WO2011145718A1 - 新規ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物 - Google Patents

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WO2011145718A1
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fluoro
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pyrrolo
pyrimidin
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康範 坪井
公博 白井
崇 本城
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田辺三菱製薬株式会社
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
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Definitions

  • the present invention relates to a novel pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof which has an excellent GPR119 receptor agonistic activity and is useful as a medicine.
  • GPR119 a G protein-coupled receptor (GPCR)
  • GPCR G protein-coupled receptor
  • OAA oil ethanolamide
  • PSN632408 low molecular weight synthetic ligand
  • Non-Patent Document 2 a recent study on the physiological role of GPR119 using a selective small molecule agonist (AR231453) represented by the following formula revealed that pancreatic pancreatic pancreatic pancreatic pancreas was mediated by increased cAMP (adenylate cyclase activation) by activation of the receptor. It has been clarified that glucose-dependent insulin release in ⁇ -cells is enhanced, and that glucose homeostasis can be improved (Non-Patent Document 2).
  • cAMP adenylate cyclase activation
  • this receptor regulates glucose homeostasis through enhanced release of incretins (glucagon-like peptide-1 / GLP-1 and glucose-dependent insulin peptide / GIP), which may be referred to as endogenous antidiabetic hormones.
  • incretins glucagon-like peptide-1 / GLP-1 and glucose-dependent insulin peptide / GIP
  • endogenous antidiabetic hormones glucagon-like peptide-1 / GLP-1 and glucose-dependent insulin peptide / GIP
  • the low molecular weight GPR119 agonist can be expected to have an effect of directly and / or indirectly protecting the pancreas via an incretin hormone (an anti-apoptotic action and / or a proliferation promoting action on islet cells). From the above findings, GPR119 has attracted attention as an attractive therapeutic target in metabolic related diseases including diabetes and obesity.
  • An object of the present invention is to provide a novel pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compound having an excellent GPR119 receptor agonistic activity and useful as a medicine.
  • Ring A has the following formula:
  • a substituted benzene ring, a substituted pyridine ring or a substituted piperidine ring represented by R 01A and R 01B are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or a trihalogenoalkyl group
  • R 02 is A) an alkylthio group
  • D) a saturated or unsaturated nitrogen-containing 5-membered heterocyclic group which may be substituted with 1 to 2 groups selected from an alkyl group, an alkoxycarbonyl group, a hydroxyalkyl group, an amino group, an oxo group and a carbamoyl group
  • the heterocyclic group may contain an oxygen atom as a hetero atom other than a nitrogen atom
  • G is a group represented by the formula: —C ( ⁇ O) — or —CH 2 —, and ring B further contains a heteroatom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom.
  • a 4- to 6-membered hetero ring wherein R A1 and R A2 are the same or different and are a hydrogen atom or a halogen atom, R A3 and R A4 are the same or different and are a) a hydrogen atom, b) a halogen atom, c) Cyano group, d) hydroxyl group, e) oxo group, f) alkyl group, g) hydroxyalkyl group, h) alkoxyalkyl group, i) alkoxycarbonyl group, j) carboxyl group, k) 1-2 alkyl groups An optionally substituted amino group or l) a carbamoyl group optionally substituted by 1 to 2 alkyl groups), R 03 is a hydrogen atom
  • R 001 is a 6-membered heteroaryl group or alkoxycarbonyl group optionally substituted with an alkyl group, R k represents a hydrogen atom or an alkyl group),
  • R 1 is a) an acyl group represented by R 11 OCO— (where R 11 represents an alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), or b) a nitrogen atom, an oxygen atom and 5- to 6-membered heteroaryl group containing the same or different 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of sulfur atoms (the heteroaryl group is substituted with 1 to 3 halogen atoms).
  • R 2 is a halogen atom
  • R 3 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom or an alkyl group.
  • Ring A is a substituted benzene ring represented by the formula (Ai)
  • Q is a single bond
  • R 0 is a group represented by the formula (R-iii)
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 02 is a group represented by the formula (B-iii)
  • G is a group represented by the formula: —C ( ⁇ O) —
  • R A1 , R A2 , R A3 and R A4 are all hydrogen atoms.
  • R 02 when R 02 is a group represented by the formula: —CONR a R b and R b is an alkyl group or a monohydroxyalkyl group; or (c) R 02 is an alkylsulfonyl group If there is; (D) R 02 is an unsubstituted nitrogen-containing 5-membered heterocyclic group; or (E) When R 02 is a group represented by the formula (B-iii), G is a group represented by the formula: —C ( ⁇ O) —, and R A3 and / or R A4 is a hydroxyl group Represents the group R 01A on the substituted benzene ring ( Ai ) is an alkyl group). ] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising the compound [I] or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. Furthermore, the present invention relates to a GPR119 modulator, particularly a GPR119 agonist (agonist) comprising the above compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a GPR119 modulator particularly a GPR119 agonist (agonist) comprising the above compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the compound of the present invention is a compound that exerts an excellent regulatory action (agonist action, etc.) on GPR119 activity, has few side effects, and has high medicinal safety.
  • the compound of the present invention was useful as a GPR119 agonist because it exhibited an excellent cAMP production enhancing action against the same cells in an assay system using human GPR119-expressing CHO cells. is there.
  • the compound of the present invention which is a low molecular weight GPR119 agonist can be expected to have a pancreatic protective action (anti-apoptotic action and / or proliferation promoting action on islet cells) directly and / or indirectly through incretin hormone. .
  • Ring A is represented by the following formula (Aia):
  • Ring A is the following formula:
  • Ring A is represented by the following formula (Aib):
  • the substituent (R 02 ) on ring A may be substituted with 1 to 2 groups selected from an alkyl group, an alkoxycarbonyl group, a hydroxyalkyl group, an amino group, and a carbamoyl group.
  • the nitrogen-containing 5-membered heterocyclic group examples include an oxazolyl group, a dihydrooxazolyl group, an oxadiazolyl group, a triazolyl group, and a tetrazolyl group.
  • Preferred examples of the optionally substituted nitrogen-containing 5-membered heterocyclic group (R 02 ) include the following formula:
  • R X represents a hydroxyalkyl group, an alkoxycarbonyl group or a carbamoyl group
  • R Y represents an alkyl group
  • R Z represents a hydroxyalkyl group
  • R W represents an amino group
  • a dotted line represents the presence or absence of a bond.
  • the substituent (R 02 ) on the ring A is represented by the formula (B-iii):
  • R A20 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R A30 is a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxyl group
  • R A40 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an amino group, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxyalkyl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, or a carbamoyl group (the amino moiety of the carbamoyl group is 1 to 2 alkyl groups).
  • R A11 , R A21 , R A32 and R A42 are the same or different halogen atoms
  • R A33 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R A43 represents an alkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxycarbonyl group or a carbamoyl group
  • Z is an oxygen atom or a sulfur atom
  • R A44 represents a hydrogen atom or a hydroxyalkyl group
  • R A35 and R A45 are the same or different halogen atoms
  • R A36 represents a hydrogen atom, an alkyl group or a hydroxyalkyl group (provided that when the above substituents R A20 , R A30 and R A40 are both hydrogen atoms, they are on the substituted benzene ring represented by the formula (Ai)).
  • the group R 01A is an alkyl group).
  • G is a group represented by the formula: —C ( ⁇ O) —.
  • R 02 when the substituent (R 02 ) on ring A is a group represented by the formula: —CONR a R b and R b is a 5- to 6-membered aliphatic sulfur-containing heterocyclic group
  • the 5- to 6-membered aliphatic sulfur-containing heterocyclic group include a tetrahydrothienyl group and a tetrahydrothiopyranyl group.
  • the 5- to 6-membered aliphatic sulfur-containing heterocyclic group may be substituted with the same or different 1 to 3 groups selected from a hydroxyl group, an oxo group and a hydroxyalkyl group.
  • substituted 5- to 6-membered aliphatic sulfur-containing heterocyclic group include a tetrahydrothienyl group substituted with 1 or 2 oxo groups (this group may be further substituted with a hydroxyl group). And a dioxotetrahydrothiopyranyl group substituted with one or two oxo groups, a tetrahydrothiopyranyl group substituted with a hydroxyalkyl group, and the like.
  • Preferred examples of the substituted 5- to 6-membered aliphatic sulfur-containing heterocyclic group include 1,1-dioxotetrahydrothienyl group, 3-hydroxy-1,1-dioxotetrahydrothienyl group, 1,1-dioxotetrahydro group.
  • Examples thereof include a thiopyranyl group and a 4-hydroxymethyltetrahydrothiopyranyl group.
  • R 1 is a 5- to 6-membered heteroaryl group containing the same or different 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom
  • the heteroaryl group As, for example, pyrrolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, isothiazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, oxadiazolyl group, furazanyl group, thiadiazolyl group, thienyl group, furyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, A pyrazinyl group, a pyridazinyl group, a triazinyl group, etc.
  • a 5- or 6-membered heteroaryl group (such as an oxadiazolyl group, a pyridyl group, or a pyrimidinyl group) containing 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom is preferable.
  • the heteroaryl group may be substituted with 1 to 3 groups selected from a halogen atom, an alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, a cycloalkyl group and an alkoxy group.
  • Preferred examples of the substituted 5- to 6-membered heteroaryl group include (1) a pyrimidinyl group substituted with a halogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, or a trihalogenoalkyl group, or (2) an alkyl group or And an oxadiazolyl group substituted with a trihalogenoalkyl group.
  • Ring A is a substituted benzene ring represented by the above formula (Ai), R 01A is a hydrogen atom or a halogen atom, R 01B is a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 02 is (a) an alkylsulfinyl group; (B) an alkylsulfonyl group; (C) a group represented by the formula: —CONR a R b , wherein R a is a hydrogen atom or an alkyl group, R b is an alkyl group, a monohydroxyalkyl group, a dihydroxyalkyl group, an aminoalkyl group, or a carbamoylalkyl group; (D) The following formula:
  • R A20 is a hydrogen atom or a halogen atom
  • R A30 is a hydrogen atom, a hydroxyl group or a halogen atom
  • R A40 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a hydroxyalkyl group or a carbamoyl group
  • R A11 , R A21 , R A32 and R A42 are the same or different halogen atoms
  • R A35 and R A45 are the same or different halogen atoms; or (e) 5-membered unsaturation containing 1 to 4 nitrogen atoms as heteroatoms A heterocyclic group
  • Examples thereof include compounds in which R 2 is a halogen atom, and R 3 is a hydrogen atom or an alkyl group (provided that R A20 , R A30 and R A40 are all hydrogen atoms and Q is a single bond, R 0 is a group represented by the formula (R-vii)).
  • Ring A is a substituted benzene ring represented by the formula (Aia), and R 1 is a) an alkoxycarbonyl group or b) 1 to 3 selected from a nitrogen atom and an oxygen atom
  • R 1 is a) an alkoxycarbonyl group or b) 1 to 3 selected from a nitrogen atom and an oxygen atom
  • ring A is represented by formula (A-ii)
  • R 03 is an alkyl group
  • R 04 is an alkylsulfonyl group
  • Q is an alkylene group
  • R 0 is the following formula:
  • R 1 is a nitrogen-containing 6-membered heteroaryl group substituted with a trihalogenoalkyl group.
  • more preferred compounds include, for example, the following formula [I-AA]:
  • R A represents 2- (hydroxyC 1-4 alkyl) -1-pyrrolidinyl group, 2-cyano-1-pyrrolidinyl group, 2-carbamoyl-1-pyrrolidinyl group, 4-hydroxy-2- (hydroxyC 1-4 alkyl) -1-pyrrolidinyl group, 3-halogeno-1-pyrrolidinyl group, 1,1-dioxothiomorpholino group, N- (dihydroxy C 1-4 alkyl) amino group, N—C 1-4 alkyl -N- (dihydroxy C 1-4 alkyl) amino group, N- (amino C 1-4 alkyl) amino group or N-C 1-4 alkyl-N- (carbamoyl-C 1-4 alkyl) amino group, R 01C is a halogen atom, R 01D is hydrogen atom or halogen atom, R 10 is C 1-4 alkoxycarbonyl group, 5-halogeno-2-yl group, 5-C 1-4 A Kill
  • particularly preferred compounds include, for example, [4- [7- [1- (5-Ethylpyrimidin-2-yl) piperidin-4-yl] -5-fluoro-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamino] -3-fluoro Phenyl] ((R) -2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) methanone; [4- [7- [1- (5-Ethylpyrimidin-2-yl) piperidin-4-yl] -5-fluoro-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamino] -3-fluoro Phenyl] (1,1-dioxo-1 ⁇ 6 -thiomorpholin-4-yl) methanone; [4- [7- [1- (5-Ethylpyrimidin-2-yl) piperidin-4-yl] -5-fluoro-7H-pyrrolo [2,3-d]
  • the compound [I] of the present invention When the compound [I] of the present invention has an asymmetric carbon atom in the molecule, it can exist as a plurality of stereoisomers (diastereoisomers, optical isomers) based on the asymmetric carbon atom.
  • the invention includes any one of these stereoisomers or mixtures thereof.
  • the compound [I] of the present invention has an excellent agonistic effect on the GPR119 receptor, various diseases or conditions that can be expected to be improved by regulating the receptor activity, such as obesity, hyperglycemia, diabetes (Including insulin-dependent diabetes, non-insulin-dependent type 2 diabetes, or their intermediate type diabetes) and complications thereof, metabolic syndrome, impaired glucose tolerance, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, It is useful for the prevention and treatment of metabolic diseases including diseases such as hypertriglyceridemia and abnormal lipid metabolism, or cardiovascular diseases such as arteriosclerosis, hypertension, coronary disease, and myocardial infarction.
  • metabolic diseases including diseases such as hypertriglyceridemia and abnormal lipid metabolism, or cardiovascular diseases such as arteriosclerosis, hypertension, coronary disease, and myocardial infarction.
  • the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has a feature of low toxicity and high safety as a medicine.
  • the compound [I] of the present invention can be used for pharmaceutical use either in a free form or in the form of a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • pharmaceutically acceptable salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate or hydrobromide, acetate, trifluoroacetate, fumarate, oxalate, citric acid, and the like.
  • organic acid salts such as acid salts, methanesulfonate, benzenesulfonate, tosylate, and maleate.
  • the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof includes any of its intramolecular salts and adducts, solvates or hydrates thereof.
  • the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally, and tablets, granules, capsules, powders, injections, inhalants, etc. It can be used as a conventional pharmaceutical preparation.
  • the dose of the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the administration method, the age, body weight and condition of the patient. 100 mg / kg, especially about 0.01 to 10 mg / kg, and in the case of an oral preparation, it is usually preferably about 0.01 to 1000 mg / kg, especially about 0.1 to 100 mg / kg per day.
  • the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used alone or in combination with one or more other drugs depending on the disease to be treated.
  • examples of such drugs include the following.
  • Antihypertensive drugs angiotensin converting enzyme inhibitors (enalapril maleate, imidapril hydrochloride, etc.), angiotensin II receptor antagonists (losartan potassium, candesartan cilexetil, etc.), ⁇ -blockers (atenolol, bisoprolol fumarate, etc.), ⁇ / ⁇ blockers (such as carvedilol and labetalol hydrochloride), calcium antagonists (such as amlodipine besylate and diltiazem hydrochloride), ⁇ 1 blockers (such as doxazosin mesylate and prazosin hydrochloride), central ⁇ 2 agonists, and other central effects Drugs (clonidine hydrochloride, reserpine, etc.), vasodilators (hydralazine hydrochloride, minoxidil, etc.), etc .; (B) Diuretics: thiazide di
  • Chemotherapeutic agents antimetabolites (5-fluorouracil, methotrexate, etc.), anticancer drugs (vincristine, taxol, cisplatin, etc.);
  • Immunomodulators immunosuppressants (cyclosporine, tacrolimus, etc.), immune enhancers (crestin, lentinan, etc.), cytokines (interleukin 1, interferon, etc.), cyclooxygenase inhibitors (indomethacin, celecoxib, etc.), anti-TNF ⁇ Antibodies (such as infliximab).
  • the administration form includes (1) administration of a single preparation (mixture) containing the compound [I] and another drug, and (2) The combined administration of a preparation containing compound [I] and a preparation containing other drugs can be mentioned. In the case of the combined administration of (2), the administration route and administration time of each preparation may be different. (Synthesis method 1) Among the compounds [I] of the present invention, the following general formula [Ia]:
  • the reaction between the compound [II-a] and the amine compound [III-a] can be carried out in a solvent in the presence of a palladium catalyst and a base, and if necessary, in the presence of a ligand.
  • the solvent may be any inert solvent that does not interfere with the reaction. Examples of such solvents include ethers such as dioxane and dimethoxyethane, aromatic hydrocarbons such as toluene, and N, N-dimethylformamide. Such amides, water and the like.
  • Examples of the palladium catalyst include palladium acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium dichloride.
  • Examples of the ligand include 2- (ditert-butylphosphino) biphenyl, triphenylphosphine, 2- (ditert-butylphosphino) -1,1′-binaphthyl, and 2-dicyclohexylphosphino-2 ′.
  • the amount of the palladium catalyst to be used is 0.01 to 0.3 equivalent, preferably 0.01 to 0.1 equivalent, relative to compound [II-a] or compound [III-a].
  • the amount of the base used is 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 2.0 to 3.0 equivalents, relative to compound [II-a] or compound [III-a].
  • the amount of the ligand used is 0.01 to 0.3 equivalent, preferably 0.01 to 0.1 equivalent, relative to compound [II-a] or compound [III-a]. This reaction can be carried out at 0 to 200 ° C., preferably 60 to 150 ° C.
  • reaction of the compound [II-a] and the amine compound [III-a] can also be carried out by reacting in a solvent (alcohol such as isopropanol) in the presence of an acid catalyst (hydrochloric acid or the like).
  • a solvent such as isopropanol
  • an acid catalyst hydroochloric acid or the like.
  • the amount of the acid catalyst used can be 0.01 to 1.0 equivalent relative to compound [II-a].
  • reaction between the compound [II-a] and the amine compound [III-a] is carried out by using a base (an alkali metal alkoxide such as sodium tert-butoxide) in a solvent (an ether such as dioxane, an alcohol such as ethanol),
  • a base an alkali metal alkoxide such as sodium tert-butoxide
  • a solvent an ether such as dioxane, an alcohol such as ethanol
  • the reaction can also be carried out in the presence of a tertiary amine such as diisopropylethylamine.
  • the amount of the base used can be 1.0 to 3.0 equivalents relative to compound [II-a].
  • W 1 represents a halogen atom, and other symbols have the same meaning as described above.
  • It can also manufacture by making the compound shown by react.
  • the reaction of compound [II-a] and compound [III-c] can be carried out in a solvent in the presence of a base.
  • the solvent may be any inert solvent that does not interfere with the reaction. Examples of such solvents include ethers such as dimethyl sulfoxide and tetrahydrofuran, amides such as N, N-dimethylformamide, and ketones such as acetone. Etc. Examples of the base include potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride and the like.
  • the amount of compound [III-c] to be used is 0.9 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents, relative to compound [II-a].
  • the amount of the base to be used is 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.5 to 3.0 equivalents, relative to compound [II-a] or compound [III-c].
  • This reaction can be carried out at 0 ° C. to 200 ° C., preferably 60 ° C. to 100 ° C. (Synthesis Method 4)
  • R 1 is an acyl group represented by the formula: R 11 OCO—, that is, the following general formula [Ie]:
  • the reaction of compound [II-c] or a salt thereof (such as a mineral salt such as hydrochloride) and compound [III-e] can be carried out in a solvent in the presence of a base.
  • the solvent may be any inert solvent that does not interfere with the reaction.
  • solvents include halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane, ethers such as tetrahydrofuran, and aromatic hydrocarbons such as toluene. And the like.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like.
  • the amount of compound [III-e] to be used is 0.9 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents, relative to compound [II-c].
  • the amount of the base used is 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.5 to 2.0 equivalents, relative to compound [II-c] or compound [III-e].
  • This reaction can be carried out at 0 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • R 31 is a protected hydroxyl group
  • the protecting group can be removed in the same manner as described in Synthesis Method 1.
  • R 1 is represented by the following formula:
  • ring B 1 represents a 5- to 6-membered heteroaryl group containing 1 to 4 heteroatoms which are the same or different and are selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom
  • the heteroaryl group may be substituted with 1 to 3 groups selected from a halogen atom, an alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and an alkoxy group)
  • X 4 represents a halogen atom or a methanesulfonyl group, and other symbols have the same meaning as described above. ] It can manufacture by making the compound shown by react.
  • the reaction of compound [II-c] or a salt thereof (mineral salt such as hydrochloride) and compound [III-g] can be carried out in a solvent in the presence or absence of a base.
  • the solvent may be any inert solvent that does not interfere with the reaction.
  • the solvent include amides such as dimethylformamide, ethers such as tetrahydrofuran, and the like.
  • the base include diisopropylethylamine, triethylamine, pyridine, potassium carbonate and the like.
  • the amount of compound [III-g] to be used is 1.0 to 10 equivalents, preferably 1.5 to 3.0 equivalents, relative to compound [II-c].
  • the amount of the base to be used is 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.5 to 3.0 equivalents, relative to compound [II-c] or compound [III-g]. This reaction can be carried out at 0 ° C. to 150 ° C., preferably at room temperature to 80 ° C.
  • reaction of compound [II-c] or a salt thereof and compound [III-g] can also be carried out in a solvent in the presence of a palladium catalyst and a base and in the presence or absence of an activator.
  • a palladium catalyst and base those exemplified in Synthesis Scheme 1 (reaction of compound [II-a] with amine compound [III-a]) can be used.
  • the activator include 1,3-bis (2,6-diisopropylphenyl) -4,5-dihydroimidazolium tetrafluoroboric acid.
  • the amount of compound [III-g] to be used is 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents, relative to compound [II-c].
  • the amount of the palladium catalyst to be used is 0.01 to 0.3 equivalent, preferably 0.01 to 0.1 equivalent, relative to compound [II-c] or compound [III-g].
  • the amount of the base used is 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 2.0 to 4.0 equivalents, relative to compound [II-c] or compound [III-g]. This reaction can be carried out at 0 to 200 ° C., preferably 100 to 150 ° C. (Synthesis Method 6)
  • ring A is represented by the following formula:
  • the 6-membered aromatic ring A 1 is one or two groups selected from a halogen atom, an alkyl group and a cyano group in addition to the group represented by the formula: —CONR a R b
  • the reaction of compound [II-d] or a salt thereof (such as a mineral salt such as hydrochloride) and amine compound [III-i] or a salt thereof (such as a mineral salt such as hydrochloride) It can be carried out in the presence, in the presence or absence of a base and an activator.
  • the solvent may be an inert solvent that does not interfere with the reaction. Examples of such a solvent include halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane.
  • Examples of the condensing agent include 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC ⁇ HCl).
  • the activator include N-hydroxybenzotriazole monohydrate.
  • Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine and the like.
  • the amount of compound [III-i] to be used is 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents, relative to compound [II-d].
  • the amount of the condensing agent to be used is 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents, relative to compound [II-d] or compound [III-i].
  • the amount of the activator used is 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents, relative to compound [II-d] or compound [III-i].
  • the amount of the base used is 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents, relative to compound [II-d] or compound [III-i]. This reaction can be carried out at 0 to 100 ° C., preferably 0 to 40 ° C. (Synthesis Method 7) Among the compounds [I] of the present invention, the following formula [Il]:
  • R a1 represents an alkyl group or a trihalogenoalkyl group, and other symbols have the same meaning as described above.
  • an appropriate protecting group may be introduced into the hydroxyl group prior to carrying out the above reactions.
  • the hydroxyl-protecting group include a benzoyl group.
  • the removal of the protecting group can be carried out according to a conventional method.
  • the removal of the protecting group can be carried out by a base treatment such as sodium tert-butoxide.
  • ring A in the intermediate compounds in the above synthesis methods 1 to 7 is a benzene ring substituted with a group containing a hydroxyl group (for example, a hydroxyalkyl group)
  • the hydroxyl group is converted to an appropriate protecting group (for example, tert- It may be protected with a butyldimethylsilyl group or the like, and the protecting group can be removed by a conventional method (tetrabutylammonium fluoride treatment or the like).
  • an appropriate protecting group for example, tert- It may be protected with a butyldimethylsilyl group or the like, and the protecting group can be removed by a conventional method (tetrabutylammonium fluoride treatment or the like).
  • R m represents an alkyl group or a cycloalkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, and other symbols have the same meaning as described above.
  • R m represents an alkyl group or a cycloalkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, and other symbols have the same meaning as described above.
  • an acid catalyst a protonic acid such as p-toluenesulfonic acid, Lewis such as zinc chloride
  • the amount of the acid catalyst to be used can be 0.001 to 1.0 equivalent relative to compound [II-r].
