KR20130058672A - ＰＩ3Ｋ/ＡＫＴ 키나제 경로 억제제 효능에 대한 예측 바이오마커로서의 ＦＯＸＯ３ａ - Google Patents

ＰＩ3Ｋ/ＡＫＴ 키나제 경로 억제제 효능에 대한 예측 바이오마커로서의 ＦＯＸＯ３ａ Download PDF

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Abstract

본 발명은, 종양 세포에서 FOXO3a의 국재화 프로파일을 결정하는 것을 포함하며, 여기서 FOXO3a의 세포질 국재화 프로파일은 PI3K/AKT 키나제 억제제에 의한 억제에 대한 감수성과 상호관련되고, FOXO3a의 핵 국재화 프로파일은 PI3K/AKT 키나제 억제제에 의한 억제에 대한 내성과 상호관련되는 것인, PI3K/AKT 키나제 경로 억제제에 의한 억제에 대한 종양 세포 성장의 감수성을 예측하는 방법에 관한 것이다.

Description

ＰＩ3Ｋ/ＡＫＴ 키나제 경로 억제제 효능에 대한 예측 바이오마커로서의 ＦＯＸＯ３ａ {FOXO3A AS PREDICTIVE BIOMARKER FOR PI3K/AKT KINASE PATHWAY INHIBITOR EFFICACY}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 정식출원은 35 USC §119(e)하에 2010년 4월 16일자로 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/325,190 (이는 그 전문이 참조로 포함됨)을 우선권 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 PI3K/AKT 경로 키나제 억제제의 효능의 예측으로서의 FOXO3a 국재화, FOXO3a의 국재화에 기초한 환자의 계층화 방법, 및 PI3K/AKT 경로 키나제 억제제의 투여 방법에 관한 것이다.
단백질 키나제는 단백질 티로신 키나제 (PTK) 및 세린-트레오닌 키나제 (STK)의 2가지 부류를 포함한다. 단백질 키나제 B/AKT 효소는 각종 인간 종양에서 과다발현되는 세린/트레오닌 키나제의 군이다. PI3K 지질 생성물의 가장 특징적인 표적들 중 하나는 신호 전달 경로에서 PI3K의 하류인 57 KD 세린/트레오닌 단백질 키나제 AKT이다 (문헌 [Hemmings, B.A. (1997) Science 275:628]; [Hay N. (2005) Cancer Cell 8:179-183]).
포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K)는 이노시톨 고리의 3-히드록실 잔기에서 지질을 인산화시키는 지질 키나제이다 (문헌 [Whitman et al. (1988) Nature, 332:664]). PI3-키나제에 의해 생성된 3-인산화 인지질 (PIP3)은 지질 결합 도메인 (플렉스트린 상동성 (PH) 영역 포함)을 갖는 키나제, 예컨대 AKT 및 포스포이노시타이드-의존성 키나제-1 (PDK1)을 동원하는 제2 메신저로서 작용한다. AKT의 PIP3 막에 대한 결합에 의해 AKT가 상기 혈장 막으로 전위되어, AKT가 AKT의 활성화를 담당하는 PDK1과 접촉하게 된다. 종양-억제 포스파타제인 PTEN은 PIP3을 탈인산화시켜, AKT 활성화에 대한 음성 조절제로서 작용한다. PI3-키나제 AKT 및 PDK1은 세포 주기 조절, 증식, 생존, 아폽토시스 및 운동성과 같은 여러 세포 과정의 조절에 중요하며, 암, 당뇨병 및 면역 염증과 같은 질환의 분자 메카니즘의 중요한 성분이다 (문헌 [Vivanco et al. (2002) Nature Rev. Cancer 2:489]; [Phillips et al. (1998) Cancer 83:41]). AKT는, 아폽토시스를 저해하고 맥관형성 및 증식을 모두 증진시킴으로써 암에 대한 효과를 발휘하는 것으로 여겨진다 (문헌 [Toker et al. (2006) Cancer Res. 66(8):3963-3966]). 암의 주요 PI3-키나제 이소형은 클래스 I PI3-키나제, p110 α (알파)이다. AKT의 3가지 이소형은 하류 표적의 세트, 예를 들어 FOXO3a, TSC1/2, GSK3베타, 및 BAD의 인산화를 통해 세포 과정을 조절한다. AKT에 의한 FOXO3a의 인산화는, 이것이 아폽토시스 유발성 세포 주기 억제 유전자의 전사를 제어하는 것으로부터 이를 격리하기 때문에 FOXO3a의 세포질 국재화 및 음성 조절을 유발한다. 다른 이소형은 심혈관 및 면역-염증성 질환에 관련된다.
PI3 키나제/AKT 경로는, 암 세포에서 증식을 억제하고, 아폽토시스의 억압을 역전시키고, 세포독성제에 대한 내성을 극복하는 항암 약물 개발을 위한 매력적인 표적이다.
한 측면은, 종양 세포에서 FOXO3a의 국재화 프로파일을 결정하는 것을 포함하며, 여기서 FOXO3a의 세포질 국재화 프로파일은 PI3K/AKT 키나제 억제제에 의한 억제에 대한 감수성과 상호관련되고, FOXO3a의 핵 국재화 프로파일은 PI3K/AKT 키나제 억제제에 의한 억제에 대한 내성과 상호관련되는 것인, PI3K/AKT 키나제 경로 억제제에 의한 억제에 대한 종양 세포 성장의 감수성을 예측하는 방법을 포함한다.
한 측면은 환자에게 치료 유효량의 PI3K/AKT 키나제 경로 억제제, 그의 입체이성질체 또는 염을 투여하는 것을 포함하며, 치료가 세포질 FOXO3a 국재화 프로파일을 갖는 환자의 종양을 기초로 하는 것인, 환자에서의 종양의 치료 방법을 포함한다.
한 측면은 환자에게 치료 유효량의 PI3K/AKT 키나제 경로 억제제, 그의 입체이성질체 또는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 종양에서의 FOXO3a의 국재화 프로파일이 실질적으로 세포질 국재화 프로파일인, 환자에서의 종양의 치료 방법을 포함한다.
한 측면은 세포질 국재화 프로파일을 갖는 종양을 갖는 환자를 선택하는 것, 및 환자에게 치료 유효량의 PI3K/AKT 키나제 경로 억제제의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 종양의 치료 방법을 포함한다.
도 1은 어떻게 FOXO 단백질이 PI3K/AKT 신호전달의 직접적 표적이 되는지를 설명한다. AKT는 FOXO3a를, 인산화, 이어지는 세포질로의 그의 국재화를 통하여 음성적으로 조절한다. AKT가 비활성화되어 있는 경우, FOXO3a는 탈인산화되고, 핵으로 전위되며, 여기서 이는 세포 주기 정지 및 아폽토시스를 유도하는 유전자를 작동시킨다.
도 2A-B는 비처리된 BT474 세포, 및 화학식 I의 화합물, GDC-0068로 처리한 경우의 상기 세포를 보여주는 형광 현미경검사 영상이다. 도 2A에서, FOXO3a는 세포질에 집중되어 있다. 도 2B에서, BT474 세포는 화학식 I의 화합물로의 처리한 후를 보여주며, 여기서 AKT는 비활성화되었고, FOXO3a는 탈인산화되고 핵으로 전위된 것으로 나타난다.
도 3a-b는 기준선 FOXO3a가 AKT 억제제인 GDC-0068에 감수성인 세포주에서는 세포질에, 그리고 내성 세포주에서는 핵에 있음을 보여주는 형광 현미경검사 영상이다. 영상은 훽스트(Hoechst) 핵 염색 (하단), FOXO3a 염색 (중간) 및 병합 (오버레이) 영상 (상단)을 보여준다. 도 3a는 앞서 AKT 억제제 처리에 감수성인 것으로 결정된 유방암 세포주의 세트에서의 FOXO3a의 기준선 국재화를 보여준다. 감수성 세포주에서, FOXO3a는 세포질에 있는 것으로 나타났고, 이는 AKT가 활성이라는 것과 일치한다. 도 3b는 앞서 AKT 억제제 처리에 내성인 것으로 결정된 유방암 세포주의 세트에서의 FOXO3a의 기준선 국재화를 보여준다. 내성 세포주에서, FOXO3a는 주로 핵에 있는 것으로 나타난다. MDA-MB-468은 PTEN 손실을 갖는 세포주이며, 따라서 활성화된 AKT 경로를 가질 것으로 예상된다. 그러나, 이 세포주는 화학식 I의 하나 이상의 화합물, GDC-0068에 대해 내성이다. 이 세포주에서, FOXO3a의 분포된 세포질 및 핵 염색을 관찰하였다.
도 4는 셀로믹스(Cellomics) 플랫폼 상에서 핵 전위 알고리즘을 이용한 FOXO3a 국재화의 정량화를 보여준다. FOXO3a 핵 대 세포질 국재화를 세포질 대 핵 전위 알고리즘을 이용하는 셀로믹스 HCS 어레이스캔(Arrayscan)을 이용하여 정량화하였다. 데이터를 핵과 세포질 염색 강도 사이의 차이로서 그래프로 나타내었다. AKT 억제제 GDC-0068 감수성 세포주에서의 FOXO3a 염색은 이 분석에서 주로 세포질에서 나타났고 (음수), 반면에 AKT 억제제 GDC-0068 내성 세포주는 핵 신호 (양수)를 보여주었다. 각각의 세포주에서의 GDC-0068에 대한 IC50 값을 제시하였고 (마이크로몰 단위), 이는 AKT 억제제에 대한 세포주의 감수성을 나타낸다. 각각의 세포주의 PTEN 상태를 제시하였다 (PTEN 널 세포주는 "-"로 나타냄).
도 5는 FOXO3a 세포질 국재화가 화학식 I의 AKT 억제제, GDC-0068에 대한 감수성을 예측한다는 것을 입증하는 추가의 세포주 데이터를 보여준다. 앞서 화학식 I의 하나 이상의 AKT 억제제, GDC-0068에 대해 내성인 것으로 결정되었으나 (약 20 마이크로몰 이상의 IC50) PTEN 널 상태인 세포주를 보여준다. PTEN 널 상태가 주어지면, 이러한 세포주는 통상적으로 화학식 I의 AKT 억제제, 예컨대 GDC-0068에 반응성인 것으로 예상될 것이다.
앞서, PTEN 손실을 가지면서 감수성으로 결정된 (세포질 염색을 나타냄) 세포주 (EVSAT, HCC70)와 비교하여, PTEN 손실을 갖는 4개의 내성 세포주 중 3개가 여전히 그의 내성 표현형과 일치하게 FOXO3a에 대해 주로 핵 염색을 나타내었다. 전체 세포주와 비교하여, FOXO3a 국재화는 AKT 억제제에 내성인 PTEN (-) 유방 세포주에서 세포질보다 핵에서 더 강한 경향이 있었다. 이 데이터는 FOXO3a 국재화 검정이 AKT 억제제에 내성인 종양을 확인하는데 사용될 수 있으며, AKT 억제제 감수성의 보다 정확한 예측자일 수 있음을 나타낸다. 활성인 AKT 경로의 마커인 유전적 변경, 예컨대 PTEN 이외에도 국재화 검정이 이용될 수 있다. 추가로, 이 데이터는 FOXO3a 국재화 프로파일을, AKT 억제제의 효능을 예측하기 위해 PTEN 상태와 조합하여 이용하는 경우에, PTEN 상태 단독에 비해 이점을 제공한다는 것을 입증한다.
도 6은 AKT 억제제 GDC-0068에 대하여 내성 및 감수성인 다양한 세포주에서 FOXO3a에 대한 국재화 검정 감수성과 포스포-AKT에 대한 루미넥스 감수성 검정을 비교하는 산란 플롯을 보여준다. 나타난 바와 같이, FOXO3a 검정에 대한 내성 세포주와 감수성 세포주 사이에 보다 명백한 차이가 존재한다. 포스포-AKT에 대한 루미넥스 검정 결과는 내성 세포주와 감수성 세포주 사이에 보다 중복이 많았고, 따라서 감소된 감수성을 가졌다. 따라서, FOXO3a 국재화는 AKT 활성화를 잘 보여주는 마커인 포스포-AKT보다 AKT 억제제 감수성 및 내성 세포주를 보다 효과적으로 구별할 수 있다.
도 7은 GDC-0941, PI3K 억제제 및 화학식 I의 AKT 억제제인 GDC-0068로 처리하기 전과 후의 다양한 감수성 세포주의 형광 영상을 보여준다. 이들 영상은 PI3K/AKT 억제제에 감수성인 세포주에서 PI3K 및 AKT 억제제 둘 모두로 처리한 경우에 FOXO3a가 세포질로부터 핵으로의 전위되었음을 보여준다.
도 8은 GDC-0941, PI3K 억제제 및 화학식 I의 AKT 억제제인 GDC-0068로 처리하기 전과 후의 다양한 내성 세포주의 형광 영상을 보여준다. FOXO3a는 PI3K/AKT 억제제 내성 세포주에서 기준선의 핵에 있으며, PI3K/AKT 억제제로 처리한 경우에도 핵에 남아 있다. PI3K/AKT 활성화를 갖는 내성 세포주 (즉, PTEN 손실을 갖는 MB-468)에서, FOXO3a는 핵 및 세포질 둘 모두에 있고, PI3K/AKT 억제제로의 처리는 핵으로의 보다 완전한 재국재화를 일으킨다.
도 9는 화학식 I의 AKT 억제제인 GDC-0068로 처리한 경우의 FOXO3a 국재화에 대한 도 7 및 8로부터의 데이터의 정량화를 막대 그래프로 보여준다. 도면 아래의 차트는 PI3K/AKT 경로를 활성화시키는 유전적 변경 (PI3K 돌연변이 또는 PTEN 손실)이 시험된 세포주 내에 존재하는 경우를 나타낸다. 또한 화학식 I의 AKT 억제제의 IC50 값을 각각의 다양한 세포에 표시하였다. 다양한 세포는 측정된 IC50 값을 기초로 감수성 (S) 또는 내성 군 (R)으로 분류된다.
도 10a-c는 세포주를 GDC-0941로 처리하기 전과 후의 국재화 검정 결과를 보여준다. 도 10a에서, FOXO3a는 GDC-0941에 민감한 세포주에서 GDC-0941로 처리시에 세포질로부터 핵으로 재국소화되었다. 도 10b에서, GDC-0941에 대해 내성인 세포주에서 FOXO3a는 기준선의 핵에 있으며, 처리 후에도 핵에 남아 있었다. 도 10c는 FOXO3a가 GDC-0941로 처리한 경우에 핵으로 국재화된다는 것을 나타내는 도 10a-b의 데이터의 정량화를 보여준다. FOXO3a 국재화가 GDC-0941 및 화학식 I의 AKT 억제제에 반응하여 일관되게 변하기 때문에, 이 데이터는 FOXO3a 국재화가 PI3K/AKT 경로에 의해 조절되고 상기 경로를 표적으로 하는 억제제에 감수성임을 시사한다.
도 11a-c는 세포주를 공지된 MEK 억제제인 PD-901으로 처리하기 전 및 후의 국재화 검정 결과를 보여준다. 도 11a-c에서, FOXO3a 국재화는 MEK1/2 억제제인 PD901로의 처리시에 변하지 않았으며, 이는 FOXO3a 국재화가 이들 세포주에서 MAPK 경로에 의해 조절되지 않음을 나타낸다. 사용된 농도의 PD901은 유방암 세포주의 상기 패널에서 활성인 것으로 입증되었다 (문헌 [Hoeflich KP et al., Clin Cancer Res 15(14):4649-64, 2009]).
도 12a-b는 화학식 I의 AKT 억제제인 GDC-0068에 대해 감수성이거나 내성인 전립선 세포주에 대한 국재화 검정 결과를 보여준다. 도 12a에서, 화학식 I의 AKT 억제제인 GDC-0068에 대해 감수성인 세포주는 세포질 국재화 프로파일을 갖는 반면, 내성인 세포는 핵 국재화 프로파일을 갖는다. 도 12b는 도 12a의 데이터의 정량화를 보여주며, 이는 국재화 프로파일이 전립선암 세포주에서 화학식 I의 AKT 억제제의 효능을 예측하는데 사용될 수 있음을 나타낸다.
정의
"아실"은 화학식 -C(O)-R (여기서, R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬-치환된 알킬 또는 헤테로시클릴-치환된 알킬이고, 여기서 알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 본원에 정의된 바와 같음)에 의해 표시되는 치환기를 함유하는 카르보닐을 의미한다. 아실 기는 알카노일 (예를 들어 아세틸), 아로일 (예를 들어 벤조일) 및 헤테로아로일 (예를 들어 피리디노일)을 포함한다.
용어 "알킬"은 포화 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 한 예에서, 알킬 라디칼은 1 내지 18개의 탄소 원자 (C1-C18)이다. 다른 예에서, 알킬 라디칼은 C0-C6, C0-C5, C0-C3, C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6, C1-C5, C1-C4 또는 C1-C3이다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3), 1-헵틸 및 1-옥틸을 포함한다.
용어 "알케닐"은 1개 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 여기서 알케닐 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, "시스" 및 "트랜스" 배향 또는 대안적으로는 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 한 예에서, 알케닐 라디칼은 2 내지 18개의 탄소 원자 (C2-C18)이다. 다른 예에서, 알케닐 라디칼은 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C3이다. 그 예는 에테닐 또는 비닐 (-CH(CH2), 프로프-1-에닐 (-CH=CHCH3), 프로프-2-에닐 (-CH2CH(CH2), 2-메틸프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 부타-1,3-디에닐, 2-메틸부타-1,3-디엔, 헥스-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-4-에닐 및 헥사-1,3-디에닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알콕시"는 화학식 -OR (여기서, R은 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬이고, 이는 본원에 정의된 바와 같이 추가로 임의로 치환될 수 있음)에 의해 표시되는 선형 또는 분지형 1가 라디칼을 지칭한다. 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 모노-, 디- 및 트리-플루오로메톡시, 및 시클로프로폭시를 포함한다.
용어 "알키닐"은 1개 이상의 불포화 부위 즉, 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 알키닐 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 한 예에서, 알키닐 라디칼은 2 내지 18개의 탄소 원자 (C2-C18)이다. 다른 예에서, 알키닐 라디칼은 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C3이다. 그 예는 에티닐 (-C≡CH), 프로프-1-이닐 (-C≡CCH3), 프로프-2-이닐 (프로파르길, -CH2C≡CH), 부트-1-이닐, 부트-2-이닐 및 부트-3-이닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"아미노"는 임의로 치환된 1급 (즉, -NH2), 2급 (즉 -NRH) 및 3급 (즉 -NRR) 아민 (여기서, R은 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬-치환된 알킬 또는 헤테로시클릴-치환된 알킬이고, 여기서 알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 본원에 정의된 바와 같음)을 의미한다. 특정한 2급 및 3급 아민은 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 디아릴아민, 아르알킬아민 및 디아르알킬아민이고, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같고, 임의로 치환된다. 특정한 2급 및 3급 아민은 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 페닐아민, 벤질아민 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민 및 디이소프로필아민이다.
본원에 사용된 "아미노-보호기"는 화합물의 다른 관능기 상에서 반응이 수행되는 동안 아미노기를 차단하거나 보호하기 위해 통상적으로 사용되는 기의 유도체를 지칭한다. 그러한 보호기의 예는 카르바메이트, 아미드, 알킬 및 아릴 기, 이민, 뿐만 아니라 목적 아민 기를 재생시키기 위해 제거될 수 있는 많은 N-헤테로원자 유도체들을 포함한다. 특정한 아미노 보호기는 Pmb (p-메톡시벤질), Boc (tert-부틸옥시카르보닐), Fmoc (9-플루오레닐메틸옥시카르보닐) 및 Cbz (카르보벤질옥시)이다. 이들 기의 추가적인 예는 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7]; [E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5] 및 [T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981]에서 찾을 수 있다. 용어 "보호된 아미노"는 상기 아미노-보호기 중 하나로 치환된 아미노기를 나타낸다.
단독으로 사용된 경우 또 다른 용어의 일부로서의 "아릴"은 지정된 수의 탄소 원자를 갖거나, 또는 수가 지정되지 않았다면 14개 이하의 탄소 원자를 갖는, 1개 이상의 기에 융합되거나 융합되지 않은 카르보시클릭 방향족기를 의미한다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 비페닐, 페난트레닐, 나프타세닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐, 1H-인데닐, 2,3-디히드로-1H-인데닐 등을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed) 13th ed. Table 7-2 [1985]] 참조). 특정 아릴은 페닐이다. 치환된 페닐 또는 치환된 아릴은 본원에 명시된 기로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개, 예를 들어 1-2, 1-3 또는 1-4개의 치환기로 치환된 페닐 기 또는 아릴 기를 의미한다. 한 예에서, 아릴 상의 임의적인 치환기는 할로겐 (F, Cl, Br, I), 히드록시, 보호된 히드록시, 시아노, 니트로, 알킬 (예를 들어 C1-C6 알킬), 알콕시 (예를 들어 C1-C6 알콕시), 벤질옥시, 카르복시, 보호된 카르복시, 카르복시메틸, 보호된 카르복시메틸, 히드록시메틸, 보호된 히드록시메틸, 아미노메틸, 보호된 아미노메틸, 트리플루오로메틸, 알킬술포닐아미노, 알킬술포닐아미노알킬, 아릴술포닐아미노, 아릴술폰일아미노알킬, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 명시된 다른 기로부터 선택된다. 이 때, 이들 치환기 내의 1개 이상의 메틴 (CH) 및/또는 메틸렌 (CH2) 기는 상기 나타낸 것들과 유사한 기로 치환될 수 있다. 용어 "치환된 페닐"의 예는 모노- 또는 디(할로)페닐 기, 예컨대 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 4-클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 3,4-디브로모페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐 등; 모노- 또는 디(히드록시)페닐 기, 예컨대 4-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 2,4-디히드록시페닐, 그의 보호된-히드록시 유도체 등; 니트로페닐 기, 예컨대 3- 또는 4-니트로페닐; 시아노페닐 기, 예를 들어 4-시아노 페닐; 모노- 또는 디(저급 알킬)페닐 기, 예컨대 4-메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2-메틸페닐, 4-(이소프로필)페닐, 4-에틸페닐, 3-(n-프로필)페닐 등; 모노 또는 디(알콕시)페닐 기, 예를 들어 3,4-디메톡시페닐, 3-메톡시-4-벤질옥시페닐, 3-에톡시페닐, 4-(이소프로폭시)페닐, 4-(t-부톡시)페닐, 3-에톡시-4-메톡시페닐 등; 3- 또는 4-트리플루오로메틸페닐; 모노- 또는 디카르복시페닐 또는 (보호된 카르복시)페닐 기, 예컨대 4-카르복시페닐, 모노- 또는 디(히드록시메틸)페닐 또는 (보호된 히드록시메틸)페닐, 예컨대 3-(보호된 히드록시메틸)페닐 또는 3,4-디(히드록시메틸)페닐; 모노- 또는 디(아미노메틸)페닐 또는 (보호된 아미노메틸)페닐, 예컨대 2-(아미노메틸)페닐 또는 2,4-(보호된 아미노메틸)페닐; 또는 모노- 또는 디(N-(메틸술포닐아미노))페닐, 예컨대 3-(N-메틸술포닐아미노))페닐을 포함한다. 또한, 용어 "치환된 페닐"은 치환기들이 상이한 이치환된 페닐 기, 예를 들어, 3-메틸-4-히드록시페닐, 3-클로로-4-히드록시페닐, 2-메톡시-4-브로모페닐, 4-에틸-2-히드록시페닐, 3-히드록시-4-니트로페닐, 2-히드록시-4-클로로페닐 등, 뿐만 아니라 치환기들이 상이한 삼치환된 페닐 기, 예를 들어 3-메톡시-4-벤질옥시-6-메틸 술포닐아미노, 3-메톡시-4-벤질옥시-6-페닐 술포닐아미노, 및 치환기들이 상이한 사치환된 페닐 기, 예컨대 3-메톡시-4-벤질옥시-5-메틸-6-페닐 술포닐아미노를 나타낸다. 특정 치환된 페닐 기는 2-클로로페닐, 2-아미노페닐, 2-브로모페닐, 3-메톡시페닐, 3-에톡시-페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-메톡시페닐, 3-에톡시-4-벤질옥시페닐, 3,4-디에톡시페닐, 3-메톡시-4-벤질옥시페닐, 3-메톡시-4-(1-클로로메틸)벤질옥시-6-메틸 술포닐 아미노페닐 기를 포함한다. 융합된 아릴 고리는 또한 치환된 알킬 기와 동일한 방식으로 본원에 명시된 임의의, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수도 있다.
