JP5752232B2 - プロテインキナーゼ阻害剤としての置換ピロロトリアジン化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、治療薬として有用な新規ピロロトリアジン化合物、かかる新規化合物を用いる医薬組成物、およびかかる化合物の使用方法を提供する。
R1は、H、NRaRa、0−5個のR1aで置換されたC1−6アルキル、0−5個のR1aで置換されたC2−6アルケニル、0−5個のR1aで置換されたC2−6アルキニル、−(CHR)r−(0−5個のR1aで置換されたカルボシクリル)、−(CHR)r−(0−5個のR1aで置換されたヘテロシクリル)から選択され;
R1aは、各出現において、独立して、0−5個のReで置換されたC1−6アルキル、0−5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0−5個のReで置換されたC2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、F、Cl、Br、NO2、CN、=O、−(CHR)rOH、−(CHR)rSH、(CHR)rORb、−(CHR)rS(O)pRb、−(CHR)rC(O)Rd、−(CHR)rNRaRa、−(CHR)rC(O)NRaRa、−(CHR)rC(O)NRaNRaRa、−(CHR)rNRaC(O)Rd、−(CHR)rNRaC(O)ORb、−(CHR)rNRaC(O)(CRR)rOC(O)NRaRa、−(CHR)rNRaC(O)(CRR)rNRaRa、−(CHR)rNRaC(O)(CRR)rNRaC(O)ORd、−(CHR)rOC(O)NRaRa、−(CHR)rC(O)ORd、−(CHR)rS(O)pNRaRa、−(CHR)rNRaS(O)pRb、−(CHR)r−(0−5個のReで置換されたカルボシクリル)および−(CHR)r(0−5個のReで置換されたヘテロシクリル)から選択され;
R2は、H、および0−3個のR2aで置換されたC1−6アルキルから選択され;
R2aは、F、Cl、およびBrから選択されるか;
あるいは、R1およびR2はそれらが結合した窒素原子と共に0−5個のR1aで置換されたヘテロシクリルを形成し;
R3は、0−5個のR3aで置換されたアリールおよび0−5個のR3aで置換されたヘテロアリールから選択され;
R3aは、各出現において、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、F、Cl、Br、NO2、CN、−OH、−SH、−ORb、−S(O)pRb、C(O)Rd、−NRaRa、−C(O)NRaRa、−NRaC(O)Rd、−NRaC(O)ORb、−OC(O)NRaRa、−C(O)ORd、−S(O)pNRaRa、−NRaS(O)pRbから選択され;
R4は、H、C1−6アルキル、およびC3−6シクロアルキルから選択され;
Raは、各出現において、独立して、H、NH2、0−3個のReで置換されたC1−6アルキル、0−3個のReで置換されたC2−6アルケニル、0−3個のReで置換されたC2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、−(CH2)rOH、(CH2)r−(0−3個のReで置換されたカルボシクリル)、および(CH2)r(0−3個のReで置換されたヘテロシクリル)から選択されるか、あるいは、RaおよびRaはそれらが結合した窒素原子と共に0−3個のReで置換されたヘテロシクリルを形成し;
Rbは、各出現において、独立して、0−3個のReで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0−3個のReで置換されたC2−6アルケニル、0−3個のReで置換されたC2−6アルキニル、−(CH2)r(0−3個のReで置換されたカルボシクリル)、および−(CH2)r(0−3個のReで置換されたヘテロシクリル)から選択され;
Rdは、各出現において、独立して、H、0−3個のReで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0−3個のReで置換されたC2−6アルケニル、0−3個のReで置換されたC2−6アルキニル、−(CH2)r−(0−3個のReで置換されたカルボシクリル)、および−(CH2)r−(0−3個のReで置換されたヘテロシクリル)から選択され;
Reは、各出現において、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、CO2H、=O、−C(O)NRfRf、(CF2)rCF3、−(CH2)rOC1−5アルキル、−(CH2)rOH、SH、−(CH2)rSC1−5アルキル、−(CH2)rNRfRf、−(CH2)rフェニル、および(CH2)rヘテロシクリルから選択され;
Rfは、各出現において、独立して、H、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択され;
Rは、各出現において、独立して、H、−(CH2)rOH、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、および−(CH2)r−アリールから選択され;
pは、各出現において、独立して、0、1、および2から選択され;
rは、各出現において、独立して、0、1、2、3、および4から選択される]
の化合物(そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物を含む)が開示される。
R1が、−(CHR)r−(0−4個のR1aで置換されたカルボシクリル)、−(CHR)r−(0−4個のR1aで置換されたヘテロシクリル)から選択され;
R1aが、各出現において、独立して、0−4個のReで置換されたC1−4アルキル、0−4個のReで置換されたC2−6アルケニル、0−4個のReで置換されたC2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、F、Cl、Br、NO2、CN、=O、−(CHR)rOH、−(CHR)rSH、(CHR)rORb、−(CHR)rS(O)pRb、−(CHR)rC(O)Rd、−(CHR)rNRaRa、−(CHR)rC(O)NRaRa、−(CHR)rC(O)NRaNRaRa、−(CHR)rNRaC(O)Rd、−(CHR)rNRaC(O)ORb、−(CHR)rNRaC(O)(CRR)rOC(O)NRaRa、−(CHR)rNRaC(O)(CRR)rNRaRa、−(CHR)rNRaC(O)(CRR)rNC(O)ORd、−(CHR)rOC(O)NRaRa、−(CHR)rC(O)ORd、−(CHR)rS(O)pNRaRa、−(CHR)rNRaS(O)pRb、−(CHR)r−(0−4個のReで置換されたカルボシクリル)および−(CHR)r−(0−4個のReで置換されたヘテロシクリル)から選択され;
Raが、各出現において、独立して、H、NH2、0−3個のReで置換されたC1−6アルキル、0−3個のReで置換されたC2−6アルケニル、0−3個のReで置換されたC2−6アルキニル、−(CH2)rOH、(CH2)r−(0−3個のReで置換されたカルボシクリル)、および(CH2)r−(0−3個のReで置換されたヘテロシクリル)から選択されるか、あるいは、RaおよびRaはそれらが結合した窒素原子と共に0−3個のReで置換されたヘテロシクリルを形成し;
Rbが、各出現において、独立して、0−3個のReで置換されたC1−6アルキル、0−3個のReで置換されたC2−6アルケニル、0−3個のReで置換されたC2−6アルキニル、−(CH2)r(0−3個のReで置換されたカルボシクリル)、および−(CH2)r(0−3個のReで置換されたヘテロシクリル)から選択され;
Rdが、各出現において、独立して、H、0−3個のReで置換されたC1−6アルキル、0−3個のReで置換されたC2−6アルケニル、0−3個のReで置換されたC2−6アルキニル、−(CH2)r−(0−3個のReで置換されたカルボシクリル)、および−(CH2)r(0−3個のReで置換されたヘテロシクリル)から選択され;
Reが、各出現において、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、CO2H、=O、−C(O)NRfRf、−(CH2)rOC1−5アルキル、−(CH2)rOH、SH、−(CH2)rSC1−5アルキル、−(CH2)rNRfRf、−(CH2)rフェニル、および(CH2)rヘテロシクリルから選択され;
Rfが、各出現において、独立して、H、C1−4アルキル、およびフェニルから選択され;
Rが、各出現において、独立して、H、−(CH2)rOH、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、および−(CH2)r−アリールから選択され;
pが、各出現において、独立して、0、1、および2から選択され;
rが、各出現において、独立して、0、1、2、3、および4から選択される、
式(I)の化合物(そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物を含む)が開示される。
R1が−(CH2)r−(0−3個のR1aで置換されたC3−7シクロアルキル)であり;
R1aが、各出現において、独立して、0−3個のReで置換されたC1−4アルキル、=O、−(CHR)rOH、−ORb、−C(O)Rd、−NRaRa、−C(O)NRaRa、−NHC(O)Rd、−NHC(O)ORb、−NHC(O)(CRR)rOC(O)NRaRa、−NHC(O)(CRR)rNRaRa、−NHC(O)(CRR)rNHC(O)ORd、−C(O)ORd、−S(O)2NRaRa、−NHS(O)2Rb、0−3個のReで置換されたアリールおよび0−3個のReで置換されたヘテロシクリルから選択され;
Raが、各出現において、独立して、H、0−3個のReで置換されたC1−6アルキル、−(CH2)r−(0−3個のReで置換されたアリール)、−(CH2)r−(0−3個のReで置換されたC3−6シクロアルキル)、および−(CH2)r(0−3個のReで置換されたヘテロシクリル)から選択されるか、あるいは、RaおよびRaはそれらが結合した窒素原子と共に0−3個のReで置換されたヘテロシクリルを形成し;
Rbが、各出現において、独立して、0−3個のReで置換されたC1−6アルキル、−(CH2)r−(0−3個のReで置換されたアリール)、−(CH2)r−(0−3個のReで置換されたC3−6シクロアルキル)、および−(CH2)r(0−3個のReで置換されたヘテロシクリル)から選択され;
Rdが、各出現において、独立して、H、0−3個のReで置換されたC1−6アルキル、−(CH2)r−(0−3個のReで置換されたアリール)、−(CH2)r−(0−3個のReで置換されたC3−6シクロアルキル)、および−(CH2)r(0−3個のReで置換されたヘテロシクリル)から選択され;
Reが、各出現において、独立して、C1−6アルキル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、CO2H、=O、−C(O)NRfRf、−(CH2)rOC1−5アルキル、−(CH2)rOH、−(CH2)rNRfRf、−(CH2)rフェニル、および(CH2)rヘテロシクリルから選択され;
Rfが、各出現において、独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;
Rが、各出現において、独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;
rが、各出現において、独立して、0、1、2、および3から選択される、
式(I)の化合物(そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物を含む)が開示される。
