KR20090130065A - 암 또는 과증식성 장애 치료에 유용한 Ａｘｌ 키나제 억제제 - Google Patents

암 또는 과증식성 장애 치료에 유용한 Ａｘｌ 키나제 억제제 Download PDF

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하리프라사드 반카얄라파티
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수퍼젠, 인크.
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Abstract

Axl 키나제 억제 화합물과, 당해 화합물을 Axl 키나제에 의해 매개되고/매개되거나 연관된 암 및 기타 병의 치료에 사용하는 조성물 및 방법을 기술한다.
Axl 키나제, 단백질 키나제, 암, 과증식성 질환

Description

암 또는 과증식성 장애 치료에 유용한 Ａｘｌ 키나제 억제제{Axl kinase inhibitors useful for the treatment of cancer or hyperproliferative disorders}
관련 출원의 교차-참조
본 출원은 2007년 4월 13일에 출원된 미국 특허 출원 제60/911,832호에 우선권을 주장한다.
배경 기술
기술 분야
본 발명은 일반적으로, 단백질 키나제 활성을 억제하는 화합물, 및 이에 관한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
관련 기술의 설명
암(및 기타 과증식성 질환)은 제어되지 않는 세포 증식이 특징이다. 빈번히 이러한 세포 증식의 정상적 조절 능력의 상실은 세포 주기를 통해 분화를 조절하는 세포 경로의 유전적 손상의 결과로서 발생하는 것으로 보인다. 세포 주기는 DNA 합성(S기), 세포 분열 또는 유사분열(M기), 및 gap 1(G1) 및 gap 2(G2)라 불리우는 비합성기로 이루어진다. M기는 유사 분열 및 세포질 분열(2개의 세포로 분리)로 구성된다. 세포 주기에서 모든 단계는 순차적인 단계적 단백질 인산화 반응에 의해 조절되며, 특정 종류의 단백질 키나제가 이러한 인산화 단계의 실시와 관련이 있다. 더욱이, 많은 단백질 키나제의 활성이 정상 조직에 비해 사람의 종양에서 증가하며, 이러한 증가된 활성은 다수의 인자, 예를 들어 키나제 수준 증가 또는 공-활성화제 또는 억제성 단백질의 발현 변화가 원인일 수 있다.
세포는 세포 주기의 한 단계에서 다른 단계로의 이행을 지배하는 단백질을 함유한다. 예를 들어, 사이클린은 이의 농도가 세포 주기 중 증가하고 감소하는 단백질의 한 종류이다. 사이클린은, 적당한 시점에서, 세포 주기에서 분화에 필수적인 기질을 인산화시키는, 상이한 사이클린-의존성 단백질 키나제(CDKs)를 작동시킨다. 특정한 때에 특정 CDKs의 활성은 세포 주기의 개시 및 통합된 분화 모두에 필수적이다. 예를 들어, CDK1은 M기 활성을 조절하는 가장 중요한 세포 주기 조절기이다. 그러나, M기에 관여하는 다수의 기타 유사분열 단백질 키나제가 동정되었으며, 이러한 단백질 키나제로는, 폴로(polo), 오로라(aurora) 및 NIMA(Never-In-Mitosis-A) 종류에 속한 구성요소와, 유사분열 체크포인트, 유사분열 종결 및 세포질 분열에 관여하는 키나제를 포함한다.
Axl은 수용체 티로신 키나제(리단드: Growth Arrest Specific protein 6, Gas6)이며, 세포 부착 분자에서 공통적인 특징인, 2개의 직렬로 배열된 면역글로불린-유사 반복 단위 및 2개의 피브로넥틴 III형 반복 단위를 갖는 점에서 독특하다. 이러한 이유로, Axl은 자체 Axl족을 가지며, 이는 티로신 키나제의 Axl/Ufo 하위족 을 갖는다. Axl/Gas6의 발현이 대부분의 사람 악성 종양, 예를 들어 난소암, 흑색종, 신장 세포 암, 자궁근종, 자궁내막암, 갑상선암, 위암, 유방암, NSCLC, CML, AML, 대장암, 전립선암, 다양한 림프종 및 식도암에서 나타나고 있다. 따라서, Axl 원암유전자(proto-oncogene)는 새로운 치료제 발견 및 개발에 흥미롭고 유용한 표적이다.
대부분의 악성 종양에의 관련성에 기초하여, Axl 키나제에 의해 매개되고/매개되거나 관련된 암 및 기타 병태의 치료를 위한 특이적이고 선택적인 억제제를 개발할 필요가 있다. 본 발명은 이러한 요구를 충족시키며 다른 관련 이점을 제공한다.
요약
일반적으로, 본 발명은 이의 입체이성질체, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112009063502199-PCT00001
상기 식에서, L1, R1, L2, R2 및 환 잔기 A가 본원에 정의된 바와 같다.
상기 화합물은 넓은 범위의 치료적 적응증에 대해 유용성을 나타내며, 암과 같이 Axl 키나제가 매개하고/매개하거나 관련되어 있는 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 한 측면에서, 본원에 기술된 화합물은 당해 화합물을 필요로하는 대상체에 투여하기에 약제학적으로 적합한 조성물로 제형화된다.
다른 측면에서, 본 발명은 암과 같은 Axl 키나제-매개 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하며, 당해 방법은 본원에 기술된 치료적 유효량의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을, 그러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 측면은 생물학적 샘플에서 Axl 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로, 당해 방법은 상기 생물학적 샘플을 본원에 기술된 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
다른 측면은 환자에서 Axl 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로, 당해 방법은 상기 환자에게 본원에 기술된 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 상기한 측면 및 다른 측면은 아래 상세한 기술을 참조시 더욱 분명해질 것이다. 본원에 인용된 특정 특허 및 기타 문헌은 본 발명의 다양한 측면을 더욱 구체적으로 나타내기 위한 것이다. 이들 문헌 각각은 참조에 의해 이의 전체가 본원에 혼입된다.
상세한 설명
본 발명은 일반적으로, 이의 입체이성질체, 프로드럭 또는 약제학적으로 허 용되는 이의 염을 포함하는, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112009063502199-PCT00002
상기 식에서, 환 잔기 A가
Figure 112009063502199-PCT00003
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
L1이 -NH-, -C(=S)NH-, -C(=S)NHS(=O)2- 또는 -C(=O)NH-이고;
R1은 존재하거나 존재하지 않을 수 있으나, 존재하는 경우 피페라지닐이고;
L2가 -S(=O)2NH-, -S(=O)2- 또는 -NH-이고;
R2가 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클 또는 -C(=O)R(여기서 R이 알킬이다)이고;
X가 O, S 또는 NH이고;
Y가 각각 독립적으로 할로, 할로알킬 또는 알콕시이고;
m이 O, 1, 2 또는 3이고;
R3이 -H, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R4가 -H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다.
본 발명의 한 측면에서, L1이 -NH-이고, 나머지 변수는 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같다.
상기 측면의 한 양태에서, L1이 -NH-이고, 환 잔기 A가
Figure 112009063502199-PCT00004
이고, 나머지 변수는 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같다.
상기 측면의 다른 양태에서, L1이 -NH-이고, 환 잔기 A가
Figure 112009063502199-PCT00005
이며, 나머지 변수는 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 다른 측면에서, L1이 -C(=S)NH-이고, 나머지 변수는 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 상기 측면의 한 양태에서, L1이 -C(=S)NH-이고, 환 잔기 A는
Figure 112009063502199-PCT00006
이고, 나머지 변수는 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 상기 측면의 다른 양태에서, L1이 -C(=S)NH-이고, 환 잔기 A는
Figure 112009063502199-PCT00007
이고, R4가 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 나머지 변수는 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 상기 측면의 다른 양태에서, L1이 -C(=S)NH-이고, 환 잔기 A는
Figure 112009063502199-PCT00008
이고, R4가 -H 또는 알킬이고, 나머지 변수는 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면에서, L1이 -C(=S)NHS(=O)2-이고, 나머지 변수는 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같다.
상기 측면의 한 양태에서, L1이 -C(=S)NHS(=O)2-이고, 환 잔기 A가
Figure 112009063502199-PCT00009
이고, 나머지 변수는 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 여전히 또 다른 측면에서, L1이 -C(=O)NH-이고, 나머지 변수는 화 학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같다.
상기 측면의 한 양태에서, L1이 -C(=O)NH-이고, 환 잔기 A가
Figure 112009063502199-PCT00010
이고, 나머지 변수는 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같다.
다른 언급이 없다면 본원 명세서 및 청구항에 사용된 아래 용어들은 하기와 같은 의미를 갖는다.
"알킬"은 탄소수가 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4인 포화 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 나타내며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실 등이고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 2-프로필이다. 대표적인 포화 직쇄 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 포함하며, 포화 측쇄 알킬은 이소프로필, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이소펜틸 등을 포함한다. 대표적인 포화 사이클릭 알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -CH2-사이클로헥실 등을 포함하며, 비포화 사이클릭 알킬은 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, -CH2-사이클로헥세닐 등을 포함한다. 사이클릭 알킬은 또한 본원에서 "사이클로알킬"이라고도 칭한다. 불포화 알킬은 인접한 탄소 원자 사이에 적어도 하나의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유한다(각각 "알케닐" 또는 "알키닐"이라 칭한다). 대표적인 직쇄 및 측쇄 알케닐은 에틸레닐, 프로필레닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸레닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐 등을 포함하며, 대표적 직쇄 및 측쇄 알키닐은 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐 등을 포함한다.
"알킬렌"은 탄소수 1 내지 6의 선형 포화 이가 탄화수소 라디칼이나 탄소수 3 내지 6의 측쇄 포화 이가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 2,2-디메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등이고, 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌이다.
"사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 6의 포화 사이클릭 탄화수소 라디칼을 나타내며, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
"알콕시"는 라디칼 -ORa을 나타내며, 여기서 Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬이고, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등이다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타내며, 바람직하게는 플루오로 및 클로로이다.
"할로알킬"은 하나 이상, 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환된 알킬을 나타내며, 예를 들어, -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3 등이다.
