KR20150009540A

KR20150009540A - Pi-3 키나제 억제제에 대한 투여 요법

Info

Publication number: KR20150009540A
Application number: KR1020147031775A
Authority: KR
Inventors: 사미트 히라워트; 크리스티안 마사체시
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2012-05-16
Filing date: 2013-05-14
Publication date: 2015-01-26
Also published as: CA2872526A1; WO2013173283A1; JP2015517523A; SG10201608469RA; US20190134052A1; RU2630975C2; NZ700924A; PH12014502547A1; IL235567A0; US20150141426A1; HK1202435A1; US10213432B2; BR112014028420A2; AU2013263043A1; EP2849756A1; SG11201406550QA; CN104349779A; JP6381523B2; ZA201407406B; CL2014003101A1

Abstract

본 발명은 화학식 I의 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 투여 요법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 화학식 I의 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이용하여 증식성 질환, 예컨대 암을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 투여 요법에 관한 것이다.

Description

PI-3 키나제 억제제에 대한 투여 요법 {DOSAGE REGIMEN FOR A PI-3 KINASE INHIBITOR}

본 발명은 화학식 I의 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI-3 키나제) 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 투여 요법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 화학식 I의 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI-3 키나제) 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이용하여 증식성 질환, 예컨대 암을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 투여 요법에 관한 것이다.

포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI-3 키나제 또는 PI3K)는, 포스페이트를 이노시톨 지질의 D-3' 위치로 전달하는 것을 촉매화하여 포스포이노시톨-3-포스페이트 (PIP), 포스포이노시톨-3,4-디포스페이트 (PIP2) 및 포스포이노시톨-3,4,5-트리포스페이트 (PIP3)를 생성하고, 이어서 플렉스트린-상동성 부위, FYVE, Phox 및 다른 인지질-결합 도메인을 함유하는 단백질을 대개 형질 막에서의 다양한 신호전달 복합체에 결합시킴으로써 신호전달 캐스케이드에서 제2 메신저로 작용하는 지질 및 세린/트레오닌 키나제의 패밀리를 구성한다 (문헌 [Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70:535 (2001)]; [Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615 (2001)]). 두 가지 부류 1 PI3K 중, 부류 1A PI3K는 p85α, p55α, p50α, p85β 또는 p55γ일 수 있는 조절 서브유닛과 구성적으로 연관된 p110 촉매 서브유닛 (α, β, δ 이소형)으로 이루어진 이종이량체이다. 부류 1B 서브부류는 p101 또는 p84의 2가지 조절 서브유닛 중 하나와 연관된 촉매 p110γ 서브유닛으로 이루어진 이종이량체를 패밀리의 한 구성원으로 가진다 (문헌 [Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998)]; [Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005)]). p85/55/50 서브유닛의 모듈 도메인은 활성화된 수용체 및 세포질 티로신 키나제 상의 특이 서열 환경에서 포스포티로신 잔기에 결합하여 부류 1A PI3K를 활성화 및 국재화시키는 Src 상동성 (SH2) 도메인을 포함한다. 부류 1B PI3K는 펩티드 및 비-펩티드 리간드의 여러 가지 레퍼토리에 결합하는 G 단백질-커플링된 수용체에 의해 직접적으로 활성화된다 (문헌 [Stephens et al., Cell 89:105 (1997)]; [Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615-675 (2001)]). 결과적으로, 생성된 부류 I PI3K의 인지질 생성물은 상류 수용체를, 증식, 생존, 화학주성, 세포 수송, 운동성, 대사, 염증성 및 알레르기 반응, 전사 및 번역을 비롯한 하류 세포 활성과 연결시킨다 (문헌 [Cantley et al., Cell 64:281 (1991)]; [Escobedo and Williams, Nature 335:85 (1988)]; [Fantl et al., Cell 69:413 (1992)]).

PI-3 키나제 억제제는 인간에서 각종 병태 치료에 유용한 치료 화합물이다. 대개 Akt 활성화를 통해 생존을 증가시키는 PI3K의 비정상적인 조절은 인간 암에서 가장 우세한 이벤트 중 하나이며, 다양한 수준으로 일어나는 것으로 밝혀졌다. 이노시톨 고리의 3' 위치에서 포스포이노시티드를 탈인산화시켜 PI3K 활성을 길항시키는 종양 억제 유전자 PTEN은 다양한 종양에서 기능적으로 결실되어 있다. 다른 종양에서, p110α 이소형, PIK3CA 및 Akt에 대한 유전자가 증폭되며, 그의 유전자 생성물의 증가된 단백질 발현은 여러 인간 암에서 입증되었다. 추가로, p85-p110 복합체를 상향 조절하는 p85α의 돌연변이 및 전위가 몇몇 암에서 기술되었다. 최종적으로, 하류 신호전달 경로를 활성화시키는 PIK3CA에서의 체세포 과오 돌연변이는 광범위한 인간 암에서 상당한 빈도로 기술되었다 (문헌 [Kang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005)]; [Samuels et al., Science 304:554 (2004)]; [Samuels et al., Cancer Cell 7:561-573(2005)]). 이러한 관찰 결과를 통해 포스포이노시톨-3 키나제의 탈조절 및 상기 신호전달 경로의 상류 및 하류 성분이 인간 암 및 증식성 질환과 연관된 가장 흔한 탈조절 중 하나인 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Parsons et al., Nature 436:792(2005)]; [Hennessey at el., Nature Rev. Drug Dis. 4:988-1004 (2005)]).

고형 종양 치료에서의 PI-3 키나제 억제제 화합물 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (이는 BKM120으로도 알려져 있음)의 효능은 인간에서 입증된 바 있다 (문헌 [Bendell et al., J. Clin. Oncology (2012 Jan. 20), 30(3): 282-90.]).

PI-3 키나제 억제제는 치료 용량에서, 기분 변화, 고혈당증, 발진, 설사, 식욕부진, 오심, 피로, 소양증 및 점막염을 포함하나 이에 한정되지 않는 부정적인 부작용을 일으킬 수 있다. 문헌 [Bendell et al., J. Clin. Oncology (2012 Jan. 20), 30(3): 282-90]에 기술되어 있는 바와 같이, 100 mg의 BKM120을 그를 필요로 하는 인간 환자에게 매일 투여하면, 상기와 같은 부정적인 부작용이 유도될 수 있다.

일반적으로 약물로 존재하는, PI3K 억제제인 약물과 관련하여, 약물의 임의의 공지된 부작용 뿐만 아니라 임의의 미지의 부작용도 최소화하기 위해 환자에게 약물을 최저 유효량으로 투여하는 것이 요구되고 있다.

본 발명은 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 임의의 7일 기간 중 연속 5일 동안 매일 약 60 내지 약 120 mg의 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 환자에서 증식성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 매일 약 60 내지 약 120 mg의 치료 유효량으로 투여하는 제1 단계, 상기 환자에게 매일 약 60 mg 내지 약 120 mg을 투여한 후, 상기 환자가 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 이후에 호중구감소증, 혈소판감소증, 혈청 크레아틴, 빌리루빈 상승, 무증상성 아밀라제 및/또는 리파제 상승, 기분 변화, 신경독성, 고혈당증, 발진, 설사, 식욕부진, 오심, 피로, 폐장염, 소양증 및 점막염으로부터 선택된 병태를 갖는지 여부를 결정하는 제2 단계, 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여량을 임의의 7일 기간 중 연속 5일 동안 매일 약 60 mg 내지 약 120 mg으로 감소시키는 제3 단계를 포함하는, 증식성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

약 60 내지 약 120 mg의 화학식 I의 화합물을 포함하는 의약이 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 임의의 7일 기간 중 연속 5일 동안 투여되는 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 상기 의약의 제조에 있어서 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

약 60 내지 약 120 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 임의의 7일 기간 중 연속 5일 동안 투여하는 것을 포함하는 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 임의의 7일 기간 중 연속 5일 동안 약 60 내지 약 120 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 투여되는 것인 치료 요법에 관한 것이다.

임의의 7일 기간 중 연속 5일 동안 투여되는, 약 60 내지 약 120 mg의 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하는, 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 인간 환자에서의 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물을, 상기 조성물을 임의의 7일 기간 중 연속 5일 동안 약 60 mg 내지 약 120 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양으로 투여하는 것에 관한 지침서와 조합하여 포함하는 패키지에 관한 것이다.

본원에서 사용되는 일반 용어는 달리 명백하게 언급되지 않는 한, 하기 의미를 가지는 것으로 정의된다:

본원에서 사용되는, "포함하는(comprising)" 및 "비롯한(including)"이라는 용어는 알리 언급되지 않는 한, 그의 무한의 비제한적인 의미로 사용된다.

본 발명을 기술하는 데 있어 문맥상 (특히, 하기 특허청구범위에서 문맥상) "하나"("a" 및 "an") 및 "그"라는 용어 및 유사 용어는 본원에서 달리 언급되지 않는 한, 또는 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 단수 및 복수 둘 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 복수 형태가 화합물들, 염들 등에 사용되는 경우, 이는 단수 개의 화합물, 염 등을 의미하는 것으로 해석된다.

본원에서 "포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제" 또는 "PI3K 억제제"라는 용어는 PI3-키나제를 표적하거나, 감소시키거나, 또는 억제시키는 화합물을 의미하는 것으로 정의된다. PI3-키나제 활성은 인슐린, 혈소판-유래 성장 인자, 인슐린-유사 성장 인자, 표피 성장 인자, 콜로니-자극 인자, 및 간세포 성장 인자를 비롯한, 다수의 호르몬 및 성장 인자 자극제에 대한 반응으로 증가하고, 이는 세포 성장 및 형질전환과 관련된 과정에 연루되어 있는 것으로 나타났다.

"알킬"이란 헤테로원자를 함유하지 않는 알킬 기를 의미한다. 따라서, 상기 어구는 직쇄 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등을 포함한다. 상기 어구는 또한 일례로 제공되는 하기:

등을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 직쇄 알킬 기의 분지쇄 이성질체를 포함한다. 따라서, 어구 "알킬 기"로는 1급 알킬 기, 2급 알킬 기, 및 3급 알킬 기를 포함한다. 바람직한 알킬 기로는 1 내지 12개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 포함한다.

"알킬렌"이란 "알킬"에 대하여 상기 언급된 것과 동일한 잔기를 의미하되, 2개의 부착점을 가지는 것을 의미한다. 예시적인 알킬렌 기로는 에틸렌 (-CH₂CH₂-), 프로필렌 (-CH₂CH₂CH₂-), 디메틸프로필렌 (-CH₂C(CH₃)₂CH₂-), 및 시클로헥실프로필렌 (-CH₂CH₂CH(C₆H₁₃)-)을 포함한다.

"알케닐"이란 2 내지 약 20개의 탄소 원자를 가지는 직쇄, 분지형, 또는 시클릭 기, 예컨대 상기 정의된 알킬 기와 관련하여 기술된 것으로, 단 예외적으로, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 것을 의미한다. 그 예로는 그 중에서도 특히, 비닐, -CH=C(H)(CH₃), -CH=C(CH₃)₂, -C(CH₃)=C(H)₂, -C(CH₃)=C(H)(CH₃), -C(CH₂CH₃)=CH₂, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, 시클로헥사디에닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 및 헥사디에닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 알케닐 기로는 2 내지 12개의 탄소 원자 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지는, 직쇄 및 분지형 알케닐 기 및 시클릭 알케닐 기를 포함한다.

"알키닐"이란 2 내지 약 20개의 탄소 원자를 가지는 직쇄, 분지형, 또는 시클릭 기, 예컨대 상기 정의된 알킬 기와 관련하여 기술된 것으로, 단 예외적으로, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지는 것을 의미한다. 그 예로는 그 중에서도 특히, -C≡C(H), -C≡C(CH₃), -C≡C(CH₂CH₃), -C(H₂)C≡C(H), -C(H)₂C≡C(CH₃), 및 -C(H)₂C≡C(CH₂CH₃)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 알키닐 기로는 2 내지 12개의 탄소 원자 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지는, 직쇄 및 분지형 알키닐 기를 포함한다.

