TW202342043A - 使用ptpn11抑制劑及egfr抑制劑之組合療法 - Google Patents

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天霧 林
安娜 韋德
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柯爾斯汀 辛科維休斯
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Abstract

本發明提供一種治療個體癌症之方法。該方法包括向該個體投與：a)治療有效量之PTPN11抑制劑；及b)治療有效量之EGFR抑制劑，其中該PTPN11抑制劑由式(I)表示： 或醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、立體異構物、構形異構物、互變異構物或其組合，其中下標a及b、Y 1、Y 2及R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11及R 13如本文所提供。特定言之，本發明提供一種使用治療有效量之式(10b)化合物(亦即6-((3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-( R a )-(2,3-二氯苯基)-2,5-二甲基嘧啶-4(3 H)-酮)與EGFR抑制劑(諸如奧希替尼)之組合治療實體腫瘤(例如晚期非小細胞肺癌)之方法。

Description

使用PTPN11抑制劑及EGFR抑制劑之組合療法
表皮生長因子受體(EGFR)係ErbB受體家族的成員，該家族係四種密切相關的受體酪胺酸激酶的亞家族：EGFR (ErbB-1)、HER2 (ErbB2)、HER3 (ErbB3)及HER4 (ErbB4)。其具有相似的激酶域結構及同源性，但其細胞外域及羧基末端尾部不同。EGFR在發育過程中發揮重要作用，且係細胞增殖、存活及遷移的重要調節劑。導致EGFR過表現(稱為上調或擴增)的突變與許多癌症有關，包括肺腺癌(40%的病例)、肛門癌、神經膠質母細胞瘤(50%)及頭頸部上皮腫瘤(80-100%)。將EGFR鑑定為致癌基因引起了針對EGFR的抗癌療法與EGFR抑制劑之開發，包括用於肺癌的吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、阿法替尼(afatinib)及埃克替尼(icotinib)，以及用於大腸癌的西妥昔單抗(cetuximab)及帕尼單抗(panitumumab)。最近，AstraZeneca開發了第三代酪胺酸激酶抑制劑奧希替尼(osimertinib)。其他EGFR抑制劑包括凡德他尼(vandetanib)、奈昔木單抗(necitumumab)、布加替尼(brigatinib)、來那替尼(neratinib)、達克替尼(dacomitinib)、埃萬妥單抗(amivantamab) (JNJ-61186372)、莫博替尼(mobocertinib) (TAK-788)、BLU-945、伐利替尼(varlitinib)、塔羅西替尼(tarloxitinib)、波齊替尼(poziotinib)及拉帕替尼(lapatinib)。
非受體11型蛋白酪胺酸磷酸酶(PTPN11，亦稱為Src同源性-2磷酸酶(SHP2))係由PTPN11基因編碼的非受體蛋白酪胺酸磷酸酶。SHP2在RTK介導之MAPK信號轉導路徑中起關鍵作用。此PTP含有兩個串聯的Src同源性-2 (SH2)域，其充當磷酸酪胺酸結合域、催化域及C末端尾部。在基礎狀態下，蛋白質通常以無活性、自我抑制的構形存在，其中N端SH2域阻斷活性位點。當受到由細胞介素介導之信號轉導及磷酸化蛋白與SH2域的生長因子結合的刺激時，自動抑制得到緩解，此使得活性位點可以用於PTPN11受質的去磷酸化(MG Mohl, BG Neel, Curr. Opin. Genetics Dev. 2007, 17, 23-30. KS Grossmann, Adv. Cancer Res.2010, 106, 53-89. W.Q. Huang 等人, Curr. Cancer Drug Targets2014, 14, 567-588. C. Gordon 等人, Cancer Metastasis Rev.2008, 27, 179-192.)。
已在幾種人類疾病中報導了PTPN11的生殖系及體細胞突變，導致催化活性的功能獲得，包括Noonan氏症候群及Leopard症候群；以及多種癌症，諸如少年性骨髓單核球白血病、神經母細胞瘤、骨髓發育不良症候群、B細胞急性淋巴母細胞性白血病/淋巴瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病以及乳癌、肺癌及大腸癌(MG Mohl, BG Neel, Curr. Opin. Genetics Dev.2007, 17, 23-30)。最近的研究表明，單個PTPN11突變能夠在小鼠中誘導Noonan氏症候群、JMML樣骨髓增殖性疾病及急性白血病。此等突變破壞了N-SH2域與催化位點之間的自動抑制，從而允許受質組成性接近酶的催化位點(E. Darian等人, Proteins,2011, 79, 1573-1588. Z-H Yu等人, JBC, 2013, 288, 10472, W Qiu等人 BMC Struct. Biol.2014, 14, 10)。
PTPN11在大多數組織中廣泛表現，並經由包括Ras-MAPK、JAK-STAT或PI3K-AKT路徑在內的多種信號傳導路徑在各種細胞信號傳導事件中發揮調節作用，此等信號傳導事件對包括增殖、分化、細胞週期維持、上皮-間質轉化(EMT)、有絲***活化、代謝控制、轉錄調控及細胞遷移的多種細胞功能很重要(Tajan, M.等人. Eur. J. Medical Genetics, 2015, 58, 509-525. Prahallad, A.等人. Cell Reports,2015, 12, 1978-1985)。
此外，愈來愈多的證據表明PTPN11/SHP2與腫瘤形成過程中的免疫逃避有關，且因此SHP2抑制劑可以刺激癌症患者的免疫反應( Cancer Res. 2015年2月1日;75(3):508-18. T Yokosuka T, J Exp Med. 2012, 209(6), 1201. S Amarnath Sci Transl Med.2011, 3, 111ra120. T Okazaki, PNAS2001, 98:24, 13866-71)。
由於癌症可能對EGFR抑制劑具有或產生抗性，因此仍然需要有效及安全的治療劑，包括可組合使用的藥劑，以治療癌症。
本發明提供藉由投與PTPN11抑制劑(例如，由式(I)，諸如式(10b)表示之化合物，如本文所述)及EGFR抑制劑兩者來治療疾病及病症(例如，癌症)之方法。
在第一態樣，本發明提供一種治療個體癌症之方法，該方法包括向該個體投與： a)治療有效量之PTPN11抑制劑；及 b)治療有效量之EGFR抑制劑， 其中該PTPN11抑制劑由式(I)表示： 或醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、立體異構物、構形異構物、互變異構物或其組合，其中下標a及b、Y 1、Y 2及R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11及R 13如本文所提供。
在第二態樣，本發明提供一種治療個體之實體腫瘤(例如，晚期非小細胞肺癌)之方法，該方法包括向有需要之個體投與： a)治療有效量之由式(10b)表示之化合物： ， 或醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、立體異構物、構形異構物、互變異構物或其組合；及 b)治療有效量之EGFR抑制劑。
在第三態樣，本發明提供一種用於治療個體癌症之醫藥組合物，該組合物包括： a)治療有效量之PTPN11抑制劑；及 b)治療有效量之EGFR抑制劑， 以及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑， 其中該PTPN11抑制劑由如本文定義及描述之式(I)表示。
在第四態樣，本發明提供一種用於治療個體癌症之套組，該套組包括： a)治療有效量之PTPN11抑制劑；及 b)治療有效量之EGFR抑制劑， 以及用於有效投藥之說明書， 其中該PTPN11抑制劑由如本文定義及描述之式(I)表示。
相關申請案之交互參考
本申請案主張於2021年9月30日申請之美國臨時申請案第63/250,869號之優先權，該申請案的全部內容出於所有目的併入本文中。 I. 總則
本發明提供治療個體之疾病或病症(例如，癌症，諸如實體腫瘤)之組合療法方法。該方法包括向該個體投與a)治療有效量之PTPN11抑制劑；及b)治療有效量之EGFR抑制劑，其中該PTPN11抑制劑由如本文定義及描述之式(I)表示(例如，由式(10b)表示之化合物)。EGFR抑制劑可以至少部分地抑制EGFR激酶。EGFR抑制劑可以係選擇性EGFR抑制劑。亦提供了其醫藥組合物及其套組，用於治療個體之疾病或病症(例如癌症)。 II. 定義
如本文所用，以下術語具有指示的含義。
「包括」、「包括」及「具有」及其派生詞在本文中作為全面的、開放式的術語可互換使用。舉例而言，使用「包括」、「包括」或「具有」意謂無論包含、具有或包括的任何元素都並非含有動詞的從句的主語所包含的唯一要素。
當揭示了數值範圍，並且使用了「n 1...至n 2」或「在n 1...與n 2之間」的記法，其中n 1及n 2係數字時，則除非另有說明，否則此記法旨在包括數字本身以及其間的範圍。此範圍可以在端值之間(且包括端值)係整數或連續的。舉例來說，「2至6個碳」的範圍旨在包括兩個、三個、四個、五個及六個碳，因為碳以整數單位出現。相比之下，例如，「1至3 µM(微莫耳)」範圍旨在包括1 µM、3 µM以及介於兩者之間的所有有效數字(例如，1.255 µM、2.1 µM、2.9999 µM等)。
如本文所用，「約」旨在限定其修改的數值，將此類值表示為在誤差範圍內的變量。當沒有提及特定的誤差範圍，諸如與圖表或資料表中給出的平均值的標準偏差時，術語「約」應理解為意謂將包含所述值的範圍，以及考慮到有效數字，藉由向上或向下捨入該數字而包括的範圍。
如本文單獨或組合使用的「醯基」係指與烯基、烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環或任何其他部分連接的羰基，其中與羰基連接的原子係碳。「乙醯基」係指-C(O)CH 3基團。「烷基羰基」或「烷醯基」係指經由羰基連接至母體分子部分的烷基。此類基團之實例包括甲基羰基及乙基羰基。醯基之實例包括甲醯基、烷醯基及芳醯基。
如本文單獨或組合使用的「烯基」係指具有一或多個雙鍵並含有2至20個碳原子的直鏈或分支鏈烴基。在某些實施例中，該烯基將包含2至6個碳原子。術語「伸烯基」係指連接在兩個或多個位置的碳-碳雙鍵體系，諸如伸乙烯基[(-CH=CH-),(-C::C-)]。合適的烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1,4-丁二烯基及其類似基團。除非另有說明，否則術語「烯基」可以包括「伸烯基」基團。
「炔基」係指具有至少2個碳原子及至少一個三鍵並具有所示碳原子數的直鏈或分支鏈烴(亦即，C 2-6意謂二至六個碳)。炔基可以包括任何數目的碳，諸如C 2、C 2-3、C 2-4、C 2-5、C 2-6、C 2-7、C 2-8、C 2-9、C 2-10、C 3、C 3-4、C 3-5、C 3-6、C 4、C 4-5、C 4-6、C 5、C 5-6及C 6。炔基之實例包括但不限於乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、丁二炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、異戊炔基、1,3-戊二炔基、1,4-戊二炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1,3-己二炔基、1,4-己二炔基、1,5-己二炔基、2,4-己二炔基及1,3,5-己三炔基。
如本文單獨或組合使用的「烷氧基」係指烷基醚基團，其中術語烷基如下定義。合適的烷基醚基團之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基等。
如本文單獨或組合使用的「烷基」係指含有1至20個碳原子的直鏈或分支鏈烷基。在某些實施例中，該烷基將包含1至10個碳原子。在進一步的實施例中，該烷基將包含1至8個碳原子。如本文所定義，烷基係未經取代的或經取代的。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、己基、辛基、壬基及其類似基團。如本文單獨或組合使用的術語「伸烷基」係指衍生自連接在兩個或更多個位置的直鏈或分支鏈飽和烴的飽和脂族基團，例如亞甲基(-CH 2-)。除非另有說明，否則術語「烷基」可以包括「伸烷基」基團。
如本文單獨或組合使用的「烷基胺基」係指經由胺基連接至母體分子部分的烷基。合適的烷基胺基可以係單烷基化或二烷基化的，形成諸如N-甲基胺基、N-乙基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-乙基甲基胺基及其類似基團的基團。
如本文單獨或組合使用的「烷硫基」係指烷基硫醚(R-S-)基團，其中術語烷基如上所定義並且其中硫可以被單一或雙重氧化。合適的烷基硫醚基團之實例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、二級丁硫基、三級丁硫基、甲磺醯基、乙亞磺醯基及其類似基團。
如本文單獨或組合使用的「胺基」及「胺基甲醯基」係指如下所述的經由羰基連接至母體分子部分的胺基，反之亦然。如本文所用的「醯胺基」基團包括「C-醯胺基」及「N-醯胺基」基團。如本文單獨或組合使用的術語「C-醯胺基」係指-C(O)N(RR')基團，其中R及R'如本文定義或由指定的具體列舉的「R」基團定義。在一些實施例中，「醯胺基」基團包括-C(O)NH 2、C 1-4烷基醯胺基及二(C 1-4烷基)醯胺基。如本文所用，術語「C 1-4烷基醯胺基」係指-C(O)NH(C 1-4烷基)，其中C 1-4烷基如本文所定義。如本文單獨或組合使用的術語「N-醯胺基」係指RC(O)N(R')-基團，其中R及R'如本文定義或由指定的具體列舉的「R」基團定義。如本文單獨或組合使用的術語「醯基胺基」包括經由胺基與母體部分連接的醯基。「醯胺基」基團之一實例係乙醯胺基(CH 3C(O)NH-)。
如本文單獨或組合使用的「胺基」係指-NRR'，其中R及R'獨立地選自氫、烷基、醯基、雜烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其中之任一者本身都可以未經取代或經取代。此外，R及R'可以結合形成雜環烷基，其中任一個係未經取代的或經取代的。
如本文單獨或組合使用的「芳基」係指含有一個、兩個或三個環的碳環芳族體系，其中此等多環體系稠合在一起。術語「芳基」包括芳族基團，諸如苯基、萘基、蒽基及菲基。
如本文單獨或組合使用的「芳基烯基」或「芳烯基」係指經由烯基連接至母體分子部分的芳基。
如本文單獨或組合使用的「芳基烷氧基」或「芳烷氧基」係指經由烷氧基連接至母體分子部分的芳基。
如本文單獨或組合使用的「芳基烷基」或「芳烷基」係指經由烷基連接至母體分子部分的芳基。
如本文單獨或組合使用的「芳氧基」係指經由氧基連接至母體分子部分的芳基。
如本文單獨或組合使用的「胺基甲酸酯」係指胺基甲酸酯(-NHCOO-)，其可以自氮或酸末端連接至母體分子部分，並且係未經取代的或經取代的，如本文所定義。
如本文單獨或組合使用的「O-胺基甲醯基」係指-OC(O)NRR'-基團，其中R及R'如本文所定義。
如本文單獨或組合使用的「N-胺基甲醯基」係指ROC(O)NR'-基團，其中R及R'如本文所定義。
如本文所用，「羰基」在單獨時包括甲醯基[-C(O)H]並且在組合時為-C(O)-基團。
如本文所用，「羧基(carboxyl)」或「羧基(carboxy)」係指-C(O)OH或相應的「羧酸根」陰離子，諸如在羧酸鹽中。「O-羧基」基團係指RC(O)O-基團，其中R如本文所定義。「C-羧基」基團係指-C(O)OR基團，其中R如本文所定義。
如本文單獨或組合使用的「氰基」係指-CN。
如本文單獨或組合使用的「環烷基」或「碳環」係指飽和或部分飽和的單環、雙環或三環烷基，其中各環狀部分含有3至12個碳原子環成員並且其可以視情況係苯并稠環體系，該體系係未經取代的或經取代的，如本文所定義。術語「環烯基」係指具有一或兩個雙鍵的環烷基。在某些實施例中，該環烷基(或環烯基)將包含5至7個碳原子。此類基團之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、四氫萘基、二氫茚基、八氫萘基、2,3-二氫-1H-茚基、金剛烷基及其類似基團。如本文所用，「雙環」及「三環」旨在包括稠環體系，諸如十氫萘、八氫萘以及多環(多中心)飽和或部分不飽和類型。後一種類型的異構物通常以雙環[1,1,1]戊烷、樟腦、金剛烷及雙環[3,2,1]辛烷為例。
如本文單獨或組合使用的「酯」係指橋接在碳原子處連接的兩個部分的羧基。
如本文單獨或組合使用的「醚」係指橋接在碳原子處連接的兩個部分的氧基。
如本文單獨或組合使用的「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴或碘。
如本文單獨或組合使用的「鹵烷氧基」係指經由氧原子連接至母體分子部分的鹵烷基。
如本文單獨或組合使用的「鹵烷基」係指具有如上定義的含義的烷基，其中一或多個氫經鹵素置換。具體包括單鹵烷基、二鹵烷基及多鹵烷基。舉例而言，單鹵烷基可在基團內具有碘、溴、氯或氟原子。二鹵及多鹵烷基可具有兩個或更多個相同的鹵原子或不同鹵基團的組合。鹵烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。「鹵伸烷基」係指連接在兩個或多個位置上的鹵烷基。實例包括氟亞甲基(-CFH-)、二氟亞甲基(-CF 2-)、氯亞甲基(-CHCl-)及其類似基團。
如本文單獨或組合使用的「雜烷基」係指穩定的直鏈或分支鏈，或其組合，完全飽和或含有1至3個不飽和度，由規定數量的碳原子及一至三個選自N、O及S的雜原子組成，並且其中N及S原子可以視情況被氧化並且N雜原子可以視情況被四級銨化。雜原子可以位於雜烷基的任何內部位置。最多兩個雜原子可以係連續的，諸如-CH 2-NH-OCH 3。
如本文單獨或組合使用的「雜芳基」係指3至15員不飽和雜單環，或稠合單環、雙環或三環體系，其中至少一個稠合環係芳環，該芳環含有至少一個選自N、O及S的原子。在某些實施例中，該雜芳基將包含1至4個雜原子作為環成員。在進一步的實施例中，該雜芳基將包含1至2個雜原子作為環成員。在某些實施例中，該雜芳基將包含5至7個原子。該術語亦包括稠合多環基團，其中雜環與芳基環稠合，其中雜芳基環與其他雜芳基環稠合，其中雜芳基環與雜環烷基環稠合，或其中雜芳基環與環烷基環稠合。雜芳基之實例包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、***基、哌喃基、呋喃基、噻吩基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、吲哚基、異吲哚基、吲基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并***基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并哌喃基、苯并㗁唑基、苯并㗁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基、香豆素基、苯并哌喃基、四氫喹啉基、四唑并嗒𠯤基、四氫異喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基及其類似基團。例示性的三環雜環基包括咔唑基、苯并吲哚基、啡啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、啡啶基、𠮿基及其類似基團。
如本文單獨或組合使用的「雜環烷基」及可互換的「雜環」各自指含有至少一個雜原子作為環成員的飽和、部分不飽和或完全不飽和(但非芳族)的單環、雙環或三環雜環基團，其中各該雜原子可以獨立地選自氮、氧及硫。在某些實施例中，該雜環烷基將包含1至4個雜原子作為環成員。在進一步的實施例中，該雜環烷基將包含1至2個雜原子作為環成員。在某些實施例中，該雜環烷基將在各環中包含3至8個環成員。在進一步的實施例中，該雜環烷基將在各環中包含3至7個環成員。在更進一步的實施例中，該雜環烷基將在各環中包含5至6個環成員。「雜環烷基」及「雜環」旨在包括碸、亞碸、三級氮環成員的N-氧化物，以及碳環稠合及苯并稠合環體系；此外，該兩個術語意包括其中雜環稠合至如本文定義的芳基或額外雜環基的體系。雜環基之實例包括吖基、氮雜環丁烷基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、二氫㖕啉基、二氫苯并二氧雜環己烯基、二氫[1,3]㗁唑并[4,5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氫吲哚基、二氫吡啶基、1,3-二㗁烷基、1,4-二㗁烷基、1,3-二氧戊環基、異吲哚啉基、𠰌啉基、哌𠯤基、吡咯啶基、四氫吡啶基、哌啶基、硫𠰌啉基及其類似基團。除非特別禁止，否則雜環基團係未經取代的或經取代的。
如本文單獨或組合使用的「肼基」係指經由單鍵接合之兩個胺基，亦即-N-N-。
如本文單獨或組合使用的「羥基」係指-OH。
如本文單獨或組合使用的「羥基烷基」係指經由烷基連接至母體分子部分的羥基。
如本文單獨或組合使用的「亞胺基羥基」係指=N(OH)及=N-O-。
如本文單獨或組合使用的「低級胺基」係指-NRR'，其中R及R'獨立地選自氫及低級烷基，其中任一個係未經取代的或經取代的。
如本文單獨或組合使用的「巰基」係指RS-基團，其中R如本文所定義。
如本文單獨或組合使用的「硝基」係指-NO 2。
如本文單獨或組合使用的「氧基」或「氧雜」係指-O-。
如本文單獨或組合使用的「側氧基」係指=O。
「全鹵烷氧基」係指其中所有氫原子均經鹵素原子置換之烷氧基。
如本文單獨或組合使用的「全鹵烷基」係指其中所有氫原子均經鹵素原子置換之烷基。
如本文所用，關於化學結構或其部分的「環(ring)」或等價的「環(cycle)」意謂其中每個原子均係共同環狀結構的成員的基團。環可以係飽和的或不飽和的，包括芳族的，除非另有規定，並且可以具有3至9個成員。若環係雜環，則其可以含有1至4個選自B、N、O、S、C(O)、S(O) m的雜原子或含雜原子基團。除非特別禁止，否則環係未經取代的或經取代的。
如本文單獨或組合使用的「磺酸酯」、「磺酸(sulfonic acid)」及「磺酸(sulfonic)」係指-SO 3H基團及在磺酸用於鹽形成時指其陰離子。
如本文單獨或組合使用的「硫基」係指-S-。
如本文單獨或組合使用的「亞磺醯基」係指-S(O)-。
如本文單獨或組合使用的「磺醯基」係指-S(O) 2-。
「N-磺醯胺基」係指RS(=O) 2NR'-基團，其中R及R'如本文所定義。
「S-磺醯胺基」係指-S(=O) 2NRR'基團，其中R及R'如本文所定義。
如本文單獨或組合使用的「硫雜」及「硫基」係指-S-基團或醚，其中氧經硫置換。硫基的氧化衍生物，亦即亞磺醯基及磺醯基，包括在硫雜及硫基的定義中。
如本文單獨或組合使用的「硫醇」係指-SH基團。
如本文所用，「硫羰基」在單獨時包括硫甲醯基-C(S)H並且在組合時為-C(S)-基團。
「N-硫胺基甲醯基」係指ROC(S)NR'-基團，其中R及R'如本文所定義。
「O-硫胺基甲醯基」係指-OC(S)NRR'基團，其中R及R'如本文所定義。
「硫氰基」係指-CNS基團。
本文中之任何定義都可以與任何其他定義結合使用來描述複合結構基團。按照慣例，任何此類定義的尾隨元素係連接至母體部分的元素。舉例而言，複合基團烷基醯胺基代表經由醯胺基連接至母體分子的烷基，而術語烷氧基烷基代表經由烷基連接至母體分子的烷氧基。
「鍵」係指兩個原子之間、或當利用鍵接合的原子被認為係較大子結構的一部分時的兩個部分之間的共價鍵。除非另有說明，否則鍵可以係單鍵、雙鍵或三鍵。分子圖中兩個原子之間的虛線表示在該位置可能存在或不存在額外鍵。
「鹽」係指本發明化合物的酸或鹼鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽的例示性實例係無機酸(鹽酸、氫溴酸、磷酸及其類似酸)鹽及有機酸(乙酸、丙酸、麩胺酸、檸檬酸及其類似酸)鹽。醫藥學上可接受之鹼加成鹽之實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機胺基鹽或鎂鹽，或類似的鹽。應理解，醫藥學上可接受之鹽係無毒的。關於合適的醫藥學上可接受之鹽的其他資訊可見於Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985，其以引用的方式併入本文中。
「溶劑合物」係指本文提供之化合物或其鹽，其進一步包括由非共價分子間力結合的化學計量或非化學計量之量的溶劑。
「水合物」係指與水分子複合之化合物。本發明之化合物可以與½個水分子或1至10個水分子複合。
本文揭示之化合物中存在不對稱中心。此等中心由符號「R」或「S」表示，具體取決於對掌性碳原子周圍的取代基的組態。應當理解，本發明涵蓋所有立體化學異構形式，包括非鏡像異構、鏡像異構及差向異構形式，以及d-異構物及1-異構物，以及其混合物。化合物的個別立體異構物可以自含有對掌性中心的市售起始材料合成製備，或藉由製備鏡像異構產物的混合物接著分離來製備，諸如轉化為非鏡像異構物之混合物接著分離或重結晶、層析技術、鏡像異構物在對掌性層析管柱上直接分離、或任何其他合適之方法。特定立體化學的起始化合物係市售的，或者可以藉由各種技術製備及解析。此外，本文揭示之化合物可以以幾何異構物的形式存在。本發明包括所有順式(cis)、反式(trans)、順式(syn)、反式(anti)、E式(entgegen) (E)及Z式(zusammen) (Z)異構物以及其適當混合物。此外，化合物可能以互變異構物形式存在；本發明提供所有互變異構物。此外，本文揭示之化合物可以以非溶劑化形式以及與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似溶劑)的溶劑化形式存在。通常，溶劑化形式被認為等同於非溶劑化形式。
如本文單獨或組合使用的「互變異構物」係指快速互變的兩種或更多種異構物之一。通常，此互變足夠快，使得個別互變異構物在沒有另一互變異構物的情況下不會被分離。互變異構物的量之比可以取決於溶劑組成、離子強度及pH，以及其他溶液參數。互變異構物的量之比在特定溶液中及在該溶液中生物分子結合位點的微環境中可以不同。互變異構物之實例包括酮/烯醇、烯胺/亞胺及內醯胺/內醯亞胺互變異構物。互變異構物的其他實例亦包括2-羥基吡啶/2(1 H)-吡啶酮及2-胺基吡啶/2(1 H)-亞胺基吡啶酮互變異構物。
本文揭示之化合物中存在構形異構物。當下式中R 1為芳基或雜芳基時： ， 芳基或雜芳基可以相對於嘧啶酮部分以不同的構形取向，如下所示： ( S a 形式)及 ( R a 形式)。 此等形式由符號「 S a 」或「 R a 」指定，取決於芳基或雜芳基相對於嘧啶酮部分的構形。「 S a 」及「 R a 」形式之實例可以見於國際專利申請案第PCT/US2019/045903號的實例1-20中，該申請案為了所有目的全文併入本文。式(10b)化合物基本上呈「 R a 」形式。
「醫藥學上可接受」係指適用於與患者組織接觸而沒有過度毒性、刺激及過敏反應之彼等化合物(鹽、水合物、溶劑合物、立體異構物、構形異構物、互變異構物等)，與合理的效益/風險比相稱，並且對其預期用途有效。如本文所定義及描述的，本文揭示之化合物可以作為醫藥學上可接受之鹽存在。
「組合療法」係指投與兩種或更多種治療劑以治療本發明中描述的治療病況或病症。此類投藥包括以基本上同時的方式共同投與此等治療劑，諸如以具有固定比率的活性成分的單個膠囊形式或以各活性成分的多個單獨的膠囊形式。此外，此類投藥亦包括以依序方式使用各種類型的治療劑。在任一情況下，治療方案將提供藥物組合在治療本文所述之病況或病症中的有益效果。
「PTPN11抑制劑」在本文中用於指以國際專利申請案第PCT/US2019/045903號(例如，實例21的重組人類PTPN11蛋白的酶活性)中大體描述之PTPN11分析中所量測，展現出關於PTPN11活性的IC 50不超過約100微莫耳(μM)且更通常不超過約50 μM之化合物。「IC 50」係將酶(例如，PTPN11)的活性降低到最大水平的一半的抑制劑濃度。在某些實施例中，PCT/US2019/045903中揭示之化合物對PTPN11的抑制展現出不超過約10 μM的IC 50；在進一步的實施例中，化合物對PTPN11的抑制展現出不超過約1 μM的IC 50；在更進一步的實施例中，化合物對PTPN11的抑制展現出不超過約200 nM的IC 50；在更進一步的實施例中，化合物對PTPN11的抑制展現出不超過約100 nM的IC 50；並且在更進一步的實施例中，化合物對PTPN11的抑制展現出不超過約50 nM的IC 50，以在其中描述的PTPN11分析中所量測。在某些實施例中，式(2b)化合物對PTPN11 (例如，PTPN11-E76K突變酶)的抑制展現出不超過150 nM的IC 50。在某些實施例中，式(10b)化合物對PTPN11 (例如，PTPN11-E76K突變酶)的抑制展現出不超過50 nM的IC 50。
「治療有效量」係指化合物或醫藥組合物的量，該量可以用於治療或改善已鑑別之疾病或病症，或可以用於展現出可偵測的治療或抑制作用。確切的量將取決於治療的目的，並且可以由熟習此項技術者使用已知技術確定(參見例如Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷, 1992)；Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Pickar, Dosage Calculations(1999)；及 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, 2003, Gennaro編, Lippincott, Williams & Wilkins)。
「治療(treat)」、「治療(treating)」及「治療(treatment)」係指在治療或改善損傷、病理或病況方面的任何成功標誌，包括任何客觀或主觀參數，諸如減輕、緩解、減少症狀或使患者更易損傷、病理或病況耐受；減慢退化或衰退的速度；使退化的最後時刻不那麼虛弱；及/或改善患者的身心健康。症狀的治療或改善可以基於客觀或主觀參數；包括體檢、神經精神病學檢查及/或精神病學評估的結果。
「投與」係指向個體治療性提供化合物或該化合物的一種形式，諸如藉由經口投與或靜脈內投與。
「患者」或「個體」係指患有或易於患有可藉由投與本文提供之醫藥組合物來治療的疾病或病況的活生物體。非限制性實例包括人類、非人類靈長類動物(例如猴子)、山羊、豬、綿羊、牛、鹿、馬、牛、大鼠、小鼠、兔子、倉鼠、天竺鼠、貓、狗及其他非哺乳動物。在一些實施例中，個體係人類。在一些實施例中，個體係成年人(例如，至少18歲)。
如本文所用，「組合物」旨在涵蓋包含指定量的指定成分的產品，以及直接或間接由指定量的指定成分的組合產生的任何產品。「醫藥學上可接受」意謂載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物的其他成分相容並且對其接受者無害。
「醫藥學上可接受之賦形劑」係指有助於將活性劑投與個體並有助於個體吸收的物質。可以用於本發明之醫藥賦形劑包括但不限於黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及色素。其他醫藥賦形劑亦可以用於本發明。
「錠劑」係指有及沒有包衣的固體醫藥調配物。術語「錠劑」亦指具有一層、兩層、三層或甚至更多層的錠劑，其中各種前述類型的錠劑可以沒有或具有一或多層包衣。在一些實施例中，本發明之錠劑可以藉由輥壓或此項技術中已知的其他合適方式製備。術語「錠劑」亦包含微型錠劑、融化錠劑、咀嚼錠劑、發泡錠劑及口腔崩散錠劑。錠劑包括式(I)或(10b)之化合物及一或多種醫藥賦形劑(例如填充劑、黏合劑、助流劑、崩解劑、界面活性劑、黏合劑、潤滑劑及其類似賦形劑)。視情況，亦可以包括包衣劑。為了計算錠劑調配物的重量百分比，包衣劑的量不包括在計算中。換言之，本文報導的重量百分比係未包衣錠劑的重量百分比。
除非另有特別說明，否則式(I)或(10b)化合物在例如錠劑調配物中的含量基於式(I)或(10b)之化合物之標準化重量在無鹽及無水的基礎上計算。亦即，式(I)或(10b)之化合物中的鹽及/或水含量不包括在計算中。
如本文所用，「EGFR抑制劑」係指靶向、降低或抑制表皮生長因子受體(EGFR)的合成或生物活性之化合物。EGFR抑制劑可以至少部分地抑制EGFR。EGFR抑制劑可以係選擇性EGFR抑制劑。在彼等情況下，選擇性EGFR抑制劑可能對EGFR具有高效力，而對其他相關激酶的親和力較低。EGFR抑制劑之實例包括吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、埃克替尼、西妥昔單抗、帕尼單抗、奧希替尼、凡德他尼、奈昔木單抗、布加替尼、來那替尼、達克替尼、埃萬妥單抗(JNJ-61186372)、莫博替尼(TAK-788)、BLU-945、伐利替尼、塔羅西替尼、波齊替尼及拉帕替尼。
「EGFR陽性癌症」係指EGFR基因重排、突變或擴增的癌症。
「對EGFR抑制劑有抗性的癌症」及「對EGFR抑制劑有抗性的係EGFR陽性癌症的癌症」係指對先前的EGFR抑制劑治療沒有良好反應或在對EGFR抑制劑反應良好之後重現或復發的癌症或腫瘤。
如本文所用，「聯合治療有效量」意謂當單獨(以時間順序交錯的方式，尤其係順序特定方式)給予待治療的溫血動物，尤其人類時，治療劑顯示出(累加性，但較佳增效性)相互作用(聯合治療作用)的量。情況是否如此尤其可以藉由跟蹤血液含量來確定，表明兩種化合物至少在某些時間間隔期間都存在於待治療之人類的血液中。
如本文所用，「增效效應」係指至少兩種治療劑，亦即如本文定義的PTPN11抑制劑及本文定義的EGFR抑制劑的效應大於各種藥物單獨投與的效應的簡單相加。該效應可以係例如減緩增殖性疾病(諸如癌症，特別係肺癌)或其症狀的症狀進展。類似地，「增效有效量」係指獲得增效效應所需的量。
「一(A)」、「一(an)」或「一(a(n))」在本文中用於提及一組取代基或「取代基」時，意謂至少一個。舉例而言，當化合物經「一」烷基或芳基取代時，該化合物經至少一個烷基及/或至少一個芳基取代，其中各烷基及/或芳基視情況不同。在另一實例中，當化合物經「一」取代基取代時，化合物經至少一個取代基取代，其中各取代基視情況不同。 III. 組合療法
