＧＡ１０１（オビヌツズマブ）、ＡＭＥ－１３３ｖ（Ｌｙ２４６９２９８、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）、オカラツズマブ（Ｍｅｎｔｒｉｋ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＰＲＯ１３１９２１、トシツモマブ、ｈＡ２０（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、イブリツモマブ－チウキセタン、ＢＬＸ－３０１（Ｂｉｏｌｅｘ Ｔｈｅｒｔａｐｅｕｔｉｃｓ）、リツキシマブ（Ｒｅｄｉｔｕｘ（登録商標））（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、及びＰＲＯ７０７６９（国際公開第２００４／０５６３１２号に記載）などのＣＤ２０モノクローナル抗体；ベリムマブ、アタシクセプト又はビリシビモド及びＢＲ３－Ｆｃなどの融合タンパク質などの他のＢ細胞標的化モノクローナル抗体、アレムツズマブなどの他のモノクローナル抗体及び他のタンパク質キナーゼモジュレーターなどである。
明細書に記載の治療及び使用の方法はまた、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物又は溶媒和物と共に投与される１つ以上の追加の活性剤（又は１つ以上の追加の活性剤のレジメン）の使用を含む。例えば、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ－ＣＨＯＰ（リツキシマブ－ＣＨＯＰ）；ｈｙｐｅｒＣＶ ＡＤ（多分割シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート、シタラビン）；Ｒ－ｈｙｐｅｒＣＶ ＡＤ（リツキシマブ－ｈｙｐｅｒＣＶ ＡＤ）；ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；Ｒ－ＦＣＭ（リツキシマブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；ボルテゾミブ＋リツキシマブ；テムシロリムス＋リツキシマブ；テムシロリムス＋Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）；ヨウ素－１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））＋ＣＨＯＰ；ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ－ＣＶＰ（リツキシマブ－ＣＶＰ）；ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）；Ｒ－ＩＣＥ（リツキシマブ－ＩＣＥ）；ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）；ＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）；及びＤ．Ｔ．ＰＡＣＥ（デキサメタゾン、タリドミド、シスプラチン、アドリアマイシン、シクロホスファミド、エトポシド）。
本明細書に記載のＤＨＯＤＨ化合物はまた、１つ以上のステロイド抗炎症薬、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）又は免疫選択的抗炎症誘導体（ＩｍＳＡＩＤ）と組み合わせて（一緒に又は逐次的に投与される）有用である。
一実施形態によれば、式（Ａ）の化合物又はその水和物、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物はまた、上記の病状の１つに有用な１つ以上の他の活性原理、例えば、制吐剤、鎮痛剤、鎮痛剤、抗炎症剤又は抗悪液質剤と組み合わせて投与することができる。
本明細書に記載の方法、使用、及び／又は化合物のうちのいずれかを放射線治療と組み合わせることも可能である。
本明細書に記載の方法、使用及び／又は化合物のいずれかを、手術前、手術後、又は手術中のいずれかを含む、手術と組み合わせることも可能である。
これらの治療は、同時に、別々に、逐次的に、及び／又は時間間隔を置いて施すことができる。
薬学的組成物
本明細書に記載の薬学的組成物のいずれかは、ＤＨＯＤＨ阻害剤（化合物（Ａ）又はその薬学的に許容される塩、若しくはその水和物又は溶媒和物）と、任意選択的に１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤と、を含み得る。
一実施形態では、本明細書に記載の薬学的組成物は、ＤＨＯＤＨ阻害剤又はその薬学的に許容される塩、若しくはその水和物又は溶媒和物と、少なくとも１つのＦＬＴ－３阻害剤と、任意選択的に１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤と、を含み得る。
別の実施形態では、本明細書に記載の薬学的組成物は、ＤＨＯＤＨ阻害剤又はその薬学的に許容される塩、若しくはその水和物又は溶媒和物と、少なくとも１つのＤＮＡポリメラーゼ阻害剤と、任意選択的に１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤と、を含み得る。
一実施形態では、薬学的組成物は、治療有効量のＤＨＯＤＨ阻害剤、例えば、化合物（Ａ）又はその水和物、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む。薬学的組成物は、本明細書の任意の実施形態に従って記載されるように、１つ以上の追加の活性成分を含み得る。
別の実施形態では、薬学的組成物は、治療有効量のＤＨＯＤＨ阻害剤、例えば、化合物（Ａ）又はその薬学的に許容される塩、若しくはその水和物又は溶媒和物と、ギルテリチニブなどのＦＬＴ－３阻害剤と、を含む。薬学的組成物は、本明細書に記載されるように、１つ以上の追加の活性成分を含み得る。
別の実施形態では、薬学的組成物は、治療有効量のＤＨＯＤＨ阻害剤、例えば、化合物（Ａ）又はその薬学的に許容される塩、若しくはその水和物又は溶媒和物と、シタラビン又はその薬学的に許容される塩、若しくはその水和物又は溶媒和物などのＤＮＡポリメラーゼ阻害剤と、を含む。薬学的組成物は、本明細書に記載されるように、１つ以上の追加の活性成分を含み得る。