알킬, 알케닐, 및 알키닐 기는 치환될 수 있다. "치환된 알킬"이란, 탄소(들) 또는 수소(들)에의 결합이 비-수소 및 비-탄소 원자, 예컨대 제한하는 것은 아니지만, 할로겐 원자, 예컨대 F, Cl, Br, 및 I; 기, 예컨대 히드록실 기, 알콕시 기, 아릴옥시 기, 및 에스테르 기 중 산소 원자; 기, 예컨대 티올 기, 알킬 및 아릴 술피드 기, 술폰 기, 술포닐 기, 및 술폭시드 기 중 황 원자; 기, 예컨대 아민, 아미드, 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 디아릴아민, N-옥시드, 이미드, 및 엔아민 중 질소 원자; 기, 예컨대 트리알킬실릴 기, 디알킬아릴실릴 기, 알킬디아릴실릴 기, 및 트리아릴실릴 기 중 규소 원자; 및 각종 다른 기 중 다른 헤테로원자에의 결합으로 치환된 것인, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 치환된 알킬 기는 또한 탄소(들) 또는 수소(들) 원자에의 하나 이상의 결합이 헤테로원자, 예컨대 옥소, 카르보닐, 카르복실, 및 에스테르 기 중의 산소; 기, 예컨대 이민, 옥심, 히드라존, 및 니트릴 중의 질소에의 고차 결합 (예컨대, 이중 또는 삼중 결합)에 의해 치환된 것인 기를 포함한다. 치환된 알킬 기는 추가로 탄소(들) 또는 수소(들) 원자에의 하나 이상의 결합이 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 시클로알킬 기에의 결합에 의해 치환된 것인 알킬 기를 포함한다. 바람직한 치환된 알킬 기로는 그 중에서도 특히, 탄소 또는 수소 원자(들)에의 하나 이상의 결합이 플루오로, 클로로, 또는 브로모 기에의 하나 이상의 결합에 의해 치환된 것인 알킬 기를 포함한다. 또 다른 바람직한 치환된 알킬 기는 트리플루오로메틸 기, 및 트리플루오로메틸 기를 함유하는 다른 알킬 기이다. 다른 바람직한 치환된 알킬 기는, 치환된 알킬 기가 히드록실, 알콕시, 또는 아릴옥시 기를 함유하도록, 탄소 또는 수소 원자에의 하나 이상의 결합이 산소 원자에의 결합에 의해 치환된 것인 알킬 기를 포함한다. 치환된 알킬 기는 히드록실, 알콕시, 또는 아릴옥시 기를 함유한다. 다른 바람직한 치환된 알킬 기는 아민, 또는 치환 또는 비치환된 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, (알킬)(아릴)아민, 디아릴아민, 헤테로시클릴아민, 디헤테로시클릴아민, (알킬)(헤테로시클릴)아민, 또는 (아릴)(헤테로시클릴)아민 기를 가지는 알킬 기를 포함한다. 추가의 다른 바람직한 치환된 알킬 기로는 탄소(들) 또는 수소(들) 원자에의 하나 이상의 결합이 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 시클로알킬 기에의 결합에 의해 치환된 것인 알킬 기를 포함한다. 치환된 알킬의 예로는

가 있다. 치환된 알킬의 치환기의 예로는

가 있다.

"치환된 알케닐"은 치환된 알킬 기가 비치환된 알킬 기와 관련하여 가지는 것과 동일한 의미를 알케닐 기와 관련하여 가진다. 치환된 알케닐 기로는 비-탄소 또는 비-수소 원자가 또 다른 탄소에 이중 결합된 탄소에 결합된 것인 알케닐 기, 및 비-탄소 또는 비-수소 원자 중 하나가 또 다른 탄소에의 이중 결합에 관여하지 않는 탄소에 결합된 것인 알케닐 기를 포함한다.

"치환된 알키닐"은 치환된 알킬 기가 비치환된 알킬 기와 관련하여 가지는 것과 동일한 의미를 알키닐 기와 관련하여 가진다. 치환된 알키닐 기로는 비-탄소 또는 비-수소 원자가 또 다른 탄소에 삼중 결합된 탄소에 결합된 것인 알키닐 기, 및 비-탄소 또는 비-수소 원자가 또 다른 탄소에의 삼중 결합에 관여하지 않는 탄소에 결합된 것인 알키닐 기를 포함한다.

"알콕시"란 R이 알킬인 RO-를 의미한다. 알콕시 기의 대표적인 예로는 메톡시, 에톡시, t-부톡시, 트리플루오로메톡시 등을 포함한다.

"할로겐" 또는 "할로"란 클로로, 브로모, 플루오로, 및 아이오도 기를 포함한다. "할로알킬"이라는 용어는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 라디칼을 의미한다. "할로알콕시"라는 용어는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알콕시 라디칼을 의미한다.

본원에서 "아미노"란 -NH₂ 기를 의미한다. 본원에서 "알킬아미노"라는 용어는 -NRR' 기 (여기서 R은 알킬이고, R'은 수소 또는 알킬임)를 의미한다. 본원에서 "아릴아미노"라는 용어는 -NRR' 기 (여기서 R은 아릴이고, R'은 수소, 알킬, 또는 아릴임)를 의미한다. 본원에서 "아르알킬아미노"라는 용어는 -NRR' 기 (여기서 R은 아르알킬이고, R'은 수소, 알킬, 아릴, 또는 아르알킬임)를 의미한다.

"알콕시알킬"이란 -alk₁-O-alk₂ 기 (여기서 alk₁은 알킬 또는 알케닐이고, alk₂는 알킬 또는 알케닐임)를 의미한다. "아릴옥시알킬"이라는 용어는 -알킬 O-아릴 기를 의미한다. "아르알콕시알킬"이라는 용어는 -알킬레닐-O-아르알킬 기를 의미한다.

본원에서 "알콕시알킬아미노"란 -NR-(알콕시알킬) 기 (여기서 R은 전형적으로 수소, 아르알킬, 또는 알킬임)를 의미한다.

본원에서 "아미노카르보닐"이란 -C(O)-NH₂ 기를 의미한다. 본원에서 "치환된 아미노카르보닐"이란 -C(O)-NRR' 기 (여기서 R은 알킬이고, R'은 수소 또는 알킬임)를 의미한다. 본원에서 "아릴아미노카르보닐"이란 -C(O)-NRR' 기 (여기에서, R은 아릴이고, R'은 수소, 알킬 또는 아릴임)를 의미한다. 본원에서 "아르알킬아미노카르보닐"이란 -C(O)-NRR' 기 (여기에서, R은 아르알킬이고, R'은 수소, 알킬, 아릴, 또는 아르알킬임)를 의미한다.

본원에서 "아미노술포닐"이란 -S(O)₂-NH₂ 기를 의미한다. 본원에서 "치환된 아미노술포닐"이란 -S(O)₂-NRR' 기 (여기에서, R은 알킬이고, R'은 수소 또는 알킬임)를 의미한다. 본원에서 "아르알킬아미노술포닐아릴"이라는 용어는 -아릴-S(O)₂-NH-아르알킬 기를 의미한다.

"카르보닐"이란 -C(O)- 2가 기를 의미한다.

"카르보닐옥시"란 일반적으로 -C(O)-O 기를 의미한다. 상기 기는 에스테르, -C(O)-O-R (여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 아르알킬임)을 포함한다. 본원에서 "카르보닐옥시시클로알킬"이라는 용어는 일반적으로 "카르보닐옥시카르보시클로알킬" 및 "카르보닐옥시헤테로시클로알킬," 즉, R이 각각 카르보시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬인 것 둘 모두를 의미한다. 본원에서 "아릴카르보닐옥시"라는 용어는 -C(O)-O-아릴 기 (여기서 아릴은 모노 또는 폴리시클릭, 카르보시클로아릴 또는 헤테로시클로아릴임)를 의미한다. 본원에서 "아르알킬카르보닐옥시"라는 용어는 -C(O)-O-아르알킬 기를 의미한다.

본원에서 "술포닐"이란 -SO₂- 기를 의미한다. "알킬술포닐"이란 구조식 -SO₂R- (여기서 R은 알킬임)의 치환된 술포닐을 의미한다. 본 발명의 화합물에서 사용되는 알킬술포닐 기는 전형적으로 그의 골격 구조에 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬술포닐 기이다. 따라서, 본 발명의 화합물에서 사용되는 전형적인 알킬술포닐 기로는 예를 들어, 메틸술포닐 (즉, 여기서 R은 메틸임), 에틸술포닐 (즉, 여기서 R은 에틸임), 프로필술포닐 (즉, 여기서 R은 프로필임) 등을 포함한다. 본원에서 "아릴술포닐"이라는 용어는 -SO₂-아릴 기를 의미한다. 본원에서 "아르알킬술포닐"이라는 용어는 -SO₂-아르알킬 기를 의미한다. 본원에서 "술폰아미도"라는 용어는 -SO₂NH₂를 의미한다.

"카르보닐아미노"란, 카르보닐아미노 기의 아미드 질소의 수소 원자가 알킬, 아릴, 또는 아르알킬 기에 의해 치환될 수 있는 것인, -NH-C(O)- 2가 기를 의미한다. 상기 기로는 모이어티, 예컨대 카르바메이트 에스테르 (-NH-C(O)-O-R) 및 아미드 -NH-C(O)-R (여기서 R은 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 시클로알킬, 또는 아릴 또는 아르알킬임)을 포함한다. "알킬카르보닐아미노"라는 용어는 R이 그의 골격 구조에 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬인 알킬카르보닐아미노를 의미한다. "아릴카르보닐아미노"라는 용어는 -NH-C(O)-R 기 (R은 아릴임)를 의미한다. 유사하게, "아르알킬카르보닐아미노"라는 용어는 R이 아르알킬인 카르보닐아미노를 의미한다.

"시클로알킬"이란 모노 또는 폴리시클릭, 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 알킬 치환기를 의미한다. 대표적인 시클로알킬 기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함하며, 상기 고리는 상기 정의된 바와 같은 직쇄 및 분지쇄 알킬 기로 치환된 것이다. 전형적인 시클로알킬 치환기는 각 골격 원자가 탄소 또는 헤테로원자인, 3 내지 8개의 골격 (즉, 고리) 원자를 가진다. 본원에서 "헤테로시클로알킬"이라는 용어는 고리 구조에 1 내지 5개, 및 더욱 전형적으로 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지는 시클로알킬 치환기를 의미한다. 본 발명의 화합물에 사용되는 적합한 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황이다. 대표적인 헤테로시클로알킬 모이어티로는 예를 들어, 모르폴리노, 피페라지닐, 피페라디닐 등을 포함한다. 카르보시클로알킬 기는 모든 고리 원자가 탄소인 시클로알킬 기이다. 시클로알킬 치환기와 연계하여 사용될 때, 본원에서 "폴리시클릭"이라는 용어는 융합된 및 비-융합된 알킬 시클릭 구조를 의미한다.