"할로알콕시"는 라디칼 -ORb(여기서, Rb는 위에서 정의한 바와 같은 할로알킬이다)를 나타내며, 예를 들어 트리플루오로메톡시, 트리클로로에톡시, 2,2-디클로로프로폭시 등이다.
"아실"은 라디칼 -C(O)Rc(여기서, Rc는 수소이거나, 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 또는 할로알킬이다)를 나타내며, 예를 들어 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 부탄오일 등이다.
"아릴"은 완전히 콘쥬게이트된 pi-전자계를 갖고 탄소수가 6 내지 12인, 모두 탄소인 단일고리 또는 융합된 환 다중고리(즉, 인접한 탄소원자 쌍을 공유하는 환) 그룹을 나타낸다. 아릴 그룹의 예는 페닐, 나프틸 및 안트라세닐이며, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 아릴 그룹은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환된 경우, 상기 아릴 그룹은 하나 이상, 더욱 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의, 더욱 특히 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되며, 상기 치환기는 알킬(여기서, 알킬은 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다), 할로알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 머캅토, 알킬티오, 시아노, 아실, 니트로, 페녹시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 할로알킬, 할로알콕시, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클 또는 헤테로사이클(여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클 또는 헤테로사이클은 임의로 치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
"헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 환 헤테로원자를 함유하고 나머지 환 원자가 C이며, 또한 완전히 콘쥬게이트된 pi-전자계를 갖는, 환 원자수가 5 내지 12인 단일고리 또는 융합된 환(즉, 인접한 원자 쌍을 공유하는 환) 그룹을 나타낸다. 비치환된 헤테로아릴 그룹의 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 푸린, 트리아졸, 테트라졸, 트리아진 및 카바졸이며, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 헤테로아릴 그룹은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환된 경우, 상기 헤테로아릴 그룹은, 알킬(여기서, 알킬은 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다), 할로알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 머캅토, 알킬티오, 시아노, 아실, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클 또는 헤테로사이클(여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클 또는 헤테로사이클은 임의로 치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된, 하나 이상의 치환기, 더욱 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의 치환기, 더욱 특히 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된다.
"카보사이클"은 환 탄소 원자수가 3 내지 14인, 포화, 불포화 또는 방향족 환 시스템을 나타낸다. 용어 "카보사이클"은 또한 포화되거나 부분적으로 불포화된 임의 치환된 환을 나타낸다. 용어 "카보사이클"은 아릴을 포함한다. 용어 "카보사이클"은 또한 하나 이상의 방향족 또는 비-방향족 환에 융합된 지방족 환을 포함하며, 예로 당해 라디칼 또는 부착 지점이 지방족 환 상에 위치하는 데카하이드로나프틸 또는 테트라하이드로나프틸을 들수 있다. 상기 카보사이클 그룹은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환된 경우, 상기 카보사이클 그룹은, 알킬(여기서, 상기 알킬은 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다), 할로알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 머캅토, 알킬티오, 시아노, 아실, 니트로, 할로알킬, 할 로알콕시, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클 또는 헤테로사이클(여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클 또는 헤테로사이클은 임의로 치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된, 하나 이상의 치환기, 더욱 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의 치환기, 더욱 특히 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된다.
"헤테로사이클"은 1개, 2개 또는 3개의 환 원자가 N, O 또는 S(O)m(여기서, m은 0 내지 2의 정수이다)으로부터 선택된 헤테로원자이고 나머지 환 원자가 C이며, 여기서 1개 또는 2개의 C 원자가 카보닐 그룹으로 임의로 대체될 수 있는, 환 원자수 3 내지 14의 포화, 불포화 또는 방향족 사이클릭 환 시스템을 나타낸다. 용어 "헤테로사이클"은 헤테로아릴을 포함한다. 상기 헤테로사이클릭 환은, 알킬(여기서, 알킬은 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다), 할로알킬, 사이클로알킬아미노, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬아미노알킬, 사이클로알킬알킬아미노알킬, 시아노알킬, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클, 헤테로사이클(여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클 또는 헤테로사이클은 임의로 치환될 수 있다), 아르알킬, 헤테로아르알킬, 포화되거나 불포화된 헤테로사이클로아미노, 포화되거나 불포화된 헤테로사이클로아미노알킬 및 -CORd(여기서 Rd는 알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 독립적으로 임의 치환될 수 있다. 더욱 특히 용어 헤테로사이클릭은 테트라하이드로피라닐, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란, 피페리디노, N-메틸피페리딘-3-일, 피페라지노, N-메틸피롤리딘-3-일, 피롤리디노, 모폴리노, 4-사이클로프로필메틸피페라지노, 티오모폴리노, 티오모폴리노-1-옥사이드, 티오모폴리노-1,1-디옥사이드, 4-에틸옥시카보닐피페라지노, 3-옥소피페라지노, 2-이미다졸리돈, 2-피롤리디논, 2-옥소호모피페라지노, 테트라하이드로피리미딘-2-온 및 이의 유도체를 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 양태에서, 상기 헤테로사이클 그룹은, 할로, 알킬, 카복시 치환된 알킬, 에스테르, 하이드록시, 알킬아미노, 포화되거나 불포화된 헤테로사이클로아미노, 포화되거나 불포화된 헤테로사이클로아미노알킬 및 디알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
"임의" 또는 "임의로"는 후속해서 기술되는 사건 또는 상황이 필요하지만 일어나지 않을 수 있음을 나타내며, 당해 용어는 당해 사건이나 상황이 일어나거나 일어나지 않는 경우 모두를 포함한다. 예를 들어, "알킬 그룹으로 임의 치환된 헤테로사이클릭 그룹"은 상기 알킬기가 필요하지만 존재하지 않을 수 있음을 의미하고, 상기 표현은 헤테로사이클 그룹이 알킬 그룹으로 치환된 상태와 상기 헤테로사이클 그룹이 알킬 그룹으로 치환되지 않은 상태 모두를 포함한다.
마지막으로, 본원에서 용어 "치환된"은 적어도 하나의 수소 원자가 치환기로 대체된 상기한 임의의 그룹(예: 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클, 헤테로사이클 등)을 의미한다. 옥소 치환기("=O")의 경우, 2개의 수소 원자가 대체된다. 본 발명의 내용 범위 내에서 "치환기"는 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 할로알킬(예: -CF3), 하이드록시알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, -NReRf, -NReC(=O)Rf, -NReC(=O)NReRf, -NReC(=O)ORf, -NReSO2Rf, -ORe, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NReRf, -OC(=O)NReRf, -SH, -SRe, -SORe, -S(=O)2Re, -OS(=O)2Re, -S(=O)2ORe를 포함하며, 여기서 Re 및 Rf는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 또는 치환된 헤테로사이클알킬이다.
상기 화학식 I의 더욱 구체적인 측면에서, L1이 -C(=S)NH-, -C(=S)NHS(=O)2- 또는 -C(=0)NH-이고, R1이 피페라지닐이다.
화학식 I의 더욱 구체적인 측면에서, R1이 피페라지닐이고, 환 잔기 A가
Figure 112009063502199-PCT00011
이고, 이 화합물은 아래 화학식 II의 구조를 나타낸다.
Figure 112009063502199-PCT00012
상기 화학식 I 및 II의 더욱 구체적인 측면에서, L2가 -S(=O)2NH-이다.
상기 화학식 I 및 II의 더욱 구체적인 측면에서, R2가 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 또는 -C(=O)R이고, 여기서 R은 알킬이다.
상기 화학식 I 및 II의 더욱 구체적인 측면에서, R2가 -C(=O)R(여기서, R이 알킬이다)이거나,
Figure 112009063502199-PCT00013
(여기서, R5가 -H 또는 알킬(예: C1-C4 알킬)이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
상기 화학식 I 및 II의 더욱 구체적인 측면에서, R3가 -H, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 페닐 또는 치환된 페닐이다.
상기 화학식 I 및 II의 더욱 구체적인 측면에서, R3가
Figure 112009063502199-PCT00014
(여기서, Z는 각각 독립적으로 H, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, -NO2, -NH2, -CN 또는 -S(=O)2CH3이고, m은 0, 1, 2 또는 3이다)이다.
상기 화학식 I의 더욱 구체적인 측면에서, L1이 -NH-이고, R1이 부재이다.
동일한 분자식을 갖지만 특성 또는 원자 결합의 순서가 상이하거나 원자의 공간 배열이 상이한 화합물을 "이성질체"라 부른다. 공간에서의 원자 배열이 상이한 이성질체를 "입체이성질체"라 한다. 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체를 "부분입체이성질체"라 하며, 서로 포개어지지 않는 거울상 이성질체를 "에난티오머"라 한다. 화합물이 비대칭 중심을 가질 때, 예를 들어, 4개의 상이한 그룹에 결합되면 한 쌍의 에난티오머가 가능하다. 에난티오머는 비대칭 중심의 절대 배열에 의해 구별될 수 있으며, Cahn 및 Prelog의 R- 및 S-시퀀스 룰에 따라 정의되거나[참조: Cahn, R., Ingold, C, 및 Prelog, V. Angew. Chem. 78:413-47, 1966; Angew. Chem. Intemat. Ed. Eng. 5:385-415, 511, 1966], 편광 면에서 회전하는 분자의 방식에 따라 우선성 또는 좌선성(즉, 각각, (+) 또는 (-)-이성질체)으로 정의된다. 키랄 화합물은 각각의 에난티오머로 존재하거나 이의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 동일한 비율의 에난티오머들을 함유하는 혼합물을 "라세믹 혼합물"이라 한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 따라서 당해 화합물은 개별적인 (R)- 또는 (S)-입체이성질체 또는 이의 혼합물로 제조될 수 있다. 다른 언급이 없다면, 본원 명세서 및 특허청구범위의 특정 화합물에 대한 기술 및 명명은 개별 에난티오머 및 혼합물, 라세미체 등을 포함하는 의미이다. 입체화학의 동정 방법 및 입체이성질체의 분리 방법은 당업자에게 공지되어 있다[참조: "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY"의 4장 참조, 4th edition, March, J., John Wiley 및 Sons, New York City, 1992].
