JP7079527B2 - 環内チアミジノアミド-アリールアミド系化合物及びb型肝炎を治療するためのその用途 - Google Patents
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Description
B型肝炎ウイルスの拡散は、感染性の血液または体液への暴露に起因し、血清中の高力価DNAを持つ慢性キャリアの唾液、涙、および尿からウイルスDNAが検出された。
なお、ヘテロアリールジヒドロピリミジン(HAP)は、組織培養および動物モデルにおけるHBV阻害剤として同定されている(ウェーバー(Weber)ら,「抗ウイルス研究」(Antiviral Res.)54:69-78)。
WO2013/006394(2013年1月10日に公開)及びWO2013/096744(2013年6月27日に公開)はさらに、抗HBV活性に関与するスルファモイル-アリールアミドを開示した。
したがって、上記の欠点を克服するためには、高力価および低毒性などの利点を有するHBV阻害剤を開発する必要がある。
ここで、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり、
Xは、-CRaRb-であり、
Yは、置換または非置換のC1-C7アルキレン基、または置換または非置換のC2-C7アルケニレン基であり、ここで、前記置換基は、C1-C4のアルキル基、ヒドロキシル基からなる群から選択され、
Zは、O、S、NまたはPからなる群から選択され、またはZは、C-C単結合(即ち、Zはなし)であり、
Wは、NRcまたはなしであり、
R5、R6は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-CN、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、-(C=O)-置換または非置換のC1-C8アルキル基、置換または非置換のC1-C8アルキル基、置換または非置換のC2-C6アルケニル基、置換または非置換のC2-C6アルキニル基、置換または非置換のC1-C8アルキルアミノ基、置換または非置換のC1-C8アルコキシ基、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル基、N、S及びOからなる群から選択される1-3個のヘテロ原子を有する置換または非置換の3-10員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のC6-C10アリール基、またはN、S及びOからなる群から選択される1-3個のヘテロ原子を有する置換または非置換の5-10員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
別の好ましい例において、前記Ra、Rbは、それぞれ独立して、置換または非置換のC1-C8アルキル基、置換または非置換のC1-C8アルコキシ基、ここで、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基からなる群から選択される。
各式において、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10であり、
A環、B環、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6の定義は、本発明の第1の態様に記載されている通りである。
別の好ましい例において、前記Ra、Rbは、それぞれ独立して、置換または非置換のC1-C8アルキル基、置換または非置換のC1-C8アルコキシ基であり、ここで、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基からなる群から選択される。
ここで、X1は、-CR=または-N=であり、X2は、-NR-であり、前記Rは、HまたはC1-C4のアルキル基である。
別の好ましい例において、前記X2は、-NCH3-である。
別の好ましい例において、Raは、置換または非置換のC1-C8アルキル基、置換または非置換のC1-C8アルコキシ基、置換または非置換のC1-C6アルコキシ基-アルキル基からなる群から選択され、
Rbは、Hである。
別の好ましい例において、前記Raは、置換または非置換のC1-C8アルキル基からなる群から選択され、ここで、前記置換とは、基上の1つまたは複数の水素原子がC1-C4アルコキシ基、ヒドロキシル基、非置換またはハロゲン、C1-C6アルコキシ基からなる群から選択される置換基により置換されるC6-C10アリール基からなる群から選択される置換基により置換されることを意味する。
別の好ましい例において、前記R5は、H、置換または非置換のC1-C8アルキル基、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル基からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記R6は、H、置換または非置換のC1-C8アルキル基、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル基からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記化合物は、表1に記載の化合物10a1-60y2であり、ここで、Peak 1及びPeak 2は、逆相HPLCにおける鏡像異性体のピークが出された順序であり、Peak 1は、先にピークが出された鏡像異性体であり、Peak 2は、後でピークが出された鏡像異性体である。
別の好ましい例において、上記表において、HPLCは逆相HPLCであり、ここで、peak1とは、極性の高い化合物を指し、peak2とは、極性の低い化合物を指す。
ここで、前記Rは、脱離基であり、残りの基の定義は、本発明の第1の態様に記載のとおりである。
