DE10300398A1 - Verwendung von substituierten 2-Phenylbenzimidazolen als Arzneimittel - Google Patents

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DE10300398A1
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Jürgen Mack
Rainer Walter
Ingo Konetzki
Thomas Trieselmann
Volkhard Austel
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines substituierten 2-Phenylbenzimidazols der Formel I DOLLAR F1 worin R·1·, R·2·, R·3·, R·4·, R·5· und m die in den Ansprüchen angegebenen Bedeutungen aufweisen, für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten, bei denen Glucagon Rezeptoren beteiligt sind, sowie neue Verbindungen der Formel I, worin R·1· ein Rest der Formel DOLLAR F2 ist.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von substituierten 2-Phenylbenzimidazolen für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten, bei denen Glucagon Rezeptoren beteiligt sind, sowie neue substituierte 2-Phenylbenzimidazole, worin der Substituent des Stickstoffatoms in der 1-Position des Benzimidazolrestes eine Dehydroabietylgruppe ist.
  • Diabetes ist eine komplexe Krankheit, die durch Hyperglykämie aufgrund eines Mangels an Insulinbildung oder mangelnder Insulinwirkung gekennzeichnet ist. Die metabolischen Komplikationen des Diabetes – die Hyperglykämie und die Ketose – sind verknüpft mit dem relativen oder absoluten Anstieg des Verhältnisses von Glucagon zu Insulin. Folglich ist Glucagon ein hyperglykämischer Faktor, der den Anstieg des Blutzuckers hervorruft.
  • Daher stellen geeignete Antagonisten, die den Glucagon Rezeptor blockieren, Mittel zur Behandlung von Diabetes dar, wobei die Glucoseproduktion in der Leber inhibiert wird und die Glucosespiegel im Patienten reduziert werden.
  • Verschiedene Publikationen offenbaren peptidische und nicht-peptidische Glucagon Rezeptor Antagonisten (McCormick et al., Curr. Pharm. Des. 7, 1451 (2001) eine Übersicht). Insbesondere wurde die Inhibition der Glucagon-stimulierten Glucose Produktion in Menschen für Bay 27-9955 berichtet (Petersen et al., Diabetologia 44, 2018 (2001)).
  • Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zu Grunde, neue nicht-peptidische Wirkstoffe aufzuzeigen, die als hochwirksame Glucagon Rezeptor Antagonisten für die Behandlung von Diabetes geeignet sind.
  • 2-Phenylbenzimidazole sind bereits bekannt. So werden beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 02/04425 substituierte Benzimidazole, die in der 2-Stellung unter anderem auch durch Phenyl substituiert sein können, als virale Polymerase Inhibitoren insbesondere zur Behandlung oder Prävention von HCV Infektionen vorgeschlagen. Es findet sich dort keinerlei Hinweis darauf, dass solche Verbindungen als Glucagon Rezeptor Antagonisten eingesetzt werden könnten.
  • Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass bestimmte substituierte 2-Phenylbenzimidazole hochwirksame Glucagon Rezeptor Antagonisten sind.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung eines substituierten 2-Phenylbenzimidazols der Formel I
    Figure 00020001
    worin
    R1 für gegebenenfalls substituiertes C1-C6 Alkyl, C6-C10 Aryl oder C3-C8 Cycloalkyl steht, wobei
    die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C6-C10 Aryl, C3-C8 Cycloalkyl Resten und einer Gruppe der Formel
    Figure 00020002
    worin
    R11, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen oder C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Haloalkyl oder C1-C6 Haloalkoxy stehen;
    R2 für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C2-C6 Alkenyl, C6-C10 Aryl-C1-C6 alkyl, C6-C10 Aryl-C2-C6 alkenyl, Carboxy oder Cyano; oder in 5- oder 6-Position des Benzimidazols für gegebenenfalls substituiertes C6-C10 Aryl, an das ein C6-C10-Aryl oder ein 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl ankondensiert sein kann, oder einen gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls benzo- oder cyclohexano-kondensierten 5- oder 6 gliedrigen Heteroarylrest steht, wobei
    die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkenyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Alkylthio, C1-C6 Alkylsulfinyl, C1-C6 Alkylsulfonyl, C1-C6 Haloalkyl, C1-C6 Haloalkoxy, C1-C6 Alkanoyl, C6-C10 Aryl, C6-C10 Haloaryl, C6-C10 Aryloxy, C6-C10 Aryl-C1-C6 alkyl, C6-C10 Aryl-C1-C6 alkoxy, C3-C8 Cycloalkyl, Amino-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkylamino-C1-C6 alkyl, Di-(C1-C6 Alkyl)-amino-C1-C6 alkyl, 5- bis 7-gliedriges Cycloalkylenimino-C1-C6 alkyl, Morpholino-C1-C6 alkyl, Piperazino-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkoxy-C1-C6 alkyl, Di-(C1-C6 Alkoxy)-C1-C6 alkyl, Cyano-C1-C6 alkyl, Hydroxy-C1-C6 alkyl, Dihydroxy-C1-C6 alkyl, Amino, C1-C6 Alkylamino, Di-(C1-C6 Alkyl)-amino, C1-C6 Alkanoylamino, C1-C6 Alkylsulfonylamino, Aminocarbonyl, C1-C6 Alkylaminocarbonyl, Di(C1-C6 Alkyl)-aminocarbonyl, Carboxy-C1-C6 alkyl, Carboxy-C1-C6 alkoxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Hydroxy, Nitro; oder
    für eine Carboxamidgruppe der Formel -CO-NR21R22 in 5- oder 6-Position des Benzimidazols steht, wobei
    R21 und R22 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C2-C8 Alkenyl, C4-C1 2 Alkadienyl, C1-C6 Haloalkyl, C1-C6 Alkoxy-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkylthio-C1-C6 alkyl, C6-C10 Aryl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C8 Cycloalkenyl, C3-C8 Cycloalkyl-C1-C6 alkyl, C3-C8 Cycloalkyloxy-C1-C6 alkyl, C3-C8 Cycloalkanoyl-C1-C6 alkyl, C5-C8 Cycloalkenyl-C1-C6 alkyl, Adamantyl-C1-C6 alkyl, Amino-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkylamino-C1-C6 alkyl, Di-(C1-C6 Alkyl)-amino-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkoxycarbonylamino-C1-C6 alkyl, Cyano-C1-C6 alkyl, Hydroxy-C1-C6 alkyl; oder
    einer der Reste R21 und R22 für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl, und der andere für C6-C10 Aryl-C1-C6 alkyl steht, worin
    C6-C10 Aryl einen benzokondensierten aromatischen 6-Ring oder einen oder mehrere Substituenten tragen kann, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C6-C10 Aryl, Thiadiazolyl, C6-C10 Aryloxy, Hydroxy-C6-C10 aryloxy, C1-C6 Alkoxycarbonyl, C1-C6 Alkoxycarbonyl-C1-C6 alkyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Carboxy, Amino, Hydroxy, Cyano und worin
    C1-C6 Alkyl eine Hydroxygruppe tragen kann; oder einer der Reste R21 und R22 für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl, und der andere für eine Gruppe der Formel -(CH2)n-X-Het steht, wobei
    n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6,
    X CO oder eine Einfachbindung und falls n von 0 verschieden ist auch O, S, NH, und
    Het einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, der durch Nitro oder Di-(C1-C6 alkoxy-C6-C10 aryl substituiert und in dem eine CH2-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, bedeuten und
    -(CH2)n- falls n von 0 verschieden ist durch C1-C6-Alkyl substituiert sein kann; oder
    R21 und R22 jeweils mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls Benzo- oder Cyclohexanokondensierten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, in dem eine oder zwei CH2-Gruppen durch O, S oder NR23 ersetzt sein können, worin R23 für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, Adamantyl-C1-C6 alkyl, C6-C10 Aryl-C1-C6-alkyl, C6-C10 Aryl, C1-C6 Alkoxy-C1-C6 aryl, oder Di-(C1-C6 alkoxy)-C1-C6aryl steht und der gegebenenfalls Benzo-kondensierte Ring ein oder zwei C1-C6 Alkoxygruppen tragen kann,
    R3 für eine Gruppe der Formel A-(E)r-Y-(E)r-Z steht, wobei
    A für einen Tetrazolyl-, Amino-, Methylamido, Amidino- oder Hydroxyamidinorest oder eine Gruppe der Formel -COOR31 steht, worin R31 Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl bedeutet; und
    E eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen oder Hydroxy substituierte C1-C6 Alkylendiyl- oder C2-C6 Alkenylendiylgruppe bedeutet; und
    Y für O, S, CO-NH, CO-N(CH3), NH-CO, N(CH3)-CO, NH, N(CH3) oder eine Einfachbindung steht; und
    Z für O, S, NH, N(CH3) oder eine Einfachbindung steht; und
    r 0 oder 1 bedeutet; oder
    für eine 4-7-gliedrige Cycloalkylenimino- oder 4-7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe steht, die durch den vorstehend erwähnten Rest A substituiert ist; R4 jeweils unabhängig voneinander Halogen, Cyano, Nitro, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Alkylthio, C1-C6 Haloalkyl, C1-C6 Haloalkoxy, C1-C6 Alkanoyl, C6-C10 Aryl, C6-C10 Aryloxy, C6-C10 Aryl-C1-C6 alkyl, C6-C10 Aryl-C1-C6 alkoxy, C3-C8 Cycloalkyl, Amino-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkylamino-C1-C6 alkyl, Di-(C1-C6 Alkyl)-amino-C1-C6 alkyl, Amino, C1-C6 Alkanoylamino oder C1-C6 Haloalkanoylamino oder für m = 2 einen ankondensierten aromatischen 6-Ring bedeuten;
    R5 für ein Wasserstoffatom, Halogen, Hydroxy oder C1-C6 Alkoxy steht; und
    m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
    für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten, bei denen Glucagon Rezeptoren beteiligt sind.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind substituierte 2-Phenylbenzimidazole der Formel IA
    Figure 00060001
    worin
    R11, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen oder C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Haloalkyl oder C1-C6 Haloalkoxy stehen;
    R2 für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C2-C6 Alkenyl, C6-C10 Aryl-C1-C6 alkyl, C6-C10 Aryl-C2-C6 alkenyl, Carboxy oder Cyano; oder
    in 5- oder 6-Position des Benzimidazols für gegebenenfalls substituiertes C6-C10 Aryl, an das ein C6-C10-Aryl oder ein 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl ankondensiert sein kann, oder einen gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls benzo- oder cyclohexano-kondensierten 5- oder 6 gliedrigen Heteroarylrest steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Alkylthio, C1-C6 Alkylsulfinyl, C1-C6 Alkylsulfonyl, C1-C6 Haloalkyl, C1-C6 Haloalkoxy, C1-C6 Alkanoyl, C6-C10 Aryl, C6-C10 Haloaryl, C6-C10 Aryloxy, C6-C10 Aryl-C1-C6 alkyl, C6-C10 Aryl-C1-C6 alkoxy, C3-C8 Cycloalkyl, Amino-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkylamino-C1-C6 alkyl, Di-(C1-C6 Alkyl)-amino-C1-C6 alkyl, 5-7-gliedrig Cycloalkylenimino -C1-C6 alkyl, Morpholino-C1-C6 alkyl, Piperazino-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkoxy-C1-C6 alkyl, Di-(C1-C6 Alkoxy)-C1-C6 alkyl, Cyano-C1-C6 alkyl, Hydroxy-C1-C6 alkyl, Dihydroxy-C1-C6 alkyl, Amino, C1-C6 Alkylamino, Di-(C1-C6 Alkyl)-amino, C1-C6 Alkanoylamino, C1-C6 Alkylsulfonylamino, Aminocarbonyl, C1-C6 Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-C6 Alkyl)-aminocarbonyl, Carboxy-C1-C6 alkyl, Carboxy-C1-C6 alkoxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Hydroxy, Nitro, oder
    für eine Carboxamidgruppe der Formel -CO-NR21R22 in 5- oder 6-Position des Benzimidazols steht, wobei
    R21 und R22 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C2-C8 Alkenyl, C4-C12 Alkadienyl, C1-C6 Haloalkyl, C1-C6 Alkoxy-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkylthio-C1-C6 alkyl, C6-C10 Aryl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C8 Cycloalkenyl, C3-C8 Cycloalkyl-C1-C6 alkyl, C3-C8 Cycloalkyloxy-C1-C6 alkyl, C3-C8 Cycloalkanoyl-C1-C6 alkyl, C5-C8 Cycloalkenyl-C1-C6 alkyl, Adamantyl-C1-C6 alkyl, Amino-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkylamino-C1-C6 alkyl, Di-(C1-C6 Alkyl)-amino-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkoxycarbonylamino-C1-C6 alkyl, Cyano-C1-C6 alkyl, Hydroxy-C1-C6 alkyl; oder
    einer der Reste R21 und R22 für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl, und der andere für C6-C10 Aryl-C1-C6 alkyl steht, worin
    C6-C10 Aryl einen benzokondensierten aromatischen 6-Ring oder einen oder mehrere Substituenten tragen kann, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C6-C10 Aryl, Thiadiazolyl, C6-C10 Aryloxy, Hydroxy-C6-C10 aryloxy, C1-C6 Alkoxycarbonyl, C1-C6 Alkoxycarbonyl-C1-C6 alkyl,
    Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Carboxy, Amino, Hydroxy, Cyano und
    C1-C6 Alkyl eine Hydroxygruppe tragen kann; oder
    einer der Reste R21 und R22 für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl, und der andere für eine Gruppe der Formel -(CH2)n-X-Het steht, wobei
    n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6,
    X CO oder eine Einfachbindung und falls n von 0 verschieden ist auch O, S, NH, und
    Het einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, der durch Nitro oder Di-(C1-C6 alkoxy-C6-C10 aryl substituiert und in dem eine CH2-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, bedeuten und
    -(CH2)n- falls n von 0 verschieden ist durch C1-C6-Alkyl substituiert sein kann; oder
    R21 und R22 jeweils mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls Benzo- oder Cyclohexanokondensierten 5-7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, in dem eine oder zwei CH2-Gruppen durch O, S oder NR23 ersetzt sein können, worin R23 für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, Adamantyl-C1-C6 alkyl, C6-C10 Aryl-C1-C6-alkyl, C6-C10 Aryl, C1-C6 Alkoxy-C1-C6aryl oder Di-(C1-C6 alkoxy)-C1-C6aryl steht und der gegebenenfalls Benzo-kondensierte Ring ein oder zwei C1-C6 Alkoxygruppen tragen kann,
    R3 für eine Gruppe der Formel A-(E)r-Y-(E)r-Z steht, wobei
    A für einen Tetrazolyl-, Amido-, Methylamido, Amidino- oder Hydroxyamidinorest oder eine Gruppe der Formel -COOR31 steht, worin R31 Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl bedeutet; und
    E eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen oder Hydroxy substituierte C1-C6 Alkylendiyl- oder C2-C6 Alkenylendiylgruppe bedeutet; und
    Y für O, S, CO-NH, CO-N(CH3), NH-CO, N(CH3)-CO, NH, N(CH3) oder eine Einfachbindung steht; und
    Z für O, S, NH, N(CH3) oder eine Einfachbindung steht; und
    r 0 oder 1 bedeutet; oder
    für eine 4-7-gliedrige Cycloalkylenimino- oder 4-7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe steht, die durch den vorstehend erwähnten Rest A substituiert ist;
    R4 jeweils unabhängig voneinander Halogen, Cyano, Nitro, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Alkylthio, C1-C6 Haloalkyl, C1-C6 Haloalkoxy, C1-C6 Alkanoyl, C6-C10 Aryl, C6-C10 Aryloxy, C6-C10 Aryl-C1-C6 alkyl, C6-C10 Aryl-C1-C6 alkoxy, C3-C8 Cycloalkyl, Amino-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkylamino-C1-C6 alkyl, Di-(C1-C6 Alkyl)-amino-C1-C6 alkyl, Amino, C1-C6 Alkanoylamino oder C1-C6 Haloalkanoylamino oder für m = 2 einen ankondensierten aromatischen 6-Ring bedeuten;
    R5 für ein Wasserstoffatom, Halogen, Hydroxy oder C1-C6 Alkoxy steht; und
    m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
  • Als Alkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste, insbesondere von Alkoxy sind) werden, falls nicht anders definiert, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen betrachtet.
  • Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl etc. Sofern nicht anders genannt, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfasst. Beispielsweise umfasst die Bezeichnung Propyl die beiden isomeren Reste n-Propyl und iso-Propyl, die Bezeichnung Butyl n-Butyl, iso-Butyl, sec. Butyl und tert.-Butyl, die Bezeichnung Pentyl, iso-Pentyl, Neopentyl etc. Gegebenfalls werden zur Bezeichnung der vorstehend genannten Alkylreste auch gängige Abkürzungen wie Me für Methyl, Et für Ethyl etc. verwendet.
