CN106795149B - 双环取代的苯磺酰胺衍生物、其制法与医药上的用途 - Google Patents

双环取代的苯磺酰胺衍生物、其制法与医药上的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及双环取代的苯磺酰胺衍生物、其制法与医药上的用途。具体地，本发明公开了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，及其制备方法和应用，式中各基团的定义详见说明书和权利要求书。

Description

双环取代的苯磺酰胺衍生物、其制法与医药上的用途
技术领域
本发明属于医药技术领域。具体地，本发明特别涉及一种双环取代的苯磺酰胺衍生物及其制备方法和作为钠离子通道(特别是Nav1.7)抑制剂的应用，以及由其制备的药物组合物和药用组合物。
背景技术
最近，英国的Cox等在Nature上首次报道了编码电压门控Nav1.7通道的SCN9A基因突变导致遗传个体无痛症的出人意料研究结果。该遗传突变的个体先天失去痛觉，但机体的其它功能完全正常，此外最近的研究表明，表达在DRG神经元的电压门控Nav1.7通道参与痛信号的产生并发挥控制痛觉信号传入的闸门功能。该研究提示Nav1.7通道可能会成为选择性治疗疼痛并无副作用的药物靶点。
Nav1.7(PN1，SCN9A)VGSC对河豚毒素的阻断敏感，其主要表达于末梢交感神经元和感觉神经元。SCN9A基因已由多种物种(包括人类、大鼠及兔)复制，并且显示人与大鼠基因之间的氨基酸有约90％的一致性。
越来越多的身体证据表明Nav1.7在多种疼痛状态(包括急性、慢性、炎性和/或神经性疼痛)中扮演重要的角色，在人类中，Nav1.7蛋白质积累于神经瘤，特别是引起疼痛的神经瘤。Nav1.7功能增加的突变(不论是遗传性或偶发性)已被认为涉及原发性红斑性肢痛(一种特征为四肢的灼痛和发炎的疾病)，和突发性极度疼痛症。有关非选择性钠通道阻断剂利多卡因和美西律可缓和遗传性红斑性肢痛的症状，以及卡马西平可有效地减低PEPD的侵袭的次数和严重度的报道结果与上述观察相一致。Nav1.7在疼痛中扮演的角色的其他证据可见于SCN9A基因的功能丧失的突变的显型。后续的研究已显示会导致SCN9A基因的功能丧失与CIP显型的许多不同的突变。
由于Nav1.7特异地在DRG感觉神经元表达而不在心肌细胞和中枢神经***等其它组织表达，因此研发其特异阻断剂用于治疗慢性痛，不仅可能提高疗效，且副作用也会大大减少，并且Nav1.7离子通道的选择性抑制剂几乎可用于各种疼痛的治疗。
由于患急性或慢性疼痛疾病的许多患者对目前疼痛疗法响应较差，并且通常对阿片制剂产生抗性和不敏感性。此外，目前使用的钠通道阻断剂对于上述疾病状况的功效在很大程度上受许多副作用的限制。这些副作用包括各种CNS紊乱，比如视力模糊、眩晕、恶心和镇静，以及更潜在地威胁生命的心律失常和心力衰竭。
因此，鉴于目前可用药剂有限的效力和不可接受的副作用，迫切需要开发更加安全有效的镇痛药，使其具有较高功效和较少副作用。而Nav1.7离子通道是开发无成瘾性镇痛药物的重要靶标，Nav1.7离子通道高度选择性抑制剂可用于广泛的疼痛治疗，因此开发新型Nav1.7离子通道高度选择性抑制剂十分必要。
发明内容
本发明的目的是提供一种Nav1.7离子通道高度选择性抑制剂及其在医药上应用。
本发明第一方面，提供一种式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
式中，
R1、R2、R3、R4各自独立地为氢、羟基、CN、NO2、卤素、-NRaRb、C1-20烷基、C3-20环烷基、C3-20环烷氧基、C2-20烯基、C2-20炔基、C1-20烷氧基、-CHO、-CO-(C1-20烷基)、-CO-(C6-20芳基)、C6-20芳基、-CONRaRb、-C(O)O-(C1-20烷基)、-OC(O)-(C1-20烷基)、-SO2-(C1-20烷基)或-SO2-(C6-20芳基)；
R5为5或6元单环杂芳基、-CO-(C1-20烷基)或C3-20环烷基；
L1为一个键或-(CH2)r1-；
L2为一个键或-(CH2)r2-；
r1、r2各自独立地为为1、2或3；
L1或L2中的1、2或3个-CH2-任选地且各自独立地被-C(RyRx)-、-NRyC(O)-、亚环丙基、-C(O)NRy-、-N(Ry)SO2-、-SO2N(Ry)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-O-、-N(Ry)-或-C(O)-置换；其中，Ry、Rx各自独立地为氢或C1-20烷基；
X为一个键、NRz、O或S；Rz为氢或C1-10烷基；
L2与双环中任意一个环的任意环原子连接；
为单键或双键；
Z1为-C(R11R12)-、-O-、-C(O)-、-C(R13)＝或-N＝；其中R11、R12各自独立地为氢或C1-20烷基；或R11、R12与所连接的碳原子共同形成3至7元单环；R13为氢、C1-20烷基或卤素；
Z2为-C(O)-、-C(R21R22)-、-N(R23)-、＝N-、＝C(R24)-或-O-；其中R21、R22各自独立地为氢或C1-20烷基；R23为氢、C1-20烷基或-CO-(C1-20烷基)；R24为氢、C1-20烷基或卤素；
当L2与Z2相连接时，Z2不为-C(O)-、＝N-或-O-；Z2为-N(R23)-或＝C(R24)-时，R23或R24不存在；
Z3为-N(R31)-、-CH2-或-C(R32)＝；其中R31为氢或C1-20烷基；R32为氢、C1-20烷基或卤素；
当L2与Z3相连接时，Z3不为-CH2-；Z3为-N(R31)-或-C(R32)＝时，R31或R32不存在；
Z4为一个键、-N(R41)-、-CH2-、＝C(R42)-或＝N-；其中R41为氢或C1-20烷基；R42为氢、C1-20烷基或卤素；
当L2与Z4相连接时，Z4不为一个键、-CH2-或＝N-；Z4为-N(R41)-或＝C(R42)-时；R41或R42不存在；
A环为式(A-1)、式(A-2)、式(A-3)或式(A-4)所示结构：
其中，W1、W2、W3、W4各自独立地为N或CH；且W1、W2、W3和W4不同时为N；U1、U2各自独立地为N或CH；U3为CH2、N、O或S；(Ra’)m为5元或6元环上的任意位置的氢被m个Ra’取代，m为0、1、2、3或4，每个Ra’相同或不同，各自独立地为氢、卤素、硝基、羟基、氰基、C6-20芳基、氘、氘代C1-20烷基、C1-20烷基、卤代C1-20烷基、C1-20烷氧基、卤代C1-20烷氧基、C3-20环烷基、卤代C3-20环烷基、C3-20环烷氧基、卤代C3-20环烷氧基、C2-20烯基、卤代C2-20烯基、C2-20炔基、卤代C2-20炔基、C1-20烷硫基、卤代C1-20烷硫基、C1-20烷基氨基、卤代C1-20烷基氨基、硫醇、3元至20元的杂环烷基、3元至20元的杂环烷基氧基、C3-20环烷硫基、卤代C3-20环烷硫基、3元至20元的杂环烷基硫基、氧代基、C1-20羟烷基、羧基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-N(Ra)C(O)-(C1-20烷基)、-N(Ra)SO2-(C1-20烷基)、-SO2N(RaRb)、-C(O)O-(C1-20烷基)、-CHO、-OC(O)-(C1-20烷基)、-SO2-(C1-20烷基)、-SO2-(C6-20芳基)、-CO-(C6-20芳基)、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；
Ra、Rb各自独立地为氢、C1-20烷基、C3-20环烷基或C6-20芳基。
在另一优选例中，A环为式(A-1)结构。
在另一优选例中，W1、W2、W3、W4均为CH。
在另一优选例中，W1、W2、W3、W4各自独立地为N或CH；且W1、W2、W3、W4中的一个为N。
在另一优选例中，W1、W3、W4均为CH；且W2为N。
在另一优选例中，W1、W2、W4均为CH；且W3为N。
在另一优选例中，W1、W2、W3、W4各自独立地为N或CH；且W1、W2、W3、W4中的两个为N。
在另一优选例中，R2、R4为氢。
在另一优选例中，R3为氢、氟或氯。
在另一优选例中，R1为氟。
在另一优选例中，R1为氟；R2、R4为氢；R3为氢或氯。
在另一优选例中，L2与A环上的任意碳原子连接。
在另一优选例中，L2与Z1、Z2、Z3或Z4连接。
在另一优选例中，5或6元单环杂芳基为式a、式b、式c或式d所示的结构：
式中，A1为S或O；A2、A3、A4各自独立地为N或CRa”；B2为S或O；B1、B3、B4各自独立地为N或CRb”；C3为S或O；C1、C2、C4各自独立地为N或CRc”；D1、D2、D3各自独立地为N或CRd”；其中，Ra”、Rb”、Rc”、Rd”各自独立地为氢、氟、氯、C1-3烷基、C3-6环烷基。
在另一优选例中，5或6元单环杂芳基选自：
在另一优选例中，为式(I-a)所示结构：
式中，Z1为-C(R11R12)-、-O-、-C(O)-、-C(R13)＝或-N＝；Z2为-C(O)-、-C(R21R22)-、-N(R23)-、＝N-或＝C(R24)-；Z3为-N(R31)-或-CH2-；为单键或双键；Ra’、m、W1、W2、W3、W4、R11、R12、R13、R21、R22、R23、R24、R31如前所定义。
在另一优选例中，L2与Z1、Z2或Z3连接。
在另一优选例中，L2与W1、W2、W3、W4中的任意碳原子连接。
在另一优选例中，为单键；Z1为-C(R11R12)-、-O-或-C(O)-；Z2为-C(O)-或-C(R21R22)-；Z3为-N(R31)-或-CH2-。
在另一优选例中，为双键；Z1为-C(R13)＝或-N＝；Z2为＝N-或＝C(R24)-；Z3为-N(R31)-或-CH2-。
在另一优选例中，为单键；Z1为-C(R11R12)-或-C(O)-；Z2为-N(R23)-；Z3为-CH2-。
在另一优选例中，式(I-a)为式(I-a-1)或式(I-a-2)所示的结构：
式中，Z11为-C(R11R12)-、-O-、-C(O)-、-C(R13)＝或-N＝；Z12为-C(R11R12)-或-C(O)-；Z2为-C(O)-、-C(R21R22)-、＝N-或＝C(R24)-；Z3为-CH2-；为单键或双键；Ra’、m、R11、R12、R13、R21、R22、R24如前所定义；W11、W21、W31、W41、W12、W22、W32、W42各自独立地为N或CH；且W11、W21、W31、W41不同时为N；W12、W22、W32、W42不同时为N。
在另一优选例中，W11、W21、W31、W41均为CH。
在另一优选例中，W11、W21、W31、W41中的一个为N。
在另一优选例中，W11、W21、W41均为CH；且W31为N。
在另一优选例中，W11、W21、W31、W41中的两个为N。
在另一优选例中，W12、W22、W32、W42均为CH。
在另一优选例中，W12、W22、W32、W42中的一个为N。
在另一优选例中，W12、W32、W42均为CH；且W22为N。
在另一优选例中，W12、W22、W42均为CH；且W32为N。
在另一优选例中，W12、W22、W32、W42中的两个为N。
在另一优选例中，式(I-a-1)中，为单键；Z11为-C(R11R12)-、-O-或-C(O)-；Z2为-C(O)-；R11、R12如上所定义。(优选地R11、R12各自独立地为氢或甲基，或R11与R12与所连接的碳原子共同形成亚环丙基。)
在另一优选例中，式(I-a-1)中，为单键；Z11为-C(R11R12)-；Z2为-C(R21R22)-；R11、R12、R21、R22如上所定义。(优选地R11、R12、R21、R22各自独立地为氢或甲基，或R11与R12、R21与R22分别任选地与所连接的碳原子共同形成亚环丙基。)
在另一优选例中，式(I-a-1)中，为双键；Z11为-C(R13)＝或-N＝；Z2为＝N-或＝C(R24)-；R13、R24如上所定义。(优选地R13、R24各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、氟或氯)
在另一优选例中，式(I-a-2)中，Z12为-C(R11R12)-或-C(O)-；Z3为-CH2-。
在另一优选例中，L1、L2为-(CH2)-；X为NRz、O或S；且L1或L2中的-CH2-任选地且各自独立地被-C(RyRx)-、-NRyC(O)-、亚环丙基、-C(O)NRy-、-N(Ry)SO2-、-SO2N(Ry)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-O-、-N(Ry)-或-C(O)-置换；其中，Rz、Ry、Rx各自独立地为氢或C1-20烷基。
在另一优选例中，L1、L2为-(CH2)-；X为NRz、O或S；且L1或L2中的-CH2-任选地且各自独立地被-C(RyRx)-、-O-或-C(O)-置换；其中，Rz、Ry、Rx各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基或异丙基。
在另一优选例中，L1、L2为-(CH2)-；X为NRz、O或S；且仅L2中的-CH2-被-C(RyRx)-、-NRyC(O)-、亚环丙基、-C(O)NRy-、-N(Ry)SO2-、-SO2N(Ry)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-O-、-N(Ry)-或-C(O)-置换；其中，Rz、Ry、Rx各自独立地为氢或C1-20烷基。
在另一优选例中，L1、L2为-(CH2)-；X为NRz、O或S；且仅L2中的-CH2-被-C(RyRx)-、-O-或-C(O)-置换；其中，Rz、Ry、Rx各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基或异丙基。
在另一优选例中，X、L1、L2为一个键。
在另一优选例中，L1、L2为一个键；X为NRz、O或S；其中，Rz为氢或C1-20烷基(优选的Rz为氢、甲基、乙基、丙基或异丙基)。
在另一优选例中，X、L1为一个键；L2为-(CH2)-；L2中的-CH2-被-C(RyRx)-、-NRyC(O)-、亚环丙基、-C(O)NRy-、-N(Ry)SO2-、-SO2N(Ry)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-O-、-N(Ry)-或-C(O)-置换；其中，Ry、Rx各自独立地为氢或C1-20烷基。
在另一优选例中，X、L1为一个键；L2为-(CH2)-；L2中的-CH2-被-C(RyRx)-、-O-或-C(O)-置换；其中，Ry为氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；Rx为甲基、乙基、丙基或异丙基。
在另一优选例中，X、L1为一个键；L2为-(CH2)-。
在另一优选例中，L1为一个键；X为NRz、O或S；L2为-(CH2)-；L2中的-CH2-被-C(RyRx)-、-NRyC(O)-、亚环丙基、-C(O)NRy-、-N(Ry)SO2-、-SO2N(Ry)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-O-、-N(Ry)-或-C(O)-置换；其中，Rz、Ry、Rx各自独立地为氢或C1-20烷基。
在另一优选例中，L1为一个键；X为NRz、O或S；L2为-(CH2)-；L2中的-CH2-被-C(RyRx)-或-C(O)-置换；其中，Rz、Ry、Rx各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基或异丙基。
在另一优选例中，L1为一个键；X为NRz、O或S；L2为-(CH2)-；L2中的-CH2-被-C(RyRx)-置换；其中，Rz、Ry各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；Rx为甲基、乙基、丙基或异丙基。
在另一优选例中，L1为一个键；X为NRz、O或S；L2为-(CH2)-；Rz为氢、甲基、乙基、丙基或异丙基。
在另一优选例中，为式(I-b-1)、式(I-b-2)或式(I-b-3)所示结构：
式中，Z1a、Z1b、Z1c各自独立地为-O-、-C(R11R12)-；Z2a、Z2b、Z3a、Z3c、Z4b、Z4c各自独立地为-C(R21R22)-；Ra’、m、R11、R12、R21、R22如前所定义；W1a、W2a、W3a、W4a、W1b、W2b、W3b、W4b、W1c、W2c、W3c、W4c各自独立地为N或CH；且W1a、W2a、W3a、W4a不同时为N；W1b、W2b、W3b、W4b不同时为N；W1c、W2c、W3c、W4c不同时为N。
在另一优选例中，Z1a、Z1b、Z1c各自独立地为-O-或-CH2-。
在另一优选例中，Z2a、Z2b、Z3a、Z3c、Z4b、Z4c各自独立地为-CH2-。
在另一优选例中，W1a、W2a、W3a、W4a均为CH。
在另一优选例中，W1a、W2a、W3a、W4a中的一个为N。
在另一优选例中，W1a、W2a、W3a、W4a中的两个为N。
在另一优选例中，W1b、W2b、W3b、W4b均为CH。
在另一优选例中，W1b、W2b、W3b、W4b中的一个为N。
在另一优选例中，W1b、W2b、W3b、W4b中的两个为N。
在另一优选例中，W1c、W2c、W3c、W4c均为CH。
在另一优选例中，W1c、W2c、W3c、W4c中的一个为N。
在另一优选例中，W1c、W2c、W3c、W4c中的两个为N。
在另一优选例中，为式(I-b-4)、式(I-b-5)、式(I-b-6)或式(I-b-7)所示结构：
式中，Z1d、Z1e各自独立地为-C(R13)＝或-N＝；Z2d、Z2e各自独立地为＝N-或＝C(R24)-；Z1f、Z1g、Z2f、Z2g、Z3f、Z3g、Z4f、Z4g各自独立地为-O-、-C(R21R22)-或-N(R23)-；Z3d、Z3e各自独立地为-C(R32)＝；Z4d、Z4e各自独立地为＝C(R42)-或＝N-；Ra’、m、R13、R21、R22、R23、R24、R32、R42如前所定义；W2d、W3d、W4d、W1e、W3e、W4e、W1f、W2f、W3f、W2g、W3g、W4g各自独立地为N或CH。
在另一优选例中，Z1f、Z3f、Z4f、Z1g、Z3g、Z4g为-CH2-。
在另一优选例中，Z2f、Z2g为-O-或-N(R23)-。
在另一优选例中，Z1d、Z1e、Z3d、Z3e各自独立地为-C(C1-3烷基)＝、-CH＝、-CF＝或-CCl＝。
在另一优选例中，Z2d、Z2e各自独立地为＝N-或＝CH-。
在另一优选例中，Z1g、Z3g、Z4g为-CH2-；Z2g为-N(R23)-。
在另一优选例中，Z4d、Z4e各自独立地为＝N-或＝CH-。
在另一优选例中，Z1d、Z2d、Z3d、Z4d各自独立地为-CH＝；W2d为N；W3d、W4d均为CH。
在另一优选例中，Z1d、Z3d、Z4d各自独立地为-CH＝；Z2d为＝N-；W2d、W3d、W4d均为CH。
在另一优选例中，Z1d、Z2d、Z3d、Z4d各自独立地为-CH＝；W2d、W3d、W4d均为CH。
在另一优选例中，W2d、W3d、W4d均为CH。
在另一优选例中，W2d、W3d、W4d中的一个为N。
在另一优选例中，W2d为N，W3d、W4d为CH。
在另一优选例中，W2d、W3d、W4d中的两个为N。
在另一优选例中，W1e、W3e、W4e均为CH。
在另一优选例中，W1e、W3e、W4e中的一个为N。
在另一优选例中，W1e、W3e、W4e中的两个为N。
在另一优选例中，W1f、W2f、W3f均为CH。
在另一优选例中，W1f、W2f、W3f中的一个为N。
在另一优选例中，W1f、W2f、W3f中的两个为N。
在另一优选例中，W2g、W3g、W4g均为CH。
在另一优选例中，W2g、W3g、W4g中的一个为N。
在另一优选例中，W2g、W3g、W4g中的两个为N。
在另一优选例中，式(I)化合物为式(II-1)至式(II-9)所示的化合物：
式中，Ra1、Ra2、Ra3、Ra4的定义分别同Ra’；Z2为-C(O)-或-C(R21R22)-；Y为-O-、-C(R21R22)-或-N(R23)-；R1、R3、R5、X、L1、L2、R11、R12、R21、R22、R23定义如前所定义。
在另一优选例中，为如下结构：
式中，Ra1、Ra2、Ra3、Ra4的定义分别同Ra’；R23、R13、R24、R32、R42如前所定义。
在另一优选例中，Ra1、Ra2、Ra3、Ra4各自独立地为氢、甲基、氟、氯、甲氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、哌啶基、吡唑基、二甲胺基。
在另一优选例中，R23为氢、甲基、-C(O)-CH3。
在另一优选例中，R13、R24、R32、R42各自独立地为氢、甲基、氟、氯、甲氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、哌啶基、吡唑基、二甲胺基。
在另一优选例中，所述化合物为本申请实施例所制备的化合物：
本发明第二方面提供了一种药物组合物，所述组合物包括本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药；以及药学可接受的载体。
本发明第三方面提供了如本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，或本发明第二方面所述药物组合物在制备治疗疾病或病症的药物中的应用。
在另一优选例中，所述疾病或病症选自疼痛、抑郁症、心血管疾病、呼吸***疾病、精神疾病或其组合。
在另一优选例中，所述疾病或病症选自与HIV相关的疼痛、HIV治疗诱导的神经病变、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、急性疼痛、热敏感、结节病、肠易激综合征、克罗恩病、与多发性硬化(MS)有关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、糖尿病性神经病变、周围神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、突发性张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解症、甲状腺功能减退、双相抑郁症、焦虑症、精神***症、钠通道毒素相关病症、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症，家族性直肠疼痛、癌症、癫痫、局部和全身强直性发作、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、在由中风或神经损伤导致的缺血性疾病状态下的神经保护、快速性心律失常、心房颤动和心室颤动。