在第一態樣，本發明提供一種治療個體癌症之方法。該方法包括向該個體投與： a)治療有效量之PTPN11抑制劑；及 b)治療有效量之EGFR抑制劑 其中該PTPN11抑制劑由式(I)表示： ， 或醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、立體異構物、構形異構物、互變異構物或其組合， 其中： 下標a係0或1； 下標b係0或1； Y 1係直接鍵或CR 17R 18； Y 2係選自由以下組成之群：C 1-4烷基、胺基、C 1-4烷基C(O)O-、C 1-4烷基胺基及C 1-4胺基烷基； R 1係選自由以下組成之群：C 6-10芳基、C 3-8環烷基、C 3-8環烯基及具有1至4個獨立地選自N、C(O)、O及S之雜原子或基團作為環頂點之5-10員雜芳基；R 1之該芳基或雜芳基未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷基胺基、二(C 1-4烷基)胺基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4羥基烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基、C 3-8環烷基、C 3-8環烯基、NR 15C(O)R 14、NR 15C(O)OR 14、NR 14C(O)NR 15R 16、NR 15S(O)R 14、NR 15S(O) 2R 14、C(O)NR 15R 16、S(O)NR 15R 16、S(O) 2NR 15R 16、C(O)R 14、C(O)OR 14、OR 14、SR 14、S(O)R 14及S(O) 2R 14； R 2、R 3、R 10及R 11各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-4烷基及C 3-8環烷基； R 4、R 5、R 8及R 9各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、胺基、羥基、C 3-8環烷基、鹵基及C 1-4烷基胺基； R 6係選自由以下組成之群：胺基、C 1-4胺基烷基及C 1-4烷基胺基； R 7係選自由以下組成之群：氫、醯胺基、氰基、鹵基及羥基，或選自由以下組成之群：C 1-4烷基、C 1-4羥基烷基、C 3-6環烷基、苯基及5員或6員雜芳基，其中之任一者未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷基胺基及C 1-4胺基烷基； 或R 6及R 7與其均連接之碳原子一起形成具有0至3個獨立地選自N、C(O)、O、及S(O) m之雜原子或基團作為環頂點之3員至7員飽和或不飽和環；下標m係0、1或2；且該由R 6及R 7形成之飽和或不飽和環未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷基胺基及C 1-4胺基烷基； R 2、R 3、R 4、R 5、R 7、R 8、R 9、R 10及R 11中之任何兩個基團可以形成具有0至2個選自N、O及S之雜原子作為環頂點之5至6員環； R 2、R 4、R 6、R 8及R 10中之任何兩個基團可以形成直接鍵、或1或2個原子的碳橋； R 13係選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6二羥基烷基、-NH-NHR 19、-NHR 19、-OR 19、-NHC(O)R 19、-NHC(O)NHR 19、-NHS(O) 2NHR 19、-NHS(O) 2R 19、-C(O)OR 19、-C(O)NR 19R 20、-C(O)NH(CH 2) qOH、-C(O)NH(CH 2) qR 21、-C(O)R 21、-NH 2、-OH、-S(O) 2NR 19R 20、C 3-8環烷基、芳基、具有1-5個選自N、O、S及P之雜原子作為環頂點之雜環基及具有1-5個選自N、O、S及P之雜原子作為環頂點之雜芳基；下標q係0至6之整數；且R 13之芳基、雜芳基、雜環基及環烷基中之各者未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基、-OH、-NH 2、-OR 21、鹵基、氰基及側氧基； R 14、R 15及R 16各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-4烷基、C 3-8環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基，其中之任一者未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷基胺基及C 1-4胺基烷基； R 17及R 18各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-4烷基及CF 3； R 19及R 20各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 3-6環烷基；且 各R 21獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 3-6環烷基。 III-1 ： PTPN11 抑制劑及 / 或 EGFR 抑制劑
由式(I)表示之PTPN11抑制劑根據 第 IV 部分 . 化合物進一步描述。在一些實施例中，式(I)之PTPN11抑制劑係如 第 IV 部分 . 化合物中所述之任何實施例。
在一些實施例中，PTPN11抑制劑由式(2b)表示： ， 名稱為6-((3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-( R a )-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3 H)-酮。
在一些實施例中，PTPN11抑制劑由式(10b)表示： ， 名稱為6-((3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-( R a )-(2,3-二氯苯基)-2,5-二甲基嘧啶-4(3 H)-酮。
式(I)、式(2b)及式(10b)中之任一者之化合物可以呈醫藥學上可接受之鹽形式或呈中性形式，其各自視情況呈溶劑合物或水合物形式。
在一些實施例中，式(I)、式(2b)及式(10b)中之任一者之化合物係呈醫藥學上可接受之鹽形式。在一些實施例中，式(10b)化合物的醫藥學上可接受之酸加成鹽由式(10b-HX)表示： ， 其中HX係醫藥學上可接受之酸加成物。
可接受之酸加成鹽之實例包括：衍生自無機酸之酸加成鹽，該等無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸等及其類似酸；以及衍生自有機酸之鹽酸，該等有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、苦杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸及其類似酸。
在一些實施例中，式(I)、式(2b)及式(10b)中之任一者之化合物係呈中性形式。在一些實施例中，式(10b)化合物係呈中性形式。
在一些實施例中，式(10b)化合物基本上具有立體化學如式(10b)所示之6-((3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)之部分： 。
在一些實施例中，式(10b)化合物基本上呈如式(10b)所示的 R a 構形： 。
在一些實施例中，式(10b)化合物由下式表示： ， 名稱為6-((3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-( R a )-(2,3-二氯苯基)-2,5-二甲基嘧啶-4(3 H)-酮。
在一些實施例中，式(10b)化合物包括一或多種相應的鏡像異構物、非鏡像異構物及/或構形異構物，分別由下式表示：
鏡像異構物( 3R, 4R, S a ) 非鏡像異構物( 3R, 4S, R a ) 非鏡像異構物( 3S, 4R, S a )
非鏡像異構物( 3R, 4R, R a ) 非鏡像異構物( 3S, 4S, S a ) 非鏡像異構物( 3S, 4R, R a )
非鏡像異構物( 3R, 4S, S a )      
在一些實施例中，式(10b)化合物具有藉由對掌性高效液相層析法(HPLC)測定的至少約95面積%的純度。在一些實施例中，式(10b)化合物具有藉由對掌性高效液相層析法(HPLC)測定的約95面積%至約99面積%、約96面積%至約99面積%、約97面積%至約99面積%、或約98面積%至約99面積%的純度。在一些實施例中，式(10b)化合物具有約98面積%至約99面積%的純度。
在一些實施例中，式(10b)化合物包括一或多種相應的鏡像異構物、非鏡像異構物及/或構形異構物，如上式所示；並且藉由對掌性高效液相層析法(HPLC)所測定，一或多種異構物的總和不超過約5面積%。
在一些實施例中，式(10b)化合物的相應鏡像異構物、非鏡像異構物及/或構形異構物存在於式(10b)化合物中符合如下接受準則：鏡像異構物( 3R, 4R, S a )≤0.5面積%；非鏡像異構物( 3R, 4S, R a )≤1.2面積%；非鏡像異構物( 3S, 4R, S a )≤0.5面積%；非鏡像異構物( 3R, 4R, R a )≤0.5面積%；非鏡像異構物( 3S, 4S, S a )≤0.5面積%；非鏡像異構物( 3S, 4R, R a )≤0.5面積%；及非鏡像異構物( 3R, 4S, S a )≤0.5面積%，其中各者均藉由對掌性高效液相層析法(HPLC)所測定。在一些實施例中，式(10b)化合物具有至少約95面積%的純度，其中鏡像異構物( 3R, 4R, S a )＜0.5面積%；非鏡像異構物( 3R, 4S, R a )＜1.2面積%；非鏡像異構物( 3S, 4R, S a )＜0.5面積%；非鏡像異構物( 3R, 4R, R a )＜0.5面積%；非鏡像異構物( 3S, 4S, S a )＜0.5面積%；非鏡像異構物( 3S, 4R, R a )＜0.5面積%；及非鏡像異構物( 3R, 4S, S a )＜0.5面積%，其中各者均藉由對掌性高效液相層析法(HPLC)所測定。在一些實施例中，式(10b)化合物具有約95面積%至約99面積%、約96面積%至約99面積%、約97面積%至約99面積%、或約98面積%至約99面積%的純度，其中鏡像異構物( 3R, 4R, S a )＜0.5面積%；非鏡像異構物( 3R, 4S, R a )＜1.2面積%；非鏡像異構物( 3S, 4R, S a )＜0.5面積%；非鏡像異構物( 3R, 4R, R a )＜0.5面積%；非鏡像異構物( 3S, 4S, S a )＜0.5面積%；非鏡像異構物( 3S, 4R, R a )＜0.5面積%；及非鏡像異構物( 3R, 4S, S a )＜0.5面積%，其中各者均藉由對掌性高效液相層析法(HPLC)所測定。在一些實施例中，式(10b)化合物具有約98面積%至約99面積%的純度，其中未偵測到鏡像異構物( 3R, 4R, S a )；非鏡像異構物( 3R, 4S, R a )係約0.86面積%；未偵測到非鏡像異構物( 3S, 4R, S a )；非鏡像異構物( 3R, 4R, R a )係約0.07面積%；未偵測到非鏡像異構物( 3S, 4S, S a )；未偵測到非鏡像異構物( 3S, 4R, R a )；未偵測到非鏡像異構物( 3R, 4S, S a )，其中各者均藉由對掌性高效液相層析法(HPLC)所測定。
在一些實施例中，式(I)、式(2b)、式(10b)及式(10b-HX)中之任一者之化合物呈溶劑合物及/或水合物形式。
EGFR抑制劑可以係描述用於治療癌症的抑制劑。在一些實施例中，EGFR抑制劑至少部分抑制EGFR激酶。在一些實施例中，EGFR抑制劑係EGFR/HER2雙重抑制劑。在一些實施例中，EGFR抑制劑係選擇性EGFR抑制劑。
在一些實施例中，EGFR抑制劑係厄洛替尼、西妥昔單抗、帕尼單抗、凡德他尼、阿法替尼、吉非替尼、奧希替尼、奈昔木單抗、布加替尼、來那替尼、達克替尼、埃萬妥單抗(JNJ-61186372)、莫博替尼(TAK-788)、BLU-945、伐利替尼、塔羅西替尼、波齊替尼或拉帕替尼。在一些實施例中，EGFR抑制劑係奧希替尼。在一些實施例中，EGFR抑制劑係厄洛替尼。
在一些實施例中，PTPN11抑制劑由式(2b)表示；EGFR抑制劑係厄洛替尼、西妥昔單抗、帕尼單抗、凡德他尼、阿法替尼、吉非替尼、奧希替尼、奈昔木單抗、布加替尼、來那替尼、達克替尼、埃萬妥單抗(JNJ-61186372)、莫博替尼(TAK-788)、BLU-945、伐利替尼、塔羅西替尼、波齊替尼或拉帕替尼。在一些實施例中，PTPN11抑制劑由式(2b)表示；EGFR抑制劑係奧希替尼。在一些實施例中，PTPN11抑制劑由式(2b)表示；EGFR抑制劑係厄洛替尼。
在一些實施例中，PTPN11抑制劑由式(10b)表示；EGFR抑制劑係厄洛替尼、西妥昔單抗、帕尼單抗、凡德他尼、阿法替尼、吉非替尼、奧希替尼、奈昔木單抗、布加替尼、來那替尼、達克替尼、埃萬妥單抗(JNJ-61186372)、莫博替尼(TAK-788)、BLU-945、伐利替尼、塔羅西替尼、波齊替尼或拉帕替尼。在一些實施例中，PTPN11抑制劑由式(10b)表示；EGFR抑制劑係奧希替尼。在一些實施例中，PTPN11抑制劑由式(10b)表示；EGFR抑制劑係厄洛替尼。 III-2. 癌症 / 實體腫瘤
癌症可以係對PTPN11抑制劑及/或EGFR抑制劑的治療有反應的任何癌症。在一些實施例中，癌症係EGFR陽性癌症(例如，以EGFR中之突變為特徵的癌症)。
在一些實施例中，癌症的特徵在於EGFR中之突變，如本文所述。在一些實施例中，癌症的特徵在於EGFR突變，包括EGFR外顯子19缺失、外顯子20***、L858X突變、T790X突變、C797X突變、G719X突變、L861X突變、S768X突變、E709X突變或其任何組合。在一些實施例中，癌症的特徵在於包括EGFR外顯子19缺失及/或外顯子20***的EGFR突變。在一些實施例中，癌症的特徵在於EGFR外顯子19缺失。在一些實施例中，癌症的特徵在於EGFR外顯子20***。
癌症可以以實體腫瘤或液體腫瘤為特徵。在一些實施例中，癌症包括實體腫瘤。在一些實施例中，癌症包括液體腫瘤。
在一些實施例中，癌症係膽道癌、腦癌、乳癌、宮頸癌、大腸直腸癌、食道癌、胃癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、肺癌、胰臟癌、甲狀腺癌或其組合。在一些實施例中，癌症係非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，癌症係以EGFR突變為特徵的NSCLC，諸如EGFR外顯子19缺失及/或外顯子20***。在一些實施例中，EGFR突變包括EGFR外顯子19缺失、外顯子20***、L858X突變、T790X突變、C797X突變、G719X突變、L861X突變、S768X突變、E709X突變或其任何組合。在一些實施例中，癌症係以EGFR外顯子19缺失為特徵的NSCLC。在一些實施例中，癌症係以EGFR外顯子20***為特徵的NSCLC。在一些實施例中，癌症係不以KRAS或退行性淋巴瘤激酶(ALK)突變為特徵的NSCLC。
在一些實施例中，癌症係EGFR陽性癌症(例如，以EGFR突變為特徵的癌症)。在一些實施例中，癌症係晚期或轉移性EGFR陽性實體腫瘤(例如，膽道癌、腦癌、乳癌、宮頸癌、大腸直腸癌、食道癌、胃癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、肺癌、胰臟癌、甲狀腺癌或其組合)。在一些實施例中，癌症係晚期或轉移性EGFR陽性非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，癌症係晚期或轉移性EGFR陽性實體腫瘤，其限制條件係實體腫瘤並非非小細胞肺癌(NSCLC)。
癌症亦可以係對EGFR抑制劑(例如，選擇性EGFR抑制劑或EGFR/HER2雙重抑制劑)的治療有抗性的任何癌症。在一些實施例中，癌症對EGFR抑制劑具有抗性。在一些實施例中，癌症的特徵在於對EGFR抑制劑的內在及/或獲得性抗性。在一些實施例中，癌症係對EGFR抑制劑具有抗性的EGFR陽性癌症。在一些實施例中，癌症係EGFR陽性癌症，其特徵在於對EGFR抑制劑的內在及/或獲得性抗性。在一些實施例中，癌症的特徵在於對EGFR抑制劑的EGFR依賴性及/或EGFR非依賴性抗性。
在一些實施例中，癌症對選自由以下組成之群的EGFR抑制劑具有抗性：厄洛替尼、西妥昔單抗、帕尼單抗、凡德他尼、阿法替尼、吉非替尼、奧希替尼、奈昔木單抗、布加替尼、來那替尼、達克替尼、埃萬妥單抗(JNJ-61186372)、莫博替尼(TAK-788)、BLU-945、伐利替尼、塔羅西替尼、波齊替尼及拉帕替尼。在一些實施例中，癌症對奧希替尼具有抗性。在一些實施例中，癌症對厄洛替尼具有抗性。在一些實施例中，癌症係對選自由以下組成之群的EGFR抑制劑具有抗性的EGFR陽性癌症：厄洛替尼、西妥昔單抗、帕尼單抗、凡德他尼、阿法替尼、吉非替尼、奧希替尼、奈昔木單抗、布加替尼、來那替尼、達克替尼、埃萬妥單抗(JNJ-61186372)、莫博替尼(TAK-788)、BLU-945、伐利替尼、塔羅西替尼、波齊替尼及拉帕替尼。在一些實施例中，癌症係對奧希替尼具有抗性的EGFR陽性癌症。在一些實施例中，癌症係對厄洛替尼具有抗性的EGFR陽性癌症。
在一些實施例中，癌症的特徵在於對另一種療法，諸如KRAS調節劑、鉑類療法或紫杉烷療法的內在及/或獲得性抗性。在一些實施例中，癌症的特徵在於對KRAS抑制劑，諸如KRAS G12C抑制劑(例如，索托拉西布(sotorasib)或阿達格拉西布(adagrasib))的內在及/或獲得性抗性。在一些實施例中，癌症的特徵在於對鉑類療法的內在及/或獲得性抗性。在一些實施例中，癌症的特徵在於對紫杉烷療法的內在及/或獲得性抗性。
在一些實施例中，癌症的特徵在於對EGFR抑制劑的內在及/或獲得性抗性。在一些實施例中，癌症的特徵在於對選自由以下組成之群的EGFR抑制劑的內在及/或獲得性抗性：厄洛替尼、西妥昔單抗、帕尼單抗、凡德他尼、阿法替尼、吉非替尼、奧希替尼、奈昔木單抗、布加替尼、來那替尼、達克替尼、埃萬妥單抗(JNJ-61186372)、莫博替尼(TAK-788)、BLU-945、伐利替尼、塔羅西替尼、波齊替尼及拉帕替尼。在一些實施例中，癌症的特徵在於對奧希替尼的內在及/或獲得性抗性。在一些實施例中，癌症的特徵在於對厄洛替尼的內在及/或獲得性抗性。
實體腫瘤可以係對PTPN11抑制劑及EGFR抑制劑(例如，奧希替尼或厄洛替尼)的治療有反應的任何實體腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤係EGFR中的一或多個基因重排、突變或擴增的腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤係EGFR中的一或多個基因重排、突變或擴增的腫瘤，其限制條件係該腫瘤不以BRAF V600X、PTPN11 (SHP2)或KRAS Q61X中的一或多個額外活化突變為特徵。
在一些實施例中，實體腫瘤係由EGFR突變引起的晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，實體腫瘤係由EGFR突變引起的晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)，其限制條件係該腫瘤不以BRAF V600X、PTPN11 (SHP2)或KRAS Q61X中的一或多個額外活化突變為特徵。在一些實施例中，實體腫瘤係EGFR陽性實體腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤係晚期或轉移性EGFR陽性非小細胞肺癌(NSCLC)。
實體腫瘤亦可以係對EGFR抑制劑(例如，厄洛替尼、西妥昔單抗、帕尼單抗、凡德他尼、阿法替尼、吉非替尼、奧希替尼、奈昔木單抗、布加替尼、來那替尼、達克替尼、埃萬妥單抗(JNJ-61186372)，莫博替尼(TAK-788)、BLU-945、伐利替尼、塔羅西替尼、波齊替尼或拉帕替尼)的治療具有抗性的任何腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤對EGFR抑制劑(例如，如本文所述)具有抗性。在一些實施例中，實體腫瘤的特徵在於對EGFR抑制劑(例如，如本文所述)的內在及/或獲得性抗性。在一些實施例中，實體腫瘤係對EGFR抑制劑(例如，如本文所述)具有抗性的EGFR實體腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤係EGFR陽性實體腫瘤，其特徵在於對EGFR抑制劑(例如，如本文所述)的內在及/或獲得性抗性。在一些實施例中，實體腫瘤對選自由以下組成之群的EGFR抑制劑的治療具有抗性：厄洛替尼、西妥昔單抗、帕尼單抗、凡德他尼、阿法替尼、吉非替尼、奧希替尼、奈昔木單抗、布加替尼、來那替尼、達克替尼、埃萬妥單抗(JNJ-61186372)、莫博替尼(TAK-788)、BLU-945、伐利替尼、塔羅西替尼、波齊替尼及拉帕替尼。在一些實施例中，實體腫瘤對奧希替尼具有抗性。在一些實施例中，實體腫瘤對厄洛替尼具有抗性。在一些實施例中，實體腫瘤係對選自由以下組成之群的EGFR抑制劑的治療具有抗性的EGFR陽性實體腫瘤：厄洛替尼、西妥昔單抗、帕尼單抗、凡德他尼、阿法替尼、吉非替尼、奧希替尼、奈昔木單抗、布加替尼、來那替尼、達克替尼、埃萬妥單抗(JNJ-61186372)、莫博替尼(TAK-788)、BLU-945、伐利替尼、塔羅西替尼、波齊替尼及拉帕替尼。在一些實施例中，實體腫瘤係對奧希替尼具有抗性的EGFR陽性實體腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤係對厄洛替尼具有抗性的EGFR陽性實體腫瘤。
在任一實施例中，照護標準或治癒性療法不可以用於治療癌症或實體腫瘤，如本文所述。 III-3 ：個體
在一些實施例中，個體係人類。在一些實施例中，個體在開業醫生，諸如醫師醫師的照護下。在一些實施例中，個體已被診斷患有癌症。在一些實施例中，個體已經復發。在一些實施例中，個體先前已經進入緩解期。在一些實施例中，個體先前已經經歷、正在經歷或將經歷單藥療法療程。在一些實施例中，個體先前已經經歷、正在經歷或將經歷放射治療。在一些實施例中，個體先前已經經歷、正在經歷或將經歷免疫療法。在一些實施例中，個體先前已經經歷、正在經歷或將經歷化學療法。在一些實施例中，個體先前已經經歷、正在經歷或將經歷鉑類化學療法。在一些實施例中，個體先前已經經歷、正在經歷或將經歷包含投與KRAS調節劑(例如，KRAS抑制劑，諸如KRAS G12C抑制劑)的治療方案。在一些實施例中，個體先前已經經歷、正在經歷或將經歷包含投與EGFR抑制劑的治療方案。在一些實施例中，個體先前已經經歷、正在經歷或將經歷包含投與PTPN11抑制劑的治療方案。在一些實施例中，個體先前已經經歷、正在經歷或將經歷包含投與抗PD-1/PD-L1抑制劑(例如，檢查點抑制劑)的治療方案。
個體可能患有晚期(例如，原發性、轉移性或復發性)實體腫瘤，具有RAS突變，諸如KRAS、NRAS及/或HRAS中的突變。在一些實施例中，個體具有KRAS、NRAS及/或HRAS中的突變。在一些實施例中，個體具有KRAS突變，諸如KRAS G12C、G12D、G12V、G12R、G12A、G12S、G13C、G13D、G13V、G13R、G13A、G13S或Q61X突變。在一些實施例中，個體具有除Q61X突變之外的KRAS、NRAS及/或HRAS突變。在一些實施例中，個體具有KRAS、NRAS及/或HRAS突變，以使用適當的經臨床驗證及/或經FDA批准的測試藉由分子診斷所評估，並且沒有可用的照護標準或治癒性療法。在一些實施例中，個體具有KRAS、NRAS及/或HRAS突變，以在進入如本文所述的治療前至少兩(2)年內使用適當的經臨床驗證及/或經FDA批准的測試藉由分子診斷所評估。在一些實施例中，個體具有除Q61X突變外的KRAS、NRAS及/或HRAS突變，以使用適當的經臨床驗證及/或經FDA批准的測試藉由分子診斷所評估，並且沒有可用的照護標準或治癒性療法。
在一些實施例中，個體患有以一或多種EGFR突變為特徵的癌症，如本文所述。在一些實施例中，個體患有以包括EGFR外顯子19缺失、外顯子20***、L858X突變、T790X突變、C797X突變、G719X突變、L861X突變、S768X突變、E709X突變或其任何組合的EGFR突變為特徵的癌症。在一些實施例中，個體患有以包括EGFR外顯子19缺失及/或外顯子20***的EGFR突變為特徵的癌症。在一些實施例中，個體患有以EGFR外顯子19缺失為特徵的癌症。在一些實施例中，個體患有以EGFR外顯子20***為特徵的癌症。
在一些實施例中，個體具有EGFR突變(例如，個體患有特徵在於EGFR突變的癌症)，如本文所述。在一些實施例中，個體具有EGFR突變，包括EGFR外顯子19缺失、外顯子20***、L858X突變、T790X突變、C797X突變、G719X突變、L861X突變、S768X突變、E709X突變或其任何組合。在一些實施例中，個體具有包括EGFR外顯子19缺失及/或外顯子20***的EGFR突變。在一些實施例中，個體具有EGFR外顯子19缺失。在一些實施例中，個體具有EGFR外顯子20***。
在一些實施例中，個體在PTPN11中具有突變。在一些實施例中，個體在PTPN11中具有突變，包括E76K突變。在一些實施例中，個體在 PTPN11中沒有突變，諸如E76K突變。
在一些實施例中，個體具有在至少一種先前的全身療法線(包括鉑類雙藥化學療法及/或抗PD-1/PD-L1療法，其中各種以單藥療法給予或兩者在組合療法中給予)之時或之後進展或復發的實體腫瘤。
在一些實施例中，根據實體腫瘤反應評估準則(RECIST)，個體患有可量測的疾病。在一些實施例中，根據RECIST，用式(I)或(10b)之化合物及EGFR抑制劑治療個體引起疾病狀態的可量測變化。
在一些實施例中，在投與式(I)或(10b)之化合物及EGFR抑制劑(例如，如本文所述)之前，個體未經歷任何化學療法或其他研究性療法諸如激素(包括皮質類固醇)、生物劑或靶向劑的治療≥3週；或個體在治療開始時距激素(包括皮質類固醇)、生物劑或靶向劑至少有5個半衰期，以時間較長者為準。
在一些實施例中，在投與式(I)或(10b)之化合物及EGFR抑制劑(例如，如本文所述)之前，個體之前未接受過癌症療法治療，包含化學療法、激素療法、免疫療法或生物療法、靶向療法或其組合。
在一些實施例中，若已經或正在接受包括化學療法、激素療法、免疫療法或生物療法、靶向療法或其組合的癌症療法的個體在開始用式(I)或(10b)之化合物及EGFR抑制劑(例如，如本文所述)治療之前停止此類癌症治療(例如，化學療法、激素療法、免疫療法或生物療法、靶向療法或其組合)，持續至少約三週或該癌症治療中使用的藥劑的五(5)個半衰期的時段，以時間較長者為準，則該個體用式(I)或(10b)之化合物治療)及EGFR抑制劑(例如，如本文所述)治療。
在一些實施例中，個體在PTPN11 (SHP2)、MEK或RAS (例如，NRAS、HRAS、KRAS)中不具有一或多個額外活化突變(諸如Q61突變)。在一些實施例中，個體在BRAF V600X、PTPN11 (SHP2)及/或KRAS (例如，KRAS Q61X突變)中不具有一或多個額外活化突變。在一些實施例中，個體不具有攜帶BRAF V600X、PTPN11 (SHP2)及/或KRAS中的一或多個額外活化突變(例如，KRAS Q61X突變)的腫瘤。
在一些實施例中，在投與式(I)或(10b)之化合物及EGFR抑制劑(例如，如本文所述)之前，個體之前沒有服用過或沒有正在服用一或多種強或中度的CYP3A4誘導劑或抑制劑及/或P-gp誘導劑或抑制劑(包括草藥補充劑)。
在一些實施例中，個體已服用或正在服用一或多種強或中度的CYP3A4誘導劑或抑制劑及/或P-gp誘導劑或抑制劑(包括草藥補充劑)，用式(I)或(10b)之化合物及EGFR抑制劑(例如，如本文所述)治療，其限制條件為該個體在開始用式(I)或(10b)之化合物及EGFR抑制劑(例如，如本文所述)治療之前以及在式(I)或(10b)之化合物及EGFR抑制劑(例如，如本文所述)的治療期過程中停止此類治療，持續至少約五(5)個半衰期之時段。
在一些實施例中，在投與式(I)或(10b)之化合物及EGFR抑制劑(例如，如本文所述)之前，個體之前沒有服用過或沒有正在服用作為P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、MATE1及/或MATE2-K運輸蛋白之已知受質的藥物。
在一些實施例中，個體已服用或正在服用作為P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、MATE1及/或MATE2-K運輸蛋白之已知受質的藥物，用式(I)或(10b)之化合物治療，其限制條件為該個體在開始用式(I)或(10b)之化合物及EGFR抑制劑(例如，如本文所述)治療之前以及在式(I)或(10b)之化合物及EGFR抑制劑(例如，如本文所述)的治療期過程中停止此類治療。
在一些實施例中，個體之前在開始用式(I)或(10b)之化合物與EGFR抑制劑之組進行治療之前，在至少約四(4)週或介入性臨床研究中使用的藥劑的五(5)個半衰期的時段內(以時間較短者為準)，先前未曾參與介入性臨床研究。
在一些實施例中，個體在開始用式(I)或(10b)之化合物與EGFR抑制劑組合治療之前先前未接受過放射療法或質子療法，包括i)在約一(1)週的時段內進行有限範圍的舒緩用放射，或ii)在約四(4)週的時段內，對超過約30%的骨髓進行放射或大範圍放射。
在一些實施例中，個體a)在開始用式(I)或(10b)之化合物與EGFR抑制劑組合治療之前的約14天或五(5)個半衰期的時段內(以時間較長者為準)，沒有服用或沒有正在服用CYP3A4的強或中度誘導劑或抑制劑及/或P-gp誘導劑或抑制劑(包括草藥補充劑或含有葡萄柚汁、楊桃、或酸橙的食品)中之一或多種；b)在開始用式(I)或(10b)之化合物與EGFR抑制劑組合治療之前的約14天或五(5)個半衰期的時段內(以時間較長者為準)，沒有服用或沒有正在服用作為CYP3A4、P-gp、多藥及毒素排出蛋白(MATE)1及/或MATE2-K載體蛋白之已知受質的藥物；及/或在開始用式(I)或(10b)之化合物與EGFR抑制劑組合治療之前的約14天或五(5)個半衰期的時段內(以時間較長者為準)，沒有服用或沒有正在服用一或多種減酸劑，諸如質子泵抑制劑(PPI)或H2受體拮抗劑。
在一些實施例中，個體沒有不足的器官功能，包括足夠的血液功能、腎功能、肝功能及凝血功能，如下定義： 血液a.嗜中性白血球絕對計數＜1,500/µL； b.血小板＜100,000/µL；及 c.血紅蛋白＜9 g/dL且不輸血持續≤2週，或紅細胞生成刺激劑(例如Epo、Procrit)持續≤6週。 腎d.血清肌酐＞1.5×ULN，除非肌酐清除率≥40 mL/min(使用柯克勞夫-高爾特公式(Cockcroft-Gault formula)量測或計算) 肝e.血清總膽紅素≥1.5×機構正常上限(ULN)或在患者經主持人確認具有吉爾伯特症候群(Gilbert syndrome)或溶血性貧血的診斷時≥3.0×機構ULN；及 f.天冬胺酸胺基轉移酶/血清麩胺酸-草醯乙酸轉胺酶(AST/SGOT)及/或丙胺酸胺基轉移酶/血清麩胺酸-丙酮酸轉胺酶(ALT/SGPT)＞2.5×ULN。 凝血g.國際標準化比值(INR)或凝血酶原時間(PT)＞1.5×ULN，除非患者正在接受抗凝療法，並且只要PT或活化部分凝血活酶時間(aPTT)在預期使用抗凝劑的治療範圍內；及 h.活化部分凝血活酶時間＞1.5×ULN，除非患者正在接受抗凝療法，並且只要PT或aPTT在預期使用抗凝劑的治療範圍內。
在一些實施例中，個體沒有活動性B型肝炎感染、C型肝炎感染或人類免疫缺乏病毒(HIV)感染與可量測的病毒負荷量。
在一些實施例中，個體沒有威脅生命的疾病、醫學病況、活動性不受控制的感染或器官系統功能障礙(例如，腹水、凝血病變或腦病變)。
在一些實施例中，個體沒有一或多種心臟相關疾病或發現： a)開始治療前最近6個月內，顯著的心血管疾病史(例如腦血管意外、心肌梗塞或不穩定型心絞痛)； b)臨床上顯著的心臟病，包括紐約心臟協會(New York Heart Association) II級或更高級別的心臟衰竭； c)開始治療前12個月內，左心室射出分率(LVEF)＜50%的病史； d)靜息校正QT間期(QTc)＞470毫秒，使用提供的ECG機器自三個心電圖(ECG)中得出的平均值；及/或 e)靜息ECG的節律、傳導或形態的任何臨床上顯著的異常(例如，第三級房室傳導阻滯、Mobitz II型心傳導阻滯、心室性不整脈、不受控制的心房顫動)。
在一些實施例中，個體不具有正在惡化或需要積極治療的其他惡性腫瘤，其中其他惡性腫瘤包括皮膚基底細胞癌、已經接受潛在治癒性療法的皮膚鱗狀細胞癌或原位宮頸癌。
在一些實施例中，個體在過去3年內未被診斷出患有其他侵襲性惡性腫瘤，其限制條件係其他侵襲性惡性腫瘤並非經治癒性治療的非黑色素瘤性皮膚癌、淺表性尿道上皮癌、原位宮頸癌或任何其他經治癒性治療的惡性腫瘤，預計在用式(I)或(10b)之化合物與EGFR抑制劑組合治療的過程期間不需要治療該惡性腫瘤的復發。
在一些實施例中，個體沒有一或多個來自非腦腫瘤之未經治療的腦轉移。
在一些實施例中，個體不患有原發性中樞神經系統(CNS)腫瘤、活動性CNS轉移及/或癌性腦膜炎。在一些實施例中，個體沒有原發性中樞神經系統(CNS)腫瘤。在一些實施例中，個體沒有活動性CNS轉移及/或癌性腦膜炎。
在一些實施例中，個體具有腦轉移，並且若個體i)腦轉移係穩定的(在投與式(I)或(10b)之化合物及EGFR抑制劑(例如，如本文所述)之前至少四週，根據成像，沒有惡化的證據，並且任何神經症狀已經恢復到基線)；ii)個體沒有新的或擴大的腦轉移的證據；及iii)個體在投與式(I)或(10b)之化合物及EGFR抑制劑(例如，如本文所述)之前至少7天沒有使用類固醇及/或抗癲癇藥物(其限制條件係個體並未患有癌性腦膜炎)，則個體用式(I)或(10b)之化合物及EGFR抑制劑(例如，如本文所述)治療。
在一些實施例中，在開始使用式(I)或(10b)之化合物與EGFR抑制劑組合治療(例如，第1週期第1天)之前，已經切除腦轉移或接受放射療法結束至少4週的個體係合格的，其限制條件係個體在開始治療前符合以下所有準則：a)與CNS治療相關的殘留神經症狀≤2級；b)在第1週期第1天前至少2週，服用穩定或遞減劑量的每日≤10 mg普賴松(prednisone) (或等效物)，若適用；c)在第1週期第1天前4週內的隨訪磁共振成像(MRI)顯示未出現新病變。
在一些實施例中，個體在入組進行式(I)或(10b)之化合物與EGFR抑制劑組合治療之前4週內未經歷過大手術，其限制條件係手術或處置並非周邊***的中心導管線放置、胸腔穿刺術、腔液穿刺術、活組織檢查或膿腫引流。
在一些實施例中，個體對EGFR抑制劑或式(I)或(10b)之化合物、EGFR抑制劑或式(I)或(10b)之化合物的活性或非活性賦形劑或與EGFR抑制劑或式(I)或(10b)之化合物具有相似的化學結構或類別的藥物沒有過敏史，取決於個體可以接受何種組合。
在一些實施例中，個體先前未用PTPN11抑制劑(例如，SHP2抑制劑)治療，其限制條件係PTPN11抑制劑並非式(I)或(10b)之化合物。在一些實施例中，個體先前未用選自由TNO-155、RMC-4630、RLY-1971、JAB-3068、JAB-3312、PF-07284892及ERAS601組成之群的PTPN11抑制劑治療。在一些實施例中，個體先前未用式(I)或(10b)之化合物治療。在一些實施例中，個體先前已用SHP2抑制劑治療，包括TNO-155、RMC-4630、RLY-1971、JAB-3068、JAB-3312、PF-07284892、ERAS601及式(I)或(10b)之化合物中的任一種。在一些實施例中，個體先前已用式(I)或(10b)之化合物治療。
在一些實施例中，個體先前未用EGFR抑制劑(例如，奧希替尼或厄洛替尼)治療。在一些實施例中，個體先前未用奧希替尼或厄洛替尼治療。在一些實施例中，個體先前未用奧希替尼治療。在一些實施例中，個體先前未用厄洛替尼治療。在一些實施例中，個體先前已用EGFR抑制劑(例如，奧希替尼或厄洛替尼)治療。在一些實施例中，個體先前已用奧希替尼或厄洛替尼治療。在一些實施例中，個體先前已用奧希替尼治療。在一些實施例中，個體先前已用厄洛替尼治療。
在一些實施例中，個體不患有可能妨礙式(I)或(10b)之化合物吸收的胃腸道疾病(例如，胃切除術後、短腸症候群、不受控制的克隆氏症(Crohn's disease)、伴有絨毛萎縮的乳糜瀉或慢性胃炎)。
在一些實施例中，個體未進行透析。
在一些實施例中，個體沒有同種異體骨髓移植史。
實例4中描述了可能受益於式(I)或(10b)之化合物與EGFR抑制劑組合治療的個體的進一步納入及排除準則，諸如入組SHP2抑制劑化合物(10b)與EGFR抑制劑組合的臨床研究的個體。
在一些實施例中，個體符合如實例4中所述的1)至7)的所有納入準則。在一些實施例中，個體符合如實例4中所述的1)至7)的所有納入準則，其限制條件係個體不符合實例4中所述的1)至19)中的任一排除準則。 III-4 ：治療週期及劑量調整
式(I)或(10b)之化合物與EGFR抑制劑組合的治療可包括一或多個治療週期(例如，至少1、2、3或更多個治療週期)。在一些實施例中，治療包括一或多個治療週期(例如，至少1、2、3或更多個治療週期)。在一些實施例中，治療包括至少2、3或更多個治療週期。在一些實施例中，治療包括2至3個治療週期。在一些實施例中，治療包括3個治療週期。在一些實施例中，治療包括超過3個治療週期。
在一些實施例中，一或多個治療週期中之各者具有約28天的持續時間；並且式(I)或(10b)之化合物每日投與。在一些實施例中，一或多個治療週期中之各者具有約28天的持續時間；並且EGFR抑制劑每日投與。在一些實施例中，一或多個治療週期中之各者具有約28天的持續時間；式(I)或(10b)之化合物每日投與；並且EGFR抑制劑每日投與。
治療包括劑量遞增期，在此期間，在前一個治療週期之後，式(I)或(10b)之化合物或EGFR抑制劑的劑量可以調整(例如，劑量遞增或遞減)或保持。劑量調整可能至少部分基於安全性評估(例如，劑量限制性毒性(DLT)評估)。