  • Als Haloalkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste, insbesondere von Haloalkoxy sind) werden, falls nicht anders definiert, verzweigte und unverzweigte Haloalkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, welche durch mindestens ein Halogenatom, insbesondere Fluoratom substituiert sind, betrachtet. Bevorzugt sind fluorierte Reste der Formel -(CH2)p-(CF2)q-Y wobei
    p 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
    q eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, und
    Y für Wasserstoff oder Fluor steht.
  • Beispielsweise seien genannt: Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Perfluorethyl, Perfluorpropyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2,2-Trifluorethoxy, 1,1,1-Trifluorprop-2-yl, etc..
  • Als Alkenylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen genannt, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen, beispielsweise auch oben genannte Alkylgruppen bezeichnet, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen, wie zum Beispiel Vinyl (soweit keine unbeständigen Enamine oder Enolether gebildet werden), Propenyl, iso-Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl.
  • Als Alkadienylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden Alkadienylgrupppen mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet, soweit sie mindestens zwei Doppelbindungen aufweisen, beispielsweise Butadienyl, Pentadienyl, Hexadienyl.
  • Als Cycloalkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cycloaliphatische Gruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 4 bis 6 Kohlenstoffatomen genannt, wie zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl.
  • Als Halogen wird im allgemeinen Fluor, Chlor, Brom oder Jod bezeichnet.
  • Als Arylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste, insbesondere von Aryloxy oder Aryl-alkyl sind) werden, falls nicht anders definiert, aromatische Gruppen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 6 Kohlenstoffatomen betrachtet. Beispielsweise werden genannt: Phenyl oder Naphthyl, wobei diese durch 1 bis 5 Substituenten, vorzugsweise 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Alkylthio, C1-C6 Haloalkyl, C1-C6 Haloalkoxy, C1-C6 Alkanoyl, C6-C10 Aryl, C6-C10 Aryloxy, C6-C10 Aryl-C1-C6 alkyl, C6-C10 Aryl-C1-C6 alkoxy, C3-C8 Cycloalkyl, Amino-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkylamino-C1-C6 alkyl, Di-(C1-C6 Alkyl)-amino-C1-C6 alkyl, Piperidyl-C1-C6 alkyl, Morpholino-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkoxy-C1-C6 alkyl, Di-(C1-C6 Alkoxy)-C1-C6 alkyl, Cyano-C1-C6 alkyl, Hydroxy-C1-C6 alkyl, Dihydroxy-C1- C6 alkyl, Amino, C1-C6 Alkylamino, Di-(C1-C6 Alkyl)-amino, C1-C6 Alkanoylamino, C1-C6 Alkylsulfonylamino, Aminocarbonyl, C1-C6 Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-C6 Alkyl)-aminocarbonyl, Carboxy-C1-C6 alkyl, Carboxy-C1-C6 alkoxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Hydroxy und Nitro substituiert sein können.
  • Der Begriff "5- oder 6-gliedrige Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-haltige heterocylische Gruppe" wie er bezüglich des Restes R2 verwendet wird, steht in der Regel für einen aromatischen oder gesättigten Rest mit 5 oder 6 Ringatomen, wobei mindestens ein Ringatom ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe N, O und S ist, welcher gegebenenfalls mit einem weiteren Ringsystem kondensiert sein kann.
  • Der Begriff "5- bis 7-gliedriger heterocyclischer Ring" wie er für die Gruppe benutzt wird, die R21 und R22 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom bilden, steht in der Regel für einen gesättigten Stickstoff-haltigen Rest mit 5 bis 6 Ringatomen, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, O und S aufweisen kann.
  • Als besonders bevorzugte 5- oder 6-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte Heterocyclen, die als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten können, werden, soweit in den Definitionen nicht anders beschrieben, beispielsweise Furan, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuranon, γ-Butylrolacton, α-Pyran, γ-Pyran, Dioxolan, Tetrahydropyran, Dioxan, Thiophen, Dihydrothiophen, Thiolan, Dithiolan, Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Triazol, Tetrazol, Pyridin, Piperidin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Triazin, Tetrazin, Morpholin, Thiomorpholin, Diazepan, Oxazol, Isoxazol, Oxazin, Thiazol, Isothiazol, Thiadiazol, Oxadiazol, Pyrazolidin genannt, wobei der Heterocyclus wie in den Definitionen angegeben substituiert sein kann.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z.B. Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z.B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u.a. vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Racemate oder Diastereomerengemische vorliegen, sie können aber auch als reine Enantiomere oder Diastereomere, d.h. in (R)- oder (S)-Form gewonnen werden. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel IA, in denen der Rest R1 sich von (+)-Dehydroabietylamin ableitet und somit dieselbe absolute Konfiguration aufweist wie Dehydroabietylamin.
  • Bevorzugt sind solche substituierte 2-Phenylbenzimidazole der Formel IA, worin
    R11, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl, stehen;
    R2 für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C2-C6-Akenyl, Phenyl-C1-C6 alkyl, Phenyl-C2-C6 alkenyl, Carboxy oder Cyano; oder
    in 5- oder 6-Position des Benzimidazols für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Naphthyl, Chinolinyl, Isochinolinyl oder einen 5- oder 6 gliedrigen Heteroarylrest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Imidazolyl, Pyrazolyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thiophenyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, steht, wobei
    die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Alkylthio, C1-C6 Alkylsulfinyl, C1-C6 Alkylsulfonyl, C1-C6 Haloalkyl, C1-C6 Haloalkoxy, C1-C6 Alkanoyl, Phenyl, Halophenyl, Phenoxy, Phenyl-C1-C6 alkyl, Phenyl-C1-C6 alkoxy, C5-C6 Cycloalkyl, Amino-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkylamino-C1-C6 alkyl, Di-(C1-C6 Alkyl)-amino-C1-C6 alkyl, Piperidyl-C1-C6 alkyl, Morpholino-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkoxy-C1-C6 alkyl, Di-(C1-C6 Alkoxy)-C1-C6 alkyl, Cyano-C1-C6 alkyl, Hydroxy-C1-C6 alkyl, Dihydroxy-C1-C6 alkyl, Amino, C1-C6 Alkylamino, Di-(C1-C6 Alkyl)-amino, C1-C6 Alkanoylamino, C1-C6 Alkylsulfonylamino, Aminocarbonyl, C1-C6 Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-C6 Alkyl)-aminocarbonyl, Carboxy-C1-C6 alkyl, Carboxy-C1-C6 alkoxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Hydroxy und Nitro; oder
    für eine Carboxamidgruppe der Formel -CO-NR21R22 in 5- oder 6-Position des Benzimidazols steht, wobei
    R21 für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C2-C8 Alkenyl, C4-C1 2 Alkadienyl, C1-C6 Haloalkyl, C1-C6 Alkoxy-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkylthio-C1-C6 alkyl, Phenyl, C5-C6 Cycloalkyl, C5-C6 Cycloalkenyl, C5-C8 Cycloalkyl-C1-C6 alkyl, C3-C8 Cycloalkoxy-C1-C6 alkyl, C3-C8 Cycloalkanoyl-C1-C3 alkyl, C5-C8 Cycloalkenyl-C1-C3 alkyl, Adamantyl-C1-C2 alkyl, Amino-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkylamino-C1-C6 alkyl, Di-(C1-C6 Alkyl)-amino-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkoxycarbonylamino-C1-C6 alkyl, Cyano-C1-C6 alkyl, Hydroxy-C1-C6 alkyl oder
    für Phenyl-C1-C6 alkyl steht, worin
    Phenyl einen ankondensierten Benzoring oder einen oder mehrere Substituenten tragen kann, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Flour, Chlor, Brom, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, Phenyl, Thiadiazolyl, Phenyloxy, Hydroxy-phenyloxy, C1-C6 Alkoxycarbonyl, C1-C6 Alkoxycarbonyl-C1-C6 alkyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Carboxy, Amino, Hydroxy, Cyano und
    C1-C6 Alkyl eine Hydroxygruppe tragen kann; und
    R22 für Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl steht, oder einer der Reste R21 und R22 für Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl, und der andere für eine Gruppe der Formel -(CH2)n-X-Hetsteht, wobei
    n eine ganze Zahl von 1 bis 4,
    X CO, O, S, NH oder eine Einfachbindung, und
    Het einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der Gruppe Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolidonyl, Morpholino, Furanyl, Thienyl, Pyridyl und Pyrimidyl, wobei der vorstehend erwähnte heterocyclische Rest durch Nitro oder Di-(C1-C6 alkoxy)-phenyl substituiert sein kann, bedeuten; oder
    R21 und R22 jeweils mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Tetrahydrobenzoazepino, Morpholino-, Piperidyl-, Benzopiperidyl- oder Cyclohexanopiperidylrest, oder einen gegebenenfalls durch C1-C6 Alkyl, Adamantyl-C1-C2 alkyl, Phenyl-C1-C2 alkyl, Phenyl, C1-C6 Alkoxyphenyl oder Di-(C1-C6 alkoxy)-phenyl substituierten Piperazylrest,
    R3 für eine Gruppe der Formel A-(E)r-Y-(E)r-Zsteht, wobei
    A für einen 1H-Tetrazol-5-ylrest oder eine Gruppe der Formel -COOR31 steht, worin R31 Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl bedeutet; und
    E eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen oder Hydroxy substituierte C1-C4 Alkylendiyl- oder eine Ethenylendiylgruppe bedeutet; und
    Y O, S, CO-NH, CO-N(CH3), NH-CO, N(CH3)-CO, NH, N(CH3) oder eine Einfachbindung bedeutet; und
    Z für O, S, NH, N(CH3) oder eine Einfachbindung steht; und
    r 1 bedeutet; oder
    für Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinylcarbonyl oder Piperidinylcarbonyl steht, welches jeweils durch den vorstehend erwähnten Rest A substituiert ist;
    R4 jeweils unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Haloalkyl, C1-C3 Alkoxy, C1-C3-Haloalkoxy, Amino, C1-C3 Akanoylamino, C1-C3 Haloalkanoylamino oder für m = 2 einen ankondensierten Benzoring bedeuten;
    R5 für ein Wasserstoffatom steht; und
    m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist.
  • Weiterhin bevorzugt sind solche substituierte 2-Phenylbenzimidazole der Formel IA, worin
    R11 und R12 für Methyl stehen, und
    R13 für Isopropyl steht.
  • Besonders bevorzugt sind solche substituierte 2-Phenylbenzimidazole der Formel IA, worin
    R2 für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C2-C6 Alkenyl, Phenyl-C1-C6 alkyl, Phenyl-C2-C6 alkenyl, Carboxy oder Cyano; oder für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Naphthyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Imidazolyl, Furanyl, Thiophenyl, Thiazolyl, Tetrahydrofuranyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl in 5- oder 6-Position des Benzimidazols steht, wobei
    die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, C1-C3 Alkyl, Triflourmethyl, C1-C3 Alkoxy, C1-C3 Alkylthio, C1-C6 Alkylsulfinyl, C1-C6 Alkylsulfonyl, Trifluormethoxy, Diflourmethoxy, C1-C3 Alkanoyl, Phenyl, Chlorphenyl, Phenoxy, Phenyl-C1-C2 alkyl, Phenyl-C1-C2 alkoxy, Cyclohexyl, Amino-C1-C3 alkyl, C1-C3 Alkylamino-C1-C3 alkyl, Di-(C1-C3 Alkyl)-amino-C1-C3 alkyl, Piperidyl-C1-C3 alkyl, Morpholino-C1-C3 alkyl, C1-C3 Alkoxy-C1-C3 alkyl, Di-(C1-C3 Alkoxy)-C1-C3 alkyl, Cyano-C1-C3 alkyl, Hydroxy-C1-C3 alkyl, Dihydroxy-C1-C3 alkyl, Amino, C1-C3 Alkylamino, Di-(C1-C3 Alkyl)-amino, C1-C3 Alkanoylamino, C1-C3 Alkylsulfonylamino, Aminocarbonyl, C1-C6 Alkylaminocarbonyl, Carboxy-C1-C3 alkyl, Carboxy-C1-C3 alkoxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Hydroxy und Nitro; oder
    für eine Carboxamidgruppe der Formel -CO-NR21R22 in 5- oder 6-Position des Benzimidazols steht, wobei
    R21 für Wasserstoff, C1-C3 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C6-C1 2 Alkadienyl, 2,2,2-Trifluorethyl, C1-C3 Alkoxy-C1-C3 alkyl, C1-C3 Alkylthio-C1-C3 alkyl, Phenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cyclohexyl-C1-C3 alkyl, Cyclohexyloxy-C1-C3 alkyl, Cyclohexanoyl-C1-C3 alkyl, Cyclohexenyl-C1-C3 alkyl, Adamantyl-C1-C2 alkyl, Amino-C1-C3 alkyl, C1-C3 Alkylamino-C1-C3 alkyl, Di-(C1-C3 Alkyl)-amino-C1-C3 alkyl, C1-C3 Alkoxycarbonylamino-C1-C3 alkyl, Cyano-C1-C3 alkyl, Hydroxy-C1-C3 alkyl; oder
    für Phenyl-C1-C6 alkyl steht, worin
    Phenyl einen ankondensierten Benzoring oder einen oder mehrere Substituenten tragen kann, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Flour, Chlor, Brom, C1-C4 Alkyl, C1-C3 Alkoxy, Trifluormethoxy, Phenyl, Thiadiazolyl, Phenyloxy, Hydroxy-phenyloxy, C1-C3 Alkoxycarbonyl, C1-C3 Alkoxycarbonyl-C1-C6 alkyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Amino, Hydroxy, Cyano und
    C1-C3 Alkyl eine Hydroxygruppe tragen kann; oder
    für eine Gruppe der Formel -(CH2)n-X-Hetsteht, wobei
    n eine ganze Zahl von 1 bis 4,
    X CO, O, S, NH oder eine Einfachbindung, und Het Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolidonyl, Morpholino, Furanyl, Thienyl und Pyridyl, die durch Nitro oder Dimethoxyphenyl substituiert sein können, bedeuten; und
    R22 für Wasserstoff oder Methyl steht, oder
    R21 und R22 jeweils mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Tetrahydrobenzoazepino, Morpholino-, Piperidyl-, Benzopiperidyl- oder Cyclohexanopiperidylrest, oder einen gegebenenfalls durch C1-C3 Alkyl, Adamantyl-C1-C2 alkyl, Phenyl-C1-C2 alkyl, Phenyl, Methoxyphenyl oder Dimethoxyphenyl substituierten Piperazylrest,
    R3 für eine Gruppe der Formel A-(E)r-Y-(E)r-Zsteht, wobei
    A für einen 1H-Tetrazol-5-ylrest oder eine Gruppe der Formel -COOR31 steht, worin R31 Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl bedeutet; und
    E eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Fluor, Chlor, Brom oder Hydroxy substituierte C1-C4 Alkylendiyl- oder eine Ethenylendiylgruppe bedeutet; und
    Y O, S, CO-NH, CO-N(CH3), NH-CO, N(CH3)-CO, NH, N(CH3) oder eine Einfachbindung bedeutet; und
    Z für O oder eine Einfachbindung steht; undr 0 oder 1 bedeutet; oder für eine 4-7-gliedrige Cycloalkylenimino- oder 4-7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe steht, die durch den vorstehend erwähnten Rest A substituiert ist;
    R4 jeweils unabhängig voneinander Flour, Chlor, Brom, Nitro, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Haloalkyl, C1-C3 Alkoxy, C1-C3-Haloalkoxy, Amino, Acetylamino oder Triflouracetylamino bedeuten;
    R5 für ein Wasserstoffatom steht; und
    m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist.
  • Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel IA, wonn sich R2 in der 5- oder 6-Position, insbesondere in der 5-Position des Benzimidazol-Gerüstes befindet. Die verbleibende 5- bzw. 6-Position des Benzimidazol-Gerüstes ist vorzugsweise durch den Substituenten R5 substituiert. Besonders bevorzugt sind dabei solche Verbindungen wonn die 5-Position des Benzimidazol-Gerüstes durch R2 und die 6-Position des Benzimidazol-Gerüstes durch R5 substituiert ist.
  • Ganz besonders bevorzugt sind die substituierten 2-Phenylbenzimidazole der Formel IA1
    Figure 00170001
    worin R2, R3, R4 und m die vor und nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen.
  • Weiterhin bevorzugt sind solche substituierten 2-Phenylbenzimidazole der Formeln I, IA und IA1, worin der Rest R3 sich in der meta oder para-Stellung in Bezug auf die Benzimidazolgruppe befindet.
  • Weitere Gegenstände der Erfindung sind die substituierten 2-Phenylbenzimidazole der Formeln IA und IA1 als Arzneimittel sowie pharmazeutische Zubereitungen enthaltend mindestens ein substituiertes 2-Phenylbenzimidazol der Formeln IA oder IA1 und einen pharmakologisch unbedenklichen Träger.
