CN104349779A - Pi-3激酶抑制剂的剂量方案 - Google Patents

Pi-3激酶抑制剂的剂量方案 Download PDF

Info

Publication number
CN104349779A
CN104349779A CN201380025377.6A CN201380025377A CN104349779A CN 104349779 A CN104349779 A CN 104349779A CN 201380025377 A CN201380025377 A CN 201380025377A CN 104349779 A CN104349779 A CN 104349779A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cancer
compound
carcinoma
pharmaceutically acceptable
days
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201380025377.6A
Other languages
English (en)
Inventor
S·希拉瓦特
C·马萨克斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48626588&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN104349779(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN104349779A publication Critical patent/CN104349779A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

本发明涉及一种用式(I)的磷脂酰肌醇3-激酶(PI-3激酶)抑制剂化合物或其药学上可接受的盐的剂量方案。更具体地，本发明涉及一种用式(I)的磷脂酰肌醇3-激酶(PI-3激酶)抑制剂化合物或其药学上可接受的盐以治疗增殖性疾病(例如癌症)患者的剂量方案。

Description

PI-3激酶抑制剂的剂量方案
技术领域
本发明涉及式(I)的磷脂酰肌醇3-激酶(PI-3激酶)抑制剂化合物或其药学上可接受的盐的剂量方案。更具体地，本发明涉及用式(I)的磷脂酰肌醇3-激酶(PI-3激酶)抑制剂化合物或其药学上可接受的盐以治疗增殖性疾病(例如癌症)患者的剂量方案。
背景技术
磷脂酰肌醇3-激酶(PI-3激酶或PI3K)包括脂质和丝氨酸/苏氨酸激酶家族，它催化磷酸转移到肌醇脂的D-3’位以生成磷脂酰肌醇-3-磷酸(PIP)、磷脂酰肌醇-3,4-二磷酸(PIP2)和磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)，它们接着作为第二信使在信号级联放大中通过使含有普列克底物蛋白-同源性、FYVE、Phox和其他磷脂结合区域的蛋白质停靠在通常位于质膜的多种信号传导复合物中而发挥作用(Vanhaesebroeck等人，Annu.Rev.Biochem 70:535(2001)；Katso等人，Annu.Rev.Cell Dev.Biol.17:615(2001))。在两种1类PI3K中，1A类PI3K是由催化亚基p110(α,β,δ亚型)与一种调节亚基组成的异二聚体，后者可以是p85α、p55α、p50α、p85β或p55γ。1B类亚类具有一个家族成员，即由催化亚基p110γ与两个调节亚基p101或p84其中之一组成的异二聚体。(Fruman等人，Annu Rev.Biochem.67:481(1998)；Suire等人，Curr.Biol.15:566(2005))。p85/55/50亚基的模块结构域包括Src同源(SH2)结构域，它们可使特定序列背景中的磷酸酪氨酸残基结合在激活的受体和胞质酪氨酸激酶上，引起1A类PI3K的激活和定位。1B类PI3K直接被结合各种肽和非肽类配体的G蛋白偶联受体所激活(Stephens等人，Cell 89:105(1997))；Katso等人，Annu.Rev.Cell Dev.Biol.17:615-675(2001))。因此，I类PI3K产生的磷脂产物使上游受体与下游的细胞活动联系起来，这些细胞活动包括增殖、存活、趋化性、细胞运输、运动性、代谢、炎症和过敏反应、转录和翻译(Cantley等人，Cell 64:281(1991)；Escobedo和Williams，Nature 335:85(1988)；Fantl等人，Cell 69:413(1992))。
PI-3激酶抑制剂是治疗多种人类病症的有用的治疗化合物。PI3K的异常调节(通常通过Akt的激活而增加存活)是在人类癌症中最普遍的事件之一，已经在多种水平上显示其存在。肿瘤抑制基因PTEN在肌醇环的3'位上将磷酸肌醇脱磷酸化，从而拮抗PI3K活性，而在多种肿瘤中该基因PTEN在功能上缺失。在其它肿瘤中，p110α亚型的PIK3CA以及Akt的基因被扩增，并且其基因产物的蛋白表达增加，这已经在一些人类癌症中得到证实。而且，用于向上调节p85-p110复合物的p85a的突变和易位也已经在人类癌症中有描述。最后，激活下游信号传导途径的PIK3CA中的体细胞错义突变已经在各种人类癌症中非常频繁地被描述过(Kang等人，Proc.Natl.Acad.ki.USA 102:802(2005)；Samuels等人，Science 304:554(2004)；Samuels等人，Cancer Cell7:561-573(2005))。这些观察显示磷脂酰肌醇3-激酶和此信号通路上游及下游组分的失调是与人类癌症和增殖性疾病相关的最常见失调之一(Parsons等人，Nature 436:792(2005)；Hennessey等人，Nature Rev.Drug Dis.4:988-1004(2005))。
PI-3激酶抑制剂化合物5-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺(也称为BKM120)对治疗实体瘤的功效已在人体中得到证明。Bendell等人，J.Clin.Oncology(2012年1月20日)，30(3):282-90.
治疗剂量的PI-3激酶抑制剂可能产生负面作用，包括但不限于情绪变化、高血糖症、皮疹、腹泻、厌食、恶心、疲劳、瘙痒和粘膜炎。如Bendell等人，J.Clin.Oncology(2012年1月20日)，30(3):282-90所述，将100mg BKM120每日向需要的人类患者施用，可引发这些负面作用。
对于作为PI3K抑制剂的药物(通常和其他药物一起)，需要向患者施用最低有效量的药物，以将药物的任何已知副作用和未知副作用减至最低。
发明内容
本发明涉及一种在需要治疗的人类患者中治疗增殖性疾病的方法，其包括在任意7天的阶段中连续5天向该患者每日施用约60-约120mg治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方式中，本发明涉及一种治疗增殖性疾病的方法，其包括首先向所需人类患者每日施用约60-约120mg治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；第二，在向该人类患者每日施用约60-约120mg式(I)的化合物或其药学上可接受盐的后，确定该患者具有选自下组的状况：嗜中性白血球减少症、血小板减少、血清肌酸、胆红素升高、无症状淀粉酶和/或脂肪酶升高、情绪变化、神经毒性、高血糖症、皮疹、腹泻、厌食、恶心、疲劳、肺炎、瘙痒和粘膜炎；第三，将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的剂量降到在任意7天的阶段中连续5天每日约60mg-约120mg。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的应用，该药物在任意7天的阶段中连续5天向所需人类患者施用约60-约120mg式(I)的化合物。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗增殖性疾病中的应用，其包括在任意7天的阶段中连续5天向所需的人类患者施用约60-约120mg式(I)的化合物。
一种治疗方案，其包括在任意7天的阶段中连续5天施用约60-约120mg治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种额外治疗剂联合施用。
一个用于在所需人类患者中治疗增殖性疾病的药物组合物，其包括约60-约120mg治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及一或多种药学上可接受的赋形剂，而此组合物在任意7天的阶段中连续5天施用。
一个包含药物组合物和说明书的组合包装，其中药物组合物包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及一或多种药学上可接受的赋形剂，且说明书用以指示任意7天的阶段中连续5天施用约60-约120mg量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
发明详述
本发明涉及一种在需要治疗的人类患者中治疗增殖性疾病的方法，其包括在任意7天的阶段中连续5天向该患者每日施用约60-约120mg治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本文所用的一般术语具有下列含义，除非另有明确说明：
术语“包含”和“包括”在本文中以其开放和非限制性含义使用，除非另有说明。
在描述本发明的语境中(特别是下列权利要求项的语境中)，术语“一个”、“一种”和“该”及类似提及被解释为包含单数形式和复数形式，除非本文另有说明或与语境明显矛盾。复数形式用于化合物、盐等时，也用于指单个化合物、盐等。
术语“磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂”或“PI3K抑制剂”在本文中定义为靶向、减少或抑制PI 3-激酶的化合物。已证明PI 3-激酶活性会因一些激素和生长因子刺激而增加并涉及与细胞生长和转化相关的过程，其中生长因子包括胰岛素、血小板衍生生长因子、***、表皮生长因子、集落刺激因子和肝细胞生长因子。
“烷基”指不含杂原子的烷基。因此，该术语包括直链烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。该术语还包括直链烷基的支链异构体，包括但不限于以下所举例：–CH(CH3)2，-CH(CH3)(CH2CH3)，-CH(CH2CH3)2，-C(CH3)3，-C(CH2CH3)3，-CH2CH(CH3)2，-CH2CH(CH3)(CH2CH3)，-CH2CH(CH2CH3)2，-CH2C(CH3)3，-CH2C(CH2CH3)3，-CH(CH3)-CH(CH3)(CH2CH3)，-CH2CH2CH(CH3)2，-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)，-CH2CH2CH(CH2CH3)2，-CH2CH2C(CH3)3，-CH2CH2C(CH2CH3)3，-CH(CH3)CH2-CH(CH3)2，-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2，-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)等。因此，术语“烷基”包括伯烷基、仲烷基和叔烷基。优选的烷基包括有1-12个碳原子或1-6个碳原子的直链和支链烷基。
“亚烷基”指与上述“烷基”相同但有2个连接点的残基。典型的亚烷基包括乙烯(-CH2CH2-)、丙烯(-CH2CH2CH2-)、二甲基丙烯(-CH2C(CH3)2CH2-)和环己基丙烯(-CH2CH2CH(C6H13)-)。
“烯基”指有2-约20个碳原子的直链、支链或环基，除了有一或多个碳碳双键，与上述关于烷基的定义相同。例如包括但不限于乙烯基、-CH＝C(H)(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝C(H)2、-C(CH3)＝C(H)(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2、环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁间二烯基、戊二烯基和己二烯基等。优选的烯基包括有2-12个碳原子或2-6个碳原子的直链和支链烯基及环烯基。
“炔基”指有2-约20个碳原子的直链、支链或环基，除了有一或多个碳碳三键，与上述关于烷基的定义相同。例如包括但不限于-C≡C(H)、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-C(H2)C≡C(H)、-C(H)2C≡C(CH3)和-C(H)2C≡C(CH2CH3)等。优选的炔基包括有2-12个碳原子或2-6个碳原子的直链和支链炔基。
烷基、烯基和炔基可被取代。“取代烷基”指如上所定义的烷基，其中一或多个连接碳或氢的键被连接非氢和非碳原子的键取代，其中非氢和非碳原子例如但不限于卤原子如F、Cl、Br和I；羟基、烷氧基、芳氧基和酯基中的氧原子；硫醇基、烷基和芳基硫醚、砜基、磺酰基和亚砜基中的硫原子；胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺和烯胺中的氮原子；三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基中的硅原子；和其它不同基团中的其它杂原子。取代烷基还包括其中一或多个连接碳或氢原子的键被连接杂原子的更高价键(如双键或三键)取代的基团，其中杂原子可以是氧基、羰基、羧基和酯基中的氧；亚胺、肟、腙和腈基团中的氮原子。取代烷基还包括其中一或多个连接碳或氢原子的键被连接芳基、杂芳基、杂环基或环烷基的键取代的烷基。优选的取代烷基包括其中一或多个连接碳或氢原子的键被一个或多个连接氟、氯或溴的键取代的烷基。另一优选的取代烷基是三氟甲基和含三氟甲基的其它烷基。其它优选的取代烷基包括其中一或多个连接碳或氢原子的键被连接氧原子的键取代，从而含有羟基、烷氧基或芳氧基的烷基。其它优选的取代烷基包括具有以下基团的烷基：胺、或取代或未取代的烷基胺、二烷基胺、芳基胺、(烷基)(芳基)胺、二芳基胺、杂环基胺、二杂环基胺、(烷基)(杂环基)胺或(芳基)(杂环基)胺。其它优选的取代烷基包括其中一或多个连接碳或氢原子的键被连接芳基、杂芳基、杂环基或环烷基的键取代的烷基。取代烷基的示例有：–(CH2)3NH2，–(CH2)3NH(CH3)，-(CH2)3NH(CH3)2，–CH2C(＝CH2)CH2NH2，–CH2C(＝O)CH2NH2，CH2S(＝O)2CH3，-CH2OCH2NH2，–CO2H。取代烷基的取代基的示例有：–CH3，–C2H5，-CH2OH，–OH，–OCH3，–OC2H5，-OCF3，-OC(＝O)CH3，–OC(＝O)NH2，–OC(＝O)N(CH3)2，-CN，–NO2，–C(＝O)CH3，-CO2H，-CO2CH3，–CONH2，–NH2，–N(CH3)2，–NHSO2CH3，-NHCOCH3，–NHC(＝O)OCH3，-NHSO-2CH3，–SO2CH3，–SO2NH2，卤素。
