SK15532001A3 - Deriváty kyselín s dvoma arylovými zvyškami ako ligandy receptorov PPAR a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú - Google Patents
Deriváty kyselín s dvoma arylovými zvyškami ako ligandy receptorov PPAR a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú Download PDFInfo
- Publication number
- SK15532001A3 SK15532001A3 SK1553-2001A SK15532001A SK15532001A3 SK 15532001 A3 SK15532001 A3 SK 15532001A3 SK 15532001 A SK15532001 A SK 15532001A SK 15532001 A3 SK15532001 A3 SK 15532001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- mmol
- compound
- fused
- compound according
- substituted
- Prior art date
Links
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 title abstract description 42
- 101150014691 PPARA gene Proteins 0.000 title 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 55
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 45
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 44
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 35
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 316
- -1 2-substituted oxazol-4-yl Chemical group 0.000 claims description 255
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 84
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 80
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 76
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 claims description 34
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 claims description 34
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 30
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 29
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 28
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 14
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 11
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 8
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005112 cycloalkylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 claims description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 5
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 20
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 20
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 15
- 125000005349 heteroarylcycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 15
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 abstract description 15
- 125000004350 aryl cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 12
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 abstract description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 5
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 296
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 192
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 139
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 111
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 238000000034 method Methods 0.000 description 77
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 61
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 60
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 49
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 48
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 43
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 42
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 30
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 26
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 25
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 description 24
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 24
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 20
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 20
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 20
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 20
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 19
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 17
- 102100038824 Peroxisome proliferator-activated receptor delta Human genes 0.000 description 15
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 15
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 13
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 108091008765 peroxisome proliferator-activated receptors β/δ Proteins 0.000 description 13
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 12
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- 230000006870 function Effects 0.000 description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 11
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 11
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 11
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 11
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 11
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 10
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 10
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 10
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 10
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- BXIOYOGIDBGMRG-UHFFFAOYSA-N 3-(quinolin-2-ylmethoxy)propan-1-ol Chemical compound C1=CC=CC2=NC(COCCCO)=CC=C21 BXIOYOGIDBGMRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 9
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 9
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 9
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 9
- OKVJCVWFVRATSG-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC(O)=C1 OKVJCVWFVRATSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DYFCOWPLQRKJSY-UHFFFAOYSA-N 4-(quinolin-2-ylmethoxy)butan-1-ol Chemical compound C1=CC=CC2=NC(COCCCCO)=CC=C21 DYFCOWPLQRKJSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 8
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 8
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 8
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 8
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 8
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 8
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 8
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 7
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 7
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 7
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 7
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 7
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 6
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 108010015181 PPAR delta Proteins 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 6
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 6
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- YRJIMTHQIPOSJR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-6-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(O)C=CC=C1OC YRJIMTHQIPOSJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 6
- WKZPEPYQSLALEE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(bromomethyl)-6-methylphenoxy]acetonitrile Chemical compound CC1=CC=CC(CBr)=C1OCC#N WKZPEPYQSLALEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 5
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 5
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 5
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- UDNSKBMNXZVXKW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)-6-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=CC=C1CBr UDNSKBMNXZVXKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 125000004262 quinoxalin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N=C1* 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UWPKVVOMIIZSIJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3-(quinolin-2-ylmethoxy)propan-1-ol Chemical compound C1=CC=CC2=NC(COCC(C)(CO)C)=CC=C21 UWPKVVOMIIZSIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UQSRXQMIXSZGLA-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxy-6-methylbenzoic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)C=C(O)C=C1O UQSRXQMIXSZGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JBLIDPPHFGWTKU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl JBLIDPPHFGWTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HHGBHMFWGLDWAH-UHFFFAOYSA-N 2-(quinolin-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound C1=CC=CC2=NC(COCCO)=CC=C21 HHGBHMFWGLDWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-1-ol Chemical compound NCCCCO BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRHQDJDRGZFIPO-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCBr GRHQDJDRGZFIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003875 Wang resin Substances 0.000 description 4
- NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-methylphenyl)methoxy]phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=C(CO)C=C1 NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 4
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 4
- BNAGKEKBEJEVFJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-6-methyl-4-phenylmethoxybenzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OCC)=C(C)C=C1OCC1=CC=CC=C1 BNAGKEKBEJEVFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 4
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 4
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- KBAWXNDJQWAGTL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[acetyl(quinolin-2-ylmethyl)amino]butoxymethyl]-6-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=CC=C1COCCCCN(C(C)=O)CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 KBAWXNDJQWAGTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 4
- BVJSUAQZOZWCKN-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C(O)C=C1 BVJSUAQZOZWCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 3
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCCILVSKPBXVIP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(O)C=C1 YCCILVSKPBXVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTPSVPGTKRIMQM-UHFFFAOYSA-N 3-(quinolin-2-ylamino)propan-1-ol Chemical compound C1=CC=CC2=NC(NCCCO)=CC=C21 WTPSVPGTKRIMQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZFCFBWSVQWGOJJ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanenitrile Chemical compound ClCCCC#N ZFCFBWSVQWGOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutylamine Chemical compound NCCCCC1=CC=CC=C1 AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 3
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001376 Familial Combined Hyperlipidemia Diseases 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 3
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 3
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001345 alkine derivatives Chemical group 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- COJRWHSKVYUZHQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl-3-hydroxybenzyl alcohol Natural products CC(O)C1=CC=CC(O)=C1 COJRWHSKVYUZHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 description 3
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 3
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 3
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- QCQISWYYMODQDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-4-phenylmethoxy-6-(3-phenylpropoxy)benzoate Chemical compound C1=C(OCCCC=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC)=C(C)C=C1OCC1=CC=CC=C1 QCQISWYYMODQDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 3
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 3
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 3
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- XJMULMWDHLJUKP-UHFFFAOYSA-N methyl 2,6-dimethylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=CC=C1C XJMULMWDHLJUKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 3
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 3
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 3
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- VGSJXSLGVQINOL-MHZLTWQESA-N (2s)-2-[4-[2-[(2,4-difluorophenyl)carbamoyl-heptylamino]ethyl]phenoxy]-2-methylbutanoic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1NC(=O)N(CCCCCCC)CCC1=CC=C(O[C@@](C)(CC)C(O)=O)C=C1 VGSJXSLGVQINOL-MHZLTWQESA-N 0.000 description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 2
- PMRFBLQVGJNGLU-UHFFFAOYSA-N -form-1-(4-Hydroxyphenyl)ethanol Natural products CC(O)C1=CC=C(O)C=C1 PMRFBLQVGJNGLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloroacetone Chemical compound ClCC(=O)CCl SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 2
- LOSLUMRVUKFVDQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CCCl)=CC=C21 LOSLUMRVUKFVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTTDEBFGDMECPC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-formyl-6-methylphenoxy)acetonitrile Chemical compound CC1=CC=CC(C=O)=C1OCC#N CTTDEBFGDMECPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNAYPIDFVQLEDK-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CBr)=CC=C21 NNAYPIDFVQLEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDEAEWMDOSXKBX-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CCl)=CC=C21 DDEAEWMDOSXKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZILVNHNSYBNLSZ-UHFFFAOYSA-N 2-(diaminomethylideneamino)guanidine Chemical compound NC(N)=NNC(N)=N ZILVNHNSYBNLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWQOHRPIZXCSTA-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-iodophenoxy)methyl]naphthalene Chemical compound IC1=CC=CC(OCC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 WWQOHRPIZXCSTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWBPKWRVRIRWRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(bromomethyl)-4-chloro-6-methylphenoxy]acetonitrile Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC(CBr)=C1OCC#N SWBPKWRVRIRWRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIZIZUJLNDIVKO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(hydroxymethyl)-6-methylphenoxy]acetonitrile Chemical compound CC1=CC=CC(CO)=C1OCC#N SIZIZUJLNDIVKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUHKTJACKOMLEG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-6-[3-(quinolin-2-ylmethoxy)propoxymethyl]phenoxy]acetonitrile Chemical compound CC1=CC=CC(COCCCOCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1OCC#N YUHKTJACKOMLEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUCCMZSEPQEVNF-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(chloromethyl)phenoxy]acetonitrile Chemical compound ClCC1=CC=CC(OCC#N)=C1 ZUCCMZSEPQEVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQYJUMVWCVSLPH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(hydroxymethyl)phenoxy]acetonitrile Chemical compound OCC1=CC=CC(OCC#N)=C1 FQYJUMVWCVSLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNSANEGOVOAFSY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-2-methyl-6-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)butoxymethyl]phenoxy]acetonitrile Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC(COCCCCOCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1OCC#N DNSANEGOVOAFSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZQFCSAFZBNYHK-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(chloromethyl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound ClCC1=CC=CC(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 QZQFCSAFZBNYHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 2
- CIBGXJVJPZCMFX-UHFFFAOYSA-N 2-bromobutanenitrile Chemical compound CCC(Br)C#N CIBGXJVJPZCMFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYNYHMRMZOGVML-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanenitrile Chemical compound CC(Br)C#N PYNYHMRMZOGVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYGZXNNXBACFTK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2,6-dimethylbenzoate Chemical compound CC(C)COC(=O)C1=C(C)C=CC=C1C QYGZXNNXBACFTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYPLMIONUBKTHO-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-(bromomethyl)-6-methylbenzoate Chemical compound CC(C)COC(=O)C1=C(C)C=CC=C1CBr IYPLMIONUBKTHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- AMQIPHZFLIDOCB-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyethyl)phenol Chemical compound OCCC1=CC=CC(O)=C1 AMQIPHZFLIDOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDJQWNMVKBEBSJ-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-5-methylphenol Chemical compound CC1=CC(O)=CC(CO)=C1 SDJQWNMVKBEBSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMBGNXDCYYVVOL-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)methoxy]propan-1-ol Chemical compound OCCCOCC1=COC(C=2C=CC=CC=2)=N1 UMBGNXDCYYVVOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropylbenzene Chemical compound BrCCCC1=CC=CC=C1 XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXZVBSPSFVERCB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methylpropanenitrile Chemical compound ClCC(C)C#N XXZVBSPSFVERCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJCVPQRHRKYSAZ-UHFFFAOYSA-N 3-p-hydroxyphenylpropanol Natural products OCCCC1=CC=C(O)C=C1 NJCVPQRHRKYSAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANSKJZIDWXDAJW-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound ClCC1=COC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ANSKJZIDWXDAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZUMOJGETJSSAZ-UHFFFAOYSA-N 4-(quinolin-2-ylamino)butan-1-ol Chemical compound C1=CC=CC2=NC(NCCCCO)=CC=C21 LZUMOJGETJSSAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- BEFJEPIMKQDCBC-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chloropropyl)-2h-tetrazole Chemical compound ClCCCC1=NN=NN1 BEFJEPIMKQDCBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWFUGTNHAGBOML-UHFFFAOYSA-N 5-(quinolin-2-ylmethoxy)pentan-1-ol Chemical compound C1=CC=CC2=NC(COCCCCCO)=CC=C21 GWFUGTNHAGBOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHKRHBLAJFYZKF-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxymethyl-2-methoxy-phenol Natural products COC1=CC=C(CO)C=C1O WHKRHBLAJFYZKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXANPOAVDPCJPV-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)phenyl]hex-5-ynoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC#CC1=CC=CC(OCC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 AXANPOAVDPCJPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTJPJTXMLGVNR-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]phenyl]hexanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OCC1=CC=CC(CCCCCC(O)=O)=C1 XDTJPJTXMLGVNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 2
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- 241001198387 Escherichia coli BL21(DE3) Species 0.000 description 2
- 101710107035 Gamma-glutamyltranspeptidase Proteins 0.000 description 2
- 101710173228 Glutathione hydrolase proenzyme Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 2
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710117029 Peroxisome proliferator-activated receptor delta Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- OANKJSUXMPAWAT-UHFFFAOYSA-N Sylvopinol Chemical compound COC1=CC(O)=CC(CO)=C1 OANKJSUXMPAWAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 2
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002402 anti-lipaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004190 benzothiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N=C(*)SC2=C1[H] 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 2
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- FHHWZGATCXNKTF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,4-bis[(4-fluorophenyl)methoxy]-6-methylbenzoate Chemical compound C1=C(OCC=2C=CC(F)=CC=2)C(C(=O)OCC)=C(C)C=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 FHHWZGATCXNKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IONILKJMORGLHT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(cyclohexylmethoxy)-6-methyl-4-phenylmethoxybenzoate Chemical compound C1=C(OCC2CCCCC2)C(C(=O)OCC)=C(C)C=C1OCC1=CC=CC=C1 IONILKJMORGLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010066 hyperandrogenism Diseases 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000002249 indol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([*])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 2
- 229940065725 leukotriene receptor antagonists for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBGXRXBGZKPMGR-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[3-(bromomethyl)phenyl]hexanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCC1=CC=CC(CBr)=C1 QBGXRXBGZKPMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRMROWRUKYDJLF-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[3-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]phenyl]hexanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCC1=CC=CC(CO[Si](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C(C)(C)C)=C1 KRMROWRUKYDJLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPPWFOQEKKFEE-UHFFFAOYSA-N orcinol Chemical compound CC1=CC(O)=CC(O)=C1 OIPPWFOQEKKFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 description 2
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N salicyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1O CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000010009 steroidogenesis Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- NMYZNJVBOKEHHZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[(3-iodophenyl)methoxy]-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OCC1=CC=CC(I)=C1 NMYZNJVBOKEHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- ZENOXNGFMSCLLL-UHFFFAOYSA-N vanillyl alcohol Natural products COC1=CC(CO)=CC=C1O ZENOXNGFMSCLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 2
- ITYNGVSTWVVPIC-DHGKCCLASA-N (-)-allo-Aromadendrene Chemical compound C([C@@H]1[C@H]2C1(C)C)CC(=C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C)CC1 ITYNGVSTWVVPIC-DHGKCCLASA-N 0.000 description 1
- IIPCTBAMTPCGJK-UHFFFAOYSA-N (3-sulfanylphenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(S)=C1 IIPCTBAMTPCGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005943 1,2,3,6-tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004530 1,2,4-triazinyl group Chemical group N1=NC(=NC=C1)* 0.000 description 1
- CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiane Chemical group C1CCSSC1 CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005838 1,3-cyclopentylene group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([*:2])C([H])([H])C1([H])[*:1] 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000182 1,4-naphthoquinonyl group Chemical group C1(C(=CC(C2=CC=CC=C12)=O)*)=O 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)-2-methoxyethane Chemical compound COCCOCCl BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKFBZOAIGFZSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylpentane Chemical compound CC(C)CCCBr XZKFBZOAIGFZSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 1-naphthylamine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- VHRUMKCAEVRUBK-GODQJPCRSA-N 15-deoxy-Delta(12,14)-prostaglandin J2 Chemical compound CCCCC\C=C\C=C1/[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)C=CC1=O VHRUMKCAEVRUBK-GODQJPCRSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSFIAKFOCAEBER-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylphenyl)butanedioic acid Chemical class C1=CC(C)=CC=C1C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C1=CC=C(C)C=C1 NSFIAKFOCAEBER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLEMNSVJFXSVPB-UHFFFAOYSA-N 2,4-bis[(4-fluorophenyl)methoxy]-6-methylbenzoic acid Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC(F)=CC=2)=C(C(O)=O)C(C)=CC=1OCC1=CC=C(F)C=C1 MLEMNSVJFXSVPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSXTUKSOFJPTFV-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-1h-pyridazine Chemical compound BrN1NC(Br)=CC=C1 JSXTUKSOFJPTFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEYDZHNIIMENOB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC(Br)=N1 FEYDZHNIIMENOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCBHQDKBSKYGCK-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1C(O)=O HCBHQDKBSKYGCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPBQMQLTSMVQKI-UHFFFAOYSA-N 2-(1-chloroethyl)quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(Cl)C)=CC=C21 SPBQMQLTSMVQKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVNCFFFHVBWVBR-UHFFFAOYSA-N 2-(1-hydroxyethyl)phenol Chemical compound CC(O)C1=CC=CC=C1O JVNCFFFHVBWVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWZBWROUTWGTDT-UHFFFAOYSA-N 2-(1-hydroxypropyl)phenol Chemical compound CCC(O)C1=CC=CC=C1O QWZBWROUTWGTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDKTSZMYKWZEN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloropropyl)quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CC(Cl)C)=CC=C21 BUDKTSZMYKWZEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFCOJLLBHXNOU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyphenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1O ABFCOJLLBHXNOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQIVJIVEUGNTQM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxypropyl)phenol Chemical compound CC(O)CC1=CC=CC=C1O HQIVJIVEUGNTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYNMOIYXEIAPHL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxypropyl)phenol Chemical compound OCCCC1=CC=CC=C1O TYNMOIYXEIAPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXRVMKOHOIVYCO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2,6-dimethylphenoxy)acetonitrile Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC(C)=C1OCC#N AXRVMKOHOIVYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIJFHFWXQDMLEP-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-6-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(CBr)=C1C(O)=O AIJFHFWXQDMLEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CBr)=CC=C21 RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHGYGKQYTPEOPT-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-methylquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)=CC(CCl)=NC2=C1 FHGYGKQYTPEOPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFOZFMPOHZGLBK-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-6-methoxyquinoline Chemical compound N1=C(CCl)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 IFOZFMPOHZGLBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSLGYHQUXRUXPX-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-6-methylquinoline Chemical compound N1=C(CCl)C=CC2=CC(C)=CC=C21 CSLGYHQUXRUXPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWRZMNAKJWZHKT-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-6-nitroquinoline Chemical compound N1=C(CCl)C=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 BWRZMNAKJWZHKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSFGFRGUYAGHH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-8-methylquinoline Chemical compound C1=C(CCl)N=C2C(C)=CC=CC2=C1 OVSFGFRGUYAGHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UALKLXNEPXDAKT-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexylmethoxy)-6-methyl-4-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound C=1C(OCC2CCCCC2)=C(C(O)=O)C(C)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 UALKLXNEPXDAKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUVDVLYXIZFDRM-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(CO)=C1 ZUVDVLYXIZFDRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZLPMAHCZSRLSG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(bromomethyl)-4-chloro-6-methylphenoxy]acetonitrile 2-(4-chloro-2,6-dimethylphenoxy)acetonitrile Chemical compound Cc1cc(Cl)cc(C)c1OCC#N.Cc1cc(Cl)cc(CBr)c1OCC#N OZLPMAHCZSRLSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXBMNJFFWQYGGV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(chloromethyl)cyclobutyl]acetonitrile Chemical compound ClCC1CCC1CC#N KXBMNJFFWQYGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTSXIOCMBYEXTP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-6-[2-(quinolin-2-ylmethoxy)ethoxymethyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC(COCCOCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1OCC(O)=O RTSXIOCMBYEXTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLPRMNXLJDIJDD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-6-[2-(quinolin-2-ylmethoxy)ethoxymethyl]phenoxy]acetonitrile Chemical compound CC1=CC=CC(COCCOCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1OCC#N ZLPRMNXLJDIJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHKDDSVWRSDQCY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-6-[3-(quinolin-2-ylamino)propoxymethyl]phenoxy]acetonitrile Chemical compound CC1=CC=CC(COCCCNC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1OCC#N RHKDDSVWRSDQCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQXSZYBYBJKWGD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-6-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)butoxymethyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC(COCCCCOCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1OCC(O)=O HQXSZYBYBJKWGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDKOOLCFELIYKD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-6-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)butoxymethyl]phenoxy]acetonitrile Chemical compound CC1=CC=CC(COCCCCOCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1OCC#N SDKOOLCFELIYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWBCLWLJCJMXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[acetyl(quinolin-2-ylmethyl)amino]butoxymethyl]-6-methylbenzoic acid Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1CN(C(=O)C)CCCCOCC1=CC=CC(C)=C1C(O)=O GWBCLWLJCJMXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKOLHDBGCSFUJU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-2-[[2,2-dimethyl-3-(quinolin-2-ylmethoxy)propoxy]methyl]-6-methylphenoxy]acetic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC(COCC(C)(C)COCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1OCC(O)=O UKOLHDBGCSFUJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKCMOXAVSXWRRG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-2-methyl-6-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)butoxymethyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC(COCCCCOCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1OCC(O)=O YKCMOXAVSXWRRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMVOOYBTFYZTKK-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile;2-chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N.BrCC#N RMVOOYBTFYZTKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKLZLOJHWRTHQQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromobutanenitrile;3-bromobutanenitrile Chemical compound CCC(Br)C#N.CC(Br)CC#N QKLZLOJHWRTHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDNWEITCUMXGW-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobutanenitrile Chemical compound CCC(Cl)C#N WTDNWEITCUMXGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNAYPRPPXRWGQO-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropanenitrile Chemical compound CC(Cl)C#N JNAYPRPPXRWGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Cl)=CC=C21 OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAUQLHHARJUJEH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-methoxybenzoic acid Natural products COC1=CC=CC(O)=C1C(O)=O AAUQLHHARJUJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYWBFPCOBKPQKY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)butoxy]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OCCCCOCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1C(O)=O ZYWBFPCOBKPQKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPMLEHKZZHAVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-phenylmethoxy-6-(3-phenylpropoxy)benzoic acid Chemical compound C=1C(OCCCC=2C=CC=CC=2)=C(C(O)=O)C(C)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 MPMLEHKZZHAVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPDMKVCMXOUGOS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-(4-methylpentoxy)-4-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C(OCCCC(C)C)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 ZPDMKVCMXOUGOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLAPDNYDUUZPAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-[3-(quinolin-2-ylamino)propoxymethyl]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(COCCCNC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1C(O)=O GLAPDNYDUUZPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHNJBAREMRHBAG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-[3-(quinolin-2-ylmethoxy)propoxymethyl]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(COCCCOCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1C(O)=O PHNJBAREMRHBAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLHOBCUVPMOXAT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-[3-[(2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)methoxy]propoxymethyl]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(COCCCOCC=2N=C(OC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1C(O)=O WLHOBCUVPMOXAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCMQDEDDUCNXRD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)butoxy]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(OCCCCOCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1C(O)=O SCMQDEDDUCNXRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGKDNYCZADODJS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)butoxymethyl]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(COCCCCOCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1C(O)=O JGKDNYCZADODJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBERXHOUBRPIHW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-[5-(quinolin-2-ylmethoxy)pentoxymethyl]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(COCCCCCOCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1C(O)=O MBERXHOUBRPIHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTMADXFOCUXMJE-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzene-1,3-diol Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1O ZTMADXFOCUXMJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XASQOYSQXIIRDR-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-methyl-6-[3-[(2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)methoxy]propoxymethyl]benzoate Chemical compound CC(C)COC(=O)C1=C(C)C=CC=C1COCCCOCC1=COC(C=2C=CC=CC=2)=N1 XASQOYSQXIIRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005979 2-naphthyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- VMKYTRPNOVFCGZ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1S VMKYTRPNOVFCGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEWBWNQZUJOIF-UHFFFAOYSA-N 3-(1-hydroxypropyl)phenol Chemical compound CCC(O)C1=CC=CC(O)=C1 ZWEWBWNQZUJOIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBXLGKAGMWXECL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxypropyl)phenol Chemical compound CC(O)CC1=CC=CC(O)=C1 QBXLGKAGMWXECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVQDIGAZKJXXLX-UHFFFAOYSA-N 3-(3-hydroxypropyl)phenol Chemical compound OCCCC1=CC=CC(O)=C1 TVQDIGAZKJXXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHKTYCANRBTTEV-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-4-methoxybutanenitrile ethyl 3-(chloromethyl)-4-cyanobutanoate Chemical compound COCC(CC#N)CCl.C(=O)(OCC)CC(CC#N)CCl ZHKTYCANRBTTEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUFGRUYJSRQVKH-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)hex-3-enenitrile Chemical compound CCC=C(CCl)CC#N TUFGRUYJSRQVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSOGFOBIDOVCHN-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CCl)=CN=C21 DSOGFOBIDOVCHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPRAIIIFOIDQE-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1CO XBPRAIIIFOIDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJAFJTDYZBZDQM-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-4-chlorobutanenitrile Chemical compound N#CCC(CCl)CC1=CC=CC=C1 JJAFJTDYZBZDQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBXSHBIQMDKTEW-UHFFFAOYSA-N 3-bromobutanenitrile Chemical compound CC(Br)CC#N MBXSHBIQMDKTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQZIEDXCLQOOEH-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanenitrile Chemical compound BrCCC#N CQZIEDXCLQOOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFXKDONTUYBAU-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobutanenitrile Chemical compound CC(Cl)CC#N USFXKDONTUYBAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNHMRTZZNHZDDM-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropionitrile Chemical compound ClCCC#N GNHMRTZZNHZDDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGCCNWSXJHGUNL-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC(I)=C1 QGCCNWSXJHGUNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXTKWBZFNQHAAO-UHFFFAOYSA-N 3-iodophenol Chemical compound OC1=CC=CC(I)=C1 FXTKWBZFNQHAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPPQNXSAJZOTJZ-UHFFFAOYSA-N 3-methylsalicylaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C=O)=C1O IPPQNXSAJZOTJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylamine Chemical compound NCCCC1=CC=CC=C1 LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVLCWAAJDXMPMW-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-ylpropane-1-thiol Chemical compound SCCCC1=CC=CN=C1 MVLCWAAJDXMPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOFIAZGYBIBEGI-UHFFFAOYSA-N 3-sulfanylphenol Chemical compound OC1=CC=CC(S)=C1 DOFIAZGYBIBEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEKMUBUZJDWJIR-UHFFFAOYSA-N 4-(1-hydroxypropyl)phenol Chemical compound CCC(O)C1=CC=C(O)C=C1 WEKMUBUZJDWJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RODZBUUMGRIALV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxypropyl)phenol Chemical compound CC(O)CC1=CC=C(O)C=C1 RODZBUUMGRIALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLSKQWRLRYMCAO-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)quinoline Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=NC2=C1 OLSKQWRLRYMCAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSKGHUJMBLYPDO-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)-2-methylphenol Chemical compound CC1=CC(CO)=CC=C1O HSKGHUJMBLYPDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEIVQIJCALKJAE-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)-3-methylphenol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1CO MEIVQIJCALKJAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZYHHLHDFCMSLA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,3-dimethylpentanenitrile Chemical compound CC(Cl)C(C)C(C)C#N JZYHHLHDFCMSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWYKSJIPZHRLNO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,6-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC(C)=C1O VWYKSJIPZHRLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTAUPADQJBKLBF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3,3-dimethylpentanenitrile Chemical compound CC(Cl)C(C)(C)CC#N KTAUPADQJBKLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXAVKNRWVKUTLY-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylphenol Chemical compound OC1=CC=C(S)C=C1 BXAVKNRWVKUTLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004229 4H-chromen-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(OC(*)=C([H])C2([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- XGYCFBRLHVWRLV-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-2-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(CO)C=C1O XGYCFBRLHVWRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMZZQRNZFWMEZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=N1 NDMZZQRNZFWMEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTUDATOSQGYWML-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound OC1=NC=C(Br)C=N1 VTUDATOSQGYWML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBGYMCKJHQIXLY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-methylpentanenitrile Chemical compound ClCC(C)CCC#N BBGYMCKJHQIXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSAWFGSXRPCFSW-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentanenitrile Chemical compound ClCCCCC#N JSAWFGSXRPCFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- IRJZTBXQBYPDQD-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]phenyl]hex-5-yn-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OCC1=CC=CC(C#CCCCCO)=C1 IRJZTBXQBYPDQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMRPHASUHVKTMO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]phenyl]hexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OCC1=CC=CC(CCCCCCO)=C1 UMRPHASUHVKTMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHSCPQNPCSPACW-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2h-pyrazin-3-one Chemical compound BrC1=NCC(=O)N=C1 VHSCPQNPCSPACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLKNMBFMTVKLEW-UHFFFAOYSA-N 6-chlorohexanenitrile Chemical compound ClCCCCCC#N PLKNMBFMTVKLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZADRYDUBBGITL-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-1,3,3-trimethylindol-2-one Chemical compound C1=C(O)C=C2N(C)C(=O)C(C)(C)C2=C1 WZADRYDUBBGITL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBMZNBFIUFTOHL-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,3,3-trimethylindol-2-one Chemical compound COC1=CC=C2C(C)(C)C(=O)N(C)C2=C1 BBMZNBFIUFTOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXOQGUGIJKUSRP-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound COC1=CC=C2CC(=O)NC2=C1 OXOQGUGIJKUSRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUWLHNLABRKIED-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3,3-dimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=C2C(C)(C)C(=O)NC2=C1 HUWLHNLABRKIED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWCKMYJGFPERAV-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3-methyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound COC1=CC=C2C(C)C(=O)NC2=C1 XWCKMYJGFPERAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000005670 Anovulation Diseases 0.000 description 1
- 206010002659 Anovulatory cycle Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 241000209763 Avena sativa Species 0.000 description 1
- 235000007558 Avena sp Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- FEYITGJHWYGKNJ-UHFFFAOYSA-N CC1=C(OCC#N)C(=CC=C1)COCCCNC1=NC2=CC=CC=C2C=C1.CC1=C(OCC(=O)O)C(=CC=C1)COCCCNC1=NC2=CC=CC=C2C=C1 Chemical compound CC1=C(OCC#N)C(=CC=C1)COCCCNC1=NC2=CC=CC=C2C=C1.CC1=C(OCC(=O)O)C(=CC=C1)COCCCNC1=NC2=CC=CC=C2C=C1 FEYITGJHWYGKNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICHNGJYMTJOQGD-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(C=CC1CO)O.COC1=C(C=C(C=C1)O)CO Chemical compound COC=1C=C(C=CC1CO)O.COC1=C(C=C(C=C1)O)CO ICHNGJYMTJOQGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241001155433 Centrarchus macropterus Species 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000006214 Clemmensen reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 101100007328 Cocos nucifera COS-1 gene Proteins 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 101100534540 Dictyostelium discoideum syn7A gene Proteins 0.000 description 1
- 101100326341 Drosophila melanogaster brun gene Proteins 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 206010019013 Haemorrhagic infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000013875 Heart injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 101000741788 Homo sapiens Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000741790 Homo sapiens Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Proteins 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011779 Nitric Oxide Synthase Type II Human genes 0.000 description 1
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 1
- ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N Pentane-1,5-diol Chemical compound OCCCCCO ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000239226 Scorpiones Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- XMJBHPVWEVQBIU-UHFFFAOYSA-N [Li].[Cu].[Cu] Chemical compound [Li].[Cu].[Cu] XMJBHPVWEVQBIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L acetonitrile;palladium(2+);dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].CC#N.CC#N RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002293 adipogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003486 adipose tissue brown Anatomy 0.000 description 1
- 230000011759 adipose tissue development Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 231100000552 anovulation Toxicity 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000028922 artery disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000778 atheroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWOASCVFHSYHOB-UHFFFAOYSA-N benzene-1,3-dithiol Chemical compound SC1=CC=CC(S)=C1 ZWOASCVFHSYHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYLQRHZSKIDFEP-UHFFFAOYSA-N benzene-1,4-dithiol Chemical compound SC1=CC=C(S)C=C1 WYLQRHZSKIDFEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005513 benzoazaindolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical compound C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclohexane Chemical compound BrCC1CCCCC1 UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005752 bromopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004617 chromonyl group Chemical group O1C(=CC(C2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005072 dihydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BADWIIDKTXQYLW-UHFFFAOYSA-N ethenylstannane Chemical class [SnH3]C=C BADWIIDKTXQYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- KWXBNUYCDMPLEQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-6-methylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)C=CC=C1O KWXBNUYCDMPLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHCVCIMMALLVHM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-6-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)butoxy]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)C=CC=C1OCCCCOCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 HHCVCIMMALLVHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEEHFWSNEHHQPJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-hydroxy-7-oxo-2-phenyl-8-prop-2-enylpyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound N1=C2N(CC=C)C(=O)C(C(=O)OCC)=C(O)C2=CN=C1C1=CC=CC=C1 CEEHFWSNEHHQPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 235000019717 geranium oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010648 geranium oil Substances 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 210000002503 granulosa cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004405 heteroalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005150 heteroarylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MUTGBJKUEZFXGO-UHFFFAOYSA-N hexahydrophthalic anhydride Chemical compound C1CCCC2C(=O)OC(=O)C21 MUTGBJKUEZFXGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 102000054223 human PPARA Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004337 hydroquinone Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000222 hyperoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000999 hypotriglyceridemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005946 imidazo[1,2-a]pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical class [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005462 imide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLEBCSIXQCGXGO-UHFFFAOYSA-N lithium;copper(1+) Chemical compound [Li+].[Cu+] MLEBCSIXQCGXGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- QLNWXBAGRTUKKI-UHFFFAOYSA-N metacetamol Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(O)=C1 QLNWXBAGRTUKKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007769 metal material Substances 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical group Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- GIJIKNIHYNIDSJ-UHFFFAOYSA-N methyl 1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)OC)=CC2=C1 GIJIKNIHYNIDSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDUXRVMJOYAHDX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2,2-dimethyl-3-(quinolin-2-ylmethoxy)propoxy]methyl]-6-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=CC=C1COCC(C)(C)COCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 NDUXRVMJOYAHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOJKRRVXVIKZTM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methoxy-6-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)butoxy]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(OC)C=CC=C1OCCCCOCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 YOJKRRVXVIKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSCNKWNFTMDQBR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-6-[3-(quinolin-2-ylamino)propoxymethyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=CC=C1COCCCNC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 NSCNKWNFTMDQBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMVMTWGDXADLTF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-6-[3-(quinolin-2-ylmethoxy)propoxymethyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=CC=C1COCCCOCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 GMVMTWGDXADLTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNYASKUQUQEDEB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-6-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)butoxymethyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=CC=C1COCCCCOCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 FNYASKUQUQEDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXYCNXPVXHGCOK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-6-[5-(quinolin-2-ylmethoxy)pentoxymethyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=CC=C1COCCCCCOCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 XXYCNXPVXHGCOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRXOJMOGPYFZKC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC(Cl)=O SRXOJMOGPYFZKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFLUTVKVYZFUCY-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[3-(hydroxymethyl)phenyl]hexanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCC1=CC=CC(CO)=C1 PFLUTVKVYZFUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKUDCDPSCBHWER-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[3-[(1,3,3-trimethyl-2-oxoindol-6-yl)oxymethyl]phenyl]hexanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCC1=CC=CC(COC=2C=C3C(C(C(=O)N3C)(C)C)=CC=2)=C1 LKUDCDPSCBHWER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WWIFXRIEPIGRDO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-phenyl-n-(2-phenylethyl)acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(=O)N(C)CCC1=CC=CC=C1 WWIFXRIEPIGRDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000005029 naphthylthio group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S* 0.000 description 1
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N ortho-hydroxybenzaldehyde Natural products OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical class [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- ZJLMKPKYJBQJNH-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-dithiol Chemical compound SCCCS ZJLMKPKYJBQJNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003176 prostaglandin J2 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 125000004497 pyrazol-5-yl group Chemical group N1N=CC=C1* 0.000 description 1
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005030 pyridylthio group Chemical group N1=C(C=CC=C1)S* 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004260 quinazolin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC2=C1C([H])=C([H])C([H])=C2[H] 0.000 description 1
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 description 1
- WPYJKGWLDJECQD-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C=O)=CC=C21 WPYJKGWLDJECQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000807 solvent casting Methods 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical class [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical compound OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012134 supernatant fraction Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical class [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004588 thienopyridyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- 230000036964 tight binding Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 239000011995 wilkinson's catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000012991 xanthate Substances 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
- C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
- C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/60—N-oxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/28—Halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia derivátov kyselín s dvoma arylovými zvyškami a ich farmaceutických prípravkov ako činidiel viažucich sa na receptory PPAR ligandov. Činidlá viažuce sa na receptory PPAR ligandov podľa tohto vynálezu sú užicočné ako agonisty alebo antagonisty PPAR receptorov.
Doterajší stav techniky
Aktivované receptory peroxizómového proliŕerátora (PPAR) sa môžu rozdeliť na tri subtypy: PPARa, PPARô a PPARy. Tieto sú kódované rôznymi génmi (Motojima, Celí Structure and Functicn, 18, 267-277 (1993)). Okrem toho existujú aj dve izomorfné formy
PPARy, a to PPARyí a PPARy2. Tieto dva proteíny sa líšia vo svojich tridsiatich N-terminálnych aminokyselinách a sú výsledkom použitia alternatívneho promótora a rôzneho mRNA splicingu (Vidal-Puig, Jimenez, Linan, Lowell, Hamann, Hu, Spiegeiamn, Flier, Molier, J. Clin. Invest., 97, 2553-2561 (1996)).
Biologické procesy modulované pomocou PPAR sú procesy, ktoré sú modulované receptormi alebo kombináciami receptorov reagujúcich na ligandy PPAR receptorov opísaných v tomto texte. Tieto procesy zahŕňajú napr. transport lipidov v plazme a katabclizmus mastných kyselín, reguláciu citlivosti na inzulín a koncentráciu krvnej glukózy, ktoré sú zahrnuté v hypoglykémii/hyperinzulinizme (vznikajúcich napr. z abnormálnej funkcie pankreatických beta buniek, tumorov vylučujúcich inzulín a/alebo autoimunitnej hypoglykémie vďaka protilátkam na inzulín, inzulínovému receptoru alebo autoprotilátkam, ktoré stimulujú pankreatické beta bunky), diferenciácii makrofágov, ktorá vedie k vzniku artériosklerotických plakov, zápalových odozvách, karcinogenéze, hyperplézii, diferenciácii adipocytov.
e Obezita je nadmerná akumulácia tukových tkanív. Dnešné práce v tejto oblasti naznačujú, že PPARy zohráva ústrednú rolu v expresii a diferenciácii génov adipocytov. Nadbytočné tukové tkanivo je spojené s vývojom rôznych ochorení, napr. diabetes mellitus nezávislej od inzulínu (NIDDM), hypertenzie, koronárnych ochorení, hyperlipidemickej obezity a niektorých zhubných bujnení. Adipocyty môžu mať vplyv aj na glukózovú homeostázu prostredníctvom produkcie nádorového nekrotizujúceho faktora a (TNFa) a ďalších molekúl.
Diabetes mellitus nezávislá od inzulínu (NIDDM) alebo diabetes typu II je bežnejšou formou diabetes, s ktorou sa stretáva 90 až 95 % hyperglykemických pacientov. Zdá sa, že pri NIDDM dochádza k zníženiu hmoty pankreatických β-buniek, niekoľkým rôznym defektom v sekrécii inzulínu alebo k zníženiu tkanivovej citlivosti na inzulín.' Symptómy tejto formy diabetes zahŕňajú únavu, časté močenie, smäd, nejasné videnie, časté infekcie a pomalé hojenie vredov, diabetické poškodenie nervov a ochorenie obličiek.
Rezistencia na metabolické pôsobenie inzulínu je jeden z kľúčových rysov diabetes mellitus nezávislej od inzulínu (NIDDM). Rezistencia na inzulín je charakteristická porušeným príjmom a využitím glukózy v cieľových orgánoch citlivých na inzulín, napr. adipocyty a skeletálne svaly, a porušenou inhibíciou pečeňovej glukózovej produkcie. Funkčná inzulínová nedostatočnosť a zlyhanie inzulínu pri potlačovaní pečeňovej produkcie glukózy vedie k zrýchlenej hyperglykémii. Pankreatické β-bunky kompenzujú inzulínovú rezistenciu vylučovaním zvýšeného množstva inzulínu. β-Bunky však nie sú schopné udržať túto vysokú produkciu inzulínu, čo nakoniec vedie k zlyhaniu glukózou indukovanej sekrécie inzulínu a k deteriorizácii glukózovej homeostázy a následnému vývoju otvoreného diabetu.
Hyperinzulinémia je spojená aj s inzulínovou rezistenciou, hypertriglyceridémiou a zvýšenými plazmovými koncentráciami lipoproteínov s nízkou hustotou. Spojenie inzulínovej rezistencie a hyperinzulinémie s týmito metabolickými poruchami sa nazýva „syndróm X a silne sa spája so zvýšeným rizikom hypertenzi'e' a ochorenia koronárnych tepien.
V odbore je známe, že na liečenie diabetes u iudi sa používa metformin (US Patent 3,174,901). Metformin primárne znižuje produkciu glukózy v pečeni. Troglitazon® je známy tým, že primárne pôsobí na zvýšenie schopnosti skeletových svalov odpovedať na inzulín a príjem glukózy. Je známe, že kombinovaná terapia zahŕňajúca metformin a troglitazon sa môže použiť pri liečení abnormálnych stavov spojených s diabetes (DDT, 3, 79-88 (1998)) .
Zistilo sa, že PPARy aktivátory, obzvlášť Troglitazon/, premieňajú rakovinové tkanivo na normálne bunky v líposarkóme, nádore tuku (PNAS, 96, 3951-3956 (1999)).. Okrem toho sa predpokladá, že PPARy aktivátory môžu byť užitočné pri liečení rakoviny prsníka a hrubého čreva (PNAS, 95, 8806-8811 (1998) ; Náture Medicíne, 4, 1046-1052 (1998)).
Okrem toho sa PPARy aktivátory, napr. Troglitazon®, zahrnuli pri liečení syndrómu polycystických ovárií (PCO). Je to ženský syndróm, ktorý je charakteristický chronickou neschopnosťou ovulácie a hyperandrogenizmom. Ženy s týmto syndrómom majú často rezistenciu na inzulín a zvýšené riziko na rozvoj diabetes mellitus nezávislej od inzulínu (Dunaif, Scott, Finegood, Quíntana, Whitcomb, J. Clin. Endocrinol. Metab., 81, 3299 (1996)).
