KR20130087588A - 글루카곤 수용체 조절제 - Google Patents

글루카곤 수용체 조절제 Download PDF

Info

Publication number
KR20130087588A
KR20130087588A KR1020137016206A KR20137016206A KR20130087588A KR 20130087588 A KR20130087588 A KR 20130087588A KR 1020137016206 A KR1020137016206 A KR 1020137016206A KR 20137016206 A KR20137016206 A KR 20137016206A KR 20130087588 A KR20130087588 A KR 20130087588A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
trifluoromethyl
methyl
mmol
biphenyl
propanoic acid
Prior art date
Application number
KR1020137016206A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101506829B1 (ko
Inventor
개리 에릭 아스프네스
매리 테레사 디?
케빈 제임스 필립스키
앤젤 구즈만-페레즈
제프리 앨런 페퍼콘
벤자민 도슨 스티븐스
메이화 마이크 투
Original Assignee
화이자 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 화이자 인코포레이티드 filed Critical 화이자 인코포레이티드
Publication of KR20130087588A publication Critical patent/KR20130087588A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101506829B1 publication Critical patent/KR101506829B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
    • C07D241/34—(Amino-pyrazine carbonamido) guanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 글루카곤 길항제 또는 역 효능제로서 작용하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약 조성물은 글루카곤에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태의 치료에 유용하다.
<화학식 I>
Figure pct00473

상기 식에서, R1, R2, R3, A1, A2, A3, A4, L, B1, B2, B3 및 B4는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

글루카곤 수용체 조절제 {GLUCAGON RECEPTOR MODULATORS}
본 발명은 글루카곤 수용체의 길항제, 혼합 효능제/길항제, 부분 효능제, 음성 알로스테릭 조절제 또는 역 효능제인 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 상기 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.
당뇨병은 그의 증가하는 유병률 및 연관된 건강 위험 때문에 주요 공중 보건 관심사이다. 상기 질환은 탄수화물의 생산 및 이용에서의 대사 결함으로 적절한 혈당 수준을 유지하는데 있어서 기능상실을 초래하는 것을 특징으로 한다. 2가지 주요 형태의 당뇨병이 인지된다. 제I형 당뇨병 또는 인슐린-의존성 당뇨병 (IDDM T1DM)은 인슐린의 절대 결핍의 결과이다. 제II형 당뇨병 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병 (NIDDM T2MD)은 대개 정상의, 또는 심지어 상승된 수준의 인슐린에서 발생하며, 조직 및 세포가 인슐린에 대해 적절하게 반응하지 못한 결과로 나타난다. 의약을 사용한 NIDDM T2DM의 공격적 제어가 필수적인 반면; 이는 β-세포 기능상실 및 인슐린 의존성으로 진행될 수 있다.
글루카곤은 췌장의 α 세포로부터 간 문맥 내로 분비되어 간을 비-간 조직보다 높은 수준의 상기 호르몬에 노출시키는 29개 아미노산 펩티드이다. 혈장 글루카곤 수준은 고혈당증, 고인슐린혈증, 상승된 혈장 비-에스테르화 지방산 수준 및 소마토스타틴에 반응하여 감소하는 반면, 글루카곤 분비는 저혈당증 및 상승된 혈장 아미노산 수준에 반응하여 증가한다. 글루카곤은 그의 수용체의 활성화를 통한 글리코겐분해 및 글루코스신합성의 활성화에 의한 간 글루코스 생산의 강력한 활성화제이다.
글루카곤 수용체는 글루카곤에 의해 활성화되는, 수용체의 클래스 B G-단백질 커플링된 패밀리의 구성원인 62 kDa 단백질이다. 밀접하게 관련된 다른 G-단백질 커플링된 수용체는 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 (GLP-1), 글루카곤-유사 펩티드-2 수용체 (GLP-2) 및 위 억제 폴리펩티드 수용체를 포함한다. 글루카곤 수용체는 인간에서 GCGR 유전자에 의해 코딩되고, 이러한 수용체는 주로 간에서 발현되며, 신장, 심장, 지방 조직, 비장, 흉선, 부신, 췌장, 뇌 피질 및 위장관에서는 더 적은 양으로 발견된다. 글루카곤 수용체의 자극은 아데닐레이트 시클라제를 활성화시키고, 세포내 cAMP의 수준을 증가시킨다.
GCGR 유전자에서의 드문 과오 돌연변이가 제2형 당뇨병과 상호관련됨을 나타내는 보고가 있으며, 인간에서의 글루카곤 수용체의 돌연변이의 활성화가 글루카곤에 대한 내성을 유발하며 췌장 α-세포 증식증, 췌도모세포증, 고글루카곤혈증 및 췌장 신경내분비 종양과 연관되어 있음이 보고된 바 있다. GCGR 녹아웃 마우스 및 GCGR 안티센스 올리고뉴클레오티드로 처리한 마우스를 이용한 설치류 연구에서, 마우스는 개선된 공복 글루코스, 내당능 및 췌장 β-세포 기능을 나타내었다. 건강한 대조군 동물, 및 제1형 및 제2형 당뇨병의 동물 모델 둘 모두에서, 선택적 및 특이적 항체를 사용한 혈중 글루카곤의 제거는 혈당 수준의 감소를 유발하였다. 보다 구체적으로, GCGR-길항 항체 (mAb B 및 mAb Ac)를 사용한 마우스 및 시노몰구스 원숭이 둘 모두의 처리는 저혈당증을 유발하지 않으면서 혈당 조절을 개선하는 것으로 나타났다. 최근의 마우스 연구는 글루카곤 수용체의 길항작용이 기능적 GLP-1 수용체를 필요로 하는 메카니즘을 통해 글루코스 항상성을 개신한다는 것을 추가로 보여주었다. 글루카곤 수용체의 길항작용은 아마도 췌장 α-세포로부터의 GLP-1의 대상성 과다생산을 일으키며, 이는 β-세포 기능의 섬내 조절 및 유지에서 중요한 역할을 할 수 있다.
당뇨병 연구의 유망한 영역은 혈중 글루카곤의 수준을 낮추어 혈당 수준을 낮추는 글루카곤 수용체의 소분자 길항제, 혼합 효능제/길항제, 부분 효능제, 음성 알로스테릭 조절제 또는 역 효능제의 용도를 포함한다. 치료적으로, 글루카곤 수용체의 불활성화는 간 글루코스 배출량을 감소시키고 글루코스 자극된 인슐린 분비를 정상화하여 혈당을 낮추는 효과적인 전략일 것임이 예상된다. 따라서, 글루카곤 길항제, 혼합 효능제/길항제, 부분 효능제, 음성 알로스테릭 조절제 또는 역 효능제는 NIDDM T2DM 및 연관된 합병증, 특히 고혈당증, 이상지혈증, 인슐린 저항성 증후군, 고인슐린혈증, 고혈압 및 비만에 대한 치유적 치료를 제공할 수 있다.
다양한 메카니즘에 의해 각각 작용하는 5개의 주요 카테고리의 여러 약물이 고혈당증 및 후속적으로 NIDDM T2DM을 치료하는데 이용가능하다 (문헌 [Moller, D. E., "New drug targets for Type 2 diabetes and the metabolic syndrome" Nature 414; 821-827, (2001)]): (A) 인슐린 분비촉진제, 예를 들어 술포닐-우레아 (예를 들어, 글리피지드, 글리메피리드, 글리부리드) 및 메글리티니드 (예를 들어, 나테글리딘 및 레파글리니드)는 췌장 베타-세포에 작용하여 인슐린의 분비를 증진시킨다. 상기 요법이 혈당 수준을 감소시킬 수 있는 반면, 이는 제한된 효능 및 내약성을 가지며, 체중 증가를 유발하고, 종종 저혈당증을 유도한다. (B) 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민)는 주로 간 글루코스 생산을 감소시킴으로써 작용하는 것으로 여겨진다. 비구아니드는 종종 위장 장애 및 락트산증을 유발하여 그의 용도를 추가로 제한한다. (C) 알파-글루코시다제의 억제제 (예를 들어, 아카르보스)는 장 글루코스 흡수를 감소시킨다. 이들 작용제는 종종 위장 장애를 유발한다. (D) 티아졸리딘디온 (예를 들어, 피오글리타존, 로시글리타존)은 간, 근육 및 지방 조직에서의 특정 수용체 (퍼옥시솜 증식자-활성화 수용체-감마)에 작용한다. 이는 지질 대사를 조절하고, 후속적으로 인슐린의 작용에 대한 이들 조직의 반응을 증진시킨다. 이들 약물의 빈번한 사용은 체중 증가를 유발할 수 있고, 부종 및 빈혈을 유도할 수 있다. (E) 인슐린은 보다 중증의 경우에 단독으로 또는 상기 작용제와 조합되어 사용된다.
이상적으로, NIDDM T2DM에 효과적인 신규 치료제는 하기 기준을 충족할 것이다: (a) 이는 저혈당증의 유도를 비롯한 유의한 부작용을 갖지 않을 것이고; (b) 이는 체중 증가를 유발하지 않을 것이고; (c) 이는 인슐린의 작용으로부터 독립적인 메카니즘(들)을 통해 작용하여 적어도 부분적으로 인슐린을 대체할 것이고; (d) 이는 바람직하게 대사적으로 안정하여 덜 빈번하게 사용될 것이고; (e) 이는 허용되는 양의 본원에 기재된 임의의 카테고리의 약물과 조합하여 사용가능할 것이다.
글루카곤 수용체에서 작용하는 비-펩티드 화합물을 개시하는 수많은 공개물이 발간되었다. 예를 들어, WO 03/048109, WO 2004/002480, WO 2005/123668, WO 2005/118542, WO 2006/086488, WO 2006/102067, WO 2007/106181, WO 2007/114855, WO 2007/120270, WO 2007/123581 및 문헌 [Kurukulasuriya et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14(9), 2047-2050]은 각각 글루카곤 수용체 길항제로서 작용하는 비-펩티드 화합물을 개시한다. 조사가 진행되고 있지만, 당뇨병, 특히 NIDDM에 대한 보다 효과적이고 안전한 치유적 치료의 필요성이 여전히 존재한다.
본 발명은 글루카곤 수용체 조절제, 특히 글루카곤 길항제로서 작용하며; 따라서 이러한 길항작용에 의해 조절되는 질환 (예를 들어, 제2형 당뇨병과 관련된 질환, 및 당뇨병-관련 및 비만-관련 동반이환)의 치료에 사용될 수 있는 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명의 제1 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 할로, -S(O)2-(C1 -3)알킬, 히드록시, -C(O)NRaRb, (C3-C5)시클로알킬, 시아노, 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 페닐;
또는 (C4-C7)시클로알킬, 페닐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴과 임의로 융합된 6-원 헤테로아릴 기이고, 여기서 임의로 융합된 6-원 헤테로아릴 기는 할로, -S(O)2-(C1 -3)알킬, 히드록시, -C(O)NRaRb, 시아노, 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬이고;
R2는 H 또는 (C1-C3)알킬이고;
R3은 히드록시 또는 플루오로로 임의로 치환된 테트라졸릴, -CH2-테트라졸릴, -(CH2)2SO3H 또는 -(CH2)2CO2H이고;
A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 CR4 또는 N이고, 단 A1, A2, A3 및 A4 중 2개 이하가 N이고;
R4는 각 경우에 독립적으로 H, 할로, 시아노, 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C3)알콕시이고;
L은 -X-CH(R5)- 또는 -CH(R5)-X-이고;
X는 CH2, O 또는 NH이고;
R5는 1 내지 3개의 플루오로, 히드록시 또는 메톡시로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; 1 내지 3개의 플루오로 또는 1 내지 2개의 (C1-C3)알킬로 임의로 치환된 1 내지 2개의 (C1-C3)알킬로 임의로 치환된 (C3-C7)시클로알킬 (여기서, (C3-C7)시클로알킬의 1 내지 2개의 탄소는 NH, N(C1-C3)알킬, O 또는 S로 대체될 수 있음); 또는 (C3-C7)시클로알킬-(C1-C6)알킬 (여기서, 상기 (C3-C7)시클로알킬-(C1-C6)알킬의 (C3-C7)시클로알킬 기는 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 1 내지 2개의 (C1-C3)알킬로 임의로 치환됨)이고;
B1, B2, B3 및 B4는 각각 독립적으로 CR6 또는 N이고, 단 B1, B2, B3 및 B4 중 2개 이하가 N이고;
R6은 각 경우에 독립적으로 H, 할로, 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C3)알콕시이고;
추가로 단, L이 -X-CH(R5)-이고 X가 CH2 또는 O인 경우에, B1, B2, B3 및 B4 중 적어도 1개는 N이고; L이 -X-CH(R5)-이고 X가 NH인 경우에, A1, A2, A3, A4 중 적어도 1개는 N이고; L이 -CH(R5)-X-인 경우에, B1, B2, B3 및 B4 중 적어도 1개는 N이다.
본 발명의 제2 실시양태는 R2가 수소 또는 메틸이고, R3이 -(CH2)2CO2H, -CH2CH(F)CO2H, 또는 -CH2CH(OH)CO2H인 제1 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 제3 실시양태는 X가 O인 제1 또는 제2 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본 발명의 제4 실시양태는 X가 NH인 제1 또는 제2 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본 발명의 제5 실시양태는 X가 CH2인 제1 또는 제2 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본 발명의 제6 실시양태는 L이 -X-CH(R5)-이고, B1, B2, B3 및 B4 중 1 또는 2개가 N인 제4 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본 발명의 제7 실시양태는 L이 -CH(R5)-X-이고, A1, A2, A3 및 A4 중 1 또는 2개가 N인 제4 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 제8 실시양태는 R5가 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로프로필메틸 (1 내지 3개의 플루오로로 각각 임의로 치환됨)이고, 여기서 상기 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실이 1 내지 2개의 메틸로 각각 임의로 치환된 것인 제1 내지 제7 실시양태 중 어느 한 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 제9 실시양태는 R1이 트리플루오로메틸 또는 할로로 치환된 페닐이고; R2가 H이고; 단 A1 및 A2가 둘 다 N은 아니고, 추가로 단 A2 및 A3이 둘 다 N은 아닌 것인 제6 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본 발명의 제10 실시양태는 R1이 트리플루오로메틸 또는 할로로 치환된 페닐이고; R2가 H이고; 단 A1, A2, A3 및 A4 중 1 또는 2개가 N이고, 추가로 단 A2 및 A3이 둘 다 N은 아닌 것인 제7 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본 발명의 제11 실시양태는 R3이 -(CH2)2CO2H인 제10 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본 발명의 제12 실시양태는 R1이 4-트리플루오로메틸페닐 또는 4-클로로페닐이고; R4 및 R6이 각 경우에 H인 제11 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본 발명의 제13 실시양태는 B1이 N이고, B2, B3 및 B4가 각각 CR6이거나; B2가 N이고, B1, B3 및 B4가 각각 CR6이거나; B1 및 B4가 각각 N이고, B2 및 B3이 각각 CR6이거나; B2 및 B3이 각각 N이고, B1 및 B4가 각각 CR6이거나; 또는 B1 및 B3이 각각 N이고, B2 및 B4가 각각 CR6인 제12 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본 발명의 제14 실시양태는 A1이 N이고, A2, A3 및 A4가 각각 CR4이거나; A2가 N이고, A1, A3 및 A4가 각각 CR4이거나; A1 및 A4가 각각 N이고, A2 및 A3이 각각 CR4이거나; 또는 A1 및 A3이 각각 N이고, A2 및 A4가 각각 CR4인 제1 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 제15 실시양태는 (+)-(R)-3-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; (-)-(S)-3-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(2-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)피리미딘-5-카르복스아미도)프로판산; (R)-3-(2-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)피리미딘-5-카르복스아미도)프로판산; (S)-3-(2-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)피리미딘-5-카르복스아미도)프로판산; 3-(6-(1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; (R)-3-(6-(1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; (S)-3-(6-(1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(2-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)프로필아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)프로필아미노)니코틴아미도)프로판산; (R)-3-(6-(1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)프로필아미노)니코틴아미도)프로판산; (S)-3-(6-(1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)프로필아미노)니코틴아미도)프로판산; (+)-3-(6-(2-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)프로필아미노)니코틴아미도)프로판산; (-)-3-(6-(2-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)프로필아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(5-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)피라진-2-카르복스아미도)프로판산; (R)-3-(5-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)피라진-2-카르복스아미도)프로판산; (S)-3-(5-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)피라진-2-카르복스아미도)프로판산; 2-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)-N-(1H-테트라졸-5-일)피리미딘-5-카르복스아미드; N-(3-(1H-테트라졸-5-일아미노)-3-옥소프로필)-6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미드; N-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미드; 2-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)에탄술폰산; 3-(N-메틸-6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; (2R)-2-히드록시-3-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(3-메틸-1-(2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(2-(3-메틸-1-(2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)피리미딘-5-카르복스아미도)프로판산; 3-(2-(1-(2,6-디메틸-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)-3-메틸부틸아미노)피리미딘-5-카르복스아미도)프로판산; 3-(6-(1-(2,6-디메틸-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)-3-메틸부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(3-메틸-1-(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(5-(1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)피라진-2-카르복스아미도)프로판산; 3-(5-(1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)프로필아미노)피라진-2-카르복스아미도)프로판산; 3-(6-(시클로부틸(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(3,3-디메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(시클로프로필(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(시클로펜틸(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(3-메틸-1-(4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(1-(비페닐-4-일)-3-메틸부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(1-(2'-플루오로비페닐-4-일)-3-메틸부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(1-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-메틸부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(3-메틸-1-(4-(피리딘-3-일)페닐)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(1-(3'-플루오로비페닐-4-일)-3-메틸부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(3-메틸-1-(2'-메틸비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(1-(2'-메톡시비페닐-4-일)-3-메틸부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(1-(2'-클로로비페닐-4-일)-3-메틸부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(1-(4'-시아노비페닐-4-일)-3-메틸부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(1-(4'-에톡시비페닐-4-일)-3-메틸부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(1-(3'-메톡시비페닐-4-일)-3-메틸부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(1-(2',6'-디메틸비페닐-4-일)-3-메틸부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(1-(2',5'-디메틸비페닐-4-일)-3-메틸부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(3-메틸-1-(4'-메틸비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(1-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-메틸부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(1-(4'-메톡시비페닐-4-일)-3-메틸부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(1-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-메틸부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(1-(4'-에틸비페닐-4-일)-3-메틸부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(3-메틸-1-(4-(피리딘-2-일)페닐)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(1-(4'-(디메틸카르바모일)비페닐-4-일)-3-메틸부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(1-(4'-이소프로필비페닐-4-일)-3-메틸부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(3-메틸-1-(4'-(메틸술포닐)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(3-메틸-1-(4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(1-(2,6-디메틸-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)-3-메틸부틸)니코틴아미도)프로판산; (R)-3-(6-(1-(2,6-디메틸-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)-3-메틸부틸)니코틴아미도)프로판산; (S)-3-(6-(1-(2,6-디메틸-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)-3-메틸부틸)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)부틸)니코틴아미도)프로판산; (R)-3-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)부틸)니코틴아미도)프로판산; (S)-3-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)부틸)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(3-메틸-1-(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일아미노)부틸)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(3-메틸-1-(5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일아미노)부틸)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(1-(5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일아미노)부틸)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)에틸)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(1-(5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일아미노)프로필)니코틴아미도)프로판산; N-((1H-테트라졸-5-일)메틸)-6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)부틸)니코틴아미드; 6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)부틸)-N-(2H-테트라졸-5-일)니코틴아미드; 3-(4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산; 3-(4-(1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산; (R)-3-(4-(1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산; (S)-3-(4-(1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산; 3-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일옥시)부틸)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부톡시)니코틴아미도)프로판산; 및 3-(6-(1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일옥시)에틸)니코틴아미도)프로판산으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 제16 실시양태는 (-)-(S)-3-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(2-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)피리미딘-5-카르복스아미도)프로판산; 3-(6-(1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)프로필아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(5-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)피라진-2-카르복스아미도)프로판산; (+/-)-3-(4-(1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산; (-)-3-(6-(2-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)프로필아미노)니코틴아미도)프로판산으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 I>
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 할로, -S(O)2-(C1 -3)알킬, 히드록시, -C(O)NRaRb, (C3-C5)시클로알킬, 시아노, 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 페닐;
또는 (C4-C7)시클로알킬, 페닐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴과 임의로 융합된 6-원 헤테로아릴 기이고, 여기서 임의로 융합된 6-원 헤테로아릴 기는 할로, -S(O)2-(C1-3)알킬, 히드록시, -C(O)NRaRb, 시아노, 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬이고;
R2는 H 또는 (C1-C3)알킬이고;
R3은 히드록시 또는 플루오로로 임의로 치환된 테트라졸릴, -CH2-테트라졸릴, -(CH2)2SO3H 또는 -(CH2)2CO2H이고;
A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 CR4 또는 N이고, 단 A1, A2, A3 및 A4 중 2개 이하가 N이고;
R4는 각 경우에 독립적으로 H, 할로, 시아노, 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C3)알콕시이고;
L은 -X-CH(R5)- 또는 -CH(R5)-X-이고;
X는 CH2, O 또는 NH이고;
R5는 1 내지 3개의 플루오로, 히드록시 또는 메톡시로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; 1 내지 3개의 플루오로 또는 1 내지 2개의 (C1-C3)알킬로 임의로 치환된 1 내지 2개의 (C1-C3)알킬로 임의로 치환된 (C3-C7)시클로알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C3)알콕시 (여기서, (C3-C7)시클로알킬의 1 내지 2개의 탄소는 NH, N(C1-C3)알킬, O 또는 S로 대체될 수 있음); 또는 (C3-C7)시클로알킬-(C1-C6)알킬 (여기서, 상기 (C3-C7)시클로알킬-(C1-C6)알킬의 (C3-C7)시클로알킬 기는 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 1 내지 2개의 (C1-C3)알킬로 임의로 치환됨)이고;
B1, B2, B3 및 B4는 각각 독립적으로 CR6 또는 N이고, 단 B1, B2, B3 및 B4 중 2개 이하가 N이고;
R6은 각 경우에 독립적으로 H, 할로, 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C3)알콕시이고;
추가로 단, L이 -X-CH(R5)-이고 X가 CH2 또는 O인 경우에, B1, B2, B3 및 B4 중 적어도 1개는 N이고; L이 -X-CH(R5)-이고 X가 NH인 경우에, A1, A2, A3, A4 중 적어도 1개는 N이고; L이 -CH(R5)-X-인 경우에, B1, B2, B3 및 B4 중 적어도 1개는 N이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (S)-N-({6-[(3-메틸-1-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]페닐}부틸)아미노]피리딘-3-일}카르보닐)-베타-알라닌; (+/-)-N-({6-[(시클로헥실{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-5-일}메틸)아미노]피리딘-3-일}카르보닐)-베타-알라닌; (±)-3-(4-(1-((5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-일)아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산; (S)-3-(4-(1-((5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-일)아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산; (R)-3-(4-(1-((5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-일)아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산; 3-(N-메틸-6-((3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)부틸)아미노)니코틴아미도)프로판산; (±)-3-(6-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)아미노)니코틴아미도)프로판산; (±)-3-(6-((1-(2-시아노-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)부틸)아미노)니코틴아미도)프로판산; (+/-)-3-({5-[3-메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-부틸아미노]-피리미딘-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산; 3-({5-[(R)-3-메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-부틸아미노]-피리미딘-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산; 3-({5-[(S)-3-메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-부틸아미노]-피리미딘-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산; 3-[(6-{(S)-3-메틸-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-부틸아미노}-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산; (+/-)-3-(6-(4,4,4-트리플루오로-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(2-시클로프로필-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)에틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(3-메틸-1-(5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(1-(6-(4-클로로페닐)-5-메틸피리딘-3-일아미노)-3-메틸부틸)니코틴아미도)프로판산; 3-(2-(1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)피리미딘-5-카르복스아미도)프로판산; 3-(4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산; (+/-)-3-(6-(3-메틸-1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; (R)-3-(6-(3-메틸-1-(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; (S)-3-(6-(3-메틸-1-(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; (+/-)-3-(6-(3-메틸-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(1-(2-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(1-(3-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(1-(2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리미딘-5-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; (R)-3-(6-(시클로펜틸(4'-플루오로비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로판산; (S)-3-(6-(시클로펜틸(4'-플루오로비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-(시클로펜틸(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로판산; (R)-3-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로판산; (S)-3-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(4-(3-메틸-1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산; 3-(3-(3-메틸-1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일아미노)부틸)피콜린아미도)프로판산; 3-(6-((3-메톡시시클로부틸)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 3-(6-((테트라히드로-2H-피란-3-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로판산; (R)-3-(6-(시클로펜틸(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로판산; (S)-3-(6-(시클로펜틸(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로판산; (R)-3-(6-(1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산; 및 (S)-3-(6-(1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 측면은 (1) 본 발명의 화합물 및 (2) 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이다. 바람직하게는, 조성물은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 조성물은 또한 (본원에 기재된) 하나 이상의 추가의 제약 작용제를 함유할 수 있다. 바람직한 작용제는 (하기 본원에 기재된) 항비만제 및/또는 항당뇨병제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 글루카곤, 특히 글루카곤의 탈활성화에 의해 매개되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물에서 글루카곤, 특히 글루카곤의 탈활성화에 의해 매개되는 질환, 상태 또는 장애를 치료하는 방법이다.
글루카곤에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태는 제II형 당뇨병, 고혈당증, 대사 증후군, 내당능 장애, 글루코스뇨증, 백내장, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 망막병증, 비만, 이상지혈증, 고혈압, 고인슐린혈증 및 인슐린 저항성 증후군을 포함한다. 바람직한 질환, 장애 또는 상태는 제II형 당뇨병, 고혈당증, 내당능 장애, 비만 및 인슐린 저항성 증후군을 포함한다. 제II형 당뇨병, 고혈당증 및 비만이 보다 바람직하다. 제II형 당뇨병이 가장 바람직하다.
본 발명의 또 다른 측면은 혈당 수준의 감소를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물에서 혈당 수준을 감소시키는 방법이다.
본 발명의 화합물은 다른 제약 작용제 (특히, 하기 본원에 기재된 항비만제 및 항당뇨병제)와 조합하여 투여될 수 있다. 조합 요법은 (a) 본 발명의 화합물, 하나 이상의 본원에 기재된 추가의 제약 작용제, 및 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 단일 제약 조성물; 또는 (b) (i) 본 발명의 화합물, 및 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제1 조성물, 및 (ii) 하나 이상의 본원에 기재된 추가의 제약 작용제, 및 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제2 조성물을 포함하는 2종의 개별 제약 조성물로서 투여될 수 있다. 제약 조성물은 동시 투여되거나 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다.
정의
본원에 사용된 용어 "알킬"은 화학식 CnH2n +1의 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알칸 라디칼은 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 예를 들어, 용어 "(C1-C6)알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 1가, 직쇄형 또는 분지형 지방족 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 네오펜틸, 3,3-디메틸프로필, 헥실, 2-메틸펜틸 등)를 지칭한다. 유사하게, 알콕시, 아실 (예를 들어, 알카노일), 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬술포닐 및 알킬티오 기의 알킬 부분 (즉, 알킬 모이어티)은 상기와 동일한 정의를 갖는다. "임의로 치환된"으로 언급되는 경우, 알칸 라디칼 또는 알킬 모이어티는 비치환되거나 또는 1개 이상의 치환기 (일반적으로, 할로겐 치환기, 예컨대 퍼클로로 또는 퍼플루오로알킬인 경우를 제외하고는 1 내지 3개의 치환기)로 치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬"은 단일 고리, 비시클릭 고리 또는 나선형 고리로서 존재할 수 있는 완전 수소화된 비방향족 고리를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 카르보시클릭 고리는 일반적으로 3- 내지 8-원 고리이다. 예를 들어, (C3-C7)시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 노르보르닐 (비시클로[2.2.1]헵틸) 등과 같은 기를 포함한다.
어구 "5 내지 6원 헤테로아릴"은 5 또는 6원 헤테로방향족 고리의 라디칼을 의미한다. 헤테로방향족 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 5 내지 6원 헤테로아릴 기는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등을 포함한다. 바람직한 5 내지 6원 헤테로아릴 기는 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐을 포함한다. 어구 "6원 헤테로아릴"에서 고리는 6원 헤테로방향족 고리이다.
어구 "치료 유효량"은 (i) 특정 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거하거나, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발병을 예방 또는 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
용어 "동물"은 인간 (남성 또는 여성), 반려 동물 (예를 들어, 개, 고양이 및 말), 식용 동물, 사육 동물, 해양 동물, 조류 및 다른 유사한 동물 종을 지칭한다. "식용가능한 동물"은 식용 동물, 예컨대 소, 돼지, 양 및 가금류를 지칭한다.
어구 "제약상 허용되는"은, 해당 물질 또는 조성물이 제제에 포함된 다른 성분들 및/또는 이것으로 치료할 포유동물과 화학적 및/또는 독성학적으로 상용가능해야 한다는 것을 나타낸다.
용어 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"는 방지적 (즉, 예방적) 및 고식적 치료 둘 다를 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "조절된" 또는 "조절하는" 또는 "조절하다"는 달리 나타내지 않는 한 본 발명의 화합물의 작용의 결과로서의 글루카곤 수용체의 활성에서의 변화를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "매개된" 또는 "매개하는" 또는 "매개하다"는 달리 나타내지 않는 한, 글루카곤의 조절에 의한 (i) 특정 질환, 상태 또는 장애의 치료 또는 예방, (ii) 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 약화, 개선 또는 제거, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발병의 예방 또는 지연을 지칭한다.
용어 "본 발명의 화합물"은 (달리 구체적으로 확인되지 않는 한) 화학식 I의 화합물 및 상기 화합물의 임의의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 모든 입체이성질체 (부분입체이성질체 및 거울상이성질체 포함), 호변이성질체, 형태 이성질체 및 동위원소 표지된 화합물을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 각각 물 또는 용매와 회합되어 존재하는 본 발명의 화합물의 수화물 및 용매화물은 본 발명의 조성물로 고려된다.
상세한 설명
본 발명의 화합물은, 특히 본원에 함유되어 있는 설명에 비추어 볼 때 화학업계에 널리 공지되어 있는 것과 유사한 방법을 포함하는 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 알드리치 케미칼스(Aldrich Chemicals; 위스콘신주 밀워키)와 같은 상업적 공급원으로부터 입수가능하거나, 또는 당업자에게 널리 공지되어 있는 방법을 이용하여 용이하게 제조된다 (예를 들어, 문헌 [Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.)] 또는 [Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin] (부록 포함) (또한 바일스타인(Beilstein) 온라인 데이터베이스를 통해 이용가능함)에 일반적으로 기재된 방법에 의해 제조됨).
예시적 목적을 위해, 하기 도시된 반응식은 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 주요 중간체를 합성하는 잠재적 경로를 제공한다. 개개의 반응 단계의 보다 상세한 설명에 대해서는 하기의 실시예 섹션을 참조한다. 당업자는 다른 합성 경로를 이용하여 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 구체적인 출발 물질 및 시약이 반응식에 도시되고 하기에 논의되어 있지만, 다른 출발 물질 및 시약으로 용이하게 대체하여 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 추가로, 하기 기재된 방법에 의해 제조된 많은 화합물이 당업자에게 널리 공지된 통상의 화학을 이용하여 본 개시내용에 비추어 추가로 변형될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조할 때, 중간체의 원격 관능기 (예를 들어, 1급 또는 2급 아민)를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 이러한 보호의 필요성은 원격 관능기의 특성 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 적합한 아미노-보호기 (NH-Pg)는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐 (CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc)을 포함한다. 유사하게, "히드록시-보호기"는 히드록시 관능기를 차단하거나 보호하는, 히드록시 기의 치환기를 지칭한다. 적합한 히드록실-보호기 (O-Pg)는, 예를 들어 알릴, 아세틸, 실릴, 벤질, 파라-메톡시벤질, 트리틸 등을 포함한다. 이러한 보호의 필요성은 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 보호기 및 그의 사용에 대한 일반적인 설명에 대해서는 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.