본원에서 사용되는, "치환된 헤테로시클," "헤테로시클릭 기," "헤테로시클," 또는 "헤테로시클릴"이란, 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하는 3 또는 4원 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 고리 중 임의의 것을 의미하는 것으로서; 여기서 5원 고리는 O-2 이중 결합을 가지고, 6원 고리 O-3 이중 결합을 가지며; 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있고; 상기 헤테로시클릭 고리 중 임의의 것이 벤젠 고리 또는 상기 독립적으로 정의된 또 다른 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리에 융합된 임의의 비시클릭 기를 포함한다. 헤테로시클릴 기의 예로는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 불포화 3 내지 8원 고리, 예컨대 제한하는 것은 아니지만, 피롤릴, 디히드로피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 테트라졸릴, (예컨대, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴); 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 축합 불포화 헤테로시클릭 기, 예컨대 제한하는 것은 아니지만, 이소인돌릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 퀴놀릴, 인다졸릴; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 3 내지 8원 고리, 예컨대 제한하는 것은 아니지만, 옥사디아졸릴 (예컨대, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴); 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화 3 내지 8원 고리, 예컨대 제한하는 것은 아니지만, 모르폴리닐; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭 기, 예를 들어 벤족사디아졸릴, 벤족사지닐 (예컨대, 2H-1,4-벤족사지닐); 1 내지 3개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 3 내지 8원 고리, 예컨대 제한하는 것은 아니지만, 티아디아졸릴 (예컨대, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,-티아디아졸릴); 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화 3 내지 8원 고리, 예컨대 제한하는 것은 아니지만, 티아졸로디닐; 1 내지 2개의 황 원자를 함유하는 포화 및 불포화 3 내지 8원 고리, 예컨대 제한하는 것은 아니지만, 디히드로디티에닐, 디히드로디티오닐, 테트라히드로티오펜, 테트라-히드로티오피란; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭 고리, 예컨대 제한하는 것은 아니지만, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아지닐 (예컨대, 2H-1,4-벤조티아지닐), 디히드로벤조티아지닐 (예컨대, 2H-3,4-디히드로벤조티아지닐); 산소 원자를 함유하는 불포화 3 내지 8원 고리, 예컨대 제한하는 것은 아니지만, 푸릴; 1 내지 2개의 산소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭 고리, 예컨대 벤조디옥소일 (예컨대, 1,3-벤조디옥소일); 산소 원자 및 1 내지 2개의 황 원자를 함유하는 불포화 3 내지 8원 고리, 예컨대 제한하는 것은 아니지만, 디히드로옥사티에닐; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 2개의 황 원자를 함유하는 포화 3 내지 8원 고리, 예컨대 1,4-옥사티안; 1 내지 2개의 황 원자를 함유하는 불포화 축합 고리, 예컨대 벤조디티에닐; 및 산소 원자 및 1 내지 2개의 산소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭 고리, 예컨대 벤족사티에닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 헤테로시클로는 예를 들어, 이다자피닐, 피릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다조일, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피페리디닐, 피라지닐, 피페라지닐, N-메틸 피페라지닐, 아제티디닐, N-메틸아제티디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 푸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 및 벤조티에닐을 포함한다. 헤테로시클릴 기로는 또한 고리 중 하나 이상의 S 원자가 1 또는 2개의 산소 원자에 이중 결합된 상기 기술된 것 (술폭시드 및 술폰)을 포함한다. 예를 들어, 헤테로시클릴 기로는 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오펜 옥시드, 및 테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드를 포함한다. 바람직한 헤테로시클릴 기는 5 또는 6개의 고리 구성원을 함유한다. 더욱 바람직한 헤테로시클릴 기는로는 피페라진, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 티오모르폴린, 호모피페라진, 옥사졸리딘-2-온, 피롤리딘-2-온, 퀴누클리딘, 및 테트라히드로푸란을 포함한다.

헤테로시클릭 모이어티는 비치환될 수 있거나, 또는 히드록시, 할로, 옥소 (C=O), 알킬이미노 (RN=, 여기서 R은 알킬 또는 알콕시 기임), 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 알콕시, 티오알콕시, 폴리알콕시, 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 다양한 치환기로 일치환 또는 이치환될 수 있다. "비치환된 헤테로시클릴"은 축합 헤테로시클릭 고리, 예컨대 벤즈이미다졸릴을 포함하며, 화합물, 예컨대 2-메틸벤즈이미다졸릴은 치환된 헤테로시클릴 기인 바, 다른 기, 예컨대 알킬 또는 할로 기가 고리의 구성원 중 하나에 결합된 것인 헤테로시클릴 기는 포함하지 않는다.

본원의 개시내용과 함께 유기 및 의약 화학 분야의 숙련자에게 자명한 바와 같이 헤테로시클릭 기는 다양한 위치에 부착될 수 있다.

여기서 R은 본원에 기술된 바와 같이, H 또는 헤테로시클릭 치환기이다.

대표적인 헤테로시클릭으로는 예를 들어, 이미다졸릴, 피리딜, 피페라지닐, 아제티디닐, 티아졸릴, 푸라닐, 트리아졸릴 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 인돌릴, 나프트피리디닐, 인다졸릴, 및 퀴놀리지닐을 포함한다.

"아릴"은 3 내지 14개의 골격 탄소 또는 헤테로 원자를 가지는 임의로 치환된 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 기를 의미하며, 이는 카르보시클릭 아릴 기 및 헤테로시클릭 아릴 기 둘 모두를 포함한다. 상기 용어는 일례로 기, 예컨대 페닐, 비페닐, 안트라세닐, 나프테닐을 지칭하나, 이에 한정되지 않는다. 카르보시클릭 아릴 기는 방향족 고리 중 모든 고리 원자가 탄소인 아릴 기이다. 본원에서 "헤테로아릴"이라는 용어는 방향족 고리 중 고리 원자로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지고, 고리 원자 중 나머지는 탄소 원자인 아릴 기를 의미한다.

"비치환된 아릴"은 축합 고리를 함유하는 기, 예컨대 나프탈렌을 포함한다. 아릴 기, 예컨대 톨릴은 하기 기술되는 바와 같이, 본원에서 치환된 아릴 기로 간주되는 바, 비치환된 아릴은 다른 기, 예컨대 알킬 또는 할로 기가 고리 구성원 중 하나에 결합되어 있는 것인 아릴 기는 포함하지 않는다. 바람직한 비치환된 아릴 기는 페닐이다. 그러나, 비치환된 아릴 기는 모체 화합물 중 하나 이상의 탄소 원자(들), 산소 원자(들), 질소 원자(들), 및/또는 황 원자(들)에 결합될 수 있다.

"치환된 아릴 기"는 치환된 알킬 기가 비치환된 알킬 기와 관련하여 가지는 것과 동일한 의미를 비치환된 아릴 기와 관련하여 가진다. 그러나, 치환된 아릴 기는 또한 방향족 탄소 중 하나가 상기 기술된 비-탄소 또는 비-수소 원자 중 하나에 결합되어 있는 아릴 기를 포함하고, 또한 아릴 기 중 하나 이상의 방향족 탄소가 본원에서 정의된 치환된 및/또는 비치환된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기에 결합되어 있는 아릴 기를 포함한다. 이는 아릴 기의 두 탄소 원자가 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기의 두 원자에 결합하여 융합 고리계 (예컨대, 디히드로나프틸 또는 테트라히드로나프틸)를 정의하는 결합 배열을 포함한다. 따라서, "치환된 아릴"이라는 어구는 그 중에서도 특히, 톨릴 및 히드록시페닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용되는, "치환된 헤테로아릴"이란, 그 위의 수소 원자 중 1, 2 또는 3개가 독립적으로 Cl, Br, F, I, -OH, -CN, C₁-C₃-알킬, C₁-C₆-알콕시, 아릴로 치환된 C₁-C₆-알콕시, 할로알킬, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 메르캅토, 니트로, 카르복스알데히드, 카르복시, 알콕시카르보닐 및 카르복스아미드로 대체됨으로써 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기를 의미한다. 추가로, 임의의 한 치환기는 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬 기일 수 있다.

본원에서 "폴리시클릭 아릴"이라는 용어는, 아릴 치환기와 연계하여 사용될 때, 하나 이상의 시클릭 구조가 방향족인 융합 및 비-융합 시클릭 구조, 예를 들어 벤조디옥솔 (페닐 기에 융합된 헤테로시클릭 구조를 가지는 것, 즉,

), 나프틸 등을 의미한다. 본 발명의 화합물에서 치환기로서 사용되는 예시적인 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티로는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 트리아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 푸리닐, 나프틸, 벤조티아졸릴, 벤조피리딜, 및 벤즈이미다졸릴 등을 포함한다.

"아르알킬" 또는 "아릴알킬"이란 아릴 기로 치환된 알킬 기를 의미한다. 전형적으로, 본 발명의 화합물에 사용되는 아르알킬 기는 아르알킬 기의 알킬 부분에 도입된 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진다. 본 발명의 화합물에 사용되는 적합한 아르알킬 기로는 예를 들어, 벤질, 피콜릴 등을 포함한다.

대표적인 헤테로아릴 기로는 예를 들어, 하기 제시되어 있는 것을 포함한다. 이들 헤테로아릴 기는 추가로 치환될 수 있고, 본원의 개시내용과 함께 유기 및 의약 화학 분야의 숙련자에게 자명한 바와 같이 이들 헤테로아릴 기는 다양한 위치에 부착될 수 있다.

대표적인 헤테로아릴로는 예를 들어, 이미다졸릴, 피리딜, 티아졸릴, 트리아졸릴 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 및 벤족사졸릴을 포함한다.

"비아릴"이란, 서로 축합되지 않은 2개의 아릴 기가 결합된 기 또는 치환기를 의미한다. 예시적인 비아릴 화합물로는 예를 들어, 페닐벤젠, 디페닐디아젠, 4-메틸티오-1-페닐벤젠, 페녹시벤젠, (2-페닐에티닐)벤젠, 디페닐 케톤, (4-페닐부타-1,3-디이닐)벤젠, 페닐벤질아민, (페닐메톡시)벤젠 등을 포함한다. 바람직한 임의로 치환된 비아릴 기로는 2-(페닐아미노)-N-[4-(2-페닐에티닐)-페닐]아세트아미드, 1,4-디페닐벤젠, N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]-2-[벤질-아미노]-아세트아미드, 2-아미노-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]프로판아미드, 2-아미노-N-[4-(2-페닐-에티닐)페닐]아세트아미드, 2-(시클로프로필아미노)-N-[4-(2-페닐에티닐)-페닐]-아세트아미드, 2-(에틸아미노)-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세트아미드, 2-[(2-메틸-프로필)아미노]-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세트아미드, 5-페닐-2H-벤조-[d]1,3-디옥솔렌, 2-클로로-1-메톡시 4-페닐벤젠, 2-[(이미다졸릴메틸)-아미노]-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세트아미드, 4-페닐-1-페녹시벤젠, N-(2-아미노-에틸)-[4-(2-페닐에티닐)페닐]카르복스아미드, 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]-아미노}-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세트아미드, 2-{[(4-메틸페닐)메틸]아미노}-N-[4-(2-페닐-에티닐)페닐]아세트아미드, 4-페닐-1-(트리플루오로메틸)벤젠, 1-부틸-4-페닐-벤젠, 2-(시클로헥실아미노)-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세트아미드, 2-(에틸-메틸-아미노)-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세트아미드, 2-(부틸아미노)-N-[4-(2-페닐-에티닐)-페닐]아세트아미드, N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]-2-(4-피리딜아미노)-아세트아미드, N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]-2-(퀴누실리딘-3-일아미노)아세트아미드, N-[4-(2-페닐-에티닐)페닐]피롤리딘-2-일카르복스아미드, 2-아미노-3-메틸-N-[4-(2-페닐-에티닐)-페닐]부탄아미드, 4-(4-페닐부타-1,3-디이닐)페닐아민, 2-(디메틸-아미노)-N-[4-(4-페닐부타-1,3-디이닐)페닐]아세트아미드, 2-(에틸아미노)-N-[4-(4-페닐부타-1,3-디이닐)-페닐]아세트아미드, 4-에틸-1-페닐벤젠, 1-[4-(2-페닐-에티닐)-페닐]에탄-1-온, N-(1-카르바모일-2-히드록시프로필)[4-(4-페닐부타-1,3-디이닐)-페닐]-카르복스-아미드, N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]프로판아미드, 4-메톡시-페닐 페닐 케톤, 페닐-N-벤즈아미드, (tert-부톡시)-N-[(4-페닐페닐)-메틸]-카르복스아미드, 2-(3-페닐-페녹시)에탄히드록삼산, 3-페닐페닐 프로파노에이트, 1-(4-에톡시페닐)-4-메톡시벤젠, 및 [4-(2-페닐에티닐)페닐]피롤을 포함한다.