용어 "암" 및 "암성", "신생물" 및 "종양"은 조절되지 않는 세포 성장을 전형적인 특징으로 하는 포유동물에서의 생리학적 상태를 지칭하거나 설명한다. "종양"은 1개 이상의 암성 세포를 포함한다. 종양은 고형 및 비-고형 종양을 포함한다.
"화학요법제"는 주어진 장애, 예를 들어 암 또는 염증성 장애의 치료에 유용한 작용제이다. 화학요법제의 예는 NSAID; 호르몬 예컨대 글루코코르티코이드; 코르티코스테로이드 예컨대 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 티속코르톨 피발레이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 알콜, 모메타손, 암시노니드, 부데소니드, 데소니드, 플루오시노니드, 플루오시놀론 아세토니드, 할시노니드, 베타메타손, 베타메타손 나트륨 포스페이트, 덱사메타손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 플루오코르톨론, 히드로코르티손-17-부티레이트, 히드로코르티손-17-발레레이트, 아클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 프레드니카르베이트, 클로베타손-17-부티레이트, 클로베타솔-17-프로피오네이트, 플루오코르톨론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트 및 플루프레드니덴 아세테이트; 면역 선택적 항-염증성 펩티드 (ImSAID) 예컨대 페닐알라닌-글루타민-글리신 (FEG) 및 그의 D-이성질체 형태 (feG) (이뮬란 바이오테라퓨틱스, 엘엘씨(IMULAN BioTherapeutics, LLC)); 항-류마티스 약물 예컨대 아자티오프린, 시클로스포린 (시클로스포린 A), D-페니실라민, 금 염, 히드록시클로로퀸, 레플루노미드, 메토트렉세이트 (MTX), 미노시클린, 술파살라진, 시클로포스파미드, 종양 괴사 인자 알파 (TNFα) 차단제 예컨대 에타네르셉트 (엔브렐(Enbrel)), 인플릭시맙 (레미케이드(Remicade)), 아달리무맙 (휴미라(Humira)), 세르톨리주맙 페골 (심지아(Cimzia)), 골리무맙 (심포니(Simponi)), 인터류킨 1 (IL-1) 차단제 예컨대 아나킨라 (키네레트(Kineret)), B 세포에 대한 모노클로날 항체 예컨대 리툭시맙 (리툭산(RITUXAN)®), T 세포 공동자극 차단제 예컨대 아바타셉트 (오렌시아(Orencia)), 인터류킨 6 (IL-6) 차단제 예컨대 토실리주맙; 호르몬 길항제, 예컨대 타목시펜, 피나스테리드 또는 LHRH 길항제; 방사성 동위원소 (예를 들어, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소); 다양한 시험용 작용제 예컨대 티오플라틴, PS-341, 페닐부티레이트, ET-18-OCH3 또는 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 (L-739749, L-744832); 폴리페놀 예컨대 쿠에르세틴, 레스베라트롤, 피세아타놀, 에피갈로카테킨 갈레이트, 테아플라빈, 플라바놀, 프로시아니딘, 베툴린산 및 그의 유도체; 자가포식 억제제 예컨대 클로로퀸; 알킬화제 예컨대 티오테파 및 시클로포스파미드 (시톡산(CYTOXAN)®); 알킬 술포네이트 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민, 예를 들어 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 델타-9-테트라히드로칸나비놀 (드로나비놀, 마리놀(MARINOL)®); 베타-라파콘; 라파콜; 콜히친; 베툴린산; 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 (하이캄틴(HYCAMTIN)®), CPT-11 (이리노테칸, 캄프토사르(CAMPTOSAR)®), 아세틸캄프토테신, 스코폴렉틴 및 9-아미노캄프토테신 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 포도필로톡신; 포도필린산; 테니포시드; 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴; 항생제 예컨대 에네디인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마1I 및 칼리케아미신 오메가I1 (예를 들어 문헌 [Nicolaou et al., Angew. Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)] 참조); CDP323, 경구 알파-4 인테그린 억제제; 다이네미신, 예를 들어 다이네미신 A; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색단백질 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신 (예를 들어, 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)®, 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신, 독소루비신 HCl 리포솜 주사제 (독실(DOXIL)®), 리포솜 독소루비신 TLC D-99 (미오세트(MYOCET)®), PEG화 리포솜 독소루비신 (캘릭스(CAELYX)®) 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사물, 예컨대 메토트렉세이트, 겜시타빈 (겜자르(GEMZAR)®), 테가푸르 (우프토랄(UFTORAL)®), 카페시타빈 (크셀로다(XELODA)®), 에포틸론, 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 폴산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스톨락톤; 항-부신제, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 폴산 보충물, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르니틴; 엘리프티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 폴리사카라이드 복합체 (제이에이치에스 내추럴 프로덕츠(JHS Natural Products), 오레곤주 유진); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2'-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안귀딘); 우레탄; 빈데신 (엘디신(ELDISINE)®, 필데신(FILDESIN)®); 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미톨락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 티오테파; 탁소이드, 예를 들어 파클리탁셀 (탁솔(TAXOL)®), 파클리탁셀의 알부민-조작 나노입자 제제 (아브락산(ABRAXANE)™), 및 도세탁셀 (탁소테레(TAXOTERE)®); 클로란부실; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 작용제, 예컨대 시스플라틴, 옥살리플라틴 (예를 들어, 엘록사틴(ELOXATIN)®), 및 카르보플라틴; 튜불린 중합으로 미세소관이 형성되는 것을 저해하는 빈카, 예를 들어 빈블라스틴 (벨반(VELBAN)®), 빈크리스틴 (온코빈(ONCOVIN)®), 빈데신 (엘디신®, 필데신®), 및 비노렐빈 (나벨빈(NAVELBIN)®); 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 류코보린; 노반트론; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 이반드로네이트; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 예컨대 펜레티니드, 레티노산, 예를 들어 벡사로텐 (타르그레틴(TARGRETIN)®); 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트 (예를 들어, 보네포스(BONEFOS)® 또는 오스탁(OSTAC)®), 에티드로네이트 (디드로칼(DIDROCAL)®), NE-58095, 졸레드론산/졸레드로네이트 (조메타(ZOMETA)®), 알렌드로네이트 (포사막스(FOSAMAX)®), 파미드로네이트 (아레디아(AREDIA)®), 틸루드로네이트 (스켈리드(SKELID)®), 또는 리세드로네이트 (악토넬(ACTONEL)®); 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 이상 세포 증식에 연루된 신호전달 경로 중의 유전자의 발현을 억제하는 것, 예를 들어 PKC-알파, Raf, H-Ras, 및 표피 성장 인자 수용체 (EGF-R); 백신, 예컨대 테라토프(THERATOPE)® 백신 및 유전자 요법 백신, 예를 들어 알로벡틴(ALLOVECTIN)® 백신, 류벡틴(LEUVECTIN)® 백신, 및 박시드(VAXID)® 백신; 토포이소머라제 1 억제제 (예를 들어, 루르토테칸(LURTOTECAN)®); rmRH (예를 들어, 아바렐릭스(ABARELIX)®); BAY439006 (소라페닙; 바이엘(Bayer)); SU-11248 (수니티닙, 수텐트(SUTENT)®, 화이자); 페리포신, COX-2 억제제 (예를 들어, 셀레콕시브 또는 에토리콕시브), 프로테오솜 억제제 (예를 들어, PS341); 보르테조밉 (벨케이드(VELCADE)®); CCI-779; 티피파르닙 (R11577); 오라페닙, ABT510; Bcl-2 억제제, 예컨대 올리메르센 나트륨 (게나센스(GENASENSE)®); 픽산트론; EGFR 억제제 (이하 정의 참조); 파르네실트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 로나파르닙 (SCH 6636, 사라사르(SARASAR)™); 및 상기한 것 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체; 및 또한 상기한 것 중 2종 이상의 조합물, 예컨대 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니솔론의 조합 요법에 대한 약어인 CHOP; 및 5-FU 및 류코보린과 조합된 옥살리플라틴 (엘록사틴™)을 사용한 치료법에 대한 약자인 FOLFOX가 포함된다.
본원에 정의된 바와 같은 추가의 화학요법제는 암의 성장을 촉진할 수 있는 호르몬의 효과를 조절, 감소, 차단 또는 억제하는 작용을 하는 "항-호르몬제" 또는 "내분비 치료제"를 포함한다. 이들은 혼합된 효능제/길항제 프로파일을 갖는 항에스트로겐, 예를 들어 타목시펜 (놀바덱스(NOLVADEX)®), 4-히드록시타목시펜, 토레미펜 (파레스톤(FARESTON)®), 이독시펜, 드롤록시펜, 랄록시펜 (에비스타(EVISTA)®), 트리옥시펜, 케옥시펜, 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절자 (SERM), 예컨대 SERM3; 효능제 특성을 갖지 않는 순수한 항에스트로겐, 예컨대 풀베스트란트 (파슬로덱스(FASLODEX)®) 및 EM800 (이같은 작용제는 에스트로겐 수용체 (ER) 이량체화를 차단하고/거나, DNA 결합을 억제하고/거나, ER 턴오버를 증가시키고/거나 ER 수준을 억제할 수 있음); 아로마타제 억제제, 예를 들어 스테로이드성 아로마타제 억제제, 예컨대 포르메스탄 및 엑세메스탄 (아로마신(AROMASIN)®), 및 비스테로이드성 아로마타제 억제제, 예컨대 아나스트라졸 (아리미덱스(ARIMIDEX)®), 레트로졸 (페마라(FEMARA)®) 및 아미노글루테티미드, 및 기타 아로마타제 억제제, 예를 들어 보로졸 (리비소르(RIVISOR)®), 메게스트롤 아세테이트 (메가세(MEGASE)®), 파드로졸 및 4(5)-이미다졸; 황체화 호르몬-방출 호르몬 효능제, 예를 들어 류프롤리드 (루프론(LUPRON)® 및 엘리가르드(ELIGARD)®), 고세렐린, 부세렐린 및 트립테렐린; 성 스테로이드, 예를 들어 프로게스틴, 예컨대 메게스트롤 아세테이트 및 메드록시프로게스트론 아세테이트, 에스트로겐, 예컨대 디에틸스틸베스트롤 및 프레마린, 및 안드로겐/레티노이드, 예컨대 플루옥시메스테론, 모든 트랜스레티온산 및 펜레티니드; 오나프리스톤; 항프로게스테론; 에스트로겐 수용체 하향 조절제 (ERD); 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드 및 비칼루타미드를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 호르몬 그 자체일 수 있다.
추가적 화학요법제는 치료 항체 예컨대 알렘투주맙 (캄파스(Campath)), 베바시주맙 (아바스틴(AVASTIN)®, 제넨테크(Genentech)); 세툭시맙 (에르비툭스(ERBITUX)®, 임클론(Imclone)); 파니투무맙 (벡티빅스(VECTIBIX)®, 암젠(Amgen)), 리툭시맙 (리툭산(RITUXAN)®, 제넨테크/비오젠 이덱(Biogen Idec)), 페르투주맙 (옴니타르그(OMNITARG)®, 2C4, 제넨테크), 트라스투주맙 (헤르셉틴(HERCEPTIN)®, 제넨테크), 토시투모맙 (벡사르(Bexxar), 코릭시아(Corixia)), 및 항체 약물 접합체, 겜투주맙 오조가미신 (밀로타르그(MYLOTARG)®, 와이어쓰(Wyeth))를 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합되어 작용제로서의 치료 잠재력을 갖는 추가의 인간화 모노클로날 항체는 다음을 포함한다: 아폴리주맙, 아셀리주맙, 아틀리주맙, 바피뉴주맙, 비바투주맙 메르탄신, 칸투주맙 메르탄신, 세델리주맙, 세르톨리주맙 페골, 시드푸시투주맙, 시드투주맙, 다클리주맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에프라투주맙, 에를리주맙, 펠비주맙, 폰톨리주맙, 겜투주맙 오조가미신, 이노투주맙 오조가미신, 이필리무맙, 라베투주맙, 린투주맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 모타비주맙, 모토비주맙, 나탈리주맙, 니모투주맙, 놀로비주맙, 누마비주맙, 오크렐리주맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파스콜리주맙, 펙푸시투주맙, 펙투주맙, 펙셀리주맙, 랄리비주맙, 라니비주맙, 레슬리비주맙, 레슬리주맙, 레시비주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 시브로투주맙, 시플리주맙, 손투주맙, 타카투주맙 테트락세탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 테피바주맙, 토실리주맙, 토랄리주맙, 투코투주맙 셀모류킨, 투쿠시투주맙, 우마비주맙, 우르톡사주맙, 우스테키누맙, 비실리주맙, 및 항-인터루킨-12 (ABT-874/J695, 와이어쓰 리써치 앤 애보트 래보러토리즈(Wyeth Research and Abbott Laboratories)) (인터루킨-12 p40 단백질을 인식하도록 유전자 변형된, 오직 인간 서열의 재조합 전장 IgG1 λ 항체).
화학요법제는 또한, EGFR과 결합하거나 달리 직접적으로 상호작용하며, 그의 신호전달 활성을 방지하거나 감소시키는 화합물을 지칭하는 "EGFR 억제제"를 포함하고, 대안적으로 "EGFR 길항제"로서 지칭된다. 이러한 작용제의 예는 EGFR에 결합하는 항체 및 소분자를 포함한다. EGFR에 결합하는 항체의 예는 MAb 579 (ATCC CRL HB 8506), MAb 455 (ATCC CRL HB8507), MAb 225 (ATCC CRL 8508), MAb 528 (ATCC CRL 8509) (미국 특허 번호 4,943, 533 (Mendelsohn et al.) 참조) 및 그의 변이체, 예컨대 키메라화된 225 (C225 또는 세툭시맙; 에르부틱스(ERBUTIX)®) 및 재형성된 인간 225 (H225) (WO 96/40210 (임클론 시스템 인크(Imclone Systems Inc)) 참조); IMC-11F8, 완전 인간, EGFR-표적화된 항체 (임클론); 유형 II 돌연변이체 EGFR에 결합하는 항체 (미국 특허 번호 5,212,290); 미국 특허 번호 5,891,996에 기재된 바와 같은 EGFR에 결합하는 인간화된 키메라 항체; 및 EGFR에 결합하는 인간 항체, 예컨대 ABX-EGF 또는 파니투무맙 (WO98/50433 (아브게닉스(Abgenix)/암젠) 참조); EMD 55900 (문헌 [Stragliotto et al. Eur. J. Cancer 32A:636-640 (1996)]); EGFR 결합에 대해 EGF 및 TGF-알파 둘 모두와 경쟁하는 EGFR에 대해 지정된 인간화 EGFR 항체 EMD7200 (마투주맙) (EMD/머크(Merck)); 인간 EGFR 항체, 휴맥스-EGFR(HuMax-EGFR) (진맵(GenMab)); E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 및 E7.6.3으로서 공지되고, US 6,235,883에 기재된 완전 인간 항체; MDX-447 (메다렉스 인크(Medarex Inc)); 및 mAb 806 또는 인간화된 mAb 806 (문헌 [Johns et al., J. Biol. Chem. 279(29):30375-30384 (2004)])을 포함한다. 항-EGFR 항체는 세포독성제와 접합시켜 면역접합체를 생성할 수 있다 (예를 들어, EP659,439A2 (머크 페이턴트 게엠베하) 참조). EGFR 길항제에는 소분자, 예컨대 미국 특허 번호 5,616,582, 5,457,105, 5,475,001, 5,654,307, 5,679,683, 6,084,095, 6,265,410, 6,455,534, 6,521,620, 6,596,726, 6,713,484, 5,770,599, 6,140,332, 5,866,572, 6,399,602, 6,344,459, 6,602,863, 6,391,874, 6,344,455, 5,760,041, 6,002,008 및 5,747,498, 뿐만 아니라 하기 PCT 공보: WO98/14451, WO98/50038, WO99/09016, 및 WO99/24037에 기재되어 있는 화합물이 포함된다. 특정의 소분자 EGFR 길항제로는 OSI-774 (CP-358774, 엘로티닙, 타세바(TARCEVA)® (제넨테크(Genentech)/OSI 파마슈티칼스(OSI Pharmaceuticals)); PD 183805 (CI 1033, 2-프로펜아미드, N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(4-모르폴리닐)프로폭시]-6-퀴나졸리닐]-, 디히드로클로라이드, 화이자 인크.(Pfizer Inc.)); ZD 1839, 게피티닙 (이레사(IRESSA)™) 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린, (아스트라제네카(AstraZeneca))); ZM 105180 ((6-아미노-4-(3-메틸페닐-아미노)-퀴나졸린, 제네카(Zeneca)); BIBX-1382 (N8-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-N2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,8-디아민, 베링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim)); PKI-166 ((R)-4-[4-[(1-페닐에틸)아미노]-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-페놀); (R)-6-(4-히드록시페닐)-4-[(1-페닐에틸)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘); CL-387785 (N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드); EKB-569 (N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐]-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드) (와이어쓰(Wyeth)); AG1478 (화이자); AG1571 (SU 5271; 화이자); 이중 EGFR/HER2 티로신 키나제 억제제, 예를 들어, 라파티닙 (타이커브(TYKERB)®, GSK572016 또는 N-[3-클로로-4-[(3-플루오로페닐)메톡시]페닐]-6[5[[[2메틸술포닐)에틸]아미노]메틸]-2-푸라닐]-4-퀴나졸린아민을 포함한다.
화학요법제는 또한 "티로신 키나제 억제제", 예를 들어 상기 단락에 언급된 EGFR-표적화 약물; 소분자 HER2 티로신 키나제 억제제 예컨대 다케다(Takeda)로부터 입수가능한 TAK165; ErbB2 수용체 티로신 키나제 (화이자 및 OSI)의 경구 선택적 억제제인 CP-724,714; 이중-HER 억제제 예컨대 EGFR에 우선적으로 결합하지만 HER2 및 EGFR-과다발현 세포 모두를 둘 다 억제하는 EKB-569 (와이어쓰로부터 입수가능); 라파티닙 (GSK572016; 글락소-스미스클라인(Glaxo-SmithKline)으로부터 입수가능), 경구 HER2 및 EGFR 티로신 키나제 억제제; PKI-166 (노파르티스로부터 입수가능); pan-HER 억제제 예컨대 카네르티닙 (CI-1033; 파마시아(Pharmacia)); Raf-1 억제제 예컨대 Raf-1 신호전달을 억제하는 ISIS 파마슈티칼스로부터 입수가능한 안티센스 작용제 ISIS-5132; 비-HER 표적화 TK 억제제 예컨대 이마티닙 메실레이트 (글리벡(GLEEVEC)™, 글락소 스미스클라인으로부터 입수가능); 다중-표적화 티로신 키나제 억제제 예컨대 수니티닙 (수텐트®, 화이자로부터 입수가능); VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제 예컨대 바탈라닙 (PTK787/ZK222584, 노파르티스/쉐링 아게로부터 입수가능); MAPK 세포외 조절된 키나제 I 억제제 CI-1040 (파마시아로부터 입수가능); 퀴나졸린, 예컨대 PD 153035,4-(3-클로로아닐리노) 퀴나졸린; 피리도피리미딘; 피리미도피리미딘; 피롤로피리미딘, 예컨대 CGP 59326, CGP 60261 및 CGP 62706; 피라졸로피리미딘, 4-(페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘; 쿠르쿠민 (디페룰로일 메탄, 4,5-비스 (4-플루오로아닐리노)프탈이미드); 니트로티오펜 모이어티를 함유하는 티르포스틴; PD-0183805 (워너-램버(Warner Lamber)); 안티센스 분자 (예를 들어 HER-코딩 핵산에 결합하는 것); 퀴녹살린 (미국 특허 번호 5,804,396); 트리포스틴 (미국 특허 번호 5,804,396); ZD6474 (아스트라 제네카); PTK-787 (노파르티스/쉐링 아게); pan-HER 억제제 예컨대 CI-1033 (화이자); 아피니탁 (ISIS 3521; 이시스(Isis)/릴리(Lilly)); 이마티닙 메실레이트 (글리벡™; PKI 166 (노파르티스); GW2016 (글락소 스미스클라인); CI-1033 (화이자); EKB-569 (와이어쓰); 세막시닙 (화이자); ZD6474 (아스트라제네카); PTK-787 (노파르티스/쉐링 아게); INC-1C11 (임클론), 라파마이신 (시롤리무스, 라파뮨(RAPAMUNE)®); 또는 미국 특허 번호 5,804,396; WO 1999/09016 (아메리칸 시아나미드(American Cyanamid)); WO 1998/43960 (아메리칸 시아나미드); WO 1997/38983 (워너 램버트(Warner Lambert)); WO 1999/06378 (워너 램버트); WO 1999/06396 (워너 램버트); WO 1996/30347 (화이자, 인크); WO 1996/33978 (제네카); WO 1996/3397 (제네카) 및 WO 1996/33980 (제네카)의 특허 공보 중 임의의 것에 기재된 것을 포함한다.
추가로, 화학요법제는 본원에 기재된 임의의 화학요법제의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체, 뿐만 아니라 이들 중 2가지 이상의 조합을 포함한다.
