JP2005526702A - グルカゴンアンタゴニストとの組み合わせにおける2型糖尿病治療のためのグルコキナーゼ活性化剤の使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、グルコキナーゼ活性の増加およびグルカゴンの活性の阻害が有益である疾患の管理、治療、制御または補助治療、例えば、1型または2型糖尿病の管理、治療、制御または補助的治療のための、グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストの組み合わせの使用に関する。
Description
本発明は、グルコキナーゼ活性の増加およびグルカゴン活性の阻害が有益である疾患の管理、治療、制御または補助治療のための、例えば、1型または2型糖尿病の管理、治療、制御または補助的治療のための、グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストの組み合わせの使用に関する。
糖尿病は、グルコース代謝障害、とりわけ、糖尿病患者における血中グルコース濃度の上昇によって特徴付けられる。内在する基本的な欠陥により、糖尿病は2つの大きな群に分類される:1型糖尿病、またはインスリン依存真性糖尿病(IDDM)、これは患者の膵線でβ細胞の産生するインスリンが不足する場合に生じる:2型糖尿病、またはインスリン非依存真性糖尿病(NIDDM)、これは他の異常の領域に加えてβ細胞機能障害を有する患者において生じる。
1型糖尿病患者は、現在は、インスリンで治療されており、それに対して大部分の2型糖尿病患者はβ細胞機能を刺激するスルホニル尿素、または当該患者のインスリンに対する組織感受性を高める薬物、或いはインスリンの何れかで治療されている。適用されることによりインスリンに対する組織感受性を高める薬物の中では、メトホルミンが代表的な例である。
スルホニル尿素が広くNIDDMの治療において使用されていても、この治療は殆どの症例において十分ではない:多くのNIDDM患者においては、スルホニル尿素は十分に血糖濃度を正常化することはなく、そのために、患者が糖尿病の合併症を獲得する危険性は高い。また、多くの患者は徐々にスルホニル尿素での治療に対する反応性を失っていくので、徐々にインスリン療法を強いられることになる。患者の経口血糖降下剤からインスリン療法へのこの移行は、通常はNIDDM患者におけるβ細胞の極度の消耗に帰せられるものである。
正常な対象、並びに糖尿病の対象においては、肝臓がグルコースを生産し、それによって低血糖症が回避される。このグルコース産生は、グリコーゲン貯蔵から、または新規のグルコース細胞内合成であるグルコネオゲネシスからのグルコース放出の何れかに由来する。しかしながら、2型糖尿病では、肝性グルコース産出の調節は制御性に乏しく、且つ増強されており、夜通しの絶食後では2倍になることもある。更に、これらの患者では、絶食性の血漿グルコース濃度の上昇と肝性グルコース産生の速度との間に強い相関関係が存在する。同様に、肝性グルコース産生は、1型糖尿病においても、当該疾患がインスリン療法により適切に制御されていない場合に増大する。
現存の糖尿病の治療形式では、十分な血糖コントロールを得ることはできないため、要求は満たされておらず、新規の治療学的アプローチが強く求められている。
動脈の疾患であるアテローム性動脈硬化症は、アメリカ合衆国および西ヨーロッパにおける主な死因であることが認められている。アテローム性動脈硬化症および閉塞性心疾患へと導く病理学的な進展順序は、よく知られるところである。この進展順序の最も初期の段階は、頚動脈、冠動脈および大脳動脈並びに大動脈における「脂肪条痕(fatty streaks)」の形成である。これらの病巣は黄色い色をしており、これは主に平滑筋細胞内並びに動脈および大動脈の内膜層のマクロファージにおいて見られる脂質堆積の存在による。更に、脂肪条痕に見られるコレステロールの大部分も同様に、脂質を負った内膜平滑筋細胞の蓄積と細胞外脂質、コラーゲン、エラスチンおよびプロテオグリカンによる包囲からなる「繊維性プラーク」の進展を生じさせるとの仮説もある。マトリックスへの当該細胞の付加が、より深層の細胞デブリスと更なる細胞外脂質の堆積を覆う繊維性キャップを形成する。当該脂質は主に遊離およびエステル化コレステロールである。当該繊維性プラークは徐々に生じ、そのうちに動脈閉塞の主な原因となる石灰化され壊死した「複雑な病巣」へと進展し、進行したアテローム性動脈硬化症の特徴である壁面の血栓症と動脈の筋組織の攣縮を生じる傾向が強くなる。
疫学的証拠は、高脂血症がアテローム性動脈硬化症に起因する新血管系疾患(CVD)の発症における主要な危険因子であると十分に証明している。近年、指導的医師らは、血症コレステロール値、特に低密度リポプロテインコレステロール値を低下することが、CVDの予防における極めて重要な処置であると再び強く論じるようになった。「正常値」の上限が、以前の認識よりも有意に低いことは今では知られている。結果として、西洋人の人口の多くの部分は特に危険性が高いということも今や理解されている。独立した危険因子には、糖耐性、左心室肥大、高血圧および男性であることが含まれる。心血管系疾患は、糖尿病患者においては特に一般的であり、これは少なくとも部分的には、この集団において複数の独立危険因子が存在しているためである。従って、人口全体、特に糖尿病患者においては、高脂質血症の治療を成功させることが治療上特に重要なことである。
高血圧症(または高血圧)は、ヒト全体において、様々な他の異常、例えば、腎動脈狭窄、褐色細胞腫または内分泌系の異常など、の二次的症状として生じる状態である。しかしながら、高血圧はまた、原因となる主体や異常が知られていない多くの患者においての証拠である。そのような「本態性」高血圧は、多くの場合、肥満、糖尿病および高トリグリセリド血症などの異常と関連しているが、これらの異常の間にある関係は未だに明らかにはされていない。加えて、多くの患者が、疾患または異常に関するどのような徴候も他には全くないときにあっても、高血圧の症状は呈するのである。
高血圧は、直接的に心不全、腎不全および脳卒中(脳出血)を引き起こすことが知られている。これらの状態は、患者を短期間で死に至らしめることが可能である。高血圧はまた、アテローム性動脈硬化や冠動脈疾患の進展に寄与している。これらの状態は、徐々に患者を弱らせ、長期間に亘って死に至らしめる。
本態性高血圧の厳密な原因は知られていないが、多くの因子がこの疾患の発症に寄与していると考えられている。特筆すべきそのような因子は、ストレス、制御されていない情動、統制のないホルモン放出(レニン、アンジオテンシンアルドステロン系)、腎機能不全のための過度な塩分と水分、血管の収斂を導く血管壁の肥厚と脈管構造の肥大、並びに遺伝的因子である。
本態性高血圧の治療は、前述の因子に留意することから着手されてきた。従って、広範囲のベータ−遮断薬、血管収縮剤、アンジオテンシン変換酵素阻害薬などが、降圧薬として開発され、市場で取引されている。これらの化合物を使用する高血圧の治療が、心不全、腎不全および脳出血などの短期間での死を防ぐためには有効であることは証明されている。しかしながら、アテローム性動脈硬化や心疾患の進展など、長期に亘る高血圧に起因するものに対しては依然として問題が残っている。これは、高血圧の程度は下がったが、本態性高血圧の根本的な原因がこの治療に対して反応しないことを暗示するものである。
高血圧症は、血中インスリン濃度の上昇、即ち、過インスリン症として知られる状態に関連している。インスリンは、ペプチドホルモンであり、その主な作用はグルコースの利用、タンパク質合成並びに中性脂質の形成および貯蔵を促進することであり、また更に、特に血管細胞増殖を促進し、腎でのナトリウム保持を高める作用もある。これらの後者の機能は、グルコース濃度に影響を与えずに成し遂げられ、且つ高血圧の原因となることが知られている。例えば、末梢血管系の増殖は、末梢毛細管の狭窄を引き起こし、同時にナトリウムの保持により血液量が増加する。従って、過インスリン症においてインスリン濃度を下げることで、高インスリン濃度によって引き起こされる異常な血管増殖と腎のナトリウム保持を防ぐことができ、それによって高血圧が緩和される。
心肥大は突然死、心筋梗塞および鬱血性心不全の発生における重要な危険因子である。これらの心臓における事象は、少なくとも部分的には、虚血および再灌流後の心筋障害に対する感受性の増大に起因し、これは患者の外において、並びに周辺の手術の環境において生じるものである。心筋の周辺の手術による不都合な結果、特に周辺手術による心筋梗塞を防止または最小限にする医学的な要求は未だに満たされてはいない。心臓以外であっても心臓であっても、何れの外科手術も、心筋梗塞または死に繋がる相当に大きな危険性を伴う。心臓以外の手術を受けたある700万人の患者での周辺手術における死および深刻な心筋合併症は、あるシリーズにおいて20-25%の高さで発生する危険性があると考えられる。加えて、1年間に冠動脈バイパス手術を受ける400,000人の患者のうち、周辺手術による心筋梗塞は5%、死者は1-2%であると見積もられている。現在ではこの領域に対する薬物療法、即ち、周辺手術での心筋虚血による心臓組織への損傷を減らし、虚血性事象に対する心臓の抵抗性を高めるようなものは存在しない。そのような療法は、救命、入院期間の短縮、生活の質の向上、および危険性の高い患者の全般的な健康管理に掛かる費用の削減を達成できるとして期待されている。
本発明のもう1つの分野は、肥満または食欲調節である。
肥満は、非常にありふれた多くの疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、高血圧および糖尿病などの疾患の進展に関する周知の危険因子である。肥満者の発生率およびそれによるこれらの疾患は、産業化された世界全体の隅々で増加している。運動、食餌療法および食餌制限を除いては、効果的で且つ無難な減量のための確信的な薬理学的治療は、現在のところ存在しない。しかしながら、その影響は間接的ではあるが、致命的且つ一般的な疾患における危険因子として重要であるため、肥満の治療および/または食欲調節の手段を見出すことは重要である。
肥満という用語は、脂肪組織の過剰を意味する。この文脈において、肥満は、健康に危険を課す過剰な脂肪蓄積の程度として最も良く考察されるる。正常な個体と肥満した個体とを分けることは大凡ではあるにしても可能であるのに対して、肥満により課される健康の危険は、おそらくは増大する脂肪蓄積に関して連続している。フレイミンガム研究(Framingham study)の証明によると、望ましい体重よりも20%超過することは明らかに健康の危険を課すことである(Mann GV N.Engl.J.Med 291:226, 1974)。アメリカ合衆国においては、アメリカ国立衛生研究所の肥満に関するコンセンサスパネルは、相対的体重または体重量インデックス(BMI=キログラム単位での体重割るメートル単位での身長の二乗)の20%の増加は、成人期初期のヒトにおいて第85百分位数を上回る健康危険率を構成する。これらの尺度を使用すると、20から30パーセントの成人男性と、30から40パーセントの成人女性がアメリカ合衆国においては肥満である(NIH, Ann Intern Med 103:147, 1985)。