好適な薬学的担体及び賦形剤は、希釈剤、充填剤、塩、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、滑剤、湿潤剤、制御放出マトリックス、着色剤、香味料、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、及びこれらのいずれかの任意の組み合わせから選択され得る。
本明細書に記載の薬学的組成物は、単独で、又は１つ以上の他の活性剤と組み合わせて投与することができる。所望される場合、ＤＨＯＤＨ阻害剤と他の薬剤（複数可）とを調製物に混合してもよく、又は両方の成分を別々の調製物に配合して、別々に又は同時に組み合わせてそれらを使用してもよい。
本明細書に記載の薬学的組成物は、単独で、又は１つ以上の他の活性剤と組み合わせて投与することができる。所望される場合、ＤＨＯＤＨ阻害剤と、ＦＬＴ－３阻害剤と、任意選択で他の薬剤（複数可）とを調製物に混合してもよく、又は両方の成分を別々の調製物に配合して、別々に又は同時に組み合わせてそれらを使用してもよい。
本明細書に記載の薬学的組成物は、単独で、又は１つ以上の他の活性剤と組み合わせて投与することができる。所望される場合、ＤＨＯＤＨ阻害剤と、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤と、任意選択で他の薬剤（複数可）とを調製物に混合してもよく、又は両方の成分を別々の調製物に配合して、別々に又は同時に組み合わせてそれらを使用してもよい。
本明細書に記載の薬学的組成物は、１つ以上の他の活性剤と一緒に、又は逐次的に投与することができる。所望される場合、ＤＨＯＤＨ阻害剤及び他の薬剤（複数可）は、同時投与され得るか、又は両方の成分が、それらを組み合わせて使用するために順次投与され得る。
本明細書に記載の薬学的組成物は、１つ以上の他の活性剤と一緒に、又は逐次的に投与することができる。所望される場合、ＤＨＯＤＨ阻害剤と、ＦＬＴ－３阻害剤と、他の薬剤（複数可）とは、同時投与され得るか、又は全ての成分が、それらを組み合わせて使用するために順次投与され得る。
本明細書に記載の薬学的組成物は、１つ以上の他の活性剤と一緒に、又は逐次的に投与することができる。所望される場合、ＤＨＯＤＨ阻害剤と、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤と、任意選択的に他の薬剤（複数可）とは、同時投与され得るか、又は全ての成分が、それらを組み合わせて使用するために順次投与され得る。
ＤＨＯＤＨ阻害剤単独又はＦＬＴ－３阻害剤及び／若しくはＤＮＡポリメラーゼ阻害剤との組み合わせ、並びに本明細書に記載されるその薬学的組成物は、経口、鼻腔内、局所（例えば、経皮）、十二指腸内、非経口（静脈内、動脈内、筋肉内、血管内、腹腔内、又は注射若しくは注入によるものを含む）、皮内、***内による、くも膜下腔内、眼球内、眼球後方、肺内（例えば、エアロゾル化薬剤）若しくは皮下（例えば、脾膜下、脳、又は角膜内に埋め込まれた、長期放出のためのデポ投与を含む）、舌下、直腸内、膣内、又は外科的移植（例えば、脾膜下、脳、又は角膜内に埋め込まれた）などの作用部位へのＤＨＯＤＨ阻害剤の送達を可能にする任意の経路によって投与することができる。
本明細書に記載の薬学的組成物は、固体、半固体、液体、又はガス状の形態で投与することができるか、又は凍結乾燥形態などの乾燥粉末にすることができる。薬学的組成物は、例えば、カプセル剤、サシェ、カシェ、ゼラチン、紙、錠剤、坐剤、ペレット、丸剤、トローチ、及びロゼンジなどの固形剤形を含む、送達に便利な形態で包装することができる。包装の種類は、一般に、所望の投与経路に依存する。経皮製剤であるように、移植可能な徐放性製剤経皮製剤も企図される。
薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、徐放性製剤、溶液、懸濁液として経口投与に、滅菌溶液、懸濁液若しくはエマルジョンとして非経口投与に、軟膏又はクリームとして局所投与に、又は坐剤として直腸投与に好適な形態であり得る。薬学的組成物は、正確な投与量の単回投与に好適な単位剤形であり得る。
経口固形剤形は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ．，２０００，Ｃｈａｐｔｅｒ ８９，「Ｓｏｌｉｄ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ ｉｎｃｌｕｄｅ ｔａｂｌｅｔｓ，ｃａｐｓｕｌｅｓ，ｐｉｌｌｓ，ｔｒｏｃｈｅｓ ｏｒ ｌｏｚｅｎｇｅｓ，ａｎｄ ｃａｃｈｅｔｓ ｏｒ ｐｅｌｌｅｔｓ」に記載されている。また、リポソーム又はプロテノイドカプセル化を使用して、（例えば、米国特許第４，９２５，６７３号で報告されているプロテノイドミクロスフェアとして）組成物を配合することができる。リポソームカプセル化は、様々なポリマーで誘導体化されるリポソームを含み得る（例えば、米国特許第５，０１３，５５６号）。
本明細書に記載の薬学的組成物は、ＤＨＯＤＨ阻害剤と、胃の分解から保護し、腸内の生物学的に活性な材料の放出を可能にする不活性成分と、を含み得る。
投与される化合物（Ａ）又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物又は溶媒和物などのＤＨＯＤＨ阻害剤の量は、治療される哺乳動物、障害若しくは状態の重症度、投与速度、化合物の性質、及び処方医師の裁量に依存する。ある特定の実施形態では、有効投与量は、単回又は分割用量で、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．００１～約１００ｍｇ、好ましくは、約１～約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトの場合、これは、約０．０５～約７ｇ／日、好ましくは約０．０５～約２．５ｇ／日の量であろう。本発明の化合物（Ａ）又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物又は溶媒和物などのＤＨＯＤＨ阻害剤の有効量は、単回用量又は複数回用量（例えば、１日２回又は３回）のいずれかで投与され得る。