반응식 I은 본 발명의 화학식 I의 화합물을 제공하는데 이용될 수 있는 일반적 절차를 개략화한다.
<반응식 I>
Figure pct00003
반응식 I은 화학식 I의 화합물을 제조하는데 이용될 수 있는 일반적 경로를 제공한다. 도시된 변환의 보다 구체적인 세부 사항은 하기 반응식 II-VI에 제공된다. 반응식 I의 단계 1에서, 화학식 VII의 금속화된 화합물 R1-M 및 화학식 VI의 화합물을 팔라듐 촉매화된 커플링 반응을 이용하여 커플링한다. 화학식 VII의 화합물에서 M은 금속을 나타내고, 화학식 VI의 화합물에서 Lg는 적절한 이탈기, 예컨대 할라이드 또는 트리플레이트이다. 이어서, 화학식 V의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 V의 화합물에서 L'는 전구체 기를 나타내며, 이는 화학식 IV의 화합물의 R"와 함께 화학식 III의 화합물의 링커 L로 전환된다. 이어서, 화학식 III의 화합물을 가수분해하여 화학식 II의 유리 산을 제공할 수 있고, 이어서 이를 아민 R3'R2NH와의 아미드 커플링 반응에 적용하고, 필요에 따라 후속으로 탈보호하여 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 아민 R3'R2NH에서의 기 R3'는 R3 자체, 또는 후속으로 탈보호되어 R3을 제공할 수 있는 R3의 보호된 버전을 나타낼 수 있다.
반응식 II는 화학식 Ia를 갖는 본 발명의 화합물을 제공하는데 이용될 수 있는 일반적 절차를 개략화한다. 화학식 Ia의 화합물은 L이 -C(R5)-X-이고, X가 NH이고, R2가 H인 화학식 I의 화합물이다.
<반응식 II>
Figure pct00004
화학식 VIIa의 치환된 알데히드는, 화학식 VIIIa'의 금속화된 화합물 R1-M 및 화학식 VIIIa의 알데히드 유도체 사이의 팔라듐 촉매화된 커플링에 의해 형성될 수 있다. 바람직하게는, 반응은 전형적으로 실온 내지 대략 환류 온도 이하의 온도에서 (또는 용매의 비점 초과의 온도, 예를 들어 마이크로웨이브 조건을 이용하는 120℃에서) 적합한 용매의 존재 하에 적합한 팔라듐 촉매, 적합한 포스핀 리간드 및 적합한 염기를 사용하여 보로네이트 에스테르 VIIIa' (여기서, M은 B(OR')2이고, R'는 H 또는 저급 알킬임) 및 알데히드 유도체 VIIIa (여기서, Lg는 OSO2CF3, Cl, Br 또는 I임) 사이에서 수행된다.
적합한 팔라듐 촉매는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스 (디벤질리덴아세톤) 팔라듐, 아세트산팔라듐 또는 (1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센) 디클로로팔라듐이다. 적합한 포스핀 리간드는 트리시클로헥실포스핀, 트리페닐포스핀 또는 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡실비페닐이다. 적합한 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산칼륨 또는 탄산수소나트륨이고, 용매는 DME, 1,4-디옥산 또는 THF/물이다.
대안적으로, 교차 커플링은 전형적으로 대략 80℃ 내지 120℃의 온도에서 적합한 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 임의적인 구리 (I) 공급원, 예컨대 염화구리 (I), 적합한 염기, 예컨대 플루오린화세슘 및 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드를 사용하여 화학식 VIIIa' (여기서, M은 SnMe3임)의 트리메틸 스탄난 및 화학식 VIIIa의 알데히드 유도체 사이에서 수행될 수 있다. 전형적으로 대략 환류 온도에서 적합한 용매의 존재 하에 적합한 팔라듐 촉매, 적합한 포스핀 염기, 임의적인 구리 (I) 공급원 및 적합한 염기를 사용하여 금속화된 화합물 R1-M (여기서, M은 MgX' 또는 ZnX'이고, X'는 할라이드임)과 유도체 VIIIa를 사용하는 추가의 대안적 방법이 또한 이용될 수 있다.
적합한 팔라듐 촉매는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(디벤질리덴 아세톤)팔라듐, 아세트산팔라듐 또는 (1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센) 디클로로팔라듐이다. 적합한 포스핀 염기는 트리시클로헥실포스핀 또는 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡실비페닐이다. 적합한 구리 (I) 공급원은 염화구리 (I)이다. 적합한 염기는 탄산칼륨 또는 탄산수소나트륨이다. 적합한 용매는 DME, 1,4-디옥산 또는 THF/물이다.
이어서, 화학식 VIIa의 치환된 알데히드를 전형적으로 실온 내지 환류 온도 이하의 온도에서 1 내지 24시간의 기간 동안 티타늄(IV)에톡시드의 존재 하에 적절한 용매 예컨대 디클로로메탄 중에서 알킬술핀아미드 예컨대 2-메틸프로판-2-술핀아미드 VIIa'와 반응시켜, 화학식 VIa의 화합물을 제공할 수 있다. 이어서, 적절한 알킬화제 R5-M (VIa'), 예컨대 M이 마그네슘 할라이드를 나타내는 그리냐르 시약, M이 아연 할라이드를 나타내는 시약, 또는 M이 리튬을 나타내는 유기리튬 시약을 사용하여 화학식 VIa의 화합물을 알킬화시킨다. 반응을 전형적으로 적절한 용매 예컨대 THF 중에서 -78℃ 내지 실온의 온도에서 30분 내지 24시간의 기간 동안 수행하여, 화학식 Va의 화합물을 제공한다. 이어서, 화학식 Va의 술핀아미드 화합물을 적절한 용매 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산 또는 메탄올 중에서 전형적으로 실온에서 1 내지 24 시간의 기간 동안 산, 예컨대 HCl로 처리하여, 화학식 IVa의 아민 화합물 (히드로클로라이드 염으로서 도시됨)을 제공할수 있다.
이어서, 화학식 IVa의 아민을 화학식 IVa'의 적절하게 치환된 화합물과 반응시킬 수 있다. 화학식 IVa'의 화합물은, 기 Lg가 적절한 이탈기, 예컨대 할라이드 또는 트리플레이트를 나타내고 기 R이 전형적으로 저급 알킬 예컨대 메틸, 에틸 또는 t-부틸을 나타내는 것이지만, 가수분해성 에스테르를 제공하는 다른 기가 사용될 수 있다. 화학식 IVa의 화합물과 화학식 IVa'의 화합물의 반응을 실온 내지 120℃의 온도에서 1 내지 24시간의 기간 동안 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 수행하여 화학식 IIIa의 화합물을 제공할 수 있다.
이어서, 화학식 IIIa의 화합물을 가수분해하여 화학식 IIa의 화합물을 제공한다. 어느 R 기가 화학식 IIIa의 에스테르에 존재하는지에 따라, 적절한 산 또는 염기 촉매화된 가수분해를 수행하여 화학식 IIa의 화합물의 상응하는 유리 산을 제공할 수 있다. 예를 들어, R이 메틸을 나타내는 경우, 가수분해는 전형적으로 실온 내지 80℃ 이하의 온도에서 15분 내지 24시간 동안 메탄올 및 테트라히드로푸란의 혼합물 중에서 수성 수산화나트륨 또는 수산화리튬을 사용하여 수행된다.
화학식 Ia의 화합물을 제공하기 위한 화학식 IIa의 화합물의 전환은 표준 아미드 커플링 조건을 이용하여 수행될 수 있다. 아미드 커플링은 표준 문헌 조건을 이용하여 수행된다. 화학식 IIa의 산을 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 톨루엔 중에서, 임의로 촉매 DMF의 존재 하에, 적합한 온도, 전형적으로 0℃ 내지 실온에서 적합한 염소화제, 예컨대 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드를 사용하여 상응하는 산 클로라이드로 전환시킬 수 있다. 이어서, 산 클로라이드를 0℃ 내지 실온의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 톨루엔 중에서, 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 화학식 R3'-NH2의 아민과 반응시킬 수 있다. R3'는 R3 자체, 또는 후속으로 탈보호되어 R3을 제공할 수 있는 R3의 보호된 버전을 나타낼 수 있다. 대안적으로, 산 (IIa)을 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 DMF 중에서 커플링제, 예컨대 EDCI·HCl, HBTU, HATU, PyBop, DCC 또는 CDI를 사용하여 적합한 활성화된 종으로 전환시킬 수 있다. EDCI·HCl의 존재 하에, HOBT를 전형적으로 첨가한다. EDCI는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드이고; HBTU는 O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이고; HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이고; PyBop는 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트이고; DCC는 디시클로헥실카르보디이미드이고; CDI는 N,N'-카르보닐디이미다졸이고; HOBT는 1-히드록시 벤조트리아졸이다. 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민이 또한 사용되고, 반응은 전형적으로 실온에서 수행된다. R3'가 R3의 보호된 버전을 나타내는 경우, 이어서 후속으로 당업계에 공지된 방법에 의해 탈보호를 수행하여 R3을 제공할 수 있다. 예를 들어, R3이 에스테르인 경우, 적절한 산 또는 염기 촉매화된 가수분해를 수행하여, 화학식 Ia의 화합물의 상응하는 유리 산을 제공할 수 있다.
반응식 III은 화학식 Ib를 갖는 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 이용할 수 있는 일반적 절차를 개략화한다. 화학식 Ib의 화합물은 L이 -X-C(R5)-이고, X가 NH이고, R2가 H인 화학식 I의 화합물이다.
반응식 IIA는 화학식 IVa의 아민 화합물을 화학식 Va의 상응하는 니트릴로부터 제조하는, 화학식 Ia의 화합물의 대안적 제조 방법을 제공한다.
<반응식 IIA>
Figure pct00005
화학식 Va의 니트릴을 M이 마그네슘 할라이드 예컨대 염화마그네슘 또는 브로민화마그네슘를 나타내는 것인 적절한 그리냐르 시약 R5-M과 반응시킨다. 반응은 적절한 용매 예컨대 테트라히드로푸란, 또는 테트라히드로푸란과 디에틸 에테르의 혼합물 중에서 수행한다. 반응은 전형적으로 0℃ 내지 100℃에서 수행하며, 반응 혼합물의 마이크로웨이브 조사가 바람직하다. 그리냐르 반응이 완료되면, 이어서 반응 혼합물을 적절한 용매 예컨대 메탄올 중에서 적절한 환원제 예컨대 수소화붕소나트륨을 사용하여 환원시켜 화학식 IVa의 아민 화합물을 제공한다. 이어서, 화학식 IVa의 화합물을 반응식 II에 대해 상기 기재된 바와 같이 화학식 Ia의 화합물로 전환시킨다.
<반응식 III>
Figure pct00006
화학식 IVb의 아민을 2개의 방법에 의해 화학식 IIIb의 화합물로 전환시킬 수 있다. 제1 방법은 아민과 화학식 IVb'의 알데히드의 반응, 후속의 화학식 IVb"의 적절한 알킬화 시약 R5-M을 사용한 생성된 알디민의 알킬화를 포함한다. 상응하는 알디민을 제공하기 위한 화학식 IVb의 아민과 화학식 IVb'의 알데히드의 반응은 실온 내지 100℃ 이하의 온도에서 1 내지 24시간의 기간 동안 전형적으로 분자체의 존재 하에, 적절한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 수행된다. 알디민을 함유하는 반응 혼합물을 여과하고, 농축시킨다. 이어서, 생성된 잔류물을 알킬화 반응에 적절한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에 재용해시킬 수 있다. 전형적으로, 적절한 금속화된 알킬화제, 예컨대 M이 금속 예컨대 마그네슘 할라이드를 나타내는 것인 화학식 IVb"의 그리냐르 시약 R5-M이 사용된다. 알킬화 반응을 0℃ 내지 60℃의 온도에서 1에서 24시간의 기간 동안 수행하여 화학식 IIIb의 화합물을 제공할 수 있다. R5-M이 그리냐르 시약을 나타내는 경우, 반응 혼합물에 염화아연을 첨가하여 화학식 IIIb의 화합물의 수율을 증가시키는 것이 바람직할 수 있다 (문헌 [Ishihara, K. et al.; JACS, 2006, 128, 9998] 참조).
대안적으로, 화학식 IIIb의 화합물을 화학식 IVb의 아민 및 화학식 IVb'"의 케톤의 반응에 이어서 생성된 이민의 환원에 의해 제조할 수 있다. 반응을 전형적인 환원적 아미노화 조건 하에 수행하여 화학식 IIIb의 화합물을 제공할 수 있다. 예를 들어, 적절한 용매 예컨대 디메톡시에탄 중에서, 분자체 및 파라-톨루엔 술폰산의 존재 하에 화학식 IVb의 아민 및 케톤 IVb'"를 실온 내지 120℃ 이하에서 (밀봉된 튜브) 1 내지 24시간 동안 반응시킬 수 있다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 메탄올 중에서 아세트산의 존재 하에 1 내지 24시간 동안 적절한 환원제, 예컨대 나트륨 시아노보로히드라이드로 처리하여, 화학식 IIIb의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 II에 화학식 IIa의 화합물의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같은 방법에 의해 화학식 IIIb의 화합물을 가수분해하여 화학식 IIb의 유리 산 화합물을 제공할 수 있다. 이어서, 반응식 II에 화학식 IIa의 화합물 화학식 Ia로의 전환에 대해 상기 기재된 바와 같이, 화학식 IIb의 유리 산 화합물을 아미드 커플링 조건에 적용시키고, 필요에 따라 후속으로 탈보호하여 화학식 Ib의 화합물을 제공할 수있다.
반응식 IV는 화학식 Ic를 갖는 본 발명의 화합물을 제공하는데 이용될 수 있는 일반적 절차를 개략화한다. 화학식 Ic의 화합물은 L이 -X-C(R5)-이고, X가 O이고, R2가 H인 화학식 I의 화합물이다.
<반응식 IV>
Figure pct00007
화학식 IVc의 화합물을 화학식 Vc의 알데히드와 적절한 금속화된 알킬화 화합물 R5-M (Vc')의 반응에 의해 제조한다. 전형적으로, R5-M은 M이 마그네슘 할라이드, 예컨대 염화마그네슘 또는 브로민화마그네슘을 나타내는 것인 그리냐르 시약이다. 반응을 적절한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 약 -78℃ 내지 실온의 온도에서 15분 내지 24시간의 기간 동안 수행하여 화학식 IVc의 알콜을 제공한다. 이어서, 알콜 IVc를 페놀계 에테르 미츠노부 반응 조건 (예를 들어, 문헌 [Mitsunobu, O.; Synthesis, 1981, 1; Lepore, S.D. et al. J. Org. Chem., 2003, 68(21), 8261-8263] 참조)을 이용하여 화학식 IVc'의 페놀과 커플링시켜, 화학식 IIIc의 화합물을 제공한다. 이 반응은 전형적으로 적절한 용매 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 적절한 커플링 시약 예컨대 디에틸아조디카르복실레이트 (DEAD) 또는 디이소프로필아조디카르복실레이트 (DIAD), 및 포스핀 리간드 예컨대 트리페닐포스핀의 존재 하에 수행된다. 반응은 전형적으로 약 0℃ 내지 실온의 온도에서 1 내지 24시간 동안 진행된다. 이어서, 반응식 II의 상응하는 단계에 대해 상기 기재된 바와 같이, 화합물 IIIc를 화학식 IIc의 화합물로 가수분해하고, 필요에 따라 후속으로 아미드 형성 및 탈보호하여, 화학식 Ic의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 V는 화학식 Id를 갖는 본 발명의 화합물을 제공하는데 이용될 수 있는 일반적 절차를 개략화한다. 화학식 Id의 화합물은 L이 -C(R5)-X-이고, X가 O이고, R2가 H인 화학식 I의 화합물이다.
<반응식 V>
Figure pct00008
반응식 IV에서의 화학식 Ic의 화합물의 제조와 유사한 방식으로, 상기 기재된 바와 같은 화합물 Vc, Vc', IVc, IVc', IIIc 및 IIc를 화학식 Vd, Vd', IVd, IVd', IIId 및 IId의 화합물로 대체함으로써 화학식 Id의 화합물을 제조한다.
반응식 VI는 화학식 Ia 갖는 본 발명의 화합물을 제공하는데 이용할 수 있는 일반적 절차를 개략화한다. 화학식 Ia의 화합물은 L이 -X-C(R5)-이고, X가 CH2이고, R2가 H인 화학식 I의 화합물이다.
<반응식 VI>
Figure pct00009
화학식 VIIe의 브로민화포스포늄 화합물을 적절한 염기로 처리한 후, 화학식 VIIe'의 케톤 유도체와 반응시켜 화학식 VIe의 올레핀계 화합물을 제공할 수 있다. 전형적으로, 화학식 VIIe의 화합물을 적절한 용매 예컨대 톨루엔 중에서 -78℃ 내지 실온 이하에서 염기 예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (LHMDS)로 처리한다. 사용될 수 있는 다른 염기는 리튬 아미드 예컨대 리튬 디이소프로필아미드 (LDA), 리튬 2,2,6,6-테트라메틸 피페리다이드 (LiTMP) 또는 리튬 디에틸 아미드, 뿐만 아니라 알킬 리튬 예컨대 메틸 리튬 또는 n-부틸 리튬을 포함한다.
이어서, 반응식 II의 제1 단계에 대해 상기 기재된 바와 같이 화학식 VIe의 화합물을 전형적으로 팔라듐 촉매화된 커플링 반응에 의해 금속화된 화합물 R1-M (VIe')과 반응시켜, 화학식 Ve의 화합물을 제공할 수 있다. 이어서, 화학식 Ve의 화합물을 전형적으로 메탄올 및 테트라히드로푸란 중에서 염기로서 수산화나트륨을 사용하여 0℃ 내지 실온에서 1 내지 24시간의 기간 동안 가수분해함으로써, 화학식 IVe의 유리 산을 제공한다. 이어서, 화학식 IVe의 유리 산을 반응식 II에 대해 상기 기재된 아미드 커플링 조건을 이용하여 아민 R3'-NH2와 반응시킴으로써, 화학식 IIIe의 화합물을 제공할 수 있다. 이어서, 화학식 IIIe의 화합물을 수소화시켜 올레핀 모이어티를 환원시키고, 화학식 IIe의 화합물을 제공한다. 수소화는 전형적으로 적절한 용매 예컨대 메탄올 중에서 적절한 수소화 촉매, 예컨대 탄소상 10% 팔라듐 (Pd/C)의 존재 하에 실온 내지 50℃ 이하의 온도에서 수행된다. 수소화 장치 예컨대 10% Pd/C 카트리지를 갖는 탈레스나노(ThalesNano) H-큐브® 수소화기 (탈레스나노, 헝가리 부다페스트)를 상기 단계를 위해 이용할 수 있다. 이어서, 화학식 IIe의 화합물을 필요에 따라 반응식 II에 대해 상기 기재된 바와 같이 탈보호하여 화학식 Ie의 화합물을 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물은 그 자체로 또는 가능한 경우 그의 제약상 허용되는 염 형태로 단리되고 사용된다. 용어 "염"은 본 발명의 화합물의 무기 및 유기 염을 지칭한다. 이들 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 계내에서, 또는 상기 화합물과 적합한 유기 또는 무기산 또는 염기를 별도로 반응시키고, 그에 따라 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염은 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 술페이트, 비술페이트, 니트레이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 베실레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 말로네이트, 스테아레이트, 라우레이트, 말레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 헥사플루오로포스페이트, 벤젠 술포네이트, 토실레이트, 포르메이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트 및 라우릴술포네이트 염 등을 포함한다. 이들은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등, 뿐만 아니라 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온, 예를 들어 (이에 제한되지는 않음) 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 기반으로 하는 양이온을 포함할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)]을 참조한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있어서, 여러가지 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체적 형태, 뿐만 아니라 라세미 혼합물을 비롯한 그의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성하도록 의도된다. 또한, 본 발명은 모든 기하 이성질체 및 위치 이성질체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘 다, 뿐만 아니라 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함된다.
부분입체이성질체 혼합물은 이들의 개개의 부분입체이성질체들의 물리 화학적 차이를 기초로 하여 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 이들의 개개의 부분입체이성질체들로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는, 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개개의 부분입체이성질체들을 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시켜 분리할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 회전장애이성질체 (예를 들어, 치환된 비아릴)일 수 있고, 본 발명의 일부로 고려된다. 거울상이성질체는 또한 키랄 HPLC 칼럼을 이용하여 분리될 수 있다. 대안적으로, 특정 입체이성질체는 광학 활성 출발 물질을 사용하여 합성할 수 있거나, 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해 합성할 수 있거나, 비대칭 변환을 통해 한 입체이성질체를 다른 입체이성질체로 전환시켜 합성할 수 있다.
본 발명의 중간체 및 화합물이 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 것이 또한 가능하고, 이러한 모든 형태는 본 발명의 범주 내에 포함된다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체 (또한 양성자성 호변이성질체로도 공지됨)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 양성자 호변이성질체의 구체적인 예는 양성자가 2개의 고리 질소 사이에서 이동할 수 있는 이미다졸 모이어티이다. 원자가 호변이성질체는 일부의 결합 전자의 재배치에 의한 상호전환을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 피리미돈 고리는 또한 그의 히드록시 피리미딘 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 둘 다 화학식 I의 화합물에 포함된다.
본 발명의 특정 화합물은 분리될 수 있는 상이한 안정한 입체 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어 입체 장해 또는 고리 변형 때문인 비대칭 단일 결합에 대한 제한된 회전으로 인한 비틀림 비대칭은 상이한 이형태체의 분리를 가능하게 할 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 나타낸 것과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 보통 천연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된, 동위원소-표지된 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 아이오딘, 및 염소의 동위원소, 예를 들어 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I, 125I 및 36Cl을 포함한다.
본 발명의 동위원소 표지된 특정 화합물 (예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 제조의 용이성 및 검출감도에 있어서 특히 바람직하다. 또한, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 보다 우수한 대사 안정성 (예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예를 들어 15O, 13N, 11C, 및 18F는 기질 점유율을 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구를 위해 유용하다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 동위원소 표지되지 않은 시약을 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 본원의 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 것과 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 하나 초과의 결정 형태 (일반적으로, "다형체"로도 지칭됨)로 존재할 수 있다. 다형체는 예를 들어, 재결정화를 위해 상이한 용매 또는 상이한 용매 혼합물을 사용하는 다양한 조건 하에서의 결정화에 의해; 상이한 온도에서의 결정화에 의해; 및/또는 결정화 동안 매우 빠른 냉각부터 매우 느린 냉각까지의 다양한 냉각 모드를 통해 제조할 수 있다. 다형체는 또한 본 발명의 화합물을 가열 또는 용융시킨 후, 점진적으로 또는 빠르게 냉각시킴으로써 수득할 수도 있다. 다형체의 존재는 고체 프로브 NMR 분광분석법, IR 분광분석법, 시차 주사 열량측정법, 분말 X선 회절 또는 다른 기법으로 측정할 수 있다.
본 발명의 화합물은 글루카곤에 의해 조절되는 질환, 상태 및/또는 장애의 치료에 유용하며; 따라서, 본 발명의 또 다른 실시양태는 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 및 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이다. 본 발명의 화합물 (조성물 및 그에 이용된 방법 포함)은 또한 본원에 기재된 치료 용도를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
전형적인 제제는 본 발명의 화합물 및 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용되는 특정한 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 용매는 포유동물에 투여되기에 안전한 것으로 당업자에게 인지되는 (GRAS) 용매를 기초로 하여 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 비독성 수성 용매, 예컨대 물, 및 물에 가용성 또는 혼화성인 다른 비독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG400, PEG300) 등 및 그의 혼합물을 포함한다. 제제는 또한 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 방향제, 향미제, 및 약물 (즉, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물)을 우아하게 제공하거나 또는 제약 제품 (즉, 의약)의 제조를 보조하는 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
제제는 통상적인 용해 및 혼합 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 벌크 약물 물질 (즉, 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물의 안정화된 형태 (예를 들어, 시클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 착화제와의 복합체))을 상기 기재된 하나 이상의 부형제의 존재 하에 적합한 용매 중에 용해시킨다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 제약 투여 형태로 제제화되어, 용이하게 제어가능한 투여량의 약물을 제공하고 환자에게 우아하고 용이하게 취급가능한 생성물을 제공한다.
제약 조성물은 또한 화학식 I의 화합물의 용매화물 및 수화물을 포함한다. 용어 "용매화물"은 화학식 I로 나타내어지는 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 하나 이상의 용매 분자의 분자 복합체를 지칭한다. 상기 용매 분자는 수용자, 예를 들어 물, 에탄올, 에틸렌 글리콜 등에 무해한 것으로 공지된, 제약 업계에서 통상적으로 사용되는 것들이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다. 용매화물 및/또는 수화물은 바람직하게는 결정질 형태로 존재한다. 다른 용매는 중간체 용매화물로서 더 바람직한 용매화물, 예를 들어 메탄올, 메틸 t-부틸 에테르, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, (S)-프로필렌 글리콜, (R)-프로필렌 글리콜, 1,4-부틴-디올 등의 제조에서 사용될 수 있다.
적용될 제약 조성물 (또는 제제)은 약물 투여에 이용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배를 위한 물품은 적절한 형태의 제약 제제가 그 안에 배치되어 있는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 병 (플라스틱 및 유리), 사쉐, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 물질을 포함한다. 용기는 또한 포장 내용물에 부주의하게 접근하는 것을 방지하기 위해 용이하게 조작할 수 없는 집합체를 포함할 수 있다. 추가로, 용기에는 용기의 내용물을 기재한 라벨이 부착되어 있다. 표지는 또한 적절한 경고문을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 글루카곤에 의해 조절되는 질환, 상태 및/또는 장애의 치료를 필요로 하는 동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 유효량의 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 글루카곤에 의해 조절되는 질환, 상태 및/또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 특히 섭식 장애 (예를 들어, 폭식 장애, 식욕부진, 폭식증, 체중 감소 또는 조절 및 비만)를 포함하는, 글루카곤의 조절로부터 이익을 얻는 질환, 상태 및/또는 장애의 치료, 비만 및 인슐린 저항성의 예방에 유용하다.
본 발명의 한 측면은 비만, 및 비만-관련된 장애 (예를 들어, 과체중, 체중 증가, 또는 체중 유지)의 치료이다.
비만 및 과체중은 일반적으로 체질량 지수 (BMI)에 의해 정의되는데, 이는 전체 체지방과 상관관계가 있으며 질환의 상대적 위험을 평가한다. BMI는 체중 (kg)을 키 (m)의 제곱으로 나누어 계산된다 (kg/m2). 과체중은 전형적으로 BMI 25-29.9 kg/m2로서 정의되고, 비만은 전형적으로 BMI 30 kg/m2로서 정의된다. 문헌 [National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington, DC: U.S. Department of Health and Human Services, NIH publication no. 98-4083 (1998)]을 참조한다.
본 발명의 또 다른 측면은 제1형 당뇨병 (인슐린-의존성 당뇨병, 또한 "IDDM"으로 지칭됨) 및 제2형 당뇨병 (비인슐린-의존성 당뇨병, 또한 "NIDDM"으로 지칭됨), 내당능 장애, 인슐린 저항성, 고혈당증 및 당뇨병성 합병증 (예컨대 아테롬성동맥경화증, 관상동맥 심장 질환, 졸중, 말초 혈관 질환, 신병증, 고혈압, 신경병증, 및 망막병증)을 비롯한 당뇨병 또는 당뇨병-관련 장애의 치료 또는 그의 진행 또는 발병의 지연을 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 당뇨병- 또는 비만-관련 동반이환, 예컨대 대사 증후군의 치료이다. 대사 증후군은 이상지혈증, 고혈압, 인슐린 저항성, 당뇨병 (예를 들어, 제2형 당뇨병), 체중 증가, 관상 동맥 질환 및 심부전과 같은 질환, 상태 또는 장애를 포함한다. 대사 증후군에 대한 보다 상세한 정보에 대해서는, 예를 들어 문헌 [Zimmet, P.Z., et al., "The Metabolic Syndrome: Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth - Where Does the International Diabetes Federation Stand?," Diabetes & Endocrinology, 7(2), (2005)]; 및 [Alberti, K.G., et al., "The Metabolic Syndrome - A New Worldwide Definition," Lancet, 366, 1059-62 (2005)]을 참조한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물의 투여는 약물을 함유하지 않는 비히클 대조군과 비교한 하나 이상의 심혈관 질환 위험 인자에서의 통계적으로 유의한 (p<0.05) 감소, 예컨대 혈장 렙틴, C-반응성 단백질 (CRP)및/또는 콜레스테롤의 저하를 제공한다. 본 발명의 화합물의 투여는 또한 글루코스 혈청 수준의 통계적으로 유의한 (p<0.05) 감소를 제공할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 치료되는 상태는 내당능 장애, 고혈당증, 당뇨병성 합병증 예컨대 당 백내장, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 망막병증 및 당뇨병성 심근병증, 신경성 식욕부진, 폭식증, 악액질, 고요산혈증, 고인슐린혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지혈증, 혼합형 이상지혈증, 고트리글리세리드혈증, 비알콜성 지방간 질환, 아테롬성동맥경화증, 동맥경화증, 급성 심부전, 울혈성 심부전, 관상 동맥 질환, 심근병증, 심근경색, 협심증, 고혈압, 저혈압, 졸중, 허혈, 허혈성 재관류 손상, 동맥류, 재협착, 혈관 협착, 고형 종양, 피부암, 흑색종, 림프종, 유방암, 폐암, 결장직장암, 위암, 식도암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 간암, 방광암, 자궁경부암, 자궁암, 고환암 및 난소암이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화학식 1의 화합물을 요법의 이점을 얻기 위해 설계된 적절한 투여 요법의 일부로서 투여하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 상기 기재된 상태를 치료하기 위한 치료적 방법에 관한 것이다. 적절한 투여 요법, 투여되는 각각의 용량, 및 화합물 용량 사이의 간격은, 사용되는 본 발명의 화학식 1의 화합물, 사용되는 제약 조성물의 유형, 치료되는 대상체의 특징, 및 상태의 중증도에 따라 달라질 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 유효 투여량은 단일 또는 분할 용량으로서 활성 화합물 0.01 mg/kg/일 내지 30 mg/kg/일, 바람직하게는 0.01 mg/kg/일 내지 5 mg/kg/일의 범위이다. 그러나, 치료될 대상체의 연령 및 체중, 의도된 투여 경로, 투여될 특정 화합물 등에 따라 일반적인 투여량 범위에 있어서 일부 변화가 필요할 수 있다. 특정 환자에 대한 투여량 범위 및 최적 투여량의 결정은 본 개시내용의 이익을 갖는 당업자의 능력 내에 있다. 의사는 "kg"이 킬로그램으로 측정된 환자의 체중을 나타낸다는 것을 인지할 것이다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 단일 용량 (예를 들어, 1일 1회) 또는 다중 용량으로 또는 일정한 주입을 통해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제와 함께, 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 적합한 제약 담체, 비히클 및 희석제는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 통상적인 다양한 투여 경로에 의해, 예컨대 경구로 및 비경구로 (예를 들어, 정맥내, 피하 또는 수질내) 치료가 필요한 대상체에게 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 비강내로, 좌제로서, 또는 "플래쉬" 제제를 이용하여, 즉 물을 사용할 필요없이 의약이 구강에서 용해되도록 하여 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물이 지속 방출, 제어 방출 및 지연 방출 제제로 사용될 수 있고, 상기 형태가 당업자에게 널리 공지되어 있음을 유념한다.