軽い肥満ですら、若死に、糖尿病、高血圧、アテローム性動脈硬化、胆嚢性疾患およびある種の癌の危険性が増加する。産業化された西欧世界においては、肥満の罹患率は過去数十年間で有意に増加した。肥満の高罹患率及びその健康に対する重大性から、その予防および治療が公衆衛生上の最優先事項であるべきである。
エネルギー摂取量が消費量を上回ったとき、その過剰なカロリーは脂肪組織に蓄積し、この正味の正均衡が遷延する場合には、結果として肥満が生じる。即ち、体重均衡には2つの要素が存在し、その何れか一方(摂取量又は消費量)が異常であるときに肥満が引き起こされる。
摂食行動の調節はまだ完全には理解されていない。ある程度の食欲に関しては、視床下部の明瞭に区別された領域によって制御されている:視床下部の腹側外側核(VLH)における食欲中枢(feeding centre)と腹側内側視床下部(VMH)における満腹中枢(satiety centre)である。大脳皮質は、摂食を刺激する食欲中枢からの正の信号を受け、当該満腹中枢が、当該食欲中枢への抑制性インパルスを送ることによってこの過程を調節する。幾つかの調節過程がこれらの視床下部中枢を支配し得る。当該満腹中枢は、食事に続く血漿グルコースおよび/またはインスリンの増加により活性化される。食事に誘発される胃部の膨張状態は、もう1つの可能な抑制因子である。加えて、視床下部中枢は、カテコールアミンに対して感受性を有し、ベータ−アドレナリン作動性刺激は摂食行動を抑制する。結局、当該大脳皮質が摂食行動を制御し、食欲中枢から大脳皮質へのインパルスが唯一の情報入力(インプット)である。心理学的、社会的および遺伝学的因子もまた、食物摂取に影響を与える。
現在では、多様な技術が入手可能であり、それにより初期の減量が達成されている。不幸なことに、初期の減量が最適な治療目的ではない。寧ろ、問題は大部分の肥満患者が結局は彼らの体重を取り戻してしまうことにある。減量を確立し、および/または維持するために有効な手段は、今日、肥満の治療において挑戦されるべき主な対象である。
グルコキナーゼ(GK)は血中グルコースの恒常性を保つために重要な働きをしている。GKはグルコースのリン酸化を触媒し、肝細胞および膵β細胞における糖分解の速度を制限する反応である。肝臓において、GKはグルコース取り込みとグリコーゲン合成の両方の速度を決定し、また更に、種々のグルコース応答性遺伝子の調節に対しても重要であると考えられている(Girard, J.et al.,Annu Rev Nutr 17,325-352(1997))。当該β細胞においては、GKがグルコース利用を決定しており、それ故に、グルコース刺激によるインスリン分泌になくてはならない。GKはまた、視床下部におけるニューロン集団において発現し、そこにおいて、摂食行動に関連しており、また腸においても発現し、そこにおいて腸インクレチンの分泌に寄与している。
GKは、異なる2つの主な特徴を有する:グルコース反応を必要とする組織(主に肝臓と膵β細胞)に制限されるその発現と、ヘキソキナーゼファミリーの他のものよりも非常に高いグルコースに対するS0.5(8-12mM)である。これらの速動性特徴のために、血清グルコース濃度における変化は、肝臓でのグルコース代謝における変化により平衡を維持され、これと同様に肝グルコース生産とグルコース消費の間の均衡を調節する。
従って、グルコキナーゼの活性化剤はグルコキナーゼ活性の増加が有益である疾患の治療にとって有用であり得る。それ故に、グルコキナーゼを活性化し、グルコキナーゼ酵素活性を増やす薬物が要求されている。そのような薬物は、グルコキナーゼ活性の増加が有益な疾患、例えば1型糖尿病および2型糖尿病など疾患の治療に有用である。
グルコキナーゼの活性化剤はまた、低グルコース濃度への反応と、低血糖に対する神経液反応の発生においても役割を担っているので、それ故に、低血糖になる傾向が高い1型糖尿病を罹患する患者の治療に有用である。
WO 00/58293、WO 01/44216、WO01/83465、WO01/83478、WO01/85706、WO01/85707およびWO02/08209(ホフマン−ラ・ロッシュ(Hoffman-La Roche)に対する)に、化合物がグルコキナーゼ活性化剤として開示される。
グルカゴンはインスリンと協同する重要なホルモン作用物質であり、血中でのグルコース量の恒常的な調節に影響している。グルカゴンは主にある種の細胞(一般的には肝細胞)を刺激することにより作用し、血中グルコース濃度が低下した際にグルコースを放出する。当該グルカゴンの作用は、インスリンの作用に反するものであり、インスリンは血中グルコース濃度が上昇する度に、細胞を刺激してグルコースの取り込みと貯蔵を行わせる。グルカゴンとインスリンは共にペプチドホルモンである。
グルカゴンは膵臓のランゲルハンス島α細胞において産生され、インスリンはランゲルハンス島β細胞において産生される。真性糖尿病は、一般的にグルコース代謝の異常である。当該疾患は、高血糖により特徴付けられ、インスリン依存型の1型糖尿病と、インスリン非依存に特徴付けられる2型糖尿病に分類される。1型糖尿病に罹患する対象は高血糖症と低インスリン血症を呈し、当該疾患のこの型のための慣習的な治療はインスリンを提供することである。しかしながら、1型または2型に罹患する患者のあるものにおいては、絶対的または相対的なグルカゴン濃度の上昇が高血糖状態に寄与していることが示された。健康な対照動物、並びに1型糖尿病および2型糖尿病のモデル動物の何れにおいても、循環性グルカゴンを選択的および特異的抗体によって除去すると、血糖値が減少した。これらの研究は、グルカゴンの抑制またはグルカゴンに拮抗する作用が、糖尿病患者における高血糖症の慣習的な治療に対して有効に付加できることを示唆する。グルカゴンの当該作用は、アンタゴニストまたはインバースアゴニストを提供することによって抑制できるが、それらの物質は、グルカゴンに誘導される応答を阻害または防止する物質である。当該アンタゴニストは事実上ペプチドであっても非ペプチドであってもよい。
天然のグルカゴンは29アミノ酸ペプチドであり、次の配列を有する:His-Ser-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-OH。
グルカゴンは、そのレセプターに結合し活性化することによってその作用を発現する。当該レセプターは、7つの膜貫通部をもつGタンパク結合型レセプターファミリーのグルカゴン−セクレチン分岐の一部である。当該レセプターは、アデニリルシクラーゼのセカンドメッセンジャー系を活性化することにより機能し、その結果、cAMP濃度を上昇する。
幾つかの出版物は、ペプチドを開示しているが、それらはグルカゴンアンタゴニストとして作用することが示されている。恐らく、最も十分な特徴を示すアンタゴニストは、DesHis1[Glu9]-グルカゴンアミドである(Unson et al.,Peptides 10,1171(1989);Post et al.,Proc.Natl.Acad.Sci. USA 90,1662(1993))。他のアンタゴニストはDesHis1,Phe6[Glu9]-グルカゴンアミド(Azizh et al,Bioorganic & Medicinal Chem.Lett.16,1849(1995))およびNLeu9,Ala11,16-グルカゴンアミド(Unson et al.,J.Biol.Chem.269(17),12548(1994))である。
ペプチドホルモンのペプチドアンタゴニストは、多くの場合非常に効果的である。しかしながら、一般的には、経口利用のできないことが知られており、それは生理学的な酵素による分解や、インビボでの分布に乏しいことによる。従って、経口利用の可能なペプチドホルモンの非ペプチドアンタゴニストが一般的には好ましい。非ペプチドグルカゴンアンタゴニストの中でも、キノキサリン誘導体、(2-スチリル-3-[3-(ジメチルアミノ)プロピルメチルアミノ]-6,7-ジクロロキノキサリン)が、ラット肝レセプターでグルカゴンに取って代わることが明らかにされた(Collins, J.L. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2(9):915-918(1992))。WO 94/14426(The Wellcome Foundation Limited)は、9,10-アントラセンンジオン基と結合する対を具備する天然産物であるスカイリンの使用と、その合成類似体をグルカゴンアンタゴニストとして開示している。US 4,359,474(Sandoz)は、1-フェニルピラゾール誘導体のグルカゴン阻害能力を開示する。US 4,374,130(Sandoz)は置換されたジシルアシクロヘキサン類(disilacyclohexanes)をグルカゴン阻害剤として開示する。WO 98/04528(Bayer Corporation)は置換されたピリジン類とビフェニル類をグルカゴンアンタゴニストとして開示する。US 5,776,954(Merck & Co., Inc.)は、置換されたピリジルピロール類をグルカゴンアンタゴニストとして開示し、WO 98/21957、WO 98/22108、WO 98/22109およびUS 5,880,139(Merck & Co., Inc.)は2,4-ジアリル-5-ピリジルイミダゾール類をグルカゴンアンタゴニストとして開示する。更に、WO 97/16442およびUS 5,837,719(Merck & Co.,Inc.)は2,5-置換アリルピロール類をグルカゴンアンタゴニストとして開示する。WO 98/24782、WO 98/24782、WO 99/24404およびWO 99/32448(Amgen Inc.)は置換されたピリミジノンおよびピリドン化合物、並びに置換されたピリミジン化合物を、夫々、グルカゴンアンタゴニスト活性を有するとして開示する。マッドセンら(Madsen et al., J.Med.Chem.1998(41)5151-7)は、一連の2-(ベンズイミダゾール-2-イルチオ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-1-エタノン類を競合的ヒトグルカゴンレセプターアンタゴニストとして開示する。WO 99/01423およびWO 00/39088(Novo Nordisk A/S)は、異なる一連のアルキリデンヒドラジド類(alkylidene hydrazides)をグルカゴンアンタゴニスト/インバースアゴニストとして開示する。WO 00/69810、WO 02/00612、WO 02/40444、WO 02/40445およびWO 02/40446(Novo Nordisk A/S)は更なる種類のグルカゴンアンタゴニストを開示する。