R1が−(CHR)r−(0−3個のR1aで置換されたアリール)であり;
R1aが、各出現において、独立して、0−3個のReで置換されたC1−4アルキル、CN、−(CHR)rOH、(CHR)rORb、−(CHR)rS(O)2Rb−(CHR)rS(O)2NRaRa、−(CHR)rNRaS(O)2Rb、0−3個のReで置換されたアリールおよび−(CH2)r−(0−3個のReで置換されたヘテロシクリル)から選択され;
Raが、各出現において、独立して、H、および0−3個のReで置換されたC1−6アルキルから選択され;
Rbが、各出現において、独立して、0−3個のReで置換されたC1−6アルキル、−(CH2)r−(0−3個のReで置換されたアリール)、−(CH2)r−(0−3個のReで置換されたC3−6シクロアルキル)、および−(CH2)r(0−3個のReで置換されたヘテロシクリル)から選択され;
Reが、各出現において、独立して、C1−6アルキル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、CO2H、=O、−(CH2)rOC1−5アルキル、−(CH2)rOH、−(CH2)rフェニル、および(CH2)rヘテロシクリルから選択され;
Rが、各出現において、独立して、H、OH、およびC1−4アルキルから選択され;
rが、各出現において、独立して、0、1、2、および3から選択される、
式(I)の化合物(そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物を含む)が開示される。
R1が−(CHR)r−(0−3個のR1aで置換されたヘテロシクリル)から選択され;
R1aが、各出現において、独立して、0−3個のReで置換されたC1−4アルキル、CN、=O、−(CH2)rOH、(CH2)rORb、−(CH2)rS(O)pRb、−(CH2)rC(O)Rd、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(O)NRaRa、−(CH2)rC(O)ORd、−(CH2)rS(O)pNRaRa、−(CHR)rNRaS(O)pRb、−(CHR)r−(0−3個のReで置換されたアリール)および−(CHR)r−(0−3個のReで置換されたヘテロシクリル)から選択され;
Raが、各出現において、独立して、H、NH2、0−3個のReで置換されたC1−6アルキルから選択されるか、あるいは、RaおよびRaはそれらが結合した窒素原子と共に0−3個のReで置換されたヘテロシクリルを形成し;
Rbが、各出現において、独立して、0−3個のReで置換されたC1−6アルキル、−(CH2)r(0−3個のReで置換されたカルボシクリル)、および−(CH2)r(0−3個のReで置換されたヘテロシクリル)から選択され;
Rdが、各出現において、独立して、H、0−3個のReで置換されたC1−6アルキル、−(CH2)r−(0−3個のReで置換されたC3−6シクロアルキル)、および−(CH2)r(0−3個のReで置換されたヘテロシクリル)から選択され;
Reが、各出現において、独立して、C1−6アルキル、CN、NO2、CO2H、=O、−C(O)NH2、−(CH2)rOC1−5アルキル、−(CH2)rOH、SH、−(CH2)rSC1−5アルキル、−(CH2)rNH2、−(CH2)rフェニル、および(CH2)rヘテロシクリルから選択され;
Rが、各出現において、独立して、H、−(CH2)rOH、C1−4アルキル、および−(CH2)r−アリールから選択され;
pが、各出現において、独立して、0、1、および2から選択され;
rが、各出現において、独立して、0、1、2、3、および4から選択される、
式(I)の化合物(そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物を含む)が開示される。
R1およびR2はそれらが結合した窒素原子と共に0−3個のR1aで置換されたヘテロシクリルを形成し;
R1aが、各出現において、独立して、0−3個のReで置換されたC1−4アルキル、−(CH2)rOH、−(CH2)rS(O)pRb、−(CH2)rC(O)Rd、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(O)NRaRa、−(CH2)rNHC(O)Rd、−(CH2)rNHC(O)ORbから選択され;
Raが、各出現において、独立して、H、および0−3個のReで置換されたC1−6アルキルから選択され;
Rbが、各出現において、独立して、0−3個のReで置換されたC1−6アルキル、−(CH2)r−(0−3個のReで置換されたアリール)、−(CH2)r−(0−3個のReで置換されたC3−6シクロアルキル)、および−(CH2)r(0−3個のReで置換されたヘテロシクリル)から選択され;
Rdが、各出現において、独立して、H、0−3個のReで置換されたC1−6アルキル、−(CH2)r−(0−3個のReで置換されたアリール)、−(CH2)r−(0−3個のReで置換されたC3−6シクロアルキル)、および−(CH2)r(0−3個のReで置換されたヘテロシクリル)から選択され;
Reが、各出現において、独立して、C1−6アルキル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、CO2H、=O、−(CH2)rOC1−5アルキル、−(CH2)rOH、−(CH2)rフェニル、および(CH2)rヘテロシクリルから選択され;
rは、各出現において、独立して、0、1、2、および3から選択される、
式(I)の化合物(そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物を含む)が開示される。
R1が0−3個のR1aで置換されたC1−5アルキルであり;
R1aが、各出現において、独立して、0−3個のReで置換されたC1−4アルキル、−(CH2)rOH、−(CH2)rC(O)ORd、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(O)NRaRa、−(CH2)rNHC(O)Rd、−(CH2)rNHC(O)ORb、および−(CH2)rNHS(O)2Rbから選択され;
Raが、各出現において、独立して、H、および0−3個のReで置換されたC1−6アルキルから選択され;
Rbが、各出現において、独立して、0−3個のReで置換されたC1−6アルキル、−(CH2)r−(0−3個のReで置換されたアリール)、−(CH2)r−(0−3個のReで置換されたC3−6シクロアルキル)、および−(CH2)r(0−3個のReで置換されたヘテロシクリル)から選択され;
Rdが、各出現において、独立して、H、0−3個のReで置換されたC1−6アルキル、−(CH2)r−(0−3個のReで置換されたアリール)、−(CH2)r−(0−3個のReで置換されたC3−6シクロアルキル)、および−(CH2)r(0−3個のReで置換されたヘテロシクリル)から選択され;
Reが、各出現において、独立して、C1−6アルキル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、CO2H、=O、−(CH2)rOC1−5アルキル、−(CH2)rOH、−(CH2)rフェニル、および(CH2)rヘテロシクリルから選択され;
rが、各出現において、独立して、0、1、2、および3から選択される、
式(I)の化合物(そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物を含む)が開示される。
a) Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier (1985), and Methods in Enzymology, 112:309-396, K. Widder et al., eds., Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs,」 A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, P. Krosgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)
を参照されたい。
以下は本明細書中および付属の請求項で用いられる用語の定義である。特に断らない限り、本明細書中で基または用語に最初に提供された定義は、個々または別の基の一部分として、本明細書を通し該基または用語に適用される。
本発明の化合物はキナーゼ活性のモジュレートに用いることができる。キナーゼの種類は、例えば、限定されないが、AAK1、ABL、ACK、ACTR2、ACTR2B、ADCK3、ADCK4、AKT1、AKT2、AKT3、ALK、ALK1、ALK2、ALK4、AMPKA1、AMPKA2、ARG、AURA、AURB、AURC、AXL、BCR−ABL、BIKE、BLK、BMPR1A、BMX、BRAF、BRSK2、BRK、BTK、CAMK1A、CAMK2A、CAMK2B、CAMK1D、CAMK2D、CAMK1G、CAMK2G、CAMKK1、CAMKK2、CDK1、CDK2、CDK5、CHK2、CK1A2、CK1D、CK1E、CK1G1、CK1G2、CK2A1、CK2A2、CLK1、CLK2、CLK3、CLK4、CSK、DAPK2、DAPK3、DCAMKL3、DDR2、DMPK1、DRAK1、DRAK2、DYRK1、DYRK2、EGFR、EPHA1、EPHA2、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA8、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、ERK1、ERK2、FAK、FER、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGR、FLT1、FLT3、FLT4、FMS、FRK、FYN、FUSED、GAK、GCN2、GPRK4、GPRK5、GPRK6、GSK3A、GSK3B、HCK、HPK1、HER2/ERBB2、HER4/ERBB4、HH498、IGF1R、IKKα、IKKβ、INSR、IRR、IRAK4、ITK、JAK1、JAK2、JAK3、JNK1、JNK2、JNK3、KDR、KHS1、KHS2、KIT、LCK、LIMK1、LIMK2、LKB1、LOK、LTK、LYN、MAP3K4、MAP3K5、MAPK1、MAPKAP−K2、MARK1、MARK2、MARK4、MEK1、MER、MET、MKK4、MKK6、MLK3、MNK2、MPSK1、MRCKA、MSK1、MSK2、MST1、MST2、MST3、MST4、MUSK、MYT1、NDR2、NEK2、NEK6、NEK7、NEK9、NLK、P38A、P38B、P38G、PAK1、PAK2、PAK3、PAK4、PAK5、PAK6、PCTAIRE1、PDGFRA、PDGFRB、PDK1、PHKG1、PHKG2、PIM1、PIM2、PKA、PKACA、PKACB、PKCA、PKCD、PKCH、PKCI、PKCT、PKCZ、PKD2、PKG1、PKG2、PKN2、PLK1、PLK3、PLK4、PRKX、PYK2、QIK、RAF1、RET、RIPK2、ROCK−I、ROCK−II、RON、ROS、RSK1、RSK2、RSK4、SAPK2a、SAPK2b、SAPK3、SAPK4、SGK、SIK、SLK、SKMLCK、SRC、SRPK1、STK33、SYK、TESK1、TGFBR1、TIE2、TLK1、TLK2、TNK1、TRKA、TRKB、TRKC、TTK、TXK、TYK2、TYRO3、ULK3、WNK3、YANK2、YANK3、YES、YSK1、ZAP70、ZC1/HGK、ZC2/TNIK、およびそれらの突然変異体である。
(i)前記のものとは異なるメカニズムで作用する抗血管新生薬(例えば、リノミド、インテグリンαvβ3機能阻害剤、アンギオスタチン、ラゾキサン);