본 발명의 화합물은 토토머 현상 및 구조 이성질 현상이 나타날 수 있다. 본 발명은 Axl 키나제 활성을 조절하는 능력을 가진, 임의의 토토머 또는 구조 이성질 형태 및 이의 혼합물을 포함하며, 어떤 하나의 토토머 또는 구조 이성질 형태에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 사람과 같은 유기체의 체내 효소에 의해 대사되어 단백질 키나제 활성을 조절할 수 있는 대사체를 생성시킬 수 있음이 고려된다. 상기 대사체는 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 이 자체로 사람 환자에게 투여되거나 상기 화합물을 적당한 담체 또는 부형제와 혼합한 약제학적 조성물 형태로 투여될 수 있다. 약물을 제형화하고 투여하는 기술은 예를 들어 문헌[REMINGTON'S PHARMACOLOGICAL SCIENCES, Mack Publishing Co., Easton, PA, latest edition]에 기술되어 있다.
"약제학적 조성물"은 본원에 기술된 하나 이상의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 프로드럭과, 약제학적으로 허용되는 부형제와 같은 기타 화학 성분의 혼합물을 나타낸다. 약제학적 조성물의 목적은 유기체에 화합물의 투 여를 용이하게 하기 위한 것이다.
"약제학적으로 허용되는 부형제"는 화합물의 투여를 더욱 용이하게 하기 위해 약제학적 조성물에 첨가되는 불활성 성분을 말한다. 부형제의 예로는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 백당 및 전분류, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물유 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 모 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 모 화합물의 염을 나타낸다. 그러한 염은 (1) 모 화합물의 유리 염기와, 무기산(예: 염산, 브롬산, 질산, 인산, 황산 및 과염소산 등) 또는 유기산(예: 아세트산, 옥살산, (D)- 또는 (L)-말산, 말레산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 타타르산, 구연산, 숙신산, 말론산 등)(바람직하게는 염산 또는 (L)-말산)과의 반응에 의해 수득된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물 내 존재하는 산성 양자를 금속 이온(예: 알칼리금속 이온, 알칼리토금속 이온 또는 알루미늄 이온)으로 대체할 때 생성되는 염; 또는 유기 염기(예: 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등)와의 배위 결합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 프로드럭으로서 작용하거나 프로드럭으로 작용하도록 고안될 수 있다. "프로드럭"은 생체 내에서 모 약물로 전환되는 물질을 나타낸다. 프로드럭은 특정 경우에서 모 약물보다 투여가 용이하기 때문에 자주 유용하다. 예를 들어, 모 약물은 경구 투여에 의한 생체이용이 가능하지 않지만 프로드럭은 유용할 수 있다. 상기 프로드럭은 또한 모 약물에 비해 약제학적 조성물 내 용해도가 증가될 수 있다. 예를 들어 프로드럭은 에스테르("프로드럭"), 인산염, 아미 드, 카바메이트 또는 우레아로 투여되는 본 발명의 화합물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"치료적 유효량"은 치료되어야 할 장애의 하나 이상의 증상이 어느 정도 경감되도록 투여되는 화합물의 양을 나타낸다. 암의 치료와 관련하여, 치료적 유효량은 (1) 종양의 크기를 감소시키는 효과, (2) 종양 전이를 억제하는 효과, (3) 종양 성장을 억제하는 효과, 및/또는 (4) 암과 관련된 하나 이상의 증상을 경감시키는 효과를 갖는 양을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "단백질 키나제-매개된 병" 또는 "질환"은 단백질 키나제가 역할을 하는 것으로 알려진 모든 질환 혹은 기타 해로운 병을 의미한다. 용어 "단백질 키나제-매개된 병" 또는 "질환"은 또한 단백질 키나제 억제제로 치료하여 경감되는 질환 혹은 병을 의미한다. 이러한 병은 암 및 기타 과증식성 장애를 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 양태에서, 암은 결장암, 유방암, 위암, 전립선암, 췌장암 또는 난소 조직 암이다.
본원에서 사용된 용어 "Axl 키나제-매개 병" 또는 "질환"은 Axl 키나제가 과발현, 과반응 및/또는 역할을 하는 것으로 알려진 임의의 질환 또는 기타 해로운 병을 나타낸다. 용어 "Axl 키나제-매개 병"은 또한 Axl 키나제 억제제로 치료하여 경감되는 질환이나 병을 의미한다.
본원에서 사용된 "투여한다" 또는 "투여"는 단백질 키나제와 관련된 장애를 예방하거나 치료할 목적으로 유기체에, 본 발명의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 본 발명의 화합물이나 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 약제학적 조성물을 전달하는 것을 나타낸다.
적합한 투여 경로는 경구, 직장, 경점막 또는 장내 투여 또는 근육 내, 피하, 골수 내, 척수강 내, 직접 심실 내, 정맥 내, 유리체 내, 복강 내, 비강 내 또는 안내 주사를 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 양태에서, 바람직한 투여 경로는 경구 및 정맥 투여이다.
또는, 화합물은 전신적인 방식이 아닌 국소적 투여 방식으로 투여될 수 있으며, 예를 들어 디포(depot)나 서방형 제형으로 화합물을 고형 종양에 직접 주사하는 방법이 있다.
더욱이, 약물은 표적화된 약물 전달 시스템에 의해 투여될 수 있으며, 예를 들어 종양-특이적 항체로 피복된 리포솜에 의해 투여될 수 있다. 이러한 방식에서 상기 리포솜은 종양을 표적화하고 종양에 선택적으로 흡수될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 드라제(dragee)-제조, 침강, 에멀젼화, 캡슐화, 트랩핑 및/또는 동결건조 과정에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 용도에 사용되는 약제학적 조성물은, 활성 화합물을 약제학적으로 사용될 수 있도록 제제화시키는 공정을 돕는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하는 임의의 통상의 방법으로 제형화될 수 있다. 적당한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 달라질 수 있다.
주사용으로 본 발명의 화합물은 수성 용액, 바람직하게는 생리학적으로 적합한 완충액(예: 한크스 용액, 링거 용액)이나 생리적 염수 완충액 중 제형화될 수 있다. 경피 투여용으로 투과 장벽을 투과시키기에 적합한 침투제가 제형에 사용된다. 상기 침투제는 일반적으로 당업자에게 공지되어 있다.
경구 투여용으로는 본 화합물은 활성 화합물을 당업자에게 익히 공지된 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 제형화될 수 있다. 상기 담체는 환자의 경구 섭취를 위해 본 발명의 화합물을 정제, 환제, 라진즈(lozenge), 드라제, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제 등으로 제형화시킬 수 있다. 경구용 약제학적 제제는 고체 부형제를 사용하고, 생성된 혼합물을 임의로 분쇄하고 필요한 경우 기타 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물을 제조하여 정제 또는 드라제 핵을 수득함으로써 제조될 수 있다. 유용한 부형제는 특히 충진제(예: 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소비톨을 포함한 백당), 셀룰로스 제제(예: 메이즈 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분) 및 기타 재료(예: 젤라틴, 트래거컨트 검, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스나트륨 및/또는 폴리비닐-피롤리돈(PVP))이다. 바람직한 경우, 붕괴제(예: 교차 결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산)가 첨가될 수 있다. 알긴산나트륨과 같은 염이 또한 사용될 수 있다.
드라제 핵에 적합한 코팅제가 제공된다. 이러한 목적을 위해, 농축된 백당 용액이 사용될 수 있으며, 상기 백당 용액은 아라비아검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 라커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있다. 활성 화합물 용량의 상이한 배합을 확인하거나 구별하기 위해 정제나 드라제 코팅제에 색소 또는 안료가 첨가될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 약제학적 조성물은, 젤라틴으로 구성된 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐과, 젤라틴과 가소제(예: 글리세롤 또는 소비톨)로 이루어진 연질의 밀봉된 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 활성 성분을 충진제(예: 락토스), 결합제(예: 전분) 및/또는 윤활제(예: 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트) 및 임의 성분인 안정화제와 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액제(예: 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜) 중 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 안정화제를 또한 상기 제형에 첨가할 수 있다. 사용될 수 있는 약제학적 조성물은 경질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 캡슐 또는 환을 갈색 유리 또는 플라스틱 병 내에 보관하여 활성 화합물을 빛으로부터 보호할 수 있다. 활성 화합물 캡슐 제형을 함유하는 용기는 바람직하게 조절된 실온(15 내지 30℃)에서 보관된다.
흡입 투여용으로, 본 발명에서 사용되는 화합물은 가압된 팩 또는 네불라이저, 및 적합한 추진제(예로 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라-플루오로에탄 또는 이산화탄소가 있으나 이에 제한되는 것은 아니다)를 사용하여, 에어로졸 스프레이 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우, 용량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 조절될 수 있다. 흡입기 또는 취입기 내 사용되는 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물과 적합한 분말 기재(예: 락토스 또는 전분)의 분말 혼합물을 함유하여 제형화될 수 있다.
본 화합물은 또한 비경구 투여(예: 1회 주사 또는 지속 주입)용으로 제형화 될 수 있다. 주사용 제형은 첨가된 보존제와 함께 단위 용량 형태, 예를 들어 앰플 내 또는 다용량 용기 내 존재할 수 있다. 조성물은 오일 또는 수성 비히클 중 현탁제, 용제 또는 에멀젼 형태일 수 있으며, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화 성분을 함유할 수 있다.
비경구 투여용 약제학적 조성물은 이에 제한됨 없이 유효 성분의 염과 같은 수용성 형태의 수성 용액을 포함한다. 추가적으로, 활성 화합물의 현탁액은 친지질성 비히클 중에서 제조될 수 있다. 적합한 친지질성 비히클은 지방 오일(예: 참기름, 합성 지방산 에스테르(예: 에틸 올레에이트 및 트리글리세리드) 또는 물질(예: 리포솜)을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 성분(예: 카복시메틸 셀룰로스 나트륨, 소비톨 또는 덱스트란)을 함유할 수 있다. 임의적으로, 상기 현탁액은 적합한 안정화제, 및/또는 화합물의 용해도를 증가시켜 고농축된 용액의 제조를 가능하게 하는 제제를 또한 함유할 수 있다.