投与されるギルテリチニブ又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物又は溶媒和物などのＦＬＴ－３阻害剤の量、又はシタラビン又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物又は溶媒和物などのＤＮＡポリメラーゼ阻害剤の量は、治療される哺乳動物、障害若しくは状態の重症度、投与速度、化合物の性質、及び処方医師の裁量に依存する。しかしながら、各阻害剤についての有効投与量は、単回又は分割用量で、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．００１～約１００ｍｇ、好ましくは、約１～約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトの場合、これは、約０．０５～約７ｇ／日、好ましくは約０．０５～約２．５ｇ／日の量であろう。有効量のＦＬＴ－３阻害剤及び／又はＤＮＡポリメラーゼ阻害剤は、単回用量又は複数回用量（例えば、１日２回又は３回）のいずれかで投与され得る。
より好ましくは、本明細書に記載の方法及び使用のいずれかでは、ＤＨＯＤＨ阻害剤は、式（Ａ）の化合物又は薬学的に許容される塩若しくはその水和物又は溶媒和物である。
本発明の更なる実施形態は、本発明は、ＡＭＬの治療する方法であって、治療を必要とする対象（好ましくは、ヒト対象）に、治療有効量の、本明細書に記載の実施形態のいずれかによる薬学的組成物を投与することを含む、方法に関する。
本発明の更なる実施形態は、血液学的及び固形がん、例えば、ＡＭＬを治療するための薬剤の調製における、本明細書に記載の実施形態のいずれかによる薬学的組成物の使用に関する。
本明細書に記載の以下の一般的な方法論は、ＤＨＯＤＨ阻害剤を単独で、又はＦＬＴ－３阻害剤及び／若しくはＤＮＡポリメラーゼ阻害剤と組み合わせて使用する方法及びプロセスを提供し、これらは限定的ではなく例示的である。提供される方法論の更なる修正及び更に新しい方法もまた、本発明の目的を達成し、その目的を果たすために考案され得る。したがって、本明細書の明細書によって定義される本発明の趣旨及び範囲内にある他の実施形態が存在し得ることを理解されたい。
化合物Ａの調製．
中間体１：３’－ブトキシ－３－クロロ－５－フルオロビフェニル－４－アミン：
表題化合物（３’－ブトキシ－３－クロロ－５－フルオロビフェニル－４－アミン）（０．１９０ｇ）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）－（０．０８当量）及び炭酸カリウム（３．３当量）の存在下で鈴木カップリング反応を使用して、４－ブロモ－２－クロロ－６－フルオロアニリン（０．２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及び３－ブトキシフェニルボロン酸（０．２２４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）から調製した。混合物をＮ２で３０分間脱気し、両方の出発物質の消失がＴＬＣによって監視されるようになるまで還流した。精密検査（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）及び精製により、所望の生成物を黄色固形物（０．１９ｇ）として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：７．４４－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ７．９，１Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８１－６．８４（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ５．３，２Ｈ），１．７２－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．４１（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ７．４，３Ｈ）。
化合物Ａ：２－（３’－ブトキシ－３－クロロ－５－フルオロビフェニル－４－イルカルバモイル）安息香酸
中間体１（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を約２ｍｌの酢酸中に溶解し、フタル酸無水物（９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、室温で一晩撹拌した。分離した固形物を濾過し、石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（３９ｍｇ）を白色固形物として得た。Ｍ．Ｐ．：１２８－１３０℃。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：１３．０２（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ７．９，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．５７（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ７．９，１Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９９－６．９６（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ６．４，２Ｈ），１．７３－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｈ，Ｊ７．５，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ７．４，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０．１９（［Ｍ－Ｈ］－）。
