KR20210063332A - 퀴놀린카르복사미드 유도체를 사용하는 암 병용 요법 - Google Patents

퀴놀린카르복사미드 유도체를 사용하는 암 병용 요법 Download PDF

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KR20210063332A
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아키라 아사이
모모미 츠가네
히로아키 고니시
아키코 요시나가
히로유키 다카하시
다카히로 이이지마
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가부시키가이샤 야쿠르트 혼샤
잇반샤단호우징 화루마바레프로제쿠토 시엥기코우
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Abstract

항종양 효과가 높고 또한 부작용이 적은 STAT3 저해제의 사용 방법을 제공한다.
하기 식 (I) :
Figure pct00022

〔식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기, COOR7 (식 중, R7 은, 치환 혹은 비치환 알킬기를 나타낸다), 또는 OR8 (식 중, R8 은 치환 혹은 비치환 알킬기를 나타낸다) 을 나타낸다〕
로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그것들의 약리학적으로 허용되는 염과, ALK 저해제, EGFR 저해제, Multi 키나아제 저해제, HER2/EGFR 저해제, mTOR 저해제, BRAF 저해제, MEK 저해제 및 BCR-ABL 저해제에서 선택되는 1 이상의 암 분자 표적약을 조합하여 이루어지는 항종양제.