  • a compound having a substituent containing a formula: alkylsulfinyl group on ring A is a solvent (such as dichloromethane) having a corresponding compound having a substituent containing formula: alkylthio group on ring A.
  • a solvent such as dichloromethane
  • an oxidizing agent m-chloroperbenzoic acid, etc.
  • acid methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, etc.
  • halogenated aliphatic hydrocarbons alcohols such as methanol, etc.
  • the compound (R a R b NC ( ⁇ O) —) on the ring A is a group containing a carboxyalkyl group, the corresponding substituent is an alkoxycarbonylalkyl group. It can be prepared by treating the compound as the containing group with a base (such as sodium hydroxide) or an acid (such as hydrochloric acid-dioxane) in a solvent (such as ethers such as tetrahydrofuran).
  • a base such as sodium hydroxide
  • an acid such as hydrochloric acid-dioxane
  • solvent such as ethers such as tetrahydrofuran
  • a compound in which the substituent on ring A is an amino group or a group containing an amino group is an amino group in which the corresponding substituent is substituted with an alkoxycarbonyl group (protecting group) or It can also be prepared by treating a compound which is a group containing a substituted amino group with hydrochloric acid or the like to remove the protecting group.
  • R 1 is a group containing a group represented by the formula: —CONR c R d , and both R c and R d are bonded to each other to form 1 to 2 halogen atoms
  • the compound which forms a 3- to 7-membered nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group which may be substituted with a corresponding compound in which R 1 is a group containing —COOH and the following formula: HNR c R d [b] [Wherein the symbols have the same meaning as described above.
  • the compound in which the substituent on the ring A is a hydroxymethyl group or a group containing a hydroxymethyl group is, for example, a group in which the substituent on A contains an alkoxycarbonyl group or an alkoxycarbonyl group.
  • ring A is represented by the following formula:
  • R 02 is formula (iii):
  • R n represents an alkyl group, an alkoxycarbonyl group, a hydroxyalkyl group, or a carbamoyl group, and other symbols have the same meaning as described above.
  • a dehydrating agent such as N, N-diethylaminosulfur trifluoride (DAST)
  • DAST N, N-diethylaminosulfur trifluoride
  • solvent such as halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane
  • the compound in which the substituent on the ring A is a group containing a carbamoyl group includes, for example, a corresponding compound in which the substituent on A is a group containing an alkoxycarbonyl group in a solvent (tetrahydrofuran In such ethers), the reaction product and ammonia can be treated in the same manner as in Synthesis Method 6 after treatment with a base (sodium hydroxide, etc.).
  • a base sodium hydroxide, etc.
  • Compound [II-a], compound [II-b], compound [II-c] and compound [II-d], which are synthetic intermediates in the present invention, can be produced, for example, according to the following synthesis method.
  • R 21 represents a halogen atom
  • X 1 represents a halogen atom
  • other symbols have the same meaning as described above.
  • the reaction of compound [1a] and a halogenating agent can be carried out in a solvent in the presence or absence of an acid.
  • the solvent may be any inert solvent that does not interfere with the reaction. Examples of such a solvent include nitriles such as acetonitrile, halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane, and the like.
  • halogenating agent examples include N-fluoro-N ′-(chloromethyl) triethylenediamine bis (tetrafluoroborate), N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide and the like.
  • acid examples include acetic acid and the like.
  • the reaction of compound [2a] and compound [3a] can be carried out in a solvent in the presence of a trisubstituted phosphine such as triphenylphosphine and an additive such as diethyl azodicarboxylate.
  • the solvent may be any inert solvent that does not interfere with the reaction. Examples of such a solvent include ethers such as tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons such as toluene, and the like.
  • Compound [II-b] can be produced, for example, according to the following reaction synthesis method 19.
  • reaction of compound [1b] or a salt thereof (hydrochloride, etc.) and compound [2b] can be carried out in a solvent such as dichloromethane in the presence of a base such as triethylamine.
  • reaction of compound [3b] and aminoacetaldehyde diethyl acetal can be carried out in a solvent such as dichloromethane in the presence of an acid catalyst such as acetic acid, a base such as triethylamine and a borohydride compound such as sodium triacetoxyborohydride. .
  • reaction of compound [4b] and malononitrile can be carried out in a solvent such as dichloromethane in the presence of an additive such as p-toluenesulfonic acid.
  • reaction of compound [5b] and triethyl orthoformate can be carried out in a solvent such as acetonitrile in the presence of an acid catalyst such as acetic acid.
  • Conversion of compound [6b] to compound [7b] can be carried out by treating compound [6b] with ammonia in a solvent such as methanol.
  • the reaction of compound [7b] and the halogenating agent can be carried out in a solvent such as acetonitrile.
  • a solvent such as acetonitrile.
  • the halogenating agent include N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide, bromine and the like.
  • Compound [II-c] can be produced, for example, according to the following reaction synthesis method 20.
  • the deacylation reaction of compound [Ie] can be carried out according to a conventional method depending on the kind of acyl group.
  • the removal of the acyl group from the compound [Ie] in which R 11 is a tert-butoxycarbonyl group can be carried out by treating the compound with hydrochloric acid / dioxane.
  • Compound [II-d] can be produced, for example, according to Synthesis Method 21 below.
  • Z 1 represents a protecting group for a carboxyl group, and other symbols have the same meaning as described above.
  • Examples of Z 1 in the compound [II-y] include an alkyl group such as a tert-butyl group and an aralkyl group such as a benzyl group.
  • Removal of the protecting group from compound [II-y] can be carried out by a conventional method.
  • removal of the protecting group from the compound [II-y] having a tert-butyl group as Z 1 can be carried out by treating the compound with hydrochloric acid / dioxane or the like in a solvent or without a solvent.
  • the compound is treated with osmium tetroxide and N-methylmorpholine oxide in a solvent (such as a mixture of nitriles such as acetonitrile and water) in the following formula [II-v]:
  • a protective group (Z 2 ) is further introduced into the hydroxyl group at the 3-position of the compound according to a conventional method.
  • halogen atom means a fluorine atom, chlorine atom, iodine atom or bromine atom
  • alkyl or alkoxy means 1 to 8 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms. It means straight-chain or branched alkyl or alkoxy
  • cycloalkyl means cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, preferably 3 to 6 carbon atoms.
  • Alkylene means linear or branched alkylene having 1 to 8 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms
  • alkanoyl means 2 to 8 carbon atoms, preferably 2 carbon atoms. Means up to 6 linear or branched alkanoyl.
  • Example 138 [4- [7- [1- (5-Ethylpyrimidin-2-yl) piperidin-4-yl] -5-fluoro-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamino] -3-fluoro Phenyl]-((R) -2-hydroxymethylpiperidin-1-yl) methanone (Compound 138A) and [(R) -1- [4- [7- [1- (5-ethylpyrimidin-2-yl) Preparation of piperidin-4-yl] -5-fluoro-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamino] -3-fluorobenzyl] piperidin-2-yl] methanol (Compound 138B)
  • Examples 203-215 The corresponding starting materials were treated in the same manner as in Example 173, to give compounds as shown in Tables 27 to 28 below.
  • Example 283 The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Example 146 to give the compounds as shown in Table 39 below.
  • Example 291 4- [7-[(3S, 4R) -1- (5-ethylpyrimidin-2-yl) -3-methylpiperidin-4-yl] -5-fluoro-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine -4-ylamino] -3-fluoro-N, N-dimethylbenzamide and 4- [7-[(3R, 4S) -1- (5-ethylpyrimidin-2-yl) -3-methylpiperidin-4-yl ] -5-Fluoro-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamino] -3-fluoro-N, N-dimethylbenzamide
  • Example 258 138 mg of the compound obtained in Example 258 was dissolved in 6 mL of ethanol, and optical resolution (x6 times) was performed using a chiral column under the following conditions, whereby the title compounds Compound A: 56 mg and Compound B: 55 mg were respectively white powder. (Yield 41%, 41%).
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 3.5 mL of toluene, 184 ⁇ L of diisopropylethylamine, and 95 mg of 2-fluoro-2-methyl-propionic acid ethyl ester were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 6 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, 2 mL of tetrahydrofuran and 28 mg of sodium hydride were added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 18 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform.
  • Example 294 4- [7-[(R) -1- [5- (1,1-difluoroethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] pyrrolidin-3-ylmethyl] -5-fluoro- Preparation of 7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamino] -3-fluoro-N, N-dimethylbenzamide
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N ′, N ′, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) 608 mg, 2,2-difluoro 106 mg of propionic acid, 8 mL of dimethylformamide and 557 ⁇ L of diisopropylethylamine were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 6 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, tetrahydrofuran (2 mL) and sodium hydride (28 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours.
  • Benzoic acid cis-1- (5-ethylpyrimidin-2-yl) -4-hydroxypiperidin-3-yl ester 1.08 g, 4-chloro-5-fluoro-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine 0
  • a solution of diethyl azodicarboxylate-toluene (2.2 mol / L, 2.25 mL) was added dropwise to a solution of .62 g and 1.30 g of triphenylphosphine in 50 mL of tetrahydrofuran under ice-cooling, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • Example 183 The compound obtained in Example 183 was treated in the same manner as in Reference Example 4, and then the obtained compound was treated with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution to obtain the title compound.
  • Experimental example 1 The purpose of this experiment is to evaluate the GPR119 agonist activity (in vitro) of these compounds by adding a sample compound to human GPR119-expressing CHO cells and measuring the amount of cAMP produced by the cells.
  • CHO cells expressing human GPR119 (L8-18) are luciferase expression vector pLG3-CRE6-CRE-VIP (in accordance with a known method (The Journal of Biological Chemistry Vol. 274 (34), pp. 23940-23947)). It was prepared by introducing the expression vector pMSF1-GPR119 (Geneticin resistance) carrying the human GPR119 gene into CHO cells (LM-3; Mock cells) into which Hygromycin B resistance) was introduced.
  • the cryopreserved L8-18 cells were thawed, suspended in 9 times the assay buffer, and centrifuged (1000 rpm, 5 minutes) at room temperature. After removing the supernatant, the precipitated cells were resuspended in 4 mL of assay buffer, and IBMX (Sigma, # 17018-1G) -containing assay buffer was added thereto to add 7.5 ⁇ 10 4 cells / mL. Cell suspension was prepared.
  • the cell suspension was allowed to stand at room temperature for 15 minutes, and then 20 ⁇ L of the cell suspension and 5 ⁇ L of the sample compound solution or AR231453 solution (25 ⁇ L / total) were added to each well of a 96 half well white plate (Corning, # 3693). well) (final concentration: 1500 cells / mL, 500 ⁇ M IBMX, 1% dimethyl sulfoxide). After incubating the mixture at 37 ° C. for 30 minutes, 20-fold dilutions (12.5 ⁇ L / well each) of cAMP-d2 and Anti cAMP-Cryptate from the HTRF cAMP kit (Cisbio, # 62AM4PEC) were added to each well. did.
  • Blood collection from the test mice is performed immediately before drug administration ( ⁇ 60 min), immediately before glucose load (0 min), 30 minutes after glucose load (30 min), 60 minutes (60 min), and 120 minutes (120 min). It was.
  • the blood glucose level at each time point was measured using Glucose CII-Test Wako (manufactured by Wako Pure Chemical Industries), and AUC (0-120 min) in each administration group was calculated based on the measured value, and SAS 9.1. Tested with Student's t-Test using 3 (SAS Institute, Inc.).
  • Table 48 shows the blood glucose elevation-inhibiting action of each sample compound (value of the ratio of AUC (0-120 min) in the sample administration group when the AUC (0-120 min) in the control group is 100).
  • “*” and “**” have the following meanings. *: P ⁇ 0.05 **: P ⁇ 0.01
  • Blood collection from the test mice is performed immediately before drug administration ( ⁇ 60 min), immediately before glucose load (0 min), 30 minutes after glucose load (30 min), 60 minutes (60 min), and 120 minutes (120 min). It was.
  • the blood glucose level at each time point was measured using Glucose CII-Test Wako (manufactured by Wako Pure Chemical Industries), AUC (0-120 min) in each administration group was calculated based on the measured value, and SAS 9.1. 3 (SAS Institute, Inc.) was used for Student's t-test.
  • the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an agonistic action on the GPR119 receptor
  • various diseases or conditions that can be expected to be improved by regulating the receptor activity such as obesity Metabolic diseases including diseases such as hyperglycemia, diabetes and its complications, metabolic syndrome, impaired glucose tolerance, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia and lipid metabolism disorders, or It is useful as a medicament for the prevention and treatment of cardiovascular diseases such as arteriosclerosis, hypertension, coronary disease, myocardial infarction.

Abstract

　ＧＰＲ１１９受容体アゴニスト作用を有し、医薬として有用な新規ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物を提供する。　下記式［Ｉ］ 〔式中、Ｅは式：－ＮＨ－等、環Ａは下式： （Ａ－i） で示される置換ベンゼン環等、Ｒ０１Ａ及びＲ０１Ｂは同一又は異なって水素、又はハロゲン等、Ｒ０２はアルキルチオ等、Ｒ０３は水素又はアルキル、Ｒ０４はアルキル等、Ｒ０５はアルキルスルホニル、Ｑは単結合又はアルキレン、Ｒ０は　（ａ）下式： （Ｒ－iii）で示される環式基等、Ｒ１はＲ１１ＯＣＯ－で示されるアシル（ここで、Ｒ１１は１～３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキルを表す）等、Ｒ２はハロゲン、Ｒ３は水素等であることを表す。〕 で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩。

Description

新規ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物
　本発明は優れたＧＰＲ１１９受容体アゴニスト作用を有し、医薬として有用な新規ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物又はその薬理的に許容し得る塩に関する。
　Ｇ蛋白結合受容体（ＧＰＣＲ）であるＧＰＲ１１９は、膵臓のインスリン産生β細胞及び腸管細胞で高度に発現している受容体であり、該受容体のリガンドとして、天然の長鎖脂肪酸アミドであるオレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）、低分子合成リガンドであるＰＳＮ６３２４０８等の化合物により活性化されること、ならびに該受容体の活性化により、高脂肪食ラットにおける摂食抑制及び体重増加抑制効果が観察されたことが報告されている（非特許文献１）。
　更に、下式で示される選択的低分子アゴニスト（ＡＲ２３１４５３）を用いたＧＰＲ１１９の生理的役割に関する最近の研究により、当該受容体の活性化によるｃＡＭＰ増大（アデニル酸シクラーゼ活性化）を介して、膵β細胞におけるグルコース依存性インスリン放出が増強されること、またそれによってグルコースホメオスタシスが改善され得ること（非特許文献２）が明らかにされている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　加えて、本受容体は、内因性抗糖尿病ホルモンとも言うべきインクレチン類（グルカゴン様ペプチド－１／ＧＬＰ－１及びグルコース依存性向インスリンペプチド／ＧＩＰ）放出の増強を介してグルコースホメオスタシスを調節していると考えられている（非特許文献３）。更に、低分子ＧＰＲ１１９アゴニストには、直接的及び／又はインクレチンホルモンを介した間接的な膵臓保護作用（ｉｓｌｅｔ細胞に対する抗アポトーシス作用及び／又は増殖促進作用）が期待され得る。以上のような知見から、ＧＰＲ１１９は、糖尿病及び肥満を含む代謝関連疾患における魅力的な治療上の標的として注目されている。
　現在、ＧＰＲ１１９アゴニストとして、上述したＯＥＡ、ＰＳＮ６３２４０８、ＡＲ２３１４５３以外に、ビピペリジニル化合物（特許文献１）、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イルオキシピペリジン化合物（特許文献２）、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルオキシ－１－ピペリジン化合物、２，３－ジヒドロ－１－インドール－４－イルオキシ－１－ピペリジン化合物（特許文献３）、４－（ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン４（３Ｈ）－イル）ピペリジン化合物（特許文献４）、［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリミジン（特許文献５）等が知られているが、本発明の如きピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物がＧＰＲ１１９に対するアゴニスト作用を有することは、これまで報告されていない。
国際公開第２００８／０７６２４３号パンフレット 国際公開第２００５／００７６５８号パンフレット 国際公開第２００８／００８８９５号パンフレット 国際公開第２００８／１３７４３５号パンフレット 国際公開第２００８／１３７４３６号パンフレット
Ｃｅｌｌ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　３：167－175（2006） Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　１４９（５）：2035－2037（2008） Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　１４９（５）：2038－2047（2008）
　本発明の目的は、優れたＧＰＲ１１９受容体アゴニスト作用を有し、医薬として有用な新規ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物を提供するものである。
　本発明は、
　　下記一般式［Ｉ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
〔式中、
　Ｅは式：－ＮＨ－又は－Ｏ－で示される基、
　環Ａは下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
で示される置換ベンゼン環、置換ピリジン環又は置換ピペリジン環、
　Ｒ０１Ａ及びＲ０１Ｂは同一もしくは異なって水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又はトリハロゲノアルキル基、
　Ｒ０２は
　　Ａ）アルキルチオ基、
　　Ｂ）アルキルスルフィニル基、
　　Ｃ）アルキルスルホニル基、
　　Ｄ）アルキル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アミノ基、オキソ基及びカルバモイル基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和含窒素５員複素環式基（ここで該複素環式基は窒素原子以外のヘテロ原子として酸素原子を含有していてもよい）、
　　Ｅ）式：－ＣＯＮＲａＲｂで示される基（ここで、Ｒａは水素原子又はアルキル基、Ｒｂはａ）アルキル基、ｂ）モノもしくはジヒドロキシアルキル基、ｃ）アルコキシ基、ｄ）アルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基（当該アルキル基部分は水酸基で更に置換されていてもよい）、e）カルボキシアルキル基、f）アルキルスルホニルアルキル基、g）アミノアルキル基、h）カルバモイルアルキル基（該基のアルキル部分は更にアミノ基で置換されていてもよい）、i）モルホリノアルキル基、j）５～６員脂肪族含硫複素環式基（該複素環式基は水酸基、オキソ基及びヒドロキシアルキル基から選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい）又はｋ）水酸基及びカルバモイル基で置換されたアルキル基であることを表す）、或いは
　　Ｆ）下式（Ｂ－ｉｉｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
で示される基（ここで、Ｇは式：－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＣＨ２－で示される基、環Ｂは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を更に含んでいてもよい４～６員へテロ環であり、ＲＡ１及びＲＡ２は同一又は異なって水素原子又はハロゲン原子、ＲＡ３及びＲＡ４は同一又は異なってａ）水素原子、ｂ）ハロゲン原子、ｃ）シアノ基、ｄ）水酸基、ｅ）オキソ基、ｆ）アルキル基、ｇ）ヒドロキシアルキル基、ｈ）アルコキシアルキル基、ｉ）アルコキシカルボニル基、ｊ）カルボキシル基、ｋ）１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基又はｌ）１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基を表す）、
　Ｒ０３は水素原子、アルキル基又はアルコキシ基、
　Ｒ０４は水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、カルバモイル基（該基はアルキル基及びヒドロキシアルキル基から選ばれる１又は２個の基で置換されていてもよい）又は１～４個の窒素原子を含有する５員芳香族複素環式基、
　Ｒ０５はアルキルスルホニル基、
　Ｑは単結合手又はアルキレン基、
　Ｒ０は
　　（ａ）下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
で示される基、或いは
　　（ｂ）式：Ｒ００１－Ｎ（Ｒｋ）－で示される基（ここで、Ｒ００１はアルキル基で置換されていてもよい６員へテロアリール基又はアルコキシカルボニル基、Ｒｋは水素原子又はアルキル基を表す）、
　Ｒ１は
　　ａ）Ｒ１１ＯＣＯ－で示されるアシル基（ここで、Ｒ１１は１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表す）、又は
　　ｂ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１～４個のヘテロ原子を含有する５～６員ヘテロアリール基（当該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基及びアルコキシ基から選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい）、
　Ｒ２はハロゲン原子、
　Ｒ３は水素原子、水酸基、ハロゲン原子又はアルキル基であることを表す。
（但し、
　　環Ａが式（Ａ－ｉ）で示される置換ベンゼン環、Ｑが単結合手、Ｒ０が式（Ｒ－ｉｉｉ）で示される基、Ｒ３が水素原子であって、かつ
　（ａ）Ｒ０２が式（Ｂ－ｉｉｉ）で示される基、Ｇが式：－Ｃ（＝Ｏ）－で示される基であって、かつＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３及びＲＡ４が全て水素原子である場合；或いは
　（ｂ）Ｒ０２が式：－ＣＯＮＲａＲｂで示される基であって、かつＲｂがアルキル基又はモノヒドロキシアルキル基である場合；或いは
　（ｃ）Ｒ０２がアルキルスルホニル基である場合；
　（ｄ）Ｒ０２が非置換含窒素５員複素環式基；或いは、
　（ｅ）Ｒ０２が式（Ｂ－ｉｉｉ）で示される基、Ｇが式：－Ｃ（＝Ｏ）－で示される基であって、かつＲＡ３及び／又はＲＡ４が水酸基
である場合には、置換ベンゼン環（Ａ－ｉ）上の基Ｒ０１Ａはアルキル基であることを表す）。〕
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩に関する。
　また、本発明は、上記化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。更に、本発明は、上記化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなるＧＰＲ１１９調節剤、とりわけ、ＧＰＲ１１９作動薬（アゴニスト）に関する。
　本発明の化合物は、ＧＰＲ１１９活性に対する優れた調節作用（アゴニスト作用等）を奏する化合物であり、また副作用が少なく、医薬としての安全性も高いという特長を有する。例えば、後記実験例に示した通り、本発明の化合物は、ヒトＧＰＲ１１９発現ＣＨＯ細胞を用いたアッセイ系において、同細胞に対して優れたｃＡＭＰ産生増強作用を示したことから、ＧＰＲ１１９アゴニストとして有用である。また、低分子ＧＰＲ１１９アゴニストである本発明の化合物には、直接的及び／又はインクレチンホルモンを介した間接的な膵臓保護作用（ｉｓｌｅｔ細胞に対する抗アポトーシス作用及び／又は増殖促進作用）が期待され得る。
　本発明は、ひとつの実施態様として、一般式［Ｉ］において、
　（１）環Ａが下式（Ａ－ｉ－ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される置換ベンゼン環である化合物；
　（２）環Ａが下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される置換ピリジン環である化合物；及び
　（３）環Ａが下式（Ａ－ｉｉｉ－ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される置換ピペリジン環である化合物を包含する。
　また、本発明は、より具体的な実施態様として、一般式［Ｉ］において、
（Ａ）環Ａが下式（Ａ－ｉ－ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される置換ベンゼン環である化合物；及び
（Ｂ）環Ａが下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される置換ピリジン環である化合物を包含する。
　上記各実施態様において、環Ａ上の置換基（Ｒ０２）が、アルキル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アミノ基及びカルバモイル基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和含窒素５員複素環式基（ここで該複素環式基は窒素原子以外のヘテロ原子として酸素原子を含有していてもよい）である場合、当該含窒素５員複素環式基部分としては、オキサゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基等があげられる。上記の如き置換されていてもよい含窒素５員複素環式基（Ｒ０２）の好ましい例としては、下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
〔式中、ＲＸはヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基又はカルバモイル基、ＲＹはアルキル基、ＲＺはヒドロキシアルキル基、ＲＷはアミノ基、点線は結合の存在又は不存在を表す〕
で示される基があげられる。
　上記のうち、好ましい実施態様としては、環Ａ上の置換基（Ｒ０２）が式（Ｂ－ｉｉｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される基である化合物があげられる。当該化合物における置換基（Ｂ－ｉｉｉ）の具体例としては、例えば、下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
〔式中、
　　ＲＡ２０は水素原子又はハロゲン原子、
　　ＲＡ３０は水素原子、ハロゲン原子又は水酸基、
　　ＲＡ４０は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はカルバモイル基（該カルバモイル基のアミノ部分は１～２個のアルキル基で置換されていてもよい）、
　　ＲＡ１１、ＲＡ２１、ＲＡ３２及びＲＡ４２は同一又は異なるハロゲン原子、
　　ＲＡ３３は水素原子又は水酸基、
　　ＲＡ４３はアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基又はカルバモイル基、
　　Ｚは酸素原子又は硫黄原子、
　　ＲＡ４４は水素原子又はヒドロキシアルキル基、
　　ＲＡ３５及びＲＡ４５は同一又は異なるハロゲン原子、
　　ＲＡ３６は水素原子、アルキル基又はヒドロキシアルキル基
を表す（但し、上記置換基ＲＡ２０、ＲＡ３０及びＲＡ４０が共に水素原子である場合、式（Ａ－ｉ）で示される置換ベンゼン環上の基Ｒ０１Ａはアルキル基である）。〕
で示される置換基を有する環式基であって、
　　Ｇが式：－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＣＨ２－で示される基
で示される基があげられる。
　上記の如き置換基（Ｂ－ｉｉｉ）の内、Ｇが式：－Ｃ（＝Ｏ）－で示される基であるものがより好ましい。
　上記実施態様において、環Ａ上の置換基（Ｒ０２）が式：－ＣＯＮＲａＲｂで示される基であって、かつＲｂが５～６員脂肪族含硫複素環式基である場合、当該５～６員脂肪族含硫複素環式基としては、例えば、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロチオピラニル基等があげられる。当該５～６員脂肪族含硫複素環式基は、水酸基、オキソ基及びヒドロキシアルキル基から選ばれる同一もしくは異なる１～３個の基で置換されていてもよい。より具体的な置換５～６員脂肪族含硫複素環式基の例としては、１又は２個のオキソ基で置換されたテトラヒドロチエニル基（該基は、更に水酸基で置換されていてもよい）、１又は２個のオキソ基で置換されたジオキソテトラヒドロチオピラニル基、ヒドロキシアルキル基で置換されたテトラヒドロチオピラニル基等があげられる。置換５～６員脂肪族含硫複素環式基の好ましい例としては、１，１－ジオキソテトラヒドロチエニル基、３－ヒドロキシ－１，１－ジオキソテトラヒドロチエニル基、１，１－ジオキソテトラヒドロチオピラニル基、４－ヒドロキシメチルテトラヒドロチオピラニル基等があげられる。