在一些實施例中，個體開始以第一化合物劑量水平及第一EGFR抑制劑劑量水平用式(I)或(10b)之化合物及EGFR抑制劑治療，且隨後以第二化合物劑量水平及第二EGFR抑制劑劑量水平治療，其中第二化合物劑量水平不同於第一化合物劑量水平及/或第二EGFR抑制劑劑量水平不同於第一EGFR抑制劑劑量水平。在一些實施例中，第二EGFR抑制劑劑量水平低於第一EGFR抑制劑劑量水平。在一些實施例中，第二EGFR抑制劑劑量水平高於第一EGFR抑制劑劑量水平。在一些實施例中，第二化合物劑量水平低於第一化合物劑量水平。在一些實施例中，第二化合物劑量水平高於第一化合物劑量水平。在一些實施例中，EGFR抑制劑與式(I)或(10b)之化合物組合的投與包括EGFR抑制劑及/或式(I)或(10b)之化合物的一或多次劑量遞增(例如，劑量增加)、劑量保持或劑量遞減(例如，劑量減少)。在一些實施例中，EGFR抑制劑與式(I)或(10b)之化合物組合的投與包括EGFR抑制劑的一或多次劑量遞增、劑量保持或劑量遞減。在一些實施例中，EGFR抑制劑與式(I)或(10b)之化合物組合的投與包括EGFR抑制劑的一或多次劑量遞減。在一些實施例中，EGFR抑制劑與式(I)或(10b)之化合物組合的投與包括EGFR抑制劑的一或多次劑量遞增。在一些實施例中，EGFR抑制劑與式(I)或(10b)之化合物組合的投與包括式(I)或(10b)之化合物的一或多次劑量遞增、劑量保持或劑量遞減。在一些實施例中，EGFR抑制劑與式(I)或(10b)之化合物組合的投與包括式(I)或(10b)之化合物的一或多次劑量遞減(例如，劑量減少)。在一些實施例中，EGFR抑制劑與式(I)或(10b)之化合物組合的投與包括式(I)或(10b)之化合物的一或多次劑量遞增(例如，劑量增加)。在一些實施例中，EGFR抑制劑與式(I)或(10b)之化合物組合的投與包括EGFR抑制劑及/或式(I)或(10b)之化合物的一或多次劑量遞增(例如，劑量增加)、劑量保持或劑量遞減(例如，劑量減少)，其中之各者由安全性或劑量限制性毒性(DLT)評估確定(例如，與個體群組相關)。在一些實施例中，EGFR抑制劑與式(I)或(10b)之化合物組合的投與包括式(I)或(10b)之化合物的一或多次劑量遞增、劑量保持或劑量遞減，其中之各者由劑量限制性毒性(DLT)評估確定，如實例4及 圖 9中所述。
在一些實施例中，當以藉由DLT評估(例如，與個體群組相關)所測定，劑量限制性毒性(DLT)率小於例如約19.7%時，式(I)或(10b)之化合物的投與包括在前一個治療週期之後的劑量遞增。在一些實施例中，當以藉由DLT評估(例如，與個體群組相關)所測定，劑量限制性毒性(DLT)率小於例如約19.7%時，式(I)或(10b)之化合物的投與包括在第一個治療週期之後的第二個治療週期中的劑量遞增。在一些實施例中，當以藉由DLT評估(例如，與個體群組相關)所測定，劑量限制性毒性(DLT)率小於例如約19.7%時，式(I)或(10b)之化合物的投與包括在第二個治療週期之後的第三個治療週期中的劑量遞增。
在一些實施例中，當以藉由DLT評估(例如，與個體群組相關)所測定，劑量限制性毒性率大於例如約29.8%時，式(I)或(10b)之化合物的投與包括在前一個治療週期之後的劑量遞減。在一些實施例中，當以藉由DLT評估(例如，與個體群組相關)所測定，劑量限制性毒性率大於例如約29.8%時，式(I)或(10b)之化合物的投與包括在第一個治療週期之後的第二個治療週期中的劑量保持。在一些實施例中，當以藉由DLT評估(例如，與個體群組相關)所測定，劑量限制性毒性率大於例如約29.8%時，式(I)或(10b)之化合物的投與包括在第二個治療週期之後的第三個治療週期中的劑量保持。
在一些實施例中，當以藉由DLT評估(例如，與個體群組相關)所測定，劑量限制性毒性率在約21.9%至約29.8%的範圍內時，式(I)或(10b)之化合物的投與包括在前一個治療週期之後的劑量保持。在一些實施例中，當以藉由DLT評估(例如，與個體群組相關)所測定，劑量限制性毒性率在約21.9%至約29.8%的範圍內時，式(I)或(10b)之化合物的投與包括在第一個治療週期之後的第二個治療週期中的劑量保持。在一些實施例中，當以藉由DLT評估(例如，與個體群組相關)所測定，劑量限制性毒性率在約21.9%至約29.8%的範圍內時，式(I)或(10b)之化合物的投與包括在第二個治療週期之後的第三個治療週期中的劑量保持。
治療包括劑量遞增期，在此期間，在前一個治療週期之後，EGFR抑制劑的劑量可以調整(例如，劑量遞增或遞減)或保持。劑量調整可能至少部分基於安全性評估(例如，劑量限制性毒性(DLT)評估)。在一些實施例中，EGFR抑制劑的投與包括一或多次劑量遞增、劑量保持或劑量遞減，其中之各者由劑量限制性毒性(DLT)評估確定。在一些實施例中，EGFR抑制劑的投與包括一或多次劑量遞增、劑量保持或劑量遞減，其中之各者由劑量限制性毒性(DLT)評估確定，如本文所述。
在劑量遞增期之後，治療還包括劑量擴展/最佳化期。在劑量擴展/最佳化期之一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物以在劑量遞增期過程中確定的劑量方案(例如，劑量方案1或劑量方案2)投與。
在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物的投與包括一或多次劑量調整。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物的投與包括在劑量擴展/最佳化期過程中的一或多次劑量調整。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物的投與包括在劑量擴展/最佳化期過程中的一或多次劑量調整；且一或多次劑量調整係根據安全審查委員會(SRC)的安全性評估確定的。
在如本文所述之任一實施例中，不調整總每日劑量中的EGFR抑制劑(例如，在治療期間不允許任何劑量遞增及/或遞增)。
在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物及/或EGFR抑制劑的劑量調整、延遲及中斷進一步基於實例4的準則。 III-5 ：治療有效量 / 投藥
式(I)或(10b)之化合物及EGFR抑制劑可以以聯合治療有效量或增效有效量提供，或者其各自可以以不同於各自單獨使用時的劑量使用。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物及EGFR抑制劑以聯合治療有效量提供。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物及EGFR抑制劑以增效有效量提供。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物及/或EGFR抑制劑以不同於其單獨使用時的劑量使用(例如，如在單一治療中)。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物及EGFR抑制劑各自以不同於各自單獨使用時的劑量使用。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物及EGFR抑制劑各自以低於各自單獨使用時的劑量使用。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物以低於其單獨使用時的劑量使用。在一些實施例中，EGFR抑制劑以低於其單獨使用時的劑量使用。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物以高於其單獨使用時的劑量使用。在一些實施例中，EGFR抑制劑以高於其單獨使用時的劑量使用。
如本文所定義及描述的式(I)或(10b)之化合物及EGFR抑制劑可以伴隨或依序投與。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物及EGFR抑制劑伴隨投與。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物及EGFR抑制劑在包括式(I)或(10b)之化合物及EGFR抑制劑之醫藥組合物中投與。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物及EGFR抑制劑依序投與。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物在投與EGFR抑制劑之前投與。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物在投與EGFR抑制劑之後投與。
式(I)或(10b)之化合物的治療有效量可以係不超過約2000 mg的總每日劑量，以無鹽及無水計。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物的治療有效量係不超過約2000 mg的總每日劑量，以無鹽及無水計。在一些實施例中，治療有效量以下總每日劑量：約100 mg至約2000 mg、約150 mg至約1000 mg、約200 mg至約1000 mg、約250 mg至約1000 mg、約300 mg至約1000 mg、約350 mg至約1000 mg、約400 mg至約1000 mg、約450 mg至約1000 mg、約500 mg至約1000 mg、約550 mg至約1000 mg、約600 mg至約1000 mg、約650 mg至約1000 mg、約700 mg至約1000 mg、約100 mg至約700 mg、約150 mg至約700 mg、約200 mg至約700 mg、約250 mg至約700 mg、約300 mg至約700 mg、約350 mg至約700 mg、約400 mg至約700 mg、約450 mg至約700 mg、約500 mg至約700 mg、約550 mg至約700 mg、約100 mg至約550 mg、約150 mg至約550 mg、約200 mg至約550 mg、約250 mg至約550 mg、約300 mg至約550 mg、約350 mg至約550 mg、約400 mg至約550 mg、約450 mg至約550 mg、約100 mg至約400 mg、約150 mg至約400 mg、約200 mg至約400 mg、約250 mg至約400 mg、或約300 mg至約400 mg的式(I)或(10b)之化合物，以無鹽及無水計，或其中任何有用的範圍。在一些實施例中，治療有效量係以下總每日劑量：約250 mg至約400 mg、約400 mg至約550 mg、或約550 mg至約700 mg的式(I)或(10b)之化合物，以無鹽及無水計，或其中任何有用的範圍。在一些實施例中，治療有效量係以下總每日劑量：約80 mg至約700 mg、約80 mg至約550 mg、約80 mg至約400 mg、約80 mg至約250 mg、或約80 mg至約150 mg的式(I)或(10b)之化合物，以無鹽及無水計，或其中任何有用的範圍。
在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物的治療有效量係以下總每日劑量：約100 mg至約2000 mg、約150 mg至約1000 mg、約250 mg至約1000 mg、約400 mg至約1000 mg、約250 mg至約700 mg、約250 mg至約550 mg、約250 mg至約400 mg、約400 mg至約550 mg、或約550 mg至約700 mg，以無鹽及無水計，或其中任何有用的範圍。在一些實施例中，治療有效量係以下總每日劑量：約250 mg至約400 mg、約400 mg至約550 mg、或約550 mg至約700 mg的式(I)或(10b)之化合物，以無鹽及無水計，或其中任何有用的範圍。
式(10b)化合物的治療有效量可以係不超過約2000 mg的總每日劑量，以無鹽及無水計。在一些實施例中，式(10b)化合物的治療有效量係不超過約2000 mg的總每日劑量，以無鹽及無水計。在一些實施例中，治療有效量係以下總每日劑量：約10 mg至約2000 mg、約50 mg至約2000 mg、約80 mg至約2000 mg、約80 mg至約1000 mg、約80 mg至約700 mg、約80 mg至約550 mg、約80 mg至約400 mg、約80 mg至約250 mg、或約80 mg至約150 mg的式(10b)化合物，以無鹽及無水計，或其中任何有用的範圍。在一些實施例中，治療有效量係以下總每日劑量：約80 mg至約700 mg、約80 mg至約550 mg、約80 mg至約400 mg、約80 mg至約250 mg、或約80 mg至約150 mg的式(10b)化合物，以無鹽及無水計，或其中任何有用的範圍。
在一些實施例中，式(10b)化合物的治療有效量係以下總每日劑量：約100 mg至約2000 mg、約150 mg至約1000 mg、約250 mg至約1000 mg、約400 mg至約1000 mg、約250 mg至約700 mg、約250 mg至約550 mg、約250 mg至約400 mg、約400 mg至約550 mg、或約550 mg至約700 mg的式(10b)化合物，以無鹽及無水計，或其中任何有用的範圍。在一些實施例中，治療有效量係以下總每日劑量：約250 mg至約400 mg、約400 mg至約550 mg、或約550 mg至約700 mg，以無鹽及無水計，或其中任何有用的範圍。
在一些實施例中，式(10b)化合物的治療有效量係以下總每日劑量：約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、或約1000 mg的式(10b)化合物，以無鹽及無水計。在一些實施例中，治療有效量係約80 mg、約150 mg、約250 mg、約400 mg、約550 mg或約700 mg的式(10b)化合物的總每日劑量，以無鹽及無水計。在一些實施例中，式(10b)化合物的治療有效量係約250 mg、約400 mg或約550 mg的式(10b)化合物的總每日劑量，以無鹽及無水計。在一些實施例中，治療有效量係約80 mg的式(10b)化合物的總每日劑量，以無鹽及無水計。在一些實施例中，治療有效量係約150 mg的式(10b)化合物的總每日劑量，以無鹽及無水計。在一些實施例中，治療有效量係約250 mg的式(10b)化合物的總每日劑量，以無鹽及無水計。在一些實施例中，治療有效量係約400 mg的式(10b)化合物的總每日劑量，以無鹽及無水計。在一些實施例中，治療有效量係約550 mg的式(10b)化合物的總每日劑量，以無鹽及無水計。在一些實施例中，治療有效量係約700 mg的式(10b)化合物的總每日劑量，以無鹽及無水計。
EGFR抑制劑(例如，如本文所述)的治療有效量可以係不超過約2000 mg的EGFR抑制劑的總每日劑量。在一些實施例中，EGFR抑制劑的治療有效量係不超過約2000 mg的總每日劑量。在一些實施例中，EGFR抑制劑的治療有效量係以下總每日劑量：約10 mg至約2000 mg、約10 mg至約1500 mg、約10 mg至約1200 mg、約10 mg至約1000 mg、約10 mg至約960 mg、約10 mg至約840 mg、約10 mg至約800 mg、約10 mg至約720 mg、約10 mg至約600 mg、約10 mg至約480 mg、約10 mg至約360 mg、約10 mg至約300 mg、約10 mg至約240 mg、約10 mg至約150 mg、約100 mg至約2000 mg、約100 mg至約1500 mg、約100 mg至約1200 mg、約100 mg至約1000 mg、約100 mg至約960 mg、約100 mg至約840 mg、約100 mg至約800 mg、約100 mg至約720 mg、約100 mg至約600 mg、約100 mg至約480 mg、約100 mg至約360 mg、約100 mg至約300 mg、約100 mg至約240 mg、約100 mg至約150 mg、約200 mg至約2000 mg、約200 mg至約1500 mg、約200 mg至約1200 mg、約200 mg至約1000 mg、約200 mg至約960 mg、約200 mg至約840 mg、約200 mg至約800 mg、約200 mg至約720 mg、約200 mg至約600 mg、約200 mg至約480 mg、約200 mg至約360 mg、約200 mg至約300 mg、約200 mg至約240 mg、約300 mg至約2000 mg、約300 mg至約1500 mg、約300 mg至約1200 mg、約300 mg至約960 mg、約300 mg至約840 mg、約300 mg至約720 mg、約300 mg至約600 mg、約300 mg至約480 mg、約300 mg至約360 mg、約400 mg至約2000 mg、約400 mg至約1500 mg、約400 mg至約1200 mg、約400 mg至約960 mg、約400 mg至約840 mg、約400 mg至約720 mg、約400 mg至約600 mg、約400 mg至約480 mg、約500 mg至約2000 mg、約500 mg至約1500 mg、約500 mg至約1200 mg、約500 mg至約960 mg、約500 mg至約840 mg、約500 mg至約720 mg、約500 mg至約600 mg、約600 mg至約2000 mg、約600 mg至約1500 mg、約600 mg至約1200 mg、約600 mg至約960 mg、約600 mg至約840 mg、約600 mg至約720 mg、或約600 mg至約1200 mg，或其中任何有用的範圍。在一些實施例中，EGFR抑制劑的治療有效量係以下總每日劑量：約100 mg、120 mg、約150 mg、約180 mg、約200 mg、約240 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約360 mg、約400 mg、約450 mg、約480 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約720 mg、約750 mg、約800 mg、約840 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約960 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg、或約1200 mg。
在一些實施例中，EGFR抑制劑(例如，奧希替尼)的治療有效量係約80 mg的總每日劑量。在一些實施例中，EGFR抑制劑(例如，厄洛替尼)的治療有效量係約100 mg或約150 mg的總每日劑量。在一些實施例中，EGFR抑制劑(例如，吉非替尼)的治療有效量係約250 mg的總每日劑量。在一些實施例中，EGFR抑制劑(例如，來那替尼)的治療有效量係約240 mg的總每日劑量。
在一些實施例中，式(10b)化合物的治療有效量係不超過約2000 mg的總每日劑量，以無鹽及無水計；且EGFR抑制劑的治療有效量係約10 mg至約2000 mg的總每日劑量。在一些實施例中，式(10b)化合物的治療有效量係以下總每日劑量：約100 mg至約2000 mg、約150 mg至約1000 mg、約250 mg至約1000 mg、約400 mg至約1000 mg、約250 mg至約700 mg、約250 mg至約550 mg、約250 mg至約400 mg、約400 mg至約550 mg、約550 mg至約700 mg，或其中任何有用的範圍，以無鹽及無水計；且EGFR抑制劑的治療有效量係約10 mg至約2000 mg的總每日劑量。在一些實施例中，式(10b)化合物的治療有效量係以下總每日劑量：約100 mg至約2000 mg、約150 mg至約1000 mg、約250 mg至約1000 mg、約400 mg至約1000 mg、約250 mg至約700 mg、約250 mg至約550 mg、約250 mg至約400 mg、約400 mg至約550 mg、約550 mg至約700 mg，或其中任何有用的範圍，以無鹽及無水計；且奧希替尼的治療有效量係約80 mg的總每日劑量。在一些實施例中，式(10b)化合物的治療有效量係以下總每日劑量：約250 mg至約400 mg、約400 mg至約550 mg、約550 mg至約700 mg，或其中任何有用的範圍，以無鹽及無水計；且奧希替尼的治療有效量係約80 mg的總每日劑量。
在一些實施例中，式(10b)化合物的治療有效量係約250 mg、約400 mg或約550 mg的總每日劑量，以無鹽及無水計；且奧希替尼的治療有效量係約80 mg的總每日劑量。在一些實施例中，式(10b)化合物的治療有效量係約250 mg的總每日劑量，以無鹽及無水計；且奧希替尼的治療有效量係約80 mg的總每日劑量。在一些實施例中，式(10b)化合物的治療有效量係約400 mg的總每日劑量，以無鹽及無水計；且奧希替尼的治療有效量係約80 mg的總每日劑量。在一些實施例中，式(10b)化合物的治療有效量係約550 mg的總每日劑量，以無鹽及無水計；且奧希替尼的治療有效量係約80 mg的總每日劑量。
通常，式(I)或(10b)之化合物可以經口投與。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物係經口投與的。在一些實施例中，式(10b)化合物係經口投與的。在一些實施例中，錠劑調配物中的式(10b)化合物係經口投與的。
通常，如本文定義及描述之EGFR抑制劑可以經口投與。在一些實施例中，EGFR抑制劑係經口投與的。在一些實施例中，奧希替尼係經口投與的。
通常，式(I)或(10b)之化合物可以每日投與一或多次(例如，2、3、4或更多次)。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物每日投與一次、兩次、三次或四次。在一些實施例中，式(10b)化合物每日投與一次、兩次、三次或四次。在一些實施例中，式(10b)化合物每日投與一次。在一些實施例中，式(10b)化合物每日投與兩次。在一些實施例中，式(10b)化合物每隔一天投與。在一些實施例中，式(10b)化合物以服用四天停三天後投與(例如，化合物連續四天投與，接著連續三天不投與)、服用五天停兩天、服用兩天停五天、服用一週停一週、服用兩週停一週、服用三週停一週或類似的排程投與。
通常，EGFR抑制劑可以每日投與一次、兩次或多次(例如，2、3、4或更多次)。在一些實施例中，EGFR抑制劑每日投與一次。在一些實施例中，奧希替尼每日一次投與。
在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物及EGFR抑制劑各自經口投與。在一些實施例中，式(10b)化合物及EGFR抑制劑各自經口投與。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物每日投與一次；且EGFR抑制劑每日投與一次。在一些實施例中，式(10b)化合物每日投與一次；且EGFR抑制劑每日投與一次。在一些實施例中，式(10b)化合物每日投與一次；且奧希替尼每日投與一次。
式(I)或(10b)之化合物可以係一或多種劑量強度的經口劑型，其中式(I)或(10b)之化合物以至少約1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg、50 mg、90 mg、100 mg、120 mg、180 mg、200 mg、300 mg、400 mg、或500 mg的量存在，以無鹽及無水計。在一些實施例中，經口劑型係一或多種劑量強度的錠劑調配物。在錠劑調配物之一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物按以下量存在於各錠中：1至1000 mg、1至750 mg、1至500 mg、1至250 mg、30至1000 mg、30至750 mg、30至500 mg、30至200 mg、30至180 mg、30至120 mg、30至90 mg、50至1000 mg、50至750 mg、50至500 mg、50至250 mg、100至1000 mg、100至750 mg、100至500 mg、100至250 mg、200至1000 mg、200至750 mg、200至500 mg、300至1000 mg、300至750 mg、300至500 mg、400至1000 mg、400至750 mg、500至1000 mg、500至750 mg、600至1000 mg、5至250 mg、或5至100 mg，以無鹽及無水計。在錠劑調配物之一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物按以下量存在於各錠中：約5 mg、10 mg、30 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、或1000 mg，以無鹽及無水計。在錠劑調配物之一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物以約30 mg、50 mg或100 mg的量存在於各錠中，以無鹽及無水計。
式(10b)化合物可以係一或多種劑量強度的經口劑型，其中式(10b)化合物以至少約1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg、50 mg、90 mg、100 mg、120 mg、180 mg、200 mg、300 mg、400 mg、或500 mg的量存在，以無鹽及無水計。在一些實施例中，經口劑型係一或多種劑量強度的錠劑調配物。在錠劑調配物之一些實施例中，式(10b)化合物按以下量存在於各錠中：1至1000 mg、1至750 mg、1至500 mg、1至250 mg、30至1000 mg、30至750 mg、30至500 mg、30至200 mg、30至180 mg、30至120 mg、30至90 mg、50至1000 mg、50至750 mg、from 50 to 500 mg、50至250 mg、100至1000 mg、100至750 mg、100至500 mg、100至250 mg、200至1000 mg、200至750 mg、200至500 mg、300至1000 mg、300至750 mg、300至500 mg、400至1000 mg、400至750 mg、500至1000 mg、500至750 mg、600至1000 mg、5至250 mg、或5至100 mg，以無鹽及無水計。在錠劑調配物之一些實施例中，式(10b)化合物按以下量存在於各錠中：約5 mg、10 mg、30 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、或1000 mg，以無鹽及無水計。在錠劑調配物之一些實施例中，式(10b)化合物以約30 mg、50 mg或100 mg的量存在於各錠中，以無鹽及無水計。在錠劑調配物之一些實施例中，式(10b)化合物以約30 mg的量存在於各錠中，以無鹽及無水計。在錠劑調配物之一些實施例中，式(10b)化合物以約50 mg的量存在於各錠中，以無鹽及無水計。在錠劑調配物之一些實施例中，式(10b)化合物以約100 mg的量存在於各錠中，以無鹽及無水計。
EGFR抑制劑(例如，如本文所述)可以係例如40或80 mg的劑量強度的經口劑型。在一些實施例中，EGFR抑制劑(例如，如本文所述)係例如40或80 mg的劑量強度的經口劑型。在一些實施例中，奧希替尼係約80 mg的劑量強度的經口劑型。
在一些實施例中，式(10b)化合物每日投與一次以提供不超過約2000 mg的式(10b)化合物的總每日劑量。在一些實施例中，式(10b)化合物每日投與一次以提供以下總每日劑量：約100 mg至約2000 mg、約150 mg至約1000 mg、約200 mg至約1000 mg、約250 mg至約1000 mg、約300 mg至約1000 mg、約350 mg至約1000 mg、約400 mg至約1000 mg、約450 mg至約1000 mg、約500 mg至約1000 mg、約550 mg至約1000 mg、約600 mg至約1000 mg、約650 mg至約1000 mg、約700 mg至約1000 mg、約100 mg至約700 mg、約150 mg至約700 mg、約200 mg至約700 mg、約250 mg至約700 mg、約300 mg至約700 mg、約350 mg至約700 mg、約400 mg至約700 mg、約450 mg至約700 mg、約500 mg至約700 mg、約550 mg至約700 mg、約100 mg至約550 mg、約150 mg至約550 mg、約200 mg至約550 mg、約250 mg至約550 mg、約300 mg至約550 mg、約350 mg至約550 mg、約250 mg至約400 mg、約400 mg至約550 mg、約450 mg至約550 mg、約100 mg至約400 mg、約150 mg至約400 mg、約200 mg至約400 mg、約250 mg至約400 mg、約300 mg至約400 mg、或約550 mg至約700 mg的式(10b)化合物，以無鹽及無水計。在一些實施例中，式(10b)化合物每日投與一次以提供約250 mg至約400 mg、約400 mg至約550 mg或約550 mg至約700 mg的式(10b)化合物的總每日劑量，以無鹽及無水計。在一些實施例中，式(10b)化合物每日投與一次以提供約250 mg、約400 mg、約550 mg的式(10b)化合物的總每日劑量，以無鹽及無水計。
在一些實施例中，式(10b)化合物每日投與一次以提供不超過約2000 mg的式(10b)化合物的總每日劑量；且EGFR抑制劑每日投與一次以提供約10 mg至約2000 mg的總每日劑量。在一些實施例中，式(10b)化合物每日投與一次以提供以下總每日劑量：約100 mg至約2000 mg、約150 mg至約1000 mg、約250 mg至約1000 mg、約400 mg至約1000 mg、約250 mg至約700 mg、約250 mg至約550 mg、約250 mg至約400 mg、約400 mg至約550 mg、或約550 mg至約700 mg的式(10b)化合物，以無鹽及無水計；且EGFR抑制劑每日投與一次以提供約10 mg至約2000 mg的總每日劑量。在一些實施例中，式(10b)化合物每日投與一次以提供約250 mg至約400 mg、約400 mg至約550 mg或約550 mg至約700 mg的式(10b)化合物的總每日劑量，以無鹽及無水計；且奧希替尼每日投與一次以提供約80 mg的總每日劑量。在一些實施例中，式(10b)化合物每日投與一次以提供約250 mg、約400 mg、約550 mg的式(10b)化合物的總每日劑量，以無鹽及無水計；且奧希替尼每日投與一次以提供約80 mg的總每日劑量。
在一些實施例中，式(10b)化合物在一或多個治療週期中之各者期間每日投與一次，如本文所述。在一些實施例中，EGFR抑制劑在一或多個治療週期中之各者期間每日投與一次，如本文所述。在一些實施例中，式(10b)化合物及EGFR抑制劑各自在一或多個治療週期中之各者期間每日投與一次，如本文所述。在一些實施例中，式(10b)化合物及奧希替尼各自在一或多個治療週期中之各者期間每日投與一次，如本文所述。
通常，建議將式(10b)化合物在沒有食物的情況下投與個體(例如，在隔夜禁食後(最少8小時)，接著在服用劑量後禁食2小時)。除了投藥前後一(1)小時外，個體可以喝水，並且在投與時給個體水(例如，240 mL)。在一些實施例中，式(10b)化合物在投與前至少約8小時及投與後至少約2小時在沒有食物的情況下投與個體。
可以推薦將EGFR抑制劑在有或沒有食物的情況下投與個體。在一些實施例中，EGFR抑制劑在有食物的情況下投與個體。在一些實施例中，EGFR抑制劑在投與前至少約8小時及投與後至少約2小時在沒有食物的情況下投與個體。
在一些實施例中，EGFR抑制劑在投與式(10b)化合物後約5至約60分鐘內每日投與一次。 III-6 ：功效
可以進行PTPN抑制劑(例如，由式(10b)表示之化合物)與EGFR抑制劑組合的臨床研究，以評估該組合在個體中減少或穩定癌症(例如，包括實體腫瘤的癌症)的安全性、耐受性及功效。在一些實施例中，個體患有實體腫瘤，包括非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，個體患有非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，個體患有以EGFR突變為特徵的NSCLC。
在各種實施例中，向個體投與療法持續至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少7個月、至少8個月、至少9個月、至少10個月、至少11個月、至少12個月、至少15個月、至少18個月、至少21個月、或至少23個月，例如持續1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、15個月、18個月、21個月、或24個月。在各種實施例中，向個體投與療法持續至少1個月。在各種實施例中，向個體投與療法持續至少3個月。在各種實施例中，向個體投與療法持續至少6個月。在各種實施例中，向個體投與療法持續至少8個月。
個體可以對療法產生反應，以藉由實體腫瘤反應評估準則(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST) 1.1方案所確定的至少穩定疾病(SD) (Eisenhauer等人, Eur J Cancer; 2009; 45(2):228-247)。RECIST 1.1版將在以下實例中詳細討論。至少穩定疾病係穩定疾病，已顯示部分反應(PR)或已顯示完全反應(CR) (亦即「至少SD」=SD+PR+CR，通常稱為疾病控制)。在各種實施例中，穩定疾病既沒有足夠的縮小以符合部分反應(PR)的資格，亦沒有足夠的增加以符合進行性疾病(PD)的資格。在各種實施例中，個體展現出至少部分反應(亦即，「至少PR」=PR+CR，通常稱為客觀反應)。
反應可以藉由以下一或多者來量測：腫瘤大小減小、腫瘤生長抑制或減少、目標或腫瘤病變減少、進展時間延遲、沒有新腫瘤或病變、新腫瘤形成減少、生存期或無進展生存期(PFS)延長，並且沒有轉移。在各種實施例中，可以藉由量測腫瘤大小、腫瘤病變或新腫瘤或病變的形成，藉由使用電腦化斷層掃描(CT)掃描、正電子發射斷層掃描(PET)掃描、磁共振成像(MRI)掃描、X射線、超音波或其某種組合評估個體，對個體疾病的進展進行評估。
可以按照RECIST1.1方案中的描述評估無進展生存期(PFS)。在各種實施例中，個體展現出至少1個月的PFS。在各種實施例中，個體展現出至少3個月的PFS。在一些實施例中，個體展現出至少6個月的PFS。
治療有效量之式(I)或(10b)之化合物與治療有效量之EGFR抑制劑組合投與可以減少或基本上消除個體的癌症或實體腫瘤。在一些實施例中，治療有效量之式(I)或(10b)與EGFR抑制劑組合基本上消除了實體腫瘤。在一些實施例中，治療有效量之式(I)或(10b)與EGFR抑制劑組合使實體腫瘤的體積減少至少約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或更多。在一些實施例中，治療有效量之式(I)或(10b)與EGFR抑制劑組合使實體腫瘤的體積減小約10%至約90%、約10%至約80%、約10%至約70%、約10%至約60%、約10%至約50%、約10%至約40%、約10%至約30%、約10%至約20%、約20%至約90%、約20%至約80%、約20%至約70%、約20%至約60%、約20%至約50%、約20%至約40%、約20%至約30%、約30%至約90%、約30%至約80%、約30%至約70%、約30%至約60%、約30%至約50%、約30%至約40%、約40%至約90%、約40%至約80%、約40%至約70%、約40%至約60%、約40%至約50%、約50%至約90%、約50%至約80%、約50%至約70%、約50%至約60%、約60%至約90%、約60%至約80%、約60%至約70%、約70%至約90%、約70%至約80%、約80%至約90%或其中任何範圍的大小。在一些實施例中，治療有效量之式(I)或(10b)與EGFR抑制劑組合使實體腫瘤的體積減少約10%、約20%、約30%、約40%、約50%，約60%、約70%、約80%或約90%。
治療有效量之式(I)或(10b)之化合物與治療有效量之EGFR抑制劑組合投與可以穩定個體的癌症或實體腫瘤。在一些實施例中，治療有效量之式(I)或(10b)與EGFR抑制劑組合穩定實體腫瘤。
治療有效量之式(I)或(10b)之化合物與治療有效量之EGFR抑制劑組合投與可以在一段時間(例如，1至12個月)內維持癌症或實體腫瘤的減少或穩定。在一些實施例中，使用治療有效量之式(I)或(10b)之化合物與EGFR抑制劑的組合，實體腫瘤減少或穩定至少約一個月的時間。在一些實施例中，使用治療有效量之式(10b)與EGFR抑制劑的組合，實體腫瘤減少或穩定至少約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月的時間。在一些實施例中，實體腫瘤減少或穩定約1至約12個月、約1至約6個月、約1至約3個月或約1至約2個月的時間。