Description

퀴놀린카르복사미드 유도체를 사용하는 암 병용 요법
본 발명은, 퀴놀린카르복사미드 유도체를 사용하는 암 병용 요법에 관한 것이다.
전사 조절 인자인 STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription) 는 DNA 결합성 단백질이고, 그 활성은 다양한 사이토카인 (IL-6, 인터페론 등) 또는 증식 인자 (EGF, PDGF 등) 의 자극에 의해 조절되고 있다. 2 량체를 형성하여 활성화된 STAT 는 핵 내로 이행하여, 유전자 프로모터 영역에 있는 특정한 DNA 서열을 특이적으로 인식하여 결합하고, 많은 유전자의 전사를 유도하고 있다. 즉 STAT 는, 세포 표면으로부터 핵에 시그널을 전달하는 경로에 있어서 필수의 매개 인자이며, 세포 증식이나 분화 등에 깊게 관여하고 있다.
STAT 에는, 7 개의 상이한 멤버가 알려져 있지만, 이 중 STAT3 은, 대부분의 세포종에서 발현되고 있고, 그 항상적인 활성화 및 과잉 발현은, 폐암, 피부암, 췌장암, 난소암, 골수종, 유방암, 전립선암, 뇌종양, 두부 및 경부암, 흑색종, 백혈병 림프종 및 다발성 골수종 등의 암 세포 중에 확인되고, 이들 암 세포의 증식이나 침윤은 STAT3 에 의존하고 있다고 생각되고 있다.
따라서 STAT3 은, 이들 암종에 대한 표적 분자로서 유용한 것을 생각할 수 있고, 그 저해제는 항암제로서 기대되고 있다. 예를 들어, 특정한 퀴놀린카르복사미드 유도체가 우수한 STAT3 저해 활성이 있어, 각종 암에 대해 항종양 활성을 갖는 것이 보고되어 있다 (특허문헌 1).
일본 특허공보 제5650529호
본 발명은, 항종양 효과가 높고 또한 부작용이 적은 STAT3 저해제의 사용 방법을 제공하는 것에 관한 것이다.
본 발명자들은, 하기 식 (I) 로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체의 항종양 효과를 더욱 높이기 위해 연구를 거듭한 결과, 당해 퀴놀린카르복사미드 유도체에 특정한 암 분자 표적약을 병용함으로써, 우수한 항종양 효과가 얻어지는 것을 알아내었다.
즉 본 발명은, 이하의 1) ∼ 24) 의 발명에 관련된 것이다.
1) 하기 식 (I) 로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그것들의 약리학적으로 허용되는 염과, ALK 저해제, EGFR 저해제, Multi 키나아제 저해제, HER2/EGFR 저해제, mTOR 저해제, BRAF 저해제, MEK 저해제 및 BCR-ABL 저해제에서 선택되는 1 이상의 암 분자 표적약을 조합하여 이루어지는 항종양제.
2) 식 (I) 로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그것들의 약리학적으로 허용되는 염을 함유하여 이루어지는 약제와, ALK 저해제, EGFR 저해제, Multi 키나아제 저해제, HER2/EGFR 저해제, mTOR 저해제, BRAF 저해제, MEK 저해제 및 BCR-ABL 저해제에서 선택되는 1 이상의 암 분자 표적약을 함유하여 이루어지는 약제 로 이루어지는 키트인 1) 의 항종양제.
3) 배합제인 1) 의 항종양제.
4) 식 (I) 에 있어서의 R1 및 R2 가, 동일하거나 또는 상이하고, 치환 혹은 비치환 아릴기 또는 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기인, 1) ∼ 3) 중 어느 하나의 항종양제.
5) 식 (I) 에 있어서의 R3, R4, R5 및 R6 의 적어도 하나의 기가, 수소 원자 이외의 기인, 4) 의 항종양제.
6) 식 (I) 에 있어서의 R1 및 R2 에 있어서의 아릴기가 페닐기, 방향족 복소 고리기가 푸릴기인, 1) ∼ 5) 중 어느 하나의 항종양제.
7) 식 (I) 에 있어서의 R1 이 푸릴기, R2 가 치환 또는 비치환 페닐기인, 1) ∼ 5) 중 어느 하나의 항종양제.
8) R3, R4, R5 및 R6 의 적어도 하나의 기는, 트리플루오로메톡시기인, 1) ∼ 7) 중 어느 하나의 항종양제.
9) R4 가 트리플루오로메톡시기인, 1) ∼ 7) 중 어느 하나의 항종양제.
10) 식 (I) 로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체가, N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-6-트리플루오로메톡시-4-퀴놀린카르복사미드인, 1) ∼ 9) 중 어느 하나의 항종양제.
11) 암 분자 표적약이, 크리조티닙, 알렉티닙, 세리티닙, 오시머티닙, 소라페닙, 반데타닙, 렌바티닙, 라파티닙, 에베로리무스, 다브라페닙, 트라메티닙, 이매티닙 및 다사티닙에서 선택되는 1 이상인, 1) ∼ 10) 중 어느 하나의 항종양제.
12) 암 분자 표적약이, 크리조티닙, 알렉티닙, 세리티닙, 오시머티닙, 소라페닙, 반데타닙, 렌바티닙, 에베로리무스, 다브라페닙, 트라메티닙, 이매티닙 및 다사티닙에서 선택되는 1 이상인, 1) ∼ 10) 중 어느 하나의 항종양제.
13) 암이 비소세포폐암, 설암, 갑상선암, 간세포암, 유방암, 난소암, 자궁체암, 멜라노마 및 백혈병에서 선택되는 1 이상인 1) ∼ 12) 중 어느 하나의 항종양제.
14) ALK 저해제, EGFR 저해제, Multi 키나아제 저해제, HER2/EGFR 저해제, mTOR 저해제, BRAF 저해제, MEK 저해제 및 BCR-ABL 저해제에서 선택되는 1 이상의 암 분자 표적약과 병용 투여되는 것을 특징으로 하는, 하기 식 (I) 로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그것들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 항종양제.
15) 하기 식 (I) 로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그것들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는, ALK 저해제, EGFR 저해제, Multi 키나아제 저해제, HER2/EGFR 저해제, mTOR 저해제, BRAF 저해제, MEK 저해제 및 BCR-ABL 저해제에서 선택되는 1 이상의 암 분자 표적약의 항종양 효과 증강제.
16) 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그것들의 약리학적으로 허용되는 염과, ALK 저해제, EGFR 저해제, Multi 키나아제 저해제, HER2/EGFR 저해제, mTOR 저해제, BRAF 저해제, MEK 저해제 및 BCR-ABL 저해제에서 선택되는 1 이상의 암 분자 표적약을 함유하는 의약 조성물.
17) 종양의 치료에 사용하기 위한, 하기 식 (I) 로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그것들의 약리학적으로 허용되는 염과, ALK 저해제, EGFR 저해제, Multi 키나아제 저해제, HER2/EGFR 저해제, mTOR 저해제, BRAF 저해제, MEK 저해제 및 BCR-ABL 저해제에서 선택되는 1 이상의 암 분자 표적약의 조합.
18) 종양의 치료에 있어서, ALK 저해제, EGFR 저해제, Multi 키나아제 저해제, HER2/EGFR 저해제, mTOR 저해제, BRAF 저해제, MEK 저해제 및 BCR-ABL 저해제에서 선택되는 1 이상의 암 분자 표적약과 조합하여 사용하기 위한, 하기 식 (I) 로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그것들의 약리학적으로 허용되는 염.
19) 하기 식 (I) 로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그것들의 약리학적으로 허용되는 염과, ALK 저해제, EGFR 저해제, Multi 키나아제 저해제, HER2/EGFR 저해제, mTOR 저해제, BRAF 저해제, MEK 저해제 및 BCR-ABL 저해제에서 선택되는 1 이상의 암 분자 표적약을 환자에게 치료 유효량 투여하는 종양의 치료 방법.
20) 항종양제를 제조하기 위한, 하기 식 (I) 로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그것들의 약리학적으로 허용되는 염과, ALK 저해제, EGFR 저해제, Multi 키나아제 저해제, HER2/EGFR 저해제, mTOR 저해제, BRAF 저해제, MEK 저해제 및 BCR-ABL 저해제에서 선택되는 1 이상의 암 분자 표적약의 조합의 사용.
21) ALK 저해제, EGFR 저해제, Multi 키나아제 저해제, HER2/EGFR 저해제, mTOR 저해제, BRAF 저해제, MEK 저해제 및 BCR-ABL 저해제에서 선택되는 1 이상의 암 분자 표적약과 병용 투여되는 항종양제를 제조하기 위한, 하기 식 (I) 로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그것들의 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
22) ALK 저해제, EGFR 저해제, Multi 키나아제 저해제, HER2/EGFR 저해제, mTOR 저해제, BRAF 저해제, MEK 저해제 및 BCR-ABL 저해제에서 선택되는 1 이상의 암 분자 표적약의 항종양 효과를 증강시키기 위한, 하기 식 (I) 로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그것들의 약리학적으로 허용되는 염.
23) 하기 식 (I) 로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그것들의 약리학적으로 허용되는 염을 환자에게 치료 유효량 투여하는, ALK 저해제, EGFR 저해제, Multi 키나아제 저해제, HER2/EGFR 저해제, mTOR 저해제, BRAF 저해제, MEK 저해제 및 BCR-ABL 저해제에서 선택되는 1 이상의 암 분자 표적약의 항종양 효과 증강 방법.
24) ALK 저해제, EGFR 저해제, Multi 키나아제 저해제, HER2/EGFR 저해제, mTOR 저해제, BRAF 저해제, MEK 저해제 및 BCR-ABL 저해제에서 선택되는 1 이상의 암 분자 표적약의 항종양 효과를 증강시키는 항종양 효과 증강제를 제조하기 위한, 하기 식 (I) 로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그것들의 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
[화학식 1]
Figure pct00001