“取代烯基”关于烯基的意义与取代烷基中关于未取代烷基的意义相同。取代烯基包括其中非碳或非氢原子与和另一碳双键连接的碳成键的烯基以及其中非碳或非氢原子与和不涉及另一碳双键的碳成键的烯基。
“取代炔基”关于炔基的意义与取代烷基中关于未取代烷基的意义相同。取代炔基包括其中非碳或非氢原子与和另一碳三键连接的碳成键的炔基以及其中非碳或非氢原子与和不涉及另一碳三键的碳成键的炔基。
“烷氧基”指RO-，其中R是烷基。烷氧基的代表性示例包括甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基等。
“卤素”或“卤代”指氯、溴、氟和碘基。术语“卤代烷基”指用一或多个卤原子取代的烷基。术语“卤代烷氧基”指用一或多个卤原子取代的烷氧基。
“氨基”在本文中指基团–NH2。术语“烷基氨基”在本文中指基团–NRR'，其中R是烷基且R'是氢或烷基。术语“芳基氨基”在本文中指基团–NRR'，其中R是芳基且R'是氢、烷基或芳基。术语“芳烷基氨基”在本文中指基团–NRR'，其中R是芳烷基且R'是氢、烷基、芳基或芳烷基。
“烷氧基烷基”指基团–alk1-O-alk2，其中alk1是烷基或烯基，alk2是烷基或烯基。术语“芳氧基烷基”指基团-烷基O-芳基。术语“芳烷氧基烷基(aralkoxyalkyl)”指基团-亚烷基-O-芳烷基。
“烷氧基氨基”在本文中指基团–NR-(烷氧基烷基)，其中R通常是氢、芳烷基或烷基。
“氨基羰基”在本文中指基团–C(O)-NH2。“取代氨基羰基”在本文中指基团–C(O)-NRR'，其中R是烷基且R'是氢或烷基。术语“芳基氨基羰基”在本文中指基团-C(O)-NRR'，其中R是烷基且R'是氢、烷基或芳基。术语“芳烷基氨基羰基”在本文中指基团-C(O)-NRR'，其中R是烷基且R'是氢、烷基、芳基或芳烷基。
“氨基磺酰基”在本文中指基团–S(O)2-NH2。“取代氨基磺酰基”在本文中指基团–S(O)2-NRR'，其中R是烷基且R'是氢或烷基。术语“芳烷基氨基磺酰基芳基”在本文中指基团-芳基-S(O)2–NH-芳烷基。
“羰基”指二价基团–C(O)-。
“羰氧基”一般指基团–C(O)-O。这类基团包括酯-C(O)-O-R，其中R是烷基、环烷基、芳基或芳烷基。术语“羰氧基环烷基”在本文中一般指“羰氧基碳环烷基”和“羰氧基杂环烷基”，即其中R分别是碳环烷基或杂环烷基。术语“芳基羰氧基”在本文中指基团-C(O)-O-芳基，其中芳基是单环或多环、碳环芳基或杂环芳基。术语“芳烷基羰氧基”在本文中指基团–C(O)-O-芳烷基。
“磺酰基”在本文中指基团–SO2-。“烷基磺酰基”指结构为–SO2R-的取代磺酰基，其中R是烷基。本发明化合物中的烷基磺酰基通常是其骨架结构中有1-6个碳原子的烷基磺酰基。因此，用于本发明化合物的典型烷基磺酰基包括例如甲磺酰基(即其中R是甲基)、乙磺酰基(即其中R是乙基)、丙磺酰基(即其中R是丙基)等。术语“芳基磺酰基”在本文中指基团–SO2-芳基。术语“芳烷基磺酰基”在本文中指基团-SO2-芳烷基。术语“磺酰氨基”在本文中指–SO2NH2。
“羰基氨基”指二价基团-NH-C(O)-，其中羰基氨基中酰胺氮的氢原子可被烷基、芳基或芳烷基取代。这类基团包括例如氨基甲酸酯(-NH-C(O)-O-R)和酰胺–NH-C(O)-R等部分，其中R是直链或支链烷基、环烷基、或者芳基或芳烷基。术语“烷基羰基氨基”指烷基羰基氨基，其中R是骨架结构中有1-约6个碳原子的烷基。术语“芳基羰基氨基”指基团–NH-C(O)-R，其中R是芳基。类似地，术语“芳烷基羰基氨基”指羰基氨基，其中R是芳烷基。
“环烷基”指单环或多环、杂环或碳环的烷基取代基。代表性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，以及上述用直链和支链烷基取代的这类环。环烷基取代基通常有3-8个骨架(即环)原子，其中各骨架原子是碳或杂原子。术语“杂环烷基”在本文中指环结构中有1-5个且更通常是1-4个杂原子的环烷基取代基。用于本发明化合物的合适的杂原子是氮、氧和硫。例如，代表性杂环烷基部分包括吗啉代、哌嗪基、哌啶基等。碳环烷基是所有环原子为碳的环烷基。与环烷基取代基联用时，术语“多环”在本文中指稠合和非稠合烷基环结构。
本文所用的“取代杂环基”、“杂环基团”、“杂环”或“杂环基”指含选自氮、氧和硫的杂原子的3元或4元环或者含1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的5元或6元环；其中5元环有0-2个双键且6元环有0-3个双键；其中氮和硫原子可任意氧化；其中氮和硫杂原子可任意季化；并包括其中任何上述杂环被稠合到苯环或以上分别定义的另一5或6元杂环的任何双环。杂环基的示例包括但不限于：含1-4个氮原子的不饱和3-8元环，例如但不限于吡咯基、二氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基(如1H-四唑基、2H-四唑基)；含1-4个氮原子的稠合不饱和杂环，例如但不限于异吲哚基、吲哚啉基、吲哚嗪基、喹啉基、吲唑基；含1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和3-8元环，例如但不限于二唑基(如1,2,4-二唑基、1,3,4-二唑基、1,2,5-二唑基)；含1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和3-8元环，例如但不限于吗啉基；含1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环，例如苯并二唑基、苯并嗪基(如2H-1,4-苯并嗪基)；含1-3个硫原子和1-3个氮原子的不饱和3-8元环，例如但不限于噻二唑基(如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,-噻二唑基)；含1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和3-8元环，例如但不限于噻唑烷基；含1-2个硫原子的饱和及不饱和3-8元环，例如但不限于二氢二噻吩基、二氢二亚硫酰基、四氢噻吩、四氢噻喃；含1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环，例如但不限于苯并噻二唑基、苯并噻嗪基(如2H-1,4-苯并噻嗪基)、二氢苯并噻嗪基(如2H-3,4-二氢苯并噻嗪基)；含氧原子的不饱和3-8元环，例如但不限于呋喃基；含1-2个氧原子的不饱和稠合杂环，例如苯并二氧杂环戊烯基(如1,3-苯并二氧杂环戊烯基)；含1个氧原子和1-2个硫原子的不饱和3-8元环，例如但不限于二氢氧杂噻吩基；含1-2个氧原子和1-2个硫原子的饱和3-8元环，例如1，4-氧硫杂环己烷；含1-2个硫原子的不饱和稠环，例如苯并二噻吩基；和含1个氧原子和1-2个氧原子的不饱和稠合杂环，例如苯并氧杂噻吩基。例如，优选的杂环包括：二氮杂基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哌啶基、吡嗪基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、氮杂环丁烷基、N-甲基氮杂环丁垸基、嘧啶基、哒嗪基、唑基、唑烷基、异唑基、异唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、呋喃基、噻吩基、***基和苯并噻吩基。杂环基还包括上述那些环内一个或多个S原子与1或2个氧原子(亚砜和砜)双键结合的基团。例如，杂环基包括四氢噻吩、四氢噻吩氧化物和四氢噻吩1,1-二氧化物。优选的杂环基包含5或6个环成员。更优选的杂环基包括哌嗪、1,2,3-***、1,2,4-***、四唑、硫代吗啉、高哌嗪、唑烷-2-酮、吡咯烷-2-酮、奎宁环和四氢呋喃。
杂环部分可以是未取代的，或分别被以下的各种取代基单取代或双取代：羟基、卤代、氧代(C＝O)、烷基亚氨基(RN＝，其中R是烷基或烷氧基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基烷基、烷氧基、硫代烷氧基、聚烷氧基、烷基、环烷基或卤代烷基。“未取代杂环基”包括稠合杂环如苯并咪唑基，它不包括所含其它基团如烷基或卤代基团与环成员之一成键的杂环基，因为化合物如2-甲基苯并咪唑基是取代的杂环基。
结合本文公开内容，有机化学和药物化学领域的技术人员可清楚了解到杂环基团能在多个位置被连接。
如本文所述，其中R是H或杂环取代基。
例如，代表性杂环包括咪唑基、吡啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、噻唑基、呋喃基、***基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吲哚基、萘啶基、吲唑基和喹嗪基。
“芳基”指含有3-14个骨架碳原子或杂原子的任意取代的单环和多环芳基，包括碳环芳基和杂环芳基。例如，该术语指(但不限于)苯基、联苯、蒽基、萘次甲基。碳环芳基是芳香环的所有环原子都是碳原子的芳基。术语“杂芳基”在本文中指含有1-4个杂原子作为芳香环的环原子而剩余环原子是碳原子的芳基。
“未取代芳基”包括含稠环例如萘的基团。它不包括其它基团如烷基或卤代基团与环成员之一成键的芳基，因为例如甲苯基的芳基在本文中被视作如下所述的取代芳基。优选的未取代芳基是苯基。然而，未取代芳基可与母体化合物中的一或多个碳原子、氧原子、氮原子、和/或硫原子成键。
“取代芳基”相对于未取代芳基具有与取代烷基相对于未取代烷基相同的含义。然而，取代芳基还包括其中一个芳族碳与上述一个非碳或非氢原子成键的芳基，也包括其中的一或多个芳族碳与本文所定义的取代和/或未取代烷基、烯基或炔基成键的芳基。这包括芳基的两个碳原子与烷基、烯基、或炔基的两个原子成键以形成稠环体系(例如二氢萘基或四氢萘基)的成键排列。因此，术语“取代芳基”包括但不限于甲苯基和羟苯基等。
本文所用的“未取代杂芳基”指通过用Cl、Br、F、I、-OH、-CN、C1-C3-烷基、C1-C6-烷氧基、以及被芳基、卤代烷基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、硝基、甲醛、羧基、烷氧羰基和酰胺取代的C1-C6-烷氧基，分别替换其中1、2或3个氢原子的本文所定义的杂芳基。此外，任何一个取代基可以是芳基、杂芳基或杂环烷基。
与芳基取代基联用时，术语“多环芳基”在本文中指稠合和非稠合环状结构，其中至少一个环结构是有芳香性的，例如苯并二氧茂(其具有与苯基稠合的杂环结构，即)、萘基等。用作本发明化合物取代基的典型的芳基或杂芳基部分包括苯基、吡啶基、嘧啶基，噻唑基、吲哚基、咪唑基、二唑基、四唑基、吡嗪基、***基、苯硫基、呋喃基、喹啉基、嘌呤基、萘基、苯并噻唑基、苯并吡啶基和苯并咪唑基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”指被芳基取代的烷基。通常，用于本发明化合物的芳烷基在其烷基部分含有1-6个碳原子。例如，用于本发明化合物的合适的芳烷基包括苄基、吡啶甲基等。
例如，代表性的杂芳基包括下面的示例。结合本文公开内容，有机化学和药物化学领域技术人员可清楚了解这些杂芳基能被进一步取代并在不同位置被连接。
例如，代表性杂芳基包括咪唑基、吡啶基、噻唑基、***基、苯并咪唑基、苯并噻唑基和苯并唑基。
“联芳基”指两个芳基相连接但不互相稠合的基团或取代基。例如，典型的联芳基化合物包括联苯、偶氮苯、4-甲硫基-1-联苯、苯氧基苯、(2-苯乙炔基)苯、二苯甲酮、(4-苯基丁-1,3-二炔基)苯、苯基苄基胺、(苯基甲氧基)苯等。优选的任意取代的联芳基包括：2-(苯基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、1,4-二苯基苯、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-[苄基氨基]乙酰胺、2-氨基-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]丙酰胺、2-氨基-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-(环丙基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)-苯基]乙酰胺、2-(乙基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-[(2-甲基丙基)氨基]-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、5-苯基-2H-苯并-[d]1,3-二氧杂环戊烯、2-氯-1-甲氧基-4-苯基苯、2-[(咪唑基甲基)-氨基]-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、4-苯基-l-苯氧基苯、N-(2-氨乙基)[4-(2-苯基乙炔基)苯基]酰胺、2-{[(4-氟苯基)甲基]-氨基}-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-{[(4-甲基苯基)甲基]氨基}-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、4-苯基-1-(三氟甲基)苯、1-丁基-4-苯基苯、2-(环己基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-(乙基甲基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-(丁基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(4-吡啶基氨基)乙酰胺、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(奎宁环-3-基氨基)乙酰胺、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]吡咯烷-2-基酰胺、2-氨基-3-甲基-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]丁酰胺、4-(4-苯基丁-1,3-二炔基)苯基胺、2-(二甲基氨基)-N-[4-(4-苯基丁-1,3-二炔基)苯基]乙酰胺、2-(乙基氨基)-N-[4-(4-苯基丁-1,3-二炔基)苯基]乙酰胺、4-乙基-1-苯基苯、1-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙基-1-酮、N-(l-氨甲酰基-2-羟基丙基)[4-(4-苯基丁-1,3-二炔基)苯基]酰胺、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]丙酰胺、4-甲氧基苯基苯基酮、苯基-N-苯甲酰胺、(叔丁氧基)-N-[(4-苯基苯基)甲基]酰胺、2-(3-苯基苯氧基)乙羟肟酸、3-苯基苯基丙酯、1-(4-乙氧基苯基)-4甲氧基苯和[4-(2-苯基乙炔基)苯基]吡咯。