본 발명의 화합물은 또한 본원에 기재된 질환, 상태 및/또는 장애의 치료를 위한 다른 제약 작용제와 함께 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물을 다른 제약 작용제와 함께 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 또한 제공된다. 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 적합한 제약 작용제는 항비만제 (식욕 억제제 포함), 항당뇨병제, 항고혈당제, 지질 저하제 및 항고혈압제를 포함한다.
적합한 항당뇨병제는 아세틸-CoA 카르복실라제-2 (ACC-2) 억제제, 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 1 (DGAT-1) 억제제, 포스포디에스테라제 (PDE)-10 억제제, 술포닐우레아 (예를 들어, 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 다이아비네스, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리부리드, 글리메피리드, 글리클라지드, 글리펜티드, 글리퀴돈, 글리솔라미드, 톨라자미드, 및 톨부타미드), 메글리티니드, α-아밀라제 억제제 (예를 들어, 텐다미스타트, 트레스타틴 및 알루미늄-3688), α-글루코시드 히드롤라제 억제제 (예를 들어, 아카르보스), α-글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아디포신, 카미글리보스, 에미글리테이트, 미글리톨, 보글리보스, 프라디미신-Q, 및 살보스타틴), PPARγ 효능제 (예를 들어, 발라글리타존, 시글리타존, 다르글리타존, 엔글리타존, 이사글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 및 트로글리타존), PPAR α/γ 효능제 (예를 들어, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767 및 SB-219994), 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민), 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1) 효능제 (예를 들어, 엑센딘-3 및 엑센딘-4), 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제 (예를 들어, 트로두스퀘민, 히르티오살 추출물, 및 문헌 [Zhang, S., et al., Drug Discovery Today, 12(9/10), 373-381 (2007)]에 개시된 화합물), SIRT-1 억제제 (예를 들어, 레세르바트롤), 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP-IV) 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴 및 삭사글립틴), SGLT2 억제제 (예를 들어 다파글리플로진, 레모글리플로진, 세르글리플로진 및 AVE2268), 인슐린 분비촉진제, 지방산화 억제제, A2 길항제, c-jun 아미노-말단 키나제 (JNK) 억제제, 인슐린, 인슐린 모방체, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 및 VPAC2 수용체 효능제를 포함한다. 조합 측면을 위한 바람직한 항당뇨병제는 메트포르민, SGLT2 억제제 (예를 들어 다파글리플로진, 레모글리플로진, 세르글리플로진 및 AVE2268) 및 DPP-IV 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴 및 삭사글립틴)이다. 바람직한 조합은 본 발명의 화학식 I의 화합물을 메트포르민 및 DPP-IV 억제제와 함께, 또는 메트포르민 및 SGLT2 억제제와 함께 포함한다.
적합한 항비만제는 11β-히드록시 스테로이드 데히드로게나제-1 (11β-HSD 유형 1) 억제제, 스테아로일-CoA 데새투라제-1 (SCD-1) 억제제, MCR-4 효능제, 콜레시스토키닌-A (CCK-A) 효능제, 모노아민 재흡수 억제제 (예를 들어 시부트라민), 교감신경흥분제, β3 아드레날린성 효능제, 도파민 효능제 (예를 들어 브로모크립틴), 멜라닌세포-자극 호르몬 유사체, 5HT2c 효능제, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴 (OB 단백질), 렙틴 유사체, 렙틴 효능제, 갈라닌 길항제, 리파제 억제제 (예를 들어 테트라히드로립스타틴, 즉 오를리스타트), 식욕억제제 (예를 들어 봄베신 효능제), 뉴로펩티드-Y 길항제 (예를 들어, NPY Y5 길항제), PYY3 -36 (그의 유사체 포함), 갑상선호르몬모방제, 데히드로에피안드로스테론 또는 그의 유사체, 글루코코르티코이드 효능제 또는 길항제, 오렉신 길항제, 글루카곤-유사 펩티드-1 효능제, 섬모 신경영양 인자 (예를 들어, 레게네론 파마슈티칼스, 인크.(Regeneron Pharmaceuticals, Inc., 뉴욕주 태리타운) 및 프록터 앤 갬블 캄파니(Procter & Gamble Company, 오하이오주 신시내티)로부터 입수가능한 악소킨(Axokine)™), 인간 아구티-관련 단백질 (AGRP) 억제제, 그렐린 길항제, 히스타민 3 길항제 또는 역효능제, 뉴로메딘 U 효능제, MTP/ApoB 억제제 (예를 들어, 장-선택적 MTP 억제제, 예를 들어 디를로타피드), 오피오이드 길항제, 오렉신 길항제 등을 포함한다.
본 발명의 조합물 측면에서 사용하기에 바람직한 항비만제는 장-선택적 MTP 억제제 (예를 들어, 디를로타피드, 미트라타피드 및 임플리타피드, R56918 (CAS 번호 403987) 및 CAS 번호 913541-47-6), CCKa 효능제 (예를 들어, N-벤질-2-[4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드 (PCT 공보 번호 WO 2005/116034 또는 미국 공보 번호 2005-0267100 A1에 기재되어 있음)), 5HT2c 효능제 (예를 들어, 로르카세린), MCR4 효능제 (예를 들어, US 6,818,658에 기재되어 있는 화합물), 리파제 억제제 (예를 들어, 세틸리스타트), PYY3 -36 (본원에 사용된 "PYY3 -36"은 유사체, 예컨대 PEG화된 PYY3 -36, 예를 들어 미국 공보 2006/0178501에 기재되어 있는 것), 오피오이드 길항제 (예를 들어, 날트렉손), 올레오일-에스트론 (CAS 번호 180003-17-2), 오비네피티드 (TM30338), 프람린티드 (심린(Symlin)®), 테소펜신 (NS2330), 렙틴, 리라글루티드, 브로모크립틴, 오를리스타트, 엑세나티드 (바이에타(Byetta)®), AOD-9604 (CAS 번호 221231-10-3) 및 시부트라민을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물 및 조합 요법은 운동 및 합리적인 식이와 병행하여 투여된다.
상기 인용된 모든 미국 특허 및 공보는 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 실시양태는 하기 실시예에 의해 설명된다. 그러나, 본 발명의 실시양태의 다른 변형이 당업자에게 공지되어 있거나, 또는 본 개시내용에 비추어 볼 때 당업자에게 명백할 것이기 때문에, 본 발명의 실시양태가 이들 실시예의 특정 세부사항에 제한되지 않음을 이해해야 한다.
실시예
달리 명시되지 않는 한, 출발 물질은 일반적으로 상업적 공급원, 예를 들어 알드리치 케미칼스 캄파니(Aldrich Chemicals Co.) (위스콘신주 밀워키), 랭캐스터 신테시스, 인크.(Lancaster Synthesis, Inc.) (뉴햄프셔주 윈드햄), 아크로스 오가닉스(Acros Organics) (뉴저지주 페어론), 메이브릿지 케미칼 캄파니, 리미티드(Maybridge Chemical Company, Ltd.) (영국 콘월), 타이거 사이언티픽(Tyger Scientific) (뉴저지주 프린스톤) 및 아스트라제네카 파마슈티칼스(AstraZeneca Pharmaceuticals) (영국 런던)로부터 입수가능하다.
일반적 실험 절차
NMR 스펙트럼은 배리안 유니티(Varian Unity)™ 400 (배리안 인크.(Varian Inc., 캘리포니아주 팔로 알토)로부터 입수가능함) 상에서 양성자에 대해 400 MHz로 실온에서 기록하였다. 화학적 이동은 내부 참조로서의 잔류 용매에 대해 백만분율 (δ)로 표현하였다. 피크 모양은 다음과 같이 표시하였다: s, 단일선; d, 이중선; dd, 이중선의 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; bs, 넓은 단일선; 2s, 2개의 단일선. 대기압 화학적 이온화 질량 스펙트럼 (APCI)은 피슨스(Fisons)™ 플랫폼 II 분광계 (운반 기체: 아세토니트릴: 마이크로매스 리미티드(Micromass Ltd, 영국 맨체스터)로부터 입수가능) 상에서 수득하였다. 화학적 이온화 질량 스펙트럼 (CI)은 휴렛-팩커드(Hewlett-Packard)™ 5989 기기 (암모니아 이온화, PBMS: 휴렛-팩커드 캄파니 (캘리포니아주 팔로 알토)로부터 입수가능) 상에서 수득하였다. 전기분무 이온화 질량 스펙트럼 (ES)은 워터스(Waters)™ ZMD 기기 (운반 기체: 아세토니트릴: 워터스 코포레이션(매사추세츠주 밀포드로부터 입수가능) 상에서 수득하였다. 고해상도 질량 스펙트럼 (HRMS)은 애질런트(Agilent)™ 모델 6210 상에서 비행 시간 방법을 이용하여 수득하였다. 염소 또는 브로민-함유 이온의 강도가 기재되는 경우에, 예상되는 강도 비 (35Cl/37Cl-함유 이온에 대해 대략 3:1 및 79Br/81Br-함유 이온에 대해 1:1)가 관찰되고, 단지 보다 낮은 질량의 이온의 강도가 제공된다. 일부 경우에서 단지 대표적인 1H NMR 피크가 제공된다. 광학 회전은 나타낸 온도에서 나트륨 D 선 (λ = 589 nm)을 사용하여 퍼킨엘머(PerkinElmer)™ 241 편광계 (퍼킨엘머 인크. (매사추세츠주 웰슬리)로부터 입수가능) 상에서 결정하였고, [α]D temp, 농도 (c = g/100 ml) 및 용매로서 기록하였다.
칼럼 크로마토그래피는 낮은 질소 압력 하에 유리 칼럼에서, 또는 플래쉬 40 바이오타지(Biotage)™ 칼럼 (ISC, 인크., 코네티컷주 셀튼) 또는 바이오타지™ SNAP 카트리지 KPsil 또는 레디셉(Redisep) Rf 실리카 (텔레다인(Teledyne)™ 이스코(Isco)™으로부터)에서, 베이커(Baker)™ 실리카 겔 (40 μm; J.T. 베이커(J.T. Baker, 뉴저지주 필립스버그) 또는 실리카 겔 50 (EM 사이언시스(EM Sciences)™, 뉴저지주 깁스타운)을 사용하여 수행하였다. 키랄 SFC (초임계 유체 크로마토그래피)는 명시된 바와 같이 키랄 칼럼 상에서 수행하였다.
출발 물질 및 중간체의 제조
하기 물질은 상응하는 공급원으로부터 입수가능하다:
메틸 6-히드록시니코티네이트 - 플루오로켐 리미티드(Fluorochem Ltd.), 영국 더비셔 해드필드,
메틸 6-포르밀니코티네이트 - 아크 팜, 인크.(Ark Pharm, Inc.), 미국 일리노이주 리버티빌
메틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 - 아크 팜, 인크., 미국 일리노이주 리버티빌
(1H-테트라졸-5-일)메탄아민 - 아니켐 엘엘씨(Anichem LLC), 미국 뉴저지주 노스 브런즈윅
실시예 1.1: (R)-3-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00010
단계 A: 4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-카르브알데히드
Figure pct00011
둥근 바닥 플라스크에 4-브로모벤즈알데히드 (69.6 g, 376 mmol), 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (75.0 g, 395 mmol) 및 1-프로판올 (627 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 투명한 용액이 얻어질 때까지 70℃에서 15 분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 트리페닐포스핀 (888mg, 3.38mmol), 아세트산팔라듐 (II) (256 mg, 1.13 mmol), 2M 탄산나트륨 (226 mL, 451 mmol) 및 물 (138 mL)로 처리하였다. 반응물을 공기에 개방한 채로 환류 하에 1 시간 동안 가열하였다. 이어서, 물 (900 mL)을 첨가하고, 반응물을 빙조에서 7℃로 냉각시켰다. 표제 화합물이 침전될 때까지 반응물을 30 분 동안 철저하게 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 고체를 냉수 (약 600 mL)로 세척하였다. 이어서, 고체를 디에틸에테르 (500 mL) 중에 가용화시키고, 디에틸에테르 (2 x 500 mL)로 헹구면서 셀라이트 및 실리카의 패드를 통해 여과하였다. 감압 하에 용매를 제거하여 4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-카르브알데히드 (90.0 g, 96%)를 순수한 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00012
단계 B: (R,E)-2-메틸-N-((4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메틸렌)프로판-2-술핀아미드
Figure pct00013
응축기가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-카르브알데히드 (20.0 g, 79.9 mmol), (R)-(+)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (9.69 g, 79.9 mmol) 및 디클로로메탄 (400 mL)을 채웠다. 이어서, 티타늄(IV) 에톡시드 (33.2 mL, 160 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 이어서, 메탄올 (50 mL) 및 포화 중탄산나트륨 (10 mL)을 반응물에 첨가하여, 티타늄 염이 침전되도록 하였다. 이 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, 여과하고 에틸 아세테이트로 헹구었다. 황산나트륨을 여과물에 첨가하여 물을 제거한 다음, 두 번째로 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 (R,E)-2-메틸-N-((4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메틸렌)프로판-2-술핀아미드 (23.7 g, 84%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00014
단계 C: (R)-2-메틸-N-((R)-3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸)프로판-2-술핀아미드
Figure pct00015
둥근 바닥 플라스크에 (R,E)-2-메틸-N-((4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메틸렌)프로판-2-술핀아미드 (25.0 g, 70.7 mmol) 및 테트라히드로푸란 (140 mL)을 채우고, -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 이소부틸리튬 (헵탄 중 1.6M; 50.8 mL)을 20 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30 분 동안 교반되도록 하였다. LC-MS 분석은 출발 물질의 완전한 전환 및 2종의 생성물 부분입체이성질체의 형성 (4.6:1)을 나타내었다. 반응물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (1-10% 에틸 아세테이트/디클로로메탄)에 의해 정제하여, 주요 이성질체 (덜 극성의 이성질체), (R)-2-메틸-N-((R)-3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸)프로판-2-술핀아미드 (47.5 g, 74.2 %)를 무색 검으로서 단리하였다.
Figure pct00016
단계 D: (R)-3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부탄-1-아민 히드로클로라이드
Figure pct00017
둥근 바닥 플라스크에 (R)-2-메틸-N-((R)-3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸)프로판-2-술핀아미드 (47.5 g, 115.5 mmol) 및 메탄올 (300 mL)을 채웠다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 에테르 중 2.0N HCl (150 mL)을 첨가하였다. 반응물을 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 에테르로 연화처리하여 (R)-3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부탄-1-아민 히드로클로라이드 (35.3 g, 89%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00018
단계 E: (R)-메틸-6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코티네이트
Figure pct00019
1.0 L 둥근 바닥 플라스크에 메틸 6-플루오로니코티네이트 (14.2g, 91.6mmol), (R)-3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부탄-1-아민 히드로클로라이드 (30.0 g, 87.3 mmol), 탄산칼륨 (36.2 g, 262 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (300 mL)를 채웠다. 반응물을 110℃로 가열하고, 15 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 및 포화 염화암모늄으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성부를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (5X) 및 염수 (1X)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-메틸-6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코티네이트 (41.5 g)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00020
단계 F: (R)-6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴산
Figure pct00021
둥근 바닥 플라스크에 (R)-메틸-6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코티네이트 (41.5 g, 93.8 mmol), 메탄올 (200 mL) 및 테트라히드로푸란 (200 mL)을 채웠다. 이어서, 1.0N NaOH (188 mL)를 첨가하고, 생성된 용액을 50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 물 (300mL)을 첨가하고, 10% 시트르산을 사용하여 pH = 3으로 혼합물을 산성화시켰다. 백색 침전물이 형성되었고, 불균질 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 고체를 감압 하에 건조시켜 (R)-6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴산 (36.2 g, 90.0%)을 수득하였다.
Figure pct00022
단계 G: (R)-메틸 3-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트
둥근 바닥 플라스크에 (R)-6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴산 (36.2 g, 84.4 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (12.6 g, 92.8 mmol), β-알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (14.3 g, 101 mmol), 트리에틸아민 (14.2 mL, 101 mmol) 및 디클로로메탄 (300 mL)을 채웠다. 이어서, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (18.0 g, 92.8 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 염화암모늄 및 물을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성부를 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 화합물을 오렌지색 검으로서 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피 (80% 에틸 아세테이트 / 헵탄)에 의해 정제하여 (R)-메틸 3-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도) 프로파노에이트 (34.6 g, 79.8 %)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00024
단계 H: (R)-3-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00025
둥근 바닥 플라스크에 (R)-메틸 3-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트 (6.26 g, 10.2 mmol), 테트라히드로푸란 (60 mL) 및 메탄올 (60 mL)을 채웠다. 1.0N NaOH (18.3 mL, 18.3 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 조 물질을 물로 희석하였다. 10% 시트르산을 첨가하여 용액을 pH 약 3으로 산성화시켰다. 백색 침전물이 형성되었다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (0 - 10% 메탄올 / 디클로로메탄)에 의해 정제하여 (R)-3-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산 (25.7 g, 76.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00026
실시예 1.2: (+/-)-3-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00027
실시예 1.1과 유사한 방식으로, 단계 B에서 라세미 2-메틸프로판-2-술핀아미드를 사용하고 단계 C에서 그리냐르 첨가 후에 부분입체이성질체의 분리 없이 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00028
실시예 1.3: (-)-(S)-3-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00029
키랄 SFC에 의해 라세미 3-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산 실시예 1.2를 분해하여 표제 화합물을 수득하였다. 칼럼: 키랄팩 AD-H. 치수: 4.6 mm x 25 cm. 이동상: 65/35 CO2/이소프로판올. 유량: 2.5 mL/분. 개질제: 0.2% 디이소프로필 아민. 체류 시간: 6.73 분. 광학 회전: [α]D = - 12.4; c = 0.42 (CHCl3).
실시예 1.1: (+)-(R)-3-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00030
키랄 SFC에 의해 라세미 3-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산 실시예 1.2를 분해하여 표제 화합물을 수득하였다. 칼럼: 키랄팩 AD-H. 치수: 4.6 mm x 25 cm. 이동상: 65/35 CO2/이소프로판올. 유량: 2.5 mL/분. 개질제: 0.2% 디이소프로필 아민. 체류 시간: 5.28 분. 광학 회전: [α]D = + 11.3; c = 0.40 (CHCl3).
실시예 1.4: (+/-)-3-(2-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)피리미딘-5-카르복스아미도)프로판산
Figure pct00031
2-프로판올 (3 mL) 중 라세미 2-메틸프로판-2-술핀아미드, 메틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (186 mg, 1 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (516 mg, 4 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에서와 같이 제조한 3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부탄-1-아민 (307 mg, 1 mmol)의 용액을 100℃로 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (500 mg, 87.3%)를 수득하였다.
표제 화합물을 실시예 1.1, 단계 F 내지 H와 유사한 방법에 의해 메틸 2-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)피리미딘-5-카르복실레이트로부터 제조하였다.
Figure pct00032
실시예 1.5: 3-(2-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)피리미딘-5-카르복스아미도)프로판산, 이성질체 1
Figure pct00033
키랄 SFC에 의해 라세미 3-(2-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)피리미딘-5-카르복스아미도)프로판산 실시예 1.4를 분해하여 표제 화합물을 수득하였다. 칼럼: 키랄팩 AD-H. 치수: 4.6 mm x 25 cm. 이동상: 60/40 CO2/프로판올. 유량: 2.5 mL/분. 개질제: 0.2% 이소프로필 아민. 체류 시간: 4.42 분.
실시예 1.6: 3-(2-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)피리미딘-5-카르복스아미도)프로판산, 이성질체 2
Figure pct00034
키랄 SFC에 의해 라세미 3-(2-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)피리미딘-5-카르복스아미도)프로판산 실시예 1.4를 분해하여 표제 화합물을 수득하였다. 칼럼: 키랄팩 AD-H. 치수: 4.6 mm x 25 cm. 이동상: 60/40 CO2/프로판올. 유량: 2.5 mL/분. 개질제: 0.2% 이소프로필 아민. 체류 시간: 5.91 분.
실시예 1.7: (+/-)-3-(6-(1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00035
표제 화합물을 실시예 1.1과 유사한 방법에 의해 단계 B에서 라세미 2-메틸프로판-2-술핀아미드를, 단계 C에서 n-프로필마그네슘 브로마이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00036
실시예 1.8: 3-(6-(1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산, 이성질체 1
Figure pct00037
키랄 SFC에 의해 라세미 3-(6-(1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산 실시예 1.7을 분해하여 표제 화합물을 수득하였다. 칼럼: 키랄팩 AD-H. 치수: 10 mm x 250 cm; 이동상: 60 / 40 (CO2 / 에탄올); 유량: 10.0 mL/분; 개질제: 0.2% 디이소프로필아민. 체류 시간: 3.08 분.
실시예 1.9: 3-(6-(1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산, 이성질체 2
Figure pct00038
키랄 SFC에 의해 라세미 3-(6-(1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산 실시예 1.7을 분해하여 표제 화합물을 수득하였다. 칼럼: 키랄팩 AD-H. 치수: 10 mm x 250 cm; 이동상: 60 / 40 (CO2 / 에탄올); 유량: 10.0 mL/분; 개질제: 0.2% 디이소프로필아민. 체류 시간: 3.99 분.
실시예 1.10: (+/-)-3-(6-(2-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)프로필아미노)니코틴아미도)프로판산
표제 화합물을 실시예 1.1에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 단계 B에서 라세미 2-메틸프로판-2-술핀아미드를, 단계 C에서 이소프로필마그네슘 클로라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00040
실시예 1.11: (+/-)-3-(6-(1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)프로필아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00041
표제 화합물을 실시예 1.1에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 단계 B에서 라세미 2-메틸프로판-2-술핀아미드를, 단계 C에서 에틸마그네슘 브로마이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00042
실시예 1.12: 3-(6-(1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)프로필아미노)니코틴아미도)프로판산, 이성질체 1
Figure pct00043
키랄 SFC에 의해 라세미 3-(6-(1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)프로필아미노)니코틴아미도)프로판산 실시예 1.11을 분해하여 표제 화합물을 수득하였다. 칼럼: 키랄팩 AD-H. 치수: 10 mm x 250 cm; 이동상: 60 / 40 (CO2 / 에탄올); 유량: 10.0 mL/분; 개질제: 0.2% 디이소프로필아민. 체류 시간: 3.86 분.
실시예 1.13: 3-(6-(1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)프로필아미노)니코틴아미도)프로판산, 이성질체 2
Figure pct00044
키랄 SFC에 의해 라세미 3-(6-(1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)프로필아미노)니코틴아미도)프로판산 실시예 1.11을 분해하여 표제 화합물을 수득하였다. 칼럼: 키랄팩 AD-H. 치수: 10 mm x 250 cm; 이동상: 60 / 40 (CO2 / 에탄올); 유량: 10.0 mL/분; 개질제: 0.2% 디이소프로필아민. 체류 시간: 7.90 분.
실시예 1.14: (+)-3-(6-(2-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)프로필아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00045
표제 화합물을 실시예 1.1에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 단계 B에서 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판술핀아미드를, 단계 C에서 이소프로필마그네슘 클로라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00046
광학 회전: 우선성 [α]D 20.0℃ = +234; c = 0.26 (MeOH). 분석용 키랄 SFC: 칼럼: 키랄팩 IA, 4.6 mm x 25 cm, 이동상: 70:30 CO2:MeOH, 유량: 2.5 mL/분, 개질제: 0.2% 이소프로필아민; 체류 시간: 4.810 분, 피크 1.
실시예 1.15: (-)-3-(6-(2-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)프로필아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00047
표제 화합물을 실시예 1.1에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 단계 B에서 (S)-(-)-2-메틸-2-프로판술핀아미드를, 단계 C에서 이소프로필마그네슘 클로라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00048
광학 회전: 좌선성 [α]D 20.0℃ = -218; c = 0.51 (MeOH). 분석용 키랄 SFC: 칼럼: 키랄팩 IA, 4.6 mm x 25 cm, 이동상: 70:30 CO2:MeOH, 유량: 2.5 mL/분, 개질제: 0.2% 이소프로필아민; 체류 시간: 7.910 분, 피크 2.
실시예 1.16: (+/-)-3-(5-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)피라진-2-카르복스아미도)프로판산
Figure pct00049
단계 A: 메틸 5-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)피라진-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00050
2-프로판올 (5 mL) 중 3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부탄-1-아민 (0.200g, 0.651 mmol), 메틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트 (124 mg, 0.716 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (168 mg, 1.30 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 반응기에서 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 5-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)피라진-2-카르복실레이트 (150 mg, 52%)를 수득하였다.
Figure pct00051
단계 B: (+/-)-3-(5-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)피라진-2-카르복스아미도)프로판산
표제 화합물을 실시예 1.1, 단계 F 내지 H와 유사한 방법에 의해 메틸 5-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)피라진-2-카르복실레이트로부터 제조하였다.
Figure pct00052
실시예 1.17: 3-(5-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)피라진-2-카르복스아미도)프로판산, 이성질체 1
Figure pct00053
키랄 SFC에 의해 라세미 3-(5-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)피라진-2-카르복스아미도)프로판산을 분해하여 표제 화합물을 수득하였다. 칼럼: 키랄셀 OJ-H. 치수: 10 mm x 25 cm; 이동상: 65 / 35 (CO2 / 메탄올); 유량: 10.0 mL/분; 개질제: 없음. 체류 시간: 2.63 분.
실시예 1.18: 3-(5-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)피라진-2-카르복스아미도)프로판산, 이성질체 2
Figure pct00054
키랄 SFC에 의해 라세미 3-(5-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)피라진-2-카르복스아미도)프로판산을 분해하여 표제 화합물을 수득하였다. 칼럼: 키랄셀 OJ-H. 치수: 10 mm x 25 cm; 이동상: 65 / 35 (CO2 / 메탄올); 유량: 10.0 mL/분; 개질제: 없음. 체류 시간: 3.45 분.
실시예 1.19: (+/-)-2-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)-N-(1H-테트라졸-5-일)피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00055
무수 테트라히드로푸란 (8 mL) 중 메틸 2-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (실시예 1.4, 단계 A) (0.220 g, 0.496 mmol)의 용액에 2M LiOH (8 mL)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (123 mg, 0.757 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (113 mg, 0.873 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 5-아미노테트라졸 (148 mg, 1.75 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (+/-)-2-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)-N-(1H-테트라졸-5-일)피리미딘-5-카르복스아미드 (11 mg, 3.8%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00056
실시예 1.20: (+/-)-N-(3-(1H-테트라졸-5-일아미노)-3-옥소프로필)-6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미드
Figure pct00057
표제 화합물을 실시예 1.19와 유사한 방법에 의해 단계 B에서 라세미 2-메틸프로판-2-술핀아미드를, 그리고 5-아미노테트라졸을 사용하여, 실시예 1.1에서 제조한 바와 같은 6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴산으로부터 제조하였다.
Figure pct00058
실시예 1.21: (+/-)-N-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미드
Figure pct00059
교반용 막대가 구비된 5 mL 바이알에, 단계 B에서 라세미 2-메틸프로판-2-술핀아미드를 사용하여 실시예 1.1에서 제조한 바와 같은 6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴산 (0.100 g, 0.233 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 (133.0 mg, 0.350 mmol), N-메틸모르폴린 (118.0 mg, 1.167 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1.2 mL) 를 채웠다. 혼합물을 질소로 퍼징하고, 50℃로 가열하고, 30 분 동안 교반하였다. 이어서, (1H-테트라졸-5-일)메탄아민 (39.9 mg, 0.233 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (+/-)-N-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미드 (10 mg, 4.2%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00060
실시예 1.22: (+/-)-2-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)에탄술폰산
Figure pct00061
교반용 자석이 구비된 5 mL 바이알에, 단계 B에서 라세미 2-메틸프로판-2-술핀아미드를 사용하여 실시예 1.1에서 제조한 바와 같은 6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴산 (0.200 g, 0.467 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 (266.0 mg, 0.700 mmol), N-메틸모르폴린 (236.1 mg, 2.334 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (2.4 mL)를 채웠다. 혼합물을 질소로 퍼징하고, 30℃로 가열하고, 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 2-아미노에탄술폰산 (58.4 mg, 0.467 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (+/-)-2-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)에탄술폰산 (89.6 mg, 35.8%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00062
실시예 1.23: (+/-)-3-(N-메틸-6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00063
단계 A: tert-부틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트의 제조
Figure pct00064
교반용 막대가 구비된 100 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 아크릴레이트 (10.0 g, 78 mmol) 및 메탄올 (15.6 mL)을 채웠다. 혼합물을 질소로 퍼징하고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 메탄올 (15.6 mL) 중 N-메틸-1-페닐메탄아민 (10.4 g, 85.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 20 시간 동안 교반하였다. 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 0 - 25%)에 의해 정제하여 중간체 (18.4 g, 93.9%)를 담황색 오일로서 수득하였다.
메탄올 (120 mL) 중 상기 오일 (17.5 g, 70.2 mmol)의 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (5 g)을 첨가하였다. 용액을 탈기한 다음, 수소로 포화시키고, 70 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 조심스럽게 제거하여, tert-부틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (8 g, 69.6%)를 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00065
단계 B: (+/-)-3-(N-메틸-6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산의 제조
교반용 막대가 구비된 5 mL 바이알에 단계 B에서 라세미 2-메틸프로판-2-술핀아미드를 사용하여 실시예 1.1에서 제조한 바와 같은 6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴산 (0.200 g, 0.467 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 (266.0 mg, 0.700 mmol), N-메틸모르폴린 (236.1 mg, 2.334 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2.4 mL)를 채웠다. 혼합물을 질소로 퍼징하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸-3-(메틸아미노)프로파노에이트 (74.4mg, 0.467mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 연황색 오일로 농축시켰다.
디클로로메탄 (2 mL)을 조 오일 (0.120 g, 0.211 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (+/-)-3-(N-메틸-6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산 (56.5 mg, 52.3%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00066
실시예 1.24: (+/-)-(2R)-2-히드록시-3-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00067
N,N-디메틸포름아미드 (2mL) 중, 단계 B에서 라세미 2-메틸프로판-2-술핀아미드를 사용하여 실시예 1.1에서 제조한 바와 같은 6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴산 (0.200 g, 0.467 mmol)의 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (444 mg, 1.17 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, (R)-메틸-3-아미노-2-히드록시프로파노에이트 (111 mg, 0.934 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (422 mg, 3.27 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 (10 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
조 잔류물 (0.200 g, 0.543 mmol)을 테트라히드로푸란 (4 mL) 중에 용해시키고, 2N LiOH를 첨가하였다 (4 mL). 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 1N HCl을 사용하여 pH 5-6으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (4 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (+/-)-(2R)-2-히드록시-3-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산 (152.7 mg, 78.3%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00068
실시예 1.25: (+/-)-3-(6-(3-메틸-1-(2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00069
단계 A: 2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-카르보니트릴
Figure pct00070
1:1 디옥산:물 (20 mL) 중 4-브로모-3-메틸벤조니트릴 (1.00 g, 5.10 mmol), 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (0.969 g, 5.10 mmol), 탄산칼륨 (1.76 g, 12.8 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.295 g, 0.255 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-카르보니트릴 (1.26 g, 95%)을 수득하였다.
Figure pct00071
단계 B: 3-메틸-1-(2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부탄-1-아민
Figure pct00072
마이크로웨이브 반응 바이알을 2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-카르보니트릴 (500 mg, 1.91 mmol) 및 테트라히드로푸란 (5 mL)으로 채웠다. 혼합물에 이소부틸마그네슘 브로마이드 (2.87 mL, 5.74 mmol, THF 중 2M)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 하에 100℃에서 30 분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 메탄올 (5 mL) 중 수소화붕소나트륨 (145 mg, 3.83 mmol)의 용액에 조심스럽게 첨가하였다. 5 분 동안 교반한 후, 혼합물을 농축 건조시켰다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-메틸-1-(2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부탄-1-아민 (470 mg)을 수득하였다.
