JP2014500306A - グルカゴン受容体モジュレーター - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｌ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、本明細書において定義されている通りである）を提供する。式Ｉの化合物は、グルカゴンの拮抗薬または逆作動薬として作用することが判明した。結果として、式Ｉの化合物およびその医薬組成物は、グルカゴンにより仲介される疾患、障害、または状態の治療に有用である。
【化１】

Description

本発明は、グルカゴン受容体の拮抗薬、混合作動薬／拮抗薬、部分作動薬、ネガティブアロステリックモジュレーターまたは逆作動薬である化合物、化合物を含む医薬組成物、および化合物または組成物の使用に関する。
糖尿病は、有病率および付随する健康上のリスクが増加しているため、重大な公衆衛生上の懸念である。この疾患は、適切な血液グルコースレベルを維持することができなくなる、炭水化物の産生および利用の代謝欠陥を特徴とする。２つの主要な形態の糖尿病が認識されている。Ｉ型糖尿病、すなわちインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭＴ１ＤＭ）は、インスリンの絶対的な欠乏の結果である。ＩＩ型糖尿病、すなわちインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭＴ２ＤＭ）は、インスリンが正常なレベルで、またはさらには高いレベルでも起こることが多く、インスリンに対して組織および細胞が適切に応答することができないことの結果であると考えられる。投薬によるＮＩＤＤＭ Ｔ２ＤＭの積極的管理は不可欠であり、管理をしなければ、ＮＩＤＤＭ Ｔ２ＤＭは、β細胞不全およびインスリン依存性に進行する可能性がある。
グルカゴンは、肝門静脈中に膵臓のα細胞から分泌され、それによって、非肝臓組織よりも高いレベルのこのホルモンに肝臓を暴露する２９アミノ酸ペプチドである。血漿グルカゴンレベルは、高血糖症、高インスリン血症、血漿非エステル化脂肪酸レベルの上昇およびソマトスタチンに反応して減少し、一方、グルカゴン分泌は、低血糖症および血漿アミノ酸レベルの上昇に反応して増加する。グルカゴンは、その受容体の活性化を通じて、グリコーゲン分解およびグルコース新生を活性化することによる肝グルコース産生の強力な活性化因子である。
グルカゴン受容体は、グルカゴンにより活性化され、クラスＢのＧタンパク質共役受容体ファミリーのメンバーである６２ｋＤａタンパク質である。他の密接に関係するＧタンパク質共役受容体は、グルカゴン様ペプチド−１受容体（ＧＬＰ−１）、グルカゴン様ペプチド−２受容体（ＧＬＰ−２）および胃抑制ポリペプチド受容体を包含する。グルカゴン受容体は、ヒトにおいてＧＣＧＲによりコードされ、これらの受容体は、肝臓において主に発現され、腎臓、心臓、脂肪組織、脾臓、胸腺、副腎腺、膵臓、大脳皮質および胃腸管に見いだされる量はより少ない。グルカゴン受容体の刺激は、アデニル酸シクラーゼの活性化および細胞内ｃＡＭＰのレベル増加をもたらす。
報告は、ＧＣＧＲ遺伝子におけるまれなミスセンス変異が、２型糖尿病と相関していることを示し、１つは、ヒトにおいてグルカゴン受容体の変異を不活性化することが、グルカゴンに対する抵抗性を引き起こし、膵臓α細胞過形成、膵島細胞症、高グルカゴン血症および膵臓神経内分泌腫瘍と関係していることを報告している。ＧＣＧＲノックアウトマウスおよびＧＣＧＲアンチセンスオリゴヌクレオチドで処置されたマウスを使った齧歯類研究において、マウスは、空腹時グルコースの改善、グルコース耐性および膵臓β細胞機能を示した。健康な対照動物と１型および２型糖尿病の動物モデルの両方において、選択的かつ特異的抗体での循環グルカゴンの除去は、血糖レベルの低下をもたらした。より具体的に、マウスとカニクイザルの両方のＧＣＧＲ拮抗性抗体（ｍＡｂ ＢおよびｍＡｂ Ａｃ）での処置は、低血糖症を引き起こすことなく血糖コントロールを改善することが明らかにされている。最近のマウス研究は、グルカゴン受容体の拮抗作用が、機能性ＧＬＰ−１受容体を必要とする機構を通じてグルコース恒常性の改善をもたらすことをさらに明らかにしている。グルカゴン受容体の拮抗作用は、恐らく膵臓α細胞から、ＧＬＰ−１の代償性過剰産生をもたらし、このことは、膵島内調節およびβ細胞機能の維持において重要な役割を果たしている可能性がある。
糖尿病研究の有望な領域は、循環グルカゴンのレベルを下げ、それによって血糖レベルを下げるためのグルカゴン受容体の低分子拮抗薬、混合作動薬／拮抗薬、部分作動薬、ネガティブアロステリックモジュレーターまたは逆作動薬の使用を含む。治療的には、グルカゴン受容体の不活性化が、肝臓でのグルコースの生産を低下させ、グルコース刺激性のインスリン分泌を正常化させることによる血液グルコースを下げるための効果的戦略であることが予想される。結果として、グルカゴン拮抗薬、混合作動薬／拮抗薬、部分作動薬、ネガティブアロステリックモジュレーターまたは逆作動薬は、ＮＩＤＤＭ Ｔ２ＤＭおよび関係する合併症、とりわけ、高血糖症、脂質異常症、インスリン抵抗性症候群、高インスリン血症、高血圧症、および肥満症のための治療的処置を提供する可能性がある。
各々が異なる機構により作用する５つの主なカテゴリー中のいくつかの薬物が、高血糖症と、それに続いて、ＮＩＤＤＭ Ｔ２ＤＭを治療するために使用可能である（Ｍｏｌｌｅｒ，Ｄ．Ｅ．、「Ｎｅｗ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ」Ｎａｔｕｒｅ ４１４；８２１〜８２７、（２００１））：（Ａ）スルホニル尿素（例えば、グリピジド、グリメピリド、グリブリド）およびメグリチニド（例えば、ナテグリジン（ｎａｔｅｇｌｉｄｉｎｅ）およびレパグリニド）を包含するインスリン分泌促進薬は、膵臓β細胞に作用することによりインスリンの分泌を強化する。この療法は、血液グルコースレベルを下げることができるものの、有効性および耐容性が限られており、体重増加を引き起こし、低血糖症を誘発することが多い。（Ｂ）ビグアナイド（例えば、メトホルミン）は、肝グルコース産生を減少させることにより主に作用すると考えられている。ビグアナイドは、胃腸障害および乳酸アシドーシスを引き起こすことが多く、それらの使用をさらに限定している。（Ｃ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）は、腸のグルコース吸収を減少させる。これらの薬剤は、胃腸障害を引き起こすことが多い。（Ｄ）チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）は、肝臓、筋肉および脂肪組織において特異的受容体（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γ）に作用する。チアゾリジンジオンは、脂質代謝を調節し、それに続いて、インスリンの作用に対するこれらの組織の応答を強化する。これらの薬物の頻繁な使用は、体重増加につながることがあり、浮腫および貧血を誘発することがある。（Ｅ）インスリンは、単独でまたは上記の薬剤と組み合わせて、より重症な例で使用される。
理想的には、ＮＩＤＤＭ Ｔ２ＤＭの有効な新たな治療は、下記の基準を満たすであろう：（ａ）低血糖症の誘発を包含する著しい副作用を有さないこと；（ｂ）体重増加を引き起こさないこと；（ｃ）インスリンの作用とは無関係の機構（複数可）を介して作用することにより少なくとも部分的にインスリンに取って代わること；（ｄ）望ましくは、代謝的に安定であり、低頻度の用法が可能であること；および（ｅ）耐容量の本明細書に列挙されている薬物のカテゴリーのうちのいずれかと組み合わせて使用可能であること。
グルカゴン受容体で作用する非ペプチド化合物を開示する多くの刊行物が出現している。例えば、ＷＯ０３／０４８１０９、ＷＯ２００４／００２４８０、ＷＯ２００５／１２３６６８、ＷＯ２００５／１１８５４２、ＷＯ２００６／０８６４８８、ＷＯ２００６／１０２０６７、ＷＯ２００７／１０６１８１、ＷＯ２００７／１１４８５５、ＷＯ２００７／１２０２７０、ＷＯ２００７／１２３５８１およびＫｕｒｕｋｕｌａｓｕｒｉｙａら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００４、１４（９）、２０４７〜２０５０は、各々、グルカゴン受容体拮抗薬として作用する非ペプチド化合物を開示している。検討は進行中であるが、糖尿病、特にＮＩＤＤＭのためのより有効かつ安全な治療的処置の必要性が依然として存在する。
本発明は、グルカゴン受容体モジュレーター、特に、グルカゴン拮抗薬として作用し、したがって、そのような拮抗作用により仲介される疾患（例えば、２型糖尿病に関連する疾患、ならびに糖尿病関連および肥満症関連の共存症）の治療において使用することができる式Ｉの化合物を提供する。本発明の第１実施形態は、式（Ｉ）
Figure 2014500306
 の化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩である（式中、
Ｒ１は、ハロ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜３）アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、シアノ、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、もしくは１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから各々独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいフェニル、
または（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールと縮合していてもよい６員のヘテロアリール基であり、縮合していてもよい６員のヘテロアリール基は、ハロ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜３）アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、シアノ、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから各々独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ３は、ヒドロキシまたはフルオロで置換されていてもよいテトラゾリル、−ＣＨ２−テトラゾリル、−（ＣＨ２）２ＳＯ３Ｈまたは−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、各々独立して、ＣＲ４またはＮであり、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの２個以下は、Ｎであり、
Ｒ４は、出現するごとに、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシであり、
Ｌは、−Ｘ−ＣＨ（Ｒ５）−または−ＣＨ（Ｒ５）−Ｘ−であり、
Ｘは、ＣＨ２、ＯまたはＮＨであり、
Ｒ５は、１〜３個のフルオロ、ヒドロキシもしくはメトキシで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、１〜３個のフルオロもしくは１〜２個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されていてもよい１〜２個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（ここで、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルの１〜２個の炭素は、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＯまたはＳで置き換えることができる）、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基は、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい１〜２個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されていてもよい）であり、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、各々独立して、ＣＲ６またはＮであり、ただし、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４のうちの２個以下は、Ｎであり、
Ｒ６は、出現するごとに、独立して、Ｈ、ハロ、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシであり、
さらに、ただし、Ｌが、−Ｘ−ＣＨ（Ｒ５）−であり、Ｘが、ＣＨ２またはＯである場合、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４のうちの少なくとも１個は、Ｎであり、Ｌが、−Ｘ−ＣＨ（Ｒ５）−であり、Ｘが、ＮＨである場合、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４のうちの少なくとも１個は、Ｎであり、Ｌが、−ＣＨ（Ｒ５）−Ｘ−である場合、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４のうちの少なくとも１個は、Ｎである）。
本発明の第２実施形態は、Ｒ２が、水素またはメチルであり、Ｒ３が、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）ＣＯ２Ｈ、または−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｈである、第１実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明の第３実施形態は、Ｘが、Ｏである、第１もしくは第２実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明の第４実施形態は、Ｘが、ＮＨである、第１もしくは第２実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明の第５実施形態は、Ｘが、ＣＨ２である、第１もしくは第２実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明の第６実施形態は、Ｌが、−Ｘ−ＣＨ（Ｒ５）−であり、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４のうちの１または２個が、Ｎである、第４実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明の第７実施形態は、Ｌが、−ＣＨ（Ｒ５）−Ｘ−であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの１または２個が、Ｎである、第４実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
本発明の第８実施形態は、Ｒ５が、１〜３個のフルオロで各々置換されていてもよいエチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチルであり、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが、１〜２個のメチルで各々置換されていてもよい、第１実施形態から第７実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
本発明の第９実施形態は、Ｒ１が、トリフルオロメチルまたはハロで置換されているフェニルであり、Ｒ２が、Ｈであり、ただし、Ａ１とＡ２が、両方同時にＮとはならず、さらに、ただし、Ａ２とＡ３が、両方同時にＮとはならない、第６実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明の第１０実施形態は、Ｒ１が、トリフルオロメチルまたはハロで置換されているフェニルであり、Ｒ２が、Ｈであり、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの１または２個が、Ｎであり、さらに、ただし、Ａ２とＡ３が、両方同時にＮとはならない、第７実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明の第１１実施形態は、Ｒ３が、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈである、第１０実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明の第１２実施形態は、Ｒ１が、４−トリフルオロメチルフェニルまたは４−クロロフェニルであり、Ｒ４およびＲ６が、出現するごとに、Ｈである、第１１実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明の第１３実施形態は、Ｂ１が、Ｎであり、かつＢ２、Ｂ３およびＢ４が、各々、ＣＲ６である、Ｂ２が、Ｎであり、かつＢ１、Ｂ３およびＢ４が、各々、ＣＲ６である、Ｂ１およびＢ４が、各々、Ｎであり、かつＢ２およびＢ３が、各々、ＣＲ６である、Ｂ２およびＢ３が、各々、Ｎであり、かつＢ１およびＢ４が、各々、ＣＲ６である、またはＢ１およびＢ３が、各々、Ｎであり、かつＢ２およびＢ４が、各々、ＣＲ６である、第１２実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明の第１４実施形態は、Ａ１が、Ｎであり、かつＡ２、Ａ３およびＡ４が、各々、ＣＲ４である、Ａ２が、Ｎであり、かつＡ１、Ａ３およびＡ４が、各々、ＣＲ４である、Ａ１およびＡ４が、各々、Ｎであり、かつＡ２およびＡ３が、各々、ＣＲ４である、またはＡ１およびＡ３が、各々、Ｎであり、かつＡ２およびＡ４が、各々、ＣＲ４である、第１実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
本発明の第１５実施形態は、（＋）−（Ｒ）−３−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；（−）−（Ｓ）−３−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（２−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）プロパン酸；（Ｒ）−３−（２−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）プロパン酸；（Ｓ）−３−（２−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）プロパン酸；３−（６−（１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；（Ｒ）−３−（６−（１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；（Ｓ）−３−（６−（１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（２−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）プロピルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）プロピルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；（Ｒ）−３−（６−（１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）プロピルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；（Ｓ）−３−（６−（１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）プロピルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；（＋）−３−（６−（２−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）プロピルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；（−）−３−（６−（２−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）プロピルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（５−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド）プロパン酸；（Ｒ）−３−（５−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド）プロパン酸；（Ｓ）−３−（５−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド）プロパン酸；２−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−３−オキソプロピル）−６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド；Ｎ−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド；２−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）エタンスルホン酸；３−（Ｎ−メチル−６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（３−メチル−１−（２−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（２−（３−メチル−１−（２−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）プロパン酸；３−（２−（１−（２，６−ジメチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−３−メチルブチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）プロパン酸；３−（６−（１−（２，６−ジメチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（５−（１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド）プロパン酸；３−（５−（１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）プロピルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド）プロパン酸；３−（６−（シクロブチル（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（３，３−ジメチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（シクロプロピル（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（シクロペンチル（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（３−メチル−１−（４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（１−（ビフェニル−４−イル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（１−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（１−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（３−メチル−１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（１−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（３−メチル−１−（２’−メチルビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（１−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（１−（２’−クロロビフェニル−４−イル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（１−（４’−エトキシビフェニル−４−イル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（１−（２’，６’−ジメチルビフェニル−４−イル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（１−（２’，５’−ジメチルビフェニル−４−イル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（３−メチル−１−（４’−メチルビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（１−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（１−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（１−（４’−エチルビフェニル−４−イル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（３−メチル−１−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（１−（４’−（ジメチルカルバモイル）ビフェニル−４−イル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（１−（４’−イソプロピルビフェニル−４−イル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（３−メチル−１−（４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（３−メチル−１−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（１−（２，６−ジメチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）−３−メチルブチル）ニコチンアミド）プロパン酸；（Ｒ）−３−（６−（１−（２，６−ジメチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）−３−メチルブチル）ニコチンアミド）プロパン酸；（Ｓ）−３−（６−（１−（２，６−ジメチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）−３−メチルブチル）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）ブチル）ニコチンアミド）プロパン酸；（Ｒ）−３−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）ブチル）ニコチンアミド）プロパン酸；（Ｓ）−３−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）ブチル）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（３−メチル−１−（５−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（１−（５−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）エチル）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（１−（５−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）プロピル）ニコチンアミド）プロパン酸；Ｎ−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）ブチル）ニコチンアミド；６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）ブチル）−Ｎ−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ニコチンアミド；３−（４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；３−（４−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（Ｒ）−３−（４−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（Ｓ）−３−（４−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；３−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルオキシ）ブチル）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブトキシ）ニコチンアミド）プロパン酸；および３−（６−（１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルオキシ）エチル）ニコチンアミド）プロパン酸からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
本発明の第１６実施形態は、（−）−（Ｓ）−３−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（２−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）プロパン酸；３−（６−（１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）プロピルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（５−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（−）−３−（６−（２−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）プロピルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉ
Figure 2014500306
 の化合物、または薬学的に許容できるその塩である（式中、
Ｒ１は、ハロ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜３）アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、シアノ、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、もしくは１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから各々独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいフェニル、
または（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールと縮合していてもよい６員のヘテロアリール基であり、縮合していてもよい６員のヘテロアリール基は、ハロ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜３）アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、シアノ、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから各々独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ３は、ヒドロキシまたはフルオロで置換されていてもよいテトラゾリル、−ＣＨ２−テトラゾリル、−（ＣＨ２）２ＳＯ３Ｈまたは−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、各々独立して、ＣＲ４またはＮであり、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの２個以下は、Ｎであり、
Ｒ４は、出現するごとに、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシであり、
Ｌは、−Ｘ−ＣＨ（Ｒ５）−または−ＣＨ（Ｒ５）−Ｘ−であり、
Ｘは、ＣＨ２、ＯまたはＮＨであり、
Ｒ５は、１〜３個のフルオロ、ヒドロキシもしくはメトキシで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、１〜３個のフルオロもしくは１〜２個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されていてもよい１〜２個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルか、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（ここで、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルの１〜２個の炭素は、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＯまたはＳで置き換えることができる）、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基は、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい１〜２個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されていてもよい）であり、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、各々独立して、ＣＲ６またはＮであり、ただし、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４のうちの２個以下は、Ｎであり、
Ｒ６は、出現するごとに、独立して、Ｈ、ハロ、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシであり、
さらに、ただし、Ｌが、−Ｘ−ＣＨ（Ｒ５）−であり、Ｘが、ＣＨ２またはＯである場合、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４のうちの少なくとも１個は、Ｎであり、Ｌが、−Ｘ−ＣＨ（Ｒ５）−であり、Ｘが、ＮＨである場合、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４のうちの少なくとも１個は、Ｎであり、Ｌが、−ＣＨ（Ｒ５）−Ｘ−である場合、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４のうちの少なくとも１個は、Ｎである）。
本発明のさらに別の実施形態は、（Ｓ）−Ｎ−（｛６−［（３−メチル−１−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝ブチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−β−アラニン；（＋／−）−Ｎ−（｛６−［（シクロヘキシル｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−β−アラニン；（±）−３−（４−（１−（（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（Ｓ）−３−（４−（１−（（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（Ｒ）−３−（４−（１−（（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；３−（Ｎ−メチル−６−（（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ブチル）アミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；（±）−３−（６−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；（±）−３−（６−（（１−（２−シアノ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ブチル）アミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（｛５−［３−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ブチルアミノ］−ピリミジン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸；３−（｛５−［（Ｒ）−３−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ブチルアミノ］−ピリミジン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸；３−（｛５−［（Ｓ）−３−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ブチルアミノ］−ピリミジン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸；３−［（６−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ブチルアミノ｝−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；（＋／−）−３−（６−（４，４，４−トリフルオロ−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（２−シクロプロピル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）エチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（３−メチル−１−（５−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（１−（６−（４−クロロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−３−メチルブチル）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（２−（１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）プロパン酸；３−（４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（６−（３−メチル−１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；（Ｒ）−３−（６−（３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；（Ｓ）−３−（６−（３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（６−（３−メチル−１−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（１−（２−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（１−（３−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−５−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；（Ｒ）−３−（６−（シクロペンチル（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；（Ｓ）−３−（６−（シクロペンチル（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（シクロペンチル（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；（Ｒ）−３−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；（Ｓ）−３−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（４−（３−メチル−１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；３−（３−（３−メチル−１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）ブチル）ピコリンアミド）プロパン酸；３−（６−（（３−メトキシシクロブチル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；３−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；（Ｒ）−３−（６−（シクロペンチル（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；（Ｓ）−３−（６−（シクロペンチル（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；（Ｒ）−３−（６−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；および（Ｓ）−３−（６−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
本発明の別の態様は、（１）本発明の化合物、および（２）薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、または担体を含む医薬組成物である。組成物は、治療有効量の本発明の化合物を含むことが好ましい。組成物は、少なくとも１つの追加の医薬剤（本明細書に記載されている）を含有することもできる。好ましい薬剤は、抗肥満薬および／または抗糖尿病薬（下で本明細書に記載されている）を包含する。
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物においてグルカゴン、特に、グルカゴン受容体の失活により仲介される疾患、状態、または障害を治療するための方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物、好ましくは、ヒトに、治療有効量の本発明の化合物、またはその医薬組成物を投与するステップを包含する方法である。
グルカゴンにより仲介される疾患、障害、または状態は、ＩＩ型糖尿病、高血糖症、代謝症候群、耐糖能異常、糖尿、白内障、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、肥満症、脂質異常症、高血圧症、高インスリン血症、およびインスリン抵抗性症候群を包含する。好ましい疾患、障害、または状態は、ＩＩ型糖尿病、高血糖症、耐糖能異常、肥満症、およびインスリン抵抗性症候群を包含する。ＩＩ型糖尿病、高血糖症および肥満症がより好ましい。ＩＩ型糖尿病が最も好ましい。
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物、好ましくは、ヒトにおいて血液グルコースのレベルを下げる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物、またはその医薬組成物を投与するステップを包含する方法である。
本発明の化合物は、他の医薬剤（特に、下で本明細書に記載されている抗肥満薬および抗糖尿病薬）と組み合わせて投与することができる。組合せ療法は、（ａ）本発明の化合物、本明細書に記載されている少なくとも１つの追加の医薬剤および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、もしくは担体を含む単一の医薬組成物、または（ｂ）（ｉ）本発明の化合物および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、もしくは担体を含む第１の組成物と、（ｉｉ）本明細書に記載されている少なくとも１つの追加の医薬剤および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、もしくは担体を含む第２の組成物とを含む２つの別々の医薬組成物として投与することができる。医薬組成物は、同時または順次に任意の順序で投与することができる。
定義
本明細書で使用されているように、「アルキル」という用語は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の炭化水素ラジカルを指す。アルカンラジカルは、直線または分岐であってよい。例えば、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する一価の直線または分岐の脂肪族基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチルなど）を指す。同様に、アルコキシ、アシル（例えば、アルカノイル）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、およびアルキルチオ基のアルキル部分（すなわち、アルキル部）は、上と同じ定義を有する。「置換されていてもよい」と指示されている場合、アルカンラジカルまたはアルキル部は、置換されていないか、１個または複数個の置換基（一般的に、ペルクロロまたはペルフルオロアルキルなどのハロゲン置換基の場合を除いて１〜３個の置換基）で置換されていてよい。
「シクロアルキル」という用語は、完全に水素化されており、単環、二環式環または螺旋環（ｓｐｉｒａｌ ｒｉｎｇ）として存在することがある非芳香族環を指す。他に指示がない限り、炭素環式環は、一般的に、３〜８員環である。例えば、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、ノルボルニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）などの基を包含する。
「５〜６員のヘテロアリール」という語句は、５または６員のヘテロ芳香族環のラジカルを意味する。ヘテロ芳香族環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有することができる。５〜６員のヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどを包含する。好ましい５〜６員のヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルを包含する。環が、６員のヘテロ芳香族環である「６員のヘテロアリール」という語句。
「治療有効量」という語句は、（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を治療もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つもしくは複数の症状を減弱、軽減、もしくは除去する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患、状態、もしくは障害の１つもしくは複数の症状の発現を予防するもしくは遅らせる本発明の化合物の量を意味する。
「動物」という用語は、ヒト（男性または女性）、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコおよびウマ）、食料源動物、動物園動物、海生動物、鳥および他の類似の動物種を指す。「食用動物」とは、ウシ、ブタ、ヒツジおよび家禽などの食料源動物を指す。
「薬学的に許容できる」という語句は、物質または組成物が、製剤、および／またはそれで治療されている哺乳動物を含む他の成分と、化学的にかつ／または毒性学的に適合していなければならないことを示す。
「治療すること」、「治療する」または「治療」という用語は、予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）、すなわち、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）治療と姑息的治療の両方を包含する。
「調節される」もしくは「調節すること」、または「調節する」という用語は、本明細書で使用されているように、他に指示がない限り、本発明の化合物の作用の結果としてのグルカゴン受容体の活性の変化を指す。
「仲介される」または「仲介すること」または「仲介する」という用語は、本明細書で使用されているように、他に指示がない限り、グルカゴンの調節による、特定の疾患、状態、もしくは障害の治療もしくは予防、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つもしくは複数の症状の減弱、軽減、もしくは除去、または（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患、状態、もしくは障害の１つもしくは複数の症状の発現の予防もしくは遅延を指す。
「本発明の化合物」（他に具体的な規定がない限り）という用語は、式Ｉの化合物および任意の薬学的に許容できる化合物の塩、ならびに、すべての立体異性体（ジアステレオマーおよびエナンチオマーを包含する）、互変異性体、立体配座異性体、および同位体標識化合物を指す。本発明の化合物の水和物および溶媒和物は、化合物が、それぞれ水または溶媒と会合している、本発明の組成物と見なされる。
本発明の化合物は、特に、本明細書に含有されている説明を踏まえて、化学技術分野においてよく知られているものに類似したプロセスを包含する合成経路により合成することができる。出発材料は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）などの商業ソースから一般的に入手可能であるか、当業者によく知られている方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ｖ．１〜１９、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ（１９６７〜１９９９編）、または補遺（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを介しても入手可能）を包含するＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、第４版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎに一般的に記載されている方法により調製される）。
例示を目的として、下に描かれている反応スキームは、本発明の化合物ならびに重要中間体を合成するための可能な経路を提供する。個別の反応ステップについてのより詳細な説明については、下の実施例の項を参照されたい。当業者は、他の合成経路を使用して本発明の化合物を合成することができることを理解しているはずである。具体的な出発材料および試薬は、スキームに描かれ下で論じられているが、他の出発材料および試薬を容易に代用し、様々な誘導体および／または反応条件を提供することができる。さらに、下に記載されている方法により調製される化合物の多くは、当業者によく知られている従来の化学反応を使用し、本開示を踏まえてさらに修飾することができる。
本発明の化合物の調製において、中間体の遠く離れた官能基（例えば、第一級または第二級アミン）の保護が必要なことがある。そのような保護の必要性は、遠く離れた官能基の性質および調製方法の条件に応じて変わるはずである。適当なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を包含する。同様に、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能基をブロックするか保護するヒドロキシ基の置換基を指す。適当なヒドロキシル保護基（Ｏ−Ｐｇ）は、例えば、アリル、アセチル、シリル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどを包含する。そのような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。保護基およびそれらの使用の一般的説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１を参照されたい。
反応スキームＩは、式Ｉの本発明の化合物を提供するために使用することができる一般手順の概略を示している。
Figure 2014500306
反応スキームＩは、式Ｉの化合物を調製するために用いることができる一般経路を提供する。描かれている変換のより具体的な詳細は、下の反応スキームＩＩ〜ＶＩにおいて提供される。反応スキームＩのステップ１では、式ＶＩＩの金属化化合物Ｒ１−Ｍおよび式ＶＩの化合物を、パラジウムを触媒とするカップリング反応を使用してカップリングさせる。式ＶＩＩの化合物において、Ｍは、金属を表し、式ＶＩの化合物において、Ｌｇは、ハライドまたはトリフレートなどの適切な脱離基である。次いで、式Ｖの化合物を、式ＩＶの化合物と反応させると、式ＩＩＩの化合物を得ることができる。式Ｖの化合物において、Ｌ’は、式ＩＶの化合物におけるＲ’’と一緒に、式ＩＩＩの化合物におけるリンカーＬへ変換される前駆体基を表す。次いで、式ＩＩＩの化合物を加水分解すると、式ＩＩの遊離酸を得ることができ、次いで、アミンＲ３’Ｒ２ＮＨとのアミドカップリング反応と、続く、必要ならば脱保護に供すると、式Ｉの化合物を得ることができる。アミンＲ３’Ｒ２ＮＨにおける基Ｒ３’は、Ｒ３そのものかまたは後で脱保護してＲ３を得ることができるＲ３の保護バージョンを表すことができる。
反応スキームＩＩは、式Ｉａを有する本発明の化合物を提供するために使用することができる一般手順の概略を示している。式Ｉａの化合物は、Ｌが、−Ｃ（Ｒ５）−Ｘ−であり、Ｘが、ＮＨであり、Ｒ２が、Ｈである式Ｉの化合物である。
Figure 2014500306
式ＶＩＩａの置換アルデヒドは、式ＶＩＩＩａ’の金属化化合物Ｒ１−Ｍと一般式ＶＩＩＩａのアルデヒド誘導体の間のパラジウムを触媒とするカップリングにより形成することができる。反応は、典型的には室温から最高で還流近辺までの温度において（または、マイクロ波条件を使用する溶媒の沸点、例えば、１２０℃を超える温度において）適当な溶媒の存在下で適当なパラジウム触媒、適当なホスフィン配位子および適当な塩基を使用してボロン酸エステルＶＩＩＩａ’（式中、Ｍは、Ｂ（ＯＲ’）２であり、Ｒ’は、Ｈまたは低級アルキルである）とアルデヒド誘導体ＶＩＩＩａ（式中、Ｌｇは、ＯＳＯ２ＣＦ３、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）の間で行われることが好ましい。