　上記実施態様において、Ｒ１が窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１～４個のヘテロ原子を含有する５～６員ヘテロアリール基である場合、当該ヘテロアリール基としては、例えば、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基等があげられる。これらのうち、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有する５又は６員へテロアリール基（オキサジアゾリル基、ピリジル基又はピリミジニル基等）が好ましい。また、当該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基及びアルコキシ基から選ばれる１～３個の基で置換されていてもよく、このような置換された５～６員ヘテロアリール基の好ましい例としては、（１）ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基又はトリハロゲノアルキル基で置換されたピリミジニル基又は（２）アルキル基又はトリハロゲノアルキル基で置換されたオキサジアゾリル基等があげられる。
　上記本発明の化合物の内、好ましい化合物としては、例えば、一般式［Ｉ］において、
　　環Ａが前記式（Ａ－ｉ）で示される置換ベンゼン環、
　　Ｒ０１Ａが水素原子又はハロゲン原子、
　　Ｒ０１Ｂが水素原子又はハロゲン原子
　　Ｒ０２が
　　（ａ）アルキルスルフィニル基；
　　（ｂ）アルキルスルホニル基；
　　（ｃ）式：－ＣＯＮＲａＲｂで示される基であって、Ｒａが水素原子又はアルキル基、Ｒｂがアルキル基、モノヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基又はカルバモイルアルキル基； 
　　（ｄ）下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
で示される基であって、ＲＡ２０が水素原子又はハロゲン原子、ＲＡ３０が水素原子、水酸基又はハロゲン原子、ＲＡ４０が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシアルキル基又はカルバモイル基、ＲＡ１１、ＲＡ２１、ＲＡ３２及びＲＡ４２が同一又は異なるハロゲン原子、及びＲＡ３５及びＲＡ４５が同一又は異なるハロゲン原子；もしくは
　　（ｅ）へテロ原子として１～４個の窒素原子を含有する５員不飽和複素環式基、
　　Ｒ２がハロゲン原子、並びに
　　Ｒ３が水素原子又はアルキル基
である化合物があげられる（但し、ＲＡ２０、ＲＡ３０及びＲＡ４０が全て水素原子であり、かつＱが単結合手である場合、Ｒ０は式（Ｒ－ｖｉｉ）で示される基である）。
　また、上記の如き化合物のうち、より好ましい化合物としては、
　（１）環Ａが前記式（Ａ－ｉ－ａ）で示される置換ベンゼン環であって、かつＲ１がａ）アルコキシカルボニル基又はｂ）窒素原子及び酸素原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有し、かつハロゲン原子、アルキル基、トリハロゲノアルキル基又はシクロアルキル基で置換された５～６員へテロアリール基である化合物、或いは
　（２）環Ａが式（Ａ－ｉｉ）で示される置換ピリジン環、Ｒ０３がアルキル基、Ｒ０４がアルキルスルホニル基、Ｑがアルキレン基、Ｒ０が下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
で示される基であり、かつＲ１がトリハロゲノアルキル基で置換された含窒素６員へテロアリール基である化合物があげられる。
　上記本発明の化合物の内、更に好ましい化合物としては、例えば、下式［Ｉ－ＡＡ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
〔式中、ＲＡは２－（ヒドロキシＣ１－４アルキル）－１－ピロリジニル基、２－シアノ－１－ピロリジニル基、２－カルバモイル－１－ピロリジニル基、４－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシＣ１－４アルキル）－１－ピロリジニル基、３－ハロゲノ－１－ピロリジニル基、１，１－ジオキソチオモルホリノ基、Ｎ－（ジヒドロキシＣ１－４アルキル）アミノ基、Ｎ－Ｃ１－４アルキル－Ｎ－（ジヒドロキシＣ１－４アルキル）アミノ基、Ｎ－（アミノＣ１－４アルキル）アミノ基又はＮ－Ｃ１－４アルキル－Ｎ－（カルバモイル－Ｃ１－４アルキル）アミノ基、Ｒ０１Ｃはハロゲン原子、Ｒ０１Ｄは水素原子又はハロゲン原子、Ｒ１０はＣ１－４アルコキシカルボニル基、５－ハロゲノピリミジン－２－イル基、５－Ｃ１－４アルキルピリミジン－２－イル基、又は５－（トリハロゲノＣ１－４アルキル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル基、Ｒ２０はハロゲン原子、およびＲ３１は水素原子又はアルキル基を表す。〕
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。
　上記本発明の化合物の内、とりわけ好ましい化合物としては、例えば、
　［４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］（（Ｒ）－２－ヒドロキシメチルピロリジン－１－イル）メタノン；
　［４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］（１，１－ジオキソ－１λ６－チオモルホリン－４－イル）メタノン；
　［４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）メタノン；
　［４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］（（Ｓ）－２－カルバモイルピロリジン－１－イル）メタノン；
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－プロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－［２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）エチル］ベンズアミド；
　［４－［７－［１－（５－イソプロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］（（Ｓ）－２－カルバモイルピロリジン－１－イル）メタノン；
　［４－［７－［１－（５－イソプロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］（（Ｒ）－２－ヒドロキシメチルピロリジン－１－イル）メタノン；
　［４－［７－［１－（５－イソプロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］（（Ｒ）－２－カルバモイルピロリジン－１－イル）メタノン；
　［４－［７－［１－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］（（Ｓ）－２－カルバモイルピロリジン－１－イル）メタノン；
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－プロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－［２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）エチル］－Ｎ－メチルベンズアミド；
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－プロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミド；
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミド；
　［４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］（（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－ヒドロキシメチルピロリジン－１－イル）メタノン；
　４－［４－［４－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－カルボニル）－２－フルオロフェニルアミノ］－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピペリジン－１－カルボン酸イソプロピルエステル；
　［４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－２，５－ジフルオロフェニル］（（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－ヒドロキシメチルピロリジン－１－イル）メタノン；
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－（２－アミノエチル）ベンズアミド；
　［４－［７－［１－（５－トリフルオロメチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］（（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－ヒドロキシメチルピロリジン－１－イル）メタノン；
　［４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－クロロフェニル］（（Ｒ）－２－ヒドロキシメチルピロリジン－１－イル）メタノン；
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ）プロピル］ベンズアミド；
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－プロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ）プロピル］ベンズアミド；
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ）プロピル］ベンズアミド；
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－イソプロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ）プロピル］ベンズアミド；
　２，５－ジフルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ）プロピル］ベンズアミド；
　［４－［７－ｃｉｓ－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）－３－メチルピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］（（Ｓ）－２－カルバモイルピロリジン－１－イル）メタノン；及び
　３－フルオロ－［４－［７－［１－（５－トリフルオロメチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－（カルバモイルメチル）－Ｎ－メチルベンズアミド
からなる群から選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。
　本発明の化合物［Ｉ］は、分子内に不斉炭素原子を有する場合、当該不斉炭素原子に基づく複数の立体異性体（ジアステレオマー異性体、光学異性体）として存在しうるが、本発明はこれらのうちのいずれか１個の立体異性体またはその混合物のいずれをも含むものである。
　本発明の化合物［Ｉ］は、ＧＰＲ１１９受容体に対して優れたアゴニスト作用を有することから、当該受容体活性の調節により改善が期待され得る各種疾患又は状態、例えば、肥満症、高血糖、糖尿病（インスリン依存型糖尿病、非インスリン依存型２型糖尿病、或いはそれらの中間型糖尿病を含む）及びその合併症、メタボリック症候群、耐糖能障害、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び脂質代謝異常の如き疾患を含む代謝性疾患、或いは動脈硬化、高血圧、冠疾患、心筋梗塞等の心血管疾患の予防・治療に有用である。
　本発明の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、低毒性であり、医薬として安全性が高いという特長をも有する。
　本発明の化合物［Ｉ］は、遊離の形でも、それらの薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。薬理的に許容しうる塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩または臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩またはマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。
　本発明の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含むものである。
　本発明の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、また、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。
　本発明の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、注射剤とすれば、１日当り約０．００１～１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．０１～１０ｍｇ／ｋｇ程度、経口剤とすれば、通常、１日当り約０．０１～１０００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１～１００ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
　本発明の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、治療対象疾患等に応じて、単独或いは１以上の他の薬剤と組合せて使用することができる。このような薬剤としては、例えば以下のものがあげられる。
　（ａ）降圧薬：アンジオテンシン変換酵素阻害薬（マレイン酸エナラプリル、塩酸イミダプリル等）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル等）、β遮断薬（アテノロール、フマル酸ビソプロロール等）、α／β遮断薬（カルベジロール、塩酸ラベタロール等）、カルシウム拮抗薬（ベシル酸アムロジピン、塩酸ジルチアゼム等）、α１遮断薬（メシル酸ドキサゾシン、塩酸プラゾシン等）、中枢性α２作動薬又はその他中枢作用薬（塩酸クロニジン、レセルピン等）、血管拡張薬（塩酸ヒドララジン、ミノキシジル等）等；
　（ｂ）利尿薬：チアジド系利尿薬（クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド等）、ループ利尿薬（ブメタニド、フロセミド等）、カリウム保持性利尿薬（塩酸アミロライド、トリアムテレン等）；
　（ｃ）心不全治療薬：硝酸薬（ニトログリセリン等）、ジギタリス製剤（ジゴキシン、ジギトキシン等）、カテコラミン類（塩酸ドブタミン、デノパミン等）、エンドセリン拮抗薬（ボセンタン等）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（乳酸ミルリノン、アムリノン等）、中性エンドペプチダーゼ阻害薬（ファシドトリル等）、心房性利尿ペプチド等；
　（ｄ）抗不整脈薬：Ｎａチャネル遮断薬（塩酸プロカインアミド、酢酸フレカイニド、等）、Ｋチャネル遮断薬（塩酸アミオダロン等）、Ｃａチャネル遮断薬（塩酸ベラパミル等）等；
　（ｅ）高脂血症薬：ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害薬（プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、フルバスタチンナトリウム等）、フィブラート誘導体（ベザフィブラート、クロフィブラート等）、スクアレン合成酵素阻害薬等；
　（ｆ）抗血栓薬：血液凝固阻害薬（ワーファリンナトリウム、ヘパリンナトリウム等）、血栓溶解薬（ウロキナーゼ、ｔ－ＰＡ等）、抗血小板薬（アスピリン、塩酸チクロピジン等）；
　（ｇ）糖尿病／糖尿病合併症治療薬：インスリン、ＤＰＰ４阻害薬（ビルダグリプチン、シタグリプチン等）、α－グルコシダーゼ阻害薬（ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド（塩酸メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン等）、インスリン抵抗性改善薬（ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン等）、インスリン分泌促進薬（トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリクロピラミド、クロルプロパミド、グリメピリド、グリブザイド、グリブゾール、トラザミド、アセトヘキサミドの如きスルホニルウレア化合物等）、アミリン拮抗薬（プラムリンチド等）、アルドース還元酵素阻害薬（エパルレスタット、トルレスタット、ゼナレスタット、フィダレスタット、ミナルレスタット、ゾポルレスタット等）、神経栄養因子（ＮＧＦ等）、ＡＧＥ阻害薬（ピマゲジン、ピラトキサチン等）、神経栄養因子産生促進薬等；
　（ｈ）抗肥満薬：中枢性抗肥満薬（マジンドール、フェンフルラミン、シブトラミン等）、膵リパーゼ阻害薬（オルリスタット等）、β３作動薬（ＳＢ－２２６５５２、ＢＭＳ－１９６０８５等）、ペプチド性食欲抑制薬（レプチン等）、コレシストキニン受容体作動薬（リンチトリプト等）等；
　（ｉ）非ステロイド性抗炎症薬：アセトアミノフェン、イブプロフェン等
　（ｊ）化学療法剤：代謝拮抗剤（５－フルオロウラシル、メトトレキサート等）、抗癌剤（ビンクリスチン、タキソール、シスプラチン等）等；
　（ｋ）免疫調節剤：免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス等）、免疫増強剤（クレスチン、レンチナン等）、サイトカイン類（インターロイキン１、インターフェロン等）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（インドメタシン、セレコキシブ等）、抗ＴＮＦα抗体（インフリキシマブ等）等。
　本発明の化合物［Ｉ］と他の薬剤とを組合せて使用する場合、その投与形態としては、（１）化合物［Ｉ］と他の薬剤とを含む単一製剤（合剤）の投与、及び（２）化合物［Ｉ］を含む製剤と他の薬剤を含む製剤との併用投与があげられる。また（２）の併用投与の場合、それぞれの製剤の投与経路及び投与時間は異なっていてもよい。
（合成法１）
　本発明の化合物［Ｉ］のうち、下記一般式［Ｉ－ａ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、下式［ＩＩ－ａ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
〔式中、Ｘ１はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と下式［ＩＩＩ－ａ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるアミン化合物を反応させ、次いで要すれば当該反応生成物から水酸基の保護基を除去することにより製することができる。
　化合物［ＩＩ－ａ］とアミン化合物［ＩＩＩ－ａ］の反応は、溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下、および要すれば配位子の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えばジオキサン、ジメトキシエタンの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの如きアミド類、水等があげられる。パラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド等があげられる。配位子としては、例えば、２－（ジｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリフェニルホスフィン、２－（ジｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等があげられる。塩基としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムフェノキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化リチウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等があげられる。化合物［ＩＩＩ－ａ］の使用量は、化合物［ＩＩ－ａ］に対して０．９～３．０当量、好ましくは１．０～１．２当量である。パラジウム触媒の使用量は、化合物［ＩＩ－ａ］又は化合物［ＩＩＩ－ａ］に対して０．０１～０．３当量、好ましくは０．０１～０．１当量である。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ－ａ］又は化合物［ＩＩＩ－ａ］に対して１．０～５．０当量、好ましくは２．０～３．０当量である。配位子の使用量は、化合物［ＩＩ－ａ］又は化合物［ＩＩＩ－ａ］に対して０．０１～０．３当量、好ましくは０．０１～０．１当量である。本反応は、０℃～２００℃、好ましくは６０～１５０℃で実施することができる。
　また、化合物［ＩＩ－ａ］とアミン化合物［ＩＩＩ－ａ］の反応は、溶媒（イソプロパノールの如きアルコール類）中、酸触媒（塩酸等）存在下で反応させることにより実施することもできる。酸触媒の使用量としては、化合物［ＩＩ－ａ］に対して０．０１～１．０当量とすることができる。
　更にまた、化合物［ＩＩ－ａ］とアミン化合物［ＩＩＩ－ａ］の反応は、溶媒（ジオキサンの如きエーテル類、エタノールの如きアルコール類等）中、塩基（ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの如きアルカリ金属アルコキシド、ジイソプロピルエチルアミンの如き三級アミン等）存在下で反応させることにより実施することもできる。塩基の使用量としては、化合物［ＩＩ－ａ］に対して１．０～３．０当量とすることができる。
（合成法２）
　本発明の化合物［Ｉ］のうち、下式［Ｉ－ｂ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
〔式中、環Ａ２は下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
で示される環であり、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば下式［ＩＩ－ｂ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と下式［ＩＩＩ－ｂ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
〔式中、Ｗ１はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を反応させることにより製することもできる。
　化合物［ＩＩ－ｂ］と化合物［ＩＩＩ－ｂ］の反応は、上記の化合物［ＩＩ－ａ］とアミン化合物［ＩＩＩ－ａ］の反応と同様にして実施することができる。
（合成法３）
　本発明の化合物［Ｉ］のうち、下記一般式［Ｉ－ｂ１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、下式［ＩＩ－ａ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と下式［ＩＩＩ－ｃ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を反応させることにより製することができる。
　化合物［ＩＩ－ａ］と化合物［ＩＩＩ－ｃ］の反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えばジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランの如きエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの如きアミド類、アセトンの如きケトン類等があげられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等があげられる。化合物［ＩＩＩ－ｃ］の使用量は、化合物［ＩＩ－ａ］に対して０．９～３．０当量、好ましくは１．０～１．５当量である。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ－ａ］又は化合物［ＩＩＩ－ｃ］に対して１．０～５．０当量、好ましくは１．５～３．０当量である。本反応は、０℃～２００℃、好ましくは６０℃～１００℃で実施することができる。
（合成法４）
　本発明の化合物［Ｉ］のうち、Ｒ１が式：Ｒ１１ＯＣＯ－で示されるアシル基である化合物、即ち、下記一般式［Ｉ－ｅ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、下式［ＩＩ－ｃ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と下式［ＩＩＩ－ｅ］又は［ＩＩＩ－ｆ］：
Ｒ１１ＯＣＯＸ２　　［ＩＩＩ－ｅ］
Ｒ１１ＯＣＯＯＸ３　［ＩＩＩ－ｆ］
〔式中、Ｘ２はハロゲン原子、Ｘ３はｐ－ニトロフェニル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を反応させ、次いで要すれば当該反応生成物から水酸基の保護基を除去することにより製することもできる。
　化合物［ＩＩ－ｃ］又はその塩（塩酸塩の如き鉱酸塩等）と化合物［ＩＩＩ－ｅ］の反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えば、ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類等があげられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等があげられる。化合物［ＩＩＩ－ｅ］の使用量は、化合物［ＩＩ－ｃ］に対して０．９～３．０当量、好ましくは１．０～１．５当量である。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ－ｃ］又は化合物［ＩＩＩ－ｅ］に対して１．０～５．０当量、好ましくは１．５～２．０当量である。本反応は、０℃～１００℃、好ましくは０℃～室温で実施することができる。尚、本反応生成物において、Ｒ３１が保護された水酸基である場合、当該保護基の除去は、前記合成法１で記載した方法と同様に実施することができる。
　化合物［ＩＩ－ｃ］又はその塩（塩酸塩の如き鉱酸塩等）と化合物［ＩＩＩ－ｆ］の反応は、上記の化合物［ＩＩ－ｃ］と化合物［ＩＩＩ－ｅ］の反応と同様にして実施することができる。
（合成法５）
　本発明の化合物［Ｉ］のうち、Ｒ１が下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
で示される環式基（ここで環Ｂ１は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１～４個のヘテロ原子を含有する５～６員ヘテロアリール基を表し、当該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基及びアルコキシ基から選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい）である化合物、即ち下記一般式［Ｉ－ｆ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、下式［ＩＩ－ｃ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と下式［ＩＩＩ－ｇ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
〔上記スキーム中、Ｘ４はハロゲン原子又はメタンスルホニル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を反応させることにより製することができる。
　化合物［ＩＩ－ｃ］又はその塩（塩酸塩の如き鉱酸塩等）と化合物［ＩＩＩ－ｇ］の反応は、溶媒中、塩基の存在下もしくは非存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、当該溶媒としては、例えばジメチルホルムアミドの如きアミド類、テトラヒドロフランの如きエーテル類等があげられる。塩基としては、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等があげられる。化合物［ＩＩＩ－ｇ］の使用量は、化合物［ＩＩ－ｃ］に対して１．０～１０当量、好ましくは１．５～３．０当量である。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ－ｃ］又は化合物［ＩＩＩ－ｇ］に対して１．０～５．０当量、好ましくは１．５～３．０当量である。本反応は、０℃～１５０℃、好ましくは室温～８０℃で実施することができる。
　また、化合物［ＩＩ－ｃ］又はその塩と化合物［ＩＩＩ－ｇ］の反応は、溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下及び活性化剤の存在下又は非存在下で実施することもできる。溶媒、パラジウム触媒及び塩基としては、合成スキーム1（化合物［ＩＩ－ａ］とアミン化合物［ＩＩＩ－ａ］の反応）で例示したものを使用することができる。活性化剤としては、例えば１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）－４，５－ジヒドロイミダゾリウムテトラフルオロホウ酸等があげられる。化合物［ＩＩＩ－ｇ］の使用量は、化合物［ＩＩ－ｃ］に対して１．０～３．０当量、好ましくは１．０～１．５当量である。パラジウム触媒の使用量は、化合物［ＩＩ－ｃ］又は化合物［ＩＩＩ－ｇ］に対して０．０１～０．３当量、好ましくは０．０１～０．１当量である。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ－ｃ］又は化合物［ＩＩＩ－ｇ］に対して１．０～５．０当量、好ましくは２．０～４．０当量である。本反応は、０～２００℃、好ましくは１００～１５０℃で実施することができる。
（合成法６）
　本発明の化合物［Ｉ］のうち、環Ａが下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
で示される６員芳香環式基（ここで６員芳香環Ａ１は、式：－ＣＯＮＲａＲｂで示される基以外にハロゲン原子、アルキル基及びシアノ基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいベンゼン環を表す）で示される化合物、即ち、下記一般式［Ｉ－ｈ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、下式［ＩＩ－ｄ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と下式［ＩＩＩ－ｉ］：
ＲａＲｂＮＨ　　　［ＩＩＩ－ｉ］
で示されるアミン化合物を反応させ、次いで要すれば当該反応生成物から水酸基の保護基を除去することにより製することができる。
　化合物［ＩＩ－ｄ］又はその塩（塩酸塩の如き鉱酸塩等）とアミン化合物［ＩＩＩ－ｉ］又はその塩（塩酸塩の如き鉱酸塩等）の反応は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基及び活性化剤の存在下又は不存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えば、ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等があげられる。縮合剤としては、例えば、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、等があげられる。活性化剤としては、例えば、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物等があげられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等があげられる。化合物［ＩＩＩ－ｉ］の使用量は、化合物［ＩＩ－ｄ］に対して１．０～５．０当量、好ましくは１．０～１．５当量である。縮合剤の使用量は、化合物［ＩＩ－ｄ］又は化合物［ＩＩＩ－ｉ］に対して１．０～５．０当量、好ましくは１．０～１．５当量である。活性化剤の使用量は、化合物［ＩＩ－ｄ］又は化合物［ＩＩＩ－ｉ］に対して１．０～５．０当量、好ましくは１．０～１．５当量である。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ－ｄ］又は化合物［ＩＩＩ－ｉ］に対して１．０～５．０当量、好ましくは１．０～２．０当量である。本反応は、０～１００℃、好ましくは０～４０℃で実施することができる。
（合成法７）
　本発明の化合物［Ｉ］の内、下式［Ｉ－ｌ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
〔式中、Ｒａ１はアルキル基又はトリハロゲノアルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は下式［ＩＩ－ｍ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と下式：
Ｒａ１－ＣＯＯＨ　　　［ａ］
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるカルボン酸化合物もしくはその反応性誘導体（対応酸ハライド又は対応酸無水物）を溶媒（トルエンの如き芳香族炭化水素類、ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等）中、塩基（トリエチルアミンの如き有機アミン等）の存在下で反応させて製することもできる。
　上記合成法１～７における中間体化合物（化合物［ＩＩ－ａ］、化合物［Ｉ－ｂ１］、化合物［Ｉ－ｈ］又は化合物［ＩＩ－ｄ］）における基Ｒ０が下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
で示される基である場合、上記各反応を実施するに先立ち、当該水酸基に適当な保護基を導入してもよい。水酸基の保護基としては、例えばベンゾイル基等があげられる。また当該保護基の除去は、常法に従って実施することができる。例えば、ベンゾイル基で保護された水酸基を有する化合物である場合には、当該保護基の除去はナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の塩基処理により実施することができる。
　同様に上記合成法１～７における中間体化合物における環Ａが水酸基を含む基（例えば、ヒドロキシアルキル基等）で置換されたベンゼン環である場合、当該水酸基を適当な保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基等）で保護してもよく、また当該保護基は慣用の方法（テトラブチルアンモニウムフルオリド処理等）で除去することができる。
（合成法８）
　本発明の化合物［Ｉ］の内、［Ｉ－ｒ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
〔式中、Ｒｍは１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基又はシクロアルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、下式［ＩＩ－ｒ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と下式［ＩＩＩ－ｒ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を溶媒（ジメチルホルムアミドの如きアミド類、アセトニトリルの如きニトリル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類等）中、酸触媒（ｐ－トルエンスルホン酸の如きプロトン酸、塩化亜鉛の如きルイス酸又はこれらの混合物）の存在下で反応させることにより製することもできる。酸触媒の使用量としては、化合物［ＩＩ－ｒ］に対して０．００１～１．０当量とすることができる。
（合成法９）
　本発明の化合物［Ｉ］の内、環Ａ上に式：アルキルスルフィニル基を含む置換基を有する化合物は、環Ａ上に式：アルキルチオ基を含む置換基を有する対応化合物を溶媒（ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、メタノールの如きアルコール類等）中、酸（メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等）存在下または非存在下、酸化剤（ｍ－クロロ過安息香酸等）で処理することにより製することもできる。
（合成法１０）
　本発明の化合物［Ｉ］の内、環Ａ上の置換基（ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）－）がカルボキシアルキル基を含む基である化合物は、対応する置換基がアルコキシカルボニルアルキル基を含む基である化合物を溶媒（テトラヒドロフランの如きエーテル類等）中、塩基（水酸化ナトリウム等）或いは酸（塩酸－ジオキサン等）で処理することにより製することができる。
（合成法１１）
　本発明の化合物［Ｉ］の内、環Ａ上の置換基がアミノ基又はアミノ基を含む基である化合物は、対応する置換基がアルコキシカルボニル基（保護基）で置換されたアミノ基又は当該置換アミノ基を含む基である化合物を塩酸等で処理して当該保護基を除去することにより製することもできる。
（合成法１２）
　本発明の化合物［Ｉ］の内、Ｒ１が式：－ＣＯＮＲｃＲｄで示される基を含む基であって、Ｒｃ及びＲｄの両者が互いに結合して１～２個のハロゲン原子で置換されていてもよい３～７員含窒素脂肪族複素環式基を形成する化合物は、Ｒ１が－ＣＯＯＨを含む基である対応化合物と下式：
ＨＮＲｃＲｄ　　［ｂ］
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される環状アミン化合物又はその塩を溶媒（ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等）中、縮合剤（水溶性カルボジイミド等）の存在下、塩基（トリエチルアミンの如き有機アミン等）及び活性化剤（１－ヒドロキシベンゾトリアゾール等）の存在下又は非存在下で反応させることにより、製することもできる。
（合成法１３）
　本発明の化合物［Ｉ］の内、環Ａ上の置換基がヒドロキシメチル基又はヒドロキシメチル基を含む基である化合物は、例えば、Ａ上の置換基がアルコキシカルボニル基又はアルコキシカルボニル基を含む基である対応化合物を溶媒（テトラヒドロフランの如きエーテル類等）中、還元剤（水素化アルミニウムリチウム等）で処理することにより製することができる。また、当該合成法により、一般式［Ｉ］において、環Ａが下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
で示される置換ベンゼン環であって、Ｒ０２が式（ｉｉｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
で示される基（Ｇは式：－ＣＨ２－であることを表す）である化合物を製することもできる。
（合成法１４）
　本発明の化合物［Ｉ］の内、下式［Ｉ－ｎ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、下式［ＩＩ－ｎ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
〔式中、Ｒｎはアルキル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基又はカルバモイル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を溶媒（ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等）中、脱水剤（三フッ化Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）等）で処理することにより製することができる。
（合成法１５）
　本発明の化合物［Ｉ］の内、下式［Ｉ－ｐ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、前記化合物［Ｉ－ｎ］を溶媒（ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等）中、塩基（１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン等）の存在下、酸化剤（三塩化臭化メタン等）で処理することにより製することができる。
（合成法１６）
　本発明の化合物［Ｉ］の内、環Ａ上の置換基がカルバモイル基を含む基である化合物は、例えば、Ａ上の置換基がアルコキシカルボニル基を含む基である対応化合物を溶媒（テトラヒドロフランの如きエーテル類等）中、塩基（水酸化ナトリウム等）で処理した後、当該反応生成物とアンモニアとを前記合成法６と同様に処理することにより製することができる。
（合成法１７）
　本発明の化合物［Ｉ］の内、下式［Ｉ－ｑ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、下式［ＩＩ－ｑ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物とヒドラジン（Ｈ２Ｎ－ＮＨ２）を溶媒（ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等）中、縮合剤（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）等）の存在下、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）及び活性化剤（Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物等）の存在下又は不存在下で反応させ、次いで当該反応生成物と下式［ＩＩＩ－ｑ］：
（ＲｒＯ）３ＣＲｓ　　　［ＩＩＩ－ｑ］
〔式中、Ｒｒはアルキル基、Ｒｓはアルキル基を表す。〕
で示される化合物を反応させることにより製することができる。
　本発明における合成中間体である化合物［ＩＩ－ａ］、化合物［ＩＩ－ｂ］、化合物［ＩＩ－ｃ］及び化合物［ＩＩ－ｄ］は、例えば、以下の合成法に従って製することができる。
　化合物［ＩＩ－ａ］のうち、Ｒ２がハロゲン原子である化合物（化合物［ＩＩ－ａ１］）は、以下の合成法１８に従って製することができる。
　合成法１８：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
〔上記スキーム中、Ｒ２１はハロゲン原子、Ｘ１はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
　化合物［１ａ］とハロゲン化剤の反応は、溶媒中、酸存在下又は不存在下で実施することができる。溶媒は反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えば、アセトニトリルの如きニトリル類、ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等があげられる。ハロゲン化剤としては、例えば、Ｎ－フルオロ－Ｎ’－（クロロメチル）トリエチレンジアミンビス（テトラフルオロボラート）、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－ヨードスクシンイミド等があげられる。酸としては、例えば酢酸等があげられる。
　化合物［２ａ］と化合物［３ａ］の反応は、溶媒中、トリフェニルホスフィンの如き三置換ホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルの如き添加剤存在下で実施することができる。溶媒は反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類等があげられる。
　化合物［ＩＩ－ｂ］は、例えば、下記反応合成法１９に従って製することができる。
　合成法１９：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
〔上記スキーム中、記号は前記と同一意味を有する。〕
　化合物［１ｂ］又はその塩（塩酸塩等）と化合物［２ｂ］の反応は、ジクロロメタンの如き溶媒中、トリエチルアミンの如き塩基存在下で実施することができる。
　化合物［３ｂ］とアミノアセトアルデヒド　ジエチルアセタールの反応は、ジクロロメタンの如き溶媒中、酢酸の如き酸触媒、トリエチルアミンの如き塩基及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの如き水素化ホウ素化合物存在下で実施することができる。
　化合物［４ｂ］とマロノニトリルの反応は、ジクロロメタンの如き溶媒中、ｐ－トルエンスルホン酸の如き添加剤存在下で実施することができる。
　化合物［５ｂ］とオルトギ酸トリエチルの反応は、アセトニトリルの如き溶媒中、酢酸の如き酸触媒存在下で実施することができる。
　化合物［６ｂ］の化合物［７ｂ］への変換は、メタノールの如き溶媒中、化合物［６ｂ］をアンモニアで処理することにより実施することができる。
　化合物［７ｂ］とハロゲン化剤の反応は、アセトニトリルの如き溶媒中で実施することができる。ハロゲン化剤としては、例えばＮ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－ヨードスクシンイミド、臭素等があげられる。
　化合物［ＩＩ－ｃ］は、例えば、下記反応合成法２０に従って製することができる。
　合成法２０：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
〔上記スキーム中、記号は前記と同一意味を有する。〕
　化合物［Ｉ－ｅ］の脱アシル化反応は、アシル基の種類に応じて、慣用の方法に従って実施することができる。例えば、Ｒ１１がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である化合物［Ｉ－ｅ］からのアシル基の除去は、当該化合物を塩酸／ジオキサンで処理することにより、実施することができる。
　化合物［ＩＩ－ｄ］は、例えば、下記合成法２１に従って製することができる。
　合成法２１：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
〔上記スキーム中、Ｚ１はカルボキシル基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
　上記化合物［ＩＩ－ｙ］におけるＺ１としては、例えば、ｔｅｒｔ－ブチル基の如きアルキル基、ベンジル基の如きアラルキル基等があげられる。化合物［ＩＩ－ｙ］からの当該保護基の除去は、慣用の方法により実施することができる。例えば、Ｚ１としてｔｅｒｔ－ブチル基を有する化合物［ＩＩ－ｙ］からの保護基の除去は、当該化合物を溶媒中又は無溶媒で塩酸／ジオキサン等で処理することにより実施することができる。
（合成法２２）
　本発明における中間体化合物の内、下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、前記化合物［２ａ］と下式［３ａａ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を合成法１８に記載の化合物［２ａ］と化合物［３ａ］の反応と同様に処理して下式［ＩＩ－ｍ－２］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を製し、次いで、該化合物［ＩＩ－ｍ－２］を溶媒（塩化メチレン等）中、塩基（１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン等）存在下でエチルホスホロジクロリダートで処理して下式［ＩＩ－ｍ－３］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を製し、更に該化合物［ＩＩ－ｍ－３］とヒドロキシルアミンを溶媒（イソプロパノールの如きアルコール類）中で反応させることにより製することができる。
（合成法２３）
　本発明における中間体化合物の内、下式［ＩＩ－ｐ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、下式［ＩＩ－ｃ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物とハロゲン化シアン（例えば、臭化シアン等）を溶媒（エタノールの如きアルコール類、テトラヒドロフランの如きエーテル類等）中、塩基（炭酸水素ナトリウム等）の存在下で反応させることにより、下式［ＩＩ－ｒ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を製し、次いで該化合物［ＩＩ－ｒ］とヒドロキシルアミンを溶媒（イソプロパノールの如きアルコール類）中で反応させることにより製することができる。
