ES2236702T3 - Inhibidores de la proteina quinasa c. - Google Patents

Inhibidores de la proteina quinasa c.

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ES2236702T3 ES95904892T ES95904892T ES2236702T3 ES 2236702 T3 ES2236702 T3 ES 2236702T3 ES 95904892 T ES95904892 T ES 95904892T ES 95904892 T ES95904892 T ES 95904892T ES 2236702 T3 ES2236702 T3 ES 2236702T3
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Gerd Ruther
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION DESCUBRE COMPUESTOS QUE SON INHIBIDORES ALTAMENTE SELECTIVOS DE ISOZIMA DE LOS ISOZIMAS DE LA PROTEIN QUINASA C BETA PROPORCIONA UN METODO PARA LA INHIBICION SELECTIVA DE LOS ISOZIMAS DE LA PROTEIN QUINASA C BETA ORES SELECTIVOS DE ISOZIMA DE BETA TOS SON TERAPEUTICAMENTE UTILES EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES ASOCIADAS CON LA DIABETES MELLITUS Y SUS COMPLICACIONES, ASI COMO OTROS ESTADOS DE ENFERMEDAD ASOCIADOS CON UNA ELEVACION DE LOS ISOZIMAS BETA - 1 Y BETA - 2.

Description

Inhibidores de la proteína quinasa C.
La proteína quinasa C (PKC) consiste en una familia de enzimas estrechamente relacionadas que funcionan como serina/treonina quinasas. La proteína quinasa C juega un papel importante en la señalización de célula-célula, expresión génica, y en el control de la diferenciación y crecimiento celular. Actualmente hay al menos diez isozimas conocidas de la PKC que difieren en su distribución tisular, especificidad enzimática, y regulación. Nishizuka Y., Annu. Rev. Biochem. 58: 31-44 (1989); Nishizuka Y., Science 258: 607-614 (1992).
Las isozimas de la proteína quinasa C son cadenas de polipéptido sencillas en el intervalo de 592 a 737 aminoácidos de longitud. Las isozimas contienen un dominio regulador y un dominio catalítico conectados por un péptido conector. Los dominios regulador y catalítico se pueden subdividir además en regiones constantes y variables. El dominio catalítico de la proteína quinasa C es muy parecido al observado en otras proteína quinasas, mientras que el dominio regulador es exclusivo de las isozimas de la PKC. Las isozimas de la PKC muestran entre 40-80% de homología a nivel de aminoácidos dentro del grupo, sin embargo, la homología de una sola isozima entre diferentes especies generalmente es mayor que 97%.
La proteína quinasa C es una enzima asociada a membrana que es regulada alostéricamente por una serie de factores, incluyendo fosfolípidos de membrana, calcio y algunos lípidos de membrana tales como diacilgliceroles que son liberados como respuesta a las actividades de las fosfolipasas. Bell, R.M. and Burns, D.J., J. Biol. Chem. 266: 4661-4664 (1991); Nishizuka Y., Science 258: 607-614 (1992). Las isozimas de la proteína quinasa C, alfa, beta-1, beta-2 y gamma, requieren fosfolípido de membrana, calcio y diacilglicerol/ésteres de forbol para la activación completa. Las formas delta, épsilon, eta y zeta de la PKC son independientes del calcio en su forma de activación. Las formas zeta y lambda de la PKC son independientes tanto del calcio como del diacilglicerol y se cree que sólo necesitan fosfolípidos de membrana para su activación.
Sólo pueden estar implicadas en un estado patológico dado una o dos isozimas de la proteína quinasa C. Por ejemplo, los niveles de glucosa en la sangre elevados encontrados en la diabetes conducen a un aumento específico de isozima de la isozima beta-2 en los tejidos vasculares. Inoguchi y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 11059-11065 (1992). Un aumento de la isozima beta ligado a la diabetes en las plaquetas humanas se ha correlacionado con su respuesta alterada a los agonistas. Bastyr III, E.J. and Lu, J., Diabetes 42: (Suppl 1 ) 97A (1993). Se ha mostrado que el receptor de vitamina D humano es fosforilado selectivamente por la proteína quinasa C beta. Esta fosforilación se ha ligado a alteraciones en el funcionamiento del receptor. Hsieh y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 9315-9319 (1991); Hsieh y col., J. Biol. Chem. 268: 15118-15126 (1993). Además, trabajos recientes han mostrado que la isozima beta-2 es responsable de la proliferación celular de la eritroleucemia, mientras que la isozima alfa está implicada en la diferenciación megacariocítica en estas mismas células. Murray y col., J. Biol. Chem. 268: 15847-15853 (1993).
La naturaleza ubicua de las isozimas de la proteína quinasa C y sus importantes papeles en la fisiología proporcionan incentivos para producir inhibidores de la PKC altamente selectivos para las isozimas. Dada la prueba que demuestra la relación de ciertas isozimas con estados patológicos, es razonable suponer que los compuestos inhibidores que son selectivos para una o dos isozimas de la proteína quinasa C respecto a otras isozimas de la PKC son agentes terapéuticos superiores. Dichos compuestos demostrarían mayor eficacia y menor toxicidad en virtud de su especificidad.
Se conocen compuestos que son inhibidores de la proteína quinasa C. También se conocen algunos que demuestran especificidad frente a la proteína quinasa C. Sin embargo, se sabe muy poco en relación a la selectividad de la isozima. Los estudios sobre el compuesto selectivo de la PKC, la 3-[1-(3-dimetilaminopropil)-indol-3-il]-4-(1H-indol-3-il)-1H-pirrol-2,5-diona, sugieren una ligera selectividad para las isozimas dependientes del calcio, pero no encuentran selectividad de isozima entre la alfa, beta-1, beta-2 y gamma. Toullec y col., J. Biol. Chem. 266; 15771-15781 (1991). Martiny-Baron y col., J. Biol. Chem. 268: 9194-9197 (1993), probaron el mismo compuesto y encontraron una ligera selectividad para las isozimas alfa y beta frente a la delta, épsilon y zeta. Martiny-Baron no observó diferencias en la selectividad entre las isozimas alfa y beta-1. Wilkinson y col., Biochem. J. 294: 335-337 (1993), no consiguieron observar ningún grado alto de selectividad de isozima y sugirieron sólo una ligera selectividad para la isozima alfa, y la misma inhibición para la beta, gamma y épsilon para varias especies de bis-indolmaleimidas. Por lo tanto, a pesar de los años de investigación, siguen siendo necesarios inhibidores selectivos para la isozima terapéuticamente eficaces.
Esta invención proporciona el descubrimiento inesperado de que los compuestos de la presente invención son altamente selectivos para la isozima. Los compuestos inhiben selectivamente las isozimas beta-1 y beta-2 de la proteína quinasa C. De acuerdo con esto, la presente invención proporciona un procedimiento para inhibir selectivamente las isozimas beta-1 y beta-2 de la proteína quinasa C. Como inhibidores selectivos de las isozimas beta-1 y beta-2, los compuestos son terapéuticamente útiles para tratar estados asociados con la diabetes mellitus y sus complicaciones, así como otros estados patológicos asociados con un aumento de las isozimas beta-1 y beta-2.
La presente invención proporciona nuevos compuestos, que son inhibidores de la PKC selectivos de isozima, de Fórmula II
1
en la que:
R^{1} es
2
R^{1'} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, o dialquilaminoalquilo;
R^{2} y R^{2'} son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, alquiltio C_{1}-C_{3}, S(O)-alquilo C_{1}-C_{3}, CF_{3};
R^{3} es hidrógeno o CH_{3}CO-;
R^{4}, R^{4'}, R^{5}, R^{5'}, R^{6}, R^{6'}, R^{7} y R^{7'} son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, -COO(alquilo C_{1-3}), CF_{3}, nitro, amino, acetilamino, monoalquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquiltio C_{1-3}, o S(O)-alquilo C_{1}-C_{3};
R^{12} es hidrógeno, alquilo, halógenoalquilo, cicloalquilo, acetilo, arilo, -CH(arilo)_{2}, amino, monoalquilamino, dialquilamino, guanidino, -C(=N(alcoxicarbonil))NH(alcoxicarbonilo), amidino, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo o heterociclilo;
p y q son independientemente 1, 2, 3 ó 4;
s es 0, 1, 2 ó 3;
t es 1 ó 2;
u es 0; o
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
Esta invención también se refiere a un procedimiento para inhibir selectivamente las isozimas beta-1 y beta-2 de la proteína quinasa C, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II.
Un grupo particularmente preferido de compuestos de Fórmula II son los de Fórmula (IIa):
3
en la que: R^{1} es
4
R^{1'} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, y
R^{12} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.
Tal como se usa en esta invención, el término "alquilo", solo o en combinaciones, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a siete, preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, t-butilo y pentilo. La expresión "alquilo C_{1}-C_{4}" es un alquilo limitado de uno a cuatro átomos de carbono.
El término "cicloalquilo", sólo o en combinaciones, significa un cicloalquilo de tres a siete carbonos, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo.
El término "alcoxi", sólo o en combinaciones, es un alquilo covalentemente unido por un enlace -O-. Ejemplos de grupos alcoxi son metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi y t-butoxi. Un alcoxialquilo es, por ejemplo, CH_{3}(CH_{2})-O-(CH_{2})_{m}- en el que m es de uno a siete, o preferiblemente de uno a cuatro. El término alcoxicarbonilo es, por ejemplo, t-butoxicarbonilo o BOC.
El grupo halógenoalquilo es un alquilo con uno o más, preferiblemente uno a tres átomos de halógeno, ejemplos de dichos grupos son CH_{2}Cl, CF_{3}, CH_{2}CF_{3}, CH_{2}(CF_{2})_{2}CF_{3}, y similares.
El término "arilo", solo o en combinaciones, significa un grupo fenilo no sustituido o un grupo fenilo que lleva uno o más, preferiblemente de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo, hidroxi, benciloxi, alcoxi, halógenoalquilo, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo y ciano. El término arilalquilo es preferiblemente bencilo.
El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo.
El grupo heterocíclico indicado por "heterociclilo" puede ser un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático. El anillo heterocíclico consiste en átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. El grupo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, halógenoalquilo, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo, y alquilsulfonilo, o cuando el grupo heterociclilo es un grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno, el átomo de nitrógeno puede llevar un grupo óxido. Ejemplos de dichos grupos heterociclilos son imidazolilo, imidazolinilo, tiazolinilo, piridilo, indolilo, furilo y pirimidinilo.