"시클로알킬"은 비-방향족의 포화 또는 부분 불포화 탄화수소 고리 기를 지칭하고, 여기서 시클로알킬 기는 독립적으로 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 한 예에서, 시클로알킬 기는 3개 내지 12개의 탄소 원자 (C3-C12)이다. 다른 예에서, 시클로알킬은 C3-C8, C3-C10 또는 C5-C10이다. 다른 예에서, 모노시클로서의 시클로알킬 기는 C3-C8, C3-C6 또는 C5-C6이다. 또 다른 예에서, 비시클로서의 시클로알킬 기는 C7-C12이다. 또 다른 예에서, 스피로 시스템으로서의 시클로알킬 기는 C5-C12이다. 모노시클릭 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실 및 시클로도데실을 포함한다. 7 내지 12개의 고리 원자를 갖는 비시클릭 시클로알킬의 예시적인 배열은 [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 고리계를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 가교된 비시클릭 시클로알킬은 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄 및 비시클로[3.2.2]노난을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 스피로 시클로알킬의 예는 스피로[2.2]펜탄, 스피로[2.3]헥산, 스피로[2.4]헵탄, 스피로[2.5]옥탄 및 스피로[4.5]데칸을 포함한다.
본원에 사용된 "카르복시-보호기"는, 분자의 다른 위치에서 후속 반응(들)의 조건에 안정하며 분자의 나머지를 파괴하지 않으면서 적절한 시점에 제거되어 비보호된 카르복시-기를 제공할 수 있는 기를 지칭한다. 카르복시 보호기의 예는 에스테르 기 및 헤테로시클릴 기를 포함한다. 카르복실산 기의 에스테르 유도체는 반응이 화합물의 다른 관능기 상에서 진행되는 동안 카르복실산 기를 차단하거나 보호하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 에스테르 기의 예는 치환된 아릴알킬, 예를 들어 치환된 벤질, 예컨대 4-니트로벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 2,4,6-트리메톡시벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 펜타메틸벤질, 3,4-메틸렌디옥시벤질, 벤즈히드릴, 4,4'-디메톡시벤즈히드릴, 2,2',4,4'-테트라메톡시벤즈히드릴, 알킬 또는 치환된 알킬 에스테르 예컨대 메틸, 에틸, t-부틸 알릴 또는 t-아밀, 트리페닐메틸(트리틸), 4-메톡시트리틸, 4,4'-디메톡시트리틸, 4,4',4"-트리메톡시트리틸, 2-페닐프로프-2-일, 티오에스테르 예컨대 t-부틸 티오에스테르, 실릴 에스테르 예컨대 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 에스테르, 페나실, 2,2,2-트리클로로에틸, 베타-(트리메틸실릴)에틸, 베타-(디(n-부틸)메틸실릴)에틸, p-톨루엔술포닐에틸, 4-니트로벤질술포닐에틸, 알릴, 신나밀, 1-(트리메틸실릴메틸)프로프-1-엔-3-일, 및 유사 모이어티를 포함한다. 카르복시-보호기의 또 다른 예는 헤테로시클릴 기 예컨대 1,3-옥사졸리닐이다. 이들 기의 추가의 예는 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc, New York, N.Y., 1991, chapter 5]; [E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 5] 및 [T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, Chapter 5]에서 찾아볼 수 있다. 용어 "보호된 카르복시"는 상기 카르복시-보호기 중 하나로 치환된 카르복시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 "히드록시-보호기"는 화합물의 다른 관능기 상에서 반응이 수행되는 동안 히드록시기를 차단하거나 보호하기 위해 통상적으로 사용되는 히드록시기의 유도체를 나타낸다. 그러한 보호기의 예로는 테트라히드로피라닐옥시, 벤조일, 아세톡시, 카르바모일옥시, 벤질, 및 실릴에테르 (예를 들어, TBS, TBDPS) 기들이 포함된다. 이들 기의 추가 예는 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapters 2-3]; [E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5] 및 [T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981]에서 찾을 수 있다. 용어 "보호된 히드록시"는 상기 히드록시-보호기 중 하나로 치환된 히드록시기를 지칭한다.
단독의, 및 헤테로시클로알킬 기와 같이 복합기의 모이어티로서 사용된 경우의 "헤테로시클릭 기", "헤테로시클릭", "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로"는 상호교환가능하게 사용되며, 임의의 모노-, 비-, 트리시클릭 또는 스피로, 포화 또는 불포화, 방향족 (헤테로아릴) 또는 비-방향족의 3 내지 20개의 고리 원자 (여기서 고리 원자는 탄소이고 고리 또는 고리계 내의 1개 이상의 원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 헤테로원자임)를 갖는 고리계를 지칭한다. 한 예에서, 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로시클릴은 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 모노사이클을 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로시클릴은 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 모노사이클을 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로시클릴은 3-원 모노사이클을 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로시클릴은 4-원 모노사이클을 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로시클릴은 5- 내지 6-원 모노사이클을 포함한다. 헤테로시클릴 기는 0 내지 3개의 이중 결합을 포함하고, 임의의 질소 또는 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고 (예를 들어 NO, SO, SO2), 임의의 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다 (예를 들어 [NR4]+Cl-, [NH4]+OH-). 헤테로사이클의 예는 옥시라닐, 아지리디닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 1,2-디티에타닐, 1,3-디티에타닐, 피롤리디닐, 디히드로-1H-피롤릴, 디히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로티에닐, 테트라히드로티에닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 헥사히드로피리미디닐, 옥사지나닐, 티아지나닐, 티옥사닐, 호모피페라지닐, 호모피페리디닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 옥사제파닐, 디아제파닐, 1,4-디아제파닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 티아제파닐, 테트라히드로티오피라닐, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 디티아닐, 디티올라닐, 피리미디노닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 6-아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 3-아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 아자비시클로[2.2.2]헥사닐, 2-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 2-아자비시클로[2.2.2]옥타닐 및 8-아자비시클로[2.2.2]옥타닐이다. 황 또는 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 5-원 헤테로사이클의 예는 티아졸릴, 예를 들어 티아졸-2-일 및 티아졸-2-일 N-옥시드, 티아디아졸릴, 예를 들어 1,3,4-티아디아졸-5-일 및 1,2,4-티아디아졸-5-일, 옥사졸릴, 예를 들어 옥사졸-2-일 및 옥사디아졸릴, 예컨대 1,3,4-옥사디아졸-5-일 및 1,2,4-옥사디아졸-5-일이다. 2 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 5-원 고리 헤테로사이클의 예는 이미다졸릴, 예컨대 이미다졸-2-일; 트리아졸릴, 예컨대 1,3,4-트리아졸-5-일; 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 및 테트라졸릴, 예컨대 1H-테트라졸-5-일을 포함한다. 벤조-융합된 5-원 헤테로사이클의 예는 벤족사졸-2-일, 벤즈티아졸-2-일 및 벤즈이미다졸-2-일이다. 1 내지 3개의 질소 원자 및 임의로 황 또는 산소 원자를 함유하는 6-원 헤테로사이클의 예는, 예를 들어 피리딜, 예컨대 피리드-2-일, 피리드-3-일 및 피리드-4-일; 피리미딜, 예컨대 피리미드-2-일 및 피리미드-4-일; 트리아지닐, 예컨대 1,3,4-트리아진-2-일 및 1,3,5-트리아진-4-일; 피리다지닐, 특히 피리다진-3-일 및 피라지닐이다. 피리딘 N-옥시드 및 피리다진 N-옥시드 및 피리딜, 피리미드-2-일, 피리미드-4-일, 피리다지닐 및 1,3,4-트리아진-2-일 기가 헤테로사이클 기의 다른 예이다. "임의로 치환된 헤테로사이클"에 대한 치환기는 히드록실, 알킬, 알콕시, 아실, 할로겐, 메르캅토, 옥소, 카르복실, 아실, 할로-치환된 알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 아미디노, 구아니디노를 포함한다.
단독의, 및 헤테로아르알킬 기와 같은 복합기에서 모이어티로서 사용되는 경우의 "헤테로아릴"은 임의의 모노-, 비- 또는 트리시클릭 고리계를 지칭하며, 여기서 1개 이상의 고리는 질소, 산소 및 황의 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 고리이고, 실시양태의 예에서 1개 이상의 헤테로원자는 질소이다. 예를 들어, 상기 문헌 [Lang's Handbook of Chemistry]를 참조한다. 상기 헤테로아릴 고리 중 임의의 것이 아릴 고리에 융합된 임의의 비시클릭 기가 상기 정의에 포함된다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴은 1개 이상의 고리 원자가 질소, 황 또는 산소인 4-내지 6-원 모노시클릭 방향족 기를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 1개 이상의 고리 원자가 질소, 황 또는 산소인 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 기를 포함한다. (치환 또는 비치환 여부에 관계없이) 헤테로아릴 기의 예는 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 티아지닐, 옥사지닐, 트리아지닐, 티아디아지닐, 옥사디아지닐, 디티아지닐, 디옥사지닐, 옥사티아지닐, 테트라지닐, 티아트리아지닐, 옥사트리아지닐, 디티아디아지닐, 이미다졸리닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미딜, 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐 및 퓨리닐, 뿐만 아니라 벤조-융합된 유도체, 예를 들어 벤족사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조이미다졸릴 및 인돌릴을 포함한다. "헤테로아릴" 기의 추가의 예는 다음과 같다: 1,3-티아졸-2-일, 4-(카르복시메틸)-5-메틸-1,3-티아졸-2-일, 4-(카르복시메틸)-5-메틸-1,3-티아졸-2-일 나트륨 염, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,3,4-트리아졸-5-일, 2-메틸-1,3,4-트리아졸-5-일, 2-히드록시-1,3,4-트리아졸-5-일, 2-카르복시-4-메틸-1,3,4-트리아졸-5-일 나트륨 염, 2-카르복시-4-메틸-1,3,4-트리아졸-5-일, 1,3-옥사졸-2-일, 1,3,4-옥사디아졸-5-일, 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 2-(히드록시메틸)-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-티올-1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-(메틸티오)-1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-아미노-1,3,4-티아디아졸-5-일, 1H-테트라졸-5-일, 1-메틸-1H-테트라졸-5-일, 1-(1-(디메틸아미노)에트-2-일)-1H-테트라졸-5-일, 1-(카르복시메틸)-1H-테트라졸-5-일, 1-(카르복시메틸)-1H-테트라졸-5-일 나트륨 염, 1-(메틸술폰산)-1H-테트라졸-5-일, 1-(메틸술폰산)-1H-테트라졸-5-일 나트륨 염, 2-메틸-1H-테트라졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 1-메틸-1,2,3-트리아졸-5-일, 2-메틸-1,2,3-트리아졸-5-일, 4-메틸-1,2,3-트리아졸-5-일, 피리드-2-일 N-옥시드, 6-메톡시-2-(n-옥시드)-피리다즈-3-일, 6-히드록시피리다즈-3-일, 1-메틸피리드-2-일, 1-메틸피리드-4-일, 2-히드록시피리미드-4-일, 1,4,5,6-테트라히드로-5,6-디옥소-4-메틸-아스-트리아진-3-일, 1,4,5,6-테트라히드로-4-(포르밀메틸)-5,6-디옥소-아스-트리아진-3-일, 2,5-디히드로-5-옥소-6-히드록시-아스트리아진-3-일, 2,5-디히드로-5-옥소-6-히드록시-아스-트리아진-3-일 나트륨 염, 2,5-디히드로-5-옥소-6-히드록시-2-메틸-아스트리아진-3-일 나트륨 염, 2,5-디히드로-5-옥소-6-히드록시-2-메틸-아스-트리아진-3-일, 2,5-디히드로-5-옥소-6-메톡시-2-메틸-아스-트리아진-3-일, 2,5-디히드로-5-옥소-아스-트리아진-3-일, 2,5-디히드로-5-옥소-2-메틸-아스-트리아진-3-일, 2,5-디히드로-5-옥소-2,6-디메틸-아스-트리아진-3-일, 테트라졸로[1,5-b]피리다진-6-일 및 8-아미노테트라졸로[1,5-b]-피리다진-6-일. 헤테로아릴 기는 헤테로사이클에 대해 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
특정한 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 헤테로시클릴 기의 탄소 원자에 부착된다. 예로서, 탄소 결합된 헤테로시클릴 기는 피리딘 고리의 위치 2, 3, 4, 5 또는 6, 피리다진의 위치 3, 4, 5 또는 6, 피리미딘 고리의 위치 2, 4, 5 또는 6, 피라진 고리의 위치 2, 3, 5 또는 6, 푸란, 테트라히드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라히드로피롤 고리의 위치 2, 3, 4 또는 5, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸 고리의 위치 2, 4 또는 5, 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸 고리의 위치 3, 4 또는 5, 아지리딘 고리의 위치 2 또는 3, 아제티딘 고리의 위치 2, 3 또는 4, 퀴놀린 고리의 위치 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8, 또는 이소퀴놀린 고리의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8에서의 결합 배열를 포함한다.
특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 N-부착된다. 예로서, 질소 결합된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기는 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 위치 1, 이소인돌 또는 이소인돌린의 위치 2, 모르폴린의 위치 4, 및 카르바졸 또는 β-카르볼린의 위치 9에서의 결합 배열을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, "임의로 치환된"은 기가 비치환될 수 있거나, 또는 상기 기에 대해 열거된 동일하거나 또는 상이할 수 있는 1개 이상 (예를 들어, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 한 실시양태에서, 임의로 치환된 기는 1개의 치환기를 갖는다. 다른 실시양태에서, 임의로 치환된 기는 2개의 치환기를 갖는다. 다른 실시양태에서, 임의로 치환된 기는 3개의 치환기를 갖는다.
특정 실시양태에서, 2가 기는 예를 들어 일반적으로 기 -CH2C(O)-에서 특정 결합 배위 없이 기재된다. 달리 명시되지 않는 한 일반적 기재가 두 결합 배위 모두를 포함하는 것으로 의도된다는 것을 이해한다. 예를 들어, 기 R1-R2-R3에서, 기 R2가 -CH2C(O)-로 기재되는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 상기 기가 R1-CH2C(O)-R3으로서, 및 R1-C(O)CH2-R3으로서 둘 다 결합될 수 있다는 것을 이해한다.
포장 삽입물은 치료 제품의 상업용 패키지 내에 통상적으로 포함되어 있으며 이러한 치료 제품의 사용에 관한 적응증, 사용법, 용량, 투여량, 투여, 금기사항 및/또는 경고에 대한 정보를 포함하는 지침서를 지칭하는데 사용된다.
"제약상 허용되는 염"에는 산 및 염기 부가염이 모두 포함된다. "제약상 허용되는 산 부가염"은 생물학적 유효성 및 유리 염기의 특성을 보유하는 염을 나타내며, 이는 무기산 (예컨대, 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 탄산, 인산 등), 및 지방족, 지환족, 방향족, 아르지방족, 헤테로시클릭, 카르복실 및 술폰 부류 유기산 (예컨대, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스파르트산, 아스코르브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리시클릭산 등)으로부터 선택될 수 있는 유기산과 형성된 생물학적으로나 또는 다르게 바람직한 것이다.
"제약상 허용되는 염기 부가염"에는 무기 염기로부터 유도된 것 (예컨대, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망가니즈, 알루미늄 염 등)이 있다. 특정 염기 부가염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 제약상 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도된 염에는 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디에틸아미노에탄올, 트로메타민, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로마인, 퓨린, 피페리진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염이 포함된다. 특정 비독성 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트로메타민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
"멸균" 제제는 무균 상태이거나 또는 모든 살아있는 미생물 및 이들의 포자가 존재하지 않는다.
"입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만, 공간 내 원자 또는 기의 배열과 관련하여 상이한 화합물을 지칭한다. 입체이성질체는 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 이형태체 등을 포함한다.
"키랄"은 거울상 파트너의 비-중첩가능성의 특성을 갖는 분자를 지칭하고, 용어 "비키랄"은 거울상 파트너 상에 중첩가능한 분자를 지칭한다.
"부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄성 중심을 가지며 분자들이 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 물리적 특성, 예를 들어 융점, 비점, 스펙트럼 특성 또는 생물학적 활성이 상이하다. 부분입체이성질체의 혼합물은 고해상도 분석 절차, 예컨대 전기영동 및 크로마토그래피, 예컨대 HPLC 하에 분리될 수 있다.
"거울상이성질체"는 서로 중첩될 수 없는 거울상인, 화합물의 2개의 입체이성질체를 지칭한다.
본원에 사용된 입체화학적 정의 및 규정은 일반적으로 문헌 [S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York] 및 [Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]에 따른다. 많은 유기 화합물들은 광학 활성 형태로 존재하며, 즉, 이들은 평면-편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 기재하는데 있어서, 접두어 D 및 L, 또는 R 및 S는 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배위를 나타내는데 사용된다. 접두어 d 및 l, 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광 회전의 표시를 나타내는데 사용되며, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성임을 의미한다. (+) 또는 d의 접두어가 사용되는 화합물은 우선성이다. 주어진 화학 구조에 있어서, 이러한 입체이성질체는 이들이 서로의 거울상이라는 점을 제외하고는 동일하다. 특정 입체이성질체가 거울상이성질체라 지칭될 수도 있으며, 이러한 이성질체들의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물이라 불린다. 거울상이성질체들의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체라고 지칭되며, 이것은 화학 반응 또는 방법에서 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우에 생성될 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는, 2개의 거울상이성질체 종의 등몰 혼합물을 나타낸다.
용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환될 수 있는, 상이한 에너지를 갖는 구조적 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체 (또한, 양성자성 호변이성질체로도 알려져 있음)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변이성질체는 일부 결합 전자의 재구성에 의한 상호전환을 포함한다.
"용매화물"은 1개 이상의 용매 분자 및 본 발명의 화합물의 회합체 또는 복합체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
"대상체", "개체" 또는 "환자"는 척추동물이다. 특정 실시양태에서, 척추동물은 포유동물이다. 포유동물에는 가축 (예컨대 소), 경주용 동물, 애완동물 (예컨대 고양이, 개 및 말), 영장류, 마우스 및 래트가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
"치료 유효량"은 (i) 특정 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 감쇠시키거나 호전시키거나 제거하거나, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발생을 예방하거나 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암의 경우, 치료 유효량의 약물은 암 세포의 수 감소, 종양 크기의 감소, 말초 기관으로의 암 세포 침윤의 억제 (즉, 어느 정도 지연시키고 바람직하게는 정지시킴), 종양 전이의 억제 (즉, 어느 정도 지연시키고 바람직하게는 정지시킴), 종양 성장의 어느 정도의 억제, 및/또는 암과 연관된 증상 중 하나 이상의 어느 정도의 경감을 유도할 수 있다. 약물은, 존재하는 암 세포의 성장을 방지하고/거나 존재하는 암 세포를 사멸시킬 수 있는 정도까지 세포증식억제성 및/또는 세포독성일 수 있다. 암 요법의 경우, 효능은 예를 들어 질환 진행까지의 시간 (TTP)을 평가하고/하거나 반응률 (RR)을 결정하여 측정될 수 있다.
"치료" (및 "치료하다" 또는 "치료하는"과 같은 변형 형태)는 치료할 개체 또는 세포의 자연적 과정을 변경시키려는 시도의 임상적 개입을 지칭하고, 예방을 위해 또는 임상 병리상태 과정 동안 수행될 수 있다. 바람직한 치료 효과는 질환의 발생 또는 재발 방지, 증상의 호전, 질환의 임의의 직접 또는 간접적인 병리적 결과의 축소, 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태, 전이의 방지, 질환 질행 속도의 감소, 질환 상태의 호전 또는 경감, 치료를 받지 않은 경우에 예상된 생존과 비교하여 연장된 생존, 및 완화 또는 개선된 예후를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 질환 또는 장애의 발생을 지연시키거나 질환 또는 장애의 진행을 지연시키는데 사용된다. 치료를 필요로 하는 대상은 이미 해당 상태 또는 장애가 있는 대상, 뿐만 아니라 이러한 상태 또는 장애를 갖기 쉬운 (예를 들어, 유전자 돌연변이에 의함) 대상 또는 이러한 상태 또는 장애를 예방할 대상을 포함한다.
"FOXO3a"는 PI3K/AKT 키나제 신호전달 경로의 하류 표적인 포크헤드/윙드 헬릭스 박스 클래스 O 단백질을 지칭한다. 활성화된 AKT 키나제는 인산화를 통해 FOXO3a의 활성을 직접적으로 제어하여, 세포질로의 그의 전위를 일으키며, 여기서 이는 14-3-3 샤페론 단백질에 의해 격리된다. PI3K/AKT 키나제의 억제는 FOXO3a의 탈인산화 및 핵 국재화를 일으켜, 그의 활성화를 유발한다. FOXO3a의 핵 국재화는, 이것이 전사 인자의 역할을 하여 그의 핵심 표적 유전자, 예컨대 p27Kip1 및 Bim의 상향조절을 통해 세포 주기 정지 및/또는 아폽토시스를 유도할 수 있도록 한다.
"국재화 프로파일"은 제2 위치에서의 양과 비교한, 한 위치에서의 주어진 분자의 양을 지칭한다. 한 예에서, FOXO3a 국재화 프로파일은 세포 세포질의 양과 비교한 세포 핵에서의 FOXO3a의 양을 지칭한다. 국재화 프로파일은 비 (예를 들어, 핵에서의 FOXO3a의 양 / 세포질에서의 FOXO3a의 양) 또는 차이 (예를 들어, 핵에서의 FOXO3a의 양 - 세포질에서의 FOXO3a의 양)에 의해 표현될 수 있다. "핵 국재화 프로파일"은 세포질에서보다 핵에서 실질적으로 더 높은 FOXO3a 수준을 갖는 것으로 결정된 국재화 프로파일을 지칭한다. 한 예에서, 핵 국재화 프로파일은 세포질에서보다 핵에서 약 50% 초과의 FOXO3a를 갖는다. 다른 예에서, 핵 국재화 프로파일은 세포질에서보다 핵에서 약 70% 초과, 대안적으로 약 80% 초과, 대안적으로 약 90% 초과의 FOXO3a를 갖는다. "세포질 국재화 프로파일"은 핵에서보다 세포질에서 실질적으로 더 높은 FOXO3a 수준을 갖는 것으로 결정된 국재화 프로파일을 지칭한다. 한 예에서, 세포질 국재화 프로파일은 핵에서보다 세포질에서 약 50% 초과의 FOXO3a를 갖는다. 다른 예에서, 세포질 국재화 프로파일은 핵에서보다 세포질에서 약 70% 초과, 대안적으로 약 80% 초과, 대안적으로 약 90% 초과의 FOXO3a를 갖는다.