Figure pct00073
단계 C: 메틸 6-(3-메틸-1-(2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코티네이트의 제조
Figure pct00074
N,N-디메틸포름아미드 (4mL) 중 3-메틸-1-(2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부탄-1-아민 (250 mg, 0.778 mmol), 메틸 6-플루오로니코티네이트 (264 mg, 1.17 mmol), 및 탄산칼륨 (323 mg, 2.33 mmol)의 혼합물을 120℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 6-(3-메틸-1-(2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코티네이트 (300 mg)를 수득하였다.
Figure pct00075
단계 D: (+/-)-3-(6-(3-메틸-1-(2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
표제 화합물을 실시예 1.1 단계 F - H에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 6-(3-메틸-1-(2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코티네이트로부터 제조하였다.
Figure pct00076
실시예 1.26: (+/-)-3-(2-(3-메틸-1-(2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)피리미딘-5-카르복스아미도)프로판산
Figure pct00077
표제 화합물을 단계 A에서 3-메틸-1-(2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부탄-1-아민을 사용하여 실시예 1.4와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
실시예 1.27: (+/-)-3-(2-(1-(2,6-디메틸-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)-3-메틸부틸아미노)피리미딘-5-카르복스아미도)프로판산
Figure pct00079
표제 화합물을 단계 A에서 1-(2,6-디메틸-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)-3-메틸부탄-1-아민 (4-브로모-3,5-디메틸벤조니트릴을 사용하여 실시예 1.25 단계 A - B에서와 같이 제조함)을 사용하여 실시예 1.4에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00080
실시예 1.28: (+/-)-3-(6-(1-(2,6-디메틸-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)-3-메틸부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00081
표제 화합물을 단계 A에서 4-브로모-3,5-디메틸벤조니트릴을 사용하여 실시예 1.25에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00082
실시예 1.29: (+/-)-3-(6-(3-메틸-1-(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00083
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모니코티노니트릴을 사용하여 실시예 1.25에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00084
실시예 1.30: (+/-)-3-(5-(1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)피라진-2-카르복스아미도)프로판산
Figure pct00085
단계 A: 1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부탄-1-아민
Figure pct00086
표제 화합물을 단계 A에서 4-브로모벤조니트릴을, 단계 B에서 n-프로필마그네슘 브로마이드를 사용하여 실시예 1.25에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00087
단계 B: (+/-)-3-(5-(1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)피라진-2-카르복스아미도)프로판산
표제 화합물을 실시예 1.16에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부탄-1-아민 및 메틸-5-클로로피라진-2-카르복실레이트로부터 제조하였다.
Figure pct00088
실시예 1.31: (+/-)-3-(5-(1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)프로필아미노)피라진-2-카르복스아미도)프로판산
Figure pct00089
표제 화합물을 에틸마그네슘 브로마이드를 사용하여 실시예 1.30에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00090
실시예 1.32: (+/-)-3-(6-(시클로부틸(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00091
단계 A: 시클로부틸(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메탄아민
Figure pct00092
마그네슘 (1.86 g, 77.4 mmol)을 디에틸 에테르 (70 mL) 중에 현탁시키고, 상기 현탁액에 아이오딘 (17.8 mg, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 브로모-시클로부탄 (10 g, 70 mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류하였다. 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-카르보니트릴 (300 mg, 1.21 mmol) (4-브로모벤조니트릴을 사용하여 실시예 1.25 단계 A에서와 같이 제조)의 용액에 질소 하에 0℃에서 상기 제조한 그리냐르 (334 mg, 디에틸 에테르 중 6.06 mL, 6.06 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 하에 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이후, 메탄올 (5 mL) 및 수소화붕소나트륨 (91.8 mg, 2.43 mmol)을 0℃에서 조심스럽게 첨가하였다. 5 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 (20 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (0 - 6% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 시클로부틸(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메탄아민 (0.100 g, 27%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00093
단계 B: (+/-)-3-(6-(시클로부틸(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로판산
표제 화합물을 실시예 1.25 단계 C - D에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 시클로부틸(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메탄아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00094
실시예 1.33: (+/-)-3-(6-(3,3-디메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00095
표제 화합물을 1-브로모-2,2-디메틸프로판을 사용하여 실시예 1.32에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00096
실시예 1.34: (+/-)-3-(6-(시클로프로필(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00097
톨루엔 (15 mL) 중 4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-카르브알데히드 (1 g, 4 mmol), p-톨루엔 술폰산 (50 mg, 0.3 mmol) 및 활성화된 분자체의 용액에 메틸 6-아미노니코티네이트 (670 mg, 4.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 12 시간 동안 환류하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 중간체 이민을 수득하였다.
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 메틸 6-((4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메틸렌아미노)니코티네이트 (600 mg, 1.56 mmol)의 0℃ 용액에 시클로프로필마그네슘 브로마이드 (5 mL, THF 중 2N, 8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 12 시간 동안 교반 하에 두었다. 반응물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정제용 TLC (5:1 석유 에테르:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 메틸 6-(시클로프로필(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메틸아미노)니코티네이트 (130 mg)를 수득하였다.
표제 화합물을 실시예 2.1 단계 F-G에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 메틸 6-(시클로프로필(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메틸아미노)니코티네이트로부터 제조하였다.
Figure pct00098
실시예 1.35: (+/-)-3-(6-(시클로펜틸(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00099
표제 화합물을 실시예 1.34에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 시클로펜틸마그네슘 브로마이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00100
실시예 1.36 - 1.60
단계 A: N-(4-아이오도벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure pct00101
4-아이오도벤즈알데히드 (1.26 g, 5.43 mmol)를 디클로로메탄 (41.8 mL) 중에 용해시켰다. 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.679 g, 5.43 mmol)를 첨가하고, 이어서 티타늄(IV) 에톡시드 (2.25 mL, 10.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 1 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 18 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (8.0 mL) 및 포화 중탄산나트륨 (1.5 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 황산나트륨을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물 N-(4-아이오도벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.69 g, 93%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00102
단계 B: N-(1-(4-아이오도페닐)-3-메틸부틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure pct00103
디에틸에테르 중 이소부틸마그네슘 브로마이드의 용액 (4.99 mL, 9.98 mmol)을 테트라히드로푸란 (11.5 mL) 중에 희석하고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 테트라히드로푸란 (11.5 mL) 중 N-(4-아이오도벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.52 g, 4.54 mmol)의 용액을 20 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 빙조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 염화암모늄의 첨가에 의해 천천히 켄칭하였다. 이 용액을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성부를 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (0 - 40% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 N-(1-(4-아이오도페닐)-3-메틸부틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 2:1 부분입체이성질체 혼합물 (1.40 g, 78%)을 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00104
단계 C: 1-(4-아이오도페닐)-3-메틸부탄-1-아민 히드로클로라이드
Figure pct00105
N-(1-(4-아이오도페닐)-3-메틸부틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.36 g, 3.45 mmol)를 메탄올 (17.2 mL) 중에 용해시켰다. 디옥산 중 4M HCl (4.31 mL, 17.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 생성된 고체를 에테르로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 1-(4-아이오도페닐)-3-메틸부탄-1-아민 히드로클로라이드 (1.1 g, 100%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00106
단계 D: 메틸 6-(1-(4-아이오도페닐)-3-메틸부틸아미노)니코티네이트의 제조
Figure pct00107
1-(4-아이오도페닐)-3-메틸부탄-1-아민 히드로클로라이드 (1.14 g, 3.49 mmol), 메틸 6-플루오로니코티네이트 (0.568 g, 3.66 mmol), 및 탄산칼륨 (1.45 g, 10.5 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (11.6 mL) 중에서 합하고, 100℃로 3.5 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성부를 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (0 - 30% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 메틸 6-(1-(4-아이오도페닐)-3-메틸부틸아미노)니코티네이트 (0.772 g, 52%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00108
단계 E: 라이브러리 포맷으로의 실시예 1.36 - 1.60의 합성
적절한 보론산 (0.227mmol) 및 폴리스티렌 트리페닐포스핀 팔라듐(0) (0.009mmol)의 혼합물에 1,2-디메톡시에탄 (1.9 mL) 중 메틸 6-(1-(4-아이오도페닐)-3-메틸부틸아미노)니코티네이트 (80.0 mg, 0.19 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 수성 탄산칼륨 (0.95 mL, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브로 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 중합체를 테트라히드로푸란 (3 x 2.0 mL)으로 헹구고, 합한 여과물을 농축시켰다.
조 잔류물을 메탄올 (1.3 mL) 및 테트라히드로푸란 (1.3 mL) 중에 용해시켰다. 2N LiOH (1.3 mL)를 첨가하고, 반응물을 60℃로 18 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 농축시켰다. 이 조 혼합물을 2N HCl (5 mL)의 첨가에 의해 산성화시키고, 다시 농축시켰다.
조 잔류물에 테트라히드로푸란 (1.9 mL) 중 β-알라닌 t-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (51.8 mg, 0.285 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (29.1 mg, 0.190 mmol), 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드 (54.6 mg, 0.285 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 트리에틸아민 (106 μL, 0.760 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 폴리스티렌 트리스아민 (250 mg, 0.95 mmol) 및 테트라히드로푸란 (5 mL)을 첨가하고, 반응물을 추가로 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 중합체를 테트라히드로푸란 (3 x 2 mL)으로 헹구었다. 여과물을 농축시켰다.
디클로로메탄 (1.0 mL) 및 트리플루오로아세트산 (1.0 mL)을 조 잔류물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 워터스 선파이어(Sunfire) C18 19 x 100mm, 0.005mm 칼럼 상에서 역상 HPLC에 의해 아세토니트릴 중 물 (0.05% 포름산 개질제)의 구배를 사용하여 정제함으로써 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 1.36: (+/-)-3-(6-(3-메틸-1-(4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00109
분석용 LCMS: 체류 시간 0.58 분 (액퀴티(Acquity) HSS T3 2.1 x 50 mm, 1.8μ 칼럼; 95 % 물/아세토니트릴 선형 구배 → 1.6 분에 걸쳐 2 % 물/아세토니트릴, 1.8 분 까지 2 % 물/아세토니트릴에서 유지; 0.05 % 트리플루오로아세트산 개질제; 유량 1.3 mL/분).
Figure pct00110
실시예 1.37: (+/-)-3-(6-(1-(비페닐-4-일)-3-메틸부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00111
분석용 LCMS: 체류 시간 0.96 분 (액퀴티 HSS T3 2.1 x 50 mm, 1.8μ 칼럼; 95 % 물/아세토니트릴 선형 구배 → 1.6 분에 걸쳐 2 % 물/아세토니트릴, 1.8 분까지 2 % 물/아세토니트릴에서 유지; 0.05 % 트리플루오로아세트산 개질제; 유량 1.3 mL/분).
Figure pct00112
실시예 1.38: (+/-)-3-(6-(1-(2'-플루오로비페닐-4-일)-3-메틸부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00113
분석용 LCMS: 체류 시간 0.97 분 (액퀴티 HSS T3 2.1 x 50 mm, 1.8μ 칼럼; 95 % 물/아세토니트릴 선형 구배 → 1.6 분에 걸쳐 2 % 물/아세토니트릴, 1.8 분까지 2 % 물/아세토니트릴에서 유지; 0.05 % 트리플루오로아세트산 개질제; 유량 1.3 mL/분).
Figure pct00114
실시예 1.39: (+/-)-3-(6-(1-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-메틸부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00115
분석용 LCMS: 체류 시간 1.05 분 (액퀴티 HSS T3 2.1 x 50 mm, 1.8μ 칼럼; 95 % 물/아세토니트릴 선형 구배 → 1.6 분에 걸쳐 2 % 물/아세토니트릴, 1.8 분까지 2 % 물/아세토니트릴에서 유지; 0.05 % 트리플루오로아세트산 개질제; 유량 1.3 mL/분).
Figure pct00116
실시예 1.40: (+/-)-3-(6-(3-메틸-1-(4-(피리딘-3-일)페닐)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00117
분석용 LCMS: 체류 시간 0.57 분 (액퀴티 HSS T3 2.1 x 50 mm, 1.8μ 칼럼; 95 % 물/아세토니트릴 선형 구배 → 1.6 분에 걸쳐 2 % 물/아세토니트릴, 1.8 분까지 2 % 물/아세토니트릴에서 유지; 0.05 % 트리플루오로아세트산 개질제; 유량 1.3 mL/분).
Figure pct00118
실시예 1.41: (+/-)-3-(6-(1-(3'-플루오로비페닐-4-일)-3-메틸부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00119
분석용 LCMS: 체류 시간 0.98 분 (액퀴티 HSS T3 2.1 x 50 mm, 1.8μ 칼럼; 95 % 물/아세토니트릴 선형 구배 → 1.6 분에 걸쳐 2 % 물/아세토니트릴, 1.8 분까지 2 % 물/아세토니트릴에서 유지; 0.05 % 트리플루오로아세트산 개질제; 유량 1.3 mL/분).
Figure pct00120
실시예 1.42: (+/-)-3-(6-(3-메틸-1-(2'-메틸비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00121
분석용 LCMS: 체류 시간 0.98 분 (액퀴티 HSS T3 2.1 x 50 mm, 1.8μ 칼럼; 95 % 물/아세토니트릴 선형 구배 → 1.6 분에 걸쳐 2 % 물/아세토니트릴, 1.8 분까지 2 % 물/아세토니트릴에서 유지; 0.05 % 트리플루오로아세트산 개질제; 유량 1.3 mL/분).
Figure pct00122
실시예 1.43: (+/-)-3-(6-(1-(2'-메톡시비페닐-4-일)-3-메틸부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00123
분석용 LCMS: 체류 시간 0.96 분 (액퀴티 HSS T3 2.1 x 50 mm, 1.8μ 칼럼; 95 % 물/아세토니트릴 선형 구배 → 1.6 분에 걸쳐 2 % 물/아세토니트릴, 1.8 분까지 2 % 물/아세토니트릴에서 유지; 0.05 % 트리플루오로아세트산 개질제; 유량 1.3 mL/분).
Figure pct00124
실시예 1.44: (+/-)-3-(6-(1-(2'-클로로비페닐-4-일)-3-메틸부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00125
분석용 LCMS: 체류 시간 1.00 분 (액퀴티 HSS T3 2.1 x 50 mm, 1.8μ 칼럼; 95 % 물/아세토니트릴 선형 구배 → 1.6 분에 걸쳐 2 % 물/아세토니트릴, 1.8 분까지 2 % 물/아세토니트릴에서 유지; 0.05 % 트리플루오로아세트산 개질제; 유량 1.3 mL/분).
Figure pct00126
실시예 1.45: (+/-)-3-(6-(1-(4'-시아노비페닐-4-일)-3-메틸부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00127
분석용 LCMS: 체류 시간 0.91 분 (액퀴티 HSS T3 2.1 x 50 mm, 1.8μ 칼럼; 95 % 물/아세토니트릴 선형 구배 → 1.6 분에 걸쳐 2 % 물/아세토니트릴, 1.8 분까지 2 % 물/아세토니트릴에서 유지; 0.05 % 트리플루오로아세트산 개질제; 유량 1.3 mL/분).
Figure pct00128
실시예 1.46: (+/-)-3-(6-(1-(4'-에톡시비페닐-4-일)-3-메틸부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00129
분석용 LCMS: 체류 시간 1.03 분 (액퀴티 HSS T3 2.1 x 50 mm, 1.8μ 칼럼; 95 % 물/아세토니트릴 선형 구배 → 1.6 분에 걸쳐 2 % 물/아세토니트릴, 1.8 분까지 2 % 물/아세토니트릴에서 유지; 0.05 % 트리플루오로아세트산 개질제; 유량 1.3 mL/분).
Figure pct00130
실시예 1.47: (+/-)-3-(6-(1-(3'-메톡시비페닐-4-일)-3-메틸부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00131
분석용 LCMS: 체류 시간 0.96 분 (액퀴티 HSS T3 2.1 x 50 mm, 1.8μ 칼럼; 95 % 물/아세토니트릴 선형 구배 → 1.6 분에 걸쳐 2 % 물/아세토니트릴, 1.8 분까지 2 % 물/아세토니트릴에서 유지; 0.05 % 트리플루오로아세트산 개질제; 유량 1.3 mL/분).
Figure pct00132
실시예 1.48: (+/-)-3-(6-(1-(2',6'-디메틸비페닐-4-일)-3-메틸부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00133
분석용 LCMS: 체류 시간 1.05 분 (액퀴티 HSS T3 2.1 x 50 mm, 1.8μ 칼럼; 95 % 물/아세토니트릴 선형 구배 → 1.6 분에 걸쳐 2 % 물/아세토니트릴, 1.8 분까지 2 % 물/아세토니트릴에서 유지; 0.05 % 트리플루오로아세트산 개질제; 유량 1.3 mL/분).
Figure pct00134
실시예 1.49: (+/-)-3-(6-(1-(2',5'-디메틸비페닐-4-일)-3-메틸부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00135
분석용 LCMS: 체류 시간 1.07 분 (액퀴티 HSS T3 2.1 x 50 mm, 1.8μ 칼럼; 95 % 물/아세토니트릴 선형 구배 → 1.6 분에 걸쳐 2 % 물/아세토니트릴, 1.8 분까지 2 % 물/아세토니트릴에서 유지; 0.05 % 트리플루오로아세트산 개질제; 유량 1.3 mL/분).
Figure pct00136
실시예 1.50: (+/-)-3-(6-(3-메틸-1-(4'-메틸비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00137
분석용 LCMS: 체류 시간 1.03 분 (액퀴티 HSS T3 2.1 x 50 mm, 1.8μ 칼럼; 95 % 물/아세토니트릴 선형 구배 → 1.6 분에 걸쳐 2 % 물/아세토니트릴, 1.8 분까지 2 % 물/아세토니트릴에서 유지; 0.05 % 트리플루오로아세트산 개질제; 유량 1.3 mL/분).
Figure pct00138
실시예 1.51: (+/-)-3-(6-(1-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-메틸부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00139
분석용 LCMS: 체류 시간 0.98 분 (액퀴티 HSS T3 2.1 x 50 mm, 1.8μ 칼럼; 95 % 물/아세토니트릴 선형 구배 → 1.6 분에 걸쳐 2 % 물/아세토니트릴, 1.8 분까지 2 % 물/아세토니트릴에서 유지; 0.05 % 트리플루오로아세트산 개질제; 유량 1.3 mL/분).
Figure pct00140
실시예 1.52: (+/-)-3-(6-(1-(4'-메톡시비페닐-4-일)-3-메틸부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00141
분석용 LCMS: 체류 시간 0.96 분 (액퀴티 HSS T3 2.1 x 50 mm, 1.8μ 칼럼; 95 % 물/아세토니트릴 선형 구배 → 1.6 분에 걸쳐 2 % 물/아세토니트릴, 1.8 분까지 2 % 물/아세토니트릴에서 유지; 0.05 % 트리플루오로아세트산 개질제; 유량 1.3 mL/분).
Figure pct00142
실시예 1.53: (+/-)-3-(6-(1-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-메틸부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00143
분석용 LCMS: 체류 시간 1.05 분 (액퀴티 HSS T3 2.1 x 50 mm, 1.8μ 칼럼; 95 % 물/아세토니트릴 선형 구배 → 1.6 분에 걸쳐 2 % 물/아세토니트릴, 1.8 분까지 2 % 물/아세토니트릴에서 유지; 0.05 % 트리플루오로아세트산 개질제; 유량 1.3 mL/분).
Figure pct00144
실시예 1.54: (+/-)-3-(6-(1-(4'-에틸비페닐-4-일)-3-메틸부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00145
분석용 LCMS: 체류 시간 1.09 분 (액퀴티 HSS T3 2.1 x 50 mm, 1.8μ 칼럼; 95 % 물/아세토니트릴 선형 구배 → 1.6 분에 걸쳐 2 % 물/아세토니트릴, 1.8 분까지 2 % 물/아세토니트릴에서 유지; 0.05 % 트리플루오로아세트산 개질제; 유량 1.3 mL/분).
Figure pct00146
실시예 1.55: (+/-)-3-(6-(3-메틸-1-(4-(피리딘-2-일)페닐)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00147
분석용 LCMS: 체류 시간 0.61 분 (액퀴티 HSS T3 2.1 x 50 mm, 1.8μ 칼럼; 95 % 물/아세토니트릴 선형 구배 → 1.6 분에 걸쳐 2 % 물/아세토니트릴, 1.8 분까지 2 % 물/아세토니트릴에서 유지; 0.05 % 트리플루오로아세트산 개질제; 유량 1.3 mL/분).
Figure pct00148
실시예 1.56: (+/-)-3-(6-(1-(4'-(디메틸카르바모일)비페닐-4-일)-3-메틸부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00149
분석용 LCMS: 체류 시간 0.81 분 (액퀴티 HSS T3 2.1 x 50 mm, 1.8μ 칼럼; 95 % 물/아세토니트릴 선형 구배 → 1.6 분에 걸쳐 2 % 물/아세토니트릴, 1.8 분까지 2 % 물/아세토니트릴에서 유지; 0.05 % 트리플루오로아세트산 개질제; 유량 1.3 mL/분).
Figure pct00150
실시예 1.57: (+/-)-3-(6-(1-(4'-이소프로필비페닐-4-일)-3-메틸부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00151
분석용 LCMS: 체류 시간 1.14 분 (액퀴티 HSS T3 2.1 x 50 mm, 1.8μ 칼럼; 95 % 물/아세토니트릴 선형 구배 → 1.6 분에 걸쳐 2 % 물/아세토니트릴, 1.8 분까지 2 % 물/아세토니트릴에서 유지; 0.05 % 트리플루오로아세트산 개질제; 유량 1.3 mL/분).
Figure pct00152
실시예 1.58: (+/-)-3-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00153
분석용 LCMS: 체류 시간 1.09 분 (액퀴티 HSS T3 2.1 x 50 mm, 1.8μ 칼럼; 95 % 물/아세토니트릴 선형 구배 → 1.6 분에 걸쳐 2 % 물/아세토니트릴, 1.8 분까지 2 % 물/아세토니트릴에서 유지; 0.05 % 트리플루오로아세트산 개질제; 유량 1.3 mL/분).
Figure pct00154
실시예 1.59: (+/-)-3-(6-(3-메틸-1-(4'-(메틸술포닐)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00155
분석용 LCMS: 체류 시간 0.81 분 (액퀴티 HSS T3 2.1 x 50 mm, 1.8μ 칼럼; 95 % 물/아세토니트릴 선형 구배 → 1.6 분에 걸쳐 2 % 물/아세토니트릴, 1.8 분까지 2 % 물/아세토니트릴에서 유지; 0.05 % 트리플루오로아세트산 개질제; 유량 1.3 mL/분).
Figure pct00156
실시예 1.60: (+/-)-3-(6-(3-메틸-1-(4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00157
분석용 LCMS: 체류 시간 0.95 분 (액퀴티 HSS T3 2.1 x 50 mm, 1.8μ 칼럼; 95 % 물/아세토니트릴 선형 구배 → 1.6 분에 걸쳐 2 % 물/아세토니트릴, 1.8 분까지 2 % 물/아세토니트릴에서 유지; 0.05 % 트리플루오로아세트산 개질제; 유량 1.3 mL/분).
Figure pct00158
실시예 2.1: (+/-)-3-(6-(1-(2,6-디메틸-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)-3-메틸부틸)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00159
단계 A: 2,6-디메틸-4-니트로페닐 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00160
디클로로메탄 (60 mL) 중 2,6-디메틸-4-니트로페놀 (6.0 g, 36 mmol)의 용액에 피리딘 (7.2 mL, 89 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (7.2 mL, 43 mmol)을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄으로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 1N HCl (3 x 50 mL), 1N NaOH (3 x 50 mL), 및 염수로 세척하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2,6-디메틸-4-니트로페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (10.0 g, 93%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00161
단계 B: 2-브로모-1,3-디메틸-5-니트로벤젠
Figure pct00162
2,6-디메틸-4-니트로페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (5.0 g, 17 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중에 용해시켰다. 브로민화리튬 1수화물 (4.7 g, 45 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 환류하였다. 반응물을 포화 염화암모늄으로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기부를 물 (3 x 40 mL) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 2% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-브로모-1,3-디메틸-5-니트로벤젠 (2.7 g, 69%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00163
단계 C: 2,6-디메틸-4-니트로-4'-(트리플루오로메틸)비페닐
Figure pct00164
톨루엔 (36 mL) 중 2-브로모-1,3-디메틸-5-니트로벤젠 (2.7 g, 11.7 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.36 g, 1.17 mmol), 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (4.46 g, 23.5 mmol), 및 플루오린화칼륨 수화물 (3.31 g, 43 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소로 3회 퍼징하였다. 물 (9 mL)을 첨가하고, 반응물을 밤새 환류하였다. 반응물을 포화 염화암모늄으로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물 (3 x 40 mL) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,6-디메틸-4-니트로-4'-(트리플루오로메틸)비페닐 (1.5 g, 43%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00165
단계 D: 2,6-디메틸-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-아민
Figure pct00166
에탄올 (20 mL) 중 2,6-디메틸-4-니트로-4'-(트리플루오로메틸)비페닐 (600 mg, 2.03 mmol)의 용액에 탄소 상 10 중량% 팔라듐 (18 mg)을 첨가하였다. 반응물을 50 psi 수소로 가압하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트 상에서 여과하고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,6-디메틸-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-아민 (480 mg, 89%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00167
단계 E: 메틸 6-(1-(2,6-디메틸-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)-3-메틸부틸)니코티네이트
Figure pct00168
활성화된 분자체를 함유하는 톨루엔 (8 mL) 중 메틸 6-포르밀니코티네이트 (200 mg, 1.21 mmol)의 용액에 2,6-디메틸-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-아민 (316 mg, 1.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (8 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 염화아연 (디에틸 에테르 중 1.0M 용액 3.64 mL, 3.64 mmol)을 첨가하고, 이어서 이소부틸마그네슘 브로마이드 (THF 중 2.0M 용액 1.82 mL, 3.64 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄 (5 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (30 mL)으로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 6-(1-(2,6-디메틸-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)-3-메틸부틸)니코티네이트 (290 mg, 51%)를 수득하였다.
Figure pct00169
단계 F: 메틸 3-(6-(1-(2,6-디메틸-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)-3-메틸부틸)니코틴아미도)프로파노에이트
Figure pct00170
메틸 6-(1-(2,6-디메틸-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)-3-메틸부틸)니코티네이트 (290 mg, 0.62 mmol)를 H2O (3 mL) 및 테트라히드로푸란 (3 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 1N LiOH (77.5 mg, 1.85 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 1N HCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중에 용해시켰다. O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (338 mg, 0.888 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 45 분 동안 교반하였다. 메틸 3-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드 (123 mg, 0.888 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (306 mg, 2.37 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 3-(6-(1-(2,6-디메틸-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)-3-메틸부틸)니코틴아미도) 프로파노에이트를 수득하였다.
Figure pct00171
단계 G: (+/-)-3-(6-(1-(2,6-디메틸-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)-3-메틸부틸)니코틴아미도)프로판산
메틸 3-(6-(1-(2,6-디메틸-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일 아미노)-3-메틸부틸)니코틴아미도)프로파노에이트 (400 mg, 0.74 mmol)를 H2O (3 mL) 및 테트라히드로푸란 (3 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 1N LiOH (93.0 mg, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. HPLC (칼럼: 보스톤 애널리틱스 시메트릭스(Boston Analytics Symmetrix) ODS-H 150x30 mm, 5μm; 개질제: 포름산 0.225%; 구배: 물 중 10 → 80% MeCN)에 의해 정제하여 (+/-) -3-(6-(1-(2,6-디메틸-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)-3-메틸부틸)니코틴아미도)프로판산 (50.7 mg, 13%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00172
실시예 2.2: 3-(6-(1-(2,6-디메틸-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)-3-메틸부틸)니코틴아미도)프로판산, 이성질체 1
Figure pct00173
키랄 SFC에 의해 라세미 3-(6-(1-(2,6-디메틸-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)-3-메틸부틸)니코틴아미도)프로판산 실시예 2.1을 분해하여 표제 화합물을 수득하였다. 칼럼: 키랄팩 AD-H. 치수: 10 mm x 250 cm. 이동상: 75/25 CO2/프로판올. 유량: 10.0 mL/분. 개질제: 없음. 체류 시간: 2.77 분.
실시예 2.3: 3-(6-(1-(2,6-디메틸-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)-3-메틸부틸)니코틴아미도)프로판산, 이성질체 2
Figure pct00174
키랄 SFC에 의해 라세미 3-(6-(1-(2,6-디메틸-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)-3-메틸부틸)니코틴아미도)프로판산 실시예 2.1을 분해하여 표제 화합물을 수득하였다. 칼럼: 키랄팩 AD-H. 치수: 10 mm x 250 cm. 이동상: 75/25 CO2/프로판올. 유량: 10.0 mL/분. 개질제: 없음. 체류 시간: 3.02 분.
실시예 2.4: (+/-)-3-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)부틸)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00175
단계 A: (+/-)-메틸 6-(1-히드록시-3-메틸부틸)니코티네이트
Figure pct00176
테트라히드로푸란 중 메틸 6-포르밀니코티네이트 (800 mg, 4.8 mmol)의 -10℃ 용액에 이소부틸마그네슘 브로마이드 (3.6 mL, 7.2 mmol, THF 중 2.0M)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -10℃에서 교반하였다. 2 시간 후, 추가의 이소부틸마그네슘 브로마이드 (2.4 mL, 4.8 mmol)를 첨가하고, 반응물을 -10℃에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 갈색 오일로 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-15% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 메틸 6-(1-히드록시-3-메틸부틸)니코티네이트를 수득하였다.
Figure pct00177
단계 B: 메틸 6-(3-메틸부타노일)니코티네이트
Figure pct00178
디클로로메탄 (10 mL) 중 메틸 6-(1-히드록시-3-메틸부틸)니코티네이트 (0.200 g, 0.896 mmol)의 용액에 이산화망가니즈 (779 mg, 8.96 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 여과물을 농축시켜, 메틸 6-(3-메틸부타노일) 니코티네이트 (190 mg, 96%)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00179
단계 C: 4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-아민
Figure pct00180
1,2-디메톡시에탄 (80 mL) 및 물 (80 mL) 중 4-브로모아닐린 (20 g, 116 mmol), 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (15 g, 79 mmol), 탄산칼륨 (36.3 g, 263 mmol), 및 아세트산팔라듐 (II) (946 mg, 4.21 mmol)의 용액을 30℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 50℃로 7 시간 동안 가열하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (0.5 - 1.7% 석유 에테르/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-아민 (10 g, 40%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00181
단계 D: 메틸 6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)부틸)니코티네이트
Figure pct00182
무수 1,2-디메톡시에탄 (2.5 mL) 중 메틸 6-(3-메틸부타노일)니코티네이트 (90 mg, 0.41 mmol), 4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-아민 (145 mg, 0.610 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 (1.5 mg, 0.008 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에서 활성화된 분자체 상에서 5 시간 동안 120℃로 가열하였다. 현탁액을 실온으로 냉각시켰다. 메탄올 (1 mL) 중 나트륨 시아노보로히드라이드 (12.8 mg, 0.203 mmol)를 적가한 직후, 아세트산 (0.1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 조 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정제용 TLC (5:1 석유 에테르:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 메틸 6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)부틸)니코티네이트 (28 mg, 15%)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 E: (+/-)-3-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)부틸)니코틴아미도)프로판산
표제 화합물을 실시예 2.1 단계 F-G에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 메틸 6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)부틸)니코티네이트로부터 제조하였다.