ここで、Rgは、H、ハロゲン、-CN、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、-(C=O)-置換または非置換のC1-C8アルキル基、置換または非置換のC1-C8アルキル基、置換または非置換のC2-C6アルケニル基、置換または非置換のC2-C6アルキニル基、置換または非置換のC1-C8アルキルアミノ基、置換または非置換のC1-C8アルコキシ基、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル基、N、S及びOからなる群から選択される1-3個のヘテロ原子を有する置換または非置換の3-10員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のC6-C10アリール基、またはN、S及びOからなる群から選択される1-3個のヘテロ原子を有する置換または非置換の5-10員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
各基の定義は上記のとおりである。
各基の定義は、本発明の第1の態様に記載のとおりである。
本発明の第5の態様によれば、B型肝炎ウイルス感染を予防および/または治療するための薬物の製造に使用される本発明の第1の態様に記載の化合物またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物または本発明の第4の態様に記載の医薬組成物の用途を提供する。
本発明の第7の態様によれば、需要のある患者に本発明の第1の態様に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物または本発明の第4の態様に記載の医薬組成物を投与するステップを含むB型肝炎を予防および/または治療する方法を提供する。
本明細書で使用される用語「アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖アルキル基を含む。例えば、C1-C8アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチルなどの1-8個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基を意味する。
本明細書で使用される用語「アルケニル基」とは、直鎖または分岐アルケニル基を含む。例えば、C2-C6アルケニル基は、ビニル、アリル、1-プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、または類似の基などの2-6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル基を指す。
本明細書で使用される用語「アルキニル基」とは、直鎖または分岐鎖アルキニル基を含む。例えば、C2-C6アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、または類似の基などの2-6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキニル基を指す。
本明細書で使用される用語「C1-C8アルキルアミノ基」とは、C1-C8アルキル基で置換されたアミン基を指し、一置換または二置換されたメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミン、ブチルアミン、イソブチルアミン、tert-ブチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミンアミノ、ジイソブチルアミノ、ジ-tert-ブチルアミノなどであってもよい。
本明細書で使用される用語「C1-C8アルコキシ基」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシなどの1-8個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を指す。
本明細書で使用される用語「C6-C10アリール基」とは、6-10個の炭素原子を有するアリール基を指し、例えば、フェニルまたはナフチルなどの類似の基である。
本明細書で使用される用語「N、S及びOからなる群から選択される1-3個のヘテロ原子を有する5-10員ヘテロアリール基」とは、指具有5-10個の原子を有し、且つ1-3個の原子がN、S及びOからなる群から選択されるヘテロ原子である環式芳香族基を指す。それは単環式であってもよく、縮合環式であってもよい。具体的な実例は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、(1,2,3)-トリアゾリル、および(1,2,4)-トリアゾール、テトラゾリル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリルなどである。
本明細書で使用される用語「ハロゲン」または「ハロゲン原子」とは、F、Cl、Br、及びIを指す。より好ましくは、ハロゲンまたはハロゲン原子は、F、Cl及びBrから選択される。「ハロゲン化」とは、F、Cl、Br、及びIから選択される原子に置換されることを指す。
本明細書で使用される用語「互変異性体」とは、異なるエネルギーを有する構造異性体が低エネルギー障壁を超え、それによって互いに変換できることを意味する。例えば、プロトン互変異性体(すなわち、プロトンシフト)は、1H-インダゾール及び2H-インダゾールなどのプロトン移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互変換を含む。
本明細書で使用される用語「溶媒和物」とは、特定の比を形成するために本発明の化合物を溶媒分子と配位して形成された特定の割合の複合体を指す。
本明細書で使用される用語「水和物」とは、本発明の化合物を水と配位して形成された複合体を指す。
別の好ましい例において、前記A環、B環、R1、R2、R3、R4、R5、R6は、それぞれ独立して、表1における各化合物に対応する基である。
本発明の好ましい化合物は、表1に示されたとおりである。
本発明の化合物は、B型肝炎ウイルス(HBV)に対する優れた阻害活性を有するため、本発明の化合物およびその様々な結晶形、薬学的に許容される無機塩または有機塩、水和物または溶媒和物、および本発明の化合物を主な活性成分として含む医薬組成物は、B型肝炎ウイルス感染の予防および/または治療(安定化、軽減または治癒)するために使用されることができ、またはB型肝炎ウイルス関連疾患(例えば、B型肝炎、進行性肝線維症、肝硬変に至る炎症と壊死、末期肝疾患、エチル肝がん)の予防および/または治療(安定化、軽減または治癒)に使用されることができる。
経口投与用の固体剤形は、カプセル、錠剤、丸薬、粉末および顆粒を含む。これらの固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも1つの従来の不活性賦形剤(または担体)、または以下の成分と混合される:(a)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ケイ酸などの充填剤または相溶化剤、(b)ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖、アラビアガムなどの結合剤、(c)グリセロールなどの保湿剤、(d)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ澱粉またはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、(e)パラフィンなどの低速溶媒、(f)4級アミン化合物などの吸収促進剤、(g)セチルアルコールとモノステアリン酸グリセリルなどの湿潤剤、(h)カオリンなどの吸着剤、及び(i)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体などの潤滑剤、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはその混合物などの潤滑剤。カプセル、錠剤、および丸剤では、剤形は緩衝剤も含むことができる。
これらの不活性希釈剤に加えて、組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料、および香料などのアジュバントも含むことができる。
非経口注射用の組成物は、生理学的に許容される無菌の水性または無水の溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および無菌の注射可能な溶液または分散液に再構成するための無菌粉末を含むことができる。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、ポリオール、およびそれらの適切な混合物を含むことができる。
組み合わせて投与される場合、前記医薬組成物はまた、1つまたは複数(2、3、4、またはそれ以上)の他の薬学的に許容される化合物(例えば、抗HBV剤)を含む。他の薬学的に許容される化合物(例えば、抗HBV剤)の1つまたは複数(2、3、4、またはそれ以上)を、本発明の化合物と同時に、別々に、または順次的にHBV感染またはHBV関連疾患予防および/または治療するために使用することができる。
医薬組成物を使用する場合、本発明の化合物の安全かつ有効な量を、治療を必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)に適用し、投与される用量は薬学的に考慮される有効用量である。体重60kgの人の場合、一日投与量は通常1mg~2000mg、好ましくは20mg~500mgである。もちろん、具体的な投与量は、投与経路、患者の健康などの要因も考慮する必要があり、これらはすべて熟練した医師のスキルの範囲内である。
(1)本発明の化合物は新規構造を有し、優れた抗HBV感染効果を有する。本出願では、既存のスルホキシドアミド-アリールアミド系化合物を、環内チアミジノアミド-アリールアミド系化合物に変換させて、カプシドタンパク質のアセンブリプロセスをよりよく妨害することができるため、HBVの活性または発現量を阻害する。
(2)本発明の化合物は、正常細胞に対する毒性が非常に低いため、広い用量範囲で治療対象に適用することができる。
(3)本発明の化合物は、良好な薬物製造特性を有し、既存の化合物と比較して、本発明の化合物はより良好な溶解性を有し、インビボ実験で良好なバイオアベイラビリティを示すし、一部の化合物の利用度は、70%以上である。なお、本発明の化合物は、既存の化合物と比較して薬学的に許容される塩にすることが非常に容易であるため、製剤のさらなる形成に寄与する。
(4)本発明の化合物および本発明の化合物を主な活性成分として含む医薬組成物は、B型肝炎ウイルス関連疾患(例えば、B型肝炎、進行性肝線維症、肝硬変に至る炎症および壊死、末期肝疾患、エチル肝癌)を予防および/または治療するために使用することができる。
実施例234:化合物70a1の合成
実施例74および実施例167の合成ステップに従って、ピロール系化合物の代わりにピラゾール系化合物で以下のリストの化合物を得ることができる。
実験1:インビトロ抗HBV核キャプシドアセンブリ活性の試験方法
主な試薬と原料:
C150タンパク質は、薬明康徳社によって表現および精製され、
BoDIPY(登録商標)FLは、Thermo Fisher Scientificから購入した。
96ウェルプレートの各ウェルに150μLの2%w/vスキムミルクを加え、室温で2時間インキュベートした。スキムミルクを吸収し、脱イオン水で洗浄し、乾燥し、室温で保存した。C150タンパク質(チューブあたり3mg)を5mLのHitrap脱塩カラムで脱塩した。脱塩した後のC150タンパク質の各チューブに20μlの50mM BoDIPY(登録商標)FL蛍光染料を均一に混合し、光から保護して、4℃で一晩インキュベートした。Sephadex G-25ゲルでろ過して、C150に結合していない蛍光染料を除去した。C150の蛍光標識効率を計算すると、式は次のようである。
[C150Bo]=(A280-[BoDIPY(登録商標)FL]×1300M-1)/60900M-1、
蛍光標識効率=[BoDIPY(登録商標)FL]/[C150Bo]、
ここで、
[BoDIPY(登録商標)FL]は、蛍光標識の濃度を表し、
[C150Bo]は、蛍光標識のタンパク質の濃度を表し、
A504は、504nMの波長での吸収値を表し、
A280は、280nMの波長での吸収値を表し、
M-1は、モル濃度の逆数を表す。
化合物母液をDMSOで6mMに希釈し、50mM HEPESで600μMに希釈し、そして10%DMSO/50mM HEPESでさらに8濃度に3倍系列希釈した。
C150Boを50mM HEPESで2μMに希釈した。37.5μL C150Boと各濃度の2.5μLの化合物を96ウェル反応プレートに加えて均一に混合し、室温で15分間インキュベートした。10μLの750mM NaCl/50mM HEPESを反応ウェルに加え、NaClの最終の濃度は150mMである。
0%タンパク質でコントロールウェルを組み立て、10μLの50mM HEPESを加え、NaClの最終の濃度は0mMである。
100%タンパク質でコントロールウェルを組み立て、10μLの5M NaCl/50mM HEPESを加え、NaClの最終の濃度は1Mである。
DMSOの最終濃度は0.5%であり、化合物の最高最終濃度は30μMであり、C150Boの最終濃度は1.5μMである。室温で1時間インキュベートした。蛍光シグナルを測定した(励起光485nm、発光535nm)。
%タンパク質組み立て=[1-(サンプル蛍光値-1M NaCl蛍光値)/(0M NaCl蛍光値-1M NaCl蛍光値)]×100.
IC50値はprismソフトウェアによって計算され、式は次のとおりである。
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10((LogIC50-X)*HillSlope))、
ここで、
Xは、濃度の対数値を表し、Yは、効果値を表し、Yは、底部からS形で上部までフィットし、
Bottomは、曲線の下部を表し、
Topは、曲線の上部を表し、
HillSlopeは、曲線の最大勾配の絶対値を表す。
主な試薬:
QIAamp 96 DNA血液キット(12)(Qiagen、カタログ番号51162)、
FastStart Universal Probe Master(Roche、カタログ番号04914058001)、
Cell-titer Glo検出試薬(Promega、カタログ番号G7573)。
化合物希釈:インビトロ抗HBV活性実験と細胞毒性実験では、すべての化合物を8濃度に3倍系列希釈した。試験化合物の最終開始濃度は30μMであり、参照化合物GLS4の最終開始濃度は1μMであり、DMSOの最終濃度は0.5%である。
HepG2.2.15細胞(4×104細胞/ウェル)を96ウェルプレートに加え、37Cで5% CO2一晩培養した。翌日、異なる濃度の化合物を含む新鮮な培養液をウェルに加えた。5日目に、培養ウェル内の元の培養液を吸引し、異なる濃度の化合物を含む新鮮な培養液を加えた。
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10((LogIC50-X)*HillSlope));
ここで、
Xは、濃度の対数値を表し、Yは、効果値を表し、Yは、底部からS形で上部までフィットし、
Bottomは、曲線の下部を表し、
Topは、曲線の上部を表し、
HillSlopeは、曲線の最大勾配の絶対値を表す。
試験化合物の細胞毒性は、HepG2細胞を使用して試験し、これらの細胞を試験化合物の存在下で4日間インキュベートした。レサズリンで細胞活力を評価した。
結果は、本発明の化合物が、インビトロで良好な抗HBVヌクレオカプシド組み立て活性および抗HBV活性を有し、低い細胞毒性を有することを示している。
+++は、IC50<1μMを表し、
++は、IC50が1~100μMであることを表し、
+は、IC50が>100μMであることを表す。
++++は、EC50<0.1nMを表し、
+++は、EC50が0.1~100nMであることを表し、
++は、EC50が100~1000nMであることを表し、
+は、EC50が>1000nMであることを表す。
なお、本発明の化合物について、HPLCにより分割された後、キラル硫黄原子中心(すなわち、O=S=N-R6中のS)に基づく2つの立体配置化合物を効果的に分離することができる。本発明者らは、キラル硫黄原子中心に基づく2つの立体配置化合物の中で、極性の低い鏡像異性体が、極性の高い鏡像異性体よりもHBVヌクレオカプシドに対して著しく高い阻害活性を有し、いくつかの実施形態では、活性の差は数倍に達する可能性があることを思いがけず発見した。
18匹の雄C57マウス(静脈内9匹、経口9匹)を体重に応じてランダムにグループに分け、試験化合物に2mg/kg(静脈内)および50mg/kg(経口)を投与した。各グループの各時点で、合計8つの時点(5分、15分、30分、1時間、2時間、4時間、8時間、24時間)で3匹のマウスを採取した。経口バイオアベイラビリティFの計算方法は、AUCpo/Dosepo/AUCiv/Doseivである。
本発明の化合物を投与した結果、それぞれがインビボ実験で良好なバイオアベイラビリティを示し、いくつかの化合物のバイオアベイラビリティが70%に達するか、それを超えることを示した。
Claims (14)
- 式L:
nは、1または2であり、
Xは、-CRaRb-であり、
Yは、置換または非置換のC1-C7アルキレン基、または置換または非置換のC2-C7アルケニレン基であり、前記置換基は、C1-C4のアルキル基、ヒドロキシル基からなる群から選択され、
Zは、なしであり、
Wは、なしであり、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、シアノ基、置換または非置換のC3-C4のシクロアルキル基、置換または非置換のC1-C4のアルキル基、置換または非置換のC1-C4のアルコキシ基からなる群から選択され、前記置換とは、基の水素原子がハロゲン、C1-C4のアルキル基(例えば、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、モノフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基により置換されることを意味し、
R5、R6は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-CN、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、置換または非置換のC1-C8アルキル基、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル基からなる群から選択され、
Ra、Rbは、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-CN、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、置換または非置換のC1-C8アルキル基、置換または非置換のC1-C8アルコキシ基、置換または非置換のC1-C6アルコキシ基-アルキル基、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル基、またはフェニルであり、
特に説明されない限り、前記「置換」とは、ハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン化C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン化C1-C6アルコキシ基、C3-C8シクロアルキル基、ハロゲン化C3-C8シクロアルキル基、オキソ、-CN、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、非置換または、C6-C10アリール基、ハロゲン化C6-C10アリール基、N、S及びOから選択される1-3個のヘテロ原子を有する5-10員ヘテロアリール基、N、S及びOから選択される1-3個のヘテロ原子を有するハロゲン化5-10員ヘテロアリール基からなる群から選択される基により置換される1つまたは複数(例えば、2、3、4など)の置換基により置換されることを意味し、前記置換基は、ハロゲン、C1-C6アルコキシ基からなる群から選択される、前記式Lで表される化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。 - 前記X2が、-NCH3-であることを特徴とする、請求項3に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
- Raが、置換または非置換のC1-C8アルキル基、置換または非置換のC1-C8アルコキシ基、置換または非置換のC1-C6アルコキシ基-アルキル基からなる群から選択され、
Rbが、Hである
ことを特徴とする、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。 - 以下:
各式において、Rgは、H、ハロゲン、-CN、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、-(C=O)-置換または非置換のC1-C8アルキル基、置換または非置換のC1-C8アルキル基、置換または非置換のC2-C6アルケニル基、置換または非置換のC2-C6アルキニル基、置換または非置換のC1-C8アルキルアミノ基、置換または非置換のC1-C8アルコキシ基、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル基、N、S及びOからなる群から選択される1-3個のヘテロ原子を有する置換または非置換の3-10員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のC6-C10アリール基、またはN、S及びOからなる群から選択される1-3個のヘテロ原子を有する置換または非置換の5-10員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
各基の定義は、請求項1に記載のとおりであることを特徴とする、前記化合物。 - 医薬組成物であって、
(1)請求項1に記載の化合物またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、(2)薬学的に許容される担体とを含む
ことを特徴とする、前記医薬組成物。 - B型肝炎ウイルス感染の予防および/または治療に使用するための、請求項11に記載の医薬組成物。
- B型肝炎ウイルス阻害剤であって、
阻害剤は、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む
ことを特徴とする、前記B型肝炎ウイルス阻害剤。 - インビトロでB型肝炎ウイルスを阻害する方法であって、
請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物をB型肝炎ウイルスと接触させて、B型肝炎ウイルスの複製を阻害するステップを含む
ことを特徴とする、前記インビトロでB型肝炎ウイルスを阻害する方法。
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