適当なパラジウム触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、酢酸パラジウムまたは（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウムである。適当なホスフィン配位子は、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィンまたは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルである。適当な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムであり、溶媒は、ＤＭＥ、１，４−ジオキサンまたはＴＨＦ／水である。
あるいは、クロスカップリングは、典型的には８０℃近辺〜１２０℃の温度において、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの適当な触媒、塩化銅（Ｉ）などの任意選択の銅（Ｉ）源、フッ化セシウムなどの適当な塩基、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒を使用して一般式ＶＩＩＩａ’のトリメチルスタンナン（式中、Ｍは、ＳｎＭｅ３である）と式ＶＩＩＩａのアルデヒド誘導体の間で行うことができる。典型的には還流近辺の温度において適当な溶媒の存在下で適当なパラジウム触媒、適当なホスフィン塩基、任意選択の銅（Ｉ）源、および適当な塩基を使用する誘導体ＶＩＩＩａと共に金属化化合物Ｒ１−Ｍ（式中、Ｍは、ＭｇＸ’またはＺｎＸ’であり、Ｘ’は、ハライドである）を使用するさらなる代替方法も用いることができる。
適当なパラジウム触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、酢酸パラジウムまたは（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウムである。適当なホスフィン塩基は、トリシクロヘキシルホスフィンまたは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルである。適当な銅（Ｉ）源は、塩化銅（Ｉ）である。適当な塩基は、炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムである。適当な溶媒は、ＤＭＥ、１，４−ジオキサンまたはＴＨＦ／水である。
次いで、式ＶＩＩａの置換アルデヒドを、典型的には１〜２４時間にわたって室温から最高で還流までの温度において、チタン（ＩＶ）エトキシドの存在下、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドＶＩＩａ’などのアルキルスルフィンアミドと反応させると、式ＶＩａの化合物を得ることができる。次いで、式ＶＩａの化合物を、グリニャール試薬（式中、Ｍは、ハロゲン化マグネシウムを表す）、または試薬（ここで、Ｍは、ハロゲン化亜鉛を表す）もしくは有機リチウム試薬（式中、Ｍは、リチウムを表す）などの適切なアルキル化剤Ｒ５−Ｍ（ＶＩａ’）を使用してアルキル化する。反応を、典型的には、３０分間から２４時間にわたって−７８℃〜室温の温度においてＴＨＦなどの適切な溶媒中で行うと、式Ｖａの化合物が得られる。次いで、式Ｖａのスルフィンアミド化合物を、１〜２４時間にわたって典型的には室温においてジエチルエーテル、ジオキサンまたはメタノールなどの適切な溶媒中のＨＣｌなどの酸で処理すると、式ＩＶａのアミン化合物（塩酸塩として描かれている）を得ることができる。
次いで、式ＩＶａのアミンを、式ＩＶａ’の適切に置換された化合物と反応させることができる。式ＩＶａ’の化合物は、基Ｌｇが、ハライドまたはトリフレートなどの適切な脱離基を表し、基Ｒが、典型的には、メチル、エチルまたはｔ−ブチルなどの低級アルキルを表すが、加水分解できるエステルを提供する他の基を用いることができるものである。式ＩＶａの化合物の式ＩＶａ’の化合物との反応を、１〜２４時間にわたって室温〜１２０℃の温度において、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で行うと、式ＩＩＩａの化合物が得られる。
次いで、式ＩＩＩａの化合物を加水分解すると、式ＩＩａの化合物が得られる。Ｒ基が、式ＩＩＩａのエステル中に存在するのに応じて、適切な酸または塩基を触媒とする加水分解を行うと、式ＩＩａの化合物中の対応する遊離酸を得ることができる。例えば、Ｒが、メチルを表す場合、加水分解を、典型的には、１５分〜２４時間にわたって室温から最高で８０℃までの温度においてメタノールとテトラヒドロフランの混合物中、水性の水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムで行う。
式Ｉａの化合物を得るための式ＩＩａの化合物の変換は、標準的なアミドカップリング条件を使用して行うことができる。アミドカップリングは、標準的文献条件を使用して行う。式ＩＩａの酸を、典型的には０℃と室温の間の適当な温度において、場合により触媒ＤＭＦの存在下で、ジクロロメタンまたはトルエンなどの適当な溶媒中、塩化オキサリルまたは塩化チオニルなどの適当な塩素化剤を使用して対応する酸塩化物へ変換することができる。次いで、酸塩化物を、０℃と室温の間の温度において、ジクロロメタンまたはトルエンなどの適当な溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で一般式Ｒ３’−ＮＨ２のアミンと反応させることができる。Ｒ３’は、Ｒ３そのものかまたは後で脱保護してＲ３を得ることができるＲ３の保護バージョンを表すことができる。あるいは、酸（ＩＩａ）を、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはＤＭＦなどの適当な溶媒中、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢｏｐ、ＤＣＣ、またはＣＤＩなどのカップリング剤で適当な活性化種へ変換することができる。ＥＤＣＩ．ＨＣｌの存在下で、ＨＯＢＴを典型的には加える。ＤＥＣＩは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドであり、ＨＢＴＵは、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムであり、ＨＡＴＵは、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムであり、ＰｙＢｏｐは、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムであり、ＤＣＣは、ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、ＣＤＩは、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールであり、ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基も使用し、反応は、典型的には、室温において行う。Ｒ３’が、Ｒ３の保護バージョンを表す場合、後の脱保護を、当技術分野において知られている方法により行うと、Ｒ３を得ることができる。例えば、Ｒ３が、エステルである場合、適切な酸または塩基が触媒する加水分解を行うと、式Ｉａの化合物中の対応する遊離酸を得ることができる。
反応スキームＩＩＩは、式Ｉｂを有する本発明の化合物を提供するために使用することができる一般手順の概略を示している。式Ｉｂの化合物は、Ｌが、−Ｘ−Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｘが、ＮＨであり、Ｒ２が、Ｈである式Ｉの化合物である。
反応スキームＩＩＡは、式ＩＶａのアミン化合物が、式Ｖａの対応するニトリルから調製される、式Ｉａの化合物を調製するための代替方法を提供する。
Figure 2014500306
式Ｖａのニトリルを、適切なグリニャール試薬Ｒ５−Ｍ（式中、Ｍは、塩化マグネシウムまたは臭化マグネシウムなどのハロゲン化マグネシウムを表す）と反応させる。反応は、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロフランとジエチルエーテルとの混合物などの適切な溶媒中で行う。反応は、典型的には、０℃〜１００℃において行い、反応混合物のマイクロ波照射が好ましい。グリニャール反応が終了したら、反応混合物を、メタノールなどの適切な溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤を使用する還元に供すると、式ＩＶａのアミン化合物が得られる。次いで、式ＩＶａの化合物を、反応スキームＩＩについて前に記載されているように式Ｉａの化合物へ変換する。
Figure 2014500306
式ＩＶｂのアミンは、２つの方法により式ＩＩＩｂの化合物へ変換することができる。第１の方法は、アミンの式ＩＶｂ’のアルデヒドとの反応と、続く、得られるアルジミンの式ＩＶｂ’’の適切なアルキル化剤Ｒ５−Ｍでのアルキル化を含む。対応するアルジミンを得るための式ＩＶｂのアミンの式ＩＶｂ’のアルデヒドとの反応は、１〜２４時間にわたって室温から最高で１００℃までの温度において、典型的にはモレキュラーシーブの存在下、トルエンなどの適切な溶媒中で行う。アルジミンを含有する反応混合物を濾過および濃縮することができる。次いで、得られる残渣を、テトラヒドロフランなどの、アルキル化反応にふさわしい溶媒に再び溶かすことができる。典型的には、式ＩＶｂ’’のグリニャール試薬Ｒ５−Ｍ（式中、Ｍは、ハロゲン化マグネシウムなどの金属を表す）などの適切な金属化アルキル化剤を用いる。アルキル化反応を、１〜２４時間にわたって０℃〜６０℃の温度において行うと、式ＩＩＩｂの化合物を得ることができる。Ｒ５−Ｍが、グリニャール試薬である場合、反応混合物への塩化亜鉛の添加は、式ＩＩＩｂの化合物の収率を上げるために望ましいことがある（Ｉｓｈｉｈａｒａ，Ｋ．ら；ＪＡＣＳ、２００６、１２８、９９９８を参照。
あるいは、式ＩＩＩｂの化合物は、式ＩＶｂのアミンと式ＩＶｂ’’’のケトンの反応と、続く、得られるイミンの還元により調製することができる。反応を、典型的な還元アミノ化条件下で行うと、式ＩＩＩｂの化合物を得ることができる。例えば、ジメトキシエタンなどの適切な溶媒中かつモレキュラーシーブおよびｐ−トルエンスルホン酸の存在下で式ＩＶｂのアミンおよびケトンＩＶｂ’’’を、１〜２４時間にわたって室温から最高で１２０℃（封管）までの温度において反応させることができる。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、１〜２４時間にわたってメタノール中、および酢酸の存在下で、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤で処理すると、式ＩＩＩｂの化合物を得ることができる。
式ＩＩＩｂの化合物を加水分解すると、反応スキームＩＩにおいて式ＩＩａの化合物の調製について前に記載されているような方法により式ＩＩｂの遊離酸化合物を得ることができる。次いで、式ＩＩｂの遊離酸化合物は、アミドカップリング条件と、続いて、必要ならば脱保護を受け、反応スキームＩＩにおいて式Ｉａへの式ＩＩａの化合物の変換について前に記載されているように式Ｉｂの化合物を得ることができる。
反応スキームＩＶは、式Ｉｃを有する本発明の化合物を提供するために使用することができる一般手順の概略を示している。式Ｉｃの化合物は、Ｌが、−Ｘ−Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｘが、Ｏであり、Ｒ２が、Ｈである式Ｉの化合物である。
Figure 2014500306
式ＩＶｃの化合物は、式Ｖｃのアルデヒドの適切な金属化アルキル化化合物Ｒ５−Ｍ（Ｖｃ’）との反応により調製する。典型的には、Ｒ５−Ｍは、Ｍが、塩化マグネシウムまたは臭化マグネシウムなどのハロゲン化マグネシウムを表すグリニャール試薬である。反応を、１５分間から２４時間にわたって約−７８℃から室温までの温度において、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で行うと、式ＩＶｃのアルコールが得られる。次いで、アルコールＩＶｃを、フェノール性エーテル光延反応条件（例えば、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８１、１；Ｌｅｐｏｒｅ，Ｓ．Ｄ．らＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、２００３、６８（２１）、８２６１〜８２６３を参照）を使用して式ＩＶｃ’のフェノールとカップリングさせると、式ＩＩＩｃの化合物が得られる。この反応は、典型的には、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）またはアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）などの適切なカップリング剤およびトリフェニルホスフィンなどのホスフィン配位子の存在下でテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で行う。反応は、典型的には、１〜２４時間にわたって約０℃から室温までの温度において実行する。次いで、化合物ＩＩＩｃを、式ＩＩｃの化合物へ加水分解し、続いて、アミド形成して必要ならば脱保護すると、反応スキームＩＩにおける対応するステップについて前に記載されているように式Ｉｃの化合物を得ることができる。
反応スキームＶは、式Ｉｄを有する本発明の化合物を提供するために使用することができる一般手順の概略を示している。式Ｉｄの化合物は、Ｌが、−Ｃ（Ｒ５）−Ｘ−であり、Ｘが、Ｏであり、Ｒ２が、Ｈである式Ｉの化合物である。
Figure 2014500306
式Ｉｄの化合物は、前に記載されているような化合物Ｖｃ、Ｖｃ’、ＩＶｃ、ＩＶｃ’、ＩＩＩｃおよびＩＩｃの代わりに式Ｖｄ、Ｖｄ’、ＩＶｄ、ＩＶｄ’、ＩＩＩｄおよびＩＩｄの化合物を用いることにより反応スキームＩＶにおける式Ｉｃの化合物の調製に類似した方法で調製する。
反応スキームＶＩは、式Ｉａを有する本発明の化合物を提供するために使用することができる一般手順の概略を示している。式Ｉａの化合物は、Ｌが、−Ｘ−Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｘが、ＣＨ２であり、Ｒ２が、Ｈである式Ｉの化合物である。
Figure 2014500306
式ＶＩＩｅの臭化ホスホミウム（ｐｈｏｓｐｈｏｍｉｕｍ）化合物を、適切な塩基で処理し、式ＶＩＩｅ’のケトン誘導体と反応させると、式ＶＩｅのオレフィン性化合物を得ることができる。式ＶＩＩｅの化合物は、典型的には、−７８℃から最高で室温までにおいてトルエンなどの適切な溶媒中、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）などの塩基で処理する。用いることができる他の塩基は、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド（ＬｉＴＭＰ）またはリチウムジエチルアミドなどのリチウムアミドならびにメチルリチウムまたはｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムを包含する。
次いで、式ＶＩｅの化合物を、反応スキームＩＩにおける第１ステップについて前に記載されているように、典型的にはパラジウムを触媒とするカップリング反応により、金属化化合物Ｒ１−Ｍ（ＶＩｅ’）と反応させると、式Ｖｅの化合物を得ることができる。次いで、式Ｖｅの化合物を、１〜２４時間にわたって０℃〜室温において塩基として水酸化ナトリウムを使用する典型的にはメタノールおよびテトラヒドロフラン中での加水分解に供すると、式ＩＶｅの遊離酸が得られる。次いで、式ＩＶｅの遊離酸を、反応スキームＩＩについて前に記載されているアミドカップリング条件を使用してアミンＲ３’−ＮＨ２と反応させると、式ＩＩＩｅの化合物を得ることができる。次いで、式ＩＩＩｅの化合物を、水素化に供してオレフィン部を還元すると、式ＩＩｅの化合物が得られる。水素化は、典型的には、室温から最高で５０℃までの温度においてメタノールなどの適切な溶媒中、１０％炭素上パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）などの適切な水素化触媒の存在下で行う。１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジ付きのＴｈａｌｅｓＮａｎｏ Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）水素化器（ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ、Ｂｕｄａｐｅｓｔ、Ｈｕｎｇａｒｙ）などの水素化装置を、このステップのために用いることができる。次いで、式ＩＩｅの化合物を、必要であれば反応スキームＩＩについて前に記載されているように脱保護すると、式Ｉｅの化合物を得ることができる。
本発明の化合物は、それ自体で、または可能な場合に、その薬学的に許容できる塩の形態で単離および使用することができる。「塩」という用語は、本発明の化合物の無機および有機の塩を指す。これらの塩は、化合物の最終単離および精製中にその場で、または化合物を適当な有機もしくは無機の酸もしくは塩基と別個に反応させ、そのようにして形成される塩を単離することにより調製することができる。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などを包含する。これらは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリおよびアルカリ土類金属などに基づく陽イオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを包含するがこれらに限定されない無毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを包含することがある。例えば、Ｂｅｒｇｅ、ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６、１〜１９（１９７７）を参照されたい。
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有し、したがって、異なる立体異性形態で存在することがある。他に指示がない限り、本発明の化合物のすべての立体異性形態ならびにラセミ混合物を包含するそれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図されている。さらに、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が、二重結合または縮合環を組み入れる場合、シス形態とトランス形態の両方、ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によるなどの、当業者によく知られている方法により、それらの物理的化学的差異に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性な化合物（例えば、キラルアルコールなどのキラル補助基またはＭｏｓｈｅｒの酸クロライド）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物へ変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーへ変換する（例えば、加水分解する）ことにより分離することができる。同様に、本発明の化合物の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってよく、本発明の一部と見なされる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用により分離することもできる。あるいは、特定の立体異性体は、光学活性な出発材料を使用することにより、光学活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成により、または不斉変換により１つの立体異性体を他の立体異性体へ変換することにより合成することができる。
本発明の中間体および化合物は、異なる互変異性形態で存在することも可能であり、すべてのそのような形態は、本発明の範囲内に包含される。「互変異性体」または「互変異性形態」という用語は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化などの、プロトンの移動を介する相互変換を包含する。プロトン互変異性体の具体例は、プロトンが、２個の環窒素の間を移動することがあるイミダゾール部である。原子価互変異性体は、結合電子の一部の再編成による相互変換を包含する。例えば、本発明のピリミジノン環は、そのヒドロキシピリミジン形態で存在することもある。両方のそのような形態は、式Ｉの化合物に包含される。
本発明のある種の化合物は、分離可能でありうる異なる安定な立体配座形態で存在することがある。不斉単結合の周りの束縛回転に起因するねじれ不斉は、例えば、立体障害または環ひずみのために、異なるコンフォーマーの分離を可能にしうる。
本発明は、１個または複数個の原子が、天然において通常見いだされる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているという事実を除いて、本明細書に列挙されているものと同一である本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み入れることができる同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体を包含する。
本発明のある種の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されているもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出能のため特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加または用量要件の軽減）よりもたらされるある種の治療上の利点を提供することがあるため、一部の環境において好ましいことがある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、および１８Ｆなどのポジトロン放出同位体は、基質占有を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の同位体標識化合物は、一般的に、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることにより、スキームおよび／または下の本明細書における実施例に開示されているものに類似した手順に従うことにより調製することができる。
本発明のある種の化合物は、２種以上の結晶形態（「多形体」と一般的に呼ばれる）で存在することがある。多形体は、例えば、再結晶のための異なる溶媒または異なる溶媒混合物；異なる温度における結晶化；および／または結晶化の間の極めて速い冷却から極めて遅い冷却に及ぶ様々な冷却様式を使用し、様々な条件下での結晶化により調製することができる。多形体は、本発明の化合物を加熱または融解し、続いて、徐々にまたは急速に冷却することにより得ることもできる。多形体の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定法、粉末Ｘ線回折またはそのような他の技法により決定することができる。
本発明の化合物は、グルカゴンにより調節される疾患、状態および／または障害を治療するのに有用であり、したがって、本発明の別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、または担体を含む医薬組成物である。本発明の化合物（そこで使用される組成物およびプロセスを包含する）は、本明細書に記載されている治療上の応用のために医薬の製造においても使用することができる。
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体、賦形剤または添加剤を混ぜることにより調製される。適当な担体、賦形剤および添加剤は、当業者によく知られており、炭水化物、ワックス、水溶性および／または膨潤性のポリマー、親水性または疎水性の材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料を包含する。使用される特定の担体、賦形剤または添加剤は、本発明の化合物が適用されている手段および目的によって決まるはずである。溶媒は、一般的に、哺乳動物へ投与することが安全である（ＧＲＡＳ）と当業者に認識されている溶媒を基準として選択される。一般に、安全な溶媒は、水などの無毒性の水性溶媒および水に可溶か混和可能である他の無毒性溶媒である。適当な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、ならびにそれらの混合物を包含する。製剤は、１つまたは複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、矯味剤および洗練された体裁の薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）を提供するか医薬製品（すなわち、医薬）の製造を助けるための他の知られている添加物を包含することもできる。
製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製することができる。例えば、原薬（すなわち、本発明の化合物または化合物の安定化された形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の知られている複合体形成剤との複合体））を、上に記載されている添加剤の１つまたは複数の存在下で適当な溶媒に溶かす。本発明の化合物は、典型的には、容易に制御可能な用量の薬物を提供し、洗練されかつ容易に取り扱える製品を患者に与えるための医薬剤形に製剤化される。
医薬組成物は、式Ｉの化合物の溶媒和物および水和物も包含する。「溶媒和物」という用語は、式Ｉにより表される化合物（薬学的に許容できるその塩を包含する）の、１つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、レシピエントに対して無害であることが知られている、医薬技術分野において一般に使用されるもの、例えば、水、エタノール、エチレングリコールなどである。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。溶媒和物および／または水和物は、結晶形態で存在することが好ましい。メタノール、メチルｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、（Ｓ）−プロピレングリコール、（Ｒ）−プロピレングリコール、１，４−ブチン−ジオールなどの他の溶媒は、より望ましい溶媒和物の調製における中間溶媒和物として使用することができる。
適用のための医薬組成物（または、製剤）は、薬物を投与するのに使用される方法に応じて、様々な方法で包装することができる。一般的に、流通用の製品は、適切な形態で医薬製剤をその中に配置した容器を包含する。適当な容器は、当業者によく知られており、瓶（プラスチックおよびガラス）、サシェ、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダーなどの材料を包含する。容器は、包装物の内容物への不用意な接近を防止するための不正開封防止部材を包含することもある。さらに、容器は、容器の内容物について記載するラベルがその上に貼られている。ラベルは、適切な警告を包含することもある。
本発明は、動物においてグルカゴンにより調節される疾患、状態および／または障害を治療する方法であって、そのような治療を必要としている動物に、治療有効量の本発明の化合物または有効量の本発明の化合物および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、または担体を含む医薬組成物を投与することを包含する方法をさらに提供する。方法は、摂食障害（例えば、過食障害、拒食症、過食症、体重の減少または管理および肥満症）、肥満症およびインスリン抵抗性の予防を包含するグルカゴンの調節が有利である疾患、状態および／または障害を治療するのに特に有用である。
本発明の一態様は、肥満症、および肥満症関連障害（例えば、過体重、体重増加、または体重維持）の治療である。
肥満症および過体重は、一般的に、総体脂肪と相関性があって疾患の相対リスクを予測するボディマス指数（ＢＭＩ）により定義される。ＢＭＩは、二乗した身長（メートル）で除された体重（キログラム）（ｋｇ／ｍ２）により算出される。過体重は、典型的には、２５〜２９．９ｋｇ／ｍ２のＢＭＩとして定義され、肥満症は、典型的には、３０ｋｇ／ｍ２のＢＭＩとして定義される。例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ，ａｎｄ Ｂｌｏｏｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ ａｎｄ Ｏｂｅｓｉｔｙ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ、Ｔｈｅ Ｅｖｉｄｅｎｃｅ Ｒｅｐｏｒｔ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ＮＩＨ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｎｏ．９８〜４０８３（１９９８）を参照されたい。
本発明の別の態様は、１型糖尿病（「ＩＤＤＭ」とも呼ばれるインスリン依存性糖尿病）および２型糖尿病（「ＮＩＤＤＭ」とも呼ばれるインスリン非依存性糖尿病）、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖症、ならびに糖尿病性合併症（アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、腎症、高血圧症、神経障害、および網膜症など）を包含する糖尿病または糖尿病関連障害の進行または発症を治療するまたは遅らせるためである。
本発明のさらに別の態様は、代謝症候群などの糖尿病関連または肥満症関連の共存症の治療である。代謝症候群は、脂質異常症、高血圧症、インスリン抵抗性、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、体重増加、冠状動脈疾患および心不全などの疾患、状態または障害を包含する。代謝症候群に関するより詳細な情報については、例えば、Ｚｉｍｍｅｔ，Ｐ．Ｚ．、ら、「Ｔｈｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ；Ｐｅｒｈａｐｓ ａｎ Ｅｔｉｏｌｏｇｉｃ Ｍｙｓｔｅｒｙ ｂｕｔ Ｆａｒ Ｆｒｏｍ ａ Ｍｙｔｈ−Ｗｈｅｒｅ Ｄｏｅｓ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ Ｓｔａｎｄ？」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ＆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、７（２）、（２００５）；およびＡｌｂｅｒｔｉ，Ｋ．Ｇ．、ら、「Ｔｈｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ−Ａ Ｎｅｗ Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ」、Ｌａｎｃｅｔ、３６６、１０５９〜６２（２００５）を参照されたい。本発明の化合物の投与は、薬物を含有しないビヒクル対照と比較して、血漿レプチン、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）および／またはコレステロールの低下など、少なくとも１つの心臓血管疾患危険因子の統計的に有意な（ｐ＜０．０５）低下を提供することが好ましい。本発明の化合物の投与は、グルコース血清レベルの統計的に有意な（ｐ＜０．０５）低下を提供することもできる。
本発明のさらに別の態様において、治療される状態は、耐糖能異常、高血糖症、糖白内障、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症および糖尿病性心筋症などの糖尿病性合併症、拒食症、過食症、悪液質、高尿酸血症、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、非アルコール性脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心不全、うっ血性心不全、冠状動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧症、低血圧症、脳卒中、虚血、虚血性再灌流傷害、動脈瘤、再狭窄、血管狭窄症、固形腫瘍、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、睾丸癌および卵巣癌である。
本発明は、本発明の式Ｉの化合物が、療法の利益を得るために設計される適切な用量レジメンの一部として投与される、ヒトを包含する哺乳動物において上に記載されている状態を治療するための治療法にも関する。適切な用量レジメン、投与される各投与量の量および化合物の投与間隔は、使用されている本発明の式（Ｉ）の化合物、使用されている医薬組成物のタイプ、治療されている対象の特徴および状態の重症度によって異なるはずである。
一般に、本発明の化合物にとって有効な用量は、単一投与量または分割投与量で活性化合物０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜３０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。しかしながら、一般的用量範囲における一部の変動が、治療されている対象の年齢および体重、意図された投与経路、投与されている特定の化合物などに応じて必要とされることがある。特定の患者についての用量範囲および最適用量の決定は、本開示の利益を有する当業者の能力の十分範囲内にある。開業医は、「ｋｇ」とは、キログラムで測定される患者の体重を指すことを理解しているはずである。
本発明の化合物または組成物は、単回（例えば、１日１回）もしくは複数回投与量で、または一定注入を介して投与することができる。本発明の化合物は、単回または複数回投与量で、単独か薬学的に許容できる担体、ビヒクルまたは賦形剤と組み合わせて投与することもできる。適当な薬学的な担体、ビヒクルおよび賦形剤は、不活性な固体の賦形剤または充填剤、無菌の水溶液および様々な有機溶媒を包含する。
本発明の化合物または組成物は、経口でおよび非経口で（例えば、静脈内に、皮下にまたは髄内の）を包含する様々な従来の投与経路により、治療を必要としている対象に投与することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、坐剤として、または「フラッシュ」製剤を使用して、すなわち、医薬が、水を使用する必要なく口内で溶けることを可能にして、鼻腔内に投与することができる。
本発明の化合物は、それらの形態も当業者によく知られている持続放出製剤、制御放出製剤、および遅延放出製剤で使用することができることも留意される。
本発明の化合物は、本明細書に記載されている疾患、状態および／または障害を治療するための他の医薬剤と併せて使用することもできる。したがって、他の医薬剤と組み合わせて本発明の化合物を投与するステップを包含する治療の方法も提供される。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適当な医薬剤は、抗肥満薬（食欲抑制薬を包含する）、抗糖尿病薬、抗高血糖薬、脂質低下薬、および抗高血圧薬を包含する。
適当な抗糖尿病薬は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２（ＡＣＣ−２）阻害剤、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−１０阻害剤、スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイヤビニーズ（ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、およびトルブタミド）、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害剤（例えば、テンダミスタット、トレスタチンおよびＡＬ−３６８８）、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アジポシン（ａｄｉｐｏｓｉｎｅ）、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシン−Ｑ、およびサルボスタチン）、ＰＰＡＲγ作動薬（例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾン）、ＰＰＡＲα／γ作動薬（例えば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７およびＳＢ−２１９９９４）、ビグアナイド（例えば、メトホルミン）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）作動薬（例えば、エキセンジン−３およびエキセンジン−４）、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤（例えば、トロデュスケミン、ヒルチオサール抽出物、およびＺｈａｎｇ，Ｓ．、ら、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３〜３８１（２００７）により開示されている化合物）、ＳＩＲＴ−１阻害剤（例えば、レセルバトロール（ｒｅｓｅｒｖａｔｒｏｌ））、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチン）、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジンおよびＡＶＥ２２６８）、インスリン分泌促進薬、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２拮抗薬、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、インスリン、インスリン模倣薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、およびＶＰＡＣ２受容体作動薬を包含する。組合せ態様にとって好ましい抗糖尿病薬は、メトホルミン、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジンおよびＡＶＥ２２６８）およびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチン）である。好ましい組合せは、メトホルミンおよびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と共にまたはメトホルミンおよびＳＧＬＴ２阻害剤と共に式Ｉの本化合物を包含する。
適当な抗肥満薬は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１β−ＨＳＤ１型）阻害剤、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１（ＳＣＤ−１）阻害剤、ＭＣＲ−４作動薬、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）作動薬、モノアミン再取り込み阻害剤（シブトラミンなど）、交感神経興奮作用薬、β３アドレナリン作動薬、ドーパミン作動薬（ブロモクリプチンなど）、メラノサイト刺激ホルモン類似体、５ＨＴ２ｃ作動薬、メラニン凝集ホルモン拮抗薬、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害剤（テトラヒドロリプスタチン、すなわちオルリスタットなど）、食欲抑制薬（ボンベシン作動薬など）、ニューロペプチド−Ｙ拮抗薬（例えば、ＮＰＹ Ｙ５拮抗薬）、ＰＹＹ３−３６（その類似体を包含する）、甲状腺ホルモン様薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイドの作動薬または拮抗薬、オレキシン拮抗薬、グルカゴン様ペプチド−１作動薬、毛様体神経栄養因子（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ、ＮＹおよびＰｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨから入手可能なＡｘｏｋｉｎｅ（商標）など）、ヒトアグーチ関連タンパク（ＡＧＲＰ）阻害剤、グレリン拮抗薬、ヒスタミン３の拮抗薬または逆作動薬、ニューロメディンＵ作動薬、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ阻害剤（例えば、ジルロタピドなどの腸選択的ＭＴＰ阻害剤）、オピオイド拮抗薬、オレキシン拮抗薬などを包含する。
本発明の組合せ態様において使用するための好ましい抗肥満薬は、腸選択的ＭＴＰ阻害剤（例えば、ジルロタピド、ミトラタピドおよびインプリタピド、Ｒ５６９１８（ＣＡＳ番号４０３９８７）およびＣＡＳ番号９１３５４１−４７−６）、ＣＣＫａ作動薬（例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／１１６０３４号または米国公開第２００５−０２６７１００Ａ１号に記載されているＮ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド）、５ＨＴ２ｃ作動薬（例えば、ロルカセリン）、ＭＣＲ４作動薬（例えば、ＵＳ６，８１８，６５８に記載されている化合物）、リパーゼ阻害剤（例えば、セチリスタット）、ＰＹＹ３−３６（本明細書で使用されているように「ＰＹＹ３−３６」は、ペグ化されたＰＹＹ３−３６などの類似体、例えば、米国公開２００６／０１７８５０１に記載されているものを包含する）、オピオイド拮抗薬（例えば、ナルトレキソン）、オレオイル−エストロン（ＣＡＳ番号１８０００３−１７−２）、オビネピチド（ｏｂｉｎｅｐｉｔｉｄｅ）（ＴＭ３０３３８）、プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標））、テソフェンシン（ＮＳ２３３０）、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ番号２２１２３１−１０−３）およびシブトラミンを包含する。本発明の化合物および組合せ療法は、運動および理にかなった食事と併せて投与されることが好ましい。
上に引用されている米国特許および刊行物はすべて、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
本発明の実施形態は、下記の実施例により例示される。しかしながら、本発明の実施形態は、それらの他の変形形態が、当業者に、知られているか、本開示を踏まえて明らかであることから、これらの実施例の具体的詳細に限定されないことが理解されるべきである。
他に指示がない限り、出発材料は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｎｄｈａｍ、ＮＨ）、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｆａｉｒｌａｗｎ、ＮＪ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｔｙｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）、およびＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｌｏｎｄｏｎ、Ｅｎｇｌａｎｄ）などの商用ソースから一般的に入手可能である。
一般的実験手順
ＮＭＲスペクトルは、プロトンについて、４００ＭＨｚで室温においてＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ（商標）４００（Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｃ．、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡから入手可能）で記録した。化学シフトは、内部基準としての残留溶媒に対して百万分率（δ）で表される。ピーク形状は、下記の通り、すなわち、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｄｄ、二重二重線；ｔ、三重；、ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｓ、ブロードな一重線；２ｓ、２本の一重線で示される。大気圧化学イオン化質量スペクトル（ＡＰＣＩ）は、Ｆｉｓｏｎｓ（商標）Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（キャリアガス：アセトニトリル：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｌｔｄ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ、ＵＫから入手可能）で得た。化学イオン化質量スペクトル（ＣＩ）は、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ（商標）５９８９機器（アンモニアイオン化、ＰＢＭＳ：Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡから入手可能）で得た。エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル（ＥＳ）は、Ｗａｔｅｒｓ（商標）ＺＭＤ機器（キャリアガス：アセトニトリル：Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡから入手可能）で得た。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、飛行時間法を使用してＡｇｉｌｅｎｔ（商標）Ｍｏｄｅｌ ６２１０で得た。塩素または臭素を含有するイオンの強度が記載される場合、予想される強度比が観察され（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ含有イオンについておおよそ３：１および７９Ｂｒ／８１Ｂｒ含有イオンについておおよそ１：１）、より低い質量イオンのみの強度が示される。一部の場合において、代表的な１Ｈ ＮＭＲピークのみが示される。旋光度は、指定温度においてナトリウムＤ線（λ＝５８９ｎｍ）を使用するＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（商標）２４１旋光計（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡから入手可能）で決定し、下記の通り、すなわち［α］Ｄ ｔｅｍｐ、濃度（ｃ＝ｇ／１００ｍｌ）、および溶媒と報告される。
カラムクロマトグラフィーは、低窒素圧下でガラスカラムまたはＦｌａｓｈ ４０ Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）カラム（ＩＳＣ，Ｉｎｃ．、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）中のＢａｋｅｒ（商標）シリカゲル（４０μｍ；Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ、ＮＪ）またはＳｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ５０（ＥＭ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（商標）、Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ＮＪ）かＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰカートリッジＫＰｓｉｌまたはＲｅｄｉｓｅｐ Ｒｆシリカ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ（商標）Ｉｓｃｏ（商標）から）のどちらかで行った。キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）は、規定されているようなキラルカラム上で行った。
出発材料および中間体の調製
下記の材料は、対応するソースから入手可能である：
６−ヒドロキシニコチン酸メチル−Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ Ｌｔｄ．、Ｈａｄｆｉｅｌｄ、Ｄｅｒｂｙｓｈｉｒｅ、ＵＫ
６−ホルミルニコチン酸メチル−Ａｒｋ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．、Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ、ＩＬ、ＵＳＡ
２−クロロピリミジン−５−カルボン酸メチル−Ａｒｋ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．、Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ、ＩＬ、ＵＳＡ
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メタナミン−Ａｎｉｃｈｅｍ ＬＬＣ、Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ、ＵＳＡ
（実施例１．１）
（Ｒ）−３−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
ステップＡ：４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルバルデヒド
Figure 2014500306
 丸底フラスコに、４−ブロモベンズアルデヒド（６９．６ｇ、３７６ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（７５．０ｇ、３９５ｍｍｏｌ）および１−プロパノール（６２７ｍＬ）を装入した。反応混合物を、澄明な溶液が得られるまで７０℃において１５分にわたって撹拌した。得られた溶液を、トリフェニルホスフィン（８８８ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２５６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（２２６ｍＬ、４５１ｍｍｏｌ）および水（１３８ｍＬ）で処理した。反応物を、空気に開放して、１時間にわたって還流状態で加熱した。次いで、水（９００ｍＬ）を加え、反応物を、氷浴中で７℃まで冷却した。反応物を、表題化合物が沈殿するまで３０分にわたって十分に撹拌した。次いで、混合物を濾過し、固体を、冷水（約６００ｍＬ）で洗浄した。次いで、固体を、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）に可溶化し、セライトおよびシリカのパッドに通して濾過し、ジエチルエーテル（２×５００ｍＬ）ですすいだ。減圧下で溶媒を除去すると、純粋な白色の固体として４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルバルデヒド（９０．０ｇ、９６％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.75 (s, 4 H) 7.76 - 7.79 (m, 2 H) 7.96 - 8.04 (m, 2 H) 10.10 (s,
1 H). MS (M+1): 250.3.
ステップＢ：（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2014500306
 冷却器を備えた丸底フラスコに、４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルバルデヒド（２０．０ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９．６９ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（４００ｍＬ）を装入した。次いで、チタン（ＩＶ）エトキシド（３３．２ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、３時間にわたって還流状態まで加熱した。次いで、メタノール（５０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）を、反応物に加え、チタン塩を沈殿させた。この混合物を、３０分にわたって撹拌し、次いで、濾過し、酢酸エチルですすいだ。硫酸ナトリウムを、濾液に加え、水を除去し、次いで、二度目の濾過をした。溶媒を、減圧下で除去すると、白色の固体として（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（２３．７ｇ、８４％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.30 (s, 9 H) 7.70 - 7.74 (m, 2 H) 7.74 (s, 4 H) 7.95 - 7.99 (m,
2 H) 8.66 (s, 1 H). MS (M+1): 354.1.
ステップＣ：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチル）プロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2014500306
 丸底フラスコに、（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（２５．０ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）を装入し、−７８℃まで冷却した。この溶液に、イソブチルリチウム（ヘプタン中１．６Ｍ；５０．８ｍＬ）を２０分かけて滴加した。反応物を、３０分にわたって−７８℃において撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析は、出発材料の完全な変換および２つの生成物ジアステレオマー（４．６：１）の形成を示した。反応物を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１〜１０％酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製すると、無色のガムとして、主要な異性体（極性の低い異性体）、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチル）プロパン−２−スルフィンアミド（４７．５ｇ、７４．２％）を単離することができた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 0.91 (d, 3 H) 0.96 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 1.24 (s, 9 H)
1.49 - 1.59 (m, 1 H) 1.63 - 1.72 (m, 1 H) 1.84 - 1.94 (m, 1 H) 3.38 (br. s., 1
H) 4.46 (dd, J=8.19, 6.83 Hz, 1 H) 7.43 - 7.46 (m, 2 H) 7.56 - 7.60 (m, 2 H)
7.68 - 7.70 (m, 4 H). MS (M+1): 412.3.