在另一优选例中，所述疼痛选自神经性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、化疗疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、手术后疼痛、生产疼痛、分娩疼痛、牙痛、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导的疼痛、中枢介导的疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、周围神经损伤、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、急性疼痛、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症、家族性直肠疼痛或纤维肌痛或其组合。
本发明第四方面提供了一种治疗哺乳动物疾病或病症的方法，所述方法包括给需要的对象(如哺乳动物)施用治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，或本发明第二方面所述的药物组合物。
本发明还提供了一种式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
式中，R1、R2、R3、R4各自独立地为氢、羟基、CN、NO2、卤素、C1-20烷基、C3-20环烷基、C3-20环烷氧基、C2-20烯基、C2-20炔基、C1-20烷氧基、-CHO、-CO-(C1-20烷基)、-CO-(C6-20芳基)、C6-20芳基、-C(O)O-(C1-20烷基)、-OC(O)-(C1-20烷基)、-SO2-(C1-20烷基)或-SO2-(C6-20芳基)；
R5为5或6元单环杂芳基、-CO-(C1-20烷基)或C3-20环烷基；
L1为一个键或-(CH2)r1-；
L2为一个键或-(CH2)r2-；
r1、r2各自独立地为为1、2或3；
L1或L2中的1、2或3个-CH2-任选地且各自独立地被-C(RyRx)-、-NRyC(O)-、亚环丙基、-C(O)NRy-、-N(Ry)SO2-、-SO2N(Ry)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-O-、-N(Ry)-或-C(O)-置换；其中，Ry、Rx各自独立地为氢或C1-20烷基；
X为一个键、NRz、O或S；Rz为氢或C1-10烷基；
L2与双环中任意一个环的任意环原子连接；
为单键或双键；
Z1为-C(R11R12)-、-O-、-C(O)-、-C(R13)＝或-N＝；其中R11、R12各自独立地为氢或C1-20烷基；或R11、R12与所连接的碳原子共同形成3至7元单环；R13为氢、C1-20烷基或卤素；
Z2为-C(O)-、-C(R21R22)-、-N(R23)-、＝N-、＝C(R24)-或-O-；其中R21、R22各自独立地为氢或C1-20烷基；R23为氢、C1-20烷基或-CO-(C1-20烷基)；R24为氢、C1-20烷基或卤素；
当L2与Z2相连接时，Z2不为-C(O)-、＝N-或-O-；Z2为-N(R23)-或＝C(R24)-时，R23或R24不存在；
Z3为-N(R31)-、-CH2-或-C(R32)＝；其中R31为氢或C1-20烷基；R32为氢、C1-20烷基或卤素；
当L2与Z3相连接时，Z3不为-CH2-；Z3为-N(R31)-或-C(R32)＝时，R31或R32不存在；
Z4为一个键、-N(R41)-、-CH2-、＝C(R42)-或＝N-；其中R41为氢或C1-20烷基；R42为氢、C1-20烷基或卤素；
当L2与Z4相连接时，Z4不为一个键、-CH2-或＝N-；Z4为-N(R41)-或＝C(R42)-时；R41或R42不存在；
A环为式(A-1)、式(A-2)、式(A-3)或式(A-4)所示结构：
其中，W1、W2、W3、W4各自独立地为N或CH；且W1、W2、W3和W4不同时为N；U1、U2各自独立地为N或CH；U3为CH2、N、O或S；(Ra)m为5元或6元环上的任意位置的氢被m个Ra取代，m为0、1、2、3或4，每个Ra相同或不同，各自独立地为氢、卤素、硝基、羟基、氰基、C6-20芳基、氘、氘代C1-20烷基、C1-20烷基、卤代C1-20烷基、C1-20烷氧基、卤代C1-20烷氧基、C3-20环烷基、卤代C3-20环烷基、C3-20环烷氧基、卤代C3-20环烷氧基、C2-20烯基、卤代C2-20烯基、C2-20炔基、卤代C2-20炔基、C1-20烷硫基、卤代C1-20烷硫基、C1-20烷基氨基、卤代C1-20烷基氨基、硫醇、3元至20元的杂环烷基、3元至20元的杂环烷基氧基、C3-20环烷硫基、卤代C3-20环烷硫基、3元至20元的杂环烷基硫基、氧代基、C1-20羟烷基、羧基、-C(O)O-(C1-20烷基)、-CHO、-OC(O)-(C1-20烷基)、-SO2-(C1-20烷基)、-SO2-(C6-20芳基)、-CO-(C6-20芳基)、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基。
在另一优选例中，为式(I-a)所示结构：
式中，Z1为-C(R11R12)-、-O-、-C(O)-、-C(R13)＝或-N＝；Z2为-C(O)-、-C(R21R22)-、-N(R23)-、＝N-或＝C(R24)-；Z3为-N(R31)-或-CH2-；为单键或双键；Ra、m、W1、W2、W3、W4、R11、R12、R13、R21、R22、R23、R24、R31如前所定义。
在另一优选例中，式(I-a)为式(I-a-1)或式(I-a-2)所示的结构：
式中，Z11为-C(R11R12)-、-O-、-C(O)-、-C(R13)＝或-N＝；Z12为-C(R11R12)-或-C(O)-；Z2为-C(O)-、-C(R21R22)-、＝N-或＝C(R24)-；Z3为-CH2-；为单键或双键；Ra、m、R11、R12、R13、R21、R22、R24如前所定义；W11、W21、W31、W41、W12、W22、W32、W42各自独立地为N或CH；且W11、W21、W31、W41不同时为N；W12、W22、W32、W42不同时为N。
在另一优选例中，为式(I-b-1)、式(I-b-2)或式(I-b-3)所示结构：
式中，Z1a、Z1b、Z1c各自独立地为-O-、-C(R11R12)-；Z2a、Z2b、Z3a、Z3c、Z4b、Z4c各自独立地为-C(R21R22)-；Ra、m、R11、R12、R21、R22如前所定义；W1a、W2a、W3a、W4a、W1b、W2b、W3b、W4b、W1c、W2c、W3c、W4c各自独立地为N或CH；且W1a、W2a、W3a、W4a不同时为N；W1b、W2b、W3b、W4b不同时为N；W1c、W2c、W3c、W4c不同时为N。
在另一优选例中，为式(I-b-4)、式(I-b-5)、式(I-b-6)或式(I-b-7)所示结构：
式中，Z1d、Z1e各自独立地为-C(R13)＝或-N＝；Z2d、Z2e各自独立地为＝N-或＝C(R24)-；Z1f、Z1g、Z2f、Z2g、Z3f、Z3g、Z4f、Z4g各自独立地为-O-、-C(R21R22)-或-N(R23)-；Z3d、Z3e各自独立地为-C(R32)＝；Z4d、Z4e各自独立地为＝C(R42)-或＝N-；Ra、m、R13、R21、R22、R23、R24、R32、R42如前所定义；W2d、W3d、W4d、W1e、W3e、W4e、W1f、W2f、W3f、W2g、W3g、W4g各自独立地为N或CH。
在另一优选例中，式(I)化合物为式(II-1)至式(II-9)所示的化合物：
式中，Ra1、Ra2、Ra3、Ra4的定义分别同Ra；Z2为-C(O)-或-C(R21R22)-；Y为-O-、-C(R21R22)-或-N(R23)-；R1、R3、R5、X、L1、L2、R11、R12、R21、R22、R23定义如前所定义。
在另一优选例中，为如下结构：
式中，Ra1、Ra2、Ra3、Ra4的定义分别同Ra；R23、R13、R24、R32、R42如前所定义。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为包含化合物Z-47的大鼠冷痛觉测试基线图。
图2为化合物Z-47的使用单因素方差分析附加Dunnett多重比较检验结果。
图3为包含化合物Z-49和Z-56的大鼠冷痛觉测试基线图。
图4为化合物Z-49和Z-56的使用单因素方差分析附加Dunnett多重比较检验。
图5为包含化合物Z-54的大鼠冷痛觉测试基线图。
图6为化合物Z-54的使用单因素方差分析附加Dunnett多重比较检验结果。
图7为包含化合物Z-99和Z-100的大鼠冷痛觉测试基线图。
图8为化合物Z-99和Z-100的使用单因素方差分析附加Dunnett多重比较检验。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现了本发明的双环取代的苯磺酰胺衍生物对Nav1.7具有较高的抑制活性，同时对Nav1.5的抑制活性明显较弱，对Nav1.7具有明显的选择抑制活性。同时在疼痛模型测试中还显示出明显的镇痛效果，因此本发明的系列化合物可开发成用于广泛疼痛的治疗的药物。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语定义
如本文所用，“C1-20烷基”指包含1至20个碳原子的直链和支链的饱和的脂族烃基，如下定义类似；更优选为C1-10烷基，非限制性的例子包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等；更优选为C1-6烷基，最优选为C1-3烷基。
如本文所用，“烯基”指至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的脂族烃基，“C2-20烯基”是指包含2至20个碳原子的直链和支链的烯基，如下定义类似；更优选为C2-10烯基；更优选为C2-6烯基；最优选C2-4烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。
如本文所用，“炔基”指至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的脂族烃基，“C2-20炔基”指包含2至20个碳原子的直链和支链的炔基，如下定义类似；更优选为C2-10炔基；更优选为C2-6炔基；更优选为C2-4炔基；例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。
如本文所用，“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃基，“C3-20环烷基”是指包含3至20个碳原子的环烃基，如下定义类似；更优选为C3-10环烷基；更优选为C3-8环烷基；最优选为C3-6环烷基。单环环烷基的非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环戊基、环己烯基。多环环烷基的非限制性实施例包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
如本文所用，“杂环烷基”和“杂环基”可互换使用，指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃基，优选为3元至20元的杂环烷基(是指杂环烷基包含3至20个环原子，且其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)t(其中t是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳)；更优选为3元至10元的杂环烷基，其中1～3个环原子是杂原子；更优选为3元至6元的杂环烷基；更优选为5元至6元的杂环烷基。单环杂环基的非限制性实施例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基、四氢呋喃基等。多环杂环基的非限制性实施例包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
如本文所用，“部分不饱和”是指含有一个或多个不饱和键但不具有完全共轭的π电子***。
如本文所用，“C1-20烷氧基”指-O-(C1-20烷基)，其中烷基的定义如上所述。优选C1-10烷氧基，更优选C1-6烷氧基，最优选C1-3烷氧基。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基等。
如本文所用，“C3-20环烷氧基”指-O-(C3-20环烷基)，其中环烷基的定义如上所述。优选C3-10环烷氧基，优选C3-8环烷氧基，更优选C3-6环烷氧基。非限制性实施例包含环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
如本文所用，“C6-20芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，指含有6至20个碳原子的芳基；更优选为C6-12芳基，更优选苯基和萘基，最优选苯基。
如本文所用，“一个键”指由其连接的两个基团通过一个共价键连接。
如本文所用，“卤素”指氟、氯、溴或碘。
如本文所用，“卤代”指基团中一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢被卤素所取代。
例如，“卤代C1-20烷基”指烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中烷基的定义如上所述。优选为卤代C1-10烷基，更优选为卤代C1-6烷基，最优选为卤代C1-3烷基。卤代C1-20烷基的例子包括(但不限于)一氯乙基、二氯甲基、1，2-二氯乙基、一溴乙基、一氟乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等。
又例如，“卤代C1-20烷氧基”指烷氧基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中烷氧基的定义如上所述。优选为卤代C1-10烷氧基，更优选为卤代C1-6烷氧基，最优选为卤代C1-3烷氧基。包括(但不限于)三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基等。
又例如，“卤代C3-20环烷基”指环烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中环烷基的定义如上所述。优选为卤代C3-10环烷基，更优选为卤代C3-8环烷基，最优选为卤代C3-6环烷基。包括(但不限于)三氟环丙基、一氟环丙基、一氟环己基、二氟环丙基、二氟环己基等。
如本文所用，“氘代C1-20烷基”指烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)氘原子取代，其中烷基的定义如上所述。优选为氘代C1-10烷基，更优选为氘代C1-6烷基，最优选为氘代C1-3烷基。氘代C1-20烷基的例子包括(但不限于)单氘代甲基、单氘代乙基、二氘代甲基、二氘代乙基、三氘代甲基、三氘代乙基等。
如本文所用，“C1-20羟烷基”指被羟基取代的C1-20烷基，其中烷基的定义如上所述。优选为C1-10羟烷基，更优选为C1-6羟烷基，最优选为C1-3羟烷基。
如本文所用，“氨基”指-NH2，“氰基”指-CN，“硝基”指-NO2，“苄基”指-CH2-苯基，“氧代基”指＝O，“羧基”指-C(O)OH，“硫醇”指-SH，“亚环丙基”结构为：
如本文所用，“羧酸酯基”指-C(O)O-(C1-20烷基)或(C3-20环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
如本文所用，“C1-20烷硫基”指-S-(C1-20烷基)，其中烷基的定义如上所述。优选为C1-10烷硫基，更优选为C1-6烷硫基，最优选为C1-3烷硫基。
如本文所用，“C1-20烷基氨基”指-(C1-20烷基)-NH2或-NH2-(C1-20烷基)，其中烷基的定义如上所述。优选为C1-10烷基氨基，更优选为C1-6烷基氨基，最优选为C1-3烷基氨基。
如本文所用，“C3-20环烷硫基”指-S-(C3-20环烷基)，其中环烷基的定义如上所述。优选为C3-10环烷硫基，更优选为C3-8环烷硫基，最优选为C3-6环烷硫基。
如本文所用，“3元至20元的杂环烷基硫基”指-S-(3元至20元的杂环烷基)，其中杂环烷基的定义如上所述。优选为3元至10元的杂环烷基硫基。
如本文所用，“3元至20元的杂环烷基氧基”指-O-(3元至20元的杂环烷基)，其中杂环烷基的定义如上所述。优选为3元至10元的杂环烷基氧基。
如本文所用，“杂芳基环”与“杂芳基”可互换使用，是指具有5到10个环原子，优选5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；环阵列中共享6、10或14个π电子；且除碳原子外还具有1到5个杂原子的基团。“杂原子”是指氮、氧或硫。
如本文所用，“3至7元单环”是指含3至7个环原子的饱和或部分不饱和的全碳单环。优选5至6元。单环的实例包括(但不限于)：环丙基环、环丁基环、环戊基环、环戊烯基环、环己基环、环己烯基环、环己二烯基环、环庚基环、环庚三烯基环、环辛基环等。
如本文所用，“3至7元单杂环”是指3至7元单环中的1、2或3个碳原子被选自氮、氧或硫的杂原子所取代。优选5至6元。单杂环的实例包括(但不限于)四氢呋喃环、四氢噻吩环、吡咯烷基环、哌啶环、吡咯啉环、噁唑烷环、哌嗪环、二氧戊环、吗啉环、硫代吗啉环、高哌嗪环、吡喃环等。
如本文所用，“8至10元双环”是指含8至10个环原子的饱和的全碳双环或部分不饱和的全碳双环，双环的实例包括(但不限于)：
如本文所用，“8至10元双杂环”是指8至10元双环中的1、2、3、4或5个碳原子被选自氮、氧或硫的杂原子所取代。双杂环的实例包括(但不限于)四氢喹啉环、四氢异喹啉环、十氢喹啉环等。
如本文所用，“5至6元单环杂芳基环”是指含5至6个环原子的单杂芳基环，例如包括(但不限于)：噻吩环、N-烷基吡咯环、呋喃环、噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、***环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环等。
如本文所用，“8至10元双环杂芳基环”是指含8至10个环原子的双杂芳基环，例如包括(但不限于)：苯并呋喃环、苯并噻吩环、吲哚环、异吲哚环、喹啉环、异喹啉环、吲唑环、苯并噻唑环、苯并咪唑环、喹唑啉环、喹喔啉环、噌啉环、酞嗪环。
如本文所用，“苯并3至7元单环或苯并3至7元单杂环”是指含3至7个环原子的单环或单杂环稠合于苯环上形成的双环结构，优选苯并5至6元单环或苯并5至6元单杂环。非限制性实施例包含：
如本文所用，“5至6元单环杂芳基环并3至7元单环或5至6元单环杂芳基环并3至7元单杂环”是指3至7元单环或3至7元单杂环稠合于5至6元单环杂芳基环上形成的双环结构，非限制性实施例包含：
如本文所用，“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1～5个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
如本文所用，结构式中的波浪线，如表示与该结构相连接之处。
如本文所用，“L2与双环中任意一个环的任意环原子连接”中的双环是指
如本文所用，烷基可以是取代的或未取代的，烯基可以是取代的或非取代的，炔基可以是取代的或非取代的，环烷基可以是取代的或未取代的，杂环基可以是取代的或未取代的，烷氧基可以是任选取代的或未取代的，环烷氧基可以是任选取代的或未取代的，芳基可以是取代的或未取代的，3至7元单环可以是取代的或未取代的，3至7元单杂环可以是取代的或未取代的，8至10元双环可以是取代的或未取代的，8至10元双杂环可以是取代的或未取代的，苯并3至7元单环或苯并3至7元单杂环可以是取代的或未取代的，5至6元单环杂芳基环并3至7元单环或5至6元单环杂芳基环并3至7元单杂环可以是取代的或未取代的，上述基团为取代时，取代基优选为1至5个以下基团，独立地选自C1-20烷基、卤代C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C1-20烷氧基、C1-20烷硫基、C1-20烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、C3-20环烷基、3元至20元的杂环基、C6-20芳基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基、C3-20环烷氧基、3元至20元的杂环烷基氧基、C3-20环烷硫基、3元至20元的杂环烷基硫基、氧代基、氨基、C1-20羟烷基、羧基或羧酸酯基。
制备方法
本发明提供了式(I)化合物的制备方法，本发明中的化合物可以通过多种合成操作容易地制备，这些操作是所属领域技术人员熟练掌握的。这些化合物的示例性制备方法可以包括(但不限于)下文所述的流程。
本发明式(I)化合物可以参照下述合成路线进行制备，在具体操作过程中，可以根据需要对方法中的步骤进行扩展或合并。
路线1
步骤1：在碱体系的存在下，通过式(I-2)化合物中所具有的亲核性质的反应位点或基团(如NH，OH等)与式(I-1)化合物发生取代反应(例如亲和取代反应等)生成式(I-3)化合物，合适的碱体系包括存在于DMSO的叔丁醇钾、存在于DMF中的氢化钠、存在于DMF的碳酸钾等，式(I-1)中的Lev为离去基团，包括(但不限于)三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等。式(I-1)中的PG为氨基保护基，氨基保护基包括但不限于：叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；苄基(Bn)、2，4-二甲氧基苄基(DMB)，三苯甲基(Tr)、1，1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基；三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等。
步骤2：式(I-3)化合物在合适的条件下，通过脱保护基反应得到式(I)化合物，脱保护的方法可参考本领域常规方法。
路线1中式(I-2)和式(I-1)化合物可根据具体结构的不同通过市购，或通过本领域技术人员已知的方法制备得到。
路线2
式(I-4)化合物可与式(I-5)化合物发生取代反应生成式(I-3)化合物，随后脱保护生成式(I)化合物，反应条件及基团定义同路线1。
以上各步骤中的反应均是本领域技术人员已知的常规反应。如无特殊说明，合成路线中所使用的试剂和原料化合物均可市购得到，或本领域技术人员根据所设计的不同化合物结构参考已知方法制备得到。
与现有技术相比，本发明的主要优点在于：
提供了一系列结构新颖的双环取代的苯磺酰胺衍生物，其对Nav1.7具有高选择抑制活性，可用作广泛疼痛治疗的药物。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。除非另行定义，本文所用的术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或同等的方法及材料皆可应用于本发明中。