또는, 상기 유효 성분은 적합한 비히클, 예를 들어 무균의 병원균 비함유 수과 사용 전 구성되는 분말 형태일 수 있다.
본 화합물은 또한 예를 들어 일반적인 좌제 베이스(예: 코코아 버터 또는 기타 글리세리드)를 사용하여, 좌제 또는 정체 관장과 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다.
앞서 언급한 제형 외에, 본 화합물은 또한 데포(depot) 제제로 제형화될 수 있다. 이러한 장기간 작용하는 제형은 이식(예: 피하 또는 근육내)이나 근육 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물 질(예: 약리학적으로 허용되는 오일의 에멀젼 형태), 이온 교환 수지, 또는 난용성 유도체(예: 제한됨 없이 난용성 염)의 투여 경로로 제형화될 수 있다.
본 발명의 소수성 화합물에 대한 약제학적 담체의 비제한적 예는 벤질 알코올, 비극성 계면활성제, 수-혼화성 유기 중합체 및 수상(예: VPD 공용매계)을 포함하는 공용매계이다. VPD는 무수 에탄올 중에서 용적을 조정한, 3% w/v 벤질 알코올, 8% w/v 비극성 계면활성제 폴리소르베이트 80 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300의 용액이다. 상기 VPD 공용매계(VPD:D5W)는 수용액 중 5% 덱스트로스로 1:1 희석된 VPD로 이루어진다. 상기 공용매계는 소수성 화합물을 양호하게 용해시킬 뿐 아니라 전신 투여시 독성이 낮다. 물론, 상기 공용매계의 비율은 당해 공용매계의 용해도 및 독성 특성을 훼손하지 않으면서 상당히 달라질 수 있다. 더욱이, 상기 공용매 성분의 동일성도 달라질 수 있는데, 예를 들어 폴리소르베이트 80 대신에 기타 저-독성 비극성 계면활성제가 사용될 수 있고, 폴리에틸렌 글리콜의 분획 크기도 달라질 수 있으며, 기타 생적합성 중합체는 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 폴리비닐 피롤리돈으로 대체될 수 있고, 기타 백당 또는 다당류가 덱스트로스를 대신할 수 있다.
또는, 소수성 약제학적 화합물에 대한 기타 전달 시스템이 사용될 수 있다. 리포솜 및 에멀젼은 소수성 약물에 대해 잘 알려진 전달 비히클 또는 담체의 예이다. 추가로, 비록 빈번하게 더 큰 독성을 감수해야 하지만, 특정 유기 용매(예: 디메틸설폭시드)가 또한 사용될 수 있다.
추가적으로, 본 화합물은 서방형계(예: 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합 체의 반투과성 매트릭스)를 사용하여 전달될 수 있다. 다양한 서방형 부재가 확립되어 있으며, 당업자에게 잘 알려져 있다. 서방형 캡슐은 이의 화학적 특성에 따라 화합물을 몇주 내지 100일 이상까지 방출할 수 있다. 치료제의 화학적 특성 및 생물학적 안정성에 따라 단백질의 안정화를 위한 추가적 전략이 사용될 수 있다.
본 약제학적 조성물은 또한 적합한 고체 또는 겔상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 상기 담체 또는 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 백당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴 및 중합체(예: 폴리에틸렌 글리콜)를 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다수의 단백질 키나제-조절 화합물은 생리학적으로 허용되는 염으로 제공될 수 있으며, 여기서 청구된 화합물은 음전하로 하전되거나 양전하로 하전된 종을 형성할 수 있다. 본 화합물이 양전하 하전된 잔기를 형성하는 염의 예는, 4급 암모늄(본원 어디에선가 기술된), 염(염산염, 황산염, 탄산염, 젖산염, 주석산염, 말산염, 말레산염, 숙신산염)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니며, 여기서 4급 암모늄 그룹의 질소 원자는, 적합한 산과 반응한, 본 발명의 선택된 화합물의 질소이다. 본 발명의 화합물이 음전하로 하전된 종을 형성하는 경우 염은, 화합물의 카복실산 그룹을 적합한 염기(예: 수산화나트륨(NaOH), 수산화칼륨(KOH), 수산화칼슘(Ca(OH)2 등)와 반응시켜 형성된 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 및 마그네슘염을 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 용도에 적합한 약제학적 조성물은 유효 성분이 의도한 목적, 예 를 들어 단백질 키나제 활성 조절 및/또는 단백질 키나제-관련 장애의 치료 또는 예방을 달성하기에 충분한 양으로 함유된 조성물을 포함한다.
더욱 구체적으로, 치료적 유효량은 질환의 증상을 예방, 경감 또는 호전시키거나, 치료 대상체의 수명을 연장시키기에 유효한 화합물의 양을 의미한다.
치료적 유효량은 당업자의 역량 안에서 결정될 수 있으며, 특히 본원에 기술된 상세한 설명을 참조하여 결정될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 임의의 화합물에 대해, 치료적 유효량 또는 용량은 세포 배양 검사에 의해 초기에 측정될 수 있다. 다음으로, 상기 용량은 동물 모델에서 사용되기 위해 제형화되어, 세포 배양에서 측정된 IC50(즉, 단백질 키나제 활성을 절반-최대 억제하는 시험 화합물의 농도)를 포함하는 순환하는 농도 범위를 얻을 수 있다. 이러한 정보는 다음으로 사람에서 유용한 용량을 더욱 정확하게 결정하는 데 사용될 수 있다.
본원에 기술된 화합물의 독성 및 치료적 효능은 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 약제학적 절차에 의해, 예를 들어 대상 화합물에 대해 IC50 및 LD50(이들 모두가 본원에서 언급된다)을 측정함으로써 결정될 수 있다. 상기 세포 배양 검사 및 동물 연구에서 수득된 데이터는 사람에서 상용량의 범위를 정하는 데 사용될 수 있다. 상기 용량은 사용된 용량 형태 및 사용된 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 정확한 제형, 투여 경로 및 용량은 환자의 상태에 맞추어 의사 개인에 의해 선택될 수 있다[참조예: GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Ch. 3, 9th ed., Ed. by Hardman, J., 및 Limbard, L., McGraw-Hill, New York City, 1996, p.46].
용량 및 투여 간격은 카나제 조절 작용을 유지하기에 충분한 유효 성분 종의 혈장 수준을 제공하도록 개인마다 조정될 수 있다. 상기 혈장 수준을 최소 유효 농도(MEC)라 한다. 상기 MEC는 각각의 화합물마다 다를 수 있으나 in vitro 데이터로부터 측정될 수 있으며, 예를 들어 키나제의 50 내지 90% 억제를 달성하기에 필요한 농도가 본원에 기술된 검사를 이용하여 확인될 수 있다. MEC를 달성하기에 필요한 용량은 개인의 특성 및 투여 경로에 따라 다르다. HPLC 검사 또는 생검이 혈장 농도를 측정하는 데 사용될 수 있다.
투여 간격 역시 MEC 값을 사용하여 결정될 수 있다. 화합물은 혈장 수준이 10 내지 90%의 시간 동안, 바람직하게는 30 내지 90%의 시간 동안, 더욱 바람직하게는 50 내지 90%의 시간 동안 MEC를 초과하도록 하는 복용법을 사용하여 투여되어야 한다.
현재, 본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 일일 대략 2.5 mg/m2 내지 1500 mg/m2의 범위일 수 있다. 추가적인 예시 용량은 0.2 내지 1000mg/qid, 2 내지 500mg/qid, 및 20 내지 250mg/qid의 범위이다.
국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 본 약물의 유효 국소 농도는 혈장 농도와 관련이 없을 수 있으며, 당업자에게 공지된 기타 방법에 의해 정확한 투여량과 투여 간격을 정할 수 있다.
투여되는 조성물의 양은 물론 치료 대상체, 병의 중증도, 투여 방식, 처방하는 의사의 판단 등에 따라 달라질 것이다.