ステップＤ：（Ｒ）−３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブタン−１−アミン塩酸塩
Figure 2014500306
 丸底フラスコに、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチル）プロパン−２−スルフィンアミド（４７．５ｇ、１１５．５ｍｍｏｌ）およびメタノール（３００ｍＬ）を装入した。混合物を、０℃まで冷却し、エーテル中の２．０Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を加えた。反応物を、２０分にわたって撹拌した。次いで、反応物を、減圧下で濃縮した。エーテルでトリチュレートすると、白色の固体として、（Ｒ）−３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブタン−１−アミン塩酸塩（３５．３ｇ、８９％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 0.95 (d, 3 H) 0.99 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 1.38 - 1.51 (m, 1 H) 1.78
- 1.91 (m, 1 H) 1.92 - 2.03 (m, 1 H) 4.40 (dd, J=10.15, 5.66 Hz, 1 H) 7.56 -
7.63 (m, 2 H) 7.74 - 7.88 (m, 6 H). MS (M+1): 291.2. [α]D = -11.9, c = 1.8 (MeOH).
ステップＥ：（Ｒ）−６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチン酸メチル
Figure 2014500306
 １．０Ｌの丸底フラスコに、６−フルオロニコチン酸メチル（１４．２ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブタン−１−アミン塩酸塩（３０．０ｇ、８７．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６．２ｇ、２６２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）を装入した。反応物を、１１０℃まで加熱し、１５時間にわたって撹拌した。反応物を、室温まで冷却し、濾過した。濾液を、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウムで希釈した。層を分離し、水性を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水（５×）および塩水（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、薄茶色の固体として（Ｒ）−６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチン酸メチル（４１．５ｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 0.98 (d, J=6.24 Hz, 3 H) 1.02 (d, J=6.24 Hz, 3 H) 1.67
- 1.92 (m, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 4.68 - 4.84 (m, 1 H) 6.36 (d, J=8.97 Hz, 1 H)
6.65 (br. s., 1 H) 7.42 - 7.47 (m, 2 H) 7.55 - 7.59 (m, 2 H) 7.66 - 7.69 (m, 4
H) 8.00 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=1.95 Hz, 1 H). MS
(M+1): 443.4.
ステップＦ：（Ｒ）−６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチン酸
Figure 2014500306
 丸底フラスコに、（Ｒ）−６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチン酸メチル（４１．５ｇ、９３．８ｍｍｏｌ）、メタノール（２００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を装入した。次いで、１．０Ｎ ＮａＯＨ（１８８ｍＬ）を加え、得られた溶液を、３時間にわたって５０℃において撹拌した。反応物を、室温まで冷却し、有機溶媒を、減圧下で除去した。水（３００ｍＬ）を加え、混合物を、ｐＨ＝３まで１０％クエン酸で酸性化した。白色の沈殿物が形成し、不均一な混合物を、０℃において３０分にわたって撹拌した。次いで、混合物を濾過し、固体を、減圧下で乾燥すると、（Ｒ）−６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチン酸（３６．２ｇ、９０．０％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 0.98 (d, J=6.46 Hz, 3 H) 1.03 (d, J=6.46 Hz, 3 H) 1.66
- 1.78 (m, 1 H) 1.78 - 1.89 (m, 1 H) 1.96 - 2.05 (m, 1 H) 4.49 - 4.63 (m, 1 H)
6.44 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.44 - 7.50 (m, 2 H) 7.53 - 7.58 (m, 2 H) 7.63 - 7.70
(m, 4 H) 8.17 (d, J=9.19 Hz, 1 H) 8.69 - 8.74 (m, 1 H) 9.44 (br. s., 1 H).
MS (M+1): 429.4.
ステップＧ：（Ｒ）−３−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル
Figure 2014500306
 丸底フラスコに、（Ｒ）−６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチン酸（３６．２ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１２．６ｇ、９２．８ｍｍｏｌ）、β−アラニンメチルエステル塩酸塩（１４．３ｇ、１０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４．２ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３００ｍＬ）を装入した。次いで、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１８．０ｇ、９２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、ジクロロメタンおよび飽和塩化アンモニウムで希釈し、水を加えた。層を分離し、水性を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、オレンジ色のガムとして粗製の化合物が得られた。カラムクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、白色の固体として（Ｒ）−３−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル（３４．６ｇ、７９．８％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 0.94 - 1.04 (m, 6 H) 1.65 - 1.85 (m, 4 H) 2.58 - 2.65
(m, 2 H) 3.64 - 3.72 (m, 4 H) 4.73 - 4.83 (m, 1 H) 5.33 - 5.41 (m, 1 H) 6.26
(d, J=8.78 Hz, 1 H) 6.53 - 6.63 (m, 1 H) 7.41 - 7.46 (m, 2 H) 7.53 - 7.58 (m, 2
H) 7.64 - 7.70 (m, 4 H) 7.76 (dd, J=8.78, 2.34 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=2.34 Hz, 1
H). MS (M+1): 514.4.
ステップＨ：（Ｒ）−３−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 丸底フラスコに、（Ｒ）−３−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル（６．２６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）およびメタノール（６０ｍＬ）を装入した。１．０Ｎ ＮａＯＨ（１８．３ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、１５分にわたって室温において撹拌した。有機溶媒を、減圧下で除去し、得られた粗製物を、水で希釈した。１０％クエン酸を加え、ｐＨ約３まで溶液を酸性化した。白色の沈殿物が形成した。室温において３０分にわたって撹拌した後、固体を濾別し、真空下で乾燥した。カラムクロマトグラフィー（０〜１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製すると、白色の固体として（Ｒ）−３−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸（２５．７ｇ、７６．４％）が得られた。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO,
δ): 0.91 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 0.95 (d, J=6.44 Hz, 3 H)
1.48 - 1.59 (m, 1 H) 1.61 - 1.71 (m, 1 H) 1.72 - 1.82 (m, 1 H) 2.44 (t, J=7.12
Hz, 2 H) 3.34 - 3.42 (m, 2 H) 5.10 (br. s., 1 H) 6.52 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.46
- 7.51 (m, 2 H) 7.57 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 7.63 - 7.69 (m, 2 H) 7.74 (dd, J=8.88,
2.44 Hz, 1 H) 7.76 - 7.81 (m, 2 H) 7.83 - 7.89 (m, 2 H) 8.15 (t, J=5.46 Hz, 1
H) 8.40 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 12.18 (br. s., 1 H). MS (M+1): 500.4.
（実施例１．２）
（＋／−）−３−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 表題化合物は、ステップＢにおいてラセミの２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを使用し、かつステップＣにおいてグリニャール付加後にジアステレオマーの分離をせずに実施例１．１に類似した方法で調製した。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO,
δ): 0.91 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 0.95 (d, J=6.44 Hz, 3 H)
1.48 - 1.59 (m, 1 H) 1.61 - 1.71 (m, 1 H) 1.72 - 1.82 (m, 1 H) 2.44 (t, J=7.12
Hz, 2 H) 3.34 - 3.42 (m, 2 H) 5.10 (br. s., 1 H) 6.52 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.46
- 7.51 (m, 2 H) 7.57 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 7.63 - 7.69 (m, 2 H) 7.74 (dd, J=8.88,
2.44 Hz, 1 H) 7.76 - 7.81 (m, 2 H) 7.83 - 7.89 (m, 2 H) 8.15 (t, J=5.46 Hz, 1
H) 8.40 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 12.18 (br. s., 1 H). MS (M+1): 500.4.
（実施例１．３）
（−）−（Ｓ）−３−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 表題化合物は、キラルＳＦＣによりラセミの３−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸実施例１．２を分割することにより得られる。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ。寸法：４．６ｍｍ×２５ｃｍ。移動相：６５／３５ ＣＯ２／イソプロパノール。流速：２．５ｍＬ／分。モディファイアー：０．２％ジイソプロピルアミン。保持時間：６．７３分。旋光度：［α］Ｄ＝−１２．４；ｃ＝０．４２（ＣＨＣｌ３）。
（実施例１．１）
（＋）−（Ｒ）−３−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 表題化合物は、キラルＳＦＣによりラセミの３−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸実施例１．２を分割することにより得られる。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ。寸法：４．６ｍｍ×２５ｃｍ。移動相：６５／３５ ＣＯ２／イソプロパノール。流速：２．５ｍＬ／分。モディファイアー：０．２％ジイソプロピルアミン。保持時間：５．２８分。旋光度：［α］Ｄ＝＋１１．３；ｃ＝０．４０（ＣＨＣｌ３）。
（実施例１．４）
（＋／−）−３−（２−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 ２−プロパノール（３ｍＬ）中の、ラセミの２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを使用して実施例１．１におけるように調製された３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブタン−１−アミン（３０７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン−５−カルボン酸メチル（１８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５１６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間にわたって１００℃まで加熱した。混合物を、減圧下で濃縮し、粗製の残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、２−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、８７．３％）が得られた。
表題化合物は、実施例１．１、ステップＦからＨに類似した方法により２−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸メチルから調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 8.67 (s, 2H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.65-7.63 (m,
1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 5.27-5.23 (m, 1H), 3.60-3.56 (m, 2H), 2.62-2.59 (m,
2H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.03-0.98 (m, 6H). MS (M+1): 501.2.
（実施例１．５）
３−（２−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）プロパン酸、異性体１
Figure 2014500306
 表題化合物は、キラルＳＦＣによりラセミの３−（２−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）プロパン酸実施例１．４を分割することにより得られる。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ。寸法：４．６ｍｍ×２５ｃｍ。移動相：６０／４０ ＣＯ２／プロパノール。流速：２．５ｍＬ／分。モディファイアー：０．２％イソプロピルアミン。保持時間：４．４２分。
（実施例１．６）
３−（２−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）プロパン酸、異性体２
Figure 2014500306
 表題化合物は、キラルＳＦＣによりラセミの３−（２−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）プロパン酸実施例１．４を分割することにより得られる。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ。寸法：４．６ｍｍ×２５ｃｍ。移動相：６０／４０ ＣＯ２／プロパノール。流速：２．５ｍＬ／分。モディファイアー：０．２％イソプロピルアミン。保持時間：５．９１分。
（実施例１．７）
（＋／−）−３−（６−（１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 表題化合物は、ステップＢにおいてラセミの２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを、かつステップＣにおいて臭化ｎ−プロピルマグネシウムを使用して実施例１．１に類似した方法により調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
ppm 0.90 (t, J=7.44 Hz, 3 H) 1.26 - 1.35 (m, 1 H) 1.36 - 1.45 (m, 1 H) 1.65 -
1.76 (m, 1 H) 1.75 - 1.86 (m, 1 H) 2.43 (t, J=7.07 Hz, 2 H) 3.34 - 3.40 (m, 2
H) 5.01 (br. s., 1 H) 6.51 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 7.57
(d, J=8.05 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 7.73 (dd, J=8.90, 2.32 Hz, 1 H)
7.76 - 7.81 (m, 2 H) 7.82 - 7.88 (m, 2 H) 8.14 (t, J=5.49 Hz, 1 H) 8.39 (d,
J=2.44 Hz, 1 H) 12.15 (br. s., 1 H). MS (M+1): 486.3.
（実施例１．８）
３−（６−（１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体１
Figure 2014500306
 表題化合物は、キラルＳＦＣにより、ラセミの３−（６−（１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸実施例１．７を分割することにより得られる。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ。寸法：１０ｍｍ×２５０ｃｍ；移動相：６０／４０（ＣＯ２／エタノール）；流速：１０．０ｍＬ／分；モディファイアー：０．２％ジイソプロピルアミン。保持時間：３．０８分。
（実施例１．９）
３−（６−（１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体２
Figure 2014500306
 表題化合物は、キラルＳＦＣによりラセミの３−（６−（１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸実施例１．７を分割することにより得られる。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ。寸法：１０ｍｍ×２５０ｃｍ；移動相：６０／４０（ＣＯ２／エタノール）；流速：１０．０ｍＬ／分；モディファイアー：０．２％ジイソプロピルアミン。保持時間：３．９９分。
（実施例１．１０）
（＋／−）−３−（６−（２−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）プロピルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 表題化合物は、ステップＢにおいてラセミの２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを、かつステップＣにおいて塩化イソプロピルマグネシウムを使用して実施例１．１について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO,
δ): 12.15 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.14 (t,
J = 5.4 Hz, 1 H), 7.84 - 7.94 (m, 2 H), 7.76 - 7.83 (m, 2 H), 7.73 (dd, J =
8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.48
(d, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.57 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.82 (br. s., 1 H), 3.37 (q, J
= 6.7 Hz, 2 H), 2.44 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.08 (dq, J = 13.8, 6.7 Hz, 1 H),
1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz , 3 H). MS
(M+1): 486.4.
（実施例１．１１）
（＋／−）−３−（６−（１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）プロピルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 表題化合物は、ステップＢにおいてラセミの２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを、かつステップＣにおいて臭化エチルマグネシウムを使用して実施例１．１について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.04 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 1.86 - 2.01 (m, 1 H) 2.01 -
2.15 (m, 1 H) 2.57 - 2.69 (m, 2 H) 3.68 - 3.83 (m, 2 H) 4.32 - 4.44 (m, 1 H)
6.48 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.19 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=8.19 Hz, 2 H) 7.63
- 7.72 (m, 4 H) 7.77 - 7.88 (m, 1 H) 8.01 - 8.30 (m, 2 H) 9.40 (br. s., 1
H). MS (M+1): 472.4.
（実施例１．１２）
３−（６−（１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）プロピルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体１
Figure 2014500306
 表題化合物は、キラルＳＦＣにより、ラセミの３−（６−（１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）プロピルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸実施例１．１１を分割することにより得られる。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ。寸法：１０ｍｍ×２５０ｃｍ；移動相：６０／４０（ＣＯ２／エタノール）；流速：１０．０ｍＬ／分；モディファイアー：０．２％ジイソプロピルアミン。保持時間：３．８６分。
（実施例１．１３）
３−（６−（１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）プロピルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体２
Figure 2014500306
 表題化合物は、キラルＳＦＣにより、ラセミの３−（６−（１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）プロピルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸実施例１．１１を分割することにより得られる。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ。寸法：１０ｍｍ×２５０ｃｍ；移動相：６０／４０（ＣＯ２／エタノール）；流速：１０．０ｍＬ／分；モディファイアー：０．２％ジイソプロピルアミン。保持時間：７．９０分。
（実施例１．１４）
（＋）−３−（６−（２−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）プロピルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 表題化合物は、ステップＢにおいて（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドを、かつステップＣにおいて塩化イソプロピルマグネシウムを使用して実施例１．１について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO,
δ): 12.15 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.14 (t,
J = 5.4 Hz, 1 H), 7.84 - 7.94 (m, 2 H), 7.76 - 7.83 (m, 2 H), 7.73 (dd, J =
8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.48
(d, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.57 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.82 (br. s., 1 H), 3.37 (q, J
= 6.7 Hz, 2 H), 2.44 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.08 (dq, J = 13.8, 6.7 Hz, 1 H),
1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz , 3 H). MS
(M+1): 486.4.旋光度：右旋性の［α］Ｄ ２０．０℃＝＋２３４；ｃ＝０．２６（ＭｅＯＨ）。分析用キラルＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、４．６ｍｍ×２５ｃｍ、移動相：７０／３０ ＣＯ２：ＭｅＯＨ、流れ：２．５ｍＬ／分、モディファイアー：０．２％イソプロピルアミン；保持時間：４．８１０分、ピーク１。
（実施例１．１５）
（−）−３−（６−（２−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）プロピルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 表題化合物は、ステップＢにおいて（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドを、かつステップＣにおいて塩化イソプロピルマグネシウムを使用して実施例１．１について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO,
δ): 12.16 (br. s., 1 H), 8.39 (d, J = 1.6 Hz, 1 H),
8.16 (br. s., 1 H), 7.83 - 7.94 (m, 2 H), 7.72 - 7.83 (m, 3 H), 7.67 (d, J =
8.0 Hz, 2 H), 7.54 - 7.64 (m, 1 H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.59 (d, J = 8.6
Hz, 1 H), 4.83 (br. s., 1 H), 3.16 - 3.53 (m, 2 H), 2.44 (t, J = 7.0 Hz, 2 H),
2.08 (dq, J = 13.8, 6.7 Hz, 1 H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz,
3 H). MS (M+1): 486.4.旋光度：左旋性の［α］Ｄ ２０．０℃＝−２１８；ｃ＝０．５１（ＭｅＯＨ）。分析用キラルＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、４．６ｍｍ×２５ｃｍ、移動相：７０／３０ ＣＯ２：ＭｅＯＨ、流れ：２．５ｍＬ／分、モディファイアー：０．２％イソプロピルアミン；保持時間：７．９１０分、ピーク２。
（実施例１．１６）
（＋／−）−３−（５−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド）プロパン酸
Figure 2014500306
ステップＡ：５−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ピラジン−５−カルボン酸メチルの調製
Figure 2014500306
 ２−プロパノール（５ｍＬ）中の、３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブタン−１−アミン（０．２００ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）、５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル（１２４ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１６８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間にわたって１００℃においてマイクロ波反応器中で加熱した。混合物を、室温まで冷却し、濃縮した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、５−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、５２％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.75 (s, 1H),7.87 (s, 1H),7.68 (d, J=8.8 Hz, 2H),7.64 (d, J=8.8
Hz, 2H),7.55 (d, J=8.0 Hz, 2H),7.43 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.46 (s, 1H),5.04 (t,
1H), 4.12 (s, 3H), 1.87-1.80 (m, 1H),1.80-1.60 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.4 Hz, 3H),
0.98 (d, J=6.4 Hz, 3H).
ステップＢ：（＋／−）−３−（５−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド）プロパン酸
表題化合物は、実施例１．１、ステップＦからＨに類似した方法により５−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸メチルから調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 8.52 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.71 (d,
J=8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.22-5.16 (m,
1H), 3.61 (m, J=6.4 Hz, 2H), 2.59 (m, J=6.4 Hz, 2H), 1.90-1.82 (m, 1H),
1.78-1.64 (m, 2H), 1.02 (d, 2H), 0.98 (d, 2H). MS (M+1): 501.5.
（実施例１．１７）
３−（５−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド）プロパン酸、異性体１
Figure 2014500306
 表題化合物は、キラルＳＦＣにより、ラセミの３−（５−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド）プロパン酸を分割することにより得られる。カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ。寸法：１０ｍｍ×２５ｃｍ；移動相：６５／３５（ＣＯ２／メタノール）；流速：１０．０ｍＬ／分；モディファイアー：なし。保持時間：２．６３分。
（実施例１．１８）
３−（５−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド）プロパン酸、異性体２
Figure 2014500306
 表題化合物は、キラルＳＦＣにより、ラセミの３−（５−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド）プロパン酸を分割することにより得られる。カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ。寸法：１０ｍｍ×２５ｃｍ；移動相：６５／３５（ＣＯ２／メタノール）；流速：１０．０ｍＬ／分；モディファイアー：なし。保持時間：３．４５分。
（実施例１．１９）
（＋／−）−２−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2014500306
 無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の２−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸メチル（実施例１．４、ステップＡ）（０．２２０ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において２Ｍ ＬｉＯＨ（８ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を、５０℃まで加熱し、４８時間にわたって撹拌した。混合物を、１Ｎ ＨＣｌで中和し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かし、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１２３ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１１３ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、８０℃において３０分にわたって撹拌した。次いで、５−アミノテトラゾール（１４８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加えた。得られた混合物を、８０℃において一晩にわたって撹拌した。混合物を、水でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。調製用ＨＰＬＣにより精製すると、白色の固体として（＋／−）−２−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（１１ｍｇ、３．８％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 8.87 (s, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.51 (d,
2H), 5.32-5.26 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.01 (d, 3H),
0.99 (d, 3H) ppm. MS (M+1): 495.1.
（実施例１．２０）
（＋／−）−Ｎ−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−３−オキソプロピル）−６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド
Figure 2014500306
 表題化合物は、実施例１．１９に類似した方法により、ステップＢにおいてラセミの２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを使用する実施例１．１において調製されるような６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチン酸、および５−アミノテトラゾールから調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 8.58 (d, 1H), 7.90(dd, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.55 (d,
2H), 7.41 (d, 2H), 6.53 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 1.81-1.74(m, 1H), 1.71-1.62(m,
1H), 1.60-1.53(m, 1H), 0.94(d, 3H), 0.91(d, 3H). MS (M+1): 496.3.
（実施例１．２１）
（＋／−）−Ｎ−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド
Figure 2014500306
 スターバーを備えた５ｍＬのバイアルに、ステップＢにおいてラセミの２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを使用する実施例１．１において調製されるような６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチン酸（０．１００ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（１３３．０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１１８．０ｍｇ、１．１６７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）を装入した。混合物を、窒素でパージし、５０℃まで加熱し、３０分にわたって撹拌した。次いで、（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メタナミン（３９．９ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一晩にわたって５０℃において撹拌した。反応混合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、白色の固体として（＋／−）−Ｎ−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド（１０ｍｇ、４．２％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 8.50 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.64 (d,
2H), 7.50 (d2H), 6.58 (d, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 1.89-1.82(m, 1H),
1.80-1.72(m, 1H), 1.68-1.62(m, 1H), 1.03(d, 3H), 1.00(d, 3H) ppm. MS
(M+1): 510.3
（実施例１．２２）
（＋／−）−２−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）エタンスルホン酸
Figure 2014500306
 磁気撹拌機を備えた５ｍＬのバイアルに、ステップＢにおいてラセミの２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを使用する実施例１．１において調製されるような６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチン酸（０．２００ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（２６６．０ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２３６．１ｍｇ、２．３３４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．４ｍＬ）を装入した。混合物を、窒素でパージし、３０℃まで加熱し、３０分にわたって撹拌した。次いで、２−アミノエタンスルホン酸（５８．４ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２時間にわたって３０℃において撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、白色の固体として（＋／−）−２−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）エタンスルホン酸（８９．６ｍｇ、３５．８％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 8.41 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.25-8.19 (m, 1H), 7.88(d, 2H),
7.78-7.70 (m, 4H), 7.54 (d, 2H), 7.13 (d, 1 H), 5.05-4.92 (m, 1H),
3.76 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.07
(d, 3H), 1.04 (d, 3H) ppm. MS (M+1): 536.2.
（実施例１．２３）
（＋／−）−３−（Ｎ−メチル−６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
ステップＡ：３−（メチルアミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
Figure 2014500306
 スターバーを備えた１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ、７８ｍｍｏｌ）およびメタノール（１５．６ｍＬ）を装入した。混合物を、窒素でパージし、０℃まで冷却した。次いで、メタノール（１５．６ｍＬ）中のＮ−メチル−１−フェニルメタナミン（１０．４ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、室温まで温め、２０時間にわたって撹拌した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル０〜２５％）により精製すると、薄黄色の油として中間体（１８．４ｇ、９３．９％）が得られた。
メタノール（１２０ｍＬ）中の上の油（１７．５ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％炭素上パラジウム（５ｇ）を加えた。溶液を脱気し、次いで、水素で飽和させ、７０時間にわたって撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、溶媒を、減圧下で注意深く除去すると、薄黄色の油として３−（メチルアミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８ｇ、６９．６％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 2.73 (t, 2H), 2.39-2.34 (m, 5H), 1.38 (s, 9H). MS
(M+1): 160.0.
ステップＢ：（＋／−）−３−（Ｎ−メチル−６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸の調製
スターバーを備えた５ｍＬのバイアルに、ステップＢにおいてラセミの２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを使用する実施例１．１において調製されるような６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチン酸（０．２００ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（２６６．０ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２３６．１ｍｇ、２．３３４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．４ｍＬ）を装入した。混合物を、窒素でパージし、室温において３０分にわたって撹拌した。次いで、３−（メチルアミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７４．４ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、一晩にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して淡黄色の油とした。
ジクロロメタン（２ｍＬ）を、粗製の油（０．１２０ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）に加え、混合物を、０℃まで冷却した。次いで、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を滴加した。反応物を、室温まで温め、３時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮した。ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、白色の固体として（＋／−）−３−（Ｎ−メチル−６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸（５６．５ｍｇ、５２．３％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.14-7.99 (m, 1H), 7.65-7.45 (m, 7H), 7.37 (d, 2H), 6.30 (d, 1H),
4.42 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.65-2.55 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 1H),
1.72-1.67 (m, 1H), 1.65-1.36 (m, 1H), 0.94 (d, 3H), 0.88 (d, 3H) ppm. MS
(M+1): 514.3.
（実施例１．２４）
（＋／−）−（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の、ステップＢにおいてラセミの２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを使用する実施例１．１において調製されるような６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチン酸（０．２００ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（４４４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１時間にわたって室温において撹拌した。次いで、（Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロパン酸メチル（１１１ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４２２ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１５時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。
粗製の残渣（０．２００ｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶かし、２Ｎ ＬｉＯＨを加えた（４ｍＬ）。反応物を、１時間にわたって室温において撹拌した。次いで、反応物を、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ５〜６まで酸性化し、酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、白色の固体として（＋／−）−（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸（１５２．７ｍｇ、７８．３％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 8.40 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.77-7.65 (m, 4H), 7.53
(d, 2H), 6.91(d, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.34 (t, 1H), 3.77-3.51 (m, 2H),
1.94-1.89 (m, 1H), 1.80-1.64 (m, 2H), 1.07-0.94 (m, 6H) ppm.
MS (M+1): 516.3.
（実施例１．２５）
（＋／−）−３−（６−（３−メチル−１−（２−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
ステップＡ：２−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボニトリル
Figure 2014500306
 １：１ジオキサン：水（２０ｍＬ）中の、４−ブロモ−３−メチルベンゾニトリル（１．００ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．９６９ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２９５ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩にわたって８０℃において撹拌した。混合物を、セライトに通して濾過した。濾液を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、２−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボニトリル（１．２６ｇ、９５％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.72 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.31 (d,
1H), 2.29 (s, 3H).
ステップＢ：３−メチル−１−（２−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブタン−１−アミン
Figure 2014500306
 マイクロ波反応バイアルに、２−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボニトリル（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を装入した。混合物に、臭化イソブチルマグネシウム（２．８７ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を加えた。反応物を、３０分にわたってマイクロ波中で１００℃において加熱した。次いで、反応混合物を、メタノール（５ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１４５ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の溶液に注意深く加えた。５分にわたって撹拌した後、混合物を、乾固状態まで濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、３−メチル−１−（２−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブタン−１−アミン（４７０ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 7.72 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.19 (d, 2H), 3.94 (m,
1H), 2.27 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 0.95 (d, 3H), 0.92 (d, 3H).
ステップＣ：６−（３−メチル−１−（２−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチン酸メチルの調製
Figure 2014500306
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の３−メチル−１−（２−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブタン−１−アミン（２５０ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）、６−フルオロニコチン酸メチル（２６４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３２３ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃において１２時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、６−（３−メチル−１−（２−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチン酸メチル（３００ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 8.65 (s, 1H), 7.87 (d, 1H ), 7.58 (d, 2H), 7.33 (d, 2H),
7.13 (d, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.17 (s,
3H), 1.72 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 0.94 (d, 3H), 0.91 (d, 3H).
ステップＤ：（＋／−）−３−（６−（３−メチル−１−（２−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
表題化合物は、実施例１．１ステップＦ〜Ｈに記載されているものに類似した方法により６−（３−メチル−１−（２−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチネートから調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 8.43 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.32 (d,
2H), 7.18 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.05 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.25
(s, 3H), 1.88-1.71 (m, 2H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.03 (d, 3H), 1.00 (d, 3H). MS
(M+1): 514.7.
（実施例１．２６）
（＋／−）−３−（２−（３−メチル−１−（２−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 表題化合物は、ステップＡにおいて３−メチル−１−（２−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブタン−１−アミンを使用し、実施例１．４に類似した方法により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 8.68 (s, 2H), 7.72 (d, 2H ), 7.50 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.29 (d,
1H), 7.17 (d, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.88
(m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.02 (d, 3H), 1.00 (d, 3H). MS (M+1): 515.7.
（実施例１．２７）
（＋／−）−３−（２−（１−（２，６−ジメチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−３−メチルブチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 表題化合物は、ステップＡにおいて１−（２，６−ジメチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−３−メチルブタン−１−アミン（４−ブロモ−３，５−ジメチルベンゾニトリルを使用し、実施例１．２５ステップＡ〜Ｂにおけるように調製された）を使用し、実施例１．４について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 8.67 (s, 2H), 7.73 (d, 2H ), 7.32 (d, 2H), 7.14 (s, 2H), 5.15 (m,
1H), 3.59 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.77-1.57 (m,
2H), 0.92 (d, 3H), 0.91 (d, 3H). MS (M+1): 529.3.
（実施例１．２８）
（＋／−）−３−（６−（１−（２，６−ジメチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 表題化合物は、ステップＡにおいて４−ブロモ−３，５−ジメチルベンゾニトリルを使用し、実施例１．２５について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 8.43 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.32 (d ,2H), 7.13 (s,
2H), 6.55 (d, 1H), 4.95 (m, 1 H), 3.58 (m, J=6.8Hz, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.98 (s,
6H), 1.86-1.72 (m , 2H), 1.66-1.57 (m , 1H), 1.02 (d, 3H), 0.99 (d, 3H). MS
(M+1): 528.5.
（実施例１．２９）
（＋／−）−３−（６−（３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 表題化合物は、ステップＡにおいて６−ブロモニコチノニトリルを使用し、実施例１．２５について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 8.62 (m, 1 H), 8.27 (m, 1 H), 8.04 (m, 2 H), 7.90 -7.86 (m, 3 H),
7.69 (m, , 3 H), 6.73 (m, 1 H), 5.09-5.01 (m, 1 H), 3.47 (m, 2 H), 2.49 (m, 2
H), 1.89-1.77 (m, 1 H), 1.72-1.58 (m, 2 H), 0.95 (d, 3 H), 0.92 (d, 3 H). MS
(M+1): 501.3.
（実施例１．３０）
（＋／−）−３−（５−（１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド）プロパン酸
Figure 2014500306
ステップＡ：１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブタン−１−アミン
Figure 2014500306
 表題化合物は、ステップＡにおいて６−ブロモベンゾニトリルを、かつステップＢにおいて臭化ｎ−プロピルマグネシウムを使用し、実施例１．２５について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.58 (m, 4H), 7.49 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 3.88 (t, 1H), 1.66-1.56
(m, 2H), 1.37-1.25 (m, 1H), 1.23-1.16 (m, 1H), 0.83 (t, 3H).
ステップＢ：（＋／−）−３−（５−（１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド）プロパン酸
表題化合物は、実施例１．１６について記載されているものに類似した方法により１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブタン−１−アミンおよび５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチルから調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 8.57 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.65 (d,
2H), 7.50 (d, 2H), 5.11-5.05 (m, 1H), 3.63 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 1.97-1.85 (m,
2H), 1.51-1.44 (m, 1H), 1.43-1.39 (m, 1H), 1.01 (t, 3H).
（実施例１．３１）
（＋／−）−３−（５−（１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）プロピルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 表題化合物は、臭化エチルマグネシウムを使用し、実施例１．３０について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 8.53 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.66 (d,
2H), 7.59 (d, 2H), 4.99-4.97 (m, 1H), 3.62 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.99-1.93 (m,
2H), 1.03 (t, 3H). MS (M+1): 473.2.
（実施例１．３２）
（＋／−）−３−（６−（シクロブチル（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
ステップＡ：シクロブチル（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタナミン
Figure 2014500306
 マグネシウム（１．８６ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（７０ｍＬ）に懸濁し、懸濁液に、ヨウ素（１７．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。ブロモ−シクロブタン（１０ｇ、７０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を、３時間にわたって還流した。テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボニトリル（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）（４−ブロモベンゾニトリルを使用し、実施例１．２５ステップＡにおけるように調製された）の溶液へ、窒素下で０℃においてこの調製されたグリニャール（３３４ｍｇ、ジエチルエーテル中６．０６ｍＬ、６．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１時間にわたって１００℃においてマイクロ波中で加熱した。その後、メタノール（５ｍＬ）および水素化ホウ素ナトリウム（９１．８ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を、０℃において注意深く加えた。５分にわたって撹拌した後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜６％メタノール／ジクロロメタン）により精製すると、黄色の固体としてシクロブチル（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタナミン（０．１００ｇ、２７％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 7.84 (d, J=8.0, 2 H), 7.77 (dd, J=8.0, J=8.0, 4 H), 7.53 (d,
J=8.0, 2 H), 4.27 (d, J=10.4, 1 H), 2.98-2.92 (m, 1 H), 2.08-2.06 (m, 1 H),
1.86-1.80 (m, 5 H).
ステップＢ：（＋／−）−３−（６−（シクロブチル（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
表題化合物は、実施例１．２５ステップＣ〜Ｄについて記載されているものに類似した方法によりシクロブチル（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタナミンから調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 8.31 (d, 1 H), 7.73-7.65 (m, 3 H), 7.61 (d, 2 H), 7.52 (d, 2 H),
7.38 (d, 2 H), 6.41 (d, 1 H), 4.5 (m, 1H), 3.48 (m, 2 H), 2.78-2.51
(m, 1 H), 2.49 (m, 2 H), 2.19-2.07 (m, 1 H), 1.84-1.78 (m, 2 H). MS
(M+1): 498.3.
（実施例１．３３）
（＋／−）−３−（６−（３，３−ジメチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 表題化合物は、１−ブロモ−２，２−ジメチルプロパンを使用し、実施例１．３２について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 8.41 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.62 (d,
2H), 7.48 (d, 2H), 6.56 (d, 1H), 5.18 (d, 1H), 3.57 (m, 2H), 2.59 (m, 2H),
1.94-1.88 (m, 1H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.04 (s, 9H). MS (M+1): 514.3.
（実施例１．３４）
（＋／−）−３−（６−（シクロプロピル（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 トルエン（１５ｍＬ）中の４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルバルデヒド（１ｇ、４ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、および活性化モレキュラーシーブの溶液に、６−アミノニコチン酸メチル（６７０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１２時間にわたって還流した。反応物を、室温まで冷却し、濃縮すると、中間イミンが得られた。
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の６−（（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メチレンアミノ）ニコチン酸メチル（６００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、臭化シクロプロピルマグネシウム（５ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｎ、８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１時間にわたって０℃において撹拌し、次いで、室温まで温め、１２時間にわたって撹拌しておいた。反応物を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。調製用ＴＬＣ（５：１石油エーテル：酢酸エチル）により精製すると、６−（シクロプロピル（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチン酸メチル（１３０ｍｇ）が得られた。
表題化合物は、実施例２．１ステップＦ〜Ｇに記載されているものに類似した方法により６−（シクロプロピル（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチン酸メチルから調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 8.28 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H),
7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H),
6.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.46 (m, 2H), 2.46 (m, 2H),
1.38-1.12 (m, 1H), 0.69-0.49 (m, 2H), 0.37-0.36 (m, 2H). MS (M+1):
484.4.
