JP2006502175A - 糖尿病及び関連疾患を治療する方法 - Google Patents
糖尿病及び関連疾患を治療する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006502175A JP2006502175A JP2004536140A JP2004536140A JP2006502175A JP 2006502175 A JP2006502175 A JP 2006502175A JP 2004536140 A JP2004536140 A JP 2004536140A JP 2004536140 A JP2004536140 A JP 2004536140A JP 2006502175 A JP2006502175 A JP 2006502175A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- cycloalkyl
- group
- aryl
- cyano
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 0 C*(C1)*C(*)(*)*c2c1c(*)c(NC(*)=O)[s]2 Chemical compound C*(C1)*C(*)(*)*c2c1c(*)c(NC(*)=O)[s]2 0.000 description 2
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、2型真性糖尿病を治療するための置換チオフェン誘導体及びそのような化合物を含有する組成物の使用に係る。本発明の化合物は、グルカゴン拮抗物質である。この化合物は、グルカゴンの作用をその受容体において遮断し、それによって血漿グルコースレベルを低下させて糖尿病を治療する。
Description
本発明は、置換チオフェン誘導体及びそのような化合物を含有する組成物を用いて、2型真性糖尿病(type 2 diabetes mellitus)及び関連疾患を治療する方法に関する。
糖尿病は、複数の要因から生じる疾患プロセスであり、絶食状態又は経口ブドウ糖負荷試験中のブドウ糖投与後における高血漿グルコースレベル(高血糖)を特徴とする。明白な真性糖尿病(例えば、絶食状態における血糖値126mg/dL以上)は、心血管の罹患率及び死亡率の増大及び早発を伴い、脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質代謝の変化を含む、様々な代謝病に直接的にも間接的にも関係する。
真性糖尿病患者の約95%を占めるインシュリン非依存性糖尿病(2型真性糖尿病)患者は、コレステロール、トリグリセリドなどの血清脂質レベルが上昇していることが多く、血液−脂質プロファイルが不良であり、LDL−コレステロールレベルが高く、HDL−コレステロールレベルが低い。したがって、2型真性糖尿病患者は、冠動脈性心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧(例えば、安静状態における血圧130/80mmHg以上)、腎症、神経障害及び網膜症を含む、大血管及び微小血管の合併症を起こすリスクが高い。
2型真性糖尿病患者は、非糖尿病患者よりも血漿インスリンレベルが特徴的に高い。これらの患者は、主要なインスリン感受性組織(筋肉、肝臓及び脂肪組織)においてグルコース及び脂質代謝のインスリン刺激に対して抵抗性を示す。したがって、疾患の自然進行の少なくとも初期における2型糖尿病は、インスリン産生の低下ではなく、筋肉におけるグルコースの不十分な取り込み、酸化及び貯蔵、脂肪組織における脂肪分解の不適当な抑制、並びに肝臓による過剰のグルコース産生及び分泌をもたらすインスリン抵抗性によって主に特徴づけられる。インスリンに対する感受性低下の最終的効果は、血漿グルコースが最終的に適切に減少せず血中循環インスリンレベルが高くなることである(高血糖)。高インスリン血症は、高血圧を発症する危険因子であり、血管疾患の一因ともなり得る。
グルカゴンは、肝臓糖新生を抑制するインスリンの効果を弱める主要な調節ホルモンとして働き、通常、血糖値の降下に応答して膵島中のα細胞によって分泌される。このホルモンは、グリコーゲン分解及びcAMP媒介現象による糖新生の増加を引き起こす肝臓細胞中の特異的受容体に結合する。これらの応答によってグルコースが産生(例えば、肝グルコース産生)され、血糖値が大きく低下するのを防止することによって正常血糖を維持するのに役立つ。
2型糖尿病患者は、循環インスリンレベルの上昇に加えて、血漿グルカゴンレベルが上昇し、肝グルコース産生速度が増大する。グルカゴンの拮抗物質は、肝臓におけるインスリン応答性を改善し、糖新生速度を低下させ、肝グルコース産生速度を低下させて、血漿グルコースレベルを降下させるのに有用である。
2型真性糖尿病の治療を必要とする哺乳動物患者において2型真性糖尿病を治療する方法であって、式Iで示される化合物、又は医薬として許容され得るその塩若しくは溶媒和化合物の抗糖尿病に有効な量を前記患者に投与することを含む方法。
XはCR5R6であり、
R1、R2、R5及びR6の少なくとも1個はH以外として存在し、
R1は、H、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、R13から独立に選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R2は、上で定義したR1、−C(O)2R7及び−CONR7R8からなる群から選択され、
m及びnは、mとnの合計が2又は3であるように0、1、2及び3から選択され、mが1よりも大きいときには、最大1個のR1及び最大1個のR2をH以外にすることができ、
R3は、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、R3が、1個のR13基で置換されたC1〜10アルキルであり、かつR13がハロであるときには、R1、R2、R5及びR6がC1〜3アルキルではないように、R13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R5は、H、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、R13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R6は、上で定義したR1、HAR、Hetcy及びOR11からなる群から選択され、前記HAR及びHetcyは、R13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
或いはR5及びR6は、それらが結合している炭素原子と組み合わせることができ、−O−(CH2)1〜2−O−又は−C(O)−であり、
R7、R10及びR11は、上で定義したR1、HAR及びHetcyからなる群から選択され、前記HAR及びHetcyは、R13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R8、R9及びR12は、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、HAR及びHetcyからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、HAR及びHetcyは、R13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
或いは、R7、R8、R9及びR10は上で定義したとおりであり、R11及びR12は、O、S及びNから選択される1〜2個のヘテロ原子を場合によっては含んでいてもよい5〜8員環であって、かつR13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよい5〜8員環をR11及びR12が結合している原子とともに形成し、
各R13は、ハロ、NR14R15、C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、HAR、Hetcy、CF3、OCF3、OR15、NO2、S(O)xR14、SR14、S(O)xNR14R15、O(CR16R17)yNR14R15、C(O)R14、CO2R15、
CO2(CR16R17)yCONR14R15、OC(O)R14、CN、C(O)NR14R15、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR14、NR15C(O)NR16R14及びCR15(N−OR14)(xは1又は2であり、yは1〜4の整数である)からなる群から選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、HAR及びHetcyは、R18から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R14、R15、R16及びR17は、H、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール及びAr−C1〜10アルキルからなる群から独立に選択され、
各R18は、ハロゲン、CN、C1〜4アルキル、OH、CF3、アリール、アリールオキシ、CO2H及びCO2C1〜4アルキルからなる群から独立に選択され、前記アリール及びアリールオキシのアリール部分は、最高4個のハロ基、及び最高2個のC1〜4アルキル、OH、CF3又はCN基で場合によっては置換されていてもよい。
(発明の詳細な説明)
別段の記載がないかぎり以下に定義する用語を使用して、本発明を本明細書に詳細に記載する。
別段の記載がないかぎり以下に定義する用語を使用して、本発明を本明細書に詳細に記載する。
「アルキル」、並びにアルコキシ、アルカノイルなどの接頭語「アルク(alk)」を有する他の基は、表記の数の炭素原子を含む線状、分枝又は環式でも、或いはそれらの組み合せでもよい炭素鎖を意味する。数が指定されていない場合には、線状又は分枝アルキル基は1〜10個の炭素原子を有するものとする。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどである。シクロアルキルは、アルキルのサブセットであり、原子数が指定されていない場合には、縮合した1〜3個の炭素環式環を形成する3〜10個の炭素原子を有するものとする。「シクロアルキル」は、結合点が非芳香族部分上にあるアリール基に縮合した単環式環も含む。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどである。
「アルケニル」は、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含む炭素鎖を意味し、それらは線状でも、分枝でも、又はそれらの組み合せでもよい。アルケニルの例は、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、1−プロペニル、2−ブテニル、2−メチル−2−ブテニルなどである。
「アルキニル」は、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を含む炭素鎖を意味し、それらは線状でも、分枝でも、又はそれらの組み合せでもよい。アルキニルの例は、エチニル、プロパルギル、3−メチル−1−ペンチニル、2−へプチニルなどである。
「アリール」(Ar)は、炭素原子のみを含む単環式及び二環式芳香環を意味する。アリールの例は、フェニル及びナフチルである。
「ヘテロアリール」(HAR)は、O、S及びNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む単環式又は二環式芳香環又は環構造を意味し、各環は5〜6個の原子を含む。例としては、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ(2,3−b)ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリルなどがある。ヘテロアリールは、非芳香族又は部分的に芳香族である複素環に縮合した芳香族複素環式基、及びシクロアルキル環に縮合した芳香族複素環式基も含む。
「ヘテロサイクリル」(Hetcy)は、N、S及びOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む単環式及び二環式飽和環及び環構造を意味し、前記環の各々は、結合点が炭素でも窒素でもよい3〜10個の原子を有する。「ヘテロサイクリル」の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、2,3−ジヒドロフロ(2,3−b)ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリルなどである。この用語は、その窒素を介して結合した2−又は4−ピリドン、或いはN−置換−(1H,3H)−ピリミジン−2,4−ジオン(N−置換ウラシル)などの芳香族ではない部分不飽和の単環式環も含む。
「ハロゲン」(ハロ)は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
又は医薬として許容され得るその塩若しくは溶媒和化合物。式中
本発明の一側面においては、そのような治療を必要とする哺乳動物患者において、式Iで示される化合物、又は医薬として許容され得るその塩若しくは溶媒和化合物の抗糖尿病に有効な量を前記患者に投与することを含む、2型真性糖尿病を治療する方法を開示する。
又は医薬として許容され得るその塩若しくは溶媒和化合物。式中
本発明の一側面においては、そのような治療を必要とする哺乳動物患者において、式Iで示される化合物、又は医薬として許容され得るその塩若しくは溶媒和化合物の抗糖尿病に有効な量を前記患者に投与することを含む、2型真性糖尿病を治療する方法を開示する。
XはCR5R6であり、
R1、R2、R5及びR6の少なくとも1個はH以外として存在し、
R1は、H、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、R13から独立に選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R2は、上で定義したR1、−C(O)2R7及び−CONR7R8からなる群から選択され、
m及びnは、mとnの合計が2又は3であるように0、1、2及び3から選択され、mが1よりも大きいときには、最大1個のR1及び最大1個のR2をH以外にすることができ、
R3は、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、R3が、1個のR13基で置換されたC1〜10アルキルであり、かつR13がハロであるときには、R1、R2、R5及びR6がC1〜3アルキルではないように、R13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R5は、H、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、R13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R6は、上で定義したR1、HAR、Hetcy及びOR11からなる群から選択され、前記HAR及びHetcyは、R13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
或いはR5及びR6は、それらが結合している炭素原子と組み合わせることができ、−O−(CH2)1〜2−O−又は−C(O)−であり、
R7、R10及びR11は、上で定義したR1、HAR及びHetcyからなる群から選択され、前記HAR及びHetcyは、R13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R8、R9及びR12は、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、HAR及びHetcyからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、HAR及びHetcyは、R13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
或いは、R7、R8、R9及びR10は上で定義したとおりであり、R11及びR12は、O、S及びNから選択される1〜2個のヘテロ原子を場合によっては含んでいてもよい5〜8員環であって、かつR13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよい5〜8員環をR11及びR12が結合している原子とともに形成し、
各R13は、ハロ、NR14R15、C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、HAR、Hetcy、CF3、OCF3、OR15、NO2、S(O)xR14、SR14、S(O)xNR14R15、O(CR16R17)yNR14R15、C(O)R14、CO2R15、
CO2(CR16R17)yCONR14R15、OC(O)R14、CN、C(O)NR14R15、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR14、NR15C(O)NR16R14及びCR15(N−OR14)(xは1又は2であり、yは1〜4の整数である)からなる群から選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、HAR及びHetcyは、R18から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R14、R15、R16及びR17は、H、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール及びAr−C1〜10アルキルからなる群から独立に選択され、
各R18は、ハロゲン、CN、C1〜4アルキル、OH、CF3、アリール、アリールオキシ、CO2H及びCO2C1〜4アルキルからなる群から独立に選択され、前記アリール及びアリールオキシのアリール部分は、最高4個のハロ基、及び最高2個のC1〜4アルキル、OH、CF3又はCN基で場合によっては置換されていてもよい。
本発明の特に重要である一側面において、R1が、H、C1〜6アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、R13から独立に選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、式Iの化合物を投与する、2型真性糖尿病を治療する方法を開示する。本発明のこの側面において、他のすべての可変基は、最初に定義したとおりである。