Okrem toho sa nedávno zistilo, že PPARy aktivátory zvyšujú produkciu progesterónu a inhibujú steroidogenézu v granulózových bunkových kultúrach a môžu byť teda užitočné pri liečení klimaktéria (Urban et al., US Patent 6,814,647, 29. septembra 1998; B. Lchrke et al., Journal of Enčocrinology, 159, 429-439 (1998) . Klimaktérium sa definuje ako syndróm endokrinných, somatických a psychologických zmien vyskytujúcich sa u žien na konci produktívneho obdobia.
Peroxizómy sú bunkové organely zohrávajúce rolu pri kontrole redox potenciálu a oxidatívneho stresu buniek a metabolizujúce rad substrátov, ako napr. peroxid vodíka. Existuje veľa porúch spájaných s oxidatívnym stresom, napr. zápalová odozva na poškodenie tkaniva, patogenéza emfyzému, ischémia spojená s poškodením orgánov (šok), srdcové poranenie vyvolané doxorubicínom, drogovo závislá hepatotoxicita, artérioskleróza a hyperoxické poranenie plúc, ktoré sú všetky spojené s produkciou reaktívnych kyslíkatých častíc a so zmenami v redukčnej schopnosti buniek. Je teda predpoklad, že PPARy aktivátory, okrem iného regulujúce redox potenciál a oxidatívne napätie v bunkovej stene, by mohli byť účinné pri liečení týchto ochorení (Poynter et al., J. Biol. Chem., 273, 32833-32841 (1998) ) .
Zistilo sa aj to, že PPARa agonisty inhibujú NFkB sprostredkovanú transkripciu, čím modulujú rôzne zápalové odozvy, ako je enzymatická kaskáda indukovatelnej syntázy oxidu dusičného (NOS) a cyklooxygenázy-2 (COX-2) (Pineda-Torra et al.,
Curr. Opinion in Lipidology, 10, 151-159 (1999) ) , a tým sa môžu použiť pri terapeutickej intervencii širokého spektra zápalových ochorení a ďalších patologických stavov (Colville-Nash et al., Journal of Immunology, 161, 978-984 (1998); Staels et al.,
Náture, 393, 790-793 (1998)).
Peroxizómové proliferátory aktivujú PPAR, ktoré naopak fungujú ako transkripčný faktor a spôsobujú diferenciáciu, bunkový rast a proliferáciu peroxizómov. Predpokladá sa, že PPAR aktivátory zohrávajú rolu pri hyperplázii a karcinogenéze, rovnako ako pri zmene enzvmatickej schopnosti živočíšnych buniek, ako napr. buniek hlodavcov, zdá sa však, že tieto PPAR aktivátory majú minimálny negatívny efekt na ľudské bunky (Green, Biochem. Pharm. 43 (3), 393 (1992)). Aktivácia PPAR vedie k rýchlemu zvýšeniu γ-glutamyltranspeptidázy a katalázy.
PPARa je aktivovaný mnohými mastnými kyselinami so stredne dlhým a dlhým reťazcom a je zahrnutý v stimulácii β-oxidácie mas5 tných kyselín v tkanivách, ako sú pečeň, srdce, skeletové svaly a hnedé adipózne tkanivo (Isseman, Green, supra; Beck et al., Proc. R. Soc. Lond., 247, 83-87 (1992); Gottlicher et aľ., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 4653-4657 (1992)). Farmakologické PPARa aktivátory, napr. fenofibrát , klofibrát (clofibrate), genfibrozil a bezafibrát (benzafibrate), sú tiež zahrnuté vo významnej redukcii plazmových trigiyceridov spoločne so stredne velkou redukciou LDL cholesterolu, a využívajú sa teda obzvlášť pri liečení hypertriglyceridémie, hyperlipidémie a obezity. PPARa je známy aj tým, že je zahrnutý v zápalových poruchách (Schoonjans, K., Current Opinion in Lipidology, 8, 159-166 (1997) ) .
Ľudský jadrový receptor PPARÔ sa klonoval z cDNA knižnice Iudského bunkového osteosarkómu a je úplne opísaný v A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6, 1634-1641 (1992), ktorej obsah je tu zahrnutý ako odkaz. Je potrebné poznamenať, že PPARô sa v literatúre označuje aj ako PPARP a ako NUC1, a každý tento názov označuje rovnaký receptor. Napr. v A. Schmidt et al, Molecular Endocrinology, 6, 1634-1641 (1992) sa tento receptor označuje ako NUC1. PPARô sa pozoruje tak v embryonálnych ako aj v dospelých tkanivách. Opísalo sa, že tento receptor je zahrnutý v regulácii expresie niektorých tukovo špecifických génov, a zohráva rolu v adipogenickom procese (Amri, E. et al., J. Biol. Chem., 270, 2367-2371 (1995).
Je známe, že aterosklerotické ochorenie je spôsobované mnohými faktormi, napr. hypertenziou, diabetom, nízkymi koncentráciami lipoproteínu vysokej hustoty (HDL) a vysokými koncentráciami lipoproteínu nízkej hustoty (LDL). Okrem zníženia rizika vďaka vplyvu na koncentráciu lipidu v plazme a ďalšie rizikové faktory, PPARa agonisty vyvolávajú priame ateroprotektívne pôsobenie (Frick, M. H. et al., Circulation, 96, 2137-2143 (1997); de Faire et al., Cardiovasc. Drugs Ther. 11 Suppl., 1, 257-263 (1997)).
Nedávno sa zistilo, že PPARÔ agonisty sú užitočné pri zvy• r e e » f šovaní koncentrácií HDL a teda pri liečení aterosklerotických ochorení (Leibowitz et al., WO 97/28149). Aterosklerotické ochorenia zahŕňajú vaskulárne choroby, ochorenia srdcových tepien, cerebrovaskulárne choroby a ochorenia periférnych ciev. Koronárne srdcové choroby zahŕňajú CHD úmrtia, infarkt myokardu a koronárnu revaskularizáciu. Cerebrovaskulárne ochorenia zahŕňajú ischemický alebo hemoragický infarkt a prechodný ischemický atak.
PPARy adipocytov peroxizómov subtypy sú a nie sú v pečeni aktivácii diferenciácie stimulácii proliferácie
PPARy je podmienená aktivácie zahrnuté v zahrnuté v
Aktivácia diferenciáciou adipocytov prostredníctvom adipocytovo-špecifickej génovej expresie (Lehman, Moore, Smith, Oliver, Wilkison, Willson, Kliewer, J. Biol. Chem., 270, 12953-12956 (1995)). DNA sekvencie pre PPARy receptory sú opísané v Elbrecht et al., BBRC, 224, 431-437 (1996). Hoci peroxizómové proliferátory, vrátane fibrátov a mastných kyselín, aktivujú transkripčnú aktivitu PPAR, iba deriváty prostaglandínu J2, ako napr. metabolit kyseliny arachidónovej 15-deoxy-ô12, 14-prostaglandín J2 (15d-PGJ2) , sa identifikovali ako prirodzené ligandy špecifické pre PPARy subtyp, ktorý viaže aj tiazolidíndióny. Tento prostaglandín aktivuje PPARy-špecifickú adipogenézu, aktivuje však PPARa iba pri vysokých koncentráciách (Eorman, Tontonoz, Chen, Brun, Spiegelamn, Evans, Celí, 83, 803-812 (1995); Kliewer, Lenhard, Wilson, Patei, Morris, Lehman, Celí, 83, 813-819 (1995)). To je ďalší dôkaz, že rodina PPAR subtypov je navzájom rozdielna v ich farmakologickej odozve na ligandy.
Navrhlo sa, že zlúčeniny aktivujúce tak PPARa, ako aj PPARy, by mali byť potenciálnymi hypotriglyceridemickými liekmi, ktoré sa môžu použiť pri liečení dyslipidémie spojenej s aterosklerózou, cŕiaóetes mellitus nezávislej na inzulíne, syndrómu X (Staels B. Et al., Curr. Pharm. Des., 3 (1), 1-14 (1997)) a familiárnej kombinovanej hyperlipidémie (FCH). Syndróm X je syn7 dróm charakteristický počiatočným stavom inzulínovej rezistencie, generovaním hyperinzulinémie, dyslipidémie a poruchy glukózovej tolerancie, ktoré môžu vyústiť do diabetes mellitus nezávislej od inzulínu (diabetes typu II), charakteristickej hyperglykémiou. FCH je charakteristická hypercholesterolémiou a hypertriglyceridémiou v rámci jednej rodiny pacienta.
Tento vynález sa zaoberá sériou zlúčenín, ktoré sú užitočné pri modulovaní PPAR receptorov, rovnako ako mnohými ďalšími farmaceutickými použitiami týchto zlúčenín.
Podstata vynálezu
Vynález zaisťuje nové aromatické zlúčeniny a z nich pripravené farmaceutické prípravky, ktoré viažu ligandy PPAR receptorov, a ktoré sú užitočné ako agonisty alebo antagonisty PPAR receptorov. Vynález zahŕňa aj objav nového použitia skôr opísaných zlúčenín.
Zlúčeniny na použitie podľa tohto vynálezu zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca I
R4
R3
R5
R7 d-B-b
R5
R8
-E—Z d:
sú nezávisle aryl, kondenzovaný arylcykloalkeaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl alebo kondenzovaný heteroarylheterocyklyl;
A je -0-, -S-, -S0-, -SO2-, -NR13-, -C(0)-, -N ( R14) C (0) - ,
-C (O) N (R15)-N (R14) C (O) N (R15)-C(R14)=N-, chemická väzba,
-0R15
R14R15 g Ŕ16
-0g Ŕ16
-0-N-e h R16
R14 O R15
O R14R15 — NFOh r16 alebo •N-e h
Ŕ16 k-oB je -0-, -S-, -NR19-, chemická väzba, -C (O)-, -N (R20) C (O)- alebo
-C (O) N (R20) -;
E je chemická väzba alebo etylénová skupina;
a je O až 6;
b je O až 4;
c je O až 4;
d je O až 6;
g je 1 až 5;
h je 1 až 4;
R1, R3, R5 a R7 sú nezávisle od seba vodík, halogén, alkyl, karboxyl, alkoxykarbonyl alebo aralkyl;
R2, R4, R6 a R8 sú nezávisle (CH2)q-X;
q je O až 3;
X je vodík, halogén, alkyl, alkenyl, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, hydroxy, alkoxy, aralkoxy, heteroaralkoxy, karboxyl, alkoxykarbonyl, tetrazolyl, acyl, acylHNSC>2-, -SR23, Y*Y2N- alebo Y3Y4NCO-;
Y1 a Y2 sú nezávisle vodík, alkyl, aryl, aralkyl alebo heteroaralkyl, alebo jeden z Y1 a Y2 je vodík alebo alkyl a druhý z Y1 a Y2 je acyl alebo aroyl;
Y3 a Y4 sú nezávisle vodík, alkyl, aryl, aralkyl alebo heteroaralkyl;
Z je R21O2C-„ R21OC, cykloimid, -CN, R21O2SHNCO~, R21O2SHN-, (R21)2NCO-, R210-, 2,4-tiazolidíndionyl alebo tetrazolyl; a
R19 a R21 sú nezávisle vodík, alkyl, aryl, cykloalkyl alebo aralkyl;
R13, R17, R19 a R23 sú nezávisle R22OC-, R22NHOC~, vodík, alkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocyklyl, heteroaralkyl alebo aralkyl;
R14, R15, R16 a R20 sú nezávisle vodík, alkyl, aralkyl, karbonyl alebo alkoxykarbonyl;
alebo R14 a R15 tvoria spoločne s atómom uhlíka a atómom dusíka prostredníctvom ktorých sú pripojené, 5- alebo 6-člennú azaheterocyklylovú skupinu; alebo keď a je 2 až 6, potom aspoň jeden pár vicinálnych R1 zvyškov spoločne s atómami uhlíka, na ktoré sú R1 pripojené, tvoria skuR2, pinu
R2 ; alebo keď b je 2 až 4, potom aspoň jeden pár vicinálnych R3 zvyškov spoločne s atómami uhlíka, na ktoré sú R3 pripojené, tvoria skuR4 pinu ; alebo
R4 keď c je 2 až 4, potom aspoň jeden pár vicinálnych R5 zvyškov spoločne s atómami uhlíka, na ktoré sú R5 pripojené, tvoria skuf r ο pinu ; alebo keď d je 2 až 6, potom aspoň jeden pár vicinálnycb R7 zvyškov spoločne s atómami uhlíka, na ktoré sú R7 pripojené, tvoria skukeď d je 2 sooločne s R8\ yu pinu \ , alebo 5-člennú cykloalkylovú skupinu; alebo
R8 až 6, potom aspoň jeden pár nevicinálnych R7 zvyškov atómami uhlíka, na ktoré sú R' pripojené, tvoria
5-člennú cykloalkylovú skupinu; alebo geminálne R5 a R6 zvyšky spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sú tieto zvyšky pripojené, tvoria 5-člennú cykloalkylovú skupinu; alebo geminálne R7 a R8 zvyšky spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sú tieto zvyšky pripojené, tvoria 5-člennú cykloalkylovú skupinu; a
R22 je vodík, alkyl, aryl, heteroaryl, cykloälkyl, heterocyklyl, heteroaralkyl alebo aralkyl; alebo ich farmaceutický prijateľná soľ, N-oxid, hydrát alebo solvát.
Podrobný opis vynálezu
V tomto texte majú nasledovné výrazy, ak sa neuvádza inak, tento význam:
Definície:
V tejto prihláške označuje termín „zlúčenina podľa tohto vynálezu a ekvivalentné výrazy už opísanú zlúčeninu všeobecného vzorca I, pričom tento termín zahŕňa proliečivá, farmaceutický prijateľné soli a solváty, napr. hydráty, všade, kde to kontext dovoľuje. Pre väčšiu zrozumiteľnosť sú prípady, kedy to kontext dovoľuje, niekedy označené priamo v texte, tieto prípady sú však rýdzo ilustratívne a nie sú zamýšľané tak, že by obmedzovali iné prípady, kde to tiež kontext dovoľuje.
„Proliečivo” označuje zlúčeninu, ktorá sa môže previesť in vivo metabolický (napr. hydrolýzou) na zlúčeninu všeobecného vzorca I, vrátane jej N-oxidu. Napr. ester zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujúcej hydroxyskupinu sa môže in vivo previesť na materskú zlúčeninu. Alternatívne ester zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujúcej karboxyskupinu sa môže previesť in vivo hydrolýzou na materskú zlúčeninu.
„Pacient” zahŕňa tak človeka, ako aj cicavca.
V tomto vynáleze skupiny
alebo
označujú tak syn, ako aj anti konfiguráciu.
„Chemická väzba označuje medzi atómami.
priamu jednoduchú väzbu „Acyl” označuje skupinu H-CO- alebo alkyl-CO-, kde alkylová skupina sa opisuje tu. Preferované acyly obsahujú nižší alkyl. Príklady acylov zahŕňajú formyl, acetyl, propanoyl, 2-metylpropanoyl, butanoyl a palmitoyl.
„Alkenyl” označuje alifatickú uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu dvojitú väzbu uhlík-uhlík, ktorá môže byť priama alebo rozvetvená a ktorá má 2 až 15 atómov uhlíka v reťazci. Preferované alkenylové skupiny majú 2 až 12 atómov uhlíka v reťazci a výhodnejšie od 2 do 4 atómov uhlíka v reťazci. Rozvetvenie znamená, že jedna alebo viacero alkylových skupín, ako sú metyl, etyl alebo propyl, sú pripojené k lineárnemu alkenylovému reťazcu.
„Nižší alkenyl označuje 2 až 4 atómy uhlíka v reťazci, ktorý môže byť priamy alebo rozvetvený. Alkenylová skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými halogénovými skupinami. Príklady alkenylových skupín zahŕňajú etenyl, propenyl, n-butenyl, izobutenyl, 3-metylbut-2-enyl, n-pentenyl, heptenyl, oktenyl a decenyl.
„Alkoxy označuje skupinu alkyl-Ο-, kde alkylová skupina sa opisuje tu. Príklady alkoxyskupín zahŕňajú metoxy, etoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy a heptoxy.
„Alkoxykarbonyl označuje skupinu alkyl-O-CO-, kde alkylová skupina sa opisuje tu. Príklady alkoxykarbonylových skupín zahŕňajú metoxykarbonyl, etoxykarbonyl alebo terc-butoxykarbonyl.
,Alkyl označuje alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá môže byť priama alebo rozvetvená, a ktorá má 1 až 20 atómov uhlíka v reťazci. Preferované alkylové skupiny majú od 1 do asi 13 atómov uhlíka v reťazci. Rozvetvenie znamená, že jeden alebo viacero nižších alkylových skupín, ako sú metyl, etyl alebo propyl, sú pripojené k lineárnemu alkylovému reťazcu. „Nižší alkyl označuje 1 až 4 atómy uhlíka v reťazci, ktorý môže byť priamy alebo rozvetvený. Alkyl je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými „alkylovými substituentami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, a zahŕňajú halo, karboxy, cykloalkyl, heterocyklyl, heterocyklenyl, aryl, alkoxy, aralkoxykarbonyl, heteroaralkoxykarbonyl,
Y1Y^NCO-, kde Y1 a Y2 sú nezávisle vodík, alkyl, aryl, aralkyl ,2 s atómom
Príklady cykloalkenyl, alkoxykarbonyl, alebo heteroaralkyl, alebo Y1 a Yz tvoria spoločne dusíka, na ktorý sú Y1 a Yz pripojené, heterocyklyl alkylových skupín zahŕňajú metyl, trifluórmetyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, terc-butyl, n-pentyl a 3-pentyl. Výhodne je substituent na alkylovej skupine vybraný zo skupiny obsahujúcej acyl, karboxy, karboxymetyl, metoxykarbonyletyl, benzyloxykarbonylmetyl a pyridylmetyloxykarbonylmetyl a alkoxykarbonyl.
„Alkylsulfinyl označuje skupinu alkyl-SO-, kde alkylová skupina sa už definovala. Preferované skupiny sú také, kde alkylovou skupinou je nižší alkyl.
„Alkylsulfonyl označuje skupinu alkyl-SO2-, kde alkylová skupina sa už definovala. Preferované skupiny sú také, kde alkylovou skupinou je nižší alkyl.
„Alkyltio označuje skupinu alkyl-S-, kde alkylová skupina sa už definovala. Príklady alkyltioskupín zahŕňajú metyltio, etyltio, izopropyltio a heptyltio.
„Aralkoxy označuje skupinu aralkyl-Ο-, kde aralkylová skupina sa definuje v tomto texte. Príklady aralkoxyskupín zahŕňajú benzyloxy a 1- a 2-naftylmetoxy.
„Aralkoxykarbonyl označuje skupinu aralkyl-O-CO-, kde aralkylová skupina sa definuje v tomto texte. Príkladom aralkoxykarbonylovej skupiny je benzyloxykarbonyl.
„Aralkyl označuje arylalkylskupinu, kde arylová skupina a alkylová skupina sa definujú v tomto texte. Preferované aralkylové skupiny obsahujú nižšie alkylové skupiny. Príklady aralkylových skupín zahŕňajú benzyl, 2-fenetyl a naftylmetyl.
„Aralkylsulfonyl označuje skupinu aralkyl-SO2-, kde aralkylová skupina sa definuje v tomto texte.
„Aralkylsulfinyl označuje skupinu aralkyl-SO-, kde aralkylová skupina sa definuje v tomto texte.
„Aralkyltio označuje skupinu aralkyl-S-, kde aralkylová skupina sa definuje v tomto texte. Príkladom aralkyltioskupiny je benzyltio.
„Aroyl označuje skupinu aryl-CO-, kde arylová skupina sa definuje v tomto texte. Príklady aroylových skupín zahŕňajú benzoyl a 1- a 2-naftoyl.
„Aryl označuje aromatický monocyklický alebo multicyklický kruhový systém so 6 až 14 atómami uhlíka, výhodne od 6 do 10 atómov uhlíka. Aryl je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými „substituentami kruhového systému ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a definujú sa v tomto texte. Príklady arylových skupín zahŕňajú fenyl, naftyl, substituovaný fenyl a substituovaný naftyl.
„Aryldiazo označuje aryldiazoskupinu, kde aryl a diazoskupina sa definujú v tomto texte.
„Kondenzovaný arylcykloalkenyl označuje kondenzovaný aryl· a cykloalkenyl podlá tu uvedenej definície. Preferované kondenzované arylcykloalkenyly sú také, kde aryl je fenyl a je tvorený okolo 5- až 6-členným kruhom.
sa môže viazať na ľubovoľného atómu Kondenzované substituované cykloalkenyl
Kondenzovaná arylcykloalkenylová skupina zvyšok zlúčeniny prostredníctvom kondenzovaného systému schopného takejto väzby arylcykloalkenylové skupiny môžu byť prípadne jedným alebo viacerými substituentami kruhového systému, kde „substituent kruhového systému sa definuje v texte. Príklady kondenzovaných arylcykloalkenylových skupín zahŕňajú 1,2-dihydronaftylenyl, indenyl, 1,4-naftochinonyl a pod.
„Kondenzovaný arylcykloalkyl označuje kondenzovaný aryl a cykloalkyl podľa definície v texte. Preferované kondenzované arylcykloalkyly sú také, kde aryl je fenyl a cykloalkyl je tvorený z 5- až β-členného kruhu. Kondenzovaná arylcykloalkylová skupina sa môže viazať na zvyšok molekuly prostredníctvom ľubovoľného atómu kondenzovaného systému, ktorý je schopný takejto väzby. Kondenzované arylcykloalkyly môžu byť prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami kruhového systému, kde „substituent kruhového systému sa definuje v texte. Príklady kondenzovaných arylcykloalkylových skupín zahŕňajú 1,2,3,4-tetrahydronaftylenyl, 1,4-dimetyl-2,3-dihydronaftalenyl, 2,3-dihydro-l,4-naftochinonyl, a-tetralonyl a pod.
„Kondenzovaný arylheterocyklenyl označuje kondenzovaný aryl a heterocyklenyl podľa tu uvedenej definície. Preferova15 né kondenzované arylheterocyklenyly sú také, kde aryl je fenyl a heterocyklenyl je tvorený 5- až 6-členným kruhom. Kondenzovaná arylheterocyklenylová skupina sa môže viazať na zvyšok zlúčeniny prostredníctvom ľubovoľného atómu kondenzovaného systému schopného takejto väzby. Označenie aza, oxa a tia ako prefix pred heterocyklenylovou časťou kondenzovaného arylheterocyklenylu označuje, že ako kruhový atóm je prítomný atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Kondenzovaný arylheterocyklenyl môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami kruhového systému, kde „substituent kruhového systému sa definuje v texte. Atóm dusíka heterocyklenylovej časti môže byť bázický atóm dusíka. Atóm dusíka alebo síry heterocyklenylovej časti kondenzovaného arylheterocyklenylu sú tiež prípadne oxidované na zodpovedajúci N-oxid, S-oxid alebo S,S-dioxid. Príklady kondenzovaných arylheterocyklenylov zahŕňajú 3ŕí-indolinyl, 2(1H)-chinolinonyl, 2H-l-oxoizochinolyl, 1,2-dihydrochinolyl, 2H-chinolyl N-oxid, 3,4-dihydrochinolyl, 1,2-dihydroizochinolyl,
3,4-dihydroizochinolyl, chromonyl, 3,4-dihydroizochinoxalinyl, 4(3H)-chĺnazolinonyl, 4tf-chromen-2-yl a pod. Výhodne 2(IH)-chinolinonyl, 1,2-dihydrochinolyl, 2H-chinolyl N-oxid alebo 4(3H)-chinazolinonyl.
„Kondenzovaný arylheterocyklyl označuje kondenzovaný aryl a heterocyklyl podľa tu uvedenej definície. Preferované kondenzované arylheterocyklyly sú také, kde aryl je fenyl a heterocyklyl je tvorený 5- až β-členným kruhom. Kondenzovaná arylheterocyklylová skupina sa môže viazať na zvyšok zlúčeniny prostredníctvom ľubovoľného atómu kondenzovaného systému schopného takejto väzby. Označenie aza, oxa a tia ako prefix pred heterocyklylovou časťou kondenzovaného arylheterocyklylu označuje, že ako kruhový atóm je prítomný atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Kondenzovaný arylheterocyklyl môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami kruhového systému, kde „substituent kruhového systému sa definuje v texte. Atóm dusíka alebo síry heterocyklylovej časti kondenzovaného arylheterocyklylu sú tiež prípadne oxidované na zodpovedajúci N-oxid, S-oxid alebo S,S-dioxid. Príklady kondenzovaných arylheterocyklylových kruhových systémov zahŕňajú indolinyl, 1,2,3,4tetrahydroizochinolyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolyl, l/í-2,3-dihydroizoindol-2-yl, 2, 3-dihydrobenz [ŕ] izoindol-2-yl,
1.2.3.4- tetrahydrobenz[g]izochinol-2-yl, chromanyl, izochromanonyl, 2,3-dihydroch'romonyl, 1,4-benzodioxán, 1,2,3,4-tetrahydrochinoxalinyl a pod. Výhodne 1,2,3,4-tetrahydroizochinolyl,
1.2.3.4- tetrahydrochinoxalinyl a 1,2,3,4-tetrahydrochinolyl.
„Aryloxy označuje skupinu aryl-Ο-, kde arylová skupina sa definuje v texte. Príklady skupín zahŕňajú fenoxy a 2-naftyloxy.
„Aryloxykarbonyl označuje skupinu aryl-O-CO-, kde arylová skupina sa definuje v texte. Príklady aryloxykarbonylových skupín zahŕňajú fenoxykarbonyl a naftoxykarbonyl.
„Arylsulfonyl označuje skupinu aryl~SC>2-, kde arylová skupina sa definuje v texte.
„Arylsulfinyl označuje skupinu aryl-SO-, kde arylová skupina sa definuje v texte.
„Aryltio označuje skupinu aryl-S-, kde arylová skupina sa definuje v texte. Príkladmi aryltioskupín sú fenyltio a naftyltio.
„Karbamoyl je skupina NH-CO-.
„Karboxy označuje skupinu HO(0)C- (karboxylová kyselina).
„Zlúčeniny podľa tohto vynálezu a zodpovedajúce výrazy sú zamýšľané tak, aby zahŕňali zlúčeniny už uvedeného všeobecného vzorca I, ktoré zahŕňajú proliečivá, farmaceuticky prijateľné soli a solváty, napr. hydráty, tam kde to kontext dovoľuje. Podobne odkazy na intermediáty, či už sú alebo nie sú nárokované, sa mienia tak, aby zahŕňali ich soli a solváty, kde to kontext dovoľuje. Pre väčšiu zrozumiteľnosť sú prípady, kedy to kontext dovoľuje, niekedy označené priamo v texte, tieto prípady sú však rýdzo ilustratívne a nezamýšľajú sa tak, aby obmedzovali iné prípady, kde to tiež kontext dovoľuje.
r r r r „Cykloalkoxy označuje skupinu cykloalkyl-O-, kde cykloalkylová skupina sa definuje v texte. Príklady cykloalkyloxyskupín zahŕňajú cyklopentyloxy a cyklohexyloxy.
„Cykloalkylalkoxy označuje skupinu cykloalkylalkylén-O-, kde cykloalkylová a alkylénová skupina sa definujú v texte. Príklady cykloalkylalkoxyskupín zahŕňajú cyklopentylmetylénoxy a cyklohexylmetylénoxy.
„Cykloalkenyl” označuje nearomatický monocyklický alebo multicyklický kruhový systém, ktorý má 3 až asi 10 atómov uhlíka, výhodne od 5 do asi 10 atómov uhlíka, a ktorý obsahuje aspoň jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík. Preferované veľkosti kruhov kruhového systému zahŕňajú 5- až 6-členné kruhy. Cykloalkenyl je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými „substituentami kruhového systému”, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, a ktoré sa definujú v texte. Príklady monocyklického cykloalkenylu zahŕňajú cyklopentenyl, cyklohexenyl, cykloheptenyl a pod. Príkladom multicyklického cykloalkenylu je norbornylenyl.
„Cykloalkyl označuje nearomatický monocyklický alebo multicyklický kruhový systém, ktorý má 3 až asi 10 atómov uhlíka, výhodne od 5 do asi 10 atómov uhlíka. Preferované veľkosti kruhov kruhového systému zahŕňajú 5- až 6-členné kruhy. Cykloalkyl je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými „substituentami kruhového systému”, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, a ktoré sa definujú v texte. Príklady monocyklických cykloalkylov zahŕňajú cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a pod. Príkladom multicyklických cykloalkylov sú 1-dekalín, norbornyl, adamant-(l- alebo 2-)yl a pod.
„Cykloalkylén” označuje dvojväzbovú nasýtenú karbocyklickú skupinu, ktorá má 3 až asi 6 atómov uhlíka. Preferované cykloalkylénové skupiny zahŕňajú 1,1-, 1,2-, 1,3- a 1,4-cisalebo trans-cyklohexylén a 1,1-, 1,2- a 1,3-cyklopentylén.
„Cykloimid” označuje zlúčeniny vzorca
Λ
Ν
alebo
Ο
Ν
Ν
Cykloimidová skupina môže byť pripojená na materskú molekulu buď prostredníctvom atómu uhlíka alebo atómu dusíka karbamoylovej skupiny. Príkladom imidovej skupiny je N-naftylamid.
„Diaza označuje bivalentný zvyšok -N=N-.
„Halo označuje fluór, chlór, bróm alebo jód. Preferujú sa fluór, chlór a bróm, výhodnejšie fluór a chlór.
„Heteroaralkyl označuje heteroarylalkylskupinu, kde heteroarylovú a alkylová skupina sa definujú v texte. Preferované heteroaralkyly obsahujú nižšiu alkylovú skupinu. Príklady heteroarylalkýlových skupín zahŕňajú tienylmetyl, pyridylmetyl, imidazolylmetyl a pyrazinylmetyl.
„Heteroaralkyltio označuje skupinu heteroaralkyl-S-, kde heteroaralkylová skupina sa definuje v texte. Príkladom heteroaralkyltioskupiny je 3-pyridínpropántiol.
„Heteroaralkoxy označuje skupinu heteroaralkyl-O-, kde heteroaralkylová skupina sa definuje v texte. Príkladom heteroaralkoxyskupiny je 4-pyridylmetyloxy.
„Heteroaroyl označuje skupinu heteroaryl-CO-, kde heteroarylová skupina sa definuje v texte. Príklady heteroaroylových skupín sú tienoyl (thiophenoyl) , nikotinoyl, pyrol-2-ylkarbonyl a 1- a 2-naftoyl a pyridoyl.
„Heteroaryldiazo označuje heteroaryldiazoskupinu, kde heteroaryl a diazoskupina sa definujú v texte.
„Heteroaryl označuje aromatický monocyklický alebo multicyklický systém, ktorý má 5 až 14 atómov uhlíka, výhodne od 5 do atómov uhlíka, kde aspoň jeden z atómov uhlíka v kruhovom systéme sa nahradí heteroatómom, t. j. iným atómom než atómom uhlíka, ako,napr. atómom dusíka, kyslíka alebo síry. Preferovaná veľkosť kruhov kruhového systému zahŕňa 5- až 6-členné kruhy. Heteroarylový kruh je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými „substituentami kruhového systému, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, a ktoré sa definujú v texte. Označenie aza, oxa a tia ako prefix pred heterarylom označuje, že ako kruhový atóm je prítomný atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Atóm dusíka heteroarylu môže byť bázický atóm dusíka a môže byť tiež oxidovaný na zodpovedajúci N-oxid. Príklady heteroarylov a substituovaných heteroarylov zahŕňajú pyrazinyl, tienyl, izotiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, chinolyl, pteridinyl, benzofuryl, furazanyl, pyrolyl,
1.2.4- tiadiazolyl, pyridazinyl, indazolyl, chinoxalinyl, ftalazinýl, imidazo[1,2-a]pyridyl, imidazo[2,1-h]tiazolyl, benzofurazanyl, azaindolyl, benzimidazolyl, benzotienyl, tienopyridyl, tienopyrimidinyl, pyrolopyridyl, imidazopyridyl, naftyridinyl, benzoazaindolyl, 1,2,4-triazinyl, benzotiazolyl, furyl, imidazolyl, indolyl, izoindolyl, indolizinyl, izoxazolyl, izochinolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrolyl, chinazolinyl, ' chinolyl,
1.3.4- tiadiazolyl, tiazolyl, tienyl a triazolyl. Príklady preferovaných heteroarylových a substituovaných heteroarylových skupín zahŕňajú chinolyl, indazolyl, indolyl, chinazolinyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, benzotiazolyl, chinoxalinyl, benzimidazolyl, benzotienyl a izochinolyl.
„Kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl označuje kondenzovaný heteroaryl a cykloalkenyl, kde heteroaryl a cykloalkenylová skupina sa definujú v texte. Preferované kondenz/ované heteroarylcykloalkenyly sú také, kde heteroaryl je fenyl a cykloalkenyl je
5- až 6-členný kruh. Kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl sa môže pripojiť na zvyšok molekuly prostredníctvom ľubovoľného atómu kondenzovaného systému schopného takejto väzby. Označenie aza, oxa a tia ako prefix pred heteroarylovou časťou kondenzovaného heteroarylcvkloalkenylu označuje, že ako kruhový atóm je prítomný atóm dusíka, kyslíka, alebo síry. Kondenzovaný heteroarylcyk20 loalkenyl môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami kruhového systému, kde „substituent kruhového systému sa definuje v texte. Atóm dusíka heteroarylovej časti kondenzovaného heteroarylcyklolakenylu môže byť bázický atóm dusíka. Atóm dusíka heteroarylovej časti kondenzovaného heteroarylcykloalkenylu môže byť tiež prípadne oxidovaný na zodpovedajúci N-oxid. Príklady kondenzovaného heteroarylcykloalkenylu zahŕňajú 5,6-dihydrochinolyl, 5,6-dihydroizochinolyl, 5, 6-dihydrochinoxalinyl, 5,6-dihydrochinazolinyl, 4,5-dihydro-lE-benzimidazolyl, 4,5-dihydrobenzoxazolyl,
1,4-naftochinolyl a pod.
„Kondenzovaný heteroarylcykloalkyl označuje kondenzovaný heteroaryl a cykloalkyl, kde heteroaryl a cykloalkylová skupina sa definujú texte.
Preferované kondenzované heteroarylcykloalkyly sú také, kde sa heteroaryl skladá z 5- až
6-členných kruhov a cykloalkyl je 5- až β-členný kruh. Kondenzovaný heteroarylcykloalkyl môže byť pripojený na zvyšok molekuly prostredníctvom ľubovoľného atómu kondenzovaného systému schopného takejto väzby. Označenie aza, oxa a tia ako prefix pred heteroarylovou časťou kondenzovaného heteroarylcykloalkylu označuje, že ako kruhový atóm je prítomný atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Kondenzovaný heteroaryl-cykloalkyl môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami kruhového systému, kde „substituent kruhového systému sa definuje v texte. Atóm dusíka heteroarylovej časti kondenzovaného heteroarylcykloalkylu môže byť bázický atóm dusíka. Atóm dusíka heteroarylovej časti heteroarylcykloalkylu môže byť tiež prípadne zodpovedajúci N-oxid. Príklady heteroarylcykloalkylu zahŕňajú 5,6,7,8-tetrahydrochinolyl,
5.6.7.8- tetrahydroizochinolyl, 5,6,7,8-tetrahydrochinoxalinyl,
5.6.7.8- tetrahydrochinazolyl,
4,5,6,7-tetrahydro-lH-benzimidazolyl, 4,5,6,7-tetrahydrobenzoxazolyl, ltf-4-oxa-l,5-diazanaftalen-2-onyl, 1,3-dihydroimidazol-[4,5]pyridin-2-onyl, 2,3-dihydro-l,4-dinaftochinonyl a pod., výhodne 5,6,7,8-tetrahydrochinolyl alebo 5,6,7,8-tetrahydroizokondenzovaného oxidovaný na kondenzovaného chinolyl.
„Kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl označuje kondenzovaný heteroaryl a heterocyklenyl, kde heteroaryl a heterocyklenylová skupina sa definujú v texte. Preferované kondenzované heteroarylheterocyklenyly sú také, kde heteroaryl obsahuje 5- až 6-členný kruh a heterocyklenyl je 5- až 6-členný kruh. Kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl môže byt pripojený na zvyšok molekuly prostredníctvom ľubovoľného atómu schopného takejto väzby. Označenie aza, oxa a tia ako prefix pred heteroarylovou alebo heterocyklenylovou časťou kondenzovaného heteroarylheterocyklenylu označuje, že ako kruhový atóm je prítomný atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami kruhového systému, kde „substituent kruhového systému sa definuje v texte. Atóm dusíka kondenzovaného heteroarylheterocyklenylu môže byť bázický atóm dusíka. Atóm dusíka alebo síry heteroarylovej alebo heterocyklenylovej časti kondenzovaného heteroarylheterocyklenylu sú tiež prípadne oxidované na zodpovedajúci N-oxid, S-oxid alebo S,S-dioxid. Príklady kondenzovaných heteroarylheterocyklenylov sú 7, 8-dihydro[1,7]naftyridinyl,
1.2- dihydro[2,7]naftyridinyl, 6,7-dihydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridyl , 1,2-dihydro-l,5-naftyridinyl, 1,2-dihydro-l,β-naftyridinyl,
1.2- dihydro-l,7-naftyridinyl, 1,2-dihydro-l,8-naftyridinyl,
1.2- dihydro-2,6-naftyridinyl a pod.
„Kondenzovaný heteroarylheterocyklyl označuje kondenzovaný heteroaryl a heterocyklyl, kde heteroaryl a heterocyklylová skupina sa definujú v texte. Preferované kondenzované heteroarylheterocyklyly sú také, kde heteroaryl obsahuje 5- až 6-členný kruh a heterocyklyl sa skladá z 5- až 6-členného kruhu. Kondenzovaný heteroarylheterocyklyl môže byť pripojený na zvyšok molekuly prostredníctvom ľubovoľného atómu schopného takejto väzby. Označenie aza, oxa a tia ako prefix pred heteroarylovou alebo heterocyklylovou časťou kondenzovaného heteroarylheterocyklylu označuje, že ako kruhový atóm je prítomný atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Kondenzovaný heteroarylheterocyklyl môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami kruhového systému, kde „substituent kruhového systému sa definuje v texte. Atóm dusíka kondenzovaného heteroarylheterocyklylu môže byť bázický atóm dusíka. Atóm dusíka alebo síry heteroarylovej alebo heterocyklylovej časti kondenzovaného heteroarylheterocyklylu sú tiež prípadne oxidované na zodpovedajúci N-oxid, S-oxid alebo S,S-dioxid. Príklady kondenzovaných heteroarylheterocyklylov zahŕňajú
2.3- dihydro-lH-pyrolo[3,4-b]chinol-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b] [1,7]naftyridin-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b] [1,6]-naftyridin-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydro-9#-pyrido[3,4-b]indol-2-yl,
1,2,3, 4-tetrahydro-9H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl,
2.3- dihydro-lŕí-pyrolo [3,4-b] indol-2-yl,
1H-2, 3, 4,5-tetrahydroazepino[3,4-b]indol-2-yl,
1H-2,3, 4,5-tetrahydroazepino [ 4,3-b] indol-3-yl, l/í-2,3,4,5-tetrahydroazepino[4,5-b]indol-2-yl, 5,6,7,8-tetrahydro[1,7]naftyridinyl, 1,2,3,4-tetrahydro[2,7]naftyridinyl,
2.3- dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridyl,
2.3- dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridyl,
3.4- dihydro-2H-l-oxa[4,6]diazanaftalenyl, 4,5,6, 7-tetrahydro-3tf-imidazo[4,5-c]pyridyl, 6,7-dihydro[5,8]diazanaftalenyl,
1.2.3.4- tetrahydro[1,5]naftyridinyl,
1.2.3.4- tetrahydro[1,6]naftyridinyl,
1.2.3.4- tetrahydro[1,7]naftyridinyl, 1,2,3,4-tetrahydro- [1,8]naftyridinyl, 1,2,3,4-tetrahydro[2,6]naftyridinyl a pod.
„Heterosulfonyl označuje skupinu heteroaryl-S02~, kde heteroarylová skupina sa definuje v texte. Príkladom heteroarylsulfonylovej skupiny je 3-pyridínpropánsulfonyl.
„Heteroarylsulfinyl označuje skupinu heteroaryl-SO-, kde heteroaryl sa definuje v texte.
„Heteroaryltio označuje skupinu heteroaryl-S-, kde heteroarylová skupina sa definuje v texte, heteroaryltioskupiny je pyridyltio a chinolyltio.
Príkladom viacerými substituentami kruhového systému” sa „Heterocyklenyl” označuje nearomatický monocyklický alebo multicyklický uhľovodíkový kruhový systém, ktorý má 3 až 10 atómov uhlíka, výhodne 5 až 10 atómov uhlíka, kde aspoň jeden atóm uhlíka kruhového systému sa nahradí heteroatómom, napr. atómom dusíka, kyslíka alebo síry, a ktorý obsahuje aspoň jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík. Preferované velkosti kruhov sú také, kde kruhový systém obsahuje 5- až 6-členný kruh. Označenie aza, oxa a tia ako prefix pred heterocyklenylom označuje, že ako kruhový atóm je prítomný atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Heterocyklenyl môže byť prípadne substituovaný jedným alebo kruhového systému, kde „substituent definuje v texte. Atóm dusíka heterocyklenylu môže byť bázický atóm dusíka. Atóm dusíka alebo síry heterocyklenylu sú tiež prípadne oxidované na zodpovedajúci N-oxid, S-oxid alebo S,S-dioxid. Príklady monocyklických azaheterocyklenylových skupín zahŕňajú
1,2,3,4-tetrahydropyridyl, 1,2-dihydropyridýl, 1,4-dihydropyridyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl, 2-pyrolinyl, 3-pyrolinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl a pod. Príklady oxaheterocyklenylových skupín zahŕňajú 3,4-dihydro-2tf-pyranyl, dihydrofuryl a fluórdihydrofuryl. Príkladom multicyklických oxaheterocyklenylových skupín je
7-oxabicyklo[2.2.1]-heptenyl. Príklady monocyklických tiaheterocyklenylových kruhov zahŕňajú dihydrotienyl a dihydrotiopyranyl.
