JP2013538838A - 7−ヒドロキシ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物およびccr2レセプターアンタゴニストとしてのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
CCR2およびMCP−1(ならびに他のCCR2結合ケモカイン、例えばCCL7リガンド、CCL8リガンドおよびCCL13リガンド(Yoshie et al.,2001)は、多くの癌の増殖、確立および転移による拡散に強く関わっている。一般的に、マクロファージおよび免疫抑制骨髄細胞の腫瘍および転移細胞へのCCR2媒介型誘引は、関与する腫瘍なメカニズムであるが、種々の骨髄前駆細胞の動員もまた、役割を果たし得る。特に関心があるのは、多くの腫瘍型においてMCP−1レベルが、病原力、侵襲、マクロファージ量および血管新生に関連するという多くの観察である。血漿CCL2レベルは、癌患者において上昇する傾向があり、乳癌(Dwyer et al.,2007)、卵巣癌(Hefler et al.,1999)および肺癌(Cai et al.,2009)を有する患者における腫瘍ステージに関連する。
2009年に、およそ200,000件の前立腺癌が米国において診断され、およそ30,000件が死亡した(Jemal et al.,2009)。前立腺癌は、米国において死をもたらす二番目に多い癌である;一旦転移が骨に達すると、疾患が治癒不能であることのせいでもある。
骨髄組織における転移の確立は、破骨細胞媒介型骨再吸収を必要とする(Pienta and Loberg,2005;Taichman et al.,2007)。MCP−1は、前破骨細胞の融合および結果として生じる破骨細胞の形成を促進し(Lu et al.,2007b)、CD11b+細胞の破骨細胞への分化の促進にも関与する(Mizutani et al.,2009)。幾つかの癌(肺癌、乳癌、腎臓癌、甲状腺癌および多発性骨髄腫を含む)は、主に骨へと転移する(Craig and Loberg,2006を参照されたい)。進行した前立腺癌を有する患者のうち90%を超える患者は、骨転移の証拠を示した(Shah et al.,2004)。
R1〜R5は各々独立に、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、フルオロ−C1−4−アルキルおよびフルオロ−C1−4−アルコキシから選択され;
R6は、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、C3−5−シクロアルキル、C1−6−アルキルカルボニル、C1−6−アルコキシカルボニル、−CO2H、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4−アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−C1−4−アルキルから選択され、ここで、ヘテロアリール残基はいずれも、C1−4−アルキルによって所望により置換されてよく;
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4−アルキルおよび−C(O)N(R8A)(R8B)から選択され;
Aは、−CH(R9)−、−N(R10)−、−O−および−S−から選択され;
R8AおよびR8Bは各々独立に、水素、C1−4−アルキル、C2−4−アルケニル、シアノ−C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、C1−4−アルキルチオ−C1−4−アルキル、−C1−4−アルキレン−N(R11A)(R11B)、フェニル−C1−4−アルキル、フェノキシ−C1−4−アルキル、ヘテロアリール−C1−4−アルキルおよびヘテロシクリル−C1−4−アルキルから選択されるか;または
R8AおよびR8Bは、これらが結合している窒素原子と一緒に、4〜6員の飽和複素環を形成し、この複素環は、窒素および酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を所望により含み、この環は、C1−4−アルキルによって所望により置換され;
R9およびR10は、それぞれ水素およびC1−4−アルキルから選択され;
R11AおよびR11Bは各々独立に、水素、C1−4−アルキルおよびフェニルから選択されるか;または
R11AおよびR11Bは、これらが結合している窒素原子と一緒に、4〜6員の飽和複素環を形成し、この複素環は、窒素および酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を所望により含み、この環は、C1−4−アルキルによって所望により置換され;
但し、R1〜R5のうちの少なくとも1つは、ハロゲン、シアノ、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、フルオロ−C1−4−アルキルまたはフルオロ−C1−4−アルコキシから選択され;そして
但し、本化合物は、以下からなる群から選択されない:
N−(2−シアノエチル)−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−N,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2−フェニルエチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
7−ヒドロキシ−5−メチル−6−(フェニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル;
N−[2−(ブチルメチルアミノ)エチル]−6−[(2−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−[(4−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−N,5−ジメチル−N−(フェニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−[(3−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2−フェニルエチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−ブチル−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−N,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−ブチル−6−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン3−カルボキサミド;
[6−[(4−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−1−ピロリジニル−メタノン;
[6−[(3−メチルフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル][4−エチル−1−ピペラジニル]−メタノン;
6−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチル−N−[3−(4−モルホリニル)プロピル]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−[(4−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−N−(2−メトキシエチル)−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
[6−[(2−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−1−ピペリジニル−メタノン;
N−[3−(2−エチル−1−ピペリジニル)プロピル]−6−[(2−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−[(2−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2−フェニルエチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
[6−[(4−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−1−ピペリジニル−メタノン;
6−[(2−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−N,5−ジメチル−N−(フェニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−6−[(2−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
[6−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−1−ピロリジニル−メタノン;
[6−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン3−イル]−1−ピロリジニル−メタノン;
[6−[(4−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−4−モルホリニル−メタノン;
[6−[(4−メチルフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−1−ピロリジニル−メタノン;
6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチル−N−[2−(4−モルホリニル)エチル]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
[6−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン3−イル]−4−モルホリニル−メタノン;