本発明の特に重要である別の側面においては、R2が、H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、アリール及びC(O)NR7R8からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリール基は、R13から独立に選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、R7が、H、及び1〜3個のR13基で場合によっては置換されていてもよいC1〜6アルキルからなる群から選択され、R8が、1〜3個のR13基で場合によっては置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、各R13が、ハロ、アリール、CF3及びOCF3からなる群から独立に選択され、アリールは、ハロ、CH3、OH、CF3及びCO2Hから各々独立に選択される1〜3個のR18基で場合によっては置換されていてもよい、式Iの化合物を投与する2型真性糖尿病を治療する方法を開示する。本発明のこの側面においては、他のすべての可変基は、最初に定義したとおりである。
本発明の特に重要である別の側面においては、R3が、C1〜10アルキル及びC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、R3が、1個のR13基で置換されたC1〜10アルキルであり、かつR13がハロであるときには、R1、R2、R5及びR6がC1〜3アルキルではないように、R13から選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、式Iの化合物を投与する2型真性糖尿病を治療する方法を開示する。本発明のこの側面においては、他のすべての可変基は、最初に定義したとおりである。
本発明の特に重要である別の側面においては、R5が、H、C1〜6アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、R13から選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、式Iの化合物を投与する2型真性糖尿病を治療する方法を開示する。本発明のこの側面においては、他のすべての可変基は、最初に定義したとおりである。
本発明の特に重要である別の側面においては、R6が、H、C1〜6アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、R13から選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、式Iの化合物を投与する2型真性糖尿病を治療する方法を開示する。本発明のこの側面においては、他のすべての可変基は、最初に定義したとおりである。
本発明の特に重要である別の側面においては、各R13が、ハロ、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、アリール、CF3及びOCF3からなる群から選択され、アリールは、ハロ、CH3、OH、CF3及びCO2Hから独立に選択される1〜3個のR18基で場合によっては置換されていてもよい、式Iの化合物を投与する2型真性糖尿病を治療する方法を開示する。本発明のこの側面においては、他のすべての可変基は、最初に定義したとおりである。
本発明のさらに重要である一側面においては、
R1が、H、C1〜6アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、R13から独立に選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R2が、H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、アリール及びC(O)NR7R8からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリール基は、R13から独立に選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R7が、H、及び1〜3個のR13基で場合によっては置換されていてもよいC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R8が、1〜3個のR13基で場合によっては置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、
各R13が、ハロ、アリール、CF3及びOCF3からなる群から独立に選択され、アリールは、ハロ、CH3、OH、CF3及びCO2Hから各々独立に選択される1〜3個のR18基で場合によっては置換されていてもよく、
R3が、C1〜10アルキル及びC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、R3が、1個のR13基で置換されたC1〜10アルキルであり、かつR13がハロであるときには、R1、R2、R5及びR6がC1〜3アルキルではないように、R13から選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R5が、H、C1〜6アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、R13から選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R6が、H、C1〜6アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、R13から選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
各R13が、ハロ、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、アリール、CF3及びOCF3からなる群から選択され、アリールは、ハロ、CH3、OH、CF3及びCO2Hから独立に選択される1〜3個のR18基で場合によっては置換されていてもよい、式Iの化合物を投与する2型真性糖尿病を治療する方法を開示する。本発明のこの側面においては、他のすべての可変基は、最初に定義したとおりである。
R1が、H、C1〜6アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、R13から独立に選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R2が、H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、アリール及びC(O)NR7R8からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリール基は、R13から独立に選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R7が、H、及び1〜3個のR13基で場合によっては置換されていてもよいC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R8が、1〜3個のR13基で場合によっては置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、
各R13が、ハロ、アリール、CF3及びOCF3からなる群から独立に選択され、アリールは、ハロ、CH3、OH、CF3及びCO2Hから各々独立に選択される1〜3個のR18基で場合によっては置換されていてもよく、
R3が、C1〜10アルキル及びC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、R3が、1個のR13基で置換されたC1〜10アルキルであり、かつR13がハロであるときには、R1、R2、R5及びR6がC1〜3アルキルではないように、R13から選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R5が、H、C1〜6アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、R13から選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R6が、H、C1〜6アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、R13から選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
各R13が、ハロ、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、アリール、CF3及びOCF3からなる群から選択され、アリールは、ハロ、CH3、OH、CF3及びCO2Hから独立に選択される1〜3個のR18基で場合によっては置換されていてもよい、式Iの化合物を投与する2型真性糖尿病を治療する方法を開示する。本発明のこの側面においては、他のすべての可変基は、最初に定義したとおりである。
本明細書は、医薬として許容され得る担体と組み合わされた、式Iで示される化合物、又は医薬として許容され得るその塩若しくは溶媒和化合物を含む医薬組成物も含む。
XはCR5R6であり、
R1、R2、R5及びR6の少なくとも1個はH以外として存在し、
R1は、H、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、R13から独立に選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R2は、上で定義したR1、−C(O)2R7及び−CONR7R8からなる群から選択され、
m及びnは、mとnの合計が2又は3であるように0、1、2及び3から選択され、mが1よりも大きいときには、最大1個のR1及び最大1個のR2をH以外にすることができ、
R3は、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、R3が、1個のR13基で置換されたC1〜10アルキルであり、かつR13がハロであるときには、R1、R2、R5及びR6がC1〜3アルキルではないように、R13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R5は、H、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、R13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R6は、上で定義したR1、HAR、Hetcy及びOR11からなる群から選択され、前記HAR及びHetcyは、R13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
或いはR5及びR6は、それらが結合している炭素原子と組み合わせることができ、−O−(CH2)1〜2−O−又は−C(O)−であり、
R7、R10及びR11は、上で定義したR1、HAR及びHetcyからなる群から選択され、前記HAR及びHetcyは、R13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R8、R9及びR12は、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、HAR及びHetcyからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、HAR及びHetcyは、R13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
或いは、R7、R8、R9及びR10は上で定義したとおりであり、R11及びR12は、O、S及びNから選択される1〜2個のヘテロ原子を場合によっては含んでいてもよい5〜8員環であって、かつR13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよい5〜8員環をR11及びR12が結合している原子とともに形成し、
各R13は、ハロ、NR14R15、C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、HAR、Hetcy、CF3、OCF3、OR15、NO2、S(O)xR14、SR14、S(O)xNR14R15、O(CR16R17)yNR14R15、C(O)R14、CO2R15、
CO2(CR16R17)yCONR14R15、OC(O)R14、CN、C(O)NR14R15、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR14、NR15C(O)NR16R14及びCR15(N−OR14)(xは1又は2であり、yは1〜4の整数である)からなる群から選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、HAR及びHetcyは、R18から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R14、R15、R16及びR17は、H、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール及びAr−C1〜10アルキルからなる群から独立に選択され、
各R18は、ハロゲン、CN、C1〜4アルキル、OH、CF3、アリール、アリールオキシ、CO2H及びCO2C1〜4アルキルからなる群から独立に選択され、前記アリール及びアリールオキシのアリール部分は、最高4個のハロ基、及び最高2個のC1〜4アルキル、OH、CF3又はCN基で場合によっては置換されていてもよい。
より具体的には、R1が、H、C1〜6アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、R13から独立に選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよい式Iの化合物を、医薬として許容され得る担体と組み合わせて含む医薬組成物を開示する。本発明のこの側面においては、他のすべての可変基は、最初に定義したとおりである。
本発明の特に重要である別の側面においては、医薬組成物は、R2が、H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、アリール及びC(O)NR7R8からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリール基は、R13から独立に選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、R7が、H、及び1〜3個のR13基で場合によっては置換されていてもよいC1〜6アルキルからなる群から選択され、R8が、1〜3個のR13基で場合によっては置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、各R13が、ハロ、アリール、CF3及びOCF3からなる群から独立に選択され、アリールは、ハロ、CH3、OH、CF3及びCO2Hから各々独立に選択される1〜3個のR18基で場合によっては置換されていてもよい、式Iの化合物を含む。本発明のこの側面においては、他のすべての可変基は、最初に定義したとおりである。
本発明の特に重要である別の側面においては、医薬組成物は、R3が、C1〜10アルキル及びC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、R3が、1個のR13基で置換されたC1〜10アルキルであり、かつR13がハロであるときには、R1、R2、R5及びR6はC1〜3アルキルではないように、R13から選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、式Iの化合物を含む。本発明のこの側面においては、他のすべての可変基は、最初に定義したとおりである。
本発明の特に重要である別の側面においては、医薬組成物は、R5が、H、C1〜6アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、R13から選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、式Iの化合物を含む。本発明のこの側面においては、他のすべての可変基は、最初に定義したとおりである。
本発明の特に重要である別の側面においては、医薬組成物は、R6が、H、C1〜6アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、R13から選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、式Iの化合物を含む。本発明のこの側面においては、他のすべての可変基は、最初に定義したとおりである。
本発明の特に重要である別の側面においては、医薬組成物は、各R13が、ハロ、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、アリール、CF3及びOCF3からなる群から選択され、アリールは、ハロ、CH3、OH、CF3及びCO2Hから独立に選択される1〜3個のR18基で場合によっては置換されていてもよい、式Iの化合物を含む。本発明のこの側面においては、他のすべての可変基は、最初に定義したとおりである。
本発明のさらに重要である一側面においては、
R1が、H、C1〜6アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、R13から独立に選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R2が、H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、アリール及びC(O)NR7R8からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリール基は、R13から独立に選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R7が、H、及び1〜3個のR13基で場合によっては置換されていてもよいC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R8が、1〜3個のR13基で場合によっては置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、
各R13が、ハロ、アリール、CF3及びOCF3からなる群から独立に選択され、アリールは、ハロ、CH3、OH、CF3及びCO2Hから各々独立に選択される1〜3個のR18基で場合によっては置換されていてもよく、
R3が、C1〜10アルキル及びC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、R3が、1個のR13基で置換されたC1〜10アルキルであり、かつR13がハロであるときには、R1、R2、R5及びR6がC1〜3アルキルではないように、R13から選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R5が、H、C1〜6アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、R13から選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R6が、H、C1〜6アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、R13から選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