在一些實施例中，藉由一或多種測試進一步評估個體以提供包括血漿藥物動力學及/或藥效學概況的總體評估。
在一些實施例中，進一步評估個體的一或多種生物標誌物以確定該一或多種生物標誌物與抗腫瘤反應的相關性。 IV. 化合物
本發明提供一種由式(I)表示之PTPN11抑制劑，其用於治療個體之疾病或病症(例如，癌症)之方法，如 第 III 部分：組合療法中所述；一種用於治療個體之疾病或病症(例如，癌症)之醫藥組合物，如 第 V 部分：組合物中所述；及一種用於治療個體之疾病或病症(例如，癌症)之套組，如 第 VI 部分：套組中所述。PTPN11抑制劑係如WO 2020/033828中所定義及描述，該申請案的全部內容出於所有目的併入本文。
PTPN11抑制劑由式(I)表示： ， 或醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、立體異構物、構形異構物、互變異構物或其組合， 其中： 下標a係0或1； 下標b係0或1； Y 1係直接鍵或CR 17R 18； Y 2係選自由以下組成之群：C 1-4烷基、胺基、C 1-4烷基C(O)O-、C 1-4烷基胺基及C 1-4胺基烷基； R 1係選自由以下組成之群：C 6-10芳基、C 3-8環烷基、C 3-8環烯基及具有1至4個獨立地選自N、C(O)、O及S之雜原子或基團作為環頂點之5-10員雜芳基；R 1之該芳基或雜芳基未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷基胺基、二(C 1-4烷基)胺基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4羥基烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基、C 3-8環烷基、C 3-8環烯基、NR 15C(O)R 14、NR 15C(O)OR 14、NR 14C(O)NR 15R 16、NR 15S(O)R 14、NR 15S(O) 2R 14、C(O)NR 15R 16、S(O)NR 15R 16、S(O) 2NR 15R 16、C(O)R 14、C(O)OR 14、OR 14、SR 14、S(O)R 14及S(O) 2R 14； R 2、R 3、R 10及R 11各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-4烷基及C 3-8環烷基； R 4、R 5、R 8及R 9各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、胺基、羥基、C 3-8環烷基、鹵基及C 1-4烷基胺基； R 6係選自由以下組成之群：胺基、C 1-4胺基烷基及C 1-4烷基胺基； R 7係選自由以下組成之群：氫、醯胺基、氰基、鹵基及羥基，或選自由以下組成之群：C 1-4烷基、C 1-4羥基烷基、C 3-6環烷基、苯基及5員或6員雜芳基，其中之任一者未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷基胺基及C 1-4胺基烷基； 或R 6及R 7與其均連接之碳原子一起形成具有0至3個獨立地選自N、C(O)、O、及S(O) m之雜原子或基團作為環頂點之3員至7員飽和或不飽和環；下標m係0、1或2；且該由R 6及R 7形成之飽和或不飽和環未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷基胺基及C 1-4胺基烷基； R 2、R 3、R 4、R 5、R 7、R 8、R 9、R 10及R 11中之任何兩個基團可以形成具有0至2個選自N、O及S之雜原子作為環頂點之5至6員環； R 2、R 4、R 6、R 8及R 10中之任何兩個基團可以形成直接鍵、或1或2個原子的碳橋； R 13係選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6二羥基烷基、-NH-NHR 19、-NHR 19、-OR 19、-NHC(O)R 19、-NHC(O)NHR 19、-NHS(O) 2NHR 19、-NHS(O) 2R 19、-C(O)OR 19、-C(O)NR 19R 20、-C(O)NH(CH 2) qOH、-C(O)NH(CH 2) qR 21、-C(O)R 21、-NH 2、-OH、-S(O) 2NR 19R 20、C 3-8環烷基、芳基、具有1-5個選自N、O、S及P之雜原子作為環頂點之雜環基及具有1-5個選自N、O、S及P之雜原子作為環頂點之雜芳基；下標q係0至6之整數；且R 13之芳基、雜芳基、雜環基及環烷基中之各者未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基、-OH、-NH 2、-OR 21、鹵基、氰基及側氧基； R 14、R 15及R 16各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-4烷基、C 3-8環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基，其中之任一者未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷基胺基及C 1-4胺基烷基； R 17及R 18各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-4烷基及CF 3； R 19及R 20各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 3-6環烷基；且 各R 21獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 3-6環烷基。
在式(I)之一些實施例中，Y 1係直接鍵。在一些實施例中，Y 1係CR 17R 18。在一些實施例中，R 17及R 18各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-4烷基及CF 3。在一些實施例中，R 17及R 18各自獨立地係氫或C 1-4烷基。在一些實施例中，Y 1係-CH 2。
在式(I)之一些實施例中，Y 2係C 1-4烷基。在一些實施例中，Y 2係甲基。
在一些實施例中，該化合物由式(Ia)表示： ， 其中下標a及b、Y 1、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11及R 13如本文所定義及描述。
在一些實施例中，該化合物由式(Ib)表示： ， 其中下標a及b、Y 2、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11及R 13如本文所定義及描述。
在一些實施例中，該化合物由式(Ic)表示： ， 其中下標a及b、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11及R 13如本文所定義及描述。
在式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)中之任一者之一些實施例中，下標a及b各自係1。
在式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)中之任一者之一些實施例中，R 13係選自由以下組成之群：氫、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6-二羥基烷基、C 3-8環烷基、具有1-3個選自N、O及S之雜原子作為環頂點的3員或6員雜環基；其中雜環基及環烷基經0至3個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基、-OH、-NH 2、-OR 21、鹵基、氰基及側氧基。在一些實施例中，R 13係選自由以下組成之群：氫、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6二羥基烷基及C 3-8環烷基。在一些實施例中，R 13係選自由以下組成之群：氫、鹵基、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。在一些實施例中，R 13係選自由以下組成之群：氫、鹵基、C 1-4烷基及C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，R 13係選自由以下組成之群：-CH 2OH、CF 2OH及-CHFOH。在一些實施例中，R 13係選自由以下組成之群：氫、Cl、Br、甲基及CF 3。在一些實施例中，R 13係氫。在一些實施例中，R 13係Cl。在一些實施例中，R 13係Br。在一些實施例中，R 13係甲基。在一些實施例中，R 13係CF 3。
在式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)中之任一者之一些實施例中，R 1係選自由以下組成之群：C 6-10芳基及具有1至4個獨立地選自N、C(O)、O及S之雜原子基團作為環頂點的5員至9員雜芳基；並且未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷基胺基、二(C 1-4烷基)胺基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4羥基烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基、C 3-8環烷基、C 3-8環烯基、NR 15C(O)R 14、NR 15C(O)OR 14、NR 14C(O)NR 15R 16、NR 15S(O)R 14、NR 15S(O) 2R 14、C(O)NR 15R 16、S(O)NR 15R 16、S(O) 2NR 15R 16、C(O)R 14、C(O)OR 14、OR 14、SR 14、S(O)R 14及S(O) 2R 14。
在式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)中之任一者之一些實施例中，R 1係選自由以下組成之群：C 6-10芳基及具有1至4個獨立地選自N、C(O)、O及S之雜原子基團作為環頂點的5員至9員雜芳基；並且未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷基胺基、二(C 1-4烷基)胺基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4羥基烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基、C 3-8環烷基、C 3-8環烯基、NR 15C(O)R 14、NR 15C(O)OR 14、NR 14C(O)NR 15R 16、NR 15S(O)R 14、NR 15S(O) 2R 14、C(O)NR 15R 16、S(O)NR 15R 16、S(O) 2NR 15R 16、C(O)R 14、C(O)OR 14、OR 14、SR 14、S(O)R 14及S(O) 2R 14；且R 14、R 15及R 16各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-4烷基、C 3-8環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基，其各自未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷基胺基及C 1-4胺基烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)中之任一者之一些實施例中，R 1係選自由以下組成之群：C 6-10芳基及具有1至4個獨立地選自N、C(O)、O及S之雜原子基團作為環頂點的5員至9員雜芳基；並且未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷基胺基、二(C 1-4烷基)胺基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4羥基烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基、C 3-8環烷基、C 3-8環烯基、NR 15C(O)R 14、NR 15C(O)OR 14、NR 14C(O)NR 15R 16、NR 15S(O)R 14、NR 15S(O) 2R 14、C(O)NR 15R 16、S(O)NR 15R 16、S(O) 2NR 15R 16、C(O)R 14、C(O)OR 14、OR 14、SR 14、S(O)R 14及S(O) 2R 14；且R 14、R 15及R 16各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-4烷基、C 3-8環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基，其各自未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)中之任一者之一些實施例中，R 1係苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5員至6員雜芳基；並且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷基胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基及OR 14。
在式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)中之任一者之一些實施例中，R 1係苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5員至6員雜芳基；並且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷基胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基及OR 14；且R 14係選自由以下組成之群：氫、C 1-4烷基、C 3-8環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基，其各自未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷基胺基及C 1-4胺基烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)中之任一者之一些實施例中，R 1係苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5員至6員雜芳基；並且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷基胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基及OR 14；且R 14係選自由以下組成之群：氫、C 1-4烷基、C 3-8環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基，其各自未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)中之任一者之一些實施例中，R 1係苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5員至6員雜芳基；並且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷基胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基及OR 14；且R 14係選自由以下組成之群：C 6-10芳基及5-10員雜芳基，其各自未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷基胺基及C 1-4胺基烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)中之任一者之一些實施例中，R 1係苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5員至6員雜芳基；並且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷基胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基及OR 14；且R 14係選自由以下組成之群：C 6-10芳基及5-10員雜芳基，其各自未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)中之任一者之一些實施例中，R 1係苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5員至6員雜芳基；並且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷基胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基及OR 14；且R 14係苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5-6員雜芳基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷基胺基及C 1-4胺基烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)中之任一者之一些實施例中，R 1係苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5員至6員雜芳基；並且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷基胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基及OR 14；且R 14係苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5-6員雜芳基，其各自未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)中之任一者之一些實施例中，R 1係苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5員至6員雜芳基；並且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷基胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基及OR 14；且R 14係苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5-6員雜芳基，其各自未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)中之任一者之一些實施例中，R 1係苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5員至6員雜芳基；並且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷基胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基及OR 14；且R 14係苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5-6員雜芳基，其各自未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基及C 1-4烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)中之任一者之一些實施例中，R 1係苯基或具有1至4個獨立地選自N、C(O)、O及S之雜原子或基團作為環頂點的5至6員雜芳基；並且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷基胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及C 1-4胺基烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)中之任一者之一些實施例中，R 2、R 3、R 10及R 11獨立地係氫或C 1-4烷基。在某些實施例中，R 2、R 3、R 10及R 11各自係氫。
在式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)中之任一者之一些實施例中，R 4、R 5、R 8及R 9獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、胺基、羥基、C 3-8環烷基及C 1-4烷基胺基。在某些實施例中，R 4、R 5、R 8及R 9獨立地係氫或C 1-4烷基。在某些實施例中，R 4、R 5、R 8及R 9各自係氫。
在式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)中之任一者之一些實施例中，R 1係苯基或具有1至4個獨立地選自N、C(O)、O及S之雜原子或基團作為環頂點的5至6員雜芳基；並且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷基胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及C 1-4胺基烷基；且R 4、R 5、R 8及R 9獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、胺基、羥基、C 3-6環烷基及C 1-4烷基胺基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)中之任一者之一些實施例中，R 2、R 3、R 4、R 5、R 8、R 9、R 10及R 11各自係氫。
在一些實施例中，該化合物由式(II)表示： ， 其中R 1、R 6、R 7及R 13如本文所定義及描述。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 6係選自由以下組成之群：胺基、C 1-4胺基烷基及C 1-4烷基胺基；且R 7係選自由以下組成之群：氫、醯胺基、氰基、鹵基及羥基，或選自由以下組成之群：C 1-4烷基、C 1-4羥基烷基、C 3-6環烷基、苯基及5員或6員雜芳基，其中之任一者未經取代或經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基。在一些實施例中，R 6係選自由以下組成之群：胺基、C 1-4胺基烷基及C 1-4烷基胺基；且R 7係選自由以下組成之群：氫、醯胺基、鹵基及羥基，或選自由以下組成之群：C 1-4烷基、C 1-4羥基烷基、C 3-6環烷基、苯基及5員或6員雜芳基，其中之任一者未經取代或經一至兩個選自由以下組成之群的取代基取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 6係選自由以下組成之群：胺基、C 1-4胺基烷基及甲基胺基。在一些實施例中，R 6係胺基或C 1-4胺基烷基。在某些實施例中，R 6係胺基、胺基甲基或甲基胺基。在某些實施例中，R 6係胺基或胺基甲基。在某些實施例中，R 6係胺基。在某些實施例中，R 6係胺基甲基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 7係選自由以下組成之群：羥基、C 1-4烷基、C 1-4羥基烷基、C 3-6環烷基、苯基及5員或6員雜芳基，其中之任一者未經取代或經一或兩個選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基。在一些實施例中，R 7係選自由以下組成之群：羥基、C 1-4烷基、C 1-4羥基烷基、C 3-6環烷基、苯基及5員或6員雜芳基。在一些實施例中，R 7係羥基、C 1-4烷基或C 1-4羥基烷基。在某些實施例中，R 7係C 1-4烷基。在某些實施例中，R 7係甲基。在某些實施例中，R 7係乙基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 6係C 1-4胺基烷基；且R 7係選自由以下組成之群：羥基、C 1-4烷基、C 1-4羥基烷基、C 3-6環烷基、苯基及5員或6員雜芳基，其中之任一者未經取代或經一至三個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 6係胺基甲基；且R 7係選自由以下組成之群：羥基、C 1-4烷基、C 1-4羥基烷基、C 3-6環烷基、苯基及5員或6員雜芳基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 6係胺基；R 7係選自由以下組成之群：羥基、C 1-4烷基、C 1-4羥基烷基、C 3-6環烷基、苯基及5員或6員雜芳基，其中之任一者未經取代或經一至三個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 6係胺基；且R 7係選自由以下組成之群：羥基、C 1-4烷基、C 1-4羥基烷基、C 3-6環烷基、苯基及5員或6員雜芳基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 6係胺基；且R 7係C 1-4羥基烷基。在一些實施例中，R 6係胺基；且R 7係羥基甲基。在一些實施例中，R 6係胺基；且R 7係C 1-4烷基。在某些實施例中，R 6係胺基；且R 7係甲基。在一些實施例中，R 6係胺基；且R 7係乙基。在一些實施例中，R 6係胺基甲基；且R 7係C 1-4烷基。在某些實施例中，R 6係胺基甲基；且R 7係甲基。在一些實施例中，R 6係胺基甲基；且R 7係乙基。
在任何上述實施例中，R 7的醯胺基可以具體為-C(O)NH 2。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 6及R 7與其均連接之碳原子一起形成具有1至3個獨立地選自N、C(O)、O及S(O) m之雜原子或基團作為環頂點的3員至7員飽和或不飽和環，並且其未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基及C 1-4胺基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 6及R 7與其均連接之碳原子一起形成具有1至3個獨立地選自N、C(O)及O之雜原子或基團作為環頂點的4員至6員飽和或不飽和環，並且其未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基及C 1-4胺基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 6及R 7與其均連接之碳原子一起形成具有1至3個獨立地選自N、C(O)、O及S(O) m之雜原子或基團作為環頂點的3員至7員飽和環，並且其未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基及C 1-4胺基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 6及R 7與其均連接之碳原子一起形成具有1至3個獨立地選自N、C(O)及O之雜原子或基團作為環頂點的4員至6員飽和環，並且其未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基及C 1-4胺基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 6及R 7與其均連接之碳原子一起形成具有1至3個獨立地選自N及O之雜原子或基團作為環頂點的4員至6員飽和環，並且其未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基及C 1-4胺基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 6及R 7與其均連接之碳原子一起形成3員至7員環烷基環，其未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基及C 1-4胺基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 6及R 7與其均連接之碳原子一起形成4員至6員環烷基環，其未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基及C 1-4胺基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1係苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5員至6員雜芳基；並且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷基胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基及OR 14；R 14係苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5-6員雜芳基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷基胺基及C 1-4胺基烷基；R 6係選自由以下組成之群：胺基、C 1-4胺基烷基及C 1-4烷基胺基；且R 7係選自由以下組成之群：氫、鹵基及羥基，或選自由以下組成之群：醯胺基、C 1-4烷基、C 1-4羥基烷基、C 3-6環烷基、苯基及5員或6員雜芳基，其中之任一者未經取代或經一或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1係苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5員至6員雜芳基；並且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷基胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基及OR 14；R 14係苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5-6員雜芳基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷基胺基及C 1-4胺基烷基；R 6係胺基或胺基甲基；且R 7係選自由以下組成之群：羥基、C 1-4烷基及C 1-4羥基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1係苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5員至6員雜芳基；並且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷基胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基及OR 14；R 14係苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5-6員雜芳基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷基胺基及C 1-4胺基烷基；R 6及R 7與其均連接之碳原子一起形成具有1至3個獨立地選自N、C(O)、O及S(O) m之雜原子或基團作為環頂點的3員至7員飽和或不飽和環，並且其未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基及C 1-4胺基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1係苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5員至6員雜芳基；並且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷基胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基及OR 14；R 14係苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5-6員雜芳基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷基胺基及C 1-4胺基烷基；R 6及R 7與其均連接之碳原子一起形成具有1至3個獨立地選自N、C(O)及O之雜原子或基團作為環頂點的4員至6員飽和或不飽和環，並且其未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基及C 1-4胺基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1係苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5員至6員雜芳基；並且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷基胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基及OR 14；R 14係苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5-6員雜芳基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷基胺基及C 1-4胺基烷基；R 6及R 7與其均連接之碳原子一起形成3員至7員環烷基環，其未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基及C 1-4胺基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1係苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5員至6員雜芳基；並且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷基胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及C 1-4胺基烷基；R 6係選自由以下組成之群：胺基、C 1-4胺基烷基及C 1-4烷基胺基；且R 7係選自由以下組成之群：氫、鹵基及羥基，或選自由以下組成之群：醯胺基、C 1-4烷基、C 1-4羥基烷基、C 3-6環烷基、苯基及5員或6員雜芳基，其中之任一者未經取代或經一或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1係苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5員至6員雜芳基；並且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷基胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及C 1-4胺基烷基；R 6係胺基或胺基甲基；且R 7係選自由以下組成之群：羥基、C 1-4烷基及C 1-4羥基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1係苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5員至6員雜芳基；並且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷基胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及C 1-4胺基烷基；R 6及R 7與其均連接之碳原子一起形成具有1至3個獨立地選自N、C(O)、O及S(O) m之雜原子或基團作為環頂點的3員至7員飽和或不飽和環，並且其未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基及C 1-4胺基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1係苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5員至6員雜芳基；並且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷基胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及C 1-4胺基烷基；R 6及R 7與其均連接之碳原子一起形成具有1至3個獨立地選自N、C(O)及O之雜原子或基團作為環頂點的4員至6員飽和或不飽和環，並且其未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基及C 1-4胺基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1係苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5員至6員雜芳基；並且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷基胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及C 1-4胺基烷基；R 6及R 7與其均連接之碳原子一起形成3員至7員環烷基環，其未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基及C 1-4胺基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1係選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡𠯤基、嗒𠯤基及1,2,4-三𠯤基；並且未經取代或經1、2或3個R 12取代，其中各R 12如本文所定義及描述。