〔식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기, COOR7 (식 중, R7 은, 치환 혹은 비치환 알킬기를 나타낸다), 또는 OR8 (식 중, R8 은 치환 혹은 비치환 알킬기를 나타낸다) 을 나타낸다〕
본 발명의 항종양제에 따르면, 부작용의 발증을 억제하면서, 높은 항종양 효과를 발휘하는 암 치료를 실시하는 것이 가능하고, 따라서 환자의 장기간의 생존을 가져온다.
도 1 은, STX-1159 와 알렉티닙의 병용에 있어서의 STAT3 경로 및 ALK 경로의 억제.
일반식 (I) 로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기, COOR7 (식 중, R7 은, 치환 혹은 비치환 알킬기를 나타낸다), 또는 OR8 (식 중, R8 은 치환 혹은 비치환 알킬기를 나타낸다) 을 나타낸다.
여기서, 알킬기에 있어서의 치환기로는, 할로겐 원자, 하이드록시기 등을 들 수 있다. 또, 아릴기, 방향족 복소 고리기에 있어서의 치환기로는, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 아르알킬기, ORa, NRbRc, S(O)qRd (식 중, q 는, 0, 1 또는 2 를 나타낸다), CORe, COORf, OCORg, CONRhRi, NRjCORk, NRlCOORm, NRnSO2Ro, C(=NRp)NRqRr, NRsSO2NRtRu, SO2NRvRw, 니트로기, 시아노기 및 할로겐 원자 등에서 적절히 선택된다. 여기서, Ra ∼ Rw 는, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기 등을 나타내도 된다.
이들 치환기의 치환 수로는, 동일하거나 또는 상이하고, 최대 각 기에 존재하는 수소 원자의 수까지 가능하지만, 바람직하게는 1 ∼ 10, 보다 바람직하게는 1 ∼ 5 이다.
상기 일반식 (I) 에 있어서 규정되는 각 기의 상세를 이하에 나타낸다. 또, 각 기에 있어서 위치 이성체가 존재하는 기는, 모든 가능한 위치 이성체를 나타낸다.
알킬기 및 알콕시기의 알킬 부분으로는, 예를 들어, 직사슬 또는 분기형의 탄소수 1 ∼ 12 의 알킬, 구체적으로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등을 들 수 있다.
시클로알킬기로는, 포화 또는 일부 불포화 결합이 존재해도 되는 3 ∼ 12 원의 시클로알킬기를 들 수 있고, 단고리성 혹은 그 단고리성의 시클로알킬기가 복수 또는 아릴기 혹은 방향족 복소 고리기와 축합된 다고리성의 축합 시클로알킬기여도 된다. 단고리성의 시클로알킬기로는, 예를 들어, 탄소수 3 ∼ 8 의 단고리성 시클로알킬, 구체적으로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로도데실, 1-시클로헥세닐 등을 들 수 있고, 다고리성의 시클로알킬기로는, 예를 들어, 탄소수 5 ∼ 12 의 다고리성 시클로알킬, 구체적으로는, 피나닐, 아다만틸, 비시클로[3.3.1]옥틸, 비시클로[3.1.1]헵틸 등을 들 수 있다.
알케닐기로는, 예를 들어, 직사슬 또는 분기형의 탄소수 2 ∼ 12 의 알케닐, 구체적으로는, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 메타크릴, 부테닐, 1,3-부타디에닐, 크로틸, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 데세닐, 도데세닐 등을 들 수 있다.
알키닐기로는, 예를 들어, 직사슬 또는 분기형의 탄소수 2 ∼ 12 의 알키닐, 구체적으로는, 에티닐, 프로파르길, 1-프로피닐, 이소프로피닐, 2-부티닐, 펜티닐, 2-펜텐-4-이닐, 헥시닐, 헵티닐, 데시닐, 도데시닐 등을 들 수 있다.
아릴기로는, 예를 들어, 탄소수 6 ∼ 14 의 아릴, 구체적으로는, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 등을 들 수 있다.
방향족 복소 고리기로는, 동일하거나 또는 상이하고, 적어도 1 이상의 이항 원자, 예를 들어, 질소, 산소, 황 등을 함유하는 5 원 또는 6 원의 방향족 복소 고리기로 이루어지고, 그 복소 고리기는, 단고리성 또는 그 단고리성 복소 고리기가 복수 또는 아릴기와 축합된 다고리성의 축합 방향족 복소 고리기, 예를 들어, 2 고리성 혹은 3 고리성 복소 고리기여도 된다. 단고리성의 방향족 복소 고리기의 구체예로는, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐 등을 들 수 있고, 다고리성의 축합 방향족 복소 고리기로는, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 카르바졸릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 피리도피리미디닐, 피리미도피리미디닐, 프테리디닐, 아크리디닐, 티안트레닐, 페녹사티닐, 페녹사디닐, 페노티아지닐, 페나지닐 등을 들 수 있다.
할로겐 원자로는, 불소, 염소, 브롬, 요오드의 각 원자를 들 수 있다.
식 (I) 로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 중, R1 및 R2 가, 동일하거나 또는 상이하고, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기인 화합물이 바람직하고, 아릴기의 구체예로는 페닐기 또는 나프틸기 등이, 방향족 복소 고리기로는 푸릴기 또는 티에닐기 등이 바람직하게 예시된다. 또, R1 이 푸릴기이고, R2 가 치환 혹은 비치환 페닐기, 치환 혹은 비치환 푸릴기 또는 치환 혹은 비치환 티에닐기인 화합물이 더욱 바람직하고, 치환 페닐기의 치환기로는, 메틸기 등의 알킬기, 메톡시기, 디플루오로메톡시기 등의 치환 혹은 비치환 알콕시기, 불소 원자, 염소 원자 등의 할로겐 원자, 하이드록시기, tert-부톡시카르보닐 등의 알콕시카르보닐기, 아미노기, 니트로기, 시아노기 등이 바람직하게 예시되고, 치환 푸릴기 및 치환 티에닐기의 치환기로는, 메틸기 등의 알킬기, 염소 원자 등의 할로겐 원자 등이 바람직하게 예시된다.
게다가 또한, R3, R5 및 R6 이 수소 원자이고, R4 가 OR8 (바람직하게는, 메톡시기 또는 트리플루오로메톡시기)　인 화합물이 보다 바람직하다.
이들 화합물 (I) 의 구체예로는, 예를 들어, N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드, N-[5-(3-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드, 2-페닐-N-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-퀴놀린카르복사미드, N-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드, N-[5-(4-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드, 2-페닐-N-[5-(3-피리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드, N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(3-니트로페닐)-4-퀴놀린카르복사미드, 2-(4-시아노페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드, 2-(2-푸릴)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드, 2-(5-클로로-2-티에닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드, N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-메톡시-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드, 2-(1-부톡시)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드, 2-(2-클로로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드, N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(2-하이드록시페닐)-4-퀴놀린카르복사미드, 2-(2-아미노페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드, 2-(3-클로로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드, N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(3-메톡시페닐)-4-퀴놀린카르복사미드, 2-(3-시아노페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드, 2-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드, 2-(4-플루오로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드, 2-(4-클로로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드, N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(4-메틸페닐)-4-퀴놀린카르복사미드, 2-(4-디플루오로메톡시페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드, N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(4-하이드록시페닐)-4-퀴놀린카르복사미드, N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(4-메톡시페닐)-4-퀴놀린카르복사미드, N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(4-니트로페닐)-4-퀴놀린카르복사미드, 