如本文所用，DMB为2，4-二甲氧基苄基，THF为四氢呋喃，EA为乙酸乙酯，PE为石油醚，Ac2O为乙酸酐，NBS为N-溴代琥珀酰亚胺，DCM为二氯甲烷，AIBN为偶氮二异丁腈，Pd(dppf)Cl2为1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯，TFA为三氟乙酸，TBSCl为叔丁基二甲基氯硅烷，NCS为N-氯代丁二酰亚胺，DHP为二氢吡喃，LiAlH4为氢化铝锂，PMB为对甲氧基苄基，LiHMDS为二(三甲基硅基)氨基锂，Pd2(dba)3为三(二亚苄基丙酮)二钯，RuPhos为2-二环己基磷-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯，DMAP为4-二甲氨基吡啶，THP为四氢吡喃，n-BuLi为正丁基锂，TMsOTf为三氟甲磺酸三甲基硅酯，TEBAC为三乙基苄基氯化铵，HATU为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯，DMF为二甲基甲酰胺，DMSO为二甲基亚砜，DIEA为N，N-二异丙基乙胺，BINAP为(2R，3S)-2，2′-双二苯膦基-1，1′-联萘。
如本文所用，室温是指约为20-25℃。
化合物Z-A-1的制备方法：
步骤1：将化合物Z-A-1-a(35g，0.2mol)溶于甲醇(500mL)，慢慢加入浓硫酸(5mL)。反应液在N2保护下70℃搅拌18h。旋掉大部分溶剂，然后加入200mL水，用乙酸乙酯萃取(3 x250mL)，干燥旋干得到红色油状物Z-A-1-b(38g，收率100％)。
步骤2：将化合物Z-A-1-b(38g，0.2mol)溶于THF(200mL)和甲醇(50mL)，在0℃下慢慢加入硼氢化钠(15.4g，0.4mol)，反应在室温下搅拌2h。TLC监测反应原料消失，反应液冷却至0℃后加300mL水，用二氯甲烷萃取(3 x 300mL)，有机相用饱和碳酸氢钠(500mL)洗，有机相干燥旋干得到黄色固体Z-A-1-c(32g，收率99％)。
步骤3：将化合物Z-A-1-c(32g，0.2mol)溶于DMF(150mL)，然后慢慢加入咪唑(42.9g，0.64mol)和TBSCl(48.2g，0.32mol)。反应在室温下2h。加入500mL水，用乙酸乙酯萃取(3 x 300mL)，干燥旋干。柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)得到黄色油状物Z-A-1-d(51g，收率93％)。
步骤4：在三口瓶中，将化合物Z-A-1-d(27.5g，0.1mol)溶于无水THF(300mL)，反应液冷却到-65℃，在N2保护下慢慢滴加正丁基锂(2.4M，50mL，0.12mol)，1h后然后迅速加入SO2(54g，0.5mol)。反应在-65℃保持1h，监测反应原料消失。将溶剂旋干得到黄色固体(35g)。向此黄色固体中加入二氯甲烷(400mL)，然后加入NCS(13.6g，0.1mol)。反应液在室温搅拌2h。不溶固体过滤掉，滤饼用200mL淋洗，滤液旋干，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)得到黄色油状物Z-A-1-e(29g，收率77％)。
步骤5：将化合物Z-A-2-d(8g，0.032mol)溶于THF(250mL)，冷却到0℃，然后慢慢加入60％NaH(1.53g，0.038mol)。反应在0℃搅拌1h，然后慢慢滴加50mL化合物Z-A-1-e(14.4g，0.038mol)的THF溶液，反应液慢慢升至室温并在室温下搅拌2h。50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(3 x 200mL)，干燥旋干。柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得到黄色油状物Z-A-1-f(11.5g，收率61％)。
步骤6：将化合物Z-A-1-f(11.5g，0.02mol)溶于THF(250mL)，冷却到0℃，然后慢慢加入三水合四丁基氟化铵(12.4g，0.04mol)。反应在0℃搅拌半小时，然后慢慢升至室温并在室温下搅拌2h。加入300mL水，用乙酸乙酯萃取(2 x 300mL)，干燥旋干。柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1到2∶1)得到白色固体Z-A-1-g(5.3g，收率57％)。
步骤7：将化合物Z-A-1-g(2.5g，5.28mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，冷却到0℃，然后慢慢加入DIPEA(2.05g，15.9mmol)和甲烷磺酰氯(1.2g，10.5mmol)。反应在0℃搅拌半小时，LC-MS监测反应原料消失，然后加入10mL四丁基氯化铵(4.4g，15.8mmol)的二氯甲烷溶液。反应液然后慢慢升至室温并在室温下搅拌2h。加入25mL饱和的碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(2 x 50mL)，干燥旋干。柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1到4∶1)得到白色固体Z-A-1(1.9g，收率73％)。
化合物Z-A-2的制备方法：
步骤1：在氮气保护下，将溶有化合物Z-A-2-a(30g，180.72mmol)和化合物Z-A-2-b(24g，237.62mmol)的二甲苯(500ml)溶液加热回流(140℃)并保持6h，然后将反应液冷却到室温，并缓慢加入到石油醚(1.5L)中，过滤得到黄色固体产物Z-A-2-c(40g，89％)。ESI-MS：250(M+H)+。
步骤2：将化合物Z-A-2-c(40g，160.64mmol)溶解于甲醇(1L)中，在室温下将硼氢化钠(12.2g，321.29mmol)分批加入甲醇溶液中，然后搅拌过夜。将水(100ml)滴加到反应液中，搅拌5分钟左右，将反应液中的甲醇减压蒸干，水相用乙酸乙酯(100ml X3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品加入90ml乙酸乙酯打浆，过滤得到Z-A-2-d(22g，55％)。ESI-MS 252(M+H)+。
步骤3：在N2保护下，在温度为-63℃下，向溶有化合物Z-A-2-d(10g，32mmol)THF(160ml)溶液中滴加LiHMDS(1M，70ml，70mmol)的醚溶液，在此温度下，搅拌2h，允许反应液慢慢升温至室温，搅拌1h，然后降温至-63℃，将磺酰氯(9.4g，38mmol)滴加到上述反应液，维持该温度下，搅拌1h，升至室温，再洗搅拌2h。反应液滴加到饱和氯化铵水溶液(150ml)中，用二氯甲烷(100ml x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(100ml)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品通过柱层析(100-200目硅胶，PE∶EA＝5∶1)纯化得到白色固体产物Z-A-2(5.06g，37％)。ESI-MS 484(M+Na)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.49(s，1H)，7.74-7.84(m，2H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，6.43(dd，J＝8.0Hz，2.4Hz；1H)，6.26(d，J＝2.4Hz，1H)，5.28(s，2H)，3.71(s，3H)，3.61(s，3H)。
化合物Z-A-3的制备方法：
步骤1：将化合物Z-A-2-a(2.2g，13.25mmol)溶于二甲苯(100mL)，加入化合物Z-A-3-b(759mg，13.32mmol)。反应液在100℃下搅拌2h。反应液冷却到常温，然后加入硼氢化纳(1g，26.5mmol)，反应在室温下搅拌16h。TLC监测反应原料消失，反应液冷却加50mL水，用乙酸乙酯萃取(3 x 50mL)，干燥旋干。柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)得到黄色油状物Z-A-3-c(2g，收率71％)。
步骤2：将化合物Z-A-3-c(2g，9.66mmol)溶于THF(100mL)，冷却到0℃，然后慢慢加入60％NaH(773mg，19.32mmol)。反应在0℃搅拌1h，然后慢慢滴加20mL化合物Z-A-1-e(3.05g，10mmol)的THF溶液，反应液慢慢升至室温并在室温下搅拌2h。30mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(3 x 60mL)，干燥旋干。柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得到黄色油状物Z-A-3-d(3.3g，收率63％)。
步骤3：将化合物Z-A-3-d(3.3g，6.08mmol)溶于THF(80mL)，冷却到0℃，然后慢慢加入三水合四丁基氟化铵(2.48g，8mmol)。反应在0℃搅拌半小时，然后慢慢升至室温并在室温下搅拌2h。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(2 x 60mL)，干燥旋干。柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1到2∶1)得到白色固体Z-A-3-e(1.5g，收率58％)。
步骤4：将化合物Z-A-3-e(1.5g，3.5mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，冷却到0℃，然后慢慢加入DIPEA(903mg，7mmol)和甲烷磺酰氯(456mg，4mmol)。反应在0℃搅拌半小时，LC-MS监测反应原料消失，然后加入8mL四丁基氯化铵(1.1g，4mmol)的二氯甲烷溶液。反应液然后慢慢升至室温并在室温下搅拌2h。加入25mL饱和的碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(2 x50mL)，干燥旋干。柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1到4∶1)得到白色固体Z-A-3(1.4g，收率89％)。
化合物Z-A-4的制备方法：
将Z-A-1-g(2g，4.23mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，冷却到0℃，然后慢慢加入DIPEA(1.29g，10mmol)和甲烷磺酰氯(683g，6mmol)。反应在0℃搅拌半小时，LC-MS监测反应原料消失，然后加入10mL四丁基溴化铵(2.55g，8mmol)的二氯甲烷溶液。反应液然后慢慢升至室温并在室温下搅拌2h。加入25mL饱和的碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(2 x 50mL)，干燥旋干。柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1到4∶1)得到白色固体Z-A-4(1.8g，收率80％)。
化合物Z-A-5的制备方法：
步骤1：向化合物Z-A-5-a(3g，20.8mmol)的二氯甲烷溶液中加入氯磺酸15ml，反应液在90℃下搅拌2h。将反应液倒入冰水中，并用EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色油状物Z-A-5-b(3.5g)，不经纯化直接用于下一步反应。
步骤2：向化合物Z-A-5-b(3.5g，14.4mmol)的THF(4ml)溶液中加入氨水(4ml)。反应液室温搅拌过夜。向反应液中加入EA，用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状物。经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化得白色固体Z-A-5-c(2.9g)。ESI-MS223.0(M-H)-。
步骤3：向化合物Z-A-5-c(2.9g，13mmol)的1，4-二氧六环溶液中加入Ac2O(10ml)，反应液在120℃下搅拌2h，向反应混合物中加入EA，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状物，经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化得白色固体Z-A-5-d(1.2g)。ESI-MS 264.0(M-H)-。
步骤4：向化合物Z-A-5-d(0.53g，2mmol)的四氯化碳溶液(10ml)中加入NBS(0.43g，2.4mmol)和AIBN(110mg)。反应混合物在90℃下搅拌4h。向反应液中加入DCM，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色固体(330mg)，ESI-MS 344.0(M+H)+。
化合物Z-A-6的制备方法：
制备方法与化合物Z-A-2的制备基本相同，不同之处在于将步骤3中的5-氯-2，4-二氟苯-1-磺酰氯换成2，4，5-三氟苯-1-磺酰氯。
化合物Z-A-7的制备方法：
步骤1：将2，4-二甲氧基苯甲醛(35.2g，0.21mol)和化合物Z-A-7-a(20.2g，0.20mol)加入到二甲苯(350ml)中。在氮气保护下，加热到140℃，并保持6h，反应液冷却到室温，浓缩得到黄色固体。将黄色固体溶解400ml甲醇中。在室温下，将硼氢化钠(11.4g，0.30mol)分批加入到反应液中，室温条件下，搅拌过夜。500ml的水慢慢滴加到反应液中，维持在室温，搅拌15分钟左右。将部分的甲醇旋蒸掉，水相用乙酸乙酯(3 x 200ml)萃取。合并有机相用饱和食盐水(300ml)洗涤，硫酸钠干燥。抽滤旋干，粗品用150ml乙酸乙酯重结晶，过滤，干燥得到化合物Z-A-7-b(28g，产率：56％)，产品为黄色固体。ESI-MS(M+H)+：252.1。
步骤2：在N2保护下，在温度为-78℃下，向溶有Z-A-7-b(10g，0.039mol)的THF(200ml)溶液中滴加LiHMDS(1M，48ml，0.048mol)的THF溶液，在此温度下，搅拌0.5h，允许反应液慢慢升温至室温，搅拌1h，然后降温至-78℃，将溶有磺酰氯(11.81g，0.048mol)的THF溶液滴加到上述反应液，维持该温度下，搅拌1h，升至室温，再洗搅拌2h。反应液滴加到饱和氯化铵水溶液(300ml)中，用乙酸乙酯(400mlx3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100ml)洗，干燥，旋干，粗品过柱(100-200目硅胶)，淋洗液为石油醚∶乙酸乙酯＝(5∶1)，得到化合物Z-A-7(6.12g，产率：28％)为白色固体。ESI-MS：484.0(M+Na)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ：9.34(s，1H)，7.95-7.90(m，2H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，6.43(m，2H)，5.14(s，2H)，3.72(s，3H)，3.66(s，3H)。
化合物Z-A-8的制备方法：
步骤1：将化合物Z-A-8-a(25g，0.114mol)溶于甲醇(250mL)，慢慢滴加氯化亚砜(50mL)。反应液在75℃搅拌6h。旋掉大部分溶剂，然后加入100mL水，用2N的氢氧化钠水溶液调节PH至8，然后用乙酸乙酯萃取(3 x 220mL)，干燥旋干得到白色固体Z-A-8-b(26.2g，收率100％)。
步骤2：将化合物Z-A-8-b(26.2g，0.112mol)溶于THF(200mL)和甲醇(50mL)，在0℃下慢慢加入硼氢化钠(8.54g，0.244mol)，反应在室温下搅拌3h。TLC监测反应原料消失，反应液冷却至0℃后加300mL水，用二氯甲烷萃取(3 x 300mL)，有机相用饱和碳酸氢钠(500mL)洗，有机相干燥旋干得到黄色固体Z-A-8-c(23g，收率100％)。
步骤3：将化合物Z-A-8-c(18.3g，0.09mol)溶于DMF(150mL)，然后慢慢加入咪唑(18.3g，0.27mol)和TBSCl(20.1g，0.134mol)。反应在室温下搅拌过夜。加入500mL水，用乙酸乙酯萃取(3 x 200mL)，干燥旋干。柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)得到黄色油状物Z-A-8-d(23.5g，收率83％)。
步骤4：在三口瓶中，将化合物Z-A-8-d(10g，0.031mol)溶于无水THF(100mL)，反应液冷却到-65℃，在N2保护下慢慢滴加正丁基锂(2.4M，15.7mL，0.038mol)，1h后然后迅速加入SO2(10g，0.155mol)。反应在-65℃保持1h，监测反应原料消失。将溶剂旋干得到黄色固体(9.7g)。向此黄色固体中加入二氯甲烷(150mL)，然后加入NCS(4.2g，0.031mol)。反应液在室温搅拌过夜。不溶固体过滤掉，滤饼用200mL二氯甲烷淋洗，滤液旋干，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)得到黄色油状物Z-A-8-e(8g，收率75％)。
步骤5：将化合物Z-A-8-e(2.5g，10mmol)溶于THF(25mL)，冷却到0℃，然后慢慢加入60％NaH(0.48g，12mmol)。反应在0℃搅拌1h，然后慢慢滴加10mL化合物Z-A-2-d(4.1g，12mmol)的THF溶液，反应液慢慢升至室温并在室温下搅拌2h。50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(2 x 100mL)，干燥旋干。柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1到3∶1)得到黄色油状物Z-A-8-f(2.8g，收率50％)。
步骤6：将化合物Z-A-8-f(2.8g，5.1mmol)溶于THF(30mL)，冷却到0℃，然后慢慢加入三水合四丁基氟化铵(3.2g，10.2mmol)。反应在0℃搅拌半小时，然后慢慢升至室温并在室温下搅拌2h。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(2 x 300mL)，干燥旋干。柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得到白色固体Z-A-8-g(2.8g，收率68％)。
步骤7：将Z-A-8-g(2.8g，6.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，冷却到0℃，然后慢慢加入DIPEA(2.5g，19.2mmol)和甲烷磺酰氯(1.45g，12.8mmol)。反应在0℃搅拌十分钟，LC-MS监测反应原料消失，然后加入四丁基氯化铵(5.3g，19.2mmol)，反应慢慢升至室温并在室温下搅拌2h。加入25mL饱和的碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(2 x 50mL)，干燥旋干。柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1到4∶1)得到白色固体Z-A-8(1.9g，收率65％)。ESI-MS：458.0(M+H)+。
化合物Z-A-9的制备方法：
制备方法同化合物Z-A-1的制备，不同的是将步骤1中的Z-A-1-a换成2，5-二氟苯甲酸。ESI-MS：476.0(M+H)+。
化合物Z-A-10的制备方法：
步骤1：将6-氟吡啶-2-胺(6g，0.0536mol)溶于1，2-二氯乙烷(100mL)中，加入Z-A-2-a(8.9g，0.0536mol)和氰基硼氢化纳(4.4g，0.07mol)。反应液在常温下搅拌16h。80mL水萃灭，用乙酸乙酯萃取(3 x 100mL)，干燥旋干柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得到黄色固体Z-A-10-a(5.9g，收率42％)。
步骤2至4：以化合物Z-A-10-a(1.4g，0.0053mol)为原料，参照化合物Z-A-1中步骤5至7的方法制备，得淡黄色固体Z-A-10(780mg，收率79％)。
化合物Z-A-11的制备方法：
步骤1：将化合物2-氯-5-氟嘧啶(5.28g，0.04mol)和(2，4-二甲氧基苯基)乙胺(8.01g，0.048mol)加入到乙醇(60ml)中。三乙胺(6.36g，0.06mol)加入到混合物中，在氮气保护下，加热到60℃，并搅拌48h。反应液用旋蒸浓缩，残留物用硅胶柱(100-200目硅胶)纯化，淋洗液为石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1，得到Z-A-11-a(5.6g，产率：53％)，产品为白色固体。ESI-MS：264.2(M+H)+。
步骤2：将化合物Z-A-11-a(2.63g，0.010mol)溶于THF(30mL)，冷却到-40℃，然后慢慢加入KHMDS(1M/L，13mL)。反应在-40℃搅拌1h，升温至室温并在室温搅拌1h。混合物冷却到-40℃，然后慢慢滴加化合物Z-A-1(4.84g，0.013mol)的THF(20mL)溶液，反应液慢慢升至室温并在室温下搅拌18h。反应用饱和氯化铵水溶液(25mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(3X50mL)，合并有机相。有机相用饱和食盐水(50ml)洗涤，干燥，40℃旋干。残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得到浅黄色固体Z-A-11-b(3.1g，收率：58.4％)。
步骤3：将化合物Z-A-11-b(3.0g，0.005mol)溶于THF(30mL)，冷却到0℃，然后慢慢加入三水合四丁基氟化铵(2.61g，0.01mol)。反应在0℃搅拌半小时，然后慢慢升至室温并在室温下搅拌2h。加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(2 X 100mL)，合并有机相。有机相用饱和食盐水(50ml)洗涤，干燥，40℃旋干。粗产品经打浆(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)后，得到浅黄色固体Z-A-11-c(1.8g，收率：74％)。