本発明は、グルコキナーゼ活性の増加およびグルカゴン活性の阻害が有益である疾患の管理、治療、制御または補助治療のための、グルカゴンアンタゴニストとの組み合わせにおけるグルコキナーゼ活性化剤の使用に関する。そのような疾患は、1型糖尿病および2型糖尿病、並びに高血糖症、IGT(耐糖能異常)、インスリン抵抗性症候群、X症候群、異常脂質血症、糖尿病性異常脂質血症を含む異常リポタンパク血症(血中リポタンパクの異常)、高脂血症、IおよびII-a(高コレステロール血症)、II-b、III、IV(高トリグリセリド血症)およびV(高トリグリセリド血症)型高リポタンパク血症を含む高リポタンパク血症(過度な血中ポタンパク)および肥満などの疾患および状態を含む。
本発明は、グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストを含む薬学的組成物、グルコキナーゼの活性を増加しグルカゴンの活性を阻害するためにグルコキナーゼ活性化剤とグルカゴンアンタゴニストとを組み合わせた使用、前記疾患および状態を治療するための医薬品の製造におけるグルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストの組み合わせ使用、並びに前記疾患および状態の治療におけるグルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストの組み合わせ使用、および前記疾患および状態を治療するための方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に対してグルコキナーゼ活性化剤とグルカゴンアンタゴニストの有効量を投与することを具備する方法を提供する。他の態様および側面は以下の記載および添付の請求項によって説明される。
「薬理学的有効量」の用語は、組織、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を誘引する、研究者または臨床家により探索されている薬物または薬学的作用物の量を意味することとする。この量は治療学的有効量であってもよい。「治療学的有効量」の用語は、動物またはヒトの治療学的反応を誘引する、探索されている薬物または薬学的作用物の量を意味することとする。
ここで使用される当該用語「治療」および「治療すること」は、例えば疾患または異常のような状態と闘う目的のために患者を管理およびケアすることを意味する。当該用語は、患者が罹患している問題の状態を治療するための全範囲、例えば、活性化合物を投与することによって、当該症状または合併症を緩和すること、当該疾患、異常または状態の進行を妨げること、当該症状および合併症を軽減若しくは緩和すること、および/または当該疾患、異常若しくは状態を治療または排除すること、並びに当該状態を予防することなどを含むものである。ここで予防とは、疾患、状態または異常と闘うことを目的とする患者の管理またはケアと理解されるべきものであり、当該活性化合物を投与して当該症状または合併症の発症を防止することを含む。治療されるべき患者は、好ましくは哺乳類、特に好ましくはヒトである。
本発明は、増加およびグルカゴン活性の阻害が有益な疾患の処置、治療、管理または補助的治療のための、グルカゴンアンタゴニストとの組み合わせにおけるグルコキナーゼ活性化剤の使用に関する。前記疾患は、1型糖尿病および2型糖尿病、並びに、例えば、高血糖症、IGT(耐糖能異常)、インスリン抵抗性症候群、X症候群、異常脂質血症、糖尿病性異常脂質血症を含む異常リポタンパク血症(血中リポタンパクの異常)、高脂血症、I-およびII-a(高コレステロール血症)、II-b、III、IV(高トリグリセリド血症)およびV(高トリグリセリド血症)型の高リポタンパク血症を含む高リポタンパク血症(過度な血中リポタンパク)、および肥満などのような疾患および状態を含む。本発明に従うと、グルカゴンアンタゴニストとの組み合わせにおけるグルコキナーゼ活性化剤はまた、IGTから2型糖尿病への進行を遅延または防止するために、並びにインスリン非依存型2型糖尿病からインスリン依存型2型糖尿病への進行を遅延または防止するために使用されてもよい。
本発明はまた、グルコキナーゼ活性化剤とグルカゴンアンタゴニストの組み合わせの使用であって、前記疾患および状態を治療するための医薬品の製造における使用に関する。
本発明はまた、前記疾患および状態の治療においてグルカゴンアンタゴニストと組み合わせて使用されるべき医薬品の製造におけるグルコキナーゼ活性化剤の使用に関する。
本発明はまた、前記疾患および状態の治療においてグルコキナーゼ活性化剤と組み合わせて使用されるべき医薬品の製造における、グルカゴンアンタゴニストの使用に関する。
本発明はまた、前記疾患および状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に対してグルコキナーゼ活性化剤の治療学的有効量とグルカゴンアンタゴニストの治療学的有効量を投与することを具備する方法に関する。
本発明はまた、それを必要とする患者においてグルコキナーゼを活性化し且つグルカゴンの活性化を阻害するための方法であって、それを必要とする対象に対して薬理学的有効量のグルコキナーゼ活性化剤および薬理学的有効量のグルカゴンアンタゴニストを投与することを具備する方法に関する。「それを必要とする対象」の用語は、哺乳類の対象、好ましくはヒトであって、グルコキナーゼを活性化し、且つグルカゴン活性を阻害することが有益な対象を含む。
本発明はまた、それを必要とする患者において血中グルコースを低下する方法であって、それを必要とする対象に対して薬理学的有効量のグルコキナーゼ活性化剤および薬理学的有効量のグルカゴンアンタゴニストを投与することを具備する方法に関する。「それを必要とする対象」の用語は、哺乳類対象、好ましくはヒトであって、血中グルコースが高いか、または血中グルコースが高い危険性のある、何れかの対象を含む。
本発明はまた、グルコキナーゼ活性の増加とグルカゴンン活性の阻害が有益な疾患を治療するための方法に関する。前記疾患は、1型糖尿病および2型糖尿病、並びに例えば、高血糖症、IGT(耐糖能異常)、インスリン抵抗性症候群、X症候群、異常脂質血症、糖尿病性異常脂質血症を含む異常リポタンパク血症(血中リポタンパクの異常)、高脂血症、I-およびII-a(高コレステロール血症)、II-b、III、IV(高トリグリセリド血症)およびV(高トリグリセリド血症)型の高リポタンパク血症を含む高リポタンパク血症(過度な血中リポタンパク)、および肥満などの疾患および状態を含む。
ここで使用される場合、当該表現「それを必要とする対象」は、哺乳類の対象、好ましくはヒトであって、1以上の前述の疾患または疾患状態に罹患しているか、またはそのような危険性のある、何れかの対象を含む。従って、本発明の治療学的方法の状況において、この方法はまた、哺乳類の対象を予防的に処置する、またはそのような疾患または疾患状態の発症に先立って処置する方法であってもよい。
1態様において、当該薬学的有効量は、治療学的有効量である。前記方法の他の態様は、以下の記述から明確になるだろう。
グルコキナーゼ活性化剤は、ここにおいて開示されるグルコキナーゼ活性アッセイ(I)の使用により同定してよい。化合物の選択、例えば、化合物の収集(ライブラリィ)などは、例えば、高スループットのスクリーニングでのグルコキナーゼ活性アッセイ(I)に従って選別してもよく、およびグルコキナーゼ活性化剤がそれによって同定されてもよい。本発明に従うグルコキナーゼ活性化剤は、30μM以下の濃度で、化合物なしでのアッセイで得られた結果よりも1.5倍高いグルコキナーゼ活性を示してよく、例えば、2.0倍高い、例えば、2.5倍高い、例えば、3.0倍高い、例えば、5.0倍高くてもよい。
グルカゴンアンタゴニストは、ここで開示されるグルカゴンバインディングアッセイ(I)またはグルカゴンバインディングアッセイ(II)を使用することにより同定されてもよい。化合物の選択、例えば、化合物の収集(ライブラリィ)などは、グルカゴンバインディングアッセイ(I)またはグルカゴンバインディングアッセイ(II)での分析に従って、例えば、ハイスループットスクリーニングによって、選別してもよく、グルカゴンアンタゴニストがそれによって同定されてもよい。本発明のグルカゴンアンタゴニストは、IC50値が5μM以下、例えば、1μM未満、例えば、500nM未満、例えば、100nM未満であってもよく、これらの値はここに開示されるグルカゴンバインディングアッセイ(I)またはグルカゴンバインディングアッセイ(II)によって測定された場合に示されてもよい。
1態様において、当該グルコキナーゼ活性化剤は、ホフマン−ラ・ロッシュ(Hoffman-La Roch)の WO 00/58293、WO 01/44216、WO01/83465、WO01/83478、WO01/85706 またはWO 01/85707 に記載されるグルコキナーゼ活性化剤である。
1態様において、当該グルカゴンアンタゴニストは 2-スチリル-3-[3-(ジメチルアミノ)-プロピルメチルアミノ]-6,7-ジクロロキノキサリンである。
1態様において、当該グルカゴンアンタゴニストは、WO94/14426(ザ・ウェルカム・ファンデーション・リミテッド(The Wellcome foundation Limited))に記載のグルカゴンアンタゴニストである。
1態様において、当該グルカゴンアンタゴニストは、US 4,359,474またはUS 4,374,130(サンドズ(Sandoz))に記載のグルカゴンアンタゴニストである。
1態様において、当該グルカゴンアンタゴニストは、WO 98/04528(バイエル・コーポレーション(Bayer Corporation))に記載のグルカゴンアンタゴニストである。
一態様において、当該グルカゴンアンタゴニストは、US 5,776,954、WO 98/21957、WO 98/22108、WO 98/22109、WO 97/16442、US 5,837,719 または US 5,880,139(メルク & Co.,Inc.)に記載のグルカゴンアンタゴニストである。
1態様において、当該グルカゴンアンタゴニストは、WO 98/24780、WO98/24782、WO99/24404 および WO99/32448(アムジェン Inc.(Amgen Inc.))に記載のグルカゴンアンタゴニストである。
1態様において、当該グルカゴンアンタゴニストは、マッドセンら(Madsen et al.(J.Med.Chem.1998(41)5151-7))に記載のグルカゴンアンタゴニストである。
1態様において、当該グルカゴンアンタゴニストは WO 99/01423 および WO 00/39088、WO 00/69810、WO 02/00612、WO 02/40444、 WO 02/40445 または WO 02/40446(ノボ・ノルディスク・A/S(Novo Nordisk A/S))に記載のグルカゴンアンタゴニストである。
本発明に従う使用のための当該グルコキナーゼ活性化剤と当該グルカゴンアンタゴニストは、独立した薬学的組成物として投与されてもよく、または同一の薬学的組成物のある部分として投与されてもよい。
