JP5847813B2 - 5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾル−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジンの組成物 - Google Patents
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Description
特に他に定義されているのでない限り、本明細書で用いられる技術的および科学的用語はすべて、本発明が属する分野の専門家により共通に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書で用いられる場合、以下の用語は以下の意味を有する。
1つの態様では、医薬的に不活性な担体および5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾル−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
を含む医薬製剤が提供され、ここで、5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾル−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジンの約25重量%から約100%は非晶質であり、水溶性生物学的適合性ポリマーをさらに含む固体分散物中に含まれる。
a) 5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾル−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジンと溶媒とを混合し、溶液Aを形成すること;
b) さらに水溶性生物学的適合性ポリマーを混合すること;
c) 溶液Aから溶媒を速やかに除去すること。
a) 非晶質5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾル−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジンと溶媒とを混合し、溶液Aを形成すること;
b) 溶液Aと水溶性生物学的適合性ポリマーとを混合し、溶液Bを形成すること;および
c) 溶液Bから溶媒を速やかに除去すること。
本発明の医薬製剤は、本明細書で「化合物A」と総称される、治療有効量の5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾル−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジンを含む。化合物Aの調製方法は、その出願の全体を参照により組み込む、2010年6月4日出願の米国特許第61/351,803号で開示されている。本明細書に開示される医薬製剤での使用のための5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾル−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジンの代表的な調製方法は、本明細書で以下に詳述される。
を調製するための方法が提供され、該方法は以下を含む:
(a) 式(I)の化合物を二炭酸ジ−tert−ブチル(Boc2O)と接触させ、式(II)の化合物を形成すること
と接触させることを含む、5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾル−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
を調製するための方法が提供される。
a) 式(I)の化合物を式(XXI)の化合物 と接触させ、式(XXII)の化合物を形成すること
(b) 式(XXII)の化合物 を式(III)の化合物と接触させ、式(XXIII)の化合物を形成すること
(d) 式(XXIV)の化合物を式(VII)の化合物
と接触させて、5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾル−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジンを形成すること。
を調製するための方法が提供され、該方法は以下を含む:
(a) 式(IV)の化合物を酸と接触させ、式(XI)の化合物を形成すること
(b) 式(XXI)の化合物(式中、TはF、Cl、Br、I、OS(O)2CF3、OS(O)2CH3およびOS(O)CF3などの脱離基である)を接触させ、式(XXIII)の化合物を形成すること
(a) 式(XXIII)の化合物を式(XXIV)の化合物と接触させ、式(XXV)の化合物を形成すること
(b) 式(XXV)の化合物を、還元剤、例えば、水素化アルミニウムリチウム(LiAlH4)、水素化ホウ素リチウム(LiBH4)またはジイソブチルアルミニウムヒドリド(DiBal)と接触させて、式(XXVI)の化合物を形成する
(c) 式(XXVI)の化合物を、光延カップリング条件下で、式(VII)の化合物
