MX2012010050A - Inhibidores de pirrolopirazina cinasa. - Google Patents

Inhibidores de pirrolopirazina cinasa.

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Timothy D Owens
Stephen M Lynch
Yan Lou
Johannes Cornelius Hermann
Rama K Kondru
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Abstract

La presente invención se refiere al uso de nuevos derivados de pirrolopirazina de Fórmula (I), en donde las variables n, p, q, Q, X, X' y Y son definidas como se describe en la presente, en las cuales JAK y SYK son útiles para el tratamiento de enfermedades auto-inmunes e inflamatorias.

Description

INHIBIDORES DE PIRROLOPIRAZINA CINASA Campo de la Invención La presente invención se refiere al uso de nuevos derivados de pirrolopirazina los cuales son inhibidores de JAK y SYK e inhiben selectivamente a JAK3 y son útiles , para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias.
Antecedentes de la Invención Las proteínas cinasas constituyen una de las familias más grandes de enzimas humanas y regulan muchos procesos de señalización diferentes agregando grupos de fosfato a proteínas; particularmente la tirosina cinasa fosforila proteínas en la porción alcohol de residuos de tirosina. La familia de tirosina cinasa incluye miembros que controlan el crecimiento, migración, y diferenciación celular. La actividad de cinasa anormal ha sido implicada en una variedad de enfermedades humanas que. incluyen cánceres, enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Puesto que las proteínas cinasas están entre los reguladores clave de señalización de proteína proporcionan un medio para modular la función celular con inhibidores de molécula pequeña de actividad de cinasa y de este modo hacen buenos objetivos de diseño de fármaco. Además del tratamiento de procesos de enfermedad mediados por cinasa, los inhibidores selectivos y eficaces de la actividad de cinasa también son útiles para REF.: 232418 investigación de los procesos de señalización e identificación de otros objetivos celulares de interés terapéutico.
Las JAK (Cinasas JAnus) son una familia de tirosinas cinasas de la proteína citoplásmica que incluyen JAK1, JAK2 , JAK3 y TYK2. Cada una de las JAK está preferencialmente asociada con la porción intracitoplásmica de receptores de citocina discretos {Annu. Rev. Immunol. 16 (1998) , pp. 293-322) . Las JAK son activadas después del enlace del ligado e inician la señalización fosforilando receptores de citocina que, per se, están desprovistos de actividad intrínseca de cinasa. Esta fosforilación crea sitios de acoplamiento én los receptores para otras moléculas conocidas como proteínas STAT (transductores de señal y activadores de la transcripción) y las JAK fosforiladas unen varias proteínas STAT. Las proteínas STAT, o STAT, son proteínas de enlace al ADN activadas por fosforilación de residuos de tirosina, y funcionan tanto como moléculas de señalización como factores de transcripción y finalmente se unen a secuencias de ADN específicas presentes en los promotores de genes que responden a citocinas (Leonard et al., (2000), J. Allergy Clin. Immunol. 105:877-888).
La señalización de JAK/STAT se ha implicado en la mediación de muchas respuestas inmunes anormales tales como alergias, asma, enfermedades autoinmunes tales como rechazo al transplante (injerto heterólogo) , artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, así como también en malignidades sólidas y hematológicas tales como leucemia y linfomas.
De este modo, las JAK y STAT son componentes de trayectorias múltiples de señal de transduccion potencialmente entrelazadas (Oncogene 19 (2000), pp. 5662-5679) , los cuales indican la dificultad de específicamente dirigir un elemento de la trayectoria JAK-STAT sin interferir con otras trayectorias de transduccion de señal.
Las cinasas JAK, qµe incluyen JAK3 , son abundantemente expresadas en células leucémicas primarias de niños con leucemia linfoblástica aguda, la forma más común de cáncer infantil, y estudios han correlacionado la activación de STAT en ciertas células con señales que regulan la apoptosis (Demoulin et al., (1996), Mol. Cell. Biol . 16:4710-6; Jurlander et al., (1997), Blood. 89:4146-52; Kaneko et al., (1997), Clin. Exp. Immun. 109:185-193; y Nakamura et al., (1996), J. Biol. Chem. 271: 19483-8). También se conocen por ser importantes para la diferenciación, función y supervivencia del linfocito. La JAK3 en particular juega un papel esencial en la función de linfocitos, macrófagos y células mástil. Dada la importancia de esta cinasa JAK, compuestos los cuales modulan la trayectoria JAK, que incluyen aquellos selectivos para JAK3, pueden ser útiles para tratar enfermedades o condiciones donde la función de linfocitos, macrófagos o células mástil está involucrada (Kudlacz et al., (2004) Am. J. Transplant 4:51-57; Changelia (2003) Science 302:875-878). Las condiciones en las cuales el objetivo de la trayectoria de JAK o modulación de las cinasas JAK, particularmente JAK3 , están contempladas por ser terapéuticamente útiles incluyen, leucemia, linfoma, rechazo al transplante (por ejemplo, rechazo al transplante de isletas pancreáticas, aplicaciones de transplante de médula ósea (por ejemplo, enfermedad de injerto contra hospedero) , enfermedades autoinmunes (por ejemplo, diabetes) , e inflamación (por ejemplo, asma, reacciones alérgicas) . Las condiciones las cuales pueden beneficiarse de la inhibición de JAK3 se discuten en mayor detalle abajo.
Sin embargo, contrario a la expresión relativamente ubicua de JAK1, JAK2 y Tyk2 , la JAK3 tiene una expresión más restringida y regulada. Mientras algunas JAK (JAK1, JAK2 , Tyk2) son usadas por una variedad de receptores de citocina, la JAK3 se usa solamente por cxtocinas que contienen un ye en su receptor. La JAK3, por lo tanto, juega un papel en la señalización de citocina para citocinas en las cuales el receptor se mostró a la fecha por usar la cadena gama común; IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21. La JAK1 interactúa con, entre otros, los receptores para citocinas IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-21, mientras la JAK2 interactúa con, entre otros, el receptor para IL-9 y TNF-alfa. Después del enlace de ciertas citocinas a sus receptores (por ejemplo, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 y IL-21) , ocurre la oligomerización del receptor, resultando en las colas citoplásmicas de cinasas JAK asociadas siendo llevadas en proximidad y facilitando la trans- fosforilación de residuos tirosina en la cinasa JAK. Esta trans-fosforilación resulta &n la activación de la cinasa JAK.
Estudios animales han sugerido que la JAK3 no solamente juega un papel crítico en la maduración de linfocitos B y T, sino que la JAK3 es constitutivamente requerida para mantener la función de las células T. La modulación de la actividad inmune a través de este nuevo mecanismo puede resultar útil en el tratamiento de trastornos proliferativos de células T tales como rechazo al transplante y enfermedades autóinmunes.
En particular, la JAK3 se ha implicado en una variedad de procesos biológicos. Por ejemplo, la proliferación y supervivencia de células mástil murinas inducidas por IL-4 e IL-9 ha sido mostrada por ser dependiente de la señalización de la cadena gama y JAK-3 (