본 조성물은 필요하다면 팩이나 디스펜서(dispenser) 장치(예: FDA 승인된 키트) 내 존재할 수 있으며, 당해 장치는 유효 성분을 함유하는 하나 이상의 단일 용량 형태를 함유할 수 있다. 상기 팩은 예를 들어 금속 또는 플라스틱 호일(예: 블리스터 팩)을 포함할 수 있다. 상기 팩 또는 디스펜서 장치는 투여 설명서가 첨부될 수 있다. 상기 팩 또는 디스펜서는 의약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 관청에 의해 규정된 형태의, 용기에 결합된 문구를 수반할 수 있으며, 상기 문구는 조성물의 형태 또는 사람이나 동물 투여가 해당 관청의 승인을 받은 것임을 나타낸다. 상기 문구는, 예를 들어 처방 약물에 대해 미국 FDA에 의해 승인된 라벨링이거나 승인된 제품 삽입물일 수 있다. 또한, 적합한 약제학적 담체 내 제형화된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 제조하고, 적합한 용기 내 위치시키고 적응증의 치료를 위해 라벨링될 수 있다. 라벨에 표시되는 적합한 적응증은 종양 치료, 혈관신생 억제, 섬유증, 당뇨병 치료 등을 포함할 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물 및 조성물은 Axl 키나제에 의해 매개되는 질환 및 병을 포함하여, 단백질 키나제에 의해 매개되는 넓은 범위의 질환 및 병에 활용할 수 있을 것이다. 상기 질환은, 예를 들어, 폐암, NSCLC(비소세포폐암), 연맥 세포암, 골암, 췌장암, 피부암, 피부섬유육종, 두경부암, 피부 또는 안구 흑색종, 자궁암, 난소암, 대장-직장암, 항문 주위 암, 위암, 결장암, 유방암, 부인과 종양(예: 자궁 육종, 나팔관암, 자궁내막암, 자궁경부암, 질암 또는 외음부 암), 홉킨스 질환, 간세포암, 식도암, 소장암, 내분비계암(예: 갑상선암, 췌장암, 부갑상선암 또는 부신암), 연질 조직 육종, 요도암, 페니스암, 전립선암(예: 특히 호르몬-난치성), 만성 또는 급성 백혈병, 소아기 고형암, 과다호산구증가증, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관 암(예: 신장 세포 육종, 신우 육종), 소아 종양, 중추신경계 종양(예: 원발성 CNS 림프종, 척추 종양, 수모세포종, 뇌간 교종, 뇌하수체선종)과 같은 암, 바렛 식도(전-암성 증후군), 신생 피부 질환, 건선, 균상식육종 및 양성 전립선 비대증, 당뇨 관련 질환(예: 당뇨병성 망막증, 망막 허혈 및 망막 신생혈관증), 간경변증, 혈관신생증, 심혈관 질환(예: 죽상동맥경화증), 면역 질환(예: 자가 면역 질환) 및 신장 질환을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 화학요법제와 배합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 용량은 임의의 약물-약물 상호작용으로 조정될 수 있다. 한 양태에서, 화학요법제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제(예: CAMPTOSAR(irinotecan)), 생물학적 반응 개질제, 항호르몬제, 항혈관신생제(예: MMP-2, MMP-9 및 COX-2 억제제), 항안드로겐제, 백금 배위 착체(시스플라틴 등), 치환된 우레아(예: 하이드록시우레아), 메틸하이드라진 유도체(예: 프로카바진), 부신피질 억제제(예: 미토탄, 아미노글루테티미드), 호르몬 및 호르몬 길항제(예: 부신피질 스테로이드(예: 프레드리손), 프로게스틴(예: 하이드록시프로게스테론 카프로에이트), 에스트로겐(예: 디에틸스틸베스테롤), 항에스트로겐제(예: 타목시펜), 안드로겐제(예: 테스토스테론 프로피오네 이트), 및 아로마타제 억제제(예: 아나스트로졸) 및 AROMASIN(엑세메스탄)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
상기 방법에서 함께 배합되어 사용될 수 있는 알킬화제의 예는, 플루오로우라실(5-FU) 단독 또는 류코보린과 추가 배합; 기타 피리미딘 유사체(예: UFT, 카페시타빈, 겜시타빈 및 시타라빈), 알킬 설포네이트(예: 부설판(만성 과립구성 백혈병 치료제로 사용됨), 임프로설판 및 피포설판); 아지리딘(예: 벤조데파, 카보쿠온, 메투레데파 및 우레데파); 에틸렌이민 및 메틸멜라민(예: 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스포라미드 및 트리메틸롤멜라민); 및 질소 머스타드(예: 클로람부실(만성 림파구성 백혈병, 원발성 마크로글로불린혈증 및 비-홉킨스 림프종 치료에 사용됨), 사이클로포스파미드(홉킨스 질환, 다발성 골수종, 신경모세포종, 유방암, 난소암, 폐암, 윌름스 종양 및 횡문근육증의 치료에 사용됨), 에스트라무스틴, 이포스파미드, 노벰브리친, 프레드니무스틴 및 우라실 머스타드(원발성 혈소판증가증, 비-홉킨스 림프종, 홉킨스 질환 및 난소암 치료에 사용됨); 및 트리아진(예: 다카바진(연질 조직 육종 치료에 사용됨))을 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 방법에서 배합되어 사용될 수 있는 항대사 화학요법제의 예는, 엽산 유사체(예: 메토트렉세이트(급성 림파구성 백혈병, 융모막암종, 균상식육종, 유방암, 두경부암 및 골육종의 치료에 사용됨) 및 프테로프테린); 및 푸린 유사체(예: 급성 과립구증, 급성 림프구증 및 만성 과립구성 백혈병 치료에 사용되는, 머캅토푸린 및 티오구아닌)를 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 방법에서 배합되어 사용될 수 있는 천연 생성물계 화학요법제의 예는 빈카 알카로이드(예: 빈블라스틴(유방암 및 고환암 치료에 사용됨), 빈크리스틴 및 빈데신); 에피포도필로톡신(예: 에토포시드 및 테니포시드, 두 약물 모두 고환암 및 카포시 육종 치료에 유용함); 항생제 화학요법제(예: 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 미토마이신(위암, 자궁경부암, 결장암, 유방암, 방광암 및 췌장암 치료에 사용), 닥티노마이신, 테모졸로미드, 플리카마이신, 블레오마이신(피부, 식도 및 비뇨생식기암 치료에 사용); 및 효소 화학요법제(예: L-아스파라기나제)을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
유용한 COX-II 억제제의 예는 비옥스(Vioxx), 셀레브렉스(셀레콕시브), 발데콕시브, 파라콕시브, 로페콕시브 및 콕스(Cox) 189를 포함한다.
유용한 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제의 예가 WO 96/33172 (1996. 10. 24. 공개), WO 96/27583 (1996. 3. 7. 공개), 유럽 특허 출원 제97304971.1호 (1997, 7. 8. 출원), 유럽 특허 출원 제99308617.2호(1999. 10. 29. 출원), WO 98/07697 (1998. 2. 26. 공개), WO 98/03516 (1998. 1. 29. 공개), WO 98/34918 (1998. 8. 13. 공개), WO 98/34915 (1998. 8. 13. 공개), WO 98/33768 (1998. 8. 6. 공개), WO 98/30566 (1998. 7. 16. 공개), 유럽 특허 공보 제606,046호 (1994. 7. 13. 공개), 유럽 특허 공보 제931,788호(1999. 7. 28. 공개), WO 90/05719 (1990. 5. 31. 공개), WO 99/52910 (1999. 10. 21. 공개), WO 99/52889 (1999. 10. 21. 공개), WO 99/29667 (1999. 6. 17. 공개), PCT 국제 출원 제PCT/IB98/01113호 (1998. 7. 21. 출원), 유럽 특허 출원 제99302232.1 (1999. 5. 25. 출원), 영국 특 허 출원 제9912961.1호(1999. 6. 3. 출원), 미국 특허 제5,863,949호(1999. 1. 26. 등록), 미국 특허 제5,861,510호(1999. 1. 19. 등록), 및 유럽 특허 공보 제780,386호(1997. 6. 25. 공개)에 기재되어 있으며, 이들 문헌 모두는 참조에 의해 전체가 본원에 혼입된다. 바람직한 MMP-2 및 MMP-9 억제제는 MMP-1 억제 활성이 거의 없거나 전혀 없는 것이다. 더욱 바람직하게는 다른 매트릭스-메탈로프로테이나제(즉, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 및 MMP-13)에 비해 MMP-2 및/또는 MMP-9를 선택적으로 억제하는 것이다.
본 발명에서 유용한 특정 MMP 억제제의 구체적인 예는 AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 및 다음에서 선택된 화합물이다:
3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일-사이클로펜틸)-아미노]-프로피온산; 3-엑소-3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록시아미드; (2R,3R) 1-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-벤젠설포닐]-3-하이드록시-3-메틸-피페리딘-2-카복실산 하이드록시아미드; 4-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 하이드록시아미드; 3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일-사이클로부틸)-아미노]-프로피온산; 4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 하이드록시아미드; (R) 3-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-테트라하이드로-피란-3-카복실산 하이드록시아미드; (2R,3R) 1-[4-(4-플루오로-2-메틸벤질옥시)-벤젠설포닐]-3-하이드록시-3-메틸-피페리딘-2-카복실산 하이드록시아미드; 3-[[(4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포 닐]-(1-하이드록시카바모일-1-메틸-에틸)-아미노]-프로피온산; 3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(4-하이드록시카바모일-테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]- 프로피온산; 3-엑소-3-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록시아미드; 3-엔도-3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록시아미드; 및 (R) 3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-테트라하이드로-푸란-3-카복실산 하이드록시아미드; 및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물.
기타 항-혈관신생제, 기타 COX-II 억제제 및 기타 MMP 억제제가 또한 본 발명에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 기타 시그날 전달 억제제(예: EGFR(상피 성장 인자 수용체) 반응을 억제하는 제제(예: EGFR 항체, EGF 항체 및 EGFR 억제제인 분자)); VEGF(혈관 내피 성장 인자) 억제제; 및 erbB2 수용체 억제제(예: erbB2 수용체 억제제에 결합하는 유기 분자 또는 항체(예: HERCEPTIN(제조원: 캘리포니아, 사우쓰 샌프란시스코, 제네테크, 인크.)))와 함께 사용될 수 있다. EGFR 억제제는 예를 들어 WO 95/19970(1995. 7. 27. 공개), WO 98/14451(1998. 4. 9. 공개), WO 98/02434 (1998. 1. 22. 공개) 및 미국 특허 제5,747,498 (1998. 5. 5. 등록)에 기술되어 있으며, 당해 성분들은 본원에 기술된 바와 같이 본 발명에 사용될 수 있다.