と接触させ、5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾル−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジンを形成すること。
を調製するための方法が提供され、該方法は以下を含む:
(a) 式(XXIII)の化合物を式(XXIV)の化合物と接触させ、式(XXV)の化合物を形成させること
(b) 式(XXV)の化合物を還元剤と接触させ、式(XXVI)の化合物を形成すること
(c) 式(XXVI)の化合物を式(XXVII)の化合物に変換すること
(d)式(XXVII)の化合物を式(VII)の化合物
(式中、QはCl、Br、I、OS(O)2CF3、OS(O)2CH3およびOS(O)CF3などの脱離基である)
と接触させることを含む、5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾル−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
(式中、QはCl、Br、I、OS(O)2CF3、OS(O)2CH3およびOS(O)CF3などの脱離基である)。
本発明に従って、I型糖尿病、I型糖尿病、およびメタボリック症候群から成る群から選択される疾病または症状の治療方法が提供される。該方法は、かかる治療を必要とする被験体に、有効量の本発明の医薬製剤を投与することを含む。
本発明は、以下の実施例によってさらに詳しく記述される。ただし、これらの実施例は、説明の目的のみのために提供されるものであって、本発明の範囲を制限するものと解釈されるものではないことを理解される必要がある。
実施例1:4−カルバモイル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル エステル
実施例2: 4−チオカルバモイル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例4
実施例5
実施例6
窒素下の3リットルの三口フラスコに、105.7gの粗製遊離アミン(0.31mol)、88.0gの2−クロロ−5−エチルピリミジン(0.62mol、2当量)を一度に添加し、続いて800mLの無水DMFを添加した。1〜2分間、室温で攪拌した後、得られた澄んだ溶液に、64.0gの無水K2CO3(0.46mol、1.5当量)を一度に添加した。フラスコを予熱した油浴(90℃、油浴温度)に漬け、反応混合物を3.5時間、90℃(油浴温度)で攪拌した。反応混合物を分取し、水/塩水にクエンチした後、EtOAcで抽出した。DMSO−d6での1H NMR。診断ピーク:産生物δ7.66(s,1H);遊離アミン(出発物質)δ7.63(s,1H);ピリミジンδ8.67(s,2H)、DMFδ7.03(s,1H)。通常、変換はイタリック表記のシグナルの積分を通じて概算した。完全な変換は3時間から4時間の間に観察された。加熱時間を延長(>5時間)すると、同定できない不純物が形成された。
この反応を小規模(0.6mmol)で、より高濃度(2当量のピリミジンを含む0.6Mおよび1.3当量のピリミジンを含む1.2M)でも試した。
実施例7
4−テトラゾル−1−イル−フェノール
実施例8:溶融押出し製剤
・圧力ノズル:SK76−16
・乾燥ガス入口温度(tin):125℃±10℃
・乾燥機出口温度(tout):45℃±5℃
・窒素乾燥ガス流:1850±300g/分
・溶液供給速度:215±15g/分
・噴霧化圧力:315±100psig
・産生物の採取:6インチ外径サイクロン
・溶液供給フィルター:≦230μm
・トレイ乾燥機の種類:対流
・トレイ乾燥機温度:40℃±5℃
・トレイ乾燥機の相対湿度(RH):15%から30%RH±15%
・乾燥時間:24時間
・床の奥行き:≦2.5cm
実施例10:25%の化合物Aを含有する噴霧乾燥した分散物製剤のin vitro解析
1.物理特性
3.溶解性能
乾式造粒
1. 粒内賦形剤を低剪断コーンミル(low−shear cone mill)を通過させて、塊を破壊する。
2. 塊を破壊した賦形剤および25%化合物A:CAP SDDをビンブレンダーに添加し、ブレンドする。
3. ステアリン酸マグネシウムをステップ2で生じたブレンドの一部で手動でスクリーニングし、ビンブレンダーに添加し、ブレンドする。
4. ブレンドをブレンダーから出し、ローラー圧縮する。ローラー圧縮機のパラメータは、0.63の固形分率(単位のない相対密度パラメータ)を有する、ローラー圧縮された材料を提供するように設定する。これは工程内測定によって保証される。
5. ローラー圧縮した材料を、0.8mmの振動スクリーンミルを通過させることで造粒する。ステップ5からの造粒は「共通造粒」と呼ばれ、25mgと100mgの両方の活性錠剤を製造する目的に使われる。
1. 粒外賦形剤の必要量を計算する。
2. 25mgの活性錠剤についてのみ、 顆粒化粒外ラクトース、および粒外微晶質セルロースをビンブレンダーに添加し、ブレンドする。
3. コロイド状二酸化シリカを、ステップ2からのブレンドの一部で手動スクリーニングし、ビンブレンダーに添加して、ブレンドする。