"pAKT 프로파일"은 주어진 샘플에서 비-활성화되거나 비-인산화된 AKT의 수준과 비교한 AKT의 활성화 또는 인산화 ("pAKT")의 수준을 지칭한다. 한 예에서, 샘플은 종양 세포이다. pAKT 프로파일은 비 (예를 들어, 종양 세포에서의 pAKT의 양 / 상기 세포 또는 동일 유형의 비-종양성 세포에서의 비-인산화된 AKT의 양) 또는 차이 (예를 들어, 종양세포에서의 pAKT의 양 - 상기 세포 또는 동일 유형의 비-종양성 세포에서의 비-인산화된 AKT의 양)에 의해 표현될 수 있다. pAKT 프로파일은 또한 AKT (예를 들어, pGSK 또는 PRAS40)의 인산화된 하류 표적의 양을 측정함으로써 경로의 활성화의 수준에 의해 표현될 수 있다. "고 pAKT 프로파일"은 기준선 값보다 높은 샘플에서의 전체 AKT의 활성화 또는 인산화 수준을 지칭한다. 한 예에서, 기준선 값은 주어진 세포 유형에 대한 pAKT의 기저 수준이다. 또 다른 예에서, 기준선 값은 샘플 세포의 주어진 집단에서의 pAKT의 평균 또는 중간 수준이다. 또 다른 예에서, "고 pAKT 프로파일"은 동일한 포유동물 또는 환자 집단으로부터의 동일 유형의 정상의 건강한 (예를 들어, 비-종양성) 세포의 평균과 비교시, 세포에서 증폭된 인산화된 또는 활성화된 AKT를 갖거나 또는 이를 과다발현하는 종양 세포를 지칭한다. pAKT 프로파일은 또한 특정 PI3k/AKT 키나제 경로 억제제의 효능을 예측하기 위해 다른 마커 (예를 들어, FOXO3a 국재화 프로파일)와 함께 사용될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "이 발명의 화합물(들)" 및 "본 발명의 화합물(들)"은 화학식 I-VII의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 염 (예를 들어, 제약상 허용되는 염) 및 전구약물을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 1종 이상의 동위원소-풍부 원자의 존재에 있어서만 상이한 화합물을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 1개 이상의 수소 원자가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나, 1개 이상의 탄소 원자가 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체된 화학식 I-VII의 화합물은 본 발명의 범위 내에 속한다.
국재화 검정 방법
본 발명은 FOXO3a 국재화가 암 환자의 치료에서 PI3K/AKT 키나제 경로 억제제의 효능을 예측하기 위한 진단 마커로서 사용될 수 있다는 발견으로부터 발생한다.
또한, 본 발명은 FOXO3a 국재화가 약력학 바이오마커로서 사용될 수 있다는 발견으로부터 발생한다. 약력학 바이오마커로서의 FOXO3a 국재화는 특히 환자 종양에 대한 PI3K/AKT 키나제 경로 억제제의 치료 효과를 측정하는데, 환자에 대한 유도 용량을 선택하는데, 예를 들어 억제제의 최대 허용 용량을 확인하는데 사용될 수 있고, 국재화 검정의 결과를 기초로 약물 용량을 개인에 맞추어 선택하는 것을 비롯하여 PI3K/AKT 키나제 경로 억제제 활성의 정도를 임상 결과와 상호관련시킬 수 있다.
FOXO3a는, PI3K/AKT 키나제 경로 억제제로의 치료를 위한 환자의 선택 또는 계층화를 위해 단일 마커로서 사용될 수 있다.
대안적으로, FOXO3a는 또한 PI3K/AKT 키나제 경로 억제제로의 치료를 위한 환자의 선택 또는 계층화를 위해 다른 마커 (예를 들어, PTEN)와 함께 사용될 수 있다. 환자의 선택 또는 계층화를 위해, 또는 PI3K/AKT 키나제 경로 억제제에 대한 종양 세포 성장의 감수성을 결정하기 위해 FOXO3a 국재화 프로파일을 사용할 수 있는 마커의 예는 PTEN 상태, PI3k 및 AKT 돌연변이의 존재, 및 AKT, PI3k 또는 HER2의 발현 또는 활성의 수준을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
한 측면은 PI3K/AKT 경로 억제제를 사용하여 암 치료를 위해 환자를 계층화하는 방법을 포함하며, 여기서 PI3K/AKT 경로 억제제에 대한 감수성을 갖는 환자는 PI3K/AKT 경로 억제제로의 치료에 포함된다.
한 측면은 PI3K/AKT 키나제 경로 억제제에 의한 억제에 대한 종양 세포 성장의 감수성을 예측하는 방법을 포함한다. 방법은 종양 세포에서 FOXO3a의 국재화 프로파일을 결정하는 것을 포함하며, 여기서 FOXO3a의 세포질 국재화 프로파일은 PI3K/AKT 키나제 억제제에 의한 억제에 대한 감수성과 상호관련된다.
또 다른 측면에서, 종양 세포에서의 FOXO3a의 핵 국재화 프로파일은 PI3K/AKT 키나제 억제제에 의한 억제에 대한 내성과 상호관련된다.
또 다른 측면에서, 방법은 또한 PI3K/AKT 키나제 경로 억제제에 의한 억제에 대한 종양 세포 성장의 감수성을 예측하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 방법은 종양 세포의 샘플을 제공하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 방법은 종양 세포가 PTEN 널인지의 여부를 결정하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 국재화 프로파일을 종양 세포가 PTEN 널인지의 여부를 결정한 후에 결정한다.
PTEN 널 상태는 당업계에 공지된 바와 같이 임의의 적합한 수단에 의해 측정될 수 있다. 한 예에서, IHC가 이용된다. 대안적으로, 웨스턴 블롯 분석을 이용할 수 있다. PTEN에 대한 항체는 상업적으로 입수가능하다 (셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signaling Technology), 매사추세츠주 비벌리, 캐스케이드 바이오사이언시즈(Cascade Biosciences), 매사추세츠주 윈체스터). PTEN 상태에 대한 IHC 및 웨스턴 블롯 분석의 절차의 예는 문헌 [Neshat, M. S. et al. Enhanced sensitivity of PTEN-deficient tumors to inhibition of FRAP/mTOR, Proc. Natl Acad. Sci. USA 98, 10314-10319 (2001)] 및 [Perren, A., et al. Immunohistochemical Evidence of Loss of PTEN Expression in Primary Ductal Adenocarcinomas of the Breast, American Journal of Pathology, Vol. 155, number 4, October 1999]에 기재되어 있다.
PI3K 돌연변이의 존재를 결정하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 실시간 PCR을 이용한 PIK3CA 유전자의 특정한 돌연변이 (엑손 9 및 20 상의, 및 또한 H1047R 또는 H1047L 돌연변이)의 검출을 위한 검정이 공지되어 있다 (퀴아젠 (Qiagen, 캘리포니아주 발렌시아)으로부터 입수가능).
AKT 활성화 수준 및 샘플 내 pAKT 양의 측정 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 면역침전 검정, 예컨대 AKT 활성 검정 키트 (압캄(abcam)®으로부터 입수가능, 캘리포니아주 샌프란시스코)가 이용될 수 있다. 또 다른 예에서, 웨스턴 블롯 검정, 예컨대 AKT 웨스턴 블롯 검정 키트 (셀 시그널링 테크놀로지로부터 입수 가능, 매사추세츠주 댄버스)이 이용될 수 있다. pAKT 수준 측정을 위해 공지된 다른 검정 포맷은 화학발광-연결된 면역흡착 검정을 포함하며, 문헌 [Cicenas, J, et al., "Increased level of phosphorylated akt measured by chemiluminescence-linked immunosorbent assay is a predictor of poor prognosis in primary breast cancer overexpressing ErbB-2," Breast Can. Res., 7(4), R394, 2005]을 참조한다. 이용될 수 있는 다른 검정, 예를 들어 알파스크린 슈어파이어(AlphaScreen SureFire) Akt 1 (p-Thr308) 검정 키트 (퍼킨 엘머로부터 입수 가능, 매사추세츠주 월섬)가 이용 가능하다.
또 다른 측면에서, 방법은 환자 종양 세포가 PTEN 널인지, 고 pAKT 프로파일을 갖는지, AKT를 과다발현하는지 또는 PI3k 돌연변이를 갖는지의 여부를 먼저 결정하는 것을 포함한다. 환자 종양이 PTEN 널이거나, 고 pAKT 프로파일을 갖거나, AKT를 과다발현하거나 또는 PI3k 돌연변이를 갖는 경우, 환자는 PI3K/AKT 억제제로의 치료에 보다 반응성일 것이다. 방법은 PTEN 널이거나, 고 pAKT 프로파일을 갖거나, AKT를 과다발현하거나 또는 PI3k 돌연변이를 갖는 종양 세포에서 FOXO3a의 국재화 프로파일을 결정하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 PTEN 널 세포에서의 FOXO3a의 세포질 국재화 프로파일은 PI3K/AKT 키나제 억제제에 의한 억제에 대한 감수성과 상호관련되고, FOXO3a의 핵 국재화 프로파일은 PI3K/AKT 억제제에 의한 억제에 대한 내성과 상호관련된다. 한 예에서, 종양 세포는 유방 종양 세포이다. 또 다른 예에서, 종양 세포는 전립선 종양 세포이다. 또 다른 예에서, 종양 세포는 췌장 종양 세포이다. 또 다른 예에서, 종양 세포는 난소 종양 세포이다. 또 다른 예에서, 종양 세포는 위 종양 세포이다. 또 다른 예에서, 종양 세포는 거세 저항성 전립선 종양 세포이다. 또 다른 예에서, 종양 세포는 두경부 종양 세포이다. 또 다른 예에서, 종양 세포는 자궁내막 종양 세포이다. 또 다른 예에서, 종양 세포는 중피종 종양 세포이다.
또 다른 측면에서, 방법은 환자 종양 세포가 PTEN 널인지의 여부를 먼저 결정하는 것을 포함한다. 환자 종양이 PTEN 널인 경우, 환자는 PI3K/AKT 억제제로의 치료에 보다 반응성일 것이다. 방법은 PTEN 널 종양 세포에서 FOXO3a의 국재화 프로파일을 결정하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 PTEN 널 세포에서의 FOXO3a의 세포질 국재화 프로파일은 PI3K/AKT 키나제 억제제에 의한 억제에 대한 감수성과 상호관련되고, FOXO3a의 핵 국재화 프로파일은 PI3K/AKT 억제제에 의한 억제에 대한 내성과 상호관련된다. 따라서, 세포질 국재화 프로파일을 갖는 PTEN 널 종양 세포를 보유하는 환자는 치료에 반응성일 수 있고, 따라서 PI3K/AKT 억제제로 치료된다. 그러나, 핵 국재화 프로파일을 갖는 PTEN 널 종양 세포를 보유하는 환자는 치료에 반응성이 아닐 것이고, PI3K/AKT 억제제로 치료되지 않는다.
따라서, 또 다른 측면은, PTEN-널 종양 세포에서 FOXO3a의 국재화 프로파일을 결정하는 것을 포함하며, 여기서 FOXO3a의 세포질 국재화 프로파일은 PI3K/AKT 키나제 억제제에 의한 억제에 대한 감수성과 상호관련되는 것인, PI3K/AKT 키나제 경로 억제제에 대한 PTEN-널 종양 세포의 감수성을 예측하는 방법을 포함한다.
한 측면에서, PI3K/AKT 억제제는 PI3k 억제제이다. 한 예에서, PI3k 억제제는 2-(1H-인다졸-4-일)-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘이다.
한 측면에서, PI3K/AKT 억제제는 AKT 억제제이다. 한 예에서, AKT 억제제는 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온이다.
FOXO3a의 상대적 국재화를 결정하는 임의의 적합한 방법이 이용될 수 있다. 한 실시양태에서, 샘플에서의 FOXO3a의 핵 및 세포질 수준을 구체적으로 결정하고, 결정된 핵 대 세포질 수준의 비 ("핵 대 세포질 비")를 계산하여 상대적 국재화를 결정한다.
한 측면에서, 환자 샘플에서의 또는 환자 샘플의 집단에서의 FOXO3a의 상대적 국재화를 결정한다.
또 다른 측면에서, 환자 샘플에서의 FOXO3a의 상대적 국재화를 참조 샘플과 비교한다. 참조 샘플은 공지된 환자로부터 결정된 파라미터로부터의 것, 또는 특징화된 종양 샘플 또는 세포주로부터의 것일 수 있다. 참조물은 실험적으로 결정될 수 있거나, 또는 기존 데이터세트로부터 미리 결정된 값일 수 있다.
한 예에서, 참조 샘플은, 예를 들어 IC50, Ki 또는 EC50 값에 의해 측정시에 공지된 특성, 예를 들어 주어진 PI3K/AKT 경로 억제제에 대한 공지된 감수성을 갖는 세포의 집단 (또는 고형 종양 샘플)이다. 유방암에 대한 특정한 예에서, 참조 샘플은 EVSAT, HCC70, T47D, BT474, CAL120, MB231, MB468, BT549, HCC38 및 HCC1937을 비롯한 하나 이상의 세포주로부터의 세포의 샘플이다.
환자 샘플에서 FOXO3a가 핵 구획보다 세포질 구획에 보다 국재화되어 있는 것으로 결정된 경우 (단독으로 또는 참조와 비교하여), PI3K/AKT 경로는 활성이고, 환자는 PI3K/AKT 경로 억제제 치료에 대해 선택된다. 조직 샘플에서 FOXO3a가 세포질 구획보다 핵 구획에 보다 국재화되어 있는 것으로 결정된 경우 (단독으로 또는 참조와 비교하여), PI3K/AKT 경로는 불활성화되고, 환자는 PI3K/AKT 경로 억제제 치료에서 제외된다.
FOXO3a 수준은 당업계에 공지된 바와 같은 임의의 적합한 수단에 의해 측정될 수 있다.
환자 조직 샘플은 신체로부터 얻으며, 이는 세포 및 세포외 물질을 포함한다. 조직 샘플은 인간 또는 비 인간 동물로부터의 것일 수 있다. 조직 샘플은 이러한 기관, 혈액 순환계 및 임의의 순환 종양 세포의 질환 상태를 포함하는 임의의 기관으로부터의 것일 수 있다. 조직 샘플 예컨대 종양 생검은 공지된 절차, 예컨대 바늘 생검을 이용하여 수득될 수 있다 (문헌 [Kim, C. H. et al. J. Virol. 66:3879-3882 (1992)]; [Biswas, B. et al. Annals NY Acad. Sci. 590:582-583 (1990)]; [Biswas, B. et al. J. Clin. Microbiol. 29:2228-2233 (1991)] 참조). 조직은 FOXO3a의 정확한 검출 및 정량화를 허용하는 방식으로 가공되어야 한다. 조직 샘플은 조직 마이크로어레이 포맷으로 제조하고 절편화될 수 있거나, 또는 전체 조직 절편을 포함할 수 있다. 절편은 전형적으로 현미경 슬라이드 상에서 제조된다. 예를 들어, 파라핀-포매 포르말린-고정된 시료를 제조할 수 있고, 시료의 개별 영역으로부터 코어를 취하고, 각각의 코어를 수용 블록에 어레이하고, 절편을 절단하고, 앞서 기재된 바와 같이 예를 들어 문헌 [Konenen, J. et al., Tissue microarrays for high-throughput molecular profiling of tumor specimens, (1987) Nat. Med. 4:844-7]에 기재된 바와 같이 가공한다. 개체로부터 조직 샘플을 분석할 때, 특히 조직 또는 세포를 대상체로부터 취한 후에 단백질 발현에서의, 임의의 변화, 생리학적 프로세싱 또는 분해를 방지하는 것이 중요할 수 있다. 발현 수준의 변화는 리포폴리사카라이드 (LPS) 또는 다른 시약을 사용한 열 충격 또는 활성화와 같은 교란 후에 신속하게 변화하는 것으로 공지되어 있다. 또한, 조직 및 세포의 RNA 및 단백질이 빠르게 분해될 수 있다. 따라서, 대상체로부터 수득한 조직은 이상적으로는 즉시 고정시키거나 동결시킨다. 조직 시료는 또한 이종이식 종양 샘플, 특히 약물 용량 범위 또는 독성학 연구에서의 동물로부터의 것을 포함할 수 있다.
FOXO3a 국재화를 정량화하는 임의의 적합한 방법이 본 방법에서 이용될 수 있다. 한 측면에서, 면역조직화학 (IHC)을 이용하여 FOXO3a의 국재화 프로파일을 결정한다. IHC는 세포 또는 특정한 단백질 예컨대 조직 항원을 검출하기 위한, 모노클로날 또는 폴리클로날 항체를 이용하는 면역 효소성 반응에 기초한 염색 방법을 지칭한다. 전형적으로, 면역조직화학 프로토콜은 하기 단계 중 적어도 일부를 포함한다: 1) 항원 재생 (예를 들어, 적절한 완충제 중에서의 압력 쿠킹, 프로테아제 처리, 마이크로웨이브 처리, 가열 등에 의해); 2) 1차 항체의 적용 및 세척; 3) 1차 항체에 결합하는 표지된 2차 항체의 적용 (종종 단계 5에서 검출할 수 있는 2차 항체 접합체) 및 세척; 4) 증폭 단계가 포함될 수 있음; 5) 검출 시약 (예를 들어, 발색체, 형광 표지된 분자, 또는 검정에 요구되는 감수성의 수준을 달성하기에 적절한 동적 범위를 갖는 임의의 분자)의 적용; 6) 대조염색이 이용될 수 있음; 및 7) 정성적 또는 정량적 분석을 위해, (인간 눈 또는 자동화된 분석 시스템에 대해) 가시적인 단백질의 존재를 만드는 검출 시스템을 이용한 검출. FOXO3a의 검출을 위한 다양한 면역효소성 염색 방법이 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 면역효소성 상호작용은 다양한 효소 예컨대 퍼옥시다제, 알칼리성 포스파타제, 또는 다양한 발색체 예컨대 DAB, AEC, 또는 Fast 레드; 또는 형광 표지 예컨대 FITC, Cy3, Cy5, Cy7, 알렉사플루오르 등을 사용하여 가시화될 수 있다. 대조염색은, 염색이 다른 검출 시약과 상용성이고 시각화 전략이 이용되는 한, H&E, DAPI, 훽스트(Hoechst)를 포함할 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 증폭 시약을 사용하여 염색 신호를 강화할 수 있다. 예를 들어, 티라미드 시약을 사용할 수 있다. 본 발명의 염색 방법은 자동화, 반자동화 또는 수동 시스템을 비롯하여 당업자에게 명백한 임의의 적합한 방법 또는 시스템을 이용하여 달성될 수 있다.
FOXO3a의 수준은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 적절한 특정한 항체를 사용하여 분석될 수 있다. 총 단백질 수준 또는 구체적으로 인산화 단백질 수준을 결정할 수 있다. 자동화 시스템, 정량적 IHC, 반-정량적 IHC 및 수동 방법을 비롯하여, 당업자에게 명백한 바와 같이, 본 발명의 방법은 면역조직화학의 분석에 적합한 방법 또는 시스템을 이용하여 달성될 수 있다. 본원에 사용된 "정량적" 면역조직화학은 명시된 바이오마커, 예컨대 항원 또는 다른 단백질의 존재를 확인하고 정량화하기 위해 IHC 염색 조직의 스캐닝 및 스코어링을 자동화할 수 있는 방법을 지칭한다. 샘플에 주어진 스코어는 샘플의 면역조직화학 염색의 강도 또는 광학 밀도 (OD)의 수치상 표현일 수 있고, 샘플에 존재하는 표적 바이오마커의 양을 나타낸다. 정량적 측정은 상대적일 수 있거나, 또는 절대적일 수 있다. 예를 들어, IHC 검정의 대조군 시료는 동일한 대조군 시료에 대해 수득된 ELISA 결과와 상호관련될 수 있으며, 이로써 조직 시료에서 FOXO3a의 절대 농도를 결정하기 위한 표준 곡선을 생성할 수 있다. 스코어는 염색된 세포의 단위 영역 또는 백분율로 나눈 염색 강도 또는 OD를 나타낼 수 있다. 본원에 사용된 반-정량적 면역조직화학은 예를 들어 인간 눈에 의한 면역조직화학 결과의 스코어링을 지칭하며, 여기서 훈련된 작업자가 수치적으로 (예를 들어, 0, 1+, 2+ 또는 3+로서) 결과를 분류한다.
면역조직화학에 사용하기에 적합한 다양한 자동화된 샘플 가공, 스캐닝 및 분석 시스템이 당계에 공지되어 있다. 이러한 시스템은 자동화된 염색 및 현미경 스캐닝, 컴퓨터 영상 분석, (샘플의 배향 및 크기에서의 변화에 대한 대조군과의) 연속 절편 비교, 디지털 보고서 생성, 및 샘플 (예컨대 조직 절편이 위치된 슬라이드)의 보관 및 추적을 포함할 수 있다. 세포 및 조직 (면역염색 샘플 포함) 상에서 정량 분석을 수행하기 위한, 통상적인 광학, 형광 또는 동일초점 현미경과 디지털 영상 처리 시스템이 조합된 세포 영상화 시스템은 상업적으로 입수가능하다. 예를 들어, CAS-200 시스템 (벡톤, 디킨슨 앤 캄파니(Becton, Dickinson & Co.)); 바쿠스 래보래토리즈, 인크.(Bacus Laboratories, Inc.; 롬바드, 111)의 블리스 앤 IHC스코어(BLISS and IHCscore); 클라리언트, 인크.(Clarient, Inc.; 캘리포니아주 산 후안 카피스트라노)의 ACIS; 바이오제넥스(BioGenex; 캘리포니아주 산 라몬)의 아이비젼 앤 제노Mx(iVision and GenoMx); 아페리오 테크놀로지스(Aperio Technologies; 캘리포니아주 비스타)의 스캔스코프(ScanScope); 어플라이드 이미징 코포레이션(Applied Imaging Corporation; 캘리포니아주 산 호세)의 아리올 SL-50(Ariol SL-50); 컴퓨사이트 코포레이션(CompuCyte Corporation; 매사추세츠주 캠브릿지)의 LSC 레이저 스캐닝 세포측정기; 및 히스토Rx 인크.(HistoRx Inc.; 코네티컷주 뉴 해븐)의 아쿠아(AQUA)®를 참조한다.
특정 측면에서, 염색 조직 절편에서의 FOXO3a의 수준은 세포하 구획 내 단백질 발현의 정량적 측정을 가능하게 하는 (예를 들어, 단위 영역 당 발현된 분자의 수에 정비례하는 숫자를 생성함) 아쿠아® 기술을 이용하여 결정한다 (문헌 [Camp, R. L., Chung, G. G. & Rimm, D. L. Automated subcellular localization and quantification of protein expression in tissue microarrays. Nat Med 8, 1323-7 (2002)] 참조). 세포하 구획은 형태학상 한정된 구획 또는 분자에 의해 한정된 구획을 포함할 수 있다. 세포하 구획은 세포 막, 세포 세포질, 핵, 리소솜, ER, 골지 등일 수 있다.