"헤테로아릴아릴"이란, 아릴 기 중 하나가 헤테로아릴 기인 비아릴 기를 의미한다. 예시적인 헤테로아릴아릴 기로는 예를 들어, 2-페닐피리딘, 페닐피롤, 3-(2-페닐에티닐)피리딘, 페닐피라졸, 5-(2-페닐-에티닐)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온, 4-페닐-1,2,3-티아디아졸, 2-(2-페닐에티닐)피라진, 2-페닐티오펜, 페닐이미다졸, 3-(2-피페라지닐-페닐)-푸란, 3-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피롤 등을 포함한다. 바람직한 임의로 치환된 헤테로아릴아릴 기로는 5-(2-페닐에티닐)피리미딘-2-일아민, 1-메톡시-4-(2-티에닐)벤젠, 1-메톡시-3-(2-티에닐)벤젠, 5-메틸-2-페닐-피리딘, 5-메틸-3-페닐이속사졸, 2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]푸란, 3-플루오로-5-(2-푸릴)-2-메톡시-1-프로프-2-에닐벤젠, (히드록시이미노)(5-페닐(2-티에닐))-메탄, 5-[(4-메틸피페라지닐)메틸]-2-페닐티오펜, 2-(4-에틸페닐)-티오-펜, 4-메틸-티오-1-(2-티에닐)벤젠, 2-(3-니트로페닐)티오펜, (tert-부톡시)-N-[(5-페닐-(3-피리딜))메틸]카르복스아미드, 히드록시-N-[(5-페닐(3-피리딜))메틸]-아미드, 2-(페닐-메틸티오)피리딘, 및 벤질이미다졸을 포함한다.

"헤테로아릴헤테로아릴"이란, 두 아릴 기 모두 헤테로아릴 기인 비아릴 기를 의미한다. 예시적인 헤테로아릴헤테로아릴 기로는 예를 들어, 3-피리딜이미다졸, 2-이미다졸릴피라진 등을 포함한다. 바람직한 임의로 치환된 헤테로아릴헤테로아릴 기로는 2-(4-피페라지닐-3-피리딜)푸란, 디에틸-(3-피라진-2-일(4-피리딜))아민, 및 디메틸{2-[2-(5-메틸피라진-2-일)에티닐](4-피리딜)}아민을 포함한다.

"임의로 치환된" 또는 "치환된"이란, 수소가 하나 이상의 1가 또는 2가 라디칼으로 치환된 것을 의미한다. 적합한 치환 기로는 예를 들어, 히드록실, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 할로알킬아미노, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시-알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아르알킬-카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬, 아릴, 벤질, 피리딜, 피라졸릴, 피롤, 티오펜, 이미다졸릴 등을 포함한다.

치환 기 그 자체도 치환될 수 있다. 치환 기 상으로 치환된 기는 카르복실, 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 히드록실, 알킬, 알콕시, 아미노카르보닐, -SR, 티오아미도, -SO₃H, -SO₂R, 또는 시클로알킬 (여기서 R은 전형적으로 수소, 히드록실 또는 알킬임)일 수 있다.

치환된 치환기가 직쇄 기를 포함하는 경우, 치환은 쇄 내에서 (예컨대, 2-히드록시프로필, 2-아미노부틸 등) 또는 쇄 말단에서 (예컨대, 2-히드록시에틸, 3-시아노프로필 등) 발생할 수 있다. 치환된 치환기는 공유 결합된 탄소 또는 헤테로원자의 직쇄, 분지형 또는 시클릭 배열일 수 있다.

대표적인 치환된 아미노카르보닐 기로는 예를 들어, 하기 제시된 것을 포함한다. 본원의 개시내용과 함께 유기 및 의약 화학 분야의 숙련자에게 자명한 바와 같이, 이들은 헤테로시클릴 기 및 헤테로아릴 기에 의해 추가로 치환될 수 있다. 바람직한 아미노카르보닐 기로는 N-(2-시아노에틸)카르복스아미드, N-(3-메톡시프로필)카르복스아미드, N-시클로프로필카르복스아미드, N-(2-히드록시-이소프로필)카르복스아미드, 메틸 2-카르보닐아미노-3- 히드록시프로파노에이트, N-(2-히드록시프로필)카르복스아미드, N-(2-히드록시-이소프로필)카르복스아미드, N-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]카르복스아미드, N-(2-카르보닐아미노에틸)아세트아미드, N-(2-(2-피리딜)에틸)카르복스아미드, N-(2-피리딜메틸)카르복스아미드, N-(옥솔란-2-일메틸)-카르복스아미드, N-(4-히드록시피롤리딘-2-일)카르복스아미드, N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-카르복스아미드, N-(4-히드록시시클로헥실)카르복스아미드, N-[2-(2-옥소-4-이미다졸리닐)에틸]-카르복스아미드, N-(카르보닐아미노메틸)아세트아미드, N-(3-피롤리디닐프로필)카르복스아미드, N-[1-(카르보닐아미노메틸)피롤리딘-3-일]아세트아미드, N-(2-모르폴린-4-일에틸)카르복스아미드, N-[3-(2-옥소피롤리딘일)프로필]카르복스아미드, 4-메틸-2-옥소피페라진카르브알데히드, N-(2-히드록시-3-피롤리디닐프로필)카르복스아미드, N-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일프로필)카르복스아미드, N-{2-[(5-시아노-2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미드, 3-(디메틸-아미노)피롤리딘카르브알데히드, N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]카르복스아미드, 2,2,2-트리플루오로- N-(1-포르밀피롤리딘-3-일)아세트아미드,

을 포함한다.

대표적인 치환된 알콕시카르보닐 기로는 예를 들어, 하기 제시된 것을 포함한다. 본원의 개시내용과 함께 유기 및 의약 화학 분야의 숙련자에게 자명한 바와 같이, 이들 알콕시카르보닐 기는 추가로 치환될 수 있다.

히드록실 기, 아민 기, 및 술프히드릴 기와 관련하여 "보호된"이라는 용어는, 당업자에게 공지되어 있는 보호기, 예컨대 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3rd Edition, 1999)] 에 기재되어 있는 보호기 (이는 상기 문헌에 기재된 방법에 의해 첨가 또는 제거될 수 있음)로 바람직하지 못한 반응으로 보호된 이들 관능기의 형태를 의미한다. 보호된 히드록실 기의 예로는 실릴 에테르, 예컨대 제한하는 것은 아니지만, t-부틸디메틸-클로로실란, 트리메틸클로로실란, 트리이소프로필클로로실란, 트리에틸클로로실란과의 반응에 의해 수득된 것; 치환된 메틸 및 에틸 에테르, 예컨대 제한하는 것은 아니지만, 메톡시메틸 에테르, 메틸티오메틸 에테르, 벤질옥시메틸 에테르, t-부톡시메틸 에테르, 2-메톡시에톡시메틸 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르, 1-에톡시에틸 에테르, 알릴 에테르, 벤질 에테르; 에스테르, 예컨대 제한하는 것은 아니지만, 벤조일포르메이트, 포르메이트, 아세테이트, 트리클로로아세테이트, 및 트리플루오로아세테이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 보호된 아민 기의 예로는 아미드, 예컨대 포름아미드, 아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 및 벤즈아미드; 이미드, 예컨대 프탈이미드, 및 디티오숙신이미드 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 보호된 술프히드릴 기의 예로는 티오에테르, 예컨대 S-벤질 티오에테르, 및 S-4-피콜릴 티오에테르; 치환된 S-메틸 유도체, 예컨대 헤미티오, 디티오 및 아미노티오 아세탈 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

"카르복시-보호기"란, 화합물의 다른 작용 부위에 관여하는 반응이 수행되는 동안, 카르복실산 기능을 차단하거나 보호하는 데 사용되는 통상적으로 사용되는 카르복실산 보호 에스테르 기들 중 하나로 에스테르화된 카르보닐 기를 의미한다. 추가로, 카르복시 보호기는 고체 지지체에 부착될 수 있고, 이로써 화합물은 가수분해적 방법에 의해 절단되어 상응하는 유리 산을 방출할 때까지, 카르복실레이트로서 고체 지지체에 연결된 상태 그대로 유지된다. 대표적인 카르복시-보호기로는 예를 들어, 알킬 에스테르, 2급 아미드 등을 포함한다.

본원에서 정의되는 바, "제약 조성물"이라는 용어는 인간 환자에서 발병되는 특정 질환 또는 병태를 예방 또는 치료하기 위해 인간 환자에게 투여하고자 하는 하나 이상의 치료제를 함유하는 혼합물 또는 용액을 의미한다.

본원에서 정의되는 바, "제약상 허용되는"이라는 용어는 타당한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 및 합리적인 이익 대 위험비에 비례한, 문제가 되는 다른 합병태 없이, 인간 환자의 조직과 접촉시키는 데 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 의미한다.

본원에서 사용되는, "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 인간 환자에서 질환의 하나 이상의 증상을 경감, 감소, 또는 완화시키거나, 또는 그의 진행을 지연시키는 처치를 포함한다. 예를 들어, 치료는 장애의 한 증상 또는 수개의 증상들을 감소시키거나, 또는 장애, 예컨대 암을 완전하게 퇴치시키는 것일 수 있다. 본 발명의 의미 내에서, "치료하다"라는 용어는 또한 질환을 중단시키고/거나, 그의 발병 시점 (즉, 질환의 임상 소견이 나타나기 전의 기간)을 지연시키고/거나, 그의 발생 또는 악화 위험을 감소시키는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는, "보호하다"라는 용어는 대상체에서 질환의 발생, 지속, 또는 악화를 예방하거나, 지연시키거나, 또는 치료하거나, 적절하게는 이들 모두를 수행할 수 있는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는, "예방하다," "예방하는" 또는 "예방"이라는 용어는 예방하고자 하는 상태, 질환, 또는 장애와 관련된, 또는 그에 의해 유발되는 하나 이상의 증상을 예방하는 것을 포함한다.

치료제로 이루어진 조합물의 "제약상 유효량" 또는 "임상학상 유효량"이라는 용어는 조합물로 치료되는 장애의 임상적으로 관찰가능한 징후 및 증상을 기준선에서의 것보다 관찰가능할 정도로 개선시키는 데 충분한 양이다.

본원에서 사용되는, "상기 치료를 필요로 하는 인간 환자"라는 용어는 확인된 증식성 질환 진단을 받았거나, 또는 그를 앓고 있는 인간 환자를 의미한다.

"약" 또는 "대략"이라는 용어는 주어진 값 또는 범위가 10% 이내, 더욱 바람직하게, 5% 이내에 포함되어 있다는 의미를 가져야 한다.

WO07/084786에는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K)의 활성을 억제시키는 것으로 밝혀진 피리미딘 유도체가 기술되어 있다. 본 발명에 적합한 구체적인 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, 그의 제조 방법 및 그를 함유하는 적합한 제약 제제는 WO07/084786에 기술되어 있고, 이는 하기 화학식 I의 화합물을 포함한다:

<화학식 I>

상기 식에서,

W는 CR_w 또는 N이고, 여기서

R_w는

(1) 수소,

(2) 시아노,

(3) 할로겐,

(4) 메틸,

(5) 트리플루오로메틸,

(6) 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁은

(1) 수소,

(2) 시아노,

(3) 니트로,

(4) 할로겐,

(5) 치환 및 비치환된 알킬,

(6) 치환 및 비치환된 알케닐,

(7) 치환 및 비치환된 알키닐,

(8) 치환 및 비치환된 아릴,

(9) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,

(10) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴,

(11) 치환 및 비치환된 시클로알킬,

(12) -COR_1a,

(13) -CO₂R_1a,

(14) -CONR_1aR_1b,

(15) -NR_1aR_1b,

(16) -NR_1aCOR_1b,

(17) -NR_1aSO₂R_1b,

(18) -OCOR_1a,

(19) -OR_1a,

(20) -SR_1a,

(21) -SOR_1a,

(23) -SO₂NR_1aR_1b로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서

R_1a 및 R_1b는 독립적으로

(a) 수소,

(b) 치환 또는 비치환된 알킬,

(c) 치환 및 비치환된 아릴,

(d) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,

(e) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴, 및

(f) 치환 및 비치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₂는

(1) 수소,

(2) 시아노,

(3) 니트로,

(4) 할로겐,

(5) 히드록시,

(6) 아미노,

(7) 치환 및 비치환된 알킬,

(8) -COR_2a, 및

(9) -NR_2aCOR_2b로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서

R_2a 및 R_2b는 독립적으로

(a) 수소, 및

(b) 치환 또는 비치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₃은

(1) 수소,

(2) 시아노,

(3) 니트로,

(4) 할로겐,

(5) 치환 및 비치환된 알킬,

(6) 치환 및 비치환된 알케닐,

(7) 치환 및 비치환된 알키닐,

(8) 치환 및 비치환된 아릴,

(9) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,

(10) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴,

(11) 치환 및 비치환된 시클로알킬,

(12) -COR_3a,

(14) -NR_3aR_3b,

(13) -NR_3aCOR_3b,

(15) -NR_3aSO₂R_3b,

(16) -OR_3a,

(17) -SR_3a,

(18) -SOR_3a,

(19) -SO₂R_3a로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서

R_3a 및 R_3b는 독립적으로

(a) 수소,

(b) 치환 또는 비치환된 알킬,

(c) 치환 및 비치환된 아릴,

(d) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,

(e) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴, 및

R₄는

(1) 수소, 및

(2) 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 I의 화합물의 정의에서 사용된 라디칼 및 기호는 WO07/084786 (상기 공개 문헌은 본 출원에서 참조로 포함됨)에 개시된 것과 같은 의미를 가진다.