6−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチル−N−(フェニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−(2−フラニルメチル)−7−ヒドロキシ−N,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−[(4−クロロフェニル)メチル]−N−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−7−ヒドロキシ−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[2−(エチルフェニルアミノ)エチル]−6−[(2−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチル−N−(1−メチルプロピル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;および
6−[(2−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−N,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド。
N−[2−(エチルフェニルアミノ)エチル]−6−[(2−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチル−N−(1−メチルプロピル)−ピラゾロ[1,5−a]−ピリミジン−3−カルボキサミド;および
6−[(2−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−N,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド。
群R1、R2、R3、R4、およびR5であるR1〜R5は各々独立に、水素;ハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ;シアノ;C1−4−アルキル、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル;C1−4−アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシ;フルオロ−C1−4−アルキル、例えばフルオロメチル、トリフルオロメチル、2−フルオロエチルおよび2,2,2−トリフルオロエチル;ならびにフルオロ−C1−4−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシおよび2,2,2−トリフルオロエトキシから選択される。
群R6は、C1−6−アルキル、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチルおよび直鎖状もしくは分枝鎖状のペンチルおよびヘキシル;フルオロ−C1−6−アルキル、例えば、フルオロメチル、トリフルオロメチル、2−フルオロエチルおよび2,2,2−トリフルオロエチル;ヒドロキシ−C1−6−アルキル、例えば、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピルおよび2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル;C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、イソプロポキシエチル、n−ブトキシエチルおよびt−ブトキシエチル;C3−5−シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル;C1−6−アルキルカルボニル、例えば、メチルカルボニル(アセチル)、エチルカルボニルおよびn−プロピルカルボニル;C1−6−アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびイソプロポキシカルボニル;−CO2H;ヘテロシクリル、例えば、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニルおよびホモピペラジニル;ヘテロシクリル−C1−4−アルキル、例えば、ピペリジン−1−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチルおよびモルホリン−4−イルメチル;ヘテロアリール、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、キナゾリニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、キノキサリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、1,3−ベンゾジオキソリル、1,4−ベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリルおよびクロマニル;ならびにヘテロアリール−C1−4−アルキル、例えば、2−(ピリジン−2−イル)−エチルおよび1,2,4−オキサジアゾール−5−イルメチルから選択され、ここで、いずれのヘテロアリール残基も所望により、C1−4−アルキルによって置換されてよい。
群R7は、水素;ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ;シアノ;C1−4−アルキル、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、および−C(O)N(R8A)(R8B)から選択される。好ましい実施形態において、R7は、水素である。
群Aは、−CH(R9)−、−N(R10)−、−O−および−S−から選択され、ここで、R9およびR10は、上で規定されるとおりであり、例えば、水素、またはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピルである。好ましい実施形態において、Aは、−CH(R9)−から選択され、ここで、R9は、上で規定され例示されるとおりであり、−O−である。Aが−CH(R9)−である場合、現在好ましい実施形態は、R9が水素であるものである。
群R8AおよびR8Bは各々独立に、水素、C1−4−アルキル、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル;C2−4−アルケニル、例えば、アリル;シアノ−C1−4−アルキル、例えば、シアノエチル、C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシエチル、イソプロポキシエチル、n−ブトキシエチルおよびt−ブトキシエチル;C1−4−アルキルチオ−C1−4−アルキル、例えば、2−(メチルスルファニル)エチルおよび2−(エチルスルファニル)エチル;−C1−4−アルキレン−N(R11A)(R11B)、フェニル−C1−4−アルキル、例えば、フェネチル;フェノキシ−C1−4−アルキル、例えば、フェノキシエチル;ヘテロアリール−C1−4−アルキル、例えば、2−ピリジルエチル;およびヘテロシクリル−C1−4−アルキル、例えば、2−メチルフランから選択されるか;または
6−[(4−クロロフェニル)メチル]−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
5−メチル−6−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
3−[(3−フルオロフェニル)メチル]−2−(ピラジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−4−オール;
5−エチル−6−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
6−(3−フルオロフェノキシ)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
メチル6−[(4−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボキシラート;
6−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
2−フルオロ−5−({7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル}メチル)ベンゾニトリル;
6−[(3−ブロモ−4−クロロフェニル)メチル]−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
6−[(3−メトキシフェニル)メチル]−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
6−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]−5−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
5−エチル−6−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)メチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
6−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]−5−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
6−{[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−5−プロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
6−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−プロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
6−ベンジル−5−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