各R13が、ハロ、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、アリール、CF3及びOCF3からなる群から選択され、アリールは、ハロ、CH3、OH、CF3及びCO2Hから独立に選択される1〜3個のR18基で場合によっては置換されていてもよい、式Iの化合物を含む医薬組成物を開示する。本発明のこの側面においては、他のすべての可変基は、最初に定義したとおりである。
R1が、H、C1〜6アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、R13から独立に選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R2が、H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、アリール及びC(O)NR7R8からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリール基は、R13から独立に選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R7が、H、及び1〜3個のR13基で場合によっては置換されていてもよいC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R8が、1〜3個のR13基で場合によっては置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、
各R13が、ハロ、アリール、CF3及びOCF3からなる群から独立に選択され、アリールは、ハロ、CH3、OH、CF3及びCO2Hから各々独立に選択される1〜3個のR18基で場合によっては置換されていてもよく、
R3が、C1〜10アルキル及びC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、R3が、1個のR13基で置換されたC1〜10アルキルであり、かつR13がハロであるときには、R1、R2、R5及びR6がC1〜3アルキルではないように、R13から選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R5が、H、C1〜6アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、R13から選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R6が、H、C1〜6アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、R13から選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
各R13が、ハロ、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、アリール、CF3及びOCF3からなる群から選択され、アリールは、ハロ、CH3、OH、CF3及びCO2Hから独立に選択される1〜3個のR18基で場合によっては置換されていてもよい、式Iの化合物を含む医薬組成物を開示する。本発明のこの側面においては、他のすべての可変基は、最初に定義したとおりである。
そのような治療を必要とする哺乳動物患者において、式Iで示される化合物、又は医薬として許容され得るその塩若しくは溶媒和化合物を、2型真性糖尿病を予防し又はその発症を遅延させるのに有効な量で前記患者に投与することを含む、2型真性糖尿病を予防し又はその発症を遅延させる方法も含む。
XはCR5R6であり、
R1、R2、R5及びR6の少なくとも1個はH以外として存在し、
R1は、H、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、R13から独立に選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R2は、上で定義したR1、−C(O)2R7及び−CONR7R8からなる群から選択され、
m及びnは、mとnの合計が2又は3であるように0、1、2及び3から選択され、mが1よりも大きいときには、最大1個のR1及び最大1個のR2をH以外にすることができ、
R3は、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、R3が、1個のR13基で置換されたC1〜10アルキルであり、かつR13がハロであるときには、R1、R2、R5及びR6がC1〜3アルキルではないように、R13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R5は、H、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、R13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R6は、上で定義したR1、HAR、Hetcy及びOR11からなる群から選択され、前記HAR及びHetcyは、R13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
或いはR5及びR6は、それらが結合している炭素原子と組み合わせることができ、−O−(CH2)1〜2−O−又は−C(O)−であり、
R7、R10及びR11は、上で定義したR1、HAR及びHetcyからなる群から選択され、前記HAR及びHetcyは、R13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R8、R9及びR12は、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、HAR及びHetcyからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、HAR及びHetcyは、R13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
或いは、R7、R8、R9及びR10は上で定義したとおりであり、R11及びR12は、O、S及びNから選択される1〜2個のヘテロ原子を場合によっては含んでいてもよい5〜8員環であって、かつR13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよい5〜8員環をR11及びR12が結合している原子とともに形成し、
各R13は、ハロ、NR14R15、C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、HAR、Hetcy、CF3、OCF3、OR15、NO2、S(O)xR14、SR14、S(O)xNR14R15、O(CR16R17)yNR14R15、C(O)R14、CO2R15、
CO2(CR16R17)yCONR14R15、OC(O)R14、CN、C(O)NR14R15、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR14、NR15C(O)NR16R14及びCR15(N−OR14)(xは1又は2であり、yは1〜4の整数である)からなる群から選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、HAR及びHetcyは、R18から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R14、R15、R16及びR17は、H、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール及びAr−C1〜10アルキルからなる群から独立に選択され、
各R18は、ハロゲン、CN、C1〜4アルキル、OH、CF3、アリール、アリールオキシ、CO2H及びCO2C1〜4アルキルからなる群から独立に選択され、前記アリール及びアリールオキシのアリール部分は、最高4個のハロ基、及び最高2個のC1〜4アルキル、OH、CF3又はCN基で場合によっては置換されていてもよい。
2型真性糖尿病患者における疾患(disease)又は病気(condition)を治療し、予防し、又はその発症を遅延させる方法も含む。前記疾患又は病気は、高血清コレステロール、高血清トリグリセリド、高血清低密度リポタンパク質及び低レベル血清高密度リポタンパク質から選択される脂質代謝異常(dyslipidemia)、並びに冠動脈性心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧、腎性高血圧、腎症、神経障害及び網膜症から選択される病気などの微小血管変化又は大血管変化及び続発症からなる群から選択される。前記方法は、式Iの化合物のこのような疾患又は病気を治療し、予防し、又はその発症を遅延させるのに有効な量を2型糖尿病患者に投与することを含む。
本明細書に記載する方法及び組成物において特に重要である化学種の例は、
N−(3−シアノ−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−2−エチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−2−エチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−3−メチルブタンアミド、
N−(6−tert−ブチル−3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)デカンアミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド、
N−(3−シアノ−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−2−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−2−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)シクロペンタンカルボキサミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−2,2,3,3−テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−3−フェニルプロパンアミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
N−(6−tert−ブチル−3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)シクロペンタンカルボキサミド、
N−(3−シアノ−6−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)シクロペンタンカルボキサミド、
N−(3−シアノ−6−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−2−エチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−5,5,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−2−エチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−5−tert−ペンチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チエン−2−イル)−2−エチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チエン−2−イル)−2−エチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−4,6−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チエン−2−イル)−2−エチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−7−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−2−エチルブタンアミド、及び
3−シアノ−N−(2,4−ジクロロベンジル)−2−[(2−エチルブタノイル)アミノ]−N−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−7−カルボキサミドである。
N−(3−シアノ−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−2−エチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−2−エチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−3−メチルブタンアミド、
N−(6−tert−ブチル−3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)デカンアミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド、
N−(3−シアノ−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−2−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−2−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)シクロペンタンカルボキサミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−2,2,3,3−テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−3−フェニルプロパンアミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
N−(6−tert−ブチル−3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)シクロペンタンカルボキサミド、
N−(3−シアノ−6−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)シクロペンタンカルボキサミド、
N−(3−シアノ−6−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−2−エチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−5,5,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−2−エチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−5−tert−ペンチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チエン−2−イル)−2−エチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チエン−2−イル)−2−エチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−4,6−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チエン−2−イル)−2−エチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−7−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−2−エチルブタンアミド、及び
3−シアノ−N−(2,4−ジクロロベンジル)−2−[(2−エチルブタノイル)アミノ]−N−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−7−カルボキサミドである。
2型真性糖尿病に関連する疾患又は病気を治療し、予防し、又はその発症を遅延させる方法も含む。例としては、高レベルコレステロール、トリグリセリド又は低密度リポタンパク質(LDL)、低レベル高密度リポタンパク質(HDL)などの脂質代謝異常、並びに冠動脈性心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧、腎性高血圧、腎症、神経障害、網膜症などの微小血管変化又は大血管変化及びこのような病気の続発症からなる群から選択される疾患及び病気が挙げられる。この方法は、式Iの化合物のこのような疾患又は病気を治療し、予防し、又はその発症を遅延させるのに有効な量を2型糖尿病患者、例えば、ヒト患者に投与することを必要とする。
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Iの化合物の多くは1個以上の不斉中心を含み、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、並びに個々のジアステレオマーとして存在する。本発明は、そのような異性体の純化合物及び混合化合物のすべてを含む。
式Iの化合物の多くは1個以上の不斉中心を含み、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、並びに個々のジアステレオマーとして存在する。本発明は、そのような異性体の純化合物及び混合化合物のすべてを含む。
本明細書に記載する化合物の一部は、オレフィン二重結合を含み、別段の指定がないかぎり、E及びZ幾何異性体の両方を含むものとする。
本明細書に記載する化合物の一部は、異なる水素結合点を含むことができ、互変異性体と称される。そのような例は、ケト−エノール互変異性体として知られるケトンとそのエノール形などである。個々の互変異性体、及びその混合物は、式Iの化合物に包含される。
塩及び溶媒和化合物
「医薬として許容され得る塩」という用語は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、医薬として許容され得る実質的に無毒の塩基又は酸から調製される塩、並びに医薬として許容され得る塩に転化可能な塩を指す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などがある。特に好ましい塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウム塩である。医薬として許容され得る無毒の有機塩基から誘導される塩としては、エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの第一級、第二級及び第三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂などがある。
「医薬として許容され得る塩」という用語は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、医薬として許容され得る実質的に無毒の塩基又は酸から調製される塩、並びに医薬として許容され得る塩に転化可能な塩を指す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などがある。特に好ましい塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウム塩である。医薬として許容され得る無毒の有機塩基から誘導される塩としては、エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの第一級、第二級及び第三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂などがある。
本発明の化合物が塩基性のときには、塩は、無機酸及び有機酸を含む医薬として許容され得る無毒の酸から調製することができる。そのような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましい酸は、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
本明細書で使用する溶媒和化合物は、水などの溶媒と会合した式Iの化合物又はその塩を指す。代表的な例は、水和物、半水和物、三水和物などである。
式Iの化合物を言及するときは、医薬として許容され得る塩及び溶媒和化合物が含まれる。
本発明は、グルカゴンの産生又は活性に拮抗し、又はそれを阻害し、それによって糖新生速度、グリコーゲン分解速度、及び血漿グルコース濃度を低下させる方法に関する。
式Iの化合物は、これを担体材料と組み合わせることによって、2型真性糖尿病、又はそれに付随する疾患若しくは病気の予防、予防的処置若しくは治療用処置のための医薬の製造に使用することができる。
用量範囲
式Iの化合物の予防的量又は治療量は、治療すべき病気の性質、選択した特定の化合物、及びその投与経路によって変わることは言うまでもない。これは、個々の患者の年齢、体重及び応答によっても変わる。一般に、一日量の範囲は、単一用量又は分割用量で約0.001mg〜約100mg/kg体重、好ましくは約0.01mg〜約50mg/kg、より好ましくは0.1〜10mg/kgの範囲にある。これらの範囲外の投与量を使用することが必要な場合もある。
式Iの化合物の予防的量又は治療量は、治療すべき病気の性質、選択した特定の化合物、及びその投与経路によって変わることは言うまでもない。これは、個々の患者の年齢、体重及び応答によっても変わる。一般に、一日量の範囲は、単一用量又は分割用量で約0.001mg〜約100mg/kg体重、好ましくは約0.01mg〜約50mg/kg、より好ましくは0.1〜10mg/kgの範囲にある。これらの範囲外の投与量を使用することが必要な場合もある。
静脈内投与又は経口投与を採用するときには、代表的な投与量範囲は、体重1kg当たり1日につき式Iの化合物の約0.001mg〜約100mg(好ましくは、0.01mg〜約10mg)、より好ましくは約0.1mg〜約10mgである。
医薬組成物
上述したように、本医薬組成物は、式Iの化合物、及び医薬として許容され得る担体を含む。「組成物」という用語は、活性成分と担体を構成する1種又はそれ以上の不活性成分、(医薬として許容され得る賦形剤)とを含む生成物、並びに任意の2個以上の成分の組み合わせ、錯化(complexation)若しくは凝集(aggregation)、又は1個以上の成分の解離、又は成分間の他のタイプの反応若しくは相互作用から、直接的若しくは間接的に得られる任意の生成物を包含する。本組成物は、式Iの化合物の2型真性糖尿病を治療し、予防し、又はその発症を遅延させるのに有効な量を、医薬として許容され得る担体と組み合わせて含むことが好ましい。
上述したように、本医薬組成物は、式Iの化合物、及び医薬として許容され得る担体を含む。「組成物」という用語は、活性成分と担体を構成する1種又はそれ以上の不活性成分、(医薬として許容され得る賦形剤)とを含む生成物、並びに任意の2個以上の成分の組み合わせ、錯化(complexation)若しくは凝集(aggregation)、又は1個以上の成分の解離、又は成分間の他のタイプの反応若しくは相互作用から、直接的若しくは間接的に得られる任意の生成物を包含する。本組成物は、式Iの化合物の2型真性糖尿病を治療し、予防し、又はその発症を遅延させるのに有効な量を、医薬として許容され得る担体と組み合わせて含むことが好ましい。
哺乳動物、特にヒトに、本発明の化合物の有効投与量を投与するために任意の適切な投与経路を使用することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺、経鼻などを使用することができる。剤形の例は、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁液剤、溶液剤、カプセル剤、乳剤、軟膏剤、エアゾール剤などであり、経口錠剤が好ましい。
経口組成物を調製する際には、経口液剤、例えば、懸濁液剤、エリキシル剤、溶液剤などの場合には、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、矯味矯臭剤、防腐剤、着色剤などの通常の任意の医薬媒体を使用することができ、経口固形剤、例えば、散剤、カプセル剤及び錠剤の場合には、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤などの担体を使用することができ、固形経口調製物が好ましい。錠剤及びカプセル剤は、投与が容易なことから、最も有利な経口投与単位剤形である。所望であれば、標準の水系又は非水系技術によって錠剤を被覆することができる。
上記の一般的な剤形に加えて、式Iの化合物は、米国特許第3,845,770号、同3,916,899号、同3,536,809号、同3,598,123号、同3,630,200号及び同4,008,719号に記載されたものなどの制御放出手段及び/又は送達装置によって投与することもできる。
経口投与に適切な本発明の医薬組成物は、各々が活性成分の所定量を含むカプセル剤、カシェ剤、錠剤などの個別単位として、散剤又は顆粒剤として、或いは水性液体、非水性液体、水中油型乳剤若しくは油中水型液体乳剤中の溶液剤又は懸濁液剤として提供することができる。このような組成物は、任意の薬学的方法によって調製することができるが、すべての方法は、1個以上の必要な成分を構成する担体と活性成分を会合させる工程を含む。一般に、本組成物は、液体担体若しくは細かく粉砕した固形担体、又はその両方と活性成分を均一かつ十分に混合し、次いで、必要に応じて、生成物を適切に成形することによって調製される。例えば、錠剤は、圧縮又は型押しすることによって調製することができ、1個以上の補助成分を場合によっては含んでいてもよい。圧縮錠剤は、バインダー、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤又は分散剤と場合によっては混合されていてもよい散剤、顆粒剤などの易流動性の活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製することができる。型押しされた錠剤は、不活性希釈液で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で型押しすることによって製造することができる。各錠剤は約1mg〜約1gの活性成分を含有し、各カシェ剤又はカプセル剤は約1〜約500mgの活性成分を含有することが望ましい。
以下は、式Iの化合物の剤形の例である。
併用療法
式Iの化合物は、2型真性糖尿病の発症、並びに式Iの化合物が有用である2型真性糖尿病に付随する疾患及び病気の治療/予防/遅延に使用される他の薬物と併用することができる。他の薬物は、一般に使用される経路及び量で、式Iの化合物と同時に又は順次に投与することができる。式Iの化合物を1個以上の他の薬物と同時に使用するときには、式Iの化合物に加えてそのような他の薬物を含む医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、式Iの化合物に加えて1個以上の他の活性成分も含有する医薬組成物を含む。式Iの化合物と組み合わせることができ、別個に又は同じ医薬組成物中に投与される他の活性成分の例は、(a)ビス−グアナイド(例えば、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン)、(b)PPAR作用物質(例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン)、(c)インスリン、(d)ソマトスタチン、(e)α−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース)、及び(f)インスリン分泌促進物質(例えば、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボヌライド(glibornuride)、グリクラジド、グリマーピライド(glimerpiride)、グリピジド、グリクイジン(gliquidine)、グリソキセピド(glisoxepid)、グリブリド、グリヘキサミド(glyhexamide)、グリピンアミド(glypinamide)、フェンブタミド(phenbutamide)、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド(tolcyclamide)、ナテグリニド、レパグリニド)であるが、これらだけに限定されない。
式Iの化合物は、2型真性糖尿病の発症、並びに式Iの化合物が有用である2型真性糖尿病に付随する疾患及び病気の治療/予防/遅延に使用される他の薬物と併用することができる。他の薬物は、一般に使用される経路及び量で、式Iの化合物と同時に又は順次に投与することができる。式Iの化合物を1個以上の他の薬物と同時に使用するときには、式Iの化合物に加えてそのような他の薬物を含む医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、式Iの化合物に加えて1個以上の他の活性成分も含有する医薬組成物を含む。式Iの化合物と組み合わせることができ、別個に又は同じ医薬組成物中に投与される他の活性成分の例は、(a)ビス−グアナイド(例えば、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン)、(b)PPAR作用物質(例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン)、(c)インスリン、(d)ソマトスタチン、(e)α−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース)、及び(f)インスリン分泌促進物質(例えば、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボヌライド(glibornuride)、グリクラジド、グリマーピライド(glimerpiride)、グリピジド、グリクイジン(gliquidine)、グリソキセピド(glisoxepid)、グリブリド、グリヘキサミド(glyhexamide)、グリピンアミド(glypinamide)、フェンブタミド(phenbutamide)、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド(tolcyclamide)、ナテグリニド、レパグリニド)であるが、これらだけに限定されない。
式Iの化合物と第2の活性成分との重量比は広範に変わり、各成分の有効量によって決まる。一般に、各々の有効量が使用される。したがって、例えば、式Iの化合物をPPAR作用物質と組み合わせるときには、式Iの化合物とPPAR作用物質との重量比は、一般に約1000:1〜約1:1000、好ましくは約200:1〜約1:200の範囲である。式Iの化合物と他の活性成分との組み合わせも、一般に、上で定義した範囲内にあるが、それぞれの場合において、各活性成分の有効量を使用すべきである。
本願を通して、特段の断りがなければ、以下の略語を以下の意味で使用する。
本発明の化合物は、以下のスキームに概説する方法に従って調製することができる。
スキーム1においては、文献(S.Mukherjee及びA.De、J.Chem.Res.8、295(1994);M.S.Mahas等 J.Chem.Soc.1969、1937;A.De等 J.Het.Chem.29、1213(1992))に記載された方法に従って、硫黄(S8)及びジアルキルアミン(例えば、モルホリン)のエタノール溶液の存在下で、環式ケトン1をマロンニトリル2と縮合して2−アミノ−3−シアノ−チオフェン3を得る。既報の手順(U.Sensfuss等 Heteroat.Chem.9、529(1998)に従い、トリアルキルアミン(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)の存在下で、適切な無水物又は酸塩化物を用いて3をアシル化し、式Iで示されるアミドを得る。
環式ケトン1が、対称的に置換されたケトンでないときには、生成物3は、位置異性体の混合物として形成される場合もあることが知られている。これらの異性体は、一連の合成の任意の段階で、W.C.Still等、J.Org.Chem.、43、2923(1978)に記載された調製用薄層クロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル上で、又はHPLCによって分離することができる。HPLCによって精製された化合物は、対応する塩として単離することができる。
スキーム2に示すように、2段階のチオフェン合成を実施する必要がある場合もある。
以下の実施例は、本発明を説明するものであって、添付した特許請求の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
表1に示す化合物は、本発明を説明するものであり、Olivia Scientific,Inc.、475 Wall Street、Princeton、NJ 08540から市販されている。
(実施例8)
工程A。2−アミノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−3−カルボニトリル。
標記化合物を、スキーム1に概説する一連の反応によって調製した。4−tert−ペンチルシクロヘキサノンの10mL EtOH溶液に、マロンニトリル1.97g(29.8mmol)、続いてモルホリン3.89mL(44.6mmol)、次いで元素硫黄1.90g(59.5mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で16時間攪拌し、次いで等体積のNaHCO3飽和水溶液で希釈した。この混合物をジクロロメタンで2回抽出し、その混合有機層を脱水(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(20%EtOAcのへキサン溶液)によって精製して標記化合物を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3)4.57(s、2H)、2.66(m、1H)、2.49(m、1H)、2.44(m、1H)、2.32(m、1H)、1.97(m、1H)、1.63(m、1H)、1.35(m、2H)、0.89(s、3H)、0.87(s、3H)、8.85(t、J=7.5Hz、3H);質量スペクトル(ES)m/e=249(M+1)。
工程B。N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)シクロペンタンカルボキサミド。
工程Aで調製された中間体の4mL ジクロロメタン溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.100mL(0.600mmol)、次いで塩化シクロペナンカルボニル0.080mL(0.600mmol)を添加した。周囲温度で3日後、この混合物を等体積のNaHCO3飽和水溶液で希釈し、ジクロロメタンで2回抽出した。その混合有機層を脱水(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(6%EtOAcのへキサン溶液)で精製して白色固体の標記化合物を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3)8.40(s、1H)、2.79(quint.、J=8.0Hz、1H)、2.71(dd、J=5.0Hz、J=16.5Hz、1H)、2.60(dd、J=5.0Hz、J=16.0Hz、1H)、2.46(m、1H)、2.37(m、1H)、1.98(m、3H)、1.87(m、2H)、1.78(m、2H)、1.62(m、3H)、0.86(s、3H)、0.85(s、3H)、0.81(t、J=7.5Hz、3H);質量スペクトル(ES)m/e=345.2(M+1)。
実施例8の工程Aで調製された中間体を使用し、実施例8の工程Bに概説した手順に従って、表2に記載の化合物を調製した。
実施例8、工程A及びBに概説した手順を用いて、以下の化合物を調製した。
(実施例15)
1H NMR(500MHz、CDCl3)8.54(s、1H)、2.84(quint.、J=8.0Hz、1H)、2.74(m、2)、2.53(m、1H)、2.40(m、1H)、2.05(m、1H)、1.96(m、1H)、1.87(m、1H)、1.82(m、1H)、1.67(m、1H)、1.50(dt、J=5.0Hz、J=12.0Hz、1H)、1.34(m、1H)、0.97(s、9H);質量スペクトル(ES)m/e=331.3(M+H)。
(実施例16)
1H NMR(500MHz、CDCl3)8.64(s、1H)、7.28(m、3H)、7.24(m、2H)、3.06(m、1H)、2.95(dd、J=5.5Hz、J=16.5Hz、1H)、2.86(quint.、J=8.0Hz、1H)、2.74(m、2H)、2.18(dd、J=2.5Hz、J=11.5Hz、1H)、1.98(m、2H)、1.84(m、2H)、1.70(m、2H);質量スペクトル(ES)m/e=351.2(M+H)。
(実施例17)
1H NMR(500MHz、CDCl3)8.60(s、1H)、7.35(m、3H)、7.26(m、2H)、3.04(m、1H)、2.96(dd、J=5.5Hz、J=16.5Hz、1H)、2.79(m、1H)、2.75(m、1H)、2.28(m、1H)、2.20(m、1H)、1.98(m、1H)、1.79(m、2H)、1.66(m、2H)、0.97(t、J=7.0Hz、6H);質量スペクトル(ES)m/e=353.2(M+H)。