“杂芳基芳基”指其中一个芳基是杂芳基的联芳基。例如，典型的杂芳基芳基包括2-苯基吡啶、苯基吡咯、3-(2-苯基乙炔基)吡啶、苯基吡唑、5-(2-苯基乙炔基)-1,3-二氢嘧啶-2,4-二酮、4-苯基-1,2,3-噻二唑、2-(2苯基乙炔基)吡嗪、2-苯基噻吩、苯基咪唑、3-(2-哌嗪基苯基)呋喃、3-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡咯等。优选的任意取代的杂芳基芳基包括：5-(2-苯基乙炔基)嘧啶-2-基胺、1-甲氧基-4-(2-噻吩基)苯、1-甲氧基-3-(2-噻吩基)苯、5-甲基-2-苯基吡啶、5-甲基-3-苯基异唑、2-[3-(三氟甲基)苯基]呋喃、3-氟-5-(2-呋喃基)-2-甲氧基-l-丙-2-烯基苯、(异亚硝基)(5-苯基(2-噻吩基))甲烷、5-[(4-甲基哌嗪基)甲基]-2-苯基噻吩、2-(4-乙基苯基)噻吩、4-甲硫基-1-(2-噻吩基)苯、2-(3-硝基苯基)噻吩、(叔丁氧基)-N-[(5-苯基(3-吡啶基))甲基]酰胺、羟基-N-[(5-苯基(3-吡啶基))甲基]酰胺、2-(苯基甲硫基)吡啶和苄基咪唑。
“杂芳基杂芳基”指其中两个芳基都是杂芳基的联芳基。例如，典型的杂芳基杂芳基包括3-吡啶基咪唑、2-咪唑基吡嗪等。优选的任意取代的杂芳基杂芳基包括：2-(4-哌嗪基-3-吡啶基)呋喃、二乙基-(3-吡嗪-2-基(4-吡啶基))胺和二甲基{2-[2-(5-甲基吡嗪-2-基)乙炔基](4-吡啶基)}胺。
“任意取代的”或“取代的”指用一或多个单价或二价基团取代氢。例如，合适的取代基包括羟基、硝基、氨基、亚氨基、氰基、卤代、硫代、磺酰基、硫代氨基、脒基、亚脒基、氧代、氧杂脒基、甲氧基脒基、胍基、亚磺酰氨基、羧基、甲酰基、烷基、取代烷基、卤代烷基、烷基氨基、卤代烷基氨基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、烷基羰基、氨基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、硫代烷基、氨基烷基、氰基烷基、芳基、苄基、吡啶基、吡唑基、吡咯、噻吩、咪唑基等。
取代基自身也可被取代。取代基上的取代基可以是羧基、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、氨基羰基、-SR、硫代胺基、-SO3H、-SO2R或环烷基，其中R通常是氢、羟基或烷基。
当取代的取代基包括直链基团时，取代可发生在链内(如2-羟基丙基、2-氨基丁基等)或发生在链末端(如2-羟基乙基、3-氰基丙基等)。取代的取代基可以是直链、支链或环状排列的以共价键合的碳原子或杂原子。
例如，代表性的取代的氨基羰基包括以下示例。结合本文公开内容，有机化学和药物化学领域的技术人员可清楚了解它们能进一步被杂环基和杂芳基取代。优选的氨基羰基包括：N-(2-氰基乙基)酰胺、N-(3-甲氧基丙基)酰胺、N-环丙基酰胺、N-(2-羟基-异丙基)酰胺、甲基2-羰基氨基-3-羟基丙酯、N-(2-羟丙基)酰胺、N-(2-羟基-异丙基)酰胺、N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]酰胺、N-(2-羰基氨基乙基)乙酰胺、N-(2-(2-吡啶基)乙基)酰胺、N-(2-吡啶基甲基)酰胺、N-(氧杂环戊-2-基甲基)酰胺、N-(4-羟基吡咯烷-2-基)酰胺、N-[2-(2-羟乙氧基)乙基]酰胺、N-(4-羟基环己基)酰胺、N-[2-(2-氧代-4-咪唑啉基)乙基]酰胺、N-(羰基氨基甲基)乙酰胺、N-(3-吡咯烷基丙基)酰胺，N-[1-(羰基氨基甲基)吡咯烷-3-基]乙酰胺、N-(2-吗啉-4-基乙基)酰胺、N-[3-(2-氧代吡咯烷基)丙基]酰胺、4-甲基-2-氧代哌嗪甲醛、N-(2-羟基-3-吡咯烷基丙基)酰胺、N-(2-羟基-3-吗啉-4-基丙基)酰胺、N-{2-[(5-氰基-2-吡啶基)氨基]乙基}酰胺、3-(二甲基氨基)吡咯烷甲醛、N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]酰胺、2,2,2-三氟-N-(1-甲酰吡咯-3-基)乙酰胺，
例如，代表性的取代烷氧基羰基包括以下示例。结合本文公开内容，有机化学和药物化学领域技术人员可清楚了解这些烷氧基羰基能进一步被取代。
涉及羟基、胺基和巯基的术语“被保护的”指用本领域技术人员已知的保护基团保护而避免发生不需要反应的这些官能团，如《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in Organic Synthesis)Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.，纽约州纽约的约翰威利父子公司(John Wiley&Sons)(第3版，1999)所示，这些基团能使用其中所示的方法加入或移除。被保护的羟基示例包括但不限于：例如通过羟基与以下试剂反应所得的甲硅醚，这些试剂例如但不限于叔丁基二甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷、三丙基氯硅烷、三乙基氯硅烷；取代的甲基和乙基醚，例如但不限于甲氧基甲醚、硫代甲氧基甲醚、苄氧基甲醚、叔丁氧基甲醚、2-甲氧基乙氧基甲醚、四氢吡喃醚、1-乙氧基***、烯丙醚、苄醚；酯例如但不限于苯甲酰甲酸酯、甲酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯和三氟乙酸酯。被保护的氨基示例包括但不限于：酰胺如甲酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺和苯甲酰胺；酰亚胺如苯邻二甲酰亚胺和二硫代琥珀酰亚胺；以及其他。被保护的巯基示例包括但不限于：硫醚如S-苄硫醚和S-4-甲基吡啶硫醚；取代的S-甲基衍生物如硫代半缩醛、二硫缩醛和氨基硫代缩醛；以及其他。
“羧基保护基”指用一种常用羧酸酯化以保护酯基的羰基，所形成酯基用于阻断或保护羧酸官能而同时完成涉及其它化合物官能位点的反应。另外，羧基保护基能连接在载体上，从而化合物保持与该载体相连，直到羧酸酯由水解方法断开以释放出相应的游离酸。例如，代表性的羧基保护基包括烷基酯、仲酰胺等。
术语“药物组合物”在本文中定义成含有至少一种施用于人类患者的治疗剂的混合物或溶液，其用以防止或治疗影响人类患者的特定疾病或病症。
术语“药学上可接受的”在本文中定义成在合理医学判断范围内适合于接触人类患者组织的那些化合物、材料、组合物和/或剂型，且没有过度毒性、刺激性过敏反应和其它问题并发症，并具有与之相称的合理的效益/风险比。
本文所用的“治疗”或“处理”包括缓解、减少或改善至少一种人类患者的症状或实现延迟疾病进展的治疗。例如，治疗可以是减少一或多种疾病症状或者完全消除疾病，如癌症。在本发明意义范围内，术语“治疗”还表示阻滞、延迟疾病发生(即疾病临床表现前的阶段)和/或降低疾病发展或恶化的风险。本文所用的术语“保护”指防止、延迟或治疗患者的疾病发展或持续或恶化，或适当时包括全部情况。
本文所用的术语“防止”、“阻止”或“预防”包括对与所预防疾病或紊乱状态相关或由其引起的至少一种症状所做的预防。
术语“药学上有效量”或“临床有效量”的治疗药剂组合是指用该组合可以观察到所治疗疾病的基线临床可观征象和症状得到明显改善的量。
本文所用的术语“需要该治疗的人类患者”指被诊断患有或患有已确定的增殖性疾病的人类患者。
术语“约”或“大致”应表示在给定值或范围的10％内，更优选在5％内。
WO07/084786描述了嘧啶衍生物，其被发现抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的活性。WO07/084786描述了适用于本发明的特定的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、其制备以及含有其的合适的药物制剂，且包括式(I)的化合物：
其中W是CRw或N，其中
Rw选自以下基团：
(1)氢，
(2)氰基，
(3)卤素，
(4)甲基，
(5)三氟甲基，
(6)磺酰胺；
R1选自以下基团：
(1)氢，
(2)氰基，
(3)硝基，
(4)卤素，
(5)取代和未取代的烷基，
(6)取代和未取代的烯基，
(7)取代和未取代的炔基，
(8)取代和未取代的芳基，
(9)取代和未取代的杂芳基，
(10)取代和未取代的杂环基，
(11)取代和未取代的环烷基，
(12)-COR1a，
(13)-CO2R1a，
(14)-CONR1aR1b，
(15)-NR1aR1b，
(16)-NR1aCOR1b，
(17)-NR1aSO2R1b，
(18)-OCOR1a，
(19)-OR1a，
(20)-SR1a，
(21)-SOR1a
(23)-SO2NRlaR1b，其中
R1a和R1b分别选自以下基团：
(a)氢，
(b)取代或未取代的烷基，
(c)取代和未取代的芳基，
(d)取代和未取代的杂芳基，
(e)取代和未取代的杂环基，和
(f)取代和未取代的环烷基；
R2选自以下基团：
(1)氢，
(2)氰基，
(3)硝基，
(4)卤素，
(5)羟基，
(6)氨基，
(7)取代和未取代的烷基，
(8)-COR2a，和
(9)-NR2aCOR2b，其中
R2a和R2b分别选自以下基团：
(a)氢和
(b)取代或未取代的烷基；
R3选自以下基团：
(1)氢，
(2)氰基，
(3)硝基，
(4)卤素，
(5)取代和未取代的烷基，
(6)取代和未取代的烯基，
(7)取代和未取代的炔基，
(8)取代和未取代的芳基，
(9)取代和未取代的杂芳基，
(10)取代和未取代的杂环基，
(11)取代和未取代的环烷基，
(12)-COR3a，
(14)-NR3aR3b，
(13)-NR3aCOR3b，
(15)-NR3aSO2R3b，
(16)-OR3a，
(17)-SR3a，
(18)-SOR3a，
(19)-SO2R3a，其中
R3a和R3b分别选自以下基团：
(a)氢，
(b)取代或未取代的烷基，
(c)取代和未取代的芳基，
(d)取代和未取代的杂芳基，
(e)取代和未取代的杂环基，和
(f)取代和未取代的环烷基；以及
R4选自以下基团：
(1)氢，和
(2)卤素。
用于式(I)化合物的定义中的基团和符号具有WO07/084786中公开的含义，此专利在此通过引用并入本申请书。
式(I)的磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂化合物可以以游离碱或其药学上可接受的盐的形式组合存在。该盐可在最终化合物的分离和纯化中原位制备，或通过分别使碱或酸官能团与合适的有机或无机酸或碱分别反应来制备。合适的式(I)化合物的盐包括但不限于下列盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、巴莫酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。同样，碱性含氮基团能用例如以下试剂季铵化：烷基卤如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基溴和苯乙基溴及其它。
用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的示例包括无机酸如盐酸、氢硼酸、硝酸、硫酸和磷酸，有机酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、酒石酸、草酸、马来酸、甲磺酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸、柠檬酸，以及酸性氨基酸如天冬氨酸和谷氨酸。
药学上可接受的盐包括但不限于基于碱金属和碱土金属的阳离子，例如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐等，以及无毒铵、季铵和胺阳离子，其包括但不限于铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、吡啶、甲基吡啶、三乙醇胺等以及碱性氨基酸如精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸。
用于本发明组合的优选的式(I)化合物是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂5-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺(下文的“化合物A”)或其盐酸盐。WO 2007/084786的实施例10描述了化合物A的合成，该专利内容通过引用并入本文。