„Heterocyklyl” označuje nearomatický nasýtený monocyklický alebo multicyklický kruhový systém, ktorý má 3 až asi 10 atómov uhlíka, výhodne 5 až 10 atómov uhlíka, kde aspoň jeden atóm uhlíka kruhového systému sa nahradí heteroatómom, napr. atómom dusíka, kyslíka alebo síry. Preferované veľkosti kruhov sú také, kde kruhový systém obsahuje 5- až 6-členný kruh. Označenie aza, oxa a tia ako prefix pred heterocyklylom označuje, že ako kruhový atóm je prítomný atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Heterocyklyl môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami kruhového systému, kde „substituent kruhového systému” sa definuje v texte. Atóm dusíka heterocyklylu môže byť bá24 zický atóm dusíka. Atóm dusíka alebo síry heterocyklylu sú tiež prípadne oxidované na zodpovedajúci N-oxid, S-oxid alebo S,S-dioxid. Príklady monocyklických heterocyklylových skupín zahŕňajú piperidyl, pyrolidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, 1,3-dioxolanyl, 1,4-dioxanyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrotiofenyl, tetrahydrotiopyranyl a pod. Príklady multicyklických heterocyklických kruhov zahŕňajú
1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán a anhydrid kyseliny 1,2-cyklohexándikarboxylovej .
„Substituent kruhového systému zahŕňa vodík, alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, cykloalkylalkyloxy, acyl, aroyl, halo, nitro, kyano, karboxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroaryl-sulfinyl, alkyltio, aryltio, heteroaryltio, aralkyltio, heteroaralkyltio, kondenzovaný cykloälkyl, kondenzovaný cykloalkenyl, kondenzovaný heterocyklyl, kondenzovaný heterocyklenyl, arylazo, heteroarylazo, RaRbN-, RcRdNCO-, RcO2CN a RaRbNSO2-, kde Ra a Rb sú nezávisle vodík, alkyl, aryl, aralkyl alebo heteroaralkyl, alebo jeden z Ra a Rb je vodík alebo alkyl a druhý z Ra a Rb je aroyl alebo heteroaroyl. Rc a Rd sú nezávisle vodík, alkyl, aryl, heteroaryl, cykloälkyl, cykloalkenyl, heterocyklyl, heterocyklenyl, aralkyl alebo heteroaralkyl. Ak je kruh cykloälkyl, cykloalkenyl, heterocyklyl alebo heterocyklenyl, substituent kruhového systému môže zahŕňať aj metylén (H2C=) , oxo (0=), tioxo (S=) na jeho atóme uhlíka. Výhodne sú substituenty kruhu vybrané zo skupiny obsahujúcej oxo (0=), alkyl, aryl, alkoxy, aralkoxy, halo, karboxy, alkoxykarbonyl a RcO2CN, kde Rc je cykloälkyl.
Tetrazolyl označuje skupinu vzorca
N kde jej
N^ NH atóm vodíka je prípadne nahradený alkylom, karboxyalkylom alebo alkoxykarbonylalkylom.
25 ; ' P' „Viažuce činidlo ligandu PPAR receptora označuje ligand, ktorý sa viaže na PPAR receptor. Viažuce činidlá ligandu PPAR receptora podlá tohto vynálezu sú užitočné ako agonisty a antagonisty PPAR-a, PPAR-δ alebo PPAR-γ receptora.
Termín „farmaceutický prijatelné sol označuje relatívne netoxickú adičnú soľ anorganickej alebo organickej kyseliny so zlúčeninou podlá tohto vynálezu. Sol sa môže pripraviť in situ v priebehu konečnej izolácie a čistenia zlúčeniny, alebo oddelene reakciou čistej zlúčeniny vo forme jej voľnej bázy s vhodnou organickou alebo anorganickou kyselinou a izoláciou takto vzniknutej soli. Príklady solí zahŕňajú hydrobromid, hydrochlorid, sulfát, bisulfát, fosfát, nitrát, acetát, oxalát, valerát, oleát, palmitát, stearát, laurát, borát, benzoát, laktát, fosfát, tozylát, citrát, maleát, fumarát, sukcinát, tartarát, naftylát, mezylát, glukoheptonát, laktiobionát, laurylsulf onát a pod. (pozri napr. S. M.. Berge et al., „Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977), ktorej obsah je tu zahrnutý ako odkaz).
„Liečenie označuje čiastočné alebo úplné uvoľnenie alebo prevenciu jedného alebo viacerých fyziologických alebo biochemických parametrov spojených s PPAR aktivitou.
Termín „modulovať označuje schopnosť zlúčeniny buď priamo (viazaním na receptor ako ligand) alebo nepriamo (ako prekurzor ligandu alebo ako iniciátor, ktorý povzbudzuje produkciu ligandu z prekurzora) indukovať expresiu génu(ov) udržiavanú pod hormonálnou kontrolou, alebo potláčať expresiu génu(ov) udržiavanú pod takouto kontrolou.
Termín „obezita opisuje vo všeobecnosti jedincov, ktorí sú aspoň 20 až 30 % nad priemernou hmotnosťou ľudí daného pohlavia, veku a výšky. Technicky je „obézny definované pre mužov ako jedincov, ktorých telesný hmotnostný index je vyšší než 27,3 kg/m2. Odborníci v odbore lahko rozpoznajú, že spôsob podlá tohto vynálezu nie je obmedzený iba na tých, ktorí spadajú pod uvedené kritérium. Spôsob podlá tohto vynálezu sa môže skutočne výhodne praktizovať u jedincov, ktorí sú mimo tieto tradičné kritériá, napr. u tých, ktorí sú náchylní na obezitu.
Výraz „množstvo účinné na zníženie koncentrácie glukózy v krvi” opisuje koncentráciu zlúčeniny dostatočnú pre zaistenie obehovej koncentrácie dostatočne vysokej na uskutočnenie požadovaného efektu. Takáto koncentrácia je typicky v rozsahu od 10 nM do 2 μΜ, pričom sa preferujú koncentrácie v rozsahu od asi 100 nM do asi 500 nM.
Výraz „množstvo účinné na zníženie koncentrácie triglyceridov” opisuje koncentráciu zlúčeniny dostatočnú na zaistenie obehovej koncentrácie dostatočne vysokej na uskutočnenie požadovaného efektu. Takáto koncentrácia je typicky v rozsahu od 10 nM do 2 μΜ, pričom sa preferujú koncentrácie v rozsahu od asi 100 nM do asi 500 nM.
Preferované uskutočnenia
Preferované uskutočnenia podľa tohto vynálezu zahŕňajú použitie zlúčenín všeobecného vzorca I (a ich farmaceutických prípravkov) ako viažucicih činidiel pre PPAR receptory.
Konkrétnejšie, použitie zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré viažu PPAR-α receptor, a
a
zlúčenín všeobecného | vzorca I, | ktoré | viažu | PPAR-δ receptor, |
zlúčenín všeobecného | vzorca I, | ktoré | viažu | PPAR-γ receptor, |
zlúčenín všeobecného | vzorca I, | ktoré | viažu | PPAR-α receptor |
PPAR-γ receptor, | ||||
zlúčenín všeobecného | vzorca I, | ktoré | viažu | PPAR-α receptor |
PPAR-δ receptor, | ||||
zlúčenín všeobecného | vzorca I, | ktoré | viažu | PPAR-γ receptor |
a PPAR-δ receptor,
PPAR | zlúčenín receptora, | všeobecného | vzorca | I, | ktoré | funguj ú | ako | agonisty |
PPAR- | zlúčenín všeobecného •a receptora, | vzorca | I, | ktoré | funguj ú | ako | agonisty | |
zlúčenín | všeobecného | vzorca | I, | ktoré | fungujú | ako | agonisty |
PPAR-δ receptora,
zlúčenín | všeobecného | vzorca | I, | ktoré | fungujú | ako | agonisty |
PPAR-γ receptora, | |||||||
zlúčenín | všeobecného | vzorca | I, | ktoré | funguj ú | ako | agonisty |
PPAR-α a PPAR-γ | receptora, | ||||||
zlúčenín | všeobecného | vzorca | I, | ktoré | funguj ú | ako | agonisty |
PPAR-α a PPAR-δ | receptora, | ||||||
zlúčenín | všeobecného | vzorca | I, | ktoré | funguj ú | ako | agonisty |
PPAR-γ a PPAR-δ | receptora, | ||||||
zlúčenín | všeobecného | vzorca | I, | ktoré | fungujú ako antagonis- | ||
ty PPAR-α receptora a agonisty PPAR-γ | receptora, | ||||||
zlúčenín | všeobecného | vzorca | I, | ktoré | fungujú ako antagonis- |
ty PPAR-α receptora a agonisty PPAR-δ receptora, zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré fungujú ako antagonisty PPAR-γ receptora a agonisty PPAR-δ receptora, zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré fungujú ako agonisty PPAR-α receptora a antagonisty PPAR-γ receptora, zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré fungujú ako agonisty PPAR-α receptora a antagonisty PPAR-δ receptora, zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré fungujú ako agonisty PPAR-γ receptora a antagonisty PPAR-δ receptora, zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré fungujú ako antagonis28 ty PPAR receptora,
ty | zlúčenín všeobecného vzorca PPAR-α receptora, | I, | ktoré | fungujú | ako | antagonis- |
ty | zlúčenín všeobecného vzorca PPAR-δ receptora, | I, | ktoré | funguj ú | ako | antagonis- |
ty | zlúčenín všeobecného vzorca PPAR-γ receptora, | I, | ktoré | fungujú | ako | antagonis- |
ty | zlúčenín všeobecného vzorca PPAR-α a PPAR-γ receptorov, | I, | ktoré | fungujú | ako | antagonis- |
ty | zlúčenín všeobecného vzorca PPAR-α a PPAR-δ receptorov, | I, | ktoré | funguj ú | ako | antagonis- |
ty | zlúčenín všeobecného vzorca PPAR-γ a PPAR-δ receptorov. | I, | ktoré | funguj ú | ako | antagonis- |
Uskutočnenie podľa tohto vynálezu sa sústreďuje na liečenie pacientov trpiacich fyziologickou poruchou, ktorá je modulovatelná zlúčeninou všeobecného vzorca I, ktorá má viažucu aktivitu na PPAR ligand, pričom zahŕňa to, že sa pacientom podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli. Fyziologická porucha modulovatelná zahŕňa napr. bunkovú diferenciáciu za vzniku buniek akumulujúcich lipidy, reguláciu citlivosti na inzulín a koncentrácie glukózy v krvi, ktoré sú zahrnuté v hypoglykémii/hyperinzulinizme (vznikajúce napr. pri abnormálnej funkcii pankreatických β-buniek, tumormi vylučujúcimi inzulín a/alebo autoimunitnej hypoglykémii vďaka protilátkam na inzulín, autoprotilátkam inzulínového receptora alebo autoprotilátkam, ktoré sú stimulátormi pankreatických β-buniek), diferenciáciu makrofágu, ktorá vedie k vzniku aterosklerotického povlaku, zápalovú odozvu, karcinogenézu, hyperpláziu, expresiu adipocytového génu, diferenciáciu adipocytov, redukciu hmotnosti pankreatických β-buniek, vylučovanie inzulínu, tkanivovú citlivosť na inzulín, rast liposarkómových buniek, chronickú anovuláciu, hyperandrogenizmus, produkciu progesterónu, steroidogenézu, redox potenciál a oxidatívny stres v bunkách, produkciu syntézy oxidu dusičného (NOS), zvýšenie γ-glutamyltranspeptidázy, katalázy, triglyceridov plazmy, HDL a LDL cholesterolovej koncentrácie a pod.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu sa zaoberá spôsobom liečenia chorobných stavov u pacientov farmaceutický účinným množstvom zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelnej soli, pričom choroba je spojená s fyziologicky škodlivou koncentráciou inzulínu, glukózy, voľných mastných kyselín (FFA) alebo triglyceridov v krvi.
Uskutočnenie tohto vynálezu sa zaoberá liečením pacientov trpiacich fyziologickou poruchou spojenou s fyziologicky škodlivou koncentráciou triglyceridov v krvi, pričom sa pacientom podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Formou tohto vynálezu je použitie zlúčenín všeobecného vzorca I a ich farmaceutických prípravkov ako antidiabetických, antilipidemických, antihypertenzívnych alebo antiartériosklerotických činidiel alebo na liečenie obezity.
Ďalšou formou tohto vynálezu je spôsob liečenia hyperglykémie u pacientov vyznačujúci sa tým, že sa pacientom podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelnej soli na zníženie koncentrácie krvnej glukózy. Forma hyperglykémia podľa tohto vynálezu je výhodne diabetes typu II.
Ďalšia forma tohto vynálezu smeruje k spôsobu zníženia koncentrácie triglyceridov u pacientov, vyznačujúcemu sa tým, že sa pacientom podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelnej soli na zníženie koncentrácie triglyceridov.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu sa zaoberá spôsobom liečenia hyperinzulinizmu u pacientov, zahŕňajúcim podávanie teraf ,30 r ' ľ ;
peuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu smeruje k spôsobu liečenia inzulínovej rezistencie u pacientov, vyznačujúcemu sa tým, že sa pacientom podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelnej soli.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu smeruje k spôsobu liečenia kardiovaskulárnej choroby, ako napr. aterosklerózy, u pacientov, vyznačujúcemu sa tým, že sa pacientom podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelnej soli.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu smeruje k spôsobu liečenia hyperlipidémie u pacientov, vyznačujúcemu sa tým, že sa pacientom podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelnej soli.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu smeruje k spôsobu liečenia hypertenzie u pacientov, vyznačujúcemu sa tým, že sa pacientom podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceuticky prijatelnej soli.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu smeruje k spôsobu liečenia porúch stravovania u pacientov, vyznačujúcemu sa tým, že sa pacientom podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelnej soli. Liečenie porúch stravovania zahŕňa reguláciu chuti do jedla a/alebo reguláciu príjmu potravy u pacientov trpiacich nedostatočným príjmom potravy, ako je napr. anorexia, rovnako ako u pacientov s poruchami prejedania sa, ako je obezita a bulímia.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu smeruje k spôsobu liečenia chorobných stavov spojených s koncentráciou HDL, vyznačujúcemu sa tým, že sa pacientom podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelnej soli. Choroby spojené s nízkou koncentráciou HDL zahŕňajú aterosklerotické choroby.
r. r r
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu smeruje k spôsobu liečenia syndrómu polycystických ovárií, vyznačujúcemu sa tým, že sa pacientom podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelnej soli.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu smeruje k spôsobu liečenia klimaktéria, vyznačujúcemu sa tým, že sa pacientom podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu smeruje k spôsobu liečenia chronickej obštruktívnej plúcnej choroby (emfyzém alebo chronická bronchitída), vyznačujúcemu sa tým, že sa pacientom podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelnej soli.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je zaistenie nových farmaceutických prípravkov, ktoré sú účinné ako samotné alebo pri využití v kombinovanej terapii, pretože obsahujú množstvo aktívnych zložiek, ktoré sa môžu využiť podľa tohto vynálezu.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je zaistenie spôsobu liečenia chorobných stavov u pacientov spojených s fyziologicky škodlivými koncentráciami inzulínu, glukózy, voľných mastných kyselín (FFA) alebo triglyceridov v krvi, vyznačujúceho sa tým, že sa pacientom podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako aj podávaním terapeuticky účinného množstva ďalšieho hypoglykemického činidla.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je zaistenie spôsobu liečenia chorobných stavov u pacientov spojených s fyziologicky škodlivými koncentráciami inzulínu, glukózy, voľných mastných kyselín (FFA) alebo triglyceridov v krvi, vyznačujúceho sa tým, že sa pacientom podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako aj podávaním terapeuticky účinného množstva biguanidínovej zlúčeniny.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je zaistenie spôsobu liečenia chorobných stavov u pacientov spojených s fyziologicky škodlivými koncentráciami inzulínu, glukózy, voľných mastných kyselín (FFA) alebo triglyceridov v krvi, vyznačujúceho sa tým, že sa pacientom podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako aj podávaním terapeuticky účinného množstva metforminu.
Vynález zaisťuje aj súpravy alebo jednotlivé balenia kombinujúce dve alebo viacero aktívnych zložiek užitočných pri liečení chorôb. Súprava môže zaisťovať (samotná alebo v kombinácii s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom) zlúčeninu všeobecného vzorca I a ďalšie hypoglykemické činidlo (samotné alebo v kombinácii s riedidlom alebo nosičom).
V odbore je známych veľa hypoglykemických činidiel, napr. inzulín, biguanidíny, ako je metformin a buformin, sulfonylmočoviny, ako sú acetohexamid, chlórpropamid, tolazamid, tolbutamid, glyburid, giypizid a glyclazid, tiazolidíndióny, ako je troglitazon, inhibítory α-glykozidáz, ako sú akarbóza a miglatol, a agonisty B3-adrenoreceptora, ako je CL-316.243.
Pretože sulfonylmočoviny sú známe tým, že sú schopné stimulovať uvoľňovanie inzulínu, ale nie sú schopné pôsobiť na inzulínovú rezistenciu, a zlúčeniny všeobecného vzorca I sú schopné pôsobiť na inzulínovú rezistenciu, je zrejmé, že kombinácia týchto liečiv by sa mohla použiť ako liečivo pre podmienky spojené tak s nedostatočným vylučovaním inzulínu, ako aj inzulínovou rezistenciou.
Vynález teda zaisťuje aj spôsob liečenia diabetes mellitus typu II u pacientov, vyznačujúci sa tým, že sa pacientom podáva zlúčenina všeobecného vzorca I a jedno alebo viacero ďalších hypoglykemických činidiel vybraných zo skupiny obsahujúcej sulfonylmočoviny, biguanidíny, tiazolidíndióny, agonisty B3-adrenoreceptora, inhibítory α-glykozidáz a inzulín.
Vynález zaisťuje aj spôsob liečenia diabetes mellitus typu
II u pacientov, vyznačujúci sa tým, že sa pacientom podáva zlúčenina všeobecného vzorca I a sulf o'nylmočovina vybraná zo skupiny obsahujúcej acetoxyhexamid, chlórpropamid, tolazamid, tolbutamid, glyburid, glypizid a glyclazid.
Vynález zaisťuje aj spôsob liečenia diabetes mellitus typu II u pacientov, vyznačujúci sa tým, že sa pacientom podáva zlúčenina všeobecného vzorca I a biguanidín vybraný zo' skupiny obsahujúcej metformín a buformin.
Vynález zaisťuje aj spôsob liečenia diabetes mellitus typu II u pacientov, vyznačujúci sa tým, že sa pacientom podáva zlúčenina všeobecného vzorca I a inhibítory α-glykozidáz vybrané zo skupiny obsahujúcej akarbózu a miglatol.
Vynález teda zaisťuje aj spôsob liečenia diabetes mellitus typu II u pacientov, vyznačujúci sa tým, že sa pacientom podáva zlúčenina všeobecného vzorca I a tiazolidíndión, napr. troglitazon.
Ako sa už naznačilo, zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu podávať samotné alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými hypoglykemickými činidlami. Kombinovaná terapia zahŕňa podávanie jednoduchej dávky farmaceutického prípravku, ktorá obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I, a jedného alebo viacerých ďalších hypoglykemických činidiel, rovnako ako podávanie zlúčeniny všeobecného vzorca I a každého ďalšieho hypoglykemického činidla v jeho vlastnej dávke farmaceutickéj formulácie. Napr. zlúčenina všeobecného vzorca I a hypoglykemické činidlo sa môžu podávať pacientom spoločne v jednej dávke na orálne podávanie, ako sú tablety alebo kapsule, alebo každé činidlo sa môže podávať v oddelenej dávke prípravku na orálne podávanie. Ak sa použije oddelené dávkovanie prípravkov, zlúčenina všeobecného vzorca I a jedno alebo viacero ďalších hypoglykemických činidiel sa môžu podávať v podstate v rovnakom čase, t. j. súbežne, alebo oddelene v čase, t. j. postupne.
Napr. zlúčenina všeobecného vzorca I sa môže podávať v kom34 binácii s jedným alebo viacerými nasledovnými hypoglykemickými činidlami: inzulín, biguanidíny, ako je metformin a buformin, sulfonylmočoviny, ako sú acetohexamid, chlórpropamid, tolazamid, tolbutamid, glyburid, glypizid a glyclazid, tiazolidíndióny, ako je troglitazon, inhibítory α-glykozidáz, ako sú akarbóza a miglatol, a agonisty B3-adrenoreceptora, ako je CL-316.243.
Zlúčenina všeobecného vzorca I sa výhodne podáva s biguanidínom, obzvlášť s metforminom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú aspoň dva aromatické alebo heteroaromatické kruhy, ktoré môžu byť označené tak, ako sa uvádza vo všeobecnom vzorci II, u ktorého sa uvádza aj jeho substitučný profil spoločne so vzájomným postavením reťazcov .
(II)
Kruh I Spojka I Kruh II Spojka II
Preferovaným aspektom zlúčenín všeobecného vzorca II je zlúčenina, kde vy^raný 20 skupiny obsahujúcej chinolyl, benzotienyl, benzimidazolyl, chinazolinyl, benzotiazolyl, chinoxalinyl, naftyl, pyridyl, lŕí-imidazolyl,
1,2,3,4-tetrahydrochinolyl, benzofuranyl, tienyl alebo indolyl, a jeden koniec spojky I je pripojený k f výhodne v polohe kruhovej skupiny.
Ďalším aspektom zlúčenín všeobecného vzorca II je zlúčeníti Γ r· r r r na, kde l ArII je 6-členný aryl alebo heteroarylová skupina a spojka I a spojka II sú navzájom pripojené k ^ArlI^ v polohách
1,3- alebo 1,4-.
Ďalším aspektom zlúčenín všeobecného vzorca II je zlúčenina, kde je naftylová skupina, spojka I a spojka II sú navzájom pripojené k ^ArlJ^ v polohách 1,4- alebo 2,4- na naftylovej skupine.
Ďalšie preferované aspekty zlúčenín všeobecného vzorca I sú opísané nasledovným všeobecným vzorcom V
R' kde R7, R8, c, d, E a Z sa už definovali, c + d = 1 až 3 a R' R'' sú substituenty kruhového systému.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je zlúčenina podľa tohto vy nálezu, kde Pr^Pacine substituovaný aryl, prípadne substituovaný azaheteroaryl alebo prípadne substituovaný konden zovaný aryiheterocyklenyl alebo kondenzovaný arylheterocyklyl, a
- r ^ríly je prípadne substituovaný fenyl alebo prípadne substituovaný naftyl, prípadne substituovaný heteroaryl alebo prípadne substituovaný kondenzovaný arylheterocyklenyl.
Ďalším aspektom | tohto | vynálezu | je | zlúčenina | podlá | tohto |
vynálezu, kde a = 1 | alebo | 2, R1 a R2 | sú | vodík, A | je chemická | |
väzba a b = 0. | ||||||
Ďalším aspektom | tohto | vynálezu | je | zlúčenina | podlá | tohto |
vynálezu, kde a = | 0, 1 | alebo 2, | A | je -C(0)N(R15)- | alebo |
-N(R14)C(O)- a b = 0 alebo 1.
Ďalším preferovanejším aspektom tohto vynálezu je zlúčenina podľa tohto vynálezu, kde R1 a R2 sú oba vodík, a = 1, A je -0- a b = 0.
Ďalším preferovanejším aspektom tohto vynálezu je zlúčenina podľa tohto vynálezu, kde R1 a R2 sú oba vodík, a = 2, A je -0- a b - 0.
Ďalším preferovanejším aspektom tohto vynálezu je zlúčenina podľa tohto vynálezu, kde a = 0, A je -0- alebo -NR13-, R13 je vodík alebo alkyl, R3 a R4 sú oba nezávisle vodík a b = 1.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je zlúčenina pódia tohto vy15
R15 nálezu, kde a = 0, A je ® —ť g
-0alebo g Ŕ16 a R16 sú vodík, g = 1, 2, 3 alebo 4 a b = 0.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je zlúčenina podlá tohto vynálezu, kde a = 0, A je NR13-, b = 1, R3 a R4 sú vodík a R13 je vodík, alkyl alebo R22(O=)C-.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je zlúčenina podľa tohto vynálezu, kde keď a = 2, potom vicinálne R1 zvyšky tvoria spoločne s atómami uhlíka, prostredníctvom ktorých sú tieto zvyšky , .
R2, pripojené, skupinu \ , R2 je vodík, A je chemická väzba alebo -0- a b = 0.
Ďalším aspektom podlá tohto vynálezu je zlúčenina podlá tohto vynálezu, kde keď a = 6, potom aspoň jeden pár vicinálnych R1 zvyškov tvorí spoločne s atómami uhlíka, prostredníctvom ktorých sú tieto zvyšky pripojené, skupinu vodík alebo alkyl, A je -0- a b = 0.
R2
R2 je
Ďalším aspektom tohto vynálezu je zlúčenina podľa tohto vynálezu, kde a = 1, 2 alebo 3, R1 a R sú vodík, A je -O- a b =
0.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je zlúčenina podľa tohto vynálezu, kde a = 1, R1, R2, R3 a R4 sú vodík, A je -O- a b = 1.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je zlúčenina podlá tohto vyR14 O R15
nálezu, kde a | = 2, A je N | R16 | , h = 1 alebo 2 a b = 0. |
Ďalším | aspektom tohto | vynálezu | je zlúčenina podľa tohto |
vynálezu, kde c - 0, d = | 0, B a E | je chemická väzba, Z je | |
R21O2SHNCO- a | R21 je fenyl. | ||
Ďalším | aspektom tohto | vynálezu | je zlúčenina podľa tohto |
vynálezu, kde c = 0, d = 2, B je -C (0) N (R20)-, E je chemická väzba, Z je tetrazolylová skupina alebo -CO2R2i, R20 je vodík, alkyl, alkoxykarbonyl.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je zlúčenina podľa tohto vynálezu, kde c = 0 alebo 4, d = 0 alebo 1, B a E je chemická väzba, Z je tetrazolyl, NH2CO- alebo -CO2R21 a R21 je vodík alebo nižší alkyl.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je zlúčenina podlá tohto vynálezu, kde c = 0 alebo 1, d = 0 alebo 1, B je -0- alebo chemická väzba, E je chemická väzba, Z je tetrazolyl, NH2COalebo -CO2R21 a R21 je vodík alebo nižší alkyl.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je zlúčenina podľa tohto vynálezu, kde c = 0, d = 1, B je -O- alebo chemická väzba, E je chemická väzba, R7 a R8 sú vodík alebo alkyl, Z je tetrazolyl, NH2CO- alebo -CO2R21 a R21 je vodík alebo nižší alkyl.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je zlúčenina podľa tohto vynálezu, kde keď c = 2 alebo 4, potom aspoň jeden pár vicinálnych R5 zvyškov tvorí spoločne s atómami uhlíka, prostredníctvom ktorých sú tieto zvyšky pripojené, skupinu
D a E je chemická väzba, Z je tetrazolylová a R21 je vodík.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je zlúčenina podľa tohto vynálezu, kde c = 0, d = 3 alebo 4, B je -0-; E je chemická väzba, R7 a R8 sú vodík lebo alkyl alebo aspoň jeden z R7 je karboxyl alebo alkoxykarbonyl, Z je tetrazolyl, -CO2R21 alebo (R21)2NC(O)- a R21 je vodík alebo nižší alkyl.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je zlúčenina podľa tohto vynálezu, kde c = 0, d = 1, 2 alebo 3, B je -C (O)-, E je chemická väzba, R7 a R8 sú vodík alebo alkyl, Z je tetrazolyl alebo -CO2R21 a R21 je vodík alebo nižší alkyl.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je zlúčenina podľa tohto vynálezu, kde c = 4, d = 0, BaEsú chemická väzba, R7 a R8 sú » r ; η .·· vodík alebo alkyl, Z je tetrazolyl alebo -CO2R21 a R21 je vodík alebo nižší alkyl.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je zlúčenina .podľa tohto vynálezu, kde c = 0, 1 alebo 2, d = 1, 2 alebo 3, B je -S- alebo -NR19-, E je chemická väzba, R5, R6, R7 a R8 sú vodík, Z je tetrazolyl alebo -CO2R21 a R21 je vodík alebo nižší alkyl.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je zlúčenina podlá tohto vynálezu, kde R6 a R8 sú -(CH2)q-X; q je 0, 1 alebo 2 a X je nezávisle vodík, aralkyl alebo nižší alkyl.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je zlúčenina podľa tohto vynálezu, kde aspoň jeden pár geminálnych R5 a R6 zvyškov tvorí spoločne s atómom uhlíka, prostredníctvom ktorého sú tieto zvyšky pripojené, 5- člennú cykloalkylovú skupinu.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je zlúčenina podlá tohto vynálezu, kde aspoň jeden pár geminálnych R7 a R8 zvyškov tvorí spoločne s atómom uhlíka, prostredníctvom ktorého sú tieto zvyšky pripojené, 5-člennú cykloalkylovú skupinu.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je zlúčenina podľa tohto vynálezu, kde Z je -CO2H, -CN alebo tetrazolylová skupina.
Preferovaným aspektom tohto vynálezu je zlúčenina podľa tohto vynálezu, kde \ Ar 1 / je prípadne substituovaný chinolyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, izochinolyl, N-alkylchinolin-4-onyl, chinazolin-4-onyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, indolinyl, oxazoiyl, tiazolyl, oxadiazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiadiazolyl, triazoiyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, fenyl alebo naftylová skupina, kde substituentom je už definovaný substituent kruhového systému, výhodnejšie substituent vybraný zo skupiny obsahujúcej fenyl, substituovaný fenyl, tienyl, substituovaný tienyl, cykloalkyl, nižší alkyl, rozvetvený alkyl, fluór, chlór, alkoxy, aralkyloxy, trifluórmetyl a trifluórmetyloxy.
nesubstituovaný chinoxalin-2-yl,
3,6-disubstituovaný chinazolin-2-yl,
Preferovanejším aspektom tohto vynálezu je zlúčenina podľa tohto vynálezu, kde ^Arď^j je nesubstituovaný chinol-2-yl, 3substituovaný chinol-2-yl, 4-substituovaný chinol-2-yl,
6-substituovaný chinol-2-yl alebo 7-substituovaný chinol-2-yl;
chinoxalin-2-yl, 3-substituovaný
6-substituovaný chinoxalin-2-yl alebo chinoxalin-2-yl; nesubstituovaný
4-substituovaný chinazolin-2-yl alebo
6-substituovaný chinazolin-2-yl; nesubstituovaný izochinol-3-yl, 6-substituovaný izochinol-3-yl alebo 7-substituovaný izochinol-3-yl; 3-substituovaný chinazolin-4-on-2-yl; N-substituovaný chinolin-4-on-2-yl; 2-substituovaný oxazol-4-yl alebo
2.5- disubstituovaný oxazol-4-yl; 4-substituovaný oxazol-2-yl alebo 4,5-disubstituovaný oxazol-2-yl; 2-substituovaný tiazol-4-yl alebo 2,5-disubstituovaný tiazol-4-yl; 4-substituovaný tiazol-2-yl alebo 4,5-disubstituovaný tiazol-2-yl; 6-substituovaný [1,2,4]-oxadiazol-3-yl; 3-substituovaný [1,2,4]— -oxadiazol-5-yl; 5-substituovaný imidazol-2-yl alebo 3,5-disubstituovaný imidazol-2-yl; 2-substituovaný imidazol-5-yl alebo
2,3-disubstituovaný imidazol-5-yl; 3-substituovaný izoxazol-5-yl; 5-substituovaný izoxazol-3-yl; 5-substituovaný [1.2.4] -tiadiazol-3yl; 3-substituovaný [1,2,4]-tiadiazol-5-yl;
2- substituovaný [1,3,4]-tiadiazol-5-yl; 2-substituovaný [1.3.4] -oxadiazol-5-yl; 1-substituovaný pyrazol-3-yl;
3- substituovaný pyrazol-5-yl; 3-substituovaný [1.2.4] -triazol-5-yl; 1-substituovaný [1,2,4]-triazol-3-yl;
3-substituovaný pyrid-2-yl, 5-substituovaný pyrid-2-yl, 6-substituovaný pyrid-2-yl alebo 3,5-disubstituovaný pyrid-2-yl;
3-substituovaný pyrazin-2-yl, 5-substituovaný pyrazin-2-yl, 6-substituovaný pyrazin-2-yl alebo 3,5-disubstituovaný pyrazin-2-yl; 5-substituovaný pyrimidin-2-yl alebo 6-substituovaný pyrimidin-2-yl; 6-substituovaný pyridazin-3-yl alebo
4.6- disubstituovaný pyridazin-3-yl; nesubstituovaný naft-2-yl,
3-substituovaný naft-2-yl, 4-substituovaný naft-2-yl,
6-substituovaný naft-2-yl alebo 7-substituovaný naft-2-yl; 2fenyl alebo benzotiazol-2-yl nesubstituovaný benzoxazol-2-yl;
5-substituovaný
3-substituovaný nesubstituovaný benzimidazol-2-y1;
substituovaný fenyl, 4-substituovaný
2,4-disubstituovaný fenyl; nesubstituovaný alebo 5-substituovaný benzotiazol-2-yl;
benzoxazol-2-yl alebo 5-substituovaný benzimidazol-2-yl alebo nesubstituovaný tien-2-yl, tien-2-yl, 6-substituovaný tien-2-yl alebo 3,6-disubstituovaný tien-2-yl; nesubstituovaný benzofur-2-yl, 3-substituovaný benzofur-2-yl, 6-substituovaný benzofur-2-yl alebo
3, 6-disubstituovaný benzofur-2-yl; 3-substituovaný benzofur-6-yl alebo 3,7-disubstituovaný benzofur-6-yl, kde substituentom je už definovaný substituent kruhového systému, výhodnejšie substituent vybraný zo skupiny obsahujúcej fenyl, substituovaný fenyl, tienyl, substituovaný tienyl, cykloalkyl, nižší alkyl, rozvetvený alkyl, fluór, chlór, alkoxy, trifluórmetyl a trifluórmetyloxy.
aralkyloxy,
Ďalším preferovaným aspektom tohto vynálezu je zlúčenina podľa tohto vynálezu, kde a = 0, A je -O- alebo -NRiJ-, R13 je vodík alebo alkyl, R3 a R4 sú oba nezávisle vodík, b = 1 a
je 3-substituovaný chinol-2-yl, 4-substituovaný chinol-2-yl, 6-substituovaný chinol-2-yl, 7-substituovaný chinol-2-yl, nesubstituovaný chinoxalin-2-yl,
3,6-disubstituovaný chinazolin-2-yl,
3-substituovaný chinoxalin-2-yl, nesubstituovaný chinazolin-2-yl,
4-substituovaný
4- substituovaný
5- substituovaný imidazol-2-yl, pyrazol-5-yl, chinoxalin-2-yl,
6-substituovaný chinoxalin-2-yl;
4-substituovaný
6-substituovaný chinazolin-2-yl; nesubstituovaný izochinol-3-yl, 6-substituovaný izochinol-3-yl, 7-substituovaný izochinol-3-yl, oxazol-2-yl, 4,5-disubstituovaný oxazol-2-yl, tiazol-2-yl, 4,5-disubstituovaný tiazol-2-yl, imidazol-2-yl, 3,5-disubstituovaný
1-substituovaný pyrazol-3-yl, 3-substituovaný
3-substituovaný pyrid-2-yl, 5-substituovaný
Λ ľ pyrid-2-yl, pyrid-2-yl, pyrazin-2-yl, pyrazin-2-yl,
6-substituovaný
3-substituovaný pyrid-2-yl, 3, 5-disubstituovaný pyrazin-2-yl, 5-substituovaný
6-substituovaný pyrazin-2-yl, 3,5-disubstituovaný
5-substituovaný pyrimidin-2-yl, 6-substituovaný pyrimidin-2-yl, 6-substituovaný pyridazin-3-yl, 4,6-disubstituovaný pyridazin-3-yl, nesubstituovaný benzotiazol-2-yl, 5-substituovaný benzotiazol-2-yl, nesubstituovaný benzoxazol-2-yl, 5-substituovaný benzoxazol-2-yl, nesubstituovaný benzimidazol-2-yl, 5-substituovaný benzimidazol-2-yl, 3-substituovaný benzofur-6-yl alebo 3,7-disubstituovaný benzofur-6-yl.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je zlúčenina podlá tohto vynálezu všeobecného vzorca I opísaná nasledovným všeobecným vzorcom la
kde je nezávisle aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl· alebo kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, a = 1, b - 0,
R1 a R2 sú vodík,
A je -0-,
R5, R6, R7 a R8 sú vodík, c = O, d - O,
B a E sú chemická väzba,
Z je R21O2C-, R21OC-z cykloimid, -CN, R21O2SHNCO-, R21O2SHN-, (R21)2NCO-, R210—, 2,4-tiazolidíndionyl alebo tetrazolyl,
R' a R'' sú už definované substituenty kruhového systému, výhodnejšie R' je vodík, nižší alkyl, halo, alkoxy, aryloxy alebo aralkyloxy a R'' je nižší alkyl, vodík, aralkoxy, alkoxy, cykloalkylalkyloxy alebo halo.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I opísaná všeobecným vzorcom la, kde je nezávisle aryl, kondenzovaný arvlcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl· alebo kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, a = 1,
R15
A je
-0-og Ŕ16 g = 2, 3, 4 alebo 5,
R1, R2, R3, R3, R15 a R16 sú vodík, b = O alebo 1, c = 0, d = 0,
B a E sú chemická väzba,
Z je -CO2H,
R' a R'' sú už definované substituenty kruhového systému, výhodnejšie R' je vodík, nižší alkyl, halo, alkoxy, aryloxy alebo aralkyloxy a R'' je nižší alkyl, alkoxy, aralkoxy, cykloalkylalkyloxy alebo halo.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I opísaná všeobecným vzorcom la, kde je nezávisle aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl alebo kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, a = 1,
Ri3
A je
-0-f g
R16
-o— g = 2, 3, 4 alebo 5,
R1, R2, R3, R5, R15 a R16 sú vodík, b = 0 alebo 1, c = 0, d = 0,
B a E sú chemická väzba,
Z je -CO2H,
R' je vodík a R'' je nižší alkyl.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I opísaná všeobecným vzorcom la, kde Iy je nezávisle aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocykiyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl heteroarylheterocyklyl, heteroarylcykloalkyl, alebo kondenzovaný a = 1,
Ris
A je
-0-rog Ŕ16 g = 2, 3, 4 alebo 5,
R1, R2, R3, R5, R15 a R16 sú vodík,
R7 a R8 sú nezávisle vodík, b = 0 alebo 1, c = 0, d = 1,
B a E sú chemická väzba,
Z je -CO2H,
R' a R' ' sú už definované substituenty kruhového systému, výhodnejšie R' je vodík, nižší alkyl, halo, alkoxy, aryloxy alebo r r e r ' r ' r aralkyloxy a R'' je nižší alkyl, alkoxy, aralkoxy, cykloalkylalkyloxy alebo halo.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I opísaná všeobecným vzorcom la, kde nezávis-l-e aryl' kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroaryiheterocyklenyl alebo kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, a = 1,
R15
A je
-0g r16
-0g = 2, 3, 4 alebo 5,
R1, R2, R3, R4, R15 a R16 sú vodík,
R7 a R8 sú vodík, b = 0 alebo 1, c = 0, d = 1,
B a E sú chemická väzba,
Z je -CO2H,
R' je vodík a R'' je nižší alkyl.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je vzorca I opísaná všeobecným vzorcom la, zlúčenina všeobecného kde a = O až 2,
A je -O- alebo -NR13-,
R1, R2, R3 a R4 sú nezávisle vodík,
R13 je vodík, R22OC- alebo alkyl, c = 0, d = 1,
B a E sú chemická väzba,
Z je -CO2H,
R' a R'' sú už definované substituenty kruhového systému, výhodnejšie R' je nižší alkyl, halo, alkoxy, aryloxy alebo aralkyl a R'' je nižší alkyl alebo halo.
Výhodnejším aspektom tohto vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I opísaná všeobecným vzorcom la, kde a = 1 alebo 2,
A je -0-, b = 0,
R1, R2, R7 a R8 sú nezávisle vodík, c = 0, d = 1,
B a E sú chemická väzba,
R' je vodík, halo alebo benzyloxy,
R'' je nižší alkyl, výhodne metyl, zlúčenina
Z je -CO2H.
Výhodnejším aspektom tohto vynálezu je všeobecného vzorca I opísaná všeobecným vzorcom la, kde a = 1 alebo 2,
A je -0-, b = O,
R1, R2, R7 a R8 sú nezávisle vodík, c = O, d = 1,
B a E sú chemická väzba,
R' je vodík, halo alebo benzyloxy,
R'' je nižší alkyl, výhodne metyl,
Z je -CO2H.
Výhodnejším aspektom tohto vynálezu je všeobecného vzorca I opísaná všeobecným vzorcom la, kde a = 1 alebo 2,
A je -0-, b = O,
R1, R2, R7 a R8 sú nezávisle vodík, c = O,
B je -0-, zlúčenina d = 1,
B a E sú chemická väzba,
R' je halo,
R'' je nižší alkyl, výhodne metyl,
Z je -CO2H.