La expresión "cantidad farmacéuticamente eficaz", como se usa en esta invención, representa una cantidad de un compuesto de la invención que puede inhibir selectivamente la actividad de la isozima de la PKC en mamíferos. La dosis particular del compuesto administrado de acuerdo con esta invención, por supuesto será determinada por un médico de acuerdo con las circunstancias particulares del caso, que incluyen el compuesto administrado, la vía de administración, el estado particular que se va a tratar, y consideraciones similares. Los compuestos se pueden administrar por una variedad de vías incluyendo las vías oral, rectal, transdérmica, subcutánea, tópica, intravenosa, intramuscular o intranasal.
El término "tratar", como se usa en esta invención, describe el tratamiento y cuidado de un paciente con el propósito de combatir la enfermedad, estado o trastorno, e incluye la administración de un compuesto de la presente invención para prevenir el inicio de los síntomas o complicaciones, aliviar los síntomas o complicaciones, o eliminar la enfermedad, estado o trastorno.
La expresión "selectivo de isozimas" significa la inhibición preferible de las isozimas beta-1 o beta-2 de la proteína quinasa C frente a las isozimas alfa, gamma, delta, épsilon, zeta y eta de la proteína quinasa C. En general, los compuestos demuestran como mínimo una diferencia de ocho veces, preferiblemente una diferencia de diez veces, en la dosificación necesaria para inhibir las isozimas beta-1 o beta-2 de la PKC, y en la dosificación necesaria para la misma inhibición de la isozima alfa de la proteína quinasa C, cuando se mide en el ensayo de la PKC. Los compuestos demuestran esta diferencia a lo largo del intervalo de inhibición, y se ejemplifica por la CI_{50}, es decir, un 50% de inhibición. De acuerdo con esto, la invención se refiere a un procedimiento para inhibir selectivamente la isozima beta-1 o beta-2 de la proteína quinasa C. Una frase relacionada es "que inhibe selectivamente las isozimas beta-1 y beta-2 de la proteína quinasa C", que se refiere a la inhibición selectiva de isozimas. Por lo tanto, debido a la necesidad de una concentración sustancialmente mayor de compuesto para inhibir las otras isozimas de la proteína quinasa C (por ejemplo, un ejemplo que describe 50% de inhibición con una concentración 0,046 \mumol/l para la isozima beta-2 de la proteína quinasa C, mientras que la CI_{50} con respecto a la isozima alfa de la proteína quinasa C es 0,45 \mumol/l), una dosificación farmacéuticamente eficaz del compuesto inhibe las isozimas beta-1 y beta-2 de la proteína quinasa C con menor toxicidad en virtud de su inhibición mínima de las otras isozimas.
La síntesis de los compuestos es descrita por Davis y col., patente de EE.UU. 5.057.614, incorporada en esta invención como antecedente. Los compuestos de Fórmula II se preparan fácilmente en un procedimiento análogo al descrito en la patente de EE.UU. 5.057.614, y se conocen en la técnica como se pone de manifiesto por el documento EPO 397060 (1990) y Bit y col., J. Med. Chem. 36: 21-29 (1993). Por ejemplo, cuando se preparan los compuestos de Fórmula II, la alquilación del nitrógeno del indol se produce en condiciones conocidas en la técnica. La reacción normalmente implica cantidades aproximadamente equimolares de dos reactivos, aunque funcionan otras proporciones, especialmente aquellas en las que el reactivo de alquilación está en exceso. La reacción se lleva a cabo mejor en un disolvente aprótico polar, usando una sal de metal alcalino u otras condiciones de alquilación como se conoce en la técnica. Cuando el grupo saliente es bromo o cloro, se puede añadir una cantidad catalítica de sal de yodo, tal como yoduro potásico, para aumentar la velocidad de la reacción. Las condiciones de reacción preferidas incluyen las siguientes: hexametildisilazida potásica en dimetilformamida o tetrahidrofurano, hidruro sódico en dimetilformamida, o carbonato cálcico en acetonitrilo. La temperatura de la reacción preferiblemente es de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Cuando se usan temperaturas elevadas, la reacción generalmente se completa en 1-4 horas.
Los compuestos de Fórmula II se pueden preparar por procedimientos descritos en Chem. Pharm. Bull., 33(5) 1826-1835 (1985), Synth. Commun., 18(3) 265-273 (1988) y J. Org. Chem., 44(4) 578-586 (1979), y se describen en general en el Esquema 1.
Esquema 1
5
En el esquema anterior, r, s y R^{1} son los mismos que los definidos previamente en la Fórmula II; y Ac es acetilo. P_{1} es un grupo protector tal como t-butoxicarbonilo u otro grupo protector de indol conocido en la técnica. T. W. Greene and P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 7, page 385. La reacción descrita en el Esquema 1 se conoce como Condensación de Perkin. La reacción es descrita por Hill y col., J. Med. Chem., 36: 21-29 (1993). Generalmente se añade cloruro de oxalilo entre -78ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla (preferiblemente a 0ºC) a una solución anhidra del Compuesto VI en un disolvente orgánico inerte tal como un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno. Después se separan los compuestos volátiles. Los sólidos resultantes se disuelven en un disolvente hidrocarbonado halogenado seco, por ejemplo, cloruro de metileno, y se añaden al Compuesto VIII en presencia de una base, preferiblemente una amina terciaria tal como trietilamina, a temperatura ambiente.
La conversión del anhídrido del Compuesto X en la maleimida de Fórmula II se produce por una amonolisis como describen Brenner y col., Tetrahedron 44: 2887-2892 (1988). Por ejemplo, el anhídrido se puede convertir en la bis-indol-maleimida, haciendo reaccionar el anhídrido con hexametildisilizano y metanol en un disolvente orgánico inerte tal como DMF, a temperatura ambiente.
Los compuestos VI, y cualesquiera otros reactivos necesarios para las reacciones descritas en esta invención, están disponibles en el comercio, se conocen en la técnica, o se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el compuesto VI se puede preparar por técnicas descritas por M. Adachi y col., Chem. Pharm. Bull., 33(5), 1826-35 (1985); K. Sasakura y col., Synth. Commun., 18(3), 265-273 (1988).
En virtud de sus restos ácidos, los compuestos de Fórmula II incluyen sus sales de adición de base farmacéuticamente aceptables. Dichas sales incluyen las derivadas de bases inorgánicas tales como amoniaco e hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos de metal alcalino y alcalinotérreo y similares, así como sales derivadas aminas orgánicas básicas tales como aminas alifáticas y aromáticas, diaminas alifáticas, hidroxi-alcaminas, y similares. Dichas bases útiles para preparar las sales de esta invención incluyen hidróxido amónico, carbonato potásico, bicarbonato sódico, hidróxido de calcio, metilamina, dietilamina, etilendiamina, ciclohexilamina, etanolamina y similares.
Debido al resto básico, los compuestos de Fórmula II también pueden existir como sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Los ácidos usados normalmente para formar dichas sales incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico y fosfórico, así como ácidos orgánicos tales como ácido para-toluenosulfónico, metanosulfónico, oxálico, para-bromofenilsulfónico, carbónico, succínico, cítrico, benzoico, acético, y ácidos inorgánicos y orgánicos relacionados. Por lo tanto, dichas sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrógenofosfato, dihidrógenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, subarato, sebazato, fumarato, maleato, 2-butil-1,4-dioato, 3-hexin-2,5-dioato, benzoato, clorobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, hipurato, 8-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato, y similares.
Además de sales farmacéuticamente aceptables, en la invención se incluyen otras sales. Pueden servir como productos intermedios en la purificación de compuestos o en la preparación de otras sales, o son útiles para la identificación, caracterización o purificación.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula II también pueden existir como diferentes solvatos, tales como con agua, metanol, etanol, dimetilformamida, acetato de etilo y similares. También se pueden preparar mezclas de dichos solvatos. La fuente de dicho solvato puede ser el disolvente de la cristalización, inherente al disolvente de preparación o cristalización, o independiente de dicho disolvente. Dichos solvatos están dentro del alcance de la presente invención.
Se reconoce que pueden existir diferentes formas esteroisómeras de los compuestos de Fórmula II. Los compuestos normalmente se preparan como racematos, y se pueden usar convenientemente como tales, pero se pueden aislar o sintetizar enantiómeros individuales por técnicas convencionales, si se desea. Dichos racematos y enantiómeros individuales y sus mezclas, forman parte de la presente invención.
La invención también abarca los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula II. Un profármaco es un fármaco que se ha modificado químicamente y puede ser biológicamente inactivo en su sitio de acción, pero que puede ser degradado o modificado por uno o más procedimientos enzimáticos in vivo, a la forma bioactiva padre. Este profármaco debe tener un perfil farmacocinético diferente que el padre, permitiendo la absorción más fácil a través del epitelio de la mucosa, mejor formación de sal o solubilidad, y/o estabilidad sistémica mejorada (un aumento de la semivida en el plasma, por ejemplo). Típicamente, dichas modificaciones químicas incluyen la siguiente:
1) derivados de éster o amida que pueden ser escindidos por esterasas o lipasas;
2) péptidos que pueden ser reconocidos por proteasas específicas o no específicas; o
3) derivados que se acumulan en un sitio de acción a través de la selección de membrana de una forma de profármaco o una forma de profármaco modificada; o cualquier combinación de 1 a 3, véase antes.
Se describen procedimientos convencionales para seleccionar y preparar derivados de profármaco adecuados, por ejemplo en Design of Prodrugs, H. Bundgaard, (1985).
Como se ha indicado previamente, los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores selectivos de la isozima beta-1 y beta-2 de la PKC. Como tales, son útiles en el tratamiento de estados asociados con la diabetes mellitus y sus complicaciones, así como otros estados patológicos asociados con un aumento de la PKC, y en particular, las isozimas beta-1 y beta-2.
Las proteína quinasas C beta-1 y beta-2 se han asociado con la diabetes. Inoguchi y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 11059-11065 (1992). Además, se ha asociado la excesiva actividad de la proteína quinasa C con los defectos de señalización de la insulina, y por lo tanto con la resistencia a la insulina observada en la diabetes de Tipo II. Karasik, A., y col., J. Biol. Chem., 265: 10226-10231 (1990); Chen. K.S., y col., Trans. Assoc. Am. Physicians 104: 206-212 (1991); Chin, J.E. y col., J. Biol. Chem. 268: 6338-6347 (1993). Además, los estudios han demostrado un aumento notable de la actividad de la proteína quinasa C en tejidos que se sabe que son susceptibles a las complicaciones diabéticas cuando se exponen a estados hiperglucémicos. Lee, T.S., y col., J. Clin. Invest. 83: 90-94 (1989); Lee, T.S. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 5141-5145 (1989); Craven, F.A. and DeRubertis, F.R., J. Clin. Invest. 83: 1667-1675 (1989); Wolf, B.A. y col., J. Clin. Invest. 87: 31-38 (1991); Tesfamariam, B., y col., J. Clin. Invest. 87: 1643-1648 (1991); Bastyr III, B.J. and Lu, J., Diabetes 42: (Suppl 1 ) 97A (1993).