4. ステアリン酸マグネシウムを、ステップ3からのブレンドの一部で手動スクリーニングし、ビンブレンダーに添加して、ブレンドする。
5. 粉末をブレンダーから出し、ロータリー打錠機を使って、圧縮し、全量800mgの錠剤にする。浄財の重量、錠剤の重量分布、および錠剤の硬さは、起動時に調節し、圧縮の途中、一定間隔で監視し、産生物の属性が確実に満たされるようにする。
6. 錠剤をデダスト(de−dust)し、金属検知器を通過させ、ドラム内で2重のポリエチレンバッグに入れて貯蔵する。
打錠―乾式造粒:固形分率(相対造粒密度):0.63±0.03(無次元)。
打錠−圧縮:
・外観:目に見える欠陥がないこと
・錠剤の平均重量:目標の動作範囲±3%、目標のアラート範囲±6%
・重量の均一性:<4%RSD
・錠剤の硬さ:動作範囲18−22kP、アラート範囲16−24kP。
実施例13:錠剤のフィルムコーティング
1. Opadry II粉末を純水に添加し、塊が全く残らなくなるまで攪拌する。
2. コーティングパンを予熱し、次に空のパンにOpadry IIの薄い層を噴霧コーティングし、フィルムコーティング時の錠剤の滑動を防止する。
3. 錠剤をパンに加え、予熱する。
4. 錠剤をフィルムコーティングし、コーティングプロセスの間、終始、コーティング懸濁液を攪拌して、沈降を防ぐ。
5. コーティングプロセスが完了したら、錠剤を軽く転動して乾燥させる。
6. 完成した、コーティングした錠剤をドラム内の2重ポリエチレンバッグで貯蔵する。
シンク溶解試験
実施例14: In vivo の結果
方法論:
試験デザイン
試験手順
スクリーニングフェーズ(−35から−3日目)
投与、観察および評価期間(−2日目から8日目)
・薬物動態的血液および尿の試料採取:
− 化合物Aまたはプラセボに無作為に割り当てられた被験者は、単回用量PK(1日目)および反復用量PK(4日目)を受けた。化合物Aは、1日目に投与前(t −30および0分)および投与後20分目と40分目、ならびに1時間目、2時間目、3時間目、4時間目、6時間目、8時間目、12時間目および24時間目に測定された。化合物Aは、4日目の投与と関係して同一の時点で測定されたが、投与後48時間目および72時間目に追加測定が加えられた。さらに、化合物Aおよびその代謝物の潜在的な測定のために、24時間目の尿採取は、4日目に完了した。
・安全性評価:
−AE:試験薬物投与の直前および入院観察期間(8日目まで)毎日2回、確認および記録した。
− 眼底検査も含めた人間ドック:6日目
− バイタルサイン:−2日目、−1日目、1日目から5日目(投与直前および投与の15分後、30日後、60分後、2時後、4時間後、および12時間後)、6日目、7日目、および8日目
− ECG:1日目から5日目(投与直前および投与の2時間後、4時間後、12時間後)ならびに6日目、7日目、および8日目
− 臨床検査:1日目(投与前)、2日目、4日目、6日目および8日目。
− 併用薬の確認およびスクリーニング以降に使用した全ての医薬品の記録:−2日目に始まる外来ごと、観察期間全体。
・薬力学的血液採取:
− MMTTをベースライン(投与前、−2日目)および4日目の投与の2時間後に、毎回、同時刻に投与した。グルコースおよびインスリンを、食事の30分前、食事の直前(0分)、および食事の開始から30分後、60分後、90分後、120分後および240分後に実施した7回の測定から求めた。GLP−1およびグルカゴンの合計は、食事の30分前、食事の直前(0分)、および食事の開始から10分後、15分後、20分後、30分後、40分後、60分後、90分後、2時間後および4時間後に実施した11回の測定から求めた。
− 75gのOGTTをベースライン(投与前、−1日目)および5日目の投与の2時間後に、各回、同一の時刻に投与した。グルコースおよびインスリンを、グルコース摂取の30分前、グルコース摂取の直前(0分)、グルコース摂取の30日後、60分後、90分後、120分後、および240分後に実施した7回の測定から得た。GLP−1およびグルカゴンの合計を、食事の30分前、食事の直前(0分)、食事開始の10分後、15分後、20分後、30分後、40分後、60分後、90分後、2時間後および4時間後に実施した11回の測定から求めた。
− 空腹時グルコース:1日目投与前(5分の間隔を空けて、試料を2回採取)および5日目投与前(5分の間隔を空けて、試料を2回採取)
− 残りの試料材料は、将来、本化合物に関係した探査分析を行う可能性に備えて、保管した。
追跡調査の外来(15日目±1日)
患者の数(計画):
主要適格性判断基準
・調査官(Investigator)による判断で、重大な病歴のない、年齢18歳から60歳までの、健康な外来の成人の男性および成人の志願者。
・2型糖尿病の病歴があっても、食事によりコントロールされ、スクリーニングの3ヶ月以内にインスリンまたは経口グルコール低下薬による治療を受けていないならば、許容される。
・空腹時グルコース≧100mg/dLおよび≦150mg/dLまたはOGTT(75g)2時間後グルコース>140mg/dLまたはスクリーニング時のHbA1c≧5.8%
・スクリーニング時にHbA1cが<5.8%であれば、空腹時グルコース≧105mg/dL