5−シクロプロピル−6−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
5−シクロプロピル−6−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
6−[(3−クロロフェニル)メチル]−5−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
5−シクロプロピル−6−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
5−シクロプロピル−6−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
5−シクロプロピル−6−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
5−シクロプロピル−6−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)メチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
6−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)メチル]−5−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
6−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]−5−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
6−[(3−クロロ−5−フルオロフェニル)メチル]−5−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
5−シクロプロピル−6−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
5−シクロプロピル−6−{[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
5−シクロプロピル−6−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
6−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−5−(プロパン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
5−(プロパン−2−イル)−6−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)メチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
6−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]−5−(プロパン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
6−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)メチル]−5−(プロパン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
6−[(3−クロロ−5−フルオロフェニル)メチル]−5−(プロパン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
6−{[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−5−(プロパン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
6−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−(プロパン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
6−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−5−(プロパン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
6−[(4−クロロフェニル)メチル]−5−シクロブチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
5−シクロブチル−6−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
6−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]−5−シクロブチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
5−シクロブチル−6−{[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
5−シクロブチル−6−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
5−シクロブチル−6−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)メチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
5−シクロブチル−6−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
6−[(4−クロロフェニル)メチル]−5−(メトキシメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
6−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)メチル]−5−(メトキシメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
6−[(4−クロロフェニル)メチル]−5−(2−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
6−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
6−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−(オキソラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
6−[(4−クロロフェニル)メチル]−3,5−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
3−ブロモ−6−[(4−クロロフェニル)メチル]−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
6−[(4−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
5−エチル−6−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
6−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−5−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
6−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
6−(4−ブロモフェノキシ)−5−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
6−(4−ブロモフェノキシ)−5−(プロパン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
6−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−5−(プロパン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
6−(3,4−ジクロロフェノキシ)−5−(プロパン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
メチル6−[(3−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボキシラート;
エチル6−[(3−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボキシラート;
エチル7−ヒドロキシ−6−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボキシラート;
エチル6−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボキシラート;
エチル6−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボキシラート;
エチル6−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボキシラート;
エチル6−(3,4−ジクロロフェノキシ)−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボキシラート;
6−[(3−フルオロフェニル)スルファニル]−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール,
6−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
6−[エチル(3−フルオロフェニル)アミノ]−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
6−[(3−フルオロフェニル)(メチル)アミノ]−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