2-(4-tert-부톡시카르보닐페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드, N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(2,4-디메틸페닐)-4-퀴놀린카르복사미드, N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(3,4-디메톡시페닐)-4-퀴놀린카르복사미드, N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-퀴놀린카르복사미드, N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(1-나프틸)-4-퀴놀린카르복사미드, N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(6-메톡시-2-나프틸)-퀴놀린카르복사미드, N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(5-메틸-2-푸릴)-4-퀴놀린카르복사미드, N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-6-트리플루오로메톡시-4-퀴놀린카르복사미드, N-[5-(5-니트로-2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드, N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-(4-하이드록시페닐)-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드, N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-(3-티에닐)-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드, N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-(3-피리딜)-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드, N-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-페닐-6-트리플루오로메톡시-4-퀴놀린카르복사미드, N-[5-(2-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-6-트리플루오로메톡시-4-퀴놀린카르복사미드, N-[5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-6-트리플루오로메톡시-4-퀴놀린카르복사미드, N-[5-(5-클로로-2-티에닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드, N-[5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 및 N-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(2-티에닐)-4-퀴놀린카르복사미드 등이 바람직하고, N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-6-트리플루오로메톡시-4-퀴놀린카르복사미드가 보다 바람직하다.
식 (I) 로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체의 약리학적으로 허용되는 염으로는, 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 금속염, 암모늄염, 유기 아민 부가염, 아미노산 부가염 등을 들 수 있다. 약리학적으로 허용되는 산 부가염으로는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 붕산 등의 각 무기산염, 및, 유기산으로서의 포름산, 아세트산, 프로피온산, 푸마르산, 말론산, 숙신산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산 등의 카르복실산류, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산류, 글루타민산, 아스파르트산 등의 아미노산류를 들 수 있다. 약리학적으로 허용되는 금속염으로는, 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 각 알칼리 금속염, 마그네슘, 칼슘 등의 각 알칼리 토금속염, 알루미늄, 아연 등의 각 금속염을, 약리학적으로 허용되는 암모늄염으로는, 암모늄, 테트라메틸암모늄 등의 각 염을, 약리학적으로 허용되는 유기 아민염으로는, 트리에틸아민, 피페리딘, 모르폴린, 톨루이딘 등의 각 염을, 약리학적으로 허용되는 아미노산 부가염으로는, 리신, 글리신, 페닐알라닌 등의 부가염을 들 수 있다.
본 발명의 식 (I) 로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그 염은, STAT3 저해제로서 일본 특허공보 제5650529호 (상기 특허문헌 1) 에 기재되어 있고, 동 공보에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 당해 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그 염은, STAT3 의 2 량체 형성을 저해하고 항종양 효과를 발휘하는 것이 알려져 있다.
본 발명의 암 분자 표적약이란, 종양 세포의 증식, 침윤, 전이에 관련되는 분자를 표적으로 하여, 종양 세포의 증식을 억제함과 함께, 종양의 진전 과정을 저해함으로써, 원발 (原發) 종양의 억제뿐만 아니라, 종양의 전이도 억제하는 것을 목적으로 개발된 약제이다.
본 발명의 암 분자 표적약으로는, ALK 저해제, EGFR 저해제, Multi 키나아제 저해제, HER2/EGFR 저해제, mTOR 저해제, BRAF 저해제, MEK 저해제 및 BCR-ABL 저해제에서 선택되는 1 이상을 들 수 있다 (이후, 「본 발명의 암 분자 표적약」이라고 칭한다).
여기서, 「ALK 저해제」는, 미분화 림프종 키나아제 (Anaplastic lymphoma kinase : ALK) 의 티로신 키나아제를 저해하는 것,
「EGFR 저해제」는, 상피 증식 인자 수용체 (Epidermal Growth Factor Receptor : EGFR) 의 T790M 유전자 변이 및 활성화 변이를 저해하는 것,
「Multi 키나아제 저해제」는, 종양 세포 증식과 혈관 신생에 관련되는 RAF, 혈관 내피 증식 인자 수용체 (Vascular endothelial growth factor : VEGFR), 혈소판 유래 증식 인자 수용체 (Platelet-derived growth factor Receptor : PDGFR), Rearranged during Transfection (RET) 등의 복수의 티로신 키나아제를 저해하는 것,
「HER2/EGFR 저해제」는, EGFR 패밀리의 EGFR 과 HER2 (EGFR2) 의 양자를 저해하는 것,
「mTOR 저해제」는, 포유류 라파마이신 표적 단백질 (mammalian target of rapamycin : mTOR) 을 저해하는 것,
「BRAF 저해제」는, 변이형 BRAF (V600E, V600K 및 V600D 변이 양성) 의 키나아제 활성을 저해하는 것,
「MEK 저해제」는, 마이토겐 활성화 세포외 시그널 관련 키나아제 (Mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase : MEK) 1/MEK2 의 키나아제 활성을 저해하는 것,
「BCR-ABL 저해제」는, Breakpoint cluster region-abelson (Bcr-Abl), KIT, PDGFR 의 티로신 키나아제를 저해하는 것이다.
구체적으로는, ALK 저해제로는, 예를 들어 크리조티닙 (Crizotinib), 알렉티닙 (Alectinib), 세리티닙 (Ceritinib), 롤라티닙 (Lorlatinib), 브리가티닙 (Brigatinib), 엔트렉티닙 (Entrectinib) ; EGFR 저해제로는, 예를 들어 오시머티닙 (Osimertinib), 게피티닙 (Gefitinib), 엘로티닙 (Erlotinib), 아파티닙 (Afatinib), 다코미티닙 (Dacomitinib), 세툭시맙 (Cetuximab), 파니투무맙 (Panitumumab) ; Multi 키나아제 저해제로는, 예를 들어 소라페닙 (Sorafenib), 반데타닙 (Vandetanib), 렌바티닙 (Lenvatinib), 레고라페닙 (Regorafenib), 수니티닙 (Sunitinib), 액시티닙 (Axitinib), 파조파닙 (Pazopanib), 카보잔티닙 (Cabozantinib), 닌테다닙 (Nintedanib) ; HER2/EGFR 저해제로는, 예를 들어 라파티닙 (Lapatinib) ; mTOR 저해제로는, 예를 들어 에베로리무스 (Everolimus), 템시로리무스 (Temsirolimus), GDC-0980 (RG7422), AZD2014, PI-103, KU-0063794, AZD8055, GSK1059615, OSI-027, PF-04691502, PF-05212384 (PKI-587), WAY-600, GSK2126458, PP242, WYE-125132, WYE-687, PP-121, Torin 2, Torin 1, INK 128 ; BRAF 저해제로는, 예를 들어 다브라페닙 (Dabrafenib), 베무라페닙 (Vemurafenib), 엔코라페닙 (Encorafenib) ; MEK 저해제로는, 예를 들어 트라메티닙 (Trametinib), 비니메티닙 (Binimetinib) ; BCR-ABL 저해제로는, 예를 들어 이매티닙 (Imatinib), 다사티닙 (Dasatinib), 보수티닙 (Bosutinib), 포나티닙 (Ponatinib), 닐로티닙 (Nilotinib) 을 들 수 있다. 바람직한 암 분자 표적약으로는, 알렉티닙, 크리조티닙, 세리티닙, 오시머티닙, 소라페닙, 반데타닙, 렌바티닙, 라파티닙, 에베로리무스, 다브라페닙, 트라메티닙, 이매티닙, 다사티닙을 들 수 있다.
이 중, 식 (I) 로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그 염과의 병용 효과의 점에서, 암 분자 표적약으로는, ALK 저해제, EGFR 저해제, Multi 키나아제 저해제, mTOR 저해제, BRAF 저해제, MEK 저해제, BCR-ABL 저해제가 바람직하고, 더욱 바람직하게는, ALK 저해제, Multi 키나아제 저해제이다. 또, 암 분자 표적약으로서 바람직하게는, 알렉티닙, 크리조티닙, 세리티닙, 오시머티닙, 소라페닙, 반데타닙, 렌바티닙, 에베로리무스, 다브라페닙, 트라메티닙, 이매티닙, 다사티닙, 더욱 바람직하게는, 알렉티닙, 크리조티닙, 세리티닙, 소라페닙, 반데타닙이다.
후술하는 실시예와 같이, 식 (I) 로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그 염과 본 발명의 암 분자 표적약을 병용 투여함으로써, 단제 (單劑) 투여한 경우보다 현저하게 강한 세포 상해 활성 및 항종양 효과를 발휘한다. 당해 세포 상해 활성은, 병용 효과 해석용 소프트웨어 CalcuSyn (HULINKS) 을 사용한 median-effect 법 (Pharmacol Rev 58 : 621-681, 2006) 에 의해 산출되는 병용 효과의 평가 (combination index : CI) 에 있어서, CI 가 0.9 이하의 상승 효과를 나타낸다.