(ii)細胞***阻害剤、例えば、抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン)、プロゲステロン類(例えば、酢酸メゲステロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、エキセメスタン)、抗ホルモン剤、抗プロゲステロン剤、抗アンドロゲン剤(例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン)、LHRHアゴニストおよびアンタゴニスト(例えば、酢酸ゴセレリン、リュープロリド)、テストステロン5α−ジヒドロレダクターゼ阻害剤(例えば、フィナステリド)、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗浸潤薬(例えば、マリマスタットなどのメタロプロテアーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤)、および増殖因子の機能の阻害剤(増殖因子は、例えば、EGF、FGF、血小板由来増殖因子および肝細胞増殖因子であり、阻害剤は、例えば、増殖因子の抗体、増殖因子受容体の抗体(AVASTIN(登録商標)(ベバシズマブ)およびERBITUX(登録商標)(セツキシマブ);チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤である);
(iii)内科的腫瘍学の領域で用いられる抗増殖/抗悪性腫瘍薬およびその組み合わせ、例えば、代謝拮抗薬(例えば、メトトレキセートなどの葉酸代謝拮抗薬、5−フルオロウラシルなどのフルオロピリミジン類、プリンおよびアデノシンアナログ、シトシンアラビノシド);インターカーレーション抗腫瘍性抗生物質(例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシンなどのアントラサイクリン類、ミトマイシンマイトマイシン−C、ダクチノマイシン、ミトラマイシン);白金誘導体(例えば、シスプラチン、カルボプラチン);アルキル化試薬(例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イフォスファミド、ニトロソウレア化合物、チオテパ);有糸***阻害薬(例えば、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンブラスチンおよびビンフルニンなどのビンカアルカロイド類)およびTAXOL(登録商標)(パクリタキセル)、タキソテール(ドセタキセル)などのタキソイド類、ならびにエポチロンアナログ(イクサベピロン)、ディスコデルモリドアナログ、およびエロイテロビンアナログなどの新規微小管作用薬;トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン);細胞周期阻害剤(例えば、フラボピリドール類);生体応答修飾物質、およびVELCADE(登録商標)(ボルテゾミブ)などのプロテアソーム阻害剤。
−カルシノーマ、例えば、前立腺、膵管腺、***、結腸、肺、卵巣、膵臓、および甲状腺におけるもの;
−中枢神経系および末梢神経系における腫瘍、例えば、神経芽腫、膠芽腫、および髄芽腫;
−他の腫瘍、例えば、黒色腫および多発性骨髄腫。
A.CK2キナーゼアッセイ
本発明の化合物のプロテインキナーゼとしての効能は当業者に周知のアッセイにより容易に試験することができる。例えば、インビトロプロテインキナーゼアッセイは、対応する精製プロテインキナーゼおよび適当な合成基質を用いて該化合物の阻害活性を測定することにより行うことができる。本発明の化合物によるCK2の阻害活性は、10μMのペプチド基質(RRRADDSDDDDD−NH2)、[γ−33P]ATP(10μCi)(25μM(CK2A1)または5μM(CK2A2))、20mM Hepes(pH7.4)、100mM NaCl、10mM MgCl2、0.25mMジチオトレイトール、Brij−35(0.015%)、および組み換えCK2A1(10nM、Invitrogen)またはCK2A2(5nM、Upstate Biotechnology)を含む反応混合物を用いて384ウェルプレートで行われた。反応混合物を30℃で1時間インキュベートし、反応生成物をホスホセルロース(P81)フィルタープレートに結合させて捕捉した。ペプチド基質への放射活性なリン酸の組み込みを液体シンチレーション測定で決定した。本発明の化合物のCK2の阻害能は、酵素活性の50%阻害に必要な化合物の濃度として定義されるIC50で表される。
直接細胞数と相関するミトコンドリアの代謝活性を測定するアッセイを用い、細胞増殖の阻害能について化合物を評価した。細胞を2000細胞/ウェルにおいて96ウェルプレートに播種し、試験化合物を加える前に、2%ウシ胎児血清添加RPMI−1640中で24時間培養した。ジメチルスルホキシドの最終濃度が1%を超えないよう化合物を培地で希釈した。化合物の添加後、細胞をさらに72時間培養し、3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)色素の変換をCELLTITER 96(登録商標)キット(Promega)で測定することにより、または[3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム(MTS)色素の変換をCELLTITER 96(登録商標)AQueous(Promega)で測定することにより、細胞生存率を決定した。
本発明の化合物は、以下のスキームで説明される方法などにより製造することができる。溶媒、温度、圧、および他の反応条件は当業者により容易に選択することができる。出発物質は市販のものであるか、当業者により製造されたものでもよい。これらのスキームは説明が目的のものであり、本明細書で開示される化合物の当業者による製造に用いられる技法を限定するものではない。さらに、合成の様々な工程は、目的化合物(複数可)を得るために別の配列または順序で行われてもよい。本明細書で引用される全ての文献の全体を引用により本明細書中に取り込む。
する言及については、Smith, M.B. et al., March’s Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley Interscience, New York (2001)、または合成有機化学の分野の他の一般的な教科書を参照されたい。
BOC=tert−ブトキシカルボニル
BOP=(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
bp=沸点
Bu=ブチル
Cbz=カルボニルベンジルオキシ
DMAP=4−ジメチルアミノピリジン
DIPEAまたはDIEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DME=1,2−ジメトキシエタン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DppF=1,1’−bis(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDCI=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
Et=エチル
Et2O=ジエチルエーテル
HOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
EtOAc=酢酸エチル
HOAc=酢酸
EtOH=エタノール
g=グラム
H=水素
l=リットル
mCPBA − メタ クロロ過安息香酸
Me=メチル
MeCN=アセトニトリル
MeOH=メタノール
nM=ナノモルまたはナノモル濃度
NMP=1−メチル−2−ピロリジノン
NBS=N−ブロモスクシンイミド
Pd2dba3=トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Ph=フェニル
Pr=プロピル
PS=ポリスチレン
TEA=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
mg=ミリグラム
mlまたはmL=ミリリットル
μl=マイクロリットル
mmol=mM=ミリモルまたはミリモル濃度
μmol=μM=マイクロモルまたはマイクロモル濃度
mol=モル
mp=融点
RTまたはrt=室温
HPLC=高圧液体クロマトグラフィー
LC/MS=液体クロマトグラフィー/質量分析
Tr=保持時間(分)
本発明を以下の実施例の観点から記載する。これらの実施例は説明する目的のみに提供され、本発明はこれらの実施例に限定されると意図されることは決してなく、むしろ本明細書中で提供される示唆の結果から明らかとなるいずれのおよび全ての改変を包含すると意図される。
空気または湿気感受性の反応は窒素雰囲気下、無水溶媒(EMD DRISOLV(登録商標))中で行い、薄層クロマトグラフィー(TLC)または液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析法(LCMS)によりその完了をモニターした。TLCでは、Silica60/F254でコーティングした0.25mmのプレートを用い、ヨウ素蒸気に曝露、254nmのUV光で可視化するか、PMA(リンモリブデン酸溶液)、ニンヒドリン/エタノール、アニスアルデヒド溶液、もしくはモリブデン酸アンモニウムセリウム溶液と共に加熱した。特に断らない限り、「乾燥した」は無水MgSO4を添加、次いで濾過および残渣固形物を適当な有機溶媒で洗浄することを意味する。「ストリップした(Stripped)」は、一般的にロータリーエバポレーターによる減圧濃縮を意味する。「シリカゲルクロマトグラフィー」または「シリカゲル上のクロマトグラフィー」は、Still (J. Org. Chem., 43:2923 (1978))に記載される方法と同様の方法により行われるガラスカラムクロマトグラフィーを意味する。典型的には、シリカゲル60(EMD、230−400メッシュASTM)をJT BakerまたはMallinckrodtから購入した溶媒と共に用いた。全てのクロマトグラフィーによる精製では、周囲温度または周囲温度以下における適当なフラクションのエバポレートによる濃縮が意図される。融点はThomas-Hoover uni-melt 装置で測定され、補正は行わなかった。一般的に、質量分析の結果は(M+H)+ 値で報告される。2つまたはそれ以上のピークが顕著なハロゲン化化合物の場合、通常クラスター内の最も強い1つのピークのm/zが報告される。1H NMRスペクトルは、希釈溶液において400または500MHzのVarian または Jeol 装置を用い、示される溶媒中で記録した。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン(TMS)または重水素化NMR溶媒から推測されるTMSの位置からの低磁場への百万分率(ppm)で報告される。多重度は、一重線−s、二重線−d、三重線−t、四重線−q、または多重線−mで報告される。さらに、ブロードなピークはbrと記される。積分値は近似のものである。積分強度値、ピーク形状、化学シフトおよびカップリング定数は、溶媒、濃度、温度、pH、およびその他の因子に依存し得ることは記しておくべきであろう。
4−アミノ−N−(4−ヒドロキシブチル)−7−(4−ピリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−カルボキシアミド
MS (ES): m/z= 288 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28(t, 3H, J = 7.2 Hz); 4.00-4.48(m, 2 H);7.09(s, 1 H) 8.08(s, 1 H);12.14(s, 1 H).