Los compuestos de la presente invención, como inhibidores de la proteína quinasa C, son útiles en el tratamiento de estados en los que la proteína quinasa C ha demostrado un papel en la patología. Entre los estados reconocidos en la técnica se incluyen: diabetes mellitus y sus complicaciones, isquemia, inflamación, trastornos del sistema nervioso central, enfermedad cardiovascular, enfermedad dermatológica, enfermedad de Alzheimer, y cáncer.
Se ha mostrado que los inhibidores de la proteína quinasa C bloquean las respuestas inflamatorias tales como la explosión oxidativa de neutrófilos, regulación negativa de CD3 en linfocitos T, y edema de pata inducido por forbol. Twoemy, B. y col., Biochem. Biophys. Res. Commun. 171: 1087-1092 (1990); Nulqueen, M.J., y col., Agents Actions 37: 85-89 (1992). De acuerdo con esto, como inhibidores de la PKC, los presentes compuestos son útiles para tratar la inflamación.
La actividad de la proteína quinasa C juega un papel fundamental en el funcionamiento del sistema nervioso central. Huang, K.P. Trends Neurosci., 12: 425-432 (1989). Además, se ha mostrado que los inhibidores de la proteína quinasa C previenen el daño observado en el edema cerebral y lesión cerebral isquémica focal y central. Hara, H., y col., J. Cereb. Blood Flow Metab. 10: 646-653 (1990); Shibata, S., y col., Brain Res., 594: 290-294 (1992). Recientemente, se ha determinado que la proteína quinasa C está implicada en la enfermedad de Alzheimer. Shinohama, S., y col., Neurology 43: 1407-1413 (1993). Felsenstein, K.M. y col., Neuroscience Letters 174: 173-76 (1994). De acuerdo con esto, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar la enfermedad de Alzheimer y la lesión cerebral isquémica.
La actividad de la proteína quinasa C durante mucho tiempo se ha asociado con el crecimiento celular, promoción tumoral y cáncer. Rotenberg, S.A., and Weinstein, I.B., Biochem. Mol. Aspects Sel. Cancer 1: 25-73 (1991). Ahmad y col., Molecular Pharmacology, 43: 858-862 (1993). Se sabe que los inhibidores de la proteína quinasa C son eficaces para prevenir el crecimiento tumoral en animales. Meyer, T. y col., Int. J. Cancer 43: 851-856 (1989); Akinagaka, S. y col., Cancer Res. 51: 4888-4892 (1991). Los compuestos de la presente invención también actúan como agentes de inversión de multifármacos (AIM), que se convierten en compuestos eficaces cuando se administran junto con otros agentes quimioterapéuticos.
La actividad de la proteína quinasa C también juega un papel importante en la enfermedad cardiovascular. Se ha mostrado que la mayor actividad de la proteína quinasa C en la vasculatura produce mayor vasoconstricción e hipertensión. Un inhibidor de la proteína quinasa C conocido evita este aumento. Blider, G.E. y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 252: 526-530 (1990). Debido a que los inhibidores de la proteína quinasa C demuestran inhibición de la explosión oxidativa de neutrófilos, los inhibidores de la proteína quinasa C también son útiles para tratar la isquemia cardiovascular y mejorar la función cardiaca después de isquemia. Muid, R.E. y col., FEBS Lett. 293: 169-172 (1990); Sonoki, H. y col., Kokyu-To Junkan 37: 669-674 (1989). También se ha investigado el papel de la proteína quinasa C en la función de las plaquetas y se ha mostrado que niveles elevados de proteína quinasa C están correlacionados con mayor respuesta a los agonistas. Bastyr III, E.J. and Lu, J., Diabetes, 42: (Suppl. 1) 97A (1993). La PKC se ha implicado en la ruta bioquímica en la modulación del factor de actividad de las plaquetas de permeabilidad microvascular. Kobayashi y col., Amer. Phys. Soc. H1214-H120 (1994). Se ha demostrado que los potentes inhibidores de la proteína quinasa C afectan a la agregación de plaquetas inducida por agonista. Toullec, D. y col., J. Biol. Chem., 266: 15771-15781 (1991). Los inhibidores de la proteína quinasa C también bloquean la proliferación de células musculares lisas inducida por agonista. Matsumoto, H. and Sasaki, Y., Biochem. Biophys. Res. Commun. 158: 105-109 (1989). Por lo tanto, los presentes compuestos son útiles para tratar enfermedades cardiovasculares, aterosclerosis, y en particular, reestenosis.
La actividad anómala de la proteína quinasa C también se ha asociado a trastornos dermatológicos tales como la psoriasis. Horn, F. y col., J. Invest. Dermatol., 88: 220-222 (1987); Raynaud, F. and Evain-Brion, D., Br. J. Dermatol. 124: 542-546 (1991). La psoriasis se caracteriza por la proliferación anómala de queratinocitos. Se ha mostrado que inhibidores de la proteína quinasa C conocidos inhiben la proliferación de queratinocitos de una forma paralela a su potencia como inhibidores de la PKC. Hegemann, L. y col., Arch. Dermatol. Res. 283: 456-460 (1991); Bollag, W.B. y col., J. Invest. Dermatol. 100: 240-246 (1993). De acuerdo con esto, los compuestos como inhibidores de la PKC son útiles para tratar la psoriasis.
La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir selectivamente las isozimas beta-1 y beta-2 de la proteína quinasa C, se determinó en el ensayo de la Enzima PKC.
Ensayo de la Enzima PKC
Enzimas PKC = alfa, beta I, beta II, gamma, delta, épsilon, eta y zeta.
Los componentes del ensayo en un volumen total de 250 \mul son los siguientes:
Vehículos que consisten en fosfatidilserina 120 \mul/ml (Avanti Polar Lipids) y suficiente diacilglicerol (Avanti Polar Lipids) para activar la enzima a la actividad máxima, en tampón HEPES 20 mM (Sigma, St. Louis, Missouri), pH 7,5, cloruro cálcico 940 \muM (Sigma, St. Louis, Missouri) sólo para ensayar la enzima alfa, beta I, beta II y gamma, EGTA 1 mM para todas las enzimas, cloruro magnésico 10 mM (Sigma, St. Louis, Missouri) y ATP (gamma-32P) 30 \muM (DuPont). Para todas las enzimas se usa como sustrato HL de tipo histona (Worthington) o proteína básica mielina. El ensayo se inicia por adición de la enzima proteína quinasa C incubada a 30ºC durante 10 minutos, y se para por adición de 0,5 ml de ácido tricloroacético frío (Amresco) seguido de 100 \mul de albúmina de suero bovino 1 mg/ml (Sigma, St. Louis, Missouri). El precipitado se recoge por filtración a vacío en filtros de fibra de vidrio que usan un sistema de filtración TOMTEC®, y se cuantifica por recuento en un contador de centelleo beta.
Usando la metodología descrita, se evaluaron compuestos representativos, y se encontró que tenían un valor de CI_{50} con respecto a la isozima beta-1 y beta-2 por debajo de 10 \mum. Sorprendentemente, los compuestos son selectivos de isozimas, es decir, los compuestos inhiben preferiblemente las isozimas beta-1 y beta-2 de la proteína quinasa C frente a las isozimas alfa, gamma, delta, épsilon, zeta y eta de la proteína quinasa C. En general, los compuestos mostraron como mínimo una diferencia de diez veces en la dosificación necesaria para inhibir la isozima beta-1 o beta-2 de la PKC y en la dosificación necesaria para la misma inhibición de la isozima alfa de la proteína quinasa C, cuando se mide en este ensayo. Por lo tanto, como inhibidores selectivos de las isozimas beta-1 y beta-2 de la PKC, los compuestos son útiles en el tratamiento de estados en los que las isozimas beta de la PKC han demostrado un papel en la patología, en particular, en la diabetes mellitus y sus complicaciones.
Los siguientes ejemplos y preparaciones se proporcionan simplemente para ilustrar más la invención. No se considera que el alcance de la invención conste simplemente de los siguientes ejemplos. En los siguientes ejemplos y preparaciones, el punto de fusión, espectros de resonancia magnética nuclear, espectros de masas, cromatografía líquida de alta presión sobre gel de sílice, N,N-dimetilformamida, paladio sobre carbón, hidruro de diisobutilaluminio, acetonitrilo, y tetrahidrofurano se abrevian como P.f., RMN, EM, HPLC, DMF, Pd/C, DIBAL, ACN y THF, respectivamente. Los términos "RMN" y "EM" indican que el espectro está de acuerdo con la estructura deseada. El término "DN" indica que no hay datos disponibles.
Preparación 1
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6 
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La reacción anterior se lleva a cabo de una forma análoga a M. Adachi y col., Chem. Pharm. Bull., 33(5), 1826-35 (1985); y K. Sasakura y col., Synth. Commun., 18(3), 265-273 (1988).
Preparación 2
Éster etílico del ácido 2-(1-(1-N(H)-piperidin-4-il)-indol-3-il)-acético
A una solución de 4-(1-indolil)-piperidina (300 mg, 1,5 mmoles) se añadió etanol seco (3 ml) y carbonato potásico anhidro (410 mg, 3 mmoles). Después de 20 minutos, se añadió bromoacetato de etilo (0,17 ml, 1,5 mmoles). Después de 12 horas, la reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo (3x), se lavó con agua, se secó y se concentró hasta un residuo. El residuo se eluyó por una columna de gel de sílice con tolueno/acetona (80:20). La evaporación del disolvente de elución dio el compuesto del título (300 mg) en forma de un aceite marronoso (70% de la teoría).
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Preparación 3
1-(1-Etil-piperidin-4-il)-1H-indol
A una solución de 1-piperidin-4-il-1H-indol (0,6 g, 3 mmoles) en 5 ml de etanol seco, se añadió carbonato potásico anhidro (680 mg, 4,9 mmoles). Después de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, se añadió p-toluensulfonato de etilo (0,48 ml, 4,5 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante 24 horas con agitación, se inactivó con agua, se extrajo con cloruro de metileno (2x), se secó y se separó para dar un residuo. El residuo se cromatografió en gel de sílice con tolueno/acetona (50:50) para dar 360 mg de material de color paja (53% de la teoría).