ここで、本発明を以下の生物学的実施例によって更に説明する。
生物学的実施例
以下に提供されるのは、ＤＨＯＤＨ阻害剤単独又はＦＬＴ－３阻害剤若しくはＤＮＡポリメラーゼ阻害剤と組み合わせた例示的な例であり、これは、個々のＤＨＯＤＨ阻害剤又はＦＬＴ－３阻害剤若しくはＤＮＡポリメラーゼ阻害剤単独の効果と比較した場合、組み合わせの相乗作用効果を提供及び確立する。
実施例１
ＡＭＬ細胞株における化合物Ａの抗増殖効果（ＭＴＴアッセイ）
ＡＭＬ細胞株のパネル（Ｕ９３７、ＨＬ－６０、ＴＨＰ－１、ＫＧ－１及びＭＶ４１１）にわたって化合物Ａを試験した。細胞を９６ウェルプレートに播種し、所望の濃度の化合物Ａと７２時間インキュベートした。インキュベーション期間の終了時に、ＭＴＴ（（３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロミド））を添加した。プレートをシェーカー上に５分間置いて、ホルマザンを混合し、５６０ｎＭでの光学密度を分光光度計で測定した。ＧＩ５０濃度の計算のためのグラフパッドプリズムを使用してデータをプロットした。
結果：試験した全てのＡＭＬ細胞株は、２．４～７．６μＭの範囲のＧＩ５０で、化合物Ａに対して感受性であった。（表１を参照）。
Figure 2023501912000005
実施例１Ａ
ＡＭＬ細胞株におけるウリジンレスキューの存在下での化合物Ａの抗増殖効果（ＭＴＴアッセイ）
化合物Ａを、ウリジンの非存在下で（Ｕ９３７、ＨＬ－６０、ＴＨＰ－１及びＭＶ４１１細胞株）、又はウリジンの存在下で（Ｕ９３７、ＨＬ－６０並びにＭＶ４１１については１００μＭ、及びＴＨＰ－１については３００μＭ）で試験した。細胞を９６ウェルプレートに播種し、所望の濃度の化合物Ａと７２時間インキュベートした。インキュベーション期間の終了時に、ＭＴＴ（（３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロミド））を添加した。プレートをシェーカー上に５分間置いて、ホルマザンを混合し、５６０ｎＭでの光学密度を分光光度計で測定した。ＧＩ５０濃度の計算のためのグラフパッドプリズムを使用してデータをプロットした。
結果：１００μＭ又は３００μＭのウリジンの添加により、＞１０μＭのＧＩ５０＞で化合物Ａの活性における右方向のシフトが引き起こした。（表１Ａを参照）。
Figure 2023501912000006
 結論．化合物Ａは、２～３．２μＭのＧＩ５０でＡＭＬ細胞株の増殖を阻害し、ウリジンの添加により、ＧＩ５０＞１０μＭでの右方向シフトを引き起こした。
実施例１Ｂ
ＡＭＬ細胞株ＴＨＰ－１におけるギルテリチニブと組み合わせた化合物Ａの抗増殖効果（ＭＴＴアッセイ）
化合物Ａ（３μＭで）及びギルテリチニブ（０．２５μＭ）を、ＡＭＬ細胞株ＴＨＰ－１において試験した。細胞を９６ウェルプレートに播種し、所望の濃度の化合物Ａと７２時間インキュベートした。インキュベーション期間の終了時に、ＭＴＴ（（３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロミド））を添加した。プレートをシェーカー上に５分間置いて、ホルマザンを混合し、５６０ｎＭでの光学密度を分光光度計で測定した。単一剤として、又はギルテリチニブと組み合わせた化合物Ａの効果を決定するために、阻害パーセントを計算するためのグラフパッドプリズムを使用してデータをプロットした。
結果：化合物Ａは、ＴＨＰ－１細胞株における細胞成長を阻害することによって、ギルテリチニブの活性を増強した（ｐ＜０．０５）（図１を参照）。
Figure 2023501912000007
実施例１Ｃ
ＡＭＬ細胞株Ｕ９３７におけるギルテリチニブと組み合わせた化合物Ａの抗増殖効果（ＭＴＴアッセイ）
化合物Ａ（３μＭで）及びギルテリチニブ（１．５μＭ）を、ＡＭＬ細胞株Ｕ９３７において試験した。細胞を９６ウェルプレートに播種し、所望の濃度の化合物Ａと７２時間インキュベートした。インキュベーション期間の終了時に、ＭＴＴ（（３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロミド））を添加した。プレートをシェーカー上に５分間置いて、ホルマザンを混合し、５６０ｎＭでの光学密度を分光光度計で測定した。単一剤として、又はギルテリチニブと組み合わせた化合物Ａの効果を決定するために、阻害パーセントを計算するためのグラフパッドプリズムを使用してデータをプロットした。
結果：化合物Ａは、Ｕ９３７細胞株における細胞成長を阻害することによって、ギルテリチニブの活性を増強した（ｐ＜０．０５）（図２を参照）。
Figure 2023501912000008
実施例２
ＴＨＰ－１細胞株におけるＣＤ１１ｂ ｍＲＮＡ発現に対する化合物Ａの効果
ＴＨＰ－１細胞を、６ウェルプレートで所定の密度で完全培地中に播種し、細胞を化合物Ａで７２時間処理した。製造元のプロトコルに従ってＴＲＩ試薬（ＳｉｇｍａからのＴＲＩ試薬）を使用して、ｍＲＮＡを単離した。ｃＤＮＡを、製造元のプロトコル（第１のストランドｃＤＮＡ合成キット）に従ってｃＤＮＡ合成キットを使用して合成し、リアルタイムＰＶＲを実施した。デルタ・デルタＣｔ法を使用して、データを計算した。グラフパッドプリズム（バージョン５．０２）を使用して、ｍＲＮＡ発現の倍率変化をプロットした。
結果：化合物Ａは、ＣＤ１１ｂ遺伝子発現を３μＭで８０倍誘導することによって、ＴＨＰ－１において分化を引き起こした（図３を参照）。
実施例２Ａ
ＴＨＰ－１及びＭＶ４１１細胞株におけるＣＤ１１ｂ発現に対する化合物Ａの効果
細胞を、６ウェルプレートで所定の密度で完全培地中に播種し、ウリジンの存在下又は非存在下で、細胞を化合物Ａで、ＴＨＰ－１細胞株については９６時間及びＭＶ４１１細胞株については７２時間処理した。細胞を製造元のプロトコルに従って、ＣＤ１１ｂ抗体ＰＥ（ＣＤ１１ｂモノクローナル抗体（ＩＣＲＦ４４）、ＰＥ、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）で染色し、細胞を取得して、フローサイトメトリー（Ｇｕａｖａ Ｅａｓｙｃｙｔｅ）によって分析した。