（実施例１．３５）
（＋／−）−３−（６−（シクロペンチル（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 表題化合物は、臭化シクロペンチルマグネシウムを使用し、実施例１．３４について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 8.57 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H),
7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H),
6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.73 (m, 2H), 2.75 (m,
2H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.17-2.13 (m, 1H), 1.89-1.61 (m, 6H), 1.50-1.48 (m,
1H). MS (M+1): 512.5.
（実施例１．３６〜１．６０）
ステップＡ：Ｎ−（４−ヨードベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2014500306
 ４−ヨードベンズアルデヒド（１．２６ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４１．８ｍＬ）に溶かした。２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．６７９ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）と、続いて、チタン（ＩＶ）エトキシド（２．２５ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１時間にわたって還流状態まで加熱した。次いで、反応物を、室温まで冷却し、１８時間にわたって撹拌した。メタノール（８．０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（１．５ｍＬ）を、反応混合物に加えた。得られたスラリーを、硫酸ナトリウムに通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮すると、白色の固体として表題化合物Ｎ−（４−ヨードベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．６９ｇ、９３％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.51 (s, 1H), 7.80 - 7.84 (m, 2H), 7.53 - 7.57 (m, 2H), 1.25 (s,
9H). MS (M+1): 336.0.
ステップＢ：Ｎ−（１−（４−ヨードフェニル）−３−メチルブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2014500306
 ジエチルエーテル中の臭化イソブチルマグネシウムの溶液（４．９９ｍＬ、９．９８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１１．５ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却した。次いで、テトラヒドロフラン（１１．５ｍＬ）中のＮ−（４−ヨードベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．５２ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分かけて滴加した。得られた溶液を、３０分にわたって０℃において撹拌した。次いで、氷浴を取り外し、反応物を、室温まで温め、さらに１．５時間にわたって撹拌した。次いで、反応物を、飽和塩化アンモニウムの添加によりゆっくりとクエンチした。この溶液を、水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水性を、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物を、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、澄明な、無色の油としてＮ−（１−（４−ヨードフェニル）−３−メチルブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの２：１ジアステレオマー混合物（１．４０ｇ、７８％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.62 - 7.67 (m, 2H), 7.02 - 7.08 (m, 2H), 4.28 - 4.41 (m, 1H),
3.24 - 3.33 (m, 1H), 1.21 - 1.85 (m, 3H), 1.13 - 1.20 (m, 9H), 0.83 - 0.93 (m,
6H). MS (M+1): 394.1.
ステップＣ：１−（４−ヨードフェニル）−３−メチルブタン−１−アミン塩酸塩
Figure 2014500306
 Ｎ−（１−（４−ヨードフェニル）−３−メチルブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．３６ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１７．２ｍＬ）に溶かした。ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（４．３１ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１時間にわたって室温において撹拌した。反応物を濃縮し、得られた固体を、エーテルでトリチュレートし、真空下で乾燥すると、白色の固体として１−（４−ヨードフェニル）−３−メチルブタン−１−アミン塩酸塩（１．１ｇ、１００％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 7.80 - 7.84 (m, 2H), 7.20 - 7.24 (m, 2H), 4.25 - 4.31 (m, 1H),
1.83 - 1.92 (m, 1H), 1.71 - 1.79 (m, 1H), 1.34 - 1.42 (m, 1H), 0.92 (dd, J =
12.19, 6.54 Hz, 6H).
ステップＤ：６−（１−（４−ヨードフェニル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチン酸メチルの調製
Figure 2014500306
 １−（４−ヨードフェニル）−３−メチルブタン−１−アミン塩酸塩（１．１４ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、６−フルオロニコチン酸メチル（０．５６８ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．４５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１．６ｍＬ）中で混ぜ合わせ、３．５時間にわたって１００℃まで加熱した。次いで、反応物を、室温まで冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水性を、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、白色の固体として６−（１−（４−ヨードフェニル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチン酸メチル（０．７７２ｇ、５２％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.60 -
7.64 (m, 2H), 7.04 - 7.08 (m, 2H), 6.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 6.4
Hz, 1H), 4.62 - 4.69 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.54 - 1.76 (m, 3H), 0.90 - 0.97
(m, 6H). MS (M+1): 425.2.
ステップＥ：ライブラリーフォーマットでの実施例１．３６〜１．６０の合成
適切なボロン酸（０．２２７ｍｍｏｌ）とポリスチレントリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．００９ｍｍｏｌ）の混合物に、１，２−ジメトキシエタン（１．９ｍＬ）中の６−（１−（４−ヨードフェニル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチン酸メチル（８０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次いで、水性炭酸カリウム（０．９５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、マイクロ波中で１００℃において１時間にわたって加熱した。次いで、反応物を濾過し、ポリマーを、テトラヒドロフラン（３×２．０ｍＬ）ですすぎ、合わせた濾液を濃縮した。
粗製の残渣を、メタノール（１．３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）に溶かした。２Ｎ ＬｉＯＨ（１．３ｍＬ）を加え、反応物を、１８時間にわたって６０℃まで加熱した。次いで、反応物を濃縮した。この粗製の混合物を、２Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）の添加により酸性化し、再び濃縮した。
粗製の残渣に、テトラヒドロフラン（１．９ｍＬ）中のβ−アラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩（５１．８ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２９．１ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（５４．６ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。トリエチルアミン（１０６μＬ、０．７６０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１８時間にわたって室温においてかき混ぜた。次いで、ポリスチレントリスアミン（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加え、反応物を、さらに１８時間にわたってかき混ぜた。反応物を濾過し、ポリマーを、テトラヒドロフラン（３×２ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮した。
ジクロロメタン（１．０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を、粗製の残渣に加えた。反応物を、１時間にわたって室温においてかき混ぜた。次いで、反応物を濃縮し、アセトニトリル中水（０．０５％ギ酸モディファイアー）のグラジエントを使用するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、望ましい生成物が得られた。
（実施例１．３６）
（＋／−）−３−（６−（３−メチル−１−（４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 分析用ＬＣＭＳ：保持時間０．５８分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ ２．１×５０ｍｍ、１．８μカラム；１．６分かけて２％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、１．８分まで２％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速１．３ｍＬ／分）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４４７．１８。
（実施例１．３７）
（＋／−）−３−（６−（１−（ビフェニル−４−イル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 分析用ＬＣＭＳ：保持時間０．９６分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ ２．１×５０ｍｍ、１．８μカラム；１．６分かけて２％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、１．８分まで２％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速１．３ｍＬ／分）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４３２．２２。
（実施例１．３８）
（＋／−）−３−（６−（１−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 分析用ＬＣＭＳ：保持時間０．９７分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ ２．１×５０ｍｍ、１．８μカラム；１．６分かけて２％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、１．８分まで２％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速１．３ｍＬ／分）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４５０．１５。
（実施例１．３９）
（＋／−）−３−（６−（１−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 分析用ＬＣＭＳ：保持時間１．０５分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ ２．１×５０ｍｍ、１．８μカラム；１．６分かけて２％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、１．８分まで２％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速１．３ｍＬ／分）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４６６．１８。
（実施例１．４０）
（＋／−）−３−（６−（３−メチル−１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 分析用ＬＣＭＳ：保持時間０．５７分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ ２．１×５０ｍｍ、１．８μカラム；１．６分かけて２％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、１．８分まで２％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速１．３ｍＬ／分）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４３３．２１。
（実施例１．４１）
（＋／−）−３−（６−（１−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 分析用ＬＣＭＳ：保持時間０．９８分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ ２．１×５０ｍｍ、１．８μカラム；１．６分かけて２％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、１．８分まで２％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速１．３ｍＬ／分）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４５０．１５。
（実施例１．４２）
（＋／−）−３−（６−（３−メチル−１−（２’−メチルビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 分析用ＬＣＭＳ：保持時間０．９８分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ ２．１×５０ｍｍ、１．８μカラム；１．６分かけて２％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、１．８分まで２％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速１．３ｍＬ／分）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４５０．１５。
（実施例１．４３）
（＋／−）−３−（６−（１−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 分析用ＬＣＭＳ：保持時間０．９６分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ ２．１×５０ｍｍ、１．８μカラム；１．６分かけて２％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、１．８分まで２％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速１．３ｍＬ／分）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４６２．２２。
（実施例１．４４）
（＋／−）−３−（６−（１−（２’−クロロビフェニル−４−イル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 分析用ＬＣＭＳ：保持時間１．００分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ ２．１×５０ｍｍ、１．８μカラム；１．６分かけて２％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、１．８分まで２％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速１．３ｍＬ／分）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４６６．１８。
（実施例１．４５）
（＋／−）−３−（６−（１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 分析用ＬＣＭＳ：保持時間０．９１分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ ２．１×５０ｍｍ、１．８μカラム；１．６分かけて２％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、１．８分まで２％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速１．３ｍＬ／分）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４５７．２１。
（実施例１．４６）
（＋／−）−３−（６−（１−（４’−エトキシビフェニル−４−イル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 分析用ＬＣＭＳ：保持時間１．０３分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ ２．１×５０ｍｍ、１．８μカラム；１．６分かけて２％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、１．８分まで２％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速１．３ｍＬ／分）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４７６．２０。
（実施例１．４７）
（＋／−）−３−（６−（１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 分析用ＬＣＭＳ：保持時間０．９６分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ ２．１×５０ｍｍ、１．８μカラム；１．６分かけて２％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、１．８分まで２％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速１．３ｍＬ／分）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４６２．２２。
（実施例１．４８）
（＋／−）−３−（６−（１−（２’，６’−ジメチルビフェニル−４−イル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 分析用ＬＣＭＳ：保持時間１．０５分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ ２．１×５０ｍｍ、１．８μカラム；１．６分かけて２％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、１．８分まで２％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速１．３ｍＬ／分）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４６０．２４。
（実施例１．４９）
（＋／−）−３−（６−（１−（２’，５’−ジメチルビフェニル−４−イル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 分析用ＬＣＭＳ：保持時間１．０７分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ ２．１×５０ｍｍ、１．８μカラム；１．６分かけて２％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、１．８分まで２％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速１．３ｍＬ／分）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４６０．２４。
（実施例１．５０）
（＋／−）−３−（６−（３−メチル−１−（４’−メチルビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 分析用ＬＣＭＳ：保持時間１．０３分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ ２．１×５０ｍｍ、１．８μカラム；１．６分かけて２％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、１．８分まで２％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速１．３ｍＬ／分）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４４６．２０。
（実施例１．５１）
（＋／−）−３−（６−（１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 分析用ＬＣＭＳ：保持時間０．９８分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ ２．１×５０ｍｍ、１．８μカラム；１．６分かけて２％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、１．８分まで２％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速１．３ｍＬ／分）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４５０．２２。
（実施例１．５２）
（＋／−）−３−（６−（１−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 分析用ＬＣＭＳ：保持時間０．９６分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ ２．１×５０ｍｍ、１．８μカラム；１．６分かけて２％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、１．８分まで２％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速１．３ｍＬ／分）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４６２．２２。
（実施例１．５３）
（＋／−）−３−（６−（１−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 分析用ＬＣＭＳ：保持時間１．０５分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ ２．１×５０ｍｍ、１．８μカラム；１．６分かけて２％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、１．８分まで２％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速１．３ｍＬ／分）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４６６．１８。
（実施例１．５４）
（＋／−）−３−（６−（１−（４’−エチルビフェニル−４−イル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 分析用ＬＣＭＳ：保持時間１．０９分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ ２．１×５０ｍｍ、１．８μカラム；１．６分かけて２％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、１．８分まで２％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速１．３ｍＬ／分）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４６０．２４。
（実施例１．５５）
（＋／−）−３−（６−（３−メチル−１−（４−（７６イリジン−２−イル）フェニル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 分析用ＬＣＭＳ：保持時間０．６１分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ ２．１×５０ｍｍ、１．８μカラム；１．６分かけて２％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、１．８分まで２％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速１．３ｍＬ／分）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４３３．２１。
（実施例１．５６）
（＋／−）−３−（６−（１−（４’−（ジメチルカルバモイル）ビフェニル−４−イル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 分析用ＬＣＭＳ：保持時間０．８１分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ ２．１×５０ｍｍ、１．８μカラム；１．６分かけて２％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、１．８分まで２％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速１．３ｍＬ／分）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５０３．３８。
（実施例１．５７）
（＋／−）−３−（６−（１−（４’−イソプロピルビフェニル−４−イル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 分析用ＬＣＭＳ：保持時間１．１４分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ ２．１×５０ｍｍ、１．８μカラム；１．６分かけて２％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、１．８分まで２％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速１．３ｍＬ／分）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４７４．２９。
（実施例１．５８）
（＋／−）−３−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 分析用ＬＣＭＳ：保持時間１．０９分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ ２．１×５０ｍｍ、１．８μカラム；１．６分かけて２％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、１．８分まで２％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速１．３ｍＬ／分）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５１６．２３。
（実施例１．５９）
（＋／−）−３−（６−（３−メチル−１−（４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 分析用ＬＣＭＳ：保持時間０．８１分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ ２．１×５０ｍｍ、１．８μカラム；１．６分かけて２％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、１．８分まで２％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速１．３ｍＬ／分）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５１０．１６。
（実施例１．６０）
（＋／−）−３−（６−（３−メチル−１−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 分析用ＬＣＭＳ：保持時間０．９５分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ ２．１×５０ｍｍ、１．８μカラム；１．６分かけて２％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、１．８分まで２％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速１．３ｍＬ／分）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５０１．１９。
（実施例２．１）
（＋／−）−３−（６−（１−（２，６−ジメチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）−３−メチルブチル）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
ステップＡ：トリフルオロメタンスルホン酸２，６−ジメチル−４−ニトロフェニル
Figure 2014500306
 ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の２，６−ジメチル−４−ニトロフェノール（６．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（７．２ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、０℃まで冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（７．２ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を、３時間にわたって０℃において撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウムで希釈し、層を分離した。有機層を、１Ｎ ＨＣｌ（３×５０ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（３×５０ｍＬ）、および塩水で洗浄した。有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、茶色の固体としてトリフルオロメタンスルホン酸２，６−ジメチル−４−ニトロフェニル（１０．０ｇ、９３％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.03 (s, 2H), 2.50 (s, 6H).
ステップＢ：２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−ニトロベンゼン
Figure 2014500306
 トリフルオロメタンスルホン酸２，６−ジメチル−４−ニトロフェニル（５．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶かした。臭化リチウム一水和物（４．７ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、一晩にわたって還流した。反応物を、飽和塩化アンモニウムで希釈し、層を分離した。有機物を、水（３×４０ｍＬ）および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２％酢酸エチル）により精製すると、薄黄色の固体として２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−ニトロベンゼン（２．７ｇ、６９％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.94 (s, 2H), 2.50 (s, 6H).
ステップＣ：２，６−ジメチル−４−ニトロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル
Figure 2014500306
 トルエン（３６ｍＬ）中の２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−ニトロベンゼン（２．７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３６ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（４．４６ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、およびフッ化カリウム水和物（３．３１ｇ、４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、窒素で３回パージした。水（９ｍＬ）を加え、反応物を、一晩にわたって還流した。反応物を、飽和塩化アンモニウムで希釈し、層を分離した。有機層を、水（３×４０ｍＬ）および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の固体として２，６−ジメチル−４−ニトロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル（１．５ｇ、４３％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.99 (s, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 2.10 (s,
6H).
ステップＤ：２，６−ジメチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−アミン
Figure 2014500306
 エタノール（２０ｍＬ）中の２，６−ジメチル−４−ニトロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル（６００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０重量％炭素上パラジウム（１８ｍｇ）を加えた。反応物を、５０ｐｓｉの水素まで加圧し、一晩にわたって室温において撹拌した。反応物を、セライト上で濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、薄黄色の固体として２，６−ジメチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−アミン（４８０ｍｇ、８９％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.65 (d, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 3.80 (s,
2H), 1.94 (s, 6H). MS (M+1): 266.1.
ステップＥ：６−（１−（２，６−ジメチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）−３−メチルブチル）ニコチン酸メチル
Figure 2014500306
 活性化モレキュラーシーブを含有するトルエン（８ｍＬ）中の６−ホルミルニコチン酸メチル（２００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジメチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−アミン（３１６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、９０℃まで加熱し、一晩にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶かした。溶液を、０℃まで冷却した。塩化亜鉛（ジエチルエーテル中１．０Ｍ溶液３．６４ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）と、続いて、臭化イソブチルマグネシウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液１．８２ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２時間にわたって０℃において撹拌した。反応物を、飽和水性塩化アンモニウム（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）でもう２回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、６−（１−（２，６−ジメチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）−３−メチルブチル）ニコチン酸メチル（２９０ｍｇ、５１％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 9.20 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.62 (d, 4H), 7.50 (d, 2H), 7.45 (d,
1H), 7.20 (d, 2H), 6.30 (s, 2H), 4.62 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.5 (s, 3H), 1.87
(s, 6H), 1.73 (d, 3H), 1.26 (m, 3H), 1.10 (m, 6H).
ステップＦ：３−（６−（１−（２，６−ジメチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）−３−メチルブチル）ニコチンアミド）プロパン酸メチル
Figure 2014500306
 ６−（１−（２，６−ジメチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）−３−メチルブチル）ニコチン酸メチル（２９０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かした。溶液を、０℃まで冷却した。１Ｎ ＬｉＯＨ（７７．５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温まで温め、５時間にわたって撹拌した。次いで、混合物を、１Ｎ ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした。ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（３３８ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、４５分にわたって撹拌した。３−アミノプロパン酸メチル塩酸塩（１２３ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３０６ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温において一晩にわたって撹拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、３−（６−（１−（２，６−ジメチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）−３−メチルブチル）ニコチンアミド）プロパン酸メチルが得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 8.88 (s, 1H), 8.10 (m, 1H),7.64 (m, 3H), 7.23 (d, 2H), 6.31 (s,
2H), 4.55 (m, 1H), 3.65 (m, 5H), 2.65 (m, 2H), 1.82 (m, 6H), 1.60 (m, 1H), 1.0
(m, 6H).
ステップＧ：（＋／−）−３−（６−（１−（２，６−ジメチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）−３−メチルブチル）ニコチンアミド）プロパン酸
３−（６−（１−（２，６−ジメチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）−３−メチルブチル）ニコチンアミド）プロパン酸メチル（４００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かした。次いで、１Ｎ ＬｉＯＨ（９３．０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５時間にわたって周囲温度において撹拌した。混合物を、１Ｎ ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ ＯＤＳ−Ｈ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；モディファイアー：ギ酸０．２２５％；グラジエント：水中１０〜８０％ＭｅＣＮ）により精製すると、黄色の固体として（＋／−）−３−（６−（１−（２，６−ジメチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）−３−メチルブチル）ニコチンアミド）プロパン酸（５０．７ｍｇ、１３％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3CN, δ): 8.85 (s, 1H),8.02 (m, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.22 (d,
3H), 6.32 (s, 2H), 4.59 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.93 (m, 6H), 1.78
(s, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 0.96 (d, 3H), 0.91 (d, 3H). MS
(M+1): 528.2.
（実施例２．２）
３−（６−（１−（２，６−ジメチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）−３−メチルブチル）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体１
Figure 2014500306
 表題化合物は、キラルＳＦＣにより、ラセミの３−（６−（１−（２，６−ジメチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）−３−メチルブチル）ニコチンアミド）プロパン酸実施例２．１を分割することにより得られる。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ。寸法：１０ｍｍ×２５０ｃｍ。移動相：７５／２５ ＣＯ２／プロパノール。流速：１０．０ｍＬ／分。モディファイアー：なし。保持時間：２．７７分。
（実施例２．３）
３−（６−（１−（２，６−ジメチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）−３−メチルブチル）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体２
Figure 2014500306
 表題化合物は、キラルＳＦＣにより、ラセミの３−（６−（１−（２，６−ジメチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）−３−メチルブチル）ニコチンアミド）プロパン酸実施例２．１を分割することにより得られる。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ。寸法：１０ｍｍ×２５０ｃｍ。移動相：７５／２５ ＣＯ２／プロパノール。流速：１０．０ｍＬ／分。モディファイアー：なし。保持時間：３．０２分。
（実施例２．４）
（＋／−）−３−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）ブチル）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
ステップＡ：（＋／−）−６−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチン酸メチル
Figure 2014500306
 テトラヒドロフラン中の６−ホルミルニコチン酸メチル（８００ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の−１０℃溶液に、臭化イソブチルマグネシウム（３．６ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を加えた。得られた混合物を、−１０℃において撹拌した。２時間後、追加の臭化イソブチルマグネシウム（２．４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、さらに２時間にわたって−１０℃において撹拌した。反応物を、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して茶色の油とした。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１５％酢酸エチル）により精製すると、６−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチン酸メチルが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 9.14(s, 1H), 8.29-8.27 (d, 1H), 7.36-7.34 (d, 1H), 4.85-4.83 (m,
1H), 3.78 (s, 3H), 1.95-1.91 (m, 1H), 1.65-1.51 (m, 2H), 1.03-1.01 (d, 3H),
0.96-0.95 (d, 3H).
ステップＢ：６−（３−メチルブタノイル）ニコチン酸メチル
Figure 2014500306
 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の６−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチン酸メチル（０．２００ｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化マンガン（７７９ｍｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、一晩にわたって室温において撹拌した。次いで、反応物を濾過し、濾液を濃縮すると、黄色の油として６−（３−メチルブタノイル）ニコチン酸メチル（１９０ｍｇ、９６％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 9.25 (s, 1H), 8.40-8.42 (d, 1H), 8.07-8.09 (d, 1H), 3.98 (s, 3H),
3.11-3.12 (d, 2H), 2.27-2.34 (m, 1H), 0.99-1.00 (m, 6H).
ステップＣ：４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−アミン
Figure 2014500306
 １，２−ジメトキシエタン（８０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）中の４−ブロモアニリン（２０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１５ｇ、７９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６．３ｇ、２６３ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（９４６ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩にわたって３０℃において撹拌した。次いで、反応物を、７時間にわたって５０℃まで加熱した。反応物を、セライトに通して濾過し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０．５〜１．７％石油エーテル／酢酸エチル）により精製すると、灰色がかった白色の固体として４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−アミン（１０ｇ、４０％）が得られた。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO,
δ): 7.73-7.82 (m, 4H), 7.55 (dd, 2H), 6.72 (d, 2H),
5.47 (s, 2H). MS (M+1): 238.2.
ステップＤ：６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）ブチル）ニコチン酸メチル
Figure 2014500306
 無水１，２−ジメトキシエタン（２．５ｍＬ）中の、６−（３−メチルブタノイル）ニコチン酸メチル（９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−アミン（１４５ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の溶液を、封管中、活性モレキュラーシーブ上で５時間にわたって１２０℃まで加熱した。懸濁液を、室温まで冷却した。メタノール（１ｍＬ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２．８ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）と、直ちに、続いて、酢酸（０．１ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を、室温において一晩にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、粗製の残渣を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムの間で分配した。水層を、酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。調製用ＴＬＣ（５：１石油エーテル：酢酸エチル）により精製すると、黄色の固体として６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）ブチル）ニコチン酸メチル（２８ｍｇ、１５％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 9.19 (s, 1H), 8.21-8.24 (d, 1H), 7.54-7.60 (m, 4H), 7.43-7.45 (d,
1H), 7.35-7.37 (d, 2H), 6.61-6.63 (d, 2H), 4.65 (s, 1H), 3.93 (s, 3H),
1.74-1.75 (d, 2H), 0.92-1.02 (m, 6H).
ステップＥ：（＋／−）−３−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）ブチル）ニコチンアミド）プロパン酸
表題化合物は、実施例２．１ステップＦ〜Ｇに記載されているものに類似した方法により６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）ブチル）ニコチン酸メチルから調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 8.90 (s, 1H), 8.05-8.15 (d, 1H), 7.52-7.69 (m, 5H), 7.35-7.38 (d,
2H), 6.60-6.65 (m, 2H) 4.69 (m, 1H) 3.57-3.62 (m, 2H), 2.58-2.63 (m, 2H),
1.70-1.90 (m, 2H), 1.59-1.66 (m, 1H), 0.98-1.03 (m, 6H). MS (M+1):
500.4.
（実施例２．５）
３−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）ブチル）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体１
Figure 2014500306
 表題化合物は、キラルＳＦＣにより、ラセミの３−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）ブチル）ニコチンアミド）プロパン酸実施例２．４を分割することにより得られる。カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ。寸法：１０ｍｍ×２５０ｃｍ。移動相：７５／２５ ＣＯ２／メタノール。流速：１０ｍＬ／分。モディファイアー：なし。保持時間：２．９４分。
（実施例２．６）
３−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）ブチル）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体２
Figure 2014500306
 表題化合物は、キラルＳＦＣにより、ラセミの３−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）ブチル）ニコチンアミド）プロパン酸実施例２．４を分割することにより得られる。カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ。寸法：１０ｍｍ×２５０ｃｍ。移動相：７５／２５ ＣＯ２／メタノール。流速：１０ｍＬ／分。モディファイアー：なし。保持時間：３．９１分。
（実施例２．７）
（＋／−）−３−（６−（３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
ステップＡ：５−ニトロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン
Figure 2014500306
 ４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（５００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−ニトロピリジン（４１７ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９０８ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２３．６ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を、１：１ジオキサン：水（１０ｍＬ）中で混ぜ合わせた。得られた混合物を、１２時間にわたって８０℃において撹拌した。混合物を濾過し、溶液を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、次いで、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、５−ニトロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン（２６０ｍｇ、３７％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 9.47 (s, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.14 (d, 2 H), 7.72 (d, 1 H), 7.65
(d, 2 H).
ステップＢ：６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−アミン
Figure 2014500306
 エタノール（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の５−ニトロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン（２６０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０重量％炭素上パラジウム（１００ｍｇ）を加えた。反応物を、５０ｐｓｉの水素まで加圧し、４時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、セライトに通して濾過し、濃縮すると、６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−アミン（２２０ｍｇ、９５％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 7.98 (s, 1 H), 7.88 (d, 2 H), 7.60 (d2 H), 7.54 (d, 1 H), 7.09
(d, 1 H).
ステップＣ：（＋／−）−３−（６−（３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ニコチンアミド）プロパン酸
表題化合物は、実施例２．１ステップＥ〜Ｇに記載されているものに類似した方法により６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−アミンおよび６−ホルミルニコチン酸メチルから調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 8.84 (s, 1 H), 8.06 (m, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.83 (m, 2 H), 7.67
(m, 2 H), 7.65 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 4.63-4.62 (m, 1 H), 3.53
(m, 2 H), 2.53 (m, 2 H), 1.61-1.85 (m, 3 H), 0.94 (d, 3 H), 0.89 (d, 3
H). MS (M+1): 501.1.
（実施例２．８）
（＋／−）−３−（６−（３−メチル−１−（５−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
ステップＡ：３−メチル−５−ニトロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン
Figure 2014500306
 水（１．５ｍＬ）およびジオキサン（６ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２８５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロピリジン（２１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３４５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、４．５時間にわたって８０℃において撹拌した。混合物を、室温まで冷却した。酢酸エチルを加え、混合物を、水、次いで、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、３−メチル−５−ニトロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン（２２３ｍｇ、７９％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 9.35 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.77 (d, 2 H), 7.69 (d, 2 H), 2.51
(s, 3 H).
ステップＢ：５−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−アミン
Figure 2014500306
 エタノール（３０ｍＬ）中の３−メチル−５−ニトロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン（２２３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０重量％炭素上パラジウム（１００ｍｇ）を加えた。反応物を、５０ｐｓｉの水素まで加圧し、３時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、セライトに通して濾過し、濃縮すると、５−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−アミン（１９８ｍｇ、９９％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.04 (s, 1 H), 7.67 (m,2 H), 7.60 (m, 2 H), 6.91(s, 1 H), 3.72
(br s, 2 H), 2.30 (s, 3H).
ステップＣ：（＋／−）−３−（６−（３−メチル−１−（５−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ニコチンアミド）プロパン酸
表題化合物は、実施例２．１、ステップＥ〜Ｇに記載されているものに類似した方法により６−ホルミルニコチン酸メチルおよび５−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−アミンから調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 8.95 (m, 1 H), 8.15 (m, 1 H), 7.83 (m, 1 H), 7.71 (m, 2 H), 7.59
(m, 2 H), 7.57 (m, 2 H), 6.89 (m, 1 H), 4.51 (m, 1 H), 3.64 (m, 2 H), 2.65 (m,
2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.51-1.89 (m, 3 H), 1.05 (d, 3 H), 1.02 (d, 3 H). MS
(M+1): 515.7.
（実施例２．９）
（＋／−）−３−（６−（１−（５−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 表題化合物は、臭化ｎ−プロピルマグネシウムを使用し、実施例２．１ステップＥ〜Ｇに記載されているものに類似した方法により６−ホルミルニコチン酸メチルおよび５−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−アミンから調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 8.84 (d,1H), 8.05 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.50-7.41
(m, 3H), 6.776 (d, 1H), 4.48 (t, 1H), 3.53 (t, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.07 (s, 3H),
1.82-1.75 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 1H), 1.40-1.29 (m, 1H), 0.89 (t, 3H). MS
(M+1): 501.
（実施例２．１０）
（＋／−）−３−（６−（１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）エチル）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 表題化合物は、臭化メチルマグネシウムを使用し、実施例２．１ステップＥ〜Ｇに記載されているものに類似した方法により４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−アミンおよび６−ホルミルニコチン酸メチルから調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 8.92 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.60 (m, 5 H), 7.37 (d, 2 H), 6.59
(d, 2 H), 4.65 (m, 1 H), 3.62 (m, 2 H), 2.62 (m, 2H), 1.56 (d, 3 H). MS
(M+1): 458.5.
（実施例２．１１）
（＋／−）−３−（６−（１−（５−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）プロピル）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 表題化合物は、臭化エチルマグネシウムを使用し、実施例２．１、ステップＥ〜Ｇに類似した方法で６−ホルミルニコチン酸メチルおよび５−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−アミンから調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 8.84 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 8.71 (d, 1H), 7.59 (d, 2H),
7.50-7.41 (m, 3H), 6.76 (d, 1H), 4.40 (t, 1H), 3.53 (t, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.07
(s, 3H), 1.90-1.82 (m, 2H), 0.94 (t, 3H). MS (M+1): 487.
（実施例２．１２）
（＋／−）−Ｎ−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）ブチル）ニコチンアミド
Figure 2014500306
ステップＡ：６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）ブチル）ニコチン酸メチル
Figure 2014500306
 活性化モレキュラーシーブを含有するテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の６−ホルミルニコチン酸メチル（０．２００ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−アミン（３１６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、９０℃まで加熱し、一晩にわたって撹拌した。反応物を、乾固状態まで濃縮し、残渣を、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶かした。溶液を、０℃まで冷却した。塩化亜鉛（３．５２ｍＬ、ジエチルエーテル中１Ｍ、３．５２ｍｍｏｌ）と、続いて、臭化イソブチルマグネシウム（１．４７ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ、３．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、２時間にわたって０℃において撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウムでクエンチした。混合物を、ジクロロメタンおよび水で希釈した。層を分離し、水性を、ジクロロメタンで再び抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の油として６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）ブチル）ニコチン酸メチル（２１０ｍｇ、３９％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 9.09 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.72-7.57 (m, 5H), 7.41 (d, 2H), 6.65
(d, 2H), 4.61-4.52 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.92-1.73 (m, 2H), 1.1.72-1.61 (m,
1H), 1.05 (d, 3H), 0.91 (d, 3H).
ステップＢ：６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）ブチル）ニコチン酸
Figure 2014500306
 ６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）ブチル）ニコチン酸メチル（１９０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を、水（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かした。１Ｎ ＬｉＯＨ（５４．０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、２時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、１Ｎ ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄色の固体として６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）ブチル）ニコチン酸（１８０ｍｇ、９８％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 9.08 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.59-7.63 (m, 5H), 7.38 (d, 2H), 6.63
(d, 2H), 4.65 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.00 (m, 6H).
ステップＣ：（＋／−）−Ｎ−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）ブチル）ニコチンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）ブチル）ニコチン酸（０．１００ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（７５．６ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、８０℃において３０分にわたって撹拌した。（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メタナミン（８０．２ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、一晩にわたって８０℃において撹拌し続けた。反応物を、飽和塩化アンモニウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。調製用ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ ＯＤＳ−Ｈ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；モディファイアー：ギ酸０．２２５％；グラジエント：水中１０〜８０％ＭｅＣＮ）により精製すると、薄黄色の固体としてＮ−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）ブチル）ニコチンアミド（１５．７ｍｇ、１３％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 9.35 (m, 1H),8.98 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.72 (d, 4H), 7.50 (d,
1H), 7.35 (d, 2H), 6.64 (m, 3H), 4.75 (d, 2H), 4.55 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.55
(m, 1H), 0.95 (d, 3H), 0.85 (d, 3H). MS (M+1): 510.4.
（実施例２．１３）
（＋／−）−６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）ブチル）−Ｎ−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ニコチンアミド
Figure 2014500306
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）ブチル）ニコチン酸（０．１００ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４９．１ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５．２ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、８０℃において３０分にわたって撹拌した。次いで、５−アミノテトラゾール（５９．５ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、８０℃において一晩にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、調製用ＨＰＬＣにより精製すると、薄黄色の固体として６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）ブチル）−Ｎ−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ニコチンアミド（５０．０ｍｇ、４３％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 8.90 (s, 1H), 8.05-8.15 (d, 1H), 7.52-7.69 (m, 5H), 7.35-7.38 (m,
2H), 6.61-6.69 (m, 2H), 4.69 (m,1H), 1.76-1.88 (m,2H),1.60-1.70 (m,1 H),
0.98-1.03 (m, 6H). MS (M+1): 496.3.