メチル6−[(3−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボキシラート;
プロパン−2−イル6−[(3−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボキシラート;
プロパン−2−イル6−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボキシラート;
6−[(3−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸;
プロパン−2−イル7−ヒドロキシ−6−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5カルボキシラート;
プロパン−2−イル6−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)メチル]−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボキシラート;
プロパン−2−イル6−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボキシラート;
メチル6−(3,4−ジクロロフェノキシ)−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボキシラート;
6−[(4−クロロフェニル)メチル]−5−(ヒドロキシメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
6−[(4−クロロフェニル)メチル]−5−(モルホリン−4−イルメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
6−[(3−フルオロフェニル)メチル]−5−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
1−{6−[(3−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル}エタン−1−オン;
6−[(3−フルオロフェニル)メチル]−5−(1−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
1−{6−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル}エタン−1−オン;
1−{6−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル}プロパン−1−オン;
6−[(4−クロロフェニル)メチル]−5−[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
6−[(4−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−N,5−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−[(4−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−N,N,5−トリメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−[(4−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチル−N−[(2R)−オキソラン−2−イルメチル]ピラゾロ−[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
7−ヒドロキシ−N−(2−メトキシエチル)−5−メチル−6−[(4−メチルフェニル)メチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−[(4−クロロフェニル)メチル]−5−メチル−3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;
6−[(4−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2−フェニルエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−[(4−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチル−N−(プロプ−2−エン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]−ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−[(4−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチル−N−[2−(メチルスルファニル)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−[(4−クロロフェニル)メチル]−N−(2−シアノエチル)−7−ヒドロキシ−N,5−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−[(4−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチル−N−(オキソラン−2−イルメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
7−ヒドロキシ−5−メチル−6−[(4−メチルフェニル)メチル]−N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−ベンジル−7−ヒドロキシ−N−(3−メトキシプロピル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
7−ヒドロキシ−N−(2−メトキシエチル)−5−メチル−6−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−N−(2−メトキシエチル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−[(3−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−N−(2−メトキシエチル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]−ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−[(4−クロロフェニル)メチル]−5−エチル−7−ヒドロキシ−N−(2−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−[(4−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−N−(2−メトキシエチル)−5−(メトキシメチル)−ピラゾロ[1、5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール;および
5−シクロプロピル−6−{[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール。
以下の定義は、そうでないと述べられているかまたは示されていない限り、本明細書および添付の請求の範囲にわたって適用される。
「ヒドロキシ」は、−OHラジカルをいう。
「シアノ」は、−CNラジカルをいう。
臨床的使用のために、本発明の化合物は、種々の投与様式の薬学的処方物に処方される。本発明の化合物は、薬理学的に受容できるキャリア、賦形剤または希釈剤と一緒に投与され得ることが理解される。本発明の薬学的組成物は、任意の好適な経路(好ましくは経口、直腸、経鼻、局所(経頬および舌下を含む)、舌下、経皮、髄腔内、経粘膜または非経口(皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む)の投与)で投与される。
上記の式(I)の化合物は、従来方法によって調製されるか、または類似の方法によって調製され得る。本発明の実施例にしたがう中間体および化合物の調製は、詳細には、以下のスキームによって明らかにされ得る。本明細書中のスキームにおける構造中の変数の定義は、本明細書中で記載される式における対応する位置の定義と同一である。
XおよびYは、それぞれ独立して、−OMeまたは−OEtである。
Aが−CH(R9)−、−O−または−S−である一般式(I)の化合物は、上のスキーム1に説明される式(II)の3−アミノピラゾール誘導体と適切な式(III)のα−置換−β−ケトエステルとの縮合によって容易に調製され得る。Aが−N(R10)−である一般式(I)の化合物は、以下のスキーム2に示されるとおり、式(II)の3−アミノピラゾール誘導体と適切な式(IV)のα−置換−β−イミノエステルとの縮合によって同様に調製され得る。縮合は、代表的に、所望により酸またはルイス酸触媒(酢酸、リン酸、塩酸、硫酸および三塩化チタンが挙げられるが、これらに限定されない)の存在下での加熱によって達成される。
式(II)の中間体3−アミノピラゾール、式(III)のα−置換−β−ケトエステルおよび式(IV)のα−置換−β−イミノエステルは、市販されているか、または当該分野で公知の方法によって調製され得る。このような方法としては、スキームで説明されるような方法が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、式(III)のα−ベンジル−β−ケトエステル(A=−CH2−または−CH(R9)−)は、β−ケトエステルとベンジルアルコールまたはベンジルブロミドとの縮合によって調製され得るか、または3−アリール−プロピオン酸エステルとジアルキルオキサラートとの縮合によって調製され得る。式(III)のα−フェノキシ−β−ケトエステル(A=O)は、α−クロロ−β−ケトエステルとフェノールとの縮合によって、またはアリールオキシ−アセタートとジアルキルオキサラートとの縮合によって、調製され得る。式(IV)の3−(メトキシ−カルボニル−ヒドラゾノ)−2−アリールアミノエステルは、α−クロロ−β−ケトエステルとメチルカルバザートとの縮合およびその後のアニリンによる処理によって調製され得る。これらの代替の全ては、以下の実施例の章において例証される。