(実施例18)
1H NMR(500MHz、CDCl3)8.49(s、1H)、2.37(s、2H)、2.25(m、1H)、1.76(m、2H)、1.64(m、2H)、1.59(s、2H)、1.34(s、6H)、1.05(s、6H)、0.97(t、J=7.5Hz、6H);質量スペクトル(ES)m/e=333.2(M+H)。
(実施例19)
1H NMR(500MHz、CDCl3)8.79(s、1H);3.40(q、1H)、3.36(q、1H)、3.24(q、1H);3.19(q、1H)、2.85(m、1H)、2.33(m、2H)、2.26(t、J=13.0Hz、2H)、1.70(m、4H)、1.62 m、4H)、1.50(m、1H)、1.36(d、J=7.0Hz、2H)、1.32(m、2H)、1.22(d、2H)、0.94(m、12H);質量スペクトル(ES)m/e=291.2(M+H)。
(実施例20)
スキーム1に概説した一連の反応によって標記化合物を調製した。すなわち、3−tert−ペンチルシクロペンタノンの10mL EtOH溶液に、マロンニトリル2.14g(32.5mmol)、続いてモルホリン4.25mL(48.7mmol)、次いで元素硫黄2.08g(64.9mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で16時間攪拌し、次いで等体積のNaHCO3飽和水溶液で希釈した。この混合物をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機層を脱水(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(15%EtOAcのへキサン溶液)で精製して、標記化合物の4:1混合物を得た。この混合物を工程Bに直接用いた。
工程B。N−(3−シアノ−5−tert−ペンチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チエン−2−イル)−2−エチルブタンアミド。
工程Aで調製された中間体の3mL ジクロロメタン溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.148mL(0.850mmol)、続いて塩化2−エチルブタノイル0.086mL(0.625mmol)を添加した。周囲温度で4時間後、この混合物を等体積のNaHCO3飽和水溶液で希釈し、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を脱水(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。調製用HPLC(Chiralpak ADカラム、2%EtOHのヘプタン溶液)で精製して白色固体の標記化合物を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3)8.23(s、1H)、2.84(m、1H)、2.72(m、1H)、2.63(m、1H)、2.22(m、1H)、1.74(m、2H)、1.62(m、2H)、1.32(q、J=7.5Hz、2H)、0.96(t、J=7.5Hz、3H)、0.88(s、6H);質量スペクトル(ES)m/e=333.1(M+H)。
(実施例21)
実施例20に概説した一連の反応の白色固体副生物として標記化合物を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3)8.39(s、1H)、3.18(t、J=8.5Hz、1H)、2.78(m、1H)、2.70(m、1H)、2.40(m、1H)、2.22(m、2H)、1.76(m、2H)、1.62(m、2H)、1.39(m、2H)、0.97(t、J=7.0Hz、3H)、0.96(t、J=7.0Hz、3H)、0.91(s、3H)、0.88(s、3H);質量スペクトル(ES)m/e=333.1(M+H)。
(実施例22)
スキーム1に概説した一連の反応によって標記化合物を調製した。すなわち、3−フェニルシクロヘキサノンの20mL EtOH溶液にマロンニトリル0.190g(2.88mmol)、続いてモルホリン0.252mL(2.88mmol)、次いで元素硫黄0.092g(2.88mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で16時間攪拌し、次いで等体積のNaHCO3飽和水溶液で希釈した。この混合物をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機層を脱水(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(15%EtOAcのへキサン溶液)で精製して、白色固体の標記化合物を得た。
工程B。N−(3−シアノ−7−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−2−エチルブタンアミド。
工程Aで調製された中間体の3mL ジクロロメタン溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.070mL(0.40mmol)、続いて塩化2−エチルブタノイル0.040mL(0.290mmol)を添加した。周囲温度で16時間後、この混合物を等体積のNaHCO3飽和水溶液で希釈し、ジクロロメタンで2回抽出した。その混合有機層を脱水(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%EtOAcのへキサン溶液)で精製して、白色固体の標記化合物を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3)9.46(s、1H)、7.31(m、2H)、7.19(m、3H)、4.03(dd、J=6.0Hz、J=7.5Hz、1H)、2.72(m、2H)、2.38(m、1H)、2.22(m、H)、2.01(m、1H)、1.90(m、1H)、1.88(m、1H)、1.71(m、2H)、1.59(m、2H)、0.94(t、J=7.0Hz、6H);質量スペクトル(ES)m/e=353.2(M+H)。
(実施例23)
メチル−2−オキソシクロペンタノエートの6mL テトラヒドロフラン溶液を、95%水素化ナトリウム0.273g(10.8mmol)の15mL テトラヒドロフラン懸濁液、続いてヘキサメチルホスホリルアミド1.93g(10.8mmol)に添加した。周囲温度で1時間後、この懸濁液をジブロモメタン3.15mL(45.0mmol)で処理し、80℃に10時間加熱した。次いで、この混合物を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテル100mLで希釈した。この混合物を等体積のH2Oで2回洗浄し、次いでその有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(20%EtOAcのへキサン溶液)によって精製して標記化合物を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3)3.76(d、J=10.5Hz、1H)、3.74(s、3H)、3.65(d、J=10.5Hz、1H)、2.58(m、1H)、2.50(m、1H)、2.46(m、1H)、2.30(m、2H)、2.10(m、1H)、2.03(m、1H)。
工程Aにおいて単離された物質の80mL ベンゼン溶液に、水素化トリ−n−ブチルスズ1.20mL(0.427mmol)、続いてAIBN 0.064gを添加した。この混合物を85℃で3時間加熱し、次いで周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(20%EtOAcのへキサン溶液)によって精製して標記化合物を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3)3.62(s、3H)、2.75(m、1H)、2.49(m、2H)、2.29(m、2H)、2.03(m、2H)、1.79(m、1H)、1.67(m、1H)。
工程Bから得た標記化合物の5mL エチルアルコール溶液に、マロンニトリル0.059g(0.90mmol)、続いてモルホリン0.118mL(1.34mmol)、さらに元素硫黄0.029g(0.90mmol)を添加した。周囲温度で4時間後、この混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(30%EtOAcのへキサン溶液)で精製して、5−メチルカルボキシレートと7−メチルカルボキシレート標記化合物の3:1混合物を得た。この混合物を次の工程に用いた。
工程Cにおいて単離された異性体混合物の3mL ジクロロメタン溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.470mL(3.03mmol)、続いて塩化2−エチルブタノイル0.250mL(2.02mmol)を添加した。周囲温度で72時間後、その反応物をジクロロメタン50ml、続いてNaHCO3飽和水溶液50mLで希釈した。その有機層を脱水(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。調製用薄層クロマトグラフィー(25%EtOAcのへキサン溶液)で精製して、異性体として純粋な標記化合物を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3)9.58(s、1H)、3.72(s、3H)、3.70(t、J=4.0Hz、1H)、2.59(m、1H)、2.37(m、1H)、2.16(m、1H)、1.97(m、2H)、1.82(m、1H)、1.71(m、2H)、1.56(m、2H)、0.91(t、J=7.5Hz、6H);質量スペクトル(ES)m/e=335.2(M+H)
工程E。3−シアノ−N(2,4−ジクロロベンジル)−2−[(2−エチルブタノイル)アミノ]−N−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−7−カルボキサミド。
工程Dにおいて単離された物質の1.0mL テトラヒドロフラン溶液に、メタノール1.0mL、続いて0.1N水酸化リチウム水溶液1.0mLを添加した。周囲温度で2時間後、この混合物を、0.1N HCl水溶液1.0mLで希釈し、減圧下で濃縮した。この物質0.010g(0.031mmol)の1.0mL DMF溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.011mL(0.062mmol)、続いてN−(2,4−ジクロロベンジル)プロパン−2−アミン0.013g(0.062mmol)及びHATU 0.018g(0.047mmol)を添加した。周囲温度で3時間後、この混合物を、ジクロロメタン30mLで希釈し、等体積のNaHCO3飽和水溶液で2回洗浄した。その有機層を脱水(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(25%EtOAcのへキサン溶液)で精製して標記化合物を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3、回転異性体の1:1混合物)9.00(s、1H)、8.78(s、1H)、7.39(m、2H)、7.27(m、2H)、7.21(d、J=7.0Hz、1H)、7.13(d、J=8.5Hz、1H)、4.95(quint.、J=7.0Hz、1H)、4.60(s、2H)、4.39(quint.、J=6.5Hz、1H)、4.15(m、1H)、3.52(t、J=6.5Hz、1H)、2.65(m、2H)、2.18(m、2H)、2.07(m、1H)、1.97(m、1H)、1.72(m、2H)、1.60(m、2H)、1.29(d、J=6.5Hz、3H)、1.25(d、J=7.0Hz、3H)、1.16(d、J=6.5Hz、3H)、1.13(d、J=6.5Hz、3H)、0.95(m、12H);質量スペクトル(ES)m/e=520.2(M+H)。
バイオアッセイ
本発明の化合物のグルカゴン結合阻害能力は、以下のインビトロアッセイによって示すことができる。
本発明の化合物のグルカゴン結合阻害能力は、以下のインビトロアッセイによって示すことができる。
グルカゴン受容体結合アッセイ
ヒトグルカゴン受容体クローンを発現する安定なCHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞株を既報のとおり維持した(Chicchi等 J Biol Chem 272、7765〜9(1997);Cascieri等 J Biol Chem 274、8694〜7(1999))。化合物の拮抗的な結合親和性を明らかにするために、これらの細胞から得た細胞膜0.002mgを125I−グルカゴン(New England Nuclear、MA)とともに、50mM Tris−HCl(pH7.5)、5mM MgCl2、2mM EDTA、12%グリセリン、及びWGA被覆PVT SPAビーズ(AmeRsham)0.200mg、+/−化合物又は0.001mM非標識グルカゴンを含有する緩衝剤中でインキュベートした。室温で4〜12時間インキュベーションした後、細胞膜に結合した放射能を、放射線放射検出カウンター(Microbeta−Wallace)によって測定した。GraphPadのソフトウエアプログラムPrism(登録商標)を用いてデータを解析した。単一部位での競合を仮定して非線形回帰分析によってIC50を計算した。
ヒトグルカゴン受容体クローンを発現する安定なCHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞株を既報のとおり維持した(Chicchi等 J Biol Chem 272、7765〜9(1997);Cascieri等 J Biol Chem 274、8694〜7(1999))。化合物の拮抗的な結合親和性を明らかにするために、これらの細胞から得た細胞膜0.002mgを125I−グルカゴン(New England Nuclear、MA)とともに、50mM Tris−HCl(pH7.5)、5mM MgCl2、2mM EDTA、12%グリセリン、及びWGA被覆PVT SPAビーズ(AmeRsham)0.200mg、+/−化合物又は0.001mM非標識グルカゴンを含有する緩衝剤中でインキュベートした。室温で4〜12時間インキュベーションした後、細胞膜に結合した放射能を、放射線放射検出カウンター(Microbeta−Wallace)によって測定した。GraphPadのソフトウエアプログラムPrism(登録商標)を用いてデータを解析した。単一部位での競合を仮定して非線形回帰分析によってIC50を計算した。
グルカゴン受容体結合アッセイのハイスループットスクリーニング(HTS)プロトコル
受容体活性調節物質のハイスループットスクリーニングに適切な別の形式の結合アッセイが開発された。当業者には知られているように、HTSアッセイでは、完全自動化又は半自動化プロトコル、ロボット装置及びワークステーション装置を利用した。典型的な形態のアッセイにおいては、(上述した)細胞膜0.002mgを、WGA被覆PVTビーズ0.200mgとともに、100mM TRis−HCl pH7.5、10mM MgCl2、4mM EDTA、24%グリセリン及び0.2%BSAを含有する緩衝剤中でプレインキュベートした。次いで、試験化合物又は対照溶液0.100mLを含有する96ウェルプレート(Wallac Isoplates、白色透明底)の各ウェルに膜/ビーズ混合物(0.050mL)を分注した。次いで、125I−グルカゴン(約25,000CPM)を含有するプレートの各ウェルに添加物(0.050mL)を再度分注した。Multidrop Stacker 20(Titertek)液体分注器を用いて溶液を分注した。接着剤プレートシール(Packard)を貼り、プレートを5分間振とうした。プレートを周囲温度でさらに数時間(一般に5時間)インキュベートして平衡にした。シグナルは最長3日間安定であった。シンチレーションカウンター(Wallac Microbeta)を用いて1分間/ウェルでプレートを読み取った。化合物を含まず0.001mM非標識グルカゴンを含む対照試料の総シンチレーションシグナル(CPM)と比較して、試験化合物の活性を計算した。
受容体活性調節物質のハイスループットスクリーニングに適切な別の形式の結合アッセイが開発された。当業者には知られているように、HTSアッセイでは、完全自動化又は半自動化プロトコル、ロボット装置及びワークステーション装置を利用した。典型的な形態のアッセイにおいては、(上述した)細胞膜0.002mgを、WGA被覆PVTビーズ0.200mgとともに、100mM TRis−HCl pH7.5、10mM MgCl2、4mM EDTA、24%グリセリン及び0.2%BSAを含有する緩衝剤中でプレインキュベートした。次いで、試験化合物又は対照溶液0.100mLを含有する96ウェルプレート(Wallac Isoplates、白色透明底)の各ウェルに膜/ビーズ混合物(0.050mL)を分注した。次いで、125I−グルカゴン(約25,000CPM)を含有するプレートの各ウェルに添加物(0.050mL)を再度分注した。Multidrop Stacker 20(Titertek)液体分注器を用いて溶液を分注した。接着剤プレートシール(Packard)を貼り、プレートを5分間振とうした。プレートを周囲温度でさらに数時間(一般に5時間)インキュベートして平衡にした。シグナルは最長3日間安定であった。シンチレーションカウンター(Wallac Microbeta)を用いて1分間/ウェルでプレートを読み取った。化合物を含まず0.001mM非標識グルカゴンを含む対照試料の総シンチレーションシグナル(CPM)と比較して、試験化合物の活性を計算した。
グルカゴンによって刺激される細胞内cAMP形成の阻害
指数関数的に増殖し、ヒトグルカゴン受容体を発現するCHO細胞を、酵素を含まない分離培地(dissociation media)(Specialty Media)を用いて回収し、低速でペレット化し、細胞懸濁緩衝剤[緩衝剤各50mlに対して、75mM TRis−HCl pH7.5、250mMスクロース、25mM MgCl2、1.5mM EDTA、0.1mM Ro−20−1724(Biomol,Inc.)、0.2%ウシ血清アルブミン、及びプロテアーゼ阻害剤カクテルを含むcomplete(商標)(BoehringeR)1錠]に再懸濁させた。New England Nuclear(NEN)のアデニル酸シクラーゼアッセイキット(SMP−004B)を製造者の指示に従って用いて、アデニル酸シクラーゼアッセイを設定した。手短に述べると、そのキットに付属する細胞刺激緩衝剤中で、化合物原液から希釈した。抗cAMP抗体(NEN)を塗布したフラッシュプレート中、化合物又はDMSO対照の存在下で、上述のとおりに調製した細胞を40分間プレインキュベートし、次いでグルカゴン(250pM)を用いてさらに40分間刺激した。溶解緩衝剤及び125I標識cAMPトレーサー(NEN)を含む等量の検出緩衝剤を添加して、細胞刺激を停止させた。室温で3〜6時間インキュベーションした後、液体シンチレーションカウンター(TopCount−Packard Instruments)で結合放射能を測定した。化合物を含まず0.001mM非標識グルカゴンを含む対照試料の総シンチレーションシグナル(CPM)と比較して、試験化合物の活性を計算した。