  • Bevorzugt sind pharmazeutische Zubereitung enthaltend mindestens ein substituiertes 2-Phenylbenzimidazol der Formel IA bzw. IA1 sowie einen Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    acarbose, beraprost, bexarotene, captopril, denileukin, diftitox, etanercept, farglitazar, fidarestat, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, glimepiride, glipizide, glucagon, ilomastat, imidapril, insulin, lanreotide, linogliride, lisinopril, mexiletine, miglitol, minalrestat, mitiglinide, moxonidine, nafagrel, nateglinide, octreotide, orlistat, oxcarbazepine, pegvisomant, pioglitazone, ponalrestat, pramlintide, ramipril, repaglinide, rosiglitazone, sirolimus, sorbinil, tolrestat, troglitazone, voglibose, zenarestat und zopolrestat.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines substituierten 2-Phenylbenzimidazol der Formeln IA oder IA1 für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten, bei denen Glucagon Rezeptoren beteiligt sind, insbesondere zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes mellitus.
  • Die Synthese der substituierten 2-Phenylbenzimidazol-Derivate der Formel (I) kann über unterschiedliche synthetische Zugänge erfolgen. Mögliche Zugänge in Anlehnung an und unter Verwendung von konventionellen chemischen Synthesemethoden werden im Folgenden exemplarisch dargestellt. Aus Schema 1 ist eine mögliche Vorgehensweise zum Aufbau des 2-Phenylbenzimidazolgrundkörpers der erfindungsgemäßen Verbindungen ersichtlich.
  • Figure 00190001
  • Schema 1:
  • Ausgehend von den 2-Halogen-nitrobenzolen (1) kann zunächst eine Aminolyse mit Dehydroabietylamin zu den 2-Abietylamino-nitrobenzolen (2) gemäß Schema 1 (Stufe i) erfolgen. Die Aminolyse der Verbindungen (1) mit dem primären Dehydroabietylamin DHA-NH2 erfolgt in geeigneten organischen Lösemitteln wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Aceton oder gegebenenfalls auch in Wasser oder Alkoholen bei Raumtemperatur oder in einem Temperaturbereich von 30-80°C, bevorzugt 40-50°C.
  • Die gemäß vorstehend beschriebener Vorgehensweise erhältlichen 2-Dehydroabietylamino-nitrobenzol-Derivate (2) können reduktiv in die 2-Dehydroabietylaminoaniline (3) überführt werden (Stufe ii, Schema 1). Die Reduktion der Nitrogruppe zu den Verbindungen (3) gelingt beispielsweise durch katalytische Hydrierungen in organischen Lösemitteln wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, gegebenenfalls auch im Gemisch mit Dimethylformamid, Ethylacetat, Dioxan oder Essigsäure, bei erhöhtem Wasserstoffdruck oder bei Normaldruck bei Temperaturen zwischen 0-50 °C, vorzugsweise bei 20-40 °C. Als Katalysatoren kommen gängige Hydrierkatalysatoren in Betracht. Bevorzugt sind Palladium und Raney-Nickel. Erfindungsgemäß kommt vorzugsweise Raney-Nickel in Betracht. Eine alternative Vorgehensweise zur Reduktion der Nitroverbindungen (3) sieht die Verwendung von Reduktionsmitteln wie Na2S2O4 oder SnCl2 vor. Diese Umsetzung erfolgt in protischen, mit Wasser mischbaren organischen Lösemitteln wie kurzkettigen Alkoholen (Methanol, Ethanol, Isopropanol) oder in einer Mischung vorstehend genannter Lösemittel mit Wasser, gegebenenfalls mit Essigsäure, Dimethylformamid oder Ethylacetat. Die Reaktion wird üblicherweise bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise unter Rückfluß des jeweiligen Lösemittels oder Lösemittelgemischs geführt. Nach vollständigem Umsatz der Ausgangsverbindungen (3) wird auf üblichem Wege aufgearbeitet. Eine Reinigung der Verbindungen (4) kann beispielsweise durch Kristallisation aus unpolareren organischen Lösemitteln wie Diethylether, Petrolether, gegebenenfalls im Gemisch mit Ethylacetat erfolgen.
  • Die Umsetzung der Verbindungen (3) mit Benzaldehyd-Derivaten führt in Gegenwart dehydratisierender Bedingungen zu den 1-Dehydroabietyl-2-phenyl-benzimidazolen (IA). Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Essigsäure, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan durchgeführt. Als dehydratisierende Mittel kommen beispielsweise in Betracht Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, 1,2-Dihydro-2-ethoxy-chinolin-1carbonsäureethylester (EEDQ), 1,2-Dihydro-2-i-propyloxy-chinolin-1-carbonsäure-ipropylester (IIDQ), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff. Gegebenenfalls kann sich der Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin als zweckmäßig erweisen. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C.
  • Selbstverständlich können gemäß Schema 1 Verbindungen der Formel IA hergestellt werden, in denen eine oder mehrere der Gruppen R1 bis R5 eine bestimmte Bedeutung aufweisen und anschließend chemisch in eine andere Gruppe überführt werden.
  • Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel IA hergestellt werden , in der R2 eine Benzylgruppe bedeutet, die Benzylgruppe kann anschließend auf der Stufe der Verbindung der Formel (3) hydrogenolytisch abgespalten werden, so dass eine Verbindung der Formel IA erhalten wird, in der R2 für COOH steht. Diese Carbonsäuregruppe kann anschließend z.B. in ein Amid überführt werden.
  • In Schema 2 wird die Herstellung des Ausgangsprodukts der Formel (1) beschrieben, worin R2 eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe darstellt und X Fluor bedeutet:
    Figure 00210001
    Schema 2
  • R' steht in Schema 2 vorzugsweise für Wasserstoff, Halogen, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, Di(C1-C6 Alkyl)amin, C2-C6 Alkanoyl, C2-C6 Alkanoylamino, Carboxamid oder eine Gruppe der Formel -CO-NH-CH2-Aryl, wobei die Arylgruppe durch ein oder zwei C1-C6 Alkoxygruppen substituiert sein kann, und n bedeutet 0, 1 oder 2.
  • Die Kreuzkopplung mit dem Phenylboran kann in Gegenwart eines homogenen Palladiumkatalysators wie zum Beispiel Tetrakis-(triphenylphosphphin)-palladium(0) oder Palladiumdiacetat, einem geeigneten Phosphinliganden und einer Base wie zum Beispiel Natriumcarbonat nach Literatur-kekannten Methoden [z.B. J. Med. Chem. 42 (1999) 5120-5130] durchgeführt werden.
  • Im Folgenden werden exemplarische Vorgehensweisen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen detaillierter beschrieben. Die nachfolgenden Synthesebeispiele dienen ausschließlich einer detaillierteren Erläuterung, ohne den Gegenstand der Erfindung auf selbige zu beschränken.
  • Verwendete Abkürzungen:
  • dehydroabietyl: 7-Isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-phenanthren-1-ylmethyl:
    Figure 00220001
    DMAP: 4-N,N-Dimethylaminopyridin
    DMF: N,N-Dimethylformamid
    DMSO Dimethylsulfoxyd
    EDC: N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid
    HOBt: 1-Hydroxy-1H-benzotriazol
    TBTU: O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat
    THF Tetrahydrofuran
  • Herstellung der Ausgangsverbindungen:
  • Beispiel I
  • 2-Nitro-4-phenyl-fluorbenzol
  • In Analogie zum literaturbekannten Verfahren [J. Med. Chem. 42 (1999) 5120-5130] werden unter Argon 1.54 g (7.0 mmol) 5-Brom-2-fluor-nitrobenzol in 7.5 ml Dioxan gelöst und mit 0.91 g (7.5 mmol) Benzolboronsäure und 0.34 g (0.3 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) versetzt. Man erhitzt auf 80°C und gibt 7.5 ml 2M wässrige Natriumcarbonatlösung zu. Anschließend wird 15 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen werden Wasser und Essigester zugesetzt. Man extrahiert die Reaktionslösung mit Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen über Celite filtriert und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (n-Hexan/Essigester/Ethanol = 100:5:5) chromatographiert.
    Ausbeute: 1.4 g (6.4 mmol, 92 % der Theorie)
    C12H8FNO2 (217.20)
    Massenspektrum: M+ = 217
  • Analog Beispiel I wurden folgende Verbindungen hergestellt:
  • (1) 2-Nitro-4-(3-fluorphenyl)-fluorbenzol
    C12H7F2NO2 (235.19)
    Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Hexan/Essigester/Ethanol = 100:5:5)
  • (2) 2-Nitro-4-(3,4-difluorphenyl)-fluorbenzol
    C12H6F3NO2 (253.18)
    Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Hexan/Essigester/Ethanol = 100:5:5)
  • (3) 2-Nitro-4-(3,5-difluorphenyl)-fluorbenzol
    C12H6F3NO2 (253.18)
    Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Hexan/Essigester/Ethanol = 100:5:5)
  • (4) 2-Nitro-4-(4-isopropylphenyl)-fluorbenzol
    C15H14FNO2 (259.28)
    Massenspektrum: (M+NH4)+ = 277
  • (5) 2-Nitro-4-(2-methylphenyl)-fluorbenzol
    C13H10FNO2 (231.23)
    Massenspektrum: M+ = 231
  • (6) 2-Nitro-4-(2,4-difluorphenyl)-fluorbenzol
    C12H6F3NO2 (253.18)
    Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Hexan/Essigester/Ethanol = 100:5:5)
  • (7) 2-Nitro-4-(2-fluorphenyl)-fluorbenzol
    C12H7F2NO2 (235.19)
    Massenspektrum: M+ = 235
  • (8) 2-Nitro-4-(4-fluorphenyl)-fluorbenzol
    C12H7F2NO2 (235.19)
    Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Hexan/Essigester/Ethanol = 100:5:5)
  • (9) 2-Nitro-4-(3-methylphenyl)-fluorbenzol
    C13H10FNO2 (231.23)
    Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Hexan/Essigester/Ethanol = 100:5:5)
  • (10) 2-Nitro-4-(2-acetylphenyl)-fluorbenzol
    C14H10FNO3 (259.24)
    Massenspektrum: M+ = 259
  • Beispiel II
  • 2-Nitro-4-(4-Dimethylamino-phenyl)-fluorbenzol
  • Zu einer Lösung von 165 mg (1 mmol) 4-Dimethylamino-benzolboronsäure in 5 ml DMF werden 220 mg (1 mmol) 5-Brom-2-fluor-nitrobenzol, 0.5 ml (3.6 mmol) Triethylamin, 8.98 mg (0.04 mmol) Palladium(II)acetat und 24 mg (0.08 mmol) 2-(Di-tertbutylphosphino)-biphenyl gegeben. Man rührt 60 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert anschließend die Reaktionslösung über basisches Alox. Das Filtrat wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird über Kieselgel (Cyclohexan/Essigester = 9:1 -> 5:1) chromatographiert.
    Ausbeute: 159 mg (0.61 mmol, 61 % der Theorie)
    C14H13FN2O2 (260.27)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 261
  • Analog Beispiel II wurden folgende Verbindungen hergestellt:
  • (1) 2-Nitro-4-(3-acetylamino-phenyl)-fluorbenzol
    C14H11FN2O3 (274.25)
    Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 15:1)
  • (2) 2-Nitro-4-(3-acetylphenyl)-fluorbenzol
    C14H10FNO3 (259.24)
    Massenspektrum: M+ = 259
  • Beispiel III
  • 4-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-2-vitro-fluorbenzol
  • a. 3-(2,4-Dimethoxyphenylmethylaminocarbonyl)-benzolboronsäure
  • Zu einer Lösung von 11.6 g (69.8 mmol) 3-Carboxybenzolboronsäure in 200 ml DMF werden 10.5 ml (69.8 mmol) 2,4-Dimethoxybenzylamin, 24.6 g (76.7 mmol) TBTU und 11.6 ml (83.7 mmol) Triethylamin gegeben. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird das Lösungsmittel in Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol = 9:1) chromatographiert.
    Ausbeute: 13.5 g (43 mmol, 61 % der Theorie)
    C16H18BNO5 (315.14)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 316
  • b. 4-[3-(2,4-Dimethoxyphenylmethylaminocarbonyl)-phenyl]-2-nitro-fluorbenzol
  • Hergestellt analog Beispiel II durch Umsetzung von 3-(2,4-Dimethoxyphenylmethylaminocarbonyl)-benzolboronsäure mit 5-Brom-2-fluor-nitrobenzol.
    Ausbeute: 38 % der Theorie
    C22H19FN2O5 (410.41)
    Rf-Wert: 0.45 (Cyclohexan/Essigester = 1:1)
  • c. 4-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-2-nitro-fluorbenzol
  • 6.75 g (16.4 mmol) 4-[3-(2,4-Dimethoxyphenylmethylaminocarbonyl)-phenyl]-2-nitrofluorbenzol werden in 35 ml Dichlormethan gelöst und mit 35 ml Triflouressigsäure versetzt. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und Unlösliches abfiltriert. Das Filtrat wird nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, 1 M Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum.
    Ausbeute: 3.65 g (14 mmol, 85 % der Theorie)
    C13H9FN2O3 (260.23)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 261
  • Beispiel IV
  • 1-Dehydroabietylamino-4-(2-methylphenyl)-2-nitrobenzol
  • a. 4-Brom-1-dehydroabietylamino-2-nitrobenzol
  • 9.14 g (32 mmol) (+)-Dehydroabietylamin werden in 192 ml DMF gelöst und mit 7.74 g (35.2 mmol) 4-Brom-1-flour-2-nitrobenzol und 13.5 g (98 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert vom Feststoff ab und engt das Filtrat bis zur Trockene ein. Der Rückstand wird in warmem Aceton gelöst. Durch Zugabe von Wasser fällt das Produkt aus und wird abgesaugt.
    Aubeute: 13.7 g (28 mmol, 88 % der Theorie)
    C26H33BrN2O2 (485.47)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 484, (M+HCOO)- = 531, 529
  • b. 1-Dehydroabietylamino-4-(2-methylphenyl)-2-nitrobenzol
  • Hergestellt analog Beispiel I durch Unsetzung von 4-Brom-1-dehydroabietylamino-2-nitrobenzol mit 2-Methylbenzolboronsäure.
    Ausbeute: 87 % der Theorie
    C33H40N2O2 (496.70)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 497
  • Analog Beispiel IV wurden folgende Verbindungen hergestellt:
  • (1) 1-Dehydroabietylamino-4-(4-chlorphenyl)-2-nitrobenzol
    C32H37ClN2O2 (517.12)
    Massenspektrum: (M+Na)+ = 541, 539
  • (2) 1-Dehydroabietylamino-4-(2-chlorphenyl)-2-nitrobenzol
    C32H37ClN2O2 (517.12)
    Massenspektrum: (M+Na)+ = 541, 539
  • (3) 1-Dehydroabietylamino-4-(pyridin-4-yl)-2-nitrobenzol
    C31H37N3O2 (483.66)
    Massenspektrum: M+ = 483
  • (4) 1-Dehydroabietylamino-4-(pyridin-3-yl)-2-nitrobenzol
    C31H37N3O2 (483.66)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 484
  • (5) 1-Dehydroabietylamino-4-(3-chlorphenyl)-2-nitrobenzol
    C32H37ClN2O2 (517.12)
    Massenspektrum: M+ = 518, 516
  • (6) 1-Dehydroabietylamino-4-(3-furanyl)-2-nitrobenzol
    C30H36N2O3 (472.63)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 473
  • (7) 1-Dehydroabietylamino-4-(4-triflourmethoxy-phenyl)-2-nitrobenzol
    C33H37F3N2O3 (566.67)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 567
  • (8) 1-Dehydroabietylamino-4-[4-(4-chlorphenyl)-phenyl)]-2-nitrobenzol
    C38H41ClN2O2 (59322)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 595, 593
  • (9) 1-Dehydroabietylamino-4-(4-methoxyphenyl)-2-nitrobenzol
    C33H40N2O3 (512.70)
    Massenspektrum: (M+Na)+ = 535
  • (10) 1-Dehydroabietylamino-4-(3-triflourmethoxy-phenyl)-2-nitrobenzol
    C33H37F3N2O3 (566.67)
    Massenspektrum: (M+Na)+ = 589
  • (11) 1-Dehydroabietylamino-4-(2-thiophenyl)-2-nitrobenzol
    C30H36N2O2S (488.70)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 489
  • (12) 1-Dehydroabietylamino-4-(2-methoxyphenyl)-2-nitrobenzol
    C33H40N2O3 (512.70)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 513
  • (13) 1-Dehydroabietylamino-4-(3-methoxyphenyl)-2-nitrobenzol
    C33H40N2O3 (512.70)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 513
  • (14) 1-Dehydroabietylamino-4-(2-triflourmethoxy-phenyl)-2-nitrobenzol
    C33H37F3N2O3 (566.67)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 567
  • Beispiel V
  • 1-Dehydroabietylamino-4-(2-morpholinomethyl-phenyl)-2-nitrobenzol
  • a. 2-Morpholinomethyl-benzolboronsäure
  • 500 mg (3.2 mmol) 2-Formylbenzolboronsäure und 282 μl (3.2 mmol) Morpholin werden in 30 ml THF gelöst. Die Reaktionslösung wird mit Eisessig auf pH 5 eingestellt. Man gibt bei Raumtemperatur 722 mg (3.2 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zu und rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur. Danach werden nochmals 282 μl(3.2 mmol) Morpholin und 320 mg (1.4 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben. Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Man extrahiert mit Dichlormethan. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
    Ausbeute: 320 mg (1.4 mmol, 45 % der Theorie)
    C11H16BNO3 (221.07)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 222
    Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
  • b. 1-Dehydroabietylamino-4-(2-morpholinomethyl-phenyl)-2-nitrobenzol
  • Hergestellt analog Beispiel I durch Umsetzung von 4-Brom-1-dehydroabietylamino-2-nitrobenzol mit 2-Morpholinomethyl-benzolboronsäure.