結果：化合物Ａは、５μＭで細胞集団の４０％でＣＤ１１ｂ細胞表面発現を誘導し、ウリジンの添加によりＣＤ１１ｂ発現を１５％まで低減させることによって、ＴＨＰ－１での分化を引き起こした（図４を参照）。
化合物Ａは、３μＭで細胞集団の３５％でＣＤ１１ｂ細胞表面発現を誘導することによって、ＭＶ４１１での分化を引き起こした（図５を参照）。
実施例３
ＡＭＬ細胞株のｐ－Ａｋｔ及びｐ－Ｅｒｋ１／２の発現に対するギルテリチニブと組み合わせた化合物Ａの効果
ＴＨＰ－１細胞を、６ウェルプレートにおいて所定の密度で１％ＦＢＳ培地中に播種し、細胞を化合物Ａで、及び化合物Ａとギルテリチニブとの組み合わせで３時間インキュベートした。細胞をペレット化し、ＰＢＳで洗浄し、溶解緩衝液（１ＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７．５、１ＭのＮａＣｌ、０．５ＭのＥＤＴＡ ｐＨ８．０、０．１ＭのＥＧＴＡ ｐＨ８．０、プロテアーゼ阻害剤（１０×）、フッ化ナトリウム、オルトバナジン酸ナトリウム、２００ｍＭのＰＭＳＦ）で溶解した。タンパク質評価を、Ｂｒａｄｆｏｒｄ試薬（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して行った。試料を変性させ、２０μｇのタンパク質をｐ－Ａｋｔ及びｐ－Ｅｒｋ１／２について７．５％分解ゲルにロードし、ポリアクリルアミド電気泳動を実施した。分解されたタンパク質をＰＶＤＦ膜に移し、抗ウサギｐ－Ａｋｔ及びｐ－Ｅｒｋ１／２（１：１０００希釈）一次抗体で４℃で一晩プローブした。膜を、室温で１時間、抗ウサギＨＲＰ連結ＩｇＧ二次抗体でプローブし、ＥＣＬ基質を膜に添加した。膜を露光し、ｉＢｒｉｇｈｔウェスタンブロット撮像システムで画像を撮影した。バンドの強度を、ＩｍａｇｅＪ １．４２ｑ（ＮＩＨ、ＵＳＡ）を使用して決定し、β－アクチン（ローディングコントロール）に対して正規化した。倍率変化又は阻害パーセントを、グラフパッドプリズム（バージョン５．０２）を使用してプロットした。
結果：化合物Ａ（３μＭ）とギルテリチニブ（０．１μＭ）との組み合わせは、ＴＨＰ－１細胞株におけるギルテリチニブ単独と比較した場合、ＡＫＴリン酸化を５４％及びｐ－Ｅｒｋ１／２リン酸化を５８％減少させた（図６及び７を参照）。
実施例４
ＭＶ４１１マウス異種移植モデルに対するシタラビンと組み合わせた化合物Ａの効果
化合物Ａの効果を、ＭＶ４１１マウス異種移植モデルにおいて決定した。簡単に言うと、５×１０６個の細胞を、滅菌条件下で皮下投与によって右脇腹領域に注入した。化合物（Ａ）を、３０ｍｇ／ｋｇ／ＢＩＤで２１日間の経口投与した。腫瘍を、２つの寸法、長さ（ａ）及び幅（ｂ）で、キャリパーを使用して測定した。腫瘍体積は、以下のように個々の腫瘍の２つの直径の測定値から推定した：腫瘍体積（ｍｍ３）＝（ａ×ｂ２）／２。研究期間の終わりに、動物を屠殺し、腫瘍を採取した。
結果：試験された用量では、化合物Ａは有意な（Ｐ＜０．００１）抗腫瘍活性を、単剤として、及び２０ｍｇ／Ｋｇでのシタラビンと組み合わせた両方で、それぞれ３７％及び７３％の腫瘍成長阻害を伴って実証した。研究期間を通して有害事象又は体重変化は観察されなかった。
結論：化合物Ａは、単剤として、又は図８及び９に示されるようにシタラビンと組み合わせてＡＭＬの動物モデルにおいて可能性を示し、データは、ＡＭＬの治療における化合物Ａの治療可能性を示している。
本明細書の本発明は、特定の実施形態を参照して説明されてきたが、これらの実施形態は、本発明の原理及び用途の単なる例示であることを理解されたい。したがって、例示的な実施形態に対して多数の修正を行うことができ、上記のように本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく他の配置を考案することができることを理解されたい。添付の特許請求の範囲は、本発明の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲の範囲内の方法及び構造及びそれらの均等物をそれによって網羅することが意図される。
本出願で引用された全ての刊行物、特許、及び特許出願は、個々の刊行物、特許、又は特許出願が参照により本明細書に組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (52)

  1. 急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法であって、治療を必要とする対象に、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害剤を、単独で又は少なくとも１つのＦＬＴ－３阻害剤及び／若しくは少なくとも１つのＤＮＡポリメラーゼ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、方法。
  2. 前記ＤＨＯＤＨ阻害剤が、レフルノミド、テリフルノミド、ブレキナル、ジクロロアリルローソン、マリチマス（ＦＫ７７８）、レドキサール、ＤＳＭ２６５、ＡＳＬＡＮ００３、ＰＴＣ２９９、ＢＲＤ９１８５、ＭＬ３９０、及び２－（３’－ブトキシ－３－クロロ－５－フルオロビフェニル－４－イルカルバモイル）安息香酸及びそれらの薬学的に許容される塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記ＤＨＯＤＨ阻害剤が、２－（３’－ブトキシ－３－クロロ－５－フルオロビフェニル－４－イルカルバモイル）安息香酸又はその薬学的に許容される塩、若しくはその水和物又は溶媒和物である、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記ＦＬＴ－３阻害剤が、ミドスタウリン、ギルテリチニブ、キザルチニブ、クレノラニブ、ＡＫＮ－０２８、ＦＦ１０１０１、ＳＫＬＢ１０２８、ＳＫＩ－Ｇ－８０１、ＫＷ－２４４９、ＡＭＧ－５５３、クリフチニブ、ＣＨＭＦＬ－ＦＬＴ３－３３５、Ｎ－（４－（６－アセトアミドピリミジン－４－イルオキシ）フェニル）－２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド、ＳＵ５６１４、ＣＧ’８０６、シマデックス、及びそれらの薬学的に許容される塩並びにそれらの水和物及び溶媒和物から