Figure pct00184
실시예 2.5: 3-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)부틸)니코틴아미도)프로판산, 이성질체 1
Figure pct00185
키랄 SFC에 의해 라세미 3-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)부틸)니코틴아미도)프로판산 실시예 2.4를 분해하여 표제 화합물을 수득하였다. 칼럼: 키랄셀 OJ-H. 치수: 10 mm x 250 cm. 이동상: 75/25 CO2/메탄올. 유량: 10 mL/분. 개질제: 없음. 체류 시간: 2.94 분.
실시예 2.6: 3-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)부틸)니코틴아미도)프로판산, 이성질체 2
Figure pct00186
키랄 SFC에 의해 라세미 3-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)부틸)니코틴아미도)프로판산 실시예 2.4를 분해하여 표제 화합물을 수득하였다. 칼럼: 키랄셀 OJ-H. 치수: 10 mm x 250 cm. 이동상: 75/25 CO2/메탄올. 유량: 10 mL/분. 개질제: 없음. 체류 시간: 3.91 분.
실시예 2.7: (+/-)-3-(6-(3-메틸-1-(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일아미노)부틸)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00187
단계 A: 5-니트로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘
Figure pct00188
4-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (500 mg, 2.63 mmol), 2-클로로-5-니트로피리딘 (417 mg, 2.63 mmol), 탄산칼륨 (908 mg, 6.58 mmol) 및 아세트산팔라듐 (II) (23.6 mg, 0.105 mmol)을 1:1 디옥산:물 (10 mL) 중에서 합하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-니트로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐) 피리딘 (260 mg, 37%)을 수득하였다.
Figure pct00189
단계 B: 6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-아민
Figure pct00190
에탄올 (10 mL) 및 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 5-니트로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘 (260 mg, 0.97 mmol)의 용액에 탄소 상 10 중량% 팔라듐 (100 mg)을 첨가하였다. 반응물을 50 psi 수소로 가압하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-아민 (220 mg, 95%)을 수득하였다.
Figure pct00191
단계 C: (+/-)-3-(6-(3-메틸-1-(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일아미노)부틸)니코틴아미도)프로판산
표제 화합물을 실시예 2.1 단계 E - G에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-아민 및 메틸 6-포르밀니코티네이트로부터 제조하였다.
Figure pct00192
실시예 2.8: (+/-)-3-(6-(3-메틸-1-(5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일아미노)부틸)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00193
단계 A: 3-메틸-5-니트로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘
Figure pct00194
물 (1.5 mL) 및 디옥산 (6 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (285 mg, 1.5 mmol), 2-브로모-3-메틸-5-니트로피리딘 (216 mg, 1.0 mmol), 및 탄산칼륨 (345 mg, 2.5 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (40 mg, 0.035 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물에 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-메틸-5-니트로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘 (223 mg, 79%)을 수득하였다.
Figure pct00195
단계 B: 5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-아민
Figure pct00196
에탄올 (30 mL) 중 3-메틸-5-니트로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘 (223 mg, 0.79 mmol)의 용액에 탄소 상 10 중량% 팔라듐 (100 mg)을 첨가하였다. 반응물을 50 psi 수소로 가압하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-아민 (198 mg, 99%)을 수득하였다.
Figure pct00197
단계 C: (+/-)-3-(6-(3-메틸-1-(5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일아미노)부틸)니코틴아미도)프로판산
표제 화합물을 실시예 2.1, 단계 E - G에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 메틸 6-포르밀니코티네이트 및 5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-아민로부터 제조하였다.
Figure pct00198
실시예 2.9: (+/-)-3-(6-(1-(5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일아미노)부틸)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00199
표제 화합물을 n-프로필마그네슘 브로마이드를 사용하여 실시예 2.1 단계 E-G에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 메틸 6-포르밀니코티네이트 및 5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00200
실시예 2.10: (+/-)-3-(6-(1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)에틸) 니코틴아미도)프로판산
Figure pct00201
표제 화합물을 메틸마그네슘 브로마이드를 사용하여 실시예 2.1 단계 E - G에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-아민 및 메틸 6-포르밀니코티네이트로부터 제조하였다.
Figure pct00202
실시예 2.11: (+/-)-3-(6-(1-(5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일아미노)프로필)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00203
표제 화합물을 에틸마그네슘 브로마이드를 사용하여 실시예 2.1, 단계 E - G와 유사한 방식으로 메틸 6-포르밀니코티네이트 및 5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00204
실시예 2.12: (+/-)-N-((1H-테트라졸-5-일)메틸)-6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)부틸)니코틴아미드
Figure pct00205
단계 A: 메틸 6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)부틸)니코티네이트
Figure pct00206
활성화된 분자체를 함유하는 테트라히드로푸란 (8 mL) 중 메틸 6-포르밀니코티네이트 (0.200 g, 1.21 mmol)의 용액에 4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-아민 (316 mg, 1.33 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (8 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 염화아연 (3.52 mL, 디에틸 에테르 중 1M, 3.52 mmol)을 첨가하고, 이어서 이소부틸마그네슘 브로마이드 (1.47 mL, THF 중 2.0M, 3.52 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성부를 디클로로메탄으로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)부틸)니코티네이트 (210 mg, 39%)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00207
단계 B: 6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)부틸)니코틴산
Figure pct00208
메틸 6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)부틸)니코티네이트 (190 mg, 0.429 mmol)를 물 (3 mL) 및 테트라히드로푸란 (3 mL) 중에 용해시켰다. 1N LiOH (54.0 mg, 1.29 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)부틸)니코틴산 (180 mg, 98%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00209
단계 C: (+/-)-N-((1H-테트라졸-5-일)메틸)-6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)부틸)니코틴아미드
N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 중 6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)부틸)니코틴산 (0.100 g, 0.233 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (75.6 mg, 0.466 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (181 mg, 1.40 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 30 분 동안 교반하였다. (1H-테트라졸-5-일)메탄아민 (80.2 mg, 0.466 mmol)을 첨가하고, 반응물을 계속해서 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정제용 HPLC (칼럼: 보스톤 애널리틱스 시메트릭스 ODS-H 150x30 mm, 5μm; 개질제: 포름산 0.225%; 구배: 물 중 10 → 80% MeCN)에 의해 정제하여 N-((1H-테트라졸-5-일)메틸)-6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)부틸)니코틴아미드 (15.7 mg, 13%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00210
실시예 2.13: (+/-)-6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)부틸)-N-(2H-테트라졸-5-일)니코틴아미드
Figure pct00211
N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL) 중 6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)부틸)니코틴산 (0.100 g, 0.233 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (49.1 mg, 0.303 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (45.2 mg, 0.350 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 5-아미노테트라졸 (59.5 mg, 0.699 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일아미노)부틸)-N-(2H-테트라졸-5-일)니코틴아미드 (50.0 mg, 43%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00212
실시예 2.14: (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3-일아미노)부틸) 벤즈아미도)프로판산
Figure pct00213
단계 A: 6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3-아민
Figure pct00214
4-트리플루오로페닐보론산 (1.300 g, 6.845 mmol), 6-클로로피리다진-3-아민 (887 mg, 6.84 mmol), 탄산나트륨 (1.450 g, 13.7 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 디클로라이드 (0.250 g, 0.342 mmol)를 함유하는 플라스크를 3회 배기시키고 질소로 재충전하였다. 이어서, 디메톡시에탄 (8 mL) 및 물 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0 - 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3-아민 (1.637 g, 53%)을 수득하였다.
Figure pct00215
단계 B: 에틸 4-(1-(메틸술포닐옥시)부틸)벤조에이트
Figure pct00216
메탄술포닐 클로라이드 (341 mg, 2.97 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL) 중 에틸 4-(1-히드록시부틸)벤조에이트 (504 mg, 2.27 mmol) 및 트리에틸아민 (477 mg, 4.58 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염화암모늄, 포화 중탄산나트륨, 및 염수로 세척하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 에틸 4-(1-(메틸술포닐옥시)부틸)벤조에이트를 수득하였다.
Figure pct00217
단계 C: 에틸 4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3-일아미노)부틸)벤조에이트
Figure pct00218
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3-아민 (140 mg, 0.585 mmol)의 용액을 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 60% 수소화나트륨 (27.2 mg, 0.679 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 에틸 4-(1-(메틸술포닐옥시)부틸)벤조에이트 (0.170 g, 0.566 mmol)의 혼합물을을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0 - 15% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 에틸 4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3-일아미노)부틸)벤조에이트 (25.0 mg, 10%)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00219
단계 D: (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3-일아미노)부틸) 벤즈아미도)프로판산
실시예 2.12 단계 B에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 에틸 4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3-일아미노)부틸)벤조에이트를 상응하는 카르복실산으로 가수분해하였다. 이어서, tert-부틸 3-아미노프로파노에이트를 사용하여 실시예 1.23 단계 B에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3-일아미노)부틸)벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 칼럼: 워터스 아틀란티스(Atlantis) dC18 4.6x50mm, 5um. 개질제: TFA 0.05%. 구배: 95%H20 / 5%MeCN 선형 → 4.0 분에 걸쳐 5% H20 / 95% MeCN, 5.0 분까지 5%H20 / 95%MeCN에서 유지. 유량: 2.0 mL/분. 체류 시간: 2.45 분.
Figure pct00220
실시예 2.15: (+/-)-3-(4-(1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일아미노)부틸) 벤즈아미도)프로판산
Figure pct00221
단계 A: 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-아민
Figure pct00222
표제 화합물을 2-클로로피리미딘-5-아민을 사용하여 실시예 2.14 단계 A에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00223
단계 B: 에틸 4-부티릴벤조에이트
Figure pct00224
-40℃에서, 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 (15.3 mL, THF 중 1.3M, 19.9 mmol)을 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 에틸 4-아이오도벤조에이트 (5.00 g, 18.11 mmol)의 용액에 적가하였다. 용액을 -40℃에서 40 분 동안 교반하였다. 부티르알데히드 (1830 mg, 25.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 3 시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물 (1.0 g, 4.5 mmol)을 디클로로메탄 (16.7 mL), 디메틸술폭시드 (4.79 mL), 및 트리에틸아민 (2.28 g, 22.5 mmol)과 합하고, 0℃로 냉각시켰다. 황 트리옥시드 피리딘 복합체 (2.15 g, 13.5 mmol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 서서히 가온되도록 하고, 2 시간에 걸쳐 교반하였다. 반응물을 염수로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (20 mL)으로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0 - 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 에틸 4-부티릴벤조에이트를 수득하였다.
Figure pct00225
단계 C: 에틸 4-(1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일아미노)부틸)벤조에이트
Figure pct00226
메탄올 (0.70 mL)을 실온에서 질소 하에 에틸 4-부티릴벤조에이트 (82.8 mg, 0.376 mmol), 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-아민 (90.0 mg, 0.376 mmol) 및 데카보란 (46.0 mg, 0.376 mmol)을 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1N HCl로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0 - 35% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 에틸 4-(1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일아미노)부틸)벤조에이트 (40.0 mg, 24%)를 수득하였다.
Figure pct00227
단계 D: (+/-)-3-(4-(1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일아미노)부틸) 벤즈아미도)프로판산
표제 화합물을 실시예 2.14 단계 D에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 에틸 4-(1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일아미노)부틸)벤조에이트로부터 제조하였다.
Figure pct00228
실시예 2.16: 3-(4-(1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산, 이성질체 1
Figure pct00229
키랄 SFC에 의해 라세미 3-(4-(1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산 실시예 2.15를 분해하여 표제 화합물을 수득하였다. 칼럼: 키랄셀 OJ-H. 치수: 10 mm x 250 mm. 이동상: 65/35 CO2/메탄올. 유량: 10 mL/분. 개질제: 없음. 체류 시간: 2.78 분.
실시예 2.17: 3-(4-(1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일아미노)부틸) 벤즈아미도)프로판산, 이성질체 2
Figure pct00230
키랄 SFC에 의해 라세미 3-(4-(1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산 실시예 2.15를 분해하여 표제 화합물을 수득하였다. 칼럼: 키랄셀 OJ-H. 치수: 10 mm x 250 mm. 이동상: 65/35 CO2/메탄올. 유량: 10 mL/분. 개질제: 없음. 체류 시간: 3.29 분.
실시예 3.1: (+/-)-3-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일옥시)부틸)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00231
단계 A: 4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-올
Figure pct00232
4-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (263 mg, 1.39 mmol)을 물 (2 mL) 중에 현탁시켰다. 4-브로모페놀 (0.200 g, 1.16 mmol), 탄산칼륨 (484 mg, 3.47 mmol), 및 아세트산팔라듐 (II) (13.3 mg,.0580 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 분위기에 개방한 채로 60 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 1N HCl, 물, 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0 - 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-올 (150 mg, 55%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00233
단계 B: 메틸 6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일옥시)부틸)니코티네이트
Figure pct00234
테트라히드로푸란 (2 mL) 중 4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-올 (133 mg, 0.56 mmol), 메틸 6-(1-히드록시-3-메틸부틸)니코티네이트 (150 mg, 0.67 mmol) 및 트리페닐포스핀 (147 mg, 0.56 mmol)의 0℃ 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (113 mg, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일옥시)부틸)니코티네이트를 수득하였다.
Figure pct00235
단계 C: 6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일옥시)부틸)니코틴산
Figure pct00236
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 메틸 4-(1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일옥시)부틸)니코티네이트 (150 mg, 0.34 mmol)의 용액에 2N LiOH (10 mL)를 첨가하였다. 반응물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl의 첨가에 의해 pH = 5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일옥시)부틸)니코틴산을 황색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00237
단계 D: (+/-)-3-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일옥시)부틸)니코틴아미도)프로판산
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일옥시)부틸)니코틴산 (150 mg, 0.35 mmol)의 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 (358 mg, 0.94 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (212 mg, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 15 분 동안 교반한 후, 메틸 3-아미노프로피오네이트 히드로클로라이드 (73.0mg, 0.52mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
조 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시키고, 2N LiOH (10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl의 첨가에 의해 pH = 5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. HPLC (칼럼: 보스톤 애널리틱스 시메트릭스 ODS-H 150x30mm, 5μm; 개질제: 포름산 0.225%; 구배: 물 중 60 → 80% MeCN)에 의해 정제하여 (+/-)-3-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일옥시)부틸)니코틴아미도)프로판산 (46.1 mg, 27.2%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00238
실시예 3.2: (+/-)-3-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부톡시) 니코틴아미도)프로판산
Figure pct00239
단계 A: 3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부탄-1-올
Figure pct00240
테트라히드로푸란 (280 mL) 중 4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-카르브알데히드 (7.0 g, 28 mmol)의 용액에 이소부틸마그네슘 브로마이드 (21 mL, THF 중 2M, 42 mmol)를 -15℃에서 적가하였다. 반응물을 -10℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부탄-1-올 (3.9 g, 45%)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00241
단계 B: 메틸 6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부톡시)니코티네이트
Figure pct00242
테트라히드로푸란 (30 mL) 중 트리페닐포스핀 (1.34 g, 5.09 mmol), 3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부탄-1-올 (942 mg, 3.06 mmol), 및 메틸 6-히드록시니코티네이트 (0.390 g, 2.55 mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.02 g, 5.09 mmol)를 적가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 소모된 것으로 나타난 후, 혼합물을 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부톡시)니코티네이트 (400.0 mg, 36%)를 수득하였다.
Figure pct00243
단계 C: 메틸 3-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부톡시)니코틴아미도)프로파노에이트의 제조
Figure pct00244
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 메틸 6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부톡시)니코티네이트 (400.0 mg, 0.46 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 LiOH 1수화물 (378 mg, 9.02 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란을 감압 하에 제거하고, 나머지 수성 잔류물을 1N HCl의 첨가에 의해 pH = 3으로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중에 용해시키고, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 (637 mg, 1.68 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 메틸 3-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드 (150 mg, 1.10 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (540 mg, 4.2 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaCl (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 정제용 TLC에 의해 정제하여 메틸 3-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부톡시)니코틴아미도)프로파노에이트 (400 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00245
단계 D: (+/-)-3-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부톡시)니코틴아미도)프로판산
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 메틸 3-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부톡시)니코틴아미도)프로파노에이트 (0.40 g, 0.77 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 LiOH 1수화물 (326 mg, 7.77 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 테트라히드로푸란을 감압 하에 제거하고, 수성 잔류물을 1N HCl의 첨가에 의해 pH = 3으로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. HPLC (칼럼: 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) 200 x 21.2 mm, 10μm; 개질제: 수산화암모늄 (pH 10까지); 구배: 물 중 28 → 50% 아세토니트릴)에 의해 정제하여 (+/-)-3-(6-(3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부톡시) 니코틴아미도)프로판산 (30 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00246
실시예 3.3: (+/-)-3-(6-(1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일옥시)에틸)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00247
단계 A: 메틸 6-(1-히드록시에틸)니코티네이트의 제조
Figure pct00248
테트라히드로푸란 (6 mL) 중 메틸 6-포르밀니코티네이트 (0.300 g, 1.82 mmol)의 -78℃ 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (0.787 mL, THF 중 3M, 2.36 mmol)를 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 0℃로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정제용 TLC에 의해 정제하여 메틸 6-(1-히드록시에틸)니코티네이트 (230 mg, 70%)를 적색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00249
단계 B: 6-(1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일옥시)에틸)니코틴산
Figure pct00250
디클로로메탄 (10 mL) 중 메틸 6-(1-히드록시에틸)니코티네이트 (0.100 g, 0.552 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (152 mg, 1.32 mmol)의 0℃ 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (75.9 mg, 0.662 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 추가의 메탄술포닐 클로라이드 (75.9 mg, 0.662 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 메틸 6-(1-(메틸술포닐옥시)에틸) 니코티네이트 (134 mg)를 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
테트라히드로푸란 (6 mL) 중 4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-올 (263 mg, 1.1 mmol)의 0℃ 용액에 수소화나트륨 (44.2 mg, 광유 중 60 중량%, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. DMSO (6 mL) 중 상기 제조한 조 메틸 6-(1-(메틸술포닐옥시)에틸)니코티네이트의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 48 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 6-(1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일옥시)에틸)니코틴산 (60 mg)을 수득하였다.
Figure pct00251
단계 C: (+/-)-3-(6-(1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일옥시)에틸)니코틴아미도)프로판산
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 6-(1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일옥시)에틸)니코틴산 (60.0 mg, 0.16 mmol)의 실온 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 (118 mg, 0.310 mmol)를 첨가하였다. 메틸 3-아미노프로피오네이트 히드로클로라이드 (32.4 mg, 0.232 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (93.9 mg, 0.930 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시켰다. 2N LiOH (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl을 사용하여 pH 약 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. HPLC (칼럼: 크로마실 이터니티(Kromasil Eternity)-5-C18 150x30mm, 5μm; 개질제: 포름산 0.225%; 구배: 물 중 46 → 66% MeCN)에 의해 정제하여 3-(6-(1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일옥시)에틸)니코틴아미도)프로판산 (25.3 mg, 34%)을 수득하였다.
Figure pct00252
실시예 4.1: (S)-N-({6-[(3-메틸-1-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]페닐}부틸)아미노]피리딘-3-일}카르보닐)-베타-알라닌
Figure pct00253
단계 A: 4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈알데히드
Figure pct00254
아세토니트릴 (900 mL) 중 4-포르밀페닐보론산 (100 g, 0.67 mol) 및 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘2 (121 g, 0.67 mol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (24 g, 33.5 mmol) 및 2M 수성 Na2CO3 (837 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 질소 분위기 하에 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3*500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈알데히드 (115g)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00255
단계 B: (S)-2-메틸-N-[(1E)-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]페닐}메틸렌] 프로판-2-술핀아미드
Figure pct00256
적하 깔때기, 환류 응축기, 및 기계식 교반기가 구비된 3구 2 리터 플라스크에 4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈알데히드 (69.00 g, 274.7 mmol) 및 (S)-(-)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (33.66 g, 277.7 mmol)를 채웠다. 장치를 건조 질소로 퍼징하고 열선총을 이용하여 가온하였다. 고체를 디클로로메탄 (1.0 L) 중에 현탁시킨 다음, 고체가 용해되는 시간 동안 티타늄(IV) 에톡시드 (115 ml, 549 mmol)를 30 분에 걸쳐 적가하여 황색 용액을 수득하였다. 온도에서의 증가는 관찰되지 않았다. 반응물을 환류 하에 12 시간 동안 가열하였다. 반응물을 MeOH (400 mL)에 이어서 포화 수성 중탄산나트륨 (150 mL)의 적가에 의해 켄칭하였다. 생성된 침전물을 1:1 셀라이트:플로리실의 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (3x200 ml)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 부분적으로 농축시킨 다음 (50% 부피), 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 생성된 용액을 부흐너 깔때기를 통해 여과하고, 염을 에틸 아세테이트 (3x200 ml)로 세척하고, 생성된 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 고체를 헵탄 (250 ml) 중에 현탁시키고, 열선총을 이용하여 비점까지 가열한 다음, 에틸 아세테이트를 일부분씩 첨가하여 고체를 용해시켰다. 이어서, 혼합물을 천천히 냉각시키자, 결정화가 일어났다 (주위 온도로 천천히, 이어서 얼음 사용). 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 과정을 1회 더 반복하여, 최종 생성물 (78.78g, 81%)을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure pct00257
단계 C: (S,S)-2-메틸-N-(3-메틸-1-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]페닐} 부틸)프로판-2-술핀아미드
Figure pct00258
기계식 교반기, 내부 온도계, 및 적하 깔때기가 구비된 3구 3 리터 플라스크를 배기시키고, 열선총을 이용하여 가열하고, 건조 질소로 재충전하였다 (3회). 이어서, 장치에 무수 염화아연 (667 ml, 333 mmol, 테트라히드로푸란 중 0.5M)을 채우고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이소부틸마그네슘 브로마이드의 용액 (511 ml, 1.02 mol, 디에틸에테르 중 2.0M)을 잘 교반된 용액에 대략 1.5 시간에 걸쳐 적가하자, 발열 반응이 일어났고, 침전물이 형성되었다. 첨가 과정에 걸쳐 온도를 15℃ 미만으로 유지하였다. 마지막으로, 적하 깔때기를 테트라히드로푸란 (3x20 ml)으로 세척하고, 반응물을 주위 온도로 천천히 가온하고, 대략 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시킨 다음, 테트라히드로푸란 (250 ml) 중 (S)-2-메틸-N-[(1E)-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]페닐}메틸렌]프로판-2-술핀아미드 (78.78 g, 222.3 mmol)의 용액을 대략 30 분에 걸쳐 적가하였다. 이 때, 반응물을 포화 수성 염화암모늄로 조심스럽게 켄칭하고, 차가운 조를 제거하고, 물을 첨가하고, 반응물을 주위 온도로 가온되도록 하였다. 내용물을 메틸 tert-부틸에테르 및 약간의 추가의 물과 함께 분리 깔때기로 옮겼다. 층을 분리하고, 수성 층을 메틸 tert-부틸에테르 (3x500 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 이스코 MPLC (SiO2, 헵탄 중 0-80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물 (74.0 g, 81%)을 검으로서 수득하였다.
Figure pct00259
단계 D: (S)-3-메틸-1-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]페닐}부탄-1-아민
Figure pct00260
메탄올 (0.90 L) 중 (S,S)-2-메틸-N-(3-메틸-1-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]페닐}부틸)프로판-2-술핀아미드 (74.0 g, 179 mmol)의 냉각된 용액 (내부 온도계에 의해 0℃)을 반응 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 디에틸에테르 중 2.0M 염산 (233 ml, 466 mmol)으로 적가 처리하였다. 1 시간 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 오일을 디에틸에테르로 처리하자, 생성물이 미세 백색 고체로서 침전되었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 디에틸에테르 (3x100 ml)로 세척하였다. 나머지 고체를 진공 하에 건조시켰다. 조 물질을 추가 변환에 사용하였다.
단계 E: (S)-메틸 6-[(3-메틸-1-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]페닐}부틸) 아미노]니코티네이트
Figure pct00261
조 (S)-3-메틸-1-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]페닐}부탄-1-아민 (66.34 g, 192.4 mmol), 메틸 6-플루오로니코티네이트 (32.8 g, 212 mmol) 및 새로이 분쇄하고 건조시킨 (150℃, 진공 오븐, 12시간) 제3 인산칼륨 (75.6 g, 356 mmol)의 혼합물을 건조 질소로 퍼징한 다음, N,N-디메틸아세트아미드 (320 ml)로 희석하였다. 혼합물을 110℃ (107-108℃ 내부 온도)로 24 시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (약 1.5 L)로 희석하고, 생성된 혼합물을 15 분 동안 격렬히 교반하였다. 수성부를 경사분리하자, 농후한 무정형 고체가 남았다. 이 물질을 물 (2x1 L)로 세척하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 나머지 물을 공비 증류 (회전 증발기, 대략 2x1 L 에틸 아세테이트)을 통해 제거하였다. 합한 수성 층을 12 시간 동안 격렬히 교반하자 조 생성물의 추가 분취액의 침전물 (대략 500 mg)이 발생하였고, 이를 처음에 회수한 물질과 합하였다. 조 물질을 이스코 MPLC (SiO2, 헵탄 중 0-75% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물 (53.0 g, 62%)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00262
단계 F: (S)-6-[(3-메틸-1-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]페닐}부틸)아미노] 니코틴산
Figure pct00263
(S)-메틸 6-[(3-메틸-1-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]페닐}부틸)아미노]니코티네이트의 혼합물 (53.0 g, 119.5 mmol)을 메탄올 (239 ml) 및 테트라히드로푸란 (120 ml) 중에 용해시키고, 수성 수산화리튬 (120 ml, 239 mmol, 2.0M)으로 처리하였다. 추가 분취량의 메탄올을 첨가하여 혼합물을 균질화시켰다 (110 ml, 약 2 ml/g). 반응물을 50℃로 12 시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 물 (500 ml)로 희석하였다. 용액을 격렬히 교반하고 수성 1.0M 염산 (240 ml, 대략 pH 5.0까지)을 사용하여 천천히 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 나머지 고체를 에틸 아세테이트로 용해시키고, 별개의 플라스크로 옮겼다. 조 고체를 진공 하에 건조시키고, 직접 추가 변환에 사용하였다.
단계 G: (S)-에틸 N-({6-[(3-메틸-1-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]페닐} 부틸)아미노]피리딘-3-일}카르보닐)-베타-알라니네이트
Figure pct00264
디클로로메탄 (1.34 L) 중 에틸 3-아미노프로피오네이트 히드로클로라이드 (41.1 g, 268 mmol), (S)-6-[(3-메틸-1-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]페닐}부틸)아미노]니코틴산 (57.51 g, 133.9 mmol), 히드록시벤조트리아졸 수화물 (20.5 g, 134 mmol), 및 트리에틸아민 (103 ml, 737 mmol)의 혼합물에 주위 온도에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (38.9 g, 201 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 40℃로 12 시간 동안 가열하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 (1.5 L)으로 희석하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2x500 ml)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (1 L)로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 이스코 MPLC (SiO2, 헵탄 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물 (60.9 g,86%)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00265
단계 H: (S)-N-({6-[(3-메틸-1-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]페닐}부틸)아미노] 피리딘-3-일}카르보닐)-베타-알라닌
Figure pct00266
(S)-에틸 N-({6-[(3-메틸-1-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]페닐}부틸)아미노]피리딘-3-일}카르보닐)-베타-알라니네이트의 혼합물 (60.9 g, 115 mmol)을 메탄올 (230 ml) 및 테트라히드로푸란 (115 ml) 중에 용해시키고, 수성 수산화리튬 (115 ml, 0.230 mol, 2.0M)으로 처리하였다. 반응물을 50℃로 30 분 동안 가열하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 물 (대략 500 ml)로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 수성 1.0M 염산 (230 ml, 대략 pH 4.0까지)으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (2x100 ml)로 세척하였다. 12 시간에 걸쳐 필터 케이크를 통해 공기를 빼내어 생성물을 건조시켰다. 조 고체를 교반 막대가 들어 있는 2-리터 플라스크로 옮기고, 고체를 에틸 아세테이트 (대략 1.5 L) 중에 현탁시켰다. 황산나트륨 (대략 500 g)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 1 시간 동안 격렬히 교반하였다. 탁한 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하자, 투명한 용액이 생성되었다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 나머지 고체를 디에틸 에테르 (1 L) 중에 현탁시키고, 진공 하에 농축시켰다 (이 과정을 2회 반복함). 생성된 고체를 막자사발 및 막자로 분쇄하고, 진공 오븐에서 12 시간 동안 60℃에서 건조시켰다. 최종 생성물 (50.1 g, 87%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00267
실시예 4.2: (+/-)-N-({6-[(시클로헥실{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-5-일}메틸)아미노]피리딘-3-일}카르보닐)-베타-알라닌
Figure pct00268
단계 A: 2-디메틸아미노메틸렌-1,3-비스(디메틸임모니오)프로판 비스(테트라플루오로보레이트)
Figure pct00269
환류 응축기가 구비된 3구 플라스크에 브로모아세트산 (25g, 0.18 mol) 및 POCl3 (50 mL, 0.54 mol)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, DMF (84 mL, 1.1 mol)를 30 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 110℃로 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 가열함에 따라, 발열이 시작되었고, 기체가 발생하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 (100 mL) 중 수성 40% HBF4 (63g, 0.36 mol)의 용액을 1 시간에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 천천히 첨가하였다. 이소프로판올 (100 mL)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 2-디메틸아미노메틸렌-1,3-비스(디메틸임모니오)프로판 비스(테트라플루오로보레이트) (50g)를 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00270
4-(트리플루오로메틸)벤즈이미드아미드 히드로클로라이드
Figure pct00271
환류 응축기가 구비된 3구 플라스크에 4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (80g, 0.468 mol), NaNH2 (27.4g, 0.701mol), 18-크라운-6 (1.2g) 및 톨루엔 (350mL)을 첨가하였다. 용액을 환류 하에 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 진한 수성 HCl (140mL)을 천천히 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 1:2 메탄올:디클로로메탄 (1:2, 250 mL)으로 세척하여 4-(트리플루오로메틸)벤즈이미드아미드 히드로클로라이드 (53g)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00272
2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-카르브알데히드
Figure pct00273
에탄올 (500 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)벤즈이미드아미드 히드로클로라이드 (50g, 0.22 mol) 및 2-디메틸아미노메틸렌-1,3-비스(디메틸임모니오)프로판 비스(테트라플루오로보레이트) (50g, 0.27mol)의 용액에 나트륨 메톡시드 (36g, 0.67mol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL * 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-카르브알데히드 (25 g)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00274
단계 B: (+/-)-시클로헥실{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-5-일}메탄올
Figure pct00275
테트라히드로푸란 (19.8 ml) 중 4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]카르브알데히드 (1.00 g, 3.97 mmol)의 용액에 -78℃에서 시클로헥실마그네슘 브로마이드 (2.58 ml, 5.15 mmol, 디에틸 에테르 중 2.0M)를 첨가하였다. 용액이 짙은 적색으로 변하였고, 그리냐르 시약을 첨가하자 청색으로 바뀌었다. 반응물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하였다. 반응물을 주위 온도로 가온한 다음, 디에틸에테르로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디에틸 에테르 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 이스코 MPLC (SiO2, 헵탄 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물 (0.440 g, 33%)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00276
단계 C: 시클로헥실{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-5-일}메타논
Figure pct00277
디클로로메탄 (4.8 ml), 디메틸 술폭시드 (3.7 ml) 및 트리에틸아민 (0.911 ml, 6.54 mmol) 중 (+/-)-시클로헥실{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-5-일}메탄올 (0.440 g, 1.31 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 황 트리옥시드 피리딘 복합체 (0.625 g, 3.92 mmol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 다음 12 시간에 걸쳐 천천히 주위 온도로 상승시켰다. 반응물을 물로 켄칭하고, 디에틸에테르로 희석하였다. 수성 층을 디에틸에테르로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 고체를 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 D: (+/-)-1-시클로헥실-1-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-5-일}메탄아민
Figure pct00278
메탄올 (7.6 ml) 중 조 시클로헥실{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-5-일}메타논 (505 mg, 1.51 mmol), 및 아세트산암모늄 (1.19 g, 15.1 mmol)의 용액에 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.150 g, 2.26 mmol)를 첨가하였다. 플라스크에 환류 응축기를 구비하고, 환류 하에 12 시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시킨 다음, 디클로로메탄 및 수성 1.0M 수산화나트륨으로 희석하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, 수성 층을 디클로로메탄 (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 디클로로메탄 중에 희석하고, 디클로로메탄 중 20% 메탄올과 함께 SiO2의 플러그를 통해 통과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 E: (+/-)-메틸 6-[(시클로헥실{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-5-일}메틸)아미노]니코티네이트
Figure pct00279
N,N-디메틸포름아미드 (4.2 ml) 중 조 (+/-)-1-시클로헥실-1-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-5-일}메탄아민 (405 mg, 1.21 mmol), 메틸 6-플루오로니코티네이트 (225 mg, 1.45 mmol), 및 탄산칼륨 (501 mg, 3.62 mmol)의 혼합물을 120℃로 12 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하자 조 고체가 침전되었고, 이를 여과에 의해 수집하였다. 조 물질을 이스코 MPLC (SiO2, 헵탄 중 0-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물 (0.486 g, 86%)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00280
단계 F: (+/-)-6-[(시클로헥실{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-5-일}메틸)아미노] 니코틴산
Figure pct00281
(+/-)-메틸 6-[(시클로헥실{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-5-일}메틸)아미노]니코티네이트의 혼합물 (486 mg, 1.03 mmol)을 메탄올 (2.1 ml) 및 테트라히드로푸란 (1.0 ml) 중에 용해시키고, 수성 수산화리튬 (1.0 ml, 2.1 mmol, 2.0M)으로 처리하였다. 반응물을 50℃로 12 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물로 희석하고, 수성 1.0M 염산으로 산성화시켰다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 두 번째로 농축시키고, 조 잔류물을 직접 추가 변환에 사용하였다.