MS (ES): m/z = 258 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.26(s, 1 H); 8.30(s, 1 H); 13.1(br. s, 1 H); 13.9(br. s, 1H).
MS (ES): m/z= 319 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.2 (s, 3 H);3.38(s, 3 H); 7.53(s, 1 H); 8.66 (s, 1 H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.34(s, 3 H); 3.68(s, 3 H); 7.37(s, 1 H); 8.08(s, 1 H); 8.32(br. s, 1H); 9.34(br. s, 1H).
MS (ES): m/z= 329.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40-1.61(m, 4H); 3.26-3.31(m, 2H); 3.40-3.46(m, 2H); 4.14(t, 1H, J = 5.1 Hz); 7.51(s, 1 H); 8.02(s, 1 H); 8.30(br. s, 1H); 8.62(br. t, 1H, J = 5.5 Hz); 10.37(br. s, 1H).
HPLC: 8.12 分 (Waters Sunfire C18 4.6 x 150mm 3.5 ミクロン. 1 mL/分, 10-90% メタノール-水 0.2% H3PO4,グラジエント, 10 分間). MS (ES): m/z= 327.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46-1.67(m, 4H);3.31-3.37(m, 2H);3.42-3.47(m, 2H);8.26(s, 1 H);8.53(s, 1 H);8.66-8.74(m, 3H);8.94−9.00(m, 3H);10.71(br. s, 1H).
4−アミノ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−7−(4−ピリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4] トリアジン−5−カルボキシアミド
MS (ES): m/z= 286.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41(t, 3H, J = 7.2 Hz); 4.40(q, 2H, J = 7.2 Hz); 7.38(s, 1 H); 8.21(s, 1 H); 8.63(br. s, 1H); 9.15(br. s, 1H).
MS (ES): m/z= 259.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.4(br. s, 1H); 9.41(br. s, 1H); 8.47(br. s, 1H); 8.10(s, 1H); 7.26(s, 1H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.55(br. s, 1H); 8.65(br. t, 1H, J = 5.6 Hz); 8.46(br. s, 1H); 8.06(s, 1H); 7.53(s, 1H); 3.47(t, 2H, J = 6.3 Hz); 3.31-3.37(m, 2H); 1.66-1.74(m, 2H).
HPLC: 7.27 分. (Waters Sunfire C18 4.6 x 150mm 3.5 ミクロン. 1 mL/分, 10-90% メタノール-水 0.2% H3PO4,グラジエント, 10 分間).
MS (ES): m/z= 312.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.57(br. s, 1H); 8.91(d, 2H, J = 6.5 Hz); 8.78(br. t, 1H, J = 5.3 Hz); 8.58(br. s, 1H); 8.56(d, 2H, J = 6.5 Hz); 8.29(s, 1H); 8.22(s, 1H); 3.51(t, 2H, J = 6.3 Hz); 3.35-3.42(m, 2H); 1.69-1.77(m, 2H).
4−アミノ−N−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−7−(2−フルオロ−4−ピリジニル)ピロロ [2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−カルボキシアミド
HPLC: 3.83 分 (YMC S5 ODS, 4.5 x 50 mm. 4 mL/分, 10-90% メタノール-水 0.2% H3PO4,グラジエント, 12 分間). MS (ES): m/z= 354 [M+H]+.
HPLC: 5.88 分 (YMC S5 ODS, 4.5 x 50 mm. 4 mL/分, 10-90% メタノール-水 0.2% H3PO4,グラジエント, 12 分間). MS (ES): m/z= 371 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.49(br. s, 1H);8.36-8.44(m, 3H);8.16(s, 1H);8.15(s, 1H);8.01-8.04(m, 1H);7.95(s, 1H); 4.65(d, 1H, J = 4.3 Hz);3.75-3.86(m, 1H);3.40-3.51(m, 1H);1.85-1.96(m, 4H);1.23-1.49(m, 4H).
4−アミノ−N−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−7−(2−エトキシ−4−ピリジニル)ピロロ [2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−カルボキシアミド
HPLC: 12.02 分 (YMC S5 ODS, 4.5 x 50 mm. 1 mL/分, 10-90% メタノール-水 0.2% H3PO4,グラジエント, 15分間). MS (ES): m/z = 397 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.42(br. s, 1H);8.26-8.30(m, 2H);8.22(d, 1H, J = 5.5 Hz); 8.07(s, 1H);8.01 (s, 1H);7.59(s, 1H);7.56(d, 1H, J = 5.5 Hz); 4.59(d, 1H, J = 4.4 Hz);4.33(q, 2H, J = 7.2 Hz); 3.71-3.80(m, 1H);3.35-3.45(m, 1H);1.81-1.90(m, 4H);1.20-1.45(m, 7H).
4−アミノ−N−(2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル)−7−(4−ピリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−カルボキシアミド
MS (ES): m/z= 284.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.04(br. s, 1H); 8.46(d, 2H, J = 6.3 Hz); 8.37(br. s, 1H); 7.99(s, 1H); 7.94(d, 2H, J = 6.3 Hz); 7.58(s, 1H); 4.20(q, 2H, J = 7.1 Hz); 1.19(t, 3H, J = 7.2 Hz).
HPLC: 1.65 分. (YMC S5 ODS, 4.6 x 50 mm. 4 mL/分, 10-90% メタノール-水 0.2% H3PO4,グラジエント, 12 分間).
MS (ES): m/z= 349.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm (major conformational family):11.8(br. s, 1H); 10.44(br. s, 1H); 8.78-8.82(m, 1H); 8.69(d, 2H, J = 6.3 Hz); 8.33(br. s, 1H); 8.09(s, 1H); 8.04(d, 2H, J = 6.0 Hz); 7.95(s, 1H); 7.57(s, 1H); 6.93(s, 1H); 3.51-3.58(m, 2H); 2.75-2.81(m, 2H).
tert−ブチル (4−(((4−アミノ−7−(2−メトキシ−4−ピリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート
MS (ES): m/z= 286.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.43 (br. s, 1H);9.65 (br. s, 1H);8.46 (br. s, 1H);8.22 (d, 1H, J = 5.27 Hz);8.15 (s, 1H);7.73 (s, 1H);7.65 - 7.71 (m, 2H);3.90(s, 3H).
HPLC: 14.97 分 (YMC S5 ODS, 4.5 x 50 mm. 1 mL/分, 10-90% メタノール-水 0.2% H3PO4,グラジエント, 15分間).
MS (ES): m/z= 482.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.43 (br. s, 1H);8.37(d, 1H, J = 7.8 Hz); 8.31(d, 1H, J = 3.3 Hz); 8.27(d, 1H, J = 6.0 Hz); 8.08(s, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.63 (s, 1H); 7.60 (dd, 1H, J=5.5, 1.5 Hz); 6.79 (d, 1H, J=7.8 Hz); 3.90 (s, 3H); 3.69-3.80(m, 1H); 3.19-3.29 (m, 1H); 1.80-1.93(m, 4H); 1.21-1.48(m, 13H).
4−アミノ−N−(トランス−4−アミノシクロヘキシル)−7−(2−メトキシ−4−ピリジニル)ピロロ [2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−カルボキシアミド
HPLC: 8.96 分 (YMC S5 ODS, 4.5 x 50 mm. 1 mL/分, 10-90% メタノール-水 0.2% H3PO4,グラジエント, 15分間).
MS (ES): m/z= 382.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.85(br. s, 1H);8.70-8.77(m, 1H);8.63(d, 1H, J = 7.8 Hz);8.20-8.24(m, 1H);8.10-8.15(m, 2H);7.96-8.02(m, 3H);7.51-7.56(m, 2H);3.84(s, 3H);3.67-3.78(m, 1H);2.91-3.02(m, 1H);1.84-2.01(m, 4H);1.33-1.48(m, 4H).
4−アミノ−N−(トランス−4−((3−メトキシプロパノイル)アミノ)シクロヘキシル)−7−(2−メトキシ−4−ピリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−カルボキシアミド
HPLC: 5.19 分. (Sunfire C18 3.0 x 150mm 3.5 ミクロン. 0.5 mL/分, 14-95% アセトニトリル-水, グラジエント, 12 分間, 0.05% TFA).