在一些實施例中，R 1係選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基及1,2,4-三𠯤基；並且未經取代或經1、2或3個R 12取代，其中各R 12如本文所定義及描述。在一些實施例中，R 1係苯基或吡啶基；並且未經取代或經1、2或3個R 12取代，其中各R 12如本文所定義及描述。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1係選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基及1,2,4-三𠯤基；並且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷基胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基及OR 14。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1係選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基及1,2,4-三𠯤基；並且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷基胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及C 1-4胺基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1係苯基或吡啶基，其各自未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷基胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基及OR 14。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1係苯基或吡啶基，其各自未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷基胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及C 1-4胺基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1係苯基並且未經取代或經1-3個各自獨立地選自由以下組成之群的R 12取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷基胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基及OR 14。在一些實施例中，R 1係苯基並且未經取代或經1-3個各自獨立地選自由以下組成之群的R 12取代：鹵基、羥基、胺基、甲基胺基、二甲基胺基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基及C 1-4烷氧基。在一些實施例中，R 1係苯基並且未經取代或經1-3個各自獨立地選自由以下組成之群的R 12取代：鹵基、羥基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1係吡啶基並且未經取代或經1-3個各自獨立地選自由以下組成之群的R 12取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷基胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基及OR 14。在一些實施例中，R 1係吡啶基並且未經取代或經1-3個各自獨立地選自由以下組成之群的R 12取代：鹵基、羥基、胺基、甲基胺基、二甲基胺基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基及C 1-4烷氧基。在一些實施例中，R 1係吡啶基並且未經取代或經1-3個各自獨立地選自由以下組成之群的R 12取代：鹵基、羥基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1係選自由以下組成之群： ， 其中各R 12如本文所定義及描述。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1係選自由以下組成之群： ；且 各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷基胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基及OR 14，其中R 14係如本文所定義及描述。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1係選自由以下組成之群： ；且 各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷基胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及C 1-4胺基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1係選自由以下組成之群： ；且 各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、胺基、甲基胺基、二甲基胺基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基及C 1-4烷氧基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1係選自由以下組成之群： ；且 各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、胺基、甲基胺基、二甲基胺基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基及C 1-4烷氧基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1係選自由以下組成之群： ；且 各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、胺基、甲基胺基、二甲基胺基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基及C 1-4烷氧基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷基胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基及OR 14。在一些實施例中，各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及OR 14。在一些實施例中，各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、胺基、甲基胺基、二甲基胺基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基及C 1-4烷氧基。在一些實施例中，各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基及C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，各R 12獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、CH 3、OCH 3及CF 3。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，各R 12獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、CH 3、OCH 3、CF 3、 。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1係選自由以下組成之群： ；且 各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷基胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基及OR 14，其中R 14係如本文所定義及描述。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，各R 12獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、CH 3、OCH 3、CF 3及OR 14；且R 14係選自由以下組成之群： 。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1由下式表示： ；且 各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基及C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，各R 12獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、CH 3、OCH 3及CF 3。在一些實施例中，各R 12係Cl。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1由下式表示： ；且 各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基及C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，各R 12獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、CH 3、OCH 3及CF 3。在一些實施例中，各R 12獨立地係Cl或Br。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 14獨立地選自由以下組成之群：C 6-10芳基及5-10員雜芳基，其各自未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷基胺基及C 1-4胺基烷基。在一些實施例中，R 14獨立地選自由以下組成之群：C 6-10芳基及5-10員雜芳基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基。在一些實施例中，R 14獨立地選自由以下組成之群：C 6-10芳基及5-10員雜芳基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 14獨立地係苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5-6員雜芳基，其各自未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷基胺基及C 1-4胺基烷基。在一些實施例中，R 14獨立地係苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5-6員雜芳基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基。在一些實施例中，R 14獨立地係苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5-6員雜芳基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 14係苯基或吡唑基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基。在一些實施例中，R 14係苯基，其未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基。在一些實施例中，R 14係經C 1-4烷基醯胺基取代之苯基。在一些實施例中，R 14係經-C(O)NHMe取代之苯基。在一些實施例中，R 14係苯基。在一些實施例中，R 14係吡唑基，其未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基。在一些實施例中，R 14係經C 1-4烷基取代之吡唑基。在一些實施例中，R 14係經甲基取代之吡唑基。在一些實施例中，R 14係 N-甲基吡唑基。在一些實施例中，R 14係吡唑基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1由下式表示： ； 各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷基胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及C 1-4胺基烷基；且R 14係苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5-6員雜芳基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1由下式表示： ； 各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及OR 14；且R 14係苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5-6員雜芳基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1由下式表示： ； 各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及OR 14；R 14係選自由以下組成之群：苯基或吡唑基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1由下式表示： ； 各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及OR 14；R 14係選自由以下組成之群：苯基、經C 1-4烷基醯胺基取代之苯基、吡唑基及經C 1-4烷基取代之吡唑基。在一些實施例中，各R 12獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、CH 3、OCH 3及CF 3；且R 14係選自由以下組成之群：苯基、MeNHC(O)-苯基、吡唑基及 N-甲基吡唑基。在一些實施例中，各R 12係Cl；且R 14係選自由以下組成之群：苯基、MeNHC(O)-苯基、吡唑基及 N-甲基吡唑基。
在某些實施例中，該化合物由式(II)表示： 或其鹽、酯或前驅藥，其中： R 1係苯基或吡啶基，其各自經0至3個R 12取代； 各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及OR 14； R 6係選自由以下組成之群：胺基、C 1-4胺基烷基及C 1-4烷基胺基； R 7係選自由以下組成之群：氫、氰基、醯胺基、鹵基及羥基，或選自由以下組成之群：C 1-4烷基、C 1-4羥基烷基、C 3-6環烷基、苯基及5員或6員雜芳基，其中之任一者未經取代或經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基； R 13係選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6二羥基烷基及C 3-8環烷基；且 R 14係苯基或吡唑基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基。
在某些實施例中，該化合物由式(III)表示： 或其鹽、酯或前驅藥，其中： R 1係苯基或吡啶基，其各自經0至3個R 12取代； 各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及OR 14； R 6係選自由以下組成之群：胺基、C 1-4胺基烷基及C 1-4烷基胺基； R 7係選自由以下組成之群：氫、氰基、醯胺基、鹵基及羥基，或選自由以下組成之群：C 1-4烷基、C 1-4羥基烷基、C 3-6環烷基、苯基及5員或6員雜芳基，其中之任一者未經取代或經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基； R 13係選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6二羥基烷基及C 3-8環烷基；且 R 14係苯基或吡唑基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基。
在某些實施例中，該化合物由式(IV)表示： 或其鹽、酯或前驅藥，其中： R 1係苯基或吡啶基，其各自經0至3個R 12取代； 各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及OR 14； R 13係選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6二羥基烷基及C 3-8環烷基； R 14係苯基或吡唑基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基；且 各R a獨立地選自由以下組成之群：胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷基胺基及C 1-4胺基烷基。
在某些實施例中，該化合物由式(V)表示： 或其鹽、酯或前驅藥，其中： R 1係苯基或吡啶基，其各自經0至3個R 12取代； 各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及OR 14；且 R 13係選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6二羥基烷基及C 3-8環烷基； R 14係苯基或吡唑基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基；且 R a係選自由以下組成之群：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基。
在某些實施例中，該化合物由式(VI)表示： 或其鹽、酯或前驅藥，其中： R 1係苯基或吡啶基，其各自經0至3個R 12取代； 各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及OR 14；且 R 13係選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6二羥基烷基及C 3-8環烷基； R 14係苯基或吡唑基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基；且 各R a獨立地選自由以下組成之群：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基。
在某些實施例中，該化合物由式(VII)表示： 或其鹽、酯或前驅藥，其中： R 1係苯基或吡啶基，其各自經0至3個R 12取代； 各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及OR 14；且 R 13係選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6二羥基烷基及C 3-8環烷基； R 14係苯基或吡唑基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基；且 各R a獨立地選自由以下組成之群：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基。
在某些實施例中，該化合物由式(VIII)表示： 或其鹽、酯或前驅藥，其中： R 1係苯基或吡啶基，其各自經0至3個R 12取代； 各R 1獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及OR 14；且 R 13係選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6二羥基烷基及C 3-8環烷基； R 14係苯基或吡唑基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基；且 各R a獨立地選自由以下組成之群：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基。
在某些實施例中，該化合物由式(IX)表示： 或其鹽、酯或前驅藥，其中： R 1係苯基或吡啶基，其各自經0至3個R 12取代； 各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及OR 14；且 R 13係選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6二羥基烷基及C 3-8環烷基； R 14係苯基或吡唑基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基；且 R a係選自由以下組成之群：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基。
在某些實施例中，該化合物由式(X)表示： 或其鹽、酯或前驅藥，其中： R 1係苯基或吡啶基，其各自經0至3個R 12取代； 各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及OR 14；且 R 13係選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6二羥基烷基及C 3-8環烷基； R 14係苯基或吡唑基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基；且 各R a獨立地選自由以下組成之群：胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷基胺基及C 1-4胺基烷基。
在某些實施例中，該化合物由式(XI)表示： 或其鹽、酯或前驅藥，其中： R 1係苯基或吡啶基，其各自經0至3個R 12取代； 各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及OR 14；且 R 13係選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6二羥基烷基及C 3-8環烷基； R 14係苯基或吡唑基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基；且 各R a獨立地選自由以下組成之群：胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷基胺基及C 1-4胺基烷基。
在式(II)-(XI)中之任一者之一些實施例中，R 1、R 6、R 7、R 12、R 13及R 14可以具有在任何一或多個上述選定實施例中闡述的含義。
在式(II)-(XI)中之任一者之一些實施例中，R 13係選自由以下組成之群：氫、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6二羥基烷基及C 3-8環烷基。在一些實施例中，R 13係選自由以下組成之群：氫、鹵基、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。在一些實施例中，R 13係選自由以下組成之群：氫、鹵基、C 1-4烷基及C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，R 13係選自由以下組成之群：氫、Cl、Br、甲基及CF 3。在一些實施例中，R 13係氫。在一些實施例中，R 13係Cl。在一些實施例中，R 13係Br。在一些實施例中，R 13係甲基。在一些實施例中，R 13係CF 3。
在式(II)-(XI)中之任一者之一些實施例中，R 1係苯基或吡啶基，其各自經1至3個R 12取代。在一些實施例中，R 1係苯基或吡啶基，其各自經2或3個R 12取代。在一些實施例中，R 1係經2或3個R 12取代之苯基。在一些實施例中，R 1係經2個R 12取代之苯基。在一些實施例中，R 1係經3個R 12取代之苯基。在一些實施例中，R 1係經2個R 12取代之吡啶基。
在式(II)-(XI)中之任一者之一些實施例中，各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及OR 14。在一些實施例中，各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、胺基、甲基胺基、二甲基胺基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基及C 1-4烷氧基。在一些實施例中，各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基及C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，各R 12獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、CH 3、OCH 3及CF 3。
在式(II)-(XI)中之任一者之一些實施例中，各R 12獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、CH 3、OCH 3、CF 3、 。
在式(II)-(XI)中之任一者之一些實施例中，R 1係經2個R 12取代之苯基；各R 12獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、CH 3、OCH 3及CF 3。在一些實施例中，R 1係經2個R 12取代之苯基；且各R 12均係Cl。
在式(II)-(XI)中之任一者之一些實施例中，R 1係經3個R 12取代之苯基；各R 12獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、CH 3、OCH 3、CF 3、 。
在式(II)-(XI)中之任一者之一些實施例中，R 1係經3個R 12取代之苯基；第一個及第二個R 12各自係Cl；且第三個R 12係Br。在一些實施例中，R 1係經3個R 12取代之苯基；第一個及第二個R 12各自係Cl；且第三個R 12選自由以下組成之群： 。
在式(II)-(XI)中之任一者之一些實施例中，在一些實施例中，R 14係苯基，其未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基。在一些實施例中，R 14係經C 1-4烷基醯胺基取代之苯基。在一些實施例中，R 14係經-C(O)NHMe取代之苯基。在一些實施例中，R 14係苯基。在一些實施例中，R 14係吡唑基，其未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基。在一些實施例中，R 14係經C 1-4烷基取代之吡唑基。在一些實施例中，R 14係經甲基取代之吡唑基。在一些實施例中，R 14係 N-甲基吡唑基。在一些實施例中，R 14係吡唑基。
在式(II)或(III)之一些實施例中，R 6係胺基或C 1-4胺基烷基。在某些實施例中，R 6係胺基或胺基甲基。在某些實施例中，R 6係胺基。在某些實施例中，R 6係胺基甲基。
在式(II)或(III)之一些實施例中，R 7係羥基、C 1-4烷基或C 1-4羥基烷基。在某些實施例中，R 7係C 1-4烷基。在某些實施例中，R 7係甲基。在某些實施例中，R 7係乙基。
在式(II)或(III)之一些實施例中，R 6係胺基；且R 7係C 1-4烷基。在某些實施例中，R 6係胺基；且R 7係甲基。在一些實施例中，R 6係胺基；且R 7係乙基。在一些實施例中，R 6係胺基甲基；且R 7係C 1-4烷基。在某些實施例中，R 6係胺基甲基；且R 7係甲基。
在式(IV)-(XI)中之任一者之一些實施例中，各R a獨立地選自由以下組成之群：胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基及C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，各R a獨立地係胺基或C 1-4烷基。在一些實施例中，各R a獨立地係胺基或甲基。
在一些實施例中，該化合物由選自由以下組成之群的式表示： 。
還提供了實施例，其中上述任何實施例可以與此等實施例中之任何一或多者組合，其限制條件係該組合並非互斥的。
如本文所用，當一個實施例被定義為與另一實施例不同的事物時，兩個實施例係「互斥的」。舉例而言，其中兩個基團組合形成環烷基的實施例與一個基團係乙基而另一個基團係氫的實施例係互斥的。類似地，其中一個基團係CH 2的實施例與其中相同基團係NH的實施例互斥。
本文揭示之化合物可以作為醫藥學上可接受之鹽存在。本發明包括以上以鹽的形式列出之化合物，包括酸加成鹽。合適的鹽包括與有機酸及無機酸形成之彼等。此類酸加成鹽通常係醫藥學上可接受的。然而，非醫藥學上可接受之鹽的鹽可以用於製備及純化所討論之化合物。鹼加成鹽亦可以形成並且係醫藥學上可接受的。
術語「醫藥學上可接受」係指適用於與患者組織接觸而沒有過度毒性、刺激及過敏反應之彼等化合物(或鹽、互變異構物、兩性離子形式等)，與合理的效益/風險比相稱，並且對其預期用途有效。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」表示本文所揭示之化合物的鹽或兩性離子形式，其係水溶性或油溶性或可分散性及醫藥學上可接受的，如本文所定義。鹽可以在化合物的最終分離及純化過程中製備，或者藉由使游離鹼形式的合適化合物與合適的酸反應來單獨製備。代表性的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、L-抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate/besylate)、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(羥乙基磺酸鹽)、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、DL-杏仁酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果凍酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、膦酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、焦麩胺酸鹽、丁二酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、L-酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽(para-toluenesulfonate/p-tosylate)及十一酸鹽。此外，本文揭示之化合物中的鹼性基團可以用以下四級銨化：甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸鹽；癸基、月桂基、肉豆蔻基及甾基氯化物、溴化物及碘化物；以及苯甲基及苯乙基溴化物。可以用於形成醫藥學上可接受之加成鹽的酸之實例包括無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸，以及有機酸，諸如草酸、順丁烯二酸、丁二酸及檸檬酸。鹽亦可以藉由化合物與鹼金屬或鹼土離子的配位形成。因此，本發明考慮本文揭示之化合物的鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽及鈣鹽及其類似鹽。
鹼加成鹽可以在化合物的最終分離及純化過程中藉由使羧基與合適的鹼(諸如金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或與氨或有機一級胺、二級胺或三級胺反應來製備。醫藥學上可接受之鹽的陽離子包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁，以及無毒的四級胺陽離子，諸如銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、 N,N-二甲基苯胺、 N-甲基哌啶、 N-甲基𠰌啉、二環己胺、普魯卡因(procaine)、二苄胺、 N,N-二苄基苯乙胺、1-安非胺(ephenamine)及 N,N'-二苄基乙二胺。可以用於形成鹼加成鹽的其他代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶及哌𠯤。
化合物的鹽可以藉由使呈游離鹼形式的適當化合物與適當酸反應來製備。 V. 組合物
包括式(I)或(10b)之化合物的經口劑型可以係任何經口劑型，包括一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑。經口製劑包括錠劑、丸劑、散劑、糖衣錠、膠囊、液體、***錠、扁囊劑、凝膠、糖漿、漿劑、懸浮液等，適合患者攝入。
為了製備包括式(I)或(10b)之化合物的經口劑型，醫藥學上可接受之載劑可以係固體或液體。固體形式的製劑包括散劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒。固體載劑可以係一或多種物質，其亦可以用作稀釋劑、調味劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或包封材料。在科學及專利文獻中詳細描述了調配及投與技術之細節，參見例如最新版的Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton PA(「Remington's」)。