指数関数的に増殖し、ヒトグルカゴン受容体を発現するCHO細胞を、酵素を含まない分離培地(dissociation media)(Specialty Media)を用いて回収し、低速でペレット化し、細胞懸濁緩衝剤[緩衝剤各50mlに対して、75mM TRis−HCl pH7.5、250mMスクロース、25mM MgCl2、1.5mM EDTA、0.1mM Ro−20−1724(Biomol,Inc.)、0.2%ウシ血清アルブミン、及びプロテアーゼ阻害剤カクテルを含むcomplete(商標)(BoehringeR)1錠]に再懸濁させた。New England Nuclear(NEN)のアデニル酸シクラーゼアッセイキット(SMP−004B)を製造者の指示に従って用いて、アデニル酸シクラーゼアッセイを設定した。手短に述べると、そのキットに付属する細胞刺激緩衝剤中で、化合物原液から希釈した。抗cAMP抗体(NEN)を塗布したフラッシュプレート中、化合物又はDMSO対照の存在下で、上述のとおりに調製した細胞を40分間プレインキュベートし、次いでグルカゴン(250pM)を用いてさらに40分間刺激した。溶解緩衝剤及び125I標識cAMPトレーサー(NEN)を含む等量の検出緩衝剤を添加して、細胞刺激を停止させた。室温で3〜6時間インキュベーションした後、液体シンチレーションカウンター(TopCount−Packard Instruments)で結合放射能を測定した。化合物を含まず0.001mM非標識グルカゴンを含む対照試料の総シンチレーションシグナル(CPM)と比較して、試験化合物の活性を計算した。
本発明のある実施態様を詳細に記載した。しかし、他の多数の実施態様も本発明の範囲内にあることが企図される。したがって、特許請求の範囲は、本明細書に記載する具体的な実施態様に限定されない。本明細書に引用するすべての特許、特許出願及び出版物を参照によりそれら全体を援用する。
Claims (21)
- 式Iで示される化合物、又は医薬として許容され得るその塩若しくは溶媒和化合物の抗糖尿病に有効な量を哺乳動物患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする前記患者において2型真性糖尿病を治療する方法。
XはCR5R6であり;
R1、R2、R5及びR6の少なくとも1個はH以外として存在し;
R1は、H、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、R13から独立に選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく;
R2は、上で定義したR1、−C(O)2R7及び−CONR7R8からなる群から選択され;
m及びnは、mとnの合計が2又は3であるように0、1、2及び3から選択され、mが1よりも大きいときには、最大1個のR1及び最大1個のR2をH以外にすることができ;
R3は、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、R3が、1個のR13基で置換されたC1〜10アルキルであり、かつR13がハロであるときには、R1、R2、R5及びR6がC1〜3アルキルではないように、R13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく;
R5は、H、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、R13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく;
R6は、上で定義したR1、HAR、Hetcy及びOR11からなる群から選択され、前記HAR及びHetcyは、R13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよいか、
或いはR5及びR6は、それらが結合している炭素原子と組み合わせることができ、−O−(CH2)1〜2−O−又は−C(O)−であり;
R7、R10及びR11は、上で定義したR1、HAR及びHetcyからなる群から選択され、前記HAR及びHetcyは、R13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく;
R8、R9及びR12は、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、HAR及びHetcyからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、HAR及びHetcyは、R13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよいか;
或いはその代わりに、R7、R8、R9及びR10は上で定義したとおりであり、R11及びR12は、O、S及びNから選択される1〜2個のヘテロ原子を場合によっては含んでいてもよい5〜8員環であって、かつR13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよい5〜8員環をR11及びR12が結合している原子とともに形成し;
各R13は、ハロ、NR14R15、C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、HAR、Hetcy、CF3、OCF3、OR15、NO2、S(O)xR14、SR14、S(O)xNR14R15、O(CR16R17)yNR14R15、C(O)R14、CO2R15、
CO2(CR16R17)yCONR14R15、OC(O)R14、CN、C(O)NR14R15、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR14、NR15C(O)NR16R14及びCR15(N−OR14)(xは1又は2であり、yは1〜4の整数である)からなる群から選択され;
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、HAR及びHetcyは、R18から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく;
R14、R15、R16及びR17は、H、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール及びAr−C1〜10アルキルからなる群から独立に選択され;
各R18は、ハロゲン、CN、C1〜4アルキル、OH、CF3、アリール、アリールオキシ、CO2H及びCO2C1〜4アルキルからなる群から独立に選択され、前記アリール及びアリールオキシのアリール部分は、最高4個のハロ基、及び最高2個のC1〜4アルキル、OH、CF3又はCN基で場合によっては置換されていてもよい) - R1が、H、C1〜6アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、R13から独立に選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、請求項1に記載の2型真性糖尿病を治療する方法。
- R2が、H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、アリール及びC(O)NR7R8からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリール基は、R13から独立に選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R7が、H、及び1〜3個のR13基で場合によっては置換されていてもよいC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R8が、1〜3個のR13基で場合によっては置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、
各R13が、ハロ、アリール、CF3及びOCF3からなる群から独立に選択され、アリールは、ハロ、CH3、OH、CF3及びCO2Hから各々独立に選択される1〜3個のR18基で場合によっては置換されていてもよい、請求項1に記載の2型真性糖尿病を治療する方法。 - R3が、C1〜10アルキル及びC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、R3が、1個のR13基で置換されたC1〜10アルキルであり、かつR13がハロであるときには、R1、R2、R5及びR6はC1〜3アルキルではないように、R13から選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、請求項1に記載の2型真性糖尿病を治療する方法。
- R5が、H、C1〜6アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、R13から選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、請求項1に記載の2型真性糖尿病を治療する方法。
- R6が、H、C1〜6アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、R13から選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、請求項1に記載の2型真性糖尿病を治療する方法。
- 各R13が、ハロ、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、アリール、CF3及びOCF3からなる群から選択され、アリールは、ハロ、CH3、OH、CF3及びCO2Hから独立に選択される1〜3個のR18基で場合によっては置換されていてもよい、請求項1に記載の2型真性糖尿病を治療する方法。
- R1が、H、C1〜6アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、R13から独立に選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R2が、H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、アリール及びC(O)NR7R8からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリール基は、R13から独立に選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R7が、H、及び1〜3個のR13基で場合によっては置換されていてもよいC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R8が、1〜3個のR13基で場合によっては置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、
各R13が、ハロ、アリール、CF3及びOCF3からなる群から独立に選択され、アリールは、ハロ、CH3、OH、CF3及びCO2Hから各々独立に選択される1〜3個のR18基で場合によっては置換されていてもよく、
R3が、C1〜10アルキル及びC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、R3が、1個のR13基で置換されたC1〜10アルキルであり、かつR13がハロであるときには、R1、R2、R5及びR6がC1〜3アルキルではないように、R13から選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R5が、H、C1〜6アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、R13から選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R6が、H、C1〜6アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、R13から選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
各R13は、ハロ、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、アリール、CF3及びOCF3からなる群から選択され、アリールは、ハロ、CH3、OH、CF3及びCO2Hから独立に選択される1〜3個のR18基で場合によっては置換されていてもよい、請求項1に記載の2型真性糖尿病を治療する方法。 - 前記投与する化合物が、
N−(3−シアノ−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−2−エチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−2−エチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−3−メチルブタンアミド、
N−(6−tert−ブチル−3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)デカンアミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド、
N−(3−シアノ−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−2−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−2−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)シクロペンタンカルボキサミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−2,2,3,3−テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−3−フェニルプロパンアミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
N−(6−tert−ブチル−3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)シクロペンタンカルボキサミド、
N−(3−シアノ−6−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)シクロペンタンカルボキサミド、
N−(3−シアノ−6−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−2−エチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−5,5,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−2−エチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−5−tert−ペンチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チエン−2−イル)−2−エチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チエン−2−イル)−2−エチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−4,6−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チエン−2−イル)−2−エチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−7−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−2−エチルブタンアミド、及び
3−シアノ−N−(2,4−ジクロロベンジル)−2−[(2−エチルブタノイル)アミノ]−N−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−7−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の2型真性糖尿病を治療する方法。 - 医薬として許容され得る担体と組み合わされた、式Iで示される化合物、又は医薬として許容され得るその塩若しくは溶媒和化合物を含む医薬組成物。
XはCR5R6であり;
R1、R2、R5及びR6の少なくとも1個はH以外として存在し;
R1は、H、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、R13から独立に選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく;
R2は、上で定義したR1、−C(O)2R7及び−CONR7R8からなる群から選択され;
m及びnは、mとnの合計が2又は3であるように0、1、2及び3から選択され、mが1よりも大きいときには、最大1個のR1及び最大1個のR2をH以外にすることができ;
R3は、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、R3が、1個のR13基で置換されたC1〜10アルキルであり、かつR13がハロであるときには、R1、R2、R5及びR6がC1〜3アルキルではないように、R13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく;
R5は、H、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、R13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく;
R6は、上で定義したR1、HAR、Hetcy及びOR11からなる群から選択され、前記HAR及びHetcyは、R13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよいか、
或いは、R5及びR6は、それらが結合している炭素原子と組み合わせることができ、−O−(CH2)1〜2−O−又は−C(O)−であり;
R7、R10及びR11は、上で定義したR1、HAR及びHetcyからなる群から選択され、前記HAR及びHetcyは、R13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく;