따라서, 식 (I) 로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그 염과 본 발명의 암 분자 표적약의 조합은 항종양제로서 유용하다. 또, 식 (I) 로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그 염은, 본 발명의 암 분자 표적약과 병용 투여되는 항종양제로서 유용하다. 또, 식 (I) 로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그 염은, 본 발명의 암 분자 표적약의 항종양 효과 증강제로서, 또 본 발명의 암 분자 표적약은, 식 (I) 로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그 염의 항종양 효과 증강제로서 유용하다.
본 발명의 항종양제에 의해 치료할 수 있는 암으로는 특별히 제한되는 것은 아니고, 예를 들어, 비소세포폐암, 설암, 갑상선암, 간세포암, 유방암, 난소암, 자궁체암, 멜라노마, 백혈병 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 비소세포폐암, 설암, 갑상선암, 간세포암, 난소암, 자궁체암이다.
본 발명의 식 (I) 로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그 염과 암 분자 표적약을 조합하여 이루어지는 항종양제는, 배합제로서, 상기 식 (I) 로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그 염과 암 분자 표적약 각각의 유효량을 적당한 배합비에 있어서 하나의 제형으로 제제화한 것 (1 제형 형태) 이어도 되고, 동시에 또는 간격을 두고 따로 따로 사용할 수 있도록 상기 각 성분의 각각의 유효량을 함유하는 약제를 단독으로 제제화한 것 (2 제형 형태) 이어도 된다.
상기 제제의 투여 형태로는 특별히 제한은 없고, 치료 목적에 따라 적절히 선택할 수 있으며, 구체적으로는 경구제 (정제, 피복 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 액제 등), 주사제, 좌제, 첩부제, 연고제 등을 예시할 수 있다. 식 (I) 로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그 염과 암 분자 표적약은, 상이한 투여 형태여도 되고 동일한 투여 형태여도 된다.
본 발명에 있어서의 식 (I) 로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그 염, 및/또는 본 발명의 암 분자 표적약을 함유하는 제제는, 약리학적으로 허용되는 담체를 사용하여, 통상적으로 공지된 방법에 의해 조제할 수 있다. 이러한 담체로는, 통상적인 약제에 범용되는 각종의 것, 예를 들어 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 희석제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, pH 조정제, 완충제, 안정화제, 착색제, 교미제, 교취제 등을 예시할 수 있다.
부형제로는, 예를 들어, 젖당, 자당, 염화나트륨, 포도당, 말토오스, 만니톨, 에리트리톨, 자일리톨, 말티톨, 이노시톨, 덱스트란, 소르비톨, 알부민, 우레아, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스, 규산, 메틸셀룰로오스, 글리세린, 알긴산나트륨, 아라비아 고무 및 이것들의 혼합물 등을 들 수 있다. 활택제로는, 예를 들어, 정제 탤크, 스테아르산염, 붕사, 폴리에틸렌글리콜 및 이것들의 혼합물 등을 들 수 있다. 결합제로는, 예를 들어, 단 (單) 시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴 용액, 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 셸락, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 물, 에탄올, 인산칼륨 및 이것들의 혼합물 등을 들 수 있다. 붕괴제로는, 예를 들어, 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 라미나란 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류, 라우릴황산나트륨, 스테아르산모노글리세리드, 전분, 젖당 및 이것들의 혼합물 등을 들 수 있다. 희석제로는, 예를 들어, 물, 에틸알코올, 마크로골, 프로필렌글리콜, 에톡시화 이소스테아릴알코올, 폴리옥시화 이소스테아릴알코올, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류 및 이것들의 혼합물 등을 들 수 있다. 안정화제로는, 예를 들어, 피로아황산나트륨, 에틸렌디아민사아세트산, 티오글리콜산, 티오락트산 및 이것들의 혼합물 등을 들 수 있다. 등장화제로는, 예를 들어, 염화나트륨, 붕산, 포도당, 글리세린 및 이것들의 혼합물 등을 들 수 있다. pH 조정제 및 완충제로는, 예를 들어, 시트르산나트륨, 시트르산, 아세트산나트륨, 인산나트륨 및 이것들의 혼합물 등을 들 수 있다. 무통화제로는, 예를 들어, 염산프로카인, 염산리도카인 및 이것들의 혼합물 등을 들 수 있다.
또한, 상기 제제 중에 있어서의 식 (I) 로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그 염, 및 본 발명의 암 분자 표적약의 배합량은 적절히 설정할 수 있지만, 일반적으로는, 제제 중에 식 (I) 로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그 염은, 0.001 ∼ 5000 ㎎, 바람직하게는 0.1 ∼ 1000 ㎎, 보다 바람직하게는 1 ∼ 500 ㎎ 이다. 암 분자 표적약은, 각 약제에 있어서 허용되고 있는 범위 내에서 적절히 설정된다. 예를 들어, 알렉티닙이면 150 ∼ 600 ㎎, 소라페닙이면 200 ∼ 800 ㎎ 이다.
본 발명의 항종양제를 키트로 하는 경우, 이상과 같이 제제화된 식 (I) 로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그 염, 및 본 발명의 암 분자 표적약을 함유하여 이루어지는 약제를 각각 별개로 패키지하고, 투여시에 각각의 패키지로부터 각각의 의약품 제제를 꺼내어 사용하도록 설계할 수 있다. 또, 각각의 의약품 제제를, 1 회마다의 병용 투여에 적합한 형태로 패키지해 둘 수도 있다.
본 발명에 있어서의 식 (I) 로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그 염, 및 본 발명의 암 분자 표적약의 투여량은, 식 (I) 로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그 염, 및 본 발명의 암 분자 표적약이 상승적으로 항종양 효과를 발휘하고 유효하게 암을 치료할 수 있는 양이면 특별히 제한되지 않고, 환자의 연령, 암종, 병기, 전이의 유무, 치료력, 다른 항종양제의 유무 등에 따라 적절히 설정되지만, 식 (I) 로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그 염은, 식 (I) 로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 환산량으로, 0.001 ∼ 5000 ㎎/day, 바람직하게는 0.1 ∼ 1000 ㎎/day, 보다 바람직하게는 1 ∼ 500 ㎎/day 이다. 암 분자 표적약은 각 약제에 있어서 허용되고 있는 범위 내에서 적절히 설정된다. 예를 들어, 알렉티닙이면 150 ∼ 600 ㎎/day, 소라페닙이면 200 ∼ 800 ㎎/day 를 예시할 수 있다.
본 발명에 있어서의 식 (I) 로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그 염, 및 본 발명의 암 분자 표적약의 투여 순서나 투여 간격은, 상승 효과가 얻어지는 범위이면 특별히 제한되지 않는다. 또, 키트로 하는 경우에는, 각각 단독의 제제를, 동시에 혹은 간격을 두고 투여해도 된다.
실시예
＜재료 및 실험 방법＞
1. 세포 배양
NCI-H2228, NCI-H1975, SK-BR-3, Hep3B, MCF-7, Caov-3, A2058, K562 및 SUP-B15 는 American Type Culture Collection 으로부터, SAS 및 HuH-7 은 국립 연구 개발 법인 의약 기반·건강·영양 연구소로부터, K1, FTC-133 및 Ishikawa 는 European Collection of Authenticated Cell Cultures 로부터 구입하였다. 세포는 100 U/㎖ 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신 (Thermo Fisher Scientific, Cat. No.15140-122) 을 함유하는 표 1 의 배지에서, 5 ％ CO2, 37 ℃ 의 조건하에서 계대 배양하여, 실험에 사용하였다. 소 태아 혈청 (Fetal bovine serum (이하, FBS 라고 약칭한다)) 및 MCDB 105 배지는 Sigma Aldrich (Cat. No.172012 및 117-500) 로부터, RMPI1640 배지, DMEM 배지, Ham's F-12 배지, MEM 배지 및 IMDM 배지는 Thermo Fisher Scientific (Cat. No. A1049101, 11995-065, 11765-054, 11095-080 및 12440-053) 으로부터 구입하였다.
Figure pct00002
2. 약제
하기 식으로 나타내는, N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-6-트리플루오로메톡시-4-퀴놀린카르복사미드 (이하, 「STX-1159」라고 칭한다) 는, 특허문헌 1 에 기재된 방법에 준하여 합성하였다.
[화학식 2]
Figure pct00003