MS (ES): m/z= 468.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.73(br. s, 1H); 8.57(br. s, 1H); 8.43(d, 1H, J = 8.0 Hz); 8.21(d, 1H, J = 5.5 Hz); 8.08(s, 1H); 8.01(s, 1H); 7.74(d, 1H, J = 7.5 Hz); 7.48-7.56(m, 2H); 3.84(s, 3H); 3.71-3.75(m, 1H); 3.39-3.53(m, 3H); 3.14(s, 3H); 2.22(t, 2H, J = 6.4 Hz); 1.77-1.85(m, 4H); 1.14-1.43(m, 4H).
メチル シス−4−(((4−アミノ−7−(2−メトキシ−4−ピリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4] トリアジン−5−イル)カルボニル)アミノ)シクロヘキサンカルボキシレート
HPLC: 6.62 分 (YMC S5 ODS, 4.6 x 50 mm. 4 mL/分, 10-90% メタノール-水 0.2% H3PO4,グラジエント, 12 分間).
MS (ES): m/z= 425.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.73(br. s, 1H); 8.35(br. s, 1H); 8.31(d, 1H, J = 8.0 Hz); 8.27(d, 1H, J = 5.5 Hz); 8.09(s, 1H); 8.07(s, 1H); 7.59-7.64(m, 2H); 3.89-3.94(m, 4H); 3.66(s, 3H); 2.61-2.68(m, 1H); 2.01-2.10(m, 2H); 1.49-1.79(m, 6H).
(シス)−4−(((4−アミノ−7−(2−メトキシ−4−ピリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)カルボニル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸
HPLC: 6.13 分 (YMC S5 ODS, 4.6 x 50 mm. 4 mL/分, 10-90% メタノール-水 0.2% H3PO4,グラジエント, 12 分間). MS (ES): m/z= 411.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.27(br. s, 1H); 10.46(br. s, 1H); 8.24−8.33(m, 3H); 8.08(s, 1H); 8.07(s, 1H); 7.59-7.64(m, 2H); 3.84-3.93(m, 4H); 2.01-2.10(m, 2H); 1.50-1.79(m, 6H) (溶媒のピークにより1個のプロトンが不明瞭となった).
4−アミノ−N−(シス−4−((2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)カルバモイル) シクロヘキシル)−7−(2−メトキシ−4−ピリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−カルボキシアミド
HPLC: 10.8 分 (Waters X-Bridge Phenyl 4.6 x 150 mm 3.5 ミクロン, 1 mL/分, 10-90% メタノール-水 0.2% H3PO4,グラジエント, 10分間). MS (ES): m/z= 482.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.45(br. s, 1H); 8.25-8.41(m, 3H); 8.08(s, 1H); 8.02(s, 1H); 7.58-7.65(m, 2H); 7.22(s, 1H); 3.91(s, 3H); 3.72-3.84(m, 1H); 3.38(d, 2H, J = 5.8 Hz); 2.2.09-2.19(m, 1H); 1.88-1.98(m, 2H); 1.73-1.81(m, 2H); 1.31-1.50(m, 4H); 1.18(s, 6H).
4−アミノ−N−(トランス−4−(シクロプロピルメトキシ)シクロヘキシル)−7−(2−メトキシ−4−ピリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−カルボキシアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.66-7.84(m, 4H);4.56(br. s, 1H);3.79-3.93(m, 1H);3.29-3.45(m, 1H);1.97-2.14(m, 2H);1.76-1.91(m, 2H);1.50-1.67(m, 2H);1.09-1.28(m, 2H).
MS (ES): m/z= 360.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74(dd, 2H, J = 5.5, 3.1 Hz);7.62(dd, 2H, J = 5.5, 3.1 Hz);3.96-4.15 (m, 1H);3.56-3.72(m, 1H);2.17-2.29(m, 2H);1.85-1.92(m, 2H);1.61-1.69(m, 2H);1.31-1.43(m, 2H);0.82(s, 9H);0.00(s, 6H).
MS (ES): m/z= 322 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.56-7.65(m, 2H); 7.46-7.53(m, 2H); 3.89-3.99(m, 1H); 3.13-3.22(m, 1H); 3.12(d, 2H, J = 6.8 Hz); 2.04-2.16(m, 2H); 1.92-2.00(m, 2H); 1.52-1.61(m, 2H); 1.14-1.27(m, 2H); 0.80-0.92(m, 1H); 0.30-0.39(m, 2H); -0.02-0.05(m, 2H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.11(d, 2H, J = 6.8 Hz); 2.99-3.08(m, 1H); 2.48- 2.57 (m, 1H);1.64-1.89(m, 6H); 1.06-1.18(m, 2H); 0.81-1.02 (m, 3H);0.31-0.39(m, 2H); -0.02-0.04(m, 2H).
HPLC: 7.48 分 (Sunfire C18 3.0 x 150mm 3.5 ミクロン. 0.5 mL/分, 14-95% アセトニトリル−水, グラジエント, 12 分間, 0.05% TFA).
MS (ES): m/z= 437.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.41(br. s, 1H);8.23-8.31(m, 1H);8.20(d, 1H, J = 7.8 Hz);8.11(d, 1H, J = 5.3 Hz);7.95(s, 1H);7.87(s, 1H);7.40-7.48(m, 2H);3.75(s, 3H);3.65(dt, 1H, J = 7.7, 3.8 Hz);3.03-3.16(m, 3H);1.87(br. s, 2H);1.76(br. s, 2H);1.19-1.32(m, 2H);1.03-1.16 (m, 2H);0.75-0.86(m, 1H);0.24-0.34(m, 2H);-0.09-0.04(m, 2H).
4−アミノ−N−(トランス−4−(5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)シクロヘキシル)−7−(2−メトキシ−4−ピリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−カルボキシアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.06(q, 2H, J = 7.1 Hz);3.01-3.15(m, 1H);1.34-2.31(m, 9H);1.18(t, 3H, J = 7.1 Hz).
MS (ES): m/z= 352.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.08-7.34(m, 10H); 4.01(q, 2H, J = 7.1 Hz); 3.55(s, 4H); 2.40-2.49(m, 1H);2.06-2.14(m, 1H); 1.86-2.00(m, 2H); 1.24-1.38(m, 2H);1.18(t, 3H, J = 7.1 Hz).
MS (ES): m/z= 324.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.17-7.47(m, 10H);3.64(s, 4H);2.46-2.61 (m, 1H);2.17-2.33(m, 1H);1.92-2.15(m, 4H);1.28-1.52(m, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.29 (d, 4H, J=7.0 Hz);7.17-7.26(m, 4H);7.10-7.16(m, 2H);3.61(s, 3H);3.56(s, 4H);3.08(s, 3H);2.44-2.59(m, 2H);1.85-1.95(m, 2H);1.70-1.82(m, 2H);1.28-1.45(m, 4H).
MS (ES): m/z= 390.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.31(d, 4H, J = 7.0 Hz);7.18-7.25(m, 4H);7.14(t, 2H, J = 7.3 Hz);5.92 (s, 1H);4.35(s, 2H);3.58(s, 4H);3.30(s, 3H);2.44-2.55(m, 2H);1.89-2.01(m, 4H);1.23-1.50(m, 4H).
MS (ES): m/z= 210.2 [M+H]+.
HPLC: 5.53 分 (Sunfire C18 3.0 x 150mm 3.5 ミクロン. 0.5 mL/分, 14-95% アセトニトリル−水, グラジエント, 12 分間, 0.05% TFA).
MS (ES): m/z = 477.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.60(br. s, 1H);8.40(d, 2H, J = 7.9 Hz);8.21(d, 1H, J = 5.5 Hz);8.05(s, 1H);7.99(s, 1H);7.50-7.57(m, 2H);5.99(s, 1H);4.25(s, 2H);3.77-3.88(m, 4H);3.18 (s, 3H);2.51-2.63(m, 2H);1.87-2.02(m, 4H);1.38-1.52(m, 4H).
4−アミノ−N−(トランス−4−(4−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)シクロヘキシル)−7−(2−メトキシ−4−ピリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−カルボキシアミド
MS (ES): m/z= 338.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.16-7.40(m, 10H);6.58(br. s, 1H); 3.76(br. s, 2H);3.55(s, 4H); 2.42-2.51(m, 1H);1.79-1.97(m, 5H); 1.25-1.42(m, 4H).
MS (ES): m/z= 405.2 [M+H]+.
MS (ES): m/z= 225 [M+H]+.
HPLC: 4.50 分 (Sunfire C18 3.0 x 150mm 3.5 ミクロン. 0.5 mL/分, 14-95% アセトニトリル−水, グラジエント, 12 分間, 0.05% TFA). MS (ES): m/z= 492.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.40(br. s, 1H);8.87(s, 1H);8.40(d, 1H, J = 7.7 Hz);8.30(br. s, 1H);8.20(d, 1H, J = 5.5 Hz);8.03(s, 1H);7.97(s, 1H);7.49-7.59(m, 2H);4.27(t, 2H, J = 5.0 Hz);3.84(s, 3H);3.60(t, 2H, J = 5.0 Hz);3.22(s, 3H);2.88-3.01(m, 1H);1.94-1.99(m, 4H);1.56-1.71(m, 2H);1.45-1.53(m, 2H).