EGFR-억제제는 단일클론 항체 C225 및 항-EGFR 22Mab(제조원: 뉴욕주, 뉴욕시 소재, 임클론 시스템스, 인크.), 화합물 ZD-1839(아스트라제네카), BIBX- 1382(베링거 인겔하임), MDX-447(제조원: 뉴욕 앤널달 소재, 메다렉스 인크.) 및 OLX-103(제조원: 뉴욕, 화이트하우스 스테이션, 머크 앤드 코.) 및 EGF 푸젼 톡신(제조원: 매사추세츠, 홉킨톤 소재, 세라젠 인크.)을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 및 기타 EGFR-억제제는 본 발명에서 사용될 수 있다. VEGF 억제제(예: SU-5416 및 SU-6668)(제조원: 캘리포니아, 사우쓰 샌프란시스코, 수젠 인크.)가 또한 본 발명의 화합물과 배합될 수 있다. VEGF 억제제는 예를 들어 WO 01/60814 A3 (2001. 8. 23. 공개), WO 99/24440 (1999. 5. 20. 공개), PCT 국제 출원 PCT/IB99/00797 (1999. 5. 3. 출원), WO 95/21613 (1995. 8. 17. 공개), WO 99/61422 (1999. 12. 2. 공개), 미국특허 제5,834,504호(1998. 11. 10. 등록), WO 01/60814, WO 98/50356 (1998. 11. 12. 공개), 미국 특허 등록 제5,883,113호 (1999. 3. 16. 등록), 미국 특허 등록 제5,886,020호(1999. 3. 23. 등록), 미국 특허 등록 제5,792,783호(1998. 8. 11. 등록), WO 99/10349 (1999. 3. 4. 공개), WO 97/32856 (1997. 9. 12. 공개), WO 97/22596 (1997. 6. 26. 공개), WO 98/54093 (1998. 12. 3. 공개), WO 98/02438 (1998. 1. 22. 공개), WO 99/16755 (1999. 4. 8. 공개), 및 WO 98/02437 (1998. 1. 22. 공개)에 기재된 것으로, 상기 모든 문헌은 참조에 의해 전체가 본원에 혼입된다. 본 발명에 유용한 몇몇의 구체적인 VEGF 억제제의 다른 예는 IM862 (제조원: 와싱턴 커크랜드 소재, 사이트랜 인크.); 항-VEGF 단일클론 항체(제조원: 제넨테크, 인크.); 및 앤지오자임, 리보자임(콜로라도, 보울더 소재) 및 키론(캘리포니아, 에머리빌 소재)으로부터의 합성 리보자임 이다. 상기한 및 기타 VEGF 억제제가 본원에 기술된 바와 같이 본 발명에 사용될 수 있다. pErbB2 수용체 억제제(예: GW-282974, 글락소 웰컴 인크.) 및 단일클론 항체 AR-209(제조원: 아로넥스 파마슈티칼즈 인크., 텍사스 우드랜드 소재) 및 2B-1(키론)이 본 발명의 화합물과 추가 배합될 수 있으며, 예를 들어 WO 98/02434 (1998. 1. 22. 공개), WO 99/35146 (1999. 7. 15. 공개), WO 99/35132 (1999. 7. 15. 공개), WO 98/02437 (1998. 1. 22. 공개), WO 97/13760 (1997. 4. 17. 공개), WO 95/19970 (1995. 7. 27. 공개), 미국 특허 제5,587,458호 (1996. 12. 24. 등록) 및 미국 특허 제5,877,305호 (1999. 3. 2. 등록)에 기술된 것으로, 이들 문헌 모두는 참조에 의해 본원에 전체가 혼입된다. 본 발명에서 유용한 ErbB2 수용체 억제제는 미국 특허 제6,284,764호 (2001. 9. 4. 등록)에 또한 기술되어 있으며, 당해 문헌은 참조에 의해 이의 전체가 본원에 혼입된다. 본 발명에 있어서, 전술한 PCT 출원, 미국 특허 및 미국 가출원에 기술된 ErbB2 수용체 억제제 화합물 및 성분 뿐만 아니라, ErbB2 수용체를 억제하는 다른 화합물 및 성분도 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 암을 치료하는 데 유용한 기타 제제, 예를 들어 항종양 면역 반응을 개선시킬 수 있는 제제(예: CTLA4(시토톡식 림포사이트 안티젠 4) 항체 및 CTLA4를 차단할 수 있는 기타 제제) 및 항증식제(예: 기타 파네실 단백질 전이효소 억제제(예: 미국 특허 제6,258,824 B1의 '배경기술' 항목에서 인용된 참조 문헌에 기술된 파네실 단백질 전이효소 억제제))와 함께 사용될 수 있다.
상기 방법은 또한 방사선 요법과 병행하여 실시될 수 있으며, 여기서 방사선 요법과 병행되는 본 발명의 화합물의 양은 상기 질환을 치료하는 데 있어 유효한 양이다.
방사선 치료 기술은 당업자에게 공지되어 있으며, 이러한 기술이 본원에 기술된 병행 요법에 사용될 수 있다. 이러한 병행 요법에서 본 발명의 화합물의 투여는 본원에 기술된 바와 같이 결정될 수 있다.
본 발명은 아래 비제한적 실시예를 참고하여 더욱 이해될 것이다.
Axl 키나제 억제제의 동정
본 발명의 대표적 실시예를 아래 표 1, 2 및 3에 나타내었다.
Figure 112009063502199-PCT00015
Figure 112009063502199-PCT00016
Figure 112009063502199-PCT00017
Figure 112009063502199-PCT00018
Figure 112009063502199-PCT00019
대표적 화합물의 일반 합성
본 발명의 화합물은 당업자에 의해 아래 기술된 일반 반응식 및 실시예 뿐만 아니라 통상적인 합성 과정을 사용하여 제조될 수 있다.
5-아릴 피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물의 일반 합성
Figure 112009063502199-PCT00020
실시예 27
4-클로로-5-요오도-7-벤젠설포닐-7H-피롤로[2,3-D]피리미딘
1H-NMR (CD3OD/4OO MHz): 8.75 (s, 1H), 8.22 (dm, J = 6.5 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.68 (tm, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (tm, J = 8.6 Hz, 2H). MS (ES+, m/z): 419.9 (M++1, 100.0).
실시예 28
7-벤젠설포닐-4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-D]피리미딘
1H-NMR (CDCl3/4OO MHz): 8.76 (s, 1H), 8.23 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 7.37 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H). MS (ES+, m/z): 400.0 (M++1, 100.0), 402.0 (M++1, 45.0).
실시예 29
4-피페라진-5-(4-메톡실벤젠)-7H-피롤로[2,3-D]피리미딘
1H-NMR (CD3OD/CDCl3/400 MHz): 8.27 (s, 1H), 7.38 (dd, J= 6.5, 2.1Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 6.5, 2.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.29 (m, 4H), 2.63 (m, 4H). MS (ES+, m/z): 310.1 (M++1, 100.0).
실시예 8
N-(4-(4-(5-(4-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-D]피리미딘-4-일)피페라진-1-카보 티오아미도)페닐설포닐)아세트아미드
1H-NMR (CD3OD/400 MHz): 8.32 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.01 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (m, 4H), 3.37 (m, 4H), 1.85 (s, 3H). MS (ES+, m/z): 566.1 (M++1, 100.0).
실시예 9
N-(4-(N-(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)설파모일)페닐)-4-(5-(4-메톡시페닐)-(7H-피롤로[2,3-D]피리미딘-4-일)피페라진-1-카보티오아미드
1H-NMR (CD3OD/CDCl3/4OO MHz): 8.31 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 8.9 Hz, 4H), 7.13 (s, 1H), 6.95 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 2.80 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS (ES+, m/z): 636.1 (M++l, 100.0).
실시예 30
4-클로로-5-(4-메톡실벤젠)-7H-피롤로[2,3-D]피리미딘
1H-NMR (CD3OD/400 MHz): 8.51 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H). MS (ES+, m/z): 260.0 (M++l, 100.0).
실시예 31
4-클로로-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-D]피리미딘
1H-NMR (CD3OD/400 MHz): 8.58 (s, 1H), 7.72 (m, 4H). MS (ES+, m/z): 298.0 (M++l, 100.0).
실시예 32
4-피페라진-5-(4-트리플루오로메틸벤젠)-N-벤젠설포닐-7H-피롤로[2,3-D]피리미딘
1H-NMR (CD3OD/400 MHz): 8.60 (s, 1H), 7.96 (m, 4H), 2.93 (m, 8H). MS (ES+, m/z): 348.1 (M++l, 100.0).
실시예 10
N-(4-(N-(5-에틸-1,3,4-티아디아조-2-일)설파모일)페닐)-5-(4-트리플루오로 메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-D]피리미딘-4-일)피페라진-1-카보티오아미드
1H-NMR (CD3OD/CDCl3/4OO MHz): 8.14 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 7.5 Hz, 4H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 3.56 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.19 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 2.76 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 0.92 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ES+, m/z): 674.1 (M++l, 100.0).
실시예 11
N-(4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)-4-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7H- 피롤로[2,3-D]피리미딘-4-일)피페라진-1-카보티오아미드
1H-NMR (CD3OD/CDCl3/400 MHz): 7.97 (s, 1H), 7.38 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 1.7 Hz, 4H), 7.00 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.57 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.19 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 3.42 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 3.03 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 2.75 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 0.90 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ES+, m/z): 645.1 (M++l, 100.0).
실시예 12
N-(4-(4-메틸피페라진-1-일설포닐)페닐)-4-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-D]피리미딘-4-일)피페라진-1-카보티오아미드
1H-NMR (CD3OD/CDCl3/400 MHz): 8.20 (s, 1H), 7.46 (m, 6H), 7.28 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 3.63 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 3.26 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 2.86 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.30 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.07 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS (ES+, m/z): 645.2 (M++l, 30.0).
실시예 13
N-(4-(N-(5-에틸-1,3,4-티아디아조-2-일)설파모일)페닐)-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-D]피리미딘-4-일)피페라진-1-카보아미드
1H-NMR (CD3OD/CDCl3/400 MHz): 8.35 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.69 (m, 4H), 7.37 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 3.35 (m, 8H), 3.26 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 2.79 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS (ES+, m/z): 658.0 (M++l, 100.0).
실시예 33
4-피페라진-5-(4-트리플루오로메틸-3-클로로벤젠)-N-벤젠설포닐-7H-피롤로[2,3-D]피리미딘
1H-NMR (CD3OD/4OO MHz): 8.36 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.26 (t, J= 5.1 Hz, 4H), 2.70 (t, J= 5.1 Hz, 4H). MS (ES+, m/z): 382.0 (M++l, 100.0).
실시예 15
N-(4-(N-(5-에틸-1,3,4-티아디아조-2-일)설파모일)페닐)-5-(4-트리플루오로메틸-3-클로로페닐)-7H-피롤로[2,3-D]피리미딘-4-일)피페라진-1-카보티오아미드
1H-NMR (CD3OD/CDCl3/400 MHz): 8.41 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.70 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.42 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.82 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.29 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ES+, m/z): 708.0 (M++l, 45.0).
반응식 2
피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물의 일반 합성
Figure 112009063502199-PCT00021
실시예 4
N-(4-(7H-피롤로[2,3-D]피리미딘-4-일아미노)페닐설포닐)아세트아미드
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz): 11.92 (br, 2H), 9.77 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.85 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 1.90 (s, 3H). MS (ES+, m/z): 583.1 (M++l, 100.0).
중간체 : 4-(피페라진-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
1H-NMR (CDCl3/4OO MHz): 8.13 (s, 1H), 7.12 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 3.91 (t, J= 5.1 Hz, 4H), 2.94 (t, J= 5.1 Hz, 4H). MS (ES+, m/z): 204.1 (M++l, 100.0).