크리조티닙 (Crizotinib), 에베로리무스 (everolimus), 및 트라메티닙 (trametinib) 은 LC Laboratories 로부터 구입하였다 (Cat. No. C-7900, E-4040, V-2800 및 T-8123). 알렉티닙 (Alectinib), 오시머티닙 (osimertinib), 렌바티닙 (Lenvatinib) 은 Selleckchem.com 으로부터 (Cat. No. S2762, S7297 및 S1164), 세리티닙 (ceritinib) 은 Active Biochem 으로부터 (Cat. No. A-1189) 구입하였다. 소라페닙 (Sorafenib) 은 Cayman Chemical 로부터 (Cat. No.10009644), 반데타닙 (vandetanib), 라파티닙 (lapatinib) 및 다브라페닙 (dabrafenib) 은 Santa Cruz Biotechnology 로부터 (Cat. No. sc-220364, sc-202205 및 sc-364477) 구입하였다. 이매티닙 (Imatinib) 은 Cell Signaling Technology 로부터 (Cat. No.9084), 다사티닙 (dasatinib) 은 Bio Vision 으로부터 (Cat. No.1586) 구입하였다. 모든 약제는 디메틸술폭시드 (이하, DMSO 라고 약칭한다) 에 용해시켰다.
실시예 1 약제 병용 효과의 평가
(1) 기준 용량의 설정
각 세포를 표 2 에 기재한 밀도가 되도록 96 웰 플레이트에 파종하여, 5 ％ CO2, 37 ℃ 의 조건하에서 배양하였다. 파종한 다음날에 각 약제를 단독으로 첨가하였다. 컨트롤군에는 DMSO 를 최종 농도 0.05 ％ 가 되도록 첨가하였다. 계속해서 표 2 에 기재한 시간을 5 ％ CO2, 37 ℃ 의 조건하에서 배양한 후, 생존 세포수를 WST-8 어세이에 의해 평가하였다. 즉, WST-8 키트 용액 (키시다 화학, Cat. No.260-96162) 을 각 웰에 10 ㎕ 씩 첨가하고, 1 ∼ 2 시간, 5 ％ CO2, 37 ℃ 의 조건하에서 배양하였다. 세포 내의 미토콘드리아의 효소 활성에 의해 생성된 수용성 포르마잔의 450 ㎚ 의 흡광도를 마이크로플레이트 리더 (Molecular Devices, 기종 SpectraMax Plus) 를 사용하여 측정하였다. 이것을 생존 세포 수로서 평가하여, 50 ％ 세포 증식 억제 농도 (이하, IC50 이라고 약칭한다) 를 산출하였다. 각 약제의 기준 용량은, IC50 을 기초로 설정하였다 (표 3).
Figure pct00004
Figure pct00005
(2) median-effect 법에 의한 병용 효과의 평가
각 세포를 표 2 에 기재한 밀도가 되도록 96 웰 플레이트에 파종하여, 5 ％ CO2, 37 ℃ 의 조건하에서 배양하였다. 파종한 다음날에 단독군에서는 STX-1159 와 각 약제를 기준 용량의 1/4, 1/2, 1, 2 및 4 배의 최종 농도가 되도록 첨가하고, 병용군에서는 STX-1159 와 각 약제가 기준 용량의 1/4 배끼리, 1/2 배끼리, 1 배끼리, 2 배끼리 및 4 배끼리가 조합된 최종 농도가 되도록 첨가하였다. 컨트롤군에는 DMSO 를 최종 농도 0.1 ％ 가 되도록 첨가하였다. 계속해서 표 2 에 기재한 시간을 5 ％ CO2, 37 ℃ 의 조건하에서 배양한 후, WST-8 어세이에 의해 생존 세포수를 측정하였다. 다음 식으로부터 fraction affected (이하, fa 라고 약칭한다) 를 산출하였다.
fa ＝ 1 － (약제 노출군의 생존 세포수)/(컨트롤군의 생존 세포수)
병용 효과 해석용 소프트웨어 CalcuSyn (HULINKS) 을 사용한 median-effect 법에 의해, STX-1159 와 각 약제를 각각 단독 또는 병용으로 노출했을 때의 fa 로부터 combination index (이하, CI 라고 약칭한다) 를 산출하였다. 병용 효과의 평가는, 표 4 의 CI 에 의한 그레이드 분류에 따랐다. 또한, CI 의 산출에 있어서는, 동일하게 실시한 2 회 이상의 실험값의 평균값을 채용하였다.
Figure pct00006
(3) 결과
STX-1159 와 각 약제의 병용 효과를 median-effect 법을 사용하여 평가한 결과, STX-1159 와 크리조티닙, 알렉티닙, 세리티닙, 오시머티닙, 소라페닙, 반데타닙, 렌바티닙, 라파티닙, 에베로리무스, 다브라페닙, 트라메티닙, 이매티닙 또는 다사티닙의 병용은 상승 효과를 나타냈다 (표 5). 이 결과로부터, STX-1159 와 이들 약제의 조합은 모두, 병용 약물 요법으로서 유효하다는 것이 시사되었다.
Figure pct00007
실시예 2 STX-1159 와 알렉티닙의 병용에 의한 STAT3 및 ALK 의 시그널 전달 경로 구성 분자의 억제
(1) 웨스턴 블로팅법에 의한 평가
NCI-H2228 세포의 증식에 대해 상승적으로 억제 작용을 나타낸 STX-1159 와 알렉티닙의 병용이, 세포 내의 STAT3 또는 ALK 를 저해하고 있는 것을 확인할 목적으로, 양 약제가 NCI-H2228 세포에 있어서의 인산화 STAT3, 인산화 ALK, survivin 및 c-myc 의 단백질량에 미치는 작용을 웨스턴 블로팅법에 의해 검토하였다.
NCI-H2228 세포를 2 × 105 세포/웰이 되도록 96 웰 플레이트에 파종하여, 5 ％ CO2, 37 ℃ 의 조건하에서 배양하였다. 파종한 다음날에 STX-1159 를 최종 농도가 5 μM 가 되도록, 또는 알렉티닙을 최종 농도가 0.01 또는 0.1 μM 가 되도록, 단독 또는 병용으로 첨가하였다. 컨트롤군에는 DMSO 를 최종 농도 0.1 ％ 가 되도록 첨가하였다. 약제를 첨가하고 나서 5 ％ CO2, 37 ℃ 의 조건하에서 24 시간 배양 후에 세포를 회수하였다. 세포를 빙랭 PBS 로 1 회 세정하고, 프로테아제 저해제 칵테일 (나칼라이테스크 주식회사, Cat. No.25955-11) 및 포스파타아제 저해제 칵테일 (나칼라이테스크 주식회사, Cat. No.07574) 을 첨가한 RIPA 완충액 (25 mM Tris-HCl, pH 7.6, 1 ％ NP-40, 1 ％ 디옥시콜산나트륨, 0.1 ％ SDS, 0.15 M NaCl) 를 첨가하여 세포를 용해시켰다. 이 용해액에 대해 전기 영동을 실시하여, 아크릴아미드겔 내의 단백질을, 세미 드라이형 전사 장치를 사용하여 이모빌론 PVDF 멤브레인에 전사하였다. 전사 후, 멤브레인을 블로킹하고, 1 차 항체 (항인산화 STAT3 (Y705) 항체 : Cell Signaling Technology, Cat. No. CST9131, 항 STAT3 항체 : Cell Signaling Technology, Cat. No. CST4904, 인산화 ALK (Y1278/Y1282/Y1283) 항체 : Cell Signaling Technology, Cat. No. CST3983, 항 ALK 항체 : Cell Signaling Technology, Cat. No. CST3633, 항 survivin 항체 : R&D Systems, Cat. No. AF886, 항 c-myc 항체 : Cell Signaling Technology, Cat. No. CST9402 및 항 β-액틴 항체 : Sigma Aldrich, Cat. No. A5316) 용액에 4 ℃ 에서 하룻밤 침지하였다. 다시 2 차 항체 용액에 실온에서 1 시간 침지한 후, ECL select (GE 헬스케어 재팬 주식회사, Cat. No. RPN2235) 를 사용하여 멤브레인 상의 목적 단백질을 검출하였다.
(2) 결과
웨스턴 블로팅의 결과를 도 1 에 나타낸다.
STX-1159 와 알렉티닙의 병용이 세포 내의 STAT3 또는 ALK 를 저해하고 있는지를 검토하였다. STX-1159 단독에 의한 인산화 STAT3, survivin 및 c-myc 의 감소, 또, 알렉티닙 단독에 의한 인산화 ALK, 인산화 STAT3 및 c-myc 의 감소가 확인되었다. 인산화 STAT3 및 c-myc (STAT3 경로 및 ALK 경로의 하류 인자) 는 각 단제에 비해, 양 약제를 병용함으로써 추가적인 감소가 확인되었다. 이 결과로부터, STX-1159 와 알렉티닙의 병용은, STAT3 경로를 중복하여 저해함으로써, 상승적으로 세포 증식 억제 작용을 발휘하는 것으로 생각되었다.
실시예 3 STX-1159 와 mTOR 저해제의 병용 효과의 평가
(1) 기준 용량의 설정
인간 유방암 세포주 MDA-MB-231 세포 또는 MDA-MB-468 (라파마이신 (Rapamycin) 의 경우) 을 각각 2.5 × 103/100 ㎕/웰 또는 1.0 × 103/100 ㎕/웰이 되도록 96 웰 플레이트에 파종하여, 5 ％ CO2, 37 ℃ 의 조건하에서 배양하였다. 파종한 다음날에 표 7 에 기재된 각 약제를 단독으로 첨가하였다. 컨트롤군에는 DMSO 를 최종 농도 0.05 ％ 가 되도록 첨가하였다. 계속해서 48 시간 동안 5 ％ CO2, 37 ℃ 의 조건하에서 배양한 후, 생존 세포수를 WST-8 어세이에 의해 평가하였다. 즉, WST-8 키트 용액 (키시다 화학, Cat. No.260-96162) 을 각 웰에 10 ㎕ 씩 첨가하고, 1 ∼ 2 시간, 5 ％ CO2, 37 ℃ 의 조건하에서 배양하였다. 세포 내의 미토콘드리아의 효소 활성에 의해 생성된 수용성 포르마잔의 450 ㎚ 의 흡광도를 마이크로플레이트 리더 (Molecular Devices, 기종 SpectraMax Plus) 를 사용하여 측정하였다. 이것을 생존 세포 수로서 평가하여, 50 ％ 세포 증식 억제 농도 (이하, IC50 라고 약칭한다) 를 산출하였다. 각 약제의 기준 용량은, IC50 을 기초로 설정하였다 (표 6).
Figure pct00008
(2) WST-8 어세이의 실험 수법
인간 유방암 세포주 MDA-MB-231 세포 또는 MDA-MB-468 (라파마이신의 경우) 을 각각 2.5 × 103/100 ㎕/웰 또는 1.0 × 103/100 ㎕/웰 이 되도록 96 웰 플레이트에 파종하였다. 37 ℃ 의 CO2 인큐베이터 내에서 인큐베이트하고, 24 hr 후, 상청을 버리고, 80 ㎕ 의 어세이 (Assay) 용 배지를 첨가하였다. 단계 희석한 10 ㎕ 의 mTOR 저해제 용액 (표 7 에 기재된 것) 을 첨가하고, 다음으로 단계 희석한 10 ㎕ 의 STX-1159 용액을 첨가하였다. CO2 인큐베이터 내에서 48 시간 정치 (靜置) 후에 상청을 제거하고, PBS (-) 100 ㎕ 로 1 회 세정하였다. 어세이용 배지에서 10 배 희석한 WST-8 용액을 100 ㎕/웰 첨가하고, 플레이트 리더로 파장 450 ㎚ 의 흡광도를 측정하였다. 측정값으로부터, CI 를 산출하였다.
(3) CI 값의 산출
STX-1159 와 mTOR 저해제의 병용 효과는 Calcusyn 소프트웨어 (BIOSOFT, Cambridge, UK) 를 사용하여 해석하였다. CI 에 의한 병용 효과의 그레이드 분류에 대해서는, 실시예 1 의 표 4 와 동일한 기준을 사용하였다. 결과를 표 7 에 나타낸다.
(4) 결과
STX-1159 와 표 7 에 기재된 mTOR 저해제의 병용은 상승 효과를 나타냈다 (표 7). 이 결과로부터, STX-1159 와 이들 약제의 조합은 모두, 병용 약물 요법으로서 유효하다는 것이 시사되었다.
Figure pct00009