根据本发明，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以单独或与一种额外治疗剂联用于治疗增殖性疾病，特别是癌症。术语“癌症”指可通过PI3K抑制治疗受益的癌疾病，包括例如肺和支气管癌；***癌；乳腺癌；胰腺癌；结直肠癌；甲状腺癌；肝和肝内胆管癌；肝细胞癌；胃癌；胶质瘤/成胶质细胞瘤；子宫内膜癌；黑素瘤；肾和肾盂癌；膀胱癌；子宫体癌；子***；卵巢癌；头颈癌；多发性骨髓瘤；食道癌；急性髓性白血病；慢性髓性白血病；淋巴细胞性白血病；髓细胞性白血病；脑癌；口腔和咽癌；喉癌；小肠癌；非霍奇金淋巴瘤；黑色素瘤和绒毛状结肠腺瘤。
本发明化合物是使用于人或动物的药物组合物，其可以指示PI3K抑制，例如治疗增殖性疾病如PI3K调节的肿瘤和/或癌细胞生长。特别地，该化合物可用于治疗人类癌症，包括例如肺和支气管癌；***癌；乳腺癌；胰腺癌；结直肠癌；甲状腺癌；肝和肝内胆管癌；肝细胞癌；胃癌；胶质瘤/成胶质细胞瘤；子宫内膜癌；黑素瘤；肾和肾盂癌；膀胱癌；子宫体癌；子***；卵巢癌；头颈癌；多发性骨髓瘤；食道癌；急性髓性白血病；慢性髓性白血病；淋巴细胞性白血病；髓细胞性白血病；脑癌；口腔和咽癌；喉癌；小肠癌；非霍奇金淋巴瘤；黑色素瘤和绒毛状结肠腺瘤。
在优选的实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗以下的癌症：肺和支气管癌；***癌；乳腺癌；胰腺癌；结直肠癌；肝和肝内胆管癌；肝细胞癌；胃癌；胶质瘤/成胶质细胞瘤和子宫内膜癌。
就本发明而言，可向所需人类患者每日施用约60-约120mg剂量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。每日总剂量可采用单次或分剂量施用给人类患者。剂量单位组合物可以包含构成日剂量的所述的约数量。一般，根据本发明的治疗方案包括以单一或多剂量向所需患者每日施用约60mg-约120mg本发明化合物。根据本发明，在任意7天的阶段中连续5天向所需人类患者每日施用约60-约120mg剂量的式(I)化合物。在优选的实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受盐的在任意7天的阶段中连续5天以约100mg剂量每日施用。
术语“在任意7天的阶段中连续5天”用于指在任意7天的阶段中连续5天施用日剂量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。也就是在任何周期中，向人类患者连续5天每天施用约60-约120mg量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，然后在接受任何进一步剂量的该化合物前连续2天不施用任何式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在优选的实施方式中，式(I)的化合物是5-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺(下文的“化合物A”)或其药学上可接受的盐，其在任意7天的阶段中连续5天以约100mg剂量每日口服施用。
已发现式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的周剂量从每日约60-约120mg(即每周7天)减少到任意7天的阶段中连续5天每日约60-约120mg，可有效治疗所需人类患者的增殖性疾病且同时缓解、减少或改善负面作用。该负面作用的示例包括嗜中性白血球减少症、血小板减少、血清肌酸(如2-3x ULN，或≥3.0–6.0x ULN或≥6.0x ULN)、胆红素升高、无症状的淀粉酶和/或脂肪酶升高(如CTCAE 3级(≥2.0-5.0x ULN)或4级(≥5.0x ULN))、情绪变化(如CTCAE 2、3或4级)、神经毒性(如≥1级CTCAE水平升高)、高血糖症、皮疹、腹泻(如CTCAE 2、3或4级)、厌食、恶心、疲劳(如CTCAE 3或4级)、肺炎(如CTCAE 2、3或4级)、瘙痒和粘膜炎。本领域普通技术人员应理解如何评估增殖性疾病患者中的这类负面作用，例如通过用不良反应的NCI通用毒性标准3.0版(http://ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf)评估该患者，此标准通过引用全文并入本文中。
因此，一方面，本发明涉及一种在所需患者中治疗增殖性疾病的方法，其包括首先向该所需人类患者每日施用约60-约120mg量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；第二，在向该患者每日施用约60-约120mg式(I)的化合物或其药学上可接受盐的后，确定该患者具有以下的病症：嗜中性白血球减少症、血小板减少、血清肌酸、胆红素升高、无症状的淀粉酶和/或脂肪酶升高、情绪变化、神经毒性、高血糖症、皮疹、腹泻、厌食、恶心、疲劳、肺炎、瘙痒和粘膜炎；第三，将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的剂量降到在任意7天的阶段中连续5天每日施用约60mg-约120mg。
在一个优选的实施方式中，在任意7天的阶段中连续5天向人类患者每日施用100mg的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方式中，本发明涉及一种治疗增殖性疾病的方法，其包括首先向所需人类患者每日施用约60-约120mg量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；第二，在向该患者每日施用约60-约120mg式(I)的化合物或其药学上可接受的盐后，确定该患者具有以下的病症：嗜中性白血球减少症、血小板减少、血清肌酸、胆红素升高、无症状的淀粉酶和/或脂肪酶升高、情绪变化、神经毒性、高血糖症、皮疹、腹泻、厌食、恶心、疲劳、肺炎、瘙痒和粘膜炎；第三，将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的剂量降到在任意7天的阶段中连续5天每日施用约60mg-约120mg，其中以下的病症如嗜中性白血球减少症、血小板减少、血清肌酸、胆红素升高、无症状的淀粉酶和/或脂肪酶升高、情绪变化、神经毒性、高血糖症、皮疹、腹泻、厌食、恶心、疲劳、肺炎、瘙痒和粘膜炎得到缓解或治疗。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的应用，其包含在任意7天的阶段中连续5天向所需人类患者施用约60-约120mg治疗有效量的式(I)的化合物。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗增殖性疾病中的应用，其包含在任意7天的阶段中连续5天向所需人类患者施用约60-约120mg治疗有效量的式(I)的化合物。
式(I)化合物或其药学上可接受盐在用于上述任何方法中的应用。
一种用于治疗增殖性疾病的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在任意7天的阶段中连续5天以约60-约120mg治疗有效量施用。
一种用于上述任何方法的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
一种治疗方案，其包括在任意7天的阶段中连续5天施用约60-约120mg治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种额外治疗剂联合施用。
用于本发明的抗癌剂包括但不限于下述的一或多种：
A.激酶抑制剂：与本发明组合物联合用作抗癌剂的激酶抑制剂包括表皮生长因子受体(EGFR)激酶抑制剂如小分子喹唑啉，例如吉非替尼(US 5457105、US 5616582和US 5770599)、ZD-6474(WO 01/32651)、厄洛替尼(US 5,747,498和WO 96/30347)、和拉帕替尼(US 6,727,256和WO 02/02552)；血管内皮生长因子受体(VEGFR)激酶抑制剂，包括SU-11248(WO 01/60814)、SU 5416(US 5,883,113和WO 99/61422)、SU 6668(US 5,883,113和WO99/61422)、CHIR-258(US 6,605,617和US 6,774,237)、瓦他拉尼或PTK-787(US6,258,812)、VEGF-Trap(WO 02/57423)、B43-金雀异黄素(WO-09606116)、维甲酰酚胺(视黄酸对羟基苯胺)(US 4,323,581)、IM-862(WO 02/62826)、贝伐单抗或(WO 94/10202)、KRN-951、3-[5-(甲磺酰哌啶甲基)-吲哚基]-喹诺酮、AG-13736和AG-13925、吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪、ZK-304709、VMDA-3601、EG-004、CEP-701(US 5,621,100)、Cand5(WO 04/09769)；Erb2酪氨酸激酶抑制剂如帕妥珠单抗(WO 01/00245)、曲妥单抗和利妥昔单抗；Akt蛋白激酶抑制剂如RX-0201；蛋白激酶C(PKC)抑制剂如LY-317615(WO95/17182)和哌立福辛(US 2003171303)；Raf/Map/MEK/Ras激酶抑制剂，包括索拉非尼(BAY 43-9006)、ARQ-350RP、LErafAON、BMS-354825AMG-548和WO 03/82272公开的其它抑制剂；成纤维生长因子受体(FGFR)激酶抑制剂；细胞依赖性激酶(CDK)抑制剂，包括CYC-202或细胞周期蛋白B激酶抑制剂(WO 97/20842和WO 99/02162)；血小板衍生生长因子受体(PGFR)激酶抑制剂如CHIR-258、3G3mAb、AG-13736、SU-11248和SU6668；Bcr-Abl激酶抑制剂和融合蛋白如STI-571或(伊马替尼)；mTOR激酶抑制剂如依维莫司。
B.抗***类药：与本发明组合物联用于抗癌治疗的***靶向剂包括选择性***受体调节剂(SERM)，包括它莫西芬、托瑞米芬、雷洛昔芬；芳香酶抑制剂，包括或阿那曲唑；来曲唑；***受体下调剂(ERD)，包括或氟维司群。
C.抗雄激素类药：与本发明组合物联用于抗癌治疗的雄激素靶向剂包括氟他胺、比卡鲁胺、非那雄胺、氨基导眠能、酮康唑和皮质类固醇。
D.其它抑制剂：与本发明组合物联合用作抗癌剂的其它抑制剂包括蛋白法尼基转移酶抑制剂，包括替吡法尼或R-115777(US 2003134846和WO97/21701)、BMS-214662、AZD-3409和FTI-277；拓扑异构酶抑制剂，包括美巴龙和氟替康(BN-80915)；有丝***纺锤体驱动蛋白(KSP)抑制剂，包括SB-743921和MKI-833；蛋白酶调节剂如硼替佐米或(US 5,780,454)、XL-784；和环加氧酶2(COX-2)抑制剂，包括非类固醇抗炎药I(NSAID)。
E.癌症化疗药：与本发明组合物联合用作抗癌剂的具体癌症化疗药包括阿那曲唑比卡鲁胺硫酸博来霉素白消安白消安注射剂卡培他滨N4-戊氧基羰基-5-脱氧-5-氟胞苷、卡铂卡莫司汀苯丁酸氮芥顺铂克拉屈滨环磷酰胺或阿糖胞苷、胞嘧啶阿糖胞苷阿糖胞苷脂质体注射剂达卡巴嗪更生霉素(更生霉素D、Cosmegan)、盐酸道诺霉素柠檬酸道诺霉素脂质体注射剂***、多西他赛(US2004073044)、盐酸多柔比星 依托泊甙磷酸氟达拉滨5-氟尿嘧啶氟他胺替扎他滨、吉西他滨(二氟脱氧胞苷)、羟基脲伊达比星异环磷酰胺伊立替康L-天冬酰胺酶甲酰四氢叶酸钙、美法仑6-巯基嘌呤甲氨蝶呤米托蒽醌麦罗塔、紫杉醇菲尼克斯(phoenix)(钇90/MX-DTPA)、喷司他丁、聚苯丙生20和卡莫司汀植入剂柠檬酸他莫昔芬替尼泊苷6-硫鸟嘌呤、硫替派、替拉扎明注射用盐酸拓扑替康长春碱长春新碱和长春瑞滨
F.烷化剂：与本发明组合物联用于抗癌治疗的烷化剂包括VNP-40101M或克瑞替嗪、奥沙利铂(US 4,169,846、WO 03/24978和WO 03/04505)、葡磷酰胺、马磷酰胺、凡毕复(US 5,041,424)、泼尼莫司汀；曲奥舒凡；白消安；伊洛福芬(酰基富烯)；本可麦定；吡唑啉吖啶(PD-115934)；O6-苄基鸟嘌呤；地西他滨(5-氮杂-2-脱氧胞苷)；溴他利新；丝裂霉素C(MitoExtra)；TLK-286替莫唑胺；曲贝替定(US 5,478,932)；AP-5280(顺铂的铂酸盐制剂)；泊非霉素；和克拉兹德(clearazide)(氮芥)。
G.螯合剂：与本发明组合物联用于抗癌治疗的螯合剂包括四硫钼酸盐(WO 01/60814)；RP-697；嵌合T84.66(cT84.66)；钆膦维司去铁敏；和任选与电穿孔(EPT)联用的博来霉素。
H.生物反应调节剂：与本发明组合物联用于抗癌治疗的生物反应调节剂如免疫调节剂包括星形孢菌素和其大环类似物，包括UCN-0l、CEP-701和米哚妥林(参见WO 02/30941、WO 97/07081、WO 89/07105、US 5,621,100、WO93/07153、WO 01/04125、WO 02/30941、WO 93/08809、WO 94/06799、WO00/27422、WO 96/13506和WO 88/07045)；角鲨胺(WO 01/79255)；DA-9601(WO 98/04541和US 6,025,387)；阿仑单抗；干扰素(如IFN-a、IFN-b等)；白介素，具体是IL-2或阿地白介素以及IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12和其具有超过70％天然人类序列的氨基酸序列的活性生物变体；六甲蜜胺SU 101或来氟米特(WO04/06834和US 6,331,555)；咪唑并喹啉如瑞喹莫德和咪喹莫特(US 4,689,338、5,389,640、5,268,376、4,929,624、5,266,575、5,352,784、5,494,916、5,482,936、5,346,905、5,395,937、5,238,944和5,525,612)；和SMIP，包括吲哚、蒽醌、缩氨基硫脲和色胺酮(WO 04/87153、WO 04/64759和WO 04/60308)。