步骤4：将化合物Z-A-11-c(1.7g，0.0035mol)溶于二氯甲烷(20mL)，冷却到0℃，然后慢慢加入三乙胺(0.54g，0.0053mol)和甲烷磺酰氯(0.48g，0.0042mol)。反应在0℃搅拌1h，LC-MS监测反应原料消失，反应液直接用于下一步。
步骤5：向上述化合物Z-A-11-d的二氯甲烷溶液，加入四丁基氯化铵(3.10g，0.011mol)。反应液在室温下搅拌3h。加入30mL水，用二氯甲烷萃取(2 X 50mL)，合并有机相。有机相用饱和食盐水(50ml)洗涤，干燥，40℃旋干。残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得到白色固体Z-A-11(1.41g，收率：76％)。ESI-MS(M+Na)+：525.7。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ：8.72(s，2H)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(d，J＝10.4Hz，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，6.58(d，J＝2.0Hz，1H)，6.47(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，5.26(s，2H)，4.84(s，2H)，3.74(s，6H)。
化合物Z-A-12的制备方法：
制备方法同化合物Z-A-1，得白色固体Z-A-12，产率70％。
化合物Z-A-13的制备方法：
步骤1：将化合物Z-A-1-g(1.89g，4mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，加入戴斯-马丁氧化剂(2.56g，6mmol)。混合物在室温搅拌2h。混合物用二氯甲烷(30ml)稀释后，分别用饱和碳酸氢钠(25ml)，饱和食盐水(25ml)洗涤，硫酸钠干燥。抽滤，滤液用旋蒸浓缩，得到粗品浅黄色固体Z-A-13-a(1.34g，产率：71％)。ESI-MS：493.9(M+H)+。
步骤2：将化合物Z-A-13-a(1.40g，3mmol)溶解在丙酮(20ml)中。加入高锰酸钾(2.37g，15mmol)的水(15ml)溶液。混合物在室温搅拌2h后，加入硫化钠水溶液至紫色褪去。过滤，滤液用旋蒸旋掉有机溶剂。用乙酸乙酯(3 x 50ml)萃取，合并有机相，硫酸钠干燥。抽滤，滤液用旋蒸浓缩，得到粗品黄色固体Z-A-13-b(0.7g，产率：46％)。ESI-MS：486(M-H)-。
步骤3：将化合物Z-A-13-b(0.7g，1.44mmol)溶解在二氯甲烷(15ml)中，加入三氟乙酸(2ml)。混合物在室温搅拌2h后，用旋蒸浓缩，残留物经Prep-HPLC制备后得到浅黄色固体Z-A-13(0.3g，产率：63％)。ESI-MS：337.8(M+H)+。纯度＝100％(UV214)，1H NMR(400MHz，DMSO)：δ：14.0(s，1H)，8.57(s，1H)，7.90(d，J＝6.0Hz，1H)，7.86(d，J＝9.6Hz，1H)。
化合物Z-A-14的制备方法：
步骤1：将化合物Z-A-14-a(20.0g，155mmol)溶解在叔丁醇(150mL)中，冷却到0℃，氮气保护下加入叠氮磷酸二苯酯(47g，170mmol)，三乙胺(17.3g，170mmol)。混合物回流搅拌18h后，用旋转蒸发仪旋干。残留物溶解在二氯甲烷(400mL)中，用水(200mLx2)，食盐水(200mL)洗。无水硫酸钠干燥，抽滤。滤液用旋转蒸发仪旋干，残留物用柱层析(PE∶EA＝3∶1)纯化后得浅黄色固体Z-A-14-b(15.2g，产率：49％).ESI-MS：145(M-55)+，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ：8.85(brs，1H)，8.61(d，1H)，7.32(s，1H)，1.55(s，9H)。
步骤2：在N2保护条件下，将化合物Z-A-14-b(8.0g，0.04mol)溶解在无水THF(80ml)中，混合物冷却到-78℃，滴加LiHMDS(1M，48ml，0.048mol)的THF溶液。滴加完成后，混合物在-78℃，搅拌0.5h。将反应液慢慢升温至室温，搅拌1h，然后降温至-78℃，将磺酰氯(11.1g，0.048mol)的THF(50ml)溶液滴加到上述反应液。混合物在-78℃，搅拌1h后升至室温，并在室温搅拌16h。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(250ml)中，用乙酸乙酯(3 x100ml)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200ml)洗，干燥，40℃旋干。粗品过柱(100-200目硅胶)，淋洗液为石油醚∶乙酸乙酯＝(4∶1)，得到Z-A-14(5.1g，产率：31.8％)为白色固体。ESI-MS：434.0(M+Na)+。
化合物Z-A-15的制备方法：
在三口瓶中，将Z-A-10-a(1.5g，0.0057mol)溶于无水THF(60mL)，反应液冷却到-78℃，在N2保护下慢慢滴加LiHMDS(2.5M，3.4mL，0.0086mol)，1h后慢慢滴加入20mL 5-氯-2，4-二氟苯-1-磺酰氯(1.47g，0.006mol)的THF溶液，反应液慢慢升至室温并在室温下搅拌过夜。50m水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(3 x 80mL)，干燥旋干。柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)得到淡黄色胶体Z-A-15(700mg，收率26％)。
化合物Z-A-16的制备方法：
在N2保护条件下，将Z-A-11-a(2.46g，0.01mol)溶解在无水THF(25ml)中，混合物冷却到-40℃，滴加LiHMDS(1M，15ml，0.015mol)的THF溶液。滴加完成后，混合物在-40℃，搅拌0.5h。将反应液慢慢升温至室温，搅拌1h，然后降温至-40℃，将5-氯-2，4-二氟苯磺酰氯(3.95g，0.015mol)的THF(15ml)溶液滴加到上述反应液。混合物在-40℃，搅拌1h后升至室温，并在室温搅拌18h。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(50ml)中，用乙酸乙酯(3 x50ml)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100ml)洗，干燥，40℃旋干。残留物用硅胶柱(100-200目硅胶)纯化，淋洗液为石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1，得到化合物Z-A-16(1.10g，产率：23％)为白色固体。ESI-MS：495.7(M+Na)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ：8.31(s，2H)，8.13(t，J＝7.6Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98(t，J＝8.8Hz，1H)，6.41-6.46(m，2H)，5.39(s，2H)，3.78(s，6H)。
化合物Z-A-17的制备方法：
制备方法同化合物Z-A-1，得化合物Z-A-17，产率75.3％。
化合物Z-A-18，Z-A-20，Z-A-21，Z-A-22
化合物Z-A-18、Z-A-20、Z-A-21、Z-A-22以Z-A-1-e为原料，参照化合物Z-A-17的方法制备，不同的是将步骤1中5-氯噻唑-2-胺分别换成3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-胺，异恶唑-3-胺，嘧啶-2-胺、5-氟吡啶-2-胺。
化合物Z-A-19
化合物Z-A-19以Z-A-1-e为原料，参照化合物Z-A-1的方法制备，不同的是将步骤5中Z-A-2-d换成N-(2，4-二甲氧基苄基)噻唑-2-胺。
化合物Z-B-1的制备方法：
步骤1：向化合物Z-B-1-a(0.94g，3.06mmol)和化合物Z-B-1-b(0.5g，2.7mmol)的1，4-二氧六环溶液中加入Pd(dppf)Cl2(0.186g，0.3mmol)，碳酸铯(1g，5.4mmol)。在N2氛下，反应混合物在95℃下搅拌5h，将反应液冷却至室温后倒入50ml水中，用DCM(50ml x 3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，经Combi-flash柱层析纯化得400mg白色固体Z-B-1-c，ESI-MS：301(M+H)+。
步骤2：向化合物Z-B-1-c(0.38g，1.27mmol)的20ml甲醇溶液中加入Pd/C(0.136g，0.13mmol)。反应混合物在氢气氛下室温搅拌2h。过滤反应液，浓缩得300mg化合物Z-B-1，不经纯化直接用于下步反应。ESI-MS：303(M+H)+。
化合物Z-B-2的制备方法：
向化合物Z-B-2-a(0.2g，1.08mmol)的乙酸溶液中加入氰基硼氢化钠(0.136g，2.16mmol)，室温搅拌6h后，向反应液中加入EA萃取，有机相用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得238mg黄色油状物Z-B-2，ESI-MS：188.1(M+H)+。直接用于下一步反应。
化合物Z-B-3的制备方法：
步骤1：在三口瓶中，将化合物Z-B-3-a(10g，41.67mmol)溶于无水THF(200mL)，反应液冷却到-78℃，在N2保护下慢慢滴加LDA(2.5M，18mL，45.84mmol)，1h后慢慢滴加1，1，2-三氯-1，2，2-三氟乙烷(8.5g，45.84mmol)。反应在-78℃保持五h，监测反应原料消失。50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(3 x 100mL)，干燥旋干得到10g黄色油状粗产物Z-B-3-b。
步骤2：将化合物Z-B-3-b(10g，36.5mmol)溶于浓硫酸(8mL)，在0℃下慢慢加入硝酸(3mL)，反应在室温下搅拌2h。TLC监测反应原料消失，反应液冷却至0℃后加入20mL水，用氢氧化钠水溶液将Ph值调成中性，用二氯甲烷萃取(3 x 100mL)，有机相用饱和碳酸氢钠(50mL)和饱和氯化钠(50mL)洗，有机相干燥旋干。柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得到黄色油状物Z-B-3-c(8g，两步收率60％)。
步骤3：将氯化铵(2.65g，50mmol)溶于水(80mL)，加入铁粉(4.2g，75mmol)，体系加热回流30分钟，然后慢慢低加化合物Z-B-3-c(8g，25mmol)。反应液在回流下搅拌16h。体系过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(3 x 80mL)，干燥旋干得到黑色固体Z-B-3-d(5g，收率69％)。
步骤4：将化合物Z-B-3-d(4g，12.5mmol)溶于甲醇(60mL)，加入Pd/C(200mg)，通入氢气。反应在常温下搅拌16h，LC-MS监测反应原料消失，过滤，滤液干燥旋干得到黑色固体Z-B-3-e(1.9g，收率73％)。
步骤5：将化合物Z-B-3-e(1.9g，9mmol)溶于浓盐酸(11mL)，冷却到0℃，然后慢慢加入亚硝酸钠(0.76g，11mmol)的水溶液。反应在0℃搅拌1h，然后慢慢滴加3mL二氯化锡(3.4g，18mmol)的盐酸溶液，反应液在0℃下搅拌1h。反应液过滤，固体用水洗，干燥得到白色固体Z-B-3-f(1g，收率49％)。
步骤6：将化合物Z-B-3-f(1g，4.4mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，然后慢慢加入异丁醛(410mg，5.7mmol)和三氟醋酸(2.5g，22mmol)。反应在回流下搅拌1h，随后冷却至常温并加入硼氢化纳(502mg，13.2mmol)，在回流下搅拌十分钟。TLC监测反应原料消失，反应液冷却至0℃用氨水将Ph值调成9，加入30mL水，用二氯甲烷萃取(3 x 50mL)，有机相用饱和氯化钠(20mL)洗，干燥旋干。柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得到黄色液体Z-B-3(260mg，收率26％)。ESI-MS：266(M+H)+。
化合物Z-B-4的制备方法：
将化合物Z-B-4-a(1g，5.585mmol)、异丁醛(0.42g，5.866mmol)、TFA(3.18g，27.89mmol)和25ml的DCM的混合物在45℃下搅拌1.5h，再加入硼氢化钠(634mg，16.76mmol)搅拌10分钟。冰浴下冷却，加入氨水，再加入50ml水，用DCM萃取，有机相合并浓缩，经Combi-flash柱层析纯化得608mg黄色油状物Z-B-4，产率60.2％，ESI-MS：182.1(M+H)+。
化合物Z-B-5的制备方法：
步骤1：0℃搅拌下，向化合物Z-B-5-a(2.0g，15.49mmol)的HCl溶液(6M，50ml)中加入亚硝酸钠(1.12g，16.27mmol)的水溶液20ml。反应混合物0℃下搅拌30分钟后，0℃下滴加一水合二氯化锡(6.43g，30.98mmol)的HCl溶液(6M，75ml)。滴毕，反应混合物在0℃下搅拌1h，分离得到的固体，用EA洗涤，真空干燥得2.2g白色固体Z-B-5-b，产率87％。
步骤2：0℃搅拌下，向化合物Z-B-5-b(2.2g，11.17mmol)和异丁醛(886mg，12.28mmol)的氯仿(100ml)溶液中加入TFA(6.37g，55.83mmol)，反应混合物55℃下反应过夜。将反应物冷却至0℃，加入硼氢化钠(633mg，16.75mmol)后0℃反应2h，加入氨水将反应混合物的pH值调至8，用DCM萃取，有机相用盐水洗涤，干燥，浓缩得粗产品，经Combi-flash柱层析纯化得油状物Z-B-5(180mg)，产率80.7％。ESI-MS：200(M+H)+。
化合物Z-B-6的制备方法：
制备方法同化合物Z-B-5的制备，不同的是将步骤1中的Z-B-5-a换成3，4-二氟苄胺。ESI-MS：184.1(M+H)+。
化合物Z-B-7的制备方法：
步骤1：0℃下，向化合物Z-B-7-a(0.5g，2.16mmol)的THF溶液(10ml)中滴加硼烷的THF溶液(5.4ml，1M)，反应混合物升至室温搅拌1h，用6N的冰盐酸溶液淬灭，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值为7-8，用EA(2 x 30ml)萃取。有机相用20ml盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品经Combi-flash柱层析纯化得250mg蓝色油状物Z-B-7-b(产率57.4％)，ESI-MS：202.7(M+H)+。
步骤2：向化合物Z-B-7-b(220mg，1.09mmol)的乙酸溶液(5ml)中加入氰基硼氢化钠(138mg，2.19mmol)，反应混合物室温下搅拌3h，加入10ml水，用2N氢氧化钾溶液调节pH值为7-8，用EA萃取(3 x 20ml)，合并的有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品经Combi-flash柱层析纯化得173mg蓝色油状物Z-B-7(产率68.6％)，ESI-MS：204.1(M+H)+。
化合物Z-B-8的制备方法：
步骤1：向化合物Z-B-8-a(0.2g，1.24mmol)的水溶液(7ml)中加入盐酸(37％，0.5ml)，2，2，2-三氯乙烷-1，1-二醇(0.22g，1.34mmol)，盐酸羟胺(0.26g，3.72mmol)和硫酸钠(1.4g)。反应混合物在110℃下搅拌1h，冷却，过滤，滤饼用水洗涤，得0.3g黄色固体Z-B-8-b。ESI-MS：233(M+H)+。
步骤2：向化合物Z-B-8-b(50mg，0.22mmol)中加入浓硫酸1ml，反应混合物在60℃下搅拌15分钟后升至80℃搅拌15分钟。将反应混合物倒入冰水中，用EA萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得红色固体，经Combi-flash柱层析纯化得20mg红色固体Z-B-8-c，ESI-MS：215.0(M+H)+。
步骤3至4：以化合物Z-B-8-c为原料，参照化合物Z-B-7的方法制备，得蓝色固体Z-B-8，ESI-MS：188.1(M+H)+。
化合物Z-B-9的制备方法：
步骤1：将化合物Z-B-9-a(1g，7.52mmol)，2-溴丙烷(2.77g，22.56mmol)和碳酸钾(3.11g，22.56mmol)的DMF溶液(10ml)在60℃下搅拌4h，加入20ml水，用EA(2 x 20ml)萃取，合并的有机相用水(3 x 20ml)，盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经Combi-flash柱层析纯化得561mg棕色油状物Z-B-9-b，产率43％，ESI-MS：176.1(M+H)+。
步骤2：以化合物Z-B-9-b为原料，参照化合物Z-B-2的方法制备，得化合物Z-B-9，黄色油状物，ESI-MS：178.1(M+H)+。
化合物Z-B-10的制备方法：
制备方法同化合物Z-A-4的制备，不同的是将步骤1中的Z-B-4-a换成1-(3，4-二氯苯基)肼盐酸盐。ESI-MS：216.1(M+H)+。
化合物Z-B-11的制备方法：
步骤1：将三氯氧磷(1.55g，10.11mmol)和3mlDMF的混合物冰浴下冷却，滴加化合物Z-B-7-b(1.01g，5.02mmol)的10mlDMF溶液，在冰浴下搅拌1h，将反应混合物倒入冰水中，用氢氧化钾溶液调节pH值为10，过滤，用水洗涤，干燥得810mg白色固体Z-B-11-a。ESI-MS：230.1(M+H)+。
步骤2：将化合物Z-B-11-a(770mg，3.36mmol)和20mlDMF的混合物冰浴下冷却，分批加入LiAlH4(300mg，7.91mmol)，加入到70℃，搅拌2h，冷却至室温。冰浴下加入0.5ml水，0.5ml的15％氢氧化钠溶液，过滤，滤液用水洗涤，EA萃取(2 x 20ml)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得440mg白色固体Z-B-11，产率60.9％。
化合物Z-B-12的制备方法：
向化合物Z-B-12-a(400mg，2.04mmol)，化合物Z-B-12-b(567mg，2.04mmol)和碳酸铯(1.33g，4.08mmol)的水和二氧六环(15ml)混合溶液中加入Pd(dppf)Cl2(146.2mg，0.2mmol)，反应混合物在N2氛下，90℃搅拌5h，冷却至室温，倒入50ml水中，用EA(3 x 50ml)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，经Combi-flash柱层析纯化得130mg灰色油状物Z-B-12。
化合物Z-B-13的制备方法：
步骤1：0℃下，向化合物Z-B-8-c(500mg，2.33mmol)的DMF(10ml)溶液中加入氢化钠(1.2mg，4,66mmol)，反应混合物在0℃下搅拌30分钟后，加入1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(558mg，2.79mmol)。反应混合物在0℃下搅拌2h，倒入冰水中，EA萃取(2 x 50ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，经Combi-flash柱层析纯化得550mg黄色固体Z-B-13-a，产率70％，ESI-MS：336(M+H)+。
步骤2：向化合物Z-B-13-a(530mg，1.58mmol)的乙二醇溶液(25ml)中加入氢氧化钾(531mg，9.49mmol)，水合肼(13.3g，265.8mmol)，反应混合物在氩气氛下70℃搅拌1h，倒入水中，EA萃取(2 x 50ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得黄色固体Z-B-13-b，产率98.4％，ESI-MS：322(M+H)+。
步骤3：0℃下，向化合物Z-B-13-b(200mg，0.62mmol)的DMF溶液(10ml)中加入氢化钠(100mg，2.49mmol)，反应混合物0℃下搅拌30分钟，滴加碘化钾(264mg，1.86mmol)，在0℃下搅拌4h，倒入冰水中，EA萃取(2 x 50ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，经Combi-flash柱层析纯化得120mg黄色固体Z-B-13-c，产率55.3％，ESI-MS：350(M+H)+。
步骤4：将化合物Z-B-13-c(100mg，0.29mmol)的三氟乙酸溶液(2.5ml)在150℃下微波反应30分钟，减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液，EA萃取(2 x 50ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得60mg化合物Z-B-13，不经纯化直接下一步，ESI-MS：228(M-H)-。
化合物Z-B-14的制备方法：
步骤1：0℃下，向化合物Z-B-14-a(1g，8.06mmol)的乙酸溶液(8ml)中加入亚硝酸钠(0.56g，8.13mmol)的水溶液(1.3ml)。反应混合物在0℃下搅拌1h后加入硝酸(0.67ml)。反应混合物室温搅拌16h，将混合物倒入水中，用EA萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经Combi-flash柱层析纯化得550mg黄色油状物Z-B-14-b，ESI-MS：221.9(M-H)-。
步骤2：向化合物Z-B-14-b(900mg，4mmol)的甲醇溶液(10ml)中加入Pd/C(100mg)，在H2氛下，室温搅拌4h，反应混合物过滤，浓缩滤液得600mg黄色固体Z-B-14-c，ESI-MS：192.0(M-H)-。
步骤3：向化合物Z-B-14-c(230mg，1.19mmol)的DMF溶液(2ml)中加入脲(215mg，3.57mmol)，反应混合物160℃微波反应15分钟，反应混合物中加入EA，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经Combi-flash柱层析纯化得20mg棕色固体Z-B-14，ESI-MS：218.0(M-H)-。
化合物Z-B-15的制备方法：