（合成法２４）
　本発明における合成中間体の内、下式［３Ａ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
〔式中、ＯＺ２は保護された水酸基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、下式［ＩＩＩ－ｔ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
で示されるテトラヒドロピリジン化合物と下式［ＩＩＩ－ｕ］：
Ｒ１－Ｘｕ　　　［ＩＩＩ－ｕ］
〔式中、Ｘｕはハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を溶媒（エタノールの如きアルコール類等）中、反応させて下式［ＩＩ－ｕ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を製し、次いで当該化合物を溶媒（アセトニトリルの如きニトリル類と水との混合物等）中、四酸化オスミウム及びＮ－メチルモルホリンオキシドで処理することにより下式［ＩＩ－ｖ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を製し、更に当該化合物の３位水酸基に、常法に従って保護基（Ｚ２）を導入することにより製することができる。
　本発明において、「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子又は臭素原子を意味し、「アルキル」又は「アルコキシ」とは炭素数１～８個、好ましくは炭素数１～６個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルまたはアルコキシを意味し、「シクロアルキル」とは炭素数３～８個、好ましくは３～６個のシクロアルキルを意味する。また、「アルキレン」とは炭素数１～８個、好ましくは１～６個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレンを意味し、「アルカノイル」とは炭素数２～８個、好ましくは炭素数２～６個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルカノイルを意味する。
　尚、本明細書中で使用する略号は、別段の定義がない限り、以下の意味を有する。
　Ａｃ　　：　アセチル
　Ｂｏｃ　：　ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
　ＤＭＦ　：　ジメチルホルムアミド
　ＤＭＳＯ：　ジメチルスルホキシド
　Ｍｅ　　：　メチル
　Ｅｔ　　：　エチル
　ｉ－Ｐｒ：　イソプロピル
　ｉ－Ｂｕ：　イソブチル
　ｔ－Ｂｕ又はｔｅｒｔ－Ｂｕ：　ｔｅｒｔ－ブチル
　ＭＯＭＯ：　メトキシメトキシ
　Ｐｈ　　：　フェニル
　Ｂｚｌ　：　ベンジル
　ＴＦＡ　：　トリフルオロ酢酸
　ＣＤＩ　：　１，１’－カルボニルジイミダゾール
　ＨＯＢｔ：　１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
　ＤＩＡＤ：　アゾジカルボン酸ジイソプロピル
　ｄｐｐｆ：　ジフェニルホスフィノフェロセン
　ＰＰｈ３：　トリフェニルホスフィン
　ＨＰＬＣ：　高速液体クロマトグラフィー
　ＢＩＮＡＰ：　２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル
　ＪｏｈｎＰｈｏｓ：　２－（ジｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル
　ＴＢＤＳ（又はＴＢＤＭＳ）：　ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
　実施例１
［７－[１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル]－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イル］－[３－メチルピリジン－４－イル］アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　４－クロロ－７－[１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル]－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン（参考例１７で得られた化合物）１０８ｍｇ、４－アミノ－３－メチルピリジン３２ｍｇ、２－（ジｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル（ＪｏｈｎＰｈｏｓ）９ｍｇ，酢酸パラジウム７ｍｇ及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド７２ｍｇのジメチルホルムアミド溶液３ｍＬを１００℃で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～５０／５０）で精製することにより、標題化合物２４ｍｇを粉末として得た（収率１８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例２
　４－［４－［４－（１，１－ジオキソ－１λ６－チアゾリジン－３－カルボニル）－２－フルオロフェニルアミノ］－５－フルオロ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル]ピペリジン－１－カルボン酸イソプロピルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　４－（４－クロロ－５－フルオロ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸イソプロピルエステル（参考例３７で得られた化合物）１０２ｍｇ、（４－アミノ－３－フルオロ－フェニル）（１，１－ジオキソ－１λ６－チアゾリジン－３－イル）メタノン（参考例３６で得られた化合物）７７ｍｇ、ラセミ－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ）３７ｍｇ、酢酸パラジウム１３ｍｇ及び炭酸カリウム１２４ｍｇのジメトキシエタン溶液３ｍＬをマイクロウェーブ反応器中、１００℃で１０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～２０／８０）で精製することにより、標題化合物６９ｍｇを粉末として得た（収率４１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例３
　［７－[１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル]－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－[４－（５－メチル－[１，３，４]オキサジアゾール－２－イル）フェニル］アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］安息香酸・塩酸塩（参考例２４で得られた化合物）２２１ｍｇ及びＥＤＣ・ＨＣｌ１００ｍｇ、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ８０ｍｇのジクロロメタン溶液４ｍＬに、ヒドラジン－水和物（８０％）１２５μＬ、トリエチルアミン２７９μＬを加えて室温で２０時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム－メタノール（９：１）で抽出して得られた有機層を減圧濃縮した。得られた残渣にオルト酢酸トリエチル３ｍＬを加え、２時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～６０／４０）で精製することにより、標題化合物５６ｍｇを得た（収率２７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例４
　［７－[１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－４－（２－メチルピリジン－３－イルオキシ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　４－クロロ－７－[１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル]－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン（参考例１７で得られた化合物）１０８ｍｇ、３－ヒドロキシ－２－メチルピリジン３９ｍｇ、及び炭酸カリウム１２４ｍｇのジメチルスルホキシド溶液３ｍＬを１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～３０／７０）で精製することにより、標題化合物９６ｍｇを粉末として得た（収率７４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例５
　［４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］（（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－ヒドロキシメチルピロリジン－１－イル）メタノンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ安息香酸・２塩酸塩（参考例２４で得られた化合物）１１０ｍｇのジクロロメタン４ｍＬ溶液に（３Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシメチルピロリジン－３－オール・塩酸塩（参考例６３で得られた化合物）４０ｍｇ、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ）４６ｍｇ、トリエチルアミン１３９μＬ及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）５８ｍｇを加え、該混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～０／１００）で精製することにより、標題化合物５１ｍｇを無色粉末として得た（収率４４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例６～１３３
　対応原料化合物を実施例５と同様に処理することにより、下記第１表～第１７表記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000098
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
　実施例１３４
　７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－４－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニルオキシ－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　対応原料化合物を前記実施例４と同様に処理することにより、標題化合物を粉末として得た（収率：５９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例１３５
　２－［４－［７－[１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル]－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］３－フルオロフェニル］－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－カルボン酸メチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　２－［４－［７－[１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル]－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロベンゾイルアミノ］－３－ヒドロキシ－プロピオン酸メチルエステル（実施例７８で得られた化合物）１．０５ｇのジクロロメタン１８ｍＬ溶液に氷冷下、三フッ化Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）３１１μＬを加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝９５／５～９０／１０）で精製することにより、標題化合物６２２ｍｇを無色粉末として得た（収率６１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例１３６
　２－［４－［７－[１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル]－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］オキサゾール－４－カルボン酸メチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　２－［４－［７－[１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル]－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－カルボン酸メチルエステル（実施例１３５で得られた化合物）５８０ｍｇのジクロロメタン１０ｍＬ溶液に氷冷下、１，８－ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）２３１μＬ、三塩化臭化メタン１５２μＬを加えた。室温まで昇温し、１時間撹拌した。反応混合物に、更にＤＢＵ２３１μＬ、三塩化臭化メタン１５２μＬを加え、該混合物を室温で２３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０～９０／１０）で精製することにより、標題化合物３４８ｍｇを無色粉末として得た（収率６０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例１３７
　[２－［４－［７－[１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル]－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］－オキサゾール－４－イル]メタノールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　２－［４－［７－[１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル]－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－フェニル］－オキサゾール－４－カルボン酸メチルエステル（実施例１３６で得られた化合物）１１２ｍｇのテトラヒドロフラン６ｍＬ溶液に、水素化アルミニウムリチウム１５ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した後、５０分加熱還流した。さらに水素化アルミニウムリチウム３０ｍｇを加え、１５分加熱還流した。反応混合物に水４５μＬ、２規定水酸化ナトリウム水溶液９０μＬ、水９０μＬを順次加え、不溶物をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～２０／８０）で精製することにより、標題化合物４２ｍｇを無色粉末として得た（収率３９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例１３８
　［４－［７－[１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル]－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］－（（Ｒ）－２－ヒドロキシメチルピペリジン－１－イル）メタノン（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ １３８Ａ）及び
　[（Ｒ）－１－［４－［７－[１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル]－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロベンジル］ピペリジン－２－イル]メタノール（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ １３８Ｂ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　（Ｒ）－１－［４－［７－[１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル]－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロベンゾイル］－ピペリジン－２－カルボン酸メチルエステル（実施例９８で得られた化合物）１３５ｍｇのテトラヒドロフラン４．５ｍＬ溶液に、水素化アルミニウムリチウム２５ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水２５μＬ、２規定水酸化ナトリウム水溶液５０μＬ、水５０μＬを順次加え、不溶物をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～０／１００）で精製することにより、標題化合物（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ １３８Ａ／２７ｍｇ（粉末、収率：２１％）及びＣｏｍｐｏｕｎｄ １３８Ｂ／２７ｍｇ（粉末、収率：２１％））を得た。
Ｃｏｍｐｏｕｎｄ １３８Ａ：ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５７７［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｃｏｍｐｏｕｎｄ １３８Ｂ：ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例１３９
　［４－［７－[１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル]－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］（（Ｓ）－３－ヒドロキシメチルピペリジン－１－イル）メタノンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　対応原料化合物を前記実施例１３８と同様に処理することにより、標題化合物を粉末として得た（収率：５４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例１４０
　２－［４－［７－[１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル]－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］オキサゾール－４－カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　２－［４－［７－[１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル]－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］オキサゾール－４－カルボン酸メチルエステル（実施例１３６で得られた化合物）９５ｍｇのテトラヒドロフラン３．４ｍＬ溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液８４７μＬを加え、室温で１９時間撹拌した。反応混合物に２規定塩酸８４７μＬを加えた後、溶媒を減圧濃縮した。ジメチルホルムアミド５ｍＬを加えた後、塩化アンモニウム４５ｍｇ、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ）３９ｍｇ、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）４９ｍｇ及びトリエチルアミン２３６μＬを加え、該混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン－ジエチルエーテルおよびメタノールで順次トリチュレーションすることにより、標題化合物３０ｍｇを無色粉末として得た（収率３２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例１４１
　１－［４－［７－[１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル]－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］カルボニルピペリジン－３－カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　対応原料化合物を前記実施例１４０と同様に処理することにより、標題化合物を粉末として得た（収率：２７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例１４２
　４－［７－［ｔｒａｎｓ－１－（５－エチルピリミジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（ラセミ体）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　安息香酸　ｔｒａｎｓ－４－（４－クロロ－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－３－イルエステル（参考例７７で得られた化合物；１４４ｍｇ）、４－アミノ－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（参考例２で得られた化合物；８２ｍｇ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）２５ｍｇ、ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム７４ｍｇのジオキサン３ｍＬ溶液を１０分間８０℃にて攪拌した。室温まで氷冷後、該反応液を塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝６０：４０→１００：０）にて精製することにより、４－［７－［ｔｒａｎｓ－１－（５－エチルピリミジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド２７ｍｇを粉末として得た。（収率１７％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５２３［Ｍ＋１］＋。
　実施例１４３
　（１，１－ジオキソ－１λ６－チアゾリジン－３－イル）［４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］メタノンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　［４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］（チアゾリジン－３－イル）メタノン（参考例７８で得られた化合物）３４ｍｇのジクロロメタン１ｍＬ溶液に氷冷下、メタンスルホン酸２４μＬ及びｍ－クロロ過安息香酸４３ｍｇを加え、該混合物を室温で２時間撹拌した。メタンスルホン酸２４μＬ及びｍ－クロロ過安息香酸４３ｍｇを追加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０～９５／５）で精製することにより、標題化合物３．３ｍｇを粉末として得た（収率９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例１４４
　４－［３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－プロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］ベンゾイルアミノ］酪酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　４－［３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－プロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］ベンゾイルアミノ］酪酸メチルエステル（実施例３９で得られた化合物）７７ｍｇのテトラヒドロフラン１．５mＬ溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．５ｍＬを加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸水溶液を加えて中和後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０～８０／２０）で精製することにより、標題化合物６３．９ｍｇを白色固体として得た（収率８５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例１４５
　（（Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル）［４－［５－クロロ－７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］メタノンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
　［（Ｒ）－１－［４－［５－クロロ－７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（参考例５５で得られた化合物）９２ｍｇに４Ｎ塩酸－ジオキサン溶液１．５ｍＬを加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０～９０／１０）で精製することにより、標題化合物６８．２ｍｇを白色固体として得た（収率８１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６４／５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例１４６
　［［３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－プロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］ベンゾイル］メチルアミノ］酢酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　［［３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－プロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－ベンゾイル］メチルアミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（実施例３４で得られた化合物）７３ｍｇに４Ｎ塩酸－ジオキサン溶液２ｍＬを加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝９５／５～８０／２０）で精製することにより、標題化合物４５．１ｍｇを黄色固体として得た（収率７３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例１４７～１５３
　対応原料化合物を実施例１と同様に処理することにより、下記第１８表記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000115
　実施例１５４
　［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－（２－フルオロ－４－メチルスルフィニルフェニル）アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
　［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－（２－フルオロ－４－メチルチオ－フェニル）アミン（実施例１４７で得られた化合物）９６ｍｇのジクロロメタン４ｍＬ溶液に氷冷下、ｍ－クロロ過安息香酸５１ｍｇを加え、該混合物を室温で５分間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～２５／７５）で精製することにより、標題化合物８０ｍｇを粉末として得た（収率８０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例１５５～１５６
　対応原料化合物を実施例１４４と同様に処理することにより、下記第１９表記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000117
　実施例１５７～１６１
　対応原料化合物を実施例１４５と同様に処理することにより、下記第２０表記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
　実施例１６２～１６３
　対応原料化合物を実施例２と同様に処理することにより、下記第２１表記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000119
　実施例１６４
　３－［４－（４－ジメチルカルバモイル－２－フルオロフェニルアミノ）－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ]ピリミジン－７－イルメチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
　３－（４－クロロ－５－フルオロ－ピロロ［２，３－ｄ]ピリミジン－７－イルメチル）－ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（参考例１１３で得られた化合物）２５０ｍｇの１，４－ジオキサン７ｍＬ溶液に４－アミノ－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（参考例２で得られた化合物）１２８ｍｇ及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド１６９ｍｇを加え、該混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝２０／８０～０／１００）で精製することにより、標題化合物１２４ｍｇを粉末として得た（収率３５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例１６５
　［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－（１－メタンスルホニルピペリジン－４－イル）アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
　４－クロロ－５－フルオロ－７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（参考例１７で得られた化合物）５０ｍｇのエタノール１ｍＬ溶液に４－アミノ－１－メタンスルホニルピペリジン３０ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン４８μＬを加え、該混合物をマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、１４０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０～９５／５）で精製することにより、標題化合物４０ｍｇを粉末として得た（収率５７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例１６６
　４－［４－（４－ジメチルカルバモイル－２－フルオロフェニルアミノ）－５－フルオロ－ピロロ［２，３－ｄ]ピリミジン－７－イル］アゼパン－１－カルボン酸イソプロピルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
　４－［（７－アゼパン－４－イル）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド２塩酸塩（参考例１２５で得られた化合物）１００ｍｇのジクロロメタン１ｍＬ溶液にクロロギ酸イソプロピル３７μＬ及びトリエチルアミン１５８μＬを加え、該混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～４０／６０）で精製することにより、標題化合物７６ｍｇを粉末として得た（収率９４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例１６７
　４－［７－［４－（５－エチルピリミジン－２－イル）モルホリン－２－イルメチル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－（モルホリン－２－イルメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド二塩酸塩（参考例１２９で得られた化合物）１３６ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン３８８ｍｇのエタノール溶液５ｍＬに２－クロロ－５－エチルピリミジン２１４ｍｇを加え、該混合物を９０℃で３日間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０～９５：５）にて精製することにより、標題化合物１５３ｍｇを粘性油状物として得た。（収率９８％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例１６８
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［ｔｒａｎｓ－４－（２－イソプロピル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－シクロヘキシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［ｔｒａｎｓ－４－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）シクロヘキシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（参考例１３１で得られた化合物）５４ｍｇのジメチルホルムアミド１ｍＬ溶液にヨウ化イソプロピル１４μＬ及び炭酸カリウム３２ｍｇを加え、該混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝９９／１～９５／５）で精製することにより、標題化合物１８ｍｇを粉末として得た（収率３０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例１６９
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［ｔｒａｎｓ－４－（５－イソプロピル－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル）シクロヘキシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［ｔｒａｎｓ－４－（Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル）シクロヘキシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（参考例１４１で得られた化合物）８９ｍｇのトルエン１．５ｍＬ溶液に氷冷下、トリエチルアミン３３μＬ及び塩化イソブチリル２０μＬを加え、該混合物を室温で１０分間撹拌後、更に１２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル及びクロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０～０／１００）で精製することにより、標題化合物６９ｍｇを粉末として得た（収率６９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例１７０
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－トリフルオロメチル－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル）アゼパン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
　４－［７－（１－シアノアゼパン－４－イル）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（参考例１４３で得られた化合物）１１４ｍｇのイソプロパノール２．６ｍＬ溶液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液６９μＬを加え９０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去した残渣にトルエン４ｍＬを加え、トリエチルアミン１０８μＬ、トリフルオロ酢酸無水物７２μＬを加え、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン１０８μＬ及びトリフルオロ酢酸無水物７２μＬを更に加え、該混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～３０／７０）で精製することにより、標題化合物４０ｍｇを粉末として得た（収率２８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例１７１
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－[（Ｒ）－１－（３－イソプロピル－[１，２，４]オキサジアゾール－５－イル）ピロリジン－３－イルメチル]－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　４－［７－（（Ｒ）－１－シアノピロリジン－３－イルメチル）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（参考例１４２で得られた化合物）１０１ｍｇのジメチルホルムアミド３ｍＬ溶液にＮ－ヒドロキシイソブチルアミジン９７ｍｇ、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物１８ｍｇ及び塩化亜鉛１３ｍｇを加え、該混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～３０／７０）で精製することにより、標題化合物９０ｍｇを粉末として得た（収率７４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例１７２
　４－［７－［ｔｒａｎｓ－１－（５－エチルピリミジン－２－イル）－３－フルオロピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチルベンズアミド（ラセミ体）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
　Ｎ－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］－４－［７－［ｔｒａｎｓ－１－（５－エチルピリミジン－２－イル）－３－フルオロピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド（参考例１５０で得られた化合物）１０７ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液に、１Ｎテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド－テトラヒドロフラン溶液０．１８ｍＬを室温で滴下後、該混合物を３時間攪拌した。該反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０～９５：５）で精製することにより、標題化合物８０ｍｇを粉末として得た。（収率９１％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例１７３
　４－［７－［（Ｒ）－１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピロリジン－３－イルメチル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　（Ｒ）－３－［４－（４－ジメチルカルバモイル－２－フルオロフェニルアミノ）－５－フルオロ－ピロロ［２，３－ｄ]ピリミジン－７－イルメチル］－ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（後記実施例１８４で得られた化合物）１００ｍｇのジクロロメタン３ｍＬ溶液に４Ｎ塩酸－ジオキサン溶液５００μＬを加え、室温で１７時間撹拌した。該反応混合物に２－クロロ－５－エチルピリミジン８６ｍｇ、アセトニトリル４ｍＬおよびジイソプロピルエチルアミン２０７μＬを加えた後、２２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～２０／８０）で精製することにより、標題化合物６６ｍｇを粉末として得た（収率６５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例１７４～１８０
　対応原料化合物を実施例１と同様に処理することにより、下記第２２表記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000130
　実施例１８１～１９１
　対応原料化合物を実施例１６４と同様に処理することにより、下記第２３表及び第２４表記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000131
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000132
　実施例１９２～１９７
　対応原料化合物を実施例４と同様に処理することにより、下記第２５表記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000133
　実施例１９８～２０２
　対応原料化合物を実施例１６７と同様に処理することにより、下記第２６表記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000134
　実施例２０３～２１５
　対応原料化合物を実施例１７３と同様に処理することにより、下記第２７～２８表記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000135
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000136
　実施例２１６～２８０
　対応原料化合物を実施例５と同様に処理することにより、下記第２９～３７表記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000137
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000138
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000139
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000140
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000141
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000142
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000143
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000144
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000145
　実施例２８１～２８２
　対応原料化合物を実施例１７０と同様に処理することにより、下記第３８表記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000146
　実施例２８３
　対応原料化合物を実施例１４６と同様に処理することにより、下記第３９表記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000147
　実施例２８４～２８５
　対応原料化合物を実施例１４７と同様に処理することにより、下記第４０表記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000148
　実施例２８６～２８７
　対応原料化合物を実施例１７１と同様に処理することにより、下記第４１表記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000149
　実施例２８８～２８９
　対応原料化合物を実施例１７２と同様に処理することにより、下記第４２表記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000150
　実施例２９０
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［４－（５－トリフルオロメチル－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル）－ｔｒａｎｓ－シクロヘキシル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
４－クロロ－５－フルオロ－７－［ｔｒａｎｓ－４－（５－トリフルオロメチル－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル）シクロヘキシル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（参考例１２４で得られた化合物）５０ｍｇのイソプロパノール１ｍＬ溶液に４－アミノ－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（参考例２で得られた化合物）２３ｍｇ、４Ｎ塩酸－ジオキサン溶液５μＬを加え、８０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、該混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～５５／４５）で精製することにより、標題化合物５２ｍｇを粉末として得た（収率７５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例２９１
　４－［７－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－エチルピリミジン－２－イル）－３－メチルピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド及び４－［７－［（３Ｒ，４Ｓ）－１－（５－エチルピリミジン－２－イル）－３－メチルピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
　４－［７－［ｒａｃ－ｃｉｓ－１－（５－エチルピリミジン－２－イル）－３－メチルピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（実施例２５６で得られた化合物）１０７ｍｇを６ｍＬのエタノール／クロロホルム混合溶液（１／１）に溶解後、キラルカラムを用いた以下の条件で光学分割（×６）を行うことにより、標題化合物ＣｏｍｐｏｕｎｄＡ：４７ｍｇ、ＣｏｍｐｏｕｎｄＢ：４９ｍｇをそれぞれ白色粉末として得た（収率４３％、４５％）。
ＣｏｍｐｏｕｎｄＡ：ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＣｏｍｐｏｕｎｄＢ：ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２１［Ｍ＋Ｈ］＋