I.癌症疫苗：与本发明组合物联用的抗癌疫苗包括(四面体通讯26,19742269-70)；奥戈伏单抗(oregovomab)(STn-KLH)；黑色素瘤疫苗；GI-4000系列(GI-4014、GI-4015和GI-4016)，其针对Ras蛋白中的五种突变；GlioVax-l；MelaVax；或INGN-201(WO95/12660)；Sig/E7/LAMP-1，其编码HPV-16E7；MAGE-3疫苗或M3TK(WO 94/05304)；HER-2VAX；ACTIVE，其刺激肿瘤特异性T细胞；GM-CSF癌症疫苗；和基于单核细胞增多性李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)的疫苗。
J.反义疗法：与本发明组合物联用的抗癌剂也包括反义组合物，如AEG-35156(GEM-640)；AP-12009和AP-11014(特定的TGF-β2反义寡核苷酸)；AVI-4126；AVI-4557；AVI-4472；奥利莫森(oblimersen)JFS2；安普利森(aprinocarsen)(WO 97/29780)；GTI-2040(R2核糖核苷酸还原酶mRNA反义寡核苷酸)(WO 98/05769)；GTI-2501(WO 98/05769)；脂质体-c-Raf反义寡脱氧核苷酸(LErafAON)(WO 98/43095)；和Sirna-027(靶向VEGFR-1mRNA的基于RNAi的治疗剂)。
由编号、通用名和商品名确定的药物结构可获自因特网、标准纲要《默克索引》("The Merck Index")的现行版本或数据库，如国际专利(PatentsInternational)和IMS世界出版物(IMS World Publications)，或上下文中提及的出版物。这些相应的内容通过引用并入本文中。
可用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种额外治疗剂联合治疗的增殖性疾病的示例包括但不限于上述那些。在本发明组合中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在任意7天的阶段中连续5天以约60mg-约120mg的剂量每日施用，优选剂量是100mg。
施用该组合可能不仅产生有益效果，例如与任意单一疗法的治疗效果相比所产生的增效作用，如涉及缓解、延迟症状发展或抑制症状，而且还能产生令人惊奇的有益效果，例如与仅施用本发明组合物中所用的一种药物活性成分的单一疗法相比，其具有更少的副作用、更高的生活质量或降低的发病率。
另一益处是能采用更低剂量的该组合活性成分，例如剂量不仅通常更小，而且施用频率更低，或可以用于减少单独施用其中一种组合药物时观察到的副作用的发生。这与待治疗患者的愿望和需求相一致。
通过已建立的试验模型显示，本发明组合物可产生本文以上描述的有益效果。本领域技术人员完全能选择相关试验模型以证明所述有益效果。例如，基本上如下文所述，本发明组合物的药理学活性可在临床研究或试验过程中得到证明。
特别地，合适的临床研究是指对患有包括例如肿瘤疾病如乳腺癌的增殖性疾病患者进行的开放标签、剂量递增研究。这类研究尤其能证明本发明组合物治疗剂的增效作用。本领域技术人员已知可通过这些研究的结果直接确定对增殖性疾病的有益效果。这些研究尤其适合对使用治疗剂的单一疗法和本发明组合物的效果进行比较。在一个实施方式中，式(I)的磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂化合物如化合物A的剂量逐渐增大，直至达到最大耐受剂量，而组合药物以固定剂量施用。或者，式(I)的磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂化合物如化合物A以固定剂量施用而组合药物的剂量逐步增大。每个患者可以每日地或间歇性地接受磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂给药。该治疗的功效可在以下研究中确定，比如在12、18或24周后，通过每6周的症状评分来评估。
一种用于在所需人类患者中治疗增殖性疾病的的药物组合物，其包括在任意7天的阶段中连续5天施用约60-约120mg治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
一种包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其单独施用或与至少一种额外治疗剂(即组合药物)经肠或非经肠联合施用，且采用例如糖衣片剂、片剂、胶囊或栓剂、或安瓿的单位剂型。除非另有说明，这些剂型以一种已知的方式制备，例如通过本领域技术人员清楚了解的常规的多种混合、粉碎、造粒、包糖衣、溶解、冻干工艺或加工技术。
一种包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的单位剂型，其单独或与至少一种额外治疗剂联合施用，可采用封装于胶囊如明胶胶囊内的微片剂形式。为此，可采用药物制剂用的明胶胶囊，如可获自辉瑞(Pfizer)的被称为CAPSUGEL的明胶硬胶囊。
本发明的药物组合物可进一步任选地包括用于药物的额外常规载体或赋形剂。该载体的示例包括但不限于崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、和填充剂、稀释剂、着色剂、调味剂和防腐剂。本领域普通技术人员可根据特定的所需剂型的性质，通过常规实验而没有任何不适当负担地选择一或多种上述载体。所用各载体的量可在本领域常规范围内变化。下列通过引用全文纳入本文的参考文献公开了用于配制口服剂型的技术和赋形剂。参见《药用赋形剂手册》(The Handbook of Pharmaceutical Excipients)，第4版，Rowe等编，美国药学会(American Pharmaceuticals Association)(2003)；和《雷明顿：药物科学与实践》(Remington:the Science and Practice of Pharmacy)，第20版，Gennaro编，利平科特威廉斯.威尔金斯出版公司(Lippincott Williams&Wilkins)(2003)。
通过将一或多种常规载体在熔融制粒前或期间并入初始混合物或通过在口服剂型中将一或多种常规载体与颗粒组合，这些可选的额外常规载体可成为口服剂型的一部分。在后一种实施方式中，组合后的混合物能通过例如V型混合机进一步混合，随后压缩成型为例如单层片剂的片剂，被封装进胶囊，或填装入药袋。
药学上可接受的崩解剂的示例包括但不限于淀粉；粘土；纤维素；藻酸盐；树胶；交联聚合物，例如交联聚乙烯吡咯烷酮或交聚维酮，如ISP(InternationalSpecialty Products)(新泽西州韦恩)的POLYPLASDONE XL；交联羧甲基纤维素钠，例如FMC的AC-D1-SOL；和交联羧甲基纤维素钙；大豆多糖；和瓜尔胶。崩解剂可以约0％-约10％的重量存在于药物组合物中。在一个实施方式中，崩解剂是以约0.1％-约5％的重量存在于药物组合物中。
药学上可接受的粘合剂的示例包括但不限于淀粉；纤维素及其衍生物，例如微晶纤维素如FMC(宾夕法尼亚州费城)的AVICEL PH，羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，如陶氏化学公司(Dow Chemical Corp.)(密歇根州米德兰)的METHOCEL；蔗糖；葡萄糖；玉米糖浆；多糖；以及明胶。粘合剂可以以约0％-约50％的重量存在于药物组合物中，例如2％-20％的组合物重量。
药学上可接受的润滑剂和药学上可接受的助流剂的示例包括但不限于硅胶、三硅酸镁、淀粉、滑石粉、三碱基磷酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、碳酸镁、氧化镁、聚乙二醇、粉状纤维素和微晶纤维素。润滑剂可以约0％-约10％的重量存在于组合物中。在一个实施方式中，润滑剂可以约0.1％-约1.5％的重量存在于组合物中。助流剂可以约0.1％-约10％的重量存在。
药学上可接受的填充剂和药学上可接受的稀释剂的示例包括但不限于糖粉、压榨糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、山梨醇、蔗糖和滑石粉。填充剂和/或稀释剂可以约0％-约80％的重量存在于组合物中。
一种含有药物组合物和说明书的包装，其中药物组合物包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及一或多种药学上可接受的赋形剂，说明书用于在任意7天的阶段中连续5天以约60mg-约120mg治疗有效量施用该组合物。
具体实施方式
本发明的式(I)的化合物剂量方案的效用可在体外、动物试验以及临床研究中证实。例如，本发明所述的式(I)化合物的效用可被下述方法证明。
实施例1：
一个施用化合物A或其盐酸盐的开放标签的临床研究，其单一治疗的初始量为每日一次100mg，用于治疗患有晚期实体肿瘤的患者。
初始时根据是否存在晚期实体肿瘤筛选患者。筛选后，在整个临床研究阶段向患者每天一次施用口服剂型的100mg化合物A或其盐酸盐。向患者施用化合物A或其盐酸盐并由医生评估，直到疾病发展、死亡、撤回知情同意书或在预定时间段内无进展生存。研究期间，用以下的负面作用盛行率来评估患者：嗜中性白血球减少症、血小板减少、血清肌酸、胆红素升高、无症状的淀粉酶和/或脂肪酶升高、情绪变化、神经毒性、高血糖症、皮疹、腹泻、厌食、恶心、疲劳、肺炎、瘙痒和粘膜炎。当医生确定以上一或多种负面作用的严重性达到对患者不利的程度后，向患者施用改良的化合物A或其盐酸盐的剂量方案，其包括在任意7天的阶段中连续5天施用每日约100mg化合物A或其盐酸盐，直到研究期结束。主要终点是无进展生存期和反应率。
实施例2：
一个开放标签、随机的多机构临床研究，其使用化合物A盐酸盐单独和与治疗剂来曲唑联用以治疗激素受体阳性的转移性乳腺癌的绝经后患者。评估患者的安全性/耐受性和初步抗肿瘤效果。
将符合下列标准的患者纳入研究：至少18岁，ECOG体能状况评分0-1，通过免疫组化指标判断患有临床IV期浸润性乳腺癌(ER阳性或PR阳性)，预期寿命大于等于6个月，适当的血液、肝和肾功能(ANC≥1500/mm3，血小板计数≥100,000mm3，HgB≥9g/dL，肌酸≤1.5x正常上限，胆红素≤1.5x正常上限，SGOT、SGPT≤2.5x正常上限(如果没有肝转移存在)，或SGOT、SGPT碱性磷酸酶≤5x正常上限(如果存在肝转移))，能吞咽和保持口服药物，之前没有浸润性癌症≥5年(皮肤基底细胞癌、鳞状细胞癌或原位子***除外)。患者可接受对骨转移疼痛处或将要骨折区域的同步放射治疗，只要放射治疗在研究前≤2周内完成并从该放射治疗引起的毒性(≤1级)中恢复。绝经后女性患者在试验方案入选前通过下列标准确定：患者至少55岁；患者小于55岁且闭经至少12个月或促卵泡激素(FSH)值≥IU/L且***水平≤20IU/L；之前接受双侧卵巢切除术；之前接受放射去势且闭经至少6个月；目前使用LHRH激动剂超过12个月。
如果患者具有以下任意标准，将被从研究中排除：局部复发的可切除乳腺癌；研究筛选前未使用LHRH激动剂超过12个月的绝经前妇女；孕期或哺乳期妇女；显著影响胃肠功能的任何吸收障碍综合征；入组前5年内有其它恶性肿瘤史(有完全可切除的非黑色素瘤皮肤癌史或已成功治疗原位癌的患者除外)；患者葡萄糖≥160mg/kL或HgBA1c≥7.5；试验方案以外的同步抗癌治疗(研究的第一次给药前中断至少1周以及在试验药物的研究前至少2周从毒性中恢复到≤1级(除脱发))；先前用PI3K抑制剂治疗；使用任何禁止的合用药物；不受控的伴发疾病，包括但不限于正在发生或需要亲代抗生素的活动性感染，肺功能损伤(COPD≥2级，需要氧治疗的肺病)，有症状的充血性心力衰竭(III或IV级，纽约心脏病协会分级)，不稳定型心绞痛，在6个月内接受过血管成形术、支架植入术或有心肌梗塞，不受控制的高血压(收缩压≥160mm Hg或舒张压≥100mm Hg，尽管有充分的医疗支持仍然在1或2周的阶段中连续两次测量中发现)，临床显著的心律失常(多源性室性早搏、二联、三联、室性心动过速，且有症状表现或需要治疗[国家癌症研究所-不良事件的常用术语标准，4.0版，3级])，筛选EKG时QTcF≥480msec；在2个或更多的导联中ST段压低或抬高≥1.5mm；任何因素导致的≥CTCAE 2级的腹泻；会损害患者安全或限制对研究要求的依从性的精神疾病/社会情境；或患者出现有症状的脑转移(有脑转移史的患者必须在放射治疗完成后临床稳定大于3周且从类固醇减量后临床稳定大于4周)。
由研究人员或精神科医师判断具有下列心境障碍的患者也被排除：有医学记录史或活跃的严重抑郁症；双相型障碍(I或II型)、强迫性神经症、精神***症、有***企图或意念或者杀人意念(伤害其他人的直接风险)的历史；或≥CTCAE 3级焦虑。
在第一阶段研究中，在激素受体阳性的转移性乳腺癌的绝经后患者中评估化合物A盐酸盐与治疗剂来曲唑联合治疗的安全性和耐受性。单独的化合物A盐酸盐的最大耐受剂量通过与2.5mg/天口服施用的来曲唑组合，按照每天100mg口服剂量，每天80mg口服剂量和每天50mg口服剂量来确定。
在第二阶段研究中，研究化合物A盐酸盐联合来曲唑对治疗激素受体阳性的转移性乳腺癌的绝经后患者的抗癌作用。向患者每日施用第一阶段中确定的MTD的剂量的化合物A盐酸盐和来曲唑(A组)。
在另一个实验组(C组)中，仅每周星期一到星期五，与2.5mg/天口服的来曲唑一起，向患者口服施用60、80或100mg日剂量的化合物A盐酸盐。
评估所有患者的负面作用，包括但不限于嗜中性白血球减少症、血小板减少、血清肌酸、胆红素升高、无症状的淀粉酶和/或脂肪酶升高、情绪变化、神经毒性、高血糖症、皮疹、腹泻、厌食、恶心、疲劳、肺炎、瘙痒和粘膜炎。
第二阶段的次要结果是无进展生存期和反应率。
上述实验后，51名患者入组，49名在芳香酶抑制剂治疗后有进展。年龄中位数是56岁，95％患者有骨转移且70％有内脏转移。初步结果如下：
表1–患者百分比
表2患者结果
这显示与接受每天100mg口服剂量、每天80mg口服剂量和每天50mg口服剂量且和2.5mg/天口服施用来曲唑组合的患者相比，用以下剂量方案治疗的患者有改善的副作用或毒性：仅每周星期一到星期五口服施用60、80或100mg，且和2.5mg/天口服施用来曲唑组合。