步骤1：将化合物Z-B-8-c(1.568g，7.258mmol)，氢氧化钾(2.439g，43.551mmol)，水合肼(5ml)和15ml乙二醇的混合物在70℃下搅拌2h，冷却至室温，加水，用10％的盐酸溶液调pH值为7，用EA萃取，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经Combi-flash柱层析纯化得700mg黄色固体Z-B-15-a，产率53％，ESI-MS：200.0(M-H)-。
步骤2：在N2氛下，将化合物Z-B-15-a(467mg，2.3mmol)，二碳酸二叔丁酯(1.28g，5.865mmol)，碳酸氢钠(780mg，9.285mmol)和THF(20ml)的混合物在室温下搅拌2天，浓缩，经Combi-flash柱层析纯化得420mg粉色固体Z-B-15-b，产率56.1％，ESI-MS：202.1(M-100)+。
步骤3：将化合物Z-B-15-b(290mg，0.96mmol)，15mlDMF和氢化钠(73mg，60％，1.825mmol)的混合物室温下搅拌1h，加入二溴乙烷(240mg，1.278mmol)的DMF溶液(5ml)，室温搅拌1h后，加入氢化钠(73mg，60％，1.825mmol)，反应液80℃下搅拌2h。冷却至0℃，用饱和氯化铵溶液淬灭，加入50ml水，用EA(3 x 30ml)萃取，合并的有机相用盐水洗涤，浓缩，经Combi-flash柱层析纯化得65mg黄色固体Z-B-15-c，产率20.6％，ESI-MS：228(M-100)+。
步骤4：将化合物Z-B-15-c(65mg，0.198mmol)，4ml甲醇和盐酸(1ml，4N，4mmol)的混合物室温搅拌过夜，浓缩反应液得43mg白色固体Z-B-15，产率95.2％，ESI-MS：228(M+H)+。
化合物Z-B-16的制备方法：
步骤1至2：以化合物Z-B-16-a为原料，参照化合物Z-B-8中步骤1至2的方法制备，得化合物Z-B-16-c，ESI-MS：232.0(M+H)+。
步骤3：将化合物Z-B-16-c(2g，8.658mmol)和水合肼(20ml)的混合物在135℃下搅拌3h，冰浴冷却后倒入冰水中，用6mol/L的盐酸溶液调剂pH值，过滤所得固体，水洗，真空干燥，得化合物Z-B-16-d。
步骤4：-78℃搅拌下，向化合物Z-B-16-d(200mg，0.92mmol)的THF溶液中加入TBEDA(427mg，3.68mmol)后，滴加n-BuLi(236mg，3.68mmol)，反应混合物在-78℃下搅拌1h，缓慢加入碘甲烷(523mg，3.68mmol)，反应混合物室温搅拌4h，将反应物倒入冰水中，用EA萃取(50ml x2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，经Combi-flash柱层析纯化得100mg化合物Z-B-16，产率44.24％。ESI-MS：244(M-H)-。
化合物Z-B-17的制备方法：
步骤1：0℃下搅拌下，向化合物Z-B-17-a(6g，31.089mmol)，氯乙酸甲酯(4.7g，49.743mmol)和THF(40ml)的混合物中加入叔丁醇钾(6.96g，62.2mmol)的THF溶液(40ml)，0℃下搅拌2h，将反应混合物倒入水中，用EA萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得3.21g化合物Z-B-17-b，ESI-MS：265(M+H)+。
步骤2：向化合物Z-B-17-b(3.21g，12.1mmol)的20ml醋酸溶液中加入铁粉(4g，72.7mmol)，60℃搅拌3h，过滤，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，EA萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得400mg化合物Z-B-17-c，产率16％，ESI-MS：203(M+H)+。
步骤3至5：以化合物Z-B-17-c为原料，参照化合物Z-B-15中步骤2至4的方法制备，不同的是将步骤3中的二溴乙烷换成碘甲烷，得白色固体Z-B-17，ESI-MS：229(M-H)-。
化合物Z-B-18的制备方法：
步骤1至2：以化合物Z-B-18-a为原料，参照化合物Z-B-8中步骤1至2的方法制备，得红色固体Z-B-18-c，ESI-MS：164(M-H)-。
步骤3至6：以化合物Z-B-18-c为原料，参照化合物Z-B-15中步骤1至4的方法制备，得黄色油状物Z-B-18，ESI-MS：176(M-H)-。
化合物Z-B-42的制备方法：
以化合物3-氯-4-氟苯胺为原料，参照化合物Z-B-18的步骤制备，不同的是步骤4反应条件换成60℃搅拌过夜，步骤5二溴乙烷换成碘甲烷，反应条件换成室温搅拌过夜。ESI-MS：214.1(M+H)+
化合物Z-B-19的制备方法：
步骤1：氢气氛下，将化合物Z-B-19-a(800mg，3.6mol)，Pd/C(800mg，10％wt)和乙醇(10ml)的混合物在室温下搅拌16h，过滤，浓缩得650mg化合物Z-B-19-b，产率94％。
步骤2：将化合物Z-B-19-b(0.1g，0.52mmol)和2-(乙氧基亚甲基)丙二腈(1.04mol，0.12g)的异丙醇溶液(2ml)在80℃下搅拌16h，浓缩反应液，残留物经纯化得化合物Z-B-19，ESI-MS：203(M+H)+。
化合物Z-B-20的制备方法：
步骤1：将化合物Z-B-20-a(1g，5.88mmol)和二氯亚砜(5ml)的混合物在80℃下反应3h，冷却至室温，浓缩得残留物，将残留物溶于THF(10ml)中，0℃下用氨水处理，室温搅拌过夜，浓缩。残留物悬浮于水中，过滤，滤饼用水洗涤后干燥，得0.72g白色固体Z-B-20-b，直接用于下步，ESI-MS：170(M+H)+。
步骤2：将化合物Z-B-20-b(3g，17.8mmol)和二氯亚砜(10ml)的混合物70℃下反应6h，反应混合物冷却至室温，减压浓缩，将所得固体溶于DCM中，用饱和碳酸氢钠，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得2.64g黄色固体Z-B-20-c，不经纯化直接用于下步。
步骤3：将化合物Z-B-20-c(2.64g，17.51mmol)和水合肼(3g，60mmol)的正丁醇溶液(15ml)回流反应4h，冷却至室温，减压浓缩得3.15g棕色油状物Z-B-20-d，直接用于下步，ESI-MS：164(M+H)+。
步骤4：将化合物Z-B-20-d(3.15g，19.32mmol)和异苯并呋喃-1，3-二酮(5.99g，40.51mmol)的混合物在170℃下反应30分钟，在反应混合物冷却至室温前加入EA，将得到的固体过滤得4.8g黄色固体Z-B-20-e，ESI-MS：294.1(M+H)+。
步骤5：将化合物Z-B-20-e(1g，3.4mmol)，碘甲烷(0.49g，3.44mmol)，碳酸钾(0.95g，6.88mmol)的DMF溶液60℃反应8h，冷却后倒入水中，过滤所得固体，得0.6g黄色固体Z-B-20-f，产率57％，ESI-MS：308.1(M+H)+。
步骤6：-78℃下，向化合物Z-B-20-f(0.54g，1.76mmol)的DCM溶液中滴加三溴化硼(9ml。1M，8.78mmol)，升至室温反应过夜，倒入冰水中，DCM萃取，有机相用水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得2.5g黄色固体Z-B-20，ESI-MS：294.1(M+H)+。
化合物Z-B-41的制备方法：
以化合物2-氟-4-甲基苄腈为原料，参照化合物Z-B-20的步骤3至步骤6制备。ESI-MS：294.1(M+H)+。
化合物Z-B-21的制备方法：
步骤1：0℃下，向化合物Z-B-21-a(2g，9.43mmol)的DCM溶液(20ml)中滴加二碳酸二叔丁酯(2.12g，9.71mmol)的DCM溶液(20ml)，0℃下搅拌4h，反应液用饱和氯化铵(2 x100ml)洗涤，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得2.99g黄色油状物Z-B-21-b，不经纯化直接用于下步。
步骤2：将化合物Z-B-21-b(100mg，0.32mmol)，二甲基胺(0.32ml，0.64mmol)，LiHMDS(0.5ml，0.5mmol)，Pd2(dba)3(15mg，0.016mmol)，RuPhos(30mg，0.064mmol)和THF(5ml)的混合物在氩气氛下，65℃反应18h，加入20ml水，EA萃取(2 x 20ml)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，经Combi-flash柱层析纯化得50mg黄色油状物Z-B-21-c，产率56.8％，ESI-MS：277.2(M+H)+。
步骤3：0℃下，向化合物Z-B-21-c(1.95g，7.06mmol)的10ml甲醇中加入盐酸(4M，10ml，40mmol)，升至室温搅拌3h，浓缩，残留物溶液EA，过滤，浓缩滤液得1.43g白色固体Z-B-21，产率95.3％，ESI-MS：177(M+H)+。
化合物Z-B-22-g的制备方法：
将化合物Z-B-22-g1(200mg，1.031mmol)，3，4-二氢-2H-吡喃(170mg，2.061mmol)，对甲苯磺酸(20mg，0.13mmol)的1，2-二氯乙烷溶液40℃反应2h，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，DCM萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得313mg无色油状物Z-B-22-g，直接用于下步反应。
化合物Z-B-22的制备方法：
步骤1：向化合物Z-B-22-a(5g，21.23mmol)的THF溶液(40ml)中缓慢加入硼烷THF溶液(42.46ml)。反应混合物室温下搅拌过夜，用甲醇缓慢淬灭反应，浓缩反应液，残留物溶于EA，依次用水，1N盐酸，1N氢氧化钠溶液洗涤，浓缩得5g白色固体Z-B-22-b。
步骤2：0℃搅拌下，向化合物Z-B-22-b(1g，4.5mmol)和三乙胺(2.28g，22.6mmol)的DCM溶液(20ml)中加入甲磺酰氯(1.55g，13.5mmol)，反应混合物在室温搅拌2h，倒入水中，DCM萃取，浓缩，所得残留物溶于乙腈中，加入三乙胺(910mg，9mmol)和2，2-二甲基乙胺(710mg，6.8mmol)。反应混合物室温搅拌过夜，倒入水中，EA萃取，浓缩，经Combi-flash柱层析纯化得780mg棕色油状物Z-B-22-c，产率56.4％。
步骤3：0℃搅拌下，向化合物Z-B-22-c(760mg，2.46mmol)的20mlDCM溶液中加入三乙胺(498mg，4.93mmol)，对甲苯磺酰氯(703mg，3.7mmol)和DMAP(30mg，0.247mmol)，反应混合物室温搅拌过夜，倒入冰水中，EA萃取，浓缩有机相，经Combi-flash柱层析纯化得300mg白色固体Z-B-22-d，产率70％。
步骤4：氩气氛下，向三氯化铝(1.15g)的20mlDCM中加入化合物Z-B-22-d(800mg)的DCM溶液(5ml)，反应混合物室温搅拌过夜，将混合物倒入冰水中，DCM萃取，浓缩合并的有机相，经Combi-flash柱层析纯化得250mg淡黄色固体Z-B-22-e，ESI-MS：241.9(M-H)-。
步骤5：向化合物Z-B-22-e(20mg，0.083mmol)的乙酸溶液(2ml)中加入硼氢化钠(6mg，0.166mmol)，反应混合物室温搅拌30分钟，倒入水中，用氨水调节pH值为8，EA萃取，浓缩得40mg油状物Z-B-22-f，产率56％，ESI-MS：246(M+H)+。
步骤6：氩气氛下，将化合物Z-B-22-f(180mg，0.73mmol)，Z-B-22-g(304mg，1.1mmol)，Pd(dppf)Cl2(16mg，0.022mmol)和碳酸钠(155mg，1.46mmol)的二氧六环(5ml)和水(1ml)溶液在80℃下反应6h，反应混合物倒入水中，DCM萃取，浓缩，粗产物经Combi-flash柱层析纯化得150mg棕色油状物Z-B-22，产率64.64％，ESI-MS：318.1(M+H)+。
化合物Z-B-23的制备方法：
步骤1：向化合物Z-B-23-a(2g，0.0169mol)的DMF溶液中依次加入碘(8.57g，0.0338mmol)，氢氧化钾(3.69g，0.0659mmol)。反应混合物室温反应3h后用10％的硫酸氢钠溶液淬灭，EA萃取，有机相用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物Z-B-23-b，ESI-MS：244.9(M+H)+。
步骤2：将化合物Z-B-23-b(100mg，0.41mmol)，化合物Z-B-22-g(114mg，0.41mmol)，四三苯基膦钯(47mg，0.041mmol)和碳酸钠(43mg，0.41mmol)的混合物微波120℃反应30分钟，EA萃取，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经Combi-flash柱层析纯化得202mg黄色油状物Z-B-23，ESI-MS：185.1(M-THP)+。
化合物Z-B-24的制备方法：
步骤1：-78℃下，向化合物Z-B-24-a(1.04g，5mmol)的THF溶液中滴加n-BuLi(4ml，10mmol)，反应混合物在-78℃下搅拌0.5h后，加入DMF(1.46g，20mmol)，继续-78℃反应1h，用水淬灭，EA萃取(3 x 20ml)。合并的有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产物经Combi-flash柱层析纯化得360mg黄色固体Z-B-24-b，产率45.8％，ESI-MS：158(M+H)+。
步骤2：向化合物Z-B-24-b(335mg，2.13mmol)的甲醇溶液(10ml)中加入硼氢化钠(41mg，1.07mmol)，反应混合物室温搅拌2h，加入5ml饱和氯化铵溶液和20ml盐水，EA萃取(3x 20ml)，无色硫酸钠干燥，浓缩，经Combi-flash柱层析纯化得210mg黄色油状物Z-B-24，产率62.1％，ESI-MS：160(M+H)+。
化合物Z-B-25的制备方法：
步骤1：向化合物Z-B-25-a(11g，54.7mmol)和化合物Z-B-25-b(10.23g，82.1mmol)的120ml DCM溶液中加入DIEA(10.59g，82.1mmol)，反应混合物室温搅拌16h，用1N盐酸溶液(50ml)，盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经Combi-flash柱层析纯化得11.13g黄色油状物Z-B-25-c，产率70.4％。
步骤2：0℃下，向化合物Z-B-25-c(2.89g，10mmol)的乙腈溶液(50ml)中，滴加TMsOTf(0.56g，2.5mmol)，反应混合物室温搅拌16h，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，浓缩，所得残留物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，EA萃取(3 x 50ml)，合并的有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经Combi-flash柱层析纯化得300mg淡黄色油状物Z-B-25-d。
步骤3至4：以化合物Z-B-25-d为原料，参照化合物Z-B-24中步骤1至2的方法制备，得白色固体Z-B-25，ESI-MS：165(M+H)+。
化合物Z-B-26的制备方法：
步骤1：0℃下，向化合物Z-B-14-c(500mg，2.59mmol)，TEBAC(590mg，2.59mmol)和碳酸氢钠(870mg，10.36mmol)的DCM溶液(30ml)中滴加氯乙酰氯(351mg，3.11mmol)，反应混合物0℃下搅拌2h后，在50℃反应2h，将反应物倒入冰水中，DCM萃取，合并的有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经Combi-flash柱层析纯化得400mg棕色固体Z-B-26-b，产率66％，ESI-MS：232(M-H)-。
步骤2：向化合物Z-B-26-b(250mg，1.07mmol)的THF溶液(5ml)中加入硼烷THF溶液(2.14ml)。反应混合物回流搅拌2h，用甲醇淬灭，浓缩，经Combi-flash柱层析纯化得200mg棕色油状物Z-B-26，产率85％。
化合物Z-B-27至Z-B-29的制备方法：
化合物Z-B-27至Z-B-29的制备方法同化合物Z-B-2的制备，不同的是将步骤中的Z-B-2-a分别换成5，6-二氯-1H-吲哚、6-氯-1H-吲哚和5-(三氟甲基)-1H-吲哚。
化合物Z-B-30至Z-B-34的制备方法：
化合物Z-B-35的制备方法：
化合物Z-B-36的制备方法：
化合物Z-B-37的制备方法：
将1，2，3，4-四氢异喹啉-5-醇(1g，6.7mmol)溶于THF(10mL)，然后加入氢氧化钠(0.35g，8.7mmol)的水(9mL)溶液和(Boc)2O(2.93g，13.4mmol)。反应在室温下搅拌2h。TLC跟踪反应，原料消失。加入25mL水，用乙酸乙酯萃取(3 x 50mL)，干燥旋干。柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得到白色固体Z-B-37(1.3g，收率74％)。ESI-MS：194.1.(M-55)+。
化合物Z-B-38的制备方法：
步骤1：将Z-B-38-a(4.6g，0.022mol)，溶于二氯甲烷(500mL)，慢慢加入三乙胺(5.7mL)和Boc酸酐(5.7g，0.026mol)。反应液在室温搅拌2h。加入50mL水，用二氯甲烷萃取(3 x 50mL)，有机相干燥旋干，粗产品柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得到无色油状物Z-B-38-b(6.8g，收率92％)。LC-MS：256.0(M-55)+，96.5％纯度。
步骤2：将化合物Z-B-38-b(5g，16mmol)溶于甲醇(50mL)，加入Pd(dppf)2Cl2(0.6g，0.8mmol)，三乙胺(4.1mL，32mmol)，于0.6MPa一氧化碳压力下在100℃下搅拌18h。过滤旋干，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得到无色油状物Z-B-38-c(2.3g，收率49％)。LC-MS：236.1(M-55)+，100％纯度。
步骤3：将化合物Z-B-38-c(2.1g，7.2mmol)溶于甲醇(30mL)，然后慢慢加入硼氢化钠(2.7g，72mol)。反应回流2h，TLC显示大约还有30％的原料，补加硼氢化钠(1.3g，36mol)，继续回流两h。反应冷却到室温，加入50mL氯化铵水溶液，用二氯甲烷萃取(3 x 50mL)，干燥旋干。柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到无色油状物Z-B-38(1.8g，收率91％)。产物放置在室温，慢慢变成白色固体。LC-MS：286.1(M+Na)+，97.99％纯度。
化合物Z-B-39和Z-B-40的制备方法：
步骤1：将化合物Z-B-38-a(8.1g，26mmol)溶于乙腈(100mL)中，分别加入乙烯基正丁醚(13.0g，130mmol)，三乙胺(8.0g，78mmol)，三苯基磷(0.69g，2.6mmol)。反应体系用氮气置换3次后，醋酸钯(0.66g，2.6mmol)。混合物在氮气保护下，加热到95℃并搅拌18h。冷却后抽滤，滤液用旋转蒸发仪旋干得棕色油状粗产物Z-B-39-a(12.6g)，粗品直接用于下一步。ESI-MS：332.1(M+H)+。
步骤2：将粗品Z-B-39-a(12.6g)溶解在甲醇(50mL)中，加入4N HCl(25mL)。混合物在室温搅拌3h后，用旋转蒸发仪旋掉有机溶剂。水相用乙酸乙酯(3 X 50mL)萃取，丢掉有机相。水相用旋转蒸发仪旋干，得棕色固体Z-B-39-b(5.80g)，粗品直接用于下一步。ESI-MS：176.0(M+H)+。
步骤3：将粗品Z-B-39-b(5.80g)溶于DCM(50mL)中，加入(BOC)2O(5.5g，0.025mol)，三乙胺(4.3g，0.042mol)。混合物在室温搅拌反应18h。反应液减压蒸干，所得粗品通过柱层析提纯，得到白色固体Z-B-39-c(1.2g，三步产率：20.6％)。ESI-MS：219.9(M-t-Bu)+。
步骤4：将化合物Z-B-39-c(1.05g，3.8mmol)溶解在甲醇(20mL)中，加入硼氢化钠(0.29g，7.6mmol)，混合物在室温下搅拌2h。反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯(50mL)萃取。分出有机相用食盐水(50mL)洗涤。无水硫酸钠干燥，抽滤。用旋转蒸发仪旋干。残留物用柱层析(PE∶EA＝1∶3)纯化后得浅黄色油状物(1.0g)。ESI-MS：276.1(M-H)-。浅黄色油状物经手性HPLC柱制备得Z-B-39(0.426g，产率：43％)，保留时间：3.06分，ee值：99.12％。Z-B-40(0.431g，产率：43％)，保留时间：4.02分，ee值：99.23％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，7.06(d，J＝7.6Hz 1H)，5.09(m，1H)，4.72(d，J＝16.8Hz，1H)，4.53(d，J＝16.8Hz，1H)，3.63(t，2H)，2.86(t，2H)，1.49(s，12H)。
化合物Z-B-43的制备
步骤1：向室温搅拌甲醇(6.3mg，0.5mmol)的THF(7mL)溶液中加入叔丁醇钾(73.5mg，0.66mmol)，室温搅拌30分钟，冷却至零下35℃，快速加入化合物Z-A-6(150mg，0.33mmol)的THF(1mL)溶液，零下35℃搅拌3h。反应结束，回复室温，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，分离干燥有机相，减压浓缩纯化得化合物Z-90-a(80mg)，ESI-MS：457(M+H)+。
步骤2：以化合物Z-90-a为原料，参照化合物Z-7的步骤2方法制备，得化合物Z-B-43，ESI-MS：308(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.46(s，1H)，7.63(dd，J1＝6.4Hz，J2＝4.0Hz，1H)，7.37(dd，J1＝6.8Hz，J2＝4.8Hz，1H)，3.91(s，3H).