핵 및 세포질에서의 FOXO3a의 국재화 정량화는 적절한 항체를 사용하여 분석될 수 있다. FOXO3a에 대한 항체는 상업적으로 입수가능하다 (예를 들어, 밀리포어 및 셀 시그널링 테크놀로지). 추가의 항체는 칼바이오켐(Calbiochem)®으로부터 입수가능하다 (문헌 [Calbiochem General Catalog, 2006-2007]). 적절한 항체에 대한 다른 상업적 공급원은 당업계에 공지되어 있다.
특정 측면에서, FOXO3a의 국재화의 정량화는 셀로믹스 플랫폼의 핵 전위 알고리즘에 의해 결정된다.
다른 측면에서, FOXO3a의 국재화의 정량화는 FOXO3a의 아쿠아® 기술 스코어에 의해, 예를 들어 아쿠아® 기술 자동화 병리상태 시스템을 이용하여 결정할 수 있다. 아쿠아® 기술 (자동화 정량 분석)은 계내 단백질 발현의 절대 측정의 분석 방법이다. 이 방법은 단위 영역 당 발현된 분자의 수에 정비례하는 숫자를 생성하는 세포하 구획 내 단백질 발현의 측정을 가능하게 한다.
PI3K/AKT 키나제 억제제
수 백의 키나제가 존재하지만, 또한 모든 키나제 억제제가 FOXO3a의 전위를 유도하지는 않는다. 예를 들어, MEK 키나제의 억제제는 FOXO3a의 전위를 유도하지 않는다. 키나제 억제제가 또한 FOXO3a의 전위를 유도하는지의 여부를 결정하는 검정이 본원에 기재된다. FOXO3a의 전위를 유도하는 키나제의 억제제는 AKT (예를 들어 AKT-1, AKT-2 및 AKT-3) 및 PI3K (예를 들어 PI3K 알파)의 억제제를 포함한다. AKT 키나제 억제제는 pan-AKT 억제제, 알로스테릭 AKT 억제제, 또는 AKT-1, AKT-2 또는 AKT-3의 선택적 억제제일 수 있다. PI3K 억제제는 pan-PI3K 억제제일 수 있거나, 또는 PI3K 알파, 베타, 델타 또는 2종 이상의 조합의 선택적 억제제일 수 있다.
한 실시양태에서, AKT 키나제 억제제는 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 호변이성질체, 분할된 거울상이성질체, 분할된 부분입체이성질체 및 염이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 H, Me, Et 및 CF3이고;
R2는 H 또는 Me이고; R5는 H 또는 Me이고;
A는
Figure pct00002
이고;
여기서, G는 1 내지 4개의 R9 기에 의해 임의로 치환된 페닐, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴이고;
R6 및 R7은 독립적으로 H, OCH3, (C3-C6 시클로알킬)-(CH2), (C3-C6 시클로알킬)-(CH2CH2), V-(CH2)0-1이고, 여기서 V는 5-6원 헤테로아릴, W-(CH2)1-2이고, 여기서 W는 F, Cl, Br, I, OMe, CF3 또는 Me로 임의로 치환된 페닐; C1-C3 알킬 또는 O(C1-C3 알킬)로 임의로 치환된 C3-C6-시클로알킬; 히드록시-(C3-C6-시클로알킬); 플루오로-(C3-C6-시클로알킬); CH(CH3)CH(OH)페닐; F, OH, C1-C3 알킬, 시클로프로필메틸 또는 C(=O)(C1-C3 알킬)로 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클; 또는 OH, 옥소, O(C1-C6-알킬), CN, F, NH2, NH(C1-C6-알킬), N(C1-C6-알킬)2, 시클로프로필, 페닐, 이미다졸릴, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 옥세타닐 또는 테트라히드로피라닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6-알킬이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 OH, 할로겐, 옥소, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, O(C1-C3 알킬), C(=O)CH3, NH2, NHMe, N(Me)2, S(O)2CH3, 시클로프로필메틸 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 4-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Ra 및 Rb는 H이거나, 또는 Ra는 H이고 Rb 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5-6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rc 및 Rd는 H 또는 Me이거나, 또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고;
R8은 H, Me, F 또는 OH이거나, 또는 R8 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5-6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 R9는 독립적으로 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, O-(C1-C6-알킬), CF3, OCF3, S(C1-C6-알킬), CN, OCH2-페닐, CH2O-페닐, NH2, NH-(C1-C6-알킬), N-(C1-C6-알킬)2, 피페리딘, 피롤리딘, CH2F, CHF2, OCH2F, OCHF2, OH, SO2(C1-C6-알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6-알킬) 및 C(O)N(C1-C6-알킬)2이고;
R10은 H 또는 Me이고;
m, n 및 p는 독립적으로 0 또는 1이다.
또 다른 실시양태는 R1이 메틸이고; R2, R5 및 R10이 H이고; G가 1 내지 3개의 R9로 임의로 치환된 페닐이고; R9가 할로겐, C1-C3 알킬, CN, CF3, OCF3 OCH3 또는 OCH2페닐이고; Rc 및 Rd가 H 또는 메틸이고; m, n 및 p가 0 또는 1이고; R8이 H 또는 메틸인 화학식 I의 AKT 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태는
2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 디히드로클로라이드;
(R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온 디히드로클로라이드;
(R)-2-아미노-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온 디히드로클로라이드;
(R)-2-아미노-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-메톡시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온 디히드로클로라이드;
(S)-3-아미노-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온 디히드로클로라이드;
(R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-((S)-4-((S)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
(R)-2-아미노-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-((S)-4-((S)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
(2R)-2-아미노-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-((3S)-4-((5R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
(2R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-(4-(7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(R)-2-아미노-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(4-메톡시페닐)프로판-1-온;
2-(4-클로로페닐)-1-((S)-4-((R)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
2-(4-클로로페닐)-1-(4-(7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 디히드로클로라이드;
2-(4-클로로페닐)-3-(이소프로필아미노)-1-(4-(7-메톡시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
2-(4-플루오로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
2-(3,4-디플루오로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(피리딘-3-일메틸아미노)프로판-1-온;
2-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(펜탄-3-일아미노)프로판-1-온;
2-(4-클로로페닐)-3-((1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일아미노)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-((1R,4R)-4-히드록시시클로헥실아미노)프로판-1-온;
((3S,4R)-4-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘-3-일)(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)메타논;
((3R,4S)-4-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘-3-일)(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)메타논;
2-(4-클로로페닐)-2-히드록시-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
4-아미노-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-4-메틸펜탄-1-온;
4-아미노-2-(3,4-디플루오로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-4-메틸펜탄-1-온;
(4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-4-일)(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)메타논;
(3-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-일)(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)메타논;
1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)-2-p-톨릴프로판-1-온;
1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)-2-(4-메톡시페닐)프로판-1-온;
3-(에틸아미노)-2-(4-플루오로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
2-(4-플루오로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(메틸아미노)프로판-1-온;
(S)-3-아미노-2-(3,4-디클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
2-(4-클로로페닐)-3-(시클로프로필메틸아미노)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
(R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
2-(4-클로로페닐)-1-((S)-4-((S)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
(R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-((S)-4-((R)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
(R)-2-아미노-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-((S)-4-((R)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R)-7-히드록시-5,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
(R)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
(4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-4-일)(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)메타논 디히드로클로라이드;
4-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘-3-일)(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)메타논 디히드로클로라이드;
1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-2-(4-메톡시페닐)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)프로판-1-온;
3-(tert-부틸아미노)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-3-(시클로프로필메틸아미노)-1-(4-((5R,7S)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(5-클로로티오펜-2-일)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
(R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7S)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-1-온;
4-(1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤조니트릴;
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7S)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
3-(아제티딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)프로판-1-온;
2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(네오펜틸아미노)프로판-1-온;
2-(4-브로모페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
2-(4-클로로페닐)-3-(4-플루오로피페리딘-1-일)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
2-(4-클로로페닐)-3-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
2-(4-클로로페닐)-3-(에틸아미노)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)프로판-1-온;
2-(4-클로로페닐)-3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
2-(4-클로로페닐)-3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
(R)-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1-(4-((5R,7S)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(R)-2-아미노-3-(3,4-디클로로페닐)-1-(4-((5R,7S)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(R)-2-아미노-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-(4-((5R,7S)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(R)-2-(4-클로로페닐)-3-(시클로프로필메틸아미노)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-3-(시클로프로필메틸아미노)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
2-(4-클로로페닐)-3-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)-2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-3-(시클로프로필아미노)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(R)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)프로판-1-온;
(R)-4-아미노-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-4-메틸펜탄-1-온;
(S)-4-아미노-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-4-메틸펜탄-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-((R)-피롤리딘-3-일아미노)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-((S)-피롤리딘-3-일아미노)프로판-1-온;
(S)-3-((R)-1-아세틸피롤리딘-3-일아미노)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-3-((S)-1-아세틸피롤리딘-3-일아미노)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(4-브로모페닐)-3-(시클로프로필메틸아미노)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(피페리딘-4-일아미노)프로판-1-온;
(S)-3-(1-아세틸피페리딘-4-일아미노)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(2-메톡시에틸아미노)프로판-1-온;
(R)-2-(4-클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)부탄-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-((1r,4S)-4-히드록시시클로헥실아미노)프로판-1-온;
(S)-3-(아제티딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(R)-3-(아제티딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
2-((S)-2-(4-클로로페닐)-3-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필아미노)아세트아미드;
2-((S)-2-(4-클로로페닐)-3-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필아미노)-N,N-디메틸아세트아미드;
2-((S)-2-(4-클로로페닐)-3-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필아미노)-N-메틸아세트아미드;
(R)-2-(4-브로모페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-4-(이소프로필아미노)부탄-1-온;
(R)-2-(4-브로모페닐)-4-(디메틸아미노)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)부탄-1-온;
(R)-2-(4-브로모페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-4-(이소부틸아미노)부탄-1-온;
(R)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)부탄-1-온;
(R)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-4-(이소프로필아미노)부탄-1-온;
(R)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-4-(3-히드록시아제티딘-1-일)부탄-1-온;
2-((R)-3-(4-브로모페닐)-4-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-4-옥소부틸아미노)-N,N-디메틸아세트아미드;
(R)-2-(4-브로모페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-4-(2-히드록시에틸아미노)부탄-1-온;
(2R)-2-(4-브로모페닐)-4-(2-히드록시-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸아미노)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)부탄-1-온;
(R)-2-아미노-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(4-아이오도페닐)프로판-1-온;
4-((R)-2-아미노-3-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)벤조니트릴;
(R)-2-아미노-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-1-온;
(S)-3-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(R)-3-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(R)-3-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-2-(메틸아미노)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(R)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)프로판-1-온;
2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(3-메톡시아제티딘-1-일)프로판-1-온;
(R)-2-(4-클로로페닐)-4-(시클로헥실아미노)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)부탄-1-온;
(R)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)부탄-1-온;
(2R)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-4-(2-히드록시프로필아미노)부탄-1-온;
(2R)-2-(4-클로로페닐)-4-(2-히드록시-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸아미노)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)부탄-1-온;
(2R)-2-(4-클로로페닐)-4-(2-히드록시-1-페닐에틸아미노)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)부탄-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(R)-2-(4-브로모페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-4-(2-메톡시에틸아미노)부탄-1-온;
(2R)-2-(4-브로모페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필아미노)부탄-1-온;
(R)-2-(4-브로모페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-4-((1-히드록시시클로프로필)메틸아미노)부탄-1-온;
2-((R)-3-(4-브로모페닐)-4-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-4-옥소부틸아미노)아세트아미드;
(R)-2-(4-브로모페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)부탄-1-온;
(R)-4-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필아미노)-2-(4-브로모페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)부탄-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-모르폴리노프로판-1-온;
(R)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-모르폴리노프로판-1-온;
(R)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-3-(3-아미노아제티딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(R)-3-(3-아미노아제티딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-티오모르폴리노프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(피페라진-1-일)프로판-1-온;
(R)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(피페라진-1-일)프로판-1-온;
(R)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-티오모르폴리노프로판-1-온;
(R)-2-(4-클로로페닐)-3-(4-플루오로피페리딘-1-일)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-3-(4-플루오로피페리딘-1-일)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(R)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(3-메톡시아제티딘-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(3-메톡시아제티딘-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
(S)-2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(메톡시아미노)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(4-메톡시피페리딘-1-일)프로판-1-온;
(R)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(4-메톡시피페리딘-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로판-1-온;
(R)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로판-1-온;
(S)-3-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(R)-3-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7S)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7S)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)프로판-1-온;
(R)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)프로판-1-온;
(R)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
(S)-2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
(R)-2-(4-클로로페닐)-3-(4-에틸피페라진-1-일)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-3-(4-에틸피페라진-1-일)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(4-이소프로필피페라진-1-일)프로판-1-온;
(R)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(4-이소프로필피페라진-1-일)프로판-1-온;
(R)-2-(4-클로로페닐)-3-((S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-3-((S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-((R)-테트라히드로푸란-3-일아미노)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7S)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-((R)-테트라히드로푸란-3-일아미노)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-3-(2-플루오로에틸아미노)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
(S)-2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-((5R,7S)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
(S)-2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
4-((R)-2-(4-클로로페닐)-3-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)피페라진-2-온;
(R)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(R)-2-(4-클로로페닐)-3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
(S)-2-(3-브로모-4-메톡시페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
(R)-3-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-2-(피페리딘-4-일아미노)프로판-1-온;
(R)-2-(1-아세틸피페리딘-4-일아미노)-3-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
2-((R)-3-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-1-옥소프로판-2-일아미노)-N-이소프로필아세트아미드;
(R)-3-(4-클로로페닐)-2-(디메틸아미노)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(R)-3-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-2-(2-모르폴리노에틸아미노)프로판-1-온;
(R)-3-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-2-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
(R)-3-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)프로판-1-온;
(R)-3-(4-클로로페닐)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)-2-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
2-((R)-3-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-1-옥소프로판-2-일아미노)-N,N-디메틸아세트아미드;
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(1,4-옥사제판-4-일)프로판-1-온;
(R)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(1,4-옥사제판-4-일)프로판-1-온;
(R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
(S)-2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-3-(시클로헥실아미노)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-3-(시클로헥실아미노)-1-(4-((5R,7S)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(4-메톡시시클로헥실아미노)프로판-1-온;
(S)-2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)프로판-1-온;
(S)-2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-((S)-테트라히드로푸란-3-일아미노)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)프로판-1-온;
(R)-3-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-2-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸아미노)프로판-1-온;
(R)-3-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)프로판-1-온;
(R)-3-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)프로판-1-온;
(R)-3-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-2-(이소프로필(메틸)아미노)프로판-1-온;
(S)-3-(tert-부틸아미노)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(R)-3-(tert-부틸아미노)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
(R)-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로판-1-온;
(R)-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-모르폴리노프로판-1-온;
(R)-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
(R)-2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-3-(시클로프로필메틸아미노)-2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-3-(시클로프로필메틸아미노)-2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-1-온;
(S)-3-아미노-2-(4-브로모페닐)-1-(4-((5R,7S)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-3-아미노-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-(4-((5R,7S)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(4-브로모페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)프로판-1-온;
3-((S)-2-(4-클로로페닐)-3-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필아미노)프로판아미드;
3-((S)-2-(4-클로로페닐)-3-(4-((5R,7S)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필아미노)프로판아미드;
(4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-일)(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)메타논;
(S)-2-(4-브로모페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
(S)-3-아미노-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-3-아미노-2-(4-브로모페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(4-브로모페닐)-1-(4-((5R,7S)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-(4-((5R,7S)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)프로판-1-온;
(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)프로판-1-온;
(S)-3-아미노-2-(3,4-디클로로페닐)-1-(4-((5R,7S)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(R)-2-(3,4-디클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(4-이소프로필피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로판-1-온;
(R)-2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(4-이소프로필피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
(S)-3-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(R)-3-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(4-이소프로필피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-모르폴리노프로판-1-온;
(R)-2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-모르폴리노프로판-1-온;
(S)-3-(4-에틸피페라진-1-일)-2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(R)-3-(4-에틸피페라진-1-일)-2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-3-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
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(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-1-(4-((5R,7S)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)프로판-1-온;
(S)-2-(4-브로모페닐)-1-(4-((5R,7S)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-(4-((5R,7S)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-(시클로프로필메틸아미노)-1-(4-((5R,7S)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-3-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-(4-((5R,7S)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(4-브로모페닐)-3-(시클로프로필메틸아미노)-1-(4-((5R,7S)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
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(S)-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-(시클로프로필메틸아미노)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-3-(시클로프로필메틸아미노)-2-(3,4-디클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판-1-온;
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(S)-2-(4-클로로페닐)-3-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-3-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로판-1-온;
(R)-2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
(R)-2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(4-이소프로필피페라진-1-일)프로판-1-온;
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(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-1-(4-((5R,7S)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
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(S)-2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1-(4-((5R,7S)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
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(S)-2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필(메틸)아미노)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-((2-히드록시에틸)(이소프로필)아미노)프로판-1-온;
(S)-2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-((5R,7S)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
(S)-2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-((5R,7S)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)프로판-1-온;
(S)-3-아미노-2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-3-(시클로프로필메틸아미노)-2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-((5R,7S)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-3-(시클로프로필메틸아미노)-2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(4-((5R,7S)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(4-브로모페닐)-3-(4,4-디메틸시클로헥실아미노)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(4-브로모페닐)-3-(3,3-디메틸시클로헥실아미노)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-3-(4,4-디메틸시클로헥실아미노)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(4-클로로페닐)-3-(3,3-디메틸시클로헥실아미노)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)-2-(티오펜-2-일)프로판-1-온;
(S)-2-(5-브로모티오펜-2-일)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
(S)-2-(5-브로모티오펜-2-일)-1-(4-((5R,7S)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
(S)-2-(5-브로모티오펜-2-일)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)프로판-1-온;
(R)-2-(5-브로모피리딘-2-일)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
(S)-2-(5-브로모피리딘-2-일)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
(S)-2-(5-브로모티오펜-2-일)-1-(4-((5R,7S)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)프로판-1-온;
(S)-2-(5-브로모티오펜-2-일)-3-(시클로프로필메틸아미노)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(5-클로로티오펜-2-일)-1-(4-((5R,7S)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)프로판-1-온;
(S)-2-(5-클로로티오펜-2-일)-1-(4-((5R,7S)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온;
(S)-2-(5-클로로티오펜-2-일)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)프로판-1-온;
(S)-2-(5-클로로티오펜-2-일)-3-(시클로프로필메틸아미노)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-(5-클로로티오펜-2-일)-3-(시클로프로필메틸아미노)-1-(4-((5R,7S)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온; 및
그의 염
으로부터 선택된 화학식 I의 AKT 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태는 화합물
Figure pct00003
Figure pct00004
및 그의 염을 비롯한 화학식 I의 AKT 억제제를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 제조
화학식 I의 화합물은 미국 특허 공보 번호 2008/0051399 (2007년 7월 5일자로 출원된 발명의 명칭 "Hydroxylated and Methoxylated Pyrimidyl Cyclopentanes as AKT Protein Kinase Inhibitors"의 미국 특허 출원 일련 번호 11/773,949)에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 상기 특허는 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.
화학식 I의 화합물은 단독으로, 또는 2종 이상, 예를 들어 5 내지 1,000종의 화합물, 또는 10 내지 100종의 화합물을 포함하는 화합물 라이브러리로서 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 라이브러리는 조합적인 '분리 및 혼합' 접근법 또는 다중 병행 합성법 의해, 용액상 또는 고체상 화학을 이용하여 제조할 수 있다.
예시적 목적을 위해, 반응식 1 내지 4는 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 핵심 중간체를 제조하는 일반적인 방법을 보여준다. 당업자는 다른 합성 경로를 이용할 수 있음을 인지할 것이다. 구체적인 출발 물질 및 시약이 반응식에 도시되고 하기 논의되어 있지만, 다른 출발 물질 및 시약으로 쉽게 대체하여 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 추가로, 하기 기재된 방법으로 제조된 많은 화합물이 당업자에게 널리 공지된 통상적인 화학을 이용하여 본 개시내용에 비추어 추가로 변형될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00005
반응식 1은, R1이 H이고, R2가 OH이고, R5가 H인 화학식 I의 화합물 10의 제조 방법을 나타낸다. 피리미딘 2의 형성은, 케토 에스테르 1을 에탄올과 같은 적절한 용매 중에서 KOH와 같은 염기의 존재 하에 티오우레아와 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 표준 환원 조건 (예를 들어, 라니 Ni 및 NH4OH) 하에 화합물 2의 메르캅토 기를 환원시켜 화합물 3을 수득한 후, 히드록시피리미딘 3을 표준 조건 (예를 들어, DIEA/DCE 중 POCl3) 하에 염소화시켜 화합물 4를 수득할 수 있다. 이어서, 화합물 4를 표준 조건 (예를 들어, CHCl3과 같은 적절한 용매 중 MCPBA) 하에 산화시켜 피리미딘-옥시드 5를 수득한다. 피리미딘-옥시드를 아세트산 무수물로 처리하여 재배열 생성물 6을 수득한다. 화합물 7은, 화합물 6을 표준 SNAr 반응 조건 하에 적절하게 치환된 피페리딘과 반응시켜 화합물 7을 수득함으로써 얻어진다. 화합물 7을 가수분해하여 화합물 8을 수득한 후, 이를 탈보호시켜 중간체 9를 수득한다. 피페라지닐 시클로펜타[d]피리미딘 9를 HBTU와 같은 커플링 시약의 존재 하에 적절한 아미노산으로 아실화한 후에 필요한 경우 탈보호하여 화학식 I의 화합물 10을 수득한다.
<반응식 2>
Figure pct00006
반응식 2는, R1, R2 및 R5가 메틸인 화학식 I의 화합물 22, 25 및 27을 제조하는 방법을 나타낸다. 반응식 2에 따라, (+)-풀레곤 11을 브로민으로 브로민화시켜 디브로마이드 12를 수득한다. 디브로마이드 12를 염기, 예컨대 나트륨 에톡시드로 처리하여 풀레게네이트 13을 수득한다. 풀레게네이트 13의 오존분해에 의해 케토에스테르 14를 수득한다. 에탄올 중에서 KOH와 같은 염기의 존재 하에 케토 에스테르 14를 티오우레아로 처리한 후, 표준 조건 (예를 들어, 암모니아 중 라니 Ni 촉매) 하에 메르캅토 기를 환원시켜 히드록시피리미딘 16을 수득한다. 히드록시피리미딘 16을 표준 조건 (예를 들어, POCl3) 하에 염소화시켜 4-클로로피리미딘 17을 수득한다. 4-클로로피리미딘 17을 MCPBA 또는 과산화수소와 같은 산화제로 산화시켜 N-옥시드 18을 수득한다. N-옥시드 18을 아세트산 무수물로 재배열하여 중간체 19를 수득한다. 화합물 19를 반응식 1에 기재된 절차에 따라 바람직한 피페라진과 반응시켜, R5가 H인 화합물 20 및 R5가 Me인 화합물 23을 수득한다. 화합물 20 및 23을 키랄 정지 상을 사용하는 HPLC를 이용하여 키랄 분리한 후, 수산화리튬과 같은 염기로 처리하여 가수분해함으로써 각각 화합물 21 및 24를 수득한다. 탈보호한 후, 화합물 21 및 24를 적절한 아미노산과 반응시켜 각각 화합물 22 및 25를 수득한다.