当該治療はまた、グルコキナーゼ活性化剤を含有する(が、グルカゴンアンタゴニストは含有していない)薬学的組成物、並びにグルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストを含有する薬学的組成物の投与の組み合わせであってもよい。当該治療はまた、グルカゴンアンタゴニストを含有する(が、グルカゴンアンタゴニストは含有しない)薬学的組成物、並びにグルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストを含有する薬学的組成物の投与の組み合わせであってよい。当該治療はまた、グルコキナーゼ活性化剤を含有する(が、グルカゴンアンタゴニストは含有しない)薬学的組成物、グルカゴンアンタゴニストを含有する(が、グルカゴンアンタゴニストは含有しない)薬学的組成物、並びにグルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストを含有する薬学的組成物の投与の組み合わせであってよい。
選択された処方計画に従うと、当該グルコキナーゼ活性化およびグルカゴンアンタゴニストは同時に、または異なる時期に(1回以上が同時であってもよい)投与されてもよい。グルコキナーゼ活性化剤とグルカゴンアンタゴニストの投薬計画は、投与方法、所望の治療、当該グルコキナーゼ活性化剤とグルカゴンアンタゴニストが投与される形態、治療されるべき対象および治療されるべき対象の体重、並びに責任のある医師または獣医師の好みおよび経験に依存してよい。
本発明の1側面において、当該グルコキナーゼ活性化剤および当該グルカゴンアンタゴニストは、1以上の更なる活性物質と何れかの適切な比率で組み合わせて投与される。そのような更なる活性化剤は抗糖尿病薬、抗高脂血症薬、抗肥満薬、降圧薬および糖尿病の結果または糖尿病に関連する合併症の治療のための作用物質から選択されてもよい。
適切な抗糖尿病薬はインスリン、GLP−1(グルカゴン様ペプチド−1)誘導体、例えば、WO 98/08871(ノボ・ノルディスク・A/S)に開示されるものなど、これは引用により本明細書に援用されるものであり、並びに経***性のある血糖降下薬などを含む。
適切な経***性血糖降下薬は、イミダゾリン類、スルホニル尿素類、ビグアニド類、メグリチニド類、オキサジアゾリジンジオン類、チアゾリジンジオン類、インスリン抵抗性改善薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、膵β細胞ATP依存性カリウムチャネル作用薬、例えば、カリウムチャネルオープナーであり、例えば、WO 97/26265、WO 99/03861 および WO 00/37474(ノボ・ノルディスク A/S)に開示される薬剤(これらは引用により本明細書に組み込まれる)、カリウムチャネルオープナー、例えば、オルミチグリニド、カリウムチャネルブロッカー、例えば、ナテグリニドまたは BTS-67582(これらは全て引用により本明細書に援用される)、GLP-1 アゴニスト、例えば、WO 00/42026(ノボ・ノルディスク A/S およびアゴーロン・ファーマシューティカルズ,Inc.)に開示される薬剤(これらは引用により本明細書に援用される)、DPP-IV(ジペプチジルペプチダーゼ-IV)阻害剤類、PTPase(プロテインチロシンホスファターゼ)阻害剤、グルコネオゲネシスおよび/またはグリコゲノライシスの刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取り込み調節剤、GSK-3(グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3)阻害剤、脂質代謝を変更する化合物、例えば、抗高脂血症薬および抗脂血症薬など、食物摂取を低下する化合物、並びにPPAR(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(peroxisome proliferator-activated receptor))およびRXR(レチノイドXレセプター)アゴニスト、例えば、ALRT-268、LG-1268またはLG-1069などを含む。
本発明の1態様において、当該グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストは、インスリンまたはインスリン類似体と組み合わせて投与される。
本発明の1態様において、当該グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストは、スルホニル尿素、例えば、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド、グリカジドまたはグリブリドと組み合わせて投与される。
本発明の1態様において、当該グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストは、ビグアニド、例えば、メトホルミンと組み合わせて投与される。
本発明の1態様において、当該グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストは、メグリチニド、例えば、レパグリニドまたはセナグリニド/ナテグリニドと組み合わせて投与される。
本発明の1態様において、当該グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストは、チアゾリジンジオンインスリン耐性改善剤、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、CS-011/CI-1037若しくはT174、またはWO 97/41097(DRF-2344)、WO 97/41119、WO 97/41120、WO 00/41121およびWO 98/45292(ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション(Dr.Reddy's Research Foundation))に開示される化合物と組み合わせて投与される。これらは引用により本明細書に援用される。
本発明の1態様において、当該グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストは、インスリン耐性改善剤、例えば、GI262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516など、またはWO 99/19313(NN622/DRF-2725)、WO 00/50414、WO 00/63191、WO 00/63192、WO 00/63193(ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション)およびWO 00/23425、WO 00/23415、WO 00/23451、WO 00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、WO 00/63153、WO 00/63196、WO 00/63209、WO 00/63190およびWO 00/63189(ノボ・ノルディスク・A/S)と組み合わせて投与されてもよく、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の1態様において、当該グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストは、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、ボグリボーズ、エミグリテート、ミグリトールまたはアカルボースと組み合わせて投与される。
本発明の1態様において、当該グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストは、グリコーゲンホスフォリラーゼ阻害剤、例えば、WO 97/09040(ノボ・ノルディスク・A/S)に記載の化合物と組み合わせて投与される。
本発明の1態様において、当該グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストは、膵β細胞ATP依存性カリウムチャネル作用薬、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、BTS-67582またはレパグリニドなど組み合わせて投与される。
本発明の1態様において、当該グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストは、ナテグリニドと組み合わせて投与される。
本発明の1態様において、当該グリコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストは、抗高脂血症薬または抗脂血症薬、例えば、コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ゲンフィブロージル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコールまたはデキストロチロキシンと組み合わせて投与される。
本発明の他の側面において、当該グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストは、1以上の上述した化合物と組み合わせて、例えば、メトホルミンとスルホニル尿素、例えば、グリブリドなど;スルホニル尿素とアカルボース;ナテグリニドとメトホルミン;アカルボースとメトホルミン;スルホニル尿素、メトホルミンおよびトログリタゾン;インスリンとスルホニル尿素;インスリンとメトホルミン;インスリン、メトホルミンおよびスルホニル尿素;インスリンとトログリタゾン;インスリンとロバスタチン;などの組み合わせで投与される。
更に、当該グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストは、1以上の抗肥満薬または食欲調節薬と組み合わせて投与されてもよい。