在散劑中，載劑係細粉狀固體，其在與細粉狀活性組分之混合物中。在錠劑中，活性組分與具有必要黏合性質的載劑以合適的比例混合，並壓製成所需的形狀及大小。
散劑、膠囊及錠劑較佳含有5%至70%的式(I)或(10b)之化合物，或約10%至約70%的式(I)或(10b)之化合物。合適的載劑係碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及其類似物。術語「製劑」旨在包括活性化合物與作為載劑之包封材料的調配物，提供膠囊，其中活性組分與或不與其他賦形劑一起被載劑包圍，因此與其相締合。類似地，扁囊劑及***錠亦包括在內。錠劑、散劑、膠囊、丸劑、扁囊劑及***錠可以用作適合經口投與的固體劑型。
合適的固體賦形劑包括但不限於碳酸鎂；硬脂酸鎂；滑石；果膠；糊精；澱粉；黃蓍膠；低熔點蠟；可可脂；碳水化合物；糖，包括但不限於乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇，來自玉米、小麥、米、馬鈴薯或其他植物的澱粉；纖維素，諸如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉；及樹膠，包括***膠及黃蓍膠；以及蛋白質，包括但不限於明膠及膠原蛋白。若需要，可以添加崩解劑或助溶劑，諸如交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂、海藻酸或其鹽，諸如海藻酸鈉。
糖衣錠芯具備合適的包衣，諸如濃縮糖溶液，其亦可以含有***膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波普凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液及合適的有機溶劑或溶劑混合物。可以將染料或色素添加至錠劑或糖衣錠包衣中以用於產品識別或表徵活性化合物的量(亦即劑量)。劑型的醫藥製劑亦可以經口使用，例如使用由明膠製成的配合推入膠囊，以及由明膠及包衣(諸如甘油或山梨糖醇)製成的軟密封膠囊。配合推入膠囊可以含有與填充劑或黏合劑(諸如乳糖或澱粉)、潤滑劑(諸如滑石或硬脂酸鎂)以及視情況選用之穩定劑混合的式(I)或(10b)之化合物。在軟膠囊中，式(I)或(10b)之化合物可以溶解或懸浮在合適的液體中，諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇，有或沒有穩定劑。
為了製備栓劑，首先熔化低熔點蠟，諸如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，且藉由攪拌將式(I)或(10b)之化合物均勻分散在其中。接著將熔融的均勻混合物倒入尺寸適宜的模具中，使其冷卻，且藉此固化。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液，例如水或水/丙二醇溶液。
適合經口使用的水溶液可以藉由將式(I)或(10b)之化合物溶解在水中並根據需要添加合適的著色劑、調味劑、穩定劑及增稠劑來製備。適合經口使用的水性懸浮液可以藉由將細粉狀活性組分與以下各者分散在水中來製備：黏性材料，諸如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及***膠；及分散劑或潤濕劑，諸如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、環氧烷與脂肪酸的縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物(例如十七伸乙基氧基十六醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣醇的偏酯的縮合產物(例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣醇酐的偏酯的縮合產物(例如，聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。水性懸浮液亦可以含有一或多種防腐劑(諸如對羥基苯甲酸乙酯或羥基苯甲酸正丙酯)、一或多種著色劑、一或多種調味劑及一或多種甜味劑(諸如蔗糖、阿斯巴甜(aspartame)或糖精)。調配物可以根據容積滲透濃度進行調整。
亦包括固體形式製劑，其意欲在使用前不久轉化為液體形式製劑以用於經口投與。此類液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。除了活性組分之外，此等製劑亦可以含有著色劑、調味劑、穩定劑、緩衝劑、人造及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、助溶劑及其類似物。
油性懸浮液可藉由將式(I)或(10b)之化合物懸浮於植物油(諸如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(諸如液體石蠟)或此等油之混合物中來調配。油性懸浮液可以含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬石蠟或十六醇。可以添加甜味劑以提供適口的經口製劑，諸如甘油、山梨糖醇或蔗糖。此等調配物可以藉由添加抗氧化劑(諸如抗壞血酸)來保存。作為可注射油性媒劑之一實例，參見Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther.281:93-102, 1997。包括式(I)或(10b)之化合物的醫藥調配物亦可以呈水包油乳劑的形式。油相可以係植物油或礦物油，如上所述，或此等油的混合物。合適的乳化劑包括天然存在的樹膠，諸如***膠及黃蓍膠；天然存在的磷脂，諸如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸及己醣醇酐的酯或偏酯，諸如脫水山梨糖醇單油酸酯；以及此等偏酯與環氧乙烷的縮合產物，諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可以含有甜味劑及調味劑，如在糖漿及酏劑的調配物中。此類調配物亦可以含有緩和劑、防腐劑或著色劑。
在另一態樣，本發明提供一種用於治療個體之疾病或病症(例如，癌症)之醫藥組合物，該組合物包括： a)治療有效量之PTPN11抑制劑；及 b)治療有效量之EGFR抑制劑， 以及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑， 其中該PTPN11抑制劑由如本文定義及描述之式(I)表示。
癌症及/或實體腫瘤根據 第 III-2 部分：癌症 / 實體腫瘤進行描述。在一些實施例中，癌症及/或實體腫瘤係如 第 III-2 部分：癌症 / 實體腫瘤中所述之任何實施例。
個體根據 第 III-3 部分：個體進行描述。在一些實施例中，個體係如 第 III-3 部分：個體中所述之任何實施例。
由式(I)表示之PTPN11抑制劑根據 第 III-1 部分： PTPN11 抑制劑及 / 或 EGFR 抑制劑進行描述。在一些實施例中，式(I)之PTPN11抑制劑係如 第 III-1 部分： PTPN11 抑制劑及 / 或 EGFR 抑制劑中所述之任何實施例。在一些實施例中，式(I)之PTPN11抑制劑係式(10b)化合物。
式(I)之PTPN11抑制劑根據 第 IV 部分 . 化合物進一步描述。在一些實施例中，式(I)之PTPN11抑制劑係如 第 IV 部分 . 化合物中所述之任何實施例。
EGFR抑制劑根據 第 III-1 部分： PTPN11 抑制劑及 / 或 EGFR 抑制劑進行描述。在一些實施例中，EGFR抑制劑係如 第 III-1 部分： PTPN11 抑制劑及 / 或 EGFR 抑制劑中所述之任何實施例。
在一些實施例中，EGFR抑制劑係厄洛替尼、西妥昔單抗、帕尼單抗、凡德他尼、阿法替尼、吉非替尼、奧希替尼、奈昔木單抗、布加替尼、來那替尼、達克替尼、埃萬妥單抗(JNJ-61186372)、莫博替尼(TAK-788)、BLU-945、伐利替尼、塔羅西替尼、波齊替尼或拉帕替尼。在一些實施例中，EGFR抑制劑係奧希替尼。在一些實施例中，EGFR抑制劑係厄洛替尼。
本發明之組合物(包括式(I)化合物及EGFR抑制劑)可以製備成多種經口、非腸道及局部劑型。經口製劑包括錠劑、丸劑、散劑、糖衣錠、膠囊、液體、***錠、扁囊劑、凝膠、糖漿、漿劑、懸浮液等，適合患者攝入。本發明之組合物亦可以藉由注射，亦即靜脈內、肌內、皮內、皮下、十二指腸內或腹膜內投與。此外，本文所述之組合物可以藉由吸入，例如鼻內投與。此外，本發明之組合物可以經皮投與。本發明之組合物亦可藉由眼內、***內及直腸內途徑投與，包括栓劑、吹入劑、散劑及氣霧劑調配物(例如類固醇吸入劑，參見Rohatagi, J. Clin. Pharmacol.35:1187-1193, 1995；Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol.75:107-111, 1995)。
為了製備本發明之醫藥組合物(包括式(I)化合物及EGFR抑制劑)，醫藥學上可接受之載劑可以係固體或液體。固體形式的製劑包括散劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒。固體載劑可以係一或多種物質，其亦可以用作稀釋劑、調味劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或包封材料。在科學及專利文獻中詳細描述了調配及投與技術之細節，參見例如最新版的Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton PA(「Remington's」)。
在散劑中，載劑係細粉狀固體，其在與細粉狀活性組分之混合物中。在錠劑中，活性組分與具有必要黏合性質的載劑以合適的比例混合，並壓製成特定的形狀及大小。
散劑、膠囊及錠劑較佳含有約5%至約70%的活性化合物，諸如約10%至約70%的活性化合物(例如，式(I)化合物及EGFR抑制劑)。合適的載劑係碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及其類似物。術語「製劑」旨在包括活性化合物與作為載劑之包封材料的調配物，提供膠囊，其中活性組分與或不與其他賦形劑一起被載劑包圍，因此與其相締合。類似地，扁囊劑及***錠亦包括在內。錠劑、散劑、膠囊、丸劑、扁囊劑及***錠可以用作適合經口投與的固體劑型。
合適的固體賦形劑包括但不限於碳酸鎂；硬脂酸鎂；滑石；果膠；糊精；澱粉；黃蓍膠；低熔點蠟；可可脂；碳水化合物；糖，包括但不限於乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇，來自玉米、小麥、米、馬鈴薯或其他植物的澱粉；纖維素，諸如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉；及樹膠，包括***膠及黃蓍膠；以及蛋白質，包括但不限於明膠及膠原蛋白。可以添加崩解劑或助溶劑，諸如交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂、海藻酸或其鹽，諸如海藻酸鈉。
糖衣錠芯具備合適的包衣，諸如濃縮糖溶液，其亦可以含有***膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波普凝膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液及合適的有機溶劑或溶劑混合物。可以將染料或色素添加至錠劑或糖衣錠包衣中以用於產品識別或表徵活性化合物的量(亦即劑量)。本發明的醫藥製劑亦可以經口使用，例如使用由明膠製成的配合推入膠囊，以及由明膠及包衣(諸如甘油或山梨糖醇)製成的軟密封膠囊。配合推入膠囊可以含有與填充劑或黏合劑(諸如乳糖或澱粉)、潤滑劑(諸如滑石或硬脂酸鎂)以及視情況選用之穩定劑混合的活性化合物(例如，式(I)化合物及EGFR抑制劑)。在軟膠囊中，活性化合物(例如，式(I)化合物及EGFR抑制劑)可以溶解或懸浮在合適的液體中，諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇，有或沒有穩定劑。
為了製備栓劑，首先熔化低熔點蠟，諸如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，且藉由攪拌將活性化合物(例如，式(I)化合物及EGFR抑制劑)均勻分散在其中。接著將熔融的均勻混合物倒入尺寸適宜的模具中，使其冷卻，且藉此固化。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液，例如水或水/丙二醇溶液。對於非經腸注射，液體製劑可以在聚乙二醇水溶液中調配成溶液。
適合經口使用的水溶液可以藉由將如本文定義及描述的活性化合物(例如，式(I)化合物及EGFR抑制劑)溶解在水中並添加視情況選用之合適的著色劑、調味劑、穩定劑及增稠劑來製備。適合經口使用的水性懸浮液可以藉由將細粉狀活性組分與以下各者分散在水中來製備：黏性材料，諸如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及***膠；及分散劑或潤濕劑，諸如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、環氧烷與脂肪酸的縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物(例如十七伸乙基氧基十六醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣醇的偏酯的縮合產物(例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣醇酐的偏酯的縮合產物(例如，聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。水性懸浮液亦可以含有一或多種防腐劑(諸如對羥基苯甲酸乙酯或羥基苯甲酸正丙酯)、一或多種著色劑、一或多種調味劑及一或多種甜味劑(諸如蔗糖、阿斯巴甜或糖精)。調配物可以根據容積滲透濃度進行調整。
亦包括固體形式製劑，其意欲在使用前不久轉化為液體形式製劑以用於經口投與。此類液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。除了活性組分之外，此等製劑亦可以含有著色劑、調味劑、穩定劑、緩衝劑、人造及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、助溶劑及其類似物。
油性懸浮液可藉由將活性化合物(例如，式(I)化合物及EGFR抑制劑)懸浮於植物油(諸如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(諸如液體石蠟)或此等油之混合物中來調配。油性懸浮液可以含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬石蠟或十六醇。可以添加甜味劑以提供適口的經口製劑，諸如甘油、山梨糖醇或蔗糖。此等調配物可以藉由添加抗氧化劑(諸如抗壞血酸)來保存。作為可注射油性媒劑之一實例，參見Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther.281:93-102, 1997。本發明的醫藥調配物亦可以呈水包油乳劑的形式。油相可以係植物油或礦物油，如上所述，或此等油的混合物。合適的乳化劑包括天然存在的樹膠，諸如***膠及黃蓍膠；天然存在的磷脂，諸如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸及己醣醇酐的酯或偏酯，諸如脫水山梨糖醇單油酸酯；以及此等偏酯與環氧乙烷的縮合產物，諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可以含有甜味劑及調味劑，如在糖漿及酏劑的調配物中。此類調配物亦可以含有緩和劑、防腐劑或著色劑。
本發明之組合物(包括式(I)化合物及EGFR抑制劑)可以藉由任何合適的方式遞送，包括經口、非經腸及局部方法。藉由局部途徑的經皮投與方法可以調配成塗藥棒、溶液、懸浮液、乳液、凝膠、乳膏、軟膏、糊劑、膠凍、塗料、散劑及氣霧劑。
本發明之組合物(包括式(I)化合物及EGFR抑制劑)亦可以作為微球遞送以在體內緩慢釋放。舉例而言，微球可以調配成經由皮內注射含藥物的微球投與，該等微球在皮下緩慢釋放(參見Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995)；作為生物可降解的及可注射的凝膠調配物(參見，例如，Gao Pharm. Res. 12:857-863, 1995)；或者，作為用於經口投與的微球(參見，例如，Eyles, J. Pharm. Pharmacol.49:669-674, 1997)。經皮及皮內途徑可提供數週或數月的持續投與。
在另一實施例中，本發明之組合物可以經調配以用於非經腸投與，諸如靜脈內(IV)投與或投與至體腔或器官內腔中。用於投與的調配物通常包含本發明之組合物溶解在醫藥學上可接受之載劑中的溶液。可以使用的可接受之載劑及溶劑有水及林格氏溶液(Ringer's solution，一種等張氯化鈉)。此外，無菌不揮發油可以用作溶劑或懸浮介質。為此目的，可以使用任何溫和的不揮發油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。此外，脂肪酸，諸如油酸，同樣可以用於製備注射劑。此等溶液係無菌的並且通常不含非所需物質。此等調配物可以藉由各種滅菌技術進行滅菌。根據需要，調配物可以含有醫藥學上可接受之輔助物質以接近生理條件，諸如pH調節劑及緩衝劑、毒性調節劑，例如乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉及其類似物。本發明之組合物在此等調配物中的濃度可以廣泛變化，並且將主要基於流體體積、黏度、體重及其類似因素，根據所選擇的特定投與模式及患者的需要進行選擇。對於靜脈內投與，調配物可以係無菌可注射製劑，諸如無菌可注射水性或油性懸浮液。此懸浮液可以使用彼等合適的分散劑或潤濕劑及懸浮液來調配。無菌注射製劑亦可以係在無毒的非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如1,3-丁二醇溶液。
在另一實施例中，本發明之組合物的調配物可以藉由使用與細胞膜融合或經內吞的脂質體遞送，亦即，藉由使用與脂質體連接或直接與寡核苷酸連接的配位體，該等脂質體結合至細胞的表面膜蛋白受體，導致內吞作用。藉由使用脂質體，特別係在脂質體表面攜帶對目標細胞具特異性的配位體或以其他方式優先針對特定器官的情況下，可以將本發明之組合物在活體內集中遞送至目標細胞中。(參見，例如，Al-Muhammed, J. Microencapsul.13:293-306, 1996；Chonn, Curr. Opin. Biotechnol.6:698-708, 1995；Ostro, Am. J. Hosp. Pharm.46:1576-1587, 1989)。
基於脂質的藥物遞送系統包括脂質溶液、脂質乳液、脂質分散液、自乳化藥物遞送系統(SEDDS)及自微乳化藥物遞送系統(SMEDDS)。特別地，SEDDS及SMEDDS係脂質、界面活性劑及助界面活性劑的各向同性混合物，其可以在水性介質中自發分散並形成細乳液(SEDDS)或微乳液(SMEDDS)。可以用於本發明之調配物的脂質包括任何天然或合成脂質，包括但不限於芝麻油、橄欖油、蓖麻油、花生油、脂肪酸酯、甘油酯、Labrafil®、Labrasol®、Cremophor®、Solutol®、Tween®、Capryol®、Capmul®、Captex®及Peceol®。
本發明之醫藥調配物可以鹽形式提供並且可以用許多酸形成，包括但不限於鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、丁二酸等。鹽往往更易溶於水性溶劑或作為相應游離鹼形式的其他質子溶劑中。在其他情況下，該製劑可以係在例如1 mM-50 mM組胺酸、0.1%-2%蔗糖、2%-7%甘露糖醇中在4.5至5.5的pH範圍內的凍乾粉末，其在使用之前與緩衝液組合。
本發明之醫藥調配物可以鹽形式提供並且可以用鹼形成，亦即陽離子鹽，諸如鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽，諸如鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽，以及銨鹽，諸如銨鹽、三甲基銨鹽、二乙基銨鹽及參-(羥基甲基)-甲基-銨鹽。 VI. 套組
在另一態樣，本發明提供一種用於治療個體之疾病或病症(例如，癌症)之套組，該套組包括： a)治療有效量之PTPN11抑制劑；及 b)治療有效量之EGFR抑制劑， 以及用於有效投藥之說明書， 其中該PTPN11抑制劑由如本文定義及描述之式(I)表示。
癌症及/或實體腫瘤根據 第 III-2 部分：癌症 / 實體腫瘤進行描述。在一些實施例中，癌症及/或實體腫瘤係如 第 III-2 部分：癌症 / 實體腫瘤中所述之任何實施例。
個體根據 第 III-3 部分：個體進行描述。在一些實施例中，個體係如 第 III-3 部分：個體中所述之任何實施例。
由式(I)表示之PTPN11抑制劑根據 第 III-1 部分： PTPN11 抑制劑及 / 或 EGFR 抑制劑進行描述。在一些實施例中，式(I)之PTPN11抑制劑係如 第 III-1 部分： PTPN11 抑制劑及 / 或 EGFR 抑制劑中所述之任何實施例。在一些實施例中，式(I)之PTPN11抑制劑係式(10b)化合物。
式(I)之PTPN11抑制劑根據 第 IV 部分 . 化合物進一步描述。在一些實施例中，式(I)之PTPN11抑制劑係如 第 IV 部分 . 化合物中所述之任何實施例。
EGFR抑制劑根據 第 III-1 部分： PTPN11 抑制劑及 / 或 EGFR 抑制劑進行描述。在一些實施例中，EGFR抑制劑係如 第 III-1 部分： PTPN11 抑制劑及 / 或 EGFR 抑制劑中所述之任何實施例。
在一些實施例中，EGFR抑制劑係厄洛替尼、西妥昔單抗、帕尼單抗、凡德他尼、阿法替尼、吉非替尼、奧希替尼、奈昔木單抗、布加替尼、來那替尼、達克替尼、埃萬妥單抗(JNJ-61186372)、莫博替尼(TAK-788)、BLU-945、伐利替尼、塔羅西替尼、波齊替尼或拉帕替尼。在一些實施例中，EGFR抑制劑係奧希替尼。在一些實施例中，EGFR抑制劑係厄洛替尼。
在一些實施例中，該套組包括用於投與式(I)或(10b)之化合物及EGFR抑制劑的說明書。在一些實施例中，該套組包括用於投與式(10b)化合物及EGFR抑制劑的說明書。在一些實施例中，此類說明書包括與安全性規定以及投與式(I)或(10b)之化合物及EGFR抑制劑之時間及量有關的指示。在一些實施例中，此類說明書包括與安全性規定以及投與式(10b)化合物及EGFR抑制劑的時間及量有關的指示。
如本文所述之由式(I)或(10b)表示的PTPN11抑制劑及如本文所述之EGFR抑制劑可以經調配以用於伴隨投與或依序投與。在一些實施例中，式(I)或(10b)的PTPN11抑制劑及EGFR抑制劑經調配以用於伴隨投與。在一些實施例中，式(I)或(10b)的PTPN11抑制劑及EGFR抑制劑經調配以用於依序投與。在一些實施例中，式(I)或(10b)的PTPN11抑制劑在投與EGFR抑制劑之前投與。在一些實施例中，式(I)或(10b)的PTPN11抑制劑在投與EGFR抑制劑之後投與。 VII. 縮寫表
縮寫 定義
ASPA 動物科學程序法(Aminals Scientific Procedures Act) 1986
ATCC 美國典型培養物保藏中心(American Type Culture Collection)
Axl AXL受體酪胺酸激酶
BQL 低於定量限
BW 體重
BWL 體重損失
cDNA 互補去氧核糖核酸
C max 最大血漿濃度
c-Met 酪胺酸蛋白激酶Met
ddH2O 雙蒸水
DMSO 二甲亞碸
DPBS 杜爾貝寇氏磷酸鹽緩衝鹽水(Dulbecco's phosphate buffered saline)
DUSP 雙特異性磷酸酶
EDTA 乙二胺四乙酸
EGR1 早期生長反應1
ER 厄洛替尼抗性
ERK 細胞外信號調節激酶
ETV ETS變異轉錄因子
FAM 螢光素胺基酸酯
FBS 胎牛血清
FC 倍數變化
FGFR1 纖維母細胞生長因子受體1
FOSL1 FOS樣1，AP-1轉錄因子次單元
HPMC 羥丙基甲基纖維素
IC 50 半數最大抑制濃度
IGF-1Rβ 類胰島素生長因子1受體b
ISO 國際標準化組織
LC-MS/MS 液相層析-質譜/質譜
MPAS MAPK路徑活性評分
mRNA 信使核糖核酸
NACWO 指定的動物照護及福利官員
NVS 指定的獸醫師
OsiR 奧希替尼抗性
PBS 磷酸鹽緩衝鹽水
PDGFR 血小板衍生生長因子受體
PO 口服(經口投與)
qRT-PCR 定量即時聚合酶鏈反應
RNA 核糖核酸
RPLP0 核糖體蛋白，大，P0
RPM 每分鐘轉數
RPMI 羅斯威爾公園紀念研究所(Roswell Park Memorial Institute)
RTK 受體酪胺酸激酶
SD (在實例2及3中) 標準偏差
SEM 平均值的標準誤差
subQ 皮下
T790M 蘇胺酸790至甲硫胺酸突變
TGI 腫瘤生長抑制
縮寫 定義
(e)CRF (電子版)病例報告表
(p)ERK (磷酸化)細胞外信號調節激酶
AE 不良事件
ALK 退行性淋巴瘤激酶
ALT 丙胺酸胺基轉移酶(或轉胺酶)
ANC 嗜中性白血球絕對計數
aPTT 活化部分凝血活酶時間
AST 天冬胺酸胺基轉移酶(或轉胺酶)
AUC 血漿濃度-時間曲線下面積
BBP BridgeBio Pharma
BCRP 乳癌抗性蛋白
BICR 盲法獨立中央審查
BOIN 貝氏最佳區間
CI 信賴區間
CLIA 臨床實驗室改進修正案(Clinical Laboratory Improvement Amendments)
C max 最大血漿藥物濃度
CNS 中樞神經系統
CR 完全反應
CRO 合同研究機構
CT 電腦化斷層掃描
CTCAE 不良事件通用術語準則(Common Terminology Criteria for Adverse Events)
ctDNA 循環腫瘤去氧核糖核酸
CYP 細胞色素P450
DLT 劑量限制性毒性
DNA 去氧核糖核酸
DOR 反應持續時間
DUSP6 雙特異性磷酸酶6
ECG 心電圖
ECHO 心臟超音波檢查
ECOG 東部合作腫瘤學小組(Eastern Cooperative Oncology Group)
EDC 電子資料擷取(系統)
EGFR 表皮生長因子受體
EORTC 歐洲癌症研究及治療組織(European Organization for Research and Treatment of Cancer)
EOS 研究結束
EOT 治療結束
FDA 食品藥物管理局(Food and Drug Administration)
FSH 卵泡刺激激素
GCP 優良臨床試驗規範(Good Clinical Practice)
GLP 優良實驗室操作規範(Good Laboratory Practice)
GMP 優良藥品製造規範(Good Manufacturing Practice)
GTP 鳥苷三磷酸
HBV B型肝炎病毒
HCV C型肝炎病毒
HIV 人類免疫缺乏病毒
HNSTD 最高非嚴重毒性劑量
IACS 應用癌症科學研究所(Institute for Applied Cancer Science)
IB 主持人手冊
ICF 知情同意書
ICH 國際協調會議(International Conference on Harmonization)
IEC 獨立倫理委員會(Independent Ethics Committee)
INR 國際標準化比值
IRB 機構審查委員會(Institutional Review Board)
IV 靜脈內
KRAS Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物
LC-MS/MS 液相層析與串聯式質譜法
LD (或LDi) 最長直徑
LVEF 左心室射出分率
MAPK 促***原活化蛋白激酶
MATE 多藥及毒素排出蛋白
MRI 磁共振成像
MTD 最大耐受劑量
MUGA 多重門控採集掃描(放射性核素血管造影)
NCI 國家癌症研究所(National Cancer Institute)
NGS 次世代定序
NSCLC 非小細胞肺癌
OATP 有機陰離子運輸蛋白多肽
ORR 客觀反應率
OS 總生存期
PD 進行性疾病
PD-1 計劃性細胞死亡-1
PD-L1 計劃性細胞死亡配位體-1
PET 計劃性細胞死亡配位體-1
PFS 無進展生存期
P-gp P-醣蛋白
PI 藥品說明書
PK 藥物動力學
PR 部分反應
PS 效能狀態
PT 凝血酶原時間
PTPN11 蛋白酪胺酸磷酸酶非受體 11 型，編碼SHP2的基因
QD 每日一次
RAF 快速加速纖維肉瘤
RAS 基因家族中之任一者，經過突變成為致癌基因，且尤其係一些通常與人類癌症(如大腸癌、肺癌及胰臟癌)相關的基因
REB 研究倫理委員會(Research Ethics Board)
RECIST 實體腫瘤反應評估準則(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)
RNA 核糖核酸
RP1bD 推薦的1b期劑量
RP2D 推薦的2期劑量
RTK 受體酪胺酸激酶
SAE 嚴重不良事件
SAP 統計分析計劃
SD 穩定疾病
SGOT 血清麩胺酸-草醯乙酸轉胺酶
SGPT 血清麩胺酸-丙酮酸轉胺酶
SHP2 含Src同源性2的蛋白酪胺酸磷酸酶2
SRC 安全審查委員會(Safety Review Committee)
STD10 10%的動物出現嚴重中毒劑量
SUSAR 疑似意外嚴重不良反應
TEAE 治療中出現的不良事件
T max 藥物投與之後達到最大藥物濃度的時間
ULN 正常上限
US 美國
VIII. 實例 實例 1 ： HCC4006 細胞株中的表型及藥效學反應 A. 材料
測試物品 #1- 式 (10b) ：
化學名稱：6-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-yl]-3-(2,3-二氯苯基)-2,5-二甲基-3,4-二氫嘧啶-4-酮
分子式：C 21H 26Cl 2N 4O 2
分子量：437.37
測試物品 #2- 奧希替尼 (Selleck Chem #S7297) ：
CAS編號：1421373-65-0
分子量：499.61
細胞株 .HCC4006細胞株係購自ATCC。其係一種攜帶EGFR活化突變(EGFR外顯子19缺失)的非小細胞肺癌(NSCLC)細胞株，且已在活體外表明對第三代EGFR抑制劑奧希替尼敏感。將細胞在具有5% CO 2的37℃組織培育箱(NUAIRE，NU-5510)中在含有4 mM glutamax (Thermo Fisher #72400-120)+10%胎牛血清(FBS，Sigma #F2442)的RPMI-1640中培養。HCC4006-OsiR (奧希替尼抗性)細胞株藉由在1 μM奧希替尼(Selleck Chem #S7279)存在下培養而衍生自HCC4006細胞。將細胞維持在含有4 mM glutamax (Thermo Fisher #72400-120)+10%胎牛血清(FBS，Sigma #F2442)+1 μM奧希替尼的RPMI-1640中。與HCC4006親代細胞相比，HCC4006-OsiR細胞在活體外3天增殖分析中展現出40倍的奧希替尼IC 50變化( 圖 2A)。基因體表徵表明，HCC4006-OsiR模型維持與親代模型相同的EGFR活化突變(亦即，外顯子19缺失)，不具有EGFR T790M突變，並且多種RTK的表現增加，包括AXL、FGFR1、PDGFR及IGF-1Rβ。HCC4006-OsiR細胞亦展現出增加的間質特徵及減少的上皮特徵。 B. 實驗程序
活體外 3 天增殖分析 .將HCC4006或HCC4006-OsiR細胞以1,500個細胞/孔接種在96孔盤(Corning #3603)中的100 μL培養基(RPMI-1640+10% FBS)中，並使其附著隔夜。第二天，將細胞切換至含有DMSO或連續稀釋的奧希替尼(9點滴定：0.15 nM至1,000 nM最終濃度)的100 μL培養基。最終DMSO濃度係0.1%。治療3天後，使用CellTiter-Glo 2.0細胞生存力分析(Promega #G9241)測定活細胞數。
CellTiter-Glo 2.0 細胞生存力分析 .按照製造商的方案，使用CellTiter-Glo 2.0細胞生存力分析(Promega #G9241)測定相對活細胞數。簡而言之，將100 μL CellTiter-Glo試劑添加至96孔盤的各孔中。將盤置於VWR advanced 3500軌道振盪器(VWR #89032-096)上，在室溫下以100 rpm振盪5分鐘，接著在室溫下避光培育15分鐘。之後，使用PheraStar盤讀取器(BMG Labtech)對發光進行定量。使用Microsoft Excel將發光讀數相對於各個細胞株的經DMSO治療之樣品的平均值標準化。資料在GraphPad Prism 8.0中繪製。非線性擬合用於生成劑量反應曲線。IC 50係指經定量細胞數為經DMSO治療之細胞的50%時之化合物濃度。IC 50使用GraphPad Prism 8.0進行插值。
活體外成株分析 .HCC4006或HCC4006-OsiR細胞在0.5 mL培養基(RPMI-1640+10% FBS)中以每孔800個細胞(HCC4006)或1000個細胞(HCC4006-OsiR)接種於24孔盤(Corning #353047)中並允許附著隔夜。第二天，將含有DMSO或連續稀釋的式(10b) (3點滴定：0.37 μM、1.1 μM或3.3 μM最終濃度)的0.25 mL培養基添加至各孔中。緊接著，將含有DMSO或連續稀釋的奧希替尼(5點滴定：HCC4006細胞0.46 nM至37 nM，以及HCC4006-OsiR細胞4.1 nM至333 nM)的0.25 mL培養基添加至各孔中。化合物在培養基中以最終濃度的4倍預稀釋，且最終DMSO濃度為每24孔1 mL培養基中的0.2%。治療12至14天之後，將盤用結晶紫溶液染色。
結晶紫染色、定量及 Bliss 評分計算 .0.1%結晶紫染色溶液藉由混合100 mL 1%結晶紫溶液(Sigma #V5265)、100 mL 100%乙醇及800 mL ddH 2O進行製備。自細胞培養孔中移除培養基，且將1 mL無菌杜爾貝寇氏磷酸鹽緩衝鹽水(DPBS，Life Technologies #14190-144)輕輕添加至各孔中。移除DPBS後，向各24孔中加入0.5 mL 0.1%結晶紫染色溶液。將盤在室溫下培育30分鐘。自孔中移除染色溶液並丟棄。接著用1 mL ddH 2O洗滌各孔。之後，將盤在裝滿自來水的大桶中浸泡2至4次，直至上清液變為無色。將剩餘的液體振盪出來，且將盤倒置，不加蓋，乾燥隔夜。一旦完全乾燥，在影像掃描儀(EPSON Perfection V700)上以300 dpi掃描盤。
為了定量信號，將0.5 mL的10%乙酸(Fisher #BP2401-212)添加至經乾燥盤的各孔中。將盤置於VWR advanced 3500軌道振盪器(VWR #89032-096)上，在室溫下以100 rpm振盪30分鐘，以溶解結晶紫。之後，將各孔的100 μL溶液轉移至透明的96孔盤(Spectra Plate 96MB，PerkinElmer #6005640)，並在PheraStar盤讀取器(BMG Labtech)上讀取590 nm處的吸光度。若信號飽和，則用等體積的10%乙酸進一步稀釋溶液，直至OD590低於3.5。
使用Microsoft Excel將OD590讀數(乘以稀釋因子)相對於經DMSO治療之樣品的平均值標準化。Bliss期望值用方程式(A+B)-A×B/100計算，其中A及B係在給定劑量下由試劑A及B誘導的生長抑制百分比。Bliss評分係偵測到的由兩種藥劑組合引起的生長抑制(%)與bliss期望值之間的差異。正的Bliss評分指示效果係增效的組合。Bliss評分的熱圖係使用Prism GraphPad 8.0生成的。