AcOH 酢酸
aq 水溶液
cBu シクロブチル
cPr シクロプロピル
DBN 1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン
DBU 1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ−7−エン
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
EDC 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ESI+ エレクトロスプレーイオン化
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc エチルアセタート
EtOH エタノール
HBTU 2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HOBt N−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HONB endo−N−ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2,3−ジカルボキシイミド
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HPLC−MS 高速液体クロマトグラフィー−質量分析
HRMS 高分解能質量分析
M モル濃度
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
[MH]+ プロトン化分子イオン
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
sat 飽和
T3P 2−プロパンホスフィン酸無水物
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMEDA テトラメチルエチレンジアミン
実験方法
全ての試薬は、市販等級であり、特に別の記載がない限り、さらなる精製をせずに受け取ったままで使用した。試薬等級溶媒を、全ての場合において使用した。分析用HPLC−MSを、ACE C8、30×3.0mm、3μmカラム(水(5mMアンモニウムアセタート)中MeCN/MeOH(95/5)、215〜295nm、35℃)を備えたAgilent 1100システム上で実施した。高分解能質量分析(HRMS)を、Agilent 1100 HPLCシステムに接続したAgilent MSD−TOF上で得た。分析の間、キャリブレーションを、2つの質量によってチェックし、必要な場合自動的に修正した。スペクトルは、ポジティブエレクトロスプレーモードで得られた。得られた質量範囲は、m/z 100〜1100であった。質量ピークのプロフィール検出を、使用した。分析用HPLCを、他に記載されない限り、Agilent 1100システムにおいて、Phenomenex Synergi、RP−Hydro、150×4.6mm、4μmカラムを、30℃にて流速毎分1.5mLで、水中(+0.1% TFA)5〜100%アセトニトリル(+0.085% TFA)の勾配で、7分間に亘って用いるか(200〜300nm)、またはエレクトロスプレーインターフェースを備えたAgilent 1100/1200 Series Liquid chromatograph/Mass Selective Detector(Single Quadrupole)において、水(5mMアンモニウムアセタート)中5〜100%アセトニトリル勾配を4分間に亘って、1mL/分、215〜395nM(以下の文中で*で印される)で用いて、実施した。引用された図面は、カラム保持時間および%純度である。フラッシュクロマトグラフィーを、RediSepシリカカラムを備えたCombiFlash CompanionシステムもしくはStrata SI−1シリカギガチューブを備えたFlash Master Personalシステムまたは重力下のガラスカラムのいずれかにおいて実施した。逆相HPLCを、Phenomenex Synergi Hydro RP 150×10mmもしくはYMC ODS−A 100/150×20mmカラムを備えたGilsonシステム(Gilson 321平衡ポンプを備えたGilson 322ポンプおよびGilson 215オートサンプラー)、XTerra Prep MS C18 5μm 19×50mmシステムにおいて実施した。逆相カラムクロマトグラフィーを、Merck LiChroprep(登録商標)RP−18(40〜63um)シリカカラムを備えたGilsonシステム(Gilson 321ポンプおよびGilson FC204フラクションコレクター)において実施した。マイクロ波照射を、Biotageマイクロ波を用いて実施した。本化合物を、ACD 6.0を用いて自動的に命名した。全ての化合物を、真空オーブンにおいて一晩乾燥させた。収量が含まれていない場合、中間体を粗生成物で使用した。反応を、TLC、LCMSまたはHPLCによってモニタリングした。
手順概略A
エチル2−[(4−クロロフェニル)メチル]−3−オキソブタノアート
手順概略B
エチル2−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−3−オキソブタノアート
手順概略C
メチル2−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−3−オキソブタノアート
メチル2−アセチル−3−(4−クロロフェニル)ブタノアート
中間体5〜59を、β−ケトエステルを適切なベンジルブロミド(0.9〜1.2等量)と20〜50℃で5〜72時間に亘って反応させることによって、手順概略A〜Cと同様に調製した;以下の表1を参照されたい。
手順概略D
メチル2−(3−フルオロフェノキシ)−3−オキソブタノアート
中間体61〜69を、手順概略Dと同様に調製した;以下の表2を参照されたい。
手順概略E
メチル3−(3−フルオロフェニル)プロパノアート
中間体71〜77を、手順概略Eと同様に調製した;以下の表3を参照されたい。
手順概略F
1,4−ジメチル2−[(4−クロロフェニル)メチル]−3−オキソブタンジオアート
手順概略G
1,4−ジエチル2−[(3−クロロフェニル)メチル]−3−オキソブタンジオアート
中間体80〜86を、手順概略F−Gと同様に調製した;以下の表4を参照されたい。
エチル2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセタート
1,4−ジエチル2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−3−オキソブタンジオアート
1,4−ジエチル2−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−オキソブタンジオアート
6−[(3−フルオロフェニル)スルファニル]−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
メチル3−[[(メトキシカルボニル)イミノ]アミノ]ブタ−2−エノアート
手順概略H
メチル2−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−3−{[(メトキシカルボニル)アミノ]イミノ}ブタノアート
メチル2−[(3−フルオロフェニル)(メチル)アミノ]−3−{[(メトキシカルボニル)アミノ]イミノ}ブタノアート
メチル2−[エチル(3−フルオロフェニル)アミノ−3−{[(メトキシカルボニル)アミノ]イミノ}ブタノアート
7−ヒドロキシ−6−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸
6−[(3−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸
6−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸
6−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸
6−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸
4−ベンジルオキシ−3−オキソ酪酸メチルエステル
5−[(ベンジルオキシ)メチル]−6−[(4−クロロフェニル)メチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
6−[(3−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボキサミド
6−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボキサミド
1,5−ジエチル2−[(4−クロロフェニル)メチル]−3−オキソペンタンジオアート
エチル2−{6−[(4−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル}アセタート
手順概略I
エチル6−[(4−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキシラート
中間体108〜114を、手順概略Iと同様に調製した;以下の表5を参照されたい。
手順概略J
6−[(4−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸
中間体116〜122を、手順概略Jと同様に調製した;以下の表6を参照されたい。
6−[(4−クロロフェニル)メチル]−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
手順概略K
手順概略L
5−メチル−6−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
手順概略M
3−[(3−フルオロフェニル)メチル]−2−(ピラジン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−4−オール