화학식 I의 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 화합물은 유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태로 조합하여 존재할 수 있다. 상기 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 단계 동안 계내에서, 또는 염기 또는 산 관능기를 각각 적합한 유기 또는 무기 산, 또는 유기 또는 무기 염기와 개별적으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 적합한 염로는 하기: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미-술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2 히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2 나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3 페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p 톨루엔술포네이트 및 운데카노에이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 염기성의 질소-함유 기는 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드, 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드, 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 페네틸 브로마이드 등과 같은 작용제에 의해 4급화될 수 있다.

제약상 허용되는 산 부가염을 형성하는 데 사용될 수 있는 산의 예로는 무기 산, 예컨대 염산, 붕화수소산, 질산, 황산 및 인산, 및 유기 산, 예컨대 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 메탄술폰산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p 톨루엔술폰산, 시트르산, 산성 아미노산, 예컨대 아스파르트산 및 글루탐산을 포함한다.

제약상 허용되는 염으로는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속을 기재로 하는 양이온, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등, 및 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는 아민 양이온올 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민으로는 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 피리딘, 피콜린, 트리에탄올아민 등, 및 염기성 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 및 오르니틴을 포함한다.

본 발명의 조합물에서 사용하기 위한 것으로 바람직한 화학식 I의 화합물은 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (이하, "화합물 A") 또는 그의 히드로클로라이드 염이다. 화합물 A의 합성법은 WO 2007/084786 실시예 10 (그 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 기술되어 있다.

본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 단독으로, 또는 추가의 한 치료제와 함께 증식성 질환, 특히 암을 치료하는 데 사용될 수 있다. "암"이라는 용어는 예를 들어, 폐암 및 기관지암; 전립선암; 유방암; 췌장암; 결장암 및 직장암; 갑상선암; 간암 및 간내 담관암; 간세포암; 위암; 신경교종/교모세포종; 자궁내막암; 흑색종; 신장암 및 신우암; 방광암; 자궁체부암; 자궁경부암; 난소암; 두경부암; 다발성 골수종; 식도암; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 뇌암; 구강암 및 인두암; 후두암; 소장암; 비-호지킨 림프종; 흑색종; 및 융모성 결장 선종을 비롯한, PI3K 억제에 의해 유익하게 치료될 수 있는 암 질환을 지칭한다.

본 발명의 화합물은 PI3K 억제가 지시되는, 예를 들어 증식성 질환, 예컨대 PI3K에 의해 매개되는 종양 및/또는 암성 세포 성장의 치료에서 인간 또는 수의학적 용도를 위한 제약 조성물에서 유용하다. 특히, 화합물은 예를 들어, 폐암 및 기관지암; 전립선암; 유방암; 췌장암; 결장암 및 직장암; 갑상선암; 간암 및 간내 담관암; 간세포암; 위암; 신경교종/교모세포종; 자궁내막암; 흑색종; 신장암 및 신우암; 방광암; 자궁체부암; 자궁경부암; 난소암; 두경부암; 다발성 골수종; 식도암; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 뇌암; 구강암 및 인두암; 후두암; 소장암; 비-호지킨 림프종; 흑색종; 및 융모성 결장 선종을 비롯한, 인간 암을 치료하는 데 유용하다.

바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 폐암 및 기관지암, 전립선암, 유방암, 췌장암, 결장암 및 직장암, 간암 및 간내 담관암, 간세포암, 위암, 신경교종/교모세포종, 및 자궁내막암으로부터 선택되는 암을 치료하는 데 사용될 수 있다.

본 발명의 목적을 위해, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 그를 필요로 하는 인간 환자에게 약 60 내지 약 120 mg/일의 투여량으로 투여될 수 있다. 총 1일 용량이 단일 용량으로 또는 분할된 용량으로 인간 환자에게 투여될 수 있다. 단위 투여 조성물은 상기한 양 또는 그의 약수(submultiple)를 함유하여 1일 용량을 이룰 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 치료 요법은 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 1일당 약 60 mg 내지 약 120 mg의 본 발명의 화합물(들)을 단일 용량으로 또는 다회 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물은 그를 필요로 하는 인간 환자에게 임의의 7일 기간 중 연속 5일 동안 매일 약 60 내지 약 120 mg의 투여량으로 투여된다. 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 임의의 7일 기간 중 연속 5일 동안 매일 약 100 mg의 투여량으로 투여된다.

"임의의 7일 기간 중 연속 5일"이라는 어구는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 투여량을 임의의 7일 기간 중 연속 5일 동안 투여한다는 것을 의미하는 것으로 한다. 따라서, 임의의 사이클에서, 인간 환자는 연속 5일 동안 날마다 (매일) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 60 내지 약 120 mg의 양으로 투여받은 후, 상기 화합물의 임의의 추가 투여를 받기 전 연속 2일 동안은 어떤 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염도 투여받지 않는다.

바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 임의의 7일 기간 중 연속 5일 동안 매일 약 100 mg의 투여량으로 경구 투여되는 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (이하, "화합물 A") 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

매주 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 60 내지 약 120 mg으로 매일 (즉, 주당 7일) 투여하는 것으로부터 약 60 내지 약 120 mg을 임의의 7일 기간 중 연속 5일 동안 매일 투여하는 것으로 감소시키는 것이, 부정적인 부작용은 경감, 감소 또는 완화시키면서, 증식성 장애 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 상기 장애를 치료하는 데 효과적이라는 것을 발견하게 되었다. 상기 부정적인 부작용의 예로는 호중구감소증, 혈소판감소증, 혈청 크레아틴 (예컨대, 2-3 x ULN, 또는 > 3.0 - 6.0 x ULN 또는 > 6.0 x ULN), 빌리루빈 상승, 무증상성 아밀라제 및/또는 리파제 상승 (예컨대, CTCAE 등급 3 (> 2.0-5.0 x ULN) 또는 등급 4 (> 5.0 x ULN)), 기분 변화 (예컨대, CTCAE 등급 2, 3, 또는 4), 신경독성 (예컨대, ≥ 1 CTCAE 등급 수준 증가), 고혈당증, 발진, 설사 (예컨대, CTCAE 등급 2, 3 또는 4), 식욕부진, 오심, 피로 (예컨대 CTCAE 등급 3 또는 4), 폐장염 (예컨대, CTCAE 등급 2, 3 또는 4), 소양증 및 점막염을 포함한다. 예를 들어, NCI 유해 효과 표준 독성 기준, 버전 3.0(NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Effects, version 3.0 (http://ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf) (이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)을 사용하여 증식성 질환을 앓고 있는 환자를 평가함으로써 상기 환자에서의 상기와 같은 부정적인 부작용을 평가하는 방법이 당업자에 의해 이해되고 있다.

따라서, 한 측면에서, 본 발명은 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 매일 약 60 내지 약 120 mg의 양으로 투여하는 제1 단계, 상기 인간 환자에게 매일 약 60 내지 약 120 mg을 투여한 후, 상기 환자가 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 이후에 호중구감소증, 혈소판감소증, 혈청 크레아틴, 빌리루빈 상승, 무증상성 아밀라제 및/또는 리파제 상승, 기분 변화, 신경독성, 고혈당증, 발진, 설사, 식욕부진, 오심, 피로, 폐장염, 소양증 및 점막염으로부터 선택된 병태를 갖는지 여부를 결정하는 제2 단계, 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여량을 임의의 7일 기간 중 연속 5일 동안 매일 약 60 내지 약 120 mg으로 감소시키는 제3 단계를 포함하는, 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 증식성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

바람직한 실시양태에서, 인간 환자는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 임의의 7일 기간 중 연속 5일 동안 매일 100 mg 투여받는다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 매일 약 60 내지 약 120 mg의 양으로 투여하는 제1 단계, 상기 인간 환자에게 매일 약 60 내지 약 120 mg을 투여한 후, 상기 환자가 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 이후에 호중구감소증, 혈소판감소증, 혈청 크레아틴, 빌리루빈 상승, 무증상성 아밀라제 및/또는 리파제 상승, 기분 변화, 신경독성, 고혈당증, 발진, 설사, 식욕부진, 오심, 피로, 폐장염, 소양증 및 점막염으로부터 선택된 병태를 갖는지 여부를 결정하는 제2 단계, 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여량을 임의의 7일 기간 중 연속 5일 동안 매일 약 60 내지 약 120 mg으로 감소시키는 제3 단계를 포함하는 방법으로서, 여기서 호중구감소증, 혈소판감소증, 혈청 크레아틴, 빌리루빈 상승, 무증상성 아밀라제 및/또는 리파제 상승, 기분 변화, 신경독성, 고혈당증, 발진, 설사, 식욕부진, 오심, 피로, 폐장염, 소양증 및 점막염으로부터 선택된 병태가 완화되거나 또는 치료되는 것인, 증식성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

약 60 내지 약 120 mg의 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 의약이 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 임의의 7일 기간 중 연속 5일 동안 투여되는 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 상기 의약의 제조에 있어서 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 임의의 7일 기간 중 연속 5일 동안 약 60 내지 약 120 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료학상 유효 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

상기 기술된 임의의 방법에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 임의의 7일 기간 중 연속 5일 동안 약 60 내지 약 120 mg의 치료 유효량으로 투여하는 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

상기 기술된 임의의 방법에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 임의의 7일 기간 중 연속 5일 동안 약 60 내지 약 120 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 투여되는 것인 치료 요법에 관한 것이다.