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記ＦＬＴ－３阻害剤が、ギルテリチニブ又はその薬学的に許容される塩、若しくはその水和物又は溶媒和物である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤が、シタラビン又はその薬学的に許容される塩、若しくはその水和物又は溶媒和物である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記ＤＨＯＤＨ阻害剤が、前記急性骨髄性白血病の第一選択療法として投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記対象が、再発難治性急性骨髄性白血病を患っている、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記対象がヒトである、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記ＤＨＯＤＨ阻害剤が、経口、静脈内、筋肉内、又は腹腔内経路によって前記対象に投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記ＤＨＯＤＨ阻害剤が、経口経路によって投与される、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記ＦＬＴ－３阻害剤が、経口、静脈内、筋肉内、又は腹腔内経路によって前記対象に投与される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記ＦＬＴ－３阻害剤が、経口経路によって投与される、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤が、経口、静脈内、筋肉内、又は腹腔内経路によって前記対象に投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤が、経口経路によって投与される、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記ＤＨＯＤＨ阻害剤が、
    ｉ）約２５～約１０００ｍｇ、
    ｉｉ）約２５～約８００ｍｇ、
    ｉｉｉ）約２５～約６００ｍｇ、
    ｉｖ）約２５～約４００ｍｇ、又は
    ｖ）約２５～約２００ｍｇの用量で投与される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記用量が、
    ｉ）約５０～約１０００ｍｇ、
    ｉｉ）約５０～約８００ｍｇ、
    ｉｉｉ）約５０～約６００ｍｇ、
    ｉｖ）約５０～約４００ｍｇ、又は
    ｖ）約５０～約２００ｍｇである、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記用量が、
    ｉ）約１００～約１０００ｍｇ、
    ｉｉ）約１００～約８００ｍｇ、
    ｉｉｉ）約１００～約６００ｍｇ、
    ｉｖ）約１００～約４００ｍｇ、又は
    ｖ）約１００～約２００ｍｇである、請求項１６又は１７に記載の方法。
  19. 前記ＤＨＯＤＨ阻害剤が、単回用量として、又は分割用量で投与される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. １つ以上の抗がん治療、１つ以上の細胞増殖抑制剤、細胞傷害性剤若しくは抗がん剤、標的療法、又はこれらのいずれかの任意の組み合わせを投与することを更に含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記ＤＨＯＤＨ阻害剤が、前記１つ以上の抗がん治療、１つ以上の細胞増殖抑制剤、細胞傷害性剤若しくは抗がん剤、標的療法、又はこれらの任意の組み合わせと一緒に又は逐次的に投与される、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記１つ以上の抗がん剤が、シスプラチン又はドキソルビシンなどのＤＮＡ相互作用剤；エトポシドなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；ＣＰＴ－１１又はトポテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；天然起源若しくは合成のいずれかの、パクリタキセル、ドセタキセル、又はエポチロン（例えば、イキサベピロン）などのチューブリン相互作用剤；タモキシフェンなどのホルモン剤；５－フルオロウラシルなどのチミジル酸シンターゼ阻害剤；及びメトトレキサートなどの抗代謝剤、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標）として市販されている）などの他のチロシンキナーゼ阻害剤並びにエルロチニブ（ＯＳＩ－７７４としても知られる）；血管新生阻害剤；ＥＧＦ阻害剤；ＶＥＧＦ阻害剤；ＣＤＫ阻害剤；ＳＲＣ阻害剤；ｃ－Ｋｉｔ阻害剤；Ｈｅｒ１／２阻害剤及びアービタックス（ＥＧＦ）並びにハルセプチン（Ｈｅｒ２）などの成長因子受容体に対するモノクローナル抗体、並びに他のタンパク質キナーゼモジュレーター、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ－ＣＨＯＰ（リツキシマブ－ＣＨＯＰ）；ｈｙｐｅｒＣＶ ＡＤ（多分割シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート、シタラビン）；Ｒ－ｈｙｐｅｒＣＶ ＡＤ（リツキシマブ－ｈｙｐｅｒＣＶ ＡＤ）；ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；Ｒ－ＦＣＭ（リツキシマブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；ボルテゾミブ＋リツキシマブ；テムシロリムス＋リツキシマブ；テムシロリムス＋Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）；ヨウ素－１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））＋ＣＨＯＰ；ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ－ＣＶＰ（リツキシマブ－ＣＶＰ）；ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）；Ｒ－ＩＣＥ（リツキシマブ－ＩＣＥ）；ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）；ＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）；及びＤ．Ｔ．ＰＡＣＥ（デキサメタゾン、タリドミド、シスプラチン、アドリアマイシン、シクロホスファミド、エトポシド）並びにこれらのいずれかの任意の組み合わせから選択される、請求項２０又は２１に記載の方法。