实施例1：(Z-1)的制备
向化合物Z-1-a(100mg，0.45mmol)的DMF(4ml)溶液中加入化合物Z-A-1(200mg，0.38mmol)，碳酸钾(100mg，0.76mmol)和碘化钠(10mg)，反应混合物在100℃下搅拌2h，过滤反应液，浓缩，所得粗产品经Combi-flash柱层析纯化得41mg白色固体Z-1，产率24.4％，ESI-MS：443.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.92(s，1H)，7.74(d，J＝6.0Hz，1H)，7.33(d，J＝10.4Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，6.81-6.76(m，1H)，6.45(m，1H)，4.27(s，2H)，3.34(t，J＝8.4Hz，2H)，2.94(t，J＝8.4Hz，2H).
实施例2至5
化合物Z-2至Z-4的制备方法同实施例1，不同的是将化合物Z-1-a分别换成5-氯吲哚啉、5-甲氧基吲哚啉、5-甲基吲哚啉。
化合物Z-5的制备方法同实施例1，不同的是将化合物Z-1-a和化合物Z-A-1分别换成5-氯吲哚啉和化合物Z-A-12。
实施例6：(Z-6)的制备
步骤1：参照实施例1的方法制备，得黄色油状物Z-6-a，产率42.3％，ESI-MS：608(M+H)+。
步骤2：向化合物Z-6-a(120mg，0.2mmol)的5ml甲醇溶液中加入盐酸/二氧六环(2ml)，反应混合物在室温下搅拌3h，浓缩，经HPLC纯化得4.6mg白色固体Z-6，产率4.6％，ESI-MS：508(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.97(s，1H)，7.92(d，J＝6.0Hz，1H)，7.29(d，J＝10.8Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.31(d，J＝8.4Hz，1H)，4.31(s，2H)，3.47-3.35(m，4H)，3.11-2.99(m，4H)，2.77-2.74(m，1H)，2.03-1.99(m，2H)，1.84-1.80(m，2H).
实施例7：(Z-7)的制备
步骤1：将化合物Z-B-2(83mg，0.44mmol)，化合物Z-A-1(219mg，0.44mmol)，碳酸钾(122mg，0.68mmol)，碘化钠(7mg，0.044mmol)和乙腈(3ml)的混合物在120℃下微波反应15分钟，过滤，用DCM洗涤，浓缩滤液，经Combi-flash柱层析纯化得60mg化合物Z-7-a，产率21.2％。
步骤2：将化合物Z-7-a(60mg，0.093mmol)和三氟乙酸(2ml)的混合物室温搅拌2h，用20ml甲苯稀释后浓缩，经HPLC纯化得12.5mg黄色固体，产率27.3％，ESI-MS：493.0(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.03(s，1H)，7.77(d，J＝6.4Hz，1H)，7.35(d，J＝10.0Hz，1H)，7.19-7.26(m，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.83(s，1H)，4.44(s，2H)，3.43(t，J＝8.4Hz，2H)，3.04ppm(t，J＝8.4Hz，2H).
实施例8至10，实施例100，实施例106-108，实施例112，实施例115，实施例118，实施例124-125
化合物Z-8至Z-10的制备方法同实施例7，不同的是将化合物Z-B-2分别换成化合物Z-B-27、Z-B-28和Z-B-29。
化合物Z-100的制备方法同实施例7，不同的是将步骤1中化合物Z-B-2换成化合物Z-B-15，化合物Z-A-1换成化合物Z-A-10，反应条件换成80℃搅拌1h。
化合物Z-106的制备方法同实施例7，不同的是将步骤1中化合物Z-B-2换成化合物Z-B-17，化合物Z-A-1换成化合物Z-A-11，反应条件换成80℃搅拌1h。
化合物Z-107的制备方法同实施例7，不同的是将步骤1中化合物Z-B-2换成化合物Z-B-17，化合物Z-A-1换成化合物Z-A-10，反应条件换成80℃搅拌1h。
化合物Z-108的制备方法同实施例7，不同的是将步骤1中化合物Z-B-2换成化合物Z-B-13，化合物Z-A-1换成化合物Z-A-19，反应条件换成90℃搅拌3h。
化合物Z-112的制备方法同实施例7，不同的是将步骤1中化合物Z-B-2换成化合物Z-B-17，化合物Z-A-1换成化合物Z-A-19，反应条件换成90℃搅拌3h。
化合物Z-115的制备方法同实施例7，不同的是将步骤1中化合物Z-B-2换成化合物Z-B-13，化合物Z-A-1换成化合物Z-A-10，反应条件换成80℃搅拌3h。
化合物Z-118的制备方法同实施例7，不同的是将步骤1中化合物Z-B-2换成化合物Z-B-15，化合物Z-A-1换成化合物Z-A-19，反应条件换成90℃搅拌1h。
化合物Z-124的制备方法同实施例7，不同的是将步骤1中化合物Z-B-2换成化合物Z-B-16，化合物Z-A-1换成化合物Z-A-10，反应条件换成80℃搅拌3h。
化合物Z-125的制备方法同实施例7，不同的是将步骤1中化合物Z-B-2换成化合物Z-B-36，化合物Z-A-1换成化合物Z-A-10，反应条件换成80℃搅拌3h。
实施例11：(Z-11)的制备
以4-氯吲哚啉为原料，参照实施例7的方法制备，得黄色固体Z-11，产率8.93％，ESI-MS：459(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.71(s，1H)，8.14(s，1H)，7.80(d，J＝6.4Hz，1H)，7.37(d，J＝10.0Hz，1H)，7.00(t，J＝7.6Hz，1H)，6.64(d，J＝8.2Hz，1H)，6.44(d，J＝8.2Hz，1H)，4.37(s，2H)，3.47(t，J＝8.2Hz，2H)，3.00(t，J＝8.2Hz，2H).
实施例12至17
化合物Z-12至Z-17可参照实施例11的方法制备，不同的是：
制备化合物Z-12和Z-13时，将实施例11步骤1中的Z-A-12分别换成化合物Z-A-1和Z-A-3。
制备化合物Z-14至Z-17时，将实施例11步骤1中的Z-A-12分别换成化合物Z-A-1、Z-A-2、Z-A-4和Z-A-4，将4-氯吲哚啉分别换成化合物Z-B-3、喹啉-6-醇、6-氟-1，2，3，4-四氢喹啉和6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉。
实施例18：(Z-18)的制备
步骤1：将5-氯异二氢吲哚盐酸盐(66mg，0.347mmol)，化合物Z-A-4(150mg，0.279mmol)，碳酸钾(120mg，0.868mmol)和8ml乙腈的混合物在室温搅拌5h，过滤，EA洗涤滤饼，浓缩滤液，粗产物经Combi-flash柱层析纯化得113mg白色固体Z-18-a，ESI-MS：609.1(M+H)+。
步骤2：以化合物Z-18-a为原料，参照实施例7中步骤2的方法制备，得白色固体Z-18，ESI-MS：459(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.29(s，1H)，7.84(d，J＝6.0Hz，1H)，7.66(d，J＝10.0Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.34(s，2H)，4.36(s，2H)，4.31(s，2H)，4.29(s，2H).
实施例19至38
化合物Z-19至Z-38均可参照实施例7的类似方法进行制备，不同的是：
制备化合物Z-19时，将实施例7步骤1中的化合物Z-B-2换成化合物Z-B-4，化合物Z-A-1换成化合物Z-A-12。
制备化合物Z-22时，将实施例7步骤1中的化合物Z-B-2换成化合物Z-B-30，化合物Z-A-1换成化合物Z-A-12。
制备化合物Z-23时，将实施例7步骤1中的化合物Z-B-2换成化合物Z-B-30，化合物Z-A-1换成化合物Z-A-8。
制备化合物Z-24时，将实施例7步骤1中的化合物Z-B-2换成化合物Z-B-30，化合物Z-A-1换成化合物Z-A-9。
制备化合物Z-29时，将实施例7步骤1中的化合物Z-B-2换成化合物Z-B-10，化合物Z-A-1换成化合物Z-A-11。
制备化合物Z-30时，将实施例7步骤1中的化合物Z-B-2换成化合物Z-B-10，化合物Z-A-1换成化合物Z-A-10。
制备化合物Z-20、Z-21、Z-25、Z-26、Z-27、Z-28、Z-31、Z-32、Z-33、Z-34、Z-36、Z-37、Z-38时，将实施例7步骤1中的化合物Z-B-2分别换成化合物Z-B-4、Z-B-30、Z-B-31、Z-B-32、Z-B-33、Z-B-10、Z-B-34、Z-B-5、Z-B-35、Z-B-6、Z-B-7、Z-B-8、Z-B-9。
制备化合物Z-35时，将实施例7步骤1中的化合物Z-B-2换成化合物Z-B-6，化合物Z-A-1换成化合物Z-A-11。
实施例39：(Z-39)的制备
步骤1：将化合物Z-A-1(878mg，1.71mmol)，10mlDCM和0.5ml三氟乙酸的混合物在冰浴下搅拌3h，过滤，DCM洗涤滤饼，浓缩滤液得650mg白色固体Z-39-a，ESI-MS：340(M-H)-。
步骤2：将5-氟-3-甲基-1H-吲哚(49mg，0.328mmol)，叔丁醇钾(110mg，0.985mmol)，15mlDMF的混合物冰浴搅拌15分钟，加入化合物Z-39-a(208mg，0.657mmol)，升至室温反应3h，加入淬灭，EA萃取，有机相浓缩，经HPLC制备纯化得化合物Z-39，产率54％，ESI-MS：455.0(M+H)+，1H NMR(500MHz，DMSO)：δ8.044(s，1H)，7.775(d，J＝6.5Hz，1H)，7.381(dd，J＝4，8.5Hz，1H)，7.301(dd，J＝2.5，9.5Hz，1H)，7.275(s，1H)，6.972-6.930(m，1H)，6.385(d，J＝10Hz，1H)，5.450(s，2H)，2.237(s，3H).
实施例40
以化合物Z-B-11和化合物Z-39-a为原料，参照实施例39步骤2的方法制备，MS[M+H]+：521.0；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.30(s，1H)，7.83(d，J＝6.0Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.49(d，J＝9.0Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.08(d，J＝9.0Hz，1H)，6.52(d，J＝10.5Hz，1H)，5.51(s，2H)，2.27(s，3H).
实施例41：(Z-41)的制备
向化合物Z-A-13(75mg，0.222mmol)，HATU(101mg，0.266mmol)的4mlDMF溶液中加入DIEA(57mg，0.444mmol)，化合物Z-B-10(53mg，0.244mmol)和DMAP(3mg，0.0222mmol)。反应混合物室温搅拌过夜，倒入水中，EA萃取，浓缩合并的有机相，经Prep-HPLC制备得64mg白色固体，产率54％，ESI-MS：534.9(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.36(s，1H)，8.15(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93(d，J＝6.0Hz，1H)，7.83(d，J＝9.5Hz，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，1H)，3.61(s，2H)，1.41(s，6H).
实施例42：(Z-42)的制备
步骤1：以5-氯-1H-吲哚为原料参照化合物Z-B-2的方法制备，得化合物Z-42-a，ESI-MS：154(M+H)+。
步骤2：向化合物Z-A-5(134mg，0.87mmol)的乙腈溶液中加入Z-42-a(300mg，0.87mmol)和碳酸钾(240mg，1.74mmol)，反应混合物100℃反应1h，过滤，浓缩滤液，经Prep-HPLC制备得3.5mg黄色固体Z-42，ESI-MS：417(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.15(s，1H)，7.73(d，J＝6Hz，1H)，7.20(d，J＝10Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.00(d，J＝8.5Hz，1H)，6.49(d，J＝8.5Hz，1H)，4.33(s，3H)，3.41(t，J＝8.5Hz，2H)，3.36(s，3H)，2.98(t，J＝8Hz，2H).
实施例43：(Z-43)的制备
步骤1：以化合物Z-B-12和Z-A-1为原料，参照实施例1的方法制备，得化合物Z-43-a，产率43.4％，ESI-MS：575(M+H)+。
步骤2：向化合物Z-43-a(120mg，0.23mmol)的5ml甲醇溶液中加入盐酸/二氧六环(2ml)，反应混合物室温反应3h，浓缩，经Prep-HPLC制备得5.6mg白色固体Z-43，ESI-MS：491(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.03(s，1H)，7.94(d，J＝6.4Hz，1H)，7.81(s，2H)，7.38-7.35(d，J＝10.8Hz，2H)，7.25(d，J＝7.6Hz，1H)，6.42(d，J＝8.0Hz，1H)，4.36(s，2H)，3.47(t，J＝8.0Hz，2H)，3.08(t，J＝8.2Hz，2H).
实施例44：(Z-44)的制备
向化合物Z-B-8-c(100mg，0.465mmol)的DMF溶液(4ml)中加入化合物Z-39-a(160mg，0.465mmol)和碳酸钾(130mg，0.93mmol)，反应混合物在75℃下搅拌2h，向混合物中加入EA，用饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经Prep-HPLC制备得2.11mg黄色固体Z-44，ESI-MS：521.0(M+H)+，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.48(s，1H)，7.87(d，J＝6.5Hz，1H)，7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，7.71(d，J＝10.5Hz，1H)，7.00(d，J＝8.5Hz，1H)，4.96(s，2H).。
实施例45至49，实施例99，实施例102，实施例109-111，实施例113-114，实施例116-117，实施例119-123
化合物Z-45至Z-49制备方法同实施例44，不同的是将步骤中的化合物Z-B-8-c分别换成化合物Z-B-10、5-氯-3-甲基-1H-吲唑、Z-B-13、Z-B-14、Z-B-15。
化合物Z-99制备方法同实施例44，不同的是将步骤中的化合物Z-B-8-c换成化合物Z-B-15，化合物Z-39-a换成化合物Z-A-17
化合物Z-102制备方法同实施例44，不同的是将步骤中的化合物Z-B-8-c换成化合物Z-B-42，反应条件换成90℃搅拌8h。
化合物Z-109制备方法同实施例44，不同的是将步骤中的化合物Z-B-8-c换成化合物Z-B-17，Z-39-a换成Z-A-18。
化合物Z-110制备方法同实施例44，不同的是将步骤中的化合物Z-B-8-c换成化合物Z-B-17，Z-39-a换成Z-A-17。
化合物Z-111制备方法同实施例44，不同的是将步骤中的化合物Z-B-8-c换成化合物Z-B-13，Z-39-a换成Z-A-17。
化合物Z-113制备方法同实施例44，不同的是将步骤中的化合物Z-B-8-c换成化合物Z-B-13，Z-39-a换成Z-A-18。
化合物Z-114制备方法同实施例44，不同的是将步骤中的化合物Z-B-8-c换成化合物Z-B-17，Z-39-a换成Z-A-20。
化合物Z-116制备方法同实施例44，不同的是将步骤中的化合物Z-B-8-c换成化合物Z-B-15，Z-39-a换成Z-A-18。
化合物Z-117制备方法同实施例44，不同的是将步骤中的化合物Z-B-8-c换成化合物Z-B-13，Z-39-a换成Z-A-20。
化合物Z-119制备方法同实施例44，不同的是将步骤中的化合物Z-B-8-c换成化合物Z-B-15，Z-39-a换成Z-A-20。
化合物Z-120制备方法同实施例44，不同的是将步骤中的化合物Z-B-8-c换成化合物Z-B-13，Z-39-a换成Z-A-21。
化合物Z-121制备方法同实施例44，不同的是将步骤中的化合物Z-B-8-c换成化合物Z-B-17，Z-39-a换成Z-A-21。
化合物Z-123制备方法同实施例44，不同的是将步骤中的化合物Z-B-8-c换成化合物Z-B-15，Z-39-a换成Z-A-22，反应条件换成60℃3h。
实施例50：(Z-50)的制备
0℃下，向氢化钠(15mg，0.33mmol)的THF溶液(2ml)中加入3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-胺(15mg，0.13mmol)，反应化合物在0℃搅拌30分钟后，加入化合物Z-A-14(50mg，0.11mmol)。室温搅拌30分钟，向混合物中加入EA，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经Prep-HPLC制备得18.37mg黄色固体Z-50，ESI-MS：535.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.7.83-7.78(m，1H)，7.37-7.31(m，1H)，7.27-7.18(m，1H)，6.54-6.48(m，1H)，4.40(s，2H)，3.23(s，2H)，2.26(s，3H)，1.39(s，6H).