・HbA1cが5.5%から7.5%の間であること
・BMIが25から45kg/m2(両端を含む)
・肥満外科手術の前歴がないこと
・すべての臨床検査結果が正常範囲内であり、臨床的に重要でないと見なされていなければならない。
・ECGは、調査官による判断で、正常であるか、または臨床的に意義のある病理がないものでなければならなかった;血圧も含め、すべてのバイタルサインは正常な限界値内になければならなかった
調査産生物、投与量および投与形態:
用量/経路/投与計画:
・コホート1:5日間、1日に1回25mg(25mg x 1)を経口投与
・コホート2:5日間、1日に1回100mg(100mg x 1)
を経口投与
・コホート3:5日間、1日に1回300mg(100mg x 3)を経口投与
・コホート4:5日間、1日に1回600mg(100mg x 6)を経口投与
治療の期間:
・スクリーニング期間:最大33日(−35日目から−3日目)
・投薬および観察期間:10日間(−2日目から8日目)
・経過観察フェーズ:7日(9日目から15日目)
Claims (10)
- 約10重量%から約50重量%の5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾル−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジンの遊離した塩基および水溶性生物学的適合性ポリマーを含有する固体分散物であって、前記5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾル−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジンの約25重量%から約100重量%が非晶質であり、かつ前記水溶性生物学的適合性ポリマーが酢酸フタル酸セルロースである、固体分散物。
- 約50%から約100重量%の5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾル−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジンが非晶質であることを特徴とする、請求項1に記載の固体分散物。
- 約95重量%の5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾル−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジンが非晶質であることを特徴とする、請求項2に記載の固体分散物。
- 固体分散物の最小直径が、約1から約100マイクロメータであることを特徴とする、請求項1に記載の固体分散物。
- 約25重量%の5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾル−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジンを含む、請求項1に記載の固体分散物。
- 前記固体分散物が噴霧乾燥した分散物またはホットメルト押出し成形物であることを特徴とする、請求項1に記載の固体分散物。
- 前記固体分散物が噴霧乾燥した分散物であることを特徴とする、請求項6に記載の固体分散物。
- 医薬的に不活性な担体および約10重量%〜約50重量%の5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾル−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジンを含み、約25%から約100重量%の5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾル−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジンが非晶質であり、かつ前記5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾル−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジンは、水溶性生物学的適合性ポリマーをさらに含む固体分散物内部に含有し、前記水溶性生物学的適合性ポリマーは酢酸フタル酸セルロースである、医薬製剤。
- 約95重量%の5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾル−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジンが非晶質であることを特徴とする、請求項8に記載の医薬製剤。
- 約25重量%の5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾル−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジンを含むことを特徴とする、請求項8に記載の医薬製剤。
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