Preparación 4
1-[(1-N-ciclopropilmetil)-piperidin-4-il]-indol
A una solución de 4-(1-indolil)-piperidina (0,6 g, 3 mmoles) en etanol seco (4 ml) se añadió carbonato potásico anhidro (680 mg, 4,9 mmoles). Después de 15 minutos, se añadió bromometilciclopropano (0,29 ml, 4,5 mmoles) y se continuó agitando toda la noche. Se añadió carbonato potásico (0,22 g) y bromometilciclopropano (0,14 ml) adicionales. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron, evaporaron y purificaron por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno/etanol (98:2). La evaporación del disolvente de elución dio el compuesto del título. 480 mg (63% de rendimiento).
Preparación 5
1-N-[1-N-(3-cloropropil)-piperidin-4-il]-indol
A una solución de 1-(piperidin-4-il)-indol (100 mg, 0,5 mmoles) en etanol absoluto (2 ml) se añadió carbonato potásico anhidro (70 mg, 0,5 mmoles) y 1-bromo-3-cloropropano (150 mg, 1 mmol). Después de agitar toda la noche se añadió 1-bromo-3-cloropropano (150 mg) adicional y se continuó agitando durante 2 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se disolvió en cloruro de metileno y se agitó con agua. La solución orgánica se secó sobre carbonato potásico anhidro y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice con cloruro de metileno/etanol (95:5) para dar el compuesto del título (90 mg, 65% de rendimiento).
Preparación 6
[3-(4-Indolil-1-il-piperidin-1-il)-propil]-dimetilamina
Una mezcla de 1-N-[1-N-(3-cloro-propil)-piperidin-4-il)-indol (900 mg, 3,25 mmoles), carbonato potásico anhidro (440 mg, 3,25 mmoles) e hidrocloruro de dimetilamonio (260 mg, 3,25 mmoles) en etanol absoluto (10 ml) se calentó a reflujo durante 6 horas, se evaporó y se suspendió en agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno, se secó sobre carbonato potásico anhidro, y se evaporó para dar 1 g del compuesto deseado (100% de la teoría).
Preparación 7
1-Bencil-4-(1-indolil)-piperidina
Este compuesto se preparó de una forma análoga a la síntesis descrita en la bibliografía: a) M. Adachi y col., Chem. Pharm. Bull., 33(5), 1826-35 (1985); b) K. Sasakura y col., Synth. Commun., 18(3), 265-273 (1988).
Preparación 8
1-t-Butoxicarbonil-4-(1-indolil)-piperidina
A una solución de terc-butoxicarbonato (5,44 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml) a 0ºC que contenía trietilamina (0,76 ml, 5,44 mmoles) se añadió 4-(1-indolil)-piperidina (1,09 g, 5,44 mmoles). La reacción se llevó a temperatura ambiente. Después de 4 horas, la reacción se inactivó con solución saturada de NaHCO_{3}, agua (2 x), se secó, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con cloruro de metileno para dar el compuesto del título 1,25 g (76% de rendimiento) en forma de un aceite que cristalizó al reposar.
Preparación 9
4-(1-indolil)-piperidina
Una solución de ácido acético glacial (15 ml) que contenía Pd(OH)_{2}/C y 1-bencil-4-(1-indolil)-piperidina se puso en atmósfera de H_{2}. La temperatura de reacción se elevó a 80ºC. Después de 1 hora, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se hizo básico (pH 8-9) con solución saturada de NaHCO_{3}, y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto se lavó con agua, se secó y se concentró. Este material era suficientemente puro para posteriores reacciones, y dio 1,09 g (80% de rendimiento) del compuesto del título.
Preparación 10
Éster dietílico del ácido 6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-8,8-dicarboxílico
A una solución de diisopropilamiduro de litio (generada in situ a partir de diisopropilamina (3,8 ml) y n-butil-litio en hexano al 15% (17 ml) a 0ºC) en THF (12 ml) a -78ºC, se añadió gota a gota una solución del éster etílico del ácido 6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-8-carboxílico en THF. Después de 30 minutos, la temperatura se llevó a 0ºC. Después de 1 hora, se añadió cloroformiato de etilo (2,6 ml) en una hora. La reacción se dejó llegar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con solución saturada de NH_{4}Cl y se extrajo con t-butil-metil-éter (3x). El extracto se lavó con agua, se secó, se filtró y se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo/hexano al 15% para dar el compuesto del título, 1,29 g (33% de rendimiento) en forma de cristales de color hueso (P.f. 69ºC).
Preparación 11
1-(1-Metil-piperidin-4-il)-indol
A una solución enfriada con hielo del éster etílico del ácido 4-indol-1-il-piperidina-1-carboxílico (50 g, 0,18 moles) en THF seco (400 ml) se añadió LAH en pequeñas porciones (7 g, 0,18 moles). Después de 2 horas, la mezcla se inactivó por adición sucesiva de agua (7 ml), hidróxido sódico al 15% (7 ml) y agua (21 ml). La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se secó y evaporó. El residuo cristalizó al reposar y se recristalizó en una pequeña cantidad de éter diisopropílico para dar el compuesto del título (25 g, 63% de la teoría). P.f.: 58ºC.
Preparación 12
Éster etílico del ácido 4-(indol-1-il)-piperidina-1-carboxílico
A una solución de 1-N-(1-bencil-piperidin-4-il)-indol (100 g, 0,344 moles) en cloruro de metileno (1 litro) se añadió cloroformiato de etilo (99,2 ml) gota a gota con agitación. La mezcla se refluyó durante 48 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se cristalizó en i-propanol para dar el compuesto del título en forma de cristales incoloros (50 g, 53% de rendimiento). P.f.: 127ºC.
Preparación 13
1-N-(1-N-(Ciclopropilmetil)-piperidin-4-il)-indol
A una solución de 1-N-(piperidin-4-il)-indol (0,6 g, 3 mmoles) en etanol seco (4 ml) se añadió carbonato potásico anhidro (680 mg, 4,9 mmoles). Después de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, se añadió bromometilciclopropano (0,29 ml, 4,5 mmoles). Se continuó agitando toda la noche. Se añadió una cantidad adicional de carbonato (0,22 g) y bromometilciclopropano (0,14 ml). Después de 3 horas, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron, se evaporaron y se purificaron por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno/etanol (98:2). La evaporación del disolvente de elución dio el compuesto del título en forma de un aceite (480 mg, 63% de rendimien-
to).
Preparación 14
1-N(1-N-i-Propil-piperidin-4-il)-1H-indol
A una solución de 1-(piperidin-4-il)-indol (0,5 g, 2,5 mmoles) en DMF seca (3 ml) se añadió carbonato potásico anhidro (360 mg, 2,6 mmoles). Después de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, se añadió bromuro de i-propilo (0,84 ml, 9 mmoles). La mezcla de reacción se refluyó durante 2 días con agitación, se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo (2x), se secó y se evaporó. El residuo que quedaba se cromatografió en gel de sílice eluyendo con un gradiente de tolueno/acetona (de 90:10 a 70:30). La evaporación del disolvente de elución dio el compuesto del título en forma de un aceite (220 mg, 36% de rendimiento).
Preparación 15
1-N-[1-N-(2,2,2-Trifluoroetil)piperidin-4-il]-indol
A una solución de 1-N-(1-N-(trifluoroaceto)-piperidin-4-il)-indol (400 mg, 1,35 mmoles) en THF seco (3 ml) se añadió gota a gota una solución de complejo de borano-sulfuro de metilo 10N (0,15 ml). La mezcla se agitó a 60ºC durante 3 horas, se enfrió, se inactivó con hidróxido sódico acuoso 2 N, y se llevó a pH 10. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con t-butil-metil-éter (2x). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x), se secaron y se evaporaron. El residuo solidificó al reposar y se recristalizó en hexano para dar el compuesto del título en forma de cristales incoloros (190 mg, 50% de rendimiento). P.f.: 78-81ºC.
Preparación 16
1-N-(1-N-(trifluoroacetil)piperidin-4-il)-indol
A una solución enfriada con hielo de 1-N-(piperidin-4-il)-indol (1,0 g, 5 mmoles) en piridina seca (5 ml) se añadió cuidadosamente anhídrido del ácido trifluoroacético (0,71 ml, 5 mmoles). Después de agitar durante 48 horas a temperatura ambiente, se evaporaron todos los productos volátiles. El residuo se volvió a disolver y se evaporó con tolueno (2x). El residuo se recogió en agua y se extrajo dos veces con t-butil-metil-éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron, y se evaporaron. El residuo se trituró con éter. El precipitado cristalino formado se separó y se descartó. Después de evaporar el filtrado, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con tolueno/acetona 98:2 para dar 410 mg de cristales de color hueso (28% de la teoría). P.f.: 130-132ºC.
Preparación 17
1-N-[1-N-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluoro-butil)-piperidil-4-il]-indol
A una solución de 1-N-[(1-N-2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro)butiramido-piperidin-4-il]-indol (750 mg, 1,89 mmoles) en 5 ml de THF absoluto se añadió gota a gota solución de complejo de borano-sulfuro de metilo 10 N (0,19 ml). La mezcla se agitó a 60ºC durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla se descompuso con hidróxido sódico acuoso 2 N y se llevó a pH 10, se diluyó con agua y se extrajo con t-butil-metil-éter dos veces. Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con agua dos veces, se secaron y se evaporaron. El residuo se cromatografió en gel de sílice con tolueno como eluyente. El eluyente se evaporó para dar 430 mg de un aceite amarillento (60% de la teoría).
Preparación 18
1-N-[(1-N-2,2,3,3,4,4,4-Heptafluoro)butiramido-piperidin-4-il]-indol
A una solución enfriada con hielo de 1-N-(piperidin-4-il)-indol (1,0 g, 5 mmoles) en piridina seca (3 ml) se añadió cuidadosamente cloruro del ácido heptafluorobutírico (0,75 ml, 5 mmoles). Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron, y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con tolueno/acetona 97:3, para dar 1,34 g de aceite marronoso (68% de la teoría).