实施例51至53
化合物Z-51至Z-53可参照实施例50的方法制备，不同的是将步骤中的3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-胺分别换成噻唑-2-胺、3-氯-1，2，4-噻二唑-5-胺盐酸盐、噻唑-4-胺盐酸盐。
实施例54至57
化合物Z-54至Z-57可参照实施例44的方法制备，不同的是将步骤中的化合物Z-B-8-c分别换成化合物Z-B-16、Z-B-36、Z-B-17、Z-B-18。
实施例58
以化合物Z-B-19和化合物Z-A-1为原料，参照实施例7的方法制备，得化合物Z-58，ESI-MS：508(M+H)+。
实施例60：(Z-60)的制备
步骤1：将化合物Z-B-20(100mg，0.34mmol)，化合物Z-A-7(471mg，1.02mmol)，碳酸钾(94mg，0.68mmol)，DMSO(10ml)的混合物在室温搅拌2h，倒入水中，EA萃取，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经Combi-flash柱层析纯化得128mg黄色固体Z-60-a。
步骤2：以化合物Z-60-a为原料参照实施例7步骤2的方法，得白色固体Z-60，ESI-MS：455.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.74(s，1H)，7.77(d，J＝6.4Hz，1H)，7.61(d，J＝6.4Hz，1H)，6.98(d，J＝6.4Hz，1H)，6.92(d，J＝7.6Hz，1H)，6.86(d，J＝10.4Hz，1H)，5.59(s，2H)，3.71(s，3H).
实施例61至66，实施例71至77，实施例93
化合物Z-61至Z-66，Z-71至Z-77的制备方法同实施例60，不同的是：
制备化合物Z-61、Z-62时，将实施例60步骤1中的化合物Z-B-20分别换成化合物Z-B-37、Z-B-38。
制备化合物Z-63时，将实施例60步骤1中的化合物Z-B-20换成化合物Z-B-38，化合物Z-A-7换成化合物Z-A-14。
制备化合物Z-64时，将实施例60步骤1中的化合物Z-B-20换成化合物Z-B-38，化合物Z-A-7换成化合物Z-A-2。
制备化合物Z-65时，将实施例60步骤1中的化合物Z-B-20换成化合物Z-B-39，化合物Z-A-7换成化合物Z-A-2。
制备化合物Z-66时，将实施例60步骤1中的化合物Z-B-20换成化合物Z-B-40，化合物Z-A-7换成化合物Z-A-2。
制备化合物Z-71时，将实施例60步骤1中的化合物Z-B-20换成化合物Z-B-39，化合物Z-A-7换成化合物Z-A-6。
制备化合物Z-72时，将实施例60步骤1中的化合物Z-B-20换成化合物Z-B-40，化合物Z-A-7换成化合物Z-A-6。
制备化合物Z-73时，将实施例60步骤1中的化合物Z-B-20换成化合物Z-B-39，化合物Z-A-7换成化合物Z-A-14。
制备化合物Z-74时，将实施例60步骤1中的化合物Z-B-20换成化合物Z-B-39，化合物Z-A-7换成化合物Z-A-16。
制备化合物Z-75时，将实施例60步骤1中的化合物Z-B-20换成化合物Z-B-40，化合物Z-A-7换成化合物Z-A-16。
制备化合物Z-76时，将实施例60步骤1中的化合物Z-B-20换成化合物Z-B-40，化合物Z-A-7换成化合物Z-A-15。
制备化合物Z-77时，将实施例60步骤1中的化合物Z-B-20换成化合物Z-B-37，化合物Z-A-7换成化合物Z-A-2。
制备化合物Z-93时，将实施例60步骤1中的化合物Z-B-20换成化合物Z-B-41，化合物Z-A-7换成化合物Z-A-2，步骤2中三氟乙酸换成水合肼，反应条件变成回流5h。
实施例67：(Z-67)的制备
步骤1：以化合物Z-B-21和Z-A-1为原料，参照实施例44的方法制备，得黄色油状物Z-67-a，ESI-MS：632.1(M+H)+。
步骤2：以化合物Z-67-a为原料，参照实施例7步骤2的方法制备，得黄色固体Z-67，ESI-MS：482.0(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.07(s，1H)，7.83(d，J＝6.4Hz，1H)，7.67(d，J＝9.6Hz，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，6.62～6.64(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，1H)，6.53(s，1H)，4.37(s，2H)，4.15(s，2H)，3.58～3.62(m，2H)，2.95～3.02(m，2H)，2.87(s，6H).
实施例68和69
化合物Z-68和Z-69的制备方法同实施例67，不同的是，将实施例67步骤1中的Z-A-1分别换成Z-A-7和Z-A-2。
实施例70：(Z-70)的制备
向化合物Z-B-38(88mg，0.336mmol)的10mlTHF溶液中加入叔丁醇钾(100mg，0.898mmol)。室温搅拌30分后，加入化合物Z-A-6(100mg，0.224mmol)。反应混合物室温搅拌30分钟，加水淬灭，EA萃取(4 x 40ml)，合并有机相，浓缩，粗产品经prep-HPLC纯化得18mg白色固体Z-70，ESI-MS：439.0(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.03(s，2H)，7.95(s，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.48-7.43(m，2H)，7.39(t，J＝7.2Hz，1H)，7.33(d，J＝7.2Hz，1H)，5.30(s，2H)，4.37(s，2H)，3.46(m，2H)，3.09(m，2H).
实施例78：(Z-78)的制备
以化合物Z-B-22和Z-A-1为原料，参照实施例67的方法制备，得白色固体Z-78。ESI-MS：538.9(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.11(s，1H)，7.88(s，2H)，7.75(d，J＝6.0Hz，1H)，7.51(d，J＝10.4Hz，1H)，7.31(d，J＝2.0Hz，1H)，7.17(s，1H)，3.98-3.92(m，4H)，2.95-2.90(m，4H).
实施例80：(Z-80)的制备
步骤1：将化合物Z-B-23(100mg，0.373mmol)，化合物Z-A-7(345mg，0.746mmol)，氢化钠(30mg，0.746mmol)和DMF(10ml)的混合物在60℃下搅拌30h，将反应混合物倒入水中，EA萃取，合并的有机相依次用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经Combi-flash柱层析纯化得102mg黄色油状物Z-80-a，ESI-MS：710.3(M+H)+。
步骤2：将化合物Z-80-a(165mg，0.232mmol)和盐酸甲醇(0.5ml，4M)的混合物在室温搅拌2h，浓缩得165mg黄色固体Z-80-b，ESI-MS：626.2(M+H)+。
步骤3：以化合物Z-80-b为原料，参照实施例7步骤2的方法制备，得化合物Z-80，ESI-MS：475.9(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.23(s，1H)，8.77(s，1H)，8.37(s，2H)，8.20(d，J＝8.0Hz，1H)，8.06(d，J＝6.8Hz，1H)，7.84(d，J＝9.6Hz，1H)，7.51(t，J＝7.2Hz，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(t，J＝7.6Hz，1H).
实施例81：(Z-81)的制备
步骤1：向化合物Z-B-24(20mg，0.126mmol)和化合物Z-A-2(58mg，0.126mmol)的2mlTHF溶液中加入叔丁醇钾(82mg，0.252mmol)，反应混合物室温搅拌2h，加水淬灭，EA萃取，合并的有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经prep-HPLC纯化得30mg黄色油状物Z-81-a，产率40％，ESI-MS：601.0(M+H)+。
步骤2：以化合物Z-81-a为原料，参照实施例7步骤2的方法制备，得化合物Z-81，ESI-MS：451.0(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.57(s，1H)，8.58(d，J＝5.6Hz，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87-7.93(m，2H)，7.77-7.87(m，2H)，7.71(d，J＝7.2Hz，1H)，7.56(d，J＝11.6Hz，1H)，6.09(br.s.，1H)，5.85(s，2H).
实施例82：(Z-82)的制备
向化合物Z-65(23mg，0.049mmol)，三乙胺(0.0588mmol)和THF(2ml)的混合物中滴加乙酰氯(0.0539mmol)，反应混合物冰浴反应3h，向反应混合物中加入水，EA萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，经prep-HPLC纯化得16mg黄色固体，ESI-MS：511(M+H)+。1HNMR(500MHz，DMSO)：δ7.973(s，1H)，7.711-7.676(m，1H)，7.305(d，J＝7.5Hz，1H)，7.248-7.175(m，1H)，7.119-7.089(m，1H)，6.988(s，1H)，5.870-5.832(m，1H)，4.874(t，J＝16.5Hz，1H)，4.573(d，J＝17Hz，1H)，3.700-3.626(m，2H)，2.898(td，J＝5，10Hz，1H)，2.784-2.771(m，1H)，2.118(s，1H)，2.089(s，2H)，1.592-1.572(m，3H).
实施例83：(Z-83)的制备
步骤1：制备方法参见化合物Z-39-a的制法。
步骤2：将化合物Z-83-a(102mg，0.621mmol)，化合物Z-B-25(194mg，0.621mmol)，叔丁醇钾(209mg，1.863mmol)和DMF(10ml)的混合物在70℃下搅拌1h，冷却至室温后，倒入水中，EA萃取，合并有机相用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经prep-HPLC纯化得58.6mg白色固体Z-83，ESI-MS：456.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.89(s，1H)，7.69(d，J＝7.0Hz，1H)，7.35-7.30(m，2H)，7.21(t，6.0Hz，1H)，7.15(d，J＝7.5Hz，1H)，7.09(s，3H)，5.17(s，2H)，4.78(s，2H)，3.86(t，J＝5.5Hz，2H)，2.82(t，J＝5.0Hz，2H).
实施例84：(Z-84)的制备
实施例85：(Z-85)的制备
实施例86至89
化合物Z-86至Z-89的制备方法同实施例44，不同的是，将化合物Z-B-8-c分别换成Z-B-26、5-(三氟甲基)-1H-吲哚、5-氯-1H-吲哚和Z-B-7-b，将化合物Z-39-a分别换成Z-A-4、Z-A-1、Z-A-1和Z-A-4。
实施例92：(Z-92)的制备
Z-92以化合物Z-83-a和4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-醇为原料，参照实施例83的方法进行制备，反应条件换成室温搅拌2h。
实施例94：(Z-94)的制备
步骤1：以化合物1H-吲哚-5-醇为原料，参照化合物Z-B-22的步骤2方法制备，不同的是将甲磺酰氯换成叔丁基氯，得化合物Z-94-a，ESI-MS：247(M-H)-。
步骤2：以化合物Z-94-a为原料，参照化合物Z-B-15的步骤2方法制备，得化合物Z-94-b，ESI-MS：349(M+H)+。
步骤3：向搅拌的化合物Z-94-b(50mg，0.143mmol)的THF(2ml)溶液中加入氟化四正丁基铵(375.1mg，1.435mmol)，室温搅拌0.5h。反应结束，减压浓缩，加水，乙酸乙酯萃取，食盐水洗，分离干燥浓缩有机相得化合物Z-94-c(40mg)，ESI-MS：233(M-H)-。
步骤4-5：以化合物Z-94-c为原料，参照化合物Z-7的步骤1-2方法制备，不同的是将Z-7步骤1中Z-A-1换成Z-A-2，反应条件换成室温搅拌4h，得化合物Z-94(120mg)，ESI-MS：424(M-H)-。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ13.26(brs.，1H)，8.55(s，1H)，8.09(s，1H)，7.96(d，J＝7.0Hz，1H)，7.65(d，J＝9.0Hz，1H)，7.59(d，J＝2.0Hz，1H)，7.23(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.83(d，J＝11.0Hz，1H).
实施例95：(Z-95)的制备
步骤1：零℃，向搅拌的化合物呋喃-2-羧酸(1g，8.93mmol)的2-氟环己-1，3-二烯(10ml)溶液中加入三氯化铝(2.14g，16.1mmol)，冰浴搅拌1h。移除冰浴，75℃搅拌16h，反应结束，冷却至室温，倒入盐酸溶液中(2N，50ml)，乙酸乙酯萃取，碳酸氢钠溶液洗，合并有机相，盐酸调PH为3-4，乙酸乙酯萃取，分离干燥浓缩有机相，加入甲苯搅拌12h，过滤得化合物Z-95-a(496mg)，ESI-MS：189(M-H)-。
步骤2：以化合物Z-95-a为原料，参照化合物Z-B-22的步骤1方法制备，得化合物Z-95-b。
步骤3-4：以化合物Z-95-b为原料，参照化合物Z-7的步骤1-2方法制备，不同的是将Z-7步骤1中Z-A-1换成Z-A-2，反应条件换成室温搅拌1.5h，得化合物Z-95(2.2mg)，ESI-MS：468(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ＝8.13-8.25(m，2H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(dd，J＝10.5，2.5Hz，1H)，7.76(d，J＝7.5Hz，1H)，7.71(d，J＝6.5Hz，1H)，7.56-7.65(m，2H)，7.48-7.55(m，1H)，5.72ppm(s，2H).
实施例96：(Z-96)的制备
化合物Z-96参照实施例95，以Z-95-b为原料进行制备，不同的是将步骤3中Z-A-2换成Z-A-16。
实施例97：(Z-97)的制备
步骤1-3：以化合物异喹啉-1-羧酸(173mg)为原料，参照化合物Z-95的步骤2-4方法制备，得化合物Z-97(4.56mg)，ESI-MS：451.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.44(d，J＝5.5Hz，1H)，8.23(d，J＝8.5Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(d，J＝6.0Hz，1H)，7.75(t，J＝7.5Hz，1H)，7.66(m，2H)，7.45(d，J＝11.5Hz，1H)，5.80(s，2H).
实施例98：(Z-98)的制备
步骤1：氮气保护，向100ml三口瓶中加入8-甲基喹啉(313mg，2.186mmol)，碘苯二乙酸(700mg，2.173mmol)，醋酸钯(13mg，0.056mmol)，10ml乙酸，100℃搅拌过夜。反应结束，冷却至室温，浓缩纯化得化合物Z-98-a(350mg)，ESI-MS：202.1(M+H)+。
步骤2：向100ml三口瓶中加入Z-98-a(350mg，1.739mmol)，氢氧化钠(220mg，5.5mmol)，10ml乙醇，10ml水，80℃搅拌2h。反应结束，冷却至室温，减压浓缩，加入20ml水，乙酸乙酯萃取，食盐水洗，干燥浓缩有机相得化合物Z-98-b(240mg)，ESI-MS：160.1(M+H)+。
步骤3：以化合物Z-98-b(80mg)为原料，参照化合物Z-81的步骤1方法制备，将化合物Z-A-2换成Z-83-a，得化合物Z-98(93.2mg)，ESI-MS：451.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.95(s，1H)，8.42(d，J＝δ.8Hz，1H)，8.01(d，J＝5.6Hz，1H)，7.95(d，J＝6.4Hz，1H)，7.89(m，2H)，7.56～7.61(m，2H)，7.44(d，J＝9.2Hz，1H)，5.81(s，2H).
实施例101：(Z-101)的制备
步骤1：零℃，向化合物丙二酸二乙酯(3.9g，24mmol)中加入***(2.4g，60mmol)的THF(150ml)溶液，零℃搅拌30分钟，加入1，2，3-三氟-4-硝基苯(3.5g，20mmol)，室温搅拌4h。反应结束，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，食盐水洗，干燥浓缩纯化得化合物Z-101-a(7.5g)，ESI-MS：316.1(M-H)-。
步骤2：向化合物Z-101-a(7.5g，23.6mmol)的二甲基亚砜(150ml)和水(5ml)中加入氯化锂(2.04g，47.3mmol)，150℃搅拌8h。反应结束，冷却至室温，乙酸乙酯萃取，食盐水洗，干燥浓缩纯化得化合物Z-101-b(2g)，ESI-MS：N/A。
步骤3：以化合物Z-101-b为原料，参照化合物Z-B-17中步骤2的方法制备，得棕色固体Z-101-c，ESI-MS：168(M-H)-。
步骤4：以化合物Z-101-c为原料，参照化合物Z-B-15中步骤3的方法制备，得黄色固体Z-101-d，ESI-MS：195(M-H)-。
步骤5：以化合物Z-101-d为原料，参照化合物Z-44的方法制备，得白色固体Z-101，ESI-MS：499(M-H)-。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.07(s，1H)，7.78(d，J＝6.2Hz，1H)，7.28-7.23(m，1H)，7.05(d，J＝10.05Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.65Hz，3.05Hz，1H)，5.03(s，2H)，1.97-1.95(m，2H)，1.67-1.64(m，2H).
实施例103：(Z-103)的制备
步骤1：以化合物4-氟吲哚-2，3-二酮为原料，参照化合物Z-B-15步骤1的方法制备，得化合物Z-103-a，ESI-MS：150(M-H)-。
步骤2：以化合物Z-103-a为原料，参照化合物Z-B-15步骤3的方法制备，得化合物Z-103-b，ESI-MS：176(M-H)-。
步骤3：零℃，向化合物Z-103-b(70mg，0.395mmol)的硫酸(5ml)中加入氯代丁二酰亚胺(53mg，0.395mmol)，室温搅拌过夜。反应结束，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，浓缩纯化得化合物Z-103-c(35mg)，ESI-MS：210(M-H)-。
步骤4：以化合物Z-103-c为原料，参照化合物Z-44的方法制备，得化合物Z-103，ESI-MS：515(M-H)-。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.153(s，1H)，7.804(d，J＝6.5Hz，1H)，7.400(t，J＝9.0Hz，1H)，7.103(d，J＝5.0Hz，1H)，6.886(d，J＝8.5Hz，1H)，5.048(s，2H)，1.980～1.957(m，2H)，1.654～1.631(m，2H).
实施例104：(Z-104)的制备
步骤1至2：以化合物2-氯-5-硝基吡啶为原料，参照化合物Z-B-17中步骤1至2的方6CD5制备，得黄色固体Z-104-b，ESI-MS：167(M-H)-。
步骤3：以化合物Z-104-b为原料，参照化合物Z-B-13中步骤3的方法制备，反应条件换成零下78℃，得黄色固体Z-104-c，ESI-MS：197.1(M+H)+。
步骤4：以化合物Z-104-c为原料，参照化合物Z-44的方法制备，得黄色固体Z-104，ESI-MS：500(M-H)-。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.04(d，J＝5.0Hz，2H)，7.77(d，J＝6.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.13(d，J＝9.5Hz，1H)，4.98(s，2H)，1.38(s，6H).