Claims (15)

1.一种在需要该治疗的人类患者中治疗增殖性疾病的方法，其包括在任意7天的阶段中连续5天向该患者每日施用约60-约120mg的治疗有效量的式(I)化合物
其中W是CRw或N，其中
Rw选自以下基团：
(1)氢，
(2)氰基，
(3)卤素，
(4)甲基，
(5)三氟甲基，
(6)磺酰胺；
R1选自以下基团：
(1)氢，
(2)氰基，
(3)硝基，
(4)卤素，
(5)取代和未取代的烷基，
(6)取代和未取代的烯基，
(7)取代和未取代的炔基，
(8)取代和未取代的芳基，
(9)取代和未取代的杂芳基，
(10)取代和未取代的杂环基，
(11)取代和未取代的环烷基，
(12)-COR1a，
(13)-CO2R1a，
(14)-CONR1aR1b，
(15)-NR1aR1b，
(16)-NR1aCOR1b，
(17)-NR1aSO2R1b，
(18)-OCOR1a，
(19)-OR1a，
(20)-SR1a，
(21)-SOR1a
(23)-SO2NRlaR1b，其中
R1a和R1b分别选自以下基团：
(a)氢，
(b)取代或未取代的烷基，
(c)取代和未取代的芳基，
(d)取代和未取代的杂芳基，
(e)取代和未取代的杂环基，和
(f)取代和未取代的环烷基；
R2选自以下基团：
(1)氢，
(2)氰基，
(3)硝基，
(4)卤素，
(5)羟基，
(6)氨基，
(7)取代和未取代的烷基，
(8)-COR2a，和
(9)-NR2aCOR2b，其中
R2a和R2b分别选自以下基团：
(a)氢和
(b)取代或未取代的烷基；
R3选自以下基团：
(1)氢，
(2)氰基，
(3)硝基，
(4)卤素，
(5)取代和未取代的烷基，
(6)取代和未取代的烯基，
(7)取代和未取代的炔基，
(8)取代和未取代的芳基，
(9)取代和未取代的杂芳基，
(10)取代和未取代的杂环基，
(11)取代和未取代的环烷基，
(12)-COR3a，
(14)-NR3aR3b，
(13)-NR3aCOR3b，
(15)-NR3aSO2R3b，
(16)-OR3a，
(17)-SR3a，
(18)-SOR3a，
(19)-SO2R3a，其中
R3a和R3b分别选自以下基团：
(a)氢，
(b)取代或未取代的烷基，
(c)取代和未取代的芳基，
(d)取代和未取代的杂芳基，
(e)取代和未取代的杂环基，和
(f)取代和未取代的环烷基；并且
R4选自以下基团：
(1)氢，和
(2)卤素，
或其药学上可接受的盐。
2.一种治疗增殖性疾病的方法，其包括首先向所需患者每日施用约60-约120mg量的如权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；第二，在向该患者每日施用约60mg-约120mg所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐后，确定该患者具有选自下组的状况：嗜中性白血球减少症、血小板减少、血清肌酸、胆红素升高、无症状的淀粉酶和/或脂肪酶升高、情绪变化、神经毒性、高血糖症、皮疹、腹泻、厌食、恶心、疲劳、肺炎、瘙痒和粘膜炎；以及第三，将该式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的剂量降到在任意7天的阶段中连续5天每日约60mg-约120mg。
3.一种如权利要求1或2所述的方法，其中式(I)的化合物是5-(2，6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺。
4.一种如权利要求1或2所述的方法，其在任意7天的阶段中连续5天以约100mg的治疗有效量每日施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
5.一种如权利要求1或2所述的方法，其中的增殖性疾病是癌症。
6.一种如权利要求9所述的方法，其中增殖性疾病是选自以下的人类癌症：肺和支气管癌；***癌；乳腺癌；胰腺癌；结直肠癌；甲状腺癌；肝和肝内胆管癌；肝细胞癌；胃癌；胶质瘤/成胶质细胞瘤；子宫内膜癌；黑素瘤；肾和肾盂癌；膀胱癌；子宫体癌；子***；卵巢癌；头颈癌；多发性骨髓瘤；食道癌；急性髓性白血病；慢性髓性白血病；淋巴细胞性白血病；髓细胞性白血病；脑癌；口腔和咽癌；喉癌；小肠癌；非霍奇金淋巴瘤；黑色素瘤和绒毛状结肠腺瘤。
7.一种如权利要求1或2所述的方法，其中式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种额外治疗剂联合施用。
8.如权利要求1或2所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的应用，其在任意7天的阶段中连续5天将含约60-约120mg式(I)化合物的药物向所需患者施用。
9.如权利要求8所述的应用，其中式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以约100mg的治疗有效量在任意7天的阶段中连续5天每日施用。
10.如权利要求8所述的应用，其中增殖性疾病是癌症。
11.如权利要求8所述的应用，其中增殖性疾病是选自以下的人类癌症：肺和支气管癌；***癌；乳腺癌；胰腺癌；结直肠癌；甲状腺癌；肝和肝内胆管癌；肝细胞癌；胃癌；胶质瘤/成胶质细胞瘤；子宫内膜癌；黑素瘤；肾和肾盂癌；膀胱癌；子宫体癌；子***；卵巢癌；头颈癌；多发性骨髓瘤；食道癌；急性髓性白血病；慢性髓性白血病；淋巴细胞性白血病；髓细胞性白血病；脑癌；口腔和咽癌；喉癌；小肠癌；非霍奇金淋巴瘤；黑色素瘤和绒毛状结肠腺瘤。
12.如权利要求8所述的应用，其中式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种额外治疗剂联合施用。
13.一种治疗方案，其包括在任意7天的阶段中连续5天施用约60-约120mg量的如权利要求1或2所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，且式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种额外治疗剂联合施用。
14.一种用于人类患者所需的治疗增殖性疾病的药物组合物，其在任意7天的阶段中连续5天施用，且包括约60-约120mg量的如权利要求1或2所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及一或多种药学上可接受的赋形剂。
15.一种包含药物组合物和说明书的组合包装，其中组合物包括如权利要求1或2所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及一或多种药学上可接受的赋形剂，而说明书用以指示在任意7天的阶段中连续5天施用约60-约120mg量的该组合物。
CN201380025377.6A 2012-05-16 2013-05-14 Pi-3激酶抑制剂的剂量方案 Pending CN104349779A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261647654P 2012-05-16 2012-05-16
US61/647,654 2012-05-16
PCT/US2013/040877 WO2013173283A1 (en) 2012-05-16 2013-05-14 Dosage regimen for a pi-3 kinase inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104349779A true CN104349779A (zh) 2015-02-11