（実施例２．１４）
（＋／−）−３−（４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
ステップＡ：６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−アミン
Figure 2014500306
 ４−トリフルオロフェニルボロン酸（１．３００ｇ、６．８４５ｍｍｏｌ）、６−クロロピリダジン−３−アミン（８８７ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．４５０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）二塩化物（０．２５０ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを排気し、窒素を３回再充填した。次いで、ジメトキシエタン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加えた。混合物を、一晩にわたって７０℃まで加熱した。反応物を、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）により精製すると、６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−アミン（１．６３７ｇ、５３％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.07 (d, J=8.19 Hz, 2 H), 7.71 (d, J=8.19 Hz, 2 H), 7.65 (d,
J=9.17 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=9.17 Hz, 1 H), 4.90 (br. s., 2 H). MS
(M+1): 240.2.
ステップＢ：４−（１−（メチルスルホニルオキシ）ブチル）安息香酸エチル
Figure 2014500306
 塩化メタンスルホニル（３４１ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を、０℃においてジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−（１−ヒドロキシブチル）安息香酸エチル（５０４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４７７ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応物を、２時間にわたって０℃において撹拌した。反応物を、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム、飽和重炭酸ナトリウム、および塩水で洗浄した。有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、４−（１−（メチルスルホニルオキシ）ブチル）安息香酸エチルが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.02 - 8.10 (d, J=8.19 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=8.19 Hz, 2 H), 5.50 -
5.61 (m, 1 H), 4.37 (q, J=7.22 Hz, 2 H), 1.97 - 2.11 (m, 1 H), 1.78 - 1.88 (m,
1 H), 1.39 (t, J=7.22 Hz, 3 H), 1.28 - 1.52 (m, 2 H), 0.94 (t, J=7.41 Hz, 3 H).
ステップＣ：４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルアミノ）ブチル）安息香酸エチル
Figure 2014500306
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−アミン（１４０ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃においてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の６０％水素化ナトリウム（２７．２ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を、３０分にわたって室温において撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の４−（１−（メチルスルホニルオキシ）ブチル）安息香酸エチル（０．１７０ｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温において加えた。反応物を、２時間にわたって撹拌した。反応物を、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１５％酢酸エチル）により精製すると、油として４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルアミノ）ブチル）安息香酸エチル（２５．０ｍｇ、１０％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.98 - 8.05 (m, 4 H), 7.67 (d, J=8.19 Hz, 2 H), 7.53 (d, J=9.36
Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.19 Hz, 2 H), 6.57 (d, J=9.36 Hz, 1 H), 5.56 - 5.67 (m, 1
H), 4.82 - 4.93 (m, 1 H), 4.34 (q, J=7.22 Hz, 2 H), 1.79 - 2.01 (m, 2 H), 1.36
(t,J=7.22 Hz, 3 H), 1.28 - 1.54 (m, 2 H), 0.96 (t, J=7.32 Hz, 3 H). MS
(M+1): 444.1.
ステップＤ：（＋／−）−３−（４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルアミノ）ブチル）安息香酸エチルを、実施例２．１２ステップＢに記載されているものに類似した方法を使用して対応するカルボン酸へ加水分解した。次いで、表題化合物を、３−アミノプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用し、実施例１．２３ステップＢに記載されているものに類似した方法を使用して４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルアミノ）ブチル）安息香酸から調製した。調製用ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られた。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ。モディファイアー：ＴＦＡ０．０５％。グラジエント：４．０分かけて９５％Ｈ２０／５％ ＭｅＣＮから５％Ｈ２０／９５％ ＭｅＣＮへ直線的に、５．０分まで５％Ｈ２０／９５％ ＭｅＣＮで保持する。流れ：２．０ｍＬ／分。保持時間：２．４５分。ＭＳ（Ｍ＋１）：４８７．１。
（実施例２．１５）
（＋／−）−３−（４−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
ステップＡ：２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−アミン
Figure 2014500306
 表題化合物は、２−クロロピリミジン−５−アミンを使用し、実施例２．１４ステップＡに記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.41 (d, J = 8.00 Hz, 2 H), 8.30 (s, 2 H), 7.68 (d, J = 8.19 Hz,
2 H), 3.81 (br.s, 2 H). MS (M+1): 240.1.
ステップＢ：４−ブチリル安息香酸エチル
Figure 2014500306
 −４０℃において、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム（１５．３ｍＬ、ＴＨＦ中１．３Ｍ、１９．９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の４−ヨード安息香酸エチル（５．００ｇ、１８．１１ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。溶液を、４０分にわたって−４０℃において撹拌した。ブチルアルデヒド（１８３０ｍｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、３時間かけて室温まで温めた。反応物を、１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１６．７ｍＬ）、ジメチルスルホキシド（４．７９ｍＬ）、およびトリエチルアミン（２．２８ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）と混ぜ合わせ、０℃まで冷却した。三酸化硫黄ピリジン錯体（２．１５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を、１時間にわたって０℃において撹拌した。反応物を、室温まで徐々に温め、２時間かけて撹拌した。反応物を、塩水でクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。層を分離し、水層を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で再び抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜３０％酢酸エチル）により精製すると、４−ブチリル安息香酸エチルが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.05 - 8.17 (m, 2 H), 7.92 - 8.04 (m, 2 H), 4.40 (q, J = 7.15 Hz,
2 H), 2.96 (t, J = 7.22 Hz, 2 H), 1.69 - 1.86 (m, 2 H), 1.40 (t, J = 7.12 Hz, 3
H), 1.00 (t, J = 7.22 Hz, 3 H).
ステップＣ：４−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）ブチル）安息香酸エチル
Figure 2014500306
 メタノール（０．７０ｍＬ）を、窒素下で室温において４−ブチリル安息香酸エチル（８２．８ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−アミン（９０．０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）およびデカボラン（４６．０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに加えた。得られた溶液を、一晩にわたって室温において撹拌した。混合物を、１Ｎ ＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜３５％酢酸エチル）により精製すると、４−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）ブチル）安息香酸エチル（４０．０ｍｇ、２４％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.32 (d, J = 8.19 Hz, 2 H), 8.07 (s, 2 H), 7.98 - 8.04 (m, 2 H),
7.63 (d, J = 8.19 Hz, 2 H), 7.36 - 7.41 (m, 2 H), 4.38 - 4.43 (m, 2 H), 4.35
(q, J = 7.02 Hz, 2 H), 1.75 - 1.91 (m, 2 H), 1.36 (t, J = 7.02 Hz, 3 H), 1.20 -
1.52 (m, 2 H), 0.94 (t, J = 7.32 Hz, 2 H). MS (M+1): 444.3.
ステップＤ：（＋／−）−３−（４−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
表題化合物は、実施例２．１４ステップＤに記載されているものに類似した方法を使用して４−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）ブチル）安息香酸エチルから調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.49 (s, 2 H), 8.20 (d, J = 8.39 Hz, 2 H), 7.70 (d, J = 8.19 Hz,
4 H), 7.38 (d, J = 8.19 Hz, 2 H), 7.11 - 7.20 (m, 1 H), 4.40 - 4.49 (m, 1 H),
3.62 - 3.75 (m, 2 H), 2.62 - 2.72 (m, 2 H), 1.71 - 1.96 (m, 2 H), 1.29 - 1.53
(m, 2 H), 0.92 (t, J = 7.32 Hz, 3 H). MS (M+1): 487.3.
（実施例２．１６）
３−（４−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１
Figure 2014500306
 表題化合物は、キラルＳＦＣにより、ラセミの３−（４−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸実施例２．１５を分割することにより得られる。カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ。寸法：１０ｍｍ×２５０ｍｍ。移動相：６５／３５ ＣＯ２／メタノール。流速：１０．０ｍＬ／分。モディファイアー：なし。保持時間：２．７８分。
（実施例２．１７）
３−（４−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体２
Figure 2014500306
 表題化合物は、キラルＳＦＣにより、ラセミの３−（４−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸実施例２．１５を分割することにより得られる。カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ。寸法：１０ｍｍ×２５０ｍｍ。移動相：６５／３５ ＣＯ２／メタノール。流速：１０．０ｍＬ／分。モディファイアー：なし。保持時間：３．２９分。
（実施例３．１）
（＋／−）−３−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルオキシ）ブチル）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
ステップＡ：４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール
Figure 2014500306
 ４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２６３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を、水（２ｍＬ）に懸濁した。４−ブロモフェノール（０．２００ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８４ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３．３ｍｇ、．０５８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、６０時間にわたって周囲雰囲気に開放して撹拌した。反応物を、セライトに通して濾過し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を、１Ｎ ＨＣｌ、水、および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜２０％酢酸エチル）により精製すると、白色の固体として４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール（１５０ｍｇ、５５％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.63 - 7.70 (m, 4H), 7.50 - 7.54 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz,
2H), 4.81 (s, 1H). MS (M-1): 237.0.
ステップＢ：６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルオキシ）ブチル）ニコチン酸メチル
Figure 2014500306
 テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール（１３３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、６−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチン酸メチル（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１４７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１１３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、一晩にわたって室温において撹拌した。反応物を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルオキシ）ブチル）ニコチン酸メチルが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 9.19 (s, 1H), 8.25-8.23 (d, 1H), 7.63-7.61 (d, 2H), 7.58-7.56 (d,
2H), 7.49-7.47 (d, 1H), 7.44-7.43 (d, 2H), 6.93-6.90 (d, 2H), 5.40-5.37 (m,
1H), 3.93 (s, 3H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.03-0.96 (m, 6H).
ステップＣ：６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルオキシ）ブチル）ニコチン酸
Figure 2014500306
 テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−（１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルオキシ）ブチル）ニコチン酸メチル（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ ＬｉＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。反応物を３０℃において２時間にわたって撹拌した。反応物を、１Ｎ ＨＣｌの添加によりｐＨ＝５まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄色のガムとして６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルオキシ）ブチル）ニコチン酸が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 9.25(s, 1H), 8.30-8.28 (d, 1H), 7.64-7.61 (d, 2H), 7.58-7.56 (d,
2H), 7.54-7.52 (d, 1H), 7.44-7.42 (d, 2H), 6.94-6.91 (d, 2H), 5.43-5.40 (m,
1H), 1.98-1.95 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.04-0.97 (m, 6H).
ステップＤ：（＋／−）−３−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルオキシ）ブチル）ニコチンアミド）プロパン酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルオキシ）ブチル）ニコチン酸（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（３５８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２１２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。１５分にわたって撹拌した後、３−アミノプロピオン酸メチル塩酸塩（７３．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温において一晩にわたって撹拌した。混合物を、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。
粗製の残渣を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、２Ｎ ＬｉＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、３０℃において２時間にわたって撹拌した。反応物を、１Ｎ ＨＣｌの添加によりｐＨ＝５まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ ＯＤＳ−Ｈ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；モディファイアー：ギ酸０．２２５％；グラジエント：水中６０〜８０％ＭｅＣＮ）により精製すると、白色の固体として（＋／−）−３−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルオキシ）ブチル）ニコチンアミド）プロパン酸（４６．１ｍｇ、２７．２％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 8.94(s, 1H), 8.15-8.12 (d, 1H), 7.66-7.61 (m, 4H), 7.55-7.53 (d,
1H), 7.50-7.47 (d, 2H), 6.94-6.92 (d, 2H), 5.43-5.40 (m, 1H), 3.63-3.59 (m,
2H), 2.63-2.60 (m, 2H), 1.97-1.99 (m, 2H), 1.70-1.69 (m, 1H), 1.01-0.97 (m, 6H).
MS (M+1): 501.4.
（実施例３．２）
（＋／−）−３−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブトキシ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
ステップＡ：３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブタン−１−オール
Figure 2014500306
 テトラヒドロフラン（２８０ｍＬ）中の４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルバルデヒド（７．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液に、−１５℃において臭化イソブチルマグネシウム（２１ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、４２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を、２時間にわたって−１０℃において撹拌した。反応物を、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、固体として３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブタン−１−オール（３．９ｇ、４５％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.62 (s, 4H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 2H), 4.77-4.73 (m,
1H), 1.75-1.67 (m, 1H), 1.50-1.46 (m, 2H), 0.92-0.90 (m, 6H).
ステップＢ：６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブトキシ）ニコチン酸メチル
Figure 2014500306
 テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１．３４ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）、３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブタン−１−オール（９４２ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、および６−ヒドロキシニコチン酸メチル（０．３９０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、０．５時間にわたって室温において撹拌した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．０２ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を滴加した。ＴＬＣにより示されるように、出発材料の消費後、混合物を濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブトキシ）ニコチン酸メチル（４００．０ｍｇ、３６％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.69 (d, 1H), 8.04-8.06 (m, 1H), 7.56-7.61 (m, 4H), 7.42-7.48 (m,
4H), 6.72 (d, 1H), 6.20-6.24 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.94-2.01 (m, 1H),
1.58-1.72 9(m, 2H), 0.89-0.94 (m, 6H).
ステップＣ：３−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブトキシ）ニコチンアミド）プロパン酸メチルの調製
Figure 2014500306
 テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブトキシ）ニコチン酸メチル（４００．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において水（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ一水和物（３７８ｍｇ、９．０２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。添加後、混合物を、４８時間にわたって室温において撹拌した。テトラヒドロフランを、減圧下で除去し、残った水性残渣を、１Ｎ ＨＣｌの添加によりｐＨ＝３まで酸性化した。混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かし、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（６３７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、周囲温度において１５分にわたって撹拌した。３−アミノプロパン酸メチル塩酸塩（１５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５４０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加えた。得られた混合物を、１時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。調製用ＴＬＣにより精製すると、白色の固体として３−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブトキシ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル（４００ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.40 (m, 1H), 7.87-7.90 (m, 1H), 7.56-7.61 (m, 4H), 7.41-7.48 (m,
4H), 6.74 (d, 1H), 6.62-6.65 (m, 1H), 6.15-6.19 (m, 1H), 3.59-3.54 (m, 5H),
2.53-2.56 (m, 2H), 1.94-2.01 (m, 1H), 1.57-1.73 (m, 2H), 0.89-0.94 (m, 6H).
ステップＤ：（＋／−）−３−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブトキシ）ニコチンアミド）プロパン酸
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブトキシ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル（０．４０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ一水和物（３２６ｍｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を、一晩にわたって室温において撹拌した。テトラヒドロフランを、減圧下で除去し、水性残渣を、１Ｎ ＨＣｌの添加によりｐＨ＝３まで酸性化した。混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ２００×２１．２ｍｍ、１０μｍ；モディファイアー：水酸化アンモニウム（ｐＨ１０まで）；グラジエント：水中２８〜５０％アセトニトリル）により精製すると、白色の固体として（＋／−）−３−（６−（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブトキシ）ニコチンアミド）プロパン酸（３０ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 8.49-8.53 (m, 1H), 8.0-8.05 (m, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.72 (d, 2H),
7.61 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.25-6.20 (m, 1H), 3.50-3.55 (m, 2H),
2.50-2.40 (m, 2H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.80-1.63 (m, 2H), 1.01-0.96 (m,
6H). MS (M+Na): 523.5.
（実施例３．３）
（＋／−）−３−（６−（１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルオキシ）エチル）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
ステップＡ：６−（１−ヒドロキシエチル）ニコチン酸メチルの調製
Figure 2014500306
 テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の６−ホルミルニコチン酸メチル（０．３００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、２０分かけて臭化メチルマグネシウム（０．７８７ｍＬ、ＴＨＦ中３Ｍ、２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、０℃まで温め、２時間にわたって撹拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。調製用ＴＬＣにより精製すると、赤色の油として６−（１−ヒドロキシエチル）ニコチン酸メチル（２３０ｍｇ、７０％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 8.93 (m, 1H), 8.26-8.29 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 4.73-4.83 (m, 1H),
3.84 (s, 3H), 1.37 (d, 3H).
ステップＢ：６−（１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルオキシ）エチル）ニコチン酸
Figure 2014500306
 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の６−（１−ヒドロキシエチル）ニコチン酸メチル（０．１００ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１５２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、塩化メタンスルホニル（７５．９ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を、１時間にわたって室温において撹拌した。追加の塩化メタンスルホニル（７５．９ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、さらに２時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、油として粗製の６−（１−（メチルスルホニルオキシ）エチル）ニコチン酸メチル（１３４ｍｇ）が得られ、直接次のステップで使用した。
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール（２６３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、水素化ナトリウム（４４．２ｍｇ、鉱油中６０重量％、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、３０分にわたって０℃において撹拌した。ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の上で調製された粗製の６−（１−（メチルスルホニルオキシ）エチル）ニコチン酸メチルの溶液を加えた。混合物を、４８時間にわたって６０℃まで加熱した。混合物を、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、６−（１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルオキシ）エチル）ニコチン酸（６０ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 8.98 (m, 1H), 8.19-8.21 (m, 1H), 7.54-7.61 (m, 4H), 7.42-7.44 (m,
3H), 6.86-6.89 (m, 1H), 5.42-4.43 (q, 1H), 1.58 (d, 9H).
ステップＣ：（＋／−）−３−（６−（１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルオキシ）エチル）ニコチンアミド）プロパン酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の６−（１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルオキシ）エチル）ニコチン酸（６０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の室温溶液に、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（１１８ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を加えた。３−アミノプロピオン酸メチル塩酸塩（３２．４ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（９３．９ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１２時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした。２Ｎ ＬｉＯＨ（５ｍＬ）を加えた。混合物を、２時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｅｔｅｒｎｉｔｙ−５−Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；モディファイアー：ギ酸０．２２５％；グラジエント：水中４６〜６６％ＭｅＣＮ）により精製すると、３−（６−（１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルオキシ）エチル）ニコチンアミド）プロパン酸（２５．３ｍｇ、３４％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 8.95 (m, 1H), 8.16-8.19 (m, 1H), 7.66-7.72 (m, 4H), 7.60-7.62 (m,
1H), 7.54-7.56 (m, 2H), 6.98-7.00 (m, 2H), 5.55-5.57 (q, 1H), 3.62-3.65 (m,
2H), 2.62-2.64 (m, 2H), 1.70 (d, 3H). MS (M+1): 459.4.
（実施例４．１）
（Ｓ）−Ｎ−（｛６−［（３−メチル−１−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝ブチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−β−アラニン
Figure 2014500306
ステップＡ：４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアルデヒド
Figure 2014500306
 アセトニトリル（９００ｍＬ）中の４−ホルミルフェニルボロン酸（１００ｇ、０．６７ｍｏｌ）および２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１２１ｇ、０．６７ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）および２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（８３７ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で３時間にわたって還流状態で加熱した。反応混合物を、酢酸エチル（３＊５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、薄黄色の固体として４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（１１５ｇ）が得られた。1H NMR (400MHz CDCl3) δ10.04 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.98 (d,
J=8.0Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.86 (d, J=8.0Hz, 1H). MS (M+1) = 252.0.
ステップＢ：（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−［（１Ｅ）−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝メチレン］プロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2014500306
 滴下漏斗、還流冷却器、および機械式撹拌機を備えた三つ口の２リットルのフラスコに、４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（６９．００ｇ、２７４．７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（３３．６６ｇ、２７７．７ｍｍｏｌ）を装入した。装置を、乾燥窒素でパージし、ヒートガンで温めた。固体を、ジクロロメタン（１．０Ｌ）に懸濁したらすぐに、チタン（ＩＶ）エトキシド（１１５ｍｌ、５４９ｍｍｏｌ）を、３０分かけて滴加すると、その間に、固形物は溶けて、黄色の溶液が得られた。温度の上昇は観察されなかった。反応物を、１２時間にわたって還流状態まで加熱した。反応物を、ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）と、続く、飽和水性重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）の滴加でクエンチした。得られた沈殿物を、１：１セライト：フロリジルのパッドに通す濾過により除去し、フィルターケーキを、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で洗浄した。得られた混合物を、真空下で部分的に濃縮し（５０％体積）、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥した。得られた溶液を、ブフナー漏斗に通して濾過し、塩を、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で洗浄し、得られた濾液を、真空中で濃縮した。粗製の固体を、ヘプタン（２５０ｍｌ）に懸濁し、ヒートガンで沸騰状態まで加熱したらすぐに、酢酸エチルを少しずつ加え、固体を溶かした。次いで、混合物を、ゆっくりと冷却し、結晶化させた（周囲温度までゆっくりと、次いで、氷で）。固体を、真空濾過により集め、プロセスをもう一度繰り返すと、灰色がかった白色の結晶性の固体として最終生成物（７８．７８ｇ、８１％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 9.01 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.07 (dd,
J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 1.30 (s,
9H). MS (M+1) 355.1.
ステップＣ：（Ｓ，Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝ブチル）プロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2014500306
 機械式撹拌機、内部温度計、および滴下漏斗を備えた三つ口の３リットルのフラスコを排気し、ヒートガンで加熱し、乾燥窒素を３回再充填した。次いで、装置に、無水塩化亜鉛（６６７ｍｌ、３３３ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ）を装入し、溶液を、０℃まで冷却した。臭化イソブチルマグネシウムの溶液（５１１ｍｌ、１．０２ｍｏｌ、ジエチルエーテル中２．０Ｍ）を、おおよそ１．５時間かけて十分に撹拌した溶液に滴加すると、発熱反応と沈殿物の形成がもたらされた。温度を、添加の過程を通じて１５℃未満に維持した。終わりにあたって、滴下漏斗を、テトラヒドロフラン（３×２０ｍｌ）で洗浄し、反応物を、周囲温度までゆっくりと温め、おおよそ１．５時間にわたって撹拌した。反応物を、−７８℃まで冷却したらすぐに、テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−［（１Ｅ）−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝メチレン］プロパン−２−スルフィンアミド（７８．７８ｇ、２２２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、おおよそ３０分かけて滴加した。この時点で、反応物を、飽和水性塩化アンモニウムで注意深くクエンチし、冷浴を取り外し、水を加え、反応物を、周囲温度まで温めた。内容物を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよび一部の追加の水と一緒に分液漏斗に移した。層を分離し、水層を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、ＩＳＣＯ ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜８０％酢酸エチル）を介して精製すると、ガムとして生成物（７４．０ｇ、８１％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.94 (s, 1H), 7.96 - 8.05 (m, 3H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49
(d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.43 - 4.52 (m, 1H), 3.40 - 3.50 (m, 1H), 1.85 - 1.94 (m,
1H), 1.62 - 1.75 (m, 1H), 1.47 - 1.57 (m, 1H), 1.24 (s, 9H), 0.95 (d, J = 6.4
Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H). MS (M-C4H10NOS): 292.1.
ステップＤ：（Ｓ）−３−メチル−１−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝ブタン−１−アミン
Figure 2014500306
 メタノール（０．９０Ｌ）中の（Ｓ，Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝ブチル）プロパン−２−スルフィンアミド（７４．０ｇ、１７９ｍｍｏｌ）の冷却溶液（内部温度計により０℃）を、反応温度を１５℃未満に維持しながらジエチルエーテル中の２．０Ｍ塩酸（２３３ｍｌ、４６６ｍｍｏｌ）で滴下処理した。１時間後、溶媒を、真空中で除去し、得られた油を、ジエチルエーテルで処理し、細かい白色の固体として生成物を沈殿させた。固体を、濾過を介して集め、ジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で洗浄した。残った固体を、真空中で乾燥した。粗製の材料を、さらなる変換のために使用した。
ステップＥ：（Ｓ）−６−［（３−メチル−１−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝ブチル）アミノ］ニコチン酸メチル
Figure 2014500306
 粗製の（Ｓ）−３−メチル−１−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝ブタン−１−アミン（６６．３４ｇ、１９２．４ｍｍｏｌ）、６−フルオロニコチン酸メチル（３２．８ｇ、２１２ｍｍｏｌ）、および新たに粉砕しかつ乾燥させた（１５０Ｃ、真空オーブン、１２時間）リン酸三カリウム（７５．６ｇ、３５６ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥窒素でパージし、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３２０ｍｌ）で希釈した。混合物を、２４時間にわたって１１０℃（１０７〜１０８℃内温）まで加熱した。反応物を、水（約１．５Ｌ）で希釈し、得られた混合物を、１５分にわたって激しく撹拌した。水性部分をデカントし、粘度の高い無定形の固体を残した。この材料を、水（２×１Ｌ）で洗浄した。得られた固体を、酢酸エチルに溶かし、残った水を、共沸蒸留（回転蒸発器、おおよそ２×１Ｌ酢酸エチル）を介して除去した。合わせた水層を、１２時間にわたって激しく撹拌すると、追加量（おおよそ５００ｍｇ）の粗製の生成物が沈殿し、初めに回収された材料と混ぜ合わせた。粗製の材料を、ＩＳＣＯ ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜７５％酢酸エチル）を介して精製すると、白色の泡として生成物（５３．０ｇ、６２％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.93 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H),
7.97 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.79 (d, J =
6.5 Hz, 1H), 4.73 - 4.85 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.77 - 1.86 (m, 1H), 1.65 -
1.77 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.1 Hz, 3H). MS
(M+1): 444.5.
ステップＦ：（Ｓ）−６−［（３−メチル−１−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝ブチル）アミノ］ニコチン酸
Figure 2014500306
 （Ｓ）−６−［（３−メチル−１−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝ブチル）アミノ］ニコチン酸メチル（５３．０ｇ、１１９．５ｍｍｏｌ）の混合物を、メタノール（２３９ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）に溶かし、水性水酸化リチウム（１２０ｍｌ、２３９ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）で処理した。追加量のメタノールを加え、混合物をホモジナイズした（１１０ｍｌ、約２ｍｌ／ｇ）。反応物を、１２時間にわたって５０℃まで加熱した。反応物を、真空中で濃縮し、粗製の残渣を、水（５００ｍｌ）で希釈した。溶液を、激しく撹拌し、水性１．０Ｍ塩酸でゆっくりと酸性化した（２４０ｍｌ、おおよそｐＨ５．０まで）。沈殿した固体を、濾過により集め、残った固体を、酢酸エチルに溶かし、別のフラスコ中に移した。粗製の固体を、真空中で乾燥し、さらなる変換のために直接使用した。
ステップＧ：（Ｓ）−エチルＮ−（｛６−［（３−メチル−１−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝ブチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−β−アラニネート（ａｌａｎｉｎａｔｅ）
Figure 2014500306
 ジクロロメタン（１．３４Ｌ）中の３−アミノプロピオン酸エチル塩酸塩（４１．１ｇ、２６８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−６−［（３−メチル−１−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝ブチル）アミノ］ニコチン酸（５７．５１ｇ、１３３．９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２０．５ｇ、１３４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１０３ｍｌ、７３７ｍｍｏｌ）の混合物に、周囲温度において１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８．９ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１２時間にわたって４０℃まで加熱した。反応物を、飽和水性重炭酸ナトリウム（１．５Ｌ）で希釈し、有機層を分離した。水層を、ジクロロメタン（２×５００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を、塩水（１Ｌ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、ＩＳＣＯ ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）を介して精製すると、白色の泡として生成物（６０．９ｇ、８６％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.93 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 - 8.02 (m, 3H), 7.81
(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H),
6.73 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.81 - 5.91 (m, 1H), 4.76
(q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.10 - 4.16 (m, 2H), 3.67 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.60 (t, J
= 5.9 Hz, 2H), 1.77 - 1.87 (m, 1H), 1.65 - 1.77 (m, 2H), 1.23 - 1.28 (m, 3H),
1.01 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.1 Hz, 3H). MS (M+1): 529.3.
ステップＨ：（Ｓ）−Ｎ−（｛６−［（３−メチル−１−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝ブチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−β−アラニン
Figure 2014500306
 （Ｓ）−エチルＮ−（｛６−［（３−メチル−１−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝ブチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−β−アラニネート（６０．９ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の混合物を、メタノール（２３０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１１５ｍｌ）に溶かし、水性水酸化リチウム（１１５ｍｌ、０．２３０ｍｏｌ、２．０Ｍ）で処理した。反応物を、３０分にわたって５０℃まで加熱した。溶液を、真空中で濃縮し、得られた残渣を、水（おおよそ５００ｍｌ）で希釈した。次いで、混合物を、水性１．０Ｍ塩酸で酸性化した（２３０ｍｌ、おおよそｐＨ４．０まで）。沈殿した固体を、濾過により集め、水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。空気を、１２時間かけてフィルターケーキに引き入れ、生成物を乾燥させた。粗製の固体を、スターバーと共に２リットルのフラスコ中に移し、固体を、酢酸エチル（おおよそ１．５Ｌ）に懸濁した。硫酸ナトリウム（おおよそ５００ｇ）を加え、混合物を、さらに１時間にわたって激しく撹拌した。混濁した混合物を、セライトのプラグに通して濾過すると、澄明な溶液が得られた。溶液を、真空中で濃縮し、残った固体を、ジエチルエーテル（１Ｌ）に懸濁し、真空中で濃縮した（プロセスを、２回繰り返した）。得られた固体を、乳鉢と乳棒で粉砕し、６０℃において１２時間にわたって真空オーブン中で乾燥した。最終生成物（５０．１ｇ、８７％）は、灰色がかった白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 9.01 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.4, 2.0
Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 6.7
Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.66 (br. s., 1H), 5.15 (br. s., 1H), 3.33 -
3.43 (m, 2H), 2.45 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.74 - 1.86 (m, 1H), 1.62 - 1.72 (m,
1H), 1.51 - 1.62 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz,
3H). MS (M+1): 501.4.
（実施例４．２）
（＋／−）−Ｎ−（｛６−［（シクロヘキシル｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−β−アラニン
Figure 2014500306
ステップＡ：２−ジメチルアミノメチレン−１，３−ビス（ジメチルインモニオ（ｉｍｍｏｎｉｏ））プロパンビス（テトラフルオロボレート
Figure 2014500306
 還流冷却器を備えた３つ口のフラスコに、ブロモ酢酸（２５ｇ、０．１８ｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（５０ｍＬ、０．５４ｍｏｌ）を加えた。溶液を、０℃まで冷却し、ＤＭＦ（８４ｍＬ、１．１ｍｏｌ）を、３０分かけて滴加した。得られた溶液を、３時間にわたって１１０℃まで加熱した。混合物が加熱されると、発熱してガスを発生し始めた。混合物を、０℃まで冷却し、メタノール（１００ｍＬ）中の水性４０％ ＨＢＦ４（６３ｇ、０．３６ｍｏｌ）の溶液を、添加漏斗を介して１時間かけてゆっくりと加えた。イソプロパノール（１００ｍＬ）を加えた。得られたスラリーを、２時間にわたって０℃において撹拌した。固体を、濾過により集めると、淡黄色の固体として２−ジメチルアミノメチレン−１，３−ビス（ジメチルインモニオ）プロパンビス（テトラフルオロボレート（５０ｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 3H), 3.54 (s, 9H), 3.39 (s, 9H).
４−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミド塩酸塩
Figure 2014500306
 還流冷却器を備えた三つ口フラスコに、４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８０ｇ、０．４６８ｍｏｌ）、ＮａＮＨ２（２７．４ｇ、０．７０１ｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１．２ｇ）およびトルエン（３５０ｍＬ）を加えた。溶液を、４時間にわたって還流状態まで加熱した。混合物を、０℃まで冷却し、濃縮水性ＨＣｌ（１４０ｍＬ）をゆっくりと加えた。沈殿した固体を、濾過により集め、１：２メタノール：ジクロロメタン（１：２、２５０ｍＬ）で洗浄すると、黄色の固体として４−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミド塩酸塩（５３ｇ）が得られた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 2H), 9.62(s, 2H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.90 (d, J =
8.0 Hz, 2H).
２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−カルバルデヒド
Figure 2014500306
 エタノール（５００ｍＬ）中に４−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミド塩酸塩（５０ｇ、０．２２ｍｏｌ）および２−ジメチルアミノメチレン−１，３−ビス（ジメチルインモニオ）プロパンビス（テトラフルオロボレート（５０ｇ、０．２７ｍｏｌ）を含有する溶液に、ナトリウムメトキシド（３６ｇ、０．６７ｍｏｌ）を加えた。混合物を、９０℃において１時間にわたって撹拌し、次いで、室温まで冷却した。混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ＊３）で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製すると、無色の固体として２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−カルバルデヒド（２５ｇ）が得られた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.12 (s, 1H), 9.19 (s, 2H), 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J =
8 Hz, 2H).
ステップＢ：（＋／−）−シクロヘキシル｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝メタノール
Figure 2014500306
 テトラヒドロフラン（１９．８ｍｌ）中の４−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］カルバルデヒド＿（１．００ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃において臭化シクロヘキシルマグネシウム（２．５８ｍｌ、５．１５ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中２．０Ｍ）を加えた。溶液は、深紅色に変わり、グリニャール試薬が加えられるにつれて青色に移行した。反応物を、１時間にわたって−７８℃において撹拌し、次いで、飽和水性塩化アンモニウムでクエンチした。反応物を、周囲温度まで温め、次いで、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を分離し、水層を、ジエチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、ＩＳＣＯ ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）を介して精製すると、固体として生成物（０．４４０ｇ、３３％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.78 (s, 2H), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H),
4.56 (dd, J = 6.3, 3.3 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 12.3 Hz,
1H), 1.65 - 1.86 (m, 4H), 1.52 - 1.58 (m, 1H), 0.97 - 1.31 (m, 5H). MS
(M+1): 337.2.