实施例105：(Z-105)的制备
化合物Z-105参照实施例101，以Z-101-c为原料进行制备，不同的是将步骤4中1-溴-2-氯乙烷换成碘甲烷。
对比化合物1的制备
对比化合物1同化合物Z-B-43，不同的是，以化合物Z-A-6和苯甲醇为原料，步骤1反应条件换成室温搅拌4h。
化合物Z-0的制备
步骤1：将化合物Z-0-1(20.0g，155mmol)溶解在叔丁醇(150mL)中，冷却到0℃，氮气保护下加入叠氮磷酸二苯酯(47g，170mmol)，三乙胺(17.3g，170mmol)。混合物回流搅拌18h后，用旋转蒸发仪旋干。残留物溶解在二氯甲烷(400mL)中，用水(200mL x 2)，食盐水(200mL)洗。无水硫酸钠干燥，抽滤。滤液用旋转蒸发仪旋干，残留物用柱层析(PE∶EA＝3∶1)纯化后得浅黄色固体Z-0-2(15.2g，收率：49％).ESI-MS(M-55)+：145，纯度＝97％(UV214)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ：8.85(brs，1H)，8.61(d，1H)，7.32(s，1H)，1.55(s，9H)。
步骤2：在N2保护下，将Z-0-2(8.0g，0.04mol)溶解在无水THF(80ml)中，混合物冷却到-78℃，滴加LiHMDS(1M，48ml，0.048mol)的THF溶液。滴加完成后，混合物在-78℃，搅拌0.5h。将反应液慢慢升温至室温，搅拌1h，然后降温至-78℃，将5-氯-2，4-二氟苯磺酰氯(11.11g，0.048mol)的THF(50ml)溶液滴加到上述反应液。混合物在-78℃，搅拌1h后升至室温，并在室温搅拌16h。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(250ml)中，用乙酸乙酯(3 x100ml)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200ml)洗，干燥，40℃旋干。粗品过柱(100-200目硅胶)，淋洗液为石油醚∶乙酸乙酯＝(4∶1)，得到Z-0-3(5.11g，产率：31.8％)为白色固体。ESI-MS(M+Na)+：434.0，纯度：95.9％(UV214)。
步骤3：将化合物Z-0-4(50.8g，254mmol)溶解在THF(600mL)中，在冰浴中冷却至0℃搅拌，分批加入氢化锂铝(8.4g，220mmol)。混合物在0℃搅拌2h后，加水淬灭反应，加盐酸(6N)调节PH＝3，分离水相，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤。滤液用旋转蒸发仪旋干，得白色固体Z-0-5(32.0g，收率：73.5％).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.22-7.16(m，1H)，6.77(d，J＝8.7Hz，1H)，4.61(d，J＝3.7Hz，2H)，3.82(s，3H)，2.63(s，1H).
步骤4：将化合物Z-0-5(32.0g，190mmol)溶解在二氯甲烷(400mL)中，然后加入氯化亚砜(50mL)。混合物在氮气保护下，加热至回流搅拌3h。混合物降至室温，加水(200mL)淬灭反应，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(200 x 2mL)。合并有机相用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤。滤液用旋转蒸发仪旋干，得红色固体Z-0-6(33.0g，收率：92.2％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.34(d，J＝2.6Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，4.59(s，2H)，3.86(s，3H).
步骤5：将化合物Z-0-6(32g，168mmol)溶解在DMSO(200mL)中，加入***(29g，606mmol)。混合物在氮气保护下，加热至80℃搅拌3h。反应混合物冷却至室温，加水分散，抽滤。滤饼用少量水洗涤。风干得桔红色固体Z-0-7(31g，收率：98.3％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35(d，J＝2.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.82(d，J＝8.7Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.66(s，2H).
步骤6：将化合物Z-0-7(32g，177mmol)溶解在甲酸甲酯(400mL)中，加入钠(8.14g，354mmol)。混合物在氮气保护下，加热回流搅拌24h。反应混合物冷却至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯提取(400 x 2mL)，合并有机相水洗(200 x 2mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤。减压蒸干得黄色固体Z-0-8(10.5g，收率：28.4％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.91(s，1H)，7.71(d，J＝93.3Hz，1H)，7.40-7.32(m，1H)，7.29(dd，J＝12.2，2.6Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.7，3.1Hz，1H)，3.82(s，3H)。
步骤7：将化合物Z-0-8(10.5g，50.2mmol)溶解在乙醇(150mL)中，加入叔丁基肼(7.5g，60.3mmol)。混合物在氮气保护下，加热回流搅拌3.5h。反应混合物冷却至室温，减压蒸干得黄色固体(15g)，快速柱层析得黄色固体Z-0-9(14.0g，收率：99.9％)。
步骤8：将化合物Z-0-9(13.5g，48.4mmol)溶解在二氯甲烷(300mL)中，在冰浴中冷却至0℃，加入三氟乙酸酐(30.5g，145.2mmol)，三乙胺(14.7g，145.2mmol)。混合物在氮气保护下，升至室温搅拌4h。反应混合物加入碳酸钠淬灭反应至中性，分离水相，有机相用饱和食盐水洗涤(100 x 2mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤。减压蒸干得棕色固体Z-0-10(12.0g，收率：66.1％)。ESI-MS(M-H)：376，纯度＝89.23％(UV254).
步骤9：将化合物Z-0-10(11.0g，29.3mmol)溶解在二氯甲烷(200mL)中，在冰浴中冷却至0℃，加入三溴化硼(36.7g，146.6mmol)。混合物在氮气保护下，升至室温搅拌4h。反应混合物慢慢加入冰水(100mL)，分离水相，有机相用饱和食盐水洗涤(100 x 2mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤。减压蒸干得棕色固体Z-0-11(6.3g，收率：68.9％)。ESI-MS(M-H)：362，纯度＝80.83％(UV254).
步骤10：将化合物Z-0-11(25.0g，69mmol)溶解在甲醇(100mL)中，盐酸二氧六环溶液(4M/L，100mL)。混合物在70℃搅拌18h。冷却至室温后，旋干。将氨的甲醇(50mL)溶液慢慢加入到残留物(100mL)，40℃旋干。粗品过柱(100-200目硅胶)，淋洗液为二氯甲烷∶甲醇(10∶1)，得到灰色固体Z-0-12(8.0g，收率：38％)。ESI-MS(M-H)：210.1，纯度＝90％(UV214)。
步骤11：将化合物Z-0-12(4.18g，20mmol)，Z-0-3(8.20g，20mmol)，碳酸钾(8.28g，60mmol)溶解在DMF(100mL)中，混合物在氮气保护下，加热至40℃搅拌18h。反应混合物加入水(500mL)，二氯甲烷萃取(200mL x 3)，合并有机相用水洗(100mL x 2)，饱和食盐水洗涤(100 x 2mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤。减压蒸干得红色固体Z-0-13(15.1g，收率：＞100％)。ESI-MS(M+H)+：600.1，纯度＝28％(UV254).
步骤12：将化合物Z-0-13(12.0g，20mmol)溶解在二氯甲烷(40mL)中，加入三氟乙酸(20mL)。混合物在氮气保护下，室温下搅拌24h。减压蒸干得粗产物为黄色固体，经HPLC制备得类白色固体粉末Z-0(3.04mg，收率：31％)。ESI-MS(M+H)+：499.8，纯度＝100％(UV254)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.56(s，2H)，8.91(d，J＝2.4Hz，1H)，7.90(d，J＝6.8Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.43(s，1H)，7.32(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.4Hz，1H)，7.07(d，J＝2.0Hz，1H)，6.73(d，J＝10.8Hz，1H)，4.92(s，2H)。
电生理学测定
测试例1 hNav1.7和hNav1.5通道的手动膜片钳实验
膜片电压钳电生理学可以直接测量并定量电压门控钠通道(各种Nav)的电流阻断并可以测定阻断的时间和电压依赖，其已被解释为对钠通道的静息、开放和失活状态的结合差异来反映化合物的抑制或激活效应(Hille，B.，Journal of General Physiology(1977)，69：497-515)。
本发明代表性的化合物采用手动膜片钳实验进行，本研究的目的是应用手动膜片钳的方法在转染特定离子通道的稳定细胞株上测试化合物对该离子通道电流的作用。其使用的稳定细胞株CHO-hNav1.7和HEK-hNav1.5分别来自Genionics公司和WuXi Apptec(上海)公司。
手动膜片钳实验方案如下：
(一)溶液及化合物的配制：采用全细胞膜片钳技术记录hNav1.7和hNav1.5电流。实验中，细胞外液的组成成分(mM)：HEPES：5，NaCl：40，KCl：3，CaCl2：1，MgCl2：1，CdCl2：0.1，TEA-Cl：20。用NaOH调节pH值至7.3，同时用蔗糖调节渗透压至310-320mOsm，过滤后4℃保存。细胞内液的组成成分(mM)：HEPES：10，NaCl：10，CsOH：5，CsF：140，EGTA：1。用CsOH调节pH值至7.3，同时用蔗糖调节渗透压至280-290mOsm，过滤后-20℃保存。
阳性对照药和待测化合物先溶于100％DMSO(Sigma-Aldrich，D2650，配置成一定浓度(100nM，1000nM)的储备溶液。实验前用DMSO将上述储备溶液进行系列稀释，然后再用细胞外液进一步稀释得到所需浓度的测试溶液。细胞外液中DMSO最终浓度不超过0.30％。
(二)手动膜片钳实验：取细胞悬液加于35mm的培养皿中，置于倒置显微镜载物台上。待细胞贴壁后，用细胞外液灌流，流速为1-2mL/min。玻璃微电极由微电极拉制仪两步拉制，其入水电阻值为2-5MΩ。通过Digidata 1440(Molecular Devices)和pCLAMP软件(10.2版，Molecular Devices)A/D-D/A数模转换，进行刺激发放及信号采集；膜片钳放大器(Multiclamp 700B，Molecular Devices)放大信号，滤波为4KHz。
在hNav1.7和hNav1.5手动膜片钳实验中运用两种不同的电压刺激程序。
一种是失活刺激程序，钳制电位设置在相对应通道的V1/2，即大约50％的通道处于失活状态。接着给予电压至-120mV，持续50ms。然后去极化至-10mV，持续20ms引出钠电流，最后回到钳制电位。这种刺激程序也可以称之为通道状态依赖的电压刺激程序。
另一种是非失活刺激程序，保持钳制电位在-120mV，给予电压刺激至-10mV，持续20ms引出钠电流，最后回到钳制电位。也就是说在该种刺激程序条件下，所有的通道都没有经历过失活状态，而是直接从静息状态进行激活。
上述两种电压刺激程序的时间间隔均为10s。化合物的抑制效应通过加药前后的电流变化来进行计算，而IC50数值由Hill方程进行拟合所得。如果化合物在上述两种不同的电压刺激下显示出对通道效应有一定倍数的差异，那么该化合物对该通道是具有状态依赖性的。结果分别见表1、表2和表3。
表1 本发明代表性化合物在两种浓度下对Nav1.7的抑制率
表2 本发明代表性化合物在两种浓度下对Nav1.5的抑制率
化合物 1000nM(％) 10000nM(％)
Z-65 3740 11880
Z-21 64890 85340
表3 本发明代表性化合物对Nav1.7和Nav1.5的IC50值
化合物 Nav1.7(IC<sub>50</sub>/nM) Nav1.5(IC<sub>50</sub>/nM) Nav1.5/Nav 1.7
Z-65 7.85 ＞10000 ＞1274
Z-21 5.64 800 142
Z-28 4.13 5280 1278
Z-47 6.14 3040 495
Z-49 6.18 2430 393
Z-54 12.49 15712 1258
Z-56 23.51 17115 728
从表1、表2和表3可以看出，本发明代表性化合物对Nav1.7具有较高的抑制活性，对Nay1.5的抑制活性明显较弱，因此对Nav1.7具有明显的选择抑制活性。
测试例2冷刺激痛觉超敏法
实验动物为雄性Sprague-Dawley大鼠，实验开始时体重140-150g。实验用动物均采购于斯莱克公司，购买后采用自由采食的方式进行食物和水供应，分笼饲养，4只/笼，采用动物尾部标记法进行动物标记。
检测化合物及分组：
溶剂对照物(Vehicle)：5％二甲基乙酰胺(国药科技)，5％solutol(Sigma)和90％生理盐水
阳性对照物：化合物Z-0；
待测药物：化合物Z-47、Z-49、Z-54、Z-56、Z-99、Z-100；
阳性对照物和待测药物的溶剂成分为5％二甲基乙酰胺，5％solutol和90％生理盐水。
阳性对照物和测试物分别以剂量100mg/kg口服2h后抑制大鼠脊神经结扎造成的冷痛觉超敏，如表4所示。
表4 化合物在脊神经结扎大鼠中药效测试分组
组 模型 给药 剂量(mg/kg) 给药体积(mL/kg) 给药剂量 动物数量
1 未处理(Naive) - - - - 10
2 脊神经结扎 溶剂组(Vehicle) - 5 口服 10
3 脊神经结扎 化合物Z-0 100 5 口服 10
4 脊神经结扎 化合物Z-47 100 5 口服 10
5 脊神经结扎 化合物Z-49 100 5 口服 10
6 脊神经结扎 化合物Z-54 100 5 口服 10
7 脊神经结扎 化合物Z-56 100 5 口服 10
8 脊神经结扎 化合物Z-99 60 5 口服 10
9 脊神经结扎 化合物Z-100 60 5 口服 10
实验方法：
1.1.脊神经结扎模型
·手术过程执行无菌操作。
·手术器械(剪刀，镊子，手术刀，手术棉，缝合线，撑开器)在手术前已消毒。
·使用戊巴比妥那(50mg/kg，腹腔注射)麻醉动物。挤压动物脚趾以确认动物手术前已经完全麻醉。在动物眼部涂抹眼用软膏以防止动物角膜干燥。
·剃去动物下半身手术区域毛发，使用碘伏和70％乙醇对手术区域皮肤消毒三遍。待皮肤干燥后开始手术。
·使用手术刀在动物腰部荐骨后部开一纵向切口，暴露左侧椎旁肌，使用撑开器分离肌肉组织以暴露脊椎骨。
·分离左侧脊神经L5和L6，使用6-0丝线结扎。
·缝合伤口。
·清洁手术器械，使用热珠灭菌器灭菌。
·手术后将动物放置在电热毯上，皮下注射5mL生理盐水以防止脱水。等动物完全苏醒后(可自由活动)将动物放回笼中。
1.2.冷痛觉超敏基线测试和分组
给药前两天，对大鼠进行冷痛觉超敏基线测试，使用移液器将100μl丙酮涂在动物术侧后足部皮肤。记录动物在一分钟内拍打，缩脚，抬脚，舔舐术侧足部的时间。丙酮测试共进行两次，两次间隔10分钟。两次时间之和记录为大鼠冷痛觉超敏反应时间。根据给药前一天的冷痛觉超敏反应测试结果将动物随机分组。
1.3.冷痛觉超敏测试
给药2h后，使用移液器将100μl丙酮涂在动物术侧后脚趾部皮肤。记录动物在一分钟内拍打，缩脚，抬脚，舔舐受影响的脚部的时间。丙酮测试共进行两次，两次间隔10分钟。两次时间之和记录为大鼠冷痛觉超敏反应时间。
1.4.给药
冷刺激痛觉测试2h前口服给药。
1.5.数据收集和分析
使用Excel软件收集数据。使用Prism软件分析数据。
结论：
表5 大鼠冷痛觉超敏测试结果(Z-47)
表6 大鼠冷痛觉超敏测试结果(Z-49、Z-56)
表7 大鼠冷痛觉超敏测试结果(Z-54)
表8 大鼠冷痛觉超敏测试结果(Z-99、Z-100)
实验结果：与图1、3、5、7相比，如图2、4、6、8所示，口服2h后，本发明示例化合物Z-47、Z-49、Z-54、Z-56、Z-99和Z-100在脊神经结扎大鼠模型中具有抑制大鼠脊神经结扎诱导的冷痛觉超敏效果，在大鼠体内神经痛模型中是有统计学意义的抑制效果。
图2中，化合物Z-47在脊神经结扎大鼠模型中化合物抑制冷刺激痛觉超敏效果，***p＜0.001。与溶剂组比较，使用单因素方差分析附加Dunnett多重比较检验。口服化合物Z-47和阳性对照物100mg/kg 2h后分别抑制大鼠脊神经结扎诱导的冷痛觉超敏。
图4中，化合物Z-49和Z-56在脊神经结扎大鼠中的药效，***p＜0.001与溶剂组比较，使用单因素方差分析附加Dunnett多重比较检验。口服Z-49、Z-56和阳性对照物100mg/kg 2h后分别抑制大鼠脊神经结扎诱导的冷痛觉超敏。
图6中，化合物Z-54在脊神经结扎大鼠模型中化合物抑制冷刺激痛觉超敏效果，***p＜0.001。与溶剂组比较，使用单因素方差分析附加Dunnett多重比较检验。口服化合物Z-54和阳性对照物100mg/kg 2h后分别抑制大鼠脊神经结扎诱导的冷痛觉超敏。
图8中，化合物Z-99和Z-100在脊神经结扎大鼠中的药效，**p＜0.01与溶剂组比较，使用单因素方差分析附加Dunnett多重比较检验。口服Z-99、Z-100 60mg/kg，口服阳性对照物100mg/kg 2h后分别抑制大鼠脊神经结扎诱导的冷痛觉超敏。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (9)

1.一种式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐：
式中，
R1、R3各自独立地为氢或卤素；
R2、R4为氢；
R5为5或6元单环杂芳基；所述5或6元单环杂芳基选自：
L1为一个键；
L2为-(CH2)r2-；r2为1；
X为一个键；
为为
其中，Z11为-C(R11R12)-或-C(R13)＝；
Z2为-C(O)-、-C(R21R22)-或＝C(R24)-；
W11、W21、W31、W41均为CH；
为单键或双键；
其中R11、R12各自独立地为氢或C1-20烷基；或R11、R12与所连接的碳原子共同形成3至7元单环；
R13为氢、C1-20烷基或卤素；
R21、R22各自独立地为氢或C1-20烷基；
R24为氢或C1-20烷基；
(Ra’)m为6元环上的任意位置的氢被m个Ra’取代，m为0、1、2或3，每个Ra’相同或不同，各自独立地为氢、卤素、C1-20烷基、卤代C1-20烷基、C1-20烷氧基、卤代C1-20烷氧基、或C3-20环烷基。
2.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，Z11为-C(R11R12)-；
Z2为-C(O)-或-C(R21R22)-；
R11、R12各自独立地为C1-20烷基；或R11、R12与所连接的碳原子共同形成3元单环。
3.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，式(I-a-1)中，为单键；Z11为-C(R11R12)-；Z2为-C(O)-。
4.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，式(I-a-1)中，为单键；Z11为-C(R11R12)-；Z2为-C(R21R22)-。
5.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，式(I-a-1)中，为双键；Z11为-C(R13)＝；Z2为＝C(R24)-。
6.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，
为如下结构：
式中，Ra1、Ra2、Ra3、Ra4的定义分别同Ra’。
7.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为选自下组的任一化合物：
8.一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1至7中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐；以及药学可接受的载体。
9.如权利要求1至7中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或如权利要求8所述药物组合物在制备治疗疾病或病症的药物中的应用，所述疾病或病症选自疼痛、抑郁症、心血管疾病、呼吸***疾病、精神疾病或其组合。
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