본 발명과 함께 사용하기 위한 항암제로는 하기 기술되는 것 중 하나 이상을 포함하나, 이에 한정되지 않는다:

A. 키나제 억제제: 본 발명의 조성물과 함께 항암제로서 사용하기 위한 키나제 억제제로는 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 키나제의 억제제, 예컨대 소분자 퀴나졸린, 예를 들어 게피티닙 (US 5457105, US 5616582 및 US 5770599), ZD-6474 (WO 01/32651), 에를로티닙 (타르세바(Tarceva)®, US 5,747,498 및 WO 96/30347) 및 라파티닙 (US 6,727,256 및 WO 02/02552); 혈관 내피세포 성장 인자 수용체 (VEGFR) 키나제 억제제, 예를 들어 SU-11248 (WO 01/60814), SU 5416 (US 5,883, 113 및 WO 99/61422), SU 6668 (US 5,883,113 및 WO 99/61422), CHIR-258 (US 6,605,617 및 US 6,774,237), 바탈라닙 또는 PTK-787 (US 6,258,812), VEGF-트랩(VEGF-Trap) (WO 02/57423), B43-게니스테인(B43-Genistein) (WO-09606116), 펜레티니드 (레티노산 p-히드록시페닐아민) (US 4,323,581), IM-862 (WO 02/62826), 베바시주맙 또는 아바스틴(Avastin)® (WO 94/10202), KRN-951, 3-[5-(메틸술포닐피페라딘 메틸)-인돌릴]-퀴놀론, AG-13736 및 AG-13925, 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진, ZK-304709, 베글린(Veglin)®, VMDA-3601, EG-004, CEP-701 (US 5,621,100), Cand5 (WO 04/09769); Erb2 티로신 키나제 억제제, 예컨대 페르투주맙 (WO 01/00245), 트라스투주맙 및 리툭시맙; Akt 단백질 키나제 억제제, 예컨대 RX-0201; 단백질 키나제 C (PKC) 억제제, 예컨대 LY-317615 (WO 95/17182), 및 페리포신 (US 2003171303); Raf/Map/MEK/Ras 키나제 억제제, 예컨대 소라페닙 (BAY 43-9006), ARQ-350RP, LErafAON, BMS-354825 AMG- 548, 및 WO 03/82272에 개시된 다른 것; 섬유모세포 성장 인자 수용체 (FGFR) 키나제 억제제; 세포 의존성 키나제 (CDK) 억제제, 예컨대 CYC-202 또는 로스코비틴 (WO 97/20842 및 WO 99/02162); 혈소판-유래 성장 인자 수용체 (PGFR) 키나제 억제제, 예컨대 CHIR-258, 3G3 mAb, AG-13736, SU-11248 및 SU6668; Bcr-Abl 키나제 억제제 및 융합 단백질, 예컨대 STI-571 또는 글리벡(Gleevec)®(이마티닙); mTOR 키나제 억제제, 예컨대 에베롤리무스를 포함한다.

B. 항에스트로겐제: 본 발명의 조성물과 함께 항암 요법에서 사용하기 위한 에스트로겐-표적화 작용제로는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM), 예컨대 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜; 아로마타제 억제제, 예컨대 아리미덱스(Arimidex)® 또는 아나스트로졸; 레트로졸; 에스트로겐 수용체 하향조절인자 (ERD), 예컨대 파슬로덱스(Faslodex)® 또는 풀베스트란트를 포함한다.

C. 항안드로겐제: 본 발명의 조성물과 함께 항암 요법에서 사용하기 위한 안드로겐-표적화 작용제로는 플루타미드, 비칼루타미드, 피나스테리드, 글루테타미드, 케토코나졸, 및 코르티코스테로이드를 포함한다.

D. 다른 억제제: 본 발명의 조성물과 함께 항암제로서 사용하기 위한 다른 억제제로는 단백질 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 티피파르닙 또는 R-115777 (US 2003134846 및 WO 97/21701), BMS-214662, AZD- 3409, 및 FTI-277; 토포이소머라제 억제제, 예컨대 메르바론 및 디플로모테칸 (BN-80915); 유사분열 키네신 방추체 단백질 (KSP) 억제제, 예컨대 SB-743921 및 MKI-833; 프로테아제 조절제, 예컨대 보르테조밉 또는 벨케이드(Velcade)® (US 5,780,454), XL-784; 및 시클로옥시게나제 2 (COX-2) 억제제, 예컨대 비-스테로이드성 항염증성 약물 I (NSAID)을 포함한다.

E. 암 화학치료 약물: 본 발명의 조성물과 함께 항암제로서 사용하기 위한 특정 암 화학치료제로는 아나스트로졸 (아리미덱스®, 비칼루타미드 (카소덱스(Casodex)®), 블레오마이신 술페이트 (블레녹산(Blenoxane)®), 부술판 (밀레란(Myleran)®), 부술판 주사액 (부술펙스(Busulfex)®), 카페시타빈 (젤로다(Xeloda)®), N4-펜톡시카르보닐-5-데옥시-5-플루오로시티딘, 카르보플라틴 (파라플라틴(Paraplatin)®), 카르무스틴 (BiCNU®)), 클로람부실 (류케란(Leukeran)®), 시스플라틴 (플라티놀 (Platinol)®), 클라드리빈 (류스타틴 (Leustatin)®), 시클로포스파미드 (시톡산(Cytoxan)® 또는 네오사르(Neosar)®), 시타라빈, 시토신 아라비노시드 (시토사르-U(Cytosar-U)®), 시타라빈 리포솜 주사액 (데포? (DepoCyt)®), 다카르바진 (DTIC-Dome)®), 닥티노마이신 (악티노마이신 D(Actinomycin D), 코스메간(Cosmegan)), 다우노루비신 히드로클로라이드 (세루비딘(Cerubidine)®), 다우노루비신 시트레이트 리포솜 주사액 (다우노좀(DaunoXome)®), 덱사메타손, 도세탁셀 (탁소테레(Taxotere)®, US 2004073044), 독소루비신 히드로클로라이드 (아드리아마이신(Adriamycin)®, 루벡스(Rubex)®), 에토포시드 (베페시드(Vepesid)®), 플루다라빈 포스페이트 (플루다라(Fludara)®), 5-플루오로우라실 (아드루실(Adrucil)®, 에푸덱스(Efudex)®), 플루타미드 (에울렉신(Eulexin)®), 테자시티빈, 겜시타빈(Gemcitabine) (디플루오로데옥시시티딘), 히드록시우레아 (히드레아(Hydrea)®), 이다루비신 (이다마이신(Idamycin)®), 이포스파미드 (IFEX®), 이리노테칸 (캄프토사르(Camptosar)®), L-아스파라기나제 (ELSPAR®), 류코보린 칼슘, 멜파란 (알케란(Alkeran)®), 6-메르캅토퓨린 (퓨리네톨(Purinethol)®), 메토트렉세이트 (폴렉스(Folex)®), 미토크산트론 (노반트론(Novantrone)®), 밀로타그, 파클리탁셀 (탁솔(Taxol)®), 피닉스 (이트륨90/MX-DTPA), 펜토스타틴, 카르무스틴 이식물을 포함하는 폴리페프로산 20 (글리아델 (Gliadel)®), 타목시펜 시트레이트 (놀바덱스 (Nolvadex)®), 테니포시드 (부몬 (Vumon)®), 6-티오구아닌, 티오테파, 티라파자민 (티라존 (Tirazone)®), 주사용 토포테칸 히드로클로라이드 (히캄프틴(Hycamptin)®), 빈블라스틴 (벨반(Velban)®), 빈크리스틴 (온코빈(Oncovin)®) 및 비노렐빈 (나벨빈 (Navelbine)®)을 포함한다.

F. 알킬화제: 본 발명의 조성물과 함께 항암 치료제용으로 사용하기 위한 알킬화제로는 VNP-40101M 또는 클로레티진, 옥살리플라틴 (US 4,169,846, WO 03/24978 및 WO 03/04505), 글루포스파미드, 마포스파미드, 에토포포스 (US 5,041,424), 프레드니무스틴; 트레오술판; 부술판; 이로플루벤 (아실풀벤); 펜클로메딘; 피라졸로아크리딘 (PD-115934); O6-벤질구아닌; 데시타빈 (5-아자-2-데옥시시티딘); 브로스탈리신; 미토마이신 C (미토엑스트라(MitoExtra)); TLK-286 (텔시타(Telcyta)®); 테모졸로미드; 트라벡테딘 (US 5,478,932); AP-5280 (시스플라틴의 플라티네이트(Platinate) 제제); 포르피로마이신; 및 클레아라지드 (메클로레타민)를 포함한다.

G. 킬레이트화제: 본 발명의 조성물과 함께 항암 치료제용으로 사용하기 위한 킬레이트화제로는 테트라티오몰리브데이트 (WO 01/60814); RP-697; 키메라 T84.66 (cT84.66); 가도포스베세트 (바소비스트(Vasovist)®); 데테록사민; 및 임의의 적으로 전기천공법 (EPT)과 함께 병용되는 블레오마이신을 포함한다.

H. 생물학적 반응 개질제: 본 발명의 조성물과 함께 항암 치료제용으로 사용하기 위한 생물학적 반응 개질제, 예컨대 면역 조절제로는 스타우로스포린 및 그의 마크로시클릭 유사체, 예컨대 UCN-01, CEP-701 및 미도스타우린 (WO 02/30941, WO 97/07081, WO 89/07105, US 5,621,100, WO 93/07153, WO 01/04125, WO 02/30941, WO 93/08809, WO 94/06799, WO 00/27422, WO 96/13506 및 WO 88/07045 참조); 스퀄라민 (WO 01/79255); DA-9601 (WO 98/04541 및 US 6,025,387); 알렘투주맙; 인터페론 (예컨대 IFN-a, IFN-b 등); 인터류킨, 구체적으로, IL-2 또는 알데스루킨 뿐만 아니라, IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, 및 천연 인간 서열의 70% 초과의 아미노산 서열을 가지는 그의 생물학적 활성 변이체; 알트레타민 (헥살렌(Hexalen)®); SU 101 또는 레플루노미드 (WO 04/06834 및 US 6,331,555); 이미다조퀴놀린, 예컨대 레시퀴모드 및 이미퀴모드 (US 4,689,338, 5,389,640, 5,268,376, 4,929,624, 5,266,575, 5,352,784, 5,494,916, 5,482,936, 5,346,905, 5,395,937, 5,238,944, 및 5,525,612); 및 SMIP, 예컨대 벤자졸, 안트라퀴논, 티오세미카르바존 및 트립탄트린 (WO 04/87153, WO 04/64759, 및 WO 04/60308)을 포함한다.

I. 암 백신: 본 발명의 조성물과 함께 사용하기 위한 항암 백신으로는 아비신(Avicine)® (문헌 [Tetrahedron Letters 26, 1974 2269-70]); 오레고보맙 (오바렉스(OvaRex)®); 테라토프(Theratope)® (STn-KLH); 흑색종 백신; GI-4000 시리즈 (GI-4014, GI-4015, 및 GI-4016) (이는 Ras 단백질의 5개 돌연변이에 대한 것임); 글리오박스-1(GlioVax-1); 멜라박스(MelaVax); 아드벡신(Advexin)® 또는 INGN-201 (WO 95/12660); HPV-16 E7을 코딩하는 Sig/E7/LAMP-1; MAGE-3 백신 또는 M3TK (WO 94/05304); HER-2VAX; 종양 특이 T 세포를 자극하는 액티브(ACTIVE); GM-CSF 암 백신; 및 리스테리아 모노시토게네스(Listeria monocytogenes) 기반 백신을 포함한다.

J. 안티센스 요법제: 본 발명의 조성물과 함께 사용하기 위한 항암제로는 또한 안티센스 조성물, 예컨대 AEG-35156 (GEM-640); AP-12009 및 AP-11014 (TGF-베타2-특이 안티센스 올리고뉴클레오티드); AVI-4126; AVI-4557; AVI-4472; 오블리메르센 (게나센스(Genasense)®); JFS2; 아프리노카르센 (WO 97/29780); GTI-2040 (R2 리보뉴클레오티드 리덕타제 mRNA 안티센스 올리고) (WO 98/05769); GTI-2501 (WO 98/05769); 리포솜-캡슐화 c-Raf 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드 (LErafAON) (WO 98/43095); 및 시르나-027(Sirna-027) (RNAi-기반 치료학적 표적화 VEGFR-1 mRNA)을 포함한다.

코드 번호, 일반명 또는 상품명으로 확인되는 약물 물질의 구조는 표준 편람 "The Merck Index"의 인터넷, 현행판으로부터, 또는 데이터베이스, 예컨대 [Patents International], 예컨대 [IMS World Publications], 또는 상기 및 하기에서 언급된 공개 문헌으로부터 이해할 수 있다. 그의 상응하는 내용이 본원에 참조로 포함된다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 하나 이상의 추가의 치료제의 조합으로 치료될 수 있는 증식성 질환의 예로는 상기 기술된 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 조합물에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 임의의 7일 기간 중 연속 5일 동안 매일 약 60 mg 내지 약 120 mg, 바람직하게는 100 mg의 투여량으로 투여된다.