Preparación 19
Éster t-butílico del ácido [t-butoxicarbonilimino-(4-indol-1-il-piperidin-1-il)-metil]-carbámico
Este material se preparó por el procedimiento conocido. Tetrahedron Letters 1993, 34(48), 7677. A una solución enfriada con hielo de 1-piperidin-4-il-1H-indol (0,6 g, 3 mmoles), N,N-bis-t-butoxicarboniltiourea (0,83 g, 3 mmoles) y trietilamina (1,38 g, 9,9 mmoles) en DMF seca (5 ml) se añadió cuidadosamente dihidrato de cloruro de cobre (II) (exotérmica) (0,56 g, 3,3 mmoles). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se filtró sobre Hyflo. El filtrado se lavó dos veces cada una con salmuera y agua, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con tolueno/acetona 95:5, 0,61 g de cristales amarillos (46% de la teoría). P.f.: 115-118ºC.
Preparación 20
1-N-(1-Metil-piperidin-4-il)metilen-indol
A una suspensión agitada y enfriada con hielo de hidruro de litio y aluminio (LAH) (85 mg, 2,24 mmoles) en THF absoluto (7 ml) se añadió éster etílico del ácido 4-(indol-1-il)metilenpiperidina-1-carboxílico (0,64 g, 2,23 mmoles) en 4 ml de THF absoluto, y después se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, se añadió LAH adicional (85 mg, 2,24 mmoles) y se continuó agitando durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 0ºC y se inactivó por adición sucesiva de agua (0,17 ml), hidróxido sódico acuoso al 15% (0,17 ml), agua (0,51 ml), se agitó durante 30 minutos, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se recogió en agua (40 ml) y se extrajo (2x) con t-butil-metil-éter (30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x), se secaron, y se evaporaron. El residuo aceitoso que quedaba era suficientemente puro para la reacción posterior.
Preparación 21
Éster etílico del ácido 4-(indol-1-il)metilen-piperidin-1-carboxílico
A una solución agitada de indol (0,53 g, 4,5 mmoles) en DMF seca (15 ml) se añadió t-butóxido potásico (580 mg, 5,2 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, se añadió éster etílico del ácido 4-(metanosulfoniloximetilen)-piperidina-1-carboxílico (1,2 g, 4,5 mmoles). Después de 8 horas, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con t-butil-metil-éter (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x), se secaron, evaporaron, y purificaron por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con tolueno/acetona 96:4. La evaporación del disolvente de elución dio 0,92 g (71% de la teoría) de un aceite ligeramente azul.
Preparación 22
2-(Indol-1-il)butirolactona
Una solución enfriada con hielo de indol (9 g, 78 mmoles) en THF seco (80 ml) se trató con hidruro sódico sin aceite (2,25 g, 94 mmoles). Después de 1 hora, se añadió gota a gota una solución de 2-bromobutirolactona (14,6 ml, 78 mmoles) en THF seco (20 ml). Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en hielo triturado, se extrajo con acetato de etilo (3 x), se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente de hexano/acetato de etilo (de 9:1 a 7:3). La evaporación del disolvente de elución dio 8 g de aceite amarillento (52% de la teoría).
Preparación 23
2-(Indol-1-il)-butan-1,4-diol
A una suspensión enfriada con hielo de LAH (0,84 g, 0,022 moles) en THF seco (60 ml) se añadió 2-(indol-1-il)-butirolactona (4 g, 0,02 moles). Después de 1 hora la mezcla se inactivó sucesivamente con agua (0,84 ml), hidróxido sódico acuoso al 15% (0,84 ml), y agua (2,5 ml). La reacción se filtró y el filtrado se secó, y se evaporó. El material obtenido, 2,5 g de aceite incoloro (61% de la teoría) se usó directamente en la siguiente reacción.
Preparación 24
1,4-(Bis)metanosulfoniloxi-2-(indol-1-il)-butano
Una solución enfriada con hielo de 2-(indol-1-il)-butano-1,4-diol (2 g, 10 mmoles) que contenía trietilamina (3,6 ml, 26 mmoles) en cloruro de metileno seco (30 ml), se trató con cloruro de metanosulfonilo (1,86 ml, 12 mmoles). Después de agitar toda la noche, la mezcla se vertió en hielo triturado, se extrajo con cloruro de metileno (3x), se secó y se evaporó. El material bruto, 2,5 g (71% de la teoría) se usó en la siguiente reacción.
Preparación 25
1,4-Diyodo-2-indol-1-il-butano
Una solución de acetona (20 ml) que contenía 1,4-(bis)metanosulfoniloxi-2-(indol-1-il)-butano (0,5 g, 1,4 mmoles) y yoduro sódico (1,86 g, 12,5 mmoles) se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió y se filtró. El filtrado se evaporó. El residuo, 400 mg (70% de la teoría), se usó directamente en la siguiente reacción.
Preparación 26
1-N-(1-Bencil-pirrolidin-3-il)-indol
A una solución de 1,4-diyodo-(2-indol-1-il)-butano (400 mg, 0,94 mmoles) en THF (20 ml) se añadió sucesivamente bencilamina (0,12 ml, 1,07 mmoles) y trietilamina (0,15 ml, 2,9 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora y se evaporó. El residuo se disolvió en t-butil-metil-éter. La solución orgánica se lavó con agua (2x), se secó y evaporó. El residuo aceitoso se purificó por HPLC en gel de sílice usando cloruro de metileno/etanol (98:2). La evaporación del disolvente de elución dio 110 mg de un aceite pálido (42% de la teoría).
Preparación 27
1-N-(1-Bencidril-azetidin-3-il)-indol
Una solución de 2-[2-(1-(bencidril)-azetidin-3-il)-2-amino)-fenil]-etanol (3,1 g, 0,01 moles) en cloruro de metileno seco (100 ml) se enfrió a -5ºC y se trató con dicromato de piridinio (PDC) (9,3 g) en pequeñas porciones. La mezcla se llevó lentamente a temperatura ambiente y se añadió PDC adicional (9,3 g). Después de 1 hora, la mezcla se filtró por una capa de gel de sílice seca, y se aclaró con cloruro de metileno y éter dietílico después de evaporar el eluyente. Se obtuvo un aceite amarillo (0,85 g), que se usó sin purificación adicional (25% de la teoría). EM.
Preparación 28
1-N-(1-N-(bencidril)-azetidin-3-il)-2-(etan-2-ol)-anilina
Una mezcla de éster 1-bencidril-azetidin-3-ilo del ácido metanosulfónico (14 g, 44,2 mmoles), 2-(etan-2-ol)-anilina (14 g, 44,2 mmoles), y carbonato potásico anhidro (2,8 g, 50 mmoles) en tolueno seco (150 ml) se calentó a reflujo durante 4 h. El tolueno se evaporó, y el residuo se repartió entre agua y cloruro de metileno. La fase orgánica se secó, evaporó, y el aceite que quedaba se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con un gradiente de hexano/acetona (de 90:10 a 85:15). La evaporación del disolvente de elución dio 6 g de un aceite incoloro (44% de la teoría). EM.
Preparación 29
Éster 1-bencidril-azetidin-3-ilo del ácido metanosulfónico
Una solución de 1-bencidril-azetidin-3-ol (50 g, 0,208 moles) en piridina seca (500 ml) se enfrió a 5ºC. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (16,2 ml, 0,208 moles) en 30 minutos. La mezcla se llevó lentamente (12 horas) a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 2 horas adicionales. El disolvente se separó a vacío de 40 a 50ºC. El residuo se volvió a disolver en cloruro de metileno, se lavó con agua (2x), y se secó. El material bruto se trituró con una solución de t-butil-metil-éter/éter de petróleo (15:85), para producir el producto purificado en forma de cristales. (53 g, 80% de rendimiento). P.f.: 85-87ºC. EM.
Preparación 30
8,8-bis(acetoximetilen)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol
A una solución de éster dietílico del ácido 8,8'-bis(acetoximetilen)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]-indol-8,8'-dicarboxílico (1,2 g, 3,8 mmoles) en tolueno (4 ml), se añadió una solución de hidruro de diisobutilaluminio en hexano 1 M. Después de 1 hora, se añadió anhídrido acético (15 ml). Después de 15 horas adicionales, se añadió 4-dimetilaminopiridina (100 mg), y la temperatura de reacción se llevó a 65ºC durante 3 horas. La reacción se filtró, se lavó con t-butil-metil-éter. El filtrado se lavó con agua, se diluyó con HCl acuoso diluido, solución saturada de NaHCO_{3}, y agua. La evaporación de los disolventes dio un residuo que se purificó por cromatografía eluyendo con hexano/acetona al 60% para dar el compuesto del título con 42% de rendimiento.
Ejemplo 1 3-(1-[4-(1-bencil)-piperidinil]-3-indolil)-4-(1-metil-3-indolil)-1H-pirrol-2,5-diona
A una solución a 0ºC de 1-bencil-4-(1-indolil)piperidina (290 mg, 1 mmol) en cloruro de metileno (2,5 ml) se añadió cloruro de oxalilo (0,10 ml). La reacción se llevó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se separaron los compuestos volátiles a vacío a menos de 30ºC. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (25 ml), y se añadió gota a gota a una solución de hidrocloruro del ((1-metil)indol-3-il)acetimidato de isopropilo (270 mg, 1 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) que contenía trietilamina (4 mmoles) y tamices moleculares 4A (2,8 g). Después de 18 horas, se añadió ácido p-toluenosulfónico (950 mg, 5 mmoles). Después de 2 horas, la reacción se filtró. El filtrado se lavó con solución saturada de NaHCO_{3}, agua (2x), se secó, se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetona/tolueno al 10% para dar el compuesto del título, 50 mg (10% de rendimiento), en forma de cristales rojos. EM. RMN 1H (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 2,02 - 2,26 (6H, m), 3,06 (2H, m), 3,64 (2H, s), 3,84 (3H, 2), 4,24 (1H, m), 6,68 (1H, m), 6,81 (2H, m), 7,11 (3H, m), 7,28 (7H, m), 7,69 (1H, s), 7,85 (1H, s), 8,50 (1H, s ancho). EM 515 [M^{+}+H], calculado. PM 514.