Family

ID=48626588

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380025377.6A Pending CN104349779A (zh) 2012-05-16 2013-05-14 Pi-3激酶抑制剂的剂量方案

Country Status (19)

Country Link
US (2) US10213432B2 (zh)
EP (1) EP2849756A1 (zh)
JP (2) JP6381523B2 (zh)
KR (1) KR20150009540A (zh)
CN (1) CN104349779A (zh)
AU (1) AU2013263043B2 (zh)
BR (1) BR112014028420A2 (zh)
CA (1) CA2872526A1 (zh)
CL (1) CL2014003101A1 (zh)
HK (1) HK1202435A1 (zh)
IL (1) IL235567B (zh)
MX (1) MX360892B (zh)
NZ (1) NZ700924A (zh)
PH (1) PH12014502547A1 (zh)
RU (1) RU2630975C2 (zh)
SG (2) SG11201406550QA (zh)
TN (1) TN2014000433A1 (zh)
WO (1) WO2013173283A1 (zh)
ZA (1) ZA201407406B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108472289A (zh) * 2015-11-02 2018-08-31 诺华股份有限公司 磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的给药方案

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20141581A1 (es) 2011-09-27 2014-11-14 Novartis Ag 3-pirmidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidores de la idh mutante
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
US9296733B2 (en) * 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
ES2665619T3 (es) 2013-03-14 2018-04-26 Novartis Ag 3-Pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidores de IDH mutante
DK3076969T3 (da) 2013-12-06 2021-11-22 Novartis Ag Doseringsregime for en alfa-isoform-selektiv phosphatidylinositol-3-kinase-hæmmer
WO2016109426A1 (en) * 2014-12-29 2016-07-07 Verastem, Inc. Oral dosing regimen of a dual mtor and pi3 inhibitor
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
WO2018009895A1 (en) * 2016-07-08 2018-01-11 Autotelic Llc Methods for trabedersen dosing by auc

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101389622A (zh) * 2006-01-20 2009-03-18 诺瓦提斯公司 用作pi-3激酶抑制剂的嘧啶衍生物