（光学分割条件）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＣ（２０ｍｍΦ×２５０ｍｍ）（ダイセル化学）
移動相：ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン（５０／５０／０．１）
流　速：５．０ｍＬ／ｍｉｎ．
検出波長：３４０ｎｍ（Ｗａｔｅｒｓ　３０２（６００Ｅ　ｓｙｓｔｅｍ）（ウォーターズ）
　実施例２９２
　（Ｓ）－１－（４－［７－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－エチルピリミジン－２－イル）－３－メチルピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロベンゾイル）－ピロリジン－２－カルボン酸アミド及び（Ｓ）－１－（４－［７－［（３Ｒ，４Ｓ）－１－（５－エチルピリミジン－２－イル）－３－メチルピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロベンゾイル）－ピロリジン－２－カルボン酸アミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
　実施例２５８で得られた化合物１３８ｍｇを６ｍＬのエタノールに溶解後、キラルカラムを用いた以下の条件で光学分割（×６回）を行うことにより、標題化合物ＣｏｍｐｏｕｎｄＡ：５６ｍｇ、ＣｏｍｐｏｕｎｄＢ：５５ｍｇをそれぞれ白色粉末として得た（収率４１％、４１％）。
ＣｏｍｐｏｕｎｄＡ：ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５９０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＣｏｍｐｏｕｎｄＢ：ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５９０［Ｍ＋Ｈ］＋
（光学分割条件）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩB（ダイセル化学、２０ｍｍΦ×２５０ｍｍ）
移動相：ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン（７０／３０／０．１）
流速：８．０ｍＬ／ｍｉｎ．
検出波長：２８０ｎｍ（センシュー科学、ＳＳＣ－８２００）。
　実施例２９３
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［（Ｒ）－１－[５－（１－フルオロ－１－メチルエチル）－[１，２，４]オキサジアゾール－３－イル]ピロリジン－３－イルメチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
　４－［７－（（Ｒ）－１－シアノピロリジン－３－イルメチル）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（参考例１４２で得られた化合物）１５０ｍｇのイソプロパノール３．５ｍＬ溶液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液１１６μＬを加え、９０℃で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン３．５ｍL、ジイソプロピルエチルアミン１８４μＬ、２－フルオロ－２－メチル－プロピオン酸エチルエステル９５ｍｇを加え１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、テトラヒドロフラン２ｍＬ、水素化ナトリウム２８ｍｇを加え、７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～３０／７０）で精製することにより、標題化合物１７ｍｇを無色粉末として得た（収率９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例２９４
　４－［７－［（Ｒ）－１－［５－（１，１－ジフルオロエチル）－[１，２，４］オキサジアゾール－３－イル］ピロリジン－３－イルメチル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
　４－［７－（（Ｒ）－１－シアノピロリジン－３－イルメチル）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（参考例１４２で得られた化合物）３４０ｍｇのイソプロパノール８ｍＬ溶液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液２６４μＬを加え、９０℃で２２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）６０８ｍｇ、２，２－ジフルオロプロピオン酸１０６ｍｇ、ジメチルホルムアミド８ｍＬ、ジイソプロピルエチルアミン５５７μＬを加え、該混合物を１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、テトラヒドロフラン２ｍＬ、水素化ナトリウム２８ｍｇを加え、室温で２４時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～３０／７０）で精製することにより、標題化合物３６ｍｇを無色粉末として得た（収率８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例２９５
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［（Ｒ）－１－（５－トリフルオロメチル－[１，２，４］オキサジアゾール－３－イル）ピロリジン－３－イルメチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチルベンズアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［（Ｒ）－１－（５－トリフルオロメチル－[１，２，４］オキサジアゾール－３－イル）ピロリジン－３－イルメチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］安息香酸・塩酸塩（参考例１５５で得られた化合物）１０９ｍｇ、２－メチルアミノエタノール２８ｍｇ、４－（４，６－ジメトキシ［１，３，５］トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド８３ｍｇのテトラヒドロフラン４ｍＬ溶液にＮ－メチルモルホリン６６μＬを加え、該混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～０／１００）で精製することにより、標題化合物３４ｍｇを無色粉末として得た（収率３０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例２９６～３０８
　対応原料化合物を実施例５と同様に処理することにより、下記第４３～４４表記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000157
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000158
　実施例３０９～３１０
　対応原料化合物を実施例２９５と同様に処理することにより、下記第４５表記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000159
　参考例１
４－（４－クロロ－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
　（１）４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン２．００ｇのアセトニトリル１００ｍＬ溶液に酢酸２０ｍＬ及びＮ－フルオロ－Ｎ’－（クロロメチル）トリエチレンジアミンビス（テトラフルオロボラート）６．９２ｇを加え、該混合物を窒素雰囲気下、７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧濃縮した。残渣に塩化メチレン／酢酸エチル（１／１）を加え、該溶液を、シリカゲル１００ｍＬを充填したカラムに通液後、塩化メチレン／酢酸エチル＝１／１（２Ｌ）で抽出した。抽出液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～３５／６５）で精製することにより、４－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン１．３０ｇを粉末として得た（収率５８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１７２／１７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）上記（１）で得られた化合物１．２０ｇのテトラヒドロフラン２１５ｍＬ溶液に１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ヒドロキシピペリジン３．５２ｇ、トリフェニルホスフィン７．３３ｇ及びアゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液１２．７ｍＬを加え、該混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～６０／４０）で精製することにより、標題化合物１．４７ｇを粉末として得た（収率５９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３５５／３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例２
　４－アミノ－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
　（１）３－フルオロ－４－ニトロ安息香酸４．９９ｇの塩化メチレン５０ｍＬ溶液に、氷冷下、塩化オキサリル２．５ｍＬ及びジメチルホルムアミド１滴を加え、該混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に塩化メチレン１００ｍＬを加え、氷冷下、ジメチルアミン塩酸塩１．９８ｇ及びトリエチルアミン１１．２７ｍＬの塩化メチレン４０ｍＬ溶液を滴下後、該混合物を１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６７／３３～０／１００）で精製することにより、３－フルオロ－４－ニトロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド４．４５ｇを粉末として得た（収率７８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）上記（１）で得られた化合物４．４５ｇ、エタノール８０ｍＬ、テトラヒドロフラン８０ｍＬ及び水１６ｍＬの混合物に塩化アンモニウム４．４９ｇ及び鉄４．６９ｇを加え、該混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～０／１００）で精製することにより、標題化合物３．７１ｇを粉末として得た（収率９７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例３
　４－アミノ－３－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
　対応原料化合物を参考例２と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率２６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－（ピペリジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
　実施例１で得られた化合物４８２ｍｇの１，４－ジオキサン４ｍＬ溶液に４規定塩酸－ジオキサン溶液４ｍＬを加え、該混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物にメタノール２ｍＬを加えた後、更に３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出物をろ取することにより、標題化合物５４０ｍｇを粉末として得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５
　３－ペンチル４－ニトロフェニルカーボネートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
　３－ペンタノール２１０ｍｇの塩化メチレン５ｍＬ溶液にトリエチルアミン４９０μＬ及びクロロギ酸４－ニトロフェニル４７２ｍｇを加え、該混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～７０／３０）で精製することにより、標題化合物２５１ｍｇを無色液体として得た（収率４２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例６
　（２－シアノプロプ－２－イル）４－ニトロフェニルカーボネートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
　対応原料化合物を参考例５と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率４２％）。
　参考例７
　（１，３－ジフルオロプロプ－２－イル）４－ニトロフェニルカーボネートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
　対応原料化合物を参考例５と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率５８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例８
４－（５－ブロモ－４－クロロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
　（１）４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン３．００ｇのクロロホルム８５ｍＬの溶液にＮ－ブロモスクシンイミド３．５５ｇを加え、該混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、析出物をろ取し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～２０／８０）で精製することにより、５－ブロモ－４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン３．８３ｇを無色粉末として得た（収率８４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２３２／２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）上記（１）で得られた化合物４５０ｍｇを参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物６８４ｍｇを無色粉末として得た（収率８５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４１５／４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例９
　３－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
　３－フルオロ－４－ヒドロキシ安息香酸１．００ｇ、ジメチルアミン塩酸塩１．５７ｇ、トリエチルアミン２．６８ｍＬ及びＮ－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物１．４７ｇの塩化メチレン２０ｍＬ溶液に１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１．８３ｇを加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に希塩酸水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０～８９／１１）で精製することにより、標題化合物５１５ｍｇを無色固体として得た（収率４４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１０
　２－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
　対応原料化合物を参考例９と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率４７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１１
　３－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
　対応原料化合物を参考例９と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率４７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２００／２０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１２
　４－アミノ－３－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
　対応原料化合物を参考例９と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率５３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９９／２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１３
　１－（３－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピペリジン－４－オールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
　（１）４－ヒドロキシピペリジン８．００ｇのエタノール１６０ｍＬ溶液に氷冷下、臭化シアン８．３８ｇ及び炭酸水素ナトリウム２０．２ｇを加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル）で精製することにより、４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニトリル９．５９ｇを淡黄色液体として得た（収率９６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）上記（１）で得られた化合物９．５９ｇの酢酸エチル３５０ｍＬの溶液にＮ－ヒドロキシイソブチルアミジン９．７９ｇを加えた後、１．０Ｍ　塩化亜鉛－ジエチルエーテル溶液９２ｍＬを滴下し、該混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、析出固体をろ取した。得られた固体にエタノール８０ｍＬ及び濃塩酸４０ｍＬを加え、該混合物を９５℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、塩化メチレンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することにより、標題化合物８．７６ｇを淡黄色液体として得た（収率５４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１４
　１－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピペリジン－４－オールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
　対応原料化合物を参考例１３と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率２６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１５
　４－クロロ－５－フルオロ－７－［１－（３－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
　４－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（参考例１（１）で得られた化合物）３００ｍｇと参考例１３で得られた化合物０．９２ｇを参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物２２０ｍｇを無色粉末として得た（収率３４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６５／３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
　参考例１６
　４－クロロ－５－フルオロ－７－［１－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
　参考例１（１）で得られた化合物（５００ｍｇ）と参考例１４で得られた化合物（１．０５ｇ）を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率５５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７９／３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１７
　４－クロロ－５－フルオロ－７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
　（１）４－ヒドロキシピペリジン７１０ｍｇのエタノール５ｍＬ溶液に５－エチル－２－クロロピリミジン４２５μＬを加え、該混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０～９０／１０）で精製することにより、１－(５－エチルピリミジン－２－イル)ピペリジン－４－オール６９９ｍｇを無色固体として得た（収率９６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）参考例１（１）で得られた化合物（９０３ｍｇ）と上記（１）で得られた化合物（２．１８ｇ）を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物（１．１７ｇ）を得た（収率６２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６１／３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１８
　４－クロロ－５－フルオロ－７－［５－イソプロピル－（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
　（１）４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニトリル（参考例１３（１）で得られた化合物）２．００ｇの塩化メチレン４０ｍＬ溶液に氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン５．５ｍＬ及び塩化メトキシメチル１．８０ｍＬを加え、該混合物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物にジイソプロピルエチルアミン２．７５ｍＬ及び塩化メトキシメチル０．６０ｍＬを更に添加した後、該混合物を４．５時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～４０／６０）で精製することにより、４－メトキシメトキシピペリジン－１－カルボニトリル２．３１ｇを無色液体として得た（収率８６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）上記（１）で得られた化合物２．３１ｇの２－プロパノール２ｍＬ溶液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液１．７９ｇの２－プロパノール３ｍＬ溶液を加え、該混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することにより、Ｎ－ヒドロキシ－４－メトキシメトキシピペリジン－１－カルボキサミジン２．９３ｇを無色液体として得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（３）上記（２）で得られた化合物２．９３ｇとトリエチルアミン１．８９ｍＬのトルエン３０ｍＬ溶液に氷冷下、塩化イソブチリル１．４２ｍＬのトルエン１０ｍＬ溶液を滴下した後、該混合物を１３０℃で３時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～８０／２０）で精製することにより、１－(５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)－４－メトキシメトキシピペリジン１．８６ｇを無色液体として得た（収率５４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（４）上記（３）で得られた化合物１．８６ｇの１，４－ジオキサン１０ｍＬ溶液に４規定塩酸－ジオキサン５ｍＬを加え、該混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に４規定塩酸－ジオキサン１ｍＬを更に加えた後、１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、該混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、１－(５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピペリジン－４－オール１．６０ｇを無色液体として得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（５）参考例１（１）で得られた化合物（５００ｍｇ）と上記（４）で得られた化合物（１．６０ｇ）を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物（５０５ｍｇ）を得た（収率４８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６５／３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１９
　４－クロロ－５－フルオロ－７－［１－(５－メチルピリジン－２－イル)ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
　（１）４－ヒドロキシピペリジン１．４２ｇのＮ－メチルピロリドン１２ｍＬ溶液に２－ブロモ－５－メチルピリジン１．２０ｇ及びジイソプロピルエチルアミン３．６７ｍＬを加え、該混合物をマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、２００℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０～９３／７）で精製することにより、１－(５－メチルピリジン－２－イル)ピペリジン－４－オール０．８１ｇを淡褐色固体として得た（収率６０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）参考例１（１）で得られた化合物（２５０ｍｇ）と上記（２）で得られた化合物（４７６ｍｇ）を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物（３６３ｍｇ）を得た（収率７２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４６／３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例２０
　４－クロロ－５－フルオロ－７－［１－（５－エチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
　（１）２－アミノ－５－エチル－１，３，４－チアジアゾール１．００ｇのアセトニトリル２０ｍＬ／ジメチルアセトアミド２０ｍＬ溶液に臭化第二銅２．０７ｇ及び亜硝酸ｎ－アミル１．４０ｍＬを加え、該混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～８０／２０）で精製することにより、２－ブロモ－５－エチル－１，３，４－チアジアゾール０．７５ｇを無色液体として得た（収率５０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９３／１９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）上記（１）で得られた化合物６４０ｍｇのエタノール５ｍＬ溶液に４－ヒドロキシピペリジン６７１ｍｇを加え、該混合物をマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、１４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０～９３／７）で精製することにより、１－（５－エチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール７０７ｍｇを無色液体として得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（３）参考例１（１）で得られた化合物（２００ｍｇ）と上記（２）で得られた化合物（３７３ｍｇ）を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物（８６ｍｇ）を得た（収率２０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６７／３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例２１
　２－クロロ－５－エトキシピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
　２－クロロ－５－ヒドロキシピリミジン１．００ｇのジメチルホルムアミド１５ｍＬ溶液に炭酸カリウム１．５９ｇ及びヨウ化エチル１．８４ｍＬを加え、該混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１～７８／２２）で精製することにより、標題化合物１．０７ｇを無色固体として得た（収率８８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１５９／１６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例２２
　２－クロロ－５－イソプロピルオキシピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
　対応原料化合物を参考例２１と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率８９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１７３／１７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例２３
　４－アミノ－３－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
　（１）３－フルオロ－４－ニトロ安息香酸２．００ｇの塩化メチレン３２ｍＬ溶液に、氷冷下、ｔｅｒｔ－ブタノール４．２ｍＬ、４－ジメチルアミノピリジン１９８ｍｇ及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２．４７ｇを加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、該混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１～９２／８）で精製することにより、３－フルオロ－４－ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル１．９４ｇを淡黄色粉末として得た（収率７５％）。
　（２）上記（１）で得られた化合物１．７４ｇを参考例２（２）と同様に処理することにより、標題化合物１．４２ｇを無色粉末として得た（収率８８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例２４
　４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ安息香酸二塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
　（１）参考例１７で得られた化合物４００ｍｇと４－アミノ－３－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２５８ｍｇ）を実施例１と同様に処理することにより、４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル２８６ｍｇを無色粉末として得た（収率４８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）上記（１）で得られた化合物３００ｍｇの塩化メチレン４ｍＬ溶液に４規定塩酸－ジオキサン３ｍＬを加え、該混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物に更に４規定塩酸－ジオキサン２ｍＬを加えた後、７時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮することにより、標題化合物３４０ｍｇを粗生成物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例２５
　４－（４－クロロ－３－シアノ－２－ホルムイミドイルアミノピロール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸イソプロピルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
　（１）４－ピペリドン塩酸塩１水和物５．００ｇの塩化メチレン１００ｍＬ溶液に氷冷下、トリエチルアミン１１．３ｍＬ及びクロロ炭酸イソプロピル６．１ｍＬを滴下し、該混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、該混合物をクロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝５０／５０→３３／６７）で精製することにより、４－オキソピペリジン－１－カルボン酸イソプロピルエステル３．０５ｇを液体として得た（収率５０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）上記（１）で得られた化合物３．０５ｇの塩化メチレン２００ｍＬ溶液に室温下、アミノアセトアルデヒド　ジエチルアセタール２．７４ｇ及び酢酸１．２ｍＬを加え、該混合物を同温で１時間撹拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム４．３６ｇを加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、該混合物をクロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、４－（２，２－ジエトキシエチルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸イソプロピルエステル６．３５ｇを液体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（３）上記（２）で得られた化合物６．３５ｇの塩化メチレン１５０ｍＬ溶液に室温下マロノニトリル２．１７ｇとｐ－トルエンスルホン酸・１水和物６．２６ｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝５０／５０→６７／３３）で精製することにより、４－（２－アミノ－３－シアノピロール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸イソプロピルエステル２．３０ｇを固体として得た（（工程（２）～（３）の通算収率：５０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（４）上記（３）で得られた化合物０．５０ｇのアセトニトリル３ｍＬ溶液に室温下オルトギ酸トリエチル０．８０ｇ及び酢酸０．１１ｇを加え、該混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝５０／５０→６７／３３）で精製することにより、４－（３－シアノ－２－エトキシメチレンアミノピロール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸イソプロピルエステル６４１ｍｇを油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（５）上記（４）で得られた化合物６４１ｍｇのメタノール２．５ｍＬ溶液に室温下７Ｎアンモニア－メタノール溶液を加え、該混合物を同温で終夜攪拌した。析出物をろ取し、乾燥させることにより、４－（３－シアノ－２－ホルムイミドイルアミノピロール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸イソプロピルエステル２２０ｍｇを固体として得た（工程（４）～（５）の通算収率：３８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（６）上記（５）で得られた化合物３０３ｍｇのアセトニトリル１０ｍＬの溶液に室温にてＮ－クロロスクシンイミド１６１ｍｇを加え、該混合物を終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝３５／６５→５５／４５）で精製することにより、標題化合物１９７ｍｇを粉末として得た（収率５８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例２６
　５－エチル－２－フルオロピリジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
　５－ブロモ－２－フルオロピリジン５．００ｇのジメチルホルムアミド７５ｍＬ溶液に１．０Ｍトリエチルボラン－テトラヒドロフラン溶液４３ｍＬ、炭酸カリウム１５．７０ｇ及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム１．６４ｇを加え、該混合物を窒素雰囲気下、８５℃で４時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、ヘキサンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／塩化メチレン＝１／１）で精製することにより、標題化合物１．８９ｇを淡黄色液体として得た（収率５３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例２７
　４－クロロ－５－フルオロ－７－［１－(５－エチルピリジン－２－イル)ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
　参考例２６で得られた化合物を参考例１９と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６０／３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例２８
　１－（３－プロピル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピペリジン－４－オールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
　対応原料化合物を参考例１３と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率４７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例２９
　４－クロロ－５－フルオロ－７－［１－（３－プロピル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
　参考例１（１）で得られた化合物（６４０ｍｇ）と参考例２８で得られた化合物（１．５７ｇ）を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率４４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６５／３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例３０
　１－(５－イソプロペニルピリミジン－２－イル)ピペリジン－４－オールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
　（１）５－ブロモ－２－クロロピリミジン５．８ｇを参考例１７（１）と同様に処理することにより、１－(５－ブロモピリミジン－２－イル)ピペリジン－４－オール７．８ｇを粉末として得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５８／２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）上記（１）で得られた化合物４ｇの１，４－ジオキサン１６０ｍＬと水４０ｍＬの混合溶液に炭酸セシウム１０．１ｇ、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル３．５ｍＬ及びテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム８９５ｍｇを加え、該混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで三回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～１０／９０）で精製することにより、標題化合物３．４ｇを粉末として得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例３１
４－クロロ－５－フルオロ－７－［１－（５－イソプロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
　（１）参考例３０で得られた化合物１．５ｇ、１０％パラジウム炭素及びメタノール７０ｍＬの混合物を窒素雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、１－(５－イソプロピルピリミジン－２－イル)ピペリジン－４－オール１．６ｇを粗生成物として得た。
　（２）上記（１）で得られた化合物１．６ｇを参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物１．２４ｇを粉末として得た（収率４８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７５／３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例３２
　１－(５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)ピペリジン－４－オールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
　参考例３０（１）で得られた化合物２ｇとシクロプロピルボロン酸ピナコールエステル１．５６ｇを参考例３０（２）と同様に処理することにより、標題化合物３７７ｍｇを得た（収率２２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例３３
　４－クロロ－７－［１－（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
　参考例１（１）で得られた化合物（５７０ｍｇ）と参考例３２で得られた化合物（８００ｍｇ）を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物７７０ｍｇを得た（収率５７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７５／３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例３４
　２－フルオロ－４－メチルチオフェニルアミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
　（１）４－ブロモ－２－フルオロ安息香酸２５．０ｇのテトラヒドロフラン１．２５Ｌ溶液に０℃で１．０Ｍジブチルマグネシウム－ヘプタン溶液６８．５ｍLを滴下し、該混合物を３０分間撹拌した。反応混合物に－７８℃で２．６２Ｍブチルリチウム－ヘキサン溶液５２．２mＬを滴下し、該混合物を１時間撹拌した。反応混合物にジメチルジスルフィド１３．４ｍＬを滴下後、該混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を２規定塩酸水で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣にヘキサンを加えた後、該混合物をろ過することにより、２－フルオロ－４－メチルチオ安息香酸１５．０９ｇを淡黄色液体として得た（収率７１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１８５［Ｍ－Ｈ］―。
　（２）上記（１）で得られた化合物２．２０ｇのｔｅｒｔ－ブタノール２２mＬ溶液にトリエチルアミン１．７６ｍＬ及びジフェニルホスホリルアジド２．６９ｍＬを加え、該混合物を６０℃で１時間撹拌後、更に１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～９０／１０）で精製することにより、（２－フルオロ－４－メチルチオフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル１．２２ｇを粉体として得た（収率４０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（３）上記（２）で得られた化合物５７９ｍｇの塩化メチレン１０ｍＬ溶液に４規定塩酸－ジオキサン２．８ｍＬを加え、該混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～７５／２５）で精製することにより、標題化合物３１５ｍｇを得た（収率８９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例３５
　４－クロロ－７－［１－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
　対応原料化合物を参考例１７と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率６８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６７／３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例３６
　（４－アミノ－３－フルオロ－フェニル）（１，１－ジオキソ－１λ６－チアゾリジン－３－イル）メタノンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
　（１）３－フルオロ－４－ニトロ安息香酸９２６ｍｇのジクロロメタン２５ｍＬ溶液にチアゾリン５３５ｍｇ、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ）９１９ｍｇ及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）１．１５ｇを加え、該混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０→５０／５０）で精製することにより、（３－フルオロ－４－ニトロフェニル）（チアゾリジン－３－イル）メタノン１．０７ｇを得た（収率８４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）上記（１）で得られた化合物１ｇのジクロロメタン４０ｍＬ溶液にｍ－クロロ過安息香酸２．６９ｇを加え、該混合物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム／メタノール＝９／１で抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン／ジエチルエーテルでトリチュレーションすることにより、（１，１－ジオキソ－１λ６－チアゾリジン－３－イル）（３－フルオロ－４－ニトロフェニル）メタノン１．０３ｇを得た（収率９２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２８８［Ｍ＋Ｈ］―。