대안적으로, 화합물 24의 7-히드록시 기를 NaH 또는 KOH와 같은 염기의 존재 하에 알킬 할라이드와 같은 알킬화 시약으로 알킬화시켜 R2가 Me인 화합물 26을 수득할 수 있다. 탈보호한 후, 화합물 26을 적절한 아미노산과 반응시켜 화합물 27을 수득한다.
<반응식 3>
Figure pct00007
반응식 3은 화합물 73 및 74의 대안적 제조 방법을 나타낸다. 반응식 3에 따라, 암모니아 합성단위체를 사용하여 14를 아민화함으로써 63을 수득한다. 50℃ 내지 250℃ 및/또는 고압에서 포름아미드의 존재 하에, 예를 들어 암모늄 포르메이트를 사용하여 피리미딘을 형성하여 비시클릭 단위 64를 수득한다. 예를 들어, POCl3 또는 SOCl2를 사용하여 64를 활성화시켜 활성화 피리미딘 65를 수득한다. 0℃ 내지 150℃에서 적합한 보호된/치환된 피페리딘을 사용하여 상기 이탈기를 대체하여 피페리딘 66을 수득한다. -20℃ 내지 50℃에서, 예를 들어 m-클로로퍼옥시벤조산 ("MCPBA" 또는 "m-CPBA") 또는 옥손(Oxone)®을 사용하여 산화시켜 N-옥시드 67을 수득한다. 아실화제 (예를 들어, 아세트산 무수물)로 처리한 후에 가열하여 (40℃에서 200℃) 재배열을 유발함으로써 화합물 68을 수득한다. 0℃ 내지 50℃에서 예를 들어 LiOH 또는 NaOH를 이용한 가수분해에 의해 알콜 69를 수득한다. 적절한 온도에서, 예를 들어 스원(Swern) 조건, MnO4 또는 피리딘-SO3 복합체를 이용한 산화에 의해 케톤 70을 수득한다. 예를 들어, 촉매성 키랄 촉매 (수소의 존재 하에), CBS 촉매 또는 보로히드라이드 환원제 (키랄 리간드의 존재 하에)를 사용한 비대칭 환원에 의해 (R) 또는 (S) 입체화학의 알콜 71 또는 72를 생성시킨다. 대안적으로, 비-키랄 환원제 (예를 들어, H2, Pd/C)를 사용하여, 시클로펜탄 단위 상의 메틸 기가 평면 선택성 및 궁극적으로는 부분입체선택성을 제공하도록 할 수 있다. 상기 환원이 낮은 부분입체선택성을 제공하는 경우, (예를 들어) 크로마토그래피, 결정화 또는 유도체화에 의해 부분입체이성질체를 분리할 수 있다. 최종적으로, 0℃ 내지 50℃에서, 예를 들어 산을 사용하여 Boc-기를 탈보호하고, 적절하게 관능화된 아미노산을 사용하여 아실화하고, 이 아미노산의 아민을 최종적으로 관능화시켜 (예를 들어, 임의의 보호기의 제거, 알킬화, 환원성 아민화 또는 아실화에 의해 새로운 치환기를 도입시킴) 최종 화합물 73 및 74를 수득한다.
<반응식 4>
Figure pct00008
표준 아실화 절차에 의해 화합물 (1)에 키랄 보조제 (예를 들어 에반스 옥사졸리디논 등)를 도입하여 접합체 (2)를 수득할 수 있다. 예를 들어, 아민 염기의 존재 하에 -20℃ 내지 100℃에서, 산의 활성화제 (예를 들어 COCl2)로의 처리 또는 혼합 무수물 형성 (예를 들어 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드), 이어서 적절한 키랄 보조제 X로의 처리로 화합물 (2)를 수득한다. 키랄 보조제의 입체화학 및 선택은 새롭게 생성된 키랄 중심 및 부분입체선택성의 입체화학을 결정할 수 있다. 화합물 (2)를 저온 (예를 들어 -20℃ 내지 -100℃)에서 루이스 산 (예를 들어 TiCl4)으로 처리하고 아민 염기 (예를 들어 휘니그 염기)로 처리한 후, 저온에서 적절하게 치환된 이미늄 이온 전구체 (3)을 이용하여 화합물 (4)를 생성시킨다. 온도, 루이스 산 및 키랄 보조제가 모두 추가 부가물의 부분입체선택성에 영향을 미칠 것으로 예상할 수 있다. 최종적으로, 온화한 조건 (예를 들어 -10℃ 내지 30℃에서 LiOH/H2O) 하의 비누화로 목적 산 (5)를 생성시킨다.
또 다른 실시양태에서, AKT 키나제 억제제는 하기 화학식 II의 것, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 II>
Figure pct00009
상기 식에서,
G는 1 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된 페닐 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴이고;
R1 및 R1a는 독립적으로 H, Me, CF3, CHF2 또는 CH2F 으로부터 선택되고;
R2는 H, F 또는 -OH이고;
R2a는 H이고;
R3은 H이고;
R4는 H, 또는 F, -OH 또는 -O(C1-C3 알킬)로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R5 및 R5a는 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, 또는 R5 및 R5a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5-6원 시클로알킬 또는 5-6원 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 산소 헤테로원자를 가짐)을 형성하고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, -O-(C1-C6-알킬), CF3, -OCF3, S(C1-C6-알킬), CN, -OCH2-페닐, NH2, -NO2, -NH-(C1-C6-알킬), -N-(C1-C6-알킬)2, 피페리딘, 피롤리딘, CH2F, CHF2, -OCH2F, -OCHF2, -OH, -SO2(C1-C6-알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6-알킬) 및 C(O)N(C1-C6-알킬)2이고;
j는 1 또는 2이다.
또 다른 실시양태는
Figure pct00010
Figure pct00011
를 비롯한 AKT 억제제 화합물을 포함한다.
한 실시양태에서, AKT 억제제는 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 (또한 GDC-0068로도 공지되어 있음)으로부터 선택된 상기 화학식의 화합물이다.
화학식 II의 화합물은 WO 2009006567 (모든 목적을 위해, 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
한 실시양태에서, AKT 억제제는 하기 화학식 III의 화합물이다.
<화학식 III>
Figure pct00012
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, 히드록실, C1 -5 알콕시 또는 아민이고; p는 1 내지 6의 정수이고; A는 5-14개의 탄소 시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고, 이는 할로겐, OH, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, C1-C6-알킬 또는 페닐 (할로겐, OH, C1-C3 알킬 또는 시클로프로필메틸로 임의로 치환됨)로 임의로 치환될 수 있고; 한 실시양태에서 A는 하기 구조:
Figure pct00013
중 하나를 갖고;
여기서, D 및 E는 독립적으로 -CH 또는 N이고;
여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, OH, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노 또는 C1-C6-알킬 (할로겐, OH, C1-C3 알킬 또는 시클로프로필메틸로 임의로 치환됨)이고;
R5는 할로겐, OH, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노 또는 C1-C6-알킬 (할로겐, OH, C1-C3 알킬 또는 시클로프로필메틸로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 5 또는 6원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고; 한 실시양태에서 R5는 페닐이고;
B는 화학식
Figure pct00014
을 갖는 방향족, 헤테로방향족, 시클릭 또는 헤테로시클릭 고리이고;
여기서, Q, T, X 및 Y는 각각 독립적으로 -CH, -CH2, C=O, N 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 -CH, -CH2, C=O, N, O 또는 -C=C-이고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 카르보닐 및 5 또는 6원 방향족 또는 헤테로방향족 고리 (할로겐, OH, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노 또는 C1-C6-알킬 (할로겐, OH, C1-C3 알킬 또는 시클로프로필메틸로 임의로 치환됨)로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 한 실시양태에서, R6 또는 R7은 피리디닐이거나, 또는 R6 및 R7은 함께 5-6원 방향족, 헤테로방향족, 시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 할로겐, OH, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노 또는 C1-C6-알킬 (할로겐, OH, C1-C3 알킬 또는 시클로프로필메틸로 임의로 치환됨)로 임의로 치환될 수 있고; 한 실시양태에서, B는 하기 구조:
Figure pct00015
중 하나를 갖고,
여기서, X, Y, Q, R6 및 R7은 상기 기재된 바와 같고, X', Q' 및 T'는 -CH 또는 N이다.
또 다른 실시양태에서, AKT 억제제는 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체를 포함한다.
Figure pct00016
상기 식에서,
a는 0 또는 1이고; b는 0 또는 1이고; m은 0, 1 또는 2이고; n은 0, 1 또는 2이고; p는 0, 1 또는 2이고; r은 0 또는 1이고; s는 0 또는 1이고;
Q는 -NR7R8,
Figure pct00017
로부터 선택되고;
R1은 독립적으로 (C=O)aObC1-C6 알킬, (C=O)aOb아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, (C=O)aOb헤테로시클릴, (C=O)aObC3-C6 시클로알킬, CO2H, 할로겐, CN, OH, ObC1-C6 퍼플루오로알킬, Oa(C=O)bNR7R8, NRc(C=O)NR7R8, S(O)mRa, S(O)2NR7R8, NRc(O)mRa, 옥소, CHO, NO2, NRc(C=O)ObRa, O(C=O)ObC1-C6 알킬, O(C=O)ObC3-C6 시클로알킬, O(C=O)Ob아릴 및 O(C=O)Ob-헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴 및 시클로알킬은 Rz로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 독립적으로 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, CO2H, 할로, CN, OH 및 S(O)2NR7R8로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴 및 헤테로시클릴은 Rz로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, (C=O)ObC1-C10 알킬, (C=O)ObC3-C8 시클로알킬, (C=O)Ob아릴, (C=O)Ob헤테로시클릴, C1-C10 알킬, 아릴, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 헤테로시클릴, C3-C8 시클로알킬, SO2Ra 및 (C=O)NRb 2로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 알케닐 및 알키닐은 Rz로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는
R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 각 고리 내에 5 내지 7개의 구성원을 가지며 상기 질소 이외에도 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 상기 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클은 Rz로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Rz는 (C=O)rOs(C1-C10) 알킬, Or(C1-C3)퍼플루오로알킬, (C0-C6)알킬렌-S(O)mRa, 옥소, OH, 할로, CN, (C=O)rOs(C2-C10) 알케닐, (C=O)rOs(C2-C10) 알키닐, (C=O)rOs(C3-C6) 시클로알킬, (C=O)rOs(C0-C6) 알킬렌-아릴, (C=O)rOs(C0-C6) 알킬렌-헤테로시클릴, (C=O)rOs(C0-C6) 알킬렌-N(Rb)2, C(O)Ra, (C0-C6)알킬렌-CO2Ra, C(O)H, (C0-C6)알킬렌-CO2H, C(O)N(Rb)2, S(O)mRa, 및 S(O)2N(Rb)2, NRc(C=O)ObRa, O(C=O)ObC1-C10 알킬, O(C=O)ObC3-C8 시클로알킬, O(C=O)Ob아릴, 및 O(C=O)Ob-헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릴은 Rb, OH, (C1-C6)알콕시, 할로겐, CO2H, CN, O(C=O)C1-C6 알킬, 옥소 및 N(Rb)2로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되고;
Ra는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
Rb는 H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로시클릴, (C3-C6)시클로알킬, (C=O)OC1-C6 알킬, (C=O)C1-C6 알킬 또는 S(O)2Ra이고;
Rc는 H, C1-C6 알킬, 아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 헤테로시클릴, C3-C8 시클로알킬 및 C1-C6 퍼플루오로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 알케닐 및 알키닐은 Rz로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, AKT 억제제는 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체를 포함한다.
Figure pct00018
상기 식에서,
a는 0 또는 1이고; b는 0 또는 1이고; m은 0, 1 또는 2이고; n은 0, 1, 2 또는 3이고; p는 0, 1 또는 2이고; r은 0 또는 1이고; s는 0 또는 1이고; u, v, w 및 x는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고, 단 u, v, w 및 x 중 1개만이 N일 수 있고;
Q는 -NR5R6,
Figure pct00019
로부터 선택되고;
R1은 독립적으로 (C=O)aObC1-C6 알킬, (C=O)aOb아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, (C=O)aOb헤테로시클릴, (C=O)aObC3-C6 시클로알킬, CO2H, 할로겐, CN, OH, ObC1-C6 퍼플루오로알킬, Oa(C=O)bNR7R8, NRc(C=O)NR7R8, S(O)mRa, S(O)2NR7R8, NRcS(O)mRa, 옥소, CHO, NO2, NRc(C=O)ObRa, O(C=O)ObC1-C6 알킬, O(C=O)ObC3-C6 시클로알킬, O(C=O)Ob아릴 및 O(C=O)Ob-헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴 및 시클로알킬은 Rz로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 독립적으로 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, CO2H, 할로, CN, OH 및 S(O)2NR7R8로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴 및 헤테로시클릴은 Rz로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, (C=O)ObC1-C10 알킬, (C=O)ObC3-C8 시클로알킬, (C=O)Ob아릴, (C=O)Ob헤테로시클릴, C1-C10 알킬, 아릴, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 헤테로시클릴, C3-C8 시클로알킬, SO2Ra 및 (C=O)NRb 2로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 알케닐 및 알키닐은 Rz로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는
R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 각 고리 내에 5 내지 7개의 구성원을 가지며 상기 질소 이외에도 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 상기 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클은 Rz로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Rz는 (C=O)rOs(C1-C10) 알킬, Or(C1-C3)퍼플루오로알킬, (C0-C6)알킬렌-S(O)mRa, 옥소, OH, 할로, CN, (C=O)rOs(C2-C10) 알케닐, (C=O)rOs(C2-C10) 알키닐, (C=O)rOs(C3-C6) 시클로알킬, (C=O)rOs(C0-C6) 알킬렌-아릴, (C=O)rOs(C0-C6) 알킬렌-헤테로시클릴, (C=O)rOs(C0-C6) 알킬렌-N(Rb)2, C(O)Ra, (C0-C6)알킬렌-CO2Ra, C(O)H, (C0-C6)알킬렌-CO2H, C(O)N(Rb)2, S(O)mRa, 및 S(O)2N(Rb)2, NRc(C=O)ObRa, O(C=O)ObC1-C10 알킬, O(C=O)ObC3-C8 시클로알킬, O(C=O)Ob아릴, 및 O(C=O)Ob-헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릴은 Rb, OH, (C1-C6)알콕시, 할로겐, CO2H, CN, O(C=O)C1-C6 알킬, 옥소 및 N(Rb)2로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되고;
Ra는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
Rb는 H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로시클릴, (C3-C6)시클로알킬, (C=O)OC1-C6 알킬, (C=O)C1-C6 알킬 또는 S(O)2Ra이고;
Rc는 H, C1-C6 알킬, 아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 헤테로시클릴, C3-C8 시클로알킬 및 C1-C6 퍼플루오로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 알케닐 및 알키닐은 Rz로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, AKT 억제제는 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체를 포함한다.
Figure pct00020
상기 식에서,
a는 0 또는 1이고; b는 0 또는 1이고; m은 0, 1 또는 2이고; n은 0, 1, 2 또는 3이고; p는 0, 1 또는 2이고; r은 0 또는 1이고; s는 0 또는 1이고; u, v 및 x는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고; W는 결합, CH 또는 N이고;
Q는 -NR5R6,
Figure pct00021
로부터 선택되고;
R1은 독립적으로 (C=O)aObC1-C6 알킬, (C=O)aOb아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, (C=O)aOb헤테로시클릴, (C=O)aObC3-C6 시클로알킬, CO2H, 할로겐, CN, OH, ObC1-C6 퍼플루오로알킬, Oa(C=O)bNR7R8, NRc(C=O)NR7R8, S(O)mRa, S(O)2NR7R8, NRcS(O)mRa, 옥소, CHO, NO2, NRc(C=O)ObRa, O(C=O)ObC1-C6 알킬, O(C=O)ObC3-C6 시클로알킬, O(C=O)Ob아릴 및 O(C=O)Ob-헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴 및 시클로알킬은 Rz로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 독립적으로 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, CO2H, 할로, CN, OH 및 S(O)2NR7R8로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 아릴 및 헤테로시클릴은 Rz로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, (C=O)ObC1-C10 알킬, (C=O)ObC3-C8 시클로알킬, (C=O)Ob아릴, (C=O)Ob헤테로시클릴, C1-C10 알킬, 아릴, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 헤테로시클릴, C3-C8 시클로알킬, SO2Ra 및 (C=O)NRb 2로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 알케닐 및 알키닐은 Rz로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는
R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 각 고리 내에 5 내지 7개의 구성원을 가지며 상기 질소 이외에도 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 상기 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클은 Rz로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Rz는 (C=O)rOs(C1-C10) 알킬, Or(C1-C3)퍼플루오로알킬, (C0-C6)알킬렌-S(O)mRa, 옥소, OH, 할로, CN, (C=O)rOs(C2-C10) 알케닐, (C=O)rOs(C2-C10) 알키닐, (C=O)rOs(C3-C6) 시클로알킬, (C=O)rOs(C0-C6) 알킬렌-아릴, (C=O)rOs(C0-C6) 알킬렌-헤테로시클릴, (C=O)rOs(C0-C6) 알킬렌-N(Rb)2, C(O)Ra, (C0-C6)알킬렌-CO2Ra, C(O)H, (C0-C6)알킬렌-CO2H, C(O)N(Rb)2, S(O)mRa, 및 S(O)2N(Rb)2, NRc(C=O)ObRa, O(C=O)ObC1-C10 알킬, O(C=O)ObC3-C8 시클로알킬, O(C=O)Ob아릴 및 O(C=O)Ob-헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릴은 Rb, OH, (C1-C6)알콕시, 할로겐, CO2H, CN, O(C=O)C1-C6 알킬, 옥소 및 N(Rb)2로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되고;
Ra는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
Rb 는 H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로시클릴, (C3-C6)시클로알킬, (C=O)OC1-C6 알킬, (C=O)C1-C6 알킬 또는 S(O)2Ra이고;
Rc는 H, C1-C6 알킬, 아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 헤테로시클릴, C3-C8 시클로알킬 및 C1-C6 퍼플루오로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 알케닐 및 알키닐은 Rz로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
예시적인 AKT 억제제는
Figure pct00022
및 그의 염을 포함한다.
한 실시양태에서, 키나제 억제제는 AKT-1 선택적 억제제이고, 하기 화학식 IV의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 IV>
Figure pct00023
상기 식에서,
Ar은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
Q는 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 R1 및 R2에 부착되어 있는 질소와 함께 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 고리를 형성하고;
p는 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고;
q는 0 또는 1이다.
화학식 IV의 화합물은
Figure pct00024
및 그의 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식
Figure pct00025
을 갖는 AKT 억제제 예컨대 페리포신을 포함한다.
또 다른 실시양태는 AKT 억제제 예컨대 항-AKT 항체 및 항-AKT DNA 또는 RNA를 포함한다.
또 다른 실시양태는 서열: 5' ccagcccccaccagtccact 3', 5' cgccaaggagatcatgcagc 3', 5' gctgcatgatctccttggcg 3', 5' agatagctggtgacagacag 3', 5' cgtggagagatcatctgagg 3', 5' tcgaaaaggtcaagtgctac 3', 5' tggtgcagcggcagcggcag 3' 및 5' ggcgcgagcgcgggcctagc 3'를 갖는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 비롯한 올리고뉴클레오티드와 같은 AKT 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, PI3-k 억제제는 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 이다.
<화학식 V>
Figure pct00026
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, -NRdRe, -SRd, -ORd, -C(O)ORd, -C(O)NRdRe, -C(O)Rd, -NRdC(O)Re, -OC(O)Rf, -NRdC(O)NRdRe, -OC(O)NRdRe, -C(=NORd)NRdRe, -NRdC(=N-CN)NRdRe, -NRdS(O)2NRdRe, -S(O)2Rd, -S(O)2NRdRe, -Rf, -NO2, -N3, =O, -CN, -(CH2)1-4-NRdRe, -(CH2)1-4-SRd, -(CH2)1-4-ORd, -(CH2)1-4-C(O)ORd, -(CH2)1-4-C(O)NRdRe, -(CH2)1-4-C(O)Rd, -(CH2)1-4-NRdC(O)Re, -(CH2)1-4-OC(O)Rf, -(CH2)1-4-NRdC(O)NRdRe, -(CH2)1-4-OC(O)NRdRe, -(CH2)1-4-C(=NORd)NRdRe, -(CH2)1-4-NRdC(=N-CN)NRdRe, -(CH2)1-4-NRdS(O)2NRdRe, -(CH2)1-4-S(O)2Rd, -(CH2)1-4-S(O)2NRdRe, -(CH2)1-4-NO2, -(CH2)1-4-N3 또는 -(CH2)1-4-CN으로부터 선택되고; 여기서 Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 헤테로시클로알킬, 페닐 및 -(CH2)1-4-페닐로부터 선택되거나, 또는 Rd 및 Re는 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 조합되어 3- 내지 6-원 고리를 형성하고; Rf는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 헤테로시클로알킬, 페닐 및 -(CH2)1-4-페닐로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 융합된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리 (옥소, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 CF3에 의해 임의로 치환됨)를 형성한다.
PI3-k 억제제의 예는
Figure pct00027
를 포함한다.