ステップＣ：シクロヘキシル｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝メタノン
Figure 2014500306
 ジクロロメタン（４．８ｍｌ）中の（＋／−）−シクロヘキシル｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝メタノール（０．４４０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（３．７ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．９１１ｍｌ、６．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃まで冷却した。三酸化硫黄ピリジン錯体（０．６２５ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を、１時間にわたって０℃において撹拌し、次いで、１２時間かけて周囲温度までゆっくりと上げた。反応物を、水でクエンチし、ジエチルエーテルで希釈した。水層を、ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を、塩水で洗浄した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、粗製の固体が得られた。この材料を、さらに精製することなく使用した。
ステップＤ：（＋／−）−１−シクロヘキシル−１−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝メタナミン
Figure 2014500306
 メタノール（７．６ｍｌ）中の粗製のシクロヘキシル｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝メタノン（５０５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、および酢酸アンモニウム（１．１９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１５０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに、還流冷却器を取り付け、１２時間にわたって還流状態まで加熱した。反応物を、真空中で濃縮し、次いで、ジクロロメタンおよび水性１．０Ｍ水酸化ナトリウムで希釈した。混合物を、３０分にわたって撹拌したらすぐに、水層を、ジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、ジクロロメタンで希釈し、ジクロロメタン中２０％メタノールと共にＳｉＯ２のプラグに通し、真空中で濃縮した。粗製の生成物を、さらに精製することなく使用した。
ステップＥ：（＋／−）−６−［（シクロヘキシル｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝メチル）アミノ］ニコチン酸メチル
Figure 2014500306
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．２ｍｌ）中の粗製の（＋／−）−１−シクロヘキシル−１−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝メタナミン（４０５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、６−フルオロニコチン酸メチル（２２５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５０１ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、１２時間にわたって１２０℃まで加熱した。反応混合物を、水で希釈し、粗製の固体を沈殿させ、濾過により集めた。粗製の材料を、ＩＳＣＯ ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）を介して精製すると、固体として生成物（０．４８６ｇ、８６％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.78 (s, 2H), 8.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H),
7.94 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.31 (d, J = 8.8 Hz,
1H), 5.38 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.97 (d,
J = 12.5 Hz, 1H), 1.59 - 1.88 (m, 5H), 1.04 - 1.34 (m, 5H). MS (M+1):
471.2.
ステップＦ：（＋／−）−６−［（シクロヘキシル｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝メチル）アミノ］ニコチン酸
Figure 2014500306
 （＋／−）−６−［（シクロヘキシル｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝メチル）アミノ］ニコチン酸メチル（４８６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、メタノール（２．１ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）に溶かし、水性水酸化リチウム（１．０ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）で処理した。反応物を、１２時間にわたって５０℃まで加熱した。混合物を、真空中で濃縮し、残渣を、水で希釈し、水性１．０Ｍ塩酸で酸性化した。次いで、混合物を、真空中で二度目の濃縮をし、粗製の残渣を、さらなる変換のために直接使用した。
ステップＧ：（＋／−）−エチルＮ−（｛６−［（シクロヘキシル｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−β−アラニネート
Figure 2014500306
 ジクロロメタン（２１ｍｌ）中の３−アミノプロピオン酸エチル塩酸塩（４８７ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、粗製の（＋／−）−６−［（シクロヘキシル｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝メチル）アミノ］ニコチン酸（９４８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３１８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．１６ｍｌ、８．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４４２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、周囲温度において１２時間にわたって撹拌した。反応物を、水で希釈し、有機層を分離した。水層を、ジクロロメタン（２×）で抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、ＩＳＣＯ ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）を介して精製すると、生成物が得られた。エナンチオマーを、キラルＳＦＣにより分離すると、固体として２つの生成物（異性体１＝５０ｍｇ、５％および異性体２＝５０ｍｇ、５％）が得られた。カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ。寸法：１０ｍｍ×２５０ｃｍ。移動相：７０／３０ ＣＯ２／メタノール。流速：１０．０ｍＬ／分；モディファイアー：なし。異性体１：保持時間：２．３７分。異性体２：保持時間：２．９５分。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.76 (s, 2H), 8.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H),
7.78 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.71 (t, J = 5.8 Hz,
1H), 6.30 - 6.36 (m, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 4.68 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.13 (q,
J = 6.9 Hz, 2H), 3.65 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.95 (d, J
= 12.3 Hz, 1H), 1.56 - 1.85 (m, 6H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.04 - 1.20 (m,
4H). MS (M+1): 556.4.
ステップＨ：（＋／−）−Ｎ−（｛６−［（シクロヘキシル｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−β−アラニン
Figure 2014500306
 ２つの別々の反応容器中で、（＋）および（−）−エチルＮ−（｛６−［（シクロヘキシル｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−β−アラニネート（０．０５０ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．２ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（０．１０）に別々に溶かし、水性水酸化リチウム（０．０９０ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ、２．０Ｍ水性）で処理した。反応物を、１２時間にわたって５０℃まで加熱した。反応物を、真空中で濃縮し、次いで、水で希釈し、水性１．０Ｍ塩酸で酸性化した。沈殿した固体を、両方の酸について集め、真空中で乾燥すると、単一のエナンチオマーとして生成物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 8.91 (s, 2H), 8.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.18 (d, J
= 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.79 (d, J =
8.0 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.92 - 2.09
(m, 2H), 1.66 - 1.90 (m, 3H), 1.53 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.05 - 1.43 (m,
7H). MS (M+1): 528.4.
５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−アミン
Figure 2014500306
 １００ｍＬの丸底フラスコに、２−アミノ−５−ヨードピリミジン（３．６６ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（４．００ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（８４ｍＬ）を装入した。鮮やかに澄明な溶液が得られるまで室温において１５分撹拌した。次いで、得られた溶液を、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体（５０８ｍｇ、６９５μｍｏｌ）と、続いて、炭酸ナトリウム１Ｍ水性（５２．７ｍＬ、５２．７ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を、２時間にわたって還流した。反応物を、室温まで冷却し、塩化アンモニウム溶液（水性飽和）に溶かした。水層を、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗製の材料が得られた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＤＣＭ）により精製すると、薄黄色の固体として表題化合物が得られる（４．４ｇ、８７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.76 (s, 2 H) 7.76 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 7.99 (d, J=1.57 Hz, 1 H)
8.14 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 8.62 (d, J=1.37 Hz, 1 H). MS (M+1): 240.2.
（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2014500306
 ５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−アミン（４．４０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（９２ｍＬ）に懸濁し、ジメチルアミノピリジン（１１６ｍｇ、９２０μｍｏｌ）を一度に加えた。次いで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．０１ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温において一晩にわたって撹拌した。反応混合物を、クエン酸溶液（１０％水性）／水（１／１）で希釈した。５分にわたって撹拌した後、反応混合物を、抽出漏斗に移し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、水（１×）で、塩水（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗製の材料が得られた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＤＣＭ）により精製すると、白色の固体として表題化合物が得られる（３．１４ｇ、５０．３％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.57 - 1.61 (m, 9 H) 7.74 (d, J=8.22
Hz, 2 H) 8.09 (d, J=8.02 Hz, 2 H) 8.13 (s, 1 H) 8.71 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 9.40
(d, J=1.17 Hz, 1 H); MS (M+1): 340.1.
（±）−４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ブチル）安息香酸エチル
Figure 2014500306
 丸底フラスコに、０℃においてトリフェニルホスフィン（２．６４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９９ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２３ｍＬ）を装入した。イリドが、溶液から析出した後（１０分未満）、（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．１０ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）および（±）−４−（１−ヒドロキシブチル）安息香酸エチル（２．０３ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）と、続いて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）。反応物を、一晩にわたって室温において撹拌した。反応物を、ＤＣＭおよび塩化アンモニウム溶液（水性飽和）で希釈し、抽出漏斗に移した。水性を、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を、塩水（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗製の材料が得られた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、黄色のガムとして表題化合物が得られる（４．８６ｇ、９８．０％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.96 (t, 3 H) 1.36 (s, 9 H) 1.37 -
1.54 (m, 5 H) 2.06 - 2.18 (m, 1 H) 2.23 - 2.35 (m, 1 H) 4.38 (q, J=7.24 Hz, 2
H) 5.77 (dd, J=9.10, 6.55 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.76 (d, J=8.61 Hz,
2 H) 7.95 - 8.02 (m, 2 H) 8.12 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 8.74 (d, J=1.37 Hz, 1 H)
8.83 (d, J=1.56 Hz, 1 H); MS (M+1): 544.5.
（±）−４−（１−（（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ブチル）安息香酸
Figure 2014500306
 パートＡ：丸底フラスコに、（±）−４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ブチル）安息香酸エチル（４．８５ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（６０ｍＬ）およびＴＦＡ（１５ｍＬ）を装入した。反応混合物を、３時間にわたって室温において撹拌した。重炭酸ナトリウム（飽和水性）を使用して過剰のＴＦＡをクエンチし、水層を、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機物を、水（１×）、塩水（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗製のオレンジ色のガムとして（±）−４−（１−（（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ブチル）安息香酸エチルが得られた（４．０１ｇ、定量的）。次のステップの前にさらに精製しない。ＭＳ（Ｍ＋１）：４４４．３。
パートＢ：丸底フラスコに、（±）−４−（１−（（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ブチル）安息香酸エチル（３．９６ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）およびＴＨＦ（７０ｍＬ）を装入した。次いで、ＮａＯＨ水性１Ｍ（４４．６ｍＬ）を一度に加え、反応物を、１時間にわたって室温において、かつ２時間にわたって５０℃において撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、有機溶媒を、減圧下で除去した。水を加えて粗製の固体を溶かし、ｐＨを、ＨＣｌ（水性１Ｎ）で約４．５に調整した。次いで、形成した黄色の固体を、ブフナー漏斗で濾過により回収し、高真空下で乾燥すると、黄色の固体として（±）−４−（１−（（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ブチル）安息香酸が得られた（３．２３ｇ、８７．１％）。ＭＳ（Ｍ＋１）：４１６．３。
（±）−３−（４−（１−（（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル
Figure 2014500306
 表題化合物は、出発材料として（±）−４−（１−（（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ブチル）安息香酸を使用して実施例１．１（ステップＧ）について記載されているものに類似した方法により得られ、薄黄色の固体として（±）−３−（４−（１−（（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル（３．３４ｇ、８４．０％）が得られる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (t, 3 H) 1.12 (t, J=7.24 Hz, 3 H) 1.22 - 1.44 (m, 2 H) 1.63 -
1.86 (m, 2 H) 2.51 (t, J=6.94 Hz, 2 H) 3.38 - 3.47 (m, 2 H) 4.02 (q, J=7.11 Hz,
2 H) 4.92 - 5.01 (m, 1 H) 7.41 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.71 (t, J=8.31 Hz, 4 H)
7.91 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 8.02 - 8.11 (m, 3 H) 8.42 (t, J=5.48 Hz, 1 H) 8.54 (s,
1 H); MS (M+1): 515.4.
（実施例４．３）
（±）−３−（４−（１−（（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 表題化合物は、出発材料として（±）−３−（４−（１−（（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸エチルを使用して実施例１．１（ステップＨ）について記載されているものに類似した方法により得られる。１Ｎ ＨＣｌでのｐＨ４までの酸性化後に形成される固体を濾過すると、白色の固体として（±）−３−（４−（１−（（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（１７８ｍｇ、７３．５％）が得られる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (t, J=7.34 Hz, 3 H) 1.24 - 1.49 (m, 2 H) 1.66 - 1.88 (m,
2 H) 2.45 - 2.48 (m, 2 H) 3.39 - 3.46 (m, 2 H) 4.96 - 5.04 (m, 1 H) 7.44 (d,
J=8.22 Hz, 2 H) 7.70 - 7.78 (m, 4 H) 7.94 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 8.06 - 8.14 (m, 3
H) 8.43 (t, J=5.67 Hz, 1 H) 8.57 (d, J=1.37 Hz, 1 H) 12.17 (br. s., 1 H); MS
(M+1): 487.3.
（実施例４．４および４．５）
（Ｓ）−３−（４−（１−（（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸および（Ｒ）−３−（４−（１−（（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 エナンチオピュアな出発材料は、キラル調製用ＳＦＣを使用して（±）−３−（４−（１−（（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸エチルのエナンチオマーを分割することにより得られた。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ。寸法：２１ｍｍ×２５０ｃｍ。移動相：６５／３５ ＣＯ２／メタノール。流速：６５ｍＬ／分。モディファイアー：０．２％イソプロピルアミン。保持時間：３．８５分（ピーク１）、４．４８分（ピーク２）。続いて、実施例１．１（ステップＨ）について記載されているものに類似した方法により（＋および−）−３−（４−（１−（（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸エチルを鹸化すると、（＋および−）−３−（４−（１−（（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（６７８ｍｇ、９９．８％；ピーク１から）および（６４３ｍｇ、９４．５％；ピーク２から）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (t, J=7.34 Hz, 3 H) 1.24 - 1.49 (m, 2 H) 1.66 - 1.88 (m, 2 H)
2.45 - 2.48 (m, 2 H) 3.39 - 3.46 (m, 2 H) 4.96 - 5.04 (m, 1 H) 7.44 (d, J=8.22
Hz, 2 H) 7.70 - 7.78 (m, 4 H) 7.94 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 8.06 - 8.14 (m, 3 H)
8.43 (t, J=5.67 Hz, 1 H) 8.57 (d, J=1.37 Hz, 1 H) 12.17 (br. s., 1 H); MS
(M+1): 487.3.
（実施例４．６）
３−（Ｎ−メチル−６−（（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ブチル）アミノ）ニコチンアミド）プロパン酸（単一エナンチオマー）
Figure 2014500306
 表題化合物は、合成に使用される３−（Ｎ−メチル−６−（（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ブチル）アミノ）ニコチンアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルが、キラルクロマトグラフィー；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ。寸法：１０ｍｍ×２５０ｃｍ。移動相：６５／３５ ＣＯ２／メタノール。流速：１０ｍＬ／分。モディファイアー：なし。保持時間：４．２３分（ピーク１）、６．８１分（ピーク２；＞９９％ｅｅ）により分割されたことを除いて、実施例１．２３について記載されているものに類似した方法により得られる。次いで、ピーク２（１．１５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を、前に報告されているＴＦＡ／ＤＣＭの下で脱保護した。減圧下で反応混合物を濃縮すると、粗製のオレンジ色のガムが得られる。水（１５０ｍＬ）をガムに加え、ｐＨ１１に達するまでＮａＯＨ １Ｍ水性をゆっくりと加えると、粗製物の澄明な溶液が得られる。１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化し、続いて、形成された固体（沢山の水で洗浄された）を濾過すると、白色の固体として３−（Ｎ−メチル−６−（（３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ブチル）アミノ）ニコチンアミド）プロパン酸（９１５ｍｇ、８８．２％）が得られる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (d, 3 H) 0.95 (d, J=6.46 Hz, 3 H) 1.49 - 1.59 (m, 1 H) 1.61 -
1.71 (m, 1 H) 1.71 - 1.82 (m, 1 H) 2.52 - 2.55 (m, 2 H) 2.92 (s, 3 H) 3.53 (t,
J=7.24 Hz, 2 H) 5.09 (br. s., 1 H) 6.56 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=9.39 Hz,
1 H) 7.50 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.54 - 7.65 (m, 1 H) 7.67 (d, J=8.02 Hz, 2 H)
7.75 - 7.82 (m, 2 H) 7.83 - 7.89 (m, 2 H) 8.00 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 12.27 (br.
s., 1 H); MS (M+1): 514.4.
（±）−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メタノール
Figure 2014500306
 −７８℃において丸底フラスコに、４−ブロモ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル（１９２ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２．１ｍＬ）を装入した。次いで、ヘキサン中ｎＢｕＬｉ２．５Ｍ（２８１μＬ、７０２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、−７８℃において１時間にわたって撹拌した後、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（８６μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を、３０分にわたって撹拌した。反応混合物を、０℃まで温め、さらに１時間にわたって撹拌した。反応物を、塩化アンモニウム溶液（水性飽和）でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗製の油が得られた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、無色の油として表題化合物が得られた（１１８ｍｇ、５５．０％）。ＭＳ（Ｍ）：３３６。
（実施例４．７）
（±）−３−（６−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 表題化合物は、出発材料のために（±）−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メタノールを使用して実施例４．２について記載されているものに類似した方法により合成した。１Ｎ ＨＣｌでのｐＨ４までの酸性化後に形成される固体を濾過すると、白色の固体として（±）−３−（６−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アミノ）ニコチンアミド）プロパン酸（１４．８ｍｇ、７７．９％）が得られる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 - 1.41 (m, 4 H) 1.76 - 1.84 (m, 1 H) 2.44 (t, J=7.04 Hz, 2 H)
3.14 - 3.29 (m, 2 H) 3.36 (q, J=6.46 Hz, 2 H) 3.75 - 3.83 (m, 1 H) 3.85 - 3.93
(m, 1 H) 4.87 (br. s., 1 H) 6.55 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.02 Hz, 2 H)
7.60 - 7.64 (m, 1 H) 7.67 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 7.74 (dd, J=8.90, 2.45 Hz, 1 H) 7.78
(d, J=8.41 Hz, 2 H) 7.83 - 7.89 (m, 2 H) 8.14 (t, J=5.67 Hz, 1 H) 8.39 (d,
J=2.35 Hz, 1 H) 12.15 (s, 1 H); MS (M+1): 528.4.
（±）−２−ブロモ−５−（１−ヒドロキシブチル）ベンゾニトリル
Figure 2014500306
 丸底フラスコに、２−ブロモ−５−ヨードベンゾニトリル（２．００ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（９ｍＬ）を装入した。溶液を、−８℃まで冷却した（氷／塩水浴）。次いで、ＴＨＦ中Ｔｕｒｂｏ Ｇｒｉｇｎａｒｄ１．３Ｍ（５．５０ｍＬ、７．１４ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物を、−８℃において１５分にわたって撹拌する。次いで、ブチルアルデヒド（０．６９８μＬ、７．７９ｍｍｏｌ）を、別のフラスコに装入し、予め形成されるアニオンを、カニューレを介してアルデヒド／ＴＨＦ（４ｍＬ）上に加え、次いで、反応物を、磁気撹拌下で一晩にわたって室温において温める。塩化アンモニウム（飽和水性）を、混合物に加えた。酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、水（１×）で、塩水（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗製の材料が得られた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、黄色の油として表題化合物が得られる（１．３３ｇ、８０．６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.83 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.18 - 1.34 (m, 2 H) 1.46 - 1.57 (m, 2 H)
4.52 - 4.58 (m, 1 H) 5.37 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=8.58, 1.95 Hz, 1 H)
7.79 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=2.15 Hz, 1 H); MS (M): 255.
（±）−４−（１−ヒドロキシブチル）−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル
Figure 2014500306
 密封フラスコに、（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（１．０９ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−（１−ヒドロキシブチル）ベンゾニトリル（１．３３ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１７ｍＬ）を装入した。すべてのものが溶液になったらすぐに、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体（１１５ｍｇ、１５７μｍｏｌ）と、続いて、炭酸ナトリウム２Ｍ水性（６．５４ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを密封し、１時間にわたって１４０℃において加熱した。有機溶媒を、減圧下で除去し、酢酸エチルを加えた。有機物を、水（１×）で、塩水（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗製の材料が得られた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、無色の油として表題化合物が得られる（１．３９ｇ、８３．２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 - 0.93 (m, 3 H) 1.25 - 1.45 (m, 2 H) 1.57 - 1.67 (m, 2 H) 4.64
- 4.70 (m, 1 H) 5.41 (d, J=4.68 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=8.00 Hz, 1 H) 7.75 - 7.79
(m, 1 H) 7.82 (d, J=8.00 Hz, 2 H) 7.88 - 7.94 (m, 3 H).
（実施例４．８）
（±）−３−（６−（（１−（２−シアノ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ブチル）アミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 表題化合物は、出発材料のために（±）−４−（１−ヒドロキシブチル）−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを使用して実施例４．２について記載されているものに類似した方法により得られる。１Ｎ ＨＣｌでのｐＨ４までの酸性化後に形成される固体を濾過すると、白色の固体として（±）−３−（６−（（１−（２−シアノ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ブチル）アミノ）ニコチンアミド）プロパン酸（５２６ｍｇ、９９．９％）が得られる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (t, 3 H) 1.26 - 1.51 (m, 2 H) 1.66 - 1.89 (m, 2 H) 2.45 (t,
J=7.02 Hz, 2 H) 3.36 - 3.43 (m, 2 H) 5.11 (br. s., 1 H) 6.58 (d, J=8.78 Hz, 1
H) 7.59 - 7.70 (m, 2 H) 7.76 - 7.84 (m, 4 H) 7.85 - 7.92 (m, 2 H) 7.97 (d,
J=1.56 Hz, 1 H) 8.19 (t, J=5.46 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 12.16 (br.
s., 1 H); MS (M+1): 511.3.
（実施例４．９）
（＋／−）−３−（｛５−［３−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ブチルアミノ］−ピリミジン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロパン酸
Figure 2014500306
ステップＡ：５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 2014500306
 丸底に、５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル（１４．５０ｇ、６６．８１ｍｍｏｌ）、（＋／−）−ＢＩＮＡＰ（４．１６ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７５０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２６．１ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）を加えた。トルエン（１００ｍＬ）およびベンゾフェノンイミン（１２．３ｍＬ、７３．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、オレンジ色の混合物として１０５℃まで加熱した。１７時間目に、反応物を冷却し、酢酸エチルと１Ｎ ＮａＯＨの間で分配した。水層を、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、鮮黄色の固体として５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル（９．８３ｇ、４６％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.42 (s, 2 H) 7.74 (d, J = 6.8 Hz, 2 H) 7.61 (m, 1 H) 7.54 (m, 2
H) 7.38 (br. s., 3 H) 7.26 (br. s., 2 H) 3.83 (s, 3 H); MS (M+1): 318.2.
ステップＢ：５−アミノ−ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 2014500306
 ５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル（９．８３ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）に溶かし、酢酸ナトリウム（１２．２ｇ、１４９ｍｍｏｌ）と、続いて、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７．７５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を加えた。これを、淡黄色の混合物として室温において撹拌した。３時間目に、ヒドロキシルアミン塩酸塩さらに７．７５ｇおよび酢酸ナトリウム１２．２ｇを加えた。４日目に、シリカゲルを、ドライローディング目的のため反応混合物に直接加えた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）により精製すると、白色の固体として酢酸で不純な５−アミノ−ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル（６．０７４ｇ、７９％）が得られた。６日にわたって真空オーブンに入れた後、酢酸の一部を除去した。材料は、そのままで続けた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.15 (s, 2 H) 6.35 (s, 2 H) 3.79 (s, 3 H); MS (M+1): 154.8.
ステップＣ：５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 2014500306
 ５−アミノ−ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．０００ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍｌ）に懸濁した。４−ジメチルアミノピリジン（１．６００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、氷浴中に置いた。次いで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．７００ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、還流状態で撹拌した。２．５時間目に、反応物を濃縮し、飽和ＮＨ４Ｃｌおよび酢酸エチルを加え、撹拌しながら、ｐＨを、１Ｎ ＨＣｌで約４に注意深く調整した。層を分離し、水性を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、白色の固体として酢酸エチルで不純な５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．５８３ｇ、７４％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 10.17 (s, 1 H) 8.98 (s, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 1.50 (s, 9 H); MS
(M+1): 254.2.
ステップＤ：（＋／−）−５−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［３−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ブチル］−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 2014500306
 ３−メチル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブタン−１−オール（１．１２０ｇ、３．６３０ｍｍｏｌ）（実施例３．２ステップＡにおけるように調製された）を、５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．９２０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした。トリフェニルホスフィン（１．４３ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、０℃にした。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．４３ｍＬ、６．９０ｍｍｏｌ）を、５分かけて滴加した。反応物を、黄色の溶液として撹拌し、浴を室温まで温めた。３日目に、反応物を濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、淡黄色の油として不純な（＋／−）−５−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［３−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ブチル］−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．５０１ｇ）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：５４４．４。
ステップＥ：（＋／−）−５−［３−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ブチルアミノ］−ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 2014500306
 （＋／−）−５−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［３−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ブチル］−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．４９８ｇ不純）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。これを、室温において撹拌した。７０分目に、トリフルオロ酢酸さらに３ｍＬを加えた。９０分目に、反応物を濃縮し、材料を、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。水層を、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、白色の泡として（＋／−）−５−［３−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ブチルアミノ］−ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．６２０ｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.16 (s, 2 H) 7.67 - 7.73 (m, 2 H) 7.61 - 7.66 (m, 2 H) 7.56 (d,
J = 8.2 Hz, 2 H) 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) 4.68 (d, J = 5.7 Hz, 1 H) 4.46 -
4.57 (m, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 1.79 - 1.92 (m, 1 H) 1.64 - 1.79 (m, 2 H) 1.05 (d,
J = 6.2 Hz, 3 H) 0.99 (d, J = 6.2 Hz, 3 H); MS (M+1): 444.3.
ステップＦ：（＋／−）−５−［３−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ブチルアミノ］−ピリミジン−２−カルボン酸
Figure 2014500306
 （＋／−）−５−［３−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ブチルアミノ］−ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル（６１７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶かし、１．０Ｍ ＮａＯＨ（６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。これを、２．５時間にわたって５０℃において撹拌した後、冷却し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３とした。これを、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮すると、澄明な泡として酢酸を含む（＋／−）−５−［３−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ブチルアミノ］−ピリミジン−２−カルボン酸（０．６３６ｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.18 (s, 2 H) 7.84 - 7.91 (m, 2 H) 7.75 - 7.81 (m, 2 H) 7.71 (d,
J = 8.2 Hz, 2 H) 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) 4.63 -
4.74 (m, 1 H) 1.74 - 1.85 (m, 1 H) 1.67 (dt, J = 13.1, 6.5 Hz, 1 H) 1.51 - 1.61
(m, 1 H) 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3 H) 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); MS (M+1): 430.3.
ステップＧ：（＋／−）−３−（｛５−［３−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ブチルアミノ］−ピリミジン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2014500306
 （＋／−）−５−［３−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ブチルアミノ］−ピリミジン−２−カルボン酸（６３６ｍｇ、理論的に５９６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３９９ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベノトリアゾール（ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｏｔｒｉａｚｏｌｅ）水和物（３１９ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、および無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）と混ぜ合わせた。β−アラニンエチルエステル塩酸塩（２５６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）と、続いて、トリエチルアミン（０．３８６ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を加えた。これを、１７時間にわたって溶液として室温において撹拌した後、反応物を、酢酸エチルと飽和ＮＨ４Ｃｌの間で分配した。水層を、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタンと、続いて、メタノール／酢酸エチル）により精製すると、不純な材料が得られた。残渣を、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。水層を、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮すると、澄明な油として（＋／−）−３−（｛５−［３−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ブチルアミノ］−ピリミジン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸エチルエステル（０．６８７ｇ、９４％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.17 (t, J = 6.2 Hz, 1 H) 8.09 (s, 2 H) 7.62 - 7.73 (m, 4 H) 7.56
(d, J = 8.2 Hz, 2 H) 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) 4.53 - 4.58 (m, 1 H) 4.44 - 4.52
(m, 1 H) 4.11 - 4.19 (m, 2 H) 3.72 (q, J = 6.2 Hz, 2 H) 2.61 (t, J = 6.0 Hz, 2
H) 1.66 - 1.87 (m, 3 H) 1.21 - 1.29 (m, 3 H) 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 3 H) 0.99 (d,
J = 5.9 Hz, 3 H); MS (M+1): 529.7.
ステップＨ：（＋／−）−３−（｛５−［３−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ブチルアミノ］−ピリミジン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
Figure 2014500306
 （＋／−）−３−（｛５−［３−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ブチルアミノ］−ピリミジン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸エチルエステル（１４．６ｍｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）に溶かし、１．０Ｍ ＮａＯＨ（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。これを、１０分にわたって室温において撹拌した。反応物を、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３とした。メタノールを、真空中で濃縮し、残渣を、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮すると、粗製の生成物が得られた。逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（｛５−［３−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ブチルアミノ］−ピリミジン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸（１３．８ｍｇ）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間３．４０分（Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｃ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍカラム；４．０分かけて９５％アセトニトリル／水への５％アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）直線グラジエント、１．０分にわたって９５％アセトニトリル／水で保持する；流速２．０ｍＬ／分）；ＭＳ（Ｍ＋１）：５０１．３。
（実施例４．１０および４．１１）
３−（｛５−［（Ｒ）−３−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ブチルアミノ］−ピリミジン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸および３−（｛５−［（Ｓ）−３−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ブチルアミノ］−ピリミジン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
Figure 2014500306
ステップＡ：３−（｛５−［（Ｒ）−３−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ブチルアミノ］−ピリミジン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸エチルエステルおよび３−（｛５−［（Ｓ）−３−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ブチルアミノ］−ピリミジン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2014500306
 （＋／−）−３−（｛５−［３−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ブチルアミノ］−ピリミジン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸エチルエステルを、キラルＳＦＣにより精製した。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ。寸法：１０ｍｍ×２５０ｍｍ。移動相：７０／３０ ＣＯ２／エタノール。流速：１０．０ｍＬ／分。早く溶出するピーク（ピーク１）を、真空中で濃縮すると、１００％ｅｅの１つのエナンチオマーが得られた（２８９ｍｇ）。分析用キラルＳＦＣ：カラム−Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ。寸法：４．６ｍｍ×２５ｃｍ。移動相：７０／３０ ＣＯ２／エタノール。流速：２．５ｍＬ／分。保持時間：３．２９分。ＭＳ（Ｍ＋１）：５２９．７。遅く溶出するピーク（ピーク２）を、真空中で濃縮すると、１００％ｅｅの１つのエナンチオマーが得られた（１２４ｍｇ）。分析用キラルＳＦＣ：カラム−Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ。寸法：４．６ｍｍ×２５ｃｍ。移動相：７０／３０ ＣＯ２／エタノール。流速：２．５ｍＬ／分。保持時間：４．２９分。ＭＳ（Ｍ＋１）：５２９．７。
ステップＢ：３−（｛５−［（Ｒ）−３−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ブチルアミノ］−ピリミジン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸および３−（｛５−［（Ｓ）−３−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ブチルアミノ］−ピリミジン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
Figure 2014500306
 ３−（｛５−［３−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ブチルアミノ］−ピリミジン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸エチルエステルピーク１（２８６．４ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）に溶かし、１．０Ｍ ＮａＯＨ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。これを、１０分にわたって室温において撹拌した。反応物を、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３とした。これを、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮すると、油が得られた。材料を、ジエチルエーテル４部でトリチュレートすると、白色の固体として３−（｛５−［３−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ブチルアミノ］−ピリミジン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸の１つのエナンチオマー（２６６ｍｇ、９７％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 12.21 (br. s., 1 H) 8.39 (t, J = 6.0 Hz, 1 H) 8.16 (s, 2 H) 7.83
- 7.91 (m, 2 H) 7.75 - 7.81 (m, 2 H) 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) 7.54 (d, J = 8.2
Hz, 2 H) 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) 4.60 - 4.72 (m, 1 H) 3.36 - 3.46 (m, 2 H)
2.44 (t, J = 6.9 Hz, 2 H) 1.74 - 1.85 (m, 1 H) 1.67 (m, 1 H) 1.51 - 1.60 (m, 1
H) 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3 H) 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); MS (M+1): 501.6.
３−（｛５−［３−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ブチルアミノ］−ピリミジン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸エチルエステルピーク２（１５０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）に溶かし、１．０Ｍ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えた。これを、１０分にわたって室温において撹拌した。反応物を、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４とした。これを、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮すると、油が得られた。材料を、ジエチルエーテル４部でトリチュレートすると、白色の固体として３−（｛５−［３−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ブチルアミノ］−ピリミジン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸の反対のエナンチオマー（１１１ｍｇ、７８％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 12.21 (br. s., 1 H) 8.39 (t, J = 6.0 Hz, 1 H) 8.16 (s, 2 H) 7.83
- 7.91 (m, 2 H) 7.75 - 7.81 (m, 2 H) 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) 7.54 (d, J = 8.2
Hz, 2 H) 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) 4.61 - 4.72 (m, 1 H) 3.36 - 3.45 (m, 2 H)
2.44 (t, J = 6.9 Hz, 2 H) 1.74 - 1.85 (m, 1 H) 1.62 - 1.72 (m, 1 H) 1.50 - 1.61
(m, 1 H) 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3 H) 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); MS (M+1): 501.6.
（実施例４．１２）
３−［（６−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ブチルアミノ｝−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
Figure 2014500306
 ステップＡ〜Ｃは、前に記載されているような２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルバルデヒドの調製である。
ステップＤ：（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタ−（Ｅ）−イリデンアミド
Figure 2014500306
 ２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルバルデヒド（３５．２５ｇ、１３８．９ｍｍｏｌ）を、オーバーヘッド撹拌機、冷却器および内温付きの三つ口の１Ｌフラスコ中の無水ジクロロメタン（４７０ｍＬ）に懸濁した。（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１７．１３ｇ、１４１．３ｍｍｏｌ）と、続いて、チタン（ＩＶ）エトキシド（３７．３ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）を加えた。これにより、黄色の溶液が得られ、３時間にわたって還流状態まで加熱した。加熱を止め、反応物を、氷浴中に置いた。内温が約１０℃になったら、無水メタノール（２４６ｍＬ）と、続いて、飽和水性ＮａＨＣＯ３（７１ｍＬ）を加えた。固体が析出し、２時間にわたって撹拌した。固体を、移すのに役立てるために酢酸エチルを使用してブフナー漏斗で濾別した。何回かの酢酸エチルを使用して固体をすすいだ。固体を、三つ口フラスコ中に再び加え、酢酸エチルと共に２０分わたって機械的に撹拌した。これを再濾過した。このプロセスを繰り返し、生成物の大部分を除去した。濾液を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮すると、白色の固体として（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタ−（Ｅ）−イリデンアミド（４９．００ｇ、９９％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 9.25 (s, 2 H) 8.70 (s, 1 H) 8.66 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) 7.79 (d, J
= 8.2 Hz, 2 H) 1.31 (s, 9 H); MS (M+1): 356.1.