상기 조합물을 투여하면, 예컨대 증상을 완화시키거나, 그의 진행을 지연시키거나, 또는 증상을 억제시키는 것과 관련하여, 단독요법에 비하여 유익한 효과, 예컨대 치료학적 효과, 예컨대 상승작용적 치료 효과를 얻을 수 있을 뿐만 아니라, 추가의 놀라운 유익한 효과를 얻을 수 있는데, 예컨대 본 발명의 조합물에 사용되는 제약상 활성인 성분들 중 단 하나만을 적용시키는 단독요법과 비교하여, 부작용이 더 적거나, 삶의 질이 개선되거나, 또는 이환율이 감소될 수 있다.

추가의 이점은 상기 조합물의 활성 성분이 보다 저용량으로 사용될 수 있다는 점, 예를 들어 조합물 파트너 중 하나만을 단독으로 사용하였을 때 관찰되는 부작용의 발생률을 감소시키기 위해 투여량은 대개 더 소량이 필요할 뿐만 아니라, 덜 빈번하게 적용된다는 점이다. 이는 치료하고자 하는 환자의 요망 및 요구 사항을 따른다.

본 발명의 조합물을 통해 본원 상기에 기술된 유익한 효과를 얻을 수 있다는 것은 확립된 시험 모델에 의해 밝혀질 수 있다. 당업자는 상기와 같은 유익한 효과를 입증하기 위해 관련된 시험 모델을 충분히 선택할 수 있다. 본 발명의 조합물의 약리학적 활성은 예를 들어, 이하 본질적으로 기술되는 임상 연구에서 또는 시험 방법에서 입증될 수 있다.

적합한 임상 연구는 특히, 예를 들어 증식성 질환, 예를 들어 종양 질환, 예컨대 유방암을 앓고 있는 환자에서 시행되는 개방 표지, 용량 점증 연구이다. 상기 연구를 통해서는 특히 본 발명의 조합물 치료제의 상승작용이 입증된다. 증식성 질환에 대한 유익한 효과는 당업자에게 그 자체로 알려져 있는 상기 연구 결과를 통해 직접적으로 측정될 수 있다. 상기 연구는 치료제를 사용하는 단독요법 및 본 발명의 조합물의 효과를 비교하는 데 특히 적합할 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 화합물, 예컨대 화합물 A의 용량은, 최대 내성 투여량에 도달할 때까지 점증되고, 조합물 파트너는 고정 용량으로 투여된다. 별법으로, 화학식 I의 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 화합물, 예컨대 화합물 A는 고정 용량으로 투여될 수 있고, 조합물 파트너의 용량은 점증될 수 있다. 각 환자는 일정 용량의 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제를 매일 또는 간헐적으로 받을 수 있다. 치료 효능은 상기 연구에서, 예컨대 12, 18 또는 24주 경과 후, 매 6주마다 증상 점수를 평가함으로써 측정될 수 있다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단독으로, 또는 하나 이상의 추가의 치료제 (즉, 조합물 파트너)와 함께 포함하는 소화관내 또는 비경구적 투여용의 제약 조성물은 예를 들어, 단위 투여 형태의 것, 예컨대 당의정, 정제, 캡슐 또는 좌제, 또는 앰플이다. 달리 명시되지 않는 한, 이는 그 자체가 공지된 방식으로, 예를 들어 각종의 종래 혼합, 분쇄, 과립화, 당의, 용해, 동결건조 공정, 또는 당업자에게 쉽게 자명한 제조 기법에 의해 제조된다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단독으로, 또는 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 함유하는 단위 투여 형태는 캡슐, 예컨대 젤라틴 캡슐 내에 봉입된 미세정제 형태일 수 있다. 이러한 경우, 제약 제제에서 사용되는 것과 같은 젤라틴 캡슐, 예컨대 화이자(Pfizer)로부터 이용가능한, 캡슈겔(CAPSUGEL)로 알려져 있는 경질 젤라틴 캡슐이 사용될 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은 임의로 제약에 사용되는 추가의 종래 담체 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 그러한 담체의 예로는 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제, 안정제, 및 충전제, 희석제, 착색제, 향미제 및 보존제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 당업자는 통상의 실험에 의해 어떤 과도한 부담없이 투여 형태의 특정의 바람직한 특성과 관련하여 상기 담체 중 하나 이상의 것을 선택할 수 있다. 각 담체의 사용량은 당업계에서 통상적인 범위 내에서 달라질 수 있다. 모두가 본원에 참조로 포함되는 하기의 참고 문헌들에는 경구용 투여 형태를 제제화하는 데 사용되는 기법 및 부형제가 개시되어 있다. 문헌 [The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003)]; 및 [Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003)]을 참조할 수 있다.

상기의 임의적인 추가의 종래 담체는 용융 과립화 이전에 또는 그 동안에 하나 이상의 종래 담체를 초기 혼합물 내로 혼입시키거나, 또는 경구 투여 형태의 과립제와 함께 하나 이상의 종래 담체를 조합함으로써 경구 투여 형태 내로 혼입될 수 있다. 후자의 실시양태에서, 조합된 혼합물은, 예컨대 V-블렌더를 통해 추가로 블렌딩될 수 있고, 이어서 정제, 예를 들어 모놀리식 정제로 압착되거나, 또는 몰딩되거나, 캡슐에 의해 캡슐화되거나, 또는 사쉐로 충전될 수 있다.

제약상 허용되는 붕해제의 예로는 전분; 점토; 셀룰로스; 알기네이트; 검; 가교된 중합체, 예컨대 가교된 폴리비닐 피롤리돈 또는 크로스포비돈, 예컨대 인터내셔널 스페셜티 프로덕츠(International Specialty Products: 미국 뉴저지주 웨인)로부터의 폴리플라스돈 XL(POLYPLASDONE XL); 가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로스 또는 크로스카멜로스 소듐, 예컨대 FMC로부터의 AC-DI-SOL; 및 가교된 칼슘 카르복시메틸셀룰로스; 대두 폴리사카라이드; 및 구아검을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 붕해제는 조성물의 약 0중량% 내지 약 10중량%의 양으로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 붕해제는 조성물의 약 0.1중량% 내지 약 5중량%의 양으로 존재한다.

제약상 허용되는 결합제의 예로는 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 FMC (미국 펜실베니아주 필라델피아)로부터의 아비셀 PH(AVICEL PH), 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록실에틸 셀룰로스 및 히드록실프로필메틸 셀룰로스, 다우 케미칼 코포레이션(Dow Chemical Corp.: 미국 미시건주 미들랜드)으로부터의 메토셀(METHOCEL); 수크로스; 덱스트로스; 옥수수 시럽; 폴리사카라이드; 및 젤라틴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 결합제는 조성물의 약 0중량% 내지 약 50중량%, 예컨대 2-20중량%의 양으로 존재할 수 있다.

제약상 허용되는 윤활제 및 제약상 허용되는 활택제의 예로는 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 전분, 활석, 삼염기성 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산알루미늄, 스테아르산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜, 분말 셀룰로스 및 미세결정질 셀룰로스를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 윤활제는 조성물의 약 0중량% 내지 약 10중량%의 양으로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 윤활제는 조성물의 약 0.1중량% 내지 약 1.5중량%의 양으로 존재할 수 있다. 활택제는 약 0.1중량% 내지 약 10중량%의 양으로 존재할 수 있다.

제약상 허용되는 충전제 및 제약상 허용되는 희석제의 예로는 제과용 당, 압착가능한 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 락토스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 소르비톨, 수크로스 및 활석을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 충전제 및/또는 희석제는, 예컨대 조성물의 약 0 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로 존재할 수 있다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물을, 상기 조성물을 임의의 7일 기간 중 연속 5일 동안 약 60 mg 내지 약 120 mg의 치료 유효량으로 투여하는 것에 관한 지침서와 조합하여 포함하는 패키지에 관한 것이다.

본 발명의 화학식 I의 화합물의 투여 요법의 유용성은 시험관내, 동물 시험 방법 뿐만 아니라, 임상 연구에서 입증될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 유용성은 이하 기술되는 방법에 따라 입증될 수 있다:

실시예 1:

진행성 고형 종양을 앓고 있는 환자 치료를 위한 단독요법으로 1일 1회 100 mg의 초기량으로 화합물 A 또는 그의 히드로클로라이드 염을 사용하여 조사하는 개방 표지 임상 연구를 수행하였다.

먼저 진행성 고형 종양을 앓고 있는지에 대해 환자를 스크리닝하였다. 스크리닝한 후, 환자에게 100 mg의 화합물 A 또는 그의 히드로클로라이드 염을 경구 투여 형태로 임상 연구 수행 전 기간 동안에 걸쳐 매일 1회 투여하였다. 환자는 화합물 A 또는 그의 히드로클로라이드 염을 투여받고, 질환 진행, 사망, 동의 철회, 또는 사전 결정된 기간 동안의 무진행 생존시까지 의사에 의해 평가를 받았다. 연구 기간 동안, 환자는 호중구감소증, 혈소판감소증, 혈청 크레아틴, 빌리루빈 상승, 무증상성 아밀라제 및/또는 리파제 상승, 기분 변화, 신경독성, 고혈당증, 발진, 설사, 식욕부진, 오심, 피로, 폐장염, 소양증 및 점막염으로부터 선택되는 부정적인 부작용의 유병률에 대해 평가받았다. 의사가 상기 부정적인 부작용 중 하나 이상의 것이 환자에게 불리할 정도의 중증도를 가진다고 판단한 경우, 환자는 연구 기간 종료시까지 임의의 7일 기간 중 연속 5일 동안 매일 화합물 A 또는 히드로클로라이드 염을 약 100 mg의 양을 포함하는 화합물 A 또는 히드로클로라이드 염의 변형된 투여 요법을 투여받았다. 1차 종점은 무진행 생존 및 반응률이었다.

실시예 2:

호르몬 수용체 양성 (+) 전이성 유방암을 앓고 있는 폐경기 이후의 환자 치료를 위해 화합물 A의 히드로클로라이드 염을 단독으로, 및 치료제 레트로졸과 함께 조합하여 사용하여 조사하는 개방 표지 무작위 다기관 임상 연구를 수행하였다. 환자를 안전성 프로파일/내약성 및 예비 항종양 효과에 대해 평가하였다.

환자가 하기 기준을 충족시킬 때에 본 연구에 포함시켰다: 18세 이상, ECOG 성능 상태 0-1, 면역조직화학법에 의하면, 임상 병기 IV의 침윤성 유방 암종 (ER-양성, 또는 PR-양성)을 앓음, 기대 수명 6개월 이상, 적절한 혈액학적, 간 및신장 기능 (ANC ≥ 1,500/㎣, 혈소판 계수 ≥ 100,000 ㎣, HgB ≥ 9 g/dL, 크레아틴 ≤ 1.5 x 정상 상한, 빌리루빈 ≤ 1.5 x 정상 상한, 간 전이가 없는 경우, SGOT, SGPT ≤ 2.5 x 정상 상한, 또는 간 전이가 있는 경우, SGOT, SGPT 알칼리성 포스파타제 ≤ 5 x 정상 상한, 경구용 약의 연하 및 보유 가능, 침윤성 암 이전 무질환 기간 > 5년 (단, 피부의 기저 세포 또는 편평 세포 암, 또는 경부의 상피내 암종 예외). 방사선 요법이 연구 ≤2주 전에 완료되고, 상기 방사선 치료에 의해 유도되는 독성 (≤ 등급 1)으로부터 회복되는 한, 환자는 고통스러운 골 전이 또는 임박한 뼈 골절 부위에 대해 방사선 요법을 동시에 받을 수 있었다. 폐경기 이후의 여성 대상체는 프로토콜 등록 이전에 하기 중 임의의 것에 의해 정의되었다: 55세 이상인 대상체; 55세 미만이고, 무월경 기간이 12개월 이상이거나, 여포-자극 호르몬 (FSH) 값 ≥ IU/L이고, 에스트라디올 수준 ≤ 20 IU/L; 양측 난소절제술 이전; 6개월 이상 무월경이고, 방사선 거세 이전; 12개월 초과의 기간 동안 LHRH 효능제 현재 사용 중.