실시예 5
N-(4-(4-(7H-피롤로[2,3-D]피리미딘-4-일)피페라진-1-카보티오아미도)페닐설포닐)아세트아미드
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz): 8.16 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 6.8, 2.5 Hz, 2H), 7.60 (dd, J= 6.8, 2.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.06 (m, 8H), 1.92 (s, 3H). MS (ES+, m/z): 460.1 (M++l, 100.0).
실시예 6
4-(7H-피롤로[2,3-D]피리미딘-4-일아미노)-N-(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠설포아미드
1H-NMR (CD3OD/400 MHz): 8.31 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 2.83 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.29 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ES+, m/z): 402.1 (M++l, 100.0).
실시예 7
N-(4-(4-(5-(4-메톡시페닐)티에노[2,3-D]피리미딘-4-일)피페라진-1-카보티오아미도)페닐설포닐)아세트아미드
1H-NMR (CD3OD/400 MHz): 8.16 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.16 (m, 8H), 2.84 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS (ES+, m/z): 530.0 (M++l, 100.0).
중간체: 4,5-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz): 12.57 (br, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.92 (s, 1H). MS (ES+, m/z): 188.0 (M++l, 100.0).
중간체: 4-피페라진-5-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
1H-NMR (CD3OD/400 MHz): 8.23 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.92 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.65 (t, J= 4.5 Hz, 4H). MS (ES+, m/z): 238.1 (M++l, 100.0).
실시예 16
N-(4-(N-(5-에틸-1,3,4-티아디아조-2-일)설파모일)페닐)-5-(4-트리플루오로메틸-3-클로로페닐)-7H-피롤로[2,3-D]피리미딘-4-일)피페라진-1-카보티오아미드
1H-NMR (CD3OD/CDCl3/400 MHz): 8.25 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 4.15 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 3.81 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.80 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 1.29 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ES+, m/z): 564.0 (M++l, 70.0).
반응식 3
바이사이클릭 화합물 C: 티에노[2,3-d]피리미딘 화합물
Figure 112009063502199-PCT00022
중간체: 5-(메톡시페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-3H-4-온
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz): 12.43 (s, 1H), 8.11 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 13.7, 1.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 13.7, 2.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H). MS (ES+, m/z): 258.90 (M++l, 100.0).
중간체: 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)티에노[2,3-d]피리미딘
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz): 8.85 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 13.7, 1.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J= 13.7, 2.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H). MS (ES+, m/z): 277.0 (M++l, 100.0).
실시예 1
N-(4-(5-(4-메톡시페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐설포닐)아세트아미드
1H-NMR (CDCl3/CD3OD/400 MHz): 8.63 (s, 1H), 7.88 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.91 (s, 3H). MS (ES+, m/z): 455.1 (M++l, 100.0).
중간체: 5-(4-메톡시페닐)-4-(피페라진-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘
1H-NMR (CDCl3/CD3OD/400 MHz): 8.57 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.77 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.38 (m, 4H). MS (ES+, m/z): 327.1 (M++l, 100.0).
실시예 2
N-(4-(4-(5-(4-메톡시페닐)티에노[2,3-D]피리미딘-4-일)피페라진-1-카보티오아미도)페닐설포닐)아세트아미드
1H-NMR (CDCl3/4OO MHz): 8.56 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.34 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.65 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), MS (ES+, m/z): 583.1 (M++l, 100.0).
실시예 3
N-(4-(N-(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)설파모일)페닐)-4-(5-(4-메톡시페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카보티오아미드
1H-NMR (CD3OD/400 MHz): 8.52 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.00 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.34 (m, 8H), 2.81 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 1.29 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ES+, m/z): 653.1 (M++l, 100.0).
반응식 4
5-피롤리딘-피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물의 합성
Figure 112009063502199-PCT00023
중간체: 5-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure 112009063502199-PCT00024
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz): 12.97 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.95 (d, J= 2.8 Hz, 1H).
중간체: 5-브로모-4-클로로-7-(페닐설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘.
Figure 112009063502199-PCT00025
1H-NMR (CDCl3/4OO MHz): 8.75 (s, 1H), 8.20 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 7.9 Hz, 2H). MS (ES+, m/z): 373.9 (M++3, 100.0), 371.9 (M++l, 100.0).
중간체: 3급-부틸-4-(5-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트.
Figure 112009063502199-PCT00026
1H-NMR (CDCl3/4OO MHz): 8.40 (s, 1H), 7.26 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 3.66(s, 8H), 1.49 (s, 9H). MS (ES+, m/z): 384.1 (M++3, 40.0), 382.2 (M++l, 38.0).
중간체: (S)-3급-부틸-4-(5-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트.
Figure 112009063502199-PCT00027
1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz): 11.44 (s, 1H), 7.97 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 5.60 (d, J= 69 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.66 (m, 4H), 3.36 (m, 10H), 1.38 (s, 9H). MS (ES+, m/z): 391.2 (M++l, 100.0).
중간체:(S)-5-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-4-(피페라진-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘.
Figure 112009063502199-PCT00028
1H-NMR (CD3OD/300 MHz): 8.38 (s, 1H), 7.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.45 (d, J = 69 Hz, 1H), 4.11 (m, 4H), 3.75 (m, 6H), 3.38 (m, 4H). MS (ES+, m/z): 291.3(M++l, 100.0).
실시예 34
(S)-N-(4-(N-(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)설파모일)페닐)-4-(5-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-D]피리미딘-4-일)피페라진-1-카보티오아미드.
Figure 112009063502199-PCT00029
1H-NMR (CD3OD/300 MHz): 8.23 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 2.5 Hz, 2H), 5.39 (d, J= 69 Hz, 1H), 4.08 (m, 4H), 3.89 (m, 6H), 3.75 (m, 4H), 3.16 (q, J = 7.2 Hz,4H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H). MS (ES+, m/z): 617.2 (M++l, 100.0).
대표적 Axl 키나제 억제제 활성
Axl 리드(lead) 화합물의 Axl 효소 활성을 억제하는 능력을 생화학 검정으로 시험하였다. 요약해서, 이 검정에서, 키나제 활성은 키나제 작용 후 용액 중 남아있는 ATP 양을, 발광측정기(luminometer)를 사용하여 루시페라제에 의해 생긴 상대적 광 단위(RLU)를 측정함으로써 결정된다. 활성율(%)은 개별 화합물에 대해 아래 식에서 약물-처리된 반응물의 발광측정기 판독값과 약물 비함유 대조군(RLU억제제비함유) 및 Axl 효소 비함유(RLU키나제비함유) 대조군을 비교함으로써 측정되었다.
Figure 112009063502199-PCT00030
50㎕ 반응물에서, 200ng의 재조합 Axl 키나제(BPS 바이오사이언스, 캘리포니아, 샌디에고 소재)를 10ч
Figure 112009063502199-PCT00031
폴리(Glu-Tyr)(밀리포어 코퍼레이션, 메사추세츠 빌레리카 소재), 3 μM ATP (인비트로겐, 캘리포니아, 칼스배드 소재) 및 키나제 작용 완충액(8mM MOPS pH 7.0, 0.02mM EDTA, 15mM 염화마그네슘)와 함께 교반하면서 2시간 동안 30℃에서 배양하였다. 이 검정에서 사용된 효소 양에 대해 최대 활성을 나타내는 최적의 ATP 값을 3μM로 결정하였다. DMSO로 목적하는 농도로 미리 희석한 화합물의 존재하에 이 반응을 실시하였다. 배양 후, 50μL의 키나제-Glo
Figure 112009063502199-PCT00032
(프로메가, 인크., 위스콘신, 매디슨 소재) 용액을 각 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 10분간 평형을 유지시켰다. 키나제-Glo 용액은 루시페라제 효소 및 루시페린을 함유하여, 이것이 ATP와 반응하여 빛을 방출한다. 키나제 활성을 키나제 반응 후 남아있는 ATP 양을, 발광측정기(써모 일렉트론 코퍼레이션, 필란드, 반타 소재)를 사용하여 루시페라제에 의해 방출된 상대적 광 단위(RLU)를 측정함으로써 결정하였다. 효소 활성(ATP 가수분해)을 비처리 수준의 50%로 감소시키는 데 필요한 억제제 농도를 IC50 값으로 정하였다. 대표적 실시예에 대해 당해 검정에서 수득된 IC50 값은 약 100 내지 2.2μM이었다. 유리하게는 IC50 결과가 50μM 미만이다. 더욱 유리하게는, IC50 결과가 lOμM 미만이다.
Axl TR-FRET 검정(Lantha Screen/Lance Ultra)
시간 분해 형광 공명 에너지 전이(TR-FRET) HTS 검정은 등질의 근접 검정으로 도우너 염료와 수용기 염료 사이의 에너지 전이 및 수용기 염료에 의한 후속적인 광 방출에 의해 2개 염료-라벨링된 결합 파트너의 상호 작용을 검출한다. 현재, 3개의 LANCE TR-FRET 플랫폼이 이용가능하다. 이것들은 에너지 전이에 사용되는 수용기 염료의 특성 및 기질이 주로 상이하고, 직접적으로 라벨링되거나 비오틴화될 수 있다.
본 발명자들은 도우너로서는 테르븀 킬레이트 및 수용기 염료로서는 플루오 레세인을 사용한 TR-FRET 플랫폼을 사용하였다. 이는 인비트로겐에 의해 개발된 Lantha Screen 플랫폼이다. 다른 플랫폼으로서는 유로피움(Eu) 킬레이트-라벨링된 항포스포-기질 항체 시리즈 및 ULight 수용기 염료로 라벨링된 몇몇의 키나제 기질을 포함한다. ULight 염료는 적색-편이 방출을 갖는 소분자량 형광 염료이다. 이 플랫폼은 퍼킨 엘머에 의해 개발된 것으로, 본원에서 또한 사용될 수 있다.
시간 분해 형광 공명 에너지 전이(TR-FRET)는 약물 개발 실험실에서 바람직한 형광 검정 포맷 중 하나로서 각광받고 있다. TR-FRET 검정은 다른 검정 포맷에 비해 화합물 간섭이 작은 경향이 있어 다중의 표적 클래스에 적용될 수 있다.