    Ausbeute: 64 % der Theorie
    C37H47N3O3 (581.80)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 582
  • Analog Beispiel V wurden folgende Verbindungen hergestellt:
  • (1) 1-Dehydroabietylamino-4-(3-morpholinomethyl-phenyl)-2-nitrobenzol
    C37H47N3O3 (581.80)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 582
  • (2) 1-Dehydroabietylamino-4-(4-morpholinomethyl-phenyl)-2-nitrobenzol
    C37H47N3O3 (581.80)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 582
  • Beispiel VI
  • 1-Dehydroabietylamino-4-(4-methylsulfonylamino-phenyl)-2-nitrobenzol
  • a. 4-Methylsulfonylamino-benzolboronsäure
  • Zu einer Lösung von 1.0 g (4.6 mmol) 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)anilin in 10 ml Pyridin wird bei 0°C langsam eine Lösung von 0.93 ml (12 mmol) Methansulfonsäurechlorid in 10 ml Dichlormethan zugetropft. Man läßt langsam auf Raumtemperatur erwärmen und entfernt anschließend das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Danach wird bis zur Trockene eingeengt.
    Ausbeute: 1.8 g (4.6 mmol, 99 % der Theorie)
    C13H20BNO4S (297.18)
    Massenspektrum: (M+NH4)+ = 315
    Rf-Wert: 0.69 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
  • b. 1-Dehydroabietylamino-4-(4-methylsulfonylamino-phenyl)-2-nitrobenzol
  • Hergestellt analog Beispiel I durch Umsetzung von 4-Brom-1-dehydroabietylamino-2-nitrobenzol mit 4-Methylsulfonylamino-benzolboronsäure.
    Ausbeute: 46 % der Theorie
    C33H41N3O4S (575.78)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 576
    Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
  • Analog Beispiel VI wurden folgende Verbindungen hergestellt:
  • (1) 1-Dehydroabietylamino-4-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-2-nitrobenzol
    C33H41N3O4S (575.78)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 576
  • (2) 1-Dehydroabietylamino-4-(2-methylsulfonylamino-phenyl)-2-nitrobenzol
    C33H41N3O4S (575.78)
    Massenspektrum: (M+Na)+ = 598
    Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel, Cyclohexan/Dichlormethan = 2:1)
  • Beispiel VII
  • 1-Dehydroabietylamino-4-(pyridin-2-yl)-2-nitrobenzol
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre werden 1.0 g (2.1 mmol) 4-Brom-1-dehydroabietylamino-2-nitrobenzol, 262 mg (6.2 mmol) wasserfreies Lithiumchlorid und 112 mg (0.1 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) in 50 ml Dioxan gelöst. Man gibt 773 mg (2.1 mmol) 2-(Tri-n-butylstannyl)-pyridin zu und erhitzt 48 Stunden zum Rückfluss. Danach wird vom Niederschlag abgesaugt und das Filtrat bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml Petrolether/Essigester (1:1) gelöst und an Kieselgel chromatographiert (Petrolether/Essigester 84:16 -> 80:20).
    Ausbeute: 504 mg (1.0 mmol, 51 % der Theorie)
    C31H37N3O2 (483.66)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 484
    Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1)
  • Beispiel VIII
  • 1-Dehydroabietylamino-4-(4-aminocarbonyl-phenyl)-2-nitrobenzol
  • a. 1-Dehydroabietylamino-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-2-nitrobenzol
  • Zu einer Lösung von 253 mg (0.31 mmol) [1,1'-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]palladium(II)-chlorid-Dichlormethan-Komplex (1:1), 3.0 g (31 mmol) Kaliumacetat und 2.9 g (11 mmol) Bis-(pinacolato)-dibor in 60 ml DMSO werden 5 g (10 mmol) 4-Brom-1-dehydroabietylamino-2-nitrobenzol gegeben. Man erhitzt 60 Stunden zum Rückfluss. Danach wird die Reaktionslösung auf 1 Liter Wasser gegossen. Der Niederschlag wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Petrolether/Essigester 4:1) chromatographiert.
    Ausbeute: 2.34 g (4.4 mmol, 43 % der Theorie) C32H45BN3O4 (532.54)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 533, 532
    Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 9:1)
  • b. 1-Dehydroabietylamino-4-(4-aminocarbonyl-phenyl)-2-nitrobenzol
  • 500 mg (0.94 mmol) 1-Dehydroabietylamino-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-2-nitrobenzol und 235 mg (1.1 mmol) 4-Brombenzoesäureamid werden in 10 ml Dioxan gelöst und mit 2 ml 2 M wässriger Natriumcarbonatlösung versetzt. Man gibt 80 mg (0.07 mmol) Tetrakis-(triphenylphosophin)-palladium(0) zu und rührt 72 h bei Raumtemperatur. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen. Man wäscht zweimal mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt bis zur Trockene ein. Der Rückstand wird über Kieselgel (Dichlormethan/Essigester/Petrolether = 1:2:2) filtiert und aus Dichlormethan/Petrolether kristallisiert.
    Ausbeute: 402 mg (0.77 mmol, 81 % der Theorie)
    C33H39N3O3 (525.70)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 526
    Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:3)
  • Analog Beispiel VIII wurden folgende Verbindungen hergestellt:
  • (1) 1-Dehydroabietylamino-4-(5-chlorthiophen-2-yl)-2-nitrobenzol
    C30H35ClN2O2S (523.14)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 525, 523
    Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 9:1)
  • (2) 1-Dehydroabietylamino-4-(thiazol-2-yl)-2-nitrobenzol
    C29H35N3O2S (489.69)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 490
    Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 9:1)
  • (3) 1-Dehydroabietylamino-4-(5-methylthiophen-2-yl)-2-nitrobenzol
    C31H38N2O2S (502.73)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 503
    Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 9:1)
  • (4) 1-Dehydroabietylamino-4-(pyrazin-2-yl)-2-nitrobenzol
    C30H36N4O2 (484.65)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 485
    Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
  • (5) 1-Dehydroabietylamino-4-(pyrimidin-2-yl)-2-nitrobenzol
    C30H36N4O2 (484.65)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 485
    Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 4:1)
  • (6) 1-Dehydroabietylamino-2-nitrobenzol
  • Als Hydro-deborierungsprodukt entstanden bei der Umsetzung von 1-Dehydroabietylamino-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-2-nitrobenzol mit 4-Brom-3,5-dimethylisoxazol.
    C26H34N2O2 (406.57)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 407
    Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 9:1)
  • Beispiel IX
  • 1-Dehydroabietylamino-4-(1H-imidazol-2-yl)-2-nitrobenzol
  • a. 1-Dehydroabietylamino-4-formyl-2-nitrobenzol
  • 3 g (17.7 mmol) 4-Flour-3-nitrobenzaldehyd, 5 g (17.7 mmol) Dehydroabietylamin und 11 g (80 mmol) Kaliumcarbonat werden in 20 ml DMF gelöst und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird von Unlöslichem abfiltiert und das Lösungsmittel in Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Ether und Methanol verrieben, abgesaugt und getrocknet.
    Ausbeute: 3.5 g (8 mmol, 46 % der Theorie)
    C27H34N2O3 (434.58)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 435
    Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1)
  • b. 1-Dehydroabietylamino-4-(1H-Imidazol-2-yl)-2-nitrobenzol
  • 1 g (2.3 mmol) 1-Dehydroabietylamino-4-formyl-2-nitrobenzol, 335 mg (2.3 mmol) Glyoxal und 3 ml gesättigte wässrige Ammoniaklösung werden in 25 ml Ethanol 1 Stunde auf 100°C im Bombenrohr erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Petrolether/Essigester = 67:33 -> 0:100).
    Ausbeute: 145 mg (0.3 mmol, 13 % der Theorie)
    C29H36N4O2 (472.64)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 473
    Rf-Wert: 0.14 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1)
  • Analog Beispiel IX wurden folgende Verbindungen hergestellt:
  • (1) 1-Dehydroabietylamino-4-methoxycarbonyl-2-nitrobenzol
    C28H36N2O4 (464.61)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 465
    Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 2:1)
  • 2) 1-Dehydroabietylamino-4-methylaminocarbonyl-2-nitrobenzol
    C37H43N3O4 (593.7)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 594
  • (3) 1-Dehydroabietylamino-4-methyl-2-nitrobenzol
    C27H36N2O2 (420.60)
    Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 5:1)
  • Beispiel X
  • 1-Dehydroabietylamino-4-isopropyl-2-nitrobenzol
  • 0.5 g (1.6 mmol) Trifluormethansulfonsäure-4-isopropyl-2-nitrophenylester und 0.46 g (1.6 mmol) (+)-Dehydroabietylamin werden in 20 ml DMF gelöst und 16 Stunden auf 40°C erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Man wäscht mit Wasser und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben, und der Niederschlag abgesaugt und im Vakkumtrockenschrank bei 50°C getrocknet. Der Rückstand wird anschließend an Kieselgel (Petrolether/Essigester = 100:0 -> 95:5) chromatographiert.
    Aubeute: 270 mg (0.6 mmol, 38 % der Theorie)
    C29H40N2O2 (448.65)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 449
    Rf-Wert: 0.8 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1)
  • Analog Beispiel X wurden folgende Verbindungen hergestellt:
  • (1) 1-Dehydroabietylamino-4-cyclohexyl-2-nitrobenzol
    C32H44N2O2 (488.72)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 489
    Rf-Wert: 0.74 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1)
  • (2) 1-Dehydroabietylamino-4-tert-butyl-2-nitrobenzol
    C30H42N2O2 (462.68)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 463
    Rf-Wert: 0.8 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1)
  • Beispiel XI
  • 4-(4-Carboxypiperidino)-benzaldehyd
  • a. 4-(4-Ethoxcarbonyl-piperidino)-benzonitril
  • 15.7 g (0.1 mol) Piperidin-4-carbonsäureethylester und 6.1 g (0.05 mol) 4-Flourbenzonitril werden in 100 ml Acetonitril gelöst und 176 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Danach wird das Acetonitril in Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Ether aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Essigester/Cyclohexan = 4:1) chromatographiert.
    Ausbeute: 12.7 g (98 % der Theorie)
    C15H18N2O2 (258.31)
    Ber.: C 69.74 H 7.02 N 10.85
    Gef.: 69.52 7.12 10.67
  • b. 4-(4-Carboxypiperidino)-benzonitril
  • 1 g (3.8 mmol) 4-(4-Ethoxycarbonyl-piperidino)-benzonitril werden in 20 ml THF gelöst und mit 9.7 ml 1 N Natronlauge versetzt. Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur und gibt anschließend 9.7 ml 1 N Salzsäure zu. Danach wird das Lösungsmittel in Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Wasser verrührt.
    Ausbeute: 0.83 g (3.6 mmol, 92 % der Theorie)
    C13H14N2O2 (230.27)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 231
    Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
  • d. 4-(4-Carboxypiperidino)-benzaldehyd
  • In einem Druckgefäß werden 830 mg (3.6 mmol) 4-(4-Carboxypiperidino)-benzonitril in 5 ml Ameisensäure gelöst und mit 1 g Raney-Nickel versetzt. Man schüttelt 12 Stunden bei 100°C. Danach wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser verrührt und abgesaugt.
    Ausbeute: 360 mg (1.6 mmol, 39 % der Theorie)
    C13H15NO3 (233.27)
    Massenspektrum: (M-H)- = 232
    Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 19:1)
  • Analog Beispiel XI wurde folgende Verbindung erhalten:
  • 3-Carboxycarbonylamino-benzaldehyd
    C9H7NO4 (193.16)
    Massenspektrum: (M-H)- = 192
  • Beispiel XII
  • 3-(1H-Tetrazol-5-ylmethylaminocarbonylmethyl)-benzaldehyd
  • 0.5 g (3 mmol) 3-Formylphenylessigsäure werden in 5 ml DMF gelöst. Man gibt 0.49 g (3.7 mmol) HOBt und 0.64 g (3.4 mmol) EDC-Hydrochlorid zu und rührt eine Stunden bei Raumtemperatur. Danach werden 0.36 g (3.7 mmol) 5-Aminomethyl-1H-tetrazol zugegeben. Man rührt 24 bei Raumtemperatur. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf 100 ml Eiswasser gegossen. Die wässrige Phase wird mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/Essigsäure = 9:1:0.1) chromatographiert..
    Ausbeute: 0.22 g (0.59 mmol, 19 % der Theorie)
    C11H11N5O2 (245.24)
    Massenspektrum: M+ = 245
    Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Essigsäure = 19:1:0.1)
  • Analog Beispiel XII wurden folgende Verbindungen hergestellt:
  • (1) 3-(1H-Tetrazol-5-ylmethylaminocarbonyl)-benzaldehyd
    C10H9N5O2 (231.22)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 232
  • (2) 4-(1H-Tetrazol-5-ylmethylaminocarbonylmethoxy)-benzaldehyd
    C11H11N5O2 (261.24)
    Massenspektrum: (M-H)- = 260
  • (3) 3-(3-Ethoxycarbonylpropylaminocarbonyl)-benzaldehyd
    C14H17NO4 (263.30)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 264
    Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
  • (4) 3-(1N-Tetrazol-5-ylmethylaminocarbonylrriethoxy)-benzaldehyd
    C11H11N5O3 (261.24)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 262
  • (5) 3-(2-Carboxyethylaminocarbonyl)-benzaldehyd
    C11H11NO4 (221.21)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 222
  • Beispiel XIII
  • 3-(Carboxymethylaminocarbonylmethoxy)-benzaldehyd
  • a. 3-(tert-Butyloxycarbonylmethylaminocarbonylmethoxy)-benzaldehyd
  • 1.6 g (9.1 mmol) 3-Formylphenoxyessigsäure, 2.9 g (9.1 mmol) TBTU und 0.9 g (9.2 mmol) Triethylamin werden in 10 ml DMF gelöst. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und gibt anschließend 1 g (7.6 mmol) Glycin-tert-butylester zu. Nach 76 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Petrolether/Essigester = 1:1) chromatographiert.
    Ausbeute: 1 g (3.4 mmol, 45 % der Theorie)
    C15H19NO5 (293.32)
    Massenspektrum: (M-H)- = 292
    Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
  • b. 3-(Carboxymethylaminocarbonylmethoxy)-benzaldehyd
  • 0.5 g (1.7 mmol) 3-(tert-Butyloxycarbonylmethylaminocarbonylmethoxy)-benzaldehyd werden in 15 ml Dichlormethan gelöst und mit 15 ml Trifluoressigsäure versetzt. Man rührt 1.5 Stunden bei Raumtemperatur und entfernt anschließend das Lösungsmittel im Vakuum.
    Ausbeute: 0.4 g (1.68 mmol, 98 % der Theorie)
    C11H11NO5 (237.21)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 238
  • Beispiel XIV
  • 4-(3-Carboxypropyloxy)-3-fluorbenzaldehvd
  • a. 4-(3-Ethoxycarbonyl-propyloxy)-3-fluorbenzaldehvd
  • Zu einer Lösung von 1.5 g (10.7 mmol) 3-Fluor-4-hydroxybenzaldehyd in 19 ml DMF werden 2.5 g (12.8 mmol) 4-Brombuttersäureethylester und 1.6 g (11.7 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Man erhitzt 76 Stunden auf 50°C. Danach wird auf Raumtemperatur abgekühlt und gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben.
  • Das Reaktionsgemisch wird mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
    Ausbeute: 2 g (7.9 mmol, 74 % der Theorie)
    C13H15FO4 (254.26)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 255
    Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 3:2)
  • b. 4-(3-Carboxypropyloxy)-3-fluorbenzaldehyd
  • Hergestellt analog Beispiel XIb durch Verseifung von 4-(3-Ethoxycarbonyl-propyloxy)-3-fluorbenzaldehyd mit Natronlauge in Ethanol.