そのような薬物は以下の群より選択されてもよい;CART(コカイン・アンフェタミン・調節・トランスクリプト)アゴニスト、NPY(ニューロペプチドY)アンタゴニスト、MC3(メラノコルチン3)アゴニスト、MC4(メラノコルチン4)アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、TNF(腫瘍壊死因子)アゴニスト、CRF(コルチコトロピン放出因子)アゴニスト、CRF BP(コルチコトロピン放出因子結合タンパク)アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アドレナリン作動性アゴニスト、例えば、CL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、LY377267またはAZ-40140、MSH(メラノサイト刺激ホルモン)アゴニスト、MCH(メラノサイト−コンセントレーティングホルモン)アンタゴニスト、CCK(コレシストキニン)アゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤(フルオキセチン、セトキサットまたはシタロプラム)、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、5HT(セロトニン)アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長因子、例えば、プロラクチンまたはプラセンタルラクトゲン、成長ホルモン放出化合物、TRH(チレオトロピン放出ホルモン)アゴニスト、UCP2または3(非結合型タンパク2または3)モジュレーター、レプチンアゴニスト、DA(ドパミン)アゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤、PPARモジュレーター、RXRモジュレーター、TRβアゴニスト、アドレナリン作動性CNS刺激剤、AGRP(アグーチ関連タンパク)阻害剤、H3ヒスタミンアンタゴニスト、例えば、WO 00/42023、WO 00/63208およびWO 00/64884に開示されるものなどであり、これらは引用により本明細書に援用されるものであり、エキセンジン-4、GLP-1アゴニストおよび毛様体神経因子。更なる抗肥満薬は、ブプロピオン(抗鬱薬)、トピラメート(抗痙攣薬)、エコピパム(ドパミンD1/D5アンタゴニスト)およびナルトレクソン(オピオイドアンタゴニスト)である。
本発明の1態様において、当該抗肥満薬はレプチンである。
本発明の1態様において、当該抗肥満薬はセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、例えば、シブトラミンである。
本発明の1態様において、当該抗肥満薬はリパーゼ阻害剤、例えば、オルリスタットである。
本発明の1態様において、抗肥満薬はアドレナリン作動性CNS刺激薬、例えば、デキサアンヘタミン、アンフェタミン、フェンテルミン、マジンドールフェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フェンフルラミンまたはデキサフェンフルラミンである。
更に、当該グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストは、1以上の降圧薬と組み合わせて投与されてもよい。降圧薬の例は、β遮断薬、例えば、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロール、ACE(アンジオテンシン変換酵素)阻害剤、例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラミプリル、カルシウムチャネル阻害剤、例えば、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イソラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミル、並びにα遮断薬、例えば、ドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシンである。更に、レミングトン:ザ・サイエンス・アンド・プラクティス・オブ・ファーマシィ(Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995)を参照することもできる。
これらの付加的な化合物は、独立した薬学的組成物として、当該グルコキナーゼ活性化剤を含有する薬学的組成物の一部として、当該グルカゴンアンタゴニストを含有する薬学的組成物の一部として、または当該グルコキナーゼ活性化剤とグルカゴンアンタゴニストを含有する薬学的組成物の一部として投与されてもよい。
当該グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストと、ダイエットおよび/または運動、1以上の上述の化合物および任意の1以上の他の活性物質、例えば、1以上の更なるグルコキナーゼ活性化剤および/またはグルカゴンアンタゴニストなど、との何れの適切な組み合わせも、本発明の範囲であるとみなされることが理解されるべきである。
グルコキナーゼ活性化剤とグルカゴンアンタゴニストを組み合わせての使用は、どちらか一方の薬剤単独で治療した場合と比べて、相乗的な結果、即ち、相加的な結果よりも多くの結果を前記疾患の治療において与えることが可能である。
薬学的組成物
一つの側面において、本発明は、その範囲内に、活性成分としてグルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニスト、または薬学的に許容されるそれらの塩を、薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含有する薬学的組成物を含む。
一つの側面において、本発明は、その範囲内に、活性成分としてグルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニスト、または薬学的に許容されるそれらの塩を、薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含有する薬学的組成物を含む。
任意に、本発明の薬学的組成物は、グルコキナーゼ活性化剤とグルカゴンアンタゴニストを1以上の他の化合物と組み合わせて含有してもよい。
グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストを含有する薬学的組成物は、慣習的な方法、例えば、レミントン:ザ・サイエンス・アンドプラクティス・オフ・ファーマシィ、第19版(Remington: The Science and Practise of Pharmacy, 19TH Ed., 1995)に記載されるような方法によって製造されてもよい。当該組成物は、慣習的な形態、例えば、カプセル、錠剤、噴霧剤、溶液、懸濁液または局所的な適用剤などに見えてもよい。
典型的な組成物は、グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニスト、またはそれらの薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される賦形剤と共に含み、賦形剤は担体若しくは希釈剤であってもよく、または担体により希釈されてもよく、または担体の中に封入されてもよく、それはカプセル、サシェット、紙または他のコンテナの形態中にあってもよい。当該組成物の製造において、薬学的組成物を製造するための慣習的な技術が使用されてもよい。例えば、当該活性化合物を一般的に担体と混合、若しくは担体により希釈、またはアンプル、カプセル、サシェット、紙若しくは他のコンテナの形態をとれる担体に封入される。当該担体が希釈剤として使用される場合、固体、準固体または液体材料であってもよく、当該活性化合物のためのビヒクル、賦形剤若しくは媒体として作用してもよい。当該活性化合物は、例えば、サシェット中で粒状固体コンテナに吸収されてもよい。適切な担体の幾つかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、乳糖、石膏、ショ糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペプチン、アカシア、セルロールのステアリン酸または低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンである。同様に、当該担体または希釈剤は、当業者に公知の何れかの持続性放出物質、例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどを単独または蝋と混合して含んでもよい。当該製剤はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤、甘味料または香味料を含んでいてもよい。本発明の製剤は、当該患者に投与された後に当該活性成分が、迅速に、持続または延長して放出されるように、当業者に周知の手順を使用することにより製造されてもよい。
当該薬学的組成物は、所望に応じて、滅菌することも、または補助剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤および/または着色物などと混合することもできるが、当該活性化合物と有害に反応しない。
投与経路は、何れの経路であってもよいが、当該活性化合物を適切または所望の作用部位に有効に輸送するものであり、例えば、経口、鼻、肺、口腔、皮下、皮内、経皮または非経口、例えば、直腸、デポット(depot)、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、眼科用溶液または軟膏であってよく、経口経路が好ましい。
固体担体が経口投与に使用される場合、当該製剤は錠剤化されてもよく、硬ゼラチンカプセル中に粉末若しくはペレット形態で配置されてもよく、またはトローチ若しくは薬用ドロップの形態としてもよい。液体担体が使用される場合、当該製剤は、シロップ、乳剤、軟ゼラチンカプセルまたは滅菌注入用液、例えば、水性または非水性液体懸濁液若しくは溶液であってもよい。
鼻からの投与のためには、当該製剤は、噴霧適用のための液体担体、特に水性担体に溶解または懸濁されたグルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストを含んでよい。当該担体は、添加剤、例えば、可溶化剤、例えば、プロピレングリコール、界面活性剤、吸収増強剤、例えば、レクチン(ホスファチジルコリン)またはシクロデキストリン、または保存剤、例えば、パラベンなどを含んでもよい。
非経口適用のために特に適切なのは、注入可能な溶液または懸濁液、好ましくは、ポリヒドロキシル化ヒマシ油に溶解された活性化合物を含む水性溶液である。
タルクおよび/または炭水化物担体または結合剤などを含む錠剤、糖衣錠またはカプセルは、特に経口適用に適切である。錠剤、糖衣錠またはカプセルに好ましい担体は乳糖、トウモロコシデンプン、および/またはジャガイモデンプンを含む。シロップまたはエリキシル剤は甘味を付けられたビヒクルが使用できる場合に用いられる。
慣習的な錠剤化技術により製造され得る典型的な錠剤は以下を含む:
コア:
活性化合物(遊離化合物またはその塩として) 250mg
コロイド性二酸化ケイ素(アエロシル、Aerosil(登録商標)) 1.5mg
セルロース、微細結晶(アビセル、Avicel(登録商標)) 70mg
修飾セルロースガム(Ac-Di-Sol(登録商標)) 7.5mg
ステアリン酸マグネシウム Ad.
コーティング:
HPMC approx. 9mg
*Mywacett 9-40 T approx. 0.9mg
*フィルムコーティングのための可塑剤として使用されたアシル化モノグリセリド。
コア:
活性化合物(遊離化合物またはその塩として) 250mg
コロイド性二酸化ケイ素(アエロシル、Aerosil(登録商標)) 1.5mg
セルロース、微細結晶(アビセル、Avicel(登録商標)) 70mg
修飾セルロースガム(Ac-Di-Sol(登録商標)) 7.5mg
ステアリン酸マグネシウム Ad.