  23. 前記１つ以上の抗がん治療が、化学療法、放射線療法、生物学的療法、骨髄移植、幹細胞移植、又はこれらのいずれかの任意の組み合わせから選択される、請求項２０又は２１に記載の方法。
  24. 急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療のための、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害剤の単独又は少なくとも１つのＦＬＴ－３阻害剤若しくはＤＮＡポリメラーゼ阻害剤との組み合わせの使用。
  25. 前記ＤＨＯＤＨ阻害剤が、レフルノミド、テリフルノミド、ブレキナル、ジクロロアリルローソン、マリチマス（ＦＫ７７８）、レドキサール、ＤＳＭ２６５、ＡＳＬＡＮ００３、ＰＴＣ２９９、ＢＲＤ９１８５、ＭＬ３９０、及び２－（３’－ブトキシ－３－クロロ－５－フルオロビフェニル－４－イルカルバモイル）安息香酸又はそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらの水和物又は溶媒和物である、請求項２４に記載の使用。
  26. 前記ＤＨＯＤＨ阻害剤が、２－（３’－ブトキシ－３－クロロ－５－フルオロビフェニル－４－イルカルバモイル）安息香酸又はその薬学的に許容される塩である、請求項２４又は２５に記載の使用。
  27. 前記ＦＬＴ－３阻害剤が、ミドスタウリン、ギルテリチニブ、キザルチニブ、クレノラニブ、ＡＫＮ－０２８、ＦＦ１０１０１、ＳＫＬＢ１０２８、ＳＫＩ－Ｇ－８０１、ＫＷ－２４４９、ＡＭＧ－５５３、クリフチニブ、ＣＨＭＦＬ－ＦＬＴ３－３３５、Ｎ－（４－（６－アセトアミドピリミジン－４－イルオキシ）フェニル）－２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド、ＳＵ５６１４、ＣＧ’８０６、シマデックス、又はそれらの薬学的に許容される塩、若しくはにそれらの水和物又は溶媒和物である、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の使用。
  28. 前記ＦＬＴ－３阻害剤が、ギルテリチニブ又はその薬学的に許容される塩、若しくはその水和物又は溶媒和物である、請求項２７に記載の使用。
  29. 前記ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤が、シタラビン又はその薬学的に許容される塩、若しくはその水和物又は溶媒和物である、請求項２４～２８のいずれか一項に記載の使用。
  30. 前記ＤＨＯＤＨ阻害剤が、急性骨髄性白血病の第一選択療法として投与される、請求項２４～２９のいずれか一項に記載の使用。
  31. 前記対象が、再発難治性急性骨髄性白血病を患っている、請求項２４～３０のいずれか一項に記載の使用。
  32. 前記対象がヒトである、請求項２４～３１のいずれか一項に記載の使用。
  33. 前記ＤＨＯＤＨ阻害剤が、経口、静脈内、筋肉内、又は腹腔内経路によって対象に投与される、請求項２４～３２のいずれか一項に記載の使用。
  34. 前記ＤＨＯＤＨ阻害剤が、経口経路によって投与される、請求項２４～３３のいずれか一項に記載の使用。
  35. 前記ＦＬＴ－３阻害剤が、経口、静脈内、筋肉内、又は腹腔内経路によって対象に投与される、請求項２４～３４のいずれか一項に記載の使用。
  36. 前記ＦＬＴ－３阻害剤が、経口経路によって投与される、請求項３５に記載の使用。
  37. 前記ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤が、経口、静脈内、筋肉内、又は腹腔内経路によって対象に投与される、請求項２４～３６のいずれか一項に記載の使用。
  38. 前記ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤が、経口経路によって投与される、請求項３７に記載の使用。
  39. 前記ＤＨＯＤＨ阻害剤が、
    ｉ）約２５～約１０００ｍｇ、
    ｉｉ）約２５～約８００ｍｇ、
    ｉｉｉ）約２５～約６００ｍｇ、
    ｉｖ）約２５～約４００ｍｇ、又は
    ｖ）約２５～約２００ｍｇの用量で投与される、請求項２４～３８のいずれか一項に記載の使用。
  40. 前記ＤＨＯＤＨ阻害剤が、
    ｉ）約５０～約１０００ｍｇ、
    ｉｉ）約５０～約８００ｍｇ、
    ｉｉｉ）約５０～約６００ｍｇ、
    ｉｖ）約５０～約４００ｍｇ、又は
    ｖ）約５０～約２００ｍｇの用量で投与される、請求項３９に記載の使用。
  41. 前記ＤＨＯＤＨ阻害剤が、
    ｉ）約１００～約１０００ｍｇ、
    ｉｉ）約１００～約８００ｍｇ、
    ｉｉｉ）約１００～約６００ｍｇ、
    ｉｖ）約１００～約４００ｍｇ、又は
    ｖ）約１００～約２００ｍｇの用量で投与される、請求項３９又は４０に記載の使用。
  42. 前記ＤＨＯＤＨ阻害剤が、単回用量として、又は分割用量で投与される、請求項２４～４１のいずれか一項に記載の使用。
  43. 急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療のための、ＢＡＹ２４０２２３４又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物又は溶媒和物の少なくとも１つのＦＬＴ－３阻害剤及び／若しくはＤＮＡポリメラーゼ阻害剤との組み合わせの使用。