3−((トランス−4−(((4−アミノ−7−(2−メトキシ−4−ピリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−2,2−ジメチル−3−オキソプロピル 4−モルホリンカルボキシレート
MS (ES): m/z= 335 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.20(d, 2H, J = 8.5 Hz);6.83(d, 2H, J = 8.5 Hz);6.63(d, 1H, J = 8.0 Hz); 3.70(s, 2H);3.60(br. s, 1H); 3.31(s, 3H); 3.08-3.18(m, 1H);2.06-2.25(m, 1H); 1.65-1.88(m, 4H); 1.34(s, 9H); 0.93-1.12(m, 4H).
MS (ES): m/z= 453.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.02(d, 2H, J = 8.5 Hz);6.75(d, 2H, J = 8.5 Hz);4.41(s, 2H);4.22-4.30(m, 1H); 3.88-3.98(m, 1H); 3.72(s, 3H); 3.69(s, 2H); 3.19-3.30(m, 1H);1.92-2.02(m, 2H); 1.01-1.69(m, 23H).
MS (ES): m/z= 548.2 [M+H]+.
HPLC: 6.02 分 (Sunfire C18 3.0 x 150mm 3.5 ミクロン. 0.5 mL/分, 14-95% アセトニトリル−水, グラジエント, 12 分間, 0.05% TFA). MS (ES): m/z = 595.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.45(br. s, 1H.); 8.31-8.45(m, 2H); 8.20(d, 1H, J = 5.5 Hz); 7.96(s, 1H); 8.03(s, 1H); 7.47-7.64(m, 2H);7.27(d, 1H, J = 8.3 Hz);3.92(s, 2H);3.84(s, 3H);3.62-3.78(m, 1H);3.44-3.57(m, 5H);3.21-3.30(m, 4H);1.64-1.89(m, 4H);1.23-1.44(m, 4H);1.04 (s, 6H).
4−アミノ−7−(2−メトキシ−4−ピリジニル)−N−(トランス−4−((メチルスルホニル)アミノ)シクロヘキシル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−カルボキシアミド
HPLC: 5.45 分 (Sunfire C18 3.0 x 150mm 3.5 ミクロン. 0.5 mL/分, 14-95% アセトニトリル−水, グラジエント, 12 分間, 0.05% TFA). MS (ES): m/z= 460.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.59 (1H、br. s.), 8.42(m, 2H);8.27(1H, d, J = 5.5 Hz); 8.11 (s, 1H); 8.03(s, 1H); 7.55-7.66(2H, m); 7.06(1H, d, J = 7.28 Hz); 3.91(s, 3H); 3.69-3.81(1H、m); 3.07-3.21(m, 1H); 2.94 (s, 3H); 1.86-2.04(m, 4H); 1.26-1.54(m, 4H).
エチル (トランス−4−(((4−アミノ−7−(2−メトキシ−4−ピリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4] トリアジン−5−イル)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート
HPLC: 6.25 分 (Sunfire C18 3.0 x 150mm 3.5 ミクロン. 0.5 mL/分, 14-95% アセトニトリル−水, グラジエント, 12 分間, 0.05% TFA). MS (ES): m/z= 454.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.53(br. s, 1H); 8.36-8.42(m, 2H);8.27(d, 1H, J = 6.0 Hz);8.10(s, 1H); 8.03(s, 1H); 7.56-7.65(m, 2H); 7.06 (s, 1H); 3.97(q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.91(s, 3H); 3.69-3.83(m, 1H); 3.22-3.34(m, 1H); 1.81-1.97(m, 4H); 1.35-1.51(m, 2H), 1.21-1.35(m, 2H); 1.17(t, 3H, J = 7.2 Hz).
4−アミノ−7−(2−メトキシ−4−ピリジニル)−N−(トランス−4−((メチルカルバモイル)アミノ)シクロヘキシル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−カルボキシアミド
HPLC: 4.78 分 (Sunfire C18 3.0 x 150mm 3.5 ミクロン. 0.5 mL/分, 14-95% 水−アセトニトリルのグラジエント, 12 分間, 0.05% TFA). MS (ES): m/z= 439.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.60(br. s, 1H); 8.43-8.47(m, 1H); 8.41(d, 1H, J = 8.0 Hz); 8.27(1H, d, J = 4.8 Hz); 8.10-8.16(m, 1H); 8.04(s, 1H); 7.62(br. s, 1H); 7.60(dd, 1H, J = 5.5, 1.5 Hz); 3.91(s, 3H); 3.72-3.85(m, 1H); 3.29-3.42(m, 1H); 2.54(s, 3H); 1.83-1.94(m, 4H); 1.37-1.51(m, 2H); 1.14-1.29(m, 2H).
4−アミノ−N−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル)−7−(4−ピリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−カルボキシアミド
HPLC: 6.34 分 (YMC S5 ODS, 4.5 x 50 mm. 4 mL/分, 10-90% メタノール-水 0.2% H3PO4,グラジエント, 12 分間).
MS (ES): m/z= 413 [M+H]+.
HPLC: 10.2 分 (Waters Sunfire, 4.6 x 150 mm. 1 mL/分, 10-90% メタノール-水 0.2% H3PO4,グラジエント, 10分間).
MS (ES): m/z= 412 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.51(br. s, 1H); 8.88(d, 2H, J = 6.8 Hz); 8.76(br. t, 1H, J = 5.5 Hz); 8.56(br. s, 1H); 8.51(d, 2H, J = 6.8 Hz); 8.22(s, 1H); 8.19(s, 1H); 6.88(br. t, 1H, J = 5.6 Hz); 3.28-3.38(m, 2H); 2.95-3.03(m, 2H); 1.63-1.72(m, 2H); 1.86(s, 9H).
4−アミノ−N−(3−アミノプロピル)−7−(4−ピリジニル)ピロロ [2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−カルボキシアミド
HPLC: 0.83 分 (YMC S5 ODS, 4.5 x 50 mm. 4 mL/分, 10-90% メタノール-水 0.2% H3PO4,グラジエント, 12 分間). MS (ES): m/z= 312 [M+H]+. ]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + MeOH-d4) δ ppm 8.81(d, 2H, J = 6.8 Hz); 8.41(d, 2H, J = 6.5 Hz); 8.18(s, 1H); 8.09(s, 1H); 3.39(t, 2H, J = 6.5 Hz); 2.87(t, 2H, J = 7.7 Hz); 1.80-1.89(m, 2H).
4−アミノ−N−(3−(3,4−ジフルオロベンジルアミノ)プロピル)−7−(4−ピリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−カルボキシアミド
HPLC: 7.48 分 (Waters Sunfire, 4.6 x 150 mm. 1 mL/分, 10-90% メタノール-水 0.2% H3PO4,グラジエント, 10分間).
MS (ES): m/z= 438 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.75(d, 2H, J = 5.3 Hz); 8.67(d, 2H, J = 6.3 Hz); 8.13(s, 1H); 8.03(s, 1H); 7.29-7.49(m, 3H); 4.23(s, 2H); 3.66(t, 2H, J = 6.5 Hz); 3.16(t, 2H, J = 7.4 Hz); 2.00-2.09(m, 2H).
4−アミノ−7−(2−メトキシ−4−ピリジニル)−N−(トランス−4−(ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−カルボキシアミド
MS (ES): m/z= 193 [M+H]+.
HPLC:4.76 分. (Sunfire, C18 3.0 x 150 mm 3.5 ミクロン. 0.5 mL/分, 14-95% アセトニトリル−水, , 0.05% TFAグラジエント, 12 分間).
MS (ES): m/z= 460 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 10.51(br. s, 1H); 8.34−8.40(m, 2H); 8.26(d, 2H, J = 4.6 Hz); 8.21(d, 1H, J = 5.5 Hz); 8.04(s, 1H); 7.97(s, 1H); 7.50-7.57(m, 2H); 7.29(br. s, 1H); 6.54(t, 1H, J = 4.8 Hz); 3.62-3.81(m, 2H); 1.82-1.97(m, 4H); 1.28-1.47(m, 4H).
(+/−)−4−アミノ−N−(シス−4−ヒドロキシシクロヘプチル)−7−(2−メトキシ−4−ピリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−カルボキシアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.40(ddd, 1H, J = 9.2, 6.9, 0.8 Hz), 6.18 (ddd, 1H, J = 9.1, 6.1, 1.1 Hz); 4.60-4.73(m, 2H); 1.53-1.87(m, 4H);1.46(dtt, 1H, J = 14.1, 4.9, 4.9, 2.4, 2.4 Hz);1.39 (s, 9H);1.24(qd, 1H, J = 12.9, 6.0 Hz).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.76(d, 1H, J = 7.6 Hz); 4.36(d, 1H, J = 4.0 Hz); 3.51-3.73(m, 1H); 3.37(br. s, 1H); 1.69-1.91(m, 2H); 1.45-1.66(m, 5H); 1.37(s, 9H); 1.06-1.34(m, 3H).
HPLC: 12.57 分 (Sunfire C18 4.6 x 150mm 3.5 ミクロン. 1.0 mL/分, 10-90% メタノール-水グラジエント, 10 分間, 0.05% TFA). MS (ES): m/z= 397 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.24(br. s, 1H);8.15(d, 1H, J = 8.0 Hz);7.99-8.12 (m, 2H);7.84(s, 1H);7.83(s, 1H);7.35-7.43(m, 2H);4.27(d, 1H, J = 3.3 Hz);3.73-3.83(m, 1H); 3.67(s, 3H); 3.46-3.56(m, 1H);0.98-1.73(m, 10H).