ステップＥ：（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ブチル｝−アミド
Figure 2014500306
 ジメチル亜鉛（１１７ｍＬ、トルエン中２．０Ｍ、２３４ｍｍｏｌ）を、スターバー付きのオーブン乾燥しかつ窒素パージした５００ｍＬの丸底フラスコに加えた。臭化イソブチルマグネシウム（１０３ｍＬ、エーテル中２．０Ｍ、２０６ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら５分かけて加え、溶液を、３０分にわたって室温において撹拌した。（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタ−（Ｅ）−イリデンアミド（４８．８３ｇ、１３７．４ｍｍｏｌ）を、添加漏斗、オーバーヘッド撹拌、および内温付きのオーブン乾燥し窒素パージした２Ｌの三つ口フラスコに入れた。固体を、無水ＴＨＦ（６９０ｍＬ）に溶かし、−７８℃まで冷却すると、白色の懸濁液であった。ジンケート溶液を、添加漏斗にカニューレ注入し、次いで、スルフィニルイミンに７５分かけて滴加し、−７２℃未満の内温を維持した。次いで、反応物を、黄色の溶液として−７８℃において撹拌した。７５分目に、反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、４５分かけて１００ｍＬを加え、−７０℃未満に内温を保った。次いで、二番目の４００ｍＬをより速く加え（約２０分）、−４７℃未満に内温を保った。ガス発生が、これらのより高い温度において観察され、おそらく潜伏時間を示していた。最後の１００ｍＬを加えると、ガス発生は観察されず、反応物がクエンチされたことを示した。冷浴を取り外し、水さらに３００ｍＬを加え、反応物を、５℃まで温め、その時点で、内容物を、酢酸エチルおよび一部の追加の水と一緒に添加漏斗に加えた。層を分離し、水層を、３回の追加部分の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。精製を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により２つのバッチで材料の半分で行うと、黄色の固体として（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ブチル｝−アミド（３８．８３ｇ、６８％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.82 (s, 2 H) 8.57 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2 H)
4.49 (q, J = 7.2 Hz, 1 H) 3.44 (d, J = 5.7 Hz, 1 H) 1.99 (dt, J = 13.9, 7.3 Hz,
1 H) 1.51 - 1.77 (m, 2 H) 1.24 (s, 9 H) 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3 H) 0.95 (d, J =
6.4 Hz, 3 H); MS (M+1): 414.3.
ステップＦ：（Ｓ）−３−メチル−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ブチルアミン塩酸塩
Figure 2014500306
 （Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ブチル｝−アミド（３８．８３ｇ、９３．９０ｍｍｏｌ）を、メタノールに溶かし、オーバーヘッド撹拌および内温付きの三つ口の１Ｌフラスコに移した。メタノール合計２１０ｍＬを加えると、黄色の溶液が得られた。これを、氷浴中に置き、８℃の内温において、エーテル中のＨＣｌ（１８８ｍＬ、２．０Ｍ、３７６ｍｍｏｌ）を、２分かけて加えた。温度は、最高で１４℃に達した。氷浴を取り外し、反応物を、白色のスラリーよりも黄色の溶液として約５分にわたって撹拌した。３０分目に、反応物を、乾固状態まで回転蒸発させ（ｒｏｔｏｖａｐｐｅｄ）、固体を、１時間にわたってジエチルエーテル（２００ｍＬ）中でスラリー化した。固体を、ブフナー濾過により集め、追加のジエチルエーテルで洗浄した。これを、約１時間にわたって吸引乾燥し、次いで、真空ポンプ上に置くと、白色の固体として（Ｓ）−３−メチル−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ブチルアミン塩酸塩（３１．５８ｇ、９７％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 9.19 (s, 2 H) 8.78 (br. s., 3 H) 8.61 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) 7.93
(d, J = 8.4 Hz, 2 H) 4.47 (br. s., 1 H) 1.84 - 2.03 (m, 2 H) 1.41 (m, 1 H) 0.83
- 0.96 (m, 6 H).
ステップＧ：６−フルオロ−ニコチン酸メチルエステル
Figure 2014500306
 丸底フラスコに、Ｋ２ＣＯ３（１９１ｇ、１３８０ｍｍｏｌ）、６−フルオロニコチン酸（７７．８ｇ、５５１ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（５５１ｍＬ）を装入した。次いで、ヨウ化メチル（５１．５ｍＬ、８２７ｍｍｏｌ）を、室温において一度に加え、混合物を、室温において一晩にわたって撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を、水で３回および塩水で１回洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製すると、白色の固体として６−フルオロ−ニコチン酸メチルエステル（７１．８ｇ、８４％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 3.96 (s, 3 H) 7.01 (dd, J=8.58, 2.93 Hz, 1 H) 8.41 (ddd, J =
8.49, 7.61, 2.44 Hz, 1 H) 8.89 (d, J = 2.34 Hz, 1 H); MS (M+1): 156.1.
ステップＨ：６−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ブチルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル
Figure 2014500306
 （Ｓ）−３−メチル−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ブチルアミン塩酸塩（３１．３３ｇ、９０．６０ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬのＮ２パージした丸底中で６−フルオロ−ニコチン酸メチルエステル（１６．９ｇ、１０９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３７．６ｇ、２７２ｍｍｏｌ、３２５メッシュ）と混ぜ合わせた。無水ジメチルホルムアミド（１１５ｍＬ）を加えた。反応物を、懸濁液として１００℃まで加熱した。３５分目に、６−フルオロ−ニコチン酸メチルエステルさらに３．００ｇを加えた。２０時間目に、反応物を、氷浴中に置き、内温が室温未満になったら、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）を加えた。これを、浴中で２〜３分にわたって撹拌し、次いで、浴を取り外し、室温において撹拌した。酢酸エチル（６００ｍＬ）および少量の水を加え、層を分離した。水性を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を、追加の飽和ＮＨ４Ｃｌ（１２５ｍＬ）で洗浄した。水性を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。精製を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により行うと、淡黄色の固体として不純な６−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ブチルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル（３８．０７ｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.85 (s, 2 H) 8.69 (d, J = 1.6 Hz, 1 H) 8.55 (d, J = 8.2 Hz, 2 H)
8.01 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1 H) 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) 6.39 (d, J = 8.8 Hz,
1 H) 5.01 (q, J = 6.9 Hz, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 1.85 - 1.98 (m, 1 H) 1.70 - 1.82
(m, 2 H) 1.05 (d, J = 6.2 Hz, 3 H) 1.01 (d, J = 6.0 Hz, 3 H); MS (M+1): 445.3.
ステップＩ：６−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ブチルアミノ｝−ニコチン酸
Figure 2014500306
 ６−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ブチルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル（３８．０７ｇ不純）を、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）およびメタノール（６５ｍＬ）に溶かし、１．０Ｍ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）を加えた。これを、初めは懸濁液、次いで、澄明な溶液として５０℃浴中で撹拌した。２時間目に、浴温を、６０℃まで上昇させた。５時間目に、有機物の大部分を、真空中で濃縮した。少量のテトラヒドロフランを加え、内容物を、氷浴中で撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを、ｐＨ５まで加えた（１９０ｍＬ）。酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、数分にわたって撹拌して一定のｐＨを保証した。層を分離した。水層を、追加の酢酸エチル（１００ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。これを、真空中で濃縮すると、白色の固体として酢酸エチルを含む６−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ブチルアミノ｝−ニコチン酸（３１．０９ｇ、２ステップかけて６８％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 12.34 (br. s., 1 H) 8.94 (s, 2 H) 8.52 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) 8.46
(d, J = 2.1 Hz, 1 H) 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) 7.78
(dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1 H) 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 5.18 (br. s., 1 H) 1.77 -
1.91 (m, 1 H) 1.55 - 1.75 (m, 2 H) 0.93 (d, J = 6.2 Hz, 3 H) 0.89 (d, J = 6.0
Hz, 3 H) ; MS (M+1): 431.2.
ステップＪ：３−［（６−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ブチルアミノ｝−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2014500306
 ６−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ブチルアミノ｝−ニコチン酸（３１．１ｇ酢酸エチルで湿潤、理論的に６５．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２７０ｍＬ）に溶かした。１−ヒドロキシベノトリアゾール（ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｏｔｒｉａｚｏｌｅ）水和物（１５．１ｇ、９８．７ｍｍｏｌ）と、続いて、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１８．９ｇ、９８．７ｍｍｏｌ）を加えた。β−アラニンエチルエステル塩酸塩（１２．１ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、氷浴中に置いた。ほんのわずかに冷却したら、トリエチルアミン（１８．３ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を、３分かけて加えた。次いで、浴を取り外し、反応物を、溶液として室温において撹拌した。１６時間目に、ジクロロメタンの大部分を、回転蒸発させた。残渣を、酢酸エチルと飽和ＮＨ４Ｃｌの間で分配した。水性を、追加の酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄した。最初の水性を、酢酸エチルで逆抽出し、少量の生成物を除去した。合わせた有機物を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。材料を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、次いで、キラルＳＦＣによりさらに精製した。カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ。寸法：２１ｍｍ×２５０ｍｍ。移動相：８０／２０ ＣＯ２／エタノール。流速：６５ｍＬ／分。精製した材料を、酢酸エチルに取り、コース（ｃｏｕｒｓｅ）フリットに通して濾過し、真空中で濃縮すると、白色の泡として酢酸エチルを含む３−［（６−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ブチルアミノ｝−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル（２９．２ｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.83 (s, 2 H) 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)
7.81 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1 H) 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) 6.64 (t, J = 5.8 Hz,
1 H) 6.36 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 5.13 (d, J = 6.7 Hz, 1 H) 4.97 - 5.08 (m, 1 H)
4.09 - 4.21 (m, 2 H) 3.68 (q, J = 5.9 Hz, 2 H) 2.60 (t, J = 5.9 Hz, 2 H) 1.81 -
1.95 (m, 1 H) 1.67 - 1.81 (m, 2 H) 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 1.03 (d, J = 6.1
Hz, 3 H) 1.00 (d, J = 6.1 Hz, 3 H); MS (M+1): 530.2.分析用キラルＳＦＣ：カラム−Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ。寸法：４．６ｍｍ×２５ｃｍ。移動相：８０／２０ ＣＯ２／エタノール。流速：２．５ｍＬ／分。保持時間：５．１８分。
ステップＫ：３−［（６−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ブチルアミノ｝−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
Figure 2014500306
 ３−［（６−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ブチルアミノ｝−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル（２９．２ｇ酢酸エチルで湿潤、理論的に５４．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１３５ｍＬ）およびメタノール（４５ｍＬ）に溶かし、１．０Ｍ水酸化ナトリウム（１３５ｍＬ）を加えた。これを、２０分にわたって室温において撹拌した後、有機物の大部分を回転蒸発させた。少量のテトラヒドロフランを加え、大部分の水性内容物を、氷浴中で撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（１３０ｍＬ）を、ｐＨ５まで加えた。酢酸エチルを加え、約２０分にわたって撹拌して一定のｐＨを保証した。材料を、分液漏斗に加え、層を分離した。水性を、追加の酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機物を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。これを濃縮し、固体を、２日にわたって真空オーブン中に置くと、白色の泡として３−［（６−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ブチルアミノ｝−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 12.16 (s, 1 H) 8.97 (s, 2 H) 8.54 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) 8.41 (d, J
= 2.0 Hz, 1 H) 8.19 (t, J = 5.4 Hz, 1 H) 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) 7.78 (dd, J
= 8.8, 2.3 Hz, 1 H) 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 5.09 -
5.26 (m, 1 H) 3.38 (q, J = 6.7 Hz, 2 H) 2.44 (t, J = 7.0 Hz, 2 H) 1.80 - 1.94
(m, 1 H) 1.57 - 1.77 (m, 2 H) 0.96 (d, J = 6.1 Hz, 3 H) 0.92 (d, J = 6.3 Hz, 3
H); MS (M+1): 502.3.
（実施例４．１３）
（＋／−）−３−（６−（４，４，４−トリフルオロ−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
ステップＡ：４−ブロモ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル
Figure 2014500306
 ２５０ｍＬのフラスコに、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（４．８５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、４−ブロモヨードベンゼン（７．２２ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５７．２ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（５．４１ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）を装入した。フラスコを、窒素でフラッシュし、次いで、ｎ−プロパノール（４０ｍＬ）および水（８ｍＬ）を加えた。混合物を、一晩にわたって１００℃において撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、水で希釈した。混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、無色の固体として４−ブロモ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル（５．４ｇ、７０％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.73 (m, 4H), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.43-7.47 (m, 2H).
ステップＢ：４，４，４−トリフルオロ−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブタン−１−オール
Figure 2014500306
 ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液１５０μｌ、０．３８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ３ｍＬ中の４−ブロモ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル（１１３ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に滴加した。得られた溶液を、１５分、−７８℃において撹拌した。４，４，４−トリフルオロブチルアルデヒド（９８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、ニートで加えた。得られた無色の溶液を、２０分、−７８℃において撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ １ｍＬを加え、混合物を、室温まで温めた。反応混合物を、Ｅｔ２Ｏと水の間で分配した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると、無色の油が得られた。粗製の材料を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、４，４，４−トリフルオロ−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブタン−１−オール（８７ｍｇ、６７％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64-7.71 (m, 4H), 7.57-7.62 )m, 2H), 7.41-7.47 (m, 2H), 4.78-4.87
(m, 1H), 2.10-2.39 (m ,3H), 1.96-2.09 (m, 1H).
ステップＣ：６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ニコチン酸メチル
Figure 2014500306
 二炭酸ジ−ｔ−ブチル（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル４０ｍＬ中の６−アミノニコチン酸メチル（２．６５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１０９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の室温懸濁液に加えた。得られたオレンジ色の反応混合物を、一晩にわたって室温において撹拌した。懸濁した固体を、濾過により集め、アセトニトリルで洗浄し、空気乾燥すると、無色の固体として６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ニコチン酸メチル（２．６４ｇ、６０％）が得られた。濾液を濃縮した。残渣を、ジクロロメタンに溶かし、シリカゲル（約７５ｇ）のプラグに通し、３：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で溶出した。溶出液を濃縮すると、追加の６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ニコチン酸メチル１．５ｇが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89-8.92 (m, 1H), 8.49-8.58 (br s, 1H), 8.22-8.26 (m, 1H),
8.02-8.07 (m ,1H), 3.89 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
ステップＤ：６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（４，４，４−トリフルオロ−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチル）アミノ）ニコチン酸メチル
Figure 2014500306
 アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１．５ｍＬ中の４，４，４−トリフルオロ−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブタン−１−オール（８４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ニコチン酸メチル（７４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（６５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の室温溶液に加えた。得られた溶液を、室温において一晩にわたって撹拌した。溶液を、ジクロロメタンと水の間で分配した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると、無色の固体が得られた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、無色の固体として６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（４，４，４−トリフルオロ−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチル）アミノ）ニコチン酸メチル（３０ｍｇ、２１％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99-9.01 (m, 1H), 8.17-8.21 (m, 1H), 7.63-7.69 (m, 4H), 7.49-7.54
(m, 3H), 7.39-7.44 (m, 2H), 5.98-6.08 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.61-2.74 (m, 1H),
2.39-2.54 (m, 1H), 2.17-2.36 (m, 2H), 1.31 (s, 9H).
ステップＥ：６−（４，４，４−トリフルオロ−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチン酸メチル
Figure 2014500306
 ジエチルエーテル中のＨＣｌの２Ｍ溶液（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１ｍＬ中の６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（４，４，４−トリフルオロ−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチル）アミノ）ニコチン酸メチル（３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の室温溶液に加えた。１８時間後、溶液を濃縮し、残渣を、トリフルオロ酢酸２ｍＬに再び溶かした。２時間後、溶液を、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルに溶かし、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると、無色のフィルムとして６−（４，４，４−トリフルオロ−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチン酸メチル（１８ｍｇ、７３％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)
8.72-8.74 (m, 1H), 7.94 (dd, J= 8 Hz, 2.5 Hz, 2H), 7.61-7.70 (m, 4H), 7.57 (d,
J= 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.29 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.40 (d, J=
7.6 Hz, 1H), 4.90-5.01 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.06-2.36 (m, 4H).
ステップＦ：３−（６−（４，４，４−トリフルオロ−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル
Figure 2014500306
 ６−（４，４，４−トリフルオロ−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチン酸メチル（１８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、メタノール１ｍＬに溶かした。１Ｎ水性水酸化ナトリウム５００μＬを加えた。得られた溶液を、室温において一晩にわたって、次いで、１時間にわたって５０℃において撹拌した。溶液を、減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタンと１Ｎ水性ＨＣｌの間で分配した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン２ｍＬに溶かした。トリエチルアミン（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、および３−アミノプロピオン酸メチル塩酸塩（１０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。ＥＤＣＩ（１０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、室温において７２時間撹拌した。反応溶液を、水で洗浄し、水層を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると、淡黄色の油が得られた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、無色のフィルムとして３−（６−（４，４，４−トリフルオロ−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル（１３ｍｇ、６３％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.77 ( dd, J= 8.6 Hz, 2.4 Hz, 1H),
7.61-7.69 (m, 4H), 7.54-7.59 (m ,2H), 7.39-7.43 (m, 2H), 6.56-6.63 (m, 1H),
6.30 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.14 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.91-4.99 (m, 1H), 3.62-3.70
(m, 5H), 2.57-2.63 (m, 2H), 2.07-2.32 (m, 4H).
ステップＧ：３−（６−（４，４，４−トリフルオロ−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
３−（６−（４，４，４−トリフルオロ−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル（１３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を、メタノール１ｍＬに溶かした。１Ｎ水性水酸化ナトリウム１００μＬを加えた。得られた溶液を、一晩にわたって室温において撹拌した。反応溶液を、減圧下で濃縮した。残渣を、水５ｍＬに溶かし、溶液を、１Ｎ水性ＨＣｌの添加によりｐＨ３に調整した。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると、無色のフィルムが得られた。残留溶媒を、窒素流の下で除去すると、無色の固体として３−（６−（４，４，４−トリフルオロ−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸（７．６ｍｇ、６４％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (br s, 1H), 8.06-8.14 (m, 2H), 7.55-7.65 (m, 4H), 7.52 (d, J=
8.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 8.2 Hz, 2H). 6.40 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 4.46-4.55 (m,
1H), 3.64-3.72 (m, 2H), 2.52-2.59 (m, 2H), 2.04-2.32 (m, 4H). MS (M+H) 540.4.
（実施例４．１４）
３−（６−（２−シクロプロピル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）エチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
ステップＡ：１−ブロモ−４−（ニトロメチル）ベンゼン
Figure 2014500306
 １−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（１６．２ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）に溶かし、０℃まで冷却した。亜硝酸銀（Ｉ）（２０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を、０℃において少しずつ加えた。混合物を、室温において一晩にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、無色の固体として１−ブロモ−４−（ニトロメチル）ベンゼン（９．５ｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H).
ステップＢ：４−（ニトロメチル）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル
Figure 2014500306
 トルエン（４０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（ニトロメチル）ベンゼン（５．００ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（２．６７ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（５．２８ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（４．０ｇ、６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素でパージし、還流状態まで加熱した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を、一晩にわたって還流した。混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌで希釈し、相を分離した。水層を、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、水（５０ｍＬ＊３）、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲルフクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の固体として４−（ニトロメチル）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル（２．０ｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75-7.66 (m, 6H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H).
ステップＣ：２−シクロプロピル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）エタナミン
Figure 2014500306
 ＤＭＦ（３ｍｌ）中の４−（ニトロメチル）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル（２００ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（５４．４ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）の室温溶液に、シクロプロパンカルバルデヒド（９９．７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、一晩にわたって室温において撹拌した。得られた混合物を、水で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、調製用ＴＬＣにより精製すると、無色の固体として不純な（Ｚ）−４−（２−シクロプロピル−１−ニトロビニル）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル（１１０ｍｇ）が得られた。
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の不純な（Ｚ）−４−（２−シクロプロピル−１−ニトロビニル）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケルを加えた。反応混合物を、一晩にわたって水素（４０ｐｓｉ）の雰囲気下で室温において撹拌した。反応混合物を、調製用ＴＬＣにより精製すると、無色の固体として２−シクロプロピル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）エタナミン（２０ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.60 (m, 4H), 7.49 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 2H),
4.04-4.08 (m, 1H), 1.70-1.56 (m, 1H), 1.54-1.49 (m, 1H), 0.65-0.50 (m, 1H),
0.45-0.30 (m, 2H), 0.15-0.00 (m, 2H).
ステップＤ：６−（２−シクロプロピル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）エチルアミノ）ニコチン酸メチル
Figure 2014500306
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−シクロプロピル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）エタナミン（９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、６−フルオロニコチン酸メチル（６８．７ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２２ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃において１２時間にわたって撹拌した。反応混合物を、減圧下で乾固状態まで濃縮した。粗製の残渣を、調製用ＴＬＣにより精製すると、黄色の油として６−（２−シクロプロピル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）エチルアミノ）ニコチン酸メチル（６０ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 4H), 7.49 (d, J=8.0
Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.18 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.80 (br, 1H),
4.74-4.72 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.83-1.56 (m, 2H), 0.71-0.60 (m, 1H),
0.50-0.33 (m, 2H), 0.18-0.05 (m, 2H).
ステップＥ：３−（６−（２−シクロプロピル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）エチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の６−（２−シクロプロピル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）エチルアミノ）ニコチン酸メチル（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウムの２Ｍ水溶液１７０μＬ（０．３４ｍＬ）を加えた。反応溶液を、一晩にわたって６０℃において撹拌した。混合物を、１Ｎ水性ＨＣｌの添加によりｐＨ３まで酸性化した。混合物を、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水、塩水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした。３−アミノプロピオン酸メチル塩酸塩（３２．７ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＡＴＵ（１３４ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１５分にわたって撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（６０．５ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温において２時間撹拌した。反応混合物を、水中に注ぎ、相を分離した。水層を、酢酸エチル（３ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、黄色の固体が得られた。この固体を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。水（１．５ｍＬ）中の水酸化リチウム二水和物（１４．７ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、室温において１時間にわたって撹拌した。混合物を、１Ｎ水性ＨＣｌの添加によりｐＨ３まで酸性化した。混合物を、酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機層を、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾固状態まで濃縮した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｅｔｅｒｎｉｔｙ−５−Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；モディファイアー０．０６８５％ＴＦＡ；グラジエント 水中１０〜８０％アセトニトリル）により精製すると、無色の固体として３−（６−（２−シクロプロピル−１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）エチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸（７．００ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.32 (s, 1H), 7.72-7.67
(m, 3H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.4 Hz,
2H), 6.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.90-5.00 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 2H), 2.40-2.45
(m, 2H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 1H), 0.75-0.60 (m, 1H), 0.45-0.28 (m,
2H), 0.18-0.00 (m, 2H). MS (M+1) = 498.3.
（実施例４．１５）
３−（６−（３−メチル−１−（５−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 表題化合物は、ステップＡにおいて６−クロロ−５−メチルニコチノニトリルを使用し、実施例１．２５について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.95 (s, 1 ), 7.90 -7.89 (m, 1H), 7.83
(d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.70-6.68 (m, 1H), 3.61-3.58 (m,
2H), 2.63-2.60 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.82-1.77 (m,1H),
1.71-1.67 (m,1H),1.07-1.02 (m,6H). MS ( M+1)=515.4.
（実施例４．１６）
３−（６−（１−（６−（４−クロロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−３−メチルブチル）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体１
Figure 2014500306
ステップＡ：６−（４−クロロフェニル）−５−メチルピリジン−３−アミン
Figure 2014500306
 １，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）中の６−クロロ−５−メチルピリジン−３−アミン（３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７７０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（４．９４ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（８．９３ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素でパージし、還流状態まで加熱した。水（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を、４８時間にわたって還流状態で撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の固体として６−（４−クロロフェニル）−５−メチルピリジン−３−アミン（２．５ｇ）が得られた。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1 H), 7.30-7.36 (m, 4H), 6.83 (s, 1H), 2.21 (s, 3H).
ステップＢ：３−（６−（１−（６−（４−クロロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−３−メチルブチル）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体１
（＋／−）−３−（６−（１−（６−（４−クロロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチルを、ステップＥにおいて６−（４−クロロフェニル）−５−メチルピリジン−３−アミンを使用し、実施例２．１、ステップＥ〜Ｆに記載されているものに類似した手順を使用して調製した。ラセミ化合物を、ＣＯ２中５％〜４０％メタノールグラジエントで溶出する（０．０５％ジエチルアミンモディファイアー、流速４ｍＬ／分）、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−３ ５０×４．６ｍｍ×３μｍカラムを使用するＳＦＣにより分割すると、３−（６−（１−（６−（４−クロロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル、異性体１（保持時間：１．３３分）および３−（６−（１−（６−（４−クロロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル、異性体２（保持時間：１．５３分）が得られた。３−（６−（１−（６−（４−クロロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イル）−３−メチルブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル、異性体１（４５０ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶かした。２Ｎ水性水酸化リチウム８ｍＬを加えた。混合物を、１時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、１Ｎ水性ＨＣｌの添加によりｐＨ＝５〜６に調整し、酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留溶媒を、凍結乾燥により除去すると、無色の固体として３−（６−（１−（６−（４−クロロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−３−メチルブチル）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体１（２３８．０ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.82 (d, J=2Hz, 1H), 8.02-8.04 (m, 1H), 7.67 (d, J=2.4 Hz, 1H),
7.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.21-7.30 (m, 4H), 6.73 (d, J=2.4Hz, 1H), 4.49-4.52 (m,
1H), 3.50-3.54 (m, 2H), 2.46-2.49 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.65-1.75 (m, 2H),
1.50-1.51 (m, 1H), 0.93 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.0 Hz, 3H). MS (M+1)
=481.3.
（実施例４．１７）
３−（２−（１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 表題化合物は、２−クロロピリミジン−５−カルボン酸メチルおよび１−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブタン−１−アミン（４−ブロモベンゾニトリルから出発して実施例１．２５ステップＡ〜Ｂに記載されているものに類似した方法で調製された）から出発し、実施例１．４に記載されているものに類似した方法を使用して調製した。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.55 (s, 2H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H),
7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.01-5.05 (m, 1H),
3.45-3.48 (m, 2H), 2.46-2.50 (m, 2H), 1.86-1.70 (m, 2H), 1.42-1.25 (m, 2H),
0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H).MS (M+1) = 487.3.
（実施例４．１８）
３−（４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
ステップＡ：４−（１−ヒドロキシブチル）安息香酸メチル
Figure 2014500306
 テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４−ホルミル安息香酸メチル（２．０９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却した。この溶液に、２０分かけて臭化ｎ−プロピルマグネシウム（６．４ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を滴加した。反応物を、２時間にわたって０℃において撹拌した。次いで、反応物を、飽和水性塩化アンモニウムの添加によりクエンチした。この混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油として４−（１−ヒドロキシブチル）安息香酸メチル（１．２５ｇ、４７％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ) 7.97 - 8.02 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.74
(dd, J = 7.8, 5.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.61 - 1.82 (m, 2H), 1.23 - 1.49 (m,
2H), 0.92 (t, J = 7.32 Hz, 3H).
ステップＢ：４−ブチリル安息香酸メチル
Figure 2014500306
 クロロクロム酸ピリジニウム（１．２５ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン９．６ｍＬ中の４−（１−ヒドロキシブチル）安息香酸メチル（６０２．５ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の０℃溶液に加えた。反応混合物を、室温まで温め、３時間にわたって撹拌した。ＭｇＳＯ４を加え、固体を、濾過により除去した。濾液を濃縮すると、茶色の固体が得られた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、無色の固体として４−ブチリル安息香酸メチル（４９１．２ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.08 - 8.13 (m, 2H), 7.97 - 8.01 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.96 (t,
J = 7.3 Hz, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.41 Hz, 3H).
ステップＣ：４−ブチリル安息香酸
Figure 2014500306
 ４−ブチリル安息香酸メチル（２５６．１ｍｇ、１．２４２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）およびメタノール（３．０ｍＬ）に溶かした。１Ｎ水性水酸化ナトリウム（３．７３ｍＬ）を加え、反応混合物を、３時間にわたって５０℃まで加熱した。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、濃縮した。粗製の残渣を、水に取り、１Ｎ水性ＨＣｌの添加によりｐＨ５まで酸性化した。無色の沈殿物が形成した。固体を濾別し、真空下で乾燥すると、無色の固体として４−ブチリル安息香酸（１５５．４ｍｇ、６５％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ) 8.16 - 8.21 (m, 2H), 8.01 - 8.05 (m, 2H), 2.98 (t, J = 7.2 Hz,
2H), 1.78 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.41 Hz, 3H).
ステップＤ：３−（４−ブチリルベンズアミド）プロパン酸メチル
Figure 2014500306
 １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１５４ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８．０ｍＬ）中の４−ブチリル安息香酸（１５４ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）、３−アミノプロパン酸メチル塩酸塩（９０．８ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１０９ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１２０μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を、１９時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、ジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、無色の固体として３−（４−ブチリルベンズアミド）プロパン酸メチル（１２４．１ｍｇ、５６％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.89 (br. s.,
1H), 3.69 - 3.77 (m, 5H), 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.8 Hz, 2H),
1.71 - 1.82 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.43 Hz, 3H. MS (M+1): 278.2.
ステップＥ：３−（４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
乾燥メタノール（４．８ｍＬ）中の３−（４−ブチリルベンズアミド）プロパン酸メチル（１２８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−アミン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、実施例２．７、ステップＢにおけるように調製された）の溶液に、デカボラン（３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、一晩にわたって３０℃において撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、残渣を、調製用ＴＬＣにより精製すると、不純な３−（４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸メチルが得られた。この材料を、ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶かした。水性水酸化リチウム（１．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１時間にわたって２０℃において撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。残渣を、水に溶かし、１Ｎ水性ＨＣｌの添加によりｐＨ３〜４とした。混合物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。調製用ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ×１０μｍ；モディファイアー：０．２２５％ギ酸；グラジエント：水中１０〜３０％アセトニトリル）により精製すると、無色の固体として３−（４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（２０ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 7.90-7.95 (m, 3H), 7.86-7.79 (m, 5H), 7.52 (d, J =
8.0 Hz, 2H), 7.43-7.47 (m 1H), 4.57-4.60 (m,1H), 3.60-3.64 (m, 2H), 2.62-2.65
(m, 2H), 1.94-1.96 (m, 1H), 1.82-1.86 (m, 1H), 1.57-1.43 (m, 2H), 1.01 (t, J =
7.2 Hz, 3H). MS (M+1) = 486.3.
（実施例４．１９）
（＋／−）−３−（６−（３−メチル−１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
ステップＡ：１−（２−クロロピリミジン−５−イル）−３−メチルブタン−１−オール
Figure 2014500306
 ジエチルエーテル（１２９ｍＬ）およびＴＨＦ（１２９ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロピリミジン（５．０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、イソバレルアルデヒド（４．４５ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液１５．４ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、−７８℃において３０分にわたって撹拌した。反応混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、黄色の油として１−（２−クロロピリミジン−５−イル）−３−メチルブタン−１−オール（１．９８ｇ）が得られた。1HNMR (400MHz, CDCl3)
δ 8.54 (s, 2H), 4.76-4.80 (m, 1H), 1.75-1.66 (m, 2H),
1.45-1.37 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.35 Hz, 6H).
ステップＢ：３−メチル−１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ブタン−１−オール
Figure 2014500306
 トルエン（１５．０ｍＬ）中の１−（２−クロロピリミジン−５−イル）−３−メチルブタン−１−オール（６００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４６ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（６８２ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（５２１ｍｇ、８．９７ｍｍｏｌ）および水（３．７ｍＬ）を加えた。反応混合物を、窒素でパージし、５時間にわたって還流状態まで加熱した。相を分離し、水層を、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。粗製の固体を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の固体として３−メチル−１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ブタン−１−オール（１３８ｍｇ）が得られた。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 2H), 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H),
4.81-4.84 (m, 1H), 1.92-1.65 (m, 2H), 1.53-1.47 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz,
6H).
ステップＣ：（＋／−）−３−（６−（３−メチル−１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
表題化合物は、３−メチル−１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ブタン−１−オールから出発し、実施例４．１３、ステップＤ〜Ｇに記載されているものに類似した方法を使用して調製した。無色の固体。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 8.89 (s, 2H), 8.56 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.44 (d, J= 2.0 Hz, 1H),
7.78-7.84 (m, 3H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.21-5.25 (m, 1H), 3.56-3.59 (m,
2H), 2.59-2.61 (m, 2H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 1H), 1.73-1.66 (m,
1H), 1.01-1.06 (m, 6H). MS (M+1) = 502.3.
（実施例４．２０）
３−（６−（３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体１および
（実施例４．２１）
３−（６−（３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体２
Figure 2014500306
ステップＡ：３−（６−（３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル、異性体１および３−（６−（３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル、異性体２
Figure 2014500306
 （＋／−）−３−（６−（３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル（実施例１．２９に記載されているように調製された）を、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ×５μｍ、移動相：ＣＯ２中５〜４０％メタノール、モディファイアー：０．０５％ジエチルアミン、流速：２．５ｍＬ／分）を介して分割すると、３−（６−（３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル、異性体１（保持時間：７．３６分）および３−（６−（３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル、異性体２（保持時間：８．８５分）が得られた。
ステップＢ：３−（６−（３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体１
３−（６−（３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル、異性体１（９５０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を、水（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした。次いで、ＬｉＯＨ（２Ｎ水溶液２．３ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾固状態まで濃縮すると、無色の固体として３−（６−（３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体１（６０４．２ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.90 -7.86 (m, 3H), 7.69
(m, 3H), 6.73 (m, 1H), 5.09-5.01 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 1.89-1.77
(m, 1H), 1.72-1.58 (m, 2H), 0.95 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.92 (d, J= 6.4 Hz, 3H).
MS (M+1)=501.3.
ステップＣ：３−（６−（３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体２
３−（６−（３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル、異性体２（９８０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を、水（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした。次いで、ＬｉＯＨ（２Ｎ水溶液２．３５ｍＬ、５．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾固状態まで濃縮すると、無色の固体として３−（６−（３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体２（６０４．２ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.90 -7.86 (m, 3H), 7.69
(m, 3H), 6.73 (m, 1H), 5.09-5.01 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 1.89-1.77
(m, 1H), 1.72-1.58 (m, 2H), 0.95 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.92 (d, J= 6.4 Hz, 3H).
MS (M+1)=501.3.