Family Cites Families (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6041077B2 (ja) 1976-09-06 1985-09-13 喜徳 喜谷 １，２‐ジアミノシクロヘキサン異性体のシス白金（２）錯体
US4323581A (en) 1978-07-31 1982-04-06 Johnson & Johnson Method of treating carcinogenesis
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
WO1988007045A1 (en) 1987-03-09 1988-09-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derivatives of physiologically active substance k-252
US4904768A (en) 1987-08-04 1990-02-27 Bristol-Myers Company Epipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphate derivatives
JP2766360B2 (ja) 1988-02-04 1998-06-18 協和醗酵工業株式会社 スタウロスポリン誘導体
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US6410010B1 (en) 1992-10-13 2002-06-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Recombinant P53 adenovirus compositions
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
WO1993007153A1 (en) 1991-10-10 1993-04-15 Schering Corporation 4'-(n-substituted-n-oxide)staurosporine derivatives
US5266575A (en) 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
AU3064992A (en) 1991-11-08 1993-06-07 University Of Southern California Compositions containing k-252 compounds for potentiation of neurotrophin activity
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US5948898A (en) 1992-03-16 1999-09-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methoxyethoxy oligonucleotides for modulation of protein kinase C expression
US5756494A (en) 1992-07-24 1998-05-26 Cephalon, Inc. Protein kinase inhibitors for treatment of neurological disorders
US5621100A (en) 1992-07-24 1997-04-15 Cephalon, Inc. K-252a derivatives for treatment of neurological disorders
AU668772B2 (en) 1992-08-31 1996-05-16 Ludwig Institute For Cancer Research Isolated nonapeptide derived from mage-3 gene and presented by HLA-A1, and uses thereof
DE69331228D1 (en) 1992-09-21 2002-01-10 Kyowa Hakko Kogyo Kk Heilmittel für thrombozytopenia
EP1975181B1 (en) 1992-10-28 2011-02-16 Genentech, Inc. Use of vascular endothelial cell growth factor antagonists
US5395937A (en) 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5352784A (en) 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
CZ288182B6 (en) 1993-07-15 2001-05-16 Minnesota Mining & Mfg Imidazo[4,5-c]pyridine-4-amines and pharmaceutical preparations based thereon
US5478932A (en) 1993-12-02 1995-12-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins
PT817627E (pt) 1993-12-23 2005-07-29 Lilly Co Eli Inibidores da proteina cinase c
US5587459A (en) 1994-08-19 1996-12-24 Regents Of The University Of Minnesota Immunoconjugates comprising tyrosine kinase inhibitors
US6083903A (en) 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
MX9707453A (es) 1995-03-30 1997-12-31 Pfizer Derivados de quinazolina.
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US6331555B1 (en) 1995-06-01 2001-12-18 University Of California Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
WO1997007081A2 (en) 1995-08-11 1997-02-27 Yale University Glycosylated indolocarbazole synthesis
FR2741881B1 (fr) 1995-12-01 1999-07-30 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de purine possedant notamment des prorietes anti-proliferatives et leurs applications biologiques
DE69620445T2 (de) 1995-12-08 2002-12-12 Janssen Pharmaceutica Nv (imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinoderivate als farnesyl protein transferase inhibitoren
KR100447918B1 (ko) 1996-07-25 2005-09-28 동아제약주식회사 대장을포함한위장관보호작용을갖는플라본및플라바논화합물
CN1189562C (zh) 1996-08-02 2005-02-16 吉倪塞思技术公司 针对核糖核苷酸还原酶r1和r2组分的抗肿瘤反义序列
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US6126965A (en) 1997-03-21 2000-10-03 Georgetown University School Of Medicine Liposomes containing oligonucleotides
EP1017394B1 (en) 1997-07-12 2005-12-07 Cancer Research Technology Limited Cyclin dependent kinase inhibiting purine derivatives
US7348025B2 (en) * 1997-09-23 2008-03-25 Research Development Foundation Small particle liposome aerosols for delivery of anticancer drugs
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
EP2020408B1 (en) 1998-05-29 2013-06-26 Sugen, Inc. Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitor
US20030083242A1 (en) 1998-11-06 2003-05-01 Alphonse Galdes Methods and compositions for treating or preventing peripheral neuropathies
NZ531426A (en) 1999-06-25 2005-10-28 Genentech Inc Method of treating cancer wherein the cancer expresses epidermal growth factor receptor comprising administration of humanized anti-ErbB2 antibodies
US6806266B1 (en) 1999-07-13 2004-10-19 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Staurosporin derivatives
ATE330954T1 (de) 1999-11-05 2006-07-15 Astrazeneca Ab Quinazolin-derivate als vegf-hemmer
BRPI0108394B8 (pt) 2000-02-15 2021-05-25 Upjohn Co inibidores de proteína de quinase de 2-indolinona de pirrol substituído, seus sais e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos
WO2001079255A1 (en) 2000-04-12 2001-10-25 Genaera Corporation A process for the preparation of 7.alpha.-hydroxy 3-aminosubstituted sterols using intermediates with an unprotected 7.alpha.-hydroxy group
JP4102185B2 (ja) 2000-06-30 2008-06-18 グラクソ グループ リミテッド キナゾリンジトシル酸塩化合物
CA2421120C (en) 2000-09-11 2008-07-15 Chiron Corporation Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US6677450B2 (en) 2000-10-06 2004-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Topoisomerase inhibitors
EP1392859B1 (en) 2001-01-16 2006-05-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Isolating cells expressing secreted proteins
WO2002062826A1 (fr) 2001-02-07 2002-08-15 Vadim Viktorovich Novikov Procede de fabrication des peptides
WO2003004505A1 (en) 2001-07-02 2003-01-16 Debiopharm S.A. Oxaliplatin active substance with a very low content of oxalic acid
KR100484504B1 (ko) 2001-09-18 2005-04-20 학교법인 포항공과대학교 쿠커비투릴 유도체를 주인 분자로서 포함하고 있는 내포화합물 및 이를 포함한 약제학적 조성물
US20030134846A1 (en) 2001-10-09 2003-07-17 Schering Corporation Treatment of trypanosoma brucei with farnesyl protein transferase inhibitors
US6927036B2 (en) 2002-02-19 2005-08-09 Xero Port, Inc. Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof
PT1499311E (pt) 2002-03-29 2010-03-10 Novartis Vaccines & Diagnostic Benzazois substituídos e sua utilização como inibidores da raf cinase
US6900342B2 (en) 2002-05-10 2005-05-31 Dabur India Limited Anticancer taxanes such as paclitaxel, docetaxel and their structural analogs, and a method for the preparation thereof
US6727272B1 (en) 2002-07-15 2004-04-27 Unitech Pharmaceuticals, Inc. Leflunomide analogs for treating rheumatoid arthritis
US7148342B2 (en) 2002-07-24 2006-12-12 The Trustees Of The University Of Pennyslvania Compositions and methods for sirna inhibition of angiogenesis
EP1587473A4 (en) 2002-12-27 2008-08-13 Novartis Vaccines & Diagnostic THIOSEMICARBAZONES ANTIVIRAL AND IMMUNOSTIMULANTS
EP1594524B1 (en) 2003-01-21 2012-08-15 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Use of tryptanthrin compounds for immune potentiation
WO2004087153A2 (en) 2003-03-28 2004-10-14 Chiron Corporation Use of organic compounds for immunopotentiation
US20050215795A1 (en) * 2004-02-06 2005-09-29 Bang-Chi Chen Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors
PT1849470T (pt) * 2005-01-26 2017-09-22 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Fármaco anticancro contendo alfa, alfa, alfa-trifluorotimidina e inibidor da timidina-fosforilase
EP1962839A4 (en) * 2005-11-14 2010-08-25 Ariad Pharma Inc ADMINISTRATION OF A MNTOR INHIBITOR FOR THE TREATMENT OF PATIENTS WITH CANCER
ES2609388T3 (es) 2006-03-22 2017-04-20 Syncore Biotechnology Co., Ltd Tratamiento del cáncer de mama triple negativo a receptores
US8022205B2 (en) 2006-08-08 2011-09-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pyrimidine derivatives as PI3K inhibitor and use thereof
US8222288B2 (en) * 2006-08-30 2012-07-17 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of MDM2 and the uses thereof
EA200901065A1 (ru) * 2007-02-06 2010-02-26 Новартис Аг Ингибиторы pi 3-киназы и способы их применения
WO2009066084A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 -morpholinopyrimidines and their use as pi3 kinase inhibitors
EP2231147A2 (en) * 2007-12-13 2010-09-29 Novartis AG Combinations of therapeutic agents for treating cancer
WO2009155659A1 (en) * 2008-06-27 2009-12-30 The University Of Queensland Combination therapy
EP2349984A1 (en) 2008-10-17 2011-08-03 Merck & Co. Combination therapy

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101389622A (zh) * 2006-01-20 2009-03-18 诺瓦提斯公司 用作pi-3激酶抑制剂的嘧啶衍生物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOHANNA C. BENDELL ET AL: "Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors", 《JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY》, vol. 30, no. 3, 27 December 2011 (2011-12-27), pages 282 - 290, XP008157844, DOI: doi:10.1200/JCO.2011.36.1360 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108472289A (zh) * 2015-11-02 2018-08-31 诺华股份有限公司 磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的给药方案

Also Published As

Publication number Publication date
KR20150009540A (ko) 2015-01-26
US20150141426A1 (en) 2015-05-21
AU2013263043B2 (en) 2016-06-16
HK1202435A1 (zh) 2015-10-02
JP2018108998A (ja) 2018-07-12
TN2014000433A1 (en) 2016-03-30
BR112014028420A2 (pt) 2017-09-19
PH12014502547A1 (en) 2015-01-21
WO2013173283A1 (en) 2013-11-21
US20190134052A1 (en) 2019-05-09
JP6381523B2 (ja) 2018-08-29
CL2014003101A1 (es) 2015-02-27
ZA201407406B (en) 2015-11-25
MX360892B (es) 2018-11-20
SG11201406550QA (en) 2014-11-27
SG10201608469RA (en) 2016-11-29
IL235567B (en) 2019-08-29
EP2849756A1 (en) 2015-03-25
NZ700924A (en) 2016-02-26
RU2014150860A (ru) 2016-07-10
US10213432B2 (en) 2019-02-26
CA2872526A1 (en) 2013-11-21
AU2013263043A1 (en) 2014-10-30
RU2630975C2 (ru) 2017-09-15
IL235567A0 (en) 2015-01-29
MX2014013904A (es) 2015-01-16
JP2015517523A (ja) 2015-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104349779A (zh) Pi-3激酶抑制剂的剂量方案
US9421208B2 (en) Methods for the treatment of solid tumors
US20090263398A1 (en) Pharmaceutical combinations
JP6342392B2 (ja) 置換型ピラゾロン化合物及び使用方法
CN107864625B (zh) 含有取代的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉的组合产品
JP2021501145A (ja) 血液学的障害を治療するための化合物および組成物
CN101014342A (zh) 被取代的2－硫代－3,5－二氰基－4－苯基－6－氨基吡啶在治疗恶心和呕吐中的应用
CN105120868A (zh) 组合治疗
TW201206441A (en) New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
JP2024012493A (ja) 消化管間質腫瘍の治療のための併用療法
CA3189632A1 (en) Combination therapy
CN112839656A (zh) 急性骨髓性白血病用抗肿瘤剂
CN103638028A (zh) 嘧啶基氨基苯甲酰胺衍生物用于治疗全身性肥大细胞增多症的应用
EP1293213A1 (en) Preventives/remedies for postoperative stress
CN102227227B (zh) 包含吡啶并[4，3-d]嘧啶衍生的HSP90抑制剂和HER2抑制剂的药物组合
US20210145834A1 (en) Combination of poziotinib with cytotoxic agent and/or other molecularly targeted agent and use thereof
CN113543784A (zh) 用于治疗或预防癌症的喹啉衍生物
TW202339748A (zh) 使用經取代之嘧啶-4(3h)-酮之治療方法
EP3695839A1 (en) Therapeutic agent for solid cancers, which contains axl inhibitor as active ingredient
CN116322680A (zh) Parp抑制剂的联合用药方案
TW202332431A (zh) 用於治療癌症之方法及包含cdk2抑制劑及cdk4抑制劑之給藥方案
WO2023107894A1 (en) Combination therapy comprising a pkc inhibitor and a c-met inhibitor
JP2019182764A (ja) 慢性脂肪性疾患の予防および治療用医薬
CN109152761A (zh) 使用吲唑基苯甲酰胺衍生物治疗癌症的组合疗法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20150211