R8、R9及びR12は、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、HAR及びHetcyからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、HAR及びHetcyは、R13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよいか;
或いはその代わりに、R7、R8、R9及びR10は上で定義したとおりであり、R11及びR12は、O、S及びNから選択される1〜2個のヘテロ原子を場合によっては含んでいてもよい5〜8員環であって、かつR13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよい5〜8員環をR11及びR12が結合している原子とともに形成し;
各R13は、ハロ、NR14R15、C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、HAR、Hetcy、CF3、OCF3、OR15、NO2、S(O)xR14、SR14、S(O)xNR14R15、O(CR16R17)yNR14R15、C(O)R14、CO2R15、
CO2(CR16R17)yCONR14R15、OC(O)R14、CN、C(O)NR14R15、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR14、NR15C(O)NR16R14及びCR15(N−OR14)(xは1又は2であり、yは1〜4の整数である)からなる群から選択され;
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、HAR及びHetcyは、R18から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく;
R14、R15、R16及びR17は、H、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール及びAr−C1〜10アルキルからなる群から独立に選択され;
各R18は、ハロゲン、CN、C1〜4アルキル、OH、CF3、アリール、アリールオキシ、CO2H及びCO2C1〜4アルキルからなる群から独立に選択され、前記アリール及びアリールオキシのアリール部分は、最高4個のハロ基、及び最高2個のC1〜4アルキル、OH、CF3又はCN基で場合によっては置換されていてもよい) - R1が、H、C1〜6アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、R13から独立に選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されている、請求項10に記載の医薬組成物。
- R2が、H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、アリール及びC(O)NR7R8からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリール基は、R13から独立に選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、R7が、H、及び1〜3個のR13基で場合によっては置換されていてもよいC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R8が、1〜3個のR13基で場合によっては置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、
各R13が、ハロ、アリール、CF3及びOCF3からなる群から独立に選択され、アリールは、ハロ、CH3、OH、CF3及びCO2Hから各々独立に選択される1〜3個のR18基で場合によっては置換されていてもよい、請求項10に記載の医薬組成物。 - R3が、C1〜10アルキル及びC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、R3が、1個のR13基で置換されたC1〜10アルキルであり、かつR13がハロであるときには、R1、R2、R5及びR6はC1〜3アルキルではないように、R13から選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、請求項10に記載の医薬組成物。
- R5が、H、C1〜6アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、R13から選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されている、請求項10に記載の医薬組成物。
- R6が、H、C1〜6アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、R13から選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されている、請求項10に記載の医薬組成物。
- 各R13が、ハロ、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、アリール、CF3及びOCF3からなる群から選択され、アリールは、ハロ、CH3、OH、CF3及びCO2Hから独立に選択される1〜3個のR18基で場合によっては置換されていてもよい、請求項10に記載の医薬組成物。
- R1が、H、C1〜6アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、R13から独立に選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R2が、H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、アリール及びC(O)NR7R8からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリール基は、R13から独立に選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R7が、H、及び1〜3個のR13基で場合によっては置換されていてもよいC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R8が、1〜3個のR13基で場合によっては置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、
各R13が、ハロ、アリール、CF3及びOCF3からなる群から独立に選択され、アリールは、ハロ、CH3、OH、CF3及びCO2Hから各々独立に選択される1〜3個のR18基で場合によっては置換されていてもよく、
R3が、C1〜10アルキル及びC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、R3が、1個のR13基で置換されたC1〜10アルキルであり、かつR13がハロであるときには、R1、R2、R5及びR6がC1〜3アルキルではないように、R13から選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R5が、H、C1〜6アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、R13から選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R6が、H、C1〜6アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、R13から選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
各R13は、ハロ、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、アリール、CF3及びOCF3からなる群から選択され、アリールは、ハロ、CH3、OH、CF3及びCO2Hから独立に選択される1〜3個のR18基で場合によっては置換されていてもよい、請求項10に記載の医薬組成物。本発明のこの側面においては、他のすべての可変基(vaRiable)は、最初に定義したとおりである。 - 前記式Iの化合物が、
N−(3−シアノ−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−2−エチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−2−エチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−3−メチルブタンアミド、
N−(6−tert−ブチル−3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)デカンアミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド、
N−(3−シアノ−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−2−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−2−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)シクロペンタンカルボキサミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−2,2,3,3−テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−3−フェニルプロパンアミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
N−(6−tert−ブチル−3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)シクロペンタンカルボキサミド、
N−(3−シアノ−6−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)シクロペンタンカルボキサミド、
N−(3−シアノ−6−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−2−エチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−5,5,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−2−エチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−5−tert−ペンチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チエン−2−イル)−2−エチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チエン−2−イル)−2−エチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−4,6−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チエン−2−イル)−2−エチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−7−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−2−エチルブタンアミド、及び
3−シアノ−N−(2,4−ジクロロベンジル)−2−[(2−エチルブタノイル)アミノ]−N−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−7−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項10に記載の医薬組成物。 - 式Iで示される化合物、又は医薬として許容され得るその塩若しくは溶媒和化合物を、2型真性糖尿病を予防し又はその発症を遅延させるのに有効な量で哺乳動物患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする前記患者において2型真性糖尿病を予防し又はその発症を遅延させる方法。
XはCR5R6であり;
R1、R2、R5及びR6の少なくとも1個はH以外として存在し;
R1は、H、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、R13から独立に選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく;
R2は、上で定義したR1、−C(O)2R7及び−CONR7R8からなる群から選択され;
m及びnは、mとnの合計が2又は3であるように0、1、2及び3から選択され、mが1よりも大きいときには、最大1個のR1及び最大1個のR2をH以外にすることができ;
R3は、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、R3が、1個のR13基で置換されたC1〜10アルキルであり、かつR13がハロであるときには、R1、R2、R5及びR6がC1〜3アルキルではないように、R13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく;
R5は、H、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、R13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく;
R6は、上で定義したR1、HAR、Hetcy及びOR11からなる群から選択され、前記HAR及びHetcyは、R13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよいか、
或いはR5及びR6は、それらが結合している炭素原子と組み合わせることができ、−O−(CH2)1〜2−O−又は−C(O)−であり;
R7、R10及びR11は、上で定義したR1、HAR及びHetcyからなる群から選択され、前記HAR及びHetcyは、R13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
R8、R9及びR12は、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、HAR及びHetcyからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、HAR及びHetcyは、R13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよいか;
或いはその代わりに、R7、R8、R9及びR10は上で定義したとおりであり、R11及びR12は、O、S及びNから選択される1〜2個のヘテロ原子を場合によっては含んでいてもよい5〜8員環であって、かつR13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよい5〜8員環をR11及びR12が結合している原子とともに形成し;
各R13は、ハロ、NR14R15、C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、HAR、Hetcy、CF3、OCF3、OR15、NO2、S(O)xR14、SR14、S(O)xNR14R15、O(CR16R17)yNR14R15、C(O)R14、CO2R15、
CO2(CR16R17)yCONR14R15、OC(O)R14、CN、C(O)NR14R15、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR14、NR15C(O)NR16R14及びCR15(N−OR14)(xは1又は2であり、yは1〜4の整数である)からなる群から選択され;
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、HAR及びHetcyは、R18から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく;
R14、R15、R16及びR17は、H、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール及びAr−C1〜10アルキルからなる群から独立に選択され;
各R18は、ハロゲン、CN、C1〜4アルキル、OH、CF3、アリール、アリールオキシ、CO2H及びCO2C1〜4アルキルからなる群から独立に選択され、前記アリール及びアリールオキシのアリール部分は、最高4個のハロ基、及び最高2個のC1〜4アルキル、OH、CF3又はCN基で場合によっては置換されていてもよい) - 式Iの化合物、又は医薬として許容され得るその塩若しくは溶媒和化合物のある量を、2型真性糖尿病患者における疾患又は病状を予防し又はその発症を遅延させるのに有効な量で前記2型糖尿病患者に投与することを含み、前記疾患又は症状が高血清コレステロール、高血清トリグリセリド、高血清低密度リポタンパク質及び低レベル血清高密度リポタンパク質から選択される脂質代謝異常、並びに冠動脈性心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧、腎性高血圧、腎症、神経障害及び網膜症から選択される病状などの微小血管変化又は大血管変化及び続発症からなる群から選択される、2型真性糖尿病患者において前記疾患又は病状を治療し、予防し、又はその発症を遅延させる方法。
XはCR5R6であり;
R1、R2、R5及びR6の少なくとも1個はH以外として存在し;
R1は、H、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、R13から独立に選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく;
R2は、上で定義したR1、−C(O)2R7及び−CONR7R8からなる群から選択され;
m及びnは、mとnの合計が2又は3であるように0、1、2及び3から選択され、mが1よりも大きいときには、最大1個のR1及び最大1個のR2をH以外にすることができ;
R3は、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、R3が、1個のR13基で置換されたC1〜10アルキルであり、かつR13がハロであるときには、R1、R2、R5及びR6がC1〜3アルキルではないように、R13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく;
R5は、H、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、R13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく;