    Ausbeute: 74 % der Theorie
    C11H11FO4 (226.21)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 227
  • Analog Beispiel XIV wurde folgende Verbindung hergestellt:
    4-(3-Carboxypropyloxy)-2-chlorbenzaldehyd
    C11H11ClO4 (242.66)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 245, 243
    Rf-Wert: 0.59 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 2:1)
  • Beispiel XV
  • 3-(N-Carboxymethyl-methylamino)-benzaldehyd-hydrochlorid
  • a. 3-(N-tert-Butoxycarbonyl-methylamino)-benzaldehyd
  • Zu einer Lösung von 11 g (65.7 mmol) 3-Dimethoxymethyl-anilin in 200 ml DMF gibt man 12.8 g (65.7 mmol) Bromessigsäure-tert-butylester und 17.2 ml (98.7 mmol) Triethylamin. Man rührt 76 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man nimmt den Rückstand in Essigester auf und wäscht mit Wasser, 10prozentiger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung. Danach wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Man erhält 13.9 g Produktgemisch (Dimethylacetal/Aldehyd = 27:73). 4 g dieses Gemisches werden in 100 ml DMF gelöst. Man gibt 4.2 ml (24.1 mmol) N-Ethyldiisopropylamin und 1 ml (16.1 mmol) Methyliodid zu und erhitzt 24 Stunden auf 60°C. Danach gibt man dreimal im Abstand von 24 Stunden je 1 ml (16.1 mmol) Methyliodid zu. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und mit Wasser, 10prozentiger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Cyclohexan/Essigester = 5:1) chromatographiert.
    Ausbeute: 2.2 g (8.9 mmol, 56 % der Theorie)
    C14H19NO3 (249.31)
    Massenspektrum: (M+Na)+ = 272
    Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 5:1)
  • b. 3-(N-Carboxymethyl-methylamino)-benzaldehyd-hydrochlorid
  • 2.2 g (8.9 mmol) 3-(N-tert-Butoxycarbonyl-methylamino)-benzaldehyd werden in 100 ml Essigsäure gelöst und mit 10 ml konz. Salzsäure versetzt. Man rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ether aufgenommen. Der Niederschlag wird abgesaugt.
    Ausbeute: 1.4 g (6 mmol, 70 % der Theorie)
    C10H11NO3 × HCl (229.66)
    Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 4:1:0.25)
  • Herstellung der Endprodukte:
  • Beispiel 1
  • 2-(3-Carboxymethoxy-phenyl)-5-(2-cyclohexylethylaminocarbonyl)-1-dehydroabietylbenzimidazol
    Figure 00410001
  • a. 4-Fluor-3-nitrobenzoesäure-2-(cyclohex-1-enyl)-ethylamid
  • 25 g (135 mmol) 3-Fluro-3-nitrobenzoesäure werden in 100 ml Thionylchlorid 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird überschüssiges Thionylchlorid im Vakuum entfernt. Man erhält 27 g (133 mmol) Rohprodukt. Zu einer Lösung von 14 g (70 mmol) Rohprodukt in 300 ml Dichlormethan werden über einen Zeitraum von 20 min 8.77 g (70 mmol) 2-(Cyclohex-1-enyl)-ethylamin und 11 ml (80 mmol) Triethylamin gelöst in 100 ml Dichlormethan getropft. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird die Reaktionslösung nacheinander mit Wasser, verdünnter Kaliumcarbonatlösung und verdünnter Salzsäure gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand über Kieselgel (Cyclohexan/Essigester = 4:1 -> 2:1) chromatographiert.
    Ausbeute: 14.6 g (50 mmol, 72 % der Theorie)
    C15H17N2O3 (292.3)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 293
    Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 50:1)
  • b. 3-Amino-4-dehydroabietylamino-benzoesäure-2-cyclohexylethyl-amid
  • 877 mg (3 mmol) 4-Fluor-3-nitro-benzoesäure-2-(cyclohex-1-enyl)-ethylamid werden in 60 ml DMF gelöst und mit 902 mg (3 mmol) (+)-Dehydroabietylamin und 600 mg (4.3 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur. Das Gemisch wird über basisches Alox filtriert. Man erhält 1.77 g (3.2 mmol) Rohprodukt. 558 mg (1 mmol) Rohprodukt werden in 20 ml Methanol und 10 ml THF gelöst und mit 1.1 ml 1 N Salzsäure und 200 mg Palladium/Kohle (10 %) versetzt. Die Reaktionslösung wird 4 Stunden bei 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ausbeute: 504 mg (0.89 mmol, 89 % der Theorie)
  • c. 2-(3-Carboxymethoxy-phenyl)-5-(2-cyclohexylethylaminocarbonyl)-1-dehydroabietylbenzimidazol
  • 504 mg (0.89 mmol) 3-Amino-4-dehydroabietylamino-benzoesäure-2-cyclohexylethylamid werden in 20 ml DMF gelöst und mit 160 mg (0.89 mmol) 3-Formylphenoxyessigsäure versetzt. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 9:1:0.1 -> 1:1:0.1) chromatographiert.
    Aubeute: 400 mg (0.58 mmol, 65 % der Theorie)
    C44H55N3O4 (689.95)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 690
    Rf-Wert: 0.69 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 4:1:0.25)
  • Analog Beispiel 1 werden die in Tabelle I aufgeführten Verbindungen der Beispiele 1.1 bis 1.14 hergestellt:
    Figure 00430001
    Tabelle I
    Figure 00440001
  • Beispiel 2
  • 5-(Benzylaminocarbonyl)-2-(3-carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabiethylbenzimidazol
    Figure 00440002
  • a. 4-Fluor-3-nitrobenzoesäurebenzylester
  • 13.9 g (75 mmol) 4-Fluor-3-nitrobenzoesäure werden in 100 ml THF gelöst. Man gibt 17.4 ml (100 mml) N-Ethyl-diisopropylamin zu und tropft 12.82 g (75 mmol) Benzylbromid zu. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur. Danach werden 200 ml Essigester zugegeben. Die Reaktionslösung wird mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit 50 ml 1N Salzsäure extrahiert und mit gesättigter Natriumchloridlösung nachgewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Cyclohexan/Essigester = 4:1) chromatographiert. Das Produkt wird in Dichlormethan gelöst und über basisches Aluminiumoxid filtriert. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
    Ausbeute: 15.4 g (56 mmol, 75 % der Theorie)
    C14H10FNO4 (275.24)
    Massenspektrum: M+ = 275
    Rf-Wert: 0.61 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 2:1)
  • b. 4-Dehydroabietylamino-3-nitro-benzoesäurebenzylester
  • 571 mg (2 mmol) (+)-Dehydroabietylamin werden in 20 ml DMF gelöst. 400 mg (2.9 mmol) Kaliumcarbonat und eine Lösung von 550 mg (2 mmol) 4-Fluor-3-nitrobenzoesäurebenzylester in 20 ml DMF werden zugegeben. Nach 15 Stunden Rühren werden weitere 24 mg (0.084 mmol) (+)-Dehydroabietylamin zugegeben, und es wird eine weitere Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wird über basisches Alox filtriert, dreimal mit 15 ml DMF nachgewaschen und bis zur Trockene eingeengt.
    Ausbeute: 1.09 g (2 mmol, 100 % der Theorie)
    C34H4 0N2O4 (540.71)
    Massenspektrum: (M+Na)+ = 563
  • c. 3-Amino-4-dehydroabietylamino-benzoesäure-hydrochlorid
  • 1.09 g (2 mmol) 4-Dehydroabietylamino-3-nitro-benzoesäurebenzylester werden in 40 ml Methanol und 20 ml THF gelöst und mit 2 ml 1 N Salzsäure und 200 mg Palladium/Kohle (10 %) versetzt. Die Reaktionslösung wird 2 Stunden bei 3 bar Wasserstoffdruck und Raumtemperatur hydriert. Danach wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat mit etwas Wasser einrotiert.
    Ausbeute: 0.95 g (2 mmol, 100 % der Theorie)
    C27H36N2O2 (420.60)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 421
    Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 4:1:0.1)
  • d. 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-dehydroabietyl-benzimidazol-5-carbonsäure
  • 0.93 g (2 mmol) 3-Amino-4-dehydroabietylamino-benzoesäure werden in 40 ml DMF gelöst und mit 0.48 g (2 mmol) 3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-benzaldehyd versetzt. Nach 15 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/NH4OH=85:15:1.5 -> 75:25:2.5) chromatographiert.
    Ausbeute: 0.75 g (1.18 mmol, 58 % der Theorie)
    C40H48N2O5 (636.84)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 637
    Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 4:1:0.25)
  • e. 5-(Benzylaminocarbonyl)-2-(3-carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietylbenzimidazol
  • 21.6 mg (0.034 mmol) 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-dehydroabietylbenzimidazol-5-carbonsäure werden zu einer Lösung aus 0.3 ml Benzylaminlösung (0.1 M in DMSO), 11 mg (0.034 mmol) TBTU und 5 (0.034 mmol) Triethylamin in 0.2 ml DMF gegeben und bei Raumtemperatur 3 Tage geschüttelt. Dann wird über basisches Alox filtriert und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit 0.25 ml TFA/Dichlormethan/Wasser (50:45:5) aufgenommen, geschüttelt, 1 Stunde stehen gelassen und eingedampft.
    Ausbeute: 21 mg (0.031 mmol, 100 % der Theorie)
    C43H47N3O4 (669.87)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 670
    Rf-Wert: 0.14 (Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 9:1:0.1)
  • Analog Beispiel 2 werden die in Tabelle I aufgeführten Verbindungen der Beispiele 2.1 bis 2.80 hergestellt: Tabelle II
    Figure 00470001
    Figure 00480001
    Figure 00490001
    Figure 00500001
  • Beispiel 3
  • 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-(2-nitrophenyl)-benzimidazol
    Figure 00500002
  • a-4-Brom-1-dehydroabietvlamino-2-nitrobenzol
  • 7.04 g ( 32 mmol) 4-Brom-1-fluor-2-nitrobenzol werden in 200 ml DMF gelöst und mit 13.3 g (96 mmol) Kaliumcarbonat und 9.14 g (32 mmol) (+)-Dehydroabietylamin versetzt. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird vom Feststoff abgesaugt und das Filtrat bis zur Trockene eingeengt. Der orangefarbene Rückstand wird in 450 ml Aceton gelöst und mit 150 ml Wasser versetzt. Das Produkt fällt aus, wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 12 g (25 mmol, 78 % der Theorie)
    Schmelzpunkt: 149-150°C
    C26H33BrN2O2 (485.47)
    Massenspektrum: [M+H]+ = 487, 485
  • b. 2-Amino-4-Brom-1-dehydroabietylamino-Benzol
  • 3.5 g (7.2 mmol) 4-Brom-1-dehydroabietylamino-2-nitrobenzol werden in 100 ml Essigester und 20 ml THF gelöst und mit 1 g Raney-Nickel versetzt. Man hydriert 8 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre von 3 bar. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.
    Ausbeute 3.2 g (7 mmol, 97 % der Theorie)
    C26H35BrN2 (455.49)
    Massenspektrum: [M+H]+ = 457, 455
  • c. 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-5-brom-1-dehydroabietyl-benzimidazol
  • Hergestellt analog Beispiel 1c aus 2-Amino-4-brom-1-dehydroabietylamino-benzol und 3-Formylphenoxyessigsäure-tert-butylester.
    Ausbeute: 40 % der Theorie
    C39H47N2O3 (671.73)
    Massenspektrum: [M+H]+ = 673, 671
  • d. 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-(2-nitrophenyl)- benzimidazol
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre werden 0.67 g (1 mmol) 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-5-brom-1-dehydroabietyl-benzimidazol in 5 ml Dioxan gelöst. Man gibt 0.3 g (1.8 mmol) 3-Nitrophenylboronsäure, 0.05 g (0.043 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) und 1 ml 2 M wässrige Natriumcarbonatlösung zu und erhitzt 15 Stunden zum Rückfluss. Danach wird die Reaktionslösung mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Petrolether/Essigester = 3:1 -> 1:1) chromatographiert.
    Ausbeute: 0.37 g (0.52 mmol, 52 % der Theorie)
    Schmelzpunkt: 126-128°C
    C45H51N3O5 (713.92)
    Massenspektrum: [M+H]+ = 714
  • e. 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-(2-nitrophenyl)-benzimidazol
  • 0.34 g (0.476 mmol) 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-(2-nitrophenyl)-benzimidazol werden in 6 ml Dichlormethan gelöst. Man gibt 6 ml Triflouressigsäure und 0.04 ml Wasser zu und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Danach wird die Lösung eingeengt und der Rückstand an Kieselgel (Petrolether/Essigester/Bssigsäure = 3:1:0.08 -> Essigester/Methanol/Essigsäure = 2:1:0.06) chromatographiert.
    Ausbeute: 0.29 g (0.44 mmol, 93 % der Theorie)
    Schmelzpunkt: 258-262°C
    C41H43N3O5 (657.82)
    Massenspektrum: [M-H]- = 656
  • Analog Beispiel 3 werden die in Tabelle I aufgeführten Verbindungen der Beispiele 3.1 bis 3.31 hergestellt: Tabelle III
    Figure 00520001
    Figure 00530001
    Figure 00540001
  • Beispiel 4
  • 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-(3-hydroxyphenyl)-benzimidazol
    Figure 00540002
  • 0.3 g (0.42 mmol) 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-(3-benzyloxyphenyl)-benzimidazol (s. Beispiel 3.13) werden in 30 ml Ethanol und 3 ml Essigsäure gelöst und mit 0.2 g Palladium/Kohle versetzt. Man hydriert 27 Stunden bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 3.5 bar. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel (Essigester/Petrolether/Essigsäure = 1:1:0.02 -> Essigester/Methanol/Essigsäure = 5:1:0.06) chromatographiert.
    Ausbeute: 0.11 g (0.18 mmol, 42 % der Theorie)
    Schmelzpunkt: 238-242°C
    C41H44N2O4 (628.82)
    Massenspektrum: [M+H]+ = 629
  • Beispiel 5
  • 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-(2-methylsulfonylphenyl)benzimidazol
    Figure 00550001
  • 50 mg (0.076 mmol) 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-(2-methylsulfanylphenyl)-benzimidazol (s. Beispiel 3.15) werden in 2 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 33 mg (0.19 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure (77 %) versetzt. Anschließend rührt man 48 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdünnt mit Dichlormethan und wäscht die Reaktionslösung mit 1 M wässriger Natriumhydrogensulfitlösung. Die organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 9:1:0.1 -> 4:1:0.1) chromatographiert.
    Ausbeute: 19 mg (0.03 mmol, 36 % der Theorie)
    C42H46N2O5S (690.91)
    Massenspektrum: [M+H]+ = 691
  • Beispiel 6
  • 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-(2-aminophenyl)-benzimidazol
    Figure 00550002
  • Hergestellt analog Beispiel 3.b durch katalytische Hydrierung von 2-(3-Carboxymethoxyphenyl)-1-dehydroabietyl-5-(2-nitrophenyl)-benzimidazol (Beispiel 3.1) über Raney-Nickel in Essigester.
    Ausbeute: 55 % der Theorie
    Schmelzpunkt: 186-190°C
    C41H45N3O3 (627.83)
    Massenspektrum: [M+H]+ = 628
  • Beispiel 7
  • 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-(3-aminophenyl)-benzimidazol
    Figure 00560001
  • Hergestellt analog Beispiel 3.b durch katalytische Hydrierung von 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-(3-nitrophenyl)-benzimidazol (Beispiel 3) über Raney-Nickel in Essigester.
    Ausbeute: 49 % der Theorie
    C41H45N3O3 (627.83)
    Massenspektrum: [M-H]- = 626
  • Beispiel 8
  • 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-(4-dimethylaminomethylphenyl)-benzimidazol-hydrotriflouracetat
    Figure 00560002
  • a. 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-(4-dimethylaminomethyl-phenyl)-benzimidazol
  • 175 mg (0.25 mmol) 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-(4-formylphenyl)-benzimidazol (hergestellt analog Beispiel 3d) werden in 5 ml THF gelöst und mit 0.5 ml (1 mmol) Dimethylamin (2 M in THF) versetzt. Man stellt mit Essigsäure einen pH von 4-5 und gibt anschließend 53 mg (0.25 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zu und rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur. Danach werden Natriumhydrogencarbonatlösung und Essigester zugegeben. Man extrahiert die Reaktionslösung mit Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Petrolether verrührt, abgesaugt und getrocknet.
    Ausbeute: 130 mg (0.18 mmol, 73 % der Theorie)
    C48H59N3O3 (726.02)
    Massenspektrum: [M+H]+ = 726
  • b. 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-(4-dimethylaminomethyl-phenyl)benzimidazol-hydrotriflouracetat
  • Hergestellt analog Beispiel 3e aus 2-(3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-(4-dimethylaminomethyl-phenyl)-benzimidazol.
    Ausbeute: 74 % der Theorie
    C44H51N3O3 × C2HF3O2 (783.94)
    Massenspektrum: [M+H]+ = 670
  • Beispiel 9
  • 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-(3-dimethylaminomethylphenyl)-benzimidazol-hydrotriflouracetat
    Figure 00570001
  • Hergestellt analog Beispiel 8 aus 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-(3-dimethylaminomethyl-phenyl)-benzimidazol.