환자가 하기 중 임의의 것을 가지는 경우에는 연구로부터 배제시켰다: 국소적 재발성의 절제 가능한 유방암을 앓고 있는 경우; 연구 스크리닝 전 12개월 초과의 기간 동안 LHRH 효능제를 받지 않은 폐경전 여성, 임산부 또는 수유부인 경우; 위장 기능에 유의적으로 영향을 미치는 임의의 흡수장애 증후군을 앓고 있는 경우; 등록 이전 5년 이내에 다른 악성 종양의 병력이 있는 경우 (단, 완전하게 절제 가능한 비-흑색종 피부암의 병력이 있거나, 또는 상피내 암종이 성공적으로 치료된 대상체는 예외); 글루코스 > 160 mg/kL 또는 HgBA1c > 7.5인 환자인 경우; (연구 1차 투여 이전 1주 이상 전 뿐만 아니라, 독성으로부터 ≤ 등급 1 (탈모증 제외)로 회복 및 연구 약물에 대한 연구 이전 2주 이상 전에 중단되는) 프로토콜에서 명시한 요법 이외의 다른 항암 요법을 동시에 받는 경우; PI3K 억제제를 이용한 요법을 이전에 받은 경우; 임의의 금지된 동시 약물 처치를 사용한 경우; 모체 항생제를 필요로 하는 현재 진행 중이거나, 활동성인 감염, 폐 기능 손상 (COPD > 등급 2, 산소 요법을 필요로 하는 폐 병태), 증후성 울혈성 심장 기능상실 (심장 질환에 대한 뉴욕심장학회 분류(New York Heart Association classification)의 부류 III 또는 IV), 6개월 이내 불안정성 협심증, 혈관성형술, 스텐팅 또는 심근경색증, 비조절성 고혈압 (근본적으로 적절한 의료 지원에도 불구하고, 1 또는 2주간의 기간까지 2회 연속 측정시, 수축기 혈압 > 160 mm Hg 또는 확장기 혈압 > 100 mm Hg), 임상적으로 유의적인 심장 부정맥 [다초점 조기 심실 수축, 이단맥, 삼단맥, 증후성이거나 치료를 필요로 하는 심실성 빈맥 [미국 국립 암 학회 - 유해 사례 표준 용어 기준, 버전 4.0(National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0), 등급 3)], EKG 스크리닝시 QTcF ≥ 480 msec를 포함하나, 이에 한정되지 않는, 비조절성 병발성 질병인 경우; 2회 이상의 유도에서 ST 하락 또는 상승이 ≥ 1.5 mm인 경우; 임의 원인의 설사 ≥ CTCAE 등급 2인 경우; 환자의 안전을 위태롭게 하거나, 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질병/사회적 상황이 있는 경우; 또는 증상성 뇌 전이를 앓고 있는 환자인 경우 (뇌 전이 병력이 있는 환자는 방사서 치료 완료 시점으로부터 3주 초과, 및 스테로이드 용량 점감으로부터 4주 초과의 기간 동안 임상적으로 안정하여야 한다).

연구원 또는 정신과 의사의 판단에 따라 하기 기분 장애를 앓고 있는 환자도 또한 배제된다: 의료 기록상 주요 우울증 에피소드의 병력이 있거나, 활동성 주요 우울증 에피소드; 양극성 장애 (I 또는 II), 강박 장애, 정신분열증, 자살 시도 또는 사고, 또는 살인 사고 (타인을 가해할 즉각적 위험) 이력; 또는 ≥ CTCAE 등급 3 불안.

본 연구의 제1 단계에서는 호르몬 수용체 양성 (+) 전이성 유방암을 앓고 있는 폐경기 이후의 환자에서 치료제 레트로졸과 함께 조합하여 화합물 A의 히드로클로라이드 염의 안전성 및 내약성을 조사 평가하였다. 경구로 2.5 mg/일로 레트로졸과 함께 조합하여 투여되었을 때, 화합물 A의 히드로클로라이드 염 단독의 최대 내성 용량은 경구로 매일 100 mg씩, 경구로 매일 80 mg씩, 및 경구로 매일 50 mg씩인 투여량인 것으로 측정되었다.

본 연구의 제2 단계에서는 호르몬 수용체 양성 (+) 전이성 유방암을 앓고 있는 폐경기 이후의 환자의 치료를 위한 레트로졸과 조합된 화합물 A의 히드로클로라이드 염의 항종양 효과를 조사하였다. 화합물 A의 히드로클로라이드 염 및 레트로졸을 제1 단계에서 MTD에 포함되는 것으로 확인된 1일 투여량으로 환자에게 투여하였다 (아암 A).

추가의 한 실험 아암 (아암 C)에서는 경구로 2.5 mg/일의 레트로졸과 조합하여 화합물 A의 히드로클로라이드 염을 매주 오직 월요일부터 금요일까지만 경구로 60, 80 또는 100 mg의 양인 1일 투여량으로 환자에게 투여하였다.

호중구감소증, 혈소판감소증, 혈청 크레아틴, 빌리루빈 상승, 무증상성 아밀라제 및/또는 리파제 상승, 기분 변화, 신경독성, 고혈당증, 발진, 설사, 식욕부진, 오심, 피로, 폐장염, 소양증 및 점막염을 포함하나 이에 한정되지 않는 부정적인 부작용에 대해 모든 환자를 평가하였다.

2단계에 대한 2차 결과는 무진행 생존 및 반응이었다.

상기 실험 후, 51명의 환자가 누적되었고, 49명은 아로마타제 억제제 요법 이후에 진행되었다. 연령 중앙값은 56세이고, 환자 중 95%는 골 전이를, 70%는 내장 전이를 앓았다. 하기 예비 결과를 얻었다:

경구로 2.5 mg/일로 투여된 레트로졸과 조합하여 경구로 매일 100 mg씩, 경구로 매일 80 mg씩, 및 경구로 매일 50 mg씩인 투여량을 받은 환자와 비교하였을 때, 경구로 2.5 mg/일의 레트로졸과 조합하여 매주 오직 월요일부터 금요일까지만 경구로 60, 80 또는 100 mg을 투여하는 투여 요법으로 치료를 받은 환자가 개선된 부작용 또는 독성을 가진 것으로 나타났다.

Claims

증식성 질환의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 임의의 7일 기간 중 연속 5일 동안 매일 약 60 내지 약 120 mg의 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 환자에서 증식성 질환을 치료하는 방법.
<화학식 I>

상기 식에서,
W는 CR_w 또는 N이고, 여기서
R_w는
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 할로겐,
(4) 메틸,
(5) 트리플루오로메틸,
(6) 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R₁은
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 니트로,
(4) 할로겐,
(5) 치환 및 비치환된 알킬,
(6) 치환 및 비치환된 알케닐,
(7) 치환 및 비치환된 알키닐,
(8) 치환 및 비치환된 아릴,
(9) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
(10) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴,
(11) 치환 및 비치환된 시클로알킬,
(12) -COR_1a,
(13) -CO₂R_1a,
(14) -CONR_1aR_1b,
(15) -NR_1aR_1b,
(16) -NR_1aCOR_1b,
(17) -NR_1aSO₂R_1b,
(18) -OCOR_1a,
(19) -OR_1a,
(20) -SR_1a,
(21) -SOR_1a,
(23) -SO₂NR_1aR_1b로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
R_1a 및 R_1b는 독립적으로
(a) 수소,
(b) 치환 또는 비치환된 알킬,
(c) 치환 및 비치환된 아릴,
(d) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
(e) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴, 및
(f) 치환 및 비치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R₂는
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 니트로,
(4) 할로겐,
(5) 히드록시,
(6) 아미노,
(7) 치환 및 비치환된 알킬,
(8) -COR_2a, 및
(9) -NR_2aCOR_2b로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
R_2a 및 R_2b는 독립적으로
(a) 수소, 및
(b) 치환 또는 비치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R₃은
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 니트로,
(4) 할로겐,
(5) 치환 및 비치환된 알킬,
(6) 치환 및 비치환된 알케닐,
(7) 치환 및 비치환된 알키닐,
(8) 치환 및 비치환된 아릴,
(9) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
(10) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴,
(11) 치환 및 비치환된 시클로알킬,
(12) -COR_3a,
(14) -NR_3aR_3b,
(13) -NR_3aCOR_3b,
(15) -NR_3aSO₂R_3b,
(16) -OR_3a,
(17) -SR_3a,
(18) -SOR_3a,
(19) -SO₂R_3a로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
R_3a 및 R_3b는 독립적으로
(a) 수소,
(b) 치환 또는 비치환된 알킬,
(c) 치환 및 비치환된 아릴,
(d) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
(e) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴, 및
(f) 치환 및 비치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R₄는
(1) 수소, 및
(2) 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
증식성 질환의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 매일 약 60 내지 약 120 mg의 양으로 투여하는 제1 단계,
상기 인간 환자에게 매일 약 60 mg 내지 약 120 mg을 투여한 후, 상기 환자가 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 이후에 호중구감소증, 혈소판감소증, 혈청 크레아틴, 빌리루빈 상승, 무증상성 아밀라제 및/또는 리파제 상승, 기분 변화, 신경독성, 고혈당증, 발진, 설사, 식욕부진, 오심, 피로, 폐장염, 소양증 및 점막염으로부터 선택된 병태를 갖는지 여부를 결정하는 제2 단계, 및
상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여량을 임의의 7일 기간 중 연속 5일 동안 매일 약 60 mg 내지 약 120 mg으로 감소시키는 제3 단계
를 포함하는, 증식성 질환을 치료하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 임의의 7일 기간 중 연속 5일 동안 매일 약 100 mg의 치료 유효량으로 투여되는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 증식성 질환이 암인 방법.
제9항에 있어서, 증식성 질환이 폐암 및 기관지암; 전립선암; 유방암; 췌장암; 결장암 및 직장암; 갑상선암; 간암 및 간내 담관암; 간세포암; 위암; 신경교종/교모세포종; 자궁내막암; 흑색종; 신장암 및 신우암; 방광암; 자궁체부암; 자궁경부암; 난소암; 두경부암; 다발성 골수종; 식도암; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 뇌암; 구강암 및 인두암; 후두암; 소장암; 비-호지킨 림프종; 흑색종; 및 융모성 결장 선종으로 이루어진 군으로부터 선택된 인간 암인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 투여되는 것인 방법.
약 60 내지 약 120 mg의 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는 의약이 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 임의의 7일 기간 중 연속 5일 동안 투여되는 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 상기 의약의 제조에 있어서 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
제8항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 임의의 7일 기간 중 연속 5일 동안 매일 약 100 mg의 치료 유효량으로 투여되는 것인 용도.
제8항에 있어서, 증식성 질환이 암인 용도.
제8항에 있어서, 증식성 질환이 폐암 및 기관지암; 전립선암; 유방암; 췌장암; 결장암 및 직장암; 갑상선암; 간암 및 간내 담관암; 간세포암; 위암; 신경교종/교모세포종; 자궁내막암; 흑색종; 신장암 및 신우암; 방광암; 자궁체부암; 자궁경부암; 난소암; 두경부암; 다발성 골수종; 식도암; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 뇌암; 구강암 및 인두암; 후두암; 소장암; 비-호지킨 림프종; 흑색종; 및 융모성 결장 선종으로 이루어진 군으로부터 선택된 인간 암인 용도.
제8항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 투여되는 것인 용도.
제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 임의의 7일 기간 중 연속 5일 동안 약 60 내지 약 120 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양으로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 투여되는 것인 치료 요법.
임의의 7일 기간 중 연속 5일 동안 투여되는, 약 60 내지 약 120 mg의 양의 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하는, 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 인간 환자에서의 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물을, 상기 조성물을 임의의 7일 기간 중 연속 5일 동안 약 60 mg 내지 약 120 mg의 양으로 투여하는 것에 관한 지침서와 조합하여 포함하는 패키지.