手順概略N
5−エチル−6−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
6−(3−フルオロフェノキシ)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
手順概略O
メチル6−[(4−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボキシラート
実施例7〜77を、中間体β−ケトエステル(表1)を3−アミノピラゾールと反応させることによって、手順概略K〜Oと同様に調製した;以下の表7を参照されたい。
6−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
手順概略P
6−[エチル(3−フルオロフェニル)アミノ]−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
6−[(3−フルオロフェニル)(メチル)アミノ]−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
手順概略Q
メチル6−[(3−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボキシラート
実施例82〜84を、手順概略Qと同様に調製した;以下の表8を参照されたい。
6−[(3−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸
プロパン−2−イル7−ヒドロキシ−6−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボキシラート
プロパン−2−イル6−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボキシラート
プロパン−2−イル6−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボキシラート
メチル6−(3,4−ジクロロフェノキシ)−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボキシラート
6−[(4−クロロフェニル)メチル]−5−(ヒドロキシメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
6−[(4−クロロフェニル)メチル]−5−(モルホリン−4−イルメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
6−[(3−フルオロフェニル)メチル]−5−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
6−[(3−フルオロフェニル)メチル]−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
手順概略R
1−{6−[(3−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル}エタン−1−オン
6−[(3−フルオロフェニル)メチル]−5−(1−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
1−{6−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル}エタン−1−オン
1−{6−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル}プロパン−1−オン
6−[(4−クロロフェニル)メチル]−5−[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]ピラゾロ[1,5−a]−ピリミジン−7−オール
手順概略S
6−[(4−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−N,5−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−[(4−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−N,N,5−トリメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
手順概略T
6−[(4−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチル−N−[(2R)−オキソラン−2−イルメチル]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
手順概略U
7−ヒドロキシ−N−(2−メトキシエチル)−5−メチル−6−[(4−メチルフェニル)メチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
手順概略V
6−ベンジル−7−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2−フェノキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
実施例104〜118を、中間体カルボン酸を所望のアミンと反応させることによって、手順概略S〜Vと同様に調製した;以下の表9を参照されたい。
CCR2機能的カルシウムアッセイ
CCR2レセプターは、Gi/Gqシグナル伝達経路を介して結合し、カルシウム移動の活性化をもたらす。試験化合物の機能的活性を、カルシウム流Fluorescent Imaging Plate Reader FLIPRアッセイを用いて、ヒトCCR2レセプターで形質移入(hMCP−1チャレンジ)されたHEK293 EBNA細胞において用量依存的様式で化合物がCCR2活性に拮抗する能力を測定することによって、慣用的に試験した。非形質移入HEK293 EBNA細胞を、非特異的応答の対照として使用した。
試験化合物のCCR2レセプターへの結合を、[125I]−MCP−1を用いて評価した。試験化合物は、競合様式で放射性標識リガンドと置き換わったことが示された。
糖尿病性腎不全は、腎疾患の通常の兆候であり、高血糖のセッティングにおける腎不全の進行的発症として規定される。この持続性高血糖は、細胞外マトリックスタンパク質の合成の増大および分解の減少を介して糸球体間質拡張を起こし、これは、次第に糸球体毛細管を破壊し、最終的に、タンパク尿症および腎不全を導く。糖尿病についての動物モデルは、この疾患のメカニズムを調べるため、この状態の処置のための潜在的治療をスクリーニングするため、および治療意見を評価するために使用され得る。ストレプトゾトシン(STZ)は、抗生物質であり、より具体的には、O−GlcNAcのタンパク質からの除去を担う酵素であるβ−細胞O−GlcNAcアーゼの活性を選択的に阻害するN−アセチルグルコサミンの類似体である。ラットにおけるSTZの単回の腹腔内注射は、膵臓におけるインスリン産生β細胞の選択的損傷をもたらし、インスリン欠損および結果としての高血糖を、48時間後に引き起こす。3週間から何ヶ月も続き得るこの過程の時間経過に亘って、動物は、アルブミン尿および血清クレアチニンの中程度の上昇を発症し、組織学的病変のいくらかは、糖尿病性腎不全に関連する。この研究の目的は、STZ誘導型糖尿病のラットモデルにおける試験化合物CCR2アンタゴニスト(実施例33)の有効性を決定することであった。
Claims (25)
- 式(I)の化合物
式中:
R1〜R5は各々独立に、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、フルオロ−C1−4−アルキルおよびフルオロ−C1−4−アルコキシから選択され;
R6は、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、C3−5−シクロアルキル、C1−6−アルキルカルボニル、C1−6−アルコキシカルボニル、−CO2H、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4−アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−C1−4−アルキルから選択され、ここで、ヘテロアリール残基はいずれも、所望によりC1−4−アルキルで置換されていてよく;
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4−アルキルおよび−C(O)N(R8A)(R8B)から選択され;
Aは、−CH(R9)−、−N(R10)−、−O−および−S−から選択され;
R8AおよびR8Bは各々独立に、水素、C1−4−アルキル、C2−4−アルケニル、シアノ−C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、C1−4−アルキルチオ−C1−4−アルキル、−C1−4−アルキレン−N(R11A)(R11B)、フェニル−C1−4−アルキル、フェノキシ−C1−4−アルキル、ヘテロアリール−C1−4−アルキルおよびヘテロシクリル−C1−4−アルキルから選択されるか;または
R8AおよびR8Bは、これらが結合している窒素原子と一緒に、4〜6員の飽和複素環を形成し、該環は、窒素および酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を所望により含み、該環は、C1−4−アルキルで所望により置換されていてよく;
R9およびR10は、各々水素およびC1−4−アルキルから選択され;
R11AおよびR11Bは各々独立に、水素、C1−4−アルキルおよびフェニルから選択されるか;または
R11AおよびR11Bは、これらが結合している窒素原子と一緒に、4〜6員の飽和複素環を形成し、該環は、窒素および酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を所望により含み、該環は、C1−4−アルキルで所望により置換されていてよく;
但し、R1〜R5のうちの少なくとも1つは、ハロゲン、シアノ、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、フルオロ−C1−4−アルキルまたはフルオロ−C1−4−アルコキシから選択され;そして