Claims (24)

  1. 하기 식 (I) :
    Figure pct00010

    〔식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기, COOR7 (식 중, R7 은, 치환 혹은 비치환 알킬기를 나타낸다), 또는 OR8 (식 중, R8 은 치환 혹은 비치환 알킬기를 나타낸다) 을 나타낸다〕
    로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그것들의 약리학적으로 허용되는 염과, ALK 저해제, EGFR 저해제, Multi 키나아제 저해제, HER2/EGFR 저해제, mTOR 저해제, BRAF 저해제, MEK 저해제 및 BCR-ABL 저해제에서 선택되는 1 이상의 암 분자 표적약을 조합하여 이루어지는 항종양제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    식 (I) 로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그것들의 약리학적으로 허용되는 염을 함유하여 이루어지는 약제와, ALK 저해제, EGFR 저해제, Multi 키나아제 저해제, HER2/EGFR 저해제, mTOR 저해제, BRAF 저해제, MEK 저해제 및 BCR-ABL 저해제에서 선택되는 1 이상의 암 분자 표적약을 함유하여 이루어지는 약제로 이루어지는 키트인 항종양제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    배합제인 항종양제.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (I) 에 있어서의 R1 및 R2 가, 동일하거나 또는 상이하고, 치환 혹은 비치환 아릴기 또는 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기인, 항종양제.
  5. 제 4 항에 있어서,
    식 (I) 에 있어서의 R3, R4, R5 및 R6 의 적어도 하나의 기가, 수소 원자 이외의 기인, 항종양제.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (I) 에 있어서의 R1 및 R2 에 있어서의 아릴기가 페닐기, 방향족 복소 고리기가 푸릴기인, 항종양제.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (I) 에 있어서의 R1 이 푸릴기, R2 가 치환 또는 비치환 페닐기인, 항종양제.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3, R4, R5 및 R6 의 적어도 하나의 기는, 트리플루오로메톡시기인, 항종양제.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 가 트리플루오로메톡시기인, 항종양제.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (I) 로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체가, N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-6-트리플루오로메톡시-4-퀴놀린카르복사미드인, 항종양제.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    암 분자 표적약이, 크리조티닙, 알렉티닙, 세리티닙, 오시머티닙, 소라페닙, 반데타닙, 렌바티닙, 라파티닙, 에베로리무스, 다브라페닙, 트라메티닙, 이매티닙 및 다사티닙에서 선택되는 1 이상인, 항종양제.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    암 분자 표적약이, 크리조티닙, 알렉티닙, 세리티닙, 오시머티닙, 소라페닙, 반데타닙, 렌바티닙, 에베로리무스, 다브라페닙, 트라메티닙, 이매티닙 및 다사티닙에서 선택되는 1 이상인, 항종양제.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이, 비소세포폐암, 설암, 갑상선암, 간세포암, 유방암, 난소암, 자궁체암, 멜라노마 및 백혈병에서 선택되는 1 이상인 항종양제.
  14. ALK 저해제, EGFR 저해제, Multi 키나아제 저해제, HER2/EGFR 저해제, mTOR 저해제, BRAF 저해제, MEK 저해제 및 BCR-ABL 저해제에서 선택되는 1 이상의 암 분자 표적약과 병용 투여되는 것을 특징으로 하는, 하기 식 (I) :
    Figure pct00011