Výhodnejším aspektom tohto vynálezu je všeobecného vzorca I opísaná všeobecným vzorcom la, kde a = 1,
R1 a R2 sú vodík,
A je -0-, b = 0, c = 0, d = 0,
B a E sú chemická väzba,
R' je vodík, aralkoxy alebo halo,
R'' je nižší alkyl, výhodne metyl,
Z je -CO2H.
Výhodnejším aspektom tohto vynálezu je všeobecného vzorca I opísaná všeobecným vzorcom la, kde a = 1,
A je -0-, b = 0, c = 0, zlúčenina zlúčenina p r Ρ β
d = 0, B a E sú chemická väzba, R' je vodík, R'' je nižší alkyl, Z je -CO2H. | 50 | r r r e r p p r r e 9 i ' Γ |
Výhodnejším aspektom | tohto | vynálezu je |
všeobecného vzorca I opísaná | všeobecným | vzorcom la, kde |
zlúčenina je aryl alebo heteroaryl, a = 1,
A je -0-, b = O, c = O, d = O,
B a E sú chemická väzba,
R' je vodík,
R'' je nižší alkyl,
Z je -CO2H.
Výhodnejším aspektom tohto vynálezu je všeobecného vzorca I opísaná všeobecným vzorcom la, kde ^Arl^ je prípadne substituovaný azaheteroaryl, a = 1, zlúčenina
A je -0-, b = Ο, c = Ο, d = Ο,
B a E sú chemická väzba,
R' je vodík,
R ' ' je nižší alkyl,
Z je -CO2H.
Výhodnejším aspektom tohto vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I opísaná všeobecným vzorcom la, kde je prípadne substituovaný chinolyl alebo 5-členná heteroarylová skupina, kde heteroarylová skupina je substituovaná prípadne substituovaným fenylom alebo prípadne substituovaným cyklohexylom, a = 1,
A je -0-, c = O, d = O, a E sú chemická väzba,
R' je vodík,
R'' je nižší alkyl,
Z je -CO2H.
Výhodná zlúčenina pódia tohto vynálezu je vybraná zo skupiny obsahujúcej:
r r
ο t
o • r
Ό.
ο
ο
.ο
c r
P T
o
N
H
Γ Γ
r e <
βι η :
Preferovaná zlúčenina podľa skupiny obsahujúcej:
tohto vynálezu je vybraná zo
HO.
.0.
.0.
o
Jk
OH
ΊΟ
Preferovaná zlúčenina selektívna pre PPAR-γ je vybraná z kupiny obsahujúcej:
Preferovaná zlúčenina skupiny obsahujúcej:
selektívna pre
PPARa je vybraná zo
ZS .0
.0 o
Jú
OH
Preferovaná zlúčenina, ktorá má PPARa a PPARy aktivitu, je vybraná zo skupiny obsahujúcej:
0'
OH a
Preferovaná zlúčenina, ktorá má PPARa a PPARô aktivitu, je vybraná zo skupiny obsahujúcej:
.OH
Tento vynález zahŕňa aj všetky kombinácie preferovaných aspektov tohto vynálezu uvedené v texte.
Zlúčeniny užitočné podlá tohto vynálezu sa môžu pripraviť spôsobmi opísanými v tomto vynáleze, rovnako ako konkrétnymi príkladmi a nasledovnými odkazmi, ktoré sú zahrnuté do tohto vynálezu:
Galemmo, Róbert A. et al., J. Med. Chem., 33 (10), 2828-2841 (1990); Youssefyeh, Raymond D. et al., J. Med. Chem., 33 (4), 1186-1194 (1990); Youssefyeh, Raymond D. et al., Medzinárodná patentová prihláška WO 87/05510; Astles, Peter Charles et al., Medzinárodná patentová prihláška WO 95/13262; Jayossi et al., Medzinárodná patentová prihláška v mene Aventis Pharmaceutical Products, Inc., Attorney Ref. č. A3536A-WO, podaná 28. mája 2000 a Jayossi et al., US non-provisional patent application s názvom „Therapeutic uses of tri-aryl acid derivatives v mene Jayossi et al., Attorney Ref. č. A3536A-US, podaná 28. mája 2000, zahrnuté tu ako odkazy.
Zlúčeniny podlá tohto vynálezu sa môžu pripraviť po častiach, ako je to zvyčajné pri molekulách s dlhým reťazcom. Je teda pohodlné syntetizovať tieto molekuly použitím kondenzačných reakcií na A a B miestach molekuly. Zlúčenina všeobecného vzorca
I sa môže pripraviť aplikáciou známych metód, čím sa rozumejú tu opísané spôsoby alebo spôsoby opísané v literatúre. Napríklad sa môžu použiť nasledovné publikácie, ktorých obsah je tu zahrnutý ako odkaz: „Development of a novel šerieš of (2-quinolinylmethoxy)phenyl-containing compounds as high-affinity leukotriene receptor antagonists. 1. Initial structure-activity relationships., J. Med. Chem. 33 (4), 1186-1194 (1990); „The development of a novel šerieš of (quinolin-2-ylmethoxy)phenyl-containing compounds as high-affinity leukotriene receptor antagonists. 3. Structural variation of the acidic side chain to give antagonists of enhanced potency., J. Med. Chem., 33 (10), 2828-2841 (1990); „A novel šerieš of [2-(methylphenethylamino)-2-oxoethyl]benzene-containing leukotriene B4 antagonists: Initial structure-activity relationships., J. Med. Chem., 39 (19), 3748-3755 (1996); A structure-activity relationships study of two šerieš of leukotriene B4 antagonists: Novel indolyl and naphthyl compounds substituted with a
2-[methyl(2-phenethyl)amino]-2-oxoethyl side chain., J. Med. Chem., 39 (19), 3756-3768 (1996).
Ďalšie postupy, ktoré sa dajú využiť pri syntéze zlúčenín podľa tohto vynálezu, sa opisujú v nasledovnom texte. Spájanie arylhalidov s terminálnym alkínom, pri ktorom sa využívajú Pd(0) katalyzátory (the Sonikashira coupling) alebo ich varianty, sa môžu použiť na zostavenie molekuly podľa schémy 100.
Parciálna redukcia, pri ktorej sa využíva hydrogenácia, napr. využitím katalytických jedov, ako je chinolín, môže viesť k vzniku cís-olefínu. Podľa potreby sa môže uskutočniť izomerizácia olefínu, pričom vznikne trans-olefin. Ktorýkoľvek z týchto olefínov sa môže použiť ako intermediát pri ďalšej syntéze. Sú to tiež zlúčeniny, ktoré samotné môžu pôsobiť ako modulátory PPAR.
Redukcia olefínov sa môže uskutočniť hydrogenáciou, napr. pomocou hydrogenácie vodíkom na Pd/C katalyzátore.
Schéma 100
H— (CR5R6) —B—(CR7R8) d —Z
Parciálna hydrogenácia H2, Pd/C, chinolín
T
Parciálna hydrogenácia H?, Pd/C v
Príkladom analógu, ktorý sa môže pripraviť využitím tejto chémie, je nasledovná zlúčenina:
Modifikácia tejto metodiky je znázornená v nasledovnej schéme 101. Spájanie arylhalidov a terminálneho alkínu poskytuje intermediát, ktorý sa môže'následne redukovať podľa už uvedeného postupu, a potom podrobiť spájaniu s intermediátom, ktorý obsahuje odstupujúcu skupinu L, ako sa už opísalo v predošlých odse76 odsekoch. Alternatívne sa každý alkínový alebo alkénový intermediát môže spojiť s fragmentom, ktorý obsahuje odstupujúcu skupinu L, pričom vznikne zodpovedajúci alkinylový alebo alkenylový analóg.
Schéma 101
Parciálna hydrogenácia H2z Pd/C, chinolín
-(CR'R2) — L
A—(CR3RJ) b
ArII
-=-(CR5RÚ
B—(CR'R6) d —Z
Parciálna hydrogenácia H2, Pd/C, chinolín
A—(CR-’R4) b ( CR-R5) c—B—( CR?R“ ) d—Z
Príkladom analógu, ktorý sa môže pripraviť využitím tejto chémie, je nasledovná zlúčenina:
Ďalší chemický postup, ktorý sa môže použiť, je uvedený v môže deprotonizovať bázou, ako je napr. BuLi alebo Grignardovo činidlo, a vzniknutý anión sa môže nechať reagovať s elektrofilom, ako je aldehyd, ketón, deriváty karboxylovej kyseliny, epoxid a pod.
Schéma 102
Q = S, 0, N-alkyl, N-Boc, N-S02-Ar T = C, N
Q = S, 0, N-alkyl, N-Boc, N-S02-Ar
Ďalšie rozpracovanie tejto chémie je znázornené v schéme 103, kde sa heteroaromatický kruh deprotonizu je bázou, ako je napr. BuLi, a anión sa kondenzuje s aldehydom. Vzniknutý alkohol sa môže deoxygenovať využitím podmienok, ako je napr. Bartonova redukcia tionokarbamátov alebo xantátov pomocou hydridov cínu alebo využitím redukcie benzylového alkoholu pomocou Et3SiH, TEA. Príklad kondenzačného produktu je uvedený nižšie.
Schéma 103
OH
ArI (CRlR2)a—A—(CR3R^)b— ArII (Redukcia)
ArI -(CRiR2) —A—(CR^) b— ArII (CR5R6) —B—(CR7R/ d—Z (CR;R6) —B—(CR7R':) d —Z
Príkladom kondenzačného produktu, ktorý sa môže pripraviť využitím opísanej chémie, je nasledovná zlúčenina:
V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu sa
Aralebo ^ArďlJ definuje ako benzofurán. Tento typ kruhového systému sa môže (· - r «· skladať rôznymi spôsobmi, pričom sa využívajú literárne metódy (napr. Friedlichsen, W. v Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Vol. 2, Katritzky, A. R., Rees, C. W., Scriven, E. E. V. Eds., Elsevier Science 1996). Obzvlášť vhodná metóda, pokial ide o tento vynález, zahŕňa vznik 2-metoxykarbonylom substituovaného benzofuránu z brómom substituovaného orto-hydroxybenzaldehydu (Foster, R. T., Robertson, A., Bushra, A., J. Chem. Soc., 1948, 2254), ako je znázornené v schéme 104. Uzatvorenie kruhu sa uskutočňuje v prítomnosti bázy, ako je metoxid sodný v metanole, alebo lítium hexametyldisilazid v rozpúšťadle, ako je THF, DME, DMPU alebo ich zmesi, vo všeobecnosti pri teplotách medzi -78 °C a teplotou varu daného rozpúšťadla (refluxom). Vzniknutý 2-metoxykarbonylbenzofurán sa môže ďalej derivatizovať, ako je naznačené v schéme 104 alebo ako sa opisuje v experimentálnej časti vynálezu, pričom vzniknú mnohé rôzne substituované benzofurány.
Schéma 104
Br .CHO
OH
1. MEMCl/NaH/DMPU
2.
ArI
->.
(CRiR2) a—CH=CHSnBu3/Pd (0)
CHO
OMEM
1. H2/ (PPh3) -jRhCl
2. PPTS/metanol/H,0
T
ArI -(CR‘R2)ä.
CHO
BrCH2CO2Me/NaH
Ar I (CR1R2) a
ΌΗ
CHO
O'x^X'CO2Me
V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu sa a^e'3° definujú ako heterocyklus, napr. pyridín, pyrimidín a pyrazín. Principiálne sa vhodným spôsobom funkcionalizované kruhové systémy tohto typu môžu pripraviť funkcionalizáciou niektorých prekurzorov a následnou syntézou kruhu alebo derivatizáciou vznik81 nutého kruhového systému. V chemickej literatúre existuje množstvo prístupov k syntéze uvedených heterocyklických skeletov (napr. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Vol. 5 a Vol. 6, Katritzky, A. R., Rees, C. W., Scriven, E. F. V. Eds., Elsevier Science 1996 a tu uvedené odkazy). Obzvlášť užitočný syntetický protokol, pokial ide o tento vynález, zahŕňa Mitsunobuho esterifikáciu hydroxysubstituovaného heterocyklu, ako je znázornené v schéme A. Reakcia 5-brómpyridin-2-ónu (1, G, J = CH),
5-brómpyrimidin-2-ónu (2, G = N, J = CH) alebo 6-brómpyrazin-3-ónu (3, G = CH, J = N) s alkoholom použitím podmienok Mitsunobuho reakcie poskytuje zodpovedajúci brómsubstituovaný heterocyklický éter (4) (typickú procedúru pozri Mitsunobu 0., Synthesis, 1981, 1).
Schéma A
I
Bu3SnCH=CHSnBu3/Pd(0)
Br.
’G
DXAD/Ph3P
Z-(CR7R8)dOH
1, J = CH, G = CH
2, J = N, G = CH
3, J = CH, G = N
1. TBDPSCl/Et3N
2. BuLi/DMF
Arl .(CFÚR2) a (7)
-^-OfCR'R0) f E—Z br OTBDPS (8)
NaH/N-fenyltriflinid
R — SO2C F 2
Z-E-(CR7R8) rCH=CHSnBu /Pd(ο;/líci
•^\(CR7R8) f —E—Z (Ph3P)3RhCl/H2
(10) (CR
Tieto heterocyklické bromidy sa môžu ďalej funkcionalizovať mnohými spôsobmi. Napríklad spájanie s vinylstanánmi sa môže uskutočniť za katalýzy paládiom (0), pričom vzniknú systémy s alkenylovým bočným reťazcom (5 a 6). Výber katalyzátora a reakčné teploty závisia od použitého substrátu, najčastejšie sa však používa tetrakis(trifenylfosfín)paládium, bis(trifenylfosfín)paládium chlorid, 1,1' -bis (difenylfosfi.no) ferocén/bis (di — benzylidén)acetónpaládium alebo 1,2-bis(difenylfosfino)etán/bis(acetonitril)dichlórpaládium pri teplotách medzi 50 a 150 °C. Vhodné rozpúšťadlá zahŕňajú DMF, DMPU, HMPA, DMSO, toluén a DME (príklady pozri Earina, V., Krishnarnurthy, V., Scott, W. J., Organic Reactions 50, 1 (1997)). Redukcia olefinov, pri ktorej sa využíva napr. Wilkinsonov katalyzátor v rozpúšťadlách, ako sú toluén, THE alebo alkohol, pri teplotách medzi približne 20 a 80 °C, poskytuje zodpovedajúci alkán (7). Heterocyklické bromidy, ako je (1), sa môžu metalovať (po ochránení karbonylovej skupiny ako O-silyléter, reakciou so zodpovedajúcim silylchloridom alebo triflátom v prítomnosti bázy, ako je trietylamín alebo imidazol, v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo DMF) alkyllítnym činidlom vo všeobecnosti pri nízkej teplote (pod -50 °C) . '.'hodné rozpúšťadlá pre tento proces zahŕňajú THF alebo dietyléter, samotné alebo ich zmesi, s aditívami, ako sú HMPA, TMEDA alebo DABCO. Vzniknutá aryllítna častica môže potom reagovať s mnohými elektrofilmi, ako sú aldehydy, alkylhalidy, oxirány, aziridíny alebo nenasýtené karbonyly, pričom vzniknú heterocykly substituované mnohými funkcionalizovanými bočnými reťazcami. Ak sa využije ako elektrofil DME, môže sa táto procedúra použiť obzvlášť na zavedenie aldehydickej funkcie na heterocyklické jadro (8). Aldehyd sa potom môže funkcionalizovať pomocou <* e
Wittigovej alebo Horner-Emmonsovej reakcie, pričom vznikne olefínsubstituovaný heterocyklický silyléter (9) (pozri napr. Cadogan, J. L. G., Organophosphorus Reagents in Organic Synthesis, Academic Press 1979 a tu uvedené odkazy). Silylétery sa môžu rozštiepiť využitím tetrabutylamónium fluoridu v THF pri laboratórnej teplote alebo pri vyššej teplote (pozri napr. Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W., Wuts, P. C. M. Eds., John Wiley Publications 1998 a tu uvedené odkazy). Vzniknutá hydroxylová funkcia sa potom môže previesť na zodpovedajúci triflát, pričom sa využije N-fenyltriflimid a báza, ako je hydrid sodný alebo natrium hexametyldisilazid, v rozpúšťadlách, ako sú THF alebo DMF, pri laboratórnej teplote alebo pri nižšej teplote. Spájanie vzniknutého triflátu s vinyl alebo alkinylstanánom v prítomnosti chloridu lítneho a Pd(0) katalyzátora, ako sa už opísalo, vedie k zodpovedajúcim bis(alkenyl)substituovaným heterocyklom (10).
Brómsubstituované heterocykly, ako sú (11) a (12) v schéme B, sa môžu previesť na analogické hydroxysubstituované systémy najskôr prevedením na borátové estery (13) a potom oxidatívnym štiepením väzby uhlík-bór oxidačným činidlom, ako je vodný peroxid vodíka v prítomnosti kyseliny alebo bázy (ako je kyselina octová, uhličitan sodný alebo hydroxid sodný) alebo oxón v prítomnosti bázy (ako je uhličitan sodný) , pri teplote 0 °C alebo vyššej teplote (pozri napr. Webb, K. S., Levy D., Tetrahedron Lett., 36, 5117 (1995) a Koster, R., Morita, Y., Angew. Chem., 78, 589 (1966).
Schéma B
aq. HCI ▼
Vzniknuté hydroxysubstituované heterocykly (14) sa môžu ďalej derivatizovať tak, ako sa už uviedlo, pričom vzniknú étersubstituované (15) alebo alkenylsubstituované (16) bočné reťazce. Niektoré heterocyklické bromidy alebo chloridy situované v orto- alebo para-polohe ku kruhovému atómu dusíka sa môžu lahko vymeniť s alkoholom v prítomnosti bázy, ako je hydrid sodný, v rozpúšťadle, ako je toluén, DMSO, THF, DMPU alebo HMPA, pri laboratórnej teplote alebo pri nižších teplotách (pozri napr. Kelly, T. R. et al., J. Amer. Chem. Soc., 116, 3657 (1994) a Newkome, G. R. et al., J. Org. Chem., 42, 1500 (1977)). Obzvlášť alkoholýza 2,6-dibrómpyridínu, pri ktorej sa využíva kontrolované stechiometrické množstvo alkoholového činidla, poskytuje alkoxysubstituované brómpyridíny. Následná reakcia tohto produktu s ďalším ekvivalentom ďalšieho alkoholu poskytuje nesymetrický dialkoxysubstituovaný heterocyklus.
Schéma C
Br
Br
ROH/báza
Br
OR
ROH/báza
ROH/báza
N
R'OH/báza
Cl N Cl
RO N Cl
Br
ROH/báza
RO
N Br
X
Br
ROH/báza
RO
N OR’
Podobná procedúra, pri ktorej sa využíva 2,4-dichlórpyrimidín alebo 2,6-dibrómpyridazín, poskytuje zodpovedajúce dialkoxysubstituované pyrimidíny alebo pyridazíny. Jednoduchá alkoxyskupina v orto-polohe k atómu dusíka sa môže u týchto heterocyklických systémov hydrolyzovať na zodpovedajúci hydroxysubstituent, pričom sa využíva vodná kyselina chlorovodíková normálne pri laboratórnej teplote alebo pri vyšších teplotách.
e t f r e p p e ρ r * PC
Schéma D
Br N'
(17)
Napr. reakcia 2-metoxy-6-alkenylsubstituovaného pyridínu (17) s kyselinou chlorovodíkovou poskytuje
6-alkenylsubstituovaný pyridin-2-ón. Tento intermediát sa môže naopak ďalej derivatizovať na zodpovedajúce 2-alkoxysubstituované (18) alebo 2-alkylsubstituované (19) systémy podľa už uvedeného opisu. Metylová, metylénová alebo metínová skupina v orto-polohe ku kruhovému atómu dusíka u týchto heterocyklických systémov sa môžu deprotonizovať pomocou alkyllítia alebo LDA v rozpúšťadle, ako je THF alebo HMPA, vo všeobecnosti pri nízkych teplotách (nižších než 0 °C) , a vzniknutý anión sa nechá reagovať s elektrofilmi, ako sú aldehydy, epoxidy, alkylhalidy alebo a, β-nenasýtené karbonylové zlúčeniny, pričom vzniknú mnohé funkcionalizované bočné reťazce.
r ŕ ' r e ŕ r r r r p ; - : )
Schéma E
(21)
Napr. v schéme E sa 2-alkoxy-4-metylpyrimidín (20) nechá reagovať s LDA pri teplote -78 °C a následne s aldehydom, pričom vznikne zodpovedajúci hydroxyadukt. Následná dehydratácia kyselinou trifluóroctovou v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, a následná hydrogenácia vzniknutého olefínu poskytuje 4-alkyl-2-alkoxypyrimidín (21).
Ako sa už ilustrovalo, zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť postupmi známymi v odbore zo známych zlúčenín alebo lahko pripravitelných intermediátov. S cielom pripraviť zlúčeniny nasledovného všeobecného vzorca
R1
4-A-e
R2
sa môžu využiť nasledovné reakcie alebo kombinácie reakcií:
r o
R1 íťL +
R2
V /
HA-eC4^-f ArII R4 V_A
R5 R7
C4-B-FO-E—Z c i d
R6 R8
R1
C 4—AH I a
R2
R5
R’ c·)—ΒΙΕ
R6
4-CE-E—Z I d
R8
kde
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, a, b, c, d, A a B sa už definovali, E je chemická väzba, Z je -CN, -COOR3 alebo tetrazol a L je odstupujúca skupina, ako je halo, tosylát alebo mesylát. Keď A alebo B je -O- alebo -S-, môže sa použiť ľubovoľná báza, ktorá sa normálne používa na deprotonizáciu alkoholu alebo tiolu, ako napr. hydrid sodný, hydroxid sodný, trietylamín, hydrogenuhličitan sodný alebo diizopropyletylamín.
Reakčné teploty sú v rozsahu od teploty miestnosti do teploty varu a reakčný čas sa pohybuje od 2 do 96 hodín. Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje v rozpúšťadle, ktoré rozpúšťa oba reaktanty a ktoré je zároveň inertné. Vhodné rozpúšťadlá zahŕňajú (výber nie je limitujúci) dietyléter, tetrahydrofurán, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, dioxán a pod.
V prípade, kedy B je SO alebo SO2, reakcia tiozlúčeniny s kyselinou m-chlórperoxybenzoovou alebo perjodistanom sodným vedie k sulfinylovej zlúčenine. Príprava sulfonylovej zlúčeniny sa môže uskutočniť pomocou známych metód, ako je rozpustenie sulfinylovej zlúčeniny v kyseline octovej a reakcia s 30 % Η2Ο2.
Zlúčeniny, kde B je -C(=0)- sa môžu pripraviť nasledovnou reakčnou sekvenciou:
CH2—0
CHO hsch2ch2ck7~h chci3/kci
1. n-BuLi
2. cich2c:·:
Kondenzácia aldehydu s 1,3-propánditiolom vedie k vzniku ditiánovej zlúčeniny. Táto reakcia sa môže uskutočniť v chloroforme pri zníženej teplote okolo -20 °C zavádzaním plynného HCI do reakčnej zmesi. Ditiánová zlúčenina sa potom nechá reagovať s n-butyllítiom v nepolárnom rozpúšťadle pri teplote -78 °C a potom sa podrobí reakcii s benzylchloridom. To vedie k pridaniu kruhu III do molekuly. Ditiánová skupina sa potom nechá reagovať so zmesou oxidu ortuťnatého a chloridu ortuťnatého, pričom vznikne komplex, ktorý sa rozpadá za vzniku požadovanej zlúčeniny.
Zlúčeniny, kde A je chemická väzba, sa môžu pripraviť zná91 mymi spájacími metódami, napr. reakciou príslušného alkylhalidu so zodpovedajúcim organometalickým činidlom, ako je lítium organomeďné činidlo (pozri ·Posner, Org. React. 22, 235-400 (1975); Normant, Synthesis, 1972, 63-80; Posner, „An Introduction to Synthesis Using Organocopper Reagents, str. 68-81, Wiley & Sons, New York 1980), spájanie vhodného lítium organomeďného činidla alebo Grignardovho činidla s vhodným esrerom kyseliny sírovej alebo sulfónovej kyseliny (pozri „An Introduction to Synthesis Using Organocopper Reagents, str. 68-81, Wiley, New York 1980); Kharasch a Reinmuth, „Grignard Reactions of Non-metallic Substances, str. 1277-1286, Prentice Halí, Englewood Cliffs, NJ 1954) alebo ďalšími známymi reakciami vedúcim k vzniku alkylovej väzby (pozri March, „Advanced Organic Chemistry, 3Ľd Ed., str. 1149, Wiley , New York 1985).
kde X' je halid, ester alebo kyselina sírová alebo ester sulfónovej kyseliny a Y' je lítium organomeďné činidlo alebo Grignardovo činidlo.
Pokial ide o rozpúšťadlo alebo druh činidla, neexistujú tu žiadne zvláštne obmedzenia, za predpokladu, že nemá žiadny negatívny vplyv na reakciu alebo na prítomné reagenty.
Alternatívne sa zlúčeniny, kde A je chemická väzba, môžu pripraviť redukciou zodpovedajúcich zlúčenín, kde A je metylénová skupina, vhodným redukčným činidlom, napr. H2/Pd/C,
Pokiaľ ide o rozpúšťadlo alebo druh redukčného činidla, neexistujú tu žiadne zvláštne obmedzenia a môže sa použiť ľubovoľné činidlo alebo rozpúšťadlo, ktoré sa bežne používajú pri reakciách tohto typu. Príkladom vhodného redukčného činidla je H2/Pd/C. Ďalšie redukčné činidlá sú známe v odbore (pozri napr. Mitsui a Kasahara v Žabičky, „The Chemistry of Alkenes, Vol. 2, str. 175-214, Interscience, New York 1970 a Rylander, „Catalytic Hydrogenation over Platinum Metals, str. 59-120, Academic Press, New York 1967).
Zlúčeniny, kde E je etylénová jednotka, sa pripravujú reakciou vhodného aldehydu alebo ketónu so substituovaným Wittigovým činidlom všeobecného vzorca
OR7 OR7' (EtO)2P-ťC^E-Z alebo (EtO) 2P—Z RS R8
Kondenzácia vedie k vzniku dvojitej väzby. Wittigovo činidlo sa pripravuje postupmi známymi v odbore, ako je reakcia trifenylfosfínu alebo dietylfosfónu s vhodne substituovaným alkyl/arylbromidom a následnou reakciou so silnou organometalickou bázou, ako je'napr. n-BuLi, alebo s NaOH, čo vedie k požadovanému ylidu. Konvenčné podmienky Wittigovej reakcie sa môžu použiť v súlade so štandardnou praxou (pozri napr. Bestman a Vostrowsky, Top. Curr. Chem., 109, 85-164 (1983) a Pommer a Thieme, Top. Curr. Chem., 109, 165-188 (1983)).
Pokiaľ ide o druh použitého rozpúšťadla, neexistujú tu žiadne zvláštne obmedzenia za predpokladu, že nemá žiadny rušivý vplyv na reakciu alebo zúčastnené reagenty.
Wittigova kondenzácia môže samozrejme nastať, keď vzniká Wittigovo činidlo v molekule na kruhu II, ktoré sa potom nechá kondenzovať s aldehydom.
Pokiaľ ide o druh použitého rozpúšťadla, neexistujú tu žiadne zvláštne obmedzenia za predpokladu, že nemá žiadny rušivý vplyv na reakciu alebo zúčastnené reagenty.'
Pokiaľ ide o druh použitého, rozpúšťadla alebo redukčného činidla, neexistujú tu žiadne zvláštne obmedzenia a môžu sa použiť ľubovoľné rozpúšťadlá alebo redukčné činidlá, ktoré sa bežne používajú pri tomto type reakcií za predpokladu, že nemajú žiadny negatívny vplyv na ostatné časti molekuly. Príkladom vhodného redukčného činidla je H2/Pd/C. Ďalšie redukčné činidlá sú známe v odbore (pozri napr. Mitsui a Kasahara v Žabičky, „The Chemistry of Alkenes, Vol. 2, str. 175-214, Interscience, New York 1970 a Rylander, „Catalytic Hydrogenation over Platinum Metals, str. 59-120, Academic Press, New York 1967).
Tetrazol môže vzniknúť z nitrilu v rôznych štádiách syntézy reakciou s hydrazónovou kyselinou pripravenou in situ z azidu a kyseliny.
Keď B je -N (R20) C (O)- alebo -C (O) N (R20)-, potom kondenzácia halidu kyseliny s príslušným amínom vedie k vzniku požadovaného produktu, ako je znázornené v nasledovnej schéme.
Aj zlúčeniny, kde B a/alebo E sú chemické väzby, sa môžu syntetizovať spájacími metódami podobnými tým, ktoré sa už uviedli pri syntéze zlúčenín, kde A je chemická väzba.
Okrem toho sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu lahko syntetizovať pomocou metód syntézy v tuhej fáze znázornenej ďalej, pričom sa využijú východiskové látky XI až XVII znázornené v schéme 105 a tabulke 3:
ŕ r ··
Schéma 105
ΌΗ
O
Ϊ
Cl'Z^(CR7R8)d —X (XI)
DIEA,DMAP
AH )—(CR1R2) a (XV)
Cl
DIEA,DMAP CHjClj
TFA/CH2C12 tea/ch2ci2 tfa/ch2ci
TFA/CHjCI,
' P t - r e r * * p · r ' Pc
- ©
Tabuľka
r22nco (XVII) | Q 2 J o | ||||||||
—1 o © O tj O £ CN X (N tx | 9 C -H U | í | X tt | n 9 | □ľ o ( o' | ''o r U | C© | tt tt | |
u K '<0 tt ~ — > | ιΓ^Ί | c | λ | cr | x* u |í | 'o 9 | tt | ||
tt x U — | r | I ° | |||||||
é | cV ''-i u | cC | o | -X. u | c | x u | cŕ | tt | |
Ό ~ > | 9 | \ | 0 | lf | u 9 | < | f | ||
tt X | < | Y | '1 | < | |||||
© | ) | o | x | J | < | ||||
o' | v | o | x u | ||||||
tt H x B | 9 z | r z, | o s | z | > | ||||
o x Ä= | n | u | v | 3Y© | í | © | ,δ | a, | |
(J)ä o x | Vs o-% | © | Äs | o | x x | 99 c o | |||
o | |||||||||
Ul ω | /“x | ||||||||
x _ tt c x °4 ~ u | tt . > “ © •u | o= | f | © o | u m O | x, U | o= | u |
-9λ-
(ΙΙΛΧ) Ο3Ν2,Η | ||||||
(ΙΑΧ) T3OD22H | υ Η (J | Ο —ί υ | δ | ο « Ρ υ | X υ 4 υ | ί «—4 υ |
—Η (J °Λ X — X X υ -- έ | ο ο | Ο ή υ | δ | |||
X* ~ > X w υ X i | δ ζ ζ | χ ä, | ο | Ut ω δ 2, X | ||
α. -~- / Μ I—ζ 1-1 \ I ď | ||||||
ο I υ L Μ / λ Μ V <) ~~~ / 2 | δ O^Cc | T | ο | |||
X 1 •Ό X Γ· X >“* U >S Η~ υ |
- 7<f00
Podobne sa môžu pomocou už uvedenej metodológie pripraviť odborníkom v odbore aj ostatné zlúčeniny podlá tohto vynálezu.
Zlúčeniny užitočné podľa tohto vynálezu sa môžu pripraviť aj použitím adaptácií iných známych metód, čím sa myslia tu opísané metódy alebo metódy opísané v literatúre, napr. metódy opísané v Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers 1989.
V tu uvedených reakciách môže byť nutné chrániť reaktívne funkčné skupiny, napr. hydroxy, amino, imino, tio alebo karboxyskupiny, kde sa tieto požadujú vo finálnom produkte, aby sa predišlo nežiaducej účasti týchto skupín v reakciách. Konvenčné ochranné skupiny sa môžu použiť v súlade so štandardnou praxou (pozri napr. Greene T. W., Wuts P. G. M. v „Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, New York 1991 a Mc Omie, J. F. W. v „Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press 1973) .
Podľa ďalšieho rysu tohto vynálezu sa môžu zlúčeniny užitočné podľa tohto vynálezu pripraviť vzájomnou premenou iných zlúčenín podlá tohto vynálezu.
Zlúčenina podľa tohto vynálezu, ktorá zahŕňa skupinu obsahujúcu aspoň jeden dusíkový kruhový atóm, výhodne imín (=N-), sa môže previesť na zodpovedajúcu zlúčeninu, kde je aspoň jeden dusíkový kruhový atóm oxidovaný na N-oxid, výhodne reakciou s peroxykyselinami, napr. kyselinou peroxyoctovou alebo kyselinou m-chlórperoxybenzoovou, v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, pri teplote pohybujúcej sa od teploty miestnosti do teploty varu použitého rozpúšťadla, výhodne pri zvýšenej teplote.
Produkty podľa tohto vynálezu sa môžu získať ako racemické zmesi ich ľavotočivých a pravotočivých izomérov, pretože môže byť prítomný aspoň jeden asymetrický atóm uhlíka. Ak sú prítomné dva
100 asymetrické atómy uhlíka, produkt môže existovať ako zmes diastereomérov na báze syn a anti konfigurácie. Tieto diastereoméry sa môžu separovať frakčnou kryštalizáciou. Každý diastereomér sa potom môže konvenčnými metódami rozdeliť na ľavotočivý a pravotočivý optický izomér.
Odborníkovi v odbore bude zrejmé, že určité zlúčeniny všeobecného vzorca i sa môžu vyznačovať geometrickou izomériou. Geometrická izoméria zahŕňa cis a trans formy zlúčenín, ktoré obsahujú alkenylovú jednotku. Tento vynález zahŕňa individuálne geometrické izoméry a stereoizoméry a ich zmesi.
Tieto izoméry sa môžu separovať z ich zmesí použitím známych metód alebo ich adaptáciou, napr. pomocou chromatografických a rekryštalizačných techník, alebo sa pripravia oddelene zo zodpovedajúcich izomérov ich intermediátov, napr. použitím známych metód alebo ich adaptáciou.
Rozdelenie sa môže uskutočniť v štádiu intermediátov, kde je vhodné kombinovať racemickú zlúčeninu s opticky aktívnou zlúčeninou za vzniku soli, esteru alebo amidu, aby vznikli dva diastereomérne produkty. Ak sa pridá kyselina k opticky aktívnej báze, vznikajú dve diastereomérne soli, ktoré sa vyznačujú rôznymi vlastnosťami a rôznou rozpustnosťou a môžu sa separovať pomocou frakčnej kryštalizácie. Keď sa soli kompletne oddelia opakovanou kryštalizáciou, báza sa odštiepi kyslou hydrolýzou a získajú sa enantiomérne čisté kyseliny.
Zlúčeniny užitočné podlá tohto vynálezu sú užitočné vo forme volnej bázy alebo kyseliny alebo vo forme ich farmaceutický prijateľných solí. Všetky formy spadajú do rámca tohto vynálezu.
Kde je zlúčenina užitočná podľa tohto vynálezu substituovaná bázickou skupinou, tvoria sa adičné soli, ktoré sú vhodnejšie na použitie a v praxi predstavuje použitie soľnej formy neoddelí101 teľnú súčasť použitia voľnej bázy. Kyseliny, ktoré sa môžu použiť na prípravu kyslých adičných solí zahŕňajú výhodne tie, ktoré po kombinácii s volnou bázou poskytujú farmaceutický akceptovatelné soli, t. j. soli, ktorých anióny sú vo farmaceutických dávkach netoxické pre pacientov, takže prospešný farmaceutický efekt týchto zlúčenín vo forme volnej bázy nie je negatívne ovplyvnený vedľajšími efektmi, ktoré sa dajú pripísať aniónu. Hoci sa preferujú farmaceutický prijateľné soli uvedených bázických zlúčenín, sú všetky kyslé adičné soli užitočné ako zdroje volnej bázy dokonca aj vtedy, keď konkrétna sol ako taká sa zamýšľa ako intermediát produktu, napr. keď sol vzniká iba na účely čistenia a identifikácie alebo keď sa použije ako intermediát pri príprave farmaceutický prijateľnej soli pomocou iónovo výmennej procedúry. Farmaceutický akceptovatelné soli užitočné v rámci tohto vynálezu sú také, ktoré sú odvodené od nasledovných kyselín: minerálne kyseliny, ako napr. kyselina chlorovodíková, kyselina tri fluóroctová, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina sulfámová; a organické kyseliny, ako napr. kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina malónová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina cyklohexylsulfámová, kyselina chinová a pod. Zodpovedajúce kyslé adičné soli zahŕňajú: hydrohalidy, napr. hydrochlorid .a hydrobromid, trifluóracetáty, sulfáty, fosfáty, nitráty, sulfamáty, acetáty, citráty, laktáty, tartaráty, malonáty, oxaláty, salicyláty, propionáty, sukcináty, fumaráty, maleáty, metylén-bis-p-hydroxynaftoáty, gentisáty, mesyláty, izotionáty, di-p-tolyltartaráty, metánsulfonáty, etánsulfonáty, benzénsulfonáty, p-toluénsulfonáty, cyklohexylsulfamáty a chináty.
Kyslé adičné soli zlúčenín užitočných podľa tohto vynálezu sa pripravujú reakciou volnej bázy so zodpovedajúcou kyselinou použitím známych metód alebo ich adaptáciou. Napr. kyslé adičné soli zlúčenín podľa tohto vynálezu sa pripravujú buď rozpustením p e
102 voľnej bázy vo vodnom alebo vodno-alkoholovom roztoku alebo v inom vhodnom rozpúšťadle obsahujúcom príslušnú kyselinu a izoláciou soli odparením roztoku, alebo reakciou voľnej bázy a kyseliny v organickom rozpúšťadle, pričom v tomto prípade sa sol separuje priamo alebo sa môže získať zakoncentrovaním roztoku.
Kde sú zlúčeniny podlá tohto vynálezu substituované kyslou skupinou, môžu sa pripraviť bázické adičné soli, ktoré sú jednoduchými a vhodnými formami na použitie a v praxi použitie solí tvorí neoddeliteľnú súčasť použitia voľnej kyslej formy. Bázy, ktoré sa môžu použiť na prípravu bázických adičných solí, zahŕňajú výhodne tie, ktoré poskytujú po kombinácii s voľnou kyselinou farmaceutický prijatelné solí, t. j. soli, ktorých katióny sú vo farmaceutických dávkach netoxické pre živočíšne organizmy, takže prospešný farmaceutický efekt týchto zlúčenín vo forme voľnej kyseliny nie je negatívne ovplyvnený vedľajšími efektmi, ktoré sa dajú pripísať katiónu. Farmaceutický prijateľné soli užitočné podľa tohto vynálezu zahŕňajú napr. soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, vrátane tých, ktoré sú odvodené od nasledovných báz: hydrid sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hlinitý, hydroxid lítny, hydroxid horečnatý, hydroxid zinočnatý, amoniak, etyléndiamín, N-metylglukamín, lyzín, arginín, ornitín, cholín, N,N'-dibenzyletyléndiamín, chlórprokaín, dietanolamín, prokaín, dietylamín, N-benzylfenetylamín, piperazín, tris(hydroxymetyl)aminometán, tetrametylamónium hydroxid a pod.
Kovové soli zlúčenín užitočných podľa tohto vynálezu sa môžu získať kontaktom hydridu, hydroxidu, uhličitanu alebo podobnej reaktívnej zlúčeniny vybraného kovu vo vodnom alebo organickom rozpúšťadle s voľnou kyslou formou zlúčeniny. Použitým vodným rozpúšťadlom môže byť voda alebo to môže byť zmes vody s organickým rozpúšťadlom, výhodne s alkoholom, ako je metanol alebo etanol, ketónom, ako je acetón, alifatickým éterom, ako je tetrahy103 drofurán, alebo esterom, ako je etylacetát. Tieto reakcie sa normálne uskutočňujú pri teplote miestnosti, ak sa to však vyžaduje,' môžu sa uskutočniť aj pri zvýšenej teplote.
Aminové soli zlúčenín podľa tohto vynálezu sa mozu získať kontaktom amínov vo vodnom alebo organickom rozpúšťadle s volnou kyselinovou formou zlúčeniny. Vhodné vodné rozpúšťadlá zahŕňajú vodu a zmesi vody s alkoholmi, étermi, ako je tetrahydrofurán, alebo ketónmi, ako je acetón, pripraviť podobne.
ako je metanol alebo etanol, nitrilmi, ako je acetonitril, Aminokyselinové soli sa môžu
Bázické adičné soli zlúčenín užitočných podlá tohto vynálezu sa môžu regenerovať zo solí použitím známych metód alebo ich adaptáciou. Napr. materské zlúčeniny užitočné podľa tohto vynálezu sa môžu regenerovať z ich bázických adičných solí reakciou s kyselinou, napr. kyselinou chlorovodíkovou.
Soľné formy užitočné podľa tohto vynálezu zahŕňajú aj zlúčeniny, ktoré majú kvarternizovaný dusík. Kvarternizované soli vznikajú metódami, ako sú alkylácia sp3 alebo sp2 hybridizovaného dusíka v zlúčenine.
Ako bude evidentné odborníkom v odbore, niektoré zlúčeniny užitočné podľa tohto vynálezu netvoria stabilné soli. Kyslé adičné soli však najpravdepodobnejšie vzniknú pri zlúčeninách užitočných podľa tohto vynálezu, ktoré majú heteroarylovú skupinu obsahujúcu dusík a/alebo pri zlúčeninách obsahujúcich ako substituent aminoskupinu. Preferované kyslé adičné soli zlúčenín užitočných podľa tohto vynálezu sú také, ktoré nemajú skupiny labilné voči kyselinám.