단계 G: (+/-)-에틸 N-({6-[(시클로헥실{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-5-일}메틸)아미노]피리딘-3-일}카르보닐)-베타-알라니네이트
Figure pct00282
디클로로메탄 (21 ml) 중 에틸 3-아미노프로피오네이트 히드로클로라이드 (487 mg, 4.15 mmol), 조 (+/-)-6-[(시클로헥실{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-5-일}메틸)아미노]니코틴산 (948 mg, 2.08 mmol), 히드록시벤조트리아졸 수화물 (318 mg, 2.08 mmol), 및 트리에틸아민 (1.16 ml, 8.31 mmol)의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (442 mg, 2.28 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2x)으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 이스코 MPLC (SiO2, 헵탄 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 거울상이성질체를 키랄 SFC로 분리하여 2종의 생성물 (이성질체 1 = 50 mg, 5% 및 이성질체 2 = 50 mg, 5%)을 고체로서 수득하였다. 칼럼: 키랄셀 OJ-H. 치수: 10 mm x 250 cm. 이동상: 70/30 CO2/메탄올. 유량: 10 mL/분. 개질제: 없음. 이성질체 1: 체류 시간: 2.37 분. 이성질체 2: 체류 시간: 2.95 분.
Figure pct00283
단계 H: (+/-)-N-({6-[(시클로헥실{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-5-일}메틸)아미노]피리딘-3-일}카르보닐)-베타-알라닌
Figure pct00284
2개의 별개의 반응 용기에서, (+) 및 (-)-에틸 N-({6-[(시클로헥실{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-5-일}메틸)아미노]피리딘-3-일}카르보닐)-베타-알라니네이트 (0.050 g, 0.090 mmol)를 메탄올 (0.2 ml) 및 테트라히드로푸란 (0.10) 중에 개별적으로 용해시키고, 수성 수산화리튬 (0.090 ml, 0.36 mmol, 2.0M 수성)으로 처리하였다. 반응물을 50℃로 12 시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시킨 다음, 물로 희석하고, 수성 1.0M 염산으로 산성화시켰다. 양쪽 산에 대해 침전된 고체를 수집하고, 진공 하에 건조시켜, 생성물을 단일 거울상이성질체로서 수집하였다.
Figure pct00285
5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-아민
Figure pct00286
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 2-아미노-5-아이오도피리미딘 (3.66 g, 21.1 mmol), (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산 (4.00 g, 21.1 mmol) 및 MeCN (84 mL)을 채웠다. 깨끗한 투명 용액이 수득될 때까지 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 용액을 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (508 mg, 695 μmol)로 처리하고, 이어서 탄산나트륨 1M 수성 (52.7 mL, 52.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 환류하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 염화암모늄 용액 (수성 포화)으로 용해시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체 (4.4 g, 87%)로서 수득하였다.
Figure pct00287
tert-부틸 (5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-일)카르바메이트
Figure pct00288
5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-아민 (4.40 g, 18.4 mmol)을 아세토니트릴 (92 mL) 중에 현탁시키고, 디메틸아미노피리딘 (116 mg, 920 μmol)을 한 번에 첨가하였다. 이어서, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (4.01 g, 18.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 시트르산 용액 (10% 수성) / 물 (1/1)로 희석하였다. 5 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 추출 깔때기로 옮기고, DCM (3X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (1X), 염수 (1X 포함)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (3.14 g, 50.3%)로서 수득하였다.
Figure pct00289
(±)-에틸 4-(1-((tert-부톡시카르보닐)(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-일)아미노)부틸)벤조에이트
Figure pct00290
둥근 바닥 플라스크에 트리페닐포스핀 (2.64 g, 10.0 mmol), 디이소프로필아조디카르복실레이트 (1.99 mL, 10.0 mmol) 및 THF (23 mL)를 0℃에서 채웠다. 용액으로부터 일리드가 석출된 후 (10 분 미만), tert-부틸 (5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-일)카르바메이트 (3.10 g, 9.10 mmol) 및 (±)-에틸 4-(1-히드록시부틸)벤조에이트 (2.03 g, 9.14 mmol)에 이어서 THF (10 mL). 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM 및 염화암모늄 용액 (수성 포화)으로 희석하고, 추출 깔때기로 옮겼다. 수성부를 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1X)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH / DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 검 (4.86 g, 98.0%)으로서 수득하였다.
Figure pct00291
(±)-4-(1-((5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-일)아미노)부틸)벤조산
Figure pct00292
파트 A: 둥근 바닥 플라스크에 (±)-에틸 4-(1-((tert-부톡시카르보닐)(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-일)아미노)부틸)벤조에이트 (4.85 g, 8.92 mmol), DCM (60 mL) 및 TFA (15 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 (포화 수성)을 사용하여 잉여 TFA를 켄칭하고, 수성 층을 DCM (3X)으로 추출하였다. 합한 유기부를 물 (1x), 염수 (1x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (±)-에틸 4-(1-((5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-일)아미노)부틸)벤조에이트를 조 오렌지색 검 (4.01 g, 정량적)으로서 수득하였다. 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00293
파트 B: 둥근 바닥 플라스크에 (±)-에틸 4-(1-((5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-일)아미노)부틸)벤조에이트 (3.96 g, 8.93 mmol), MeOH (70 mL) 및 THF (70 mL)를 채웠다. 이어서, NaOH 수성 1M (44.6 mL)을 한 번에 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 물을 첨가하여 조 고체를 용해시키고, pH를 HCl (수성 1N)을 사용하여 약 4.5로 조정하였다. 이어서, 형성된 황색 고체를 부흐너 깔때기로 여과하여 회수하고, 고진공 하에 건조시켜, (±)-4-(1-((5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-일)아미노)부틸)벤조산을 황색 고체 (3.23 g, 87.1%)로서 수득하였다.
Figure pct00294
(±)-에틸 3-(4-(1-((5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-일)아미노)부틸)벤즈아미도) 프로파노에이트
Figure pct00295
실시예 1.1 (단계 G)에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 출발 물질로서 (±)-4-(1-((5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-일)아미노)부틸)벤조산을 사용하여 표제 화합물을 수득함으로써, (±)-에틸 3-(4-(1-((5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-일)아미노)부틸)벤즈아미도)프로파노에이트 (3.34 g, 84.0%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00296
실시예 4.3: (±)-3-(4-(1-((5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-일)아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00297
실시예 1.1 (단계 H)에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 (±)-에틸 3-(4-(1-((5-(4-(트리플루오로메틸)페닐) 피라진-2-일)아미노)부틸)벤즈아미도)프로파노에이트를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 1N HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시킨 후, 형성된 고체를 여과하여, (±)-3-(4-(1-((5-(4-(트리플루오로메틸)페닐) 피라진-2-일)아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산 (178 mg, 73.5%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00298
실시예 4.4 및 4.5: (S)-3-(4-(1-((5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-일)아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산 및 (R)-3-(4-(1-((5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-일)아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00299
키랄 정제용 SFC를 이용하여 (±)-에틸 3-(4-(1-((5-(4-(트리플루오로메틸)페닐) 피라진-2-일)아미노)부틸)벤즈아미도) 프로파노에이트를 분리하여, 거울상이성질체 순수 출발 물질을 수득하였다. 칼럼: 키랄팩 IC. 치수: 21 mm x 250 cm. 이동상: 65/35 CO2/메탄올. 유량: 65 mL/분. 개질제: 0.2% 이소프로필아민. 체류 시간: 3.85 분 (피크 1), 4.48 분. (피크 2). 후속으로, 실시예 1.1 (단계 H)에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 (+ 및 -)-에틸 3-(4-(1-((5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-일)아미노)부틸)벤즈아미도) 프로파노에이트를 비누화시켜, (+ 및 -)-3-(4-(1-((5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-일)아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산 (678 mg, 99.8%; 피크 1로부터) 및 (643 mg, 94.5%, 피크 2로부터)을 수득하였다.
Figure pct00300
실시예 4.6: 3-(N-메틸-6-((3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)부틸)아미노)니코틴아미도)프로판산 (단일 거울상이성질체)
Figure pct00301
합성에 사용된 tert-부틸 3-(N-메틸-6-((3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)부틸)아미노)니코틴아미도)프로파노에이트를 키랄 크로마토그래피; 칼럼: 키랄팩 AD-H. 치수: 10 mm x 250 cm. 이동상: 65/35 CO2/메탄올. 유량: 10 mL/분. 개질제: 없음. 체류 시간: 4.23 분 (피크 1), 6.81 분 (피크 2; >99% ee)에 의해 분해한 것을 제외하고는 실시예 1.23에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다. 이어서, 피크 2 (1.15 g, 2.02 mmol)를 상기 기록된 TFA / DCM 하에 탈보호하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조 오렌지색 검을 수득하였다. 물 (150 mL)을 검에 첨가하고, pH 11에 도달할 때까지 NaOH 1M 수성을 천천히 첨가하여, 조 물질의 투명한 용액을 수득하였다. 1N HCl을 사용하여 pH4로 산성화시키고, 이어서 형성된 고체를 여과하여 (많은 물로 세척함) 3-(N-메틸-6-((3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)부틸)아미노)니코틴아미도)프로판산 (915 mg, 88.2%)을 백색 고체로서 수득하였다.
(±)-(테트라히드로-2H-피란-4-일)(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메탄올
Figure pct00303
-78℃에서 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐 (192 mg, 0.638 mmol) 및 THF (2.1 mL)를 채웠다. 이어서, 헥산 중 nBuLi 2.5M (281 μL, 702 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 테트라히드로-2H-피란-4-카르브알데히드 (86 μL, 0.83 mmol)를 한 번에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 용액 (수성 포화)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 오일을 수득하였다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH / DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (118 mg, 55.0%)로서 수득하였다.
Figure pct00304
실시예 4.7: (±)-3-(6-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00305
실시예 4.2에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 (±)-(테트라히드로-2H-피란-4-일)(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메탄올을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. 1N HCl을 사용하여 pH4로 산성화시킨 후, 형성된 고체를 여과하여, (±)-3-(6-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)아미노)니코틴아미도)프로판산 (14.8 mg, 77.9%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00306
(±)-2-브로모-5-(1-히드록시부틸)벤조니트릴
Figure pct00307
둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-5-아이오도벤조니트릴 (2.00 g, 6.49 mmol) 및 THF (9 mL)를 채웠다. 용액을 -8℃ (얼음 / 염수 조)로 냉각시켰다. 이어서, THF 중 터보(Turbo) 그리냐르 1.3M (5.50 mL, 7.14 mmol)을 한 번에 첨가하고, 반응물을 -8℃에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 부티르알데히드 (0.698 μL, 7.79 mmol)를 또 다른 플라스크에 채우고, 미리 형성된 음이온을 캐뉼라를 통해 알데히드 / THF (4 mL) 상에 첨가한 다음, 반응물을 자기 교반 하에 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 염화암모늄 (포화 수성)을 혼합물에 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (1X), 염수 (1X 포함)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (1.33 g, 80.6%)로서 수득하였다.
Figure pct00308
(±)-4-(1-히드록시부틸)-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure pct00309
밀봉된 플라스크에 (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산 (1.09 g, 5.76 mmol), 2-브로모-5-(1-히드록시부틸)벤조니트릴 (1.33 g, 5.23 mmol) 및 아세토니트릴 (17 mL)을 채웠다. 모두 용해되면, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (115 mg, 157 μmol)를 첨가하고, 이어서 탄산나트륨 2M 수성 (6.54 mL, 13.1 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 140℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기부를 물 (1X), 염수 (1X)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (1.39 g, 83.2%)로서 수득하였다.
Figure pct00310
실시예 4.8: (±)-3-(6-((1-(2-시아노-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)부틸)아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00311
실시예 4.2에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 (±)-4-(1-히드록시부틸)-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 1N HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시킨 후, 형성된 고체를 여과하여, (±)-3-(6-((1-(2-시아노-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)부틸)아미노)니코틴아미도)프로판산을 백색 고체 (526 mg, 99.9%)로서 수득하였다.
Figure pct00312
실시예 4.9: (+/-)-3-({5-[3-메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-부틸아미노]-피리미딘-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure pct00313
단계 A: 5-(벤즈히드릴리덴-아미노)-피리미딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00314
둥근 바닥에 5-브로모-피리미딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (14.50 g, 66.81 mmol), (+/-)-BINAP (4.16 g, 6.68 mmol), Pd(OAc)2 (750 mg, 3.34 mmol), 및 Cs2CO3 (26.1 g, 80.2 mmol)을 첨가하였다. 톨루엔 (100 mL) 및 벤조페논 이민 (12.3 mL, 73.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 오렌지색 혼합물로서 105℃로 가열하였다. 17 시간째에, 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 1 N NaOH 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시켰다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 헵탄)에 의해 정제하여 5-(벤즈히드릴리덴-아미노)-피리미딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (9.83 g, 46%)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00315
단계 B: 5-아미노-피리미딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00316
5-(벤즈히드릴리덴-아미노)-피리미딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (9.83 g, 31.0 mmol)를 메탄올 (100 mL) 중에 용해시키고, 아세트산나트륨 (12.2 g, 149 mmol)을 첨가하고, 이어서 히드록실아민 히드로클로라이드 (7.75 g, 112 mmol)를 첨가하였다. 이것을 연황색 혼합물로서 실온에서 교반하였다. 3 시간째에, 추가로 히드록실아민 히드로클로라이드 7.75 g 및 아세트산나트륨 12.2 g을 첨가하였다. 4 일째에, 건조 로딩 목적을 위해 실리카 겔을 반응 혼합물에 직접 첨가하였다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (메탄올 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 아세트산을 함유하는 불순한 5-아미노-피리미딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (6.074 g, 79%)를 백색 고체로서 수득하였다. 6 일 동안 진공 오븐에 둔 후, 일부 아세트산을 제거하였다. 물질을 그대로 사용하였다.
Figure pct00317
단계 C: 5-tert-부톡시카르보닐아미노-피리미딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00318
5-아미노-피리미딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (2.000 g, 13.06 mmol)를 아세토니트릴 (20 mL) 중에 현탁시켰다. 4-디메틸아미노피리딘 (1.600 g, 13.1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 빙조에 넣었다. 이어서, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (4.700 g, 21.5 mmol)를 첨가하고, 반응물을 환류 하에 교반하였다. 2.5 시간째에, 반응물을 농축시키고, 포화 NH4Cl 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 교반하면서 1 N HCl을 사용하여 pH를 약 4로 조심스럽게 조정하였다. 층을 분리하고, 수성부를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시켰다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 헵탄)에 의해 정제하여 에틸 아세테이트를 함유하는 불순한 5-tert-부톡시카르보닐아미노-피리미딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (2.583 g, 74%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00319
단계 D: (+/-)-5-{tert-부톡시카르보닐-[3-메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-부틸]-아미노}-피리미딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00320
3-메틸-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부탄-1-올 (1.120 g, 3.630 mmol) (실시예 3.2 단계 A에서와 같이 제조)을 5-tert-부톡시카르보닐아미노-피리미딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.920 g, 3.63 mmol)와 합하고, 무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에 용해시켰다. 트리페닐포스핀 (1.43 g, 5.45 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃로 만들었다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.43 mL, 6.90 mmol)를 5 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 황색 용액으로서 교반하여, 조가 실온으로 가온되도록 하였다. 3 일째에, 반응물을 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 헵탄)에 의해 정제하여 불순한 (+/-)-5-{tert-부톡시카르보닐-[3-메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-부틸]-아미노}-피리미딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.501 g)를 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00321
단계 E: (+/-)-5-[3-메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-부틸아미노]-피리미딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00322
(+/-)-5-{tert-부톡시카르보닐-[3-메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-부틸]-아미노}-피리미딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.498g, 불순)를 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 첨가하였다. 이것을 실온에서 교반하였다. 70 분째에, 추가의 트리플루오로아세트산 3 mL를 첨가하였다. 90 분째에, 반응을 농축시키고, 물질을 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시켰다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 헵탄)에 의해 정제하여 (+/-)-5-[3-메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-부틸아미노]-피리미딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.620 g)를 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00323
단계 F: (+/-)-5-[3-메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-부틸아미노]-피리미딘-2-카르복실산
Figure pct00324
(+/-)-5-[3-메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-부틸아미노]-피리미딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (617 mg, 1.39 mmol)를 테트라히드로푸란 (6 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중에 용해시키고, 1.0 M NaOH (6 mL, 6 mmol)를 첨가하였다. 이것을 50℃에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 냉각시키고 1 N HCl을 사용하여 pH 3으로 만들었다. 이것을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (+/-)-5-[3-메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-부틸아미노]-피리미딘-2-카르복실산, 에틸 아세테이트 (0.636 g)를 투명한 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00325
단계 G: (+/-)-3-({5-[3-메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-부틸아미노]-피리미딘-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 에틸 에스테르
Figure pct00326
(+/-)-5-[3-메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-부틸아미노]-피리미딘-2-카르복실산 (636mg, 이론상 596 mg, 1.39 mmol)을 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (399 mg, 2.08 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (319 mg, 2.08 mmol), 및 무수 디클로로메탄 (10 mL)과 합하였다. 베타-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (256 mg, 1.67 mmol)를 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (0.386 mL, 2.78 mmol)을 첨가하였다. 이것을 실온에서 17 시간 동안 용액으로서 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시켰다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 헵탄에 이어서 메탄올 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 불순한 물질을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (+/-)-3-({5-[3-메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-부틸아미노]-피리미딘-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 에틸 에스테르 (0.687 g, 94%)를 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00327
단계 H: (+/-)-3-({5-[3-메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-부틸아미노]-피리미딘-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure pct00328
(+/-)-3-({5-[3-메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-부틸아미노]-피리미딘-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 에틸 에스테르 (14.6 mg, 28.0 mmol)를 테트라히드로푸란 (3 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중에 용해시키고, 1.0 M NaOH (1 mL, 1 mmol)를 첨가하였다. 이것을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 1 N HCl을 사용하여 반응물을 pH 3으로 만들었다. 메탄올을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 역상 HPLC에 의해 정제하여 (+/-)-3-({5-[3-메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-부틸아미노]-피리미딘-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 (13.8 mg)을 수득하였다. 분석용 LCMS: 체류 시간 3.40 분 (워터스 아틀란틱 dC18 4.6 x 50 mm, 5 μm 칼럼; 5% 아세토니트릴 / 물 (0.05% 트리플루오로아세트산 개질제) 선형 구배 → 4.0 분에 걸쳐 95 % 아세토니트릴 / 물, 1.0 분 동안 95% 아세토니트릴 / 물 유지; 유량 2.0 mL/분).
Figure pct00329
실시예 4.10 및 4.11: 3-({5-[(R)-3-메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-부틸아미노]-피리미딘-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 및 3-({5-[(S)-3-메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-부틸아미노]-피리미딘-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure pct00330
단계 A: 3-({5-[(R)-3-메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-부틸아미노]-피리미딘-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 에틸 에스테르 및 3-({5-[(S)-3-메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-부틸아미노]-피리미딘-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 에틸 에스테르
Figure pct00331
(+/-)-3-({5-[3-메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-부틸아미노]-피리미딘-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 에틸 에스테르를 키랄 SFC에 의해 정제하였다. 칼럼: 키랄팩 AD-H. 치수: 10 mm x 250 mm. 이동상: 70/30 CO2/에탄올. 유량: 10.0 mL/분. 먼저 용리된 피크 (피크 1)를 진공 하에 농축시켜 100%ee의 하나의 거울상이성질체 (289 mg)를 수득하였다. 분석용 키랄 SFC: 칼럼 - 키랄팩 AD-H. 치수: 4.6 mm x 25 cm. 이동상: 70/30 CO2/에탄올. 유량: 2.5 mL/분. 체류 시간: 3.29 분.
Figure pct00332
나중에 용리된 피크 (피크 2)를 진공 하에 농축시켜 100%ee의 하나의 거울상이성질체 (124 mg)를 수득하였다. 분석용 키랄 SFC: 칼럼 - 키랄팩 AD-H. 치수: 4.6 mm x 25 cm. 이동상: 70/30 CO2/에탄올. 유량: 2.5 mL/분. 체류 시간: 4.29 분.
Figure pct00333
단계 B: 3-({5-[(R)-3-메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-부틸아미노]-피리미딘-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 및 3-({5-[(S)-3-메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-부틸아미노]-피리미딘-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure pct00334
3-({5-[3-메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-부틸아미노]-피리미딘-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 에틸 에스테르 피크 1 (286.4 mg, 0.542 mmol)을 테트라히드로푸란 (3 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중에 용해시키고, 1.0 M NaOH (2 mL, 2 mmol)를 첨가하였다. 이것을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 1 N HCl을 사용하여 반응물을 pH 3으로 만들었다. 이것을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 물질을 4개 분량의 디에틸에테르로 연화처리하여 3-({5-[3-메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-부틸아미노]-피리미딘-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산의 하나의 거울상이성질체 (266 mg, 97%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00335
3-({5-[3-메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-부틸아미노]-피리미딘-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 에틸 에스테르 피크 2 (150 mg, 0.284 mmol)를 테트라히드로푸란 (3 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중에 용해시키고, 1.0 M NaOH (1 mL)를 첨가하였다. 이것을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 1 N HCl을 사용하여 반응물을 pH 4로 만들었다. 이것을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 물질을 4개 분량의 디에틸에테르로 연화처리하여 3-({5-[3-메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-부틸아미노]-피리미딘-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산의 반대의 거울상이성질체 (111 mg, 78%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00336
실시예 4.12: 3-[(6-{(S)-3-메틸-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-부틸아미노}-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산
Figure pct00337
단계 A-C는 상기 기재된 바와 같은 2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카르브알데히드의 제조이다.
단계 D: (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-메트-(E)-일리덴아미드
Figure pct00338
2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카르브알데히드 (35.25 g, 138.9 mmol)를 오버헤드 교반기, 응축기 및 내부 온도계가 구비된 3구 1 L 플라스크에서 무수 디클로로메탄 (470 mL) 중에 현탁시켰다. (S)-(-)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (17.13 g, 141.3 mmol)를 첨가하고, 이어서 티타늄(IV) 에톡시드 (37.3 mL, 178 mmol)를 첨가하였다. 이와 같이 하여 황색 용액을 수득하였으며, 이를 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 가열을 중단하고, 반응물을 빙조에 넣었다. 내부 온도가 약 10℃가 되면, 무수 메탄올 (246 mL)을 첨가하고, 이어서 포화 수성 NaHCO3 (71 mL)을 첨가하였다. 고체가 석출되었고, 이를 2 시간 동안 교반하였다. 이동을 보조하기 위한 에틸 아세테이트를 사용하여 부흐너 깔때기로 고체를 여과하였다. 수회 분량의 에틸 아세테이트를 사용하여 고체를 헹구었다. 고체를 3구 플라스크로 다시 첨가하고, 에틸 아세테이트와 함께 20 분 동안 기계적으로 교반하였다. 이것을 재여과하였다. 이 과정을 반복하여, 대부분의 생성물을 제거하였다. 여과물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-메트-(E)-일리덴아미드 (49.00 g, 99%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00339
단계 E: (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 {(S)-3-메틸-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-부틸}-아미드
Figure pct00340
디메틸 아연 (117 mL, 톨루엔 중 2.0 M, 234 mmol)을 교반용 막대가 들어 있는 오븐-건조되고 질소-퍼징된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 이소부틸마그네슘 브로마이드 (103 mL, 에테르 중 2.0 M, 206 mmol)를 교반하면서 5 분에 걸쳐 첨가하고, 용액을 실온에서 30 분 동안 교반되도록 하였다. (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-메트-(E)-일리덴아미드 (48.83 g, 137.4 mmol)를 첨가 깔때기, 오버헤드 교반기, 및 내부 온도계가 구비된 오븐 건조되고 질소-퍼징된 2 L 3구 플라스크에 넣었다. 고체를 무수 THF (690 mL) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰으며, 이때 이것은 백색 현탁액이었다. 아연산염 용액을 캐뉼라를 통해 첨가 깔때기에 넣고, 이어서 내부 온도를 -72℃ 미만으로 유지하면서 75 분에 걸쳐 술피닐 이민에 적가하였다. 이어서, 반응물을 황색 용액으로서 -78℃에서 교반되도록 하였다. 75 분째에, 반응물을 포화 NH4Cl로 (100 mL를 45 분에 걸쳐 첨가, 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지) 켄칭하였다. 이어서, 내부 온도를 -47℃ 미만으로 유지하면서 제2 분량 400 mL를 보다 신속하게 (약 20 분) 첨가하였다. 이러한 보다 높은 온도에서 기체 발생이 관찰되었으며, 이는 아마도 잠재기를 나타낸다. 최종 100 mL를 첨가하자, 기체 발생이 관찰되지 않았고, 이는 반응물이 켄칭되었음을 나타낸다. 차가운 조를 제거하고, 추가의 물 300 mL를 첨가하고, 반응물을 5℃로 가온되도록 하였으며, 이 시점에 내용물을 에틸 아세테이트 및 약간의 추가의 물과 함께 첨가 깔때기에 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 3개 추가 분량의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시켰다. 물질을 절반씩 2개 배치로 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 헵탄)에 의해 정제를 수행하여 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 {(S)-3-메틸-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-부틸}-아미드 (38.83 g, 68%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00341
단계 F: (S)-3-메틸-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-부틸아민 히드로클로라이드
Figure pct00342
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 {(S)-3-메틸-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-부틸}-아미드 (38.83 g, 93.90 mmol)를 메탄올 중에 용해시키고, 오버헤드 교반기 및 내부 온도계가 구비된 3구 1 L 플라스크로 옮겼다. 총 210 mL의 메탄올을 첨가하여 황색 용액을 수득하였다. 이것을 빙조에 넣고, 8℃의 내부 온도에서 에테르 중 HCl (188 mL, 2.0 M, 376 mmol)을 2 분에 걸쳐 첨가하였다. 온도가 14℃까지 올라갔다. 빙조를 제거하고, 반응물을 백색 슬러리로서 보다는 황색 용액으로서 약 5 분 동안 교반하였다. 30 분째에, 반응물을 회전증발 건조시키고, 고체를 디에틸에테르 (200 mL)로 1 시간 동안 슬러리로 만들었다. 고체를 추가의 디에틸에테르로 세척하면서 부흐너 여과에 의해 수집하였다. 이것을 약 1 시간 동안 흡인 건조시킨 다음, 진공 펌프에 넣어 (S)-3-메틸-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-부틸아민 히드로클로라이드 (31.58 g, 97%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00343
단계 G: 6-플루오로-니코틴산 메틸 에스테르
Figure pct00344
둥근 바닥 플라스크에 K2CO3 (191 g, 1380 mmol), 6-플루오로니코틴산 (77.8 g, 551 mmol) 및 디메틸포름아미드 (551 mL)를 채웠다. 이어서, 메틸 아이오다이드 (51.5 mL, 827 mmol)를 실온에서 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 물로 3회, 염수로 1회 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 디클로로메탄)에 의해 정제하여 6-플루오로-니코틴산 메틸 에스테르 (71.8 g, 84%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00345
단계 H: 6-{(S)-3-메틸-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-부틸아미노}-니코틴산 메틸 에스테르
Figure pct00346
(S)-3-메틸-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-부틸아민 히드로클로라이드 (31.33 g, 90.60 mmol)를 500 mL N2-퍼징된 둥근 바닥에서 6-플루오로-니코틴산 메틸 에스테르 (16.9 g, 109 mmol) 및 K2CO3 (37.6 g, 272 mmol, 325 메쉬)과 합하였다. 무수 디메틸포름아미드 (115 mL)를 첨가하였다. 반응물을 현탁액으로서 100℃로 가열하였다. 35 분째에, 추가의 6-플루오로-니코틴산 메틸 에스테르 3.00 g을 첨가하였다. 20 시간째에, 반응물을 빙조에 넣고, 내부 온도가 실온 미만이 되면 포화 NH4Cl (500 mL)를 첨가하였다. 이것을 조에서 잠시 동안 교반한 다음, 조를 제거하고, 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트 (600 mL) 및 소량의 물을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성부를 에틸 아세테이트 (150 mL)로 추출하고, 합한 유기부를 추가의 포화 NH4Cl (125 mL)로 세척하였다. 수성부를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 역추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시켰다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 헵탄)에 의해 정제를 수행하여, 불순한 6-{(S)-3-메틸-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-부틸아미노}-니코틴산 메틸 에스테르 (38.07 g)를 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00347
단계 I: 6-{(S)-3-메틸-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-부틸아미노}-니코틴산
Figure pct00348
6-{(S)-3-메틸-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-부틸아미노}-니코틴산 메틸 에스테르 (38.07 g 불순한)를 테트라히드로푸란 (200 mL) 및 메탄올 (65 mL) 중에 용해시키고, 1.0 M NaOH (200 mL)를 첨가하였다. 이것을 처음에는 현탁액으로서, 이어서 투명한 용액으로서 50℃ 조에서 교반하였다. 2 시간째에, 조 온도가 60℃로 상승하였다. 5 시간째에, 대부분의 유기부를 진공 하에 농축시켰다. 소량의 테트라히드로푸란을 첨가하고, 내용물을 빙조에서 교반하였다. 1 N HCl을 pH 5까지 (190 mL) 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (300mL)를 첨가하고, 수 분 동안 교반하여 pH가 확실하게 일정해지도록 하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트 (100 mL)로 역추출하고, 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시켰다. 이것을 진공 하에 농축시켜, 에틸 아세테이트를 함유하는 6-{(S)-3-메틸-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-부틸아미노}-니코틴산 (31.09 g, 68% 수율, 두 단계에 걸침)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00349
단계 J: 3-[(6-{(S)-3-메틸-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-부틸아미노}-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산 에틸 에스테르
Figure pct00350
6-{(S)-3-메틸-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-부틸아미노}-니코틴산 (31.1 g, 에틸 아세테이트로 습윤, 이론상 65.8 mmol)을 디클로로메탄 (270 mL) 중에 용해시켰다. 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (15.1 g, 98.7 mmol)을 첨가하고, 이어서 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (18.9 g, 98.7 mmol)를 첨가하였다. 베타-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (12.1 g, 79.0 mmol)를 첨가하고, 반응물을 빙조에 넣었다. 단지 약간만 냉각되었을 때, 트리에틸아민 (18.3 mL, 132 mmol)을 3 분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 조를 제거하고, 반응물을 용액으로서 실온에서 교반하였다. 16 시간째에, 대부분의 디클로로메탄을 회전증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 사이에 분배하였다. 수성부를 추가의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기부를 포화 NaHCO3으로 2회 세척하였다. 제1 수성부를 에틸 아세테이트로 역추출하여 소량의 생성물을 제거하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 물질을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 헵탄)에 의해 정제한 다음, 키랄 SFC에 의해 추가 정제하였다. 칼럼: 키랄셀 OJ-H. 치수: 21 mm x 250 mm. 이동상: 80/20 CO2/에탄올. 유량: 65 mL/분. 정제된 물질을 에틸 아세테이트에 녹이고, 굵은 프릿을 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 에틸 아세테이트를 함유하는 3-[(6-{(S)-3-메틸-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-부틸아미노}-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산 에틸 에스테르 (29.2 g)를 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00351
분석용 키랄 SFC: 칼럼 - 키랄셀 OJ-H. 치수: 4.6 mm x 25 cm. 이동상: 80/20 CO2/에탄올. 유량: 2.5 mL/분. 체류 시간: 5.18 분.