　（３）上記（２）で得られた化合物１ｇ、エタノール１０ｍＬ、テトラヒドロフラン１０ｍＬ及び水２ｍＬの混合物に塩化アンモニウム７４２ｍｇ及び鉄７７５ｍｇを加え、該混合物を９０℃で１７時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～２０／８０）で精製することにより、標題化合物７８０ｍｇを得た（収率８７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例３７
　４－（４－クロロ－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸イソプロピルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
　対応原料化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率４５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４１／３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例３８
　（Ｒ）－Ｎ－（１，１－ジオキソテトラヒドロ－１λ６－チオフェン－３－イル）アミン塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
　（１）（Ｒ）－メチオニノール４．９５ｇ、ベンゾニトリル８．３ｍＬ及び臭化亜鉛２５０ｍｇの混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で９０時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、ろ過した。ろ液を水及び食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５／１～３／１）で精製することにより、（Ｒ）－４－（２－メチルチオエチル）－２－フェニル－４，５－ジヒドロオキサゾール（３．９４ｇ、収率４８．６％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）上記（１）で得られた化合物３．９４ｇの酢酸６５ｍＬ溶液に濃塩酸７．７ｍＬを加え、該混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧濃縮した。残渣に水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬ及びクロロホルム１００ｍＬを加えて撹拌後、有機層を分取し、これに硫酸マグネシウム及びシリカゲルを加えて攪拌後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥することにより、（Ｒ）－Ｎ－（テトラヒドロチオフェン－３－イル）ベンズアミド（２．８０ｇ、収率７６％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（３）上記（２）で得られた化合物３．５９ｇの塩化メチレン７０ｍＬに氷冷下で３－クロロ過安息香酸（７５％）１０ｇを徐々に加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水３５ｍＬ、亜硫酸ナトリウム３．５ｇ及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬを加え、該混合物を３０分間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄することにより、（Ｒ）－Ｎ－（１，１－ジオキソテトラヒドロ－１λ６－チオフェン－３－イル）ベンズアミド（３．５ｇ、収率８５％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（４）上記（３）で得られた化合物３．５１ｇのエタノール１３ｍＬ溶液に６Ｎ塩酸水溶液５２ｍＬを加え、該混合物を１日間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、水層を酢酸エチルで洗浄し、減圧濃縮した。析出物をエタノール／ジエチルエーテルで洗浄後、ろ取し、更にジエチルエーテルで洗浄することにより、（Ｒ）－Ｎ－（１，１－ジオキソテトラヒドロ－１λ６－チオフェン－３－イル）アミン塩酸塩（２．５２ｇ、収率１００％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例３９
　（Ｓ）－Ｎ－（１，１－ジオキソテトラヒドロ－１λ６－チオフェン－３－イル）アミン塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
　（Ｓ）－メチオニノール（４．８３ｇ）を参考例３８と同様に処理することにより、標題化合物（３．８６ｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４０
　４，５－ジクロロ－７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
　対応原料化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率６２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７７／３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４１
　４－［５－クロロ－７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ安息香酸二塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率３５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５５２／５５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４２
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－イソプロピル－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］安息香酸塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率３５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４３
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－プロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率６０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４４
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－イソプロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率６４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４５
　４－［７－［１－（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ安息香酸二塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率５４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４６
　４－［７－［１－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ安息香酸二塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率３２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８６/４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４７
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率４９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４８
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（３－イソプロピル－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］安息香酸塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率９１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４９
　４－［４－（４－カルボキシ－２－フルオロフェニルアミノ）－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピペリジン－１－カルボン酸イソプロピルエステル塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率８０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５０
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率５３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５１
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（３－プロピル－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］安息香酸塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率３４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５２
　（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－２－イル）メタノール塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000211
　（１）三フッ化Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）３．２２ｇの塩化メチレン３０ｍＬ溶液に－６０℃でＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ｃｉｓ－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリン　メチルエステル２．４５ｇの塩化メチレン溶液を滴下後、該混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～６５／３５）で精製することにより、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ｔｒａｎｓ－４－フルオロ－Ｌ－プロリンメチルエステル２．３１ｇを淡黄色液体として得た（収率９３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）塩化カルシウム８８８ｍｇのテトラヒドロフラン３０ｍＬ溶液に水素化ホウ素ナトリウム６０５ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。該混合物に上記（１）で得られた化合物９８９ｍｇのテトラヒドロフラン６ｍＬ溶液を滴下後、終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５～４０／６０）で精製することにより、（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－ヒドロキシメチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル９５９ｍｇを無色液体として得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１６４［Ｍ＋２Ｈ－Ｂｕ］＋。
　（３）上記（２）で得られた化合物８３２ｍｇの１，４－ジオキサン４ｍＬ溶液に４規定塩酸－ジオキサン溶液９ｍＬを加え、該混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、析出物をろ取することにより、標題化合物４８６ｍｇを得た（収率８２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５３
　４－クロロ－５－フルオロ－７－［１－（５－プロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
　対応原料化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率６０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７５／３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５４
　４－クロロ－５－フルオロ－７－［１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000213
　対応原料化合物を参考例１７と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率４１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３５１／３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５５
　［（Ｒ）－１－［４－［５－クロロ－７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
　対応原料化合物を実施例５と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率４７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６６４／６６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５６
　［２－［４－［５－クロロ－７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロベンゾイルアミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
　対応原料化合物を実施例５と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率５１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６３８／６４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５７
　［２－［３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－プロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－ベンゾイルアミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
　対応原料化合物を実施例５と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率８５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５８
　２－フルオロ－４－(５－メチル－[１，３，４]オキサジアゾール－２－イル)－フェノールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
　３－フルオロ－４－ヒドロキシ－安息香酸メチルエステル１７０ｍｇのメタノール５ｍＬ溶液に、ヒドラジン－水和物（８０％）６２０μＬを加え、２１時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮することにより得られた残渣にオルト酢酸トリエチル３ｍＬを加え、１９時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０～０：１００）で精製することにより、標題化合物１１６ｍｇを得た（収率６０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５９
　２－クロロ－５－ジフルオロメトキシピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000218
　２－クロロ－５－ヒドロキシピリミジン４．１３ｇのＤＭＦ４０ｍL溶液に２－ブロモ－２，２－ジフルオロ酢酸エチル１２．８３ｇと炭酸セシウム２０．５９ｇを加え、８０℃にて終夜反応した。室温まで冷却後、水へ注ぎ酢酸エチルにて三回抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０～６０：４０）で精製することにより、標題化合物２．１６ｇを無色液体として得た（収率３８％）。
　参考例６０
　１－（５－ジフルオロメトキシピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－オールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000219
　対応原料化合物を参考例１７（１）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例６１
　４－クロロ－７－［１－（５－ジフルオロメトキシピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000220
　対応原料化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率６３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３９９／４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例６２
　４－［７－［１－（５－ジトリフルオロメトキシピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル]－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ安息香酸二塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率６２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例６３
　（３Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシメチルピロリジン－３－オール・塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000222
　（１）（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボン酸１-ｔｅｒｔ-ブチルエステル ２－メチルエステル１２２０ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液に氷冷下で水素化ホウ素リチウム（２Ｍ／テトラヒドロフラン)１０ｍＬを加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→２０／８０）で精製することにより、（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－ヒドロキシメチル－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル１０００ｍｇを得た（収率９２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）上記（１）で得られた化合物９００ｍｇのジクロロメタン１０ｍＬ溶液に４規定塩酸－ジオキサン溶液１０．４ｍＬを加え、室温で２０時間撹拌した。その後、反応液を濃縮することにより、標題化合物６２２ｍｇを得た（収率９８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例６４
　（３Ｓ，５Ｓ）－５－ヒドロキシメチルピロリジン－３－オール・塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000223
　対応原料化合物１２２０ｍｇを用い参考例６３と同様に処理することにより、標題化合物７４８ｍｇを得た（収率９８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例６５
　（３Ｓ，５Ｒ）－５－ヒドロキシメチルピロリジン－３－オール・塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000224
　（１）（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボン酸 １－ｔｅｒｔ－ブチルエステル ２－メチルエステル１．２２ｇ、安息香酸１．７ｇ、トリフェニルホスフィン６７２ｍｇのテトラヒドロフラン２０ｍＬ溶液に氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液２．９５ｍＬを加えた。該混合物を室温まで昇温し、１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～７０／３０）で精製することにより、（２Ｒ，４Ｓ）－４－ベンゾイルオキシピロリジン－１，２－ジカルボン酸 １－ｔｅｒｔ－ブチルエステル ２－メチルエステル１．７５ｇを得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）上記（１）で得られた化合物１．７４ｇのテトラヒドロフラン１５ｍＬ溶液に氷冷下で水素化ホウ素リチウム（２Ｍ／テトラヒドロフラン)１５ｍＬを加え、該混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→２０／８０）で精製することにより、（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－ヒドロキシメチル－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル１．０８ｇを得た（収率９８％）。
　（３）上記（２）で得られた化合物１．０８ｇのジクロロメタン１２．５ｍＬ溶液に４規定塩酸－ジオキサン溶液１２．５ｍＬを加え、室温で終夜撹拌した。その後、反応液を濃縮することにより、標題化合物７４８ｍｇを得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例６６
　（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド・塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000225
　（１）（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボン酸 １－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１．０ｇのテトラヒドロフラン１７ｍＬ溶液に氷冷下、トリエチルアミン６６３μＬ、クロロギ酸エチル４５５μＬを加え、該混合物を３０分撹拌した。反応混合物に同温で２８％アンモニア水を加え、該混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝９５／５→８０／２０）で精製することにより、（２Ｓ，４Ｒ）－２－カルバモイル－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル２１６ｍｇを得た（収率２２％）。
　（２）上記（１）で得られた化合物２１６ｍｇのジクロロメタン２．５ｍＬ－テトラヒドロフラン２．５ｍＬの混合溶液に４規定塩酸－ジオキサン溶液２．３５ｍＬを加え、該混合物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物を濃縮することにより、標題化合物１６４ｍｇを得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例６７
　（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド・塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000226
　対応原料化合物（５００ｍｇ）を参考例６６と同様に処理することにより、標題化合物２００ｍｇを得た（収率４９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例６８
　（Ｒ）－ピペリジン－２－カルボキサミド・塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000227
　（１）（Ｒ）－ピペリジン－１，２－カルボン酸 １－ｔｅｒｔ－ブチルエステル８００ｍｇ、塩化アンモニウム９３３ｍｇ、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ）６９５ｍｇ、及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）８６９ｍｇのジメチルホルムアミド１５ｍＬ溶液にトリエチルアミン３．４ｍＬを加え、該混合物を室温で２２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→０／１００）で精製することにより、（Ｒ）－２－カルバモイルピペリジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル６０５ｍｇを得た（収率７６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）上記（１）で得られた化合物６００ｍｇのジクロロメタン６．６ｍＬ溶液に４規定塩酸－ジオキサン溶液６．６ｍＬを加え、該混合物を室温で２６時間撹拌した。反応混合物を濃縮することにより、標題化合物４３２ｍｇを得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例６９
　（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボキサミド・塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000228
　対応原料化合物（２４０ｍｇ）を参考例６８と同様に処理することにより、標題化合物９１ｍｇを得た（収率５４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例７０
　（Ｒ）－１－（ピロリジン－３－イル）メタノール・塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
　（Ｒ）－３－ヒドロキシメチルピロリジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル１．２ｇのジクロロメタン１５ｍＬ溶液に４規定塩酸－ジオキサン溶液１５ｍＬを加え、該混合物を室温で２２時間撹拌した。反応混合物を濃縮することにより、標題化合物８２６ｍｇを得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例７１
　（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニトリル・塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000230
　（２Ｓ，４Ｒ）－２－カルバモイル－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル（参考例６６（１）で得られた化合物）１．１５ｇのピリジン１２ｍＬ溶液に、トリフルオロ酢酸無水物１．７７ｍＬを－２０℃で加え、該混合物を室温で２１時間攪拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加えた後、２規定塩酸でｐＨ３～５に調整し、該混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することにより、（２Ｓ，４Ｒ）－２－シアノ－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステルを粗生成物として得た。該化合物をジクロロメタン９ｍＬに溶解し、これに４規定塩酸－ジオキサン溶液８．９ｍＬを加えた後、室温で１時間撹拌した。反応混合物にヘキサンを加え、析出物をろ取して、減圧乾燥することにより、標題化合物４６０ｍｇを得た（収率６２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例７２
　（Ｓ）－２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－３－［４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル]－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロベンゾイルアミノ］プロピオン酸メチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000231
　対応原料化合物を実施例５と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率７９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例７３
　［（Ｓ）－１－カルバモイル－２－［４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル]－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロベンゾイルアミノ］エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000232
　（Ｓ）－２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－３－［４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル]－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロベンゾイルアミノ］プロピオン酸メチルエステル（参考例７２で得られた化合物）１５０ｍｇに７Ｎアンモニア－メタノール溶液を５ｍＬ加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮することにより、標題化合物１４６ｍｇを得た（収率９９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例７４
　２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル）－５－エチルピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000233
　１，２，３，６－テトラヒドロピリジン５．００ｇ、２－クロロ－５－エチルピリミジン８．５８ｇのエタノール１００ｍＬ溶液を終夜加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５：９５→１５：８５）にて精製することにより、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル）－５－エチルピリミジン４．４４ｇを液体として得た。（収率３９％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例７５
　ｃｉｓ－１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－３，４－ジオール（ラセミ体）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000234
　２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル）－５－エチルピリミジン４．４４ｇ、Ｎ－メチルモルホリンオキシド５．５１ｇのアセトニトリル４０ｍＬ溶液及び水８ｍＬの混合物に室温で０．５％四酸化オスミウム－ｔｅｒｔ－ブタノール溶液８．６２ｇを加え、該混合物を２日間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→８９：１１）で精製することにより、ｃｉｓ－１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－３，４－ジオール３．６５ｇを固体として得た。（収率７０％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例７６
　安息香酸ｃｉｓ－１－（５－エチルピリミジン－２－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イルエステル（ラセミ体）及び安息香酸ｃｉｓ－１－（５－エチルピリミジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000235
　ｃｉｓ－１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－３，４－ジオール３．５７ｇ、ジブチルチンジクロリド４８６ｍｇ、炭酸カリウム３．３２ｇのテトラヒドロフラン１００ｍＬ溶液に氷冷下、塩化ベンゾイル２．２３ｍＬを滴下し、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０→４０：６０）にて精製することにより、安息香酸ｃｉｓ－１－（５－エチルピリミジン－２－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イルエステル１．０８ｇと安息香酸ｃｉｓ－１－（５－エチルピリミジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イルエステル２．８８ｇをそれぞれ粘性油状物として得た。（収率２１％、５５％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例７７
　安息香酸　ｔｒａｎｓ－４－（４－クロロ－５－フルオロ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－３－イルエステル（ラセミ体）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000236
　安息香酸ｃｉｓ－１－（５－エチルピリミジン－２－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イルエステル１．０８ｇ、４－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン０．６２ｇ、トリフェニルホスフィン１．３０ｇのテトラヒドロフラン５０ｍＬ溶液に氷冷下アゾジカルボン酸ジエチル－トルエン溶液（２．２ｍｏｌ／Ｌ、２．２５ｍＬ）を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０→３５：６５）で精製することにより、安息香酸　ｔｒａｎｓ－４－（４－クロロ－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－３－イルエステル９０７ｍｇを粉末として得た。（収率５７％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４８１／４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例７８
　［４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］（チアゾリジン－３－イル）メタノンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000237
　対応原料化合物を実施例５と同様に処理することにより、標題化合物を粉末として得た（収率：７４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例７９
　４－アミノ－２，５－ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000238
　対応原料化合物を参考例２３と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：４８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例８０
　４－アミノ－３－トリフルオロメチル安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000239
　対応原料化合物を参考例２３と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：５４％）。
　参考例８１
　４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）－ピペリジン－４－イル]－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］－２，５－ジフルオロ安息香酸二塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000240
　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：３０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例８２
　４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）－ピペリジン－４－イル]－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］－３－トリフルオロメチル安息香酸二塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000241
　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：１８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例８３
　４－クロロ－５－フルオロ－７－［１－（５－ペンチル－ピリミジン－２－イル）－ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000242
　対応原料化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：５５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４０３／４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例８４
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－ペンチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000243
　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：３３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例８５
　４－クロロ－５－フルオロ－７－[１－（５－トリフルオロメチル－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル]－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000244
　対応原料化合物を参考例１８と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３９１／３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例８６
　２－メチルスルファニル－５－トリフルオロメチルピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000245
　（１）３，３，３－トリフルオロプロピオン酸６．４ｇのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド５０ｍＬ溶液を６０℃に加熱し、これにオキシ塩化リン１４ｍＬを２時間かけて滴下（内温７０℃以下）後、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、これと５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２８ｍＬとを、氷冷した水６０ｍＬ、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５ｍＬおよび６０％ヘキサフルオロリン酸１３ｇの混合溶液に３０分間かけて滴下し、該混合物を同温で１時間半撹拌した。析出物をろ取し、水洗後、４０℃で乾燥することにより、３－ジメチルアミノ－２－トリフルオロメチルアリリジン）ジメチルアンモニウム・ヘキサフルオロリン酸塩７．０４ｇを粉末として得た。（収率４１％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１９５［Ｍ－Ｆ６Ｐ］＋。
　（２）（１）で得られた化合物２．３５ｇのジメチルスルホキシド２０ｍＬ溶液に２－メチル－イソチオウレア１／２硫酸塩１．１４ｇとトリエチルアミン２．８ｍＬを加え、該混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、氷冷下１５分間撹拌した。析出物をろ取して水洗後、減圧乾燥することにより、標題化合物１．０４ｇを得た。（収率７８％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例８７
　１－（５－トリフルオロメチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－オールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000246
　２－メチルスルファニル－５－トリフルオロメチルピリミジン（参考例８６で得られた化合物）０．９７ｇの塩化メチレン２５ｍＬ溶液にメタクロロ過安息香酸（２５％水含有）２．３０ｇを氷冷下に加え、該混合物を室温で１時間攪拌後、反応液に４－ヒドロキシピペリジン１．０１ｇ、トリエチルアミン２．０２ｇを加え、更に室温で終夜攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、有機層を分離した。水層をクロロホルムで２回抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物を０．９３ｇ得た。（収率７５％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例８８
　４－クロロ－５－フルオロ－７－［１－（５－トリフルオロメチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000247
　対応原料化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率２３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４０１／４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例８９
　３－クロロ－４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル]－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］安息香酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000248
４－クロロ－５－フルオロ－７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（参考例１７で得られた化合物）８９０ｍｇ、４－アミノ－３－クロロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（参考例９１で得られた化合物）５６３ｍｇ、［１，１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１：１）１０１ｍｇの１，４－ジオキサン２５ｍＬの溶液にｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム５９４ｍｇを加え、該混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６～７に調整後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン-ヘキサンでトリチュレーションすることにより、標題化合物４７３ｍｇを粉末として得た（収率３９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９６／４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例９０
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－トリフルオロメチル－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル]－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］安息香酸塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000249
　（１）参考例８５で得られた化合物９５２ｍｇと４－アミノ－３－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（参考例２３で得られた化合物）１．０３ｇの２－プロパノール１９ｍＬ溶液に、４規定塩酸－ジオキサン溶液６１μＬを加え、８０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０～９２／８）で精製した後、ゲルパーメーションクロマトグラフィー（ＪＡＩＧＥＬ－１Ｈ，２Ｈ；日本分析工業、移動相；クロロホルム）で精製することにより、３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－トリフルオロメチル－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル]－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル５９４ｍｇを得た（収率４３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）上記（１）で得られた化合物６５３ｍｇを参考例２４（２）と同様に処理することにより、標題化合物５９５ｍｇを得た（収率９５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例９１
　４－アミノ－３－クロロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000250
　対応原料化合物を参考例２３と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２８／２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例９２
　４－アミノ－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000251