7
Ejemplo 2
A una solución agitada a 0ºC de éster t-butílico del ácido [t-butoxicarbonilimino-(4-indol-1-il-piperidin-1-il)-metil]-carbámico (0,85 g, 1,92 mmoles) en cloruro de metileno seco (5 ml), se añadió cloruro de oxalilo (0,18 ml, 2,11 mmoles). Después de 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a menos de 30ºC, se disolvió en cloruro de metileno seco (10 ml), y se trató con hidrocloruro del ((1-metil)indol-3-il)acetimidato de isopropilo (0,54 g, 2,02 mmoles). Se añadió trietilamina (0,54 g, 2,02 mmoles) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió a la reacción monohidrato del ácido p-toluenosulfónico (1,8 g, 9,6 mmoles). Después de 30 minutos, la reacción se inactivó con solución saturada de Na_{2}CO_{3} (40 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con Na_{2}CO_{3} (solución acuosa saturada), salmuera, agua, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con tolueno/acetona (9:1). La evaporación del disolvente de elución dio un residuo. El residuo se recristalizó en éter diisopropílico (150 mg), y el tratamiento de las aguas madre dio una segunda cosecha (60 mg). Rendimiento global: 210 mg de cristales naranja brillante (16% de la teoría). P.f.: 238-245ºC. RMN 1H (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 1,49 (18H, s), 2,02 (2H, m), 2,02 (4H, m), 3,09 (2H, m), 3,86 (3H, s), 5,29 (3H, m), 6,66 (2H, m), 6,91 (1H, m), 7,16 - 7,36 (5H, m), 7,48 (1H, s), 7,75 (1H, s), 10,18 (1H, s ancho). EM 667 [M^{+}+H], calculado. PM 666.
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Ejemplo 3 3-(1-[4-(1-t-butoxicarbonil)-piperidinil]-3-indolil)-4-(1-metil-3-indolil)-1H-pirrol-2,5-diona
A una solución a 0ºC de 1-t-butoxicarbonil-4-(1-indolil)-piperidina (690 mg, 2,3 mmoles) en éter etílico (6 ml) se añadió cloruro de oxalilo (0,22 ml, 2,5 mmoles). Después de 15 minutos, el precipitado se filtró en atmósfera de argón, se lavó con éter y se disolvió en cloruro de metileno (5 ml). Esta solución se añadió gota a gota a 0ºC a una solución de hidrocloruro de ((1-metil)indol-3-il)acetimidato de isopropilo (610 mg, 2,3 mmoles) en cloruro de metileno (3 ml) que contenía trietilamina (9,3 mmoles) y tamices moleculares 4A (2,8 g). La reacción se llevó a temperatura ambiente. Después de 4 horas, la reacción se inactivó con agua, se lavó con HCl 0,5 N. La capa orgánica se separó y se concentró. El residuo se disolvió en piridina (5 ml), se enfrió a 0ºC, y se añadieron tamices moleculares 4A (7 g) seguido de anhídrido trifluoroacético. La reacción se llevó a temperatura ambiente y después de 2,5 horas se filtró. El filtrado se lavó con solución saturada de NaHCO_{3}, agua (2x), se secó, se filtró y se concentró. El residuo se concentró del tolueno (3x) y se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetona/tolueno al 10% para dar el compuesto del título 366 mg (30% de rendimiento) de cristales rojos. RMN 1H (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 1,48 (9H, s), 1,74 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,87 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,29 (3H, m), 6,69 (2H, d), 6,88 (1H, t), 7,07 - 7,36 (5H, m), 7,51 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,75 (1H, s ancho).
9
Ejemplo 4 3-(1-[4-(1-t-butoxicarbonil)-piperidin-4-il]-3-indolil)-4-(1-metil-3-indolil)-1H-pirrol-2,5-diona
El compuesto del título se preparó de una forma análoga al Ejemplo 3. RMN 1H (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 1,49 (9H, m), 1,79 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,88 (2H, m), 4,27 (3H, m), 6,74 (1H, m), 6,85 (2H, m), 7,07 - 7,35 (5H, m), 7,59 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,74 (1H, s), 8,67 (1H, s ancho). EM 510 [M^{+}], calculado. PM 510.
10
Ejemplo 5 3-[1-(1-i-Propil-piperidin-4-il)-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona
El compuesto del título se preparó de forma análoga a la 3-[1-(1-ciclopropilmetil-piperidin-4-il)-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona.
Rendimiento: 11% de la teoría. P.f.: >250ºC.
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Ejemplo 6 3-[1-(1-Acetil-piperidin-4-il)-indol-3-il]-4-(1-metil-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona
Se añadió 3-(1-[4-(1-t-butoxicarbonil)-piperidinil]-3-indolil)-4-(1-metil-3-indolil)-1H-pirrol-2,5-diona (120 mg, 0,23 mmoles) a una solución de etanotiol (0,27 ml) en ácido trifluoroacético (2,7 ml) previamente enfriada a 0ºC con agitación adecuada. Después de 30 minutos la mezcla de reacción se hizo alcalina con adición cuidadosa de solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con hidrógeno-carbonato (2 x), salmuera, agua, y se secó con sulfato sódico. Después de agitar toda la noche la solución se filtró, se concentró y el residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con tolueno/acetona (50:50). La evaporación del disolvente de elución dio 20 mg de cristales naranja-rojo (19% de rendimiento). P.f.: >293ºC.
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Ejemplo 7 3-[1-N-(1-metilencarboetoxi-piperidin-4-il)-indol-3-il]-4-(1-metilindol-3-il)-1H-pirrol-2,5-diona
La reacción se llevó a cabo en atmósfera de argón y con exclusión de humedad.
A una solución a 0ºC del éster etílico del ácido 4-(1-indolil)-1-piperidinoacético (520 mg, 1,8 mmoles) en cloruro de metileno (4 ml) se añadió cloruro de oxalilo (0,165 ml, 1,9 mmoles) con agitación. Después de 15 minutos, la reacción se concentró, y el residuo se suspendió en cloruro de metileno seco (10 ml). A esta suspensión se añadió hidrocloruro de 1-(1-(metil)indol-3-il)-acetimidato de isopropilo (480 mg, 1,8 mmoles), tamices moleculares (6 g, 0,4 \ring{A}), seguido de una solución de trietilamina (1,26 ml, 9 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml). La reacción se llevó a temperatura ambiente durante 3 horas, se volvió a enfriar a 0ºC, y se añadió ácido p-toluenosulfónico (684 mg, 3,6 mmoles) en pequeñas porciones. Después de 2 horas, la reacción se filtró y el filtrado se lavó con NaHCO_{3} (solución acuosa saturada) (3x), salmuera (2x), y agua (1x), se secó y se concentró. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno/etanol (96:4). El material obtenido se recristalizó en éter para dar el compuesto del título (50 mg, 6% de rendimiento) en forma de cristales rojos. P.f.: 247-252ºC.
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Ejemplo 8 3-[1-N-(1-N-(Ciclopropilmetilen)piperidin-4-il)-indol-3-il]-4-(1-N-(metil)-indol-3-il)-1H-pirrol-2,5-diona
Se suspendió 1-N-[1-N-(ciclopropilmetilen)-piperidin-4-il]-indol (460 mg, 1,81 mmoles) en éter (8 ml), y la suspensión se filtró. El filtrado se enfrió a 0ºC y se añadió lentamente cloruro de oxalilo (0,175 ml, 2 mmoles). Después de 30 minutos, el precipitado que se formó se recogió, se lavó con una pequeña cantidad de éter, y se volvió a suspender en cloruro de metileno seco (10 ml). A esta suspensión se añadió hidrocloruro de 1-(1-(metil)indol-3-il)-acetimidato de isopropilo (480 mg, 1,81 mmoles), seguido de la adición gota a gota de trietilamina (1,26 ml, 9,05 mmoles) en cloruro de metileno seco (3 ml). Después de 3 horas, se añadió ácido p-toluenosulfónico (1,38 g, 7,25 mmoles) en varias porciones (reacción ligeramente exotérmica) y se continuó agitando durante una hora adicional. La reacción se inactivó mediante lavado con NaHCO_{3} (solución acuosa saturada) (2 x), agua (1 x), y se volvió a extraer la fase acuosa con cloruro de metileno. Las soluciones orgánicas combinadas se secaron, se concentraron hasta un pequeño volumen, y el compuesto del título cristalizó de la solución. Los cristales recogidos dieron el compuesto del título (200 mg, 23% de la teoría) en forma de un polvo naranja brillante (23% de la teoría). P.f.: >250ºC.
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Ejemplo 9 3-[1-(1-Etil-piperidin-4-il)-indol-3-il]-4-(1-metil-indol-3-il)-1H-pirrol-2,5-diona
Se disolvió 1-(etil-piperidin-4-il)-indol (350 mg, 1,53 mmoles) en éter etílico (6 ml), se enfrió a 0ºC y se añadió lentamente cloruro de oxalilo (0,175 ml, 2 mmoles). Después de 30 minutos, el precipitado que se formó se recogió y se suspendió en cloruro de metileno seco (10 ml). A esta suspensión se añadió hidrocloruro de 1-(1-(metil)indol-3-il)-acetimidato de isopropilo (410 mg, 1,53 mmoles), seguido de la adición gota a gota de 1-(1-(metil)indol-3-il)-acetimidato de isopropilo (1,07 ml, 7,65 mmoles) en cloruro de metileno seco (3 ml). Después de 3,5 horas, se añadió ácido p-toluenosulfónico (1,16 g, 6,12 mmoles) en varias porciones (reacción ligeramente exotérmica) y se continuó agitando durante una hora adicional. El compuesto del título se aisló como se describe en el Ejemplo 8. La recristalización en dioxano dio 180 mg de cristales naranja brillantes (26% de rendimiento). P.f.: >250ºC.
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Ejemplo 10 3-{1-[1-N-(3-N,N-(Dimetilamino)propil)-piperidin-4-il]-indol-3-il}-4-(1-metil-indol-3-il)-1H-pirrol-2,5-diona
A una solución agitada a 0ºC de [3-(4-indol-1-il-piperidin-1-il)-propil]dimetilamina (1 g, 3,25 mmoles) en cloruro de metileno seco (10 ml) se añadió cloruro de oxalilo (0,33 ml, 4,2 mmoles) y se calentó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La reacción se concentró a menos de 30ºC, se disolvió en tolueno seco (10 ml) y se trató con hidrocloruro de 1-(1-(metil)indol-3-il)-acetimidato de isopropilo (930 mg, 3,5 mmoles). Después de la adición lenta de trietilamina (3 ml, 21 mmoles) a 0ºC, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se trató con anhídrido del ácido trifluoroacético (3 ml). Después de 5 minutos la mezcla se inactivó cuidadosamente con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato sódico (100 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo solidificó al tratarlo con i-hexano (3 x 50 ml) y se filtró. La purificación adicional del precipitado se llevó a cabo por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con i-propanol/acetato de etilo/trietilamina (47:40:13). El material obtenido se trituró con t-butil-metil-éter y se secó. Rendimiento: 100 mg de polvo rojo (6% de rendimiento).