단계 K: 3-[(6-{(S)-3-메틸-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-부틸아미노}-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산
Figure pct00352
3-[(6-{(S)-3-메틸-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-부틸아미노}-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산 에틸 에스테르 (29.2 g, 에틸 아세테이트로 습윤, 이론상 54.0 mmol)를 테트라히드로푸란 (135 mL) 및 메탄올 (45 mL) 중에 용해시키고, 1.0 M 수산화나트륨 (135 mL)을 첨가하였다. 이것을 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 대부분의 유기부를 회전증발시켰다. 소량의 테트라히드로푸란을 첨가하고, 대부분 수성 내용물을 빙조에서 교반하였다. 1 N HCl을 pH 5까지 (130 mL) 첨가하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 약 20 분 동안 교반하여 pH가 확실하게 일정해지도록 하였다. 물질을 분리 깔때기에 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성부를 추가의 에틸 아세테이트로 역추출하고, 합한 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 이것을 농축시키고, 고체를 진공 오븐에 2 일 동안 두어, 3-[(6-{(S)-3-메틸-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-부틸아미노}-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00353
실시예 4.13: (+/-)-3-(6-(4,4,4-트리플루오로-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00354
단계 A: 4-브로모-4'-(트리플루오로메틸)비페닐
Figure pct00355
250 mL 플라스크에 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (4.85g, 25.5 mmol), 4-브로모아이오도벤젠 (7.22g, 25.5 mmol), Pd(OAc)2 (57.2 mg, 0.255 mmol) 및 탄산나트륨 (5.41g, 51.0 mmol)을 채웠다. 플라스크를 질소로 플러싱한 다음, n-프로판올 (40 mL) 및 물 (8 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-브로모-4'-(트리플루오로메틸)비페닐 (5.4 g, 70%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00356
단계 B: 4,4,4-트리플루오로-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부탄-1-올
Figure pct00357
n-부틸리튬 (헥산 중 2.5M 용액 150 uL, 0.38 mmol)을 3 mL THF 중 4-브로모-4'-(트리플루오로메틸)비페닐 (113 mg, 0.375 mmol)의 -78℃ 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 15 분 교반하였다. 순수한 4,4,4-트리플루오로부티르알데히드 (98 mg, 0.78 mmol)를 첨가하였다. 생성된 무색 용액을 -78℃에서 20 분 교반하였다. 1 mL 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 Et2O와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 무색 오일을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 4,4,4-트리플루오로-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부탄-1-올 (87 mg, 67%)을 수득하였다.
Figure pct00358
단계 C: 메틸 6-(tert-부톡시카르보닐아미노)니코티네이트
Figure pct00359
디-t-부틸 디카르보네이트 (5.0 g, 23 mmol)를 40 mL 아세토니트릴 중 메틸 6-아미노니코티네이트 (2.65 g, 17.4 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (109 mg, 0.86 mmol)의 실온 현탁액에 첨가하였다. 생성된 오렌지색 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁된 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴로 세척하고, 공기 건조시켜 메틸 6-(tert-부톡시카르보닐아미노)니코티네이트 (2.64g, 60%)를 무색 고체로서 수득하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 3:1 헵탄:EtOAc (400 mL)로 용리시키면서 실리카 겔 (약 75 g)의 플러그를 통해 통과시켰다. 용리액을 농축시켜 추가의 1.5g의 메틸 6-(tert-부톡시카르보닐아미노)니코티네이트를 수득하였다.
Figure pct00360
단계 D: 메틸 6-(tert-부톡시카르보닐(4,4,4-트리플루오로-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸)아미노)니코티네이트
Figure pct00361
디이소프로필 아조디카르복실레이트 (50 μL, 0.25 mmol)를 1.5 mL THF 중 4,4,4-트리플루오로-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부탄-1-올 (84 mg, 0.24 mmol), 메틸 6-(tert-부톡시카르보닐아미노)니코티네이트 (74 mg, 0.29 mmol), 및 트리페닐포스핀 (65 mg, 0.25 mmol)의 실온 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 무색 고체를 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 6-(tert-부톡시카르보닐(4,4,4-트리플루오로-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸)아미노)니코티네이트 (30 mg, 21%)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00362
단계 E: 메틸 6-(4,4,4-트리플루오로-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코티네이트
Figure pct00363
디에틸 에테르 중 HCl의 2M 용액 (1 mL, 2 mmol)을 1 mL 디클로로메탄 중 메틸 6-(tert-부톡시카르보닐(4,4,4-트리플루오로-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸)아미노)니코티네이트 (30 mg, 0.051 mmol)의 실온 용액에 첨가하였다. 18 시간 후, 용액을 농축시키고, 잔류물을 2 mL 트리플루오로아세트산 중에 재용해시켰다. 2 시간 후, 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 메틸 6-(4,4,4-트리플루오로-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코티네이트 (18 mg, 73 %)를 무색 필름으로서 수득하였다.
Figure pct00364
단계 F: 메틸 3-(6-(4,4,4-트리플루오로-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트
Figure pct00365
메틸 6-(4,4,4-트리플루오로-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코티네이트 (18 mg, 0.037 mmol)를 1 mL 메탄올 중에 용해시켰다. 500 μL 1N 수성 수산화나트륨을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 1N 수성 HCl 사이에 분배하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 2 mL 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (20 μL, 0.14 mmol), HOAt (10 mg, 0.073 mmol), 및 메틸 3-아미노프로피오네이트 히드로클로라이드 (10 mg, 0.072 mmol)를 첨가하였다. EDCI (10 mg, 0.052 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 세척하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 연황색 오일을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 3-(6-(4,4,4-트리플루오로-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트 (13 mg, 63%)를 무색 필름으로서 수득하였다.
Figure pct00366
단계 G: 3-(6-(4,4,4-트리플루오로-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
메틸 3-(6-(4,4,4-트리플루오로-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트 (13 mg, 0.023 mmol)를 1 mL 메탄올 중에 용해시켰다. 100 μL 1N 수성 수산화나트륨을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 5 mL 물 중에 용해시키고, 용액을 1N 수성 HCl을 첨가하여 pH 3으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 무색 필름을 수득하였다. 잔류 용매를 질소의 스트림 하에 제거하여 3-(6-(4,4,4-트리플루오로-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산 (7.6 mg, 64%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00367
실시예 4.14: 3-(6-(2-시클로프로필-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)에틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00368
단계 A: 1-브로모-4-(니트로메틸)벤젠
Figure pct00369
1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠 (16.2 g, 65.0 mmol)을 디에틸 에테르 (150 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 아질산은 (I) (20 g, 130 mmol)을 0℃에서 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-브로모-4-(니트로메틸)벤젠 (9.5 g)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00370
단계 B: 4-(니트로메틸)-4'-(트리플루오로메틸)비페닐
Figure pct00371
톨루엔 (40 mL) 중 1-브로모-4-(니트로메틸)벤젠 (5.00 g, 20 mmol)의 용액에 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (2.67 g, 2.31 mmol), 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (5.28 g, 27.8 mmol) 및 플루오린화칼륨 (4.0 g, 69 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 환류 하에 가열하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 희석하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL*3), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(니트로메틸)-4'-(트리플루오로메틸)비페닐 (2.0 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00372
단계 C: 2-시클로프로필-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)에탄아민
Figure pct00373
DMF (3 ml) 중 4-(니트로메틸)-4'-(트리플루오로메틸)비페닐 (200 mg, 0.711 mmol) 및 DBU (54.4 mg, 0.355 mmol)의 실온 용액에 시클로프로판카르브알데히드 (99.7 mg, 1.42 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 불순한 (Z)-4-(2-시클로프로필-1-니트로비닐)-4'-(트리플루오로메틸)비페닐 (110 mg)을 무색 고체로서 수득하였다.
THF (3 mL) 중 불순한 (Z)-4-(2-시클로프로필-1-니트로비닐)-4'-(트리플루오로메틸)비페닐 (55 mg, 0.16 mmol)의 용액에 라니 니켈을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 (40 psi)의 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 2-시클로프로필-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)에탄아민 (20 mg)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00374
단계 D: 메틸 6-(2-시클로프로필-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)에틸아미노)니코티네이트
Figure pct00375
DMF (5 mL) 중 2-시클로프로필-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)에탄아민 (90 mg, 0.30 mmol), 메틸 6-플루오로니코티네이트 (68.7 mg, 0.443 mmol) 및 탄산칼륨 (122 mg, 0.885 mmol)의 혼합물을 120℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 메틸 6-(2-시클로프로필-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)에틸아미노)니코티네이트 (60 mg)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00376
단계 E: 3-(6-(2-시클로프로필-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)에틸아미노)니코틴아미도)프로판산
THF (3.0 mL) 중 메틸 6-(2-시클로프로필-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)에틸아미노)니코티네이트 (60 mg, 0.14 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (0.34 mL)의 2M 수용액 170 μL를 첨가하였다. 반응 용액을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl의 첨가에 의해 pH 3으로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMF (3 mL) 중에 용해시켰다. 메틸 3-아미노프로피오네이트 히드로클로라이드 (32.7 mg, 0.234 mmol)를 첨가하였다. HATU (134 mg, 0.351 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 디이소프로필에틸아민 (60.5 mg, 0.468 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 상을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 이 고체를 THF (1.5 mL) 중에 용해시켰다. 물 (1.5 mL) 중 수산화리튬 2수화물 (14.7 mg, 0.351 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl의 첨가에 의해 pH 3으로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(5 mL * 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. HPLC (칼럼: 크로마실 이터니티-5-C18 150 x 30 mm x 5 μm; 개질제 0.0685% TFA; 구배 물 중 10 → 80% 아세토니트릴)에 의해 정제하여 3-(6-(2-시클로프로필-1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)에틸아미노)니코틴아미도)프로판산 (7.00 mg)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00377
실시예 4.15: 3-(6-(3-메틸-1-(5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00378
표제 화합물을 단계 A에서 6-클로로-5-메틸니코티노니트릴을 사용하여 실시예 1.25에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00379
실시예 4.16: 3-(6-(1-(6-(4-클로로페닐)-5-메틸피리딘-3-일아미노)-3-메틸부틸)니코틴아미도)프로판산, 이성질체 1
Figure pct00380
단계 A: 6-(4-클로로페닐)-5-메틸피리딘-3-아민
Figure pct00381
1,2-디메톡시에탄 (30 mL) 중 6-클로로-5-메틸피리딘-3-아민 (3 g, 20 mmol)의 용액에 PdCl2(dppf) (770 mg, 1.16 mmol), 4-클로로페닐보론산 (4.94 g, 31.6 mmol), 및 K3PO4 (8.93 g, 42.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 환류 하에 가열하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(4-클로로페닐)-5-메틸피리딘-3-아민 (2.5 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00382
단계 B: 3-(6-(1-(6-(4-클로로페닐)-5-메틸피리딘-3-일아미노)-3-메틸부틸)니코틴아미도)프로판산, 이성질체 1
(+/-)-메틸 3-(6-(1-(6-(4-클로로페닐)-5-메틸피리딘-3-일)-3-메틸부틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트를, 실시예 2.1, 단계 E - F에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하면서 단계 E에서 6-(4-클로로페닐)-5-메틸피리딘-3-아민을 사용하여 제조하였다. 라세미체를 CO2 중 5% → 40% 메탄올 구배 (0.05% 디에틸아민 개질제, 유량 4 mL/분)로 용리시키면서 키랄셀 OD-3 50 x 4.6 mm x 3 μm 칼럼을 이용하여 SFC에 의해 분해하여 메틸 3-(6-(1-(6-(4-클로로페닐)-5-메틸피리딘-3-일)-3-메틸부틸아미노)니코틴아미도) 프로파노에이트, 이성질체 1 (체류 시간: 1.33 분) 및 메틸 3-(6-(1-(6-(4-클로로페닐)-5-메틸피리딘-3-일)-3-메틸부틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트, 이성질체 2 (체류 시간: 1.53 분)를 수득하였다. 메틸 3-(6-(1-(6-(4-클로로페닐)-5-메틸피리딘-3-일)-3-메틸부틸아미노)니코틴아미도) 프로파노에이트, 이성질체 1 (450 mg, 0.909 mmol)을 THF (8 mL) 중에 용해시켰다. 8 mL 2N 수성 수산화리튬을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl의 첨가에 의해 pH = 5-6으로 조정하고, 에틸 아세테이트 (5 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류 용매를 동결건조에 의해 제거하여 3-(6-(1-(6-(4-클로로페닐)-5-메틸피리딘-3-일아미노)-3-메틸부틸)니코틴아미도)프로판산, 이성질체 1 (238.0 mg)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00383
실시예 4.17: 3-(2-(1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)피리미딘-5-카르복스아미도)프로판산
Figure pct00384
실시예 1.4에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하면서 메틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 및 1-(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부탄-1-아민 (4-브로모벤조니트릴로부터 출발하여 실시예 1.25 단계 A - B에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조)으로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00385
실시예 4.18: 3-(4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00386
단계 A: 메틸 4-(1-히드록시부틸)벤조에이트
Figure pct00387
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 메틸 4-포르밀벤조에이트 (2.09 g, 12.7 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 n-프로필마그네슘 브로마이드 (6.4 mL, THF 중 2.0M)를 20 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 염화암모늄의 첨가에 의해 켄칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 4-(1-히드록시부틸)벤조에이트 (1.25 g, 47%)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00388
단계 B: 메틸 4-부티릴벤조에이트
Figure pct00389
피리디늄 클로로크로메이트 (1.25g, 5.80 mmol)를 9.6 mL 디클로로메탄 중 메틸 4-(1-히드록시부틸)벤조에이트 (602.5 mg, 2.89 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3 시간 동안 교반하였다. MgSO4를 첨가하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 4-부티릴벤조에이트 (491.2 mg)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00390
단계 C: 4-부티릴벤조산
Figure pct00391
메틸 4-부티릴벤조에이트 (256.1 mg, 1.242 mmol)를 테트라히드로푸란 (3 mL) 및 메탄올 (3.0 mL) 중에 용해시켰다. 1N 수성 수산화나트륨 (3.73 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 3 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 물에 녹이고, 1N 수성 HCl을 첨가하여 pH 5로 산성화시켰다. 무색 침전물이 형성되었다. 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 4-부티릴벤조산 (155.4 mg, 65%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00392
단계 D: 메틸 3-(4-부티릴벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00393
1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (154 mg, 0.801 mmol)를 디클로로메탄 (8.0 mL) 중 4-부티릴벤조산 (154 mg, 0.801 mmol), 메틸 3-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드 (90.8 mg, 0.881 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (109 mg, 0.801 mmol), 및 트리에틸아민 (120 μL, 0.86 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 3-(4-부티릴벤즈아미도)프로파노에이트 (124.1 mg, 56%)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00394
단계 E: 3-(4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산
건조 메탄올 (4.8 mL) 중 메틸 3-(4-부티릴벤즈아미도)프로파노에이트 (128 mg, 0.46 mmol) 및 6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-아민 (100 mg, 0.42 mmol, 실시예 2.7, 단계B에서와 같이 제조)의 용액에 데카보란 (31 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 불순한 메틸 3-(4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로파노에이트를 수득하였다. 이 물질을 THF (3 mL) 및 물 (3 mL) 중에 용해시켰다. 수성 수산화리튬 (1.00 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, 1N 수성 HCl의 첨가에 의해 용액을 pH 3-4로 만들었다. 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL*2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켰다. 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 제미니 C18 250 x 21.2 mm x 10 μm; 개질제: 0.225% 포름산; 구배: 물 중 10 → 30% 아세토니트릴)에 의해 정제하여 3-(4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산 (20 mg)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00395
실시예 4.19: (+/-)-3-(6-(3-메틸-1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00396
단계 A: 1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-메틸부탄-1-올
Figure pct00397
디에틸 에테르 (129 mL) 및 THF (129 mL) 중 5-브로모-2-클로로피리미딘 (5.0 g, 25.8 mmol)의 용액에 이소발레르알데히드 (4.45 g, 51.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M 용액 15.4 mL, 24.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (300 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-메틸부탄-1-올 (1.98 g)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00398
단계 B: 3-메틸-1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)부탄-1-올
Figure pct00399
톨루엔 (15.0 mL) 중 1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-메틸부탄-1-올 (600 mg, 2.99 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (346 mg, 0.299 mmol), 4-(트리플루오로메틸)페닐 보론산 (682 mg, 3.59 mmol), 플루오린화칼륨 (521 mg, 8.97 mmol) 및 물 (3.7 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 환류 하에 5 시간 동안 가열하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 조 고체를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-메틸-1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)부탄-1-올 (138 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00400
단계 C: (+/-)-3-(6-(3-메틸-1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
실시예 4.13, 단계 D - G에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 3-메틸-1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)부탄-1-올로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고체.
Figure pct00401
실시예 4.20: 3-(6-(3-메틸-1-(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산, 이성질체 1 및 실시예 4.21: 3-(6-(3-메틸-1-(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산, 이성질체 2
Figure pct00402
단계 A: 메틸 3-(6-(3-메틸-1-(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트, 이성질체 1 및 메틸 3-(6-(3-메틸-1-(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트, 이성질체 2
Figure pct00403
(+/-)-메틸 3-(6-(3-메틸-1-(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트 (실시예 1.29에 기재된 바와 같이 제조)를 SFC (칼럼: 키랄셀 OJ-H 250 x 4.6 mm x 5 μm, 이동상: CO2 중 5 → 40% 메탄올, 개질제: 0.05% 디에틸아민, 유량: 2.5 mL/분)를 통해 분해하여, 메틸 3-(6-(3-메틸-1-(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트, 이성질체 1 (체류 시간: 7.36 분) 및 메틸 3-(6-(3-메틸-1-(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트, 이성질체 2 (체류 시간: 8.85 분)를 수득하였다.
단계 B: 3-(6-(3-메틸-1-(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산, 이성질체 1
메틸 3-(6-(3-메틸-1-(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트, 이성질체 1 (950 mg, 1.85 mmol)을 물 (5 mL) 및 THF (5 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, LiOH (2N 수용액 2.3 mL, 5.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl을 사용하여 pH 5로 산성화시키고, EtOAc (5 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 3-(6-(3-메틸-1-(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산, 이성질체 1 (604.2 mg)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00404
단계 C: 3-(6-(3-메틸-1-(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산, 이성질체 2
메틸 3-(6-(3-메틸-1-(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트, 이성질체 2 (980 mg, 1.90 mmol)를 물 (5 mL) 및 THF (5 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, LiOH (2N 수용액 2.35 mL, 5.70 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl을 사용하여 pH 5로 산성화시키고, EtOAc (5 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 3-(6-(3-메틸-1-(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산, 이성질체 2 (604.2 mg)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00405
실시예 4.22: (+/-)-3-(6-(3-메틸-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00406
실시예 1.25에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하면서 단계 A에서 4-시아노페닐보론산 및 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고체.
Figure pct00407
실시예 4.23: 3-(6-(1-(2-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00408
단계 A: 4-브로모-3-메톡시벤조니트릴
Figure pct00409
물 (22 mL) 중 4-브로모-3-메톡시아닐린 (4 g, 19.8 mmol)의 용액에 진한 HCl (7 mL)을 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 물 (5 mL) 중 아질산나트륨 (1.5 g, 22 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 고체 탄산칼륨을 사용하여 중화한 후, 반응 혼합물을 70℃에서 물 (22 mL) 중 시안화구리 (I) (2.13 g, 23.8 mmol) 및 시안화칼륨 (3.2 g, 50 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 톨루엔 (100 mL * 4)으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-브로모-3-메톡시벤조니트릴 (1.7 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00410
단계 B: 2-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-카르보니트릴
Figure pct00411
톨루엔 (11 mL) 및 물 (3 mL) 중 4-브로모-3-메톡시벤조니트릴 (500 mg, 2.36 mmol), 4-(트리플루오로메틸)페닐 보론산 (671.9 mg, 3.54 mmol) 및 플루오린화칼륨 (411 mg, 7.08 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하였다. Pd(PPh3)4 (272.7 mg, 0.236 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (200 ml)로 세척하고, 에틸 아세테이트 (150 mL * 4)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-카르보니트릴 (620 mg)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00412
단계 C: 3-(6-(1-(2-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
실시예 1.25, 단계 B - D에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 단계 B에서 2-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-카르보니트릴 및 n-프로필마그네슘 브로마이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고체.
Figure pct00413
실시예 4.24: 3-(6-(1-(3-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00414
단계 A: 4-브로모-2-메톡시벤조니트릴
Figure pct00415
DMF (15 mL) 중 4-브로모-2-히드록시벤조니트릴 (2 g, 10 mmol)의 용액에 아이오도메탄I (2.87 g, 20.2 mmol) 및 탄산칼륨 (2.79 g, 20.2 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (10 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 4-브로모-2-메톡시벤조니트릴 (2.08 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00416
단계 B: 3-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-카르보니트릴
Figure pct00417
톨루엔 (40 mL) 중 4-브로모-2-메톡시벤조니트릴 (2.08 g, 9.81 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (2.80 g, 14.7 mmol), 플루오린화칼륨 (1.71 g, 29.4 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.13 g, 0.98 mmol)의 용액에 물 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-카르보니트릴 (2.66 g)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00418
단계 C: 3-(6-(1-(3-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
실시예 1.25, 단계 B - D에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 단계 B에서 3-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-카르보니트릴 및 n-프로필마그네슘 브로마이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고체.
Figure pct00419
실시예 4.25: 3-(6-(1-(2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리미딘-5-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00420
실시예 4.19에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 단계 A에서 n-부티르알데히드 및 5-브로모-2-클로로피리미딘을, 단계 B에서 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고체.
Figure pct00421
실시예 4.26: 3-(6-(시클로펜틸(4'-플루오로비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로판산, 이성질체 1 및 실시예 4.27: 3-(6-(시클로펜틸(4'-플루오로비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로판산, 이성질체 2
Figure pct00422
단계 A: 4'-플루오로비페닐-4-카르보니트릴
Figure pct00423
4:1 톨루엔:물 (100 mL) 중 4-브로모벤조니트릴 (4.0 g, 22 mmol) 및 4-플루오로페닐보론산 (4.6 g, 32 mmol)의 용액에 플루오린화칼륨 (3.8 g, 66 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (2.5 g, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 4'-플루오로비페닐 -4-카르보니트릴 (4.2 g)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00424
단계 B: (+/-)-메틸 3-(6-(시클로펜틸(4'-플루오로비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트
Figure pct00425
실시예 1.25, 단계 B - D에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 단계 B에서 4'-플루오로비페닐-4-카르보니트릴 및 시클로펜틸마그네슘 브로마이드를 사용하여 (+/-)-메틸 3-(6-(시클로펜틸(4'-플루오로비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도) 프로파노에이트를 제조하였다.
단계 C: 메틸 3-(6-(시클로펜틸(4'-플루오로비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도) 프로파노에이트, 이성질체 1 및 메틸 3-(6-(시클로펜틸(4'-플루오로비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트, 이성질체 2
Figure pct00426
(+/-)-메틸 3-(6-(시클로펜틸(4'-플루오로비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도) 프로파노에이트를 SFC (칼럼: 키랄팩 AS-H 150 x 4.6 mm x 5 μm; 이동상: CO2 중 5 → 40% 에탄올, 개질제: 0.05% 디에틸아민, 유량: 3 mL/분)에 의해 분해하여, 메틸 3-(6-(시클로펜틸(4'-플루오로비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트, 이성질체 1 (체류 시간: 3.89 분) 및 메틸 3-(6-(시클로펜틸(4'-플루오로비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트, 이성질체 2 (체류 시간: 4.08 분)를 수득하였다.
단계 D: 3-(6-(시클로펜틸(4'-플루오로비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로판산, 이성질체 1
THF (15 mL) 중 메틸 3-(6-(시클로펜틸(4'-플루오로비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트, 이성질체 1 (540 mg, 1.14 mmol)의 용액에 15 mL 2N 수성 수산화리튬을 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 3-(6-(시클로펜틸(4'-플루오로비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로판산, 이성질체 1 (290.1 mg)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00427
단계 E: 3-(6-(시클로펜틸(4'-플루오로비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로판산, 이성질체 2
THF (15 mL) 중 메틸 3-(6-(시클로펜틸(4'-플루오로비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트, 이성질체 2 (480 mg, 1.01 mmol)의 용액에 15 mL 2N 수성 수산화리튬을 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 3-(6-(시클로펜틸(4'-플루오로비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로판산, 이성질체 2 (273.2 mg)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00428
실시예 4.28: 3-(6-(시클로펜틸(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00429
실시예 4.19에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 단계 A에서 시클로펜탄카르브알데히드 및 5-브로모-2-클로로피리미딘을, 단계 B에서 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고체.
Figure pct00430
실시예 4.29: 3-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로판산, 이성질체 1 및
실시예 4.30: 3-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로판산, 이성질체 2
Figure pct00431
단계 A: (+/-)-메틸 3-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트
Figure pct00432
실시예 4.13, 단계 B - F에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 단계 B에서 테트라히드로-2H-피란-4-카르브알데히드 및 4-브로모-4'-(트리플루오로메틸)비페닐을 사용하여 (+/-)-메틸 3-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트를 제조하였다. 무색 고체.
Figure pct00433
단계 B: 메틸 3-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트, 이성질체 1 및 메틸 3-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도) 프로파노에이트, 이성질체 2
Figure pct00434
(+/-)-메틸 3-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트를 SFC (칼럼: 키랄팩 AD-H 10 x 250 mm; 이동상: CO2 중 50% 메탄올; 개질제: 없음; 유량: 10 mL/분)에 의해 분해하여, 메틸 3-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트, 이성질체 1 (체류 시간 6.55 분) 및 메틸 3-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트, 이성질체 2 (체류 시간: 14.45 분)를 수득하였다.
단계 C: 3-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로판산, 이성질체 1
메틸 3-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트, 이성질체 1 (165 mg,.30 mmol)을 메탄올 (3 mL) 중에 용해시켰다. 3 mL 1N 수성 수산화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 5 mL 물 중에 용해시키고, 용액을 1N 수성 HCl을 첨가하여 pH 3으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 무색 고체를 수득하였다. 고체를 70℃ 진공 오븐에 밤새 보관하여 3-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로판산, 이성질체 1을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00435
단계 D: 3-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로판산, 이성질체 2
메틸 3-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트, 이성질체 2 (170 mg,.31 mmol)를 메탄올 (3 mL) 중에 용해시켰다. 3 mL 1N 수성 수산화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10 mL 물 중에 용해시키고, 용액을 1N 수성 HCl을 첨가하여 pH 3으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 무색 고체를 수득하였다. 고체를 70℃ 진공 오븐에 밤새 보관하여 3-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로판산, 이성질체 2를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00436
실시예 4.31: 3-(4-(3-메틸-1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00437
표제 화합물을 4-트리플루오로메틸페닐피리미딘-5-카르브알데히드와 상응하는 적절한 아민의 데카보란 환원적 아미노화 반응에 의해 제조하였다.
Figure pct00438
실시예 4.32: 3-(3-(3-메틸-1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일아미노)부틸)피콜린아미도)프로판산
Figure pct00439
표제 화합물을 4-트리플루오로메틸페닐피리미딘-5-카르브알데히드와 상응하는 적절한 아민의 데카보란 환원적 아미노화 반응에 의해 제조하였다. LCMS: 기기: 미니(Minnie), RT = 3.63 분, m/z = 502.4 MH+
N,3-디메톡시-N-메틸시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00440
디클로로메탄 (20 mL)을 3-메톡시시클로부탄카르복실산 (1:1 이성질체, 1500 mg, 11.53 mmol), N-메톡시메탄아민·HCl (1514 mg, 15.53 mmol) 및 HATU (6570 mg, 17.3 mmol)를 함유하는 바이알에 첨가하였다. 이어서, 휘니그 염기 (8.03 mL, 46.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 수성 층에서 불용성 고체가 관찰되었다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc 중에 용해시키고, 칼럼에 로딩하고, 콤비플래쉬 (40 g 실리카 겔, EtOAc/헵탄: 0→50%)에 의해 정제하여, 덜 극성의 부분입체이성질체 A 및 약간 더 극성의 부분입체이성질체 B를 수득하였다.
부분입체이성질체 A:
Figure pct00441
(3-메톡시시클로부틸)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메탄올
Figure pct00442
nBuLi (1.27 mL, 1.6 M, 2.03 mmol)를 -78℃에서 THF (4 mL) 중 비페닐 브로마이드 (610 mg, 2.03 mmol)에 첨가하였다. 생성된 녹색빛 용액을 1 시간 동안 교반하였다. THF (2 mL) 중 상기 제조된 덜 극성의 부분입체이성질체를 -78℃에서 첨가하고, 0℃에서 30 분 및 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 1 N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬 (4 g 실리카 겔, EtOAc/헵탄: 0→40%)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
Figure pct00443
수소화붕소나트륨 (56.5 mg, 1.50 mmol)을 0℃에서 메탄올 (5 mL) 중 상기 제조한 케톤 (200 mg, 0.598 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고, 1 N HCl로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬 (4 g 실리카 겔, EtOAc/헵탄: 0→50%)에 의해 정제하여, 목적 생성물을 수득하였다.
Figure pct00444
실시예 4.33: 3-(6-((3-메톡시시클로부틸)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00445
Figure pct00446
(테트라히드로-2H-피란-3-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메탄올
테트라히드로푸란 (30 mL) 중 상응하는 브로마이드 (1000 mg, 3.32 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. n-BuLi (2.08 mL, 헥산 중 1.6 M, 3.32 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 피란-3-카르브알데히드 (379 mg, 3.32 mmol)를 시린지를 통해 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 염화암모늄 (5 mL, 포화 수성)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 헵탄 중 0-50% EtOAc로 용리시키면서 12 g 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2종의 부분입체이성질체: 더 극성의 부분입체이성질체 A (192 mg, 17.2%) 및 덜 극성의 부분입체이성질체 B (487 mg, 43.6%)를 수득하였다.