但し、該式(I)の化合物は、以下からなる群:
6−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチル−N−(3−ピリジニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2−シアノエチル)−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−N,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2−フェニルエチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
7−ヒドロキシ−5−メチル−6−(フェニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル;
N−[2−(ブチルメチルアミノ)エチル]−6−[(2−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−[(4−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−N,5−ジメチル−N−(フェニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−[(3−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2−フェニルエチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−ブチル−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−N,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−ブチル−6−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
[6−[(4−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−1−ピロリジニル−メタノン;
[6−[(3−メチルフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル][4−エチル−1−ピペラジニル]−メタノン;
6−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチル−N−[3−(4−モルホリニル)プロピル]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−[(4−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−N−(2−メトキシエチル)−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
[6−[(2−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−1−ピペリジニル−メタノン;
N−[3−(2−エチル−1−ピペリジニル)プロピル]−6−[(2−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−[(2−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2−フェニルエチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
[6−[(4−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−1−ピペリジニル−メタノン;
6−[(2−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−N,5−ジメチル−N−(フェニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−6−[(2−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
[6−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−1−ピロリジニル−メタノン;
[6−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−1−ピロリジニル−メタノン;
[6−[(4−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−4−モルホリニル−メタノン;
[6−[(4−メチルフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−1−ピロリジニル−メタノン;
6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチル−N−[2−(4−モルホリニル)エチル]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
[6−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−4−モルホリニル−メタノン;
6−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチル−N−(フェニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−(2−フラニルメチル)−7−ヒドロキシ−N,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−[(4−クロロフェニル)メチル]−N−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−7−ヒドロキシ−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[2−(エチルフェニルアミノ)エチル]−6−[(2−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチル−N−(1−メチルプロピル)−ピラゾロ[1,5−a]−ピリミジン−3−カルボキサミド;および
6−[(2−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−N,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド、
から選択されない、該化合物またはその薬学的に受容できる塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学的異性体もしくはN−オキシド。 - R7は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4−アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R7は、Hである、請求項2に記載の化合物。
- R6は、C1−4−アルキル、フルオロ−C1−4−アルキル、ヒドロキシ−C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、C3−5−シクロアルキルおよびC1−4−アルコキシカルボニルから選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R6は、C1−3−アルキル、C3−4−シクロアルキルおよびC1−3−アルコキシカルボニルから選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R6は、エチル、イソプロピル シクロプロピルまたはシクロブチルである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- Aは、−CH(R9)−または−O−である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- Aは、CH2である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R1〜R5は各々独立に、水素 フルオロ、クロロ、ブロモおよびCF3から選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は、水素であり、そしてR2〜R5は各々独立に、フルオロ、クロロ、ブロモおよびCF3から選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- R1およびR5は、水素であり、そしてR2〜R4は各々独立に、フルオロ、クロロ、ブロモおよびCF3から選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- R1、R4、およびR5は、水素であり、そしてR2およびR3は各々独立に、フルオロ、クロロ、ブロモおよびCF3から選択される請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- R1、R3、およびR5は、水素であり、そしてR2およびR4は各々独立に、フルオロ、クロロ、ブロモおよびCF3から選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- R1、R2、R4およびR5は、水素であり、そしてR3は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびCF3から選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- R1、R3、R4およびR5は、水素であり、そしてR2は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびCF3から選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- R2およびR3は、独立してフルオロおよびCF3から選択される、請求項12に記載の化合物。