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Ejemplo 11 3-[1-(1-Metil-piperidin-4-il)-indol-3-il]-4-(1-metil-indol-3-il)-1H-pirrol-2,5-diona
La reacción se lleva a cabo en una atmósfera de gas inerte con exclusión rigurosa de humedad.
A una solución enfriada con hielo de 1-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-indol (38 g, 0,177 moles) en éter etílico seco (1,2 litro) se añadió cloruro de oxalilo (16,7 ml, 0,195 moles) gota a gota a una velocidad tal que la temperatura interna no supere 5ºC. La agitación de 0 a 5ºC se continuó durante 30 minutos. Se aisló un precipitado amarillo por filtración con succión, se lavó con éter etílico (800 ml) y se suspendió en cloruro de metileno (1,5 litros). La solución se volvió a enfriar de 0 a 5ºC y se trató con hidrocloruro de 1-(1-(metil)indol-3-il)-acetimidato de isopropilo (49,6 g, 0,186 moles) en una porción, seguido de la adición gota a gota de trietilamina (123 ml, 0,885 moles). La reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se añadió ácido p-toluenosulfónico anhidro (152,4 g) en varias porciones con enfriamiento externo y se continuó agitando durante 30 minutos. La mezcla se vertió en solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato sódico acuoso (2 litros) y se agitó. Se formó un precipitado naranja brillante (32,2 g) que se aisló por filtración con succión y se lavó sucesivamente con agua, dioxano, y éter etílico. Se aisló una segunda cosecha por evaporación de las aguas madres y trituración con dioxano (9,4 g). Rendimiento total: 41,6 g (54% de la teoría). P.f.: 316-318ºC.
17 
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Ejemplo 12 Hidrocloruro de la 3-[1-(1-metil-piperidin-4-il)-indol-3-il]-4-(1-metil-indol-3-il)-1H-pirrol-2,5-diona
Una solución enfriada con hielo de 3-[1-(1-metil-piperidin-4-il)-indol-3-il]-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona (70 g, 0,16 moles) en acetato de etilo (4 litros) se saturó con cloruro de hidrógeno gaseoso durante 3 horas. El precipitado formado se aisló por filtración con succión, se suspendió en metanol (3 litros) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se volvió una suspensión homogénea, que se concentró y se trató con éter etílico (500 ml). El compuesto del titulo cristalizó y se recogió por filtración con succión. El filtro se secó a vacío toda la noche (100ºC/0,1 mm). Rendimiento 70 g (92% de la teoría). P.f.: 280-282ºC.
Ejemplo 13 3-[1-(1-carboxamidina-piperidin-4-il)-indol-3-il]-4-(1-metil-indol-3-il)-1-pirrol-2,5-diona
Se añadió éster t-butílico del ácido [t-butoxicarbonilimino-(4{3-[4-(1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-indol-1-il)-piperidin-1-il)-metil]-carbámico (110 mg, 0,17 mmoles) a una solución a 0ºC de etanotiol (0,1 ml) en ácido trifluoroacético (1 ml). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales, se inactivó con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato sódico, y se diluyó con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} (2 x), agua, salmuera, y se evaporó. El sólido naranja amorfo se recristalizó en dioxano caliente para dar el compuesto del título (40 mg, 50% de rendimiento). P.f.: >210ºC desc.
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18 
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Ejemplo 14 3-(1-Metil-indol-3-il)-4-{1-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-piperidin-4-il]-indol-3-il}-1H-pirrol-2,5-diona
A una solución agitada a 0ºC de 1-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-piperidin-4-il]-indol (180 mg, 0,64 mmoles) en éter etílico seco (3 ml) se añadió cloruro de oxalilo (0,05 ml, 0,7 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una cantidad adicional de cloruro de oxalilo (0,04 ml, 0,5 mmoles). Después de 30 minutos, se formó un precipitado amarillo que se filtró con exclusión de humedad y aire, y se lavó con una pequeña cantidad de éter etílico. El precipitado recogido se disolvió en cloruro de metileno seco (10 ml) y se trató con hidrocloruro de 1-(1-(metil)indol-3-il)-acetimidato de isopropilo (190 mg, 0,71 mmoles) seguido de la adición lenta de trietilamina (0,44 ml, 3,2 mmoles) a 0ºC. Después de 4 horas a temperatura ambiente, se añadió monohidrato del ácido p-toluenosulfónico (0,61 g, 3,2 mmoles). Después de 30 minutos la mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato sódico (40 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo se recristalizó en dioxano caliente y dio 100 mg de cristales naranja brillante. La recristalización de las aguas madres en THF dio una segunda cosecha (60 mg). Rendimiento: 160 mg de cristales naranja brillante (49% de la teoría) P.f.: >250ºC.
19 
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Ejemplo 15 3-{1-[1-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluoro-butil)-piperidin-4-il]-indol-3-il}-4-(1-metil-indol-3-il)-1H-pirrol-2,5-diona
A una solución agitada a 0ºC de 1-[4,4,4,3,3,2,2-heptafluorobutil)-4-(1-indolil)-piperidina (430 mg, 1,12 mmoles) en éter dietílico seco (5 ml) se añadió cloruro de oxalilo (0,11 ml, 1,23 mmoles). Después de 1 hora a temperatura ambiente, se formó un precipitado amarillo. El precipitado se recogió por filtración en atmósfera de Ar, se lavó con éter etílico, se suspendió en cloruro de metileno seco (10 ml) y se trató con hidrocloruro de 1-(1-(metil)indol-3-il)-acetimidato de isopropilo (300 mg, 1,12 mmoles). A esta suspensión se añadió trietilamina (0,78 ml, 5,6 mmoles) en cloruro de metileno seco (3 ml) a 0ºC. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se trató con monohidrato del ácido p-toluenosulfónico (ligeramente exotérmica) (0,86 g, 4,5 mmoles). Después de 30 minutos, la reacción se inactivó cuidadosamente con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato sódico (30 ml). La fase orgánica se evaporó, se lavó con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato sódico, agua, y salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se cristalizó en una solución de éter. Rendimiento: 260 mg de cristales naranja brillante (38% de la teoría). P.f.: 231-234ºC.
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20 
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Los Ejemplos 16 a 22 se prepararon de una forma análoga a la de los ejemplos y descripciones proporcionados en esta invención.
21
22
23
Ejemplo 23 3-[1-(Bencil-pirrolidin-4-il)-indol-3-il)-4-(1-metil-indol-3-il)-1H-pirrol-2,5-diona
El compuesto del título se preparó de una forma análoga a los ejemplos y descripciones proporcionados en esta invención. La purificación se llevó a cabo por HPLC en gel de sílice con un gradiente de cloruro de metileno/etanol de 99:1 a 98:2. Rendimiento: 6% de la teoría. EM: 500 (M^{+}), 341, 303, 276, 159, 91 (100%).
24
Ejemplo 24 3-[1-(Bencidril-azetidin-3-il)-indol-3-il]-4-(1-metil-indol-3-il)-1H-pirrol-2,5-diona
El compuesto del título se preparó de una forma análoga a los ejemplos y descripciones proporcionados en esta invención. La purificación se llevó a cabo por HPLC en gel de sílice con un gradiente de cloruro de metileno/etanol de 99:1 a 98:2. Rendimiento 3% de la teoría. P.f.:102-105ºC.
25
Los compuestos de Fórmula II preferiblemente se formulan antes de la administración. Por lo tanto, todavía otra realización de la presente invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula II, y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las presentes formulaciones farmacéuticas se preparan por procedimientos conocidos usando ingredientes conocidos y fácilmente disponibles. Cuando se preparan las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo normalmente se mezclará con un vehículo, o se diluirá con un vehículo, o se encerrará en un vehículo que puede estar en forma de una cápsula, sobre, papel u otro envase. Cuando el vehículo sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como un vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. Por lo tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma de un sólido o en un medio líquido), cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos estériles envasados.
Algunos ejemplos de vehículos, excipientes y diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, jarabe con agua, metil-celulosa, hidroxibenzoatos de metilo y propilo, talco, estearato magnésico y aceite mineral. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes de sabor. Las composiciones de la invención se pueden formular para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de administrarlo al paciente. Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, más normalmente de aproximadamente 5 a aproximadamente 300 mg, del ingrediente activo. Sin embargo, se entenderá que la dosificación terapéutica administrada será determinada por el médico a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo el estado que se va a tratar, la elección del compuesto que se va administrar, y la vía de administración elegida, y por lo tanto los intervalos de dosificación anteriores no se pretende que limiten de ninguna forma el alcance de la invención. La expresión "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como formas de dosificación unitarias para los sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, asociado con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Además de las formulaciones anteriores, los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía tópica. Las formulaciones tópicas son pomadas, cremas y geles.
Las pomadas generalmente se preparan usando (1) una base oleaginosa, es decir, una que consiste en aceites fijos o hidrocarburos, tales como vaselina blanca o aceite mineral, o (2) una base absorbente, es decir, una que consiste en una sustancia o sustancias anhidras que pueden absorber agua, por ejemplo lanolina anhidra. Normalmente, después de la formación de la base, sea oleaginosa o absorbente, se añade el ingrediente activo (compuesto) en una cantidad que proporciona la concentración deseada.
Las cremas son emulsiones de aceite/agua. Consisten en una fase de aceite (fase interna), que comprende típicamente aceites fijos, hidrocarburos, y similares, tales como ceras, vaselina, aceite mineral, y similares, y una fase acuosa (fase continua), que comprende agua y cualesquiera sustancias solubles en agua, tales como sales añadidas. Las dos fases se estabilizan mediante el uso de un agente emulsionante, por ejemplo, un agente tensioactivo, tal como lauril-sulfato sódico; coloides hidrófilos, tales como arcillas coloidales de acacia, Veegum, y similares. Tras la formación de la emulsión, normalmente se añade el ingrediente activo (compuesto) en una cantidad para lograr la concentración deseada.
Los geles comprenden una base seleccionada de una base oleaginosa, agua, o una base de emulsión-suspensión. A la base se añade un agente gelificante que forma una matriz en la base, aumentando así su viscosidad. Ejemplos de agentes gelificantes son hidroxipropil-celulosa, polímeros de ácido acrílico, y similares. Normalmente, el ingrediente activo (compuestos) se añade a la formulación con la concentración deseada en un momento antes de la adición del agente gelificante.