4−アミノ−7−(5−ヒドロキシ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−カルボキシアミド
HPLC 保持時間 = 4.001 分 (Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, 0.1% TFA含有10-90%水−メタノール, 4 分間のグラジエント, 220 nmでモニター), [M+1]+ = 525.
HPLC 保持時間 = 3.525 分 (Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, 0.1% TFA含有10-90% 水−メタノール, 4 分間のグラジエント, 220 nmでモニター), [M+1]+ = 491.
HPLC 保持時間 = 3.683 分 (Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, 0.1% TFA含有10-90% 水−メタノール, 4 分間のグラジエント, 220 nmでモニター), [M+1]+ = 605.
HPLC 保持時間 = 3.421 分 (Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, 0.1% TFA含有10-90% 水−メタノール, 4 分間のグラジエント, 220 nmでモニター), [M+1]+ = 577.
HPLC 保持時間 = 3.358 分 (Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, 0.1% TFA含有10-90% 水−メタノール, 4 分間のグラジエント, 220 nmでモニター), [M+1]+ = 660.
HPLC 保持時間 = 2.633 分 (Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, 0.1% TFA含有10-90% 水−メタノール, 4 分間のグラジエント, 220 nmでモニター), [M+1]+ = 440.
HPLC 保持時間 = 1.207 分 (Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, 0.1% TFA含有10-90% 水−メタノール, 4 分間のグラジエント, 220 nmでモニター), [M+1]+ = 320.
HPLC 保持時間 = 1.733 分 (Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, 0.1% TFA含有10-90% 水−メタノール, 4 分間のグラジエント, 220 nmでモニター), [M+1]+ = 346.
Claims (15)
- 式(I):
R1は、H、NRaRa、0−5個のR1aで置換されたC1−6アルキル、0−5個のR1aで置換されたC2−6アルケニル、0−5個のR1aで置換されたC2−6アルキニル、−(CHR)r−(0−5個のR1aで置換されたカルボシクリル)、−(CHR)r−(0−5個のR1aで置換されたヘテロシクリル)から選択され;
R1aは、各出現において、独立して、0−5個のReで置換されたC1−6アルキル、0−5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0−5個のReで置換されたC2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、F、Cl、Br、NO2、CN、=O、−(CHR)rOH、−(CHR)rSH、(CHR)rORb、−(CHR)rS(O)pRb、−(CHR)rC(O)Rd、−(CHR)rNRaRa、−(CHR)rC(O)NRaRa、−(CHR)rC(O)NRaNRaRa、−(CHR)rNRaC(O)Rd、−(CHR)rNRaC(O)ORb、−(CHR)rNRaC(O)(CRR)rOC(O)NRaRa、−(CHR)rNRaC(O)(CRR)rNRaRa、−(CHR)rNRaC(O)(CRR)rNRaC(O)ORd、−(CHR)rOC(O)NRaRa、−(CHR)rC(O)ORd、−(CHR)rS(O)pNRaRa、−(CHR)rNRaS(O)pRb、−(CHR)r−(0−5個のReで置換されたカルボシクリル)および−(CHR)r(0−5個のReで置換されたヘテロシクリル)から選択され;
R2は、H、および0−3個のR2aで置換されたC1−6アルキルから選択され;
R2aは、F、Cl、およびBrから選択されるか;
あるいは、R1およびR2はそれらが結合した窒素原子と共に0−5個のR1aで置換されたヘテロシクリルを形成し;
R3は、0−5個のR3aで置換されたアリールおよび0−5個のR3aで置換されたヘテロアリールから選択され;
R3aは、各出現において、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、F、Cl、Br、NO2、CN、−OH、−SH、−ORb、−S(O)pRb、C(O)Rd、−NRaRa、−C(O)NRaRa、−NRaC(O)Rd、−NRaC(O)ORb、−OC(O)NRaRa、−C(O)ORd、−S(O)pNRaRa、−NRaS(O)pRbから選択され;
R4は、H、C1−6アルキル、およびC3−6シクロアルキルから選択され;
Raは、各出現において、独立して、H、NH2、0−3個のReで置換されたC1−6アルキル、0−3個のReで置換されたC2−6アルケニル、0−3個のReで置換されたC2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、−(CH2)rOH、(CH2)r−(0−3個のReで置換されたカルボシクリル)および(CH2)r(0−3個のReで置換されたヘテロシクリル)から選択されるか、あるいは、RaおよびRaはそれらが結合した窒素原子と共に0−3個のReで置換されたヘテロシクリルを形成し;
Rbは、各出現において、独立して、0−3個のReで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0−3個のReで置換されたC2−6アルケニル、0−3個のReで置換されたC2−6アルキニル、−(CH2)r(0−3個のReで置換されたカルボシクリル)、および−(CH2)r(0−3個のReで置換されたヘテロシクリル)から選択され;
Rdは、各出現において、独立して、H、0−3個のReで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0−3個のReで置換されたC2−6アルケニル、0−3個のReで置換されたC2−6アルキニル、−(CH2)r−(0−3個のReで置換されたカルボシクリル)、および−(CH2)r(0−3個のReで置換されたヘテロシクリル)から選択され;
Reは、各出現において、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、CO2H、=O、−C(O)NRfRf、(CF2)rCF3、−(CH2)rOC1−5アルキル、−(CH2)rOH、SH、−(CH2)rSC1−5アルキル、−(CH2)rNRfRf、−(CH2)rフェニル、および(CH2)rヘテロシクリルから選択され;
Rfは、各出現において、独立して、H、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択され;
Rは、各出現において、独立して、H、−(CH2)rOH、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、および−(CH2)r−アリールから選択され;
pは、各出現において、独立して、0、1、および2から選択され;
rは、各出現において、独立して、0、1、2、3、および4から選択される]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - R3が、0−4個のR3aで置換されたアリールおよび0−4個のR3aで置換されたヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、炭素原子、ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1−4個のヘテロ原子を含む)から選択され;
R3aが、各出現において、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、F、Cl、Br、NO2、CN、−OH、−SH、−ORb、−C(O)Rd、−NRaRa、−C(O)NRaRa、および−C(O)ORdから選択される、
請求項1に記載の化合物。 - R3が、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンから選択されるヘテロアリールであり、そのそれぞれが0−3個のR3aで置換される、請求項2に記載の化合物。
- R1が、−(CHR)r−(0−4個のR1aで置換されたカルボシクリル)、−(CHR)r−(0−4個のR1aで置換されたヘテロシクリル)から選択され;
R1aが、各出現において、独立して、0−4個のReで置換されたC1−4アルキル、0−4個のReで置換されたC2−6アルケニル、0−4個のReで置換されたC2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、F、Cl、Br、NO2、CN、=O、−(CHR)rOH、−(CHR)rSH、(CHR)rORb、−(CHR)rS(O)pRb、−(CHR)rC(O)Rd、−(CHR)rNRaRa、−(CHR)rC(O)NRaRa、−(CHR)rC(O)NRaNRaRa、−(CHR)rNRaC(O)Rd、−(CHR)rNRaC(O)ORb、−(CHR)rNRaC(O)(CRR)rOC(O)NRaRa、−(CHR)rNRaC(O)(CRR)rNRaRa、−(CHR)rNRaC(O)(CRR)rNC(O)ORd、−(CHR)rOC(O)NRaRa、−(CHR)rC(O)ORd、−(CHR)rS(O)pNRaRa、−(CHR)rNRaS(O)pRb、−(CHR)r(0−4個のReで置換されたカルボシクリル)および−(CHR)r(0−4個のReで置換されたヘテロシクリル)から選択され;
Raが、各出現において、独立して、H、NH2、0−3個のReで置換されたC1−6アルキル、0−3個のReで置換されたC2−6アルケニル、0−3個のReで置換されたC2−6アルキニル、−(CH2)rOH、(CH2)r−(0−3個のReで置換されたカルボシクリル)、および(CH2)r(0−3個のReで置換されたヘテロシクリル)から選択されるか、あるいは、RaおよびRaはそれらが結合した窒素原子と共に0−3個のReで置換されたヘテロシクリルを形成し;
Rbが、各出現において、独立して、0−3個のReで置換されたC1−6アルキル、0−3個のReで置換されたC2−6アルケニル、0−3個のReで置換されたC2−6アルキニル、−(CH2)r(0−3個のReで置換されたカルボシクリル)、および−(CH2)r(0−3個のReで置換されたヘテロシクリル)から選択され;
Rdが、各出現において、独立して、H、0−3個のReで置換されたC1−6アルキル、0−3個のReで置換されたC2−6アルケニル、0−3個のReで置換されたC2−6アルキニル、−(CH2)r−(0−3個のReで置換されたカルボシクリル)、および−(CH2)r−(0−3個のReで置換されたヘテロシクリル)から選択され;