（実施例４．２２）
（＋／−）−３−（６−（３−メチル−１−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 表題化合物は、ステップＡにおいて４−シアノフェニルボロン酸および２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用し、実施例１．２５に記載されているものに類似した方法を使用して調製した。無色の固体。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.03 (dd, J= 8.8 Hz, J= 2.4 Hz, 1H),
7.92-7.94 (m, 3H), 7.69 (dd, J= 8.8 Hz, J= 2.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz,
2H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.97-4.99 (m, 1H), 3.44-3.47 (m, 2H), 2.46-2.49
(m, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.64-1.50 (m, 1H), 0.87-0.92 (m, 6H). MS (M+1) =
501.3.
（実施例４．２３）
３−（６−（１−（２−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
ステップＡ：４−ブロモ−３−メトキシベンゾニトリル
Figure 2014500306
 水（２２ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メトキシアニリン（４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（７ｍＬ）を加えた。０℃まで冷却した後、水（５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。得られた混合物を、３０分にわたって０℃において撹拌した。固体炭酸カリウムで中和した後、反応混合物を、７０℃において水（２２ｍＬ）中のシアン化銅（Ｉ）（２．１３ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）とシアン化カリウム（３．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を、１時間にわたって７０℃において撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を、トルエン（１００ｍＬ＊４）で抽出した。合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の固体として４−ブロモ−３−メトキシベンゾニトリル（１．７ｇ）が得られた。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.09-7.10
(m, 1H), 3.87 (s, 3H).
ステップＢ：２−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボニトリル
Figure 2014500306
 トルエン（１１ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メトキシベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（６７１．９ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（４１１ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７２．７ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、一晩にわたって還流状態で加熱した。反応混合物を、水（２００ｍｌ）で洗浄し、酢酸エチル（１５０ｍＬ＊４）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、無色の固体として２−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボニトリル（６２０ｍｇ）が得られた。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.36-7.40 (m,
2H), 7.22 (s, 1H), 3.87 (s, 3H).
ステップＣ：３−（６−（１−（２−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
表題化合物は、ステップＢにおいて２−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボニトリルおよび臭化ｎ−プロピルマグネシウムを使用し、実施例１．２５、ステップＢ〜Ｄに記載されているものに類似した方法を使用して調製した。無色の固体。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (d, J= 2.0 Hz,1H), 7.83 (dd, J= 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.66 (s,
4H), 7.29 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.59 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.57-3.60 (m, 2H), 2.59-2.63 (m, 2H), 1.94-1.84
(m, 2H), 1.57-1.54 (m, 1H), 1.48-1.44 (m, 1H), 1.02 (t, J= 7.4 Hz, 3H). MS
(M+1) = 516.3.
（実施例４．２４）
３−（６−（１−（３−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
ステップＡ：４−ブロモ−２−メトキシベンゾニトリル
Figure 2014500306
 ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温においてヨードメタン（２．８７ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．７９ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１２時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、黄色の固体として４−ブロモ−２−メトキシベンゾニトリル（２．０８ｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J=
1.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H).
ステップＢ：３−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボニトリル
Figure 2014500306
 トルエン（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メトキシベンゾニトリル（２．０８ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２．８０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１．７１ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を、１２時間にわたって１１０℃において撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、無色の固体として３−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボニトリル（２．６６ｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.63-7.56 (m, 3H), 7.15 (dd, J= 8.0, 1.2
Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.95 (s, 3H).
ステップＣ：３−（６−（１−（３−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
表題化合物は、ステップＢにおいて３−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボニトリルおよび臭化ｎ−プロピルマグネシウムを使用し、実施例１．２５、ステップＢ〜Ｄに記載されているものに類似した手順を使用して調製した。無色の固体。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d,
J=8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J=1.2
Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.22-5.17 (m,
1H), 4.02 (s, 1H), 3.57-3.61 (m, 2H), 2.59-2.63 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 2H),
1.56-1.41 (m, 2H), 1.02 (t, J=7.4 Hz, 3H). MS (M+1)= 516.3.
（実施例４．２５）
３−（６−（１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−５−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 表題化合物は、ステップＡにおいてｎ−ブチルアルデヒドおよび５−ブロモ−２−クロロピリミジンを、かつステップＢにおいて４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を使用し、実施例４．１９に記載されているものに類似した手順を使用して調製した。無色の固体。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.85 (s, 2H), 8.48 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.38 (d, J=2 Hz, 1H), 7.92
(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.04-5.08 (m
1H), 3.54-3.58 (m, 2H), 2.57-2.60 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.57-1.44 (m,
2H), 1.01 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (M+1) = 504.2.
（実施例４．２６）
３−（６−（シクロペンチル（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体１および
（実施例４．２７）
３−（６−（シクロペンチル（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体２
Figure 2014500306
ステップＡ：４’−フルオロビフェニル−４−カルボニトリル
Figure 2014500306
 ４：１トルエン：水（１００ｍＬ）中の４−ブロモベンゾニトリル（４．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルボロン酸（４．６ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化カリウム（３．８ｇ、６６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１２時間にわたって還流状態で撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、無色の固体として４’−フルオロビフェニル−４−カルボニトリル（４．２ｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.69 (s, 4H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 2H).
ステップＢ：（＋／−）−３−（６−（シクロペンチル（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル
Figure 2014500306
 （＋／−）−３−（６−（シクロペンチル（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチルは、ステップＢにおいて４’−フルオロビフェニル−４−カルボニトリルおよび臭化シクロペンチルマグネシウムを使用し、実施例１．２５、ステップＢ〜Ｄに記載されているものに類似した手順を使用して調製した。
ステップＣ：３−（６−（シクロペンチル（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル、異性体１および３−（６−（シクロペンチル（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル、異性体２
Figure 2014500306
 （＋／−）−３−（６−（シクロペンチル（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチルを、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ １５０×４．６ｍｍ×５μｍ；移動相：ＣＯ２中５〜４０％エタノール、モディファイアー：０．０５％ジエチルアミン、流速：３ｍＬ／分）により分割すると、３−（６−（シクロペンチル（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル、異性体１（保持時間：３．８９分）および３−（６−（シクロペンチル（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル、異性体２（保持時間：４．０８分）が得られた。
ステップＤ：３−（６−（シクロペンチル（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体１
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−（６−（シクロペンチル（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル、異性体１（５４０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ水性水酸化リチウム１５ｍＬを加えた。混合物を、２時間にわたって３０℃において撹拌した。混合物を、１Ｎ水性ＨＣｌで中和し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、無色の固体として３−（６−（シクロペンチル（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体１（２９０．１ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.18 (s, 1H), 8.07 (dd, J=9.6, 2.0Hz, 1H), 7.48-7.51 (m, 4H), 7.39
(d, J=8.0Hz, 2H), 7.02-7.07 (m, 2H), 6.98 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J=9.2Hz,
1H), 3.45-3.48 (m, 2H), 2.47-2.50 (m, 2H), 2.37-2.31 (m, 1H), 1.94-1.90 (m,
1H), 1.65-1.35 (m, 6H), 1.29-1.26 (m, 1H). MS (M+1) = 461.9.
ステップＥ：３−（６−（シクロペンチル（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体２
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−（６−（シクロペンチル（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル、異性体２（４８０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ水性水酸化リチウム１５ｍＬを加えた。混合物を、２時間にわたって３０℃において撹拌した。混合物を、１Ｎ水性ＨＣｌで中和し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾固状態まで濃縮すると、無色の固体として３−（６−（シクロペンチル（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体２（２７３．２ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.18 (s, 1H), 8.07 (dd, J=9.6, 2.0Hz, 1H), 7.48-7.51 (m, 4H), 7.39
(d, J=8.0Hz, 2H), 7.02-7.07 (m, 2H), 6.98 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J=9.2Hz,
1H), 3.45-3.48 (m, 2H), 2.47-2.50 (m, 2H), 2.37-2.31 (m, 1H), 1.94-1.90 (m,
1H), 1.65-1.35 (m, 6H), 1.29-1.26 (m, 1H). MS (M+1) = 462.0.
（実施例４．２８）
３−（６−（シクロペンチル（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 表題化合物は、ステップＡにおいてシクロペンタンカルバルデヒドおよび５−ブロモ−２−クロロピリミジンを、かつステップＢにおいて４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を使用し、実施例４．１９に記載されているものに類似した手順を使用して調製した。無色の固体。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.03 (s, 2H), 8.68 (d, J=8.0Hz, 2H), 8.45 (d, J=1.6Hz 1H),
8.16-8.18 (m, 1H), 7.89 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.04-7.06 (m, 1H), 4.89 (d, J=10.0Hz,
1H), 3.65-3.68 (m, 2H), 2.67-2.70 (m, 2H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.16-2.13 (m,
1H), 1.86-1.58 (m, 6H), 1.43-1.38 (m, 1H). MS (M+1) =514.2.
（実施例４．２９）
３−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体１および
（実施例４．３０）
３−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体２
Figure 2014500306
ステップＡ：（＋／−）−３−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル
Figure 2014500306
 （＋／−）−３−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチルは、ステップＢにおいてテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒドおよび４−ブロモ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニルを使用し、実施例４．１３、ステップＢ〜Ｆに記載されているものに類似した方法を使用して調製した。無色の固体。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J=1.95 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.61-7.68
(m, 4H), 7.53 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.53-6.62 (m,
1H), 6.27 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.62-5.74 (m, 1H), 4.49-4.58 (m, 1H),
3.90-4.07 (m, 2H), 3.59-3.72 (m, 5H), 3.26-3.42 (m ,2H), 2.56-2.62 (m, 2H),
1.92-2.05 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.31-1.58 (m, 3H).
ステップＢ：３−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル、異性体１および３−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル、異性体２
Figure 2014500306
 （＋／−）−３−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチルを、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ １０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２中５０％エタノール；モディファイアー：なし；流速：１０ｍＬ／分）により分割すると、３−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル、異性体１（保持時間６．５５分）および３−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル、異性体２（保持時間１４．４５分）が得られた。
ステップＣ：３−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体１
３−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル、異性体１（１６５ｍｇ、．３０ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）に溶かした。１Ｎ水性水酸化ナトリウム３ｍＬを加え、混合物を、室温において１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、水５ｍＬに溶かし、溶液を、１Ｎ水性ＨＣｌの添加によりｐＨ３に調整した。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると、無色の固体が得られた。固体を、一晩にわたって７０℃真空オーブン中に保存すると、無色の固体として３−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体１が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.55 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.16-8.24 (m, 2H), 7.91 (br, s, 1H),
7.59-7.70 (m, 4H), 7.55 (d, J=8.19 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.19 Hz, 2H), 6.52 (d,
J=9.56 Hz, 1H), 4.23-4.32 (m, 1H), 3.93-4.11 (m, 2H), 3.63-3.82 (m, 2H),
3.28-3.48 (m, 2H), 2.58-2.68 (m, 2H), 2.04-2.18 (m, 1H), 1.84-1.96 (m, 1H),
1.44-1.65 (m, 2H), 1.32-1.43 (m, 1H). MS (M+1)= 528.6.
ステップＤ：３−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体２
３−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル、異性体２（１７０ｍｇ、．３１ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）に溶かした。１Ｎ水性水酸化ナトリウム３ｍＬを加え、混合物を、室温において１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、水１０ｍＬに溶かし、溶液を、１Ｎ水性ＨＣｌの添加によりｐＨ３に調整した。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると、無色の固体が得られた。固体を、一晩にわたって７０℃真空オーブン中に保存すると、無色の固体として３−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体２が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.55 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.16-8.24 (m, 2H), 7.91 (br, s, 1H),
7.59-7.70 (m, 4H), 7.55 (d, J=8.19 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.19 Hz, 2H), 6.52 (d,
J=9.56 Hz, 1H), 4.23-4.32 (m, 1H), 3.93-4.11 (m, 2H), 3.63-3.82 (m, 2H),
3.28-3.48 (m, 2H), 2.58-2.68 (m, 2H), 2.04-2.18 (m, 1H), 1.84-1.96 (m, 1H),
1.44-1.65 (m, 2H), 1.32-1.43 (m, 1H). MS (M+1)= 528.6.
（実施例４．３１）
３−（４−（３−メチル−１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 表題化合物は、４−トリフルオロメチルフェニルピリミジン−５−カルバルデヒドの対応する適切なアミンとのデカボラン還元アミノ化反応により調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.93 (d, J=6.24 Hz, 3 H) 0.98 (d,
J=6.24 Hz, 3 H) 1.53 - 1.85 (m, 3 H) 2.66 (t, J=5.76 Hz, 2 H) 3.69 (d, J=5.85
Hz, 2 H) 4.47 (dd, J=7.90, 5.95 Hz, 1 H) 6.96 - 7.05 (m, 1 H) 7.38 (d, J=8.19
Hz, 2 H) 7.69 (m, 4 H) 8.22 (d, J=8.19 Hz, 2 H) 8.33 (s, 2 H). LCMS: m/z =
501.2 [M+H].
（実施例４．３２）
３−（３−（３−メチル−１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）ブチル）ピコリンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 表題化合物は、４−トリフルオロメチルフェニルピリミジン−５−カルバルデヒドの対応する適切なアミンとのデカボラン還元アミノ化反応により調製した。ＬＣＭＳ：機器：Ｍｉｎｎｉｅ、ＲＴ＝３．６３分、ｍ／ｚ＝５０２．４ ＭＨ＋
Ｎ，３−ジメトキシ−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド
Figure 2014500306
 ジクロロメタン（２０ｍＬ）を、３−メトキシシクロブタンカルボン酸（１：１異性体、１５００ｍｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メトキシメタナミン．ＨＣｌ（１５１４ｍｇ、１５．５３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６５７０ｍｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに加えた。次いで、ヒューニッヒ塩基（８．０３ｍＬ、４６．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一晩にわたって室温において撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。不溶の固体が、水層中に観察された。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗製物を、ＥｔＯＡｃに溶かし、カラムにロードし、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（４０ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０〜＞５０％）により精製すると、極性の低いジアステレオマーＡおよびわずかに極性の高いジアステレオマーＢが得られた。ジアステレオマーＡ：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.09 - 2.25 (m, 2 H) 2.43 - 2.57
(m, 2 H) 3.17 (s, 3 H) 3.23 (s, 3 H) 3.43 (m, 1 H) 3.63 (s, 3 H) 3.98 - 4.09
(m, 1 H). GCMS: C8H15NO3について173と実測された。
（３−メトキシシクロブチル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノール
Figure 2014500306
 ｎＢｕＬｉ（１．２７ｍＬ、１．６Ｍ、２．０３ｍｍｏｌ）を、−７８℃においてＴＨＦ（４ｍＬ）中の臭化ビフェニル（６１０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）に加えた。得られた緑がかった溶液を、１時間にわたって撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の上で作成された極性の低いジアステレオマーＡを、−７８℃において加え、３０分にわたって０℃、かつ２時間にわたって室温において撹拌した。１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗製物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（４ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０〜＞４０％）により精製すると、望ましい生成物が得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.38 (m, 2 H) 2.67 (m, 2 H) 3.30
(s, 3 H) 3.96 - 4.10 (m, 2 H) 6.93 - 6.97 (m, 2 H) 7.47 - 7.51 (m, 2 H) 7.66 -
7.69 (m, 2 H) 7.97 - 8.02 (m, 2 H)
水素化ホウ素ナトリウム（５６．５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、０℃においてメタノール（５ｍＬ）中の上で作成されたケトン（２００ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を、２０分にわたって室温において撹拌し、１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗製物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（４ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０〜＞５０％）により精製すると、望ましい生成物が得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.97 (br.s., 1 H), 2.03 (m, 3 H)
2.27 - 2.44 (m, 1 H) 2.53 - 2.73 (m, 1 H) 3.22 (s, 3 H) 3.89 - 4.04 (m, 1 H)
4.63 - 4.74 (m, 1 H) 7.42 (d, J=8.19 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=8.39 Hz, 2 H) 7.67 (s,
4 H). LCMS: m/z = 319.1 [M-OH].
（実施例４．３３）
３−（６−（（３−メトキシシクロブチル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.05 (m, 2
H) 2.14 - 2.33 (m, 2 H) 2.71 (m, 2 H) 2.89 (m, 1 H) 3.64 (m, 2 H) 3.95 (m, 1 H)
4.31 - 4.51 (m, 1 H) 6.65 (m, 1 H) 7.40 (d, J=7.80 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=7.61 Hz,
2 H) 7.60 - 7.71 (m, 4 H) 7.71 - 7.86 (m, 1 H) 8.32 (d, J=9.36 Hz, 1 H) 8.82 -
9.06 (m, 1 H) 9.40 - 9.61 (m, 1 H). LCMS: m/z = 528.1 [M+H].
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノール
Figure 2014500306
 テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の対応する臭化物（１０００ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃まで冷却した。ｎＢｕＬｉ（２．０８ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、３．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、３０分にわたって−７８℃において撹拌した。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のピラン−３−カルバルデヒド（３７９ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して加えた。混合物を、３０分にわたって−７８℃において撹拌し、次いで、室温まで温めた。塩化アンモニウム（５ｍＬ、飽和水性）を加え、混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗製物を、クロマトグラフィーにより精製した。ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出する１２ｇシリカゲルカラムにより、２つのジアステレオマー：極性の高いジアステレオマーＡ（１９２ｍｇ、１７．２％）および極性の低いジアステレオマーＢ（４８７ｍｇ、４３．６％）が得られた。極性の高いジアステレオマーＡ（１９２ｍｇ、１７．２％）については1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.20 (m, 1 H) 1.38 - 1.62 (m, 3 H)
1.85 - 1.99 (m, 1 H) 3.40 (m, 1 H) 3.73 - 3.86 (m, 2 H) 4.06 - 4.20 (m, 1 H)
4.45 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.19 Hz, 2 H) 7.50 - 7.61 (m, 2 H) 7.66 (s,
4 H). LCMS: [M-OH]についてm/z = 319.2.
（実施例４．３４）
３−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014500306
 化合物は、適切なアミンとの光延カップリング反応を使用して極性の高いジアステレオマーアルコールＡから調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.69 (m, 3 H) 2.13 (m, 2 H) 2.54 -
2.65 (m, 2 H) 3.27 (dd, J=11.41, 8.29 Hz, 1 H) 3.45 - 3.64 (m, 2 H) 3.71 (m, 3
H) 4.36 - 4.51 (m, 1 H) 6.53 (d, J=9.95 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.19 Hz, 2 H) 7.55
(d, J=8.19 Hz, 2 H) 7.58 - 7.75 (m, 5 H) 8.10 - 8.21 (m, 2 H) 9.35 (m, 1 H).
LCMS: m/z = 528.3 [M+H].
（実施例４．３５）
３−（６−（シクロペンチル（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体および
（実施例４．３６）
３−（６−（シクロペンチル（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体２
Figure 2014500306
ステップＡ：（＋／−）−シクロペンチル（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）メタノール
Figure 2014500306
 ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−カルバルデヒド（１．０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、臭化シクロペンチルマグネシウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液２．９７ｍＬ、５．９５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、２時間にわたって０℃において撹拌した。混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、赤色の油としてシクロペンチル（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）メタノール（１．０ｇ）が得られた。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 2H), 8.57 (d,
J=8.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.62-4.51(m, 1H), 2.30-2.22 (m, 1H),
2.21-2.17 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.72-1.49 (m, 6H), 1.37-1.13 (m, 1H).
ステップＢ：（＋／−）−６−（シクロペンチル（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）メチルアミノ）ニコチン酸メチル
Figure 2014500306
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のシクロペンチル（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）メタノール化合物３（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）と６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ニコチン酸メチル（１．１７ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の０℃混合物に、トリフェニルホスフィン（２．０３ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）と、続いて、アゾジカルボン酸ジエチル（１．３５ｍｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一晩にわたって４０℃において撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、ｔ−ブチルカルバメート９００ｍｇが得られ、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした。溶液を、０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加えた。混合物を、室温において２時間にわたって撹拌した。混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で乾固状態まで濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、無色の固体として（＋／−）−６−（シクロペンチル（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）メチルアミノ）ニコチン酸メチル（７２３．３ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 2H), 9.05 (s, 1H), 8.57 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.22 (d, J=8.0
Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.54-5.51(m, 1H), 3.95
(s, 3H), 3.22-3.10 (m, 1H), 1.81-1.69 (m, 1H), 1.68-1.52 (m, 5H), 1.42 (s, 9H),
1.31-1.12 (m, 2H).
ステップＣ：３−（６−（シクロペンチル（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル、異性体１および３−（６−（シクロペンチル（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル、異性体２
Figure 2014500306
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（＋／−）−６−（シクロペンチル（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）メチルアミノ）ニコチン酸メチル（９７２ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ水性ＬｉＯＨ（１０．７ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一晩にわたって５０℃において撹拌した。混合物を、１Ｎ水性ＨＣｌの添加により中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした。ＨＡＴＵ（１．１９ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、４５分にわたって撹拌した。３−アミノプロパン酸メチル塩酸塩（４３５ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、２時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、水性ＮＨ４Ｃｌで希釈した。有機層を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、粗製の（＋／−）−３−（６−（シクロペンチル（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル（１．２ｇ）が得られた。ＳＦＣ（カラム：ＡＤ ２５０ｍｍ＊２０＊５μｍ、移動相：４５：５５ ＣＯ２：メタノール、流速：８０ｍＬ／分、モディファイアー：０．１％ジエチルアミン）により分割すると、３−（６−（シクロペンチル（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル、異性体１（保持時間１．３６分、４５０ｍｇ）および３−（６−（シクロペンチル（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル、異性体２（保持時間３．５０分、４６０ｍｇ）が得られた。
ステップＤ：３−（６−（シクロペンチル（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体１
３−（６−（シクロペンチル（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル、異性体１（４５０ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）を、水（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした。２Ｎ水性ＬｉＯＨ（４．３ｍＬ、８．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、１Ｎ水性ＨＣｌの添加により中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾固状態まで濃縮すると、無色の固体として３−（６−（シクロペンチル（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル、異性体１（３０３．１ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.92 (s, 2H), 8.57 (d,
J=8.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 1H),
6.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.81-4.70 (m, 1H), 3.54 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.58 (t,
J=7.2 Hz, 2H), 2.52-2.49 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.78-1.47 (m, 6H),
1.35-1.22 (m, 1H). MS (M+1)=514.13.
ステップＥ：３−（６−（シクロペンチル（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体２
３−（６−（シクロペンチル（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル、異性体２（４６０ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）を、水（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした。２Ｎ水性ＬｉＯＨ（４．４ｍＬ、８．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、１Ｎ水性ＨＣｌの添加により中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾固状態まで濃縮すると、無色の固体として３−（６−（シクロペンチル（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル、異性体１（３０８．９ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.92 (s, 2H), 8.57 (d,
J=8.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 1H),
6.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.81-4.70 (m, 1H), 3.54 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.58 (t,
J=7.2 Hz, 2H), 2.52-2.49 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.78-1.47 (m, 6H),
1.35-1.22 (m, 1H). MS (M+1)=514.13.
（実施例４．３７）
３−（６−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体１
および
（実施例４．３８）
３−（６−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体２
Figure 2014500306
ステップＡ：（＋／−）−１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ブタン−１−オール
Figure 2014500306
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−カルバルデヒド（１．０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、臭化ｎ−プロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液２．９７ｍＬ、５．９５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、２時間にわたって０℃において撹拌した。混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、赤色の油として（＋／−）−１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ブタン−１−オール（１．１ｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 2H), 8.50 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.0 Hz, 2H),
4.79-4.68 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.85-1.63 (m, 2H), 1.47-1.29 (m, 2H),
0.92 (t, J=7.2 Hz, 3H).
ステップＢ：（＋／−）−６−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ブチルアミノ）ニコチン酸メチル
Figure 2014500306
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（＋／−）−１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ブタン−１−オール（１．１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）と６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ニコチン酸メチル（１．４０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）の０℃混合物に、トリフェニルホスフィン（２．４２ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）と、続いて、アゾジカルボン酸ジエチル（１．６１ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一晩にわたって４０℃において撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、ｔ−ブチルカルバメートが得られ、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした。溶液を、０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加えた。混合物を、室温において２時間にわたって撹拌した。混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で乾固状態まで濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、無色の固体として（＋／−）−６−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ブチルアミノ）ニコチン酸メチル（７９６ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97
(s, 1H), 8.94 (s, 2H), 8.53 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.0 Hz,
2H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.90-5.81 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.32-2.09 (m,
2H), 1.35 (s, 9H), 0.89 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.82-0.80 (m, 2 H).
ステップＣ：３−（６−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル、異性体１および３−（６−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル、異性体２
Figure 2014500306
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（＋／−）−６−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ブチルアミノ）ニコチン酸メチル（７９６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ水性ＬｉＯＨ（８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一晩にわたって５０℃において撹拌した。混合物を、１Ｎ水性ＨＣｌの添加により中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした。ＨＡＴＵ（１．０２６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、４５分にわたって撹拌した。３−アミノプロパン酸メチル塩酸塩（３７３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９３０ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、２時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、水性ＮＨ４Ｃｌで希釈した。有機層を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、粗製の（＋／−）−３−（６−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル（１．０ｇ）が得られた。ＳＦＣ（カラム：ＯＪ ２５０ｍｍ＊２０ｍｍ＊２０μｍ、移動相：７５：２５ ＣＯ２：メタノール、流速：８０ｍＬ／分、モディファイアー：０．１％ジエチルアミン）により分割すると、３−（６−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル、異性体１（保持時間０．９５９分、３９０ｍｇ）および３−（６−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル、異性体２（保持時間１．８７分、４００ｍｇ）が得られた。
ステップＤ：３−（６−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体１
３−（６−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル、異性体１（３９０ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）を、水（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした。水性２Ｎ ＬｉＯＨ（４．７ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、１Ｎ水性ＨＣｌの添加により中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾固状態まで濃縮すると、無色の固体として３−（６−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体１（２６１ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.87 (s, 2H), 8.50 (d,
J=8.0 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 2H),
6.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.11-5.07 (m, 1H), 3.55 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.57 (t,
J=6.8 Hz, 2H), 1.98-1.71 (m, 2H), 1.43-1.62 (m, 2H), 1.00 (t, J=7.2 Hz, 2H).
MS ( M+1)=488.1.
ステップＥ：３−（６−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体２
３−（６−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル、異性体２（４００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、水（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした。水性２Ｎ ＬｉＯＨ（４．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、１Ｎ水性ＨＣｌの添加により中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾固状態まで濃縮すると、無色の固体として３−（６−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体２（２７７ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.87 (s, 2H), 8.50 (d,
J=8.0 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 2H),
6.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.11-5.07 (m, 1H), 3.55 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.57 (t,
J=6.8 Hz, 2H), 1.98-1.71 (m, 2H), 1.43-1.62 (m, 2H), 1.00 (t, J=7.2 Hz,
2H). MS ( M+1)=488.1.
生物学的データ
グルカゴンｃＡＭＰアッセイ
Ｃｉｓｂｉｏ ｃＡＭＰ検出アッセイを使用し、グルカゴン誘発性ｃＡＭＰ産生をブロックするグルカゴン拮抗薬の能力を決定する。可能性があるグルカゴン拮抗薬を、１００％ＤＭＳＯ中で再懸濁および希釈する。グルカゴンｃＡＭＰアッセイにおける使用に先立って、１００×ＤＭＳＯ化合物ストックを、０．１％かまたは４％のＢＳＡを含有するＤＭＥＭ−Ｆ１２培地（Ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ）で２０倍に希釈する。５×化合物ストック２μｌを、低結合白色ソリッドボトム３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）の適切なウェル中にスポットする。５％ＤＭＳＯまたは知られているグルカゴン拮抗薬２μｌを、各プレートに添加し、アッセイウィンドウを定義する。ヒトグルカゴン受容体で安定にトランスフェクトされたＣＨＯＫ１細胞を、細胞解離緩衝液で培養フラスコから取り外す。細胞ペレットを、４％ＢＳＡおよび２００μＭ ＩＢＭＸを含むか含まないＤＭＥＭ−Ｆ１２に、８．３ｅ５細胞／ｍｌの濃度で再懸濁する。細胞懸濁液６μｌを、アッセイプレートに添加する。プレートを、グルカゴンの１００ｐＭチャレンジ用量の添加に先立って、室温において２０分にわたってインキュベートする。別のプレート上で、グルカゴン用量応答曲線を実行し、グルカゴンのＥＣ５０を決定する。３０分の室温インキュベーション後、反応を、ｃＡＭＰ検出試薬を含有する溶解緩衝液の添加により終了させる。プレートを、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ蛍光プレートリーダー上で読み取るのに先立って、室温においてさらに６０分にわたってインキュベートする。生データを、ｃＡＭＰ標準曲線に基づいて生成されるｃＡＭＰのｎＭへ変換する。次いで、変換されたデータを、Ｐｆｉｚｅｒデータ解析プログラムを使用して解析する。ＩＣ５０値は、作成されたシグモイド用量応答曲線から決定する。Ｋｂ値は、改変チェン−プルソフ式を使用して計算する。データは、表１において下に提供される。
Figure 2014500306
Figure 2014500306
Figure 2014500306
Figure 2014500306
ヒトグルカゴンＳＰＡアッセイ
グルカゴンＳＰＡアッセイを使用し、グルカゴン−ｃｅｘのグルカゴン受容体への結合をブロックする試験化合物の能力を決定する。試験化合物を、１００％ＤＭＳＯ中で再懸濁および段階希釈する。望ましい濃度の試験化合物１μｌを、９６ウェル低結合白色クリアボトムプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）の適切なウェル中にスポットする。ＤＭＳＯ１μｌを、全結合ウェル中にスポットする。２０μＭの濃度の知られているグルカゴン拮抗薬１μｌを、非特異的結合ウェルに添加する。ヒトグルカゴン受容体で安定にトランスフェクトされたｃｈｅｍ−１細胞（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）からの膜０．３〜０．７５μｇ、［１２５Ｉ］グルカゴン−Ｃｅｘ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）１２５ｐＭおよびＷＧＡ ＰＶＴ ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）１７５μｇを、アッセイプレートのすべてのウェルに添加する。試験化合物を除いてすべてのアッセイ成分を、下記の緩衝液に再懸濁する；５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．４；５ｍＭ ＭｇＣｌ２；１ｍＭ ＣａＣｌ；５％グリセロールおよび０．２％ＢＳＡ。室温における６〜１０時間インキュベーション後、細胞膜に結合している放射性リガンドの量を、Ｗａｌｌａｃ Ｔｒｉｌｕｘ放射性放出検出器でプレートを読み取ることにより決定する。データを、Ｐｆｉｚｅｒデータ解析プログラムを使用して解析する。次いで、ＩＣ５０値を、作成されたシグモイド用量応答曲線から決定する。Ｋｉ値は、チェン−プルソフ式を使用して計算する。ある種の化合物についてのデータは、下に表２において提供される。
Figure 2014500306

Claims (10)

  1. 式Ｉ
    Figure 2014500306
     の化合物、または薬学的に許容できるその塩（式中、
    Ｒ１は、ハロもしくはトリフルオロメチルで置換されているフェニル、
    または（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキル、フェニルもしくは５〜６員のヘテロアリールと縮合していてもよい６員のヘテロアリール基であり、縮合していてもよい６員のヘテロアリール基は、ハロ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜３）アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、シアノ、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、もしくは１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから各々独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
    ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
    Ｒ２は、Ｈであり、
    Ｒ３は、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、
    Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、各々独立して、ＣＲ４またはＮであり、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの１または２個は、Ｎであり、さらに、ただし、Ａ２およびＡ３は、両方同時にＮとはならず、
    Ｒ４は、出現するごとに、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシであり、
    Ｌは、−ＣＨ（Ｒ５）−Ｘ−であり、
    Ｘは、ＮＨであり、
    Ｒ５は、１〜３個のフルオロ、ヒドロキシもしくはメトキシで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、１〜３個のフルオロもしくは１〜２個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されていてもよい１〜２個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（ここで、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルの１〜２個の炭素は、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＯまたはＳで置き換えることができる）、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基は、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい１〜２個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されていてもよい）であり、
    Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、各々独立して、ＣＲ６またはＮであり、ただし、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４のうちの２個以下は、Ｎであり、
    Ｒ６は、出現するごとに、独立して、Ｈ、ハロ、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシである）。
  2. Ｒ５が、１〜３個のフルオロで各々置換されていてもよいエチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチルであり、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが、１〜２個のメチルで各々置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  3. Ｒ１が、４−トリフルオロメチルフェニルまたは４−クロロフェニルであり、Ｒ４およびＲ６が、出現するごとに、Ｈである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  4. Ｂ１が、Ｎであり、かつＢ２、Ｂ３およびＢ４が、各々、ＣＲ６である、Ｂ２が、Ｎであり、かつＢ１、Ｂ３およびＢ４が、各々、ＣＲ６である、Ｂ１およびＢ４が、各々、Ｎであり、かつＢ２およびＢ３が、各々、ＣＲ６である、Ｂ２およびＢ３が、各々、Ｎであり、かつＢ１およびＢ４が、各々、ＣＲ６である、またはＢ１およびＢ３が、各々、Ｎであり、かつＢ２およびＢ４が、各々、ＣＲ６である、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  5. Ａ１が、Ｎであり、かつＡ２、Ａ３およびＡ４が、各々、ＣＲ４である、Ａ２が、Ｎであり、かつＡ１、Ａ３およびＡ４が、各々、ＣＲ４である、Ａ１およびＡ４が、各々、Ｎであり、かつＡ２およびＡ３が、各々、ＣＲ４である、またはＡ１およびＡ３が、各々、Ｎであり、かつＡ２およびＡ４が、各々、ＣＲ４である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  6. ３−［（６−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ブチルアミノ｝−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸または薬学的に許容できるその塩。
  7. （ｉ）請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、および（ｉｉ）薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、または担体を含む医薬組成物。
  8. 前記化合物および前記薬学的に許容できるその塩が、治療有効量で存在する、請求項７に記載の組成物。
  9. ２型糖尿病および糖尿病関連障害の進行または発症を治療するまたは遅らせるための医薬の製造における、請求項１から請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用。
  10. グルカゴン受容体の失活により調節される疾患、状態または障害を治療するための医薬の製造における、請求項１から６に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用。
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