活體外藥效學分析 -Taqman qRT-PCR 分析 .將HCC4006-OsiR細胞接種在6孔盤(Corning #353046)中的2 mL培養基中，並使其附著隔夜。接種密度根據實驗的治療及時長進行調整(表1)。接種後的第二天(第1天)，藉由向各孔中添加1 mL含有DMSO或12 μM式(10b)的培養基及1 mL含有DMSO或400 nM奧希替尼的培養基來治療細胞。四小時後，藉由移除培養基並在各孔中用具有1% 2-巰基乙醇的350 μL RLT裂解緩衝液(Qiagen #79216)裂解細胞來採集4小時的樣品。樣品以正確方式處理或儲存在-20℃直至進一步分析。第3天及第8天，48小時樣品及7天樣品以相同方式採集。在此兩個時間點採集的細胞在樣品採集前24小時切換成含有化合物的新鮮培養基。 表 1 ：接種密度與實驗的治療及時長
治療 接種密度 ( 細胞 / 孔 )
4 小時 48 小時 7 天
DMSO 200,000 30,000 10,000
式(10b)，3 µM 200,000 60,000 20,000
奧希替尼，100 nM 200,000 30,000 10,000
式(10b)，3 µM+奧希替尼，100 nM 200,000 90,000 30,000
使用RNeasy miniRNA分離套組(Qiagen #74106)自溶解產物中提取RNA。使用Nanodrop 8000 (Thermo Fisher)對分離的RNA進行定量。在BioRad Tetrad2熱循環儀上(25℃10分鐘，37℃120分鐘，85℃5分鐘，接著保持在4℃下)使用高容量cDNA逆轉錄套組(Thermo Fisher #4368813)合成cDNA，每次反應1 μg總RNA。cDNA使用ddH2O進一步1:10稀釋。按照供應商的方案，在QuantStudio 6上以384孔格式(Thermo Fisher)使用以下Taqman探針及不帶UNG的Taqman通用預混液II (Thermo Fisher #4440040)進行定量即時PCR。各孔含有與FAM染料( DUSP6，Thermo Fisher Assay ID Hs01044001_m1)結合的所關注的目標探針，以及與VIC染料(人類RPLPO，Thermo Fisher #4326314E)結合的內源對照。各cDNA以三個技術重複運作。
ΔΔCt方法用於分析qRT-PCR資料。使用以下公式計算相對mRNA含量。為了計算倍數變化，將各樣品的相對mRNA含量相對於經DMSO治療之腫瘤(經DMSO治療之樣品的倍數變化設為「1」)標準化。計算在Microsoft Excel中完成，圖形在GraphPad Prism 8.0中生成。 相對 mRNA 含量 =2^(C t 對照基因 -C t 所關注基因 ) C. 結果
EGFR酪胺酸激酶抑制劑奧希替尼目前在美國被批准用於第一線治療患有轉移性NSCLC的患者，該等患者的腫瘤具有EGFR中之活化突變。接受奧希替尼治療的患者最終會經歷疾病進展，且獲得性抗性係主要的臨床挑戰。活化替代RTK (「RTK旁路」)以維持RTK下游的MAPK路徑信號傳導係臨床觀察到的對第一代及第三代EGFR抑制劑的抗性機制。由於SHP2抑制會影響多個RTK下游的MAPK路徑，因此假設SHP2抑制劑，諸如式(10b)可能會增強奧希替尼的活性，並且亦可能在奧希替尼抗性腫瘤中具有活性。以下實驗經設計以評估SHP2抑制劑式(10b)與奧希替尼之組合在奧希替尼敏感性模型及具有「RTK旁路」抗性機制的奧希替尼抗性模型中的活體外活性。
使用式 (10b) 及奧希替尼的組合進行治療在活體外增效抑制奧希替尼敏感性 HCC4006 細胞的增殖 .在活體外成株分析中，奧希替尼及式(10b)的組合以劑量依賴性方式抑制奧希替尼敏感性HCC4006人類腫瘤細胞株的增殖( 圖 1A)。對於大多數所測試濃度，使用式(10b)及奧希替尼的組合進行治療比用相同濃度的各種單一藥劑進行治療更強力地抑制細胞增殖。Bliss評分計算指示大多數所測試濃度的bliss評分＞0，表明奧希替尼及式(10b)在活體外抑制HCC4006細胞增殖方面具有增效效應( 圖 1B)。
HCC4006-OsiR 模型證明了在活體外對奧希替尼的獲得性抗性 .為了評估式(10b)在對奧希替尼具有獲得性抗性的細胞株模型中的活性，HCC4006-OsiR細胞株藉由以下方式產生：在1 μM奧希替尼存在下培養EGFRmut HCC4006細胞約3個月，直至HCC4006-OsiR細胞以與親代細胞相似的速度增殖。在3天的增殖分析( 圖 2A)中，正如預期，HCC4006親代細胞對奧希替尼敏感，IC 50為27.0±7.9 nM。相比之下，HCC4006-OsiR細胞對奧希替尼具有抗性，1,000 nM(所測試的最高濃度)在此分析中沒有抗增殖作用。因此，在3天的活體外增殖分析中，HCC4006-OsiR細胞中的奧希替尼IC 50高於1,000 nM，與HCC4006親代細胞相比高出大約至少40倍。此外，在14天的成株分析中，HCC4006-OsiR細胞亦展現出對奧希替尼的顯著抗性，與HCC4006親代細胞相比，IC 50變化了20倍(IC 50在HCC4006中係12.2±2.5 nM，而在HCC4006-OsiR中係257 ± 241 nM)( 圖 2B)。
基因體表徵表明，HCC4006-OsiR模型維持與親代模型相同的EGFR活化突變(亦即，外顯子19缺失)，不具有EGFR T790M突變，並且多種RTK的表現增加，包括AXL、FGFR1、PDGFR及IGF-1Rb。HCC4006-OsiR細胞亦展現出增加的間質特徵及減少的上皮特徵。
使用式 (10b) 及奧希替尼的組合進行治療在活體外增效抑制奧希替尼抗性 HCC4006-OsiR 細胞的增殖 .在活體外成株分析中，奧希替尼及式(10b)的組合以劑量依賴性方式抑制奧希替尼抗性HCC4006-OsiR人類腫瘤細胞株的增殖( 圖 3A)。對於大多數所測試濃度，使用式(10b)及奧希替尼的組合進行治療比用相同濃度的各種單一藥劑進行治療更強力地抑制細胞增殖。Bliss評分計算指示大多數所測試濃度的bliss評分＞0，表明奧希替尼及式(10b)在活體外抑制HCC4006-OsiR細胞增殖方面具有增效效應( 圖 3B)。
式 (10b) 作為單一藥劑或與奧希替尼組合在活體外抑制奧希替尼抗性 HCC4006-OsiR 細胞中的 MAPK 路徑信號傳導 .MAPK標籤基因(諸如 DUSP6)的轉錄本含量可以用作MAPK路徑活性的讀數。在奧希替尼抗性HCC4006-OsiR模型中，奧希替尼100 nM (在HCC4006親代株中14天成株分析中奧希替尼的活體外IC 50的約8倍)在4小時、48小時或7天治療下不抑制 DUSP6mRNA含量，與此模型係奧希替尼抗性一致( 圖 4)。相比之下，式(10b)在所有三個測試時間點均強力抑制了 DUSP6mRNA含量，其中4小時治療後抑制係最穩健的； DUSP6轉錄本含量在用式(10b)長期治療(亦即，48小時或7天治療)後部分恢復，可能係由於釋放了pERK/pMEK對上游信號傳導因子的負反饋。使用式(10b) 3 μM及奧希替尼100 nM的組合進行治療對 DUSP6mRNA含量的影響與使用3 μM的式(10b)單一藥劑進行治療相似( 圖 4)。亦測試了使用較低濃度(1 μM及0.5 μM)的式(10b)作為單一藥劑或與100 nM奧希替尼組合進行的治療，且資料亦表明組合療法對 DUSP6mRNA含量的影響與式(10b)單一藥劑相似。此與增殖分析中的觀察結果不同，在增殖分析中組合療法比式(10b)單一藥劑更強力地抑制細胞增殖( 圖 3A)。因此，式(10b)與奧希替尼之間對HCC4006-OsiR細胞在活體外增殖的組合效應可能存在其他機制。總之，此等資料表明式(10b)作為單一藥劑或與奧希替尼組合可在活體外抑制奧希替尼抗性HCC4006-OsiR細胞中的MAPK路徑信號傳導。 D. 結論
式(10b)及奧希替尼治療的組合在活體外增效抑制奧希替尼敏感性HCC4006及奧希替尼抗性HCC4006-OsiR人類腫瘤細胞株的增殖。此外，式(10b)作為單一藥劑或與奧希替尼組合在活體外強力抑制HCC4006-OsiR細胞中的MAPK路徑信號傳導(以藉由 DUSP6轉錄本含量所量測)。 實例 2 ：式 (10b) 與奧希替尼的組合的活體內抗腫瘤功效 A. 材料
測試物品 #1- 式 (10b) ：
化學名稱：6-[(3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-yl]-3-(2,3-二氯苯基)-2,5-二甲基-3,4-二氫嘧啶-4-酮
分子式：C 21H 26Cl 2N 4O 2
分子量：437.37
測試物品 #2- 奧希替尼 (ChemieTek #CT-A9291) ：
CAS編號：1421373-65-0
分子量：499.61
細胞株 .HCC827細胞株係購自ATCC。其係一種攜帶EGFR活化突變( EGFR外顯子19缺失)的非小細胞肺癌(NSCLC)細胞株，且已在活體外及活體內表明對第三代EGFR抑制劑奧希替尼敏感。在具有5% CO 2的37℃組織培育箱中，將細胞在RPMI-1640培養基(Sigma #RO883)+10% FBS (Sigma #F7524)+2 mM L-麩醯胺酸(Sigma #59202C)中培養。HCC827-ER1 (厄洛替尼抗性)細胞株衍生自Crown Bioscience UK Ltd.的HCC827細胞。抗性細胞係藉由在遞增濃度的厄洛替尼存在下培養而產生的。將細胞維持在RPMI-1640培養基(Sigma #RO883)+10% FBS (Sigma #F7524)+2 mM L-麩醯胺酸(Sigma #59202C)+42 μM厄洛替尼(LC Laboratories #E-4007)中。與HCC827親代細胞(來自Crown Bioscience UK Ltd的未發表的資料)相比，HCC827-ER1細胞在活體外顯示厄洛替尼IC 50的10,000倍變化。基因體表徵表明，HCC827-ER1模型維持與親代模型相同的EGFR活化突變(亦即，外顯子19缺失)，不包含EGFR T790M突變，並且具有 c-MET擴增作為抗性機制。
測試動物 .本實驗使用雌性無胸腺裸小鼠(Envigo UK, Hsd:Athymic Nude- Foxn1nu)。在異種移植物植入時，動物的年齡在5至6週之間。動物福利符合英國動物科學程序法1986 (ASPA)以及歐洲議會及理事會2010年9月22日關於保護用於科學目的之動物的指令2010/63/EU。所有實驗資料管理及報告程序均嚴格按照適用的Crown Bioscience UK指南及標準作業程序進行。
所有小鼠均圈養在位於Hillcrest, Dodgeford Lane, Loughborough, UK的Crown Bioscience UK Ltd的ISO 9001:2015認證的動物研究設施中。所有動物均維持在動物設施的NVS(指定的獸醫師)及NACWO(指定的動物照護及福利官員)的監督及照護下飼養，他們監督全面及執行良好的健康監測計劃。獸醫醫療服務係全職提供的，且獸醫及臨床工作人員每週7天、每日24小時待命應對緊急情況及/或特殊情況。小鼠被圈養在最多五隻動物的籠子裏，並且可以自由獲得食物及水，12小時開燈/12小時關燈。所有動物均接受Teklad 2919飲食且隨意飲水。每日監測小鼠，每兩週更換一次籠子。 B. 實驗程序
調配 .式(10b)在0.5%甲基纖維素中製備。為了製備0.5%甲基纖維素溶液，將甲基纖維素粉末(400 cP，Sigma #M0262)添加至加熱的80℃無菌水中。將溶液在80℃下攪拌培育3至4小時，接著在4℃繼續攪拌培育18小時。用無菌H2O調整最終體積後，將溶液在4℃下再攪拌30分鐘，接著使用0.45 µM無菌過濾器過濾。經製備之0.5%甲基纖維素溶液在4℃下儲存以備將來使用。
為了在0.5%甲基纖維素中製備式(10b)給藥懸浮液，將稱重之化合物置於玻璃小瓶中，並用注射器將0.5%甲基纖維素溶液加入小瓶中。渦旋30秒後，將小瓶在水浴超音波發生器(Fisher Scientific Ultrasonic Bath 5.7L型號3800，#15337418)中在室溫下以「高」設置超音處理約20分鐘，直至獲得沒有主要白色固體的灰白色懸浮液。將經製備之給藥懸浮液儲存在4℃下，同時持續溫和地攪拌。每週製備一次新鮮的給藥懸浮液。
奧希替尼在0.5%羥丙基甲基纖維素(HPMC)中製備。為了製備0.5% HPMC溶液，將0.5 g HPMC粉末(Sigma #H9262)添加至玻璃燒杯中約80 mL的無菌水中，並在磁力攪拌板上混合約1小時。一旦所有粉末溶解，將溶液轉移至100 mL容量瓶中。用無菌水沖洗燒杯並使用沖洗液將最終體積調整至100 mL。經製備之0.5% HPMC溶液在4℃下儲存以備將來使用。
為了在0.5% HPMC中製備奧希替尼給藥懸浮液，將稱重之化合物置於玻璃小瓶中，並加入經製備之0.5% HPMC。將混合物在室溫下靜置在磁力攪拌板上隔夜以確保所有粒子均很好地懸浮。將經製備之給藥懸浮液儲存在4℃下，同時持續溫和地攪拌。每週製備一次新鮮的給藥懸浮液。
活體內建模、治療及資料分析 .對於使用HCC827及HCC827-ER1細胞的異種移植研究，將200 µL Matrigel (Corning #354234)中的500萬個細胞皮下注射至5至6週齡雌性無胸腺裸小鼠(Envigo UK)的左腹。用測徑規量測腫瘤大小並使用標準公式計算：長度×寬度2/2，其中長度及寬度分別係腫瘤的長直徑及短直徑。當平均體積達到400 mm 3時，根據腫瘤體積及體重將小鼠隨機分至各組，每組5隻小鼠，並用媒劑(上午0.5%甲基纖維素，QD+下午0.5% HPMC，QD)、奧希替尼(上午0.5%甲基纖維素，QD+下午奧希替尼5 mg/kg，QD)、式(10b) (上午式(10b)：100 mg/kg，QD+下午0.5% HPMC，QD)、或組合(上午式(10b)：100 mg/kg，QD+下午奧希替尼5 mg/kg)，經由經口管飼(PO)進行治療。在腫瘤細胞皮下植入後約3週開始給藥。各種化合物的給藥體積為5 mL/kg，並根據每日量測的個別小鼠重量進行調整。每週兩次量測腫瘤體積。
使用Microsoft Excel及GraphPad Prism 8.0分析資料。第0天係治療開始的前一天。基於以下公式計算體重變化。 體重變化%=(BW i-BW 0)/BW 0*100% BW i及BW 0分別係量測第I天及第0天個別小鼠的體重。
血液收集以供藥物動力學分析 .用於藥物動力學(PK)分析的來自活動物的血液經由側隱靜脈獲得。將小鼠置於約束管中，並將後腿固定在伸展位置。將動物的腳放在堅實的表面上，將無菌的25g針頭(BD Microlance 3)***腳面的隱靜脈中。移除針頭並使用經EDTA塗佈之毛細管血液試管(Microvette CB300K2E)藉由毛細管作用將血液收集至100 µL的體積。將試管倒置數次以使EDTA分佈均勻，接著以13,000 rpm、4℃(VWR Micro Star 17R)離心5分鐘以產生血漿。將上清液(血漿)小心轉移至1.5 mL試管中，且儲存在-80℃下。
小鼠血漿中式 (10b) 及奧希替尼的 LC-MS/MS 定量 .使用經過驗證的LC-MS/MS方法對小鼠血漿中的式(10b)或奧希替尼濃度進行定量。對於各次分析，用200 µL含有伊米帕明(imipramine) (70 ng/mL)的乙腈作為內標，沈澱25 µL血漿樣品。將此懸浮液渦旋10分鐘並在台式離心機(Eppendorf 5424R)上以4,000 rpm離心10分鐘，此後將175 μL上清液轉移至新試管中並在LC-MS/MS分析之前用125 μL水稀釋。
式(10b)或奧希替尼的LC-MS/MS分析在與以正模式(ESI+)操作的Waters Xevo TQ-S三重四極桿質譜儀(MS/MS)耦合的Waters Acquity UPLC系統上進行。質譜儀的偵測條件如下：毛細管電壓，3 kv；錐電壓，50 ev；碰撞能量，25 ev；源溫度，150℃；去溶劑溫度，400℃；去溶劑化氣體流量，1000L/小時；錐形氣體輝光，0.15 mL/min。使用SUPELCO Ascentis fused-core C18管柱(2.7 μm，2.1×20 mm)分離式(10b)或奧希替尼，並藉由多反應監測轉換進行偵測(式(10b)的m/z 437.3＞186.0；奧希替尼的m/z 500.0＞385.1；伊米帕明的m/z 281.1＞208.1)。注射體積為5 µL。LC移動相A係0.1%乙酸水，而B係0.1%乙酸-乙腈。梯度為5% B (0-0.3分鐘)、5-95% B (0.3-1.3分鐘)、95% B (1.3至1.7分鐘)、95-5% B (1.7-1.71分鐘)、5% B (1.71至2分鐘)，且流速係0.75 mL/min。管柱溫度為40℃。在此等條件下，式(10b)的滯留時間為1.29 min，奧希替尼的滯留時間為1.27 min，且內標的滯留時間為1.37 min。該方法在未經治療的CD-1小鼠血漿中使用1-1000 ng/mL式(10b)或奧希替尼的分析範圍進行了驗證。所有資料均使用MAssLynx 4.0版軟體進行處理。 C. 結果
奧希替尼目前在美國被批准用於第一線治療患有轉移性NSCLC的患者，該等患者的腫瘤具有EGFR中之活化突變。接受奧希替尼治療的患者最終會經歷疾病進展，且獲得性抗性係主要的臨床挑戰。活化替代RTK (「RTK旁路」) (諸如 c-MET擴增)以維持RTK下游的MAPK路徑信號傳導係臨床觀察到的對第一代及第三代EGFR抑制劑的抗性機制。由於SHP2係RTK信號傳導的關鍵介質，因此假設由「RTK旁路」介導之奧希替尼抗性可以被SHP2抑制劑靶向。以下實驗經設計以評估SHP2抑制劑式(10b)與奧希替尼之組合在奧希替尼敏感性模型及具有代表「RTK旁路」抗性機制的 c-MET擴增之奧希替尼抗性模型中的活體內活性。
用式 (10b) 單藥或與奧希替尼組合療法在 EGFR mut 奧希替尼敏感的 NSCLC 皮下模型中誘導腫瘤生長抑制。藉由皮下植入HCC827細胞建立了奧希替尼敏感的小鼠腫瘤異種移植模型，並用於測試式(10b)作為單藥治療以及與奧希替尼聯合在體內的抗腫瘤反應。具有已建立的HCC827皮下腫瘤(平均腫瘤體積約400 mm 3)的小鼠用經口遞送的媒劑、奧希替尼5 mg/kg、式(10b) 100 mg/kg或兩種化合物之組合治療；且各種化合物QD投與21天。如 圖 5A所示，式(10b) 100 mg/kg QD作為單一藥劑強力地抑制HCC827腫瘤之生長，導致腫瘤停滯。相比之下，奧希替尼作為單一藥劑以5 mg/kg QD給藥會引起穩健的腫瘤消退。正如預期的那樣，用式(10b)及奧希替尼的組合進行治療產生了腫瘤消退，與在單獨奧希替尼的情況下觀察到的類似。在此實驗中測試的所給藥條件均被良好耐受，以藉由研究期間體重的維持所示( 圖 5B)。
藥物動力學分析(表2)表明，最後一劑奧希替尼後24小時，亦即最後一劑式(10b)後約6至8小時，血漿中的奧希替尼濃度低於LC/MS-MS方法的定量限(2 nM)，且式(10b) 100 mg/kg用劑在作為單一藥劑(14.1 μM)及與奧希替尼(19.3 μM)組合投與時呈現相似的血漿濃度。 表2： 圖 5A- 圖 5B中所示的來自HCC827異種移植模型研究的奧希替尼的最終劑量後24小時(亦即，式(10b)的最終劑量後6-8小時)的血漿暴露。
治療組 式 (10b) 血漿濃度 (µM) 奧希替尼 血漿濃度 (nM)
奧希替尼，5 mg/kg，QD NA BQL
式(10b)，100 mg/kg，QD 14.1 ± 5.6 N/A
奧希替尼，5 mg/kg，QD+ 式(10b)，100 mg/kg，QD 19.3 ± 4.1 BQL
資料代表平均值±SD。每組N=4-5隻小鼠。自具有＜9% BWL的小鼠收集血漿。BQL，低於定量限。N/A，未進行LC-MS/MS分析。
使用式 (10b) 作為單一藥劑或與奧希替尼組合進行治療在 EGFR mut 奧希替尼抗性皮下 NSCLC 模型中誘導腫瘤生長抑制 .藉由皮下植入奧希替尼抗性HCC827-ER1細胞來產生小鼠腫瘤異種移植模型。在活體外，與HCC827親代細胞(來自Crown Bioscience UK Ltd的未發表的資料)相比，HCC827-ER1細胞顯示厄洛替尼IC 50的10,000倍變化。基因體表徵表明，HCC827-ER1模型維持與親代模型相同的EGFR活化突變(亦即，外顯子19缺失)，不包含EGFR T790M突變，並且具有 c-MET擴增作為抗性機制，因此預計對奧希替尼具抗性。HCC827-ER1異種移植模型用於測試式(10b)作為單一藥劑治療以及與奧希替尼組合在活體內的抗腫瘤反應。攜帶已建立的HCC827-ER1皮下腫瘤(平均腫瘤體積約400 mm 3)的小鼠用經口遞送的媒劑、奧希替尼5 mg/kg、式(10b) 100 mg/kg或兩種化合物的組合治療，且各種藥物QD投與21天。如 圖 6A所示，在奧希替尼抗性HCC827-ER1模型中，用式(10b) 100 mg/kg QD治療的小鼠中之腫瘤展現出腫瘤停滯，與在HCC827親代模型中用式(10b)觀察到的情況類似( 圖 5A)。然而，用5 mg/kg奧希替尼治療的小鼠中之腫瘤在治療期過程中繼續生長，表明與HCC827模型相比，HCC827-ER1模型中奧希替尼的敏感性降低。重要的是，使用式(10b)及奧希替尼的組合進行治療引起穩健的腫瘤消退，與在親代HCC827模型中單獨使用奧希替尼治療所看到的情況類似。本實驗中測試的所有給藥條件均係被耐受，如研究期間體重維持(£10%平均BWL)所證明的那樣。此外，如 圖 6B所示，在NCI-H1975(C797S+)模型中，用式(10b)單獨或與奧希替尼組合治療的小鼠中之腫瘤引起穩健的腫瘤消退。
藥物動力學分析表明，HCC827-ER1異種移植模型(表3)中所有三個治療臂的血漿含量與HCC827親代模型(表1)中觀察到的相似。此結果表明，將SHP2抑制劑式(10b)添加至使用奧希替尼的治療中導致HCC827-ER1模型的重新敏感，且HCC827-ER1模型中之組合治療產生穩健的抗腫瘤反應，與在奧希替尼敏感性HCC827親代模型中單獨使用奧希替尼觀察到的類似。 表 3：在 圖 6A所示的HCC827-ER1異種移植模型中，在奧希替尼及式(10b)給藥之後的腫瘤消退及體重變化。
組 (n=5) 第 15 天 *  
TGI 平均腫瘤消退 消退數 平均體重變化
媒劑    - 0/2 +5.2%
式(10b)，100 mg/kg，QD 84% - 0/4 +6.3%
奧希替尼，5 mg/kg，QD 64% - 0/4 +1.0%
奧希替尼，5 mg/kg，QD + 式(10b)，100 mg/kg，QD - 47% 5/5 -6.3%
*媒劑組3/5隻小鼠，式(10b)組1/5隻小鼠，以及奧希替尼組1/5隻小鼠在第15天之前因腫瘤潰爛而實施安樂死。 D. 結論
在奧希替尼敏感性EGFR mutHCC827及奧希替尼抗性HCC827-ER1異種移植模型中，式(10b) 100 mg/kg QD PO穩健地抑制腫瘤生長，導致腫瘤停滯。在後一種模型中，與奧希替尼敏感性HCC827親代模型相比，將SHP2抑制劑式(10b)添加至使用奧希替尼的治療中導致模型重新敏感，從而導致腫瘤消退。 實例 3 ：活體內藥物動力學及藥效學作用 A. 材料
測試物品 #1- 式 (10b) ：
化學名稱：6-[(3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-yl]-3-(2,3-二氯苯基)-2,5-二甲基-3,4-二氫嘧啶-4-酮
分子式：C 21H 26Cl 2N 4O 2
分子量：437.37
測試物品 #2- 奧希替尼 (ChemieTek #CT-A9291) ：
CAS編號：1421373-65-0
分子量：499.61
細胞株 .HCC827-ER1 (厄洛替尼抗性)細胞株衍生自Crown Bioscience UK Ltd.的HCC827細胞(ATCC)。抗性細胞係藉由在遞增濃度的厄洛替尼存在下培養而產生的。將細胞維持在RPMI-1640培養基(Sigma #RO883)+10% FBS (Sigma #F7524)+2 mM L-麩醯胺酸(Sigma #59202C)+42 µM厄洛替尼(LC Laboratories #E-4007)中。與HCC827親代細胞(來自Crown Bioscience UK Ltd的未發表的資料)相比，HCC827-ER1細胞在活體外顯示厄洛替尼IC50的10,000倍變化。基因體表徵表明，HCC827-ER1模型維持與親代模型相同的EGFR活化突變(亦即，外顯子19缺失)，不包含EGFR T790M突變，並且具有 c-MET擴增作為抗性機制。
測試動物 .本實驗使用雌性無胸腺裸小鼠(Envigo UK, Hsd:Athymic Nude- Foxn1nu)。在異種移植物植入時，動物的年齡在5至6週之間。動物福利符合英國動物科學程序法1986 (ASPA)以及歐洲議會及理事會2010年9月22日關於保護用於科學目的之動物的指令2010/63/EU。所有實驗資料管理及報告程序均嚴格按照適用的Crown Bioscience UK指南及標準作業程序進行。
所有小鼠均圈養在位於Hillcrest, Dodgeford Lane, Loughborough, UK的Crown Bioscience UK Ltd的ISO 9001:2015認證的動物研究設施中。所有動物均維持在動物設施的NVS(指定的獸醫師)及NACWO(指定的動物照護及福利官員)的監督及照護下飼養，他們監督全面及執行良好的健康監測計劃。獸醫醫療服務係全職提供的，且獸醫及臨床工作人員每週7天、每日24小時待命應對緊急情況及/或特殊情況。小鼠被圈養在最多五隻動物的籠子裏，並且可以自由獲得食物及水，12小時開燈/12小時關燈。所有動物均接受Teklad 2919飲食且隨意飲水。每日監測小鼠，每兩週更換一次籠子。 B. 實驗程序
調配 .式(10b)在0.5%甲基纖維素中製備。為了製備0.5%甲基纖維素溶液，將甲基纖維素粉末(400 cP，Sigma #M0262)添加至加熱的80℃無菌水中。將溶液在80℃下攪拌培育3至4小時，接著在4℃繼續攪拌培育18小時。用無菌H 2O調整最終體積後，將溶液在4℃下再攪拌30分鐘，接著使用0.45 µM無菌過濾器過濾。經製備之0.5%甲基纖維素溶液在4℃下儲存以備將來使用。
為了在0.5%甲基纖維素中製備式(10b)給藥懸浮液，將稱重之化合物置於玻璃小瓶中，並用注射器將0.5%甲基纖維素溶液加入小瓶中。渦旋30秒後，將小瓶在水浴超音波發生器(Fisher Scientific Ultrasonic Bath 5.7L型號3800，#15337418)中在室溫下以「高」設置超音處理約20分鐘，直至獲得沒有主要白色固體的灰白色懸浮液。將經製備之給藥懸浮液儲存在4℃下，同時持續溫和地攪拌。每週製備一次新鮮的給藥懸浮液。
奧希替尼在0.5%羥丙基甲基纖維素(HPMC)中製備。為了製備0.5% HPMC溶液，將0.5 g HPMC粉末(Sigma #H9262)添加至玻璃燒杯中約80 mL的無菌水中，並在磁力攪拌板上混合約1小時。一旦所有粉末溶解，將溶液轉移至100 mL容量瓶中。用無菌水沖洗燒杯並使用沖洗液將最終體積調整至100 mL。經製備之0.5% HPMC溶液在4℃下儲存以備將來使用。
為了在0.5% HPMC中製備奧希替尼給藥懸浮液，將稱重之化合物置於玻璃小瓶中，並加入經製備之0.5% HPMC。將混合物在室溫下靜置在磁力攪拌板上隔夜以確保所有粒子均很好地懸浮。將經製備之給藥懸浮液儲存在4℃下，同時持續溫和地攪拌。每週製備一次新鮮的給藥懸浮液。
活體內建模、治療及資料分析 .對於使用HCC827-ER1細胞的異種移植研究，將200 µL Matrigel (Corning #354234)中的500萬個細胞皮下注射至5至6週齡雌性無胸腺裸小鼠(Envigo UK)的左腹。用測徑規量測腫瘤大小並使用標準公式計算：長度×寬度2/2，其中長度及寬度分別係腫瘤的長直徑及短直徑。當平均體積達到約400 mm 3時，根據腫瘤體積及體重將小鼠隨機分至各組，每組12隻小鼠，並用媒劑(上午0.5%甲基纖維素，QD+下午0.5% HPMC，QD)、奧希替尼(上午0.5%甲基纖維素，QD+下午奧希替尼5 mg/kg，QD)、式(10b) (上午式(10b)：100 mg/kg，QD+下午0.5% HPMC，QD)、或組合(上午式(10b) 100 mg/kg，QD+下午奧希替尼5 mg/kg)，經由經口管飼(PO)進行治療。在腫瘤細胞皮下植入後約3週開始給藥。各種化合物的給藥體積為5 mL/kg，並根據個別小鼠重量進行調整。給藥及樣品採集遵循以下排程。上午劑量與下午劑量之間有6小時的間隔，且在24小時給藥週期過程中的三個時間點採集腫瘤/血漿樣品。
樣品時間點 #1 ( 式 (10b) 後 6 小時 )/ 奧希替尼後 24 小時
第 1 天 第 2 天
AM ( 式 (10b))    劑量
PM ( 奧希替尼 ) 劑量 上午劑量後6小時採集樣品
        
樣品時間點 #2 ( 式 (10b) 後 8 小時 )/ 奧希替尼後 2 小時
第 1 天 第 2 天
AM ( 式 (10b)) 劑量   
PM ( 奧希替尼 ) 劑量   
   上午劑量後8小時採集樣品   
        
樣品時間點 #3 ( 式 (10b) 後 24 小時 )/ 奧希替尼後 18 小時
   第 1 天 第 2 天
AM ( 式 (10b)) 劑量 第1天的上午劑量後24小時採集樣品
PM ( 奧希替尼 ) 劑量   
血液收集以供藥物動力學分析 .用於藥物動力學(PK)分析的來自活動物的血液經由側隱靜脈獲得。將小鼠置於約束管中，並將後腿固定在伸展位置。將動物的腳放在堅實的表面上，將無菌的25g針頭(BD Microlance 3)***腳面的隱靜脈中。移除針頭並使用經EDTA塗佈之毛細管血液試管(Microvette CB300K2E)藉由毛細管作用將血液收集至100 µL的體積。
將試管倒置數次以使EDTA分佈均勻，接著以13,000 rpm、4℃(VWR Micro Star 17R)離心5分鐘以產生血漿。將上清液(血漿)小心轉移至1.5 mL試管中，且儲存在-80℃下。
小鼠血漿中式 (10b) 及奧希替尼的 LC-MS/MS 定量 .使用經過驗證的LC-MS/MS方法對小鼠血漿中式(10b)及奧希替尼的濃度進行定量。對於各次分析，用200 µL含有伊米帕明(70 ng/mL)的乙腈作為內標，沈澱25 µM血漿樣品。將此懸浮液渦旋10分鐘，且在台式離心機(Eppendorf 5424R)上以4,000 rpm離心10分鐘，此後將175 µL上清液轉移至新試管中，並在LC-MS/MS分析之前用125 µL水稀釋。
式(10b)或奧希替尼的LC-MS/MS分析在與以正模式(ESI+)操作的Waters Xevo TQ-S三重四極桿質譜儀(MS/MS)耦合的Waters Acquity UPLC系統上進行。質譜儀的偵測條件如下：毛細管電壓，3 kv；錐電壓，50 ev；碰撞能量，25 ev；源溫度，150℃；去溶劑溫度，400℃；去溶劑化氣體流量，1000L/小時；錐形氣體輝光，0.15 mL/min。使用SUPELCO Ascentis fused-core C18管柱(2.7 μm，2.1×20 mm)分離式(10b)或奧希替尼，並藉由多反應監測轉換進行偵測(式(10b)的m/z 437.3＞186.0；奧希替尼的m/z 500.0＞385.1；伊米帕明的m/z 281.1＞208.1)。注射體積為5 μL。LC移動相A係0.1%乙酸水，而B係0.1%乙酸-乙腈。梯度為5% B (0-0.3分鐘)、5-95% B (0.3-1.3分鐘)、95% B (1.3至1.7分鐘)、95-5% B (1.7-1.71分鐘)、5% B (1.71至2分鐘)，且流速係0.75 mL/min。管柱溫度為40℃。在此等條件下，式(10b)的滯留時間為1.29 min，奧希替尼的滯留時間為1.27 min，且內標的滯留時間為1.37 min。該方法在未經治療的CD-1小鼠血漿中使用1-1000 ng/mL式(10b)或奧希替尼的分析範圍進行了驗證。所有資料均使用MAssLynx 4.0版軟體進行處理。
活體內藥效學分析 - 轉錄本生物標誌物分析 .使用RNeasy mini RNA分離套組(Qiagen #74106)分離來自HCC827-ER1異種移植腫瘤的總RNA。將大約5-10 mg冷凍腫瘤組織轉移至乾冰上含有一勺無RNase不鏽鋼珠粒(MedSupply Partners # NA-SSB16-RNA)的Eppendorf安全鎖試管(Eppendorf #022600028)中。將試管移至普通冰中，且加入350 µL RLT裂解緩衝液(Qiagen #79216)及1% 2-巰基乙醇(Sigma #M6250)。接著將試管轉移至Bullet Blender均質機(NextAdvance #BBX24)以速度8持續3分鐘。增加額外的運作直至看不到任何組織。之後，按照套組手冊中的標準總RNA分離方案進行RNA分離。使用50 μL無核酸酶水溶離RNA。使用Nanodrop 8000 (Thermo Fisher)對分離的RNA進行定量。
Taqmanq RT-PCR 分析 .在BioRad Tetrad2熱循環儀上(25℃10分鐘，37℃120分鐘，85℃5分鐘，接著保持在4℃下)使用高容量cDNA逆轉錄套組(Thermo Fisher #4368813)合成cDNA，每次反應1 μg總RNA。cDNA使用ddH2O進一步1:10稀釋。按照供應商的方案，在QuantStudio 6上以384孔格式(Thermo Fisher)使用以下Taqman探針及不帶UNG的Taqman通用預混液II (Thermo Fisher #4440040)進行定量即時PCR。各孔含有與FAM染料( DUSP6，Thermo Fisher Assay ID Hs01044001_m1)結合的所關注的目標探針，以及與VIC染料(人類RPLPO，Thermo Fisher #4326314E)結合的內源對照。各cDNA以三個技術重複運作。
ΔΔCt方法用於分析qRT-PCR資料。使用以下公式計算相對mRNA含量。為了計算倍數變化，將各樣品的相對mRNA含量相對於在同一時間點採集的經媒劑治療之腫瘤的平均值(經媒劑治療之腫瘤的平均值設為「1」)標準化。計算在Microsoft Excel中完成，圖形在GraphPad Prism 8.0中生成。 相對 mRNA 含量 =2^(C t 對照基因 -C t 所關注基因 )
RNA 定序分析 (QuantSeq 分析 ).按照供應商的標準方案，使用QuantSeq 3' mRNA-Seq FWD Kit (Lexogen #015)製備RNA庫。簡而言之，庫係用500 ng總RNA輸入及cDNA的11個PCR擴增循環生成的。對多達40個樣品的批次進行多路複用，並在NextSeq 500 (Illumina)使用High Output Kit v2 (75個循環) (Illumina#TG-160-2005)上運作各批次。
使用R Bioconductor進行樣品分析。轉錄本相容性計數係使用kallisto (0.44.0版)運作具有GENCODE 23轉錄本註釋的偽模式獲得的。藉由對唯一映射的所有讀數求和來獲得基因計數，並使用DESeq2的預設設置進行差異表現分析。熱圖係在GraphPad Prism 8.0中生成的。 C. 結果
在HCC827-ER1皮下異種移植物，一種具有代表「RTK旁路」抗性機制的 c-MET擴增的EGFR mut奧希替尼抗性模型中，使用式(10b)與奧希替尼組合進行治療導致腫瘤消退(實例2)。以下實驗經設計以表徵式(10b)與奧希替尼之組合在同一模型中的藥物動力學(PK)及藥效學作用(PD)。
為了確定式(10b)與奧希替尼之組合在HCC827-ER1模型中的PK及PD，攜帶已建立的HCC827-ER1皮下腫瘤(平均腫瘤體積約400 mm 3)的小鼠用經口遞送的媒劑、奧希替尼5 mg/kg QD、式(10b) 100 mg/kg QD或兩種化合物之組合治療一天。式(10b)上午投與，而奧希替尼下午投與，各劑量之間間隔6小時。在24小時給藥週期期間，在三個時間點採集血漿及腫瘤樣品，亦即式(10b)後6小時/奧希替尼後24小時(奧希替尼的用劑谷)、式(10b)後8小時/奧希替尼後2小時(奧希替尼的最大用劑近似值)以及式(10b)後24小時/奧希替尼後18小時(式(10b)的用劑谷)。
式 (10b) 當在小鼠中作為單一藥劑或與奧希替尼組合投與時在血漿中達到顯著濃度 .藥物動力學分析(表3)表明，奧希替尼當作為單一藥劑或與式(10b)組合投與時，在單劑量治療後2小時，達到約700 nM的血漿濃度(作為單藥療法681 nM，以及與式(10b)組合792 nM)，與奧希替尼的人類C max相當。奧希替尼血漿濃度在給藥後18小時處於低奈莫耳範圍內，且在給藥後24小時低於定量限(定量限係2 nM)。此等奧希替尼血漿濃度與相應功效研究(實例2)中同一時間點觀察到的濃度相當。當作為單藥療法及與奧希替尼組合投與時，使用100 mg/kg的式(10b)進行治療會產生顯著的血漿濃度，其中給藥後6小時及8小時為約30-50 μM，且給藥後24小時為約1 μM (表4)。PK/PD研究中血漿中的式(10b)濃度總體上與來自功效研究(實例2)的結果相似(在實驗變異性內)。當小鼠接受單藥療法或組合時，各種化合物的濃度相當，表明兩種化合物在小鼠中沒有藥物間相互作用。 表 4：在用式(10b)、奧希替尼或兩種化合物的組合治療後，在三個時間點負載有HCC827-ER1皮下腫瘤的小鼠中式(10b)及奧希替尼的血漿濃度。