    Ausbeute: 98 % der Theorie
    Schmelzpunkt: 127°C
    C44H51N3O3 × C2HF3O2 (783.94)
    Massenspektrum: M+ = 669
  • Beispiel 10
  • 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-(3-morpholinomethyl-phenyl)benzimidazol-hydrotriflouracetat
    Figure 00580001
  • Hergestellt analog Beispiel 8 aus 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-(3-morpholinomethyl-phenyl)-benzimidazol.
    Ausbeute: 99 % der Theorie
    C46H53N3O4 × C2HF3O2 (825.98)
    Schmelzpunkt: 133°C (Zers.)
    Massenspektrum: [M+H]+ = 712
  • Beispiel 11
  • 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-5-(3-carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietylbenzimidazol
    Figure 00580002
  • a. 2-(3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-5-(3-tert-butoxycarbonylmethyloxy- phenyl)-1-dehydroabietyl-benzimidazol
  • 0.13 g (0.19 mmol) 2-(3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-5-(3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-benzimidazol (hergestellt analog Beispiel 4) werden in 2 ml DMF gelöst und mit 0.026 g (0.19 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur und gibt 0.027 ml (0.19 mmol) Chloressigsäure-tert-butylester zu. Man rührt 52 Stunden bei Raumtemperatur und entfernt anschließend das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit Sodalösung und zweimal mit 10prozentiger Zitronensäure gewaschen. Die organische Phase wird eingeengt und der Rückstand an Kieselgel (Petrolether/Essigester = 5:1 -> 2:1) chromatographiert.
    Ausbeute: 0.16 g (0.2 mmol, 99 % der Theorie)
    C51H62N2O6 (799.07)
    Massenspektrum: M+ = 799
  • b. 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-5-(3-carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietylbenzimidazol
  • Hergestellt analog Beispiel 3e aus 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-5-(3-tertbutoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-benzimidazol.
    Ausbeute: 89 % der Theorie
    C43H46N2O6 (686.86)
    Massenspektrum: [M+H]+ = 687
  • Beispiel 12
  • 5-(4-Acetylaminomethyl-phenyl)-2-(3-carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietylbenzimidazol
    Figure 00590001
  • a. 5-(4-Acetylaminomethyl-phenyl)-2-(3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-benzimidazol
  • 250 mg (0.36 mmol) 5-(4-Aminomethyl-phenyl)-2-(3-tert-butoxycarbonylmethyloxyphenyl)-1-dehydroabietyl-benzimidazol (hergestellt analog Beispiel 3d) werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und mit 0.2 ml (1.5 mmol) Triethylamin und 0.055 ml (0.77 mmol) Acetylchlorid versetzt. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird Wasser zugegeben. Die Reaktionslösung wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 9:1:0.1) chromatographiert.
    Ausbeute: 30 mg (0.04 mmol, 11 % der Theorie)
    C48H57N3O4 (740.01)
    Massenspektrum: [M+H]+ = 740
  • b. 5-(4-Acetylaminomethyl-phenyl)-2-(3-carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-benzimidazol
  • Hergestellt analog Beispiel 3e aus 5-(4-Acetylaminomethyl-phenyl)-2-(3-tertbutoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-benzimidazol mit Triflouressigsäure.
    Ausbeute: 90 % der Theorie
    C44H49N3O4 (683.90)
    Massenspektrum: [M+H]+ = 684
  • Analog Beispiel 12 werden die in Tabelle IV aufgeführten Verbindungen der Beispiele 12.1 und 12.2 hergestellt:
  • Tabelle IV
    Figure 00600001
  • Beispiel 13
  • 5-(3-Hydroxymethyl-phenyl)-2-(3-carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietylbenzimidazol
    Figure 00600002
  • Zu einer Lösung von 100 mg (0.143 mmol) 5-(3-Formylphenyl)-2-(3-tertbutoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-benzimidazol in 2 ml THF werden bei Raumtemperatur 5.4 mg (0.143 mmol) Natriumborhydrid gegeben. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur. Danach werden 5 ml Triflouressigsäure zugegeben. Nach 4 Stunden Rühren wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über eine RP-Säule (Acetonitril/Wasser = 1:9 -> 9:1) chromatographiert.
    Ausbeute: 9 mg (10 % der Theorie)
    C42H46N2O4 (642.85)
    Massenspektrum: [M+H]+ = 643
  • Beispiel 14
  • 5-[3-(2-Carboxyethylaminocarbonyl)-phenyl]-2-phenyl-1-dehydroabietylbenzimidazol
    Figure 00610001
  • a. N-dehydroabietyl-2-nitro-4-phenylanilin
  • 9.6 g (33.6 mmol) Dehydroabietylamin und 7.2 g (33.1 mmol) 2-Nitro-4-phenylfluorbenzol (Beispiel I) werden in 50 ml DMF gelöst. Man gibt 7.1 g (51 mmol) Kaliumcarbonat zu und rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur. Danach werden Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalz zugegeben und mit Essigester extrahiert.
  • Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Petrolether verrührt und der Rückstand abgesaugt. Das so erhaltene Produkt wird bei 60°C getrocknet.
    Ausbeute: 14.9 g (92 % der Theorie)
    C32H38N2O2 (482.67)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 483
  • b. 5-[3-(2-Carboxyethylaminocarbonyl)-phenyl]-2-phenyl-1-dehydroabietyl-benzimidazol
  • 0.24 g (0.5 mmol) N-dehydroabietyl-2-nitro-4-phenylanilin werden in 10 ml Essigester gelöst und mit 50 mg Raney-Nickel- versetzt. Man hydriert 5 Stunden bei 50°C und 3.5 bar Wasserstoffdruck. Anschließend wird die Reaktionslösung zu 0.5 ml 1 N Salzsäure abgesaugt und bis zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene Phenylendiamin wird in 10 ml DMF/Wasser (9:1) gelöst und mit 0.11 g (0.5 mmol) 3-(2-Carboxyethylaminocarbonyl)benzaldehyd versetzt. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 4:1:0.25) chromatographiert.
    Aubeute: 0.17 g (52 % der Theorie)
    Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 4:1:0.25)
    C43HN47N3O3 (653.87)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 654
  • Analog Beispiel 14 werden mit Hilfe der in den Beispielen I bis XV beschriebenen bzw. nach literaturbekannten Verfahren zugänglichen Ausgangsmaterialien die in Tabelle V aufgeführten Verbindungen der Beispiele 14.1 bis 14.75 hergestellt. Falls in der Aldehydkomponente ein Ester erhalten ist, erfolgt zusätzlich eine Verseifung nach der folgenden allgemeinen Arbeitsvorschrift: 130 mmol des Esters werden in 5 ml THF gelöst und mit 230 mmol 1 N Natronlauge 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 230 mmol 1 N Salzsäure zugegeben. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und nimmt den Rückstand in trockenem Aceton auf. Unlösliches wird abfiltriert und das Lösemittel wieder im Vakuum entfernt.
  • Tabelle V
    Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Figure 00660001
  • Figure 00670001
  • Beispiel 15
  • 2-[4-(3-Carboxypropyloxy)-2-methoxy-phenyl]-1-dehydroabietyl-5-(2-methylphenyl)benzimidazol
    Figure 00670002
  • Hergestellt analog Beispiel 14b durch katalytische Reduktion von N-dehydroabietyl-2-nitro-4-(2-methylphenyl)-anilin über Raney-Nickel in Essigester und anschließende Umsetzung mit 4-(3-Carboxypropyloxy)-2-methoxy-benzaldehyd in DMF.
    Ausbeute: 38 % der Theorie
    C45H52N2O4 (684.93)
    Massenspektrum: (M-H)– = 683
  • Analog Beispiel 15 werden mit Hilfe der in den Beispielen I bis XV beschriebenen bzw. nach literaturbekannten Verfahren zugänglichen Ausgangsmaterialien die in Tabelle VI aufgeführten Verbindungen der Beispiele 15.1 bis 15.123 hergestellt:
  • Tabelle VI
    Figure 00680001
  • Figure 00690001
  • Figure 00700001
  • Figure 00710001
  • Figure 00720001
  • Figure 00730001
  • Figure 00740001
  • Figure 00750001
  • Figure 00760001
  • Beispiel 16
  • 2-[3-(2-Carboxypropylaminocarbonyl)-phenyl]-1-dehydroabietyl-5-phenylbenzimidazol
    Figure 00760002
  • Zu einer Lösung von 0.3 g (0.43 mmol) 2-[3-(2-Ethoxycarbonyl-propylaminocarbonyl)phenyl]-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol (hergestellt analog Beispiel 15) in 6.6 ml Ethanol werden 6.6 ml 1 N Natronlauge gegeben. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung wir eingeengt und mit 6.6 ml 1 N Salzsäure versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
    Ausbeute: 0.18 g (63 % der Theorie)
    C44H49N3O3 (667.90)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 668
  • Beispiel 17
  • 2-(3-Carboxymethyloxy-4-nitrophenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazolhydrotriflouracetat
    Figure 00770001
  • a. 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-4-nitrophenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol
  • Zu einer Lösung von 0.7 g (1.17 mmol) 2-(3-Hydroxy-4-nitrophenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol (hergestellt analog Bespiel 15) in 20 ml DMF werden 0.16 g (1.17 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und tropft anschließend 0.17 ml (1.17 mmol) Chloressigsäure-tert-butylester zu. Nach 3.5 Stunden gibt man nochmals 0.5 ml (3.4 mmol) Chloressigsäure-tert-butylester zu. Nach 3 Tagen Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung eingeengt, mit 100 ml Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
    Ausbeute: 140 mg (196 mmol, 17 % der Theorie)
    C45H51N3O5 (713.92)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 714
  • b. 2-(3-Carboxymethyloxy-4-nitrophenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazolhydrotrifluoracetat
  • Hergestellt analog Beispiel 3e durch Umsetzung von 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-4-nitrophenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol mit Triflouressigsäure in Dichlormethan.
    Ausbeute: 93 % der Theorie
    C41H43N3O5 × C2HF3O2 (771.84)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 658
  • Beispiel 18
  • 2-(3-Carboxymethylamino-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol
    Figure 00780001
  • a. 2-(3-Ethyloxycarbonylmethylamino-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol
  • 0.16 g (0.29 mmol) 2-(3-Aminophenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol (hergestellt analog Beispiel 14) werden in 2.5 ml DMF gelöst und bei Raumtemperatur mit 54 μl (0.32 mmol) N-Ethyl-diisopropylamin versetzt. Nach 15 Minuten gibt man 35 μl (0.32 mmol) Bromessigsäureethylester zu. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur und anschließend 5 Stunden bei 50°C. Danach werden 20 ml Wasser zugegeben. Man extrahiert mit Essigester, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt bis zur Trockene ein. Der Rückstand wird an Kieselgel (Essigester/Petrolether = 2:3) chromatographiert.
    Ausbeute: 80 mg (43 % der Theorie)
    C43H49N3O2 (639.89)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 640
  • b. 2-(3-Carboxymethylamino-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol
  • Hergestellt analog Beispiel 17 durch Verseifung von 2-(3-Ethyloxycarbonylmethylaminophenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol mit Lithiumhydroxid in Methanol/THF (1:3).
    Ausbeute: 27 % der Theorie
    Schmelzpunkt: 180°C
    C41H45N3O2 (611.84)
    Massenspektrum: (M-H)- = 610
  • Beispiel 19
  • 2-(2-Amino-5-carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol
    Figure 00790001
  • a. 2-(5-tert-Butoxycarbonylmethoxy-2-nitrophenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenylbenzimidazol
  • Hergestellt analog Beispiel 17a durch Umsetzung von 2-(5-Hydroxy-2-nitrophenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol mit Chloressigsäure-tert-butylester in DMF.
    Ausbeute: 80 % der Theorie
    C45H51N3O5 (713.92)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 714
  • b. 2-(2-Amino-5-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyyl-5-phenylbenzimidazol
  • Hergestellt analog Beispiel 6 durch katalytische Hydrierung von 2-(5-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-2-nitrophenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol über Raney-Nickel.
    Ausbeute: 52 % der Theorie
    C45HN53N3O3 (683.94)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 684
  • c. 2-(2-Amino-5-carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol
  • 125 mg (0.18 mmol) 2-(2-Amino-5-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol werden in 10 ml Acetonitril gelöst und nacheinander mit 110 mg (0.73 mmol) Natriumiodid und 80 mg (0.73 mmol) Trimethylsilan versetzt. Man rührt 5 Stunden bei 40°C. Anschließend wir das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zweimal mit Petrolether ausgerührt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 100 mg (0.16 mol, 87 % der Theorie)
    Schmelzpunkt: > 295°C (Zers.)
    C41H45N3O3 (627.83)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 628
  • Beispiel 20
  • 2-(2-Acetylamino-5-carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol
    Figure 00800001
  • a. 2-(2-Acetylamino-5-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol
  • 350 mg (0.51 mmol) 2-(2-Acetylamino-5-carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol (Beispiel 19b) werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und mit 0.17 ml (0.95 mmol) N-Ethyl-diisopropylamin und 57 (0.6 mmol) Acetanhydrid versetzt. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Essigester/Petrolether = 1:1) chromatographiert.
    Ausbeute: 150 mg (0.2 mmol, 40 % der Theorie)
    C47H55N3O4 (725.98)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 726
  • b. 2-(2-Acetylamino-5-carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol
  • Hergestellt analog Beispiel 3e durch Umsetzung von 2-(2-Acetylamino-5-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan.
    Ausbeute: 87 % der Theorie
    Schmelzpunkt: 179°C
    C43H47N3O4 (669.87)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 670
  • Beispiel 21
  • 2-(5-Carboxymethyloxy-2-trifluoracetylamino-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol
    Figure 00810001
  • Hergestellt analog Beispiel 20c durch Umsetzung von 2-(5-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-2-trifluoracetylamino-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan.
    Ausbeute: 99 % der Theorie
    Schmelzpunkt: 168-172°C
    C43H44F3N3O4 (723.84)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 724
  • Beispiel 22
  • 2-(3-Carboxymethylcarbonylamino-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol
    Figure 00810002
  • a. 2-(3-Ethyloxycarbonylmethylcarbonylamino-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenylbenzimidazol
  • Hergestellt analog Beispiel 1a durch Umsetzung von 2-(3-Aminophenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol (hergestellt analog Beispiel 14) mit Malonsäureethylesterchlorid und Triethylamin in Dichlormethan.
    Ausbeute: 83 % der Theorie
    C44H49N3O3 (667.90)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 668
  • b. 2-(3-Carboxymethylcarbonylamino-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol
  • Hergestellt analog Beispiel 16 durch Verseifung von 2-(3-Ethyloxycarbonylmethylcarbonylamino-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol mit Natronlauge in THF.
    Ausbeute: (86 % der Theorie)
    Schmelzpunkt: 210-215°C
    C42H45N3O3 (639.85)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 640
  • Beispiel 23
  • 2-[3-(1H-Tetrazol-5-ylmethylcarbonylamino)-phenyl]-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol
    Figure 00820001
  • 0.16 g (0.29 mmol) 2-(3-Aminophenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol (hergestellt analog Beispiel 14), 37 mg (0.29 mmol) 1H-Tetrazol-5-ylessigsäure und 0.19 ml (1.73 mmol) N-Methylmorpholin werden in 20 ml Dichlormethan gelöst und bei -10°C mit 0.34 ml (0.58 mmol) Propanphosphonsäure-cyclo-anhydridlösung (50 Gew.-% in Essigester) versetzt. Man läßt die Reaktionslösung auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 15 Stunden. Danach wird das Lösungsmittel in Vakuum entfernt und der Rückstand in Essigester aufgenommen. Man wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, 1 N Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung. Danach wird bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether verrührt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 0.11 g (57 % der Theorie)
    Schmelzpunkt: 200°C
    C42H45N7O (663.87)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 664
  • Beispiel 24
  • 2-[4-(3-Methylaminocarbonyl-propyloxy)-2-methoxy-phenyl]-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol
    Figure 00830001
  • 0.3 g (0.45 mmol) 2-[4-(3-Carboxypropyloxy)-2-methoxy-phenyl]-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol (Beispiel 14.2) werden in 10 ml DMF gelöst und mit 0.18 g (0.55 mmol) TBTU, 0.22 ml (1.6 mmol) Triethylamin und 30 mg (0.45 mmol) Methylamin-hydrochlorid versetzt. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird Essigester zugegeben und mit Natronlauge und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol = 90:10 -> 84:16) chromatographiert.
    Ausbeute: 0.18 g (0.3 mmol, 58 % der Theorie)
    C42H53N3O3 (683.94)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 684
  • Beispiel 25
  • 2-(3-Aminocarbonylmethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol
    Figure 00830002
  • Hergestellt analog Beispiel 24 durch Umsetzung von 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol (Beispiel 14.1) mit 0.5 M Ammoniaklösung in Dioxan und TBTU in THF.