La cantidad de compuesto incorporada en una formulación tópica de la invención no es crítica; la concentración sólo debe estar en un intervalo suficiente para permitir la aplicación fácil de la formulación en la zona de tejido afectada, en una cantidad que suministrará la cantidad deseada del compuesto. Normalmente la cantidad de formulación tópica que se va a aplicar en un tejido afectado dependerá del tamaño del tejido afectado y la concentración de compuesto en la formulación. Generalmente, la formulación se aplicará en el tejido afectado en una cantidad que proporcione de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 \mug de compuesto por cm^{2} de un tejido afectado. Preferiblemente, la cantidad aplicada de compuesto estará en el intervalo de aproximadamente 30 a aproximadamente 300 \mug/cm^{2}, más preferiblemente, de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 \mug/cm^{2}, y más preferiblemente de aproximadamente 60 a aproximadamente 100 \mug/cm^{2}.
Los siguientes ejemplos de formulación son sólo ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la invención de ninguna forma.
Formulación 1
Se preparan cápsulas de gelatina dura usando los siguientes ingredientes:
Cantidad
(mg/cápsula)
Ingrediente activo 250
Almidón, secado 200
Estearato magnésico \hskip0.08cm 10
\hskip0.5cm Total \hskip0.44cm 460 mg
Los ingredientes anteriores se mezclan y se introducen en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 460 mg.
Formulación 2
Se prepara un comprimido usando los siguientes ingredientes:
Cantidad
(mg/cápsula)
Ingrediente activo 250
Celulosa, microcristalina 400
Dióxido de silicio, pirolizado \hskip0.08cm 10
Ácido esteárico \hskip0.25cm 5
\hskip0.5cm Total \hskip0.44cm 665 mg
Los componentes se mezclan y se comprimen para formar comprimidos que pesa cada uno 665 mg.
Formulación 3
Se prepara una solución en aerosol que contiene los siguientes componentes:
Cantidad
(mg/cápsula)
Ingrediente activo \hskip0.1cm 0,25
Etanol 29,75
Propelente 22 (clorodifluorometano) 70,00
\hskip0.5cm Total \hskip-0.2cm 100,00
El componente activo se mezcla con etanol. La mezcla se añade a una porción del Propelente 22, se enfría a -30ºC y se transfiere a un dispositivo de carga. Después, la cantidad requerida se alimenta en un envase de acero inoxidable y se diluye con el resto del propelente. Después se ajustan las unidades de válvula al envase.
Formulación 4
Se preparan como sigue comprimidos que contienen 60 mg cada uno de ingrediente activo:
Cantidad
(mg/cápsula)
Ingrediente activo \hskip0.1cm 60,0 mg
Almidón \hskip0.1cm 45,0 mg
Celulosa microcristalina \hskip0.1cm 35,0 mg
Polivinilpirrolidona (como solución en agua al 10%) \hskip0.25cm 4,0 mg
Carboximetil-almidón sódico \hskip0.25cm 4,5 mg
Estearato magnésico \hskip0.25cm 0,5 mg
Talco \hskip0.25cm 1,0 mg
\hskip0.5cm Total 150,0 mg
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasan por un tamiz de 355 \mum de abertura (U.S. estándar nº de malla 45) y se mezclan completamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes que después se pasan por un tamiz de 1410 \mum de abertura (U.S. estándar nº de malla 14). Los gránulos producidos de esta forma se secan a 50ºC y se pasan por un tamiz de 100 \mum de abertura (U.S. estándar nº de malla 18). Después, el carboximetil-almidón sódico, estearato magnésico y talco previamente pasados por un tamiz de 250 \mum de abertura (U.S. estándar nº de malla 60), se añaden a los gránulos, los cuales después de mezclarlos se comprimen en una máquina de comprimidos para dar comprimidos que pesa cada uno 150 mg.
Formulación 5
Se preparan como sigue cápsulas que contienen cada una 80 mg de medicamento:
Cantidad
(mg/cápsula)
Ingrediente activo \hskip0.1cm 80 mg
Almidón \hskip0.1cm 59 mg
Celulosa microcristalina \hskip0.1cm 59 mg
Estearato magnésico \hskip0.25cm 2 mg
\hskip0.5cm Total 200 mg
El ingrediente activo, celulosa, almidón y estearato magnésico se mezclan, se pasan por un tamiz de 355 \mum de abertura (U.S. estándar nº de malla 45), y se cargan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 200 mg.
Formulación 6
Se pueden preparar supositorios que contienen cada uno 225 mg de ingrediente activo, como sigue:
\newpage
Cantidad
(mg/cápsula)
Ingrediente activo \hskip0.15cm 225 mg
Glicéridos de ácido graso saturado 2.000 mg
\hskip0.5cm Total 2.225 mg
El ingrediente activo se pasa por un tamiz de 250 \mum de abertura (U.S. estándar nº de malla 60), y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados previamente fundidos usando el mínimo calor necesario. Después la mezcla se vierte en un molde de supositorio de 2 g de capacidad nominal y se deja enfriar.
Formulación 7
Se preparan suspensiones que contienen cada una 50 mg de medicamento por 5 ml de dosis, como sigue:
Cantidad
(mg/cápsula)
Ingrediente activo 50 mg
Carboximetil-celulosa sódica 50 mg
Jarabe 1,25 ml
Solución de ácido benzoico 0,10 ml
Aroma c.v.
Colorante c.v.
Agua purificada hasta un total de 5 ml
El medicamento se pasa por un tamiz de 355 \mum de abertura (U.S. estándar nº de malla 45), y se mezcla con la carboximetil-celulosa sódica y el jarabe para formar una pasta suave. La solución de ácido benzoico, aroma y colorante se diluyen con algo de agua, y se añaden con agitación. Después se añade agua suficiente para producir el volumen requerido.
Formulación 8
Una formulación intravenosa se puede preparar como sigue:
Cantidad
(mg/cápsula)
Ingrediente activo 250 mg
Solución salina isotónica 1000 mg
La solución de los ingredientes anteriores se administra por vía intravenosa a una velocidad de 1 ml por minuto a un sujeto que necesite tratamiento.

Claims (26)

1. Un compuesto de fórmula
26
en la que:
R^{1} es
27
R^{1'} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, o dialquilaminoalquilo;
R^{2} y R^{2'} son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, alquiltio C_{1}-C_{3}, S(O)-alquilo C_{1}-C_{3}, CF_{3};
R^{3} es hidrógeno o CH_{3}CO-;
R^{4}, R^{4'}, R^{5}, R^{5'}, R^{6}, R^{6'}, R^{7} y R^{7'} son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, -COO(alquilo C_{1-3}), CF_{3}, nitro, amino, acetilamino, monoalquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquiltio C_{1-3}, o S(O)-alquilo C_{1}-C_{3};
R^{12} es hidrógeno, alquilo, halógenoalquilo, cicloalquilo, acetilo, arilo, -CH(arilo)_{2}, amino, monoalquilamino, dialquilamino, guanidino, -C(=N(alcoxicarbonil))NH(alcoxicarbonilo), amidino, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo o heterociclilo;
p y q son independientemente 1, 2, 3 ó 4;
s es 0, 1, 2 ó 3;
t es 1 ó 2;
u es 0;
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es
28
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que R^{1} es
29
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{4}, R^{4'}, R^{5}, R^{5'}, R^{6}, R^{6'}, R^{7} y R^{7'} son independientemente hidrógeno o halógeno, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{4}, R^{4'}, R^{5}, R^{5'}, R^{6}, R^{6'}, R^{7} y R^{7'} son hidrógeno, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{12} es hidrógeno, alquilo, halógenoalquilo, cicloalquilo, acetilo, arilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, -C(=N(alcoxicarboxil))NH(alcoxicarboxilo), amidino, alcoxicarboxilo o heterociclilo, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{12} es un grupo heterociclilo seleccionado de imidazolilo, imidazolinilo, tiazolinilo, piridilo, indolilo, furilo y pirimidinilo, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1'} es alquilo C_{1}-C_{4}, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo o dialquilaminoalquilo, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1'} es alquilo C_{1}-C_{4}, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{2} y R^{2'} son hidrógeno, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que S es 0 ó 1, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{12} es hidrógeno, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
30
en la que:
R^{1} es
31
R^{2} es hidrógeno;
R^{1'} es metilo;
R^{2'} es hidrógeno;
R^{12'} es hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, CH_{2}CF_{3}, CH_{2}CF_{2}CF_{3}, bencilo, C(O)CH_{3}, t-butoxicarbonilo, CH_{2}CO_{2}
CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, C(=N t-butoxicarbonil)NH-t-butoxicarbonilo, C(=NH)NH_{2}, ciclopropilmetileno, 2-piridina o CH_{2}-2-piridina; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
14. 3-[1-(1-Metil-piperidin-4-il)-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
15. 3-[1-(1-piridin-2-ilmetil)piperidin-4-il)-indol-3-il)]-4-(1-metilindol-3-il)-1H-pirrol-2,5-diona o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
32
en la que:
R^{1'} es
\vskip1.000000\baselineskip
33
R^{2} es hidrógeno;
R^{1'} es hidrógeno;
R^{2'} es hidrógeno;
R^{12'} es hidrógeno, metilo o t-butoxicarbonilo; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
34
en la que:
R^{1} es metilo;
R^{1'} es
41
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
35
en la que:
R^{1} es metilo;
R^{1'} es
36
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
R^{1} es metilo;
R^{1'} es
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, que es la sal de hidrocloruro.
21. Un compuesto, sal o solvato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para usar como un producto farmacéutico.
22. Una formulación farmacéutica que comprende como un ingrediente activo un compuesto, sal o solvato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, asociado con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
23. Uso de un compuesto, sal o solvato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en la fabricación de un medicamento para tratar la diabetes mellitus y sus complicaciones.
24. Uso de un compuesto, sal o solvato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer.
25. Uso de acuerdo con la reivindicación 24 en el que el tratamiento de cáncer comprende administrar el compuesto, sal o solvato junto con otro agente quimioterapéutico.
26. Un procedimiento para preparar un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 que comprende:
hidrolizar y deshidratar una hidroxi-pirrolinona de Fórmula:
39
en la que:
R^{1} es
40
R^{12} es hidrógeno, alquilo, halógenoalquilo, cicloalquilo, acetilo, arilo, -CH(arilo)_{2}, amino, monoalquilamino, dialquilamino, guanidino, -C(=N(alcoxicarbonil))NH(alcoxicarbonilo), amidino, hidroxi, carboxi, alcoxicarboxilo o heterociclilo; p y q son independientemente 1, 2, 3 ó 4; s es 0, 1, 2 ó 3; t es 1 ó 2; u es 0.
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