- R2およびR4は、独立してフルオロおよびCF3から選択される、請求項13に記載の化合物。
- 治療における使用のための、式(I)の化合物:
式中:
R1〜R5は各々独立に、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、フルオロ−C1−4−アルキルおよびフルオロ−C1−4−アルコキシから選択され;
R6は、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、C3−5−シクロアルキル、C1−6−アルキルカルボニル、C1−6−アルコキシカルボニル、−CO2H、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4−アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−C1−4−アルキルから選択され、ここで、ヘテロアリール残基はいずれも、C1−4−アルキルで所望により置換されていてよく;
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4−アルキルおよび−C(O)N(R8A)(R8B)から選択され;
Aは、−CH(R9)−、−N(R10)−、−O−および−S−から選択され;
R8AおよびR8Bは各々独立に、水素、C1−4−アルキル、C2−4−アルケニル、シアノ−C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、C1−4−アルキルチオ−C1−4−アルキル、−C1−4−アルキレン−N(R11A)(R11B)、フェニル−C1−4−アルキル、フェノキシ−C1−4−アルキル、ヘテロアリール−C1−4−アルキルおよびヘテロシクリル−C1−4−アルキルから選択されるか;または
R8AおよびR8Bは、これらが結合している窒素原子と一緒に、4〜6員の飽和複素環を形成し、該環は、窒素および酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を所望により含み、そして該環は、C1−4−アルキルで所望により置換されていてよく;
R9およびR10は、各々水素およびC1−4−アルキルから選択され;
R11AおよびR11Bは各々独立に、水素、C1−4−アルキルおよびフェニルから選択されるか;または
R11AおよびR11Bは、これらが結合している窒素原子と一緒に、4〜6員の飽和複素環を形成し、該環は、窒素および酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を所望により含み、そして該環は、C1−4−アルキルで所望により置換されていてよく;
但し、R1〜R5のうちの少なくとも1つは、ハロゲン、シアノ、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、フルオロ−C1−4−アルキルまたはフルオロ−C1−4−アルコキシから選択され;
但し、該化合物は、以下からなる群:
N−[2−(エチルフェニルアミノ)エチル]−6−[(2−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−5−メチル−N−(1−メチルプロピル)−ピラゾロ[1,5−a]−ピリミジン−3−カルボキサミド;および
6−[(2−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−N,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド、
から選択されない、該化合物またはその薬学的に受容できる塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学的異性体もしくはN−オキシド。 - R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびAは、請求項2〜17のいずれか1項に記載のとおりである、請求項18に記載の使用のための化合物。
- 請求項18または19に記載の化合物を、活性成分として、薬学的に受容できる希釈剤またはキャリアと合わせて含む、薬学的処方物。
- 処置もしくは予防における使用のための、またはMCP−1/CCR2経路の媒介が有益である医学的状態の処置もしくは予防のための医薬の製造のための、式(I)の化合物
式中:
R1〜R5は各々独立に、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、フルオロ−C1−4−アルキルおよびフルオロ−C1−4−アルコキシから選択され;
R6は、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、C3−5−シクロアルキル、C1−6−アルキルカルボニル、C1−6−アルコキシカルボニル、−CO2H、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4−アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−C1−4−アルキルから選択され、ここで、ヘテロアリール残基はいずれも、C1−4−アルキルで所望により置換されていてよく;
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4−アルキルおよび−C(O)N(R8A)(R8B)から選択され;
Aは、−CH(R9)−、−N(R10)−、−O−および−S−から選択され;
R8AおよびR8Bは各々独立に、水素、C1−4−アルキル、C2−4−アルケニル、シアノ−C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、C1−4−アルキルチオ−C1−4−アルキル、−C1−4−アルキレン−N(R11A)(R11B)、フェニル−C1−4−アルキル、フェノキシ−C1−4−アルキル、ヘテロアリール−C1−4−アルキルおよびヘテロシクリル−C1−4−アルキルから選択されるか;または
R8AおよびR8Bは、これらが結合している窒素原子と一緒に、4〜6員の飽和複素環を形成し、該環は、窒素および酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を所望により含み、そして該環は、C1−4−アルキルで所望により置換されていてよく;
R9およびR10は、各々水素およびC1−4−アルキルから選択され;
R11AおよびR11Bは各々独立に、水素、C1−4−アルキルおよびフェニルから選択されるか;または
R11AおよびR11Bは、これらが結合している窒素原子と一緒に、4〜6員の飽和複素環を形成し、該環は、窒素および酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を所望により含み、そして該環は、C1−4−アルキルで所望により置換されていてよく;
但し、R1〜R5のうちの少なくとも1つは、ハロゲン、シアノ、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、フルオロ−C1−4−アルキルまたはフルオロ−C1−4−アルコキシから選択される、
該化合物またはその薬学的に受容できる塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学的異性体もしくはN−オキシド。 - R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびAは、請求項2〜17のいずれか1項に記載のとおりである、請求項21に記載の使用のための化合物。
- 前記医学的状態は、疼痛または炎症性疾患である、請求項21または請求項22に記載の使用のための化合物。
- 前記医学的状態は、乾癬、ぶどう膜炎、アテローム硬化症、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、腎炎、ループスおよびループス腎炎、臓器同種移植片拒絶、肺線維症、腎不全、IgA腎障害、腎線維症、糖尿病および糖尿病合併症、糖尿病性腎不全、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、肥満、糖尿病性および他の形態の神経障害、神経障害性疼痛(糖尿病に関連するものを含む)、慢性疼痛、巨細胞動脈炎および他の血管炎性の炎症性疾患、肺結核、サルコイドーシス、浸潤性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性喘息、HIV関連痴呆、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯ぐきの疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄症、再狭窄、再灌流障害、糸球体腎炎(限局性および分節性の糸球体硬化、IgA糸球体腎炎、IgM糸球体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、膜様糸球体腎炎、微小変化型ネフローゼ、脈管炎(顕微鏡的多発動脈炎、ヴェグナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病および結節性動脈炎を含む)を含むがこれらに限定されない)、固形腫瘍および癌、慢性リンパ球白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、および膀胱、***、頸部、結腸、直腸、肺、前立腺および胃の癌腫から選択される、請求項21または請求項22に記載の使用のための化合物。
- 原発性腫瘍の部位からの転移性腫瘍細胞の拡散の阻害における使用のための、または原発性腫瘍の部位からの転移性腫瘍細胞の拡散の阻害のための医薬の製造における使用のための、請求項21または請求項22に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に受容できる塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学的異性体もしくはN−オキシド。
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