R6は、上で定義したR1、HAR、Hetcy及びOR11からなる群から選択され、前記HAR及びHetcyは、R13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよいか、
或いはR5及びR6は、それらが結合している炭素原子と組み合わせることができ、−O−(CH2)1〜2−O−又は−C(O)−であり;
R7、R10及びR11は、上で定義したR1、HAR及びHetcyからなる群から選択され、前記HAR及びHetcyは、R13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく;
R8、R9及びR12は、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、HAR及びHetcyからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、HAR及びHetcyは、R13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよいか;
或いはその代わりに、R7、R8、R9及びR10は上で定義したとおりであり、R11及びR12は、O、S及びNから選択される1〜2個のヘテロ原子を場合によっては含んでいてもよい5〜8員環であって、かつR13から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよい5〜8員環をR11及びR12が結合している原子とともに形成し;
各R13は、ハロ、NR14R15、C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、HAR、Hetcy、CF3、OCF3、OR15、NO2、S(O)xR14、SR14、S(O)xNR14R15、O(CR16R17)yNR14R15、C(O)R14、CO2R15、
CO2(CR16R17)yCONR14R15、OC(O)R14、CN、C(O)NR14R15、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR14、NR15C(O)NR16R14及びCR15(N−OR14)(xは1又は2であり、yは1〜4の整数である)からなる群から選択され;
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、HAR及びHetcyは、R18から選択される1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく;
R14、R15、R16及びR17は、H、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール及びAr−C1〜10アルキルからなる群から独立に選択され;
各R18は、ハロゲン、CN、C1〜4アルキル、OH、CF3、アリール、アリールオキシ、CO2H及びCO2C1〜4アルキルからなる群から独立に選択され、前記アリール及びアリールオキシのアリール部分は、最高4個のハロ基、及び最高2個のC1〜4アルキル、OH、CF3又はCN基で場合によっては置換されていてもよい) - N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)シクロペンタンカルボキサミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−2,2,3,3−テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−3−フェニルプロパンアミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
N−(6−tert−ブチル−3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)シクロペンタンカルボキサミド、
N−(3−シアノ−6−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)シクロペンタンカルボキサミド、
N−(3−シアノ−6−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−2−エチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−5,5,7,7−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−2−エチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−5−tert−ペンチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チエン−2−イル)−2−エチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−6−tert−ペンチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チエン−2−イル)−2−エチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−4,6−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チエン−2−イル)−2−エチルブタンアミド、
N−(3−シアノ−7−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−2−エチルブタンアミド、及び
3−シアノ−N−(2,4−ジクロロベンジル)−2−[(2−エチルブタノイル)アミノ]−N−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−7−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物、又は医薬として許容され得るその塩若しくは溶媒和化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US41025402P | 2002-09-12 | 2002-09-12 | |
PCT/US2003/028044 WO2004024066A2 (en) | 2002-09-12 | 2003-09-08 | Method of treating diabetes and related conditions |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006502175A true JP2006502175A (ja) | 2006-01-19 |
Family
ID=31994095
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004536140A Withdrawn JP2006502175A (ja) | 2002-09-12 | 2003-09-08 | 糖尿病及び関連疾患を治療する方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20060035958A1 (ja) |
EP (1) | EP1538903A2 (ja) |
JP (1) | JP2006502175A (ja) |
AU (1) | AU2003268529B2 (ja) |
CA (1) | CA2498399A1 (ja) |
WO (1) | WO2004024066A2 (ja) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7138529B2 (en) | 2003-04-16 | 2006-11-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted 3-cyanothiophene acetamides as glucagon receptor antagonists |
NZ550513A (en) | 2004-05-28 | 2009-10-30 | 4Sc Ag | Tetrahydropyridothiophenes |
WO2005118592A1 (en) * | 2004-06-04 | 2005-12-15 | Altana Pharma Ag | Tetrahydropyridothiophenes for use in the treatment of cancer |
JP2008501768A (ja) | 2004-06-11 | 2008-01-24 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規の化合物及びテトラヒドロピリドチオフェンの使用 |
DE102004051188A1 (de) * | 2004-10-21 | 2006-04-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Cyanothiophene, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
WO2006084869A1 (en) | 2005-02-09 | 2006-08-17 | Nycomed Gmbh | Tetrahydropyridothiophenes for the treatment of proliferative diseases such as cancer |
AU2006212179A1 (en) | 2005-02-11 | 2006-08-17 | 4Sc Ag | Tetrahydropyridothiophenes as antripoliferative agents for the treatment of cancer |
JP2008542243A (ja) | 2005-05-25 | 2008-11-27 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規のテトラヒドロピリドチオフェン |
CA2609003A1 (en) | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Nycomed Gmbh | Tetrahydropyridothiophenes for use in the treatment of cancer |
NZ611529A (en) | 2010-12-23 | 2015-06-26 | Pfizer | Glucagon receptor modulators |
CN104744370A (zh) | 2011-02-08 | 2015-07-01 | 辉瑞大药厂 | 胰高血糖素受体调节剂 |
ES2550345T3 (es) | 2011-07-22 | 2015-11-06 | Pfizer Inc. | Moduladores del receptor de quinolinilglucagón |
KR20210022645A (ko) | 2018-06-19 | 2021-03-03 | 노파르티스 아게 | N-치환된 테트라히드로티에노피리딘 유도체 및 이의 용도 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3989505A (en) * | 1975-06-23 | 1976-11-02 | Hawaiian Sugar Planters' Association | Use of polycyclic thiophene compounds as ripeners for sugarcane |
US4250319A (en) * | 1975-06-23 | 1981-02-10 | W. R. Grace & Co. | Derivatives of thiophene |
US4013681A (en) * | 1975-06-23 | 1977-03-22 | Hawaiian Sugar Planters' Association | Derivatives of thiophene |
DE4039734A1 (de) * | 1990-12-13 | 1992-06-17 | Basf Ag | Substituierte 2-aminothiophene enthaltende herbizide mittel |
WO2003037900A2 (en) * | 2001-11-01 | 2003-05-08 | Icagen, Inc. | Pyrazolopyrimidines |
US7012100B1 (en) * | 2002-06-04 | 2006-03-14 | Avolix Pharmaceuticals, Inc. | Cell migration inhibiting compositions and methods and compositions for treating cancer |
-
2003
- 2003-09-08 JP JP2004536140A patent/JP2006502175A/ja not_active Withdrawn
- 2003-09-08 US US10/527,652 patent/US20060035958A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-08 AU AU2003268529A patent/AU2003268529B2/en not_active Ceased
- 2003-09-08 CA CA002498399A patent/CA2498399A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-08 EP EP03749498A patent/EP1538903A2/en not_active Withdrawn
- 2003-09-08 WO PCT/US2003/028044 patent/WO2004024066A2/en active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2004024066A2 (en) | 2004-03-25 |
AU2003268529A1 (en) | 2004-04-30 |
EP1538903A2 (en) | 2005-06-15 |
CA2498399A1 (en) | 2004-03-25 |
AU2003268529B2 (en) | 2007-08-09 |
AU2003268529B8 (en) | 2004-04-30 |
US20060035958A1 (en) | 2006-02-16 |
WO2004024066A3 (en) | 2004-09-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7803951B2 (en) | Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use | |
US7989472B2 (en) | Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use | |
US7301036B2 (en) | Cyclic guanidines, compositions containing such compounds and methods of use | |
US7649009B2 (en) | Pyrazole amide derivatives, compositions containing such compounds and methods of use | |
JP4719469B2 (ja) | 置換アミド類 | |
JP2006509015A (ja) | スピロ環尿素、そのような化合物を含有する組成物、及び使用方法 | |
JP2006528687A (ja) | ベンズイミダゾール、こうした化合物を含有する組成物および使用方法 | |
JP2012521429A (ja) | 疼痛治療用のp2x3受容体アンタゴニスト | |
JP2007530694A (ja) | ナトリウムチャネル遮断薬としてのビアリール置換ピラジノン | |
ZA200603181B (en) | 3-(4-aminophenyl) thienopyrimid-4-one derivatives as MCH R1 antagonists for the treatment of obesity, diabetes, depression and anxiety | |
JP2006502175A (ja) | 糖尿病及び関連疾患を治療する方法 | |
KR20070106682A (ko) | 티에노피리디논 화합물 및 치료 방법 | |
US9409864B2 (en) | Sulfonamide TRPA1 receptor antagonists | |
EP1549655B1 (en) | Substituted bicyclic thiophene derivatives, compostions containing such compounds and methods of use | |
US20040097552A1 (en) | Cyanothiophene derivatives, compositions containing such compounds and methods of use | |
US7135472B2 (en) | 3-Heterocyclic benzylamide derivatives as potassium channel openers | |
JP2001525813A (ja) | ドパミンd3受容体のモジュレーターとしての置換テトラヒドロイソキノリン誘導体 | |
EA015974B1 (ru) | Производные пирролизина, индолизина и хинолизина, их получение и их применение в терапии | |
US20040097557A1 (en) | Cyanothiophene derivatives, compositions containing such compounds and methods of use | |
TWI283675B (en) | Substituted thiophenes, processes for their preparation, their use as medicament or diagnostic and medicament comprising them | |
US20020132812A1 (en) | Oral hypoglycaemic agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060517 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20091026 |