더 극성의 부분입체이성질체 A (192 mg, 17.2%)에 대하여:
Figure pct00448
실시예 4.34: 3-(6-((테트라히드로-2H-피란-3-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00449
더 극성의 부분입체이성질체 알콜 A로부터 적절한 아민과의 츠노부 커플링 반응을 이용하여 상기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00450
실시예 4.35: 3-(6-(시클로펜틸(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로판산, 이성질체 및 실시예 4.36: 3-(6-(시클로펜틸(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로판산, 이성질체 2
Figure pct00451
단계 A: (+/-)-시클로펜틸(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)메탄올
Figure pct00452
THF (6 mL) 중 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-카르브알데히드 (1.0 g, 3.96 mmol)의 -78℃ 용액에 시클로펜틸마그네슘 브로마이드 (THF 중 2.0M 용액 2.97 mL, 5.95 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 시클로펜틸(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)메탄올 (1.0 g)을 적색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00453
단계 B: (+/-)-메틸 6-(시클로펜틸(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)메틸아미노)니코티네이트
Figure pct00454
THF (20 mL) 중 시클로펜틸(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)메탄올 화합물 3 (1.0 g, 3.1 mmol) 및 메틸 6-(tert-부톡시카르보닐아미노)니코티네이트 (1.17 g, 4.65 mmol)의 0℃ 혼합물에 트리페닐포스핀 (2.03 g, 7.75 mmol)에 이어서 디에틸 아조디카르복실레이트 (1.35 mg, 7.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 t-부틸카르바메이트 900 mg을 수득하였으며, 이를 디클로로메탄 (30 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 (3 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+/-)-메틸 6-(시클로펜틸(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)메틸아미노)니코티네이트 (723.3 mg)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00455
단계 C: 메틸 3-(6-(시클로펜틸(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트, 이성질체 1 및 메틸 3-(6-(시클로펜틸(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트, 이성질체 2
Figure pct00456
THF (10 mL) 중 (+/-)-메틸 6-(시클로펜틸(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)메틸아미노)니코티네이트 (972 mg, 2.13 mmol)의 용액에 2N 수성 LiOH (10.7 mL, 21.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl을 첨가하여 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMF (5 mL) 중에 용해시켰다. HATU (1.19 g, 3.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45 분 동안 교반하였다. 메틸 3-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드 (435 mg, 3.15 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.08 g, 8.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NH4Cl로 희석하였다. 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 (+/-)-메틸 3-(6-(시클로펜틸(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트 (1.2 g)를 수득하였다. SFC (칼럼: AD 250 mm*20 mm* 5 μm, 이동상: 45:55 CO2:메탄올, 유량: 80 mL/분, 개질제: 0.1% 디에틸아민)에 의해 분해하여 메틸 3-(6-(시클로펜틸(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트, 이성질체 1 (체류 시간 1.36 분, 450 mg) 및 메틸 3-(6-(시클로펜틸(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트, 이성질체 2 (체류 시간 3.50 분, 460 mg)를 수득하였다.
단계 D: 3-(6-(시클로펜틸(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로판산, 이성질체 1
메틸 3-(6-(시클로펜틸(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트, 이성질체 1 (450 mg, 0.853 mmol)을 물 (5 mL) 및 THF (5 mL) 중에 용해시켰다. 2N 수성 LiOH (4.3 mL, 8.53 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl을 첨가하여 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 메틸 3-(6-(시클로펜틸(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트, 이성질체 1 (303.1 mg)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00457
단계 E: 3-(6-(시클로펜틸(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로판산, 이성질체 2
메틸 3-(6-(시클로펜틸(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트, 이성질체 2 (460 mg, 0.872 mmol)를 물 (5 mL) 및 THF (5 mL) 중에 용해시켰다. 2N 수성 LiOH (4.4 mL, 8.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl을 첨가하여 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 메틸 3-(6-(시클로펜틸(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트, 이성질체 1 (308.9 mg)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00458
실시예 4.37: 3-(6-(1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산, 이성질체 1 및 실시예 4.38: 3-(6-(1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산, 이성질체 2
Figure pct00459
단계 A: (+/-)-1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)부탄-1-올
Figure pct00460
THF (20 mL) 중 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-카르브알데히드 (1.0 g, 3.96 mmol)의 -78℃ 용액에 n-프로필마그네슘 브로마이드 (THF 중 2.0M 용액 2.97 mL, 5.95 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+/-)-1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)부탄-1-올 (1.1 g)을 적색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00461
단계 B: (+/-)-메틸 6-(1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)부틸아미노)니코티네이트
Figure pct00462
THF (20 mL) 중 (+/-)-1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)부탄-1-올 (1.1 g, 3.7 mmol) 및 메틸 6-(tert-부톡시카르보닐아미노)니코티네이트 (1.40 g, 9.25 mmol)의 0℃ 혼합물에 트리페닐포스핀 (2.42 g, 9.25 mmol)에 이어서 디에틸 아조디카르복실레이트 (1.61 mg, 9.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 t-부틸카르바메이트를 수득하였으며, 이를 디클로로메탄 (30 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 (3 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+/-)-메틸 6-(1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)부틸아미노)니코티네이트 (796 mg)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00463
단계 C: 메틸 3-(6-(1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트, 이성질체 1 및 메틸 3-(6-(1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트, 이성질체 2
Figure pct00464
THF (10 mL) 중 (+/-)-메틸 6-(1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)부틸아미노)니코티네이트 (796 mg, 1.85 mmol)의 용액에 2N 수성 LiOH (8 mL, 16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl을 첨가하여 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMF (5 mL) 중에 용해시켰다. HATU (1.026 g, 2.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45 분 동안 교반하였다. 메틸 3-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드 (373 mg, 2.7 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (930 mg, 7.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NH4Cl로 희석하였다. 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 (+/-)-메틸 3-(6-(1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트 (1.0 g)를 수득하였다. SFC (칼럼: OJ 250 mm*20 mm* 20 μm, 이동상: 75:25 CO2:메탄올, 유량: 80 mL/분, 개질제: 0.1% 디에틸아민)에 의해 분해하여 메틸 3-(6-(1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트, 이성질체 1 (체류 시간 0.959 분, 390 mg) 및 메틸 3-(6-(1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트, 이성질체 2 (체류 시간 1.87 분, 400 mg)를 수득하였다.
단계 D: 3-(6-(1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산, 이성질체 1
메틸 3-(6-(1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트, 이성질체 1 (390 mg, 0.778 mmol)을 물 (5 mL) 및 THF (5 mL) 중에 용해시켰다. 수성 2N LiOH (4.7 mL, 9.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl을 첨가하여 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 3-(6-(1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산, 이성질체 1 (261 mg)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00465
단계 E: 3-(6-(1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산, 이성질체 2
메틸 3-(6-(1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로파노에이트, 이성질체 2 (400 mg, 0.80 mmol)를 물 (5 mL) 및 THF (5 mL) 중에 용해시켰다. 수성 2N LiOH (4.0 mL, 8.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl을 첨가하여 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 3-(6-(1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산, 이성질체 2 (277 mg)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00466
생물학적 데이터
글루카곤 cAMP 검정
시스바이오 cAMP 검출 검정을 이용하여, 글루카곤 유도된 cAMP 생산을 차단하는 제재적 글루카곤 길항제의 능력을 결정하였다. 잠재적 글루카곤 길항제를 100% DMSO 중에 재현탁시키고 희석하였다. 글루카곤 cAMP 검정에 사용하기 전에, 100x DMSO 화합물 원액을 0.1% 또는 4% BSA를 함유하는 DMEM-F12 배지 (인비트로젠)로 20x 희석하였다. 5x 화합물 원액 2 ul를 저 결합 백색 솔리드 바닥 384 웰 플레이트 (코닝(Corning))의 적절한 웰로 스폿팅하였다. 2 ul의 5% DMSO 또는 공지된 글루카곤 길항제를 각 플레이트에 첨가하여 검정 윈도우를 규정하였다. 인간 글루카곤 수용체로 안정하게 형질감염된 CHOK1 세포를 세포 해리 완충제를 함유하는 배양 플라스크로부터 제거하였다. 세포 펠릿을 4% BSA 및 200 uM IBMX를 함유하거나 함유하지 않는 DMEM-F12 중에 8.3e5개 세포/ml의 농도로 재현탁시켰다. 세포 현탁액 6 ul를 검정 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 20분 동안 인큐베이션한 후, 글루카곤의 100 pM 부하 용량을 첨가하였다. 별개의 플레이트 상에서, 글루카곤 용량 반응 곡선을 연결하여 글루카곤의 EC50을 결정하였다. 실온에서 30분 동안 인큐베이션한 후, cAMP 검출 시약을 함유하는 용해 완충제를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 플레이트를 실온에서 추가로 60분 동안 인큐베이션한 후, 퍼킨 엘머 형광 플레이트 판독기 상에서 판독하였다. 원시 자료를 cAMP 표준 곡선을 기반으로 수득한 cAMP의 nM로 변환하였다. 이어서, 변환된 데이터를 화이자(Pfizer) 데이터 분석 프로그램을 이용하여 분석하였다. 생성된 에스자형 용량 반응 곡선으로부터 IC50 값을 결정하였다. 변형된 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 이용하여 Kb 값을 계산하였다. 데이터를 하기 표 1에 제공하였다.
<표 1> cAMP 데이터
Figure pct00467
Figure pct00468
Figure pct00469
Figure pct00470
인간 글루카곤 SPA 검정
글루카곤 SPA 검정을 이용하여 글루카곤 수용체에 대한 글루카곤-cex의 결합을 차단하는 시험 화합물의 능력을 결정하였다. 시험 화합물을 100% DMSO 중에 재현탁시키고 연속 희석하였다. 목적 농도의 시험 화합물 1 ul를 96 웰 저 결합 백색 투명 바닥 플레이트 (코닝)의 적절한 웰로 스폿팅하였다. DMSO 1 ul를 전체 결합 웰로 스폿팅하였다. 20 uM 농도의 공지된 글루카곤 길항제 1 ul를 비 특이적 결합 웰에 첨가하였다. 인간 글루카곤 수용체로 안정하게 형질감염된 chem-1 세포로부터의 막 0.3-0.75 ug (밀리포어), 125 pM의 [125I]글루카곤-Cex (퍼킨 엘머) 및 WGA PVT SPA 비드 175 ug (퍼킨 엘머)을 검정 플레이트의 모든 웰에 첨가하였다. 시험 화합물을 제외한 모든 검정 성분은 하기 완충제 중에 재현탁시켰다: 50 mM HEPES pH 7.4; 5 mM MgCl2; 1 mM CaCl; 5% 글리세롤 및 0.2% BSA. 실온에서 6-10 시간 동안 인큐베이션한 후, 왈락 트리룩스(Wallac Trilux) 방사성 방출 검출기 상에서 플레이트를 판독함으로써 세포 막에 대한 방사성 리간드 결합의 양을 결정하였다. 데이터를 화이자의 데이터 분석 프로그램을 이용하여 분석하였다. 이어서, 생성된 에스자형 용량 반응 곡선으로부터 IC50 값을 결정하였다. 쳉-프루소프 방정식을 이용하여 Ki 값을 계산하였다. 특정 화합물에 대한 데이터를 하기 표 2에 제공하였다.
<표 2> SPA 결합 데이터
Figure pct00471

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00472

    상기 식에서,
    R1은 할로 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐;
    또는 (C4-C7)시클로알킬, 페닐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴과 임의로 융합된 6-원 헤테로아릴 기이고, 여기서 임의로 융합된 6-원 헤테로아릴 기는 할로, -S(O)2-(C1 -3)알킬, 히드록시, -C(O)NRaRb, 시아노, 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬이고;
    R2는 H이고;
    R3은 -(CH2)2CO2H이고;
    A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 CR4 또는 N이고, 단 A1, A2, A3 및 A4 중 1 또는 2개가 N이고, 추가로 단 A2 및 A3이 둘 다 N은 아니고;
    R4는 각 경우에 독립적으로 H, 할로, 시아노, 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C3)알콕시이고;
    L은 -CH(R5)-X-이고;
    X는 NH이고;
    R5는 1 내지 3개의 플루오로, 히드록시 또는 메톡시로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; 1 내지 3개의 플루오로 또는 1 내지 2개의 (C1-C3)알킬로 임의로 치환된 1 내지 2개의 (C1-C3)알킬로 임의로 치환된 (C3-C7)시클로알킬 (여기서, (C3-C7)시클로알킬의 1 내지 2개의 탄소는 NH, N(C1-C3)알킬, O 또는 S로 대체될 수 있음); 또는 (C3-C7)시클로알킬-(C1-C6)알킬 (여기서, 상기 (C3-C7)시클로알킬-(C1-C6)알킬의 (C3-C7)시클로알킬 기는 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 1 내지 2개의 (C1-C3)알킬로 임의로 치환됨)이고;
    B1, B2, B3 및 B4는 각각 독립적으로 CR6 또는 N이고, 단 B1, B2, B3 및 B4 중 2개 이하가 N이고;
    R6은 각 경우에 독립적으로 H, 할로, 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C3)알콕시이다.
  2. 제1항에 있어서, R5가 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로프로필메틸 (1 내지 3개의 플루오로로 각각 임의로 치환됨)이고, 여기서 상기 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실이 1 내지 2개의 메틸로 각각 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R1이 4-트리플루오로메틸페닐 또는 4-클로로페닐이고; R4 및 R6이 각 경우에 H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, B1이 N이고, B2, B3 및 B4가 각각 CR6이거나; B2가 N이고, B1, B3 및 B4가 각각 CR6이거나; B1 및 B4가 각각 N이고, B2 및 B3이 각각 CR6이거나; B2 및 B3이 각각 N이고, B1 및 B4가 각각 CR6이거나; 또는 B1 및 B3이 각각 N이고, B2 및 B4가 각각 CR6인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, A1이 N이고, A2, A3 및 A4가 각각 CR4이거나; A2가 N이고, A1, A3 및 A4가 각각 CR4이거나; A1 및 A4가 각각 N이고, A2 및 A3이 각각 CR4이거나; 또는 A1 및 A3이 각각 N이고, A2 및 A4가 각각 CR4인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 3-[(6-{(S)-3-메틸-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-부틸아미노}-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. (i) 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (ii) 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 화합물 또는 상기 그의 치료상 허용되는 염이 치료 유효량으로 존재하는 것인 조성물.
  9. 제2형 당뇨병 및 당뇨병-관련 장애의 치료 또는 그의 진행 또는 발병의 지연을 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  10. 글루카곤 수용체의 탈활성화에 의해 조절되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
KR1020137016206A 2010-12-23 2011-12-09 글루카곤 수용체 조절제 KR101506829B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201061426600P 2010-12-23 2010-12-23
US61/426,600 2010-12-23
US201161562008P 2011-11-21 2011-11-21
US61/562,008 2011-11-21
PCT/IB2011/055588 WO2012085745A1 (en) 2010-12-23 2011-12-09 Glucagon receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20130087588A true KR20130087588A (ko) 2013-08-06
KR101506829B1 KR101506829B1 (ko) 2015-03-30

Family

ID=45464650

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137016206A KR101506829B1 (ko) 2010-12-23 2011-12-09 글루카곤 수용체 조절제

Country Status (17)

Country Link
US (4) US8809342B2 (ko)
EP (1) EP2655331A1 (ko)
JP (1) JP5694561B2 (ko)
KR (1) KR101506829B1 (ko)
CN (1) CN103261165B (ko)
AR (1) AR084579A1 (ko)
AU (1) AU2011346670B2 (ko)
BR (1) BR112013016033A2 (ko)
CA (1) CA2822017C (ko)
MX (1) MX2013006768A (ko)
NZ (1) NZ611529A (ko)
RU (1) RU2013127611A (ko)
SG (1) SG191040A1 (ko)
TW (1) TWI429630B (ko)
UY (1) UY33824A (ko)
WO (1) WO2012085745A1 (ko)
ZA (1) ZA201303950B (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR081626A1 (es) * 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
NZ611529A (en) * 2010-12-23 2015-06-26 Pfizer Glucagon receptor modulators
WO2013147026A1 (ja) 2012-03-29 2013-10-03 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
EP2986601B1 (en) 2013-04-15 2017-06-07 E. I. du Pont de Nemours and Company Fungicidal carboxamides
PL3057969T3 (pl) * 2013-10-17 2018-11-30 Blueprint Medicines Corporation Kompozycje użyteczne do leczenia zaburzeń związanych z KIT
US20230131180A1 (en) * 2020-03-06 2023-04-27 Alphala Co., Ltd. Processes for producing amide compounds, and their crystalline and salt form

Family Cites Families (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5320825A (en) 1991-05-01 1994-06-14 Trustees Of The University Of Pennsylvania Serotonin reuptake inhibitors for S.P.E.C.T. imaging
WO1994014427A2 (en) 1992-12-23 1994-07-07 Zymogenetics, Inc. Use of skyrin and analogues for the treatment of diabetes mellitus and process for their preparation
EP0617001B1 (en) 1993-03-19 2000-01-26 Merck & Co. Inc. Phenoxyphenylacetic acid derivatives
GB9408185D0 (en) 1994-04-25 1994-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co New benzamide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DE4426346A1 (de) 1994-07-25 1996-02-01 Basf Ag Herbizide Pyrazinderivate
GB2292149A (en) 1994-08-09 1996-02-14 Ferring Res Ltd Peptide inhibitors of pro-interleukin-1beta converting enzyme
AU3642795A (en) 1994-09-27 1996-04-19 Merck & Co., Inc. Endothelin receptor antagonists for the treatment of emesis
US5837719A (en) 1995-08-10 1998-11-17 Merck & Co., Inc. 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
AU702887B2 (en) 1995-10-31 1999-03-11 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
US5776954A (en) 1996-10-30 1998-07-07 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5880139A (en) 1996-11-20 1999-03-09 Merck & Co., Inc. Triaryl substituted imidazoles as glucagon antagonists
AU730295B2 (en) 1996-11-20 2001-03-01 Merck & Co., Inc. Triaryl substituted imidazoles as glucagon antagonists
WO1998024782A2 (en) 1996-12-05 1998-06-11 Amgen Inc. Substituted pyrimidine compounds and their use
NZ335992A (en) 1996-12-05 2001-09-28 Amgen Inc Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
WO1998025883A1 (de) 1996-12-11 1998-06-18 Basf Aktiengesellschaft Ketobenzamide als calpain-inhibitoren
JPH10259176A (ja) 1997-03-17 1998-09-29 Japan Tobacco Inc 血管新生阻害作用を有する新規アミド誘導体及びその用途
JP2003514508A (ja) 1997-07-01 2003-04-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ グルカゴン拮抗剤／逆作用剤
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
KR20010033241A (ko) 1997-12-19 2001-04-25 스티븐 엠. 오드레 치환된 피리딘 및 피리다진 화합물과 그것의 제약학적 용도
SK15532001A3 (sk) 1999-04-28 2002-06-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Deriváty kyselín s dvoma arylovými zvyškami ako ligandy receptorov PPAR a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú
PT1177176E (pt) 1999-04-28 2006-08-31 Aventis Pharma Gmbh Derivados de acidos triarilicos como ligandos de receptores ppar.
ATE307798T1 (de) 1999-05-17 2005-11-15 Novo Nordisk As Glucagon antagonisten/inverse agonisten
PL359619A1 (en) 2000-06-23 2004-08-23 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US20030203946A1 (en) 2000-11-17 2003-10-30 Carsten Behrens Glucagon antagonists/inverse agonists
EP1345891A1 (en) 2000-11-17 2003-09-24 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonist/inverse agonist
AU2002258414B2 (en) 2001-02-28 2005-12-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
DE10110749A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
JP2005526702A (ja) 2001-12-03 2005-09-08 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ グルカゴンアンタゴニストとの組み合わせにおける２型糖尿病治療のためのグルコキナーゼ活性化剤の使用
AU2002365622A1 (en) 2001-12-03 2003-06-17 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists
WO2003051357A1 (en) 2001-12-19 2003-06-26 Novo Nordisk A/S Glucagon receptor antagonists/inverse agonists
AU2002347022A1 (en) 2001-12-20 2003-07-09 Novo Nordisk A/S Benzimidazols and indols as glucagon receptor antagonists/inverse agonisten
HUP0402309A3 (en) 2001-12-21 2008-09-29 Novo Nordisk As Amide derivatives as glucokinase activators and pharmaceutical compositions containing them
WO2003064404A1 (fr) 2002-02-01 2003-08-07 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Hydrazides d'acide 2-furancarboxylique et compositions pharmaceutiques les contenant
WO2003080545A2 (en) 2002-03-20 2003-10-02 Metabolex, Inc. Substituted phenylacetic acids
WO2003087044A2 (en) 2002-04-09 2003-10-23 7Tm Pharma A/S Novel carboxamide compounds for use in mch receptor related disorders
WO2004002480A1 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists/inverse agonists
EP2471533A1 (en) 2002-06-27 2012-07-04 Novo Nordisk A/S Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents
JP2006502175A (ja) 2002-09-12 2006-01-19 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病及び関連疾患を治療する方法
US7196106B2 (en) 2002-11-05 2007-03-27 Merck & Co., Inc Cyanothiophene derivatives, compositions containing such compounds and methods of use
US20040097557A1 (en) 2002-11-13 2004-05-20 Duffy Joseph L. Cyanothiophene derivatives, compositions containing such compounds and methods of use
CA2508581A1 (en) 2002-12-04 2004-06-17 Merck & Co., Inc. Spirocyclic ureas, compositions containing such compounds and methods of use
AU2003291959A1 (en) 2002-12-20 2004-07-14 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists
US20040209928A1 (en) 2002-12-30 2004-10-21 Ravi Kurukulasuriya Glucagon receptor antagonists/inverse agonists
US7151114B2 (en) 2003-01-09 2006-12-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of substituted 2-phenylbenzimidazoles as medicaments
DE10300398A1 (de) 2003-01-09 2004-07-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von substituierten 2-Phenylbenzimidazolen als Arzneimittel
WO2004063147A1 (en) 2003-01-10 2004-07-29 Novo Nordisk A/S Salts and solvates of glucagon antagonists
EP1590336B1 (en) 2003-01-27 2010-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use
ATE384526T1 (de) 2003-04-14 2008-02-15 Inst For Pharm Discovery Inc N-(((((1,3-thiazol-2- yl)amino)carbonyl)phenyl)sulphonyl)phenylalanin derivate und verwandte verbindungen zur behandlung von diabetes
US7138529B2 (en) 2003-04-16 2006-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted 3-cyanothiophene acetamides as glucagon receptor antagonists
JP2006525365A (ja) 2003-04-30 2006-11-09 ジ インスチチュート フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー フェニル置換カルボン酸
EP1626717A4 (en) 2003-05-09 2009-09-09 Merck & Co Inc BENZIMIDAZOLE, COMPOSITIONS AND METHOD OF ADMINISTRATION CONTAINING SUCH COMPOUNDS
US7355049B2 (en) 2003-06-24 2008-04-08 Hoffmann-La Roche Inc. Biaryloxymethylarenecarboxylic acids as glycogen synthase activator
JP4412098B2 (ja) 2003-07-31 2010-02-10 Ｊｆｅスチール株式会社 溶接熱影響部靭性に優れた低降伏比高強度鋼板及びその製造方法
WO2005014534A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
JP2007514794A (ja) 2003-12-19 2007-06-07 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 環式グアニジン、そのような化合物を含む組成、及び使用方法
WO2005058845A2 (en) 2003-12-19 2005-06-30 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists/inverse agonists
BRPI0510273A (pt) 2004-05-25 2007-10-30 Pfizer Prod Inc derivados de tetraazabenzo[e]azuleno e análogos destes
US7989457B2 (en) * 2004-05-28 2011-08-02 Eli Lilly And Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
AU2005252183B2 (en) 2004-06-04 2008-07-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazole derivatives, compositions containing such compounds and methods of use
CN1968921B (zh) * 2004-06-14 2011-11-23 伊莱利利公司 胰高血糖素受体拮抗剂、制备和治疗用途
JP2008505905A (ja) 2004-07-07 2008-02-28 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ピラゾールアミド誘導体、こうした化合物を含有する組成物および使用方法
CN1993124A (zh) 2004-07-22 2007-07-04 默克公司 取代吡唑、含有这种化合物的组合物及其应用
DE102004051188A1 (de) 2004-10-21 2006-04-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Cyanothiophene, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7524870B2 (en) 2004-12-03 2009-04-28 Hoffmann-La Roche Inc. Biaryloxymethylarenecarboxylic acids as glycogen synthase activators
US20060122236A1 (en) * 2004-12-06 2006-06-08 Wood Michael R Substituted biaryl-carboxylate derivatives
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
SI1856090T1 (sl) 2005-02-11 2010-02-26 Lilly Co Eli Substituirani derivati tiofena kot antagonisti glukagonskega receptorja, priprava in terapevtske uporabe
WO2006102067A1 (en) 2005-03-21 2006-09-28 Merck & Co., Inc. Substituted aryl and heteroaryl derivatives
WO2006104826A2 (en) 2005-03-30 2006-10-05 Merck & Co., Inc. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
JP2009502923A (ja) 2005-07-26 2009-01-29 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 置換ピラゾールを合成するための方法
US7754717B2 (en) 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
SI1951272T1 (sl) 2005-10-06 2016-10-28 Probi Ab Uporaba lactobacillus za zdravljenje virusnih infekcij
TW200745031A (en) 2005-10-13 2007-12-16 Merck & Co Inc Acyl indoles, compositions containing such compounds and methods of use
AR056574A1 (es) 2005-10-19 2007-10-10 Merck & Co Inc Derivados de pirazol, composiciones que contienen dichos compuestos y procedimientos de uso
US7928113B2 (en) 2005-11-14 2011-04-19 University Of Southern California Integrin-binding small molecules
ES2393757T3 (es) * 2005-11-17 2012-12-27 Eli Lilly & Company Antagonistas de receptor de glucagón, preparación y usos terapéuticos
SI1951661T1 (sl) * 2005-11-17 2012-11-30 Lilly Co Eli Antagonisti glukagonskega receptorja priprava interapevtske uporabe
CN101309894B (zh) 2005-11-18 2012-10-03 伊莱利利公司 胰高血糖素受体拮抗剂、制备和治疗用途
US8691856B2 (en) * 2005-11-22 2014-04-08 Eli Lilly And Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
US7807702B2 (en) 2005-11-23 2010-10-05 Eli Lilly And Company Substituted thiophene carboxylic amide glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
CA2633010A1 (en) 2005-12-19 2007-06-28 Methylgene Inc. Histone deacetylase inhibitors for enhancing activity of antifungal agents
TW200806611A (en) 2006-02-09 2008-02-01 Daiichi Seiyaku Co Novel amidopropionic acid derivatives and medicine containing the same
CA2645639A1 (en) 2006-03-23 2007-10-04 Merck & Co. Inc. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
JP2009537525A (ja) 2006-05-16 2009-10-29 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド グルカゴン受容体アンタゴニスト化合物、このような化合物を含む組成物及び使用方法
TW200821284A (en) 2006-10-03 2008-05-16 Merck & Co Inc Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
ES2494294T3 (es) 2007-02-09 2014-09-15 Metabasis Therapeutics, Inc. Antagonistas del receptor de glucagón
JP2009040702A (ja) 2007-08-07 2009-02-26 Daiichi Sankyo Co Ltd 新規アミドプロピオン酸誘導体を含有する医薬組成物
WO2009035558A1 (en) 2007-09-12 2009-03-19 Merck & Co., Inc. Process for the production of a crystalline glucagon receptor antagonist compound
WO2009057784A1 (ja) * 2007-11-01 2009-05-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環化合物
KR101277560B1 (ko) 2007-12-11 2013-06-25 카딜라 핼쓰캐어 리미티드 글루카곤 안타고니스트 활성 및 ｇｌｐ-1 아고니스트 활성의 펩티드 유사체
CA2717138A1 (en) 2008-03-05 2009-09-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited 5-membered heterocyclic compounds and bicyclic heteroaryl having glucagon antagonistic action useful for treating diabetes
CA2716664C (en) 2008-03-07 2016-10-11 Transtech Pharma, Inc. Oxadiazoanthracene compounds
WO2009140342A1 (en) 2008-05-16 2009-11-19 Schering Corporation Glucagon receptor antagonists, compositions, and methods for their use
KR101599089B1 (ko) 2008-08-13 2016-03-02 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. 글루카곤 길항제
WO2010019828A1 (en) * 2008-08-13 2010-02-18 Metabasis Therapeutics, Inc. Glucagon receptor antagonists
WO2010030722A1 (en) 2008-09-15 2010-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
CA2738663A1 (en) 2008-10-03 2010-04-08 Schering Corporation Spiro-imidazolone derivatives as glucagon receptor antagonists
US8445538B2 (en) 2008-12-19 2013-05-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds
WO2010080971A1 (en) 2009-01-12 2010-07-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Crystalline polymorphic forms of an antidiabetic compound
US20110281795A1 (en) 2009-01-28 2011-11-17 Songnian Lin Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
US8809579B2 (en) 2009-02-13 2014-08-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
US8318667B2 (en) 2009-02-25 2012-11-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
TWI491393B (zh) 2009-05-14 2015-07-11 Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd 3- (4-aminophenyl) -2-furancarboxylic acid derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof
US8470773B2 (en) 2009-06-12 2013-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophenes as glucagon receptor antagonists, compositions, and methods for their use
JP2012188352A (ja) 2009-07-13 2012-10-04 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd ３−（４−置換アルキル−フェニル）−２−フランカルボン酸誘導体およびその薬学的に許容される塩
WO2011027849A1 (ja) 2009-09-04 2011-03-10 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2011037815A1 (en) 2009-09-22 2011-03-31 Schering Corporation Novel pyrrolidines as glucagon receptor antagonists, compositions, and methods for their use
WO2011119559A1 (en) 2010-03-25 2011-09-29 Schering Corporation Novel spiro imidazolones as glucagon receptor antagonists, compositions, and methods for their use
EP2552209A4 (en) 2010-03-26 2014-01-22 Merck Sharp & Dohme NOVEL IMIDAZOLONE SPIRO DERIVATIVES AS GLUCAGON RECEPTOR ANTAGONISTS, COMPOSITIONS, AND METHODS FOR USE THEREOF
CN102206172B (zh) 2010-03-30 2015-02-25 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组取代双芳基化合物及其制备方法和抗病毒应用
NZ611529A (en) * 2010-12-23 2015-06-26 Pfizer Glucagon receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
US8933104B2 (en) 2015-01-13
US9056834B2 (en) 2015-06-16
EP2655331A1 (en) 2013-10-30
US20150266861A1 (en) 2015-09-24
KR101506829B1 (ko) 2015-03-30
US20120165343A1 (en) 2012-06-28
TWI429630B (zh) 2014-03-11
AU2011346670B2 (en) 2015-05-07
JP2014500306A (ja) 2014-01-09
AR084579A1 (es) 2013-05-29
WO2012085745A1 (en) 2012-06-28
RU2013127611A (ru) 2015-01-27
US20150094338A1 (en) 2015-04-02
NZ611529A (en) 2015-06-26
JP5694561B2 (ja) 2015-04-01
SG191040A1 (en) 2013-08-30
CA2822017C (en) 2015-04-07
BR112013016033A2 (pt) 2018-06-05
UY33824A (es) 2012-07-31
US8809342B2 (en) 2014-08-19
US20140329862A1 (en) 2014-11-06
TW201302706A (zh) 2013-01-16
CN103261165A (zh) 2013-08-21
CA2822017A1 (en) 2012-06-28
CN103261165B (zh) 2015-08-26
AU2011346670A1 (en) 2013-07-25
MX2013006768A (es) 2013-07-22
ZA201303950B (en) 2014-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101506829B1 (ko) 글루카곤 수용체 조절제
TWI490202B (zh) 昇糖素受體調節劑
TWI383981B (zh) 苯并呋喃基衍生物
JP5225452B2 (ja) ヘテロアリールアミド誘導体およびグルコキナーゼ活性化因子としてのその使用
WO2010103438A1 (en) Substituted indazole amides and their use as glucokinase activators
JP2012515760A (ja) 置換ピラジノンアミド
JP2013518031A (ja) 置換インダゾールアミドおよびグルコキナーゼ活性化因子としてのその使用

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee