ES2526671T3 - Compuestos de benzotriazoldiazepina inhibidores de bromodominios - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo**Fórmula** en la que R1 es alquilo C1-3; R2 es -NR2aR2a' o -OR2b; en los que uno de R2a o R2'a es hidrógeno, y R2b o el otro de R2a o R2'a son seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, R2cR2'cN - alquilo C2-6, R2cO-alquilo C2-6, carbociclilo, carbociclilalquilo C1-4, heterociclilo y heterociclilalquilo C1- 4, en los que cualquiera de los grupos carbociclilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, carbonilo, -CO-carbociclilo, azido, amino, hidroxilo y ciano, o dos grupos adyacentes en cualquiera de los grupos carbociclilo o heterociclilo, junto con los átomos de interconexión forman un anillo de 5 ó 6 elementos cuyo anillo puede contener 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; o R2a y R2'a junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo de 5, 6 ó 7 elementos, que puede contener opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; en el que el anillo de 5, 6 ó 7 elementos puede estar además opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; R2c y R2'c son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; cada R3 es seleccionado independientemente de hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano, CF3, -OCF3, -COOR5, - aquilC1-4 NR6R7 y -aquil C1-4 OH; R4 es un grupo carbocíclico aromático o heterociclilo aromático; en el que el grupo carbociclilo o heterociclilo aromático está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y un grupo aquil C1-4 NR6R7; R5 es alquilo C1-3; en cada aparición, R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, o C(O) alquilo C1-6, o R6 y R7 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo de 5, 6 ó 7 elementos que opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, S y N; en el que el anillo de 5, 6 ó 7 elementos puede estar además opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, -C(O) alquilo C1-6, amino o hidroxilo; y n es un entero entre 1 y 5.

Description

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Se añadió ácido 4-metoxibencenoborónico (50,5 mg), carbonato de sodio (64,5 mg) y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (19,4 mg) a un vial de microondas de 2 -5 ml. Se añadió una solución de trifluorometanosulfonato de (4S) -6-(4-clorofenil) -4-[2-(etilamino) -2-oxoetil] -1-metil-4H-[1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-8-ilo (para 5 una preparación véase el Intermedio 3) (150 mg) en DME (3 ml) y agua (1 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 20 min (microondas). La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó y el disolvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía (metanol al 0% -5%: DCM) para dar 2 -{(4S) -6-(4clorofenil) -1-metil-8-[4-(metiloxi) fenil] -4H [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-4-il} -N-etilacetamida en
10 forma de un sólido marrón claro (84 mg).
LCMS (formiato): MH+ 500 / 502, TR 1,08 min.
Ejemplo 4: 2 -[(4S) -6-(4-clorofenil) -1-metil-8-(1H-pirazol-5-yi) -4H [1,2,4] triazolo [4,3-a ] [1,4] benzodiacepina 4-il] -N-etilacetamida
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15 Se añadió carbonato de sodio (43,0 mg), ácido 1 H-pirazol-5-borónico (24,8 mg) y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (13,0 mg) a un vial de microondas de 2 -5 ml. Se añadió una solución de trifluorometanosulfonato de (4S) -6-(4-clorofenil) -4-[2-(etilamino) -2-oxoetil] -1-metil-4H-[1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-8-ilo (para una preparación véase el Intermedio 3) (100 mg) en DME (3 ml) y agua (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 30 min (microondas). Se añadió acetato de etilo (2 ml) y la fase acuosa se separó. La fase orgánica
20 se secó y el disolvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía (metanol al 0% -5%: DCM) y el producto se purificó adicionalmente por MDAP (modificador de formiato). La goma resultante se cargó en una columna SCX-2 de 1 g y se lavó con amoniaco en metanol (2 M) para dar 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(1H-pyrazol-5-il)4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il] -N-etilacetamida en forma un aceite marrón (15,6 mg).
LCMS (formiato): MH+ 460 / 462, TR 0,80 min
25 Ejemplo 5: 2 -[(4S) -6-(4-clorofenil) -1-metil-8-(1H-pirazol-4-il) -4H [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepina4-il] -N-etilacetamida
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