　対応原料化合物を参考例２３と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例９３
　４－アミノ－２－クロロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000252
　対応原料化合物を参考例２３と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２８／２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例９４
　２－クロロ－４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル]－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000253
　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率６３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９６／４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例９５
　２－フルオロ－４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル]－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000254
　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率４０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例９６
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－トリフルオロメチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル]－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000255
　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率２０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例９７
　４－［４－（４－カルボキシ－２－クロロフェニルアミノ）－５－フルオロ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－７－イル］ピペリジン－１－カルボン酸イソプロピルエステル塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000256
　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率２６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７６／４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例９８
　３－メチル－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－トリフルオロメチル－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル]－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］安息香酸塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000257
　対応原料化合物を参考例９０と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率５５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例９９
　（Ｓ）－３－メチルアミノプロパン－１，２－ジオールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000258
　４０％メチルアミン水溶液８６０ｍＬ中に（Ｒ）－グリシドール１４．２４ｇを滴下（液温２０℃以下）し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を蒸留（１２２℃、５－６ｍｍＨｇ）することにより、（Ｓ）－３－メチルアミノプロパン－１，２－ジオール１７．５ｇを液体として得た（収率８３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１００
　（Ｒ）－３－メチルアミノプロパン－１，２－ジオールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000259
　対応化合物を参考例９９と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率６０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１０１
　４－アミノ－３－メチル安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000260
　対応化合物を参考例２３と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率５３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１０２
　４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－メチル安息香酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000261
　対応化合物を参考例８９と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率２１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１０３
　［２－［４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロベンゾイルアミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000262
　対応原料化合物を実施例５と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率９０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１０４
　［２－［［４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロベンゾイル］メチルアミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000263
　対応原料化合物を実施例５と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率６０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１０５
　３－（４－クロロ－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000264
　対応原料化合物を参考例１と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率１４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３５５／３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１０６
　（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（４－クロロ－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000265
　（１）トロピン１４．１２ｇ及び炭酸カリウム１．３８ｇのトルエン１５０ｍＬ中に室温でクロロギ酸２，２，２－トリクロロエチル２３．３０ｇを徐々に加え、該混合物を１２０℃で５時間攪拌した。反応混合物を冷却後、水中に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸２，２，２－トリエチルエステル３０．８ｇを得た（粗収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０２／３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）（１）で得られた化合物３０．８ｇの酢酸２００ｍＬ溶液に室温で粉末亜鉛６５．０ｇを徐々に加え、該混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール２２．８８ｇを得た（粗収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１２８［Ｍ＋Ｈ］＋
　（３）上記（２）で得られた化合物６．３６ｇの１規定水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬに氷冷下、二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル１３．１ｇを徐々に加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０→４０：６０）で精製することにより、（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル１．８３ｇを得た（収率１６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２８［Ｍ＋Ｈ］＋
　（４）上記（３）で得られた化合物を参考例１と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率６６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８１／３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１０７
　３－（４－クロロ－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イルメチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000266
　対応原料化合物を参考例１と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率８６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４１／３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１０８
　６－メタンスルホニル－４－メチルピリジン－３－イルアミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000267
　（１）２－クロロ－４－メチル－５－ニトロピリジン６００ｍｇ及びメタンスルフィン酸ナトリウム３５５ｍｇのジメチルスルホキシド溶液３．０ｍＬを室温で一日撹拌した。反応混合液を１００ｍＬの氷水中に注ぎ、析出物を濾取し、乾燥することにより、２－メタンスルホニル－４－メチル－５－ニトロピリジン５１９ｍｇを褐色固体として得た（収率６９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１７［Ｍ＋Ｈ］＋
　（２）亜鉛粉７７２ｍｇと３Ｍ塩化アンモニウム溶液４．７２ｍＬの混合物に０℃で上記（１）で得られた化合物５１０ｍｇの酢酸エチル溶液５．１ｍＬを加え、該混合物を室温で1日攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液に水と酢酸エチルを加えた後、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残渣を少量のクロロホルムに溶解後、該溶液にジイソプロピルエーテルを加え、析出物を濾取して、乾燥することにより、標題化合物２８０ｍｇを得た（収率６４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１８７［Ｍ＋Ｈ］＋
　参考例１０９
　６－メタンスルホニル－２－メチル－ピリジン－３－イルアミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000268
　（１）６－クロロ－２－メチル－３－ニトロピリジン６００ｍｇ、メタンスルフィン酸ナトリウム３５５ｍｇのジメチルスルホキシド溶液３．０ｍＬを参考例１０８（１）と同様に処理することにより、６－メタンスルホニル－２－メチル－３－ニトロピリジン５２０ｍｇを得た（収率７９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１７［Ｍ＋Ｈ］＋
　（２）亜鉛粉８７７ｍｇと３Ｍ塩化アンモニウム溶液５．３７ｍＬの混合物に０℃で上記（１）で得られた化合物５８０ｍｇの酢酸エチル溶液５．８ｍＬを加え、以後、該混合物を参考例１０８（２）と同様に処理することにより、標題化合物３７４ｍｇを淡黄色固体として得た（収率７５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１１０
　２－メチル－６－［１，２，４］トリアゾール－１－イルピリジン－３－イルアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000269
　（１）６－クロロ－２－メチル－３－ニトロピリジン５００ｍｇ、１Ｈ－１，２，４－トリアゾール２００ｍｇ、炭酸カリウム４００ｍｇのジメチルスルホキシド溶液２．５ｍＬを室温で1日撹拌した。反応混合液を１００ｍＬの氷水中に注ぎ、析出物を濾取し、乾燥することにより、２－メチル－３－ニトロ－６－［１，２，４］トリアゾール－１－イルピリジン３６６ｍｇを得た（収率６２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０５［Ｍ＋Ｈ］＋
　（２）亜鉛粉５５８ｍｇと２Ｍ塩化アンモニウム溶液の混合物に０℃で上記（１）で得られた化合物３５０ｍｇの酢酸エチル溶液５．３ｍＬを加え、該混合物を室温で1日攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液に水と酢酸エチルを加えた後、水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（富士シリシア化学株式会社）；ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０→４０／６０）で精製することにより、標題化合物１８６ｍｇを得た（収率６２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１７６［Ｍ＋Ｈ］＋
　参考例１１１～１１９
　対応原料化合物を参考例１と同様に処理することにより、下記化合物を得た。
（参考例１１１）　４－（４－クロロ－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000270
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６９／３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１１２）　４－（４－クロロ－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イルメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000271
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６９／３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１１３）　３－（４－クロロ－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イルメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000272
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３５５／３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１１４）　３－（４－クロロ－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イルメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000273
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６９／３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１１５）　（Ｓ）－３－（４－クロロ－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イルメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000274
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３５５／３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１１６）　（Ｒ）－３－（４－クロロ－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イルメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000275
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３５５／３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１１７）　（Ｒ）－３－（４－クロロ－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イルメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000276
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６９／３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１１８）　（Ｓ）－３－（４－クロロ－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イルメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000277
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６９／３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１１９）　［３－（４－クロロ－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）プロピル］－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000278
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４３／３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１２０～１２２
　対応原料化合物を参考例１７と同様に処理することにより、下記化合物を得た。
（参考例１２０）　４－クロロ－７－［（Ｒ）－１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピロリジン－３－イルメチル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000279
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６１／３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１２１）　４－クロロ－７－［（Ｒ）－１－（５－トリフルオロメチルピリミジン－２－イル）ピロリジン－３－イルメチル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000280
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４０１／４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１２２）　４－クロロ－７－［（Ｒ）－１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－３－イルメチル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000281
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７５／３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１２３
　ｃｉｓ－４－メトキシメトキシシクロヘキサンカルボニトリルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000282
　（１）４－ヒドロキシ－１－シクロヘキサンカルボン酸δ－ラクトン３．５７ｇに２８％アンモニア水４０ｍＬを加え、該混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をアセトニトリルから再結晶することにより、ｃｉｓ－４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド３．３３ｇを無色固体として得た（収率８２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）上記（１）で得られた化合物３．３３ｇの塩化メチレン５０ｍＬ溶液に氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン８．１０ｍＬ及び塩化メトキシメチル２．６５ｍＬを加え、該混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０～９０／１０）で精製することにより、ｃｉｓ－４－メトキシメトキシシクロヘキサンカルボキサミド１．６８ｇを無色固体として得た（収率３９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（３）上記（２）で得られた化合物１．４８ｇの塩化メチレン３５ｍＬ溶液に１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エン１．８８ｍＬを加え、氷冷下、エチルホスホロジクロリダート１．８８ｍＬを滴下した後、該混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～６０／４０）で精製することにより、標題化合物１．２５ｇを無色液体として得た（収率９４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１２４
　４－クロロ－５－フルオロ－７－［ｔｒａｎｓ－４－（５－トリフルオロメチル－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル）シクロヘキシル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000283
　対応原料化合物を参考例１８（２）～（５）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率１９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３９０／３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１２５
　４－［（７－アゼパン－４－イル）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド二塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000284
　実施例１８０で得られた化合物を参考例４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１２６～１２７
　実施例１７５又は実施例１８０で得られた化合物を参考例４と同様に処理することにより、下記化合物を得た。
（参考例１２６）　（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－７－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）（２－フルオロ－４－メタンスルホニルフェニル）アミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000285
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１２７）　４－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－７－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000286
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１２８
　２－［４－（４－ジメチルカルバモイル－２－フルオロフェニルアミノ）－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イルメチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000287
　対応原料化合物を実施例１と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率９２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１２９
　３－フルオロ－４－（５－フルオロ－７－モルホリン－２－イルメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド二塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000288
　参考例１２８で得られた化合物を参考例４と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１３０
　３－フルオロ－４－（５－フルオロ－７－（Ｓ）－１－ピロリジン－３－イルメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000289
　実施例１８３で得られた化合物を参考例４と同様に処理し、次いで、得られた化合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１３１
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［ｔｒａｎｓ－４－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）シクロヘキシル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000290
　（１）４－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（参考例１（１）で得られた化合物）１．００ｇ及びｃｉｓ－４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド（参考例１２３（１）で得られた化合物）を参考例１（２）と同様に処理することにより、ｔｒａｎｓ－４－（４－クロロ－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキサンカルボキサミド５７８ｍｇを得た（収率３３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９７／２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）上記（１）で得られた化合物４７４ｍｇを参考例１２３（３）と同様に処理することにより、ｔｒａｎｓ－４－（４－クロロ－５－フルオロ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキサンカルボニトリルを無色固体として得た（収率８２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２７９／２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（３）上記（２）で得られた化合物３６６ｍｇを実施例１６４と同様に処理することにより、４－［７－（ｔｒａｎｓ－４－シアノシクロヘキシル）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドを無色固体として得た（収率６９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（４）上記（３）で得られた化合物１００ｍｇのジメチルホルムアミド１ｍＬ溶液にアジ化ナトリウム３８ｍｇ、塩化アンモニウム３４ｍｇを加え、該混合物を１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物にさらにアジ化ナトリウム３８ｍｇ、塩化アンモニウム３４ｍｇを加えた後、１００℃で１７時間撹拌した。反応混合物にクエン酸水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝９９／１～８８／１２）で精製することにより、標題化合物５４．７ｍｇを淡褐色固体として得た（収率５０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１３２
　［３－［４－（４－ジメチルカルバモイル－２－フルオロフェニルアミノ）－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］プロピル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000291
　対応原料化合物を実施例１と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率２７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１３３
　（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［４－（４－カルボキシ－２－フルオロフェニルアミノ）－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸イソプロピルエステル塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000292
　（１）参考例１０６（２）で得られた化合物１１．４４ｇの１規定水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬに氷冷下、クロロギ酸イソプロピル６．６ｍＬを滴下し、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸イソプロピルエステル４．０５ｇを得た（収率３８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）上記（１）で得られた化合物を実施例１と同様に処理することにより、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（４－クロロ－５－フルオロ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸イソプロピルエステル１．８６ｇを得た（収率３４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６７／３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（３）上記（２）で得られた生成物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率８７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１３４
　４－［７－［（Ｒ）－１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］メチル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ安息香酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000293
　対応原料化合物を参考例８９と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率４７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１３５
　４－［７－［（Ｒ）－１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－３－イルメチル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ安息香酸二塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000294
　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１３６
　４－［７－［１－（５－トリフルオロメチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－メチル安息香酸二塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000295
　（１）対応原料化合物を参考例２４（１）と同様に処理することにより、４－［７－［１－（５－トリフルオロメチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－メチル安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル３４６ｍｇを得た（収率４３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）上記（１）で得られた化合物３４０ｍｇにトリフルオロ酢酸５ｍＬを加え、該混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に４規定塩酸－ジオキサン溶液１０ｍＬを加え、該混合物を減圧濃縮することにより、標題化合物２５９ｍｇを粗生成物として得た（収率７８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１３７
　４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）－ｃｉｓ－３－メチルピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ安息香酸二塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000296
　（１）１－ベンジル－３－メチル－４－ピペリドン１０．３ｇ、８５％リン酸５．８４ｇのメタノール／水３０ｍＬ／７０ｍＬ混合溶液を－１５℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム３．８３ｇを徐々に加え（内温－５℃以下）、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に５規定水酸化ナトリウム水溶液を氷冷下に加えた後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝２：９８→１０：９０）で精製することにより、１－ベンジル－ｔｒａｎｓ－３－メチルピペリジン－４－オール９．３９ｇを得た（収率９０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）（１）で得られた化合物９．３５ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水）２．３ｇのエタノール９０ｍＬの混合溶液を常圧水素雰囲気下、7時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液に２－クロロ－５－エチルピリミジン６．１０ｇ、トリエチルアミン６．２７ｍＬ及びエタノール２０ｍＬを加え、該混合物を８０℃で終夜攪拌した。反応混合物を冷却後、減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０→１００：０）で精製することにより、１－（５－エチルピリミジン－２－イル）－ｔｒａｎｓ－３－メチルピペリジン－４－オール７．３ｇを得た（収率７３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（３）（２）で得られた化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、４－クロロ－７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）－ｃｉｓ－３－メチルピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン９．１３ｇを得た（収率８４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７５／３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（４）（３）で得られた化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物３．６ｇを得た（収率６４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１３８
　４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）－ｔｒａｎｓ－３－メチルピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ安息香酸二塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000297
　（１）１－ベンジル－３－メチル－４－ピペリドン１５．０ｇのテトラヒドロフラン３００ｍＬ溶液に１Ｍ　Ｌ－セレクトリド８８．６ｍＬを氷冷下（内温５℃以下）に滴下し、該混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００→１０：９０）で精製することにより、１－ベンジル－ｃｉｓ－３－メチルピペリジン－４－オール１０．５ｇを得た（収率６９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）（１）で得られた生成物を参考例１３７（２）と同様に処理することにより、１－（５－エチルピリミジン－２－イル）－ｃｉｓ－３－メチルピペリジン－４－オール８．５ｇを得た（収率７５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（３）（２）で得られた生成物を参考例１３７（３）と同様に処理することにより、４－クロロ－７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）－ｔｒａｎｓ－３－メチルピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン３．５４ｇを得た（収率２９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７５／３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（４）（３）で得られた生成物を参考例１３７（４）と同様に処理することにより、標題化合物２．５ｇを得た（収率４２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１３９
　４－［７－［（Ｒ）－１－（５－トリフルオロメチルピリミジン－２－イル）ピロリジン－３－イルメチル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ安息香酸二塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000298
対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率４２％）。
　参考例１４０
　（３Ｓ，４Ｓ）－ピロリジン－３，４－ジオールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000299
　（３Ｓ，４Ｓ）－１－ベンジルピロリジン－３，４－ジオール５２２ｍｇのエタノール１５ｍL溶液に１０％パラジウム炭素１００ｍｇ及び酢酸１０ｍLを加え、該混合物を水素加圧下（４０ｐｓｉ）室温で７時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に４Ｎ塩酸－ジオキサン溶液を加えた後、減圧濃縮することにより、標題化合物３７３ｍｇを黄色固体として得た（収率９９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１４１
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［ｔｒａｎｓ－４－（Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル）シクロヘキシル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000300
　（１）４－［７－（ｔｒａｎｓ－４－シアノシクロヘキシル）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（参考例１３１（３）で得られた化合物）１００ｍｇを参考例１８（２）と同様に処理することにより、標題化合物８９ｍｇを得た（収率８２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１４２
　４－［７－（（Ｒ）－１－シアノピロリジン－３－イルメチル）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000301
　（Ｒ）－３－［４－（４－ジメチルカルバモイル－２－フルオロフェニルアミノ）－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イルメチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（実施例１８３で得られた化合物）２５０ｍｇのジクロロメタン４ｍＬ溶液に４Ｎ塩酸－ジオキサン溶液１．２５ｍＬを加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にエタノール４ｍＬ及びテトラヒドロフラン２ｍＬを加えた後、これに臭化シアン７９ｍｇ、炭酸水素ナトリウム２１０ｍｇを加え、室温で２３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をヘキサンでトリチュレーションすることにより、標題化合物２０５ｍｇを無色粉末として得た。（収率９６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１４３
　４－［７－（１－シアノアゼパン－４－イル）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000302
　対応原料化合物を参考例１４２と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率９５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１４４
　４－［７－（（Ｒ）－１－シアノピペリジン－３－イルメチル）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000303
　対応原料化合物を参考例１４２と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率９３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１４５
　［５－（４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）－ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000304
　（１）２－メチルイソチオ尿素・１／２硫酸塩１５．３１ｇ、炭酸カリウム２１．８２ｇのテトラヒドロフラン３００ｍＬと水１００ｍＬの混合溶液中に、氷冷下ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート２１．８２ｇを加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－メチルイソチオウレア１８．８５ｇを得た（収率９９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ安息香酸・２塩酸塩（参考例２４で得られた化合物）３６５ｍｇ及び上記（１）で得られた化合物１８８ｍｇを実施例５と同様に処理することにより、１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロベンゾイル）－２－メチルイソチオ尿素３２２ｍｇを得た（収率７５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（３）上記（１）で得られた化合物１３０ｍｇの５ｍＬエタノール溶液中に２－ヒドラジノエタノール７６ｍｇを加え、該混合物を８０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水中に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９５：５）で精製することにより、標題化合物７２ｍｇを白色粉末として得た（収率５５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１４６
　［（３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－トリフルオロメチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］ベンゾイル）メチルアミノ］酢酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000305
　対応原料化合物を実施例５と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率５６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１４８
　［（３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－ペンチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］ベンゾイル）メチルアミノ］酢酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000306
　対応原料化合物を実施例５と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率４７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１４９
　４－アミノ－Ｎ－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］－３－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000307