Soli zlúčenín užitočných podľa tohto vynálezu sú užitočné nielen samotné ako aktívne látky, ale sú užitočné na účely čistenia zlúčenín, napr. využitím rozdielov v rozpustností medzi mae e
104 terskou zlúčeninou, vedľajším produktom a/alebo východiskovým materiálom, a to technikami známymi odborníkom v odbore.
Rôzne substituenty v zlúčeninách užitočných podľa tohto vynálezu, napr. definovaných ako R, R1 a R2, môžu byť prítomné vo východiskových látkach, môžu sa pridať k ľubovoľnému intermediátu alebo sa môžu pridať až po vzniku finálnych produktov známymi substitučnými alebo konverznými reakciami. Ak sú samotné substituenty reaktívne, potom sa môžu substituenty ochrániť technikami známymi v odbore. Môže sa použiť množstvo protokolov známych v odbore. Príklady mnohých týchto možných skupín sa môžu nájsť v „Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T. W., John Wiley & Sons 1981. Napr. nitroskupiny sa môžu na aromatický kruh pridať nitráciou a tieto nitroskupiny sa potom môžu previesť na iné skupiny, ako je napr. amino, pomocou redukcie, a halo, pomocou diazotácie aminoskupiny a náhradou diazoskupiny. Acylové skupiny sa môžu substituovať na arylovú skupinu pomocou Friedel-Craftsovej acylácie. Acylové skupiny sa môžu transformovať na zodpovedajúce alkylové skupiny rôznymi spôsobmi, vrátane Wolff-Kižnerovej redukcie a Clemmensenovej redukcie. Aminoskupiny sa môžu alkylovať za vzniku mono- a dialkylaminoskupín, merkapto a hydroxyskupiny sa môžu alkylovať za vzniku zodpovedajúcich éterov. Primárne alkoholy sa môžu oxidovať oxidačnými činidlami známymi v odbore na karboxylové kyseliny alebo aldehydy a sekundárne alkoholy sa môžu oxidovať za vzniku ketónov. Substitučné alebo alternačné reakcie sa teda môžu použiť na zaistenie mnohých substituentov v molekule východiskovej látky, intermediátov alebo finálneho produktu.
Východiskové látky a intermediáty sa pripravujú použitím známych metód alebo ich adaptáciou, napr. metód opísaných v referenčných príkladoch, alebo ich zjavnými chemickými ekvivalentmi.
Tento vynález sa ďalej opisuje pomocou nasledovných príklae r
105 dov, ktoré ilustrujú prípravu zlúčenín podľa tohto vynálezu, ktoré nie sú .zamýšľané ako limitujúce.
ale
106
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
3- (Chinol-2-ylmetyloxy)benzylalkohol
Zmes 12,8 g (0,06 mol) chinol-2-ylmetylchlorid.HCI, 7,5 g (0,06 mol) 3-hydroxybenzylalkoholu a 18 g uhličitanu draselného v 50 ml DMF sa zohrievala cez noc na teplotu 70 °C. Reakčná zmes sa potom naliala do vody a vyzrážaný produkt sa odfiltroval a vysušil sa, pričom vznikol 3-(chinol-2-ylmetyloxy)benzylalkohol.
Príklad 2
Keď sa chinol-2-ylmetylchlorid z Príkladu 1 nahradil chinolínovou zlúčeninou z nasledovnej Tabuľky I, získal sa zodpovedajúci produkt.
Tabuľka I
2-chlórmetylchinolín
2-brómmetylchinolín
2- (1-chlóretyl)chinolín
2- (2-chlóretyl)chinolín
2- brómetylchinolín)
3- chlórmetylchinolín
4- chlórmetylchinolín
2-(β-chlóretyl)chinolín
2- (β-chlórpropyl)chinolín
2- ^-chlór-^-fenetyl) chinolín
2-chlórmetyl-4-metylchinolín
2-chlórmetyl-6-metylchinolín
2-chlórmetyl-8-metylchinolín
2-chlórmetyl-6-metoxychinolín
2-chlórmetyl-6-nitrochinolín
2-chlórmetyl-6,8-dimetylchinolín
107
Príklad 3
Keď sa 3-hydroxybenzylalkohol z uvedeného Príkladu 1 nahra dil zlúčeninami z nasledovnej Tabuľky II, získal sa zodpovedajú ci produkt.
Tabuľka II
1.2- benzéndiol
1.3- benzéndiol
1.4- benzéndiol
2- merkaptofenol
3- merkaptofenol
4- merkaptofenol
1.3- dimerkaptobenzén
1.4- dimerkaptobenzén
3-hydroxybenzylalkohol
3- hydroxyetylfenol
4- hydroxybenzylalkohol
4- hydroxyetylfenol
2- metylrezorcinol
5- metylrezorcinol
5-metoxyrezorcinol
5-metyl-l,4-dihydroxybenzén
3- (N-acetylamino)fenol
3-(N-acetylamino)benzylalkohol 2-hydroxy-a-metylbenzylalkohol 2-hydroxy-a-etylbenzylalkohol
2- hydroxy-a-propylbenzylalkohol
3- hydroxy-a-metylbenzylalkohol 3-hydroxy-a-etylbenzylalkohol
3- hydroxy-a-propylbenzylalkohol
4- hydroxy-a-metylbenzylalkohol
4-hydroxy-a-etylbenzylalkohol
4-hydroxy-cc-propylbenzylalkohol
108
Príklad 4
Keď sa zlúčeniny z Tabuľky I Príkladu 2 nechali reagovať so zlúčeninami z Tabuľky II Príkladu 3 použitím podmienok z Príkladu 1, získali sa zodpovedajúce produkty.
Príklad 5
3-(Chinol-2-ylmetyloxy)benzylchlorid
K miešanému roztoku 14,5 g 3-(chinol-2-ylmetyloxy)benzylalkoholu v 150 ml CHCI3 sa v priebehu 10 minút prikvapkalo 7,5 ml tionylchloridu. Reakčná zmes sa miešala počas 4 hodín pri teplote miestnosti a potom sa premyla roztokom NaHCO3. Organická roztok sa oddelil,· vysušil sa a odparil sa, pričom vznikol 3-(chinol-2-ylmetyloxy)benzylchlorid, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia v nasledovnom kroku.
Príklad 6
Keď sa zlúčeniny pripravené v Príkladoch 2 až 4 použili miesto 3-(chinol-2-ylmetyloxy)benzylalkoholu z Príkladu 5, pripravili sa zodpovedajúce chloridy.
Príklad 7 a-(3-Hydroxymetylfenoxy)acetonitril
Zmes 3-hydroxymetylfenolu (0,081 mol), brómacetonitrilu (0,081 mol) a bezvodého uhličitanu draselného (0,081 mol) v acetóne (160 ml) a dimetylformamide (20 ml) sa zohrievala počas 48 hodín na teplotu varu (k refluxu). Reakčná zmes sa prefiltrovala a odparila sa. Zvyšok sa zriedil etylacetátom (150 ml), premyl sa 10 % vodným roztokom hydroxidu sodného (3 x 100 ml) a potom solankou (3 x 100 ml). Etylacetátový roztok sa vysušil (síran horečnatý) a chromatografoval sa na stĺpci silikagélu (cca 100 g) , pričom sa eluovalo zmesou 1 : 1 petroléter:etylacetát (2 1). Vzniknutý olej sa priamo použil v nasle109 dovnom kroku.
Príklad 8 a-(3-Chlórmetylfenoxy)acetonitril a-(3-Hydroxymetylfenoxy)acetonitril (0,055 mol) v dietyléteri (150 ml) sa miešal s tionylchloridom (0,060 mol) a s niekoľkými kvapkami dimetylformamidu počas 1 hodiny pri teplote 40 °C. Roztok sa potom premyl vodou a solankou a odparil sa, pričom vznikol a-(3-chlórmetylfenoxy)acetonitril vo forme žltého oleja.
Príklad 9
Keď sa brómacetonitril z Príkladu 7 nahradil nitrilmi z Tabuľky XII, získal sa zodpovedajúci produkt.
Tabulka XII a-bróm-a-metylacetonitril a-bróm-β-etylacetonitril a-brómpropionitril β-brómpropionitril β-bróm-β-metylpropionitril-brómbutyronitril β-brómbutyronitril a-brómbutyronitril
Príklad 10
Keď sa 3-hydroxymetylfenol z Príkladu 7 nahradil zlúčeninami z nasledovnej tabuľky XHIa, získali sa zodpovedajúce produkty.
Tabulka XHIa
2-hydroxymetylfenol
- r “ f r·
110 : 8 ľ
4-hydroxymetylfenol
3- merkaptobenzylalkohol
4- merkaptobenzylalkohol
3- hydroxymetyl-N-acetylbenzamidín
4- hydroxymetyl-W-acetylbenzamidín 4-hydroxymetylbenzamidín
4-metyl-2-hydroxymetylfenol
2- metyl-5-hydroxymetylfenol
4- metyl-3-hydroxymetylfenol
5- metyl-3-hydroxymetylfenol
3- metyl-4-hydroxymetylfenol
2- mety1-4-hydroxymetylfenol
3- metyl-5-hydroxymetylfenol
4- metoxy-3-hydroxymetylfenol 3-metoxy-4-hydroxymetylfenol
2- metoxy-4-hydroxymetylfenol
5- metoxy-3-hydroxymetylfenol
3- metoxy-5-hydroxymetylfenol
2-metoxy-5-hydroxymetylfenol
2- (1'-hydroxyetyl)fenol
3- (1'-hydroxyetyl)fenol
4- (1'-hydroxyetyl)fenol
2- (2'-hydroxyetyl)fenol
3- (2'-hydroxyetyl)fenol
4- (2'-hydroxyetyl)fenol
2- (3'-hydroxypropyl)fenol
3- (3'-hydroxypropyl)fenol
4- (3'-hydroxypropyl)fenol
2- (2'-hydroxypropyl)fenol
3- (2'-hydroxypropyl)fenol
4- (2'-hydroxypropyl)fenol
2- (1'-hydroxypropyl)fenol
3- (1'-hydroxypropyl)fenol
4- (1'-hydroxypropyl)fenol
3- (4'-hydroxybutyl)fenyl
4- (4'-hydroxybutyl)fenyl
111
Príklad 11
5-(3-Chlórpropyl)tetrazol
Zmes 3,5 g 4-chlórbutyronitrilu, 2,3 g azidu sodného a
1,9 g chloridu amónneho v 50 ml dimetylformamidu sa miešala počas 20 hodín pri teplote 140 °C. Reakčná zmes sa potom naliala na ľad, zalkalizovala sa 1 N hydroxidom sodným a extrahovala sa dvakrát etylacetátom. Vodná fáza sa okyslila kyselinou octovou a extrahovala sa etylacetátom. Odparenie etylacetátu viedlo k (3-chlórpropyl)tetrazolu, ktorý sa priamo použil v ďalšom kroku.
Príklad 12
Keď sa 4-chlórbutyronitril z Príkladu 11 nahradil nitrilmi z tabuľky XIX, získal sa zodpovedajúci tetrazolový produkt.
Tabulka XIX chlóracetonitril brómacetonitril
3- chlórpropionitril
4- chlórbutyronitril
5- chlórpentánnitril
6- chlórhexánnitril
2-chlórpropionitril
2-metyl-3-chlórpropionitril
2- chlórbutyronitril
3- chlórbutyronitril
4- metyl-5-chlórpentánnitril
2- metyl-3-chlórpropionitril
3- benzyl-4-chlórbutyronitril
3-(etoxykarbonylmetyl)-4-chlórbutyronitril 3-(metoxymetyl)-4-chlórbutyronitril
2.3- dimetyl-4-chlórpentánnitril
3.3- dimetyl-4-chlórpentánnitril spiro-(3,3-cyklopropán)-4-chlórbutyronitril 1-(chlórmetyl)-2-(kyanometyl)cyklobután
112
1-(chlórmetyl)-2-(kyanometyl)cyklohexán 3-(cyklopropylmetyl)-4-chlórbutyronitril 3-(dimetylaminometyl)-4-chlórbutyronitril 3-metylén-4-chlórbutyronitril
3-propylidén-4-chlórbutyronitril
Príklad 13
Etyl-4-benzyloxy-2-hydroxy-6-metylbenzoát
Etyl-2,4-dihydroxy-6-metylbenzoát (4 g, 21 mmol) sa rozpustil v acetóne (80 ml) a k tomuto roztoku sa pridal uhličitan draselný (2,9 g, 21 mmol) a benzylbromid (2,5 ml, 21 mmol). Táto zmes sa zohrievala počas 16 hodín na teplotu varu (za refluxu). K studenej reakčnej zmesi sa pridal etylacetát (100 ml) a voda (100 ml). Organická vrstva sa premyla vodou (2 x 80 ml) a solankou (2 x 80 ml), vysušila sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Surový produkt sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 10 % etylacetát v hexáne), pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,38 (m, 5H) , 6,41 (d, 1H) , 6,38 (d, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,40 (q, 2H), 2,51 (s, 3H) , 1,40 (t, 3H)
Príklad 13a
Etyl-2,4-bis-(4-fluórbenzyloxy)-6-metylbenzoát
Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila podľa rovnakej procedúry ako sa použila v Príklade 13 s tou výnimkou, že sa použilo dvojnásobné množstvo 4-fluórbenzylbromidu miesto benzylbromidu.
Príklad 14
Etyl-4-benzyloxy-2-metyl-6-(3-fenylpropoxy)benzoát
Etyl-4-benzyloxy-2-hydroxy-6-metylbenzoát (0,5 g, 1,8 mmol) sa rozpustil v DME (10 ml) a za miešania sa v priebehu 20 minút
- Γ
113 ' r : ;
r ~ , pridal 60 % hydrid sodný (0,07 g, 1,8 mmol), pričom vznikol číry roztok. Potom sa pridal l-bróm-3-fenylpropán (0,27 ml, 1,8 mmol·) a táto zmes sa zohrievala počas 4 hodín na teplotu 100 °C a potom sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa prečistil flash chromatografiou (silikagél, 5 % etylacetát v hexáne) za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,17-7,40 (m, 10H) , 6,39 (d, 1H) , 6,33 (d, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,38 (q, 2H), 3,91 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,38 (t, 3H);
MS (EI): 404 (M)+.
Nasledovné zlúčeniny sa pripravili využitím prakticky rovnakého postupu ako sa použil v Príklade 14 s tou výnimkou, že sa použil uvedený bromid miesto l-bróm-3-fenylpropánu.
Príklad 14a
Etyl-4-benzyloxy-2-(cyklohexylmetoxy)-6-metylbenzoát 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,32-7,41 (m, 5H) , 6,36 (m, 2H) , 5,04 (s, 2H) , 4,35 (q, 2H), 3,71 (d, 2H), 2,28 (s, 3H) , 1,71 (m, 5H), 1,34 (t, 3H), 0,88-1,24 (m, 6H);
MS (EI): 383 (M)+. Pripravený z cyklohexylmetylbromidu.
Príklad 14b
Etyl-4-benzyloxy-2-metyl-6-(4-metylpentyloxy)benzoát 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,32-7,41 (m, 5H) , 6,37 (d, 2H) , 5,04 (s, 2H), 4,35 (q, 2H), 3,90 (t, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,68-1,78 (m, 2H), 1,55-1,59 (m, 2H), 1,26-1,39 (m, 5H) , 0,89 (d, 4H) ;
MS (EI): 370 (M)+. Pripravený z l-bróm-4-metylpentánu.
Príklad 15
114
Kyselina 4-benzyloxy-2-metyl-6-(3-fenylpropoxy)benzoová
Etyl-4-benzyloxy-2-metyl-6-(3-fenylpropoxy)benzoát (0,57 g,
1,4 mmol) a 10 N hydroxid sodný (1,4 ml, 14 mmol) sa zmiešali v etanole (6 ml) a zohrievali sa počas 6 hodín na teplotu varu (k refluxu). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a k zvyšku sa pridal dichlórmetán. Potom sa pridala 1 N kyselina chlorovodíková a zmes sa okyslila na pH 1. Vodná vrstva sa jedenkrát extrahovala dichlórmetánom a spojené organické vrstvy sa premyli vodou. Organická vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve vo forme žltohnedej tuhej látky. Tuhá látka sa rekryštalizovala zo zmesi etylacetát/petroléter, pričom vznikla analyticky čistá vzorka.
Teplota topenia: 109-111 °C;
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,18-7,41 (m, 10H) , 6,55 (d, IH) , 6,41 (d, IH), 5,07 (s, 2H), 4,10 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,62 (s, 3H),
2,16-2,21 (m, 2H) ;
MS (EI): 376 (M)+.
Nasledovné zlúčeniny sa pripravili použitím rovnakej procedúry aká sa použila v Príklade 12 s tou výnimkou, že miesto etyl-4-benzyloxy-2-(1-fenyi-3-propoxy)-6-metylbenzoátu sa použil uvedený ester.
Príklad 15a
Kyselina 4-benzyloxy-2-(cyklohexylmetoxy)-6-metylbenzoová
Teplota topenia: 127-128 °C (etylacetát/petroléter);
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,35-7,42 (m, 5H) , 6,55 (d, IH) , 6,46 (d, IH), 5,09 (s, 2H), 3,51 (d, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,75-1,86 (m, 6H), 1,05-1,32 (m, 5H) ;
MS (EI) : 354 (M) + . Pripravená z etyl-4-benzyloxy-2-(cyklohexylmetoxy)-6-metylbenzoátu.
115
Príklad 15b
Kyselina 4-benzyloxy-2-metyl-6-(4-metylpentyloxy)benzoová
Teplota topenia: 83-85 °C (etylacetát/petroléter);
XH-NMR (300 MHz, CDC13) | δ: 7,35-7,42 | (m, 5H), 6,55 | (d, IH), 6,47 |
(d, IH), 5,09 (s, 2H), | 4,10 (t, 2H), | 2,63 (s, 3H), | 1,83-1,89 (m, |
2H), 1,58-1,63 (m, IH), | 1,32-1,37 (m, | 2H), 0,92 (d, | 4H) ; |
MS (EI): 342 (M) . Pripravená z etyl-4-benzyloxy-2-metyl-6-(4-metylpentyloxy)benzoátu.
Príklad 15c
Kyselina 2,4-bis-(4-fluórbenzyloxy)-6-metylbenzoová XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,39-7,35 (m, 4H) , 7,11-7,03 (m, 4H) , 6,49 (d, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 2,54 (s, 3H);
MS (EI): 384 (M)+. Pripravená z etyl-2,4-bis-(4-fluórbenzyloxy)-6-metylbenzoátu.
Príklad 16
2-(3-Jódfenoxymetyl)naftalén
K roztoku 3-jódfenolu (4,0 g, 18 mmol) v etanole (40 ml) sa pridal hydroxid draselný (1,0 g, 18 mmol) a
2-(brómmetyl) naf talén (4,0 g, 18 mmol) a táto zmes sa zohrievala na teplotu varu cez noc. Horúca reakčná zmes sa prefiltrovala a filtrát sa ochladil v lade. Vzniknutá zrazenina sa zobrala filtráciou, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,84-7, 89 (m, 4H) , 7,48-7,53 (m, 3H) , 7,40 (d, IH), 7,29-7,32 (m, IH) , 6, 95-7, 04 (m, 2H) , 5,20 (s,
2H) ;
MS (EI): 360 (M)+.
r r
Príklad 17
Kyselina 6-[3-(naft-2-ylmetoxy)fenyl]hex-5-ínová
Roztok 2-( 3-jódfenoxymetyl)naftalénu (0,5 g, 1,4 mmol) a kyseliny hexínovej (0,19 g, 1,7 mmol) v piperidíne (5 ml) sa premýval argónom počas 20 minút. Potom sa pridal bis(trifenylfosfínpaládium) dichlorid (0,01 g, 0,014 mmol) a jodid med’ný (0,005 g, 0,028 mmol) a zmes sa zohrievala počas 1,5 hodiny na olejovom kúpeli na teplotu 75 °C a potom sa nechala stáť cez noc pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa prečistil pomocou flash chromatografie (silikagél, 4 % metanol v dichlórmetáne) , pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,83-7,88 (m, 4H) , 7, 48-7,54 (m, 3H) ,
7,19 (t, 1H) , 6, 98-7,05 (m, 3H) , 5,21 (s, 2H) , 2,47 (t, 2H) , 1,80-1,91 (m, 4H) ;
MS (EI): 344 (M)+.
Príklad 18
Kyselina 6-[3-(naft-2-yimetoxy)fenyl]hexánová
K roztoku kyseliny 6-[3-(naft-2-ylmetoxy)fenyl]hex-5-ínovej (0,54 g, 1,4 mmol) v metanole (15 ml) sa pridalo 10 % Pd/C (0,10 g) a táto zmes sa potom umiestnila do Parrovej aparatúry a natlakovala sa vodíkom na tlak 43 psi. Zmes sa trepala cez noc. Reakčná zmes sa prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa prečistil pomocou flash chromatografie (silikagél, 5 % metanol v dichlórmetáne), pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve.
^-NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7,83-7,89 (m, 4H) , 7,46-7,56 (m, 3H) ,
7,17-7,22 (m, 1H) , 6,77-6,85 (m, 3H) , 5,21 (s, 2H) , 2,59 (t,
2H), 2,31 (t, 2H), 1,58-1,70 (m, 6H) ;
MS (EI): 348 (M)+.
117
Príklad 19 terc-Butyldifenyl(3-jódbenzyloxy)silán
K roztoku 3-jódbenzylalkoholu (4,68 g, 20 mmol) v CH2C12 (40 ml) sa pridal imidazol (1,49 g, 22 mmol) á terc-butyldifenylsilylchlorid (5,74 g, 22 mmol). Vzniknutá zmes sa miešala počas 1 hodiny, zriedila sa éterom, premyla sa vodou a soľankou, vysušila sa nad MgSO4 a zakoncentrovala sa, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja (9,41 g).
MS (EI): 472 (M)'.
Príklad 20
6-[3-(terc-Butyldifenylsilyloxymetyl)fenyl]hex-5-inol
K roztoku terc-butyldifenyl(3-jódbenzyloxy)silánu (8,49 g, 18 mmol) v THE (70 ml) sa pridal hex-5-inol (2,5 ml, 22 mmol), (Ph3P)4Pd (990 mg, 0,85 mmol) a Cul (171 mg, 0,9 mmol). Tento roztok sa odplynil a umiestnil sa do argónovej atmosféry. K roztoku sa potom pridal piperidín (5,4 ml, 54 mmol) a zmes sa miešala počas 4 hodín. Reakčná zmes sa zriedila éterom, premyla sa vodou a soľankou, vysušila sa nad MgSO4 a zakoncentrovala sa. Zvyšok sa prečistil flash chromatografiou (silikagél, 30 % etylacetát v hexáne), pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja (6,84 g).
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,70 (m, 4H) , 7,40 (m, 6H) , 7,27 (m, 4H), 4,71 (s, 2H), 3,71 (t, 2H) , 2,47 (t, 2H) , 1,74 (m, 4H) ,
1,10 (s, 9H).
Príklad 21
6-[3-(terc-butyldifenylsilyloxymetyl)fenyl]hexanol
K roztoku 6-[3-(terc-butyldifenylsilyloxymetyl)fenyl]hex-5-inolu (880 mg, 2 mmol) v etylacetáte (10 ml) sa pridalo 10 % Pd na uhlíku (120 mg, 10% Pd. hmotn.). Zmes sa miešala pod atmosfé118 ; ' \ : ' · rou vodíka počas 17 hodín, premyla sa argónom, prefiltrovala sa cez celit a zakoncentrovala sa, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (5,9 g) vo forme oleja.
MS (EI): 389 (M-t-Bu)-.
Príklad 22
Kyselina 6- [3-(terc-butyldifenylsilyloxymetyl)fenyl]hexánová
K roztoku 6-[3-(terc-butyldifenylsilyloxymetyl)fenyl]hexanolu (5,9 g, 13,2 mmol) v acetonitrile (28 ml) sa pridal CC14 (28 ml) a voda (43 ml). K tejto zmesi sa pridal NaIO4 (11,7 g, 54 mmol) a RUCI3 (H20) (100 mg, 0,5 mmol). Vzniknutá zmes sa miešala počas 2 hodín a potom sa zriedila etylacetátom, premyla sa vodou a solankou, vysušila sa nad MgSO4 a aktívnym uhlím, prefiltrovala .sa cez celit a zakoncentrovala sa. Zvyšok sa prečistil flash chromatografiou (silikagél, 20 % etylacetát/5 % dichlórmetán v hexáne), pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (3,46 g) vo forme oleja.
MS (ESI): 461 (M+H)+.
Príklad 23
Metylester kyseliny 6-[3-(terc-butyldifenylsilyloxymetyl)fenyl]-hexánovej
K roztoku kyseliny 6-[3-(terc-butyldifenylsilyloxymetyl)fenyl ]hexánovej (3,3 g, 7,2 mmol) v DMF (15 ml) sa pridal uhličitan draselný (1,09 g, 7,9 mmol) a jódmetán (500 μΐ, 7,9 mmol). Zmes sa miešala počas 6 hodín a potom sa zriedila éterom. Organická vrstva sa premyla vodou a soľankou, vysušila sa nad MgSO4 a zakoncentrovala sa. Zvyšok sa prečistil flash chromatografiou (elúcia zmesou 10 % éter/hexán), pričom vzniklo 2,42 g zlúčeniny uvedenej v názve.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,70 (m, 4H) , 7,38 (m, 6H) , 7,20 (m, 2H), 7,12 (s, IH), 7,06 (d, IH) , 4,76 (s, 2H) , 3,66 (s, 3H) ,
119
2,59 (t, 2H), 2,30 (t, 2H) , 1,64 (m, 4H) , 1,37 (m, 2H), 1,10,(s, 9H) .
Príklad 24
Metylester kyseliny 6-(3-hydroxymetyl)fenylhexánovej
K roztoku metylesteru kyseliny 6-[3-(terc-butyldifenylsilyloxymetyl)fenyl]hexánovej (2,37 g, 5 mmol) v THF (10 ml) sa pridala kyselina octová (283 μΐ, 5 mmol) a 1 Mi TBAF (3 ml). Roztok sa miešal počas 2 hodín a potom sa zriedil zmesou EtOAc/éter (1 : 1). Organická vrstva sa premyla vodou a solankou, vysušila sa nad MgSO4 a zakoncentrovala sa. Zvyšok sa prečistil pomocou flash chromatografie (elúcia zmesou 35 % etylacetát/hexán) , pričom vzniklo 1,12 g zlúčeniny uvedenej v názve.
MS (EI) 236 (M)+.
Príklad 25
Metylester kyseliny 6-(3-brómmetylfenyl)hexánovej
K roztoku metylesteru kyseliny 6-(3-hydroxymetylfenyl) -hexánovej (587 mg, 2,48 mmol) v THF (10 mmol) sa pridal trifenylfosfín (716 mg, 2,73 mmol), zmes sa miešala do zhomogenizovania a potom sa ochladila na teplotu 0 °C. Potom sa po častiach pridal NBS (486 mg, 2,73 mmol) a reakčná zmes sa miešala počas 45 minút. Zmes sa zakoncentrovala a zvyšok sa prečistil pomocou flash chromatografie (elúcia zmesou 10 % etylacetát/hexán), pričom vzniklo 682 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,23 (m, 3H) , 7,10 (m, IH) , 4,48 (s, 2H) , 3,66 (s, 3H) , 2,60 (t, 2H) , 2,31 (t, 2H) , 1,63 (m, 4H) ,
1,37 (m, 2H).
Príklad 26
6-Metoxy-3-mety1-1,3-dihydroindol-2-ón
120 e c
K ochladenému roztoku (-78 °C) 6-metoxy-l,3-dihydroindol-2-ónu (840 mg, 5,2 mmol; pozri Quallich, G. J., Morrissey, P. M.,
Synthesis (1,57 ml, 10,4 mmol;
1993, | 51-53) v THF | (20 | ml) sa |
10,4 | mmol) a následne | 2, 5 M | |
Zmes | sa miešala počas | 15 | minút a |
-25 | °C. K zmesi sa | prikvapkai | |
miešala sa počas 20 minút. | . Reakcia |
prikvapkai TMEDA n-BuLi (4,16 ml, davkom nasýteného roztoku NH4C1, zohriala sa na laboratórnu teplotu a zriedila sa EtOAc. Organická vrstva sa premyla nasýteným roztokom NH4C1 a solankou, vysušila sa nad MgSO4 a zakoncentrovala sa. Zvyšok sa prečistil pomocou flash chromatografie (elúcia zmesou 45 % etylacetát/hexán), pričom vzniklo 679 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
MS (ESI): 178 (M+H)+ .
Príklad 27
6-Metoxy-3,3-dimetyl-l,3-dihydroindol-2-ón
K ochladenému roztoku (-78 °C) 6-metoxy-3-metyl-l,3-dihydroindol-2-ónu (679 mg, 3,83 mmol) v THF (13 ml) sa pridal TMEDA (1,16 ml, 7,66 mmol) a následne sa prikvapkalo 2,5 M n-BuLi (3,06 ml, 7,66 mmol). Zmes sa miešala počas 15 minút a zohriala sa na teplotu -25 °C. Potom sa prikvapkai jódmetán (275 μΐ, 4,40 mmol) a zmes sa miešala počas 30 minút. Reakcia sa zastavila prídavkom nasýteného roztoku NH4C1, zmes sa zohriala na laboratórnu teplotu a zriedila sa EtOAc. Organická vrstva sa premyla nasýteným roztokom NH4C1 a solankou, vysušila sa nad MgSO4 a zakoncentrovala sa. Zvyšok sa prečistil pomocou flash chromatografie (elúcia zmesou 35 % etylacetát/hexán) , pričom vzniklo 601 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej kryštalickej látky.
MS (ESI): 192 (M+H)+.
Príklad 28
6-Metoxy-l,3,3-trimetyl-l,3-dihydroindol-2-ón
121
K ochladenému roztoku (-5 až 0 °C) 6-metoxy-3,3-dimetyl-1, 3-dihydroindol-2-ónu (600 mg, 3,14 mmol) v THF (10,5 ml) sa pridal 60 % NaH (132 mg, 3,30 mmol) a zmes sa miešala počas 15 minút. Potom sa k reakčnej zmesi prikvapkal jódmetán (215 μΐ, 3,45 mmol), chladiaci kúpeľ sa odstránil a v miešaní sa pokračovalo počas 2 hodín. Reakcia sa zastavila prídavkom nasýteného roztoku NH4CI, zmes sa zohriala na laboratórnu teplotu a zriedila sa EtOAc. Organická vrstva sa premyla nasýteným roztokom NH4C1 a solankou, vysušila sa nad MgSO4 a zakoncentrovala sa. Zvyšok sa prečistil pomocou flash chromatografie (elúcia zmesou 30 % etylacetát/hexán), pričom vzniklo 601 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej kryštalickej látky.
MS (ESI): 206 (M+H)+.
Príklad 29
6-Hydroxy-l,3,3-trimetyl-l,3-dihydroindol-2-ón
K roztoku 6-metoxy-l, 3, 3-trimetyl-l, 3--dihydroindol-2-ónu (601 mg, 2,93 mmol) v kyseline octovej (880 μΐ) sa pridala kyselina bromovodíková (48 % vo vode, 8,8 ml). Vzniknutý roztok sa zohrieval na teplotu varu (105-110 °C), miešal sa počas 2 hodín, potom sa ochladil na laboratórnu teplotu a zakoncentroval sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v EtOAc a organická vrstva sa premyla vodou a solankou, vysušila sa nad MgSO4 a zakoncentrovala sa. Zvyšok sa prečistil trituráciou malým množstvom éteru, pričom vzniklo 495 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme belavej tuhej látky.
MS (ESI): 192 (M+H)+.
Príklad 30
Metylester kyseliny 6-[3-(l,3,3-trimetyl-2-oxo-2,3-dihydro-lŕí-indol-6-yloxymetyl)fenyl]hexánovej
K roztoku 6-hydroxy-l,3,3-trimetyl-l, 3-dihydroindol-2-ónu
122 (396 mg, 2,07 mmol) v DMF (7,6 ml) sa pridal metylester kyseliny 6-(3-brómmetylfenyl)hexánovej (682 mg, 2,28 mmol) a uhličitan draselný (315 mg, 2,28 mmol). Vzniknutá zmes sa zohrievala počas 2 hodín na teplotu 60 ’C, potom sa ochladila na laboratórnu teplotu a zriedila sa EtOAc. Organická vrstva sa premyla vodou a solankou, vysušila sa nad MgSO4 a zakoncentrovala sa. Zvyšok sa prečistil pomocou flash chromatografie (elúcia zmesou 30 % etylacetát/hexán) , pričom vzniklo 352 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
MS (ESI): 410 (M+H),
Príklad 31
Kyselina
6-(3-(1,3,3-trimetyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-yloxymetyl)fenyl]hexánová
K roztoku metylesteru kyseliny 6-[3-(1,3,3-trimetyl-2-oxo-2,3-čihydro-lH-indol-6-yloxymetyl)fenyl]hexánovej (110 mg, 0,27 mmol) v zmesi THF/CH3OH (1 : 1, 1 ml) sa pridalo 250 μΐ vody a 1 N roztok NaOH (270 μΐ) . Zmes sa miešala počas 16 hodín, ochladila sa na teplotu 5 °C, pH sa upravilo na hodnotu 4 pomocou 2 N HCI a zmes sa zriedila EtOAc. Organická vrstva sa premyla vodou a solankou, vysušila sa nad MgSO4 a zakoncentrovala sa. Zvyšok sa prečistil pomocou flash chromatografie (elúcia zmesou 50 % etylacetát/5 % metanol v hexáne), pričom vzniklo 67 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,29 (m, 3H) , 7,14 (d, 1H) , 7,09 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H) , 6,52 (d, 1H) , 5,04 (s, 2H) , 3,18 (s, 3H) , 2,64 (t, 2H), 2,36 (t, 2H), 1,66 (m, 4H), 1,40 (m, 2H), 1,34 (s, 6H) ;
MS (ESI): 396 (M+H)+.
Príklad 32a
Metyl 2,6-dimetylbenzoát
123
K ochladenému (0 °C) roztoku kyseliny 2,6-dimetylbenzoovej (20,2 g, 134 mmol) v dichlórmetáne (200 ml) sa pridalo DMF (1 ml) a potom oxalylchlorid (14 ml, 162 mmol). Po ukončení prídavku sa ladový kúpel odstránil a v miešaní sa pokračovalo počas 3 hodín. Vzniknutý roztok sa zakoncentroval vo vákuu a zvyšok sa pomaly pridal k studenému (0 °C) roztoku obsahujúcemu metanol (200 ml) a trietylamín (40 ml) . Po ukončení prídavku sa reakčná zmes miešala počas 30 minút a potom sa naliala do roztoku kyseliny chlorovodíkovej (400 ml, 2 N), ktorý sa potom extrahoval éterom. Éterový extrakt sa premyl kyselinou chlorovodíkovou (1 N), hydrogenuhličitanom sodným a solankou, potom sa vysušil nad MgSOq a zakoncentroval sa, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve, ktorá sa použila bez následného čistenia.
MS (EI): 164 (M)+.
Nasledovná zlúčenina sa pripravila využitím v podstate rovnakej procedúry aká sa použila v príklade 32a s tou výnimkou, že miesto metanolu sa použil uvedený alkohol.
Príklad 32b
Izobutyl 2,6-dimetylbenzoát
MS (EI): 206 (M)+. Pripravený z 2-metyl-l-propanolu.
Príklad 33a
Metyl 2-brómmetyl-6-metylbenzoát
K roztoku metyl-2,6-dimetylbenzoátu (22,0 g, 134 mmol, príklad 1) v CC14 (250 ml) sa pridal N-brómsukcínimid (19 g, 107 mmol) a potom benzoylperoxid (1,0 g, 4,C mmol). Vzniknutý roztok sa zohrial na teplotu varu (k refluxu) a miešal sa pri tejto teplote počas 20 minút. Reakčná zmes sa potom ochladila, zriedila sa éterom (200 ml) , prefiltrovala sa a zakoncentrovala sa. Zvyšok sa prečistil pomocou flash chromatografie (silikagél, 4 % acetón v hexáne), pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve. Tento produkt (približne 85 % čistota, zvyšok je me124 tyl-2,6-dimetylbenzoát) sa ďalej použil bez následného čistenia.
MS (EI) : 242, 244 (M+ Br vzor) .
Nasledovná zlúčenina sa pripravila využitím v podstate rovnakej procedúry aká sa použila v príklade 33a s tou výnimkou, že sa miesto metyl 2,6-dimetylbenzoátu použil uvedený ester.
Príklad 33b
Izobutyl-2-brómmetyl-6-metylbenzoát
MS (EI): 286, 288 (M+, Br vzhlad). Pripravený z izobutyl-2,6-dimetylbenzoátu (príklad 32b).
Príklad 34a
3-(Chinol-2-ylmetoxy)propan-l-ol
1,3-Propándiol (6,0 ml, 85 mmol) sa rozpustil v 20 % DMPU v THE (80 ml) a ochladil sa na teplotu 0 ’C. Potom sa po častiach pridal hydrid sodný (60 %, 3,6 g, 90 mmol) a obsah sa nechal miešať počas 15 minút pri teplote 0 ’C. Pridal sa 2-chlórmetylchinolín (7,64 g, 42,7 mmol) a reakčná zmes sa nechala stáť cez noc. Reakčná zmes sa naliala do vody (700 ml) a extrahovala sa etylacetátom (1 x 200 ml) . Do vodnej fázy sa pridal chlorid sodný a zmes sa znovu extrahovala etylacetátom (2 x 200 ml). Organické fázy sa spojili a premyli sa vodou (2 x 300 ml) a solankou (2 x 300 ml) , vysušili sa nad MgSO4, prefiltrovali sa a odparili sa pri zníženom tlaku, pričom vznikol olej. Surový materiál sa prečistil pomocou flash chromatografie (silikagél, 2,5 % metanol v dichlórmetáne), pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve.
MS (ESI): 218 (M+H) +.
Nasledovné zlúčeniny sa pripravili v podstate rovnakým spôsobom ako sa opísalo v príklade 34a s tou výnimkou, že sa miesto 1,3-propándiolu použili uvedené dioly.
125
Príklad 34b
4- (Chinol-2-ylmetoxy)butan-l-ol
MS (ESI): 232 (M+H)+. Pripravený z 1,4-butándiolu.
Príklad 34c
5- (Chinol-2-ylmetoxy)pentan-l-ol
MS (ESI): 246 (M+H) + . Pripravený z 1,5-pentándiolu.
Príklad 34d
2-(Chinol-2-ylmetoxy)etanol
MS (ESI): 204 (M+H)+. Pripravený z etylénglykolu.
Príklad 34e
2,2-Dimetyl-3-(chinol-2-ylmetoxy)propán-1-o1
MS (ESI): 246 (M+H)+. Pripravený z neopentylglykolu.
Príklad 35a
Metyl-2-metyl-6-[3-(chinol-2-ylmetoxy)propoxymetyl]benzoát
3-(Chinol-2-ylmetoxy)propan-l-ol (4,6 g, 21,2 mmol, príklad 3a) sa rozpustil v 20 % DMPU v THF (50 ml) a ochladil sa na teplotu 0 °C. Potom sa po častiach pridal hydrid sodný (60 %, 920 mg, 23 mmol) a obsah sa miešal počas 5 minút pri teplote 0 ’C. Potom sa pridal metyl-2-(brómmetyl)-6-metylbenzoát (77 %, 7,25 g, 23 mmol, príklad 33a) a reakčná zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu a miešala sa cez noc. Reakčná zmes sa vyliala do vody (600 ml) a extrahovala sa etylacetátom (3 X 200 ml). Organické vrstvy sa spojili a premyli sa vodou (3 x 250 ml) a solankou (2 x 300 ml) , vysušili sa nad MgSO4, pr.efiltrovali sa a odparili sa vo vákuu, pričom vznikol olej. Surový materiál sa prečistil pomocou flash chromatografie (silikaΓ 126 ' ' ' r :
gél, 2 % metanol v dichlórmetáne) , pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve.
MS (ESI): 380 (M+H)+.
Nasledovné zlúčeniny sa pripravili v podstate rovnakým spôsobom ako sa opísalo v príklade 35a s tou výnimkou, že sa miesto 3-(chinol-2-ylmetoxy)propan-l-olu použili uvedené alkoholy.
Príklad 35b
Metyl-2-metyl-6-[4-(chinol-2-yImetoxy)butoxymetyl]benzoát
MS (ESI): 394 (M+H)R Pripravený zo 4-(chinol-2-ylmetoxy)butan-1-olu (príklad 34b).
Príklad 35c
Metyl-2-metyl-6-[5-(chinol-2-ylmetoxy)pentoxymetyl]benzoát
MS (ESI): 408 (M+H). Pripravený z 5-(chinol-2-ylmetoxy)pentan-1-olu (príklad 34c).
Príklad 35d
Metyl-2-[2,2-dimetyl-3-(chinol-2-yImetoxy)propoxymetyl]-6-metylbenzoát
MS (ESI): 408 (M+H)+. Pripravený z 2,2-dimetyl-3-(chinol-2-ylmetoxy)propan-l-olu (príklad 34e) .