한 실시양태에서, PI3K 키나제 억제제는 하기 화학식 VI 및 VII의 화합물, 및 그의 입체이성질체 및 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 VI>
Figure pct00028
<화학식 VII>
Figure pct00029
상기 식에서,
R1은 H, F, Cl, Br, I, CN, -(CR14R15)mNR10R11, -C(R14R15)nNR12C(=Y)R10, -(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -(CR14R15)mOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15)nS(O)2NR10R11, -C(OR10)R11R14, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(=Y)NR12OR10, -C(=O)NR12S(O)2R10, -C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NR12C(=Y)R11, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12S(O)2R10, -NR12SO2NR10R11, -SR10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2는 H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, -NO2, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)mNR10R11, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)t-NR12C(=O)(CR14R15)NR10R11, -NR12C(=Y)R10, -NR12C(=Y)OR10, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 선택되고;
R3은 탄소 연결된 모노시클릭 헤테로아릴, 탄소 연결된 융합된 비시클릭 C3-C20 헤테로시클릴 또는 탄소 연결된 융합된 비시클릭 C1-C20 헤테로아릴이고, 여기서 모노시클릭 헤테로아릴, 융합된 비시클릭 C3-C20 헤테로시클릴 및 융합된 비시클릭 C1-C20 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -CN, -NR10R11, -OR10, -C(O)R10, -NR10C(O)R11, -N(C(O)R11)2, -NR10C(O)NR10R11, -NR12S(O)2R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R11, C1-C12 알킬 및 (C1-C12 알킬)-OR10으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
R10, R11 및 R12는 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이거나, 또는
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 옥소, (CH2)mOR12, NR12R12, CF3, F, Cl, Br, I, SO2R12, C(=O)R12, NR12C(=Y)R12, NR12S(O)2R12, C(=Y)NR12R12, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C2-C20 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R14 및 R15는 독립적으로 H, C1-C12 알킬 또는 -(CH2)n-아릴로부터 선택되거나,
또는 R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 포화 또는 부분 불포화 C3-C12 카르보시클릭 고리를 형성하고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, CN, CF3, -NO2, 옥소, R10, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)nNR10R11, -(CR14R15)nOR10, -NR10R11, -NR12C(=Y)R10, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)mNR12SO2R10, =NR12, OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
Y는 O, S 또는 NR12이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
PI3k 억제제의 예는
Figure pct00030
및 그의 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 PI3K 억제제, 예컨대 항-PI3K 항체 및 항-PI3K DNA 또는 RNA를 포함한다.
화학식 VI 및 VII 화합물의 제조
화학식 VI 및 VII의 화합물은 WO 2006/046031 (모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)을 비롯하여 화학업계에 널리 공지되어 있는 것들과 유사한 방법을 포함하는 합성 경로에 의해 합성할 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 알드리치 케미칼스(Aldrich Chemicals; 위스콘신주 밀워키)와 같은 상업적 공급원으로부터 입수가능하거나, 또는 당업자에게 널리 공지되어 있는 방법을 이용하여 용이하게 제조된다 (예를 들어, 문헌 [Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.)] 또는 [Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin] (부록 포함) (또한 바일스타인(Beilstein) 온라인 데이터베이스를 통해 이용가능함)에 일반적으로 기재된 방법에 의해 제조됨).
화학식 VI 및 VII의 화합물은 다른 티오펜, 푸란 및 피리미딘 (US 6608053; US 6492383; US 6232320; US 6187777; US 3763156; US 3661908; US 3475429; US 5075305; US 2003/220365; GB 1393161; WO 93/13664); 및 다른 헤테로사이클 (문헌 [Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katritzky and Rees, Pergamon Press, 1984]에 기재됨)의 제조 절차를 이용하여 제조할 수 있다.
화학식 VI 및 VII의 화합물은 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있고, 염은 통상적인 방법에 의해 유리 염기 화합물로 전환될 수 있다. 제약상 허용되는 염의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 질산 및 인산; 및 유기 산, 예컨대 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 에탄술폰산, 아스파르트산 및 글루탐산과의 염을 포함한다. 염은 메실레이트, 히드로클로라이드, 포스페이트, 벤젠술포네이트 또는 술페이트일 수 있다. 염은 모노-염 또는 비스-염일 수 있다. 예를 들어, 메실레이트 염은 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트일 수 있다.
화학식 VI 및 VII의 화합물 및 염은 또한 수화물 또는 용매화물로 존재할 수 있다.
화학식 VI 및 VII의 화합물의 제조에서 중간체의 관능기 (예를 들어, 1급 또는 2급 아민)를 보호할 필요가 있을 수 있다. 이러한 보호의 필요성은 원격 관능기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 적합한 아미노-보호기에는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐 (CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc)이 포함된다. 이러한 보호의 필요성은 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 보호기 및 그의 사용에 대한 일반적인 설명에 대해서는 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.
예시의 목적으로, 반응식 5 내지 11 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 핵심 중간체를 제조하는 일반적인 방법을 도시한다. 개개의 반응 단계의 보다 상세한 설명에 대해서는 하기 실시예 섹션을 참조한다. 당업자는 다른 합성 경로를 이용하여 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 구체적인 출발 물질 및 시약이 반응식에 도시되고 하기 논의되어 있지만, 다른 출발 물질 및 시약으로 쉽게 대체하여 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 추가로, 하기 기재된 방법으로 제조된 많은 화합물이 당업자에게 널리 공지된 통상적인 화학을 이용하여 본 개시내용에 비추어 추가로 변형될 수 있다.
<반응식 5>
Figure pct00031
반응식 5는 2-카르복시에스테르, 3-아미노 티오펜, 및 2-아미노, 3-카르복시 에스테르 티오펜 시약, 각각 중간체 51 및 52로부터 티에노피리미딘 중간체 55 및 56, 또는 그에 대한 전구체 또는 전구약물을 제조하기 위한 일반적 방법을 보여주며, 여기서 Hal은 Cl, Br 또는 I이고; R1, R2 및 R10은 화학식 VI 및 VII의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
<반응식 6>
Figure pct00032
반응식 6은 유기 용매 중에서 염기성 조건 하에 비스-할로 티에노피리미딘 중간체 57 및 58로부터의 4-할라이드를 모르폴린으로 선택적으로 대체하여 각각 2-할로, 4-모르폴리노 티에노피리미딘 화합물 59 및 60, 또는 그에 대한 전구체 또는 전구약물을 제조하는 일반적 방법을 보여주며, 여기서 Hal은 Cl, Br 또는 I이고; R1 및 R2는 화학식 VI 및 VII의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
<반응식 7>
Figure pct00033
반응식 7은 2-할로, 4-모르폴리노, 6-수소 티에노피리미딘 화합물 61 및 62 (여기서, R1은 H임)의 6-위치를 유도체화하는 일반적 방법을 나타낸다. 리튬화 시약으로 61 또는 62를 처리하여 6 위치 양성자를 제거한 후, Z가 이탈기, 예컨대 할라이드, NHS 에스테르, 카르복실레이트 또는 디알킬아미노인 아실화 시약 R10C(O)Z를 첨가하여, 2-할로, 4-모르폴리노, 6-아실 티에노피리미딘 화합물 63 및 64, 또는 그에 대한 전구체 또는 전구약물을 수득하며, 여기서 Hal은 Cl, Br 또는 I이고, R2 및 R10은 화학식 VI 및 VII의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. 6-포르밀 화합물 (R10 = H)을 제조하기 위한 R10C(O)Z의 예는 N,N'-디메틸포름아미드 (DMF)이다.
<반응식 8>
Figure pct00034
반응식 8은 2-할로 피리미딘 중간체 (65 및 66)를 모노시클릭 헤테로아릴, 융합된 비시클릭 헤테로시클릴 또는 융합된 비시클릭 헤테로아릴 보로네이트 산 (R15 = H) 또는 에스테르 (R15 = 알킬) 시약 67과 스즈끼-유형 커플링시켜 화학식 VI 및 VII의 2-치환된 (Hy), 4-모르폴리노 티에노피리미딘 화합물 (68 및 69), 또는 그에 대한 전구체 또는 전구약물을 제조하는 일반적 방법을 보여주며, 여기서 Hal은 Cl, Br 또는 I이고; R1 및 R2는 화학식 VI 및 VII의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. 스즈끼 반응에 대한 검토를 위해서는 문헌 [Miyaura et al. (1995) Chem. Rev. 95:2457-2483]; [Suzuki, A. (1999) J. Organomet. Chem. 576:147-168]; [Suzuki, A. in Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Diederich, F., Stang, P.J., Eds., VCH, Weinheim, DE (1998), pp 49-97]을 참조한다. 팔라듐 촉매는 스즈끼-유형 교차-커플링에 통상적으로 사용되는 임의의 것, 예컨대 PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, PdCl2(dppf)-DCM, Pd2(dba)3/Pt-Bu)3일 수 있다 (문헌 [Owens et al. (2003) Bioorganic & Med. Chem. Letters 13:4143-4145]; [Molander et al. (2002) Organic Letters 4(11):1867-1870]; US 6448433).
<반응식 9>
Figure pct00035
반응식 9는 화합물 72 및 73의 알키닐화 유도체의 제조에 사용될 수 있는 알킨 71의 합성을 위한 일반적인 방법을 도시한다. 적절한 염기 (Cs2CO3 등)의 존재하에 프로파르길 아민 71은 프로파르길 브로민화물 70을 화학식 R10R11NH의 아민 (여기서, R10 및 R11은 독립적으로 H, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성함)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 알키닐 아민 및 관련 합성의 검토를 위해 문헌 [Booker-Milburn, K.I., Comprehensive Organic Functional Group Transformations (1995), 2:1039-1074]; 및 [Viehe, H.G., (1967) Angew. Chem., Int. Ed. Eng., 6(9):767-778]을 참조한다. 후속으로, 알킨 71을 중간체 72 (X2 = 브로모 또는 아이오도) 또는 73과 (소노가시라(Sonogashira) 커플링을 통해) 반응시켜, 각각 화합물 74 및 75, 또는 그에 대한 전구체 또는 전구약물 (여기서, R2 및 R3은 화학식 VI 및 VII의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)을 수득할 수 있다.
<반응식 10>
Figure pct00036
반응식 10은 화합물 72 및 73의 알키닐화 유도체를 제조하는데 사용될 수 있는 알킨 77의 합성을 위한 일반적인 방법을 도시한다. Gem-디알킬 프로파르길 아민 77은 문헌 [Zaragoza et al. (2004) J. Med. Chem., 47:2833]에 기재된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 반응식 6에 따르면, CuCl 및 적절한 염기 (예를 들어, TEA 등)의 존재하에 gem-디알킬 클로라이드 76 (R14 및 R15는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 다른 알킬 기임)을 화학식 R10R11NH의 아민 (여기서, R10 및 R11은 독립적으로 H, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성함)과 반응시켜, 알킨 77을 수득할 수 있다. 알킨 77을 중간체 72 또는 73과 (소노가시라 커플링을 통해) 반응시켜, 각각 화합물 78 및 79, 또는 그에 대한 전구체 또는 전구약물 (여기서, R2 및 R3은 화학식 VI 및 VII의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)을 수득할 수 있다.
<반응식 11>
Figure pct00037
반응식 11은 화합물 72 및 73의 알키닐화 유도체를 제조하기 위해 사용될 수 있는 알킨 81의 합성을 위한 일반적인 방법을 도시한다. 부트-3-인-1-아민 81 (여기서, R14 및 R15는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴이거나, 또는 R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성함)은 문헌 [Olomucki M. et al. (1960) Ann. Chim. 5:845]에 기재된 프로토콜을 이용하여 알킨 80 (LG = 토실레이트 또는 다른 이탈기)을 화학식 R10R11NH의 아민 (여기서, R10 및 R11은 H, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성함)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 후속으로, 반응식 5 및 6에 제공된 설명에 따라 알킨 81을 중간체 72 또는 73과 (소노가시라 커플링을 통해) 반응시켜, 각각 화합물 82 및 83, 또는 그에 대한 전구체 또는 전구약물 (여기서, R2 및 R3은 화학식 VI 및 VII의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)을 수득할 수 있다.
화학식 VI 내지 VII의 티에노피리미딘 화합물의 제약상 허용되는 염은 통상의 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 전형적으로, 방법은 화합물을 적합한 용매 중에서 적합한 산으로 처리하는 것을 포함한다.
상기에 정의된 바와 같은 본 발명의 과정에서, 아미노화 단계 및 Pd-매개 교차-커플링 단계 모두는 통상적인 조건하에 일어난다. 팔라듐 촉매는 스즈끼-유형 교차-커플링을 위해 전형적으로 사용되는 임의의 것, 예컨대 PdCl2(PPh3)2일 수 있다. 환원제는 전형적으로 보로히드라이드, 예컨대 NaBH(OAc)3, NaBH4 또는 NaCNBH4이다.
투여 방법
한 실시양태는 FOXO3a의 국재화를 평가하여 PI3K/AKT 경로 키나제 억제제에 대한 환자의 적당한 반응성을 진단하는 것, 및 상기 환자에게 치료 유효량의 PI3K/AKT 경로 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하는 방법을 포함한다. 한 실시양태에서, PI3K/AKT 경로 키나제 억제제는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 또 다른 실시양태에서, PI3K/AKT 경로 키나제 억제제는 2-(1H-인다졸-4-일)-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (GDC-0941) 또는 그의 제약상 허용되는 염 이다. 또 다른 실시양태에서, PI3K/AKT 경로 키나제 억제제는 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 (GDC-0068) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 한 예에서, 암은 중피종, 자궁내막암, 신경교종, 췌장암, 유방암, 폐암, 난소암, 전립선암, 흑색종, 위암, 결장암, 두경부암이다. 한 예에서, 암은 유방암, 전립선암 또는 난소암이다. 또 다른 예에서, 암은 유방암이다.
한 실시양태는 PTEN 상태 및 FOXO3a의 국재화를 평가하여 PI3K/AKT 경로 키나제 억제제에 대한 환자의 적당한 반응성을 진단하는 것, 및 상기 환자에게 치료 유효량의 PI3K/AKT 경로 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하는 방법을 포함한다. 한 실시양태에서, PI3K/AKT 경로 키나제 억제제는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 또 다른 실시양태에서, PI3K/AKT 경로 키나제 억제제는 2-(1H-인다졸-4-일)-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (GDC-0941) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 또 다른 실시양태에서, PI3K/AKT 경로 키나제 억제제는 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 (GDC-0068) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 한 예에서, 암은 중피종, 자궁내막암, 신경교종, 췌장암, 유방암, 폐암, 난소암, 전립선암, 흑색종암, 위암, 결장암, 두경부암이다. 한 예에서, 암은 유방암, 전립선암 또는 난소암이다. 또 다른 예에서, 암은 유방암이다.
또 다른 실시양태는 환자에게 치료 유효량의 PI3K/AKT 키나제 경로 억제제, 그의 입체이성질체 또는 염을 투여하는 것을 포함하며, 치료가 세포질 FOXO3a 국재화 프로파일을 갖는 환자의 종양을 기초로 하는 것인, 환자에서의 종양의 치료 방법을 포함한다. 한 실시양태에서, PI3K/AKT 키나제 경로 억제제는 GDC-0941이다. 또 다른 실시양태에서, PI3K/AKT 키나제 경로 억제제는 화학식 I의 화합물이다. 한 실시양태에서, PI3K/AKT 키나제 경로 억제제는 GDC-0068이다.
또 다른 실시양태는 환자에게 치료 유효량의 PI3K/AKT 키나제 경로 억제제, 그의 입체이성질체 또는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 종양에서의 FOXO3a의 국재화 프로파일이 실질적으로 세포질 국재화 프로파일인, 환자에서의 종양의 치료 방법을 포함한다. 한 실시양태에서, PI3K/AKT 키나제 경로 억제제는 GDC-0941이다. 또 다른 실시양태에서, PI3K/AKT 키나제 경로 억제제는 화학식 I의 화합물이다. 한 실시양태에서, PI3K/AKT 키나제 경로 억제제는 GDC-0068이다.
또 다른 실시양태는 세포질 국재화 프로파일을 갖는 종양을 갖는 환자를 선택하는 것, 및 환자에게 치료 유효량의 PI3K/AKT 키나제 경로 억제제, 그의 입체이성질체 또는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 종양의 치료 방법을 포함한다. 한 실시양태에서, PI3K/AKT 키나제 경로 억제제는 GDC-0941이다. 또 다른 실시양태에서, PI3K/AKT 키나제 경로 억제제는 화학식 I의 화합물이다. 한 실시양태에서, PI3K/AKT 키나제 경로 억제제는 GDC-0068이다.
한 실시양태에서, 치료되는 암 또는 종양은 다른 종류의 과다증식성 장애 중에서도 하기 카테고리를 포함한다: (1) 심장: 육종 (혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; (2) 폐: 기관지원성 암종 (편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종, 비소세포 폐, 소세포 폐; (3) 위장: 식도 (편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (관선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, VIP종), 소장 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 (선암종, 관상 선종, 융모성 선종, 과오종, 평활근종); (4) 비뇨생식관: 신장 (선암종, 윌름 종양 [신모세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선 (선암종, 육종), 고환 (정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양, 지방종); (5) 간: 간세포암 (간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종; (6) 골: 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종 (골연골성 외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양; (7) 신경계: 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌 (성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배아종 [송과체종], 다형성 교모세포종, 핍지교종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); (8) 부인과: 자궁 (자궁내막 암종), 자궁경부 (자궁경부 암종, 전종양 자궁경부 이형성증), 난소 (난소 암종 [장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종], 과립막-난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부 (편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종 (배아성 횡문근육종), 난관 (암종); (9) 혈액: 혈액 (골수성 백혈병 [급성 및 만성], 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병, 비-호지킨 림프종 [악성 림프종]; (10) 피부: 진행성 흑색종, 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; (11) 부신: 신경모세포종; (12) 유방: 전이성 유방; 유방 선암종; (13) 결장; (14) 구강; (15) 모발상 세포 백혈병; (16) 두경부; 및 (17) 기타, 예를 들어 무반응성 전이성 질환; 카포시 육종; 바나얀-조나나 증후군; 및 코우덴병 또는 레르미트-두크로스병.
한 실시양태에서, 암은 난소암, 췌장암, 유방암, 뇌암, 폐암, 전립선암 또는 위암이다. 한 실시양태에서, 암은 난소암, 췌장암, 유방암 또는 전립선암이다.
한 실시양태에서, 암은 중피종, 자궁내막암, 신경교종, 췌장암, 유방암, 폐암, 난소암, 전립선암, 흑색종, 위암, 결장암, 두경부암이다.
조합 요법
본 발명의 화합물은 하기 기재된 것과 같은 하나 이상의 추가의 약물과 조합되어 사용될 수 있다. 제2 약물의 용량은 임상적으로 사용되는 용량을 기초로 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 화합물과 제2 약물의 비율은 투여 대상체, 투여 경로, 표적 질환, 임상 조건, 조합 및 다른 요인에 따라 적절하게 결정될 수 있다. 투여 대상체가 인간인 경우, 예를 들어 제2 약물은 본 발명의 화합물의 중량부 당 0.01 내지 100 중량부의 양으로 사용될 수 있다.
제약 조합 제제 또는 투여 요법의 제2 화합물은 본 발명의 화합물에 대해 상보적인 활성을 가져서, 이들이 서로 해로운 영향을 주지 않도록 하는 것이 바람직하다. 이러한 약물은 적합하게는 조합물 내에 의도된 목적에 효과적인 양으로 존재한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 화합물을 본원에 기재된 것과 같은 제2 약물과 조합하여 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물 및 추가의 제약 활성 약물(들)은 단일 제약 조성물로 함께 투여될 수 있거나 또는 개별적으로 투여될 수 있고, 개별적으로 투여되는 경우에 이는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 이러한 순차적 투여는 시간상 근접하거나 또는 시간상 떨어져 있을 수 있다. 본 발명의 화합물 및 제2 약물(들)의 양, 및 상대적인 투여 시점은 목적하는 조합 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다.
조합 요법은 "상승작용"을 제공하여 "상승작용적" 효과를 제공할 수 있으며, 즉 활성 성분들을 함께 사용할 경우 화합물을 별도로 사용하여 얻는 효과의 합보다 더 큰 효과를 달성하게 된다. 상승작용 효과는 활성 성분들이 (1) 공동-제제화되어 투여되거나 조합된 단위 투여 제제 중에서 동시에 전달되는 경우, (2) 별개의 제제로서 교대로 전달되거나 동시에 전달되는 경우, 또는 (3) 일부 다른 방식으로 전달되는 경우에 달성될 수 있다. 교대 요법으로 전달한 경우에는, 화합물을, 예를 들어 별도의 주사기로 상이한 주사제에 의해 순차적으로 투여 또는 전달한 경우에 상승적 효과를 수득할 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 동안에는 유효 투여량의 각각의 활성 성분이 순차적으로, 즉 연속적으로 투여되지만, 조합 요법에서는 유효 투여량의 2종 이상의 활성 성분이 함께 투여된다.
투여 경로
본 발명의 화합물을 치료하고자 하는 증상에 적절한 임의의 경로로 투여할 수 있다. 적합한 경로에는 경구, 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 피내, 경막내 및 경막외 포함), 경피, 직장, 비측, 국소 (협측 및 설하 포함), 질, 복강내, 폐내 및 비내가 포함된다. 바람직한 경로는 예를 들어 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있음을 인지할 것이다. 화합물을 경구 투여하는 경우, 이는 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 환제, 캡슐, 정제 등으로 제제화될 수 있다. 화합물을 비경구 투여하는 경우, 이는 제약상 허용되는 비경구 비히클과 함께 하기 상술된 바와 같은 단위 투여량 주사가능한 형태로 제제화될 수 있다.
제약 제제
인간을 비롯한 포유동물의 치유적 치료 (예방적 치료 포함)를 위해 본 발명의 화합물을 사용하기 위해, 일반적으로 표준 제약 실무에 따라 제약 조성물로 제제화된다. 상기 본 발명의 측면에 따라, 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 화학식 I-VII의 화합물을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 양호한 의학 실무에 부합하는 방식, 즉 투여의 양, 농도, 스케쥴, 과정, 비히클 및 경로로 제제화, 투약 및 투여될 것이다. 이와 관련하여 고려할 인자에는 치료할 특정 장애, 치료받을 특정 포유동물, 개별 환자의 임상적 상태, 장애의 원인, 작용제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케줄, 및 의료 전문인에게 공지된 다른 인자가 포함된다. 투여될 화합물의 치료 유효량은 이러한 고려사항에 따라 달라질 것이고, 해당 장애를 예방하거나 호전시키거나 치료하는데 필요한 최소량이다. 전형적으로, 본 발명의 화합물을 제약 투여 형태로 제제화하여 쉽게 제어가능한 투여량의 약물을 제공하고 환자가 처방된 투약법에 순응할 수 있게 한다.
본원에서 사용하기 위한 조성물은 바람직하게는 멸균된다. 특히 생체내 투여를 위해 사용될 제제는 멸균상태이어야만 한다. 이러한 멸균은, 예를 들어 멸균 여과 막을 통한 여과에 의해 용이하게 달성된다. 화합물은 통상적으로 고체 조성물, 동결건조된 제제 또는 수용액으로서 보관될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제약 제제는 다양한 투여 경로 및 유형을 위해 제조될 수 있다. 예를 들어, 목적하는 정도의 순도를 갖는 본 발명의 화합물을 동결건조된 제제, 분쇄된 분말, 또는 수용액의 형태로 제약상 허용되는 희석제, 담체, 부형제 또는 안정화제 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16th edition, Osol, A. Ed.])와 임의로 혼합할 수 있다. 제제화는 주위 온도에서 적절한 pH에서 원하는 정도의 순도로 생리적으로 허용되는 담체, 즉, 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성인 담체와 혼합함으로써 수행될 수 있다. 제제의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 따라 달라지지만, 약 3 내지 약 8의 범위일 수 있다. pH 5의 아세테이트 완충제 중의 제제가 적합한 실시양태이다. 제제는 통상적인 용해 및 혼합 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 벌크 약물 물질 (즉, 본 발명의 화합물 또는 안정화된 형태의 화합물 (예를 들어, 시클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 복합체화제를 사용한 복합체))을 하나 이상의 부형제의 존재 하에 적합한 용매 중에 용해시킨다.