コーティング:
HPMC approx. 9mg
*Mywacett 9-40 T approx. 0.9mg
*フィルムコーティングのための可塑剤として使用されたアシル化モノグリセリド。
当該グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストは、本発明に従って、哺乳類、特にそのような治療、予防、排除、緩和または肥満の改善が必要なヒトに対して投与されてもよい。そのような哺乳類はまた、動物、家畜、例えば、家庭用ペットおよび非家畜動物、例えば、野生動物などのどれもを含むものである。
当該グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストは、広い投与量範囲に亘り有効であってよい。
例えば、成人の治療では、投与量、約0.01mg〜約1000mg、例えば約0.05mg〜約1000mgなど、例えば約0.05mg〜約500mg、例えば約0.1mg〜約500mgなど、例えば約0.1mg〜約250mg、例えば約0.5mg〜約250mgなど、例えば、約0.5mg〜100mg、例えば約1mg〜100mgなど、例えば、約1mg〜50mg、例えば、1mg〜25mgなどを夫々の活性化合物として体重1kg当たりにつき1日量として使用してもよい。当該グルコキナーゼ活性化剤および当該グルカゴンアンタゴニストの夫々の厳密な投与量は、所望される治療における投与の頻度および様式、投与される当該グルコキナーゼ活性化剤および当該グルカゴンアンタゴニストの形態、当該グルコキナーゼ活性化剤および当該グルカゴンアンタゴニストの効力、治療されるべき対象の性別、年齢、体重および全般的な状態、治療される状態および治療されるべき何れの合併疾患の本質および深刻度、並びに当業者に明白な他の要素、並びに責任のある医師または獣医師の選択および経験に依存するだろう。
典型的な経口投与量はまた、約0.001mg〜約100mg、例えば、約0.01mg〜約50mg、例えば、約0.05mg〜約10mgなどの範囲で、体重1kg当たりにつき1日当たり、1以上の投与、例えば、1〜3回の投与で投与されてもよい。患者への処方計画を選択する場合、より高用量で開始することが必要な場合や、状態が管理下にある際には用量を減らすことが必要になる場合も頻繁にあるかもしれない。
当該製剤は、当業者に公知の方法によって都合よく、単位投与量形態としてもよい。1日当たり1回以上、例えば1日当たり1〜3回での経口投与に典型的な単位投与量形態は、約0.01mg〜約1000mg、例えば、0.05mg〜約1000mgなど、例えば、約0.05mg〜約500mg、例えば、約0.1mg〜約500mgなど、例えば、約0.1mg〜約250mg、例えば、約0.5mg〜約250mgなど、例えば、約0.5mg〜100mg、例えば、約1mg〜100mgなど、例えば、約1mg〜50mg、例えば、約1mg〜25mgなどの夫々の活性化合物を、上述した通りの独立した製剤または組み合わせての製剤の何れかの中に含んでもよい。
一般的には、当該グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストは、単独で単位投与量形態に分配されて、約0.01mg〜約1000mg、例えば、約0.05mg〜約1000mgなど、例えば、約0.05mg〜約500mg、例えば、約0.1mg〜約500mgなど、例えば、約0.1mg〜約250mg、例えば、約0.5mg〜約250mgなど、例えば、約0.5mg〜100mg、例えば、約1mg〜100mgなど、例えば、約1mg〜50mg、例えば、約1mg〜25mgなどの夫々の活性成分を薬学的に許容される担体若しくは希釈剤と共に、単位投与量当たりに含有されてもよく、または一緒に組み合わされた単位投与量形態の中に、約0.01mg〜約1000mg、例えば、約0.05mg〜約1000mgなど、約0.05mg〜約500mg、例えば、約0.1mg〜約500mgなど、例えば、約0.1mg〜約250mg、例えば、約0.5mg〜250mgなど、例えば、約0.5mg〜100mg、例えば、約1mg〜100mgなど、例えば、約1mg〜50mg、例えば、約1mg〜25mgなどの夫々の活性成分を薬学的に許容される担体と共に単位投与量当たりに含有されてもよい。
ここに記載された特徴のうちの何れの新規な特徴または組み合わせも、本発明の範囲内にあると考える。
<グルコキナーゼ活性アッセイ(I)>
グルコキナーゼ活性は、分光法によってグルコース 6−リン酸脱水素酵素と組み合わせ、化合物のグルコキナーゼ活性を測定することにより評価する。最終分析物は、50mMのHepes、pH7.1、50mMのKCL、5mMのMgCL2、2mMのジチオスレイトール、0.6mMのNADP、1mMのATP、0.195μMのG-6-P脱水素酵素(ロッシュ社より、127 671)、15nMのリコンビナントヒトグルコキナーゼを含む。当該グルコキナーゼは、N末Hisタグ((His)8−VEQILA……Q466)をもってN末を切断されたヒト肝臓グルコキナーゼであり、E.coliで発現され、肝臓抽出GKに類似する酵素活性を有する可溶性タンパク質である。
グルコキナーゼ活性は、分光法によってグルコース 6−リン酸脱水素酵素と組み合わせ、化合物のグルコキナーゼ活性を測定することにより評価する。最終分析物は、50mMのHepes、pH7.1、50mMのKCL、5mMのMgCL2、2mMのジチオスレイトール、0.6mMのNADP、1mMのATP、0.195μMのG-6-P脱水素酵素(ロッシュ社より、127 671)、15nMのリコンビナントヒトグルコキナーゼを含む。当該グルコキナーゼは、N末Hisタグ((His)8−VEQILA……Q466)をもってN末を切断されたヒト肝臓グルコキナーゼであり、E.coliで発現され、肝臓抽出GKに類似する酵素活性を有する可溶性タンパク質である。
Hisタグ化したヒトグルコキナーゼ(hGK)の精製は、以下の通りに行った:50mLのE.coli培養物からの細胞ペレットを、0.25mg/mLのリゾチームおよび50μg/mLのアジ化ナトリウムが添加された5mL抽出緩衝液A(25mMのHEPES、pH8.0、1mMのMgCL2、150mMのNaCL、2mMのメルカプトエタノール)中に再懸濁した。室温での5分の後、5mLの抽出緩衝液B(1.5MのNaCL、100mMのCaCL2、100mMのMgCL2、0.02mg/mLのDNase 1、プロテアーゼ阻害剤タブレット(コンプリート(登録商標) 1697498(CompleteR 1697498)):20mLの緩衝液当たり1錠)を添加した。その抽出物を次に、15.000gで30分間で遠心分離した。得られた上澄をNi2+で荷電した金属キレートアフィニティクロマトグラフィー(MCAC)カラムの1mLに添加した。このカラムを20mMのイミダゾールを含有する2体積の緩衝液Aで洗浄し、結合したHisタグ付hGKを次に20分間、緩衝液A中での20から500mMへのイミジダゾールの20分グラジエントを用いて溶離した。フラクションはSDSゲル電気泳動を用いて検査し、hGK(MW:52KDa)を含むフラクションをプールする。最後に、ゲル濾過工程を使用し、最終的な仕上げと緩衝液の交換を行った。hGKを含むフラクションは、スーパーデックス75(Superdex 75)(16/60)ゲル濾過カラムに添加し、緩衝液B(25mMのHEPES、pH8.0、1mMのMgCL2、150mMのNaCL、1mMのジチオスレイトール)で溶離した。この精製されたhGKをSDSゲル電気泳動とMALDI質量分析法で検査し、最後に20%のグリセロールを加えてから凍結した。50mLのE.coli培養物からの収量は、一般的には約2-3mg hGKであり純度は>90%である。
試験されるべき化合物を、ウェル中の最終濃度2.5%DMSOに対して、十分な量で添加し、所望の濃度の化合物、例えば、50μMなどを得る。反応を始める前に、グルコースを添加して最終濃度2、5、10または15mMとする。当該アッセイには、96ウェルUVプレートを用い、使用した最終アッセイ量は200μL/ウェルである。当該プレートを25℃で5分間インキュベートし、反応速度を340nmにおけるスペクトルマックス(SpectraMax)により30秒毎に5分間測定した。各化合物の結果は、試験化合物の存在なしのアッセイにおけるグルコキナーゼ酵素の活性化に対して、何倍までグルコキナーゼを活性化できるかということで示す。それらの活性化の結果からは先ず「ブランク」を差し引く。「ブランク」とはグルコキナーゼ酵素なし、且つ化合物なしの場合の結果である。化合物は、30μM以下の濃度で、化合物なしのアッセイで得られた結果よりも1.5倍高いグルコキナーゼ活性を示す場合に、グルコキナーゼの活性化剤であるとみなす。
<グルカゴンバインディングアッセイ(I)>
レセプターバインディングは、クローンヒトレセプターを用いてアッセイした(Lok ら、Gene 140,203-209(1994))。当該レセプターはpLJ6'発現ベクターにEcoRI/SSt1制限部位を用いて挿入されたものであり(Lok ら)、これを未成熟ハムスター腎細胞株(A3 BHK 570-25)に発現させる。クローンを0.5mg/mLのG-418の存在下で選択し、40代よりも長く継代しても安定していることを示す。Kdは0.1nMであるべきと示される。
レセプターバインディングは、クローンヒトレセプターを用いてアッセイした(Lok ら、Gene 140,203-209(1994))。当該レセプターはpLJ6'発現ベクターにEcoRI/SSt1制限部位を用いて挿入されたものであり(Lok ら)、これを未成熟ハムスター腎細胞株(A3 BHK 570-25)に発現させる。クローンを0.5mg/mLのG-418の存在下で選択し、40代よりも長く継代しても安定していることを示す。Kdは0.1nMであるべきと示される。
細胞膜は、コンフルエントまで細胞を成長させ、それらを表面から剥離し、コールド緩衝液(10mMのTris/HCLでpH7.4であり、30mMのNaCL、1mMのジチオスレイトール、5mg/Lのロイペプチン(シグマ)、5mg/Lのペプスタチン(シグマ)、100mg/Lのバシトラシン(シグマ)および15mg/Lのリコンビナントアプロチニン(ノボ・ノルディスク A/S)を含有する)に当該細胞を再懸濁し、ポリトロン PT 10-35 ホモジナイザー(キネマティカ)を用いて2回10秒間破砕してホモジナイズし、41W/V%のショ糖に重層し95.000xgで75分間遠心することによって調製した。二つの層の間に位置する白色のバンドを緩衝液で希釈し、40.000xgで45分間遠心した。細胞膜を含む沈殿物を緩衝液に懸濁し、-80℃で使用するまで保存した。
グルカゴンは、クロラミンT法に従ってヨードで処理し(ハンターとグリーンウッド(Hunter and Greenwood)、Nature 194, 495(1962))、陰イオン交換クロマトグラフィーを用いて精製した(Jorgensen ら、Hormone and Metab. Res.4,223-224(1974))。当該特異的活性は、ヨード処理の日の460μCi/μgである。トレーサーは-18℃でアリコートで貯蔵し、解凍後直ちに使用する。
バインディングアッセイは、トリプリケートでフィルターマイクロタイタープレート(MADV N65、ミリポア)で実施する。緩衝液は、50mMのHEPES、5mMのEGTA、5mMのMgCL2、0.005%のTween20、pH7.4である。グルカゴンは、等量(w/w)のヒト血清アルブミンを添加した0.05MのHCLに溶解し、凍結乾燥した。使用日に、水に溶解し、緩衝液で希釈して所望の濃度にする。
試験化合物はDMSOに溶解し希釈する。140μLの緩衝液、25μLのグルカゴンまたは緩衝液、および10μLのDMSOまたは試験化合物を各ウェルに添加する。トレーサー(50.000cpm)を緩衝液で希釈し、25μLを各ウェルに添加する。1-4μgの新たに解凍し、緩衝液で希釈した細胞膜タンパク質を次にアリコートで25μLを各ウェルに添加する。プレートを30℃で2時間インキュベートする。非特異的結合は10-6Mのグルカゴンで測定する。結合トレーサーと非結合トレーサーを次に真空フィルター(ミリポア・バキューム・マニホールド)により分離する。当該プレートを2X100μLの緩衝液/ウェルで洗浄する。当該プレートは空気乾燥を2時間行い、そのフィルターを当該プレートからミリポアパンチャーを用いて分離する。当該フィルターをガンマカウンターでカウントする。
<機能的グルカゴンアッセイ(I)>
機能的アッセイは、96ウェルマイクロタイタープレート(ティッシュカルチャープレート、Nunc)で実施する。当該アッセイにおいて得られた緩衝濃縮物は、50mMのTris/HCL、1mMのEGTA、1.5mMのMgSO4、1.7mMのATP、20μMのGTP、2mMのIBMX、0.02%のTween-20および0.1%のヒト血清アルブミンである。pHは7.4であった。グルカゴンおよび計画されたアンタゴニストを、50mMのTris/HCL、1mMのEGTA、1.85mMのMgSO4、0.0222%のTween-20および0.111%のヒト血清アルブミンで希釈された、pH7.4の35μLのアリコートに添加する。20μLの50mMのTris/HCL、1mMのEGTA、1.5mMのMgSO4、11.8mMのATP、0.14mMのGTP、14mMのIBMXおよび0.1%のヒト血清アルブミン、pH7.4を添加した。GTPはアッセイの直前に溶解した。
機能的アッセイは、96ウェルマイクロタイタープレート(ティッシュカルチャープレート、Nunc)で実施する。当該アッセイにおいて得られた緩衝濃縮物は、50mMのTris/HCL、1mMのEGTA、1.5mMのMgSO4、1.7mMのATP、20μMのGTP、2mMのIBMX、0.02%のTween-20および0.1%のヒト血清アルブミンである。pHは7.4であった。グルカゴンおよび計画されたアンタゴニストを、50mMのTris/HCL、1mMのEGTA、1.85mMのMgSO4、0.0222%のTween-20および0.111%のヒト血清アルブミンで希釈された、pH7.4の35μLのアリコートに添加する。20μLの50mMのTris/HCL、1mMのEGTA、1.5mMのMgSO4、11.8mMのATP、0.14mMのGTP、14mMのIBMXおよび0.1%のヒト血清アルブミン、pH7.4を添加した。GTPはアッセイの直前に溶解した。
5μgの細胞膜タンパク質を含む50μLをTris/HCL、EGTA、MgSO4、ヒト血清アルブミン緩衝液に添加した(実際の濃度は貯蓄された細胞膜中のタンパク質濃度に依存する)。
総アッセイ量は140μLである。当該プレートを2時間37℃で、連続して振盪しながらインキュベートする。反応は25μLの0.5NのHCLの添加により停止する。cAMPはシンチレーションプロキマイティキット(scintillation proximity kit(Amersham))を使用して測定する。
<グルカゴンバインディングアッセイ(II)>
BHK(未成熟ハムスター腎細胞株(baby hamster kidney cell line))細胞をヒトグルカゴンレセプターでトランスフェクションし、その細胞の膜調製物を調製する。コムギ麦芽凝集素に由来し、シンチラントを含むSPAビーズ(WGAビーズ)(アマシャム)が当該膜に結合した。125I-グルカゴンは、当該膜におけるヒトグルカゴンレセプターに対して結合し、WGAビーズ中の当該シンチラントを励起し、光が放出された。グルカゴンまたは試料の当該レセプターへの結合は125I-グルカゴンと競合した。
BHK(未成熟ハムスター腎細胞株(baby hamster kidney cell line))細胞をヒトグルカゴンレセプターでトランスフェクションし、その細胞の膜調製物を調製する。コムギ麦芽凝集素に由来し、シンチラントを含むSPAビーズ(WGAビーズ)(アマシャム)が当該膜に結合した。125I-グルカゴンは、当該膜におけるヒトグルカゴンレセプターに対して結合し、WGAビーズ中の当該シンチラントを励起し、光が放出された。グルカゴンまたは試料の当該レセプターへの結合は125I-グルカゴンと競合した。
当該膜調製における全ての工程は、氷上に保つことにより4℃で行った。BHK細胞を採取し、遠心分離する。当該ペレットをホモジナイズ緩衝液(25mMのHEPES、pH=7.4、2.5mMのCaCl2、1.0mMのMgCl2、250mg/Lのバシトラシン、0.1mMのペファブロック(Pefabloc))に再懸濁し、2x10秒でポリトロン10-35ホモジナイザー(キネマティカ)を用いてホモジナイズし、再懸濁のために使用された通りのホモジナイズ緩衝液の同じ量を添加した。遠心分離(2000xgで15分)の後、その上澄を冷たい遠沈管に移し、45分間40.000xgで遠心分離した。そのペレットをホモジナイズ緩衝液に再懸濁し、2x10秒(ポリトロン)でホモジナイズし、更なるホモジナイズ緩衝液を加える。当該懸濁液を45分間40.000xgで遠心分離し、そのペレットを再懸濁緩衝液(25mMのHEPES、pH=7.4、2.5mMのCaCl2、1.0mMのMgCl2)に再懸濁し、2x10秒(ポリトロン)でホモジナイズする。タンパク質濃度は、一般的に約1.75mg/mLである。安定化緩衝液(25mMのHEPES、pH=7.4、2.5mMのCaCl2、1.0mMのMgCl2、1%のウシ血清アルブミン、500mg/Lのバシトラシン、2.5Mのショ糖)を添加し、当該膜調製物は-80℃で保存する。
当該グルカゴンバインディングアッセイは光学用プレート(ポリスチレンマイクロプレート、パッカード)において実施する。50μLのアッセイ緩衝液(25mMのHEPES、pH=7.5、2.5mMのCaCl2、1.0mMのMgCl2、0.003%のTween-20、0.005%のバシトラシン、0.05%のアジ化ナトリウム)および5μLのグルカゴンまたは試験化合物(DMSO中)を各ウェルに添加する。50μLのトレーサー(125I-ブタグルカゴン、50.000cpm)と、ヒトグルカゴン受容体を含む膜(7.5μg)を、次にウェルに添加する。最後に、1mgのビーズを含む50μLのWGAビーズを当該ウェルに添加する。当該光学用プレートを4時間、攪拌器上でインキュベートし、次に8-48時間放置する。当該光学用プレートをトップカウンターでカウントする。非特異的結合は500nMのグルカゴンで測定する。
本発明を幾つかの態様に関して記載し説明してきたが、当業者には、種々の変更、修正および代替が本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく行い得ることが理解されるだろう。例えば、ここで説明された投与量とは異なる有効投与量を、上述の疾患または状態を治療される哺乳類の反応性における変化の程度の結果から適用してもよい。加えて、観察される特定の薬理学反応が、選択された特定の活性化合物、または担体が存在するか否か、並びに使用される製剤の種類および投与法に従って、或いは依存して変化してもよく、結果において予期されるそのような変化の程度または相違が、本発明の目的および実施に従って意図されてもよい。
Claims (44)
- 治療されるべき対象にとってグルコキナーゼ活性の増加およびグルカゴン活性の阻害が有益である疾患または状態を治療するための、グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストの使用。
- 治療されるべき対象にとってグルコキナーゼ活性の増加およびグルカゴン活性の阻害が有益である疾患または状態を治療するために、グルカゴンアンタゴニストとの組み合わせにおいて使用するための医薬品の製造におけるグルコキナーゼ活性化剤の使用。
- 治療されるべき対象にとってグルコキナーゼ活性の増加およびグルカゴン活性の阻害が有益である疾患または状態を治療するために、グルコキナーゼ活性化剤との組み合わせにおいて使用するための医薬品の製造におけるグルカゴンアンタゴニストの使用。
- 治療されるべき対象にとってグルコキナーゼ活性の増加およびグルカゴン活性の阻害が有益である疾患または状態を治療するための医薬品製造における、グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストの使用。
- 請求項1から4の何れか一項に記載の使用であって、前記疾患または状態が1型糖尿病および2型糖尿病、並びに、例えば、高血糖症、IGT(耐糖能異常)、インスリン抵抗症候群、X症候群、異常脂質血症、糖尿病性異常脂質血症を含む異常リポタンパク血症(血中リポタンパクの異常)、過類脂質症、IおよびII-a(高コレステロール血症)、II-b、III、IV(高トリグリセリド血症)およびV(高トリグリセリド血症)型高リポタンパク血症を含む高リポタンパク血症(過度な血中リポタンパク)または肥満などの疾患および状態である使用。
- 請求項5に記載の使用であって、前記疾患または状態が高血糖症である使用。
- 請求項5に記載の使用であって、前記疾患または状態がIGTである使用。
- 請求項5に記載の使用であって、前記疾患または状態が異常脂質血症である使用。
- 請求項5に記載の使用であって、前記疾患または状態が肥満である使用。
- 請求項5に記載の使用であって、前記疾患または状態が1型糖尿病である使用。
- 請求項5に記載の使用であって、前記疾患または状態が2型糖尿病である使用。
- それを必要とする対象において血糖値を下げるための、グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストの使用。
- それを必要とする対象において血糖値を下げるために、グルカゴンアンタゴニストとの組み合わせにおいて使用する医薬品の製造のためのグルコキナーゼ活性化剤の使用。
- それを必要とする対象において血糖値を下げるために、グルコキナーゼ活性化剤との組み合わせにおいて使用する医薬品の製造のためのグルカゴンアンタゴニストの使用。
- それを必要とする対象において血糖値を下げるための医薬品の製造における、グルコキナーゼ活性化剤およびグルカゴンアンタゴニストの使用。
- 請求項1から15の何れか一項に記載の使用であって、前記グルカゴンアンタゴニストがペプチドグルカゴンアンタゴニストである使用。
- 請求項1から15の何れか一項に記載の使用であって、前記グルカゴンアンタゴニストが非ペプチドグルカゴンアンタゴニストである使用。
- 請求項1から17の何れか一項に記載の使用であって、30μM以下の濃度の前記グルコキナーゼ活性化剤が、グルコキナーゼ活性アッセイ(I)において、試験化合物なしで測定された値に比して1.5倍高いグルコキナーゼ活性を示す使用。
- 請求項18に記載の使用であって、30μM以下の濃度の前記グルコキナーゼ活性化剤が、グルコキナーゼ活性アッセイ(I)において、試験化合物なしで測定された値に比して2.5倍高いグルコキナーゼ活性を示す使用。
- 請求項19に記載の使用であって、30μM以下の濃度の前記グルコキナーゼ活性化剤が、グルコキナーゼ活性アッセイ(I)において、試験化合物なしで測定された値に比して3.0倍高いグルコキナーゼ活性を示す使用。
- 請求項20に記載の使用であって、30μM以下の濃度の前記グルコキナーゼ活性化剤が、グルコキナーゼ活性アッセイ(I)において、試験化合物なしで測定された値に比して5.0倍高いグルコキナーゼ活性を示す使用。
- 請求項1から21の何れか一項に記載の使用であって、前記グルカゴンアンタゴニストのIC50値が、グルカゴンバインディングアッセイ(I)またはグルカゴンバインディングアッセイ(II)において5μM以下である使用。
- 請求項22に記載の使用であって、前記グルカゴンアンタゴニストのIC50値が、グルカゴンバインディングアッセイ(I)またはグルカゴンバインディングアッセイ(II)において1μM以下である使用。
- 請求項23に記載の使用であって、前記グルカゴンアンタゴニストのIC50値が、グルカゴンバインディングアッセイ(I)またはグルカゴンバインディングアッセイ(II)において500nm以下である使用。
- 請求項24に記載の使用であって、前記グルカゴンアンタゴニストのIC50値が、グルカゴンバインディングアッセイ(I)またはグルカゴンバインディングアッセイ(II)において100nm以下である使用。
- グルコキナーゼ活性の増加およびグルカゴン活性の阻害が有益である疾患または状態を治療する方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に対して、(i)第一の量のグルコキナーゼおよび(ii)第二の量のグルカゴンレセプターアンタゴニストを投与することを具備し、前記第一および第二の量が、それらの組み合わせにおいて前記疾患または状態の治療に有効な量である方法。
- 糖尿病または糖尿病関連状態を治療するための方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に対して、(i)第一の量のグルコキナーゼおよび(ii)第二の量のグルカゴンレセプターアンタゴニストを投与することを具備し、前記第一および第二の量が、それらの組み合わせにおいて前記糖尿病または糖尿病関連状態の治療に有効な量である方法。
- 請求項27に記載の方法であって、前記糖尿病が1型糖尿病および2型糖尿病からなる群から選択され、且つ前記糖尿病関連状態が高血糖症、IGT(耐糖能異常)、インスリン抵抗症候群、X症候群、異常脂質血症、糖尿病性異常脂質血症を含む異常リポタンパク血症(血中リポタンパクの異常)、高脂血症、IおよびII-a(高コレステロール血症)、II-b、III、IV(高トリグリセリド血症)およびV(高トリグリセリド血症)型高リポタンパク血症を含む高リポタンパク血症(過度な血中リポタンパク)または肥満からなる群より選択される使用。
- 請求項28に記載の方法であって、前記疾患または状態が高血糖症である方法。
- 請求項28に記載の方法であって、前記疾患または状態がIGTである方法。
- 請求項28に記載の方法であって、前記疾患または状態が異常脂質血症である方法。
- 請求項28に記載の方法であって、前記疾患または状態が肥満である方法。
- 請求項28に記載の方法であって、前記疾患または状態が1型糖尿病である方法。
- 請求項28に記載の方法であって、前記疾患または状態が2型糖尿病である方法。
- 請求項26から34の何れか一項に記載の方法であって、前記グルカゴンアンタゴニストがペプチドグルカゴンアンタゴニストである方法。
- 請求項26から34の何れか一項に記載の方法であって、前記グルカゴンアンタゴニストが非ペプチドグルカゴンアンタゴニストである方法。
- 請求項26から36の何れか一項に記載の方法であって、30μM以下の濃度の前記グルコキナーゼ活性化剤が、グルコキナーゼ活性アッセイ(I)において、試験化合物なしで測定された値に比して1.5倍高いグルコキナーゼ活性を示す方法。
- 請求項37に記載の方法であって、30μM以下の濃度の前記グルコキナーゼ活性化剤が、グルコキナーゼ活性アッセイ(I)において、試験化合物なしで測定された値に比して2.5倍高いグルコキナーゼ活性を示す方法。
- 請求項38に記載の方法であって、30μM以下の濃度の前記グルコキナーゼ活性化剤が、グルコキナーゼ活性アッセイ(I)において、試験化合物なしで測定された値に比して3.0倍高いグルコキナーゼ活性を示す方法。
- 請求項39に記載の方法であって、30μM以下の濃度の前記グルコキナーゼ活性化剤が、グルコキナーゼ活性アッセイ(I)において、試験化合物なしで測定された値に比して5.0倍高いグルコキナーゼ活性を示す方法。
- 請求項26から40の何れか一項に記載の方法であって、前記グルカゴンアンタゴニストのIC50値が、グルカゴンバインディングアッセイ(I)またはグルカゴンバインディングアッセイ(II)において5μM以下である方法。
- 請求項41に記載の方法であって、前記グルカゴンアンタゴニストのIC50値が、グルカゴンバインディングアッセイ(I)またはグルカゴンバインディングアッセイ(II)において1μM以下である方法。
- 請求項42に記載の方法であって、前記グルカゴンアンタゴニストのIC50値が、グルカゴンバインディングアッセイ(I)またはグルカゴンバインディングアッセイ(II)において500nm以下である方法。
- 請求項43に記載の方法であって、前記グルカゴンアンタゴニストのIC50値が、グルカゴンバインディングアッセイ(I)またはグルカゴンバインディングアッセイ(II)において100nm以下である方法。
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