    Ausbeute: 31 % der Theorie
    C41H45N3O2 (611.84)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 612
  • Beispiel 26
  • 2-[4-(3-Carboxypropyloxy)-2-methoxy-phenyl]-1-dehydroabietyl-6-fluor-5-phenylbenzimidazol
    Figure 00840001
  • a. 5-Brom-2-dehydroabietylamino-4-fluoranilin
  • Hergestellt analog Beispiel 1b durch Unsetzung von 1-Brom-2,4-difluor-5-nitrobenzol [hergestellt nach J.Amer.Chem.Soc. 78 (1956) 2593-2596] mit Dihydroabietylamin und Kaliumcarbonat in DMF und anschließende katalytische Hydrierung über Raney-Nickel in Essigester.
    Ausbeute: 64 % der Theorie
    C26H34BrFN2 (473.48)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 475, 473
  • b. 5-Brom-1-dehydroabietyl-2-[4-(3-ethoxycarbonylpropyloxy)-2-methoxy-phenyl]-6-fluor-benzimidazol
  • Hergestellt analog Beispiel 1 c aus 5-Brom-2-dehydroabietylamino-4-fluoranilin und 4-(3-Ethoxycarbonylpropyloxy)-2-methoxy-benzaldehyd in DMF.
    Ausbeute: 64 % der Theorie
    C40H48BrFN2O4 (719.74)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 721, 719
  • c. 2-[4-(3-Ethoxycarboxypropyloxy)-2-methoxy-phenyl]-1-dehydroabietyl-6-fluor-5-phenyl-benzimidazol
  • Hergestellt analog Beispiel 3d durch Unsetzung von 5-Brom-1-dehydroabietyl-2-[4-(3-ethoxycarbonylpropyloxy)-2-methoxy-phenyl]-6-fluor-benzimidazol mit Benzolboronsäure, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) und Kaliumcarbonat in Wasser/Dioxan.
    Ausbeute: 17 % der Theorie
    C46H53FN2O4 (716.95)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 717
  • d. 2-[4-(3-Carboxypropyloxy)-2-methoxy-phenyl]-1-dehydroabietyl-6-fluor-5-phenylbenzimidazol
  • Hergestellt analog Beispiel 16 durch Verseifung von 2-[4-(3-Ethoxycarboxypropyloxy)-2-methoxy-phenyl]-1-dehydroabietyl-6-fluor-5-phenyl-benzimidazol mit Natronlauge in THF/Methanol (5:2).
    Ausbeute: 94 % der Theorie
    C44H49FN2O4 (688.89)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 689
  • Beispiel 27
  • 2-[4-(3-Carboxypropyloxy)-2-methoxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-6-methoxy-5-phenyl-benzimidazol
    Figure 00850001
  • a. 1-Brom-2-dehydroabietylamino-2-methoxy-5-nitrobenzol
  • Zu einer Lösung von 1.2 g (2.4 mmol) 1-Brom-2-dehydroabietylamino-2-fluor-5-nitrobenzol (hergestellt analog Beispiel 26a) in 30 ml Methanol werden innerhalb 5 Minuten 0.45 g (2.5 mmol) Natriummethanolatlösung (30 Gew.% in Methanol) zugetropft. Man rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur und gibt nochmals 0.45 g (2.5 mmol) Natriummethanolatlösung (30 Gew.% in Methanol) zu und erhitzt 2.5 Stunden zum Rückfluss. Danach wird die Reaktionslösung unter Rückfluss mit 600 ml Methanol verdünnt und nochmals 1.5 Stunden erhitzt. Man läßt die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abkühlen, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und verreibt den Rückstand mehrmals mit Wasser und saugt scharf ab.
    Ausbeute: 1.22 g (98% der Theorie)
    C27H35BrN2O3 (515.50)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 517, 515
  • b. 5-Brom-1-dehydroabietyl-2-[4-(3-ethoxycarbonylpropxy)-2-methoxy-phenyl-6-methoxy-benzimidazol
  • Hergestellt analog Beispiel 12a und 12b durch katalytische Hydrierung von 1-Brom-2-dehydroabietylamino-2-methoxy-5-nitrobenzol über Raney-Nickel in Methanol und anschließende Umsetzung mit 4-(3-Ethoxycarbonylpropyloxy)-2-methoxy-benzaldehyd in DMF.
    Ausbeute: 28 % der Theorie)
    C41H51BrN2O5 (731.78)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 733, 731
  • c. 2-[4-(3-Ethoxycarbonylpropyloxy)-2-methoxv-phenyl]-1-dehydroabietyl-6-methoxy-5-phenyl-benzimidazol
  • Hergestellt analog Beispiel 26c durch Umsetzung von 5-Brom-1-dehydroabietyl-2-[4-(3-ethoxycarbonylpropyloxy)-2-methoxy-phenyl]-6-methoxy-benzimidazol mit Benzolboronsäure, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) und Kaliumcarbonat in Wasser/Dioxan.
    Ausbeute: 51 % der Theorie
    C47H56N2O5 (728.98)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 729
  • d-2-[4-(3-Carboxypropyloxy)-2-methoxy-phenyl]-1-dehydroabietyl-6-methoxy-5-phenyl-benzimidazol
  • Hergestellt analog Beispiel 26d durch Verseifung von 2-[4-(3-Ethoxycarbonylpropyloxy)-2-methoxy-phenyl]-1-dehydroabietyl-6-methoxy-5-phenyl-benzimidazol mit Natronlauge in THF/Methanol (2:1).
    Ausbeute: 95 % der Theorie
    C45H52N2O5 (700.93)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 701
  • Beispiel 28
  • Glucagon Bindungs-Assay
  • Die Bindung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I an den Glucagon Rezeptor wurde in einem Verdrängungs-Bindungs-Assay bestimmt, der auf der Verdrängung von radioaktiv markiertem Glucagon von einer den rekombinanten humanen Glucagon Rezeptor enthaltenden Membran Fraktion beruht.
  • Die für den humanen Glucagon Rezeptor kodierende cDNA wurde in den Expressionsvektor pcDNA3.1 (Invitrogene) kloniert. BHK-21 Zellen (Baby hamster kidney C-13 Zellen, ATCC) wurden mit diesem Konstrukt transfiziert und ein stabiler Zellklon durch Behandlung mit G-418 (Gibco) selektioniert und isoliert.
  • Eine Membranfraktion, die den rekombinanten humanen Glucagon Rezeptor enthält, wurde von diesem Klon durch folgende Schritte hergestellt: Konfluent wachsende Zellen wurden durch eis-gekühlten PBS-Puffer (Gibco) mit 0.05% EDTA abgelöst und suspendiert. Nach einer Zentrifugation wurde das Pellet in einem Puffer (10mM Tris/HCl, pH 7.2; 0.01 mM PMSF (Phenylmethylsulfonylfluorid)) suspendiert und für 90 Minuten bei 4°C inkubiert. Nach einer Behandlung des Lysates mit einem Homogenisator (Dounce) wurden Zellkerne und andere zelluläre Bestandteile durch eine Zentrifugation bei 500 g für 10 Minuten abgetrennt. Der Überstand wurde anschließend bei 100.000 g für 35 Minuten zentrifugiert, um die Membranen zu pelletieren. Die präzipitierten Membranen wurden in Inkubationspuffer (50 mM Tris/HCl, pH 7.2; 100mM NaCl; 5 mM MgCl2; 1 mM EDTA; 0.2% BSA (bovine serum albumin)) suspendiert, aliquotiert und bei -80°C gelagert.
  • Die Verdrängung von Glucagon wurden gemessen, indem 20μg der Membranfraktion, 50.00 cpm 125I-Glucagon (Amersham Pharmacia) und eine Konzentration der Testsubstanz für 60 Minuten bei 20°C in einem Volumen von 100μl in Inkubationspuffer in einer Mikrotiterplatte (Optiplate, Packard Instruments) inkubiert wurden. Der gebundene Radioligand wurde von dem freien Liganden durch Filtration und Waschung über GCB Filter (Packard) auf einem Multiscreen-Vakuumfiltrationssystem (Millipore) getrennt. Die Messung erfolgte in einem Topcount Scintillationszähler (Packard). Die Bindung in Gegenwart von 1 μM unmarkiertem Glucagon (Wherl GmbH) wurde als unspezifisch definiert. Die Analyse der Daten wurde so durchgeführt, dass der Prozentsatz der gebundenen Aktivität in Gegenwart einer Testsubstanz bestimmt wurde. Die Ergebnisse wurden als %CTL berechnet. Die in den Beispielen 1 bis 27 aufgeführten Verbindungen ergeben Werte kleiner oder gleich 92 % CTL bei 10 μM Testsubstanzkonzentration.
  • Die erfindungsgemäßen Glucagon Rezeptor Antagonisten können oral, transdermal, inhalativ oder parenteral verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, beispielsweise in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffs bestehen, wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien, transdermale Systeme etc.. Eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei einer oralen Anwendung zwischen 1 und 100, vorzugsweise zwischen 1 und 50, besonders bevorzugt zwischen 5-30 mg/Dosis, bei intravenöser oder intramuskulärer Anwendung zwischen 0,001 und 50, vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 mg/Dosis. Für die Inhalation sind erfindungsgemäß Lösungen geeignet, die 0,01 bis 1,0, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 % Wirkstoff enthalten. Für die inhalative Applikation ist die Verwendung von Pulvern bevorzugt. Gleichfalls ist es möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen als Infusionslösung, vorzugsweise in einer physiologischen Kochsalzlösung oder Nährsalzlösung einzusetzen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
  • Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
  • Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
  • Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
  • Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
  • Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
  • Eine therapeutisch wirksame Tagesdosis beträgt zwischen 1 und 800 mg, bevorzugt 10 – 300 mg pro Erwachsener.
  • Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
  • Pharmazeutische Formulierungsbeispiele
  • Figure 00900001
  • Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.
  • Figure 00900002
  • Figure 00910001
  • Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natrium-carboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
  • Figure 00910002
  • Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Drageekerne mit einem Durchmesser von 6 mm gepreßt. Die so hergestellten Drageekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichten aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.
  • Figure 00910003
  • Figure 00920001
  • Substanz und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magensiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.
  • Figure 00920002
  • Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.
  • Figure 00920003
  • Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.

Claims (13)

  1. Verwendung eines substituierten 2-Phenylbenzimidazols der Formel I
    Figure 00930001
    worin R1 für gegebenenfalls substituiertes C1-C6 Alkyl, C6-C10 Aryl oder C3-C8 Cycloalkyl steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C6-C10 Aryl, C3-C8 Cycloalkyl Resten und einer Gruppe der Formel
    Figure 00930002
    worin R11, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen oder C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Haloalkyl oder C1-C6 Haloalkoxy stehen; R2 für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C2-C6 Alkenyl, C6-C10 Aryl-C1-C6 alkyl, C6-C10 Aryl-C2-C6 Akenyl, Carboxy oder Cyano; oder in 5- oder 6-Position des Benzimidazols für gegebenenfalls substituiertes C6-C10 Aryl, an das ein C6-C10-Aryl oder ein 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl ankondensiert sein kann, oder einen gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls benzo- oder cyclohexano-kondensierten 5- oder 6 gliedrigen Heteroarylrest steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkenyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Alkylthio, C1-C6 Alkylsulfinyl, C1-C6 Alkylsulfonyl, C1-C6 Haloalkyl, C1-C6 Haloalkoxy, C1-C6 Alkanoyl, C6-C10 Aryl, C6-C10 Haloaryl, C6-C10 Aryloxy, C6-C10 Aryl- C1-C6 alkyl, C6-C10 Aryl-C1-C6 alkoxy, C3-C8 Cycloalkyl, Amino-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkylamino-C1-C6 alkyl, Di-(C1-C6 Alkyl)-amino-C1-C6 alkyl, 5- bis 7-gliedriges Cycloalkylenimino-C1-C6 alkyl, Morpholino-C1-C6 alkyl, Piperazino-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkoxy-C1-C6 alkyl, Di-(C1-C6 Alkoxy)-C1-C6 alkyl, Cyano-C1-C6 alkyl, Hydroxy-C1-C6 alkyl, Dihydroxy-C1-C6 alkyl, Amino, C1-C6 Alkylamino, Di-(C1-C6 Alkyl)-amino, C1-C6 Alkanoylamino, C1-C6 Alkylsulfonylamino, Aminocarbonyl, C1-C6 Alkylaminocarbonyl, Di(C1-C6 Alkyl)-aminocarbonyl, Carboxy-C1-C6 alkyl, Carboxy-C1-C6 alkoxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Hydroxy, Nitro; oder für eine Carboxamidgruppe der Formel -CO-NR21R22 in 5- oder 6-Position des Benzimidazols steht, wobei R21 und R22 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C2-C8 Alkenyl, C4-C1 2 Alkadienyl, C1-C6 Haloalkyl, C1-C6 Alkoxy-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkylthio-C1-C6 alkyl, C6-C10 Aryl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C8 Cycloalkenyl, C3-C8 Cycloalkyl-C1-C6 alkyl, C3-C8 Cycloalkyloxy-C1-C6 alkyl, C3-C8 Cycloalkanoyl-C1-C6 alkyl, C5-C8 Cycloalkenyl-C1-C6 alkyl, Adamantyl-C1-C6 alkyl, Amino-C1-C6 alkyl, C1-C6Alkylamino-C1-C6 alkyl, Di-(C1-C6 Alkyl)-amino-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkoxycarbonylamino-C1-C6 alkyl, Cyano-C1-C6 alkyl, Hydroxy-C1-C6 alkyl; oder einer der Reste R21 und R22 für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl, und der andere für C6-C10 Aryl-C1-C6 alkyl steht, worin C6-C10 Aryl einen benzokondensierten aromatischen 6-Ring oder einen oder mehrere Substituenten tragen kann, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C6-C10 Aryl, Thiadiazolyl, C6-C10 Aryloxy, Hydroxy-C6-C10 aryloxy, C1-C6 Alkoxycarbonyl, C1-C6 Alkoxycarbonyl-C1-C6 alkyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Carboxy, Amino, Hydroxy, Cyano und worin C1-C6 Alkyl eine Hydroxygruppe tragen kann; oder einer der Reste R21 und R22 für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl, und der andere für eine Gruppe der Formel -(CH2)n-X-Hetsteht, wobei n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6, X CO oder eine Einfachbindung und falls n von 0 verschieden ist auch O, S, NH, und Het einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, der durch Nitro oder Di-(C1-C6 alkoxy-C6-C10 aryl substituiert und in dem eine CH2-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, bedeuten und -(CH2)n- falls n von 0 verschieden ist durch C1-C6-Alkyl substituiert sein kann; oder R21 und R22 jeweils mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls Benzo- oder Cyclohexanokondensierten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, in dem eine oder zwei CH2-Gruppen durch O, S oder NR23 ersetzt sein können, worin R23 für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, Adamantyl-C1-C6 alkyl, C6-C10 Aryl-C1-C6-alkyl, C6-C10 Aryl, C1-C6 Akkoxy-C1-C6 aryl, oder Di-(C1-C6 alkoxy)-C1-C6 aryl steht und der gegebenenfalls Benzo-kondensierte Ring ein oder zwei C1-C6 Alkoxygruppen tragen kann, R3 für eine Gruppe der Formel A-(E)r-Y-(E)r-Zsteht, wobei A für einen Tetrazolyl-, Amido-, Methylamido, Amidino- oder Hydroxyamidinorestoder eine Gruppe der Formel -COOR31 steht, worin R31 Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl bedeutet; und E eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen oder Hydroxy substituierte C1-C6 Alkylendiyl- oder C2-C6 Alkenylendiylgruppe bedeutet; und Y für O, S, CO-NH, CO-N(CH3), NH-CO, N(CH3)-CO, NH, N(CH3) oder eine Einfachbindung steht; und Z für O, S, NH, N(CH3) oder eine Einfachbindung steht; und r 0 oder 1 bedeutet; oder für eine 4-7-gliedrige Cycloalkylenimino- oder 4-7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe steht, die durch den vorstehend erwähnten Rest A substituiert ist; R4 jeweils unabhängig voneinander Halogen, Cyano, Nitro, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Alkylthio, C1-C6 Haloalkyl, C1-C6 Haloalkoxy, C1-C6 Alkanoyl, C6-C10 Aryl, C6-C10 Aryloxy, C6-C10 Aryl-C1-C6 alkyl, C6-C10 Aryl-C1-C6 alkoxy, C3-C8 Cycloalkyl, Amino-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkylamino-C1-C6 alkyl, Di-(C1-C6 Alkyl)-amino-C1-C6 alkyl, Amino, C1-C6 Alkanoylamino oder C1-C6 Haloalkanoylamino oder für m = 2 einen ankondensierten aromatischen 6-Ring bedeuten; R5 für ein Wasserstoffatom, Halogen, Hydroxy oder C1-C6 Alkoxy steht; und m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten, bei denen Glucagon Rezeptoren beteiligt sind.