과정
본 과정은 Axl 키나제 억제제를 검출하고 특성화하기 위해 LanthaScreen™ 키나제 검정을 계획하는 방법을 기술한다. 상기 개발은 아래의 3 단계로 수행된다.
1. ATP Km,app.를 측정하는 데 필요한 키나제 농도의 최적화
최소 및 최대 TR-FRET 방출비 사이에서 대략 80% 변화를 유도하는 데 필요한 키나제의 양(EC80 값)을 측정하기 위해, 키나제의 일련의 희석물에 대해 고농도의 ATP(1mM)에서 이 검정을 최초로 실시하였다.
2. ATP Km,app.의 측정
단계 1에서 측정된 효소의 농도를 사용하여, 이후 최소 및 최대 TR-FRET 방 출비 사이에서 대략 50% 변화를 유도하는 데 필요한 ATP의 양(EC50 값)을 측정하기 위해, ATP의 일련의 희석물에 대해 검정을 실시하였다. 이 ATP 농도를 ATP에 대한 "외견상" Km 값 또는 ATP Km,app.라 칭한다.
3. ATP Km,app.에서 검사에 필요한 키나제 농도의 최적화
단계 2에서 측정된 ATP의 ATP Km,app.를 사용하여, ATP의 ATP Km,app. 농도에서 키나제 적정을 반복하여 최소 및 최대 TR-FRET 방출비 사이에서 대략 80% 변화를 유도하는 데 필요한 키나제 농도(EC80 값)를 측정하였다. 이 키나제 농도를 사용하여 검정에서 억제제의 IC50 값을 측정할 것이다.
위에서 측정된 ATP 및 키나제 농도를 사용하여, 이후 억제제의 일련의 희석물의 존재 중 반응을 실시하고, TR-FRET 비에서 50% 변화를 유도하는 데 필요한 억제제의 양(IC50)을 측정하였다.
시약
모든 시약은 인비트로겐 코퍼레이션(www.invitrogen.com)으로부터 구입하였다.
키나제 AXL PV3971(10㎍)
재조합 사람 단백질인 촉매적 도메인(아미노산 473-894)에 히스티딘을 부착하여 곤충 세포에서 발현시켰다.
30℃에서 1분당 총 단백질 mg 당 99mmol의 인산염이 Abl1 펩티드 기질(EAIYAAPFAKKK)로 이동하였다. 활성을 최종 단백질 농도 8.33 μg/mL에서 측정하였다.
키나제 반응 완충액: 5X 키나제 완충액 PV3189 (4ml의 5X)
키나제 반응 완충액을 5x 농축된 저장 용액으로 공급하였다. 이 저장 용액으로부터 1 x 용액을 제조한다. 1x 키나제 반응 완충액은 실온에서 안정하다.
1x 키나제 반응 완충액은 50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 및 1 mM EGTA로 이루어져 있다.
항체 LanthaScreen™ Tb-PY20 PV3552 (25 μg) PV3553 (1 mg)
PY20 항체는 대략 1mg/ml로 공급된다. 이 항체의 분자량은 150 kD이다. 따라서, 항체의 저장 농도는 6.7 μM, 또는 6700 nM이다.
기질 플루오레세인-Poly GT PV3610 (1 mg)
기질을 30 μM의 농도로 공급한다.
항체 희석 완충액 TR-FRET 희석 완충액 PV3574 (100 mL)
항체 희석 완충액은 EDTA를 함유하지 않는다. EDTA는 항체 첨가 전에 별도 로 첨가된다.
500 mM EDTA 키나제 퀀칭 완충액 P2832 (10 mL)
10 mM ATP PV3227 (500 uL)
소모품
384-웰 저용적 프록시플레이트 384 플러스(퍼킨 엘머)
피펫 팁, 마이크로원심분리 튜브 등
기구
EnVision™ Xcite 멀티라벨 리더(퍼킨 엘머)
4개의 실시예 화합물들은 상기 검정에서 IC50이 약 4.1μM 내지 약 0.3μM인 결과를 나타내었다. IC50 결과가 5.0μM 미만인 것이 유리하다. IC50 결과가 1.0μM 미만인 것이 더욱 유리하다.
본원에서 언급되고/언급되거나 출원 데이타 쉬트에(ADS) 나열된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공개 공보, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비-특허 공보가 참조에 의해 본원에 이의 전체가 혼입된다.
전술한 내용으로부터, 본원에서 본 발명의 구체적 양태가 예시의 목적으로 기술되어 있으나, 본 발명의 취지나 범위를 벗어나지 않는 다양한 변형이 행해질 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구범위를 제외하고는 제한되지 않는다.

Claims (18)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    [화학식 I]
    Figure 112009063502199-PCT00033
    상기 식에서, 환 잔기 A가
    Figure 112009063502199-PCT00034
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    L1이 -NH-, -C(=S)NH-, -C(=S)NHS(=O)2- 또는 -C(=O)NH-이고;
    R1은 존재하거나 존재하지 않을 수 있으나, 존재하는 경우 피페라지닐이고;
    L2가 -S(=O)2NH-, -S(=O)2- 또는 -NH-이고;
    R2가 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클 또는 -C(=O)R(여기서 R이 알킬이 다)이고;
    X가 O, S 또는 NH이고;
    Y가 각각 독립적으로 할로, 할로알킬 또는 알콕시이고;
    m이 O, 1, 2 또는 3이고;
    R3이 -H, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴 또는 치환된 아릴이고;
    R4가 -H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, L1이 -NH-인, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제2항에 있어서, 환 잔기 A가
    Figure 112009063502199-PCT00035
    인, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제2항에 있어서, 환 잔기 A가
    Figure 112009063502199-PCT00036
    인, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, L1이 -C(=S)NH-인, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제5항에 있어서, 환 잔기 A가
    Figure 112009063502199-PCT00037
    , 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제6항에 있어서, R4가 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제6항에 있어서, R4가 -H 또는 알킬인, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제1항에 있어서, L1이 -C(=S)NHS(=O)2-인, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제9항에 있어서, 환 잔기 A가
    Figure 112009063502199-PCT00038
    인, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제1항에 있어서, L1이 -C(=O)NH-인, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제11항에 있어서, 환 잔기 A가
    Figure 112009063502199-PCT00039
    인, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. 제1항에 있어서,
    Figure 112009063502199-PCT00040
    Figure 112009063502199-PCT00041
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  14. 제1항에 있어서,
    4-클로로-5-요오도-7-벤젠설포닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    7-벤젠설포닐-4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    4-피페라진-5-(4-메톡실벤젠)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    N-(4-(4-(5-(4-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카보티오아미도)페닐설포닐)아세트아미드;
    N-(4-(N-(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)설파모일)페닐)-4-(5-(4-메톡시페닐)-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카보티오아미드;
    4-클로로-5-(4-메톡실벤젠)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    4-클로로-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    4-피페라진-5-(4-트리플루오로메틸벤젠)-N-벤젠설포닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    N-(4-(N-(5-에틸-1,3,4-티아디아조-2-일)설파모일)페닐)-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카보티오아미드;
    N-(4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)-4-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카보티오아미드;
    N-(4-(4-메틸피페라진-1-일설포닐)페닐)-4-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카보티오아미드;
    N-(4-(N-(5-에틸-1,3,4-티아디아조-2-일)설파모일)페닐)-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카보아미드;
    4-피페라진-5-(4-트리플루오로메틸-3-클로로벤젠)-N-벤젠설포닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    N-(4-(N-(5-에틸-1,3,4-티아디아조-2-일)설파모일)페닐)-5-(4-트리플루오로메틸-3-클로로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카보티오아미드;
    N-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐설포닐)아세트아미드;
    N-(4-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카보티오아미도)페닐설포닐)아세트아미드;
    4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2- 일)벤젠설폰아미드;
    N-(4-(4-(5-(4-메톡시페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카보티오아미도)페닐설포닐)아세트아미드;
    N-(4-(N-(5-에틸-1,3,4-티아디아조-2-일)설파모일)페닐)-5-(4-트리플루오로메틸-3-클로로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카보티오아미드; 및
    (S)-N-(4-(N-(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)설파모일)페닐)-4-(5-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카보티오아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 제1항에 따른 화합물을 포함하는 암 또는 과증식성 장애 치료용 의약품.
  16. 제15항에 있어서, 상기 암이 결장암, 유방암, 위암, 전립선암, 췌장암 또는 난소 조직 암인, 의약품.
  17. 제1항에 따른 화합물을 포함하는, 폐암, NSCLC(비소세포폐암), 연맥 세포암, 골암, 췌장암, 피부암, 피부섬유육종, 두경부암, 피부 또는 안구 흑색종, 자궁암, 난소암, 대장-직장암, 항문 주위 암, 위암, 결장암, 유방암, 부인과 종양(예: 자궁 육종, 나팔관암, 자궁내막암, 자궁경부암, 질암 또는 외음부암), 홉킨스 질환, 간세포암, 식도암, 소장암, 내분비계암(예: 갑상선암, 췌장암, 부갑상선암 또는 부신 암), 연질 조직 육종, 요도암, 페니스암, 전립선암(특히 호르몬-난치성), 만성 또는 급성 백혈병, 소아기 고형암, 과다호산구증가증, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관 암, 신장 세포 육종, 신우 육종, 소아 종양, 중추신경계 종양, 원발성 CNS 림프종, 척추 종양, 수모세포종, 뇌간 교종, 뇌하수체선종, 바렛 식도, 전-암성 증후군, 신생 피부 질환, 건선, 균상식육종 및 양성 전립선 비대증, 당뇨병성 망막증, 망막 허혈, 망막 신생혈관증, 간경변증, 혈관신생증, 심혈관 질환, 죽상동맥경화증, 면역 질환, 자가 면역 질환 또는 신장 질환 치료용 의약품.
  18. 제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 조성물.
KR1020097021651A 2007-04-13 2008-04-11 암 또는 과증식성 장애 치료에 유용한 Ａｘｌ 키나제 억제제 KR20090130065A (ko)

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