Reが、各出現において、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、CO2H、=O、−C(O)NRfRf、−(CH2)rOC1−5アルキル、−(CH2)rOH、SH、−(CH2)rSC1−5アルキル、−(CH2)rNRfRf、−(CH2)rフェニル、および(CH2)rヘテロシクリルから選択され;
Rfが、各出現において、独立して、H、C1−4アルキル、およびフェニルから選択され;
Rが、各出現において、独立して、H、−(CH2)rOH、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、および−(CH2)r−アリールから選択され;
pが、各出現において、独立して、0、1、および2から選択され;
rが、各出現において、独立して、0、1、2、3、および4から選択される、
請求項2に記載の化合物。 - R1が、−(CHR)r−(0−3個のR1aで置換されたアリール)および−(CHR)r−(0−3個のR1aで置換されたC3−7シクロアルキル)から選択される、請求項4に記載の化合物。
- R1が−(CH2)r−(0−3個のR1aで置換されたC3−7シクロアルキル)であり;
R1aが、各出現において、独立して、0−3個のReで置換されたC1−4アルキル、=O、−(CHR)rOH、−ORb、−C(O)Rd、−NRaRa、−C(O)NRaRa、−NHC(O)Rd、−NHC(O)ORb、−NHC(O)(CRR)rOC(O)NRaRa、−NHC(O)(CRR)rNRaRa、−NHC(O)(CRR)rNHC(O)ORd、−C(O)ORd、−S(O)2NRaRa、−NHS(O)2Rb、0−3個のReで置換されたアリールおよび0−3個のReで置換されたヘテロシクリルから選択され;
Raが、各出現において、独立して、H、0−3個のReで置換されたC1−6アルキル、−(CH2)r−(0−3個のReで置換されたアリール)、−(CH2)r−(0−3個のReで置換されたC3−6シクロアルキル)、および−(CH2)r(0−3個のReで置換されたヘテロシクリル)から選択されるか、あるいは、RaおよびRaはそれらが結合した窒素原子と共に0−3個のReで置換されたヘテロシクリルを形成し;
Rbが、各出現において、独立して、0−3個のReで置換されたC1−6アルキル、−(CH2)r−(0−3個のReで置換されたアリール)、−(CH2)r−(0−3個のReで置換されたC3−6シクロアルキル、および−(CH2)r(0−3個のReで置換されたヘテロシクリル)から選択され;
Rdが、各出現において、独立して、H、0−3個のReで置換されたC1−6アルキル、−(CH2)r−(0−3個のReで置換されたアリール)、−(CH2)r−(0−3個のReで置換されたC3−6シクロアルキル)、および−(CH2)r(0−3個のReで置換されたヘテロシクリル)から選択され;
Reが、各出現において、独立して、C1−6アルキル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、CO2H、=O、−C(O)NRfRf、−(CH2)rOC1−5アルキル、−(CH2)rOH、−(CH2)rNRfRf、−(CH2)rフェニル、および(CH2)rヘテロシクリルから選択され;
Rfが、各出現において、独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;
Rが、各出現において、独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;
rが、各出現において、独立して、0、1、2、および3から選択される、
請求項5に記載の化合物。 - R1が−(CHR)r−(0−3個のR1aで置換されたアリール)であり;
R1aが、各出現において、独立して、0−3個のReで置換されたC1−4アルキル、CN、−(CHR)rOH、(CHR)rORb、−(CHR)rS(O)2Rb 、−(CHR)rS(O)2NRaRa、−(CHR)rNRaS(O)2Rb、0−3個のReで置換されたアリールおよび−(CH2)r−(0−3個のReで置換されたヘテロシクリル)から選択され;
Raが、各出現において、独立して、H、および0−3個のReで置換されたC1−6アルキルから選択され;
Rbが、各出現において、独立して、0−3個のReで置換されたC1−6アルキル、−(CH2)r−(0−3個のReで置換されたアリール)、−(CH2)r−(0−3個のReで置換されたC3−6シクロアルキル)、および−(CH2)r(0−3個のReで置換されたヘテロシクリル)から選択され;
Reが、各出現において、独立して、C1−6アルキル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、CO2H、=O、−(CH2)rOC1−5アルキル、−(CH2)rOH、−(CH2)rフェニル、および(CH2)rヘテロシクリルから選択され;
Rが、各出現において、独立して、H、OH、およびC1−4アルキルから選択され;
rが、各出現において、独立して、0、1、2、および3から選択される、
請求項5に記載の化合物。 - R1が−(CHR)r−(0−3個のR1aで置換されたヘテロシクリル)であり;
R1aが、各出現において、独立して、0−3個のReで置換されたC1−4アルキル、CN、=O、−(CH2)rOH、(CH2)rORb、−(CH2)rS(O)pRb、−(CH2)rC(O)Rd、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(O)NRaRa、−(CH2)rC(O)ORd、−(CH2)rS(O)pNRaRa、−(CHR)rNRaS(O)pRb、−(CHR)r(0−3個のReで置換されたアリール)および−(CHR)r(0−3個のReで置換されたヘテロシクリル)から選択され;
Raが、各出現において、独立して、H、NH2、0−3個のReで置換されたC1−6アルキルから選択されるか、あるいは、RaおよびRaはそれらが結合した窒素原子と共に0−3個のReで置換されたヘテロシクリルを形成し;
Rbが、各出現において、独立して、0−3個のReで置換されたC1−6アルキル、−(CH2)r(0−3個のReで置換されたカルボシクリル)、および−(CH2)r(0−3個のReで置換されたヘテロシクリル)から選択され;
Rdが、各出現において、独立して、H、0−3個のReで置換されたC1−6アルキル、−(CH2)r−(0−3個のReで置換されたC3−6シクロアルキル)、および−(CH2)r(0−3個のReで置換されたヘテロシクリル)から選択され;
Reが、各出現において、独立して、C1−6アルキル、CN、NO2、CO2H、=O、−C(O)NH2、−(CH2)rOC1−5アルキル、−(CH2)rOH、SH、−(CH2)rSC1−5アルキル、−(CH2)rNH2、−(CH2)rフェニル、および(CH2)rヘテロシクリルから選択され;
Rが、各出現において、独立して、H、−(CH2)rOH、C1−4アルキル、および−(CH2)r−アリールから選択され;
pが、各出現において、独立して、0、1、および2から選択され;
rが、各出現において、独立して、0、1、2、3、および4から選択される、
請求項2に記載の化合物。 - R1およびR2が、それらが結合した窒素原子と共に0−3個のR1aで置換されたヘテロシクリルを形成し;
R1aが、各出現において、独立して、0−3個のReで置換されたC1−4アルキル、−(CH2)rOH、−(CH2)rS(O)pRb、−(CH2)rC(O)Rd、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(O)NRaRa、−(CH2)rNHC(O)Rd、−(CH2)rNHC(O)ORbから選択され;
Raが、各出現において、独立して、Hおよび0−3個のReで置換されたC1−6アルキルから選択され;
Rbが、各出現において、独立して、0−3個のReで置換されたC1−6アルキル、−(CH2)r−(0−3個のReで置換されたアリール)、−(CH2)r−(0−3個のReで置換されたC3−6シクロアルキル)、および−(CH2)r(0−3個のReで置換されたヘテロシクリル)から選択され;
Rdが、各出現において、独立して、H、0−3個のReで置換されたC1−6アルキル、−(CH2)r−(0−3個のReで置換されたアリール)、−(CH2)r−(0−3個のReで置換されたC3−6シクロアルキル)、および−(CH2)r(0−3個のReで置換されたヘテロシクリル)から選択され;
Reが、各出現において、独立して、C1−6アルキル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、CO2H、=O、−(CH2)rOC1−5アルキル、−(CH2)rOH、−(CH2)rフェニル、および(CH2)rヘテロシクリルから選択され;
rが、各出現において、独立して、0、1、2、および3から選択される、
請求項2に記載の化合物。 - R1が0−3個のR1aで置換されたC1−5アルキルであり;
R1aが、各出現において、独立して、0−3個のReで置換されたC1−4アルキル、−(CH2)rOH、−(CH2)rC(O)ORd、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(O)NRaRa、−(CH2)rNHC(O)Rd、−(CH2)rNHC(O)ORb、および−(CH2)rNHS(O)2Rbから選択され;
Raが、各出現において、独立して、H、および0−3個のReで置換されたC1−6アルキルから選択され;
Rbが、各出現において、独立して、0−3個のReで置換されたC1−6アルキル、−(CH2)r−(0−3個のReで置換されたアリール)、−(CH2)r−(0−3個のReで置換されたC3−6シクロアルキル)、および−(CH2)r(0−3個のReで置換されたヘテロシクリル)から選択され;
Rdが、各出現において、独立して、H、0−3個のReで置換されたC1−6アルキル、−(CH2)r−(0−3個のReで置換されたアリール)、−(CH2)r−(0−3個のReで置換されたC3−6シクロアルキル)、および−(CH2)r(0−3個のReで置換されたヘテロシクリル)から選択され;
Reが、各出現において、独立して、C1−6アルキル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、CO2H、=O、−(CH2)rOC1−5アルキル、−(CH2)rOH、−(CH2)rフェニル、および(CH2)rヘテロシクリルから選択され;
rが、各出現において、独立して、0、1、2、および3から選択される、
請求項2に記載の化合物。 - 1つまたはそれ以上の請求項1に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 1つまたはそれ以上の請求項1に記載の化合物を医薬的に許容される担体および1つまたはそれ以上の別の抗癌剤または細胞傷害性薬物との組み合わせで含む医薬組成物。
- 1つまたはそれ以上の請求項1に記載の化合物を含む、血管新生の阻害剤。
- 1つまたはそれ以上の請求項1に記載の化合物を含む、癌、乾癬および関節リウマチの治療剤。
- 癌が、前立腺癌、膵管腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、甲状腺癌、神経芽腫、膠芽腫、髄芽腫、黒色腫、多発性骨髄腫、および/または急性骨髄性白血病(AML)である、請求項14に記載される剤。
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