  44. １つ以上の抗がん治療、１つ以上の細胞増殖抑制剤、細胞傷害性剤若しくは抗がん剤、標的療法、又はこれらのいずれかの任意の組み合わせを投与することを更に含む、請求項２４～４３のいずれか一項に記載の使用。
  45. 前記ＤＨＯＤＨ阻害剤が、前記１つ以上の抗がん治療、１つ以上の細胞増殖抑制剤、細胞傷害性剤若しくは抗がん剤、又は標的療法と一緒に又は逐次的に投与される、請求項２４～４４のいずれか一項に記載の使用。
  46. 前記１つ以上の抗がん剤が、シスプラチン又はドキソルビシンなどのＤＮＡ相互作用剤；エトポシドなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；ＣＰＴ－１１又はトポテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；天然起源若しくは合成のいずれかの、パクリタキセル、ドセタキセル、又はエポチロン（例えば、イキサベピロン）などのチューブリン相互作用剤；タモキシフェンなどのホルモン剤；５－フルオロウラシルなどのチミジル酸シンターゼ阻害剤；及びメトトレキサートなどの抗代謝剤、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標）として市販されている）などの他のチロシンキナーゼ阻害剤並びにエルロチニブ（ＯＳＩ－７７４としても知られる）；血管新生阻害剤；ＥＧＦ阻害剤；ＶＥＧＦ阻害剤；ＣＤＫ阻害剤；ＳＲＣ阻害剤；ｃ－Ｋｉｔ阻害剤；Ｈｅｒ１／２阻害剤、チェックポイントキナーゼ阻害剤及びモノクローナル抗体、アービタックス（ＥＧＦ）及びハルセプチン（Ｈｅｒ２）などの成長因子受容体に対するモノクローナル抗体、並びに他のタンパク質キナーゼモジュレーター、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ－ＣＨＯＰ（リツキシマブ－ＣＨＯＰ）；ｈｙｐｅｒＣＶ ＡＤ（多分割シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート、シタラビン）；Ｒ－ｈｙｐｅｒＣＶ ＡＤ（リツキシマブ－ｈｙｐｅｒＣＶ ＡＤ）；ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；Ｒ－ＦＣＭ（リツキシマブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；ボルテゾミブ＋リツキシマブ；テムシロリムス＋リツキシマブ；テムシロリムス＋Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）；ヨウ素－１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））＋ＣＨＯＰ；ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ－ＣＶＰ（リツキシマブ－ＣＶＰ）；ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）；Ｒ－ＩＣＥ（リツキシマブ－ＩＣＥ）；ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）；ＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）；及びＤ．Ｔ．ＰＡＣＥ（デキサメタゾン、タリドミド、シスプラチン、アドリアマイシン、シクロホスファミド、エトポシド）並びにこれらのいずれかの任意の組み合わせから選択される、請求項２４～４５のいずれか一項に記載の使用。
  47. 前記１つ以上の抗がん治療が、化学療法、放射線療法、生物学的療法、骨髄移植、幹細胞移植、又はこれらのいずれかの任意の組み合わせから選択される、請求項２４～４６のいずれか一項に記載の使用。
  48. 急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療に使用するための、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害剤の単独又はジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害剤の少なくとも１つのＦＬＴ－３阻害剤及び／若しくはＤＮＡポリメラーゼ阻害剤との組み合わせと、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
  49. ＤＨＯＤＨ阻害剤が、レフルノミド、テリフルノミド、ブレキナル、ジクロロアリルローソン）、マリチマス（ＦＫ７７８）、レドキサール、ＤＳＭ２６５、ＡＳＬＡＮ００３、ＰＴＣ２９９、ＢＲＤ９１８５、ＭＬ３９０、及び２－（３’－ブトキシ－３－クロロ－５－フルオロビフェニル－４－イルカルバモイル）安息香酸又はそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらの水和物又は溶媒和物である、請求項４８に記載の薬学的組成物。
  50. 前記ＤＨＯＤＨ阻害剤が、２－（３’－ブトキシ－３－クロロ－５－フルオロビフェニル－４－イルカルバモイル）安息香酸又はその薬学的に許容される塩である、請求項４８又は４９に記載の薬学的組成物。
  51. 急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療に使用するための、ＢＡＹ２４０２２３４又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物又は溶媒和物の少なくとも１つのＦＬＴ－３阻害剤及び／若しくはＤＮＡポリメラーゼ阻害剤との組み合わせを含む、薬学的組成物。
  52. 前記組成物が、１つ以上の細胞増殖抑制剤、細胞傷害性剤又は抗がん剤を更に含む、請求項４８～５１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

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