  2. Ein substituiertes 2-Phenylbenzimidazol der Formel IA
    Figure 00960001
    worin R11, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen oder C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Haloalkyl oder C1-C6 Haloalkoxy stehen; R2 für gegebenenfalls substituiertes C6-C10 Aryl oder einen gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls benzo- oder cyclohexano-kondensierten 5- oder 6 gliedrigen Heteroarylrest steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Alkylthio, C1-C6 Haloalkyl, C1-C6 Haloalkoxy, C1-C6 Alkanoyl, C6-C10 Aryl, C6-C10 Aryloxy, C6-C10 Aryl-C1-C6 alkyl, C6-C10 Aryl-C1-C6 alkoxy, C3-C8 Cycloalkyl, Amino-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkylamino-C1-C6 alkyl, Di-(C1-C6 Alkyl)-amino-C1-C6 alkyl, Piperidyl-C1-C6 alkyl, Morpholino-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkoxy-C1-C6 alkyl, Di-(C1-C6 Alkoxy)-C1-C6 alkyl, Cyano-C1-C6 alkyl, Hydroxy-C1-C6 alkyl, Dihydroxy-C1-C6 alkyl, Amino, C1-C6 Alkylamino, Di-(C1-C6 Alkylamino, C1-C6 Alkanoylamino, C1-C6 Alkylsulfonamino, Carboxamido, Carbox-C1-C6 alkylamido, Carboxyl-C1-C6 alkyl, Carboxyl-C1-C6 alkoxy, Carboxyl, Cyano, Formyl, Hydroxy; Nitro, oder für eine Carboxamidgruppe der Formel -CO-NR21R22 steht, wobei R21 und R22 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C2-C8 Alkenyl, C4-C1 2 Alkadienyl, C1-C6 Haloalkyl, C1-C6 Alkoxy-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkylthio-C1-C6 alkyl, C6-C10 Aryl, C6-C10 Aryl-C1-C6 alkyl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C8 Cycloalkenyl, C3-C8 Cycloalkyl-C1-C6 alkyl, C3-C8 Cycloalkoxy-C1-C6 alkyl, C3-C8 Cycloalkanoyl-C1-C6 alkyl, C5-C8 Cycloalkenyl-C1-C6 alkyl, Adamantyl-C1-C6 alkyl, Amino-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkylamino-C1-C6 alkyl, Di-(C1-C6 Alkyl)-amino-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkoxycarbonylamino-C1-C6 alkyl, Cyano-C1-C6 alkyl, Hydroxy-C1-C6 alkyl; oder einer der Reste R21 und R22 für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl, und der andere für eine Gruppe der Formel -(CH2)n-X-Hetsteht, wobei n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6, X CO oder eine Einfachbindung und falls N von 0 verschieden ist auch O, S, NH, und Het einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest bedeuten; oder R21 und R22 jeweils mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls Benzo- oder Cyclohexano kondensierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, in dem eine oder zwei CH2-Gruppen durch O, S oder NR23 ersetzt sein kann, worin R23 für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, Adamantyl-C1-C6 alkyl, R3 für eine Gruppe der Formel A-(E)r-Ysteht, wobei A für einen Tetrazolylrest oder eine Gruppe der Formel -COOR31 steht, worin R31 Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl bedeutet; E eine C1-C6 Alkylendiyl- oder C2-C6 Alkenylendiylgruppe bedeutet; und Y für O, CO-NH, NH-CO, NH, N(CH3) oder eine Einfachbindung bedeutet; und r 0 oder 1 bedeutet; R4 jeweils unabhängig voneinander Halogen, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Alkylthio, C1-C6 Haloalkyl, C1-C6 Haloalkoxy, C1-C6 Alkanoyl, C6-C10 Aryl, C6-C10 Aryloxy, C6-C10 Aryl-C1-C6 alkyl, C6-C10 Aryl-C1-C6 alkoxy, C3-C8 Cycloalkyl, Amino-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkylamino-C1-C6 alkyl oder Di-(C1-C6 Alkyl)-amino-C1-C6 alkyl bedeuten; R5 für ein Wasserstoffatom steht oder zusammen mit dem Rest R2 eine Gruppe der Formel -N=CH-N=CR51- bildet, wobei R51 für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel NR52R53 steht, worin R52 und R53 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C2-C8 Alkenyl, C4-C12 Alkadienyl, C1-C6 Haloalkyl, C1-C6 Alkoxy-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkylthio-C1-C6 alkyl, C6-C10 Aryl, C6-C10 Aryl-C1-C6 alkyl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C8 Cycloalkenyl oder C3-C8 Cycloalkyl-C1-C6 alkyl stehen; und m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
  3. Ein substituiertes 2-Phenylbenzimidazol der Formel IA nach Anspruch 2, worin R11, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl, stehen; R2 für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C2-C6-Akenyl, Phenyl-C1-C6 alkyl, Phenyl-C2-C6 alkenyl, Carboxy oder Cyano; oder in 5- oder 6-Position des Benzimidazols für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Naphthyl, Chinolinyl, Isochinolinyl oder einen 5- oder 6 gliedrigen Heteroarylrest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Imidazolyl, Pyrazolyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thiophenyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Alkylthio, C1-C6 Alkylsulfinyl, C1-C6 Alkylsulfonyl, C1-C6 Haloalkyl, C1-C6 Haloalkoxy, C1-C6 Alkanoyl, Phenyl, Halophenyl, Phenoxy, Phenyl-C1-C6 alkyl, Phenyl-C1-C6 alkoxy, C5-C6 Cycloalkyl, Amino-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkylamino-C1-C6 alkyl, Di-(C1-C6 Alkyl)-amino-C1-C6 alkyl, Piperidyl-C1-C6 alkyl, Morpholino-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkoxy-C1-C6 alkyl, Di-(C1-C6 Alkoxy)-C1-C6 alkyl, Cyano-C1-C6 alkyl, Hydroxy-C1-C6 alkyl, Dihydroxy-C1-C6 alkyl, Amino, C1-C6 Alkylamino, Di-(C1-C6 Alkyl)-amino, C1-C6 Alkanoylamino, C1-C6 Alkylsulfonylamino, Aminocarbonyl, C1-C6 Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-C6 Alkyl)-aminocarbonyl, Carboxy-C1-C6 alkyl, Carboxy-C1-C6 alkoxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Hydroxy und Nitro; oder für eine Carboxamidgruppe der Formel -CO-NR21R22 in 5- oder 6-Position des Benzimidazols steht, wobei R21 für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C2-C8 Alkenyl, C4-C1 2 Alkadienyl, C1-C6 Haloalkyl, C1-C6 Alkoxy-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkylthio-C1-C6 alkyl, Phenyl, C5-C6 Cycloalkyl, C5-C6 Cycloalkenyl, C5-C8 Cycloalkyl-C1-C6 alkyl, C3-C8 Cycloalkoxy-C1-C6 alkyl, C3-C8 Cycloalkanoyl-C1-C3 alkyl, C5-C8 Cycloalkenyl-C1-C3 alkyl, Adamantyl-C1-C2 alkyl, Amino-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkylamino-C1-C6 alkyl, Di-(C1-C6 Alkyl)-amino-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkoxycarbonylamino-C1-C6 alkyl, Cyano-C1-C6 alkyl, Hydroxy-C1-C6 alkyl oder für Phenyl-C1-C6 alkyl steht, worin Phenyl einen ankondensierten Benzoring oder einen oder mehrere Substituenten tragen kann, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Flour, Chlor, Brom, C1-C6 Alkyl, C1- C6 Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, Phenyl, Thiadiazolyl, Phenyloxy, Hydroxy-phenyloxy, C1-C6 Alkoxycarbonyl, C1-C6 Alkoxycarbonyl-C1-C6 alkyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Carboxy, Amino, Hydroxy, Cyano und C1-C6 Alkyl eine Hydroxygruppe tragen kann; und R22 für Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl steht, oder einer der Reste R21 und R22 für Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl, und der andere für eine Gruppe der Formel -(CH2)n-X-Hetsteht, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4, X CO, O, S, NH oder eine Einfachbindung, und Het einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der Gruppe Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolidonyl, Morpholino, Furanyl, Thienyl, Pyridyl und Pyrimidyl, wobei der vorstehend erwähnte heterocyclische Rest durch Nitro oder Di-(C1-C6 alkoxy)-phenyl substituiert sein kann, bedeuten; oder R21 und R22 jeweils mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Tetrahydrobenzoazepino, Morpholino-, Piperidyl-, Benzopiperidyl- oder Cyclohexanopiperidylrest, oder einen gegebenenfalls durch C1-C6 Alkyl, Adamantyl-C1-C2 alkyl, Phenyl-C1-C2 alkyl, Phenyl, C1-C6 Alkoxyphenyl oder Di-(C1-C6 alkoxy)-phenyl substituierten Piperazylrest, R3 für eine Gruppe der Formel A-(E)r-Y-(E)r-Zsteht, wobei A für einen 1H-Tetrazol-5-ylrest oder eine Gruppe der Formel -COOR31 steht, worin R31 Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl bedeutet; und E eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen oder Hydroxy substituierte C1-C4 Alkylendiyl- oder eine Ethenylendiylgruppe bedeutet; und Y O, S, CO-NH, CO-N(CH3), NH-CO, N(CH3)-CO, NH, N(CH3) oder eine Einfachbindung bedeutet; und für O, S, NH, N(CH3) oder eine Einfachbindung steht; und r 1 bedeutet; oder für Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinylcarbonyl oder Piperidinylcarbonyl steht, welches jeweils durch den vorstehend erwähnten Rest A substituiert ist; R4 jeweils unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Haloalkyl, C1-C3 Alkoxy, C1-C3-Haloalkoxy, Amino, C1-C3 Akanoylamino, C1-C3 Haloalkanoylamino oder für m = 2 einen ankondensierten Benzoring bedeuten; R5 für ein Wasserstoffatom steht; und m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist.
  4. Ein substituiertes 2-Phenylbenzimidazol der Formel IA nach Anspruch 2 oder 3, worin R11 und R12 für Methyl stehen, und R13 für Isopropyl steht.
  5. Ein substituiertes 2-Phenylbenzimidazol der Formel IA nach einem der Ansprüche 2 bis 4, worin R2 für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C2-C6 Alkenyl, Phenyl-C1-C6 alkyl, Phenyl-C2-C6 alkenyl, Carboxy oder Cyano; oder für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Naphthyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Imidazolyl, Furanyl, Thiophenyl, Thiazolyl, Tetrahydrofuranyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl in 5- oder 6-Position des Benzimidazols steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, C1-C3 Alkyl, Triflourmethyl, C1-C3 Alkoxy, C1-C3 Alkylthio, C1-C6 Alkylsulfinyl, C1-C6 Alkylsulfonyl, Trifluormethoxy, Diflourmethoxy, C1-C3 Alkanoyl, Phenyl, Chlorphenyl, Phenoxy, Phenyl-C1-C2 alkyl, Phenyl-C1-C2 Akoxy, Cyclohexyl, Amino-C1-C3 alkyl, C1-C3 Alkylamino-C1-C3 alkyl, Di-(C1-C3 Alkyl)-amino-C1-C3 alkyl, Piperidyl-C1-C3 alkyl, Morpholino-C1-C3 alkyl, C1-C3 Alkoxy-C1-C3 alkyl, Di-(C1-C3 Alkoxy)-C1-C3 alkyl, Cyano-C1-C3 alkyl, Hydroxy-C1-C3 alkyl, Dihydroxy- C1-C3 alkyl, Amino, C1-C3 Alkylamino, Di-(C1-C3 Alkyl)-amino, C1-C3 Alkanoylamino, C1-C3 Alkylsulfonylamino, Aminocarbonyl, C1-C6 Alkylaminocarbonyl, Carboxy-C1-C3 alkyl, Carboxy-C1-C3 alkoxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Hydroxy und Nitro; oder für eine Carboxamidgruppe der Formel -CO-NR21R22 in 5- oder 6-Position des Benzimidazols steht, wobei R21 für Wasserstoff, C1-C3 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C6-C1 2 Alkadienyl, 2,2,2-Trifluorethyl, C1-C3 Alkoxy-C1-C3 alkyl, C1-C3 Alkylthio-C1-C3 alkyl, Phenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cyclohexyl-C1-C3 alkyl, Cyclohexyloxy-C1-C3 alkyl, Cyclohexanoyl-C1-C3 alkyl, Cyclohexenyl-C1-C3 alkyl, Adamantyl-C1-C2 alkyl, Amino-C1-C3 alkyl, C1-C3 Alkylamino-C1-C3 alkyl, Di-(C1-C3 Alkyl)-amino-C1-C3 alkyl, C1-C3 Alkoxycarbonylamino-C1-C3 alkyl, Cyano-C1-C3 alkyl, Hydroxy-C1-C3 alkyl; oder für Phenyl-C1-C6 alkyl steht, worin Phenyl einen ankondensierten Benzoring oder einen oder mehrere Substituenten tragen kann, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Flour, Chlor, Brom, C1-C4 Alkyl, C1-C3 Alkoxy, Trifluormethoxy, Phenyl, Thiadiazolyl, Phenyloxy, Hydroxy-phenyloxy, C1-C3 Alkoxycarbonyl, C1-C3 Alkoxycarbonyl-C1-C6 alkyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Amino, Hydroxy, Cyano und C1-C3 Alkyl eine Hydroxygruppe tragen kann; oder für eine Gruppe der Formel -(CH2)n-X-Hetsteht, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4, X CO, O, S, NH oder eine Einfachbindung, und Het Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolidonyl, Morpholino, Furanyl, Thienyl und Pyridyl, die durch Nitro oder Dimethoxyphenyl substituiert sein können, bedeuten; und R22 für Wasserstoff oder Methyl steht, oder R21 und R22 jeweils mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Tetrahydrobenzoazepino, Morpholino-, Piperidyl-, Benzopiperidyl- oder Cyclohexanopiperidylrest, oder einen gegebenenfalls durch C1-C3 Alkyl, Adamantyl-C1-C2 alkyl, Phenyl-C1-C2 alkyl, Phenyl, Methoxyphenyl oder Dimethoxyphenyl substituierten Piperazylrest, R3 für eine Gruppe der Formel A-(E)r-Y-(E)r-Zsteht, wobei A für einen 1 H-Tetrazol-5-ylrest oder eine Gruppe der Formel -COOR31 steht, worin R31 Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl bedeutet; und E eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Flour, Chlor, Brom oder Hydroxy substituierte C1-C4 Alkylendiyl- oder eine Ethenylendiylgruppe bedeutet; und Y O, S, CO-NH, CO-N(CH3), NH-CO, N(CH3)-CO, NH, N(CH3) oder eine Einfachbindung bedeutet; und Z für 0 oder eine Einfachbindung steht; undr 0 oder 1 bedeutet; oder für eine 4-7-gliedrige Cycloalkylenimino- oder 4-7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe steht, die durch den vorstehend erwähnten Rest A substituiert ist; R4 jeweils unabhängig voneinander Flour, Chlor, Brom, Nitro, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Haloalkyl, C1-C3 Alkoxy, C1-C3-Haloalkoxy, Amino, Acetylamino oder Triflouracetylamino bedeuten; R5 für ein Wasserstoffatom steht; und m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist.
  6. Verbindungen der Formel IA nach einem der Ansprüche 2 bis 5, worin sich R2 in der 5- oder 6-Position des Benzimidazol-Gerüstes befindet und die 6- bzw. 5-Position des Benzimidazol-Gerüstes durch den Substituenten R5 substituiert ist.
  7. Ein substituiertes 2-Phenylbenzimidazol der Formel IA1
    Figure 01040001
    worin R2, R3, R4 und m die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung aufweisen.
  8. Ein substituiertes 2-Phenylbenzimidazol nach einem der Ansprüche 2 bis 7, worin der Rest R3 sich in der meta oder para-Stellung in Bezug auf die Benzimidazolgruppe befindet.
  9. Ein substituiertes 2-Phenylbenzimidazol nach einem der Ansprüche 2 bis 8 als Arzneimittel.
  10. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend mindestens substituiertes 2-Phenylbenzimidazol nach einem der Ansprüche 2 bis 8 und einen pharmakologisch unbedenklichen Träger.
  11. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 10 enthaltend mindestens ein substituiertes 2-Phenylbenzimidazol nach einem der Ansprüche 2 bis 7 sowie einen Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: acarbose, beraprost, bexarotene, captopril, denileukin, diftitox, etanercept, farglitazar, fidarestat, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, glimepiride, glipizide, glucagon, ilomastat, imidapril, insulin, lanreotide, linogliride, lisinopril, mexiletine, miglitol, minalrestat, mitiglinide, moxonidine, nafagrel, nateglinide, octreotide, orlistat, oxcarbazepine, pegvisomant, pioglitazone, ponalrestat, pramlintide, ramipril, repaglinide, rosiglitazone, sirolimus, sorbinil, tolrestat, troglitazone, voglibose, zenarestat und zopolrestat.
  12. Verwendung eines substituierten 2-Phenylbenzimidazol nach einem der Ansprüche 2 bis 8 oder einer pharmazeutischen Zubereitung für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten, bei denen Glucagon Rezeptoren beteiligt sind.
  13. Verwendung eines substituiertes 2-Phenylbenzimidazol nach Anspruch 12 für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes mellitus.
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