    〔식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기, COOR7 (식 중, R7 은, 치환 혹은 비치환 알킬기를 나타낸다), 또는 OR8 (식 중, R8 은 치환 혹은 비치환 알킬기를 나타낸다) 을 나타낸다〕
    로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그것들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 항종양제.
  15. 하기 식 (I) :
    Figure pct00012

    〔식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기, COOR7 (식 중, R7 은, 치환 혹은 비치환 알킬기를 나타낸다), 또는 OR8 (식 중, R8 은 치환 혹은 비치환 알킬기를 나타낸다) 을 나타낸다〕
    로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그것들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는, ALK 저해제, EGFR 저해제, Multi 키나아제 저해제, HER2/EGFR 저해제, mTOR 저해제, BRAF 저해제, MEK 저해제 및 BCR-ABL 저해제에서 선택되는 1 이상의 암 분자 표적약의 항종양 효과 증강제.
  16. 하기 식 (I) :
    Figure pct00013

    〔식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기, COOR7 (식 중, R7 은, 치환 혹은 비치환 알킬기를 나타낸다), 또는 OR8 (식 중, R8 은 치환 혹은 비치환 알킬기를 나타낸다) 을 나타낸다〕
    로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그것들의 약리학적으로 허용되는 염과, ALK 저해제, EGFR 저해제, Multi 키나아제 저해제, HER2/EGFR 저해제, mTOR 저해제, BRAF 저해제, MEK 저해제 및 BCR-ABL 저해제에서 선택되는 1 이상의 암 분자 표적약을 함유하는 의약 조성물.
  17. 종양의 치료에 사용하기 위한, 하기 식 (I) :
    Figure pct00014

    〔식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기, COOR7 (식 중, R7 은, 치환 혹은 비치환 알킬기를 나타낸다), 또는 OR8 (식 중, R8 은 치환 혹은 비치환 알킬기를 나타낸다) 을 나타낸다〕
    로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그것들의 약리학적으로 허용되는 염과, ALK 저해제, EGFR 저해제, Multi 키나아제 저해제, HER2/EGFR 저해제, mTOR 저해제, BRAF 저해제, MEK 저해제 및 BCR-ABL 저해제에서 선택되는 1 이상의 암 분자 표적약의 조합.
  18. 종양의 치료에 있어서, ALK 저해제, EGFR 저해제, Multi 키나아제 저해제, HER2/EGFR 저해제, mTOR 저해제, BRAF 저해제, MEK 저해제 및 BCR-ABL 저해제에서 선택되는 1 이상의 암 분자 표적약과 조합하여 사용하기 위한, 하기 식 (I) :
    Figure pct00015

    〔식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기, COOR7 (식 중, R7 은, 치환 혹은 비치환 알킬기를 나타낸다), 또는 OR8 (식 중, R8 은 치환 혹은 비치환 알킬기를 나타낸다) 을 나타낸다〕
    로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그것들의 약리학적으로 허용되는 염.
  19. 하기 식 (I) :
    Figure pct00016

    〔식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기, COOR7 (식 중, R7 은, 치환 혹은 비치환 알킬기를 나타낸다), 또는 OR8 (식 중, R8 은 치환 혹은 비치환 알킬기를 나타낸다) 을 나타낸다〕
    로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그것들의 약리학적으로 허용되는 염과, ALK 저해제, EGFR 저해제, Multi 키나아제 저해제, HER2/EGFR 저해제, mTOR 저해제, BRAF 저해제, MEK 저해제 및 BCR-ABL 저해제에서 선택되는 1 이상의 암 분자 표적약을 환자에게 치료 유효량 투여하는 종양의 치료 방법.
  20. 항종양제를 제조하기 위한, 하기 식 (I) :
    Figure pct00017

    〔식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기, COOR7 (식 중, R7 은, 치환 혹은 비치환 알킬기를 나타낸다), 또는 OR8 (식 중, R8 은 치환 혹은 비치환 알킬기를 나타낸다) 을 나타낸다〕
    로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그것들의 약리학적으로 허용되는 염과, ALK 저해제, EGFR 저해제, Multi 키나아제 저해제, HER2/EGFR 저해제, mTOR 저해제, BRAF 저해제, MEK 저해제 및 BCR-ABL 저해제에서 선택되는 1 이상의 암 분자 표적약의 조합의 사용.
  21. ALK 저해제, EGFR 저해제, Multi 키나아제 저해제, HER2/EGFR 저해제, mTOR 저해제, BRAF 저해제, MEK 저해제 및 BCR-ABL 저해제에서 선택되는 1 이상의 암 분자 표적약과 병용 투여되는 항종양제를 제조하기 위한, 하기 식 (I) :
    Figure pct00018

    〔식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기, COOR7 (식 중, R7 은, 치환 혹은 비치환 알킬기를 나타낸다), 또는 OR8 (식 중, R8 은 치환 혹은 비치환 알킬기를 나타낸다) 을 나타낸다〕
    로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그것들의 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
  22. ALK 저해제, EGFR 저해제, Multi 키나아제 저해제, HER2/EGFR 저해제, mTOR 저해제, BRAF 저해제, MEK 저해제 및 BCR-ABL 저해제에서 선택되는 1 이상의 암 분자 표적약의 항종양 효과를 증강시키기 위한, 하기 식 (I) :
    Figure pct00019

    〔식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기, COOR7 (식 중, R7 은, 치환 혹은 비치환 알킬기를 나타낸다), 또는 OR8 (식 중, R8 은 치환 혹은 비치환 알킬기를 나타낸다) 을 나타낸다〕
    로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그것들의 약리학적으로 허용되는 염.
  23. 하기 식 (I) :
    Figure pct00020

    〔식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기, COOR7 (식 중, R7 은, 치환 혹은 비치환 알킬기를 나타낸다), 또는 OR8 (식 중, R8 은 치환 혹은 비치환 알킬기를 나타낸다) 을 나타낸다〕
    로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그것들의 약리학적으로 허용되는 염을 환자에게 치료 유효량 투여하는, ALK 저해제, EGFR 저해제, Multi 키나아제 저해제, HER2/EGFR 저해제, mTOR 저해제, BRAF 저해제, MEK 저해제 및 BCR-ABL 저해제에서 선택되는 1 이상의 암 분자 표적약의 항종양 효과 증강 방법.
  24. ALK 저해제, EGFR 저해제, Multi 키나아제 저해제, HER2/EGFR 저해제, mTOR 저해제, BRAF 저해제, MEK 저해제 및 BCR-ABL 저해제에서 선택되는 1 이상의 암 분자 표적약의 항종양 효과를 증강시키는 항종양 효과 증강제를 제조하기 위한, 하기 식 (I) :
    Figure pct00021

    〔식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기, COOR7 (식 중, R7 은, 치환 혹은 비치환 알킬기를 나타낸다), 또는 OR8 (식 중, R8 은 치환 혹은 비치환 알킬기를 나타낸다) 을 나타낸다〕
    로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그것들의 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
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