給藥條件 (10b) 後 6 小時 ( 奧希替尼後 24 小時 ) (10b) 後 8 小時 ( 奧希替尼後 2 小時 ) (10b) 後 24 小時 ( 奧希替尼後 18 小時 )
10(b) (µM) 奧希替尼 (nM) 10(b) (µM) 奧希替尼 (nM) 10(b) (µM) 奧希替尼 (nM)
奧希替尼5 mg/kg N/A BQL N/A 681 ± 277 N/A 2.1 ± 0.14
式(10b) 100 mg/kg 47.4 ± 5.2 N/A 35.8 ± 9.1 N/A 1.34 ± 0.24 N/A
奧希替尼5 mg/kg + 式(10b) 38.6 ± 9.8 BQL 33.4 ± 11.8 792 ± 371 1.06 ± 0.27 9.6 ± 3.7
將HCC827-ER1細胞皮下植入雌性無胸腺裸小鼠中，且允許生長至400 mm 3的平均體積，以藉由測徑規量測所監測。此時，將動物隨機分組並用媒劑、奧希替尼、式(10b)或兩種化合物的組合QD PO治療一天。給藥方案的細節顯示在實驗程序中。在表中所示的三個時間點採集腫瘤及血漿樣品。資料代表平均值±SD。N=4隻小鼠/組。N/A，未進行LC-MS/MS分析。BQL，低於定量限(2 nM)。
使用式 (10b) 作為單一藥劑或與奧希替尼組合進行治療可抑制 HCC827-ER1 異種移植腫瘤中的 DUSP6 mRNA 含量 .與在EGFR mut奧希替尼抗性模型(實例1)中評估奧希替尼及式(10b)的組合的活體外研究相似， DUSP6mRNA被用作MAPK路徑活性的讀數。如 圖 7所示，5 mg/kg的奧希替尼治療(在親代HCC827異種移植模型(實例2)中引起腫瘤停滯的劑量)對 DUSP6mRNA含量幾乎沒有影響，觀察到的最佳抑制小於50%，與HCC827-ER1模型對奧希替尼具有抗性一致。相比之下，在投與後6小時及8小時( 圖 7中的第一個及第二個時間點)，用100 mg/kg的式(10b)作為單一藥劑進行治療抑制 DUSP6mRNA含量超過90%。在此等時間點，使用式(10b)及奧希替尼的組合進行治療對 DUSP6mRNA的影響與單獨使用式(10b)類似。在式(10b)給藥後24小時( 圖 7中的第三個時間點)，用式(10b)進行治療中度抑制HCC827-ER1腫瘤中的 DUSP6mRNA(＜50%抑制)，且用式(10b)及奧希替尼的組合進行治療更強力地抑制 DUSP6mRNA含量(＞50%抑制)。在所有三個時間點上，與奧希替尼單藥治療組相比，組合組對 DUSP6mRNA的抑制在統計學上更大。
總之，資料顯示使用式(10b)作為單一藥劑或與奧希替尼組合進行治療抑制HCC827-ER1異種移植腫瘤中的 DUSP6mRNA含量。在奧希替尼治療後18小時，在式(10b)的用劑谷觀察到組合療法對 DUSP6mRNA的更大影響。
使用式 (10b) 作為單一藥劑或與奧希替尼組合進行治療可抑制 HCC827-ER1 異種移植腫瘤中的 MPAS+ 標籤。除了 DUSP6mRNA含量，亦檢查了其他MAPK路徑基因。MPAS (MAPK路徑活性評分)標籤係反映MAPK路徑活性的10個基因的標籤。此基因標籤已在臨床上用於評估ERK抑制劑GDC-0994的藥效學作用。基於MPAS標籤，開發了13個基因標籤(「MPAS+」)，其中包括10個MPAS基因及三個額外的MAPK靶向基因( ETV1 、 EGR1 及 FOSL1)，此等基因在多個細胞株模型中受SHP2抑制劑調節。與觀察到的 DUSP6mRNA含量相似，使用5 mg/kg奧希替尼單一藥劑進行治療對跨時間點的MPAS+標籤幾乎沒有影響( 圖 8)。在式(10b)投與後6小時及8小時，使用式(10b) 100 mg/kg作為單一藥劑或與奧希替尼組合進行治療強力地抑制MPAS+基因的mRNA含量；式(10b)單獨及與奧希替尼組合的類似效果表明該效果主要係由式(10b)引起的。在式(10b)給藥後24小時，使用式(10b)及奧希替尼的組合進行治療比單獨使用任何一種化合物更強力地抑制MPAS+基因的mRNA含量。總之，具有MAPK標籤的轉錄本分析表明，使用式(10b)作為單一藥劑或與奧希替尼組合進行治療抑制了奧希替尼抗性HCC827-ER1腫瘤中的MAPK路徑信號傳導。 實例 4 ： SHP2 抑制劑化合物 (10b) 與 EGFR 抑制劑組合用於實體腫瘤患者的臨床研究
可以進行SHP2抑制劑化合物(10b)與EGFR抑制劑(例如，奧希替尼或厄洛替尼)組合的臨床研究。研究個體患有實體腫瘤，諸如非小細胞肺癌(NSCLC)，諸如以EGFR突變為特徵的NSCLC。個體先前可能已經完成了照護標準治療。
臨床研究可包括劑量遞增期以評估化合物(10b)與EGFR抑制劑組合使用時的安全性、耐受性及最大耐受劑量(MTD)及/或推薦的2期劑量(RP2D)。劑量遞增研究的其他目標可能包括評估化合物(10b)與EGFR抑制劑的組合的初步抗腫瘤活性(如由以下定義：客觀反應率[ORR，完全反應(CR)+部分反應(PR)率]、反應持續時間[DOR]及無進展生存期[PFS]，根據實體腫瘤反應評估準則(RECIST) 1.1版，及如由主持人所評估，及總生存期[OS])；組合給予化合物(10b)及EGFR抑制劑的藥物動力學(PK)表徵(例如，來自血漿或血清濃度-時間資料的化合物(10b)及EGFR抑制劑的曲線下面積[AUC]、最大藥物濃度[C max]、達到C max的時間[T max]、半衰期)；化合物(10b)與EGFR抑制劑的組合的循環及腫瘤內目標接合(藥效學活性)的表徵(例如，與EGFR抑制劑組合的化合物(10b)活性的循環及腫瘤內目標接合生物標誌物的原始、標準化及/或經基線調整的分析物信號)；及當與化合物(10b)組合給予時EGFR抑制劑的免疫原性的表徵。亦可以評估周邊及腫瘤內生物標誌物。劑量遞增期可以包括例如5-20名患者。
臨床研究亦可以包括劑量擴展/最佳化期，以在個體(例如，患有具有EGFR突變的晚期NSCLC且標準照護治療失敗的個體)中評估當與EGFR抑制劑組合使用時，化合物(10b)的抗腫瘤活性，以根據RECIST 1.1版由ORR(根據主持人)所定義。劑量擴展/最佳化研究的其他目標可能包括評估化合物(10b)與EGFR抑制劑組合的抗腫瘤活性的其他量度，包括ORR(根據盲法獨立中央審查[BICR])及DOR及PFS(根據主持人及BICR)，以由RECIST 1.1版所定義，及OS；評估RP2D的化合物(10b)與EGFR抑制劑組合的安全性及耐受性；組合給予的化合物(10b)及EGFR抑制劑的PK表徵；化合物(10b)與EGFR抑制劑的組合的循環及腫瘤內目標接合(藥效學活性)的表徵；及當與化合物(10b)組合給予時EGFR抑制劑的免疫原性的表徵。亦可以評估周邊及腫瘤內生物標誌物。劑量擴展/最佳化期可以包括例如10-50名患者。
或者，臨床研究可以包括單個時段，包括一或多個劑量群組。
臨床研究中使用的EGFR抑制劑可以係例如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、埃克替尼、西妥昔單抗、帕尼單抗、奧希替尼、凡德他尼、奈昔木單抗、布加替尼、來那替尼、達克替尼、埃萬妥單抗(JNJ-61186372)、莫博替尼(TAK-788)、BLU-945、伐利替尼、塔羅西替尼、波齊替尼及拉帕替尼。EGFR抑制劑可以經口投與。
化合物(10b)如本文所述。化合物(10b)可以作為例如50及100 mg的經口膠囊投與。
研究中之個體可能已經接受過至少一種先前的治療，其中包括EGFR抑制劑，作為一種治療給予，或者與另一種治療劑組合給予。研究中之個體可能患有實體腫瘤，諸如以EGFR突變為特徵的實體腫瘤(例如，如本文所述)。舉例而言，研究中之個體可能患有具有EGFR突變的NSCLC，諸如EGFR陽性的局部晚期或轉移性NSCLC。研究中之個體可能係未接受過EGFR的(例如，未接受過EGFR TKI)。 納入準則
參與臨床研究的患者將符合下列納入準則(如適用)： 1.≥18歲的個體，且願意並能夠在篩選訪視時提供簽署的知情同意書，並遵守所有研究訪視及要求，直至研究結束。 2.在篩選前1年內收集的腫瘤樣品中，根據當地或中心實驗室測試有EGFR突變的記錄。 3.根據RECIST 1.1版，有可量測的疾病。 4.最低預期壽命＞12週。 5.若女性有生育能力或曾接受過輸卵管結紮術(篩選前≥1年)、全子宮切除術或已絕經(定義為連續12個月的閉經並藉由追蹤激素含量評估)，則血清人類絨毛膜***測試必須為陰性。 6.有生育能力的患者在研究期間必須使用2種避孕方法，且在女性患者最後一劑研究治療之後持續至少5個月，或在男性患者最後一劑研究治療之後持續105天，對個別患者以時間較長者為準。在此研究中，女性患者不應懷孕或哺乳。女性及男性患者亦必須同意分別在最後一劑研究治療之後至少5個月或105天內不捐獻卵子(卵、卵母細胞)或***用於生殖目的。 7.患有組織學上有記錄的、局部晚期及不可切除的或轉移性NSCLC。 排除準則
符合下列任何排除準則的患者將沒有資格參加研究。 1.在C1D1訪視之前的過去4週內參加過介入性臨床研究，或者(若適用)，處於試驗中研究藥物的5倍半衰期以內，以時間較短者為準。患者應始終遵守適用於指定合併用藥的其他合格準則，有關清除期如下規定。 2.在研究治療開始的1週內接受過放射療法或質子療法，放射範圍有限，以達成舒緩，或在研究治療開始後的4週內接受過對超過30%的骨髓進行放射或大範圍放射。 3.已服用以下任何一者： a.在第1週期第1天的14天或5個半衰期內(以時間較長者為準)，細胞色素P450 (CYP) 3A4的強或中度誘導劑或抑制劑或P-醣蛋白(P-gp)誘導劑或抑制劑(包括草藥補充劑或含有葡萄柚汁、楊桃、或酸橙的食品)，及/或 b.作為P-gp、乳癌耐藥蛋白(BCRP)、多藥及毒素排出蛋白(MATE) 1或MATE2-K之已知受質的藥物，除非在第1週期第1天前7天停用以及在研究期間停用。 4.器官功能不足，定義如下： 血液a.白細胞計數＜2,000/µL b.嗜中性白血球絕對計數＜1,500/µL c.血小板＜100,000/µL d.血紅蛋白＜9 g/dL且不輸血持續≤2週或紅細胞生成刺激劑(例如Epo、Procrit)持續≤6週 腎e.血清肌酐＞1.5×ULN，除非肌酐清除率≥40 mL/min(使用柯克勞夫-高爾特公式量測或計算) 肝g.血清總膽紅素≥1.5×機構正常上限(ULN)或在患者經主持人確認具有吉爾伯特症候群或溶血性貧血的診斷時≥3.0×機構ULN h.天冬胺酸胺基轉移酶/血清麩胺酸-草醯乙酸轉胺酶(AST/SGOT)及/或丙胺酸胺基轉移酶/血清麩胺酸-丙酮酸轉胺酶(ALT/SGPT)＞2.5×ULN 凝血i.國際標準化比值(INR)或凝血酶原時間(PT)＞1.5×ULN，除非患者正在接受抗凝療法，並且只要PT或活化部分凝血活酶時間(aPTT)在預期使用抗凝劑的治療範圍內 j.天冬胺酸胺基轉移酶/血清麩胺酸-草醯乙酸轉胺酶(AST/SGOT)及/或丙胺酸胺基轉移酶/血清麩胺酸-丙酮酸轉胺酶(ALT/SGPT)＞1.5×ULN 5.有活動性B型肝炎感染(定義為存在B型肝炎表面抗原[HBsAg]或存在B型肝炎病毒[HBV] DNA)、C型肝炎感染(定義為存在C型肝炎病毒[HCV]抗體及陽性HCV RNA)或人類免疫缺乏病毒(HIV)感染，具有可量測的病毒負荷量。 6.患有危及生命的疾病、醫學病況、活動性不受控制的感染或器官系統功能障礙(例如，腹水、凝血病變或腦病變)，或其他在主持人看來可能危及參與患者安全或者干擾或損害研究結果完整性的原因。 7.有以下任何心臟相關問題或發現： a.在開始研究治療之前的最後6個月內，顯著的心血管疾病史，例如腦血管意外、心肌梗塞或不穩定型心絞痛。 b.臨床上顯著的心臟病，包括紐約心臟協會II級或更高級別的心臟衰竭。 c.開始研究治療前12個月內，左心室射出分率(LVEF)＜50%的病史。 d.靜息校正QT間期(QTc)＞470毫秒，使用試驗委託者為研究目的所提供之ECG機器自三個心電圖(ECG)中得出的平均值。 e.靜息ECG的節律、傳導或形態的任何臨床上顯著的異常(例如，第三級房室傳導阻滯、Mobitz II型心傳導阻滯、心室性不整脈、不受控制的心房顫動)。 8.在過去3年內診斷出患有其他侵襲性惡性腫瘤，並非經治癒性治療的非黑色素瘤性皮膚癌、淺表性尿道上皮癌、原位宮頸癌或任何其他經治癒性治療的惡性腫瘤，預計在研究的過程期間不需要治療該惡性腫瘤的復發。 9.有未經治療的非腦腫瘤的腦轉移。在第1週期第1天之前，已經切除腦轉移或接受放射療法結束至少4週的患者，若在第一劑量的研究藥物之前符合以下所有準則，則係合格的：a)與CNS治療相關的殘留神經症狀≤2級；b)在第1週期第1天前至少2週，服用穩定或遞減劑量的每日≤10 mg普賴松(或等效物)，若適用；c)在C1D1前4週內的隨訪磁共振成像(MRI)顯示未出現新病變。 10.在研究入組前4週內接受過大手術。 注意：此不包括接受過諸如周邊***的中心導管線放置、胸腔穿刺術、腔液穿刺術、活組織檢查或膿腫引流等處置的患者。 11.對EGFR抑制劑或化合物(10b)、EGFR抑制劑或化合物(10b)的活性或非活性賦形劑或與EGFR抑制劑或化合物(10b)具有相似化學結構或類別的藥物有過敏史，取決於患者可以接受哪種組合。 12.先前接受過SHP2抑制劑(例如，TNO-155、RMC-4630、RLY-1971、JAB-3068、JAB-3312及PF-07284892)。 13.患有主持人認為會妨礙化合物(10b)及/或EGFR抑制劑吸收的胃腸道疾病(例如，胃切除術後、短腸症候群、不受控制的克隆氏症、伴有絨毛萎縮的乳糜瀉或慢性胃炎)。 14.正在透析。 15.有同種異體骨髓移植史。 16.在不咀嚼、破碎、壓碎、打開或以其他方式改變產品劑型的情況下無法吞咽經口藥物(膠囊、錠劑)。 17.已知或疑似患有自體免疫疾病，但在1型糖尿病、僅需要激素替代治療的甲狀腺功能低下症、不需要全身治療的皮膚病症(例如，白斑症、牛皮癬或禿髮)或在不存在外部觸發下預計不會復發之病況的情況下，允許患者入組。 18.有需要在第1週期第1天後14天內使用皮質類固醇(＞10 mg普賴松當量)或其他免疫抑制藥物進行全身治療的病況。在沒有活動性自體免疫疾病的情況下，允許吸入或局部類固醇及腎上腺替代類固醇＞10 mg普賴松當量。 19.在首次研究治療後30天內接受過任何活疫苗/減毒疫苗。 研究設計
研究可以包括初始篩選期(例如，30天篩選期)，隨後係包括多個連續治療週期的治療期及隨後的治療後隨訪期。除非患者停止研究治療或退出研究，否則給藥可能會持續1年或更長時間。
臨床研究的劑量遞增期可能遵循貝氏最佳區間(BOIN)設計。化合物(10b)的多個劑量水平可以用於劑量遞增研究，諸如250 mg、400 mg及550 mg中之兩種或更多種。EGFR抑制劑將以適當的用劑與化合物(10b)組合投與，諸如由食品及藥物管理局批准的用劑。劑量遞增期將用於確定將在研究的劑量遞增期使用的RP2D。
在臨床研究的劑量遞增期，個體將接受來自劑量遞增期之RP2D的化合物(10b)與EGFR抑制劑的組合。取決於劑量遞增期的結果，可以使用一或多個額外的群組，包括以不同的用劑水平給予化合物(10b)。
可以調整化合物(10b)或EGFR抑制劑的用劑，例如，在藥物相關不良事件的情況下。
圖 9顯示了使用BOIN設計進行的試驗的流程圖。縮寫：BOIN=貝氏最佳區間設計；DLT=劑量限制性毒性；MTD=最大耐受劑量。注：λe=19.7%且λd=29.8%。在實踐中，每群組6名患者，若DLT率≤1/6，則遞增劑量，若DLT率≥2/6，則遞減劑量。
儘管為了清楚理解的目的已經藉由說明及示例的方式對前述揭示內容進行了一些詳細的描述，但是熟習此項技術者將理解在所附申請專利範圍的範疇內可以實施某些改變及修改。此外，本文提供的各參考文獻均以全文引用的方式併入，其程度與各參考文獻單獨以引用方式併入的程度相同。在本申請案與本文提供的參考文獻之間存在衝突的情況下，應以本申請案為準。
圖 1A- 圖 1B顯示使用奧希替尼及式(10b)之組合進行治療在活體外增效抑制HCC4006人類腫瘤細胞株的增殖。 圖 1A顯示了在實驗結束時的代表性結晶紫染色盤； 圖 1B顯示了在指定濃度的奧希替尼及式(10b)下的平均Bliss評分。熱圖中的顏色及數字表示組合效應係增效效應(Bliss評分＞0)、累加效應(Bliss評分=0)或拮抗效應(Bliss評分＜0)。
圖 2A- 圖 2B顯示了奧希替尼在活體外在HCC4006親代及HCC4006-OsiR腫瘤細胞株中的單一藥劑活性。 圖 2A顯示使用了活體外3天增殖分析。 圖 2B顯示使用了活體外14天成株分析。虛線表示相對細胞數的50%抑制處。
圖 3A- 圖 3B顯示使用奧希替尼及式(10b)之組合進行治療在活體外增效抑制HCC4006-OsiR人類腫瘤細胞株的增殖。 圖 3A顯示了在實驗結束時的代表性結晶紫染色盤。 圖 3B顯示了在指定濃度的奧希替尼及式(10b)下的平均Bliss評分。熱圖中的顏色及數字表示組合效應係增效效應(Bliss評分＞0)、累加效應(Bliss評分=0)或拮抗效應(Bliss評分＜0)。
圖 4顯示使用式(10b)作為單一藥劑或與奧希替尼組合進行治療在活體外降低HCC4006-OsiR細胞中MAPK路徑標籤基因 DUSP6的轉錄量。
圖 5A- 圖 5B顯示使用式(10b)作為單一藥劑或與奧希替尼組合進行治療在活體內以耐受劑量抑制HCC827皮下腫瘤的生長。 圖 5A顯示藉由測徑規量測每兩週一次監測的腫瘤體積；及 圖 5B顯示每日記錄的體重。
圖 6A- 圖 6B顯示在使用式(10b)作為單一藥劑或與奧希替尼組合進行治療以耐受劑量抑制HCC827-ER1腫瘤( 圖 6A)及NCI-H1875(C797S+)腫瘤( 圖 6B)的生長後，藉由測徑規每兩週一次監測的腫瘤體積。
圖 7顯示使用式(10b)作為單一藥劑或與奧希替尼組合進行治療抑制HCC827-ER1腫瘤中的 DUSP6mRNA含量。**代表p＜0.01。水平虛線表示 DUSP6mRNA含量的50%抑制。
圖 8顯示使用式(10b)作為單一藥劑或與奧希替尼組合進行治療抑制HCC827-ER1腫瘤中的MPAS+標籤。
圖 9顯示了使用BOIN設計進行的試驗的流程圖。縮寫：BOIN=貝氏最佳區間設計(Bayesian optimal interval design)；DLT=劑量限制性毒性；MTD=最大耐受劑量。注：λe=19.7%且λd=29.8%。在實踐中，每群組6名患者，若DLT率≤1/6，則遞增劑量，若DLT率≥2/6，則遞減劑量。

Claims (64)

  1. 一種治療個體癌症之方法，其包含向該個體投與： a)治療有效量之PTPN11抑制劑；及 b)治療有效量之EGFR抑制劑， 其中該PTPN11抑制劑由式(I)表示： ， 或醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、立體異構物、構形異構物、互變異構物或其組合， 其中： 下標a係0或1； 下標b係0或1； Y 1係直接鍵或CR 17R 18； Y 2係選自由以下組成之群：C 1-4烷基、胺基、C 1-4烷基C(O)O-、C 1-4烷基胺基及C 1-4胺基烷基； R 1係選自由以下組成之群：C 6-10芳基、C 3-8環烷基、C 3-8環烯基及具有1至4個獨立地選自N、C(O)、O及S之雜原子或基團作為環頂點之5-10員雜芳基；R 1之該芳基或雜芳基未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷基胺基、二(C 1-4烷基)胺基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4羥基烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基、C 3-8環烷基、C 3-8環烯基、NR 15C(O)R 14、NR 15C(O)OR 14、NR 14C(O)NR 15R 16、NR 15S(O)R 14、NR 15S(O) 2R 14、C(O)NR 15R 16、S(O)NR 15R 16、S(O) 2NR 15R 16、C(O)R 14、C(O)OR 14、OR 14、SR 14、S(O)R 14及S(O) 2R 14； R 2、R 3、R 10及R 11各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-4烷基及C 3-8環烷基； R 4、R 5、R 8及R 9各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、胺基、羥基、C 3-8環烷基、鹵基及C 1-4烷基胺基； R 6係選自由以下組成之群：胺基、C 1-4胺基烷基及C 1-4烷基胺基； R 7係選自由以下組成之群：氫、醯胺基、氰基、鹵基及羥基，或選自由以下組成之群：C 1-4烷基、C 1-4羥基烷基、C 3-6環烷基、苯基及5員或6員雜芳基，其中之任一者未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷基胺基及C 1-4胺基烷基； 或R 6及R 7與其均連接之碳原子一起形成具有0至3個獨立地選自N、C(O)、O、及S(O) m之雜原子或基團作為環頂點之3員至7員飽和或不飽和環；下標m係0、1或2；且該由R 6及R 7形成之飽和或不飽和環未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷基胺基及C 1-4胺基烷基； R 2、R 3、R 4、R 5、R 7、R 8、R 9、R 10及R 11中之任何兩個基團可以形成具有0至2個選自N、O及S之雜原子作為環頂點之5至6員環； R 2、R 4、R 6、R 8及R 10中之任何兩個基團可以形成直接鍵、或1或2個原子的碳橋； R 13係選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6二羥基烷基、-NH-NHR 19、-NHR 19、-OR 19、-NHC(O)R 19、-NHC(O)NHR 19、-NHS(O) 2NHR 19、-NHS(O) 2R 19、-C(O)OR 19、-C(O)NR 19R 20、-C(O)NH(CH 2) qOH、-C(O)NH(CH 2) qR 21、-C(O)R 21、-NH 2、-OH、-S(O) 2NR 19R 20、C 3-8環烷基、芳基、具有1-5個選自N、O、S及P之雜原子作為環頂點之雜環基及具有1-5個選自N、O、S及P之雜原子作為環頂點之雜芳基；下標q係0至6之整數；且R 13之芳基、雜芳基、雜環基及環烷基中之各者未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基、-OH、-NH 2、-OR 21、鹵基、氰基及側氧基； R 14、R 15及R 16各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-4烷基、C 3-8環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基，其中之任一者未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷基胺基及C 1-4胺基烷基； R 17及R 18各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-4烷基及CF 3； R 19及R 20各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 3-6環烷基；且 各R 21獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 3-6環烷基。
  2. 如請求項 1之方法，其中該PTPN11抑制劑係選自由以下組成之群： 。
  3. 如請求項 1或 2之方法，其中該PTPN11抑制劑由式(2b)表示： ， 名稱為6-((3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-( R a )-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3 H)-酮。
  4. 如請求項 1或 2之方法，其中該PTPN11抑制劑由式(10b)表示： ， 名稱為6-((3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-( R a )-(2,3-二氯苯基)-2,5-二甲基嘧啶-4(3 H)-酮。
  5. 如請求項 1至 4中任一項之方法，其中該個體具有EGFR突變，該EGFR突變包含EGFR外顯子19缺失、外顯子20***、L858X突變、T790X突變、C797X突變、G719X突變、L861X突變、S768X突變、E709X突變或其任何組合。
  6. 如請求項 1至 5中任一項之方法，其中該癌症包含實體腫瘤。
  7. 如請求項 1至 6中任一項之方法，其中該癌症係膽道癌、腦癌、乳癌、宮頸癌、大腸直腸癌、食道癌、胃癌、頭頸鱗狀細胞癌、肺癌、胰臟癌、甲狀腺癌或其組合。
  8. 如請求項 7之方法，其中該癌症係非小細胞肺癌(NSCLC)。
  9. 如請求項 1至 8中任一項之方法，其中該癌症係對EGFR抑制劑具有抗性的EGFR陽性癌症。
  10. 如請求項 1至 9中任一項之方法，其中該癌症係EGFR陽性癌症，其特徵在於對EGFR抑制劑的內在及/或獲得性抗性。
  11. 如請求項 1至 10中任一項之方法，其中該癌症的特徵在於對EGFR抑制劑的EGFR依賴性及/或EGFR非依賴性抗性。
  12. 如請求項 1至 11中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑係選擇性EGFR抑制劑。
  13. 如請求項 1至 11中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑係EGFR/HER2雙重抑制劑。
  14. 如請求項 1至 13中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑係厄洛替尼(erlotinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、凡德他尼(vandetanib)、阿法替尼(afatinib)、吉非替尼(gefitinib)、奧希替尼(osimertinib)、奈昔木單抗(necitumumab)、布加替尼(brigatinib)、來那替尼(neratinib)、達克替尼(dacomitinib)、埃萬妥單抗(amivantamab) (JNJ-61186372)、莫博替尼(mobocertinib) (TAK-788)、BLU-945、伐利替尼(varlitinib)、塔羅西替尼(tarloxitinib)、波齊替尼(poziotinib)、埃克替尼(icotinib)或拉帕替尼(lapatinib)。
  15. 如請求項 14之方法，其中該EGFR抑制劑係奧希替尼。
  16. 如請求項 1至 15中任一項之方法，其中該癌症係對奧希替尼具有抗性的EGFR陽性癌症。
  17. 如請求項 1至 15中任一項之方法，其中該癌症係對厄洛替尼具有抗性的EGFR陽性癌症。
  18. 如請求項 1至 17中任一項之方法，其中該個體先前未用PTPN抑制劑治療。
  19. 如請求項 1至 17中任一項之方法，其中該個體先前用除式(I)化合物之外的PTPN11抑制劑治療。
  20. 如請求項 1至 17中任一項之方法，其中該個體先前用式(I)之PTPN11抑制劑治療。
  21. 如請求項 1至 20中任一項之方法，其中該個體先前未用EGFR抑制劑治療。
  22. 如請求項 1至 20中任一項之方法，其中該個體先前用EGFR抑制劑治療。
  23. 如請求項 1至 22中任一項之方法，其中該個體係人類。
  24. 如請求項 1至 23中任一項之方法，其中該PTPN11抑制劑及該EGFR抑制劑伴隨投與。
  25. 如請求項 24之方法，其中該PTPN11抑制劑及該EGFR抑制劑在包含該PTPN11抑制劑及該EGFR抑制劑之醫藥組合物中投與。
  26. 如請求項 1至 23中任一項之方法，其中該PTPN11抑制劑及該EGFR抑制劑依序投與。
  27. 如請求項 26之方法，其中該PTPN11抑制劑在該EGFR抑制劑投與之前投與。
  28. 如請求項 26之方法，其中該PTPN11抑制劑在該EGFR抑制劑投與之後投與。
  29. 如請求項 1至 28中任一項之方法，其中該PTPN11抑制劑及/或該EGFR抑制劑經口投與。
  30. 如請求項 1至 29中任一項之方法，其中該PTPN11抑制劑及該EGFR抑制劑以聯合治療有效量提供。
  31. 如請求項 1至 29中任一項之方法，其中該PTPN11抑制劑及該EGFR抑制劑以增效有效量提供。
  32. 如請求項 1至 29中任一項之方法，其中該PTPN11抑制劑及該EGFR抑制劑各自以不同於各自單獨使用時的劑量使用。
  33. 如請求項 32之方法，其中該PTPN11抑制劑以低於單獨使用時的劑量使用。
  34. 如請求項 32之方法，其中該PTPN11抑制劑以高於單獨使用時的劑量使用。
  35. 如請求項 32至 34中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑以低於單獨使用時的劑量使用。
  36. 如請求項 32至 34中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑以高於單獨使用時的劑量使用。
  37. 如請求項 1至 36中任一項之方法，其中該治療包含一或多個治療週期，其中該一或多個治療週期中之各者具有約28天的持續時間，並且該PTPN11抑制劑及/或該EGFR抑制劑每日投與。
  38. 如請求項 1至 37中任一項之方法，其中該式(I)或(10b)之化合物及該EGFR抑制劑之投與包含該式(I)或(10b)之化合物及/或該EGFR抑制劑的一或多次劑量遞增、劑量保持或劑量遞減。
  39. 如請求項 1至 38中任一項之方法，其中該式(I)或(10b)之化合物及該EGFR抑制劑之投與包含該式(I)或(10b)之化合物的一或多次劑量遞增、劑量保持或劑量遞減。
  40. 如請求項 39之方法，其中以藉由DLT評估所測定，當劑量限制性毒性(DLT)率小於約19.7%時，該式(I)或(10b)之化合物之投與包含在前一個治療週期之後的劑量遞增。
  41. 如請求項 39之方法，其中以藉由DLT評估所測定，當劑量限制性毒性率大於約29.8%時，該式(I)或(10b)之化合物的投與包含在前一個治療週期之後的劑量遞減。
  42. 如請求項 39之方法，其中以藉由DLT評估所測定，當劑量限制性毒性率在約21.9%至約29.8%的範圍內時，該式(I)或(10b)之化合物的投與包含在前一個治療週期之後的劑量保持。
  43. 如請求項 38至 42中任一項之方法，其中該治療包括劑量遞增期，並且其中在該劑量遞增期之後，該治療進一步包含劑量擴展/最佳化期；並且該式(I)或(10b)之化合物以在該劑量遞增期過程中確定的劑量方案投與。
  44. 如請求項 43之方法，其中在該劑量擴展/最佳化期過程中，該式(I)或(10b)之化合物之投與包含一或多次劑量調整。
  45. 如請求項 4至 44中任一項之方法，其中該式(I)或(10b)之化合物之該治療有效量係以下總每日劑量：約10 mg至約2000 mg、約50 mg至約2000 mg、約80 mg至約2000 mg、約80 mg至約1000 mg、約80 mg至約700 mg、約80 mg至約550 mg、約80 mg至約400 mg、約80 mg至約250 mg、約80 mg至約150 mg、100 mg至約2000 mg、約150 mg至約1000 mg、約200 mg至約1000 mg、約250 mg至約1000 mg、約300 mg至約1000 mg、約350 mg至約1000 mg、約400 mg至約1000 mg、約450 mg至約1000 mg、約500 mg至約1000 mg、約550 mg至約1000 mg、約600 mg至約1000 mg、約650 mg至約1000 mg、約700 mg至約1000 mg、約100 mg至約700 mg、約150 mg至約700 mg、約200 mg至約700 mg、約250 mg至約700 mg、約300 mg至約700 mg、約350 mg至約700 mg、約400 mg至約700 mg、約450 mg至約700 mg、約500 mg至約700 mg、約550 mg至約700 mg、約100 mg至約550 mg、約150 mg至約550 mg、約200 mg至約550 mg、約250 mg至約550 mg、約300 mg至約550 mg、約350 mg至約550 mg、約400 mg至約550 mg、約450 mg至約550 mg、約100 mg至約400 mg、約150 mg至約400 mg、約200 mg至約400 mg、約250 mg至約400 mg、或約300 mg至約400 mg，以無鹽及無水計。
  46. 如請求項 45之方法，其中該治療有效量係以下總每日劑量：約250 mg至約400 mg、約400 mg至約550 mg或約550 mg至約700 mg的該式(I)或(10b)之化合物，以無鹽及無水計。
  47. 如請求項 45之方法，其中該式(10b)化合物之該治療有效量係以下總每日劑量：約80 mg、約150 mg、約250 mg、約400 mg、約550 mg或約700 mg，以無鹽及無水計。
  48. 如請求項 1至 47中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑係奧希替尼，並且奧希替尼之治療有效量係約80 mg的總每日劑量。
  49. 如請求項 4至 48中任一項之方法，其中該式(10b)化合物經口投與及/或每日投與一次。
  50. 如請求項 48或 49之方法，其中奧希替尼經口投與及/或每日投與一次。
  51. 如請求項 1至 50中任一項之方法，其中使用該PTPN11抑制劑及該EGFR抑制劑之該治療將該癌症或實體腫瘤的體積減少至少約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%或約90%。
  52. 如請求項 1至 50中任一項之方法，其中使用該PTPN11抑制劑及該EGFR抑制劑之該治療使該癌症或實體腫瘤穩定。
  53. 一種用於治療個體癌症之醫藥組合物，其包含： a)治療有效量之如請求項 1至 4中任一項之PTPN11抑制劑；及 b)治療有效量之EGFR抑制劑， 以及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  54. 如請求項 53之醫藥組合物，其中該EGFR抑制劑係選擇性EGFR抑制劑。
  55. 如請求項 53之醫藥組合物，其中該EGFR抑制劑係EGFR/HER2雙重抑制劑。
  56. 如請求項 53至 55中任一項之醫藥組合物，其中該EGFR抑制劑係厄洛替尼、西妥昔單抗、帕尼單抗、凡德他尼、阿法替尼、吉非替尼、奧希替尼、奈昔木單抗、布加替尼、來那替尼、達克替尼、埃萬妥單抗(JNJ-61186372)、莫博替尼(TAK-788)、BLU-945、伐利替尼、塔羅西替尼、波齊替尼、埃克替尼或拉帕替尼。
  57. 如請求項 56之醫藥組合物，其中該EGFR抑制劑係奧希替尼。
  58. 一種用於治療個體癌症之套組，其包含： a)治療有效量之如請求項 1至 4中任一項之PTPN11抑制劑；及 b)治療有效量之EGFR抑制劑， 以及用於有效投藥之說明書。
  59. 如請求項 58之套組，其中該EGFR抑制劑係選擇性EGFR抑制劑。
  60. 如請求項 58之套組，其中該EGFR抑制劑係EGFR/HER2雙重抑制劑。
  61. 如請求項 58至 60中任一項之套組，其中該EGFR抑制劑係厄洛替尼、西妥昔單抗、帕尼單抗、凡德他尼、阿法替尼、吉非替尼、奧希替尼、奈昔木單抗、布加替尼、來那替尼、達克替尼、埃萬妥單抗(JNJ-61186372)、莫博替尼(TAK-788)、BLU-945、伐利替尼、塔羅西替尼、波齊替尼、埃克替尼或拉帕替尼。
  62. 如請求項 61之套組，其中該EGFR抑制劑係奧希替尼。
  63. 如請求項 58至 62中任一項之套組，其中該PTPN11抑制劑及該EGFR抑制劑經調配以用於伴隨投與。
  64. 如請求項 58至 62中任一項之套組，其中該PTPN11抑制劑及該EGFR抑制劑經調配以用於依序投與。
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