Príklad 36a
Kyselina 2-metyl-6-[3-(chinol-2-ylmetoxy)propoxymetyl]benzoová
Mety1-2-mety1-6-[3-(chinol-2-yImetoxy)propoxymetyl]benzoát (3,3 g, 8,7 mmol, príklad 35a) sa rozpustil v etanole (81 ml). Potom sa pridal 10 N NaOH (9 ml, 90 mmol) a obsah sa zohrieval cez noc na teplotu 90 ’C. Reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a objem sa zredukoval pri zníženom tlaku. Potom sa
127 pridala 2, N HCI (45 ml, 90 mmol) a pH sa nastavilo na ~ 4. Reakčná zmes sa naliala do vody (400 ml) a extrahovala sa dichlórmetánom (3 x 200 ml). Organické fázy sa spojili, premyli sa solankou (2 x 300 ml) , vysušili sa nad MgSO4, prefiltrovali sa a odparili sa. vo vákuu dosucha. Surový materiál sa prečistil pomocou flash chromatografie (silikagél, 3 % metanol v dichlórmetáne), pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) Ô: 8,27 (d, 2H), 7,86 (d, 1H) , 7,73 (dd, 1H), 7,60-7,50 (m, 2H) , 7,26-7,11 (m, 3H) , '5,01 (s, 2H) , 4,70 (s, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,73 (t, 2H) , 2,50 (s, 3H) , 1,89 (kvintet, 2H);
MS (ESI): 366 (M+H)+.
Nasledovné zlúčeniny sa pripravili v podstate rovnakým spôsobom ako sa opísalo v príklade 36a s tou výnimkou, že sa miesto metyl 2-metyl-6-[3- (chinol-2-ylmetoxy)propoxymetyl]benzoátu použili uvedené estery.
Príklad 36b
Kyselina 2-metyl-6-[4-(chinol-2-ylmetoxy)butoxymetyl]benzoová
1H-NMR | (300 MHz, CDC13) δ: 8,29-8,22 (m, 2H) , | 7,83 | (d, | 1H) , |
7,77-7, | 71 (m, 1H), 7,62-7,54 (m, 2H) , 7,28-7,15 | (m, | 3H) , | 4,93 |
(s, 2H) | , 4,63 (s, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,55 (t, 2H) | , 2,52 | (s, | 3H) , |
1,84-1,70 (m, 4H);
MS (ESI): 380 (M+H)+. Pripravená z metyl-2-metyl-6-[4-(chinol-2-yimetoxy)butoxymetyl]benzoátu.
Príklad 36c
Kyselina 2-metyl-6-[5-(chinol-2-ylmetoxy)pentoxymetyl]benzoová 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8,22 (d, 2H) , 7,84 (d, 1H) , 7,75-7,64 (m, 2H), 7,58-7,53 (m, 1H) , 7,25-7,13 (m, 3H) , 4,93 (s, 2H) , 4,62 (s, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,53 (t, 2H), 2,41 (s, 3H) ,
128
1,72-1,63 (m, 6H);
MS (ESI): 394 (M+H)+. Pripravená z metyl-2-metyl-6-[5-(chinol-2-ylmetoxy)pentoxymetyl]benzoátu (príklad 35c).
Príklad 36d
Kyselina 2-[2,2-dimetyl-3-(chinol-2-ylmetoxy)propoxymetyl]-benzoová XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8,25 (d, 2H) , 7,85 (d, IH) , 7,72 (t, IH) , 7,59-7, 48 (m, 2H) , 7,23-7,10 (m, 3H) , 4,94 (s, 2H) , 4,64 (s, 2H) , 3,46 (s, 2H) , 3,34 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 0,96 (s, 6H);
MS (ESI): 391 (M+H)+. Pripravená z metyl-2-[2,'2-dimetyl-3-(chinol-2-ylmetoxy)propoxymetyl]benzoátu (príklad 35d).
Nasledovné zlúčeniny sa pripravili v podstate rovnakým spôsobom ako sa opísalo v príklade 35a s tou výnimkou, že sa nepoužil DMPU ako kosolvent a že sa miesto 3-(chinol-2-ylmetoxy)-propan-l-olu použil uvedený alkohol a miesto metyl-2-brómmetyl-6-metylbenzoátu uvedené alkylačné činidlo.
Príklad 37a {2-Metyl-6-[3-(chinol-2-ylmetoxy)propoxymetyl]fenoxy}acetonitril
MS (ESI): 377 (M+H)+. Pripravený z 3-(chinol-2-ylmetoxy)propan-1-olu (príklad 34a) a (2-brómmetyl-6-metylfenoxy)-acetonitrilu.
Príklad 37b {2-Metyl-6-[4-(chinol-2-ylmetoxy)butoxymetyl]fenoxy}acetonitril
MS (ESI): 391 (M+H)+. Pripravený zo 4-(chinol-2-ylmetoxy)butan-1-olu (príklad 34b) a (2-brómmetyl-6-metylfenoxy)-acetonitrilu.
Príklad 37c
129 {2-Mety1-6-[2-(chinol-2-ylmetoxy)etoxymetyl]fenoxy}acetonitril
MS (ESI): 363 (M+H)+. Pripravený z 2-(chinol-2-ylmetoxy)etanolu (príklad 34d) a (2-brómmetyl-6-metylfenoxy)-acetonitrilu.
Príklad 37d {4-Chlór-2-metyl-6-[4-(chinol-2-ylmetoxy)butoxymetyl]fenoxy}-acetonitril
MS (ESI): 424 (M+H)+. Pripravený zo 4-(chinol-2-ylmetoxy)butan-1-olu (príklad 34b) a (2-brómmetyl-4-chlór-6-metyIfenoxy)acetonitrilu .
Príklad 37e (4-Chlór-2-[2,2-dimetyl-3-(chinol-2-ylmetoxy)propoxymetyl]-6-metylfenoxy[acetonitril
MS (ESI): 439 (M+H)+. Pripravený z 2,2-dimetyl-3-(chinol-2-ylmetoxy)propan-l-olu (príklad 34e) a (2-brómmetyl-4-chlór-6— metylfenoxy)-acetonitrilu.
Príklad 38a
Kyselina 2-metyl-6-[3-(chinol-2-ylmetoxy)propoxymetyl]fenoxy}-octová {2-Metyl-6-[3-(chinol-2-ylmetoxy)propoxymetyl]fenoxy}acetonitril (333 mg, 0,89 mmol, príklad 6a sa rozpustil v etanole (8 ml). Potom sa pridal 10 N NaOH (900 μΐ, 9,0 mmol) a reakčná zmes sa zohrievala počas 2 hodín na teplotu 60 °C. Reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a pH sa nastavilo na hodnotu 4 pomocou 2 N HCI. Obsah , sa rozdelil medzi vodný roztok NH4C1 (10 %, 100 ml) a etylacetát (100 ml) . Vodná vrstva sa ďalej extrahovala etylacetátom (2 x 75 ml). Organické vrstvy sa spojili a premyli sa nasýteným roztokom NH4C1 (2 x 125 ml) , vysušili sa nad MgSO4, prefiltrovali sa a odparili sa vo vákuu na olej. Surový materiál sa prečistil pomocou flash chromatografie (silikaf r gél, 6 % metanol v dichlórmetáne) , pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8,29-8,21 (m, 2H) , 7,82 (d, 1H) , 7,75 (t, 1H), 7,56 (dd, 1H) , 7,50 (d, 1H) , 7,15 (dd, 2H) , 7,00 (dd, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,61 (s, 2H) , 4,55 (s, 2H) , 3,70-3,47 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 1,95 (m, 2H) ;
MS (ESI): 396 (M+H)
Nasledovné zlúčeniny sa pripravili v podstate rovnakým spôsobom ako sa opísalo v príklade 38a s tou výnimkou, že sa miesto {2-metyl-6-[3-(chinol-2-ylmetoxy)propoxymetyl]fenoxy}acetonitrilu použil uvedený nitril.
Príklad 38b
Kyselina {2-metyl-6-[4-(chinol-2-ylmetoxy)butoxymetyl]fenoxy)-octová
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ | : 8,22-8,19 (m, | 2H) , | 7,81 (d, | 1H) , | 7,73 |
(dd, 1H) , 7,55-7,50 (m, | 2H), 7,17-7,13 | (m, | 2H), 7,01 | (dd, | 1H) , |
4,85 (s, 2H) , 4,60 (s, | 2H), 4,56 (s, | 2H) , | 3,64-3,69 | (m, | 4H) , |
2,32 (s, 3H) , 1,76 (m, 4H | ); |
MS (ESI): 410 (M+H)-. Pripravená z 2-metyl-6-[4-(chinol-2-ylmetoxy)butoxymetyl]fenoxy}acetonitrilu (príklad 37b).
Príklad 38c
Kyselina {2-metyl-6-[2-(chinol-2-ylmetoxy)etoxymetyl]fenoxy}-octová 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 8,18-8,11 (m, 2H) , 7,79 (d, 1H) , 7,75-7 , 68 (m, 1H) , 7, 55-7,50 (m, 1H) , 7,44 (d, 1H) , 7,12-7,08 (m, 2H), 6,99-6,94 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,76-3,70 (m, 4H), 2,22 (s, 3H) ;
MS (ESI): 382 (M+H)+. Pripravená z {2-metyl-6-[2-(chinol-2-ylmee r
131 toxy) etoxymetyl]fenoxy}acetonitrilu (príklad 37c).
Príklad 38d
Kyselina {4-chlór-2-metyl-6-[4-(chinol-2-ylmetoxy)butoxymetyl]fenoxy}octová XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8,26-8,22 (m, 2H), 7,84 (d, IH) , 7,76-7,70 (m, IH) , 7,60-7,50 (m, 2H) , 7,17-7,14 (m, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,68-3,59 (m, 4H), 2,31 (s, 3H),, 1,76 (s široký, 4H) ;
MS (ESI): 444 (M+H)+. Pripravená zo (4-chlór-2-metyl-6-[4-(chinol-2-ylmetoxy)butoxymetyl]fenoxy}acetonitrilu (príklad 37d).
Príklad 38e
Kyselina {4-chlór-2-[2,2-dimetyl-3-(chinol-2-ylmetoxy)propcxymetyl]-6-metylfenoxy}octová 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8,33-8,15 (m, IH) , 8,15-7,98 (m, IH) ,
7, 97-7,30 (m, 4H) , 7,20-7,00 (m, 2H) , 4,78 (s, 2H) , 4,55 (s, 2H), 3,37 (s, 2H), 3,27 (s, 2H), 2,31 (s, 3H) , 0,94 (s, 6H) ;
MS (ESI): 459 (M+H)+. Pripravená zo (4-chlór-2-[2,2-dimetyl-3-(chinol-2-ylmetoxy)propoxymetyl]fenoxy}acetonitrilu (príklad
37e) .
Príklad 39a
N-(4-Hydroxybutyl)-N- (chinol-2-ylmetyl)acetamid
K roztoku 4-amino-l-butanolu (943 μΐ, 10 mmol) v bezvodom metanole (20 ml) sa pridal 2-chínolínkarbaldehyd (1,57 g, 10 mmol). Roztok sa miešal počas 20 minút pri laboratórnej teplote. Potom sa po častiach pridal tuhý NaBH4 (380 mg, 10 mmol) a reakčná zmes sa miešala počas 1 hodiny pri teplote miestnosti priebehu 15 minút po kvapkách pridal roztok acetylchloridu
132 (704 μΐ, 10 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) a obsah sa miešal počas 2 hodín pri laboratórnej teplote. Potom sa pridala voda (100 ml) a zmes sa extrahovala dichlórmetánom (3 x 100 ml). Organické vrstvy sa spojili a premyli sa solankou (2 x 150 ml), vysušili sa nad MgSO4, pref iltrovali sa a odparili sa vo vákuu na olej . Surový materiál sa prečistil pomocou flash chromatografie (silikagél, 3 % metanol v dichlórmetáne), pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve.
MS (ESI): 273 (M+H)+.
Nasledovná zlúčenina sa pripravila v podstate rovnakým spôsobom ako sa opísalo v príklade 39a s tou výnimkou, že miesto 4-amino-l-butanolu sa použil uvedený aminoalkohol.
Príklad 39b
N- (3-Hydroxypropyl)-N-(chinol-2-ylmetyl)acetamid
MS (ESI): 259 (M+H)+. Pripravený z 3-amino-l-propanolu.
Príklad 40a
Metyl-2-[4-(acetylchinol-2-ylmetylamino)butoxymetyl]-6-metylbenzoát
N-(3-Hydroxypropyl)-N-(chinol-2-ylmetyl)acetamid (410 mg, 1,5 mmol, príklad 39a) sa rozpustil v 20 % DMPU v THF (3 ml) a ochladil sa na teplotu 0 °C. Potom sa pridal hydrid sodný (60 %, 66 mg, 1,65 mmol) a obsah sa miešal počas 10 minút. Potom sa pridal metyl-2-brómmetyl-6-metylbenzoát (77 %, 365 mg, 1,5 mmol, príklad 2a) . Reakčná zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Reakcia sa vyliala do vody (100 ml) a extrahovala sa etylacetátom (3 x 75 ml) . Organické vrstvy sa spojili a premyli sa vodou (2 x 100 ml) a solankou (2x 100 ml), vysušili sa nad MgSOij, pref iltrovali sa a odparili sa vo vákuu na olej . Surový materiál sa prečistil pomocou flash chromatografie (silikagél, 3 % metanol v dichlórmetáne), pričom vznikla zlúčenina uve!· Γ
133 dená v názve.
MS (ESI): 435 (M+H)+.
Nasledovná zlúčenina sa pripravila v podstate rovnakým spôsobom ako sa opísalo v príklade 40a s tou výnimkou, že sa miesto N-(3-hydroxypropyl)-N-(chinol-2-ylmetyl)acetamidu použil uvedený alkohol.
Príklad 40b
Metyl-2-[3-(acetyIchinol-2-yImetylamino)propoxymetyl]-6-metylbenzoát
MS (ESI): 421 (M+H)+. Pripravený z N-(3-hydroxypropyl)-N-(chinol2-ylmetyl)acetamidu (príklad 39b).
Príklad 41a
Kyselina 2-[4-(acetylchinol-2-ylmetylamino)butoxymetyl]-6-metylbenzoová
Metyl-2-[4-(acetylchinol-2-ylmetylamino)butoxymetyl]-6-metylbenzoát (375 mg, 0,86 mmol, príklad 40a) sa rozpustil v etanole (7,5 ml). Potom sa pridal 10 N NaOH (860 μι, 8,6 mmol) a reakčná zmes sa zohrievala cez noc na teplotu 90 °C. Reakcia sa ochladila na laboratórnu teplotu a pridala sa 2 N HCl (4,3 ml) a potom sa prikvapkala 2 N HCl, aby sa pH nastavilo na hodnotu 4 až 6. Obsah sa nalial do vody (100 ml) a extrahoval sa dichlórmetánom (3 x 75 ml). Organické frakcie sa spojili a premyli sa soľankou (3 x 100 ml), vysušili sa nad MgSO4, prefiltrovali sa a odparili sa vo vákuu dosucha. Surový materiál sa prečistil flash chromatografiou (silikagél, 6 % metanol v dichlórmetáne) , pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) , rotaméry 2:1 δ: 8,37 (d, 0,5H),
8,28-8,15 (m, 1,5H), 7,88-7,83 (m, 1,25H), 7,80-7,73 (m, 1,75H), 7,65-7,57 (m, 1,25H), 7,43 (d, 0,25H), 7,33-7,10 (m, 3Ή), 5,24 (s, 1,33H), 5,01 (s, O.,66H), 4,67 (s, 1,33H), 4,63 (s, 0,66H), ŕ ·— r *
134
3,55-3, 45 (m, 2,66H), 3,39-3,32 (m, 1,33H), 2,58 (s, 2H) , 2,55 (s, IH), 2,31 (s, IH), 1,95-1,82 (m, 2H), 1,77-1,62 (m, 2H);
MS (ESI): 421 (M+H)'.
Nasledovná zlúčenina sa pripravila v podstate rovnakým spôsobom ako sa opísalo v príklade 41a s tou výnimkou, že sa miesto mety1-2-[4-(acetylchinol-2-ylmetylamino)butoxymetyl]-6-metylbenzoátu použil uvedený ester.
Príklad 41b
Kyselina 2-[4-(acetylchinol-2-ylmetylamino)propoxymetyl]-6-metylbenzoová ^-NMR (300 MHz, CDCI3) , rotaméry 9 : 1 δ: 8,32-8,22 (m, 2H) ,
7,88-7,84 (m, 2H), 7,81-7,75 (m, IH), 7,62-7,57 (m, IH),
7,26-7,18 (m, 2H) , 7,11-7,08 (m, IH) , 7,11-7,08 (m, IH) , 5,05 (s, 1,8H), 4,95 (s, 0,2H), 4,66 (s, 1,8H), 4,61 (s, 0,2H),
3, 65-3,47 (m, 4H), 2,58 (s, 2,7H), 2,51 (s, 0,3H), 2,31 (s, 0,3H), 2,14 (s, 2,7H), 2,00-1,92 (kvintet, 2H);
MS (ESI): 407 (M+H)’. Pripravená z metyl-2-[4-(acetylchinol-2-ylmetylamino)propoxymetyl]-6-metylbenzoátu (príklad 40b).
Príklad 42a
4-(Chinol-2-ylamino)bután-1-o1
2-Chlórchinolín (3,26 g, 20 mmol) a 4-amino-l-butanol sa rozpustili v bezvodom DMSO (10 ml) a zohrievali sa na teplotu 140 °C počas 4 hodín. Reakcia sa potom ochladila na teplotu miestnosti, naliala sa do vody (250 ml) a extrahovala sa etylacetátom (3 x 100 ml) . Organické vrstvy sa spojili a premyli sa solankou (3 x 150 ml), vysušili sa nad MgSO4, prefiltrovali sa a odparili sa dosucha. Surový materiál sa prečistil flash chromatografiou (silikagél, 7 % metanol v dichlórmetáne), pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve.
MS (ESI): 217 (M+H)+.
r r
135 ' - ' Nasledovná zlúčenina sa pripravila v podstate rovnakým spôsobom ako sa opísalo v príklade 42a s tou výnimkou, že miesto 4-amino-l-butanolu sa použil uvedený aminoalkohol.
Príklad 42b
3-(Chinol-2-ylamino)propán-l-ol
MS (ESI) : 203 (M + H)+. Pripravený z 3-amino-l-propanolu.
Príklad 43a
Metyl-2-metyl-6-[4 -(chinol-2-ylamino)butoxymetyl]benzoát
4-(Chinol-2-ylamino)butan-l-ol (432 mg, 2,0 mmol·, príklad 42a) sa rozpustil v 20 % DMPU v THF (5 ml) a ochladil sa na teplotu 0 °C. Potom sa po častiach pridal hydrid sodný (60 %, 88 mg, 2,2 mmol) a obsah sa miešal počas 10 minút. Pridal sa metyl 2-brómmetyl-6-metylbenzoát (77 %, 631 mg, 2,0 mmol, príklad 2a) , obsah sa nechal zohriať na teplotu miestnosti a reakčná zmes sa miešala cez noc. Reakčná zmes sa naliala do vody (100 ml) a extrahovala sa etylacetátom (3 x 75 ml). Pri druhej a tretej extrakcii sa k vodnej vrstve pridal chlorid sodný. Organické frakcie sa spojili, premyli sa solankou (2 x 150 ml), vysušili sa nad MgSO4, prefiltrovali sa a odparili sa. Surový materiál sa prečistil pomocou flash chromatografie (silikagél, 3 % metanol v dichlórmetáne), pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve .
MS (ESI): 379 (M+H)+.
Nasledovná zlúčenina sa pripravila v podstate rovnakou procedúrou, ktorá sa opísala v príklade 43a s tou výnimkou, že sa miesto 4-(chinol-2-ylamino)bután-1-olu použil uvedený alkohol.
Príklad 43b
Metyl-2-metyl-6-[3-(chinol-2-ylamino)propoxymetyl]benzoát
136
MS (ESI): 365 (M+H)+. Pripravený z 3-(chinol-2-ylamino)propan-1-olu (príklad 42b).
Nasledovná zlúčenina sa pripravila v podstate rovnakou procedúrou, ktorá sa opísala v príklade 41a s tou výnimkou, že sa miesto me— ty1-2-[4-(acetylchinol-2-ylmetylamino)butoxymetyl]-6-metylbenzoátu použil uvedený ester.
Príklad 44a
Kyselina 2-metyl-6-[4-(chinol-2-ylamino)butoxymetyl]-6-metylbenzoová 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 7,79 (d, IH) , 7,56 (d, IH), 7,48-7,39 (m, 2H), 7,25-7,00 (m, 4H), 6,72 (d, IH) , 4,46 (s, 2H), 3,42-3,36 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 1,67-1,59 (m, 4H);
MS (ESI): 365 (M+H)+. Pripravená z metyl-2-metyl-6-[4-(chinol-2-ylamino)butoxymetyl]benzoátu (príklad 43a).
Príklad 44b
Kyselina 2-metyl-6-[3-(chinol-2-ylamino)propoxymetyl]benzoová
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,85 | (d, IH), | 7, 65 | -7, 60 | (m | r | IH) , |
7, 48-7,45 (m, IH) , 7,27 (d, IH) , | 7,19-7,06 | (m, | 3H) , | 6, | 70 | (d, |
IH), 4,70 (s, 2H) , 3,78 (t, 2H) , | 3, 57-3,51 | (m, | 2H) , | 2, | 54 | (s, |
3H), 2,14-2,06 (kvintet, 2H);
MS (ESI): 351 (M+H)+. Pripravená z metyl-2-metyl-6-[3-(chinol-2-ylamino)propoxymetyl]benzoátu (príklad 43b).
Nasledovná zlúčenina sa pripravila v podstate rovnakým spôsobom ako sa opísalo v príklade 35a s tou výnimkou, že sa miesto
3-(chinol-2-ylmetoxy)propan-l-olu použil uvedený alkohol a miesto metyl-2-brómmetyl-6-metylbenzoátu uvedené alkylačné činidlo.
Príklad 45 t· r r © e ô e , . r
- r e e > r * e
137 (2-Metyl-6-[3-(chinol-2-ylamino)propoxymetyl]fenoxy}acetonitril
MS (ESI): 362 (M+H)+. Pripravený z 3-(chinol-2-ylamino)propan-1-olu a (2-brómmetyl-6-metylfenoxy)acetonitrilu.
Príklad 46
Kyselina {2-metyl-6-[3-(chinol-2-ylamino)propoxymetyl]fenoxy}-octová (2-Metyl-6-[3-(chinol-2-ylamino)propoxymetyl]fenoxy}acetonitril (270 mg, 0,75 mmol) sa rozpustil v etanole (6 ml). Potom sa pridal 10 N NaOH (750 μΐ, 7,5 mmol) a reakčná zmes sa zohrievala počas 4 hodín na teplotu 60 °C. Reakcia sa potom ochladila na teplotu miestnosti a pridala sa 2 N HCI (3,75 ml, 7,5 mmol a pH sa upravilo na hodnotu 4 až 6. Reakčná zmes sa naliala do vody (150 ml) a extrahovala sa etylacetátom (3 x 75 ml). Organické vrstvy sa spojili a premyli sa solankou, vysušili sa nad MgSO,j, prefiltrovali sa a odparili sa vo vákuu dosucha. Surový materiál bol dostatočne čistý a identifikoval sa ako zlúčenina uvedená v názve.
ľH-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 11,04 (s široký, IH) , 7,88 (d, IH) , 7,73 (d, IH), 7,52-7,47 (m, 2H) , 7,26-7,12 (m, 3H) , 7,02-6,97 (m, IH), 6,90 (d, IH), 4,66 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,69 (t, 2H), 3,57-3,53 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,05 (kvintet, 2H);
MS (ESI): 381 (M+H)+.
Príklad 47a
Metyl-2-metoxy-6-[4-(chinol-2-ylmetoxy)butoxy]benzoát
4-(Chinol-2-ylmetoxy)butan-l-ol (1,62 g, 7,0 mmol) a metyl-2-hydroxy-6-metoxybenzoát (1,72 g, 9,45 mmol, Príklad 27) sa rozpustili v bezvodom THF (10 ml) . Do reakcie sa pridal trifenylfosfín (2,48 g, 9,45 mmol) a reakčná zmes sa ochladila na teplotu -10 °C. V priebehu 10 minút sa pridal po kvapkách roztok DEAD (1,54 ml, 9,8 mmol) v bezvodom THF (2,0 ml), reakčná zmes r f
138 ;
sa zohriala na laboratórnu teplotu a potom sa miešala cez. noc. Reakčná zmes sa naliala do vody (200 ml) a extrahovala sa dichlórmetánom (3 x 75 ml) . Organické vrstvy sa spojili a premyli sa solankou (2 x 200 ml), vysušili sa nad MgSO4, prefiltrovali sa a odparili sa vo vákuu dosucha. Surový materiál sa prečistil pomocou flash chromatografie (silikagél, 2,5 % metanol v dichlórmetáne) , pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve.
MS (ESI): 396 (M+H)
Nasledovné zlúčeniny sa pripravili využitím v podstate rovnakej procedúry ako sa opísala v príklade 47a s tou výnimkou, že sa miesto metyl-2-hydroxy-6-metoxybenzoátu použil uvedený fenol.
Príklad 47b
Etyl-2-metyl-6-[4-(chinol-2-ylmetoxy)butoxy]benzoát
MS (ESI): 394 (M+H)+. Pripravený z etyl-6-metylsalicylátu (pozri
Hauser, Frank M., Synthesis 1980 (10), 814-815.
Príklad 47c
Etyl-4-benzyloxy-2-metyl-6-[4-(chinol-2-ylmetoxy)butoxy]benzoát
MS (ESI): 502 (M+H)+. Pripravený z etyl-4-benzyloxy-2-hydroxy-6-metylbenzoátu.
Nasledovné zlúčeniny sa pripravili pomocou v podstate rovnakej procedúry ako sa opísala v predošlých príkladoch s tou výnimkou, že sa miesto metyl-2-metyl-6-[3-(chinol-2-ylmetoxy)propoxymetyl]benzoátu použil uvedený ester.
Príklad 48a
Kyselina 2-metoxy-6-[4-(chinol-2-ylmetoxy)butoxy]benzoová 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8,33 (d, 1H) , 8,23 (d, 1H) , 7,81 (d,
139
1Η) , 7,77 (t, IH), 7,62 (d, IH) , 7,56 (t, 2H) , 7,19 (t, IH) , 6,49 (t, 2H), 4,88 (s, 2H), 4,04 (t, 2H),3,87 (s, 3H), 3,76 (t, 2H), 1,91-1,87 (m, 4H);
MS (ESI): 382 (M+H)’. Pripravená z metyl-2-metoxy-6-[4-(chinol-2-ylmetoxy)butoxy]benzoátu.
Príklad 48b
Kyselina 2-metyl-6-[4-(chinol-2-ylmetoxy)butoxy]benzoová XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8,27-8,22 (m, 2H) , 7,,84 (d, IH) , 7,77 (t, IH), 7,63 (d, IH), 7,59 (t, IH), 7,20-7,15 (m, IH), 6,80 (d, IH) , 6,71 (d, IH) , 4,90 (s, 2H) , 4,05 (t, 2H) , 3,76 (t, 2H) ,
2,47 (s, 3H), 1,93-1,87 (m, 4H);
MS (ESI): 366, (M+H)’. Pripravená z etyl-2-metyl-6-[4-(chinol-2-ylmetoxy)butoxy]benzoátu.
Príklad 48c
Kyselina 4-benzyloxy-2-metyl-6-[4-(chino1-2-ylmetoxy)butoxy]-benzoová XH-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8,32 (d, IH) , 8,00 (d, IH) , 7,90 (d, IH) , 7,75-7,58 (m, 3H) , 7,41-7,33 (m, 5H) , 6,45 (s, 2H) , 5,05 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,69 (t, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,95-1,85 (m, 4H) ;
MS (ESI): 473 (M+H)’. Pripravená z etyl-4-benzyloxy-2-metyl-6-[4-(chinol-2-ylmetoxy)butoxy]benzoátu .
Príklad 49
3- (2-Fenyloxazol-4-ylmetoxy)propan-l-ol
1,3-Propándiol (3,6 ml, 50 mmol) sa rozpustil v 10 % DMPU v THF a ochladil sa na teplotu 0 °C. Potom sa po častiach pridal hydrid sodný (60 %, 400 mg, 10 mmol). Reakčná zmes sa miešala
140 počas 10 minút pri teplote 0 °C, potom sa zohriala na laboratórnu teplotu a miešala sa počas ďalších 10 minút. Potom sa pridal 4-chlórmetyl-2-fenyloxazol (2,0 g, 10 mmol, príklad 21) a zmes sa zohrievala počas 4 dní na teplotu 60 °C. Reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu, naliala sa do vody (200 ml) a extrahovala sa etylacetátom (2 x 200 ml). Organické fázy sa spojili a premyli sa solankou (2 x 200 ml), vysušili sa nad MgSO4, prefiltrovali sa a odparili sa vo vákuu, pričom vznikol olej . Surový materiál sa prečistil pomocou flash chromatografie (siiikagél, 2 % metanol v dichlórmetáne), pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve.
MS (ESI): 234 (M+H) .
Príklad 50
Izobutyl-2-mety1-6-[3-(2-fenyloxazol-4-ylmetoxy)propoxymetvl]-benzoát
3-(2-Eenyloxazol-4-ylmetoxy)propan-l-ol (1,26 g, 3,4 mmol) sa rozpustil v 10 % DMPU v THE (20 ml) a ochladil sa na teplotu 0 °C. Potom sa po častiach pridal hydrid sodný (60 %, 237 mg, 5,9 mmol). Reakčná zmes sa miešala počas 10 minút pri teplote 0 °C, zohriala sa na laboratórnu teplotu a miešala sa počas ďalších 10 minút. Potom sa pridal izobutyl-2-brómmetyl-6-metylbenzoát (2,69 g, 5,4 mmol, príklad 2b), reakčná zmes sa zohriala na laboratórnu teplotu a miešala sa cez noc. Reakčná zmes sa naliala do vody (200 ml) a extrahovala sa etylacetátom (2 x 200 ml). Organické frakcie sa spojili a premyli sa solankou (2 x 200 ml) , vysušili sa nad MgSO4, pref iltrovali sa a odparili sa vo vákuu, pričom vznikol olej. Surový materiál sa prečistil pomocou flash chromatografie (siiikagél, 15 až 20 % etylacetát v hexáne), pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (1,06 g).
MS (ESI): 438 (M+H) *.
Nasledovná zlúčenina sa pripravila v podstate rovnakou procedúrou aká sa použila v predošlých príkladoch s tou r e » t r r· P · «>
r »* c ŕ· '·
141 .výnimkou, že ' sa ' miesto metyl-2-metyl-6-[3-(chinol-2-ylmetoxy)propoxymetyl]-benzoátu použil uvedený ester.
Príklad 51
Kyselina 2-mety1-6-[3-(2-fenyloxazol-4-yImetoxy)propoxymetyl]benzoová
^-NMR (300 MHz, | CDC13) δ: 8,07-8,04 | (m, | 2H) , | 7,71 | (s, | IH) , |
7,48-7,46 (m, 3H) | , 7,24-7,14 (m, 2H), | 4,71 | (s, | 2H) , | 4,70 | (s, |
2H), 3,77 (t, 2H) | , 3,72 (t, 2H), 2,48 | (s, 3H), | 1,88 | (kvintet, |
2H) ;
MS (ESI): 382 (M + H). Pripravená ‘z izobutyl-2-metyl-6-[3-(2-fenyloxazol-4-ylmetoxy)propoxymetyl]benzoátu.
Príklad 52
4-(Chlórmetyl)-2-fenyloxazol
Benzamid (1,21 g, 10 mmol) sa zmiešal s 1,3-dichlóracetónom (1,26 g, 10 mmol) a zmes sa zohrievala na teplotu 130 °C a miešala sa pri tejto teplote počas 1 hodiny. Vzniknutá zmes sa potom ochladila, zriedila sa etylacetátom, premyla sa roztokom K2CO3 (nasýtený), potom solankou, vysušila sa nad MgSO4 a zakoncentrovala sa, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
MS (ESI): 194 (M+H, Ci vzhlad)+.
Príklad 53
2-Kyanometoxy-3-metylbenzaldehyd
Zmes 2-hydroxy-3-metylbenzaldehydu (10,2 g, 75,0 mmol, Aldrich), brómacetonitrilu (5,70 ml, 82,5 mmol) a uhličitanu draselného (11,4 g, 82,5 mmol) v DMF (150 ml) sa zohrievala na teplotu 55 °C počas 3 hodín, potom sa ochladila a zriedila sa
142 éterom. Zmes sa premyla destilovanou vodou, nasýteným roztokom NaCl, organická vrstva sa vysušila nad MgSO4 a zakoncentrovala sa, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve vo forme žltej tuhej látky.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 10,20 (s, 1H) , 7,70 (d, 1H) , 7,53 (d,
1H) , 7,29 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 2,42 (s, 3H) .
Príklad 54 (2-Hydroxymetyl-6-metylfenoxy)acetonitril
M roztok borohydridu sodného v triglyme (16,0 ml, 32,1 mmol) sa pomaly pridal k chladenému (-78 °C) roztoku 2-kyanometoxy-3-metylbenzaldehydu (11,23 g, 64,2 mmol) v THF (180 ml). Zmes sa miešala počas 1 hodiny, nechala sa zohriať na teplotu 0 °C počas 2 hodín, potom sa reakcia zastavila prídavkom 2 N HCI (16,8 ml) a zmes sa zriedila éterom. Organická vrstva sa oddelila a premyla sa dvakrát destilovanou vodou a soľankou a potom sa vysušila nad MgSO4. Organický roztok sa zakoncentroval, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve vo forme žltého oleja.
Príklad 55 (2-Brómmetyl-6-metylfenoxy)acetonitril
Trifenylfosfín (15,25 g, 57,8 mmol) sa pridal k (2-hydroxymetyl-6-metylfenoxy)acetonitrilu (9,3 g, 52,5 mmol) v THF (175 ml). Zmes sa zhomogenizovala miešaním, ochladila sa na teplotu 0 °C a potom sa v troch častiach pridal N-brómsukcínimid (10,3 g, 57,8 mmol). Po 90 minútach sa reakčná zmes zakoncentrovala a zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, 5 : 1 hexán:EtOAc), pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve vo forme svetložltej tuhej látky.
MS (ESI): 239, 241 (M)+, Br vzhľad.
Príklad 56
143 (4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)aoetonitril
4-Chlór-2,6-dimetylfenol (5,0 g, 32 mmol), brómacetonitril (2,2 ml, 32 mmol) a uhličitan draselný (6,6 g, 48 mmol) sa zmiešali s acetónom (50 ml) a zohrievali sa na teplotu varu (k refluxu) počas 18 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala, zakoncentrovala sa a zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán a vodu. Organická fáza sa premyla 1 N HCI a vodou a potom sa vysušila nad síranom horečnatým, zakoncentrovala sa a prečistila sa pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagéi, 10 % etylacetát v hexáne), pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve.
MS (EI): 195 (M)+ , Cl vzhľad.
Príklad 57 (2-Brómmetyl-4-chlór-6-metylfenoxy)aoetonitril (4-Chlór-2,6-dímetylfenoxy)acetonitril (700 mg, 3,6 mmol), N-brómsukcínimid (510 mg, 2,9 mmol) a benzoylperoxid (72 mg, 0,29 mmol) sa zohrievali na teplotu varu v chloride uhličitom (10 ml) počas 16 hodín. Reakčná zmes sa ochladila, prefiltrovala sa a filtrát sa zakoncentroval a prečistil sa pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, , 5 % etylacetát v hexáne), ' pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve.
MS (EI): 273, 275 (M)+, Br vzhľad.
Príklad 58
Metyl 6-metoxysalicylát
Zmes kyseliny 6-metoxysalicylovej (10,0 g, 59,5 mmol) v metanole (40 ml) a kyseline sírovej (2 ml) sa zohrievala na teplotu varu počas 48 hodín. Hoci bola prítomná nejaká kyselina, reakcia sa zakoncentrovala s cieľom odstrániť metanol a rozdelila sa medzi etylacetát a nasýtený roztok uhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelila a premyla sa roztokom uhličitanu sodného až do odstránenia všetkej kyseliny (kontrola r r
144 pomocou TLC analýzy). Organická fáza sa vysušila a zakoncentrovala sa, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve vo forme tuhej látky s nízkou teplotou topenia.
Príklad 59
Etyl 4-benzyloxy-2-hydroxy-6-metylbenzoát
K roztoku etyl 2, 4-dihydroxy-6-metylbenzoátu (4,22 g, 22 mmol) v acetóne (80 ml) sa pridal uhličitan sodný (3,0 g, 22 mmol) a benzylbromid (2,6 ml, 22 mmol) a táto zmes sa zohrievala cez noc na teplotu varu. Ochladený roztok sa zriedil etylacetátom (100 ml) a vodou (100 ml) a organická vrstva sa premyla vodou (2 x 80 ml) a solankou (2 x 80 ml). Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odstránilo, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
MS (EI): 286 (M)+.
Syntéza zlúčenín podlá tohto vynálezu v tuhej fáze
Nasleduje príklad syntézy podlá tohto vynálezu v tuhej fáze.
Experimentálne postupy
1. Zavádzanie kyseliny e c
145
Trojhrdlá 3 1 banka s okrúhlym dnom sa naplnila kyselinou 4-brómmaslovou (23,38 g, 140 mmol) a DMF (1,5 1). Reakčná banka sa vybavila horným miešadlom. Zmes sa miešala počas 10 minút s cielom rozpustiť kyselinu a postupne sa pridal 2,6~dichlórbenzoylchlorid (19,0 ml, 127 mmol) a pyridín (10,3 ml, 129 mmol). Zmes sa miešala počas 2,5 hodiny a do reakčnej banky sa potom pridal MicroKAN [1456, 15 mg Wangovej živice (1,7 mmol/g násady na MicroKAN), 25,5 pmol/MicroKAN, 37,1 mmol]. Reakcia sa nechala miešať počas 8 hodín. Po ukončení tejto periódy sa z reakčnej zmesi odliala kvapalina. Do reakčnej banky sa pridalo DMF (1,5 1). Banka sa miešala približne počas 15 minút a rozpúšťadlo sa odlialo. MicroKAN sa premyl, miešal sa počas 20 minút a opakovane sa premyl s odliatím rozpúšťadla v nasledovnom poradí: DMF (2x61), THF (3x61), dichlórmetán (3x6 1) a éter (2 x 6 1) . Po poslednom premytí sa MicroKAN vysušil fúkaním prúdu dusíka cez banku za občasného premiešania. Po dostatočnom vysušení sa MicroKAN roztriedil na nasledovnú reakciu.
2. Náhrada fenolu
Trojhrdlá 3 1 banka s okrúhlym dnom sa naplnila 4-hydroxybenzaldehydom (17,1 g, 140 mmol) a DMF (1,5 1).. Reakčná banka sa vybavila horným miešadlom a ponorila sa do ľadového kúpeľa. Po
146 periódy sa k pmol/MicroKAN, približne 15 minútach sa opatrne pridal hydrid sodný (60 % disperzia v oleji, 6,48 g, 180 mmol). Po približne 30 minútach sa ladový kúpel odstránil a reakcia sa miešala počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote. Po ukončení tejto reakčnej zmesi pridal MicroKAN [1274, 25,5
32,5 mmol] a jodia draselný (1,0 g). Reakčná banka sa ponorila do olejového kúpela zohriateho na teplotu 60 °C. Po 14 hodinách sa reakčná banka odstránila z olejového kúpeľa a ochladila sa na laboratórnu teplotu. Reakčné rozpúšťadlo sa odstránilo a do banky sa pridal DMF (1,2 1). Banka sa miešala približne 15 minút a rozpúšťadlo sa odlialo. Táto sekvencia sa opakovala aspoň trikrát alebo dovtedy, kým zvyšok po premytí nie je číry. Reakčná banka sa potom opakovane premývala v nasledovnom poradí: THF (2x41), dichlórmetán (1x4 1), potom metanol (1x4 1) , dichlórmetán (1x4 1), potom metanol (1x4 1), dichlórmetán (1x4 1), potom metanol (1x41), dichlórmetán (1x41) a éter (1x41). Po konečnom premytí sa MicroKAN vysušil prefukovaním prúdom dusíka cez banku za občasného pretrepania obsahu. Po dostatočnom vysušení sa MicroKAN roztriedil na nasledovnú reakciu.
3. Reduktívna aminácia
Trojhrdlá 2 1 banka s okrúhlym dnom sa naplnila MicroKAN [784, 25,5 pmol/MicroKAN, 20,0 mmol], trimetylortoformiátom (850 ml) a 3-fenyl-l-propylamínom (22,99 g, 170 mmol). Reakčná banka sa 'vybavila horným miešadlom. Po 2 hodinách sa pridal kyanoborohydrid sodný (21,37 g, 340 mmol). Po približne 10 minútach sa pridala kyselina octová (17,0 ml, 297 mmol). Zmes sa miešala počas ďalšej hodiny a rozpúšťadlo sa z reakčnej banky odlialo. Do banky sa pridal metanol (800 ml). Zmes sa miešala r 147 počas ďalšej hodiny a rozpúšťadlo sa odlialo. MicroKAN sa premyl v nasledovnom poradí: DMF (3 x 4' 1), dichlórmetán (1x41), potom· metanol (lx 4 1), dichlórmetán (1x41), potom metanol (1 x 4 1), potom metanol (1 x 4 1), éter (1x41). Po záverečnom premytí prefukovaním prúdu dusíka bankou za Po dostatočnom vysušení sa MicroKAN (1x41), dichlórmetán dichlórmetán (1x41) a sa MicroKAN vysušil občasného zamiešania.
roztriedil na nasledovnú reakciu.