사용되는 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 용매는 포유동물에 투여되기에 안전한 것으로 당업자에게 인식되는 (GRAS) 용매를 기초로 하여 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 비독성 수성 용매, 예컨대 물, 및 물에 가용성 또는 혼화성인 다른 비독성 용매이다. 적합한 수성 용매에는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG 400, PEG 300) 등 및 이들의 혼합물이 포함된다. 허용되는 담체, 부형제 및 안정화제는 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 기타 유기산; 항산화제, 예를 들어 아스코르브산 및 메티오닌; 보존제 (예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 잔기 미만) 폴리펩티드; 단백질, 예를 들어 혈청 알부민, 젤라틴 또는 이뮤노글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드 및 기타 탄수화물, 예를 들어 글루코스, 만노스 또는 덱스트린; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대이온, 예컨대 나트륨; 금속 착체 (예를 들어, Zn-단백질 착체); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN)™, 플루로닉스(PLURONICS)™ 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함한다. 제제는 또한 하나 이상의 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 방향제, 향미제, 및 약물 (즉, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물)을 모양 좋게 제공하거나 제약 생성물 (즉, 의약)의 제조를 돕는 다른 공지된 첨가제를 포함할 수도 있다. 활성 제약 성분은 또한 예를 들어 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어 각각 히드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐에, 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예를 들어, 리포솜, 알부민 마이크로스피어, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐)에, 또는 매크로에멀젼에 포획될 수 있다. 이러한 기술은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)]에 개시되어 있다. "리포솜"은 약물 (예컨대 화학식 I-VII의 화합물 및 임의로는 화학요법제)을 포유동물에게 전달하는데 유용한 다양한 유형의 지질, 인지질 및/또는 계면활성제로 구성된 작은 소포이다. 통상적으로, 리포솜의 성분들은 생체막의 지질 배열과 유사한 이중층 형태로 배열되어 있다.
본 발명의 화합물의 지속-방출 제제가 제조될 수 있다. 지속-방출 제제의 적합한 예에는 화학식 I-VII의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스가 포함되며, 상기 매트릭스는 성형된 제품의 형태, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐 형태이다. 지속-방출 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 히드로겔 (예를 들어, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐알콜)), 폴리락티드 (미국 특허 번호 3,773,919), L-글루탐산 및 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 데포(LUPRON DEPOT)™ (락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 이루어진 주사가능한 마이크로스피어), 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산을 포함한다.
본 발명의 화합물의 제약 조성물은 멸균 주사가능한 제제, 예컨대 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 상기 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 바에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있거나, 또는 동결건조된 분말로서 제조될 수 있다. 특히, 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 완하성 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산을 마찬가지로 주사제의 제조에 사용할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제가 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액, 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다.
본 발명의 조성물은 또한 경구 용도에 (예를 들어 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르로서), 국소 용도에 (예를 들어 크림, 연고, 겔 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액으로서), 취입에 의한 투여에 (예를 들어 미분된 분말 또는 액체 에어로졸로서), 흡입에 의한 투여에 (예를 들어 미분된 분말로서) 적합한 형태일 수 있다.
정제 제제에 적합한 제약상 허용되는 부형제에는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알겐산; 결합제, 예컨대 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석; 보존제, 예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트; 및 항산화제, 예컨대 아스코르브산이 포함된다. 정제 제제는, 비코팅되거나 코팅되어 이들의 붕해 및 추후 위장관 내에서의 활성 성분의 흡수를 조절하거나, 또는 이들의 안정성 및/또는 외형을 개선할 수 있으며, 각각의 경우, 당업계에 널리 공지된 통상의 코팅제 및 절차를 이용할 수 있다.
경구용 조성물은 경질 젤라틴 캡슐의 형태 (여기서, 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합됨), 또는 연질 젤라틴 캡슐 (여기서 활성 성분은 물, 또는 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 같은 오일과 혼합됨)일 수 있다.
수성 현탁액은 일반적으로 미분된 형태의 활성 성분을 하나 이상의 현탁화제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드로프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 함께 함유한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제 (예컨대, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트), 항산화제 (예컨대, 아스코르브산), 착색제, 향미제 및/또는 감미제 (예컨대, 수크로스, 사카린 또는 아스파탐)를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일 (예컨대, 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일) 또는 미네랄 오일 (예컨대, 액상 파라핀) 중에 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 또한 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 상기에 기재된 바와 같은 감미제 및 향미제를 첨가하여 맛이 우수한 경구용 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산을 첨가함으로써 보존될 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하는데 적합한 분산가능한 분말 및 과립은 일반적으로 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와 함께 함유한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에 이미 언급된 것들에 의해 예시된다. 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 추가의 부형제가 존재할 수도 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액상 파라핀, 또는 이들의 임의의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는, 예를 들어 자연 발생 검, 예컨대 아카시아 검 또는 트카가칸트 검, 자연 발생 포스파티드, 예컨대 대두, 레시틴, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르 (예컨대, 소르비탄 모노올레에이트), 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물 (예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제, 향미제 및 보존제를 함유할 수도 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파탐 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있고, 이들은 또한 완화제, 보존제, 향미제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.
좌제 제제는 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이며, 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출시키는 적합한 비-자극성 부형제와 활성 성분을 혼합함으로써 제조할 수 있다. 적합한 부형제로는 예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 질 투여에 적합한 제제는 활성 성분에 추가하여 당업계에 적절한 것으로 공지된 바와 같은 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 제제로 제공될 수 있다.
국소 제제, 예컨대 크림, 연고, 겔 및 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액은 일반적으로 당업계에 널리 공지된 통상적인 절차를 이용하여 종래의 국소적으로 허용가능한 비히클 또는 희석제와 활성 성분을 제제화함으로써 수득될 수 있다.
경피 투여용 조성물은 당업자에게 널리 공지되어 있는 경피 피부 패치의 형태일 수 있다.
폐내 또는 비측 투여에 적합한 제제는 예를 들어 0.1 내지 500 마이크로미터 범위의 입자 크기 (예를 들어, 0.5, 1, 30 마이크로미터, 35 마이크로미터 등의 마이크로미터 증가분의 0.1 내지 500 마이크로미터 범위의 입자 크기)를 가지며, 비도를 통한 신속한 흡입에 의해 투여되거나, 또는 구강을 통한 흡입에 의해 투여되어 폐포낭에 이르게 된다. 적합한 제제는 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 제제는 통상의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 다른 치료제, 예컨대 하기 기재된 바와 같이 장애의 치료 또는 예방에 사용되는 화합물과 함께 전달될 수 있다.
적용될 제약 조성물 (또는 제제)은 약물 투여에 이용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 예를 들어, 분배를 위한 제조품은 적절한 형태의 제약 제제가 안에 들어 있는 용기를 포함할 수 있다. 적합한 용기는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 병 (플라스틱 및 유리), 사쉐, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 물질이 이에 포함된다. 용기는 또한 포장 내용물에 부주의하게 접근하는 것을 방지하기 위해 임의의 변경이 불가능한 조립물을 포함할 수 있다. 추가로, 용기에는 용기의 내용물을 기재한 라벨이 부착되어 있다. 라벨은 또한 적절한 경고문을 포함할 수 있다. 제제는 또한 단위-투여 또는 다중-투여 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알에 포장될 수 있고, 사용 직전에 주사를 위한 멸균 액체 담체, 예를 들어 물의 첨가만이 요구되는 냉동-건조 (동결건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉시투여용 주사 용액 및 현탁액은 앞서 기재한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투여 제제는 활성 성분을 본원에 상기 언급한 바와 같은 1일 용량 또는 단위 1일 분할-용량 또는 그의 적절한 분획으로 함유하는 것이다.
추가로, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 활성 성분을 이를 위한 수의학적 담체와 함께 포함하는 수의학적 조성물을 제공한다. 수의학적 담체는 조성물 투여 목적에 유용한 물질이고, 불활성이거나 수의학 업계에서 허용되는 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있고, 활성 성분과 상용성이다. 이러한 수의학적 조성물은 비경구, 경구 또는 임의의 상이한 바람직한 경로로 투여될 수 있다.
하나 이상의 부형제와 조합되어 단일 투여 형태를 생성하는 본 발명의 화합물의 양은 치료될 대상체, 장애 또는 상태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 성질, 및 처방 전문의의 판단에 따라 달라질 것이다. 한 실시양태에서, 적합한 양의 본 발명의 화합물이 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여된다. 한 실시양태에서, 투여는 1일 당 약 0.001 mg/kg 체중 내지 약 60 mg/kg 체중의 양으로 일어난다. 또 다른 실시양태에서, 투여는 1일 당 0.5 mg/kg 체중 내지 약 40 mg/kg 체중의 양으로 일어난다. 일부 예에서, 상술한 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 보다 적절할 수 있고, 다른 경우에는 훨씬 더 많은 용량이 어떠한 해로운 부작용도 유발하지 않으면서 사용될 수 있으며, 단 이러한 더 많은 용량은 먼저 하루에 걸쳐 수회의 적은 용량으로 분할되어 투여된다. 투여 경로 및 투여 요법에 대한 추가 정보를 위해, 문헌 [Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990] (본원에 명확하게 참조로 포함됨)을 참조한다.
제조품
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 상기 기재된 장애의 치료에 유용한 물질을 함유하는 제품 또는 "키트"가 제공된다. 적합한 용기는 예를 들어 병, 바이알, 시린지, 블리스터 팩 등을 포함한다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 물질로 형성될 수 있다.
한 실시양태에서, 키트는 본 발명의 화합물을 포함하는 용기를 포함한다. 용기는 상태 치료에 효과적인 본 발명의 화합물 또는 그의 제제를 보유할 수 있고, 멸균된 접근 포트를 가질 수 있다 (예를 들어, 상기 용기는 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개를 갖는 정맥주사액 백 또는 바이알일 수 있음).
또 다른 실시양태에서, 키트는 종양 세포에서 FOXO3a의 국재화를 검정하기 위한 시스템을 포함하는 용기를 포함한다. 한 예에서, 시스템은 항-FOXO3a 항체를 포함한다. 또 다른 예에서, 시스템은 세포 배양 플레이트, 세포 배양 배지 및 항-FOXO3a 항체를 포함한다.
키트는 상기 용기 상에 또는 그와 함께 라벨 또는 포장 삽입물을 추가로 포함할 수 있다. 용어 "포장 삽입물"은 치료 제품의 시판되는 포장물 내에 통상적으로 포함되어 있으며 이러한 치료 제품의 사용에 관한 적응증, 사용법, 투여량, 투여, 금기 사항 및/또는 경고에 대한 정보를 함유하는 지침서를 지칭하는데 사용된다. 한 실시양태에서, 라벨 또는 포장 삽입물은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물이 예를 들어 AKT 키나제에 의해 매개되는 장애를 치료하는 데 사용될 수 있음을 나타낼 수 있다. 라벨 또는 포장 삽입물은 또한 조성물이 다른 장애를 치료하는데 사용될 수 있음을 나타낼 수도 있다.
특정 실시양태에서, 키트는 정제 또는 캡슐과 같은 본 발명의 화합물의 고체 경구 형태를 전달하는 데 적합하다. 바람직하게는, 이러한 키트는 수많은 단위 투여량을 포함한다. 이러한 키트는 의도된 사용 순서로 배열된 투여량을 갖는 카드를 포함할 수 있다. 이러한 키트의 예는 "블리스터 팩"이다. 블리스터 팩은 포장 산업에 널리 공지되어 있으며, 제약 단위 투여 형태를 포장하기 위해 널리 이용된다. 바람직한 경우, 기억 보조품이 예를 들어 숫자, 문자 또는 다른 표기 형태로, 또는 투여량이 투여될 수 있는 치료 스케쥴에서 날짜가 지정되어 있는 달력 삽입물과 함께 제공될 수 있다.
또 다른 실시양태에 따라서, 키트는 (a) 본 발명의 화합물이 함유된 제1 용기, 및 (b) 제2 제약 제제가 함유된 제2 용기를 포함할 수 있고, 여기서 제2 제약 제제는 AKT 키나제에 의해 매개되는 장애를 치료하는데 유용한 제2 화합물을 포함한다. 다르게는 또는 추가로, 키트는 제약상 허용되는 완충제, 예컨대 정균 주사용수 (BWFI), 인산염-완충 염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제3 용기를 추가로 포함할 수 있다. 이것은 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질, 예를 들어 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘 및 시린지를 추가로 포함할 수 있다.
키트는 본 발명의 화합물 및 제2 제약 제제가 존재하는 경우에는 이러한 제2 제약 제제를 투여하기 위한 설명서를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트가 본 발명의 화합물을 포함하는 제1 조성물 및 제2 제약 제제를 포함하는 경우, 상기 키트는 상기 제1 및 제2 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 동시에, 순차적으로, 또는 별도로 투여하기 위한 설명서를 추가로 포함할 수 있다.
키트가 본 발명의 조성물 및 제2 치료제를 포함하는 특정 다른 실시양태에서, 키트는 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷과 같이 별개의 조성물을 함유하기 위한 용기를 포함할 수 있지만, 상기 별개의 조성물은 또한 단일의 미분할 용기에 함유되어 있을 수도 있다. 특정 실시양태에서, 키트는 별개의 성분들을 투여하기 위한 설명서를 포함한다. 키트 형태는 별도의 성분을 바람직하게는 상이한 투여 형태 (예를 들어, 경구 및 비경구)로 투여하거나, 상이한 투여 간격으로 투여하거나, 또는 처방의가 조합물의 개별 성분의 적정이 바람직하다고 한 경우에 특히 유리하다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면은 Akt 키나제에 의해 매개되는 장애 또는 질환을 치료하기 위한 키트를 제공하며, 여기서 상기 키트는 (a) 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제1 제약 조성물, 및 (b) 사용 지침서를 포함한다.
특정 실시양태에서, 키트는 (c) Akt 키나제에 의해 매개되는 장애 또는 질환을 치료하는데 적합한 제2 화합물을 포함하는 제2 제약 조성물을 추가로 포함한다. 제2 제약 조성물을 포함하는 특정 실시양태에서, 키트는 상기 제1 및 제2 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여하기 위한 지침서를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기한 제1 및 제2 제약 조성물은 별개의 용기에 함유된다. 다른 실시양태에서, 상기한 제1 및 제2 제약 조성물은 동일 용기에 함유된다.
화학식 I의 화합물이 주로 포유동물에서 사용하기 위한 치료제로서 가치가 있지만, 이들은 또한 AKT 단백질 키나제, 티로신 키나제, 추가의 세린/트레오닌 키나제 및/또는 이중 특이성 키나제를 제어할 필요가 있는 어떠한 경우라도 유용하다. 따라서, 이들은 새로운 생물학적 시험을 개발하고 새로운 약리 작용제를 조사하는데 사용하기 위한 약리학적 표준물로서 유용하다.
또 다른 측면은 (i) 세포에서 FOXO3a의 국재화 프로파일을 결정하는 것, 및 (ii) HER2가 세포내에서 증폭되는지의 여부를 결정하는 것을 포함하며, 여기서 FOXO3a의 세포질 국재화 프로파일은 PI3K/AKT 키나제 억제제에 의한 억제에 대한 감수성과 상호관련되는 것인, PI3K/AKT 키나제 경로 억제제에 의한 억제에 대한 종양 세포 성장의 감수성을 예측하는 방법을 포함한다. 또 다른 측면에서, 종양은 유방암 종양이다.
실시예
FOXO3a 면역형광 염색 프로토콜
조직 배양 세포를 96 웰 배양 플레이트에서 10% (전) 혈청을 함유하는 배양 배지 중에 플레이팅하였다. 24시간 후, 세포에 1uM의 지정된 약물을 6시간 동안 투여하였고, 상기 시점에 세포를 단백질-무함유 인산염-완충 염수 (PBS) 중 4% 포름알데히드에서 37℃에서 20분 동안 직접적으로 고정시켰다. 플레이트를 세척하고, 이어서 세포를 빙냉 메탄올 중에서 10분 인큐베이션하여 투과성을 갖도록 만들었다. 플레이트를 세척하여 메탄올을 제거하고, 훽스트 핵 염색제 (1:10,000 희석)를 함유하는 항체 희석 완충제 (PBS 중 1% BSA, 0.3% 트리톤 X-100) 중에서 1차 항체의 1:20 희석비로 항-FOXO3a 항체 (셀 시그널링 테크놀로지, 카탈로그 # 2497, 클론 75D8)와 함께 인큐베이션하였다. 세포를 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 플레이트를 세척하여 1차 항체를 제거하고, 이어서 2차 항체, 알렉사-플루오르 488 염료 (인비트로젠)에 접합된 염소 항-토끼와 함께 암실에서 주위 온도에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 PBS로 세척하고, 흑색 플레이트 실러로 밀봉하고, 세포질-대-핵 전위 생체 적용 (써모 사이언티픽)을 이용하는 셀로믹스 HCS 어레이스캔 이미저 상에서 분석하였다.

Claims (20)

  1. 종양에서 FOXO3a의 국재화 프로파일을 결정하는 것을 포함하며, 여기서 FOXO3a의 세포질 국재화 프로파일은 PI3K/AKT 키나제 억제제에 의한 억제에 대한 감수성과 상호관련되는 것인, PI3K/AKT 키나제 경로 억제제에 의한 억제에 대한 종양 세포 성장의 감수성을 예측하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, FOXO3a의 핵 국재화 프로파일이 PI3K/AKT 키나제 억제제에 의한 억제에 대한 내성과 상호관련되는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, PI3K/AKT 키나제 경로 억제제에 의한 억제에 대한 상기 종양 세포 성장의 감수성을 예측하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양 세포의 샘플을 제공하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양 세포가 PTEN 널인지, 고 pAKT 프로파일을 갖는지 또는 PI3k 돌연변이를 갖는지의 여부를 결정하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 국재화 프로파일을, 상기 종양 세포가 PTEN 널인지, 고 pAKT 프로파일을 갖는지 또는 PI3k 돌연변이를 갖는지의 여부를 결정한 후에 결정하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 국재화 프로파일을 PTEN 널, 고 pAKT 프로파일 또는 PI3k 돌연변이 종양 세포에서 결정하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, PTEN 널, 고 pAKT 프로파일 또는 PI3k 돌연변이 세포에서의 FOXO3a의 세포질 국재화 프로파일이 PI3K/AKT 억제제에 의한 억제에 대한 감수성과 상호관련되는 것인 방법.
  9. 제7항에 있어서, PTEN 널, 고 pAKT 프로파일 또는 PI3k 돌연변이 세포에서 FOXO3a의 핵 국재화 프로파일이 PI3K/AKT 억제제에 의한 억제에 대한 내성과 상호관련되는 것인 방법.
  10. 제5항에 있어서, 상기 종양 세포가 PTEN 널인지의 여부를 결정하는 것을 포함하는 방법.
  11. 제5항에 있어서, 상기 종양 세포가 고 pAKT 프로파일을 갖는지의 여부를 결정하는 것을 포함하는 방법.
  12. 제5항에 있어서, 상기 종양 세포가 PI3k 돌연변이를 갖는지의 여부를 결정하는 것을 포함하는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PI3K/AKT 억제제가 2-(1H-인다졸-4-일)-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘인 방법.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PI3K/AKT 억제제가 AKT 억제제인 방법.
  15. 제1항 내지 제12항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AKT 억제제가 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 호변이성질체, 분할된 거울상이성질체, 분할된 부분입체이성질체 및 염인 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00038

    상기 식에서,
    R1은 H, Me, Et 및 CF3이고;
    R2는 H 또는 Me이고; R5는 H 또는 Me이고;
    A는
    Figure pct00039
    이고;
    여기서, G는 1 내지 4개의 R9 기에 의해 임의로 치환된 페닐, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴이고;
    R6 및 R7은 독립적으로 H, OCH3, (C3-C6 시클로알킬)-(CH2), (C3-C6 시클로알킬)-(CH2CH2), V-(CH2)0-1이고, 여기서 V는 5-6원 헤테로아릴, W-(CH2)1-2이고, 여기서 W는 F, Cl, Br, I, OMe, CF3 또는 Me로 임의로 치환된 페닐; C1-C3 알킬 또는 O(C1-C3 알킬)로 임의로 치환된 C3-C6-시클로알킬; 히드록시-(C3-C6-시클로알킬); 플루오로-(C3-C6-시클로알킬); CH(CH3)CH(OH)페닐; F, OH, C1-C3 알킬, 시클로프로필메틸 또는 C(=O)(C1-C3 알킬)로 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클; 또는 OH, 옥소, O(C1-C6-알킬), CN, F, NH2, NH(C1-C6-알킬), N(C1-C6-알킬)2, 시클로프로필, 페닐, 이미다졸릴, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 옥세타닐 또는 테트라히드로피라닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6-알킬이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 OH, 할로겐, 옥소, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, O(C1-C3 알킬), C(=O)CH3, NH2, NHMe, N(Me)2, S(O)2CH3, 시클로프로필메틸 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 4-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Ra 및 Rb는 H이거나, 또는 Ra는 H이고 Rb 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5-6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rc 및 Rd는 H 또는 Me이거나, 또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고;
    R8은 H, Me, F 또는 OH이거나, 또는 R8 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5-6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    각각의 R9는 독립적으로 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, O-(C1-C6-알킬), CF3, OCF3, S(C1-C6-알킬), CN, OCH2-페닐, CH2O-페닐, NH2, NH-(C1-C6-알킬), N-(C1-C6-알킬)2, 피페리딘, 피롤리딘, CH2F, CHF2, OCH2F, OCHF2, OH, SO2(C1-C6-알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6-알킬) 및 C(O)N(C1-C6-알킬)2이고;
    R10은 H 또는 Me이고;
    m, n 및 p는 독립적으로 0 또는 1이다.
  16. 제1항 내지 제12항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, AKT 억제제가 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 또는 그의 염인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 세포에서 FOXO3a의 국재화 프로파일을 면역조직화학 (IHC) 검정에 의해 결정하는 방법.
  18. 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 염을 투여하는 것을 포함하며, 치료가 세포질 FOXO3a 국재화 프로파일을 갖는 환자의 종양을 기초로 하는 것인, 환자에서의 종양의 치료 방법.
  19. 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 종양에서의 FOXO3a의 국재화 프로파일이 실질적으로 세포질 국재화 프로파일인, 환자에서의 종양의 치료 방법.
  20. 세포질 국재화 프로파일을 갖는 종양을 갖는 환자를 선택하는 것, 및 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 종양의 치료 방법.
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