　（１）４－アミノ－３－フルオロ安息香酸３．１０ｇとＮ－メチル－２－アミノエタノール１．８０ｇのジクロロメタン２００ｍＬ溶液にＮ－ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ）４．５９ｇ、トリエチルアミン４．０５ｇ及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）５．７５ｇを加え、該混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０～９０／１０）で精製することにより、４－アミノ－３－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチルベンズアミド２．５５ｇを黄色紛体として得た（収率６０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）上記（１）で得られた化合物２．５５ｇとトリエチルアミン１．９４ｇのジクロロメタン５０ｍＬ溶液中に、室温でｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン２．２６ｇを加え、終夜攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中へ注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３０：７０→５８：４２）で精製することにより、標題化合物３．９２ｇを黄色紛体として得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１５０
　Ｎ－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラニルオキシ）－エチル］－４－［７－ｔｒａｎｓ－１－（５－エチルピリミジン－２－イル）－３－フルオロピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000308
　（１）安息香酸ｃｉｓ－１－（５－エチルピリミジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イルエステル２．８８ｇ（参考例７６の化合物）の１００ｍＬジクロロメタン溶液中に、氷冷下ジエチルアミノサルファートリフルオリド７．０９ｇを加え、室温にて３日間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に反応液を注ぎ、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０→３０：７０）にて精製することにより、安息香酸　ｃｉｓ－１－（５－エチルピリミジン－２－イル）－３－フルオロピペリジン－４－イルエステル３５４ｍｇを白色紛体として得た（収率１２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）上記（１）で得られた化合物３１８ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍＬ溶液に室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液を３ｍＬ加え、該混合物を２日間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４０：６０→６０：４０）で精製することにより、ｃｉｓ－１－（５－エチルピリミジン－２－イル）－３－フルオロピリミジン－４－オール１６２ｍｇを白色紛体として得た（収率７４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（３）上記（２）で得られた化合物１６０ｍｇを参考例１と同様に処理することにより、４－クロロ－７－［ｔｒａｎｓ－１－（５－エチルピリミジン－２－イル）－３－フルオロピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン１４７ｍｇを白色紛体として得た（収率５５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７９／３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）上記（３）で得られた化合物１４４ｍｇと参考例１４９で得られた化合物１８６ｍｇを実施例１と同様に処理することにより、標題化合物１０７ｍｇを黄色紛体として得た（収率４２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１５１
　５－アミノ－６－メチル－２－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000309
　対応原料化合物を参考例２３と同様に処理することにより、標題化合物１８１ｍｇを得た。（収率１６％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１５２
　５－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）－ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－６－メチルピリジン－２－カルボン酸２塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000310
　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物６３ｍｇを得た（収率：１２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１５３
　（Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルアミノプロピオンアミド・塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000311
　（１）（Ｓ）－２－（ｔ－ブトキシカルボニル－メチル－α－アミノ）－３－ヒドロキシ－プロピオン酸１．０９６g、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ）９９５ｍｇ、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）１．２５ｇ、塩化アンモニウム１．３４ｇのクロロホルム２０ｍＬ溶液にトリエチルアミン４．８８ｍＬを加え、５０℃で２２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～０／１００）で精製することにより、（（Ｓ）－１－カルバモイル－２－ヒドロキシエチル）メチルカルバミン酸　ｔ－ブチルエステル３０９ｍｇを無色粉末として得た（収率２８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）前記（１）で得られた化合物３０３ｍｇのジクロロメタン５ｍＬ溶液に４Ｎ塩酸－ジオキサン溶液３．４６ｍＬを加え室温で１７時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、ジクロロメタン－ヘキサンでトリチュレーションすることにより、標題化合物２１５ｍｇを無色粉末として得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１５４
　４－クロロ－７－［（Ｒ）－１－（５－トリフルオロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル）ピロリジン－３－イルメチル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000312
　（Ｒ）－３－ヒドロキシメチルピロリジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステルを参考例７０と同様に処理し、次いで、得られた反応生成物を参考例１８と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３９１／３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１５５
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［（Ｒ）－１－（５－トリフルオロメチル－[１，２，４］オキサジアゾール－３－イル）ピロリジン－３－イルメチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］安息香酸・塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000313
　対応原料化合物を参考例９０と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率７２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実験例１
　（本実験の目的）
　本実験は、ヒトＧＰＲ１１９発現ＣＨＯ細胞に検体化合物を添加し、同細胞のｃＡＭＰ産生量を測定することにより、これら化合物のＧＰＲ１１９アゴニスト活性（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）を評価することを目的とするものである。
（ヒトＧＰＲ１１９発現ＣＨＯ細胞の作製）
　ヒトＧＰＲ１１９を発現したＣＨＯ細胞（Ｌ８－１８）は、公知の方法（The Journal of Biological Chemistry Vol. 274 (34), pp.23940-23947）に準じ、ルシフェラーゼ発現ベクターｐＬＧ３－ＣＲＥ６－ＣＲＥ－ＶＩＰ（Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ　Ｂ耐性）が導入されたＣＨＯ細胞（ＬＭ－３；Ｍｏｃｋ細胞）に、ヒトＧＰＲ１１９遺伝子を担う発現ベクターｐＭＳＦ１－ＧＰＲ１１９（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ耐性）を導入することにより作製した。
　（試験方法）
　凍結保存したＬ８－１８細胞を融解後、９倍量のアッセイ用緩衝液に懸濁し、室温で遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分間）した。上清を除去後、沈殿した細胞をアッセイ用緩衝液４ｍＬに再懸濁し、これにＩＢＭＸ（シグマ社製、 ♯１７０１８－１Ｇ）含有アッセイ用緩衝液を加えて７.５ ×１０4ｃｅｌｌｓ／ｍＬの細胞懸濁液を調製した。該細胞懸濁液を室温で１５分間静置した後、９６ half well white plate (コーニング社製、♯３６９３)の各ウェルに該細胞懸濁液２０μＬ及び検体化合物溶液もしくはＡＲ２３１４５３溶液５μＬ（計２５μＬ／ｗｅｌｌ）を添加した（終濃度：１５００ｃｅｌｌｓ／ｍＬ、５００μM ＩＢＭＸ、１% ジメチルスルホキシド）。該混合物を３７℃で３０分間インキュベートした後、ＨＴＲＦ　ｃＡＭＰキット(Ｃｉｓｂｉｏ社製、♯６２ＡＭ４ＰＥＣ)のｃＡＭＰ－ｄ２及びＡｎｔｉ ｃＡＭＰ－Ｃｒｙｐｔａｔｅの２０倍希釈液（各１２．５μＬ／ｗｅｌｌ）を各ウェルへ添加した。該混合物を撹拌後、遮光下で１時間静置し、蛍光強度（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ　ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をマイクロプレートリーダー（ＡＲＶＯ又はＳｐｅｃｔｒａＭａｘ　Ｍ５ｅ）の時間分解蛍光モード（Ｅｘ：３２０ｎｍ，Ｅｍ：６６５ｎｍ，６２０ｎｍ）で測定した。ＡＲＶＯの場合、得られた蛍光強度からＡｎｔｉ　ｃＡＭＰ－Ｃｒｙｐｔａｔｅに対するｃＡＭＰ－ｄ２のＲａｔｉｏ値〔Ｒａｔｉｏ＝（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）×１０４）〕を算出し、当該Ｒａｔｉｏ値とＧｒａｐｈＰａｄ　Ｐｒｉｓｍを用いて作製したｃＡＭＰ標準曲線から、各ウェルにおけるｃＡＭＰ濃度を算出した。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ　Ｍ５ｅの場合、得られた蛍光強度とＳｏｆｍａｘ　ｐｒｏで作製した標準曲線をもとに、各ウェルにおけるｃＡＭＰ濃度を算出した。
検体化合物のＥＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ　Ｐｒｉｓｍを用いて算出した。
　（結果）
　本実験の結果（各検体化合物のＥＣ５０値）は、下記第４６～４７表に示す通りである。尚、本表中、「＋＋」及び「＋＋＋」は、以下の意味を有する。
＋＋：　３μＭ＞ＥＣ５０ ＞１μＭ
＋＋＋：１μＭ＞ＥＣ５０
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000314
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000315
　実験例２
（本発明化合物の血糖上昇抑制作用）
　実験方法：
　Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ雄性マウスを２１時間絶食後(群分けまでは１８時間)、体重にもとづいてＳＡＳ 9．1．3（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， Ｉｎｃ．）を用いた層別無作為化割付を実施した（ｎ＝８）。当該マウスにベヒクル（溶媒：０．１％Ｔｗｅｅｎ８０／０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）（対照群）又は該ベヒクルに検体化合物を懸濁した溶液（検体投与群）を経口投与し、検体投与１時間後にグルコース負荷（３ｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）を実施した。被検マウスからの採血は、薬剤投与直前(－６０ｍｉｎ）、糖負荷直前（０ｍｉｎ）、糖負荷３０分後（３０ｍｉｎ）、６０分後（６０ｍｉｎ）及び１２０分後（１２０ｍｉｎ）の各時点で行った。各時点での血糖値をグルコースＣＩＩ－テストワコー(和光純薬製)を用いて測定し、当該測定値をもとに各投与群におけるＡＵＣ（０－１２０ｍｉｎ）を算出し、ＳＡＳ 9．1．3（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， Ｉｎｃ．）を用いてＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ-Testで検定した。
　結果：
　各検体化合物の血糖上昇抑制作用（対照群のＡＵＣ（０－１２０ｍｉｎ）を１００とした場合の検体投与群のＡＵＣ（０－１２０ｍｉｎ）の比の値）を下記第４８表に示した。
尚、本表中、「＊」及び「＊＊」は、以下の意味を有する。
＊：P　＜０．０５　
＊＊：P　＜０．０１
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000316
　実験例３
（本発明化合物の血糖上昇抑制作用その２）
　実験方法：
　Ｚｕｃｋｅｒ　Ｆａｔｔｙ雄性ラットを２１時間絶食後(群分けまでは１８時間)、体重にもとづいてＳＡＳ ９.１．３（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， Ｉｎｃ．）を用いた層別無作為化割付を実施した（ｎ＝７）。当該ラットにベヒクル（溶媒：０．１％Ｔｗｅｅｎ８０／０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）（対照群）又は該ベヒクルに検体化合物を懸濁した溶液（検体投与群）を経口投与し、検体投与１時間後に混合糖液負荷（３．５ｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）を実施した。被検マウスからの採血は、薬剤投与直前(－６０ｍｉｎ）、糖負荷直前（０ｍｉｎ）、糖負荷３０分後（３０ｍｉｎ）、６０分後（６０ｍｉｎ）及び１２０分後（１２０ｍｉｎ）の各時点で行った。各時点での血糖値をグルコースＣＩＩ－テストワコー(和光純薬製)を用いて測定し、当該測定値をもとに各投与群におけるＡＵＣ（０－１２０ｍｉｎ）を算出し、ＳＡＳ ９.１．３（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， Ｉｎｃ．）を用いてＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ-ｔｅｓｔで検定した。
　結果：
　各検体化合物の血糖上昇抑制作用（－６０ｍｉｎ値を基準としたＡＵＣ（０－１２０ｍｉｎ）について対照群を１００とした場合の検体投与群のＡＵＣ（０－１２０ｍｉｎ）の比の値）を下記第４９表に示した。
尚、本表中、「＊＊」及び「＊＊＊」は、以下の意味を有する。
＊＊：P　＜０．０１　
＊＊＊：P　＜０．００１
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000317
　本発明の化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、ＧＰＲ１１９受容体に対するアゴニスト作用を有することから、当該受容体活性の調節により改善が期待され得る各種疾患又は状態、例えば、肥満症、高血糖、糖尿病及びその合併症、メタボリック症候群、耐糖能障害、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び脂質代謝異常の如き疾患を含む代謝性疾患、或いは動脈硬化、高血圧、冠疾患、心筋梗塞等の心血管疾患の予防・治療のための医薬として有用である。

Claims (23)

  1. 　下記一般式［Ｉ］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔式中、
    　Ｅは式：－ＮＨ－又は－Ｏ－で示される基、
    　環Ａは下式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で示される置換ベンゼン環、置換ピリジン環又は置換ピペリジン環、
    　Ｒ０１Ａ及びＲ０１Ｂは同一もしくは異なって水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又はトリハロゲノアルキル基、
    　Ｒ０２は
    　　Ａ）アルキルチオ基、
    　　Ｂ）アルキルスルフィニル基、
    　　Ｃ）アルキルスルホニル基、
    　　Ｄ）アルキル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アミノ基、オキソ基及びカルバモイル基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和含窒素５員複素環式基（ここで該複素環式基は窒素原子以外のヘテロ原子として酸素原子を含有していてもよい）、
    　　Ｅ）式：－ＣＯＮＲａＲｂで示される基（ここで、Ｒａは水素原子又はアルキル基、Ｒｂはａ）アルキル基、ｂ）モノもしくはジヒドロキシアルキル基、ｃ）アルコキシ基、ｄ）アルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基（当該アルキル基部分は水酸基で更に置換されていてもよい）、e）カルボキシアルキル基、f）アルキルスルホニルアルキル基、g）アミノアルキル基、h）カルバモイルアルキル基（該基のアルキル部分は更にアミノ基で置換されていてもよい）、i）モルホリノアルキル基、j）５～６員脂肪族含硫複素環式基（該複素環式基は水酸基、オキソ基及びヒドロキシアルキル基から選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい）又はｋ）水酸基及びカルバモイル基で置換されたアルキル基であることを表す）、或いは
    　　Ｆ）下式（Ｂ－ｉｉｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     で示される基（ここで、Ｇは式：－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＣＨ２－で示される基、環Ｂは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を更に含んでいてもよい４～６員へテロ環であり、ＲＡ１及びＲＡ２は同一又は異なって水素原子又はハロゲン原子、ＲＡ３及びＲＡ４は同一又は異なってａ）水素原子、ｂ）ハロゲン原子、ｃ）シアノ基、ｄ）水酸基、ｅ）オキソ基、ｆ）アルキル基、ｇ）ヒドロキシアルキル基、ｈ）アルコキシアルキル基、ｉ）アルコキシカルボニル基、ｊ）カルボキシル基、ｋ）１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基又はｌ）１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基を表す）、
    　Ｒ０３は水素原子、アルキル基又はアルコキシ基、
    　Ｒ０４は水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、カルバモイル基（該基はアルキル基及びヒドロキシアルキル基から選ばれる１又は２個の基で置換されていてもよい）又は１～４個の窒素原子を含有する５員芳香族複素環式基、
    　Ｒ０５はアルキルスルホニル基、
    　Ｑは単結合手又はアルキレン基、
    　Ｒ０は
    　　（ａ）下式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     で示される環式基、或いは
    　　（ｂ）式：Ｒ００１－Ｎ（Ｒｋ）－で示される基（ここで、Ｒ００１はアルキル基で置換されていてもよい６員へテロアリール基又はアルコキシカルボニル基、Ｒｋは水素原子又はアルキル基を表す）、
    　Ｒ１は
    　　ａ）Ｒ１１ＯＣＯ－で示されるアシル基（ここで、Ｒ１１は１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表す）、又は
    　　ｂ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１～４個のヘテロ原子を含有する５～６員ヘテロアリール基（当該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基及びアルコキシ基から選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい）、
    　Ｒ２はハロゲン原子、
    　Ｒ３は水素原子、水酸基、ハロゲン原子又はアルキル基であることを表す。
    （但し、
    環Ａが式（Ａ－ｉ）で示される置換ベンゼン環、Ｑが単結合手、Ｒ０が式（Ｒ－ｉｉｉ）で示される基、Ｒ３が水素原子であって、かつ
    　（ａ）Ｒ０２が式（Ｂ－ｉｉｉ）で示される基、
    　　　　Ｇが式：－Ｃ（＝Ｏ）－で示される基であって、かつ
    　　　　ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３及びＲＡ４が全て水素原子である場合；或いは
    　（ｂ）Ｒ０２が式：－ＣＯＮＲａＲｂで示される基、かつ
    　　　　Ｒｂがアルキル基又はモノヒドロキシアルキル基である場合；或いは
    　（ｃ）Ｒ０２がアルキルスルホニル基である場合；
    　（ｄ）Ｒ０２が非置換含窒素５員複素環式基；或いは
    　（ｅ）Ｒ０２が式（Ｂ－ｉｉｉ）で示される基、Ｇが式：－Ｃ（＝Ｏ）－で示される基であって、かつＲＡ３及び／又はＲＡ４が水酸基
    である場合には、置換ベンゼン環（Ａ－ｉ）上の基Ｒ０１Ａはアルキル基であることを表す）。〕
    で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  2. 　環Ａが下式（Ａ－ｉ－ａ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
    で示される置換ベンゼン環である請求項１記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  3. 　環Ａが下式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
    で示される置換ピリジン環である請求項１記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  4. 　環Ａが下式（Ａ－ｉｉｉ－ａ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
    で示される置換ピペリジン環である請求項１記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  5. 　一般式［Ｉ］において、環Ａが下式（Ａ－ｉ－ｂ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
    で示される置換ベンゼン環である請求項１記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  6. 　一般式［Ｉ］において、環Ａが下式： 
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
    で示される置換ピリジン環である請求項３記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  7. 　Ｒ０２が、アルキル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アミノ基及びカルバモイル基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和含窒素５員複素環式基（ここで該複素環式基は窒素原子以外のヘテロ原子として酸素原子を含有していてもよい）である請求項１又は２記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  8. 　Ｒ０２が下式： 
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     〔式中、ＲＸはヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基又はカルバモイル基、ＲＹはアルキル基、ＲＺはヒドロキシアルキル基、ＲＷはアミノ基、点線は結合の存在又は不存在を表す〕
    で示される基である請求項７記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  9. 　Ｒ０２が式（Ｂ－ｉｉｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
    で示される基である請求項２記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  10. 　式（Ｂ－ｉｉｉ）で示される基が下式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     〔式中、
    　　ＲＡ２０は水素原子又はハロゲン原子、
    　　ＲＡ３０は水素原子、ハロゲン原子又は水酸基、
    　　ＲＡ４０は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はカルバモイル基（該カルバモイル基のアミノ部分は１～２個のアルキル基で置換されていてもよい）、
    　　ＲＡ１１、ＲＡ２１、ＲＡ３２及びＲＡ４２は同一又は異なるハロゲン原子、
    　　ＲＡ３３は水素原子又は水酸基、
    　　ＲＡ４３はアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基又はカルバモイル基、
    　　Ｚは酸素原子又は硫黄原子、
    　　ＲＡ４４は水素原子又はヒドロキシアルキル基、
    　　ＲＡ３５及びＲＡ４５は同一又は異なるハロゲン原子、
    　　ＲＡ３６は水素原子、アルキル基又はヒドロキシアルキル基
    を表す（但し、上記置換基ＲＡ２０、ＲＡ３０及びＲＡ４０が共に水素原子である場合、式（Ａ－ｉ）で示される置換ベンゼン環上の基Ｒ０１Ａはアルキル基である）。〕
    で示される基であり、Ｇが式：－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＣＨ２－で示される基である請求項９記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  11. 　Ｇが式：－Ｃ（＝Ｏ）－で示される基である請求項１０記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  12. 　Ｒ０２が式：－ＣＯＮＲａＲｂで示される基であって、かつＲｂが５～６員脂肪族含硫複素環式基（当該５～６員脂肪族含硫複素環式基は、水酸基、オキソ基及びヒドロキシアルキル基から選ばれる同一もしくは異なる１～３個の基で置換されていてもよい）である請求項２記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  13. 　環Ａが式（Ａ－ｉ）で示される置換ベンゼン環、
    　　Ｒ０１Ａが水素原子又はハロゲン原子、
    　　Ｒ０１Ｂが水素原子又はハロゲン原子、
    　　Ｒ０２が
    　　（ａ）アルキルスルフィニル基；
    　　（ｂ）アルキルスルホニル基；
    　　（ｃ）式：－ＣＯＮＲａＲｂで示される基であって、Ｒａが水素原子又はアルキル基、Ｒｂがアルキル基、モノヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基又はカルバモイルアルキル基； 
    　　（ｄ）下式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     で示される基であって、ＲＡ２０が水素原子又はハロゲン原子、ＲＡ３０が水素原子、水酸基又はハロゲン原子、ＲＡ４０が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシアルキル基又はカルバモイル基、ＲＡ１１、ＲＡ２１、ＲＡ３２及びＲＡ４２が同一又は異なるハロゲン原子、及びＲＡ３５及びＲＡ４５が同一又は異なるハロゲン原子；もしくは
    　　（ｅ）へテロ原子として１～４個の窒素原子を含有する５員不飽和複素環式基、
    　　Ｒ２がハロゲン原子、並びに
    　　Ｒ３が水素原子又はアルキル基
    である請求項１記載の化合物（但し、ＲＡ２０、ＲＡ３０及びＲＡ４０が全て水素原子であり、かつＱが単結合手である場合、Ｒ０は式（Ｒ－ｖｉｉ）で示される基である）又はその薬理的に許容し得る塩。
  14. 　環Ａが下式（Ａ－ｉ－ａ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     〔式中、記号は請求項１３と同一意味を有する。〕
    で示される置換ベンゼン環、
    　　Ｒ１が
    　　ａ）アルコキシカルボニル基、又は
    　　ｂ）窒素原子及び酸素原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有し、かつハロゲン原子、アルキル基、トリハロゲノアルキル基又はシクロアルキル基で置換された５～６員へテロアリール基である請求項１３記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  15. 　環Ａが前記式（Ａ－ｉ－ａ）で示される置換ベンゼン環、Ｒ１がａ）アルコキシカルボニル基又はｂ）窒素原子及び酸素原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有し、かつハロゲン原子、アルキル基、トリハロゲノアルキル基又はシクロアルキル基で置換された５～６員ヘテロアリール基である請求項１４記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  16. 　環Ａが前記式（Ａ－ｉｉ）で示される置換ピリジン環、Ｒ０３がアルキル基、Ｒ０４がアルキルスルホニル基、Ｑがアルキレン基、Ｒ０が下式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     で示される基、かつＲ１がトリハロゲノアルキル基で置換された含窒素６員へテロアリール基である請求項１記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  17. 　下記一般式［Ｉ－ＡＡ］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     〔式中、
    　　ＲＡは２－（ヒドロキシＣ１－４アルキル）－１－ピロリジニル基、２－シアノ－１－ピロリジニル基、２－カルバモイル－１－ピロリジニル基、４－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシＣ１－４アルキル）－１－ピロリジニル基、３－ハロゲノ－１－ピロリジニル基、１，１－ジオキソチオモルホリノ基、Ｎ－（ジヒドロキシＣ１－４アルキル）アミノ基、Ｎ－Ｃ１－４アルキル－Ｎ－（ジヒドロキシＣ１－４アルキル）アミノ基、Ｎ－（アミノＣ１－４アルキル）アミノ基又はＮ－Ｃ１－４アルキル－Ｎ－（カルバモイル－Ｃ１－４アルキル）アミノ基、
    　　Ｒ０１Ｃはハロゲン原子、
    　　Ｒ０１Ｄは水素原子又はハロゲン原子、
    　　Ｒ１０はＣ１－４アルコキシカルボニル基、５－ハロゲノピリミジン－２－イル基、５－Ｃ１－４アルキルピリミジン－２－イル基、又は５－（トリハロゲノＣ１－４アルキル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル基、
    　　Ｒ２０はハロゲン原子、および
    　　Ｒ３１は水素原子又はアルキル基を表す。〕
    で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  18. 　［４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］（（Ｒ）－２－ヒドロキシメチルピロリジン－１－イル）メタノン；
    　［４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］（１，１－ジオキソ－１λ６－チオモルホリン－４－イル）メタノン；
    　［４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）メタノン；
    　［４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］（（Ｓ）－２－カルバモイルピロリジン－１－イル）メタノン；
    　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－プロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－［２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）エチル］ベンズアミド；
    　［４－［７－［１－（５－イソプロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］（（Ｓ）－２－カルバモイルピロリジン－１－イル）メタノン；
    　［４－［７－［１－（５－イソプロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］（（Ｒ）－２－ヒドロキシメチルピロリジン－１－イル）メタノン；
    　［４－［７－［１－（５－イソプロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］（（Ｒ）－２－カルバモイルピロリジン－１－イル）メタノン；
    　［４－［７－［１－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］（（Ｓ）－２－カルバモイルピロリジン－１－イル）メタノン；
    　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－プロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－［２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）エチル］－Ｎ－メチルベンズアミド；
    　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－プロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミド；
    　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミド；
    　［４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］（（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－ヒドロキシメチルピロリジン－１－イル）メタノン；
    　４－［４－［４－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－カルボニル）－２－フルオロフェニルアミノ］－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピペリジン－１－カルボン酸イソプロピルエステル；
    　［４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－２，５－ジフルオロフェニル］（（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－ヒドロキシメチルピロリジン－１－イル）メタノン；
    　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－（２－アミノエチル）ベンズアミド；
    　［４－［７－［１－（５－トリフルオロメチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］（（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－ヒドロキシメチルピロリジン－１－イル）メタノン；
    　［４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－クロロフェニル］（（Ｒ）－２－ヒドロキシメチルピロリジン－１－イル）メタノン；
    　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ）プロピル］ベンズアミド；
    　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－プロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ）プロピル］ベンズアミド；
    　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ）プロピル］ベンズアミド；
    　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－イソプロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ）プロピル］ベンズアミド；
    　２，５－ジフルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ）プロピル］ベンズアミド；
    　［４－［７－ｃｉｓ－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）－３－メチルピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］（（Ｓ）－２－カルバモイルピロリジン－１－イル）メタノン；及び
    　３－フルオロ－［４－［７－［１－（５－トリフルオロメチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－（カルバモイルメチル）－Ｎ－メチルベンズアミド
    からなる群から選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  19. 　請求項１～１８記載のいずれか1に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。
  20. 　ＧＰＲ１１９の活性化により治療され得る代謝性疾患又は心血管疾患の予防・治療剤である請求項１９記載の医薬組成物。
  21. 　代謝性疾患が肥満症、高血糖、糖尿病及び／又はその合併症、メタボリック症候群、耐糖能障害、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症又は脂質代謝異常である請求項２０記載の医薬組成物。
  22. 　心血管疾患が動脈硬化、高血圧、冠疾患又は心筋梗塞である請求項２０記載の医薬組成物。
  23. 　請求項１～１８記載のいずれか1に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなるＧＰＲ１１９活性の調節剤。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012170867A1 (en) 2011-06-09 2012-12-13 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel compounds as modulators of gpr-119
WO2013130890A1 (en) * 2012-02-29 2013-09-06 Amgen Inc. Heterobicyclic compounds and their use as phosphodiesterase inhibitors
WO2014011926A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
US20160002252A1 (en) * 2013-03-15 2016-01-07 Northwestern University SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES FOR THE TREATMENT OF CANCER AND PROLIFERATIVE DISORDERS
JP2016538296A (ja) * 2013-11-26 2016-12-08 チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレーション Ｇｐｒ１１９アゴニストとしてのアミド誘導体
US9944600B2 (en) 2012-06-12 2018-04-17 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Piperidine derivatives for GPR119 agonist
CN115677704A (zh) * 2021-07-30 2023-02-03 山东大学 含有7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶结构的组蛋白去乙酰化酶6抑制剂及制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008128072A2 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Supergen, Inc. Axl kinase inhibitors useful for the treatment of cancer or hyperproliferative disorders
WO2009037467A1 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Vernalis (R & D) Ltd. Pyrrolopyrimidine compounds
WO2010009207A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and their use as gpcr modulators
WO2010009208A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
WO2010084944A1 (ja) * 2009-01-22 2010-07-29 田辺三菱製薬株式会社 新規ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008128072A2 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Supergen, Inc. Axl kinase inhibitors useful for the treatment of cancer or hyperproliferative disorders
WO2009037467A1 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Vernalis (R & D) Ltd. Pyrrolopyrimidine compounds
WO2010009207A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and their use as gpcr modulators
WO2010009208A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
WO2010084944A1 (ja) * 2009-01-22 2010-07-29 田辺三菱製薬株式会社 新規ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012170867A1 (en) 2011-06-09 2012-12-13 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel compounds as modulators of gpr-119
WO2013130890A1 (en) * 2012-02-29 2013-09-06 Amgen Inc. Heterobicyclic compounds and their use as phosphodiesterase inhibitors
US9174992B2 (en) 2012-02-29 2015-11-03 Amgen Inc. Heterobicyclic compounds
US9944600B2 (en) 2012-06-12 2018-04-17 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Piperidine derivatives for GPR119 agonist
WO2014011926A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
US20160002252A1 (en) * 2013-03-15 2016-01-07 Northwestern University SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES FOR THE TREATMENT OF CANCER AND PROLIFERATIVE DISORDERS
US9981968B2 (en) * 2013-03-15 2018-05-29 Northwestern University Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines for the treatment of cancer and proliferative disorders
JP2016538296A (ja) * 2013-11-26 2016-12-08 チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレーション Ｇｐｒ１１９アゴニストとしてのアミド誘導体
US9776987B2 (en) 2013-11-26 2017-10-03 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Amide derivatives for GPR119 agonist
CN115677704A (zh) * 2021-07-30 2023-02-03 山东大学 含有7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶结构的组蛋白去乙酰化酶6抑制剂及制备方法和应用
CN115677704B (zh) * 2021-07-30 2023-12-05 山东大学 含有7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶结构的组蛋白去乙酰化酶6抑制剂及制备方法和应用

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