4. Acylácia
Trojhrdlá 2 1 banka s okrúhlym dnom sa naplnila MicroKAN [784, 15 mg živice (1,7 mmol/g násady na MicroKAN) , 25,5 μιηοΙ/MicroKAN, 20,0 mmol] a dichlórmetánom (800 ml). Reakčná banka sa vybavila horným miešadlom. Potom sa pridal N,N-diizopropyletylamín (20,9 ml, 120 mmol) a 4-N,N-dimetylaminopyridín (195 mg, 1,6 mmol). Po približne 15 minútach sa pridal acetylchlorid (6,3 g, 80,0 mmol). Reakčná zmes sa nechala miešať počas 61 hodín a rozpúšťadlo sa potom odlialo. Do reakčnej banky sa pridal dichlórmetán (800 ml). Zmes sa miešala približne počas 10 minút a rozpúšťadlo sa odlialo. Tento postup sa zopakoval. MicroKAN zo všetkých acylačných reakcií sa náhodne skombinoval do dvoch oddelených veľkých baniek a opakovane a premyl v nasledovnom poradí: dichlórmetán (1x4 1), THF (2 x 4 1), dichlórmetán (1x41), potom metanol (1x4 1), dichlórmetán (1 x 4 1), potom metanol (1x41), dichlórmetán (1x4 1), potom metanol (1x4 1), dichlórmetán (1x41) a éter (1x4 1).
5. Odštiepenie r r
148 ....
MicroKAN sa roztriedil do dvoch individuálnych vín IRORI AccuCleave 96 štiepiacej stanice. Vlna sa dvakrát napustila dichlórmetánom (600 ml) a potom zmesou TFA/dichlórmetán (1:1, 600 ml) . Zmes sa trepala približne počas 40 minút, reakčná vlna sa vyliala do 2 ml mikroskúmaviek v 96 jamkových doskách. Reakčná vlna sa opäť napustila dichlórmetánom (600 ml). Po manuálnom premiešaní sa vlna takisto odliala do 2 ml mikroskúmaviek v 96 jamkových doskách. Štiepny koktail sa odstránil vo vákuu, pričom sa využil Savant Speedvac.
Koncentrované produkty zo štiepených materských dosiek sa rekonštituovali THF a previedli sa do dvoch dcérskych dosiek, pričom sa využilo zariadenie Packard MultiProbe Liquid Handier. Dcérske dosky sa zakoncentrovali vo vákuu, pričom sa využil GenieVac.
Analytika
MS: m/z = 370,2 (M+H)+.
Γ Γ
149
Experimentálne postupy
1. Zavádzanie kyseliny
Br
Trojhrdlá 3 1 banka s okrúhlym dnom sa naplnila kyselinou 4-brómmaslovou (23,38 g, 140 mmol) a DME (1,5 1). Reakčná banka sa vybavila horným miešadlom. Zmes sa miešala počas 10 minút s cielom rozpustiť kyselinu a potom sa pridal 2,6-dichlórbenzoylchlorid (19,0 ml, 127 mmol) a pyridín (10,3 ml, 129 mmol). Po 2,5 hodinovom miešaní sa do reakčnej banky pridal MicroKAN [1456, 15 mg Wangovej živice (1,7 mmol/g násady na MicroKAN), 25,5 pmol/MicroKAN, 37,1 mmol]. Reakcia sa miešala počas 18 hodín. Po tomto čase sa z reakčnej zmesi odlialo rozpúšťadlo a do reakčnej banky sa pridal DMF (1,5 1). Banka sa miešala približne počas 15 minút a rozpúšťadlo sa potom odlialo, to všetko opakovane v nasledovnom poradí: DMF (2x61), THF (3x61), dichlórmetán (3x61) a éter (2x61). Po záverečnom premytí sa MicroKAN vysušil fúkaním prúdu dusíka cez reakčnú banku za občasného premiešania. Po dostatočnom vysušení sa MicroKAN roztriedil na nasledovnú reakciu.
2. Náhrada fenolu
150
Trojhrdlá 3 1 banka s okrúhlym dnom sa naplnila 3-hydroxybenzaldehydom (17,1 g, 140 mmol) a DMF (1,5 1). Reakčná banka sa vybavila horným miešadlom a ponorila sa do ľadového kúpeľa. Po približne 15 minútach sa opatrne pridal hydrid sodný (60 % disperzia v oleji, 6,48 g, 180 mmol). Po približne 30 minútach sa ľadový kúpeľ odstránil a reakcia sa miešala počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote. Po ukončení tohto času sa k reakčnej zmesi pridal MicroKAN [1274, 25,5 pmol/MicroKAN, 32,5 mmol] a jodid draselný (1,0 g). Reakčná banka sa ponorila do olejového kúpeľa zohriateho na teplotu 60 °C. Po 14 hodinách sa reakčná banka odstránila z olejového kúpeľa a ochladila sa na laboratórnu teplotu. Reakčné rozpúšťadlo sa odstránilo a do banky sa pridal DMF (1,2 1). Banka sa miešala približne počas 15 minút a rozpúšťadlo sa odlialo. Táto sekvencia sa opakovala aspoň trikrát alebo dovtedy, kýmy zvyšok po premytí nie je číry. Reakčná banka sa potom opakovane premývala v nasledovnom poradí: THF (2x41), dichlórmetán (1x41), potom metanol (1x4 1) , dichlórmetán (1x41), potom metanol (1x4 1), dichlórmetán (1x41), potom metanol (1x41), dichlórmetán (1x41) a éter (1x41). Po záverečnom premytí sa MicroKAN vysušil prefukovaním prúdom dusíka cez banku za občasného pretrepania obsahu. Po dostatočnom vysušení sa MicroKAN roztriedil na nasledovnú reakciu.
3. Reduktívna aminácia
Γ f
151
Troj hrdlá 2 1 banka s okrúhlym dnom, sa naplnila MicroKAN [784, 25,5 pmol/MicroKAN, 20,0 mmol], trimetylortoformiátom (850 ml) a 4-fenyl-l-butylamínom (25,37 g, 170 mmol). Reakčná banka sa opatrila horným miešadlom. Po 2 hodinách sa pridal kyanoborohydrid sodný (21,37 g, .340 mmol). Po približne 10 minútach sa pridala kyselina octová (17,0 ml, 297 mmol). Zmes sa miešala počas ďalšej hodiny a rozpúšťadlo sa odlialo z reakčnej banky. Do banky sa pridal metanol (800 ml) . Zmes sa miešala približne počas 10 minút a rozpúšťadlo sa odlialo. MicroKAN sa premyl v nasledovnom poradí: DMF (3x41), dichlórmetán (1x41), potom metanol (1x41), dichlórmetán (1x4 1), potom metanol (1x4 1), dichlórmetán (1x41), potom metanol (1x41), dichlórmetán (1x41) a éter (1x41). Po záverečnom premytí sa MicroKAN vysušil prefukovaním prúdu dusíka bankou za občasného zamiešania. Po dostatočnom vysušení sa MicroKAN roztriedil na nasledovnú reakciu.
4. Acylácia
Trojhrdlá 2 1 banka s okrúhlym dnom sa naplnila MicroKAN [784, 25,5 pmol/MicroKAN, 20,0 mmol] a dichlórmetánom (800 ml).
Reakčná banka sa vybavila horným miešadlom. Potom sa pridal N, N-diizopropyletylamín (20,9 ml, 120 mmol) a po približne 15 minútach sa pridal fenylizokyanát (9,5 g, 80,0 mmol). Reakčná zmes sa nechala miešať počas 61 hodín a rozpúšťadlo sa potom odlialo. Do reakčnej banky sa pridal dichlórmetán (800 ml) . Zmes sa miešala približne počas 10 minút a rozpúšťadlo sa odlialo. Tento postup sa zopakoval. MicroKAN zo všetkých acylačných reakcií sa náhodne skombinoval do dvoCh oddelených velkých baniek a opakovane sa premyl v nasledovnom poradí: dichlórmetán
Γ ·
152 (1x4 1), THF (2 x 4 1), dichlórmetán (1x4 1), potom metanol (1x4 1), dichlórmetán (1x4 1), potom metanol (1x4 1), dichlórmetán (1x41), potom metanol (1x41), dichlórmetán (1x41) a éter (1 x 4 1).
5. Odštiepenie
MicroKAN sa roztriedil do dvoch individuálnych vín IRORI AccuCleave 96 štiepiacej stanice. Vlna sa dvakrát napustila dichlórmetánom (600 ml) a potom zmesou TFA/dichlórmetán (1 : 1, 600 ml). Zmes sa trepala približne počas 40 minút, reakčná vlna sa vyliala do 2 ml mikroskúmaviek v 96 jamkových doskách. Reakčná vlna sa opäť napustila dichlórmetánom (600 ml). Po manuálnom premiešaní sa vlna takisto odliala do 2 ml mikroskúmaviek v 96 jamkových doskách. Štiepny koktail sa odstránil vo vákuu, pričom sa využil Savant Speedvac.
Koncentrované produkty zo štiepených materských dosiek sa rekonštituovali THF a previedli sa do dvoch dcérskych dosiek, pričom sa využilo zariadenie Packard MultiProbe Liquid Handier. Dcérske dosky sa zakoncentrovali vo vákuu, pričom sa využil GenieVac.
Analytika
MS: m/z = 461,3 (M+H)+.
Experimentálne postupy
HO
1. Zavádzanie kyseliny o
o
O-H /
Ci
Br
p·
DMF f Γ * • »
153
Trojhrdlá 3 1 banka s okrúhlym dnom sa naplnila kyselinou 4-brómmaslovou (23,38 g, 140 mmol) a DMF (1,5 1). Reakčná banka sa vybavila horným miešadlom. Zmes sa miešala počas 10 minút s cielom rozpustiť kyselinu a potom sa pridal 2,6-dichlórbenzoylchlor_.d (19,0 ml, 127 mmol) a pyridín (10,3 ml, 129 mmol). Po 2,5 hodinovom miešaní sa do reakčnej banky pridal MicroKAN [1456, 15 mg Wangovej živice (1,7 mmol/g násady na MicroKAN), 25,5 pmol/MicroKAN, 37,1 mmol]. Reakcia sa miešala počas 18 hodín. Po tomto čase sa z reakčnej zmesi odlialo rozpúšťadlo a do reakčnej banky sa pridal DMF (1,5 1). Banka sa miešala približne počas 15 minút a rozpúšťadlo sa potom odlialo. MicroKAN sa premyl, miešal sa počas 20 minút a rozpúšťadlo sa odlialo, to všetko opakovane v nasledovnom poradí: DMF (2x61), THF (3x61), dichlórmetán (3 x 6 1) a éter (2 x 6 1) . . Po záverečnom premytí sa MicroKAN vysušil fúkaním prúdu dusíka cez banku za občasného premiešania. Po dostatočnom vysušení sa MicroKAN roztriedil na ďalšiu reakciu.
2. Náhrada fenolu
Trojhrdlá 3 1 banka s okrúhlym dnom sa naplnila 3-hydroxybenzaldehydom (17,1 g, 140 mmol) a DMF (1,5 1). Reakčná banka sa vybavila horným miešadlom a ponorila sa do ľadového kúpeľa. Po približne 15 minútach sa opatrne pridal hydrid sodný (60 % disperzia v oleji, 6,48 g, 180 mmol). Po približne 30 minútach sa ľadový kúpeľ odstránil a reakcia sa miešala počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote. Po ukončení tohto času sa k reakčnej zmesi pridal MicroKAN [1274, 15 mg živice (1,7 mmol/g násady na
MicroKAN), 25,5 pmol/MicroKAN, 32,5 mmol] a jodid draselný (1,0 g). Reakčná banka sa ponorila do olejového kúpela zohriateho na teplotu 60 °C. Po 14 hodinách sa reakčná banka odstránila z olejového kúpela a ochladila sa na laboratórnu
154 rozpúšťadlo (1 : 1, 1,2 1 rozpúšťadlo teplotu. Reakčné rozpúšťadlo sa odstránilo a do banky sa pridal DMF (1,2 1). Banka sa miešala približne počas 15 minút a sa odlialo. Do banky sa pridala zmes DMF/voda Banka sa miešala približne počas 15 minút a sa odlialo. Táto sekvencia sa opakovala aspoň trikrát alebo dovtedy, kým zvyšok po premytí nie je číry. Reakčná banka sa potom opakovane premývala v nasledovnom poradí: THF (2x41), dichlórmetán (1x4 1), potom metanol (1x41), dichlórmetán (1x41), potom metanol (1x41), dichlórmetán (1x41), potom metanol (1x41), dichlórmetán (1x41) a éter (1x41). Po záverečnom premytí sa MicroKAN vysušil prefukovaním prúdom dusíka cez banku za občasného pretrepania obsahu. Po dostatočnom vysušení sa MicroKAN roztriedil na nasledovnú reakciu.
3. Reduktívna aminácia
Trojhrdlá 2 1 banka s okrúhlym dnom sa naplnila MicroKAN [784, 15 mg živice (1,7 mmol/g násady na MicroKAN),
25,5 μιηοΙ/MicroKAN, 20,0 mmol], trimetylortoformiátom (850 ml) a 4-fenyl-l-butylamínom (25,37 g, 170 mmol). Reakčná banka sa opatrila horným miešadlom. Po 2 hodinách sa pridal kyanoborohydrid sodný' (21,37 g, 340 mmol). Po približne 10 minútach sa pridala kyselina octová (17,0 ml, 297 mmol). Zmes sa miešala počas ďalšej hodiny a rozpúšťadlo sa z reakčnej banky odlialo. Do banky sa pridal metanol (800 ml) . Zmes sa miešala približne počas 10 minút a rozpúšťadlo sa odlialo. MicroKAN sa premyl v nasledovnom poradí: DMF (3 x 4 1), dichlórmetán (1x4 1), potom metanol (1x41), dichlórmetán (1x41), potom metanol (1x4 1), dichlórmetán (1x4 1), potom metanol (1x41), dichlórmetán (1x41) a éter (1x41). Po záverečnom premytí sa MicroKAN vysušil prefukovaním prúdu dusíka bankou za
155 občasného zamiešania.. Po dostatočnom vysušení sa MicroKAN roztriedil na nasledovnú reakciu.
4. Acylácia
Trojhrdlá 2 1 banka s okrúhlym dnom sa naplnila MicroKAN [784, 15 mg živice (1,7 mmol/g násady na MicroKAN), 25,5 μπιοί/MicroKAN, 20,0 mmol] a dichlórmetánom (800 ml). Reakčná banka sa vybavila horným miešadlom. Potom sa pridal N,N-diizopropyletylamín (20,9 ml, 120 mmol) a 4-N, N-dimetylaminopyridín (195 mg, 1,6 mmol). Po približne 15 minútach sa pridal acetylchlorid (6,3 g, 80,0 mmol). Reakčná zmes sa nechala miešať počas 61 hodín a rozpúšťadlo sa potom odlialo. Do reakčnej banky sa pridal dichlórmetán (800 ml). Zmes sa miešala približne počas 10 minút a rozpúšťadlo sa odlialo. Tento postup sa zopakoval. MicroKAN zo všetkých acylačných reakcií sa náhodne skombinoval do dvoch oddelených veíkých baniek a opakovane sa premyl v nasledovnom poradí: dichlórmetán (1x41), THF (2x4 1), dichlórmetán (1x4 1), potom metanol (1x41), dichlórmetán (1x4 1), potom metanol (1x41), dichlórmetán potom metanol (1x41), dichlórmetán (1 x 4 1) (1 x 4 1) .
x 4 i:
eter
5. Odštiepenie
MicroKAN sa roztriedil do dvoch individuálnych vín IRORI AccuCleave 96 štiepiacej stanice. Vlna sa dvakrát napustila dichlórmetánom (600 ml) a potom zmesou TFA/dichlórmetán (1 : 1, 600 ml) . Zmes sa trepala približne počas 40 minút, reakčná vlna sa vyliala do 2 ml mikroskúmaviek v 96 jamkových doskách. Reakčná vlna sa opäť napustila dichlórmetánom (600 ml). Po manuálnom premiešaní sa vlna takisto odliala do 2 ml
P *
156 mikroskúmaviek v 96 jamkových doskách. Štiepny koktail sa odstránil vo vákuu, pričom sa využil Savant Speedvac. Koncentrované produkty zo štiepených materských dosiek sa rekonštituovali THF a previedli sa do dvoch dcérskych dosiek, pričom sa využilo zariadenie Packard MultiProbe Liquid Handier. Dcérske dosky sa zakoncentrovali vo vákuu, pričom sa využil GenieVac.
Analytika
MS: m/z = 384,2 (M+H)+;
Experimentálne postupy
1. Zavádzanie kyseliny
•n
Br
Trojhrdlá 3 1 banka s okrúhlym dnom sa naplnila kyselinou 4-brómmaslovou (23,38 g, 140 mmol) a DMF (1,5 1). Reakčná^ banka sa vybavila horným miešadlom. Zmes sa miešala počas 10 minút s cielom rozpustiť kyselinu a potom sa pridal 2,6-dichlórbenzoylchlorid (19,0 mi, 127 mmol) a pyridín (10,3 ml, 129 mmol). Po 2,5 hodinovom miešaní sa do reakčnej banky pridal MicroKAN [1456, 15 mg Wangovej živice (1,7 mmol/g násady na
MicroKAN), 25,5 μπιοΙ/ΜίοΓοΚΑΝ, 37,1 mmol·]. Reakcia sa miešala počas 18 hodín. Po tomto čase sa rozpúšťadlo z reakčnej zmesi odlialo a do reakčnej banky sa pridal DMF (1,5 1). Banka sa
157 miešala približne počas 15 minút a rozpúšťadlo sa potom odlialo. MicroKAN sa premyl, miešal sa počas 20 minút a rozpúšťadlo sa odlialo, to všetko opakovane v nasledovnom poradí: DMF (2x61), THF (3x61), dichlórmetán (3 x 6 1) a éter (2x61). Po záverečnom premytí sa MicroKAN vysušil fúkaním prúdu dusíka cez banku za občasného premiešania. Po dostatočnom vysušení sa MicroKAN roztriedil na ďalšiu reakciu.
2. Náhrada fenolu
Trojhrdlá 3 1 okrúhla banka sa naplnila 4-hydroxybenzaldehydom (17,1 g, 140 mmol) a DMF (1,5 1). Reakčná banka sa vybavila horným miešadlom a ponorila sa do ľadového kúpela. Po približne 15 minútach sa opatrne pridal hydrid sodný (60 % disperzia v oleji, 6,48 g, 180 mmol·). Po približne 30 minútach sa ľadový kúpeľ odstránil a reakcia sa miešala počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote. Po ukončení tohto času sa k reakčnej zmesi pridal MicroKAN [1274, 15 mg živice (1,7 mmol/g na
MicroKAN), 25,5 pmol/MicroKAN, 32,5 mmol] a jodid draselný (1,0 g) . Reakčná banka sa ponorila do olejového kúpeľa zohriateho na teplotu 60 °C. Po 14 hodinách sa reakčná banka odstránila z olejového kúpela a ochladila sa na laboratórnu teplotu. Reakčné rozpúšťadlo sa odstránilo a do banky sa pridal
DMF (1,2 1 rozpúšťadlo (1 : 1, 1,21). rozpúšťadlo sa
Banka sa miešala približne počas 15 minút sa odlialo. Do banky sa pridala zmes DMF/voda Banka sa miešala približne počas 15 minút a odlialo. Táto sekvencia sa opakovala aspoň trikrát alebo dovtedy, kým zvyšok po premytí nie je číry. Reakčná banka sa potom opakovane premývala v nasledovnom poradí: THF (2 x 4 1), dichlórmetán (1x41), potom metanol (1x41), dichlórmetán (1x41), potom metanol (1x4 1), dichlórmetán
158 (1x4 1), potom metanol (1x41), dichlórmetán (1x41) a éter (1x41). Po záverečnom premytí sa MicroKAN vysušil prefukovaním prúdom dusíka cez banku za občasného pretrepania obsahu. Po dostatočnom vysušení sa MicroKAN roztriedil na nasledujúcu reakciu.
3. Reduktívna aminácia
Trojhrdlá 2 1 banka s okrúhlym dnom s<3 naplnila MicroKAN [784, 25,5 pmol/MicroKAN, 20,0 mmol], trimetylortoformiátom (850 ml) a 4-fenyl-l-butylaminom (25,37 g, 170 mmol). Reakčná banka sa opatrila horným miešadlom. Po 2 hodinách sa pridal kyanoborohydrid sodný (21,37 g, 340 mmol). Po približne 10 minútach sa pridala kyselina octová (17,0 ml, 297 mmol). Zmes sa miešala počas ďalšej hodiny a rozpúšťadlo sa odlialo z reakčnej banky. Do banky sa pridal metanol (800 ml) . Zmes sa miešala počas 10 minút a rozpúšťadlo sa odlialo. MicroKAN sa premyl v nasledovnom poradí: DMF (1 x 4 1), potom metanol (1 x 4 1) , potom metanol (1x4 1), dichlórmetán (1x41), potom metanol (1x4 1), dichlórmetán (1x41) a éter (1x41). Po záverečnom premytí sa MicroKAN vysušil prefukovaním prúdu dusíka bankou za občasného zamiešania. Po dostatočnom vysušení sa MicroKAN roztriedil na nasledovnú reakciu.
(3x4 1), dichlórmetán dichlórmetán (1x4 1),
Acylácia
r f
159
Trojhrdlá. 2 1 banka s okrúhlym dnom sa naplnila MicroKAN [784, 25,5 pmol/MicroKAN, 20,0 mmol] a dichlórmetánom (800 ml).
Reakčná banka sa vybavila horným miešadlom. Potom sa pridal
N,N-diizopropyletylamín 4-N,N-dimetylaminopyridín 15 minútach sa pridal
80,0 mmo1) (20,9 ml, 120 mmol) a (195 mg, 1,6 mmol). Po približne metyl-4-chlór-4-oxobutyrát (12,0 g,
Reakčná zmes sa nechala miešať počas 61 hodín a rozpúšťadlo sa potom odlialo. Do reakčnej banky sa pridal dichlórmetán (800 ml). Zmes sa miešala približne počas 10 minút a rozpúšťadlo sa odlialo. Tento postup sa zopakoval. MicroKAN zo všetkých acylačných reakcií sa náhodne skombinoval do dvoch oddelených veľkých baniek a opakovane a premyl v nasledovnom poradí: dichlórmetán (2x41), dichlórmetán dichlórmetán (1 x 4 1), x 4 1) , THF (1 x 4 1),' potom metanol (1 x 4 1)., potom metanol (1x41), dichlórmetán (1x4 1), potom metanol (1x41), dichlórmetán (1x41) a éter (1 x 4 1).
5. Odštiepenie
MicroKAN sa roztriedil do dvoch individuálnych vín IRORI AccuCleave 96 štiepiacej stanice. Vlna sa dvakrát napustila dichlórmetánom (600 ml) a potom zmesou TFA/dichlórmetán (1 : 1, 600 ml). Zmes sa trepala približne počas 40 minút, reakčná vlna sa vyliala do 2 ml mikroskúmaviek v 96 jamkových doskách. Reakčná vlna sa opäť napustila dichlórmetánom (600 ml), Po manuálnom premiešaní sa vlna takisto odliala do 2 ml v 96 jamkových doskách. Štiepny koktail sa vákuu, pričom sa využil Savant Speedvac.
produkty zo štiepených materských dosiek sa rekonštituovali THF a previedli sa do dvoch dcérskych dosiek, pričom sa využilo zariadenie Packard MultiProbe Liquid Handier. Dcérske dosky sa zakoncentrovali vo vákuu, pričom sa využil GenieVac.
Analytika mikroskúmaviek odstránil vo Koncentrované
MS: m/z = 442,2 (M+H)
Uvedené spôsoby prípravy sa používajú na prípravu
160 nasledovných zlúčenín podľa
tohto vynálezu:
149-150 °C
129-130 °C
173-175 °C
135-137 °C
61-63 °C
161
137-138 °C
188-190 °C
63-65 °C
181-183 °C
154-155 ’C
162
125-127 °C
41-45 °C
218-219 °C
114-116 °C
131-133 °C
163-165 °C
163
150-151 °C 156 °C
154 °C 145-149 °C
164
125-126 °C
65-67 °C
o
122-124 °C
80-81 °C
105-106 °C
124-127 °C
165
Η-,Ν
230-232 °C
73-75 °C
211 °C
220-221 °C
1’ '
166
65-66 °C
53-54 °C
O“
42-43 °C
187 °C
/ N
149-150 °C
31-33 °C 171-173 °C rez
103-104 °C
80-82 °C
Γ Ι~
167
77-78 °C
206-207 °C
112-116 C
49-50 °C
168
121-123 °C 103-105 °C
129-133 °C
169
100-101 °C
7 °C
137-140 °C
95-96 °C
olej; CHN vypoč. C23H29NO3 C 75,17; H 7,95; N 3,81; nájd. C 75,02; H 8,03; N 4,29
Γ Γ c r
170 ; ' - 7
90-91 °C
60-62 °C
171
44-46 °C olej; CHN vypoč. C22H21N3O3. H20 C 70,00; H 5,61; N 11,13; nájd. C 70,06; H 5,84; N 11,08
114-115 °C
215 °C (rozkl.)
262 °C (rozkl.)
168-170 °C
172
91-92 °C
55-59 °C olej; CHN vypoč. C22H23N5O. H2O C 67,50; H 6,44; N 17,89; nájd. C 67,69; H 6,08; N 17,85
olej; CHN vypoč. C23H25NO4.0,7 5H2O C 70,30; H 6,80; N 3,56; nájd. C 70,09; H 6,68; N 3,55
olej; CHN vypoč. C^H^NsO . 0, 5H2O C 70,22,- H 6,87,· N 17,06; nájd. C 7 0,10,- H 7,00; N 17,12 olej; CHN vypoč. C22H23N50.0,25H2O C 69,91; H 6,27; N 18,53; nájd. C 70,00; H 6,41; N 18,70
173
olej; CHN vypoč. C21H21N5O2 C 63,24; H 5,96; N 17,56;
nájd. C 63,65/ H 6,41; N 17,16 olej; CHN vypoč. C23H25N5O2. H20 C 65,54; H 6,64; N 16,62; nájd. C 65,32; H 6,72;' N 16,43
133-134 °C
95-99 :C
135-138 °C
102-104 °C «» t
174
o O olej; CHN vypoč. C^H^NCg . 1, 6H2O C 67,02; H 6,70; N 3,55; nájd. C 67,04; H 6,11,- N 3,41
104-108 °C (rozkl.,· olej; CHN vypoč. C28H24O3
C 82,33; H 5,92;
nájd. C 82,59; H 5,97
129-132 °C
250-257 °C (rozkl.)
175
220-230 °C (rozkl.) olej; CHN vypoč. C29H34N2O2. H2O C 75,62; H 7,88; N 6,08; nájd. C 76,00; H 7,68; N 6,21
olej; CHN vypoč. C29H34N2O2 C 78,74; H 7,71; N 3,06; nájd. C 78,44; H 7,77; N 2,85
60-65 °C
159 QC (rozkl.) r f
176
110-113 °C
172-176 °C
177
olej; CHN vypoč. C34H37NO3.1,25H2O 180-186 °C
C 77,02; H 7,51; N 2,64; nájd. C 77,3; H 7,5; N 2,6
84-85 °C
142-143 °C «· r ŕ < ' r · r * e ·- r e *
178
olej; CHN vypoč. C3iH25N5O2.0', 35H2O
C 73,0; H 5,9; N 13,7; nájd. C 73,0; H 5,8; N 13,9
Využitím uvedených príkladov sa môžu pripraviť rôzne zlúčeniny podlá tohto vynálezu.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa vyznačujú významnou farmakologickou aktivitou podľa testov opísaných v literatúre, pričom sa predpokladá, že tieto testy korelujú s farmakologickou aktivitou u ľudí alebo zvierat. Nasledovné výsledky farmakologických testov sú typickými charakteristikami zlúčenín podlá tohto vynálezu.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú potenciálnu aktivitu ako viažuce činidlá PPAR ligandových receptorov a vyznačujú sa an.tidiabetickými, antilipidemickými, antihypertenzívnymi a antiartériosklerotickými vlastnosťami a predpokladá sa, že sú účinné aj pri liečení diabetu, obezity a ďalších príbuzných chorôb .
Analýza viazania hPPARa
Aktivita zlúčenín podľa tohto vynálezu ako PPARa modulátorov sa môže skúšať niekoľkými zodpovedajúcimi in vitro a in vivo preklinickými testami, napr. orientačným testovaním so známym PPARa modulátorom, napr. [3H]-GW2331 (kyselina
2-(4-{2-[3-{2,4-dif luórfenyl) -1-heptylureido] etyl} fenoxy) -2-mety
Ibutánová) (S. Kliewer et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, f* r r c r e ,
179 (1997).
Ľudský peroxímproliferátorom aktivovaný receptor ligandu viažuci domény (hPPARa-LBD)
Skúška viazania PPARa ša môže uskutočniť nasledovným postupom: cDNA kódujúce údajnú ligand viažucu doménu ľudského PPARa (aminokyseliny 167-468) (Sher, T., Yi, H.-F., Mc Bride, 0. W., Gonzalez, F. J., Biochemistry, 32, 5598-5604 (1993)) sa amplifikujú pomocou PCR (polymerázová reťazová reakcia) a vložia sa v rámci do BamHI miesta plazmidu pGEX-2T (Pharmacia) . Rozpustná frakcia GST-hPPARa fúznych proteínov alebo glutatión S-transferáza (GST) samotná sa nadexprimuje v E. coli BL21(DE3)pLysS bunkách a vyčistí sa od bakteriálnych extraktov podľa opisu v S. Kliewer et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 4318-4323 (1997).
Gélovo-filtračné stanovenie: 30 ml 90 nM GST-hPPARa-LBD sa zmieša s 20 mi 50 nM [JH]-GW2331 s 5 ml 10 mM testovanej zlúčeniny alebo bez nej vo viažucom pufri obsahujúcom 10 mM Tris, 50 mM KC1, 0,05 % Tween 20 a 10 mM DDT. Reakčná zmes sa inkubuje v 96-jamkových doskách počas 2 hodín pri laboratórnej teplote. 50 ml reakčnej zmesi sa potom nanesie do 96-jamkového gélového filtračného bloku (podlá inštrukcií výrobcu) (Edge BioSystems). Blok umiestnený na vrchol čistej 96-jamkovej dosky sa centrifuguje pri 1500 rpm počas 2 minút. Blok sa vyradí. Pridá sa 100 ml scintilačnej kvapaliny do každej jamky 96-jamkovej dosky. Po ekvilibrácii cez noc sa dosky vyhodnotia pomocou Micrcbeta counter (Wallac) .
Homogénna scintilačná analýza tesného viazania
Na .Scarchardovu analýzu sa glutatiónom potiahnuté SPA guľôčky (1,5 mg/ml) (Amersham) zmiešajú s GST-hPPARa-LBD (10 mg/ml) vo viažucom pufri. Vzniknutá kaša sa inkubuje pri laboratórnej teplote počas 15 minút za miešania. 20 ml kaše sa potom pridá do 30 mi viažuceho pufra obsahujúceho rôzne množstvá [3H]-GW2331 (10 až 500 nM) . Nešpecifické viazanie sa určuje v
180 prítomnosti .100 mM GW2331. Na kompetetívnu analýzu viazania sa potom pridá 20 ml kaše do 30 ml viažuceho pufra obsahujúceho 75 nM [3H]-GW2331 a 0,03 až 20 mM testovanej látky. Na kontrolné experimenty sa glutatiónom potiahnuté SPA guľôčky (1,5 mg/ml) potiahnu GST proteínmi (10 mg/ml) . 20 ml kaše sa zmieša s 30 ml 75 nM [3H]-GW2331 s alebo bez 10 mM GW2331. Uvedené experimenty sa všetky uskutočňujú v 96-jamkových doskách. Uzatvorené dosky s reakčnými zmesami sa nechajú ekvilibrovať počas 2 hodín a vyhodnotia sa pomocou Microbeta counter (Wallac).
Analýza viazania hPPARy
Aktivita zlúčenín podľa tohto vynálezu ako PPARy modulátorov sa môže určiť niekoľkými zodpovedajúcimi in vivo a in vitro preklinickými testami, napr. orientačným testovaním so známym PPARy modulátorom, napr. [3H]-BRL 49853 (Lehman, L. J. et al., J. Biol. Chem., 272, 3406-3410 (1997) a Nichols, J. S. et al., Analytical Biochemistry, 257, 112-119 (1998)).
Ľudský peroxímproliferátorom aktivovaný receptor ligandu viažuci domény (hPPARy-LBD)
Skúška viazania PPARy sa môže uskutočniť nasledovným postupom: cDNA kódujúce údajnú ligand viažucu doménu ľudského PPARy (aminokyseliny 176-477) (Green, M. E. et al, Gene Expresion, 281-299 (1995)) sa amplifikujú pomocou PCR (polymerázová reťazová reakcia) a vložia sa v rámci do BamHI miesta pGEX-2T plazmidu (Pharmacia). Rozpustná frakcia GST-hPPARy fúznych proteínov alebo glutatión S-transferáza (GST) samotná sa nadexprimuje v E. coli BL21(DE3)pLysS bunkách a vyčistí od bakteriálnych extraktov.
Analýza viazania: Fúzne proteíny GST-hPPARy-LBD v PBS (5 mg/100 ml/jamku) sa inkubujú v glutatiónom potiahnutých 96-jamkových doskách počas 4 hodín. Neviazané proteíny sa odstránia a dosky sa premyjú dvakrát pracím pufrom (10 mM Tris, 50 mM KC1 a 0,05 % Tween 20) . Potom sa pridá 100 ml reakčnej zmesi obsahujúcej 60 nM [3H]-BRL 49853 a 10 mM testovanej zlúče181 niny (10 ml 0,1 mM zlúčeniny z každej jamky dosky) vo viažucom pufri (10 mM Tris, 50 mM KCI a 10 mM DDT) a inkubuje sa pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Reakčná zmes sa odstráni a dosky sa premyjú dvakrát pracím pufrom. 100 ml scintilačnej kvapaliny sa pridá do každej jamky a dosky sa vyhodnotia na β-počítači.
Analýza výazania PPARô
Aktivita zlúčenín podľa tohto vynálezu ako PPARô modulátorov sa môže určiť niekoľkými zodpovedajúcimi in vivo a in vitro preklinickými testami (pozri WO 97/28149; Brown, P. et al., Chemistry & Biology, 4, 909-918 (1997), napr. orientačným testovaním so známym PPARÔ modulátorom, 'napr. [3H2]-GW2433 alebo [3H2] -zlúčenina X.
Analýza viazania zahŕňa nasledovné kroky:
(a) príprava viacnásobných testovacích vzoriek inkubovaním oddelených alikvótov receptora hPPARô s testovanou zlúčeninou v TEGM obsahujúcom 5 až 10 % COS-1 bunkový cytoplazmatický lyzát a 2,5 mM značenej [3H2]-zlúčeniny X (17 Ci/mmol) počas minimálne 12 hodín a výhodne počas 16 hodín pri teplote 4 °C, pričom koncentrácia testovanej zlúčeniny v každej vzorke sa líši, a príprava kontrolnej vzorky inkubáciou ďalšieho oddeleného alikvótu receptora hPPARô za rovnakých podmienok, avšak bez testovanej látky, potom (b) odstránenie neviazaného ligandu' pridaním aktívneho uhlia pokrytého dextránom/želatínou do každej vzorky, zatiaľ čo sa r ŕ ŕ * ŕ
CC t e r r
Γ p c r r r r r r ,
182 ' ľ ‘ -r.
vzorka udržiava pri teplote 4 °C a nechá sa uplynúť aspoň 10 minút, potom (c) podrobenie každej testovanej vzorky a kontrolnej vzorky z kroku (b) centrifugácii pri teplote 4 °C až do vytvorenia pelety z aktívneho uhlia, potom (d) určenie časti frakcie supernatantu každej testovanej vzorky a kontrolnej vzorky z kroku (c) v kvapalnom scintilačnom počítači a analýza výsledkov s cielom určiť IC50 testovanej zlúčeniny.
Pri analýze viazania hPPARÔ sa výhodne pripravujú aspoň štyri testovacie vzorky s rôznou koncentráciou jedinej testovanej zlúčeniny na určenie IC50 testovanej zlúčeniny.
Zlúčeniny užito,čné podlá tohto vynálezu sa môžu podávať pacientom v mnohých formách adaptovaných na vybraný spôsob podávania, t. j. orálne alebo parenterálne. Parenterálne podávanie v tomto prípade zahŕňa podávanie nasledovnými spôsobmi: intravenózne, intramuskulárne, subkutánne, intraokulárne, intrasynoviálne, transepitelovo, vrátane transdermálneho, oftalmického, sublingválneho a bukálneho podávania, miestne, vrátane oftalmického, dermálneho, okulárneho, rektálneho podávania a nasálnej inhalácie pomocou insuflácie aerosólu a rektálneho podávania.
Aktívna zlúčenina sa môže podávať orálne, napr. s inertným riedidlom alebo s jedlým nosičom, alebo sa môže uzavrieť do tuhej alebo mäkkej želatínovej kapsle, alebo sa môže stlačiť do formy tabliet, alebo sa môže zabudovať priamo do jedla alebo diéty. Na orálne terapeutické podávanie sa môže aktívna zložka inkorporovať s vehikulom a použiť vo forme stráviteľných tabliet, bukálnych tabliet, pastiliek, kapslí, elixírov, suspenzií, sirupov, oblátok a pod. Takéto prípravky a preparáty by mali obsahovať aspoň 0,1 % aktívnej zlúčeniny. Percentuálny obsah prípravkov a preparátov sa môže samozrejme líšiť a môže byť zvyčajne v rozsahu od 2 % do asi 6 % (hmotn.) . Množstvo aktívnej zlúčeniny v týchto terapeuticky užitočných prípravkoch je také, aby sa dosiahla vhodná dávka. Preferované prípravky alebo preparáty podlá tohto vynálezu sa pripravujú tak, aby orálna dávková jed183 notka obsahovala od 50 do 300 mg aktívnej zlúčeniny.
Tablety, pastilky, pilulky, kapsle a pod. obsahujú aj nasledovné prímesí: spájadlo, ako je tragant (tragacanth), akácia, ovsený škrob alebo želatína; vehikulá, ako je dikalciumfosfát; dezintegrujúce činidlá, ako je ovsený škrob, zemiakový škrob, kyselina algínová a pod.; lubrikanty, ako je stearát horečnatý, a sladidlá, ako je sacharóza, laktóza alebo sacharín, alebo sa môžu pridať chuťové činidlá, ako je pepermintový olej, silica z gaultérie alebo čerešňová' esencia. Keď je dávkovou jednotkou kapsla, môže obsahovať okrem uvedených materiálov aj kvapalný nosič. Rôzne ďalšie materiály môžu byť prítomné ako poťah alebo kvôli modifikácii fyzikálnej formy dávkovej jednotky. Napr. tablety, pilulky alebo kapsle môžu byť potiahnuté šelakom, cukrom alebo oboma.'Sirup alebo elixír môžu obsahovať aktívnu zlúčeninu, sacharózu ako sladidlo, metyl- a propylparabény ako prezervatíva, farbivá a chuťové látky, ako je čerešňová alebo pomarančová vôňa. Samozrejme, že ľubovoľný materiál použitý pri príprave dávkovej jednotky by mal byť farmaceutický čistý a v podstate netoxický v používaných množstvách. Okrem toho sa aktívna zlúčenina môže zabudovať do prostriedkov a prípravkov s postupným uvolňovaním.
Aktívna zlúčenina sa môže podávať aj parenterálne alebo, intraperitoneálne. Roztoky aktívnej zlúčeniny vo forme volnej bázy alebo farmakologicky prijateľnej soli sa môžu pripraviť vo vode a vhodne sa zmiešať so surfak.tantami, ako je hydroxypropylcelulóza. Disperzie sa môžu pripraviť v glyceríne, kvapalných polyetylénglykoloch a ich zmesiach a v olejoch. Za zvyčajných podmienok skladovania a použitia tieto preparáty obsahujú prezervatíva s cieľom zabrániť rastu mikroorganizmov.
Farmaceutické formy vhodné na injikovanie zahŕňajú sterilné vodné roztoky alebo disperzie a sterilné prášky na vonkajšiu prípravu sterilných injikovatelných roztokov alebo disperzií. Vo všetkých prípadoch musia byť sterilné a musia byť kvapalné do takej miery, aby sa dali lahko nastreknúť ihlou. Môžu byt stabilné za podmienok výroby a skladovania a musia sa chrániť proti r r
4 kontaminácii mikroorganizmami, ako sú baktérie alebo huby. Nosičom môže byť rozpúšťadlo alebo disperzné médium obsahujúce napr. vodu, etanol, polyol (napr. glycerín, propylénglykol, kvapalné polyetylénglykoly a pod.), ich vhodné zmesi a rastlinné oleje. Zodpovedajúca kvapalnosť sa môže udržiavať napr. použitím poťahu, ako je lecitín, udržiavaním požadovanej veľkosti častíc v prípade disperzie a použitím surfaktantov. Prevencia pôsobenia mikroorganizmov sa môže dosiahnuť rôznymi antibakteriálnymi a fungicídnymi činidlami, napr. parabény, chlórbutanol, fenol, kyselina sorbová, timerosal a pod. V mnohých prípadoch sa uprednostňuje použitie izotonického činidla, cukru alebo chloridu sodného. Predĺžená absorpcia injikovatelných prípravkov sa môže dosiahnuť použitím činidiel predlžujúcich absorpciu, napr. monostearát hlinitý a želatína.
Sterilné injikovatelné roztoky sa pripravujú zabudovaním aktívnej zlúčeniny v požadovanom množstve do zodpovedajúceho rozpúšťadla spoločne s rôznymi už uvedenými prídavnými látkami a následnou sterilizáciou. Vo všeobecnosti sa disperzie pripravujú zabudovaním rôznych sterilných aktívnych ingrediencii do sterilného vehikula obsahujúceho základné disperzné médium a ďalšie už uvedené požadované ingrediencie. V prípade sterilných práškov na prípravu sterilných inj ikovatelných roztokov sú preferovanými spôsobmi prípravy vákuové sušenie a lyofilizačné techniky, ktoré poskytujú prášok aktívnej látky a ďalších lubovolných požadovaných ingrediencii z ich sterilných filtrovaných roztokov.
Terapeutické zlúčeniny užitočné podlá tohto vynálezu sa môžu podávať pacientom samotné alebo v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom, ako sa už uviedlo, ktorých proporcie sa určujú rozpustnosťou a chemickou povahou zlúčeniny, vybraným spôsobom podávania a štandardnou farmaceutickou praxou.
Lekár určí dávku prítomného terapeutického činidla najvhodnejšieho na profylaxiu alebo liečenie, ktorá sa bude líšiť v závislostí od formy podávania a konkrétnej vybranej zlúčeniny a bude sa líšiť aj v závislosti od konkrétneho liečeného pacienta. Vo všeobecnosti sa lekár bude snažiť, aby zahájil liečenie s ma185 lými dávkami s postupným miernym zvyšovaním až do dosiahnutia optimálneho efektu za daných podmienok. Terapeutické dávky sa budú pohybovať od 0,1 do 100 mM/deň alebo od 0,1 mg do asi 50 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, alebo 10 mg. až asi 50 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, alebo výhodnejšie 30 mg až 50 mg/kg telesnej hmotnosti za deň a vyššej, hoci sa môžu podávať v niekoľkých rôznych dávkových jednotkách. Vyššie dávky sa vyžadujú pri orálnom podávaní.
Zlúčeniny podlá tohto vynálezu sa' môžu podávať tak často, ako .je nevyhnutné, s cieľom dosiahnuť požadovaný terapeutický efekt. Niektorí pacienti sa môžu vyznačovať rýchlou odozvou na vyššie alebo nižšie dávky a adekvátnymi sa môžu ukázať oveľa nižšie dávky. U iných pacientov môže byť nevyhnutné uskutočniť dlhodobé liečenie pri 1 až 4 dávkach denne v závislosti od fyziologických požiadaviek každého konkrétneho pacienta. Vo všeobecnosti sa môže aktívny produkt podávať orálne 1 až 4 krát denne. Je však zrejmé, že iným pacientom bude nevyhnutné podávať nie viac než 1 alebo 2 dávky denne.
Odborník v odbore ľahko ocení, že tento vynález je dobre adaptovaný na uskutočňovanie predmetov tohto vynálezu a na získanie uvedených výhod. Zlúčeniny, prípravky a spôsoby opísané v tomto vynáleze sa uvádzajú ako reprezentatívne preferované uskutočnenia alebo sa zamýšľajú ako príklady a nie sú limitujúce pre rozsah vynálezu.
186
T? /533-200
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčenina všeobecného vzorca laRR8—((la)-R7 (ArI) kde je pripadne substituovaný heteroaryl, a = 1, b = 0,R1, R2, R3, R4 sú vodík,A je-0R15 roŔ16R5, R6, R7, R8, R15, R16 sú vodík, c = 0, d = 0, g = 2, 3, 4 alebo 5,B a E sú chemická väzba,Z je R21O;C~, R2XOC- alebo R21O-;187R21 je vodík, alkyl, aryl, cykloalkyl, alebo aralkyl;R' a R'' sú substituenty kruhového systému, výhodnejšie R' je vodík, nižší alkyl,' halo, alkoxy, aryloxy alebo aralkyloxy, a R'.' je nižší alkyl, vodík, aralkyloxy, .alkoxy, cykloalkylalkyloxy alebo halo.
- 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Z je -CO2H.
- 3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde R' je vodík a R'' je nižší alkyl, výhodne metyl.
- 4. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 3, prípadne substituovaný azaheteroaryl.
- 5. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 5, 2-substituovaný oxazol-4-yl.
- 7. Farmaceutická tým, že obsahuje podľa nárokov 1 až 6 kompozícia, vyznačujúca sa farmaceuticky prijateľné množstvo zlúčeniny a farmaceutický prijateľný nosič.
- 8. Použitie zlúčeniny, podľa nárokov 1 až 6'na prípravu liečiva na liečenie pacientov trpiacich fyziologickou poruchou modulová188 teľnou zlúčeninou podlá nárokov 1 až 6, ktorá má PPAR ligand viažucu aktivitu.
- 9. Použitie zlúčeniny podlá nárokov 1 až δ na prípravu liečiva na liečenie hyperglykémie.
- 10. Použitie zlúčeniny podlá nárokov 1 až 6 na prípravu liečiva na liečenie diabetes.
- 11. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 1 až 6 na prípravu liečiva na liečenie diabetes typu II.
- 12. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 1 až 6 na prípravu liečiva na liečenie hyperinzulinizmu.
- 13. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 1 až 6 na prípravu liečiva na liečenie syndrómu X.
- 14. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 1 až 6 na prípravu liečiva na liečenie inzulínovej rezistencie.
- 15. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 1 až 6 na prípravu liečiva na liečenie kardiovaskulárneho stavu.
- 16. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 1 až 6 na prípravu liečiva na liečenie artériosklerózy.
- 17. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 1 až 7 na prípravu liečiva na liečenie hyperlipidémie.
- 18. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 1 až 6 na prípravu liečiva na liečenie hypertenzie.
- 19. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 1 až 6 na prípravu liečiva ” r r r189 na liečenie porúch stravovania.
- 20. Použitie zlúčeniny podlá nárokov 1 až 6 na prípravu liečiva na liečenie aktivity PPAR-γ receptora, zahŕňajúce kontakt uvedeného PPAR-γ receptora so zlúčeninou podlá nároku 1.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US13145599P | 1999-04-28 | 1999-04-28 | |
PCT/US2000/011833 WO2000064888A1 (en) | 1999-04-28 | 2000-04-28 | Di-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK15532001A3 true SK15532001A3 (sk) | 2002-06-04 |
Family
ID=22449544
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1553-2001A SK15532001A3 (sk) | 1999-04-28 | 2000-04-28 | Deriváty kyselín s dvoma arylovými zvyškami ako ligandy receptorov PPAR a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6635655B1 (sk) |
EP (1) | EP1177187B1 (sk) |
JP (1) | JP4598278B2 (sk) |
KR (1) | KR100709498B1 (sk) |
CN (2) | CN101070316A (sk) |
AT (1) | ATE368037T1 (sk) |
AU (1) | AU781266B2 (sk) |
BR (1) | BR0010605A (sk) |
CA (1) | CA2370250C (sk) |
CZ (1) | CZ20013833A3 (sk) |
DE (1) | DE60035682T2 (sk) |
DK (1) | DK1177187T3 (sk) |
EE (1) | EE200100556A (sk) |
ES (1) | ES2287016T3 (sk) |
HK (1) | HK1045515B (sk) |
HR (1) | HRP20010795A2 (sk) |
HU (1) | HUP0201291A3 (sk) |
IL (2) | IL145922A0 (sk) |
MX (1) | MXPA01010880A (sk) |
NO (1) | NO323643B1 (sk) |
NZ (1) | NZ515086A (sk) |
PL (1) | PL196957B1 (sk) |
PT (1) | PT1177187E (sk) |
RU (1) | RU2267484C2 (sk) |
SK (1) | SK15532001A3 (sk) |
WO (1) | WO2000064888A1 (sk) |
YU (1) | YU72201A (sk) |
ZA (1) | ZA200108798B (sk) |
Families Citing this family (224)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT1177176E (pt) | 1999-04-28 | 2006-08-31 | Aventis Pharma Gmbh | Derivados de acidos triarilicos como ligandos de receptores ppar. |
US6503949B1 (en) * | 1999-05-17 | 2003-01-07 | Noro Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
EP1206464A4 (en) * | 1999-08-23 | 2002-12-18 | Smithkline Beecham Corp | FATTY ACID SYNTHASE INHIBITORS |
US6414002B1 (en) | 1999-09-22 | 2002-07-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
TW200528436A (en) | 1999-09-22 | 2005-09-01 | Bristol Myers Squibb Co | Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method |
TWI262185B (en) * | 1999-10-01 | 2006-09-21 | Eisai Co Ltd | Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives |
NZ521225A (en) * | 2000-03-09 | 2004-08-27 | Aventis Pharma Gmbh | Therapeutic uses of PPAR mediators |
JP2001261654A (ja) * | 2000-03-21 | 2001-09-26 | Mitsui Chemicals Inc | キノリン誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬 |
UY26780A1 (es) | 2000-06-15 | 2002-01-31 | Pharmacia Corp | Cicloalquil avb3 antagonistas |
US6531494B1 (en) | 2001-08-29 | 2003-03-11 | Pharmacia Corporation | Gem-substituted αvβ3 antagonists |
HN2001000224A (es) | 2000-10-19 | 2002-06-13 | Pfizer | Compuestos de imidazol condensado con arilo o heteroarilo como agentes anti - inflamatorios y analgesicos. |
WO2002064632A2 (en) * | 2001-02-01 | 2002-08-22 | Smithkline Beecham Corporation | Crystallized ppar$g(a) ligand binding domain polypeptide and screening methods employing same |
US7253178B2 (en) | 2001-03-28 | 2007-08-07 | Eisai Co., Ltd. | Carboxylic acids |
EP1375472A4 (en) | 2001-03-30 | 2008-12-10 | Eisai R&D Man Co Ltd | BENZENE COMPOUND AND SALT THEREOF |
TWI311133B (en) | 2001-04-20 | 2009-06-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | Carboxylic acid derivativeand the salt thereof |
IL158192A0 (en) * | 2001-05-04 | 2004-03-28 | Pfizer Prod Inc | Method of preventing type 2 diabetes with aerosolized insulin |
GB0111523D0 (en) | 2001-05-11 | 2001-07-04 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US7687664B2 (en) | 2001-06-04 | 2010-03-30 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Carboxylic acid derivative, a salt thereof or an ester of them, and medicament comprising it |
TWI224101B (en) | 2001-06-20 | 2004-11-21 | Wyeth Corp | Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) |
PT1397130E (pt) | 2001-06-20 | 2007-11-13 | Wyeth Corp | Derivados ácidos de indole substituído como inibidores de inibidor 1 do activador de plasminogénio (pai-1) |
WO2003006022A1 (en) * | 2001-07-09 | 2003-01-23 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Tetrahydroquinoline derivatives and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US20110065129A1 (en) | 2001-07-27 | 2011-03-17 | Lowe Derek B | Indane acetic acid derivatives and their use as pharmaceutical agents, intermediates, and method of preparation |
AR036237A1 (es) | 2001-07-27 | 2004-08-25 | Bayer Corp | Derivados del acido indan acetico, intermediarios, y metodo para su preparacion, composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la manufactura de un medicamento |
US6869967B2 (en) | 2001-07-30 | 2005-03-22 | Novo Nordisk A/S | Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) active vinyl carboxylic acid derivatives |
US7371777B2 (en) | 2001-08-17 | 2008-05-13 | Eisai Co., Ltd. | Cyclic compound and PPAR agonist |
US6884812B2 (en) | 2001-08-31 | 2005-04-26 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
US7399777B2 (en) | 2001-08-31 | 2008-07-15 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmceuticals |
KR100915108B1 (ko) | 2001-08-31 | 2009-09-03 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | Ppar-활성화제로서의 디아릴사이클로알킬 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
AR037097A1 (es) | 2001-10-05 | 2004-10-20 | Novartis Ag | Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento |
TW200303742A (en) | 2001-11-21 | 2003-09-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
UA82835C2 (en) | 2001-12-03 | 2008-05-26 | Reddys Lab Ltd Dr | ?-aryl-?-oxysubstituted propionuc acid derivatives and pharmaceutical composition based thereon |
GB0229931D0 (en) | 2002-12-21 | 2003-01-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
SE0104333D0 (sv) * | 2001-12-19 | 2001-12-19 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
GB0314079D0 (en) | 2003-06-18 | 2003-07-23 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
SE0104334D0 (sv) | 2001-12-19 | 2001-12-19 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
EP1490058B1 (en) * | 2002-02-21 | 2007-10-10 | Eli Lilly And Company | Peroxisome proliferator activated receptor modulators |
US6716842B2 (en) | 2002-04-05 | 2004-04-06 | Warner-Lambert Company, Llc | Antidiabetic agents |
US7223796B2 (en) | 2002-04-11 | 2007-05-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use |
US7078404B2 (en) | 2002-04-11 | 2006-07-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acyl-3-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use |
AU2003216581A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-27 | Pfizer Inc. | Pyrazole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents |
WO2003086390A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Pfizer Japan Inc. | Imidazole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents |
US7049341B2 (en) | 2002-06-07 | 2006-05-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | N-benzoylureidocinnamic acid derivatives, processes for preparing them and their use |
US7351858B2 (en) | 2002-06-20 | 2008-04-01 | Astrazeneca Ab | Ortho-substituted benzoic acid derivatives for the treatment of insulin resistance |
WO2004000790A1 (en) | 2002-06-20 | 2003-12-31 | Astrazeneca Ab | Ortho-substituted benzoic acid derivatives for the treatment of insulin resistance |
SE0201937D0 (sv) | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
ES2261556T3 (es) * | 2002-06-21 | 2006-11-16 | Prime European Therapeuticals S.P.A. (Euticals S.P.A.) | Acido 2-bromometil-6-benzoico y un procedimiento para la prepararacion del mismo. |
JP4579681B2 (ja) | 2002-07-09 | 2010-11-10 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 抗糖尿病薬および抗肥満薬として有用な置換ヘテロシクロ誘導体および方法 |
AU2003281040A1 (en) * | 2002-07-10 | 2004-02-02 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Biaryl derivatives |
DE10231370B4 (de) | 2002-07-11 | 2006-04-06 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
US7262220B2 (en) | 2002-07-11 | 2007-08-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use |
AU2003249937A1 (en) | 2002-07-12 | 2004-02-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclically substituted benzoylureas, method for their production and their use as medicaments |
US7087631B2 (en) | 2002-07-18 | 2006-08-08 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Aryltetrazole compounds, and compositions thereof |
US7078423B2 (en) | 2002-07-18 | 2006-07-18 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | 5-Aryltetrazole compounds, compositions thereof, and uses therefor |
US7091245B2 (en) * | 2002-09-05 | 2006-08-15 | Novo Novdisk A/S | Compounds, their preparation and use |
JP2004123732A (ja) * | 2002-09-10 | 2004-04-22 | Takeda Chem Ind Ltd | 5員複素環化合物 |
US20040157922A1 (en) | 2002-10-04 | 2004-08-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments |
US7208504B2 (en) | 2002-10-12 | 2007-04-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase |
BR0315667A (pt) * | 2002-10-28 | 2005-09-06 | Novo Nordisk As | Composto, uso de um composto, composição farmacêutica, e, método para o tratamento |
WO2004048341A1 (ja) * | 2002-11-28 | 2004-06-10 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | 新規ヘテロアリール誘導体 |
US7348351B2 (en) | 2002-12-10 | 2008-03-25 | Wyeth | Substituted 3-alkyl and 3-arylalkyl 1H-indol-1yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) |
DK1569900T3 (da) | 2002-12-10 | 2006-10-23 | Wyeth Corp | Substituerede 3-carbonyl-1-yl-eddikesyrederivater som inhibitorer af plasminogenaktivator-inhibitor-1 (PAI-1) |
AU2003296324A1 (en) | 2002-12-10 | 2004-06-30 | Wyeth | Aryl, aryloxy, and alkyloxy substituted 1h-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1) |
UA80453C2 (en) | 2002-12-10 | 2007-09-25 | Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1) | |
DE10258007B4 (de) | 2002-12-12 | 2006-02-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
US6653334B1 (en) * | 2002-12-27 | 2003-11-25 | Kowa Co., Ltd. | Benzoxazole compound and pharmaceutical composition containing the same |
US6794401B2 (en) | 2003-01-17 | 2004-09-21 | Bexel Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid phenoxy ethers |
US7521465B2 (en) | 2003-01-17 | 2009-04-21 | Bexel Pharmaceuticals, Inc. | Diphenyl ether derivatives |
US7781464B2 (en) | 2003-01-17 | 2010-08-24 | Bexel Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic diphenyl ethers |
US7179941B2 (en) | 2003-01-23 | 2007-02-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use |
EP1597248B1 (en) * | 2003-02-14 | 2007-12-26 | Eli Lilly And Company | Sulfonamide derivatives as ppar modulators |
US7196114B2 (en) | 2003-02-17 | 2007-03-27 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted 3-(benzoylureido) thiophene derivatives, processes for preparing them and their use |
DE10308352A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
DE10308353A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US7148246B2 (en) | 2003-02-27 | 2006-12-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
DE10308355A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
DE10308351A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-11-25 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US7501440B2 (en) | 2003-03-07 | 2009-03-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use |
DE10313228A1 (de) * | 2003-03-25 | 2004-10-21 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Synthese von 2-Chlormethyl-6-methylbenzoesäureestern |
US6989462B2 (en) | 2003-03-25 | 2006-01-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Synthesis of 2-chloromethyl-6-methylbenzoic ester |
DE10314610A1 (de) | 2003-04-01 | 2004-11-04 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung |
US20070208026A1 (en) * | 2003-04-07 | 2007-09-06 | Liu Kevin | N-Containing Heteroaromatic Compounds As Modulators Of Ppars And Methods Of Treating Metabolic Disorders |
US7244763B2 (en) * | 2003-04-17 | 2007-07-17 | Warner Lambert Company Llc | Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation |
AU2004236173B2 (en) | 2003-04-30 | 2008-07-03 | The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc | Substituted carboxylic acids |
US8309562B2 (en) | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
TWI372050B (en) | 2003-07-03 | 2012-09-11 | Astex Therapeutics Ltd | (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles |
JP2009513523A (ja) | 2003-07-08 | 2009-04-02 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ベンゼンスルホニルアミノ化合物およびそれらを含む医薬組成物 |
US7348338B2 (en) | 2003-07-17 | 2008-03-25 | Plexxikon, Inc. | PPAR active compounds |
KR101415503B1 (ko) | 2003-07-17 | 2014-07-04 | 플렉시콘, 인코퍼레이티드 | Ppar 활성 화합물 |
US7094800B2 (en) | 2003-07-25 | 2006-08-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments |
US7008957B2 (en) | 2003-07-25 | 2006-03-07 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Bicyclic cyanoheterocycles, process for their preparation and their use as medicaments |
US7094794B2 (en) | 2003-07-28 | 2006-08-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted thiazole-benzoisothiazole dioxide derivatives, process for their preparation and their use |
DE10335092B3 (de) | 2003-08-01 | 2005-02-03 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
US7268159B2 (en) | 2003-09-25 | 2007-09-11 | Wyeth | Substituted indoles |
US7351726B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-04-01 | Wyeth | Substituted oxadiazolidinediones |
US7446201B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-11-04 | Wyeth | Substituted heteroaryl benzofuran acids |
US7411083B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-08-12 | Wyeth | Substituted acetic acid derivatives |
US7442805B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-10-28 | Wyeth | Substituted sulfonamide-indoles |
US7582773B2 (en) | 2003-09-25 | 2009-09-01 | Wyeth | Substituted phenyl indoles |
US7163954B2 (en) | 2003-09-25 | 2007-01-16 | Wyeth | Substituted naphthyl benzothiophene acids |
US7087576B2 (en) | 2003-10-07 | 2006-08-08 | Bexel Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptide phenyl ethers |
WO2005041959A1 (en) | 2003-10-31 | 2005-05-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Phenoxyacetic acids derivatives useful as peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) dual agonists |
US7829552B2 (en) | 2003-11-19 | 2010-11-09 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing thyromimetics |
US7470706B2 (en) | 2004-01-31 | 2008-12-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cycloalkyl-substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
US7498341B2 (en) | 2004-01-31 | 2009-03-03 | Sanofi Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclically substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
DE102004005172A1 (de) * | 2004-02-02 | 2005-08-18 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase |
DE602004004631D1 (de) | 2004-04-01 | 2007-03-22 | Sanofi Aventis Deutschland | Oxadiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Pharmazeutika |
US7297817B2 (en) * | 2004-04-13 | 2007-11-20 | Cephalon France | Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives |
BRPI0515015A (pt) * | 2004-08-11 | 2008-07-01 | Kyorin Seiyaku Kk | derivado cìclico de ácido aminobenzóico; medicamento; agonista ppar(alpha); agonista duplo ppar(alpha), y; agonista duplo ppar(alpha), (delta); modulador ppar; agente lipìdeo; agente profilático ou terapêutico compreendendo pelo menos um dos derivados cìclicos de ácido aminobenzóico ou sal do mesmo farmacêuticamente aceitável |
BRPI0514544A (pt) | 2004-08-23 | 2008-06-17 | Wyeth Corp | ácidos de oxazol-naftila como moduladores de inibidor tipo-1 de ativador de plasminogênio (pai-1) |
DE102004046623A1 (de) * | 2004-09-25 | 2006-03-30 | Bayer Healthcare Ag | Neue Pyrimidin-Derivate und ihre Verwendung |
TW200630327A (en) * | 2004-10-28 | 2006-09-01 | Inst For Pharm Discovery Inc | Substituted phenylalkanoic acids |
JP2008521829A (ja) * | 2004-11-30 | 2008-06-26 | プレキシコン,インコーポレーテッド | Ppar活性化合物 |
EP1671633A1 (en) | 2004-12-17 | 2006-06-21 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Use of PPAR agonists for the treatment of congestive heart failure |
AU2005321091B2 (en) | 2004-12-30 | 2012-04-12 | Astex Therapeutics Limited | Pyrazole compounds that modulate the activity of CDK, GSK and Aurora kinases |
US8258145B2 (en) | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
EP1833482A4 (en) | 2005-01-03 | 2011-02-16 | Myriad Genetics Inc | COMPOUNDS AND ITS THERAPEUTIC USE |
US7781479B2 (en) | 2005-01-14 | 2010-08-24 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Heteroaryl derivatives |
DE102005027150A1 (de) * | 2005-03-12 | 2006-09-28 | Bayer Healthcare Ag | Pyrimidincarbonsäure-Derivate und ihre Verwendung |
US20090036489A1 (en) * | 2005-03-22 | 2009-02-05 | Masahiro Nomura | Novel Cyclic Aminophenylalkanoic Acid Derivative |
JP2008542355A (ja) | 2005-05-31 | 2008-11-27 | ファイザー株式会社 | Vr1アンタゴニストとしての置換アリールオキシ−n−ビシクロメチルアセトアミド化合物 |
DE102005026762A1 (de) | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen |
DE102005029382B3 (de) * | 2005-06-24 | 2006-12-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Alkoxymethylyl-substituierte Benzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
WO2007002559A1 (en) | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Exelixis, Inc. | Pyrazole based lxr modulators |
AU2006275514B2 (en) | 2005-07-29 | 2012-04-05 | Resverlogix Corp. | Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices |
US7754717B2 (en) * | 2005-08-15 | 2010-07-13 | Amgen Inc. | Bis-aryl amide compounds and methods of use |
US7683091B2 (en) | 2005-08-17 | 2010-03-23 | Wyeth | Substituted indoles and methods of their use |
JP2009507846A (ja) * | 2005-09-07 | 2009-02-26 | プレキシコン,インコーポレーテッド | Ppar活性化合物 |
CN101304992A (zh) * | 2005-09-07 | 2008-11-12 | 普莱希科公司 | 用作ppar调节剂的1,3-二取代吲哚衍生物 |
US20080234349A1 (en) * | 2005-09-07 | 2008-09-25 | Jack Lin | PPAR active compounds |
CA2624102A1 (en) | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Sanofi-Aventis | Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
EP1968579A1 (en) | 2005-12-30 | 2008-09-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
FR2902789A1 (fr) * | 2006-06-21 | 2007-12-28 | Genfit Sa | Derives de 1,3-diphenylpropane substitues, preparations et utilisations |
DE102006028862A1 (de) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Merck Patent Gmbh | 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate |
EP2049119A2 (en) | 2006-06-29 | 2009-04-22 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3-[3-(5-morphoolin-4-ylmethyl-1h-benzoimidazol-2-yl)-1h-1-pyrazol-4-yl]-urea |
US7964732B2 (en) | 2006-11-17 | 2011-06-21 | Pfizer Inc. | Substituted bicyclocarboxyamide compounds |
WO2008073825A1 (en) | 2006-12-08 | 2008-06-19 | Exelixis, Inc. | Lxr and fxr modulators |
DE102007002260A1 (de) | 2007-01-16 | 2008-07-31 | Sanofi-Aventis | Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms |
DE102007005045B4 (de) | 2007-01-26 | 2008-12-18 | Sanofi-Aventis | Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US8053440B2 (en) | 2007-02-01 | 2011-11-08 | Resverlogix Corporation | Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases |
DE102007008420A1 (de) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolderivate |
PE20090159A1 (es) * | 2007-03-08 | 2009-02-21 | Plexxikon Inc | COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs |
EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
CN101381302B (zh) * | 2007-09-07 | 2013-04-03 | 上海睿智化学研究有限公司 | 2-溴甲基-6-甲基苯甲酰氯/溴的制备方法 |
EA019104B1 (ru) | 2007-09-21 | 2014-01-30 | Эррей Биофарма Инк. | Активаторы глюкокиназы |
WO2009041521A1 (ja) * | 2007-09-26 | 2009-04-02 | Astellas Pharma Inc. | キノロン誘導体 |
DE102007048716A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-04-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate |
DE102007054497B3 (de) | 2007-11-13 | 2009-07-23 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung |
WO2009078981A2 (en) * | 2007-12-13 | 2009-06-25 | Sri International | Ppar-delta ligands and methods of their use |
DE102008017590A1 (de) | 2008-04-07 | 2009-10-08 | Merck Patent Gmbh | Glucopyranosidderivate |
DE102008018675A1 (de) | 2008-04-14 | 2009-10-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oxo-heterocyclisch substituierte Carbonsäure-Derivate und ihre Verwendung |
CA2711103C (en) | 2008-06-26 | 2016-08-09 | Resverlogix Corp. | Methods of preparing quinazolinone derivatives |
AR072707A1 (es) | 2008-07-09 | 2010-09-15 | Sanofi Aventis | Compuestos heterociclicos, procesos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos |
KR20210099206A (ko) | 2008-07-23 | 2021-08-11 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 자가면역성 및 염증성의 장애의 치료에 유용한 치환된 1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 유도체 |
NZ591001A (en) | 2008-08-27 | 2012-11-30 | Arena Pharm Inc | Substituted tricyclic acid derivatives as s1p1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders |
WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
EP2382194B1 (en) | 2009-01-08 | 2014-03-12 | Resverlogix Corp. | Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease |
US20120046364A1 (en) | 2009-02-10 | 2012-02-23 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use |
DE102009012314A1 (de) * | 2009-03-09 | 2010-09-16 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung |
JP5795304B2 (ja) | 2009-03-18 | 2015-10-14 | レスバーロジックス コーポレイション | 新規抗炎症剤 |
KR101892987B1 (ko) | 2009-04-22 | 2018-08-30 | 리스버로직스 코퍼레이션 | 신규한 소염제 |
WO2010144550A1 (en) | 2009-06-09 | 2010-12-16 | Abraxis Bioscience, Llc | Triazine derivatives and their therapeutical applications |
ES2557453T3 (es) | 2009-06-09 | 2016-01-26 | Nantbioscience, Inc. | Derivados de isoquinolina, quinolina y quinazolina como inhibidores de la señalización de Hedgehog |
WO2010144394A1 (en) | 2009-06-09 | 2010-12-16 | Abraxis Bioscience, Llc | Benzyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications |
WO2011023754A1 (en) | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Sanofi-Aventis | Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use |
TWI503316B (zh) | 2009-08-28 | 2015-10-11 | Arena Pharm Inc | 類***酚受體調節劑 |
AU2010302642A1 (en) | 2009-10-02 | 2012-04-26 | Sanofi | Use of compounds with SGLT-1/SGLT-2 inhibitor activity for producing medicaments for treatment of bone diseases |
DE102009046115A1 (de) | 2009-10-28 | 2011-09-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 3-Phenylpropansäuren und ihre Verwendung |
CA2786994C (en) | 2010-01-27 | 2018-01-16 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof |
SG10201501575VA (en) | 2010-03-03 | 2015-04-29 | Arena Pharm Inc | Processes for the preparation of s1p1 receptor modulators and crystalline forms thereof |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US8933024B2 (en) | 2010-06-18 | 2015-01-13 | Sanofi | Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
JP5989660B2 (ja) | 2010-12-07 | 2016-09-07 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | 置換1−ベンジルシクロアルキルカルボン酸およびその使用 |
DE102011006974A1 (de) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung |
DE102010062544A1 (de) | 2010-12-07 | 2012-06-14 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung |
NZ611529A (en) | 2010-12-23 | 2015-06-26 | Pfizer | Glucagon receptor modulators |
CN104744370A (zh) | 2011-02-08 | 2015-07-01 | 辉瑞大药厂 | 胰高血糖素受体调节剂 |
KR102036932B1 (ko) | 2011-02-25 | 2019-10-25 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 축합 아자사이클 (칸나비노이드 수용체 조절제)의 결정질 형태 및 제조 방법 |
WO2012116277A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-30 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Cannabinoid receptor modulators |
ES2929977T3 (es) | 2011-02-25 | 2022-12-05 | Arena Pharm Inc | Moduladores del receptor cannabinoide |
US8871758B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-10-28 | Sanofi | Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
EP2683699B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-06-24 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
US8901114B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-12-02 | Sanofi | Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof |
US8828994B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
EP2683704B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
DE102011007272A1 (de) | 2011-04-13 | 2012-10-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung |
ES2550345T3 (es) | 2011-07-22 | 2015-11-06 | Pfizer Inc. | Moduladores del receptor de quinolinilglucagón |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
EP2760862B1 (en) | 2011-09-27 | 2015-10-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
US8713955B2 (en) * | 2011-10-12 | 2014-05-06 | International Business Machines Corporation | Intra-condenser contaminant extractor for a vapor-compression refrigeration apparatus |
US9207002B2 (en) | 2011-10-12 | 2015-12-08 | International Business Machines Corporation | Contaminant separator for a vapor-compression refrigeration apparatus |
DK2773354T3 (da) | 2011-11-01 | 2019-08-05 | Resverlogix Corp | Oralformuleringer med øjeblikkelig frigivelse for substituerede quinazolinoner |
DE102012208530A1 (de) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Bayer Pharma AG | Substituierte Piperidinoacetamide und ihre Verwendung |
WO2014080291A2 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Rvx Therapeutics Inc. | Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors |
WO2014080290A2 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Rvx Therapeutics Inc. | Cyclic amines as bromodomain inhibitors |
AU2013365926B9 (en) | 2012-12-21 | 2019-01-17 | Zenith Epigenetics Ltd. | Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors |
AR094929A1 (es) | 2013-02-28 | 2015-09-09 | Bristol Myers Squibb Co | Derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de rock1 y rock2 |
US9828345B2 (en) | 2013-02-28 | 2017-11-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenylpyrazole derivatives as potent ROCK1 and ROCK2 inhibitors |
PT3004090T (pt) | 2013-05-28 | 2017-12-22 | Astrazeneca Ab | Compostos químicos |
WO2015057659A1 (en) | 2013-10-14 | 2015-04-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Selectively substituted quinoline compounds |
BR112016008378B1 (pt) | 2013-10-14 | 2022-11-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Compostos de quinolina seletivamente substituídos ou sal dos mesmos, e composição farmacêutica contendo os ditos compostos |
NZ734220A (en) | 2015-01-06 | 2022-01-28 | Arena Pharm Inc | Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor |
KR102662814B1 (ko) | 2015-03-13 | 2024-05-03 | 리스버로직스 코퍼레이션 | 보체 관련 질환을 치료하기 위한 조성물 및 치료 방법 |
MA42807A (fr) | 2015-06-22 | 2018-07-25 | Arena Pharm Inc | Sel l-arginine cristallin d'acide (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluorométhyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tétrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acétique (composé 1) pour une utilisation dans des troubles associés au récepteur de s1p1 |
CN105037279B (zh) * | 2015-06-25 | 2017-11-03 | 贵州大学 | 含戊二烯酮结构的4‑n取代喹唑啉类衍生物及制备和应用 |
MA45656A (fr) | 2016-07-14 | 2021-03-24 | Pfizer | Nouveaux pyrimidine carboxamides utilisées comme inhibiteurs de l'enzyme vanin-1 |
DK3484528T3 (da) | 2016-07-18 | 2021-02-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tau-pet-billeddannelsesligander |
CN107796791B (zh) * | 2016-08-31 | 2020-08-25 | 陕西师范大学 | 一种基于氧化石墨烯筛选Rev多肽小分子拮抗剂的方法 |
CN110494432B (zh) | 2016-12-28 | 2022-08-12 | 米尼奥尔克斯治疗有限公司 | 异喹啉化合物,其制备方法及其在与β-半乳糖苷酶活性改变相关的病症中的治疗用途 |
KR20190116416A (ko) | 2017-02-16 | 2019-10-14 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법 |
MA47503A (fr) | 2017-02-16 | 2021-04-21 | Arena Pharm Inc | Composés et méthodes pour le traitement de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin avec manifestations extra-intestinales |
CN110536890B (zh) | 2017-04-26 | 2023-08-15 | 巴斯利尔药物国际股份公司 | 制备呋咱并苯并咪唑及其晶型的方法 |
CN108658908B (zh) * | 2017-07-31 | 2019-05-10 | 广州必贝特医药技术有限公司 | 1,3-二取代烯酮类化合物及其应用 |
US10815250B2 (en) | 2018-02-06 | 2020-10-27 | Ideaya Biosciences, Inc. | AhR modulators |
WO2019175464A1 (en) | 2018-03-14 | 2019-09-19 | Orion Corporation | Compounds useful as inhibitors of sodium-calcium exchanger (ncx) |
US10905667B2 (en) | 2018-07-24 | 2021-02-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form |
US11555015B2 (en) | 2018-09-06 | 2023-01-17 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders |
US11091447B2 (en) | 2020-01-03 | 2021-08-17 | Berg Llc | UBE2K modulators and methods for their use |
CN114901641A (zh) * | 2020-02-28 | 2022-08-12 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 芳香族化合物及其药物组合物和用途 |
EP4334298A1 (en) | 2021-06-14 | 2024-03-13 | Scorpion Therapeutics, Inc. | Urea derivatives which can be used to treat cancer |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4794188A (en) * | 1982-12-01 | 1988-12-27 | Usv Pharmaceutical Corporation | Certain unsymmetrical quinolinyl ethers having anti-inflammatory and anti-allergic activity |
CS248922B1 (cs) | 1984-11-28 | 1987-03-12 | Jitka Kahovcova | Smíšený ester kyseliny jantarové s 1-(2,2-dimethyl-2H-chromen- -6-yl)-1-alkanolem a Vl4-{6,7-epoxy-3,7-dimethyloktyloxy)fenyl]- -1-alkanolem a způsob jeho přípravy |
WO1987005510A1 (en) * | 1986-03-13 | 1987-09-24 | Rorer International (Overseas) Inc. | Quinolinyl ether or thioether tetrazoles as agents for the treatment of hypersensitive ailments |
US4920132A (en) * | 1987-11-03 | 1990-04-24 | Rorer Pharmaceutical Corp. | Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4 |
GB9113628D0 (en) * | 1991-06-25 | 1991-08-14 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
ATE167181T1 (de) * | 1993-12-09 | 1998-06-15 | Ono Pharmaceutical Co | Naphthylessigsäurederivate als pgez agonisten und antagonisten |
EP0845451A4 (en) * | 1995-07-26 | 1999-10-13 | Ono Pharmaceutical Co | NAPHTHYLOXYACETIC ACID DERIVATIVES AND MEDICINAL PRODUCTS INTEGRATING THESE DERIVATIVES AS ACTIVE INGREDIENTS |
JPH09221473A (ja) * | 1995-10-30 | 1997-08-26 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 3−ヒドロキシ−4−アミノメチルピリジン誘導体およびそれらを含有するメイラード反応阻害剤 |
ATE262334T1 (de) * | 1996-02-02 | 2004-04-15 | Merck & Co Inc | Antidiabetisches mittel |
WO1997028149A1 (en) * | 1996-02-02 | 1997-08-07 | Merck & Co., Inc. | Method for raising hdl cholesterol levels |
ATE293963T1 (de) * | 1996-02-02 | 2005-05-15 | Merck & Co Inc | Verfahren zur behandlung von diabetes und verwandter krankheitszustände. |
AU708055B2 (en) * | 1996-02-02 | 1999-07-29 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic derivatives as antidiabetic and antiobesity agents |
AU719663B2 (en) * | 1996-12-23 | 2000-05-11 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic agents |
AU8750298A (en) * | 1997-08-28 | 1999-03-22 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd. | Peroxisome proliferator-activated receptor controllers |
AU9002798A (en) * | 1997-09-19 | 1999-04-12 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd. | Fused or nonfused benzene compounds |
CN1302206A (zh) | 1997-10-17 | 2001-07-04 | 阿温蒂斯药物制品公司 | 喹啉衍生物的治疗用途 |
US6130214A (en) * | 1997-10-27 | 2000-10-10 | Dr. Reddy's Research Foundation | Benzothiazin and benzoxazin derivatives; their preparation and uses |
DE69828445D1 (de) * | 1998-04-23 | 2005-02-03 | Reddys Lab Ltd Dr | Heterozyklische verbindungen,und deren verwendung in arzneimittel,verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen |
KR100711561B1 (ko) * | 1999-02-01 | 2007-04-27 | 에-자이가부시기가이샤 | 면역학적 보조제 화합물 |
PT1177176E (pt) | 1999-04-28 | 2006-08-31 | Aventis Pharma Gmbh | Derivados de acidos triarilicos como ligandos de receptores ppar. |
-
2000
- 2000-04-28 SK SK1553-2001A patent/SK15532001A3/sk unknown
- 2000-04-28 PL PL351409A patent/PL196957B1/pl unknown
- 2000-04-28 BR BR0010605-4A patent/BR0010605A/pt active Search and Examination
- 2000-04-28 HU HU0201291A patent/HUP0201291A3/hu unknown
- 2000-04-28 CZ CZ20013833A patent/CZ20013833A3/cs unknown
- 2000-04-28 CA CA002370250A patent/CA2370250C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-28 RU RU2001132080/04A patent/RU2267484C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-28 AU AU46895/00A patent/AU781266B2/en not_active Ceased
- 2000-04-28 MX MXPA01010880A patent/MXPA01010880A/es active IP Right Grant
- 2000-04-28 WO PCT/US2000/011833 patent/WO2000064888A1/en active IP Right Grant
- 2000-04-28 NZ NZ515086A patent/NZ515086A/en unknown
- 2000-04-28 DE DE60035682T patent/DE60035682T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-28 EP EP00928698A patent/EP1177187B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-28 ES ES00928698T patent/ES2287016T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-28 KR KR1020017013757A patent/KR100709498B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-28 EE EEP200100556A patent/EE200100556A/xx unknown
- 2000-04-28 AT AT00928698T patent/ATE368037T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-28 CN CNA2007101121732A patent/CN101070316A/zh active Pending
- 2000-04-28 DK DK00928698T patent/DK1177187T3/da active
- 2000-04-28 YU YU72201A patent/YU72201A/sh unknown
- 2000-04-28 PT PT00928698T patent/PT1177187E/pt unknown
- 2000-04-28 CN CNB008069085A patent/CN1331862C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-28 IL IL14592200A patent/IL145922A0/xx active IP Right Grant
- 2000-04-28 JP JP2000614240A patent/JP4598278B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-14 US US09/662,649 patent/US6635655B1/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-10-14 IL IL145922A patent/IL145922A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-18 NO NO20015075A patent/NO323643B1/no unknown
- 2001-10-24 ZA ZA200108798A patent/ZA200108798B/en unknown
- 2001-10-26 HR HR20010795A patent/HRP20010795A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-09-26 HK HK02107034.1A patent/HK1045515B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-10-20 US US11/254,215 patent/USRE40558E1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK15532001A3 (sk) | Deriváty kyselín s dvoma arylovými zvyškami ako ligandy receptorov PPAR a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú | |
ES2261202T3 (es) | Derivados de acido de triarilo como ligandos para el receptor ppar. | |
RU2328483C2 (ru) | Индолы, обладающие противодиабетической активностью | |
US8003665B2 (en) | Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound | |
MXPA02007603A (es) | Usos terapeuticos de mediadores ppar. | |
US7449478B2 (en) | Indole compounds | |
JP2006515838A (ja) | ファルネソイドx受容体アゴニスト | |
JP2001520193A (ja) | キノリン誘導体の治療的使用 | |
JP2003525217A (ja) | 肥満治療用薬剤 | |
JP2001511767A (ja) | 糖尿病薬 | |
EP1613326A1 (en) | (3-{3-´(2,4-bis-trifluormethyl-benzyl)-(5-ethyl-pyrimidin-2-yl)-amino!-propoxy}-phenyl)-acetic acid and related compounds as modulators of ppars and methods of treating metabolic disorders | |
JP2007508382A (ja) | Pparモジュレータとしてのフェノキシエーテル誘導体 | |
CA2521135A1 (en) | N-containing heteroaromatic compounds as modulators of ppars and methods of treating metabolic disorders | |
TW202320762A (zh) | 氘化化合物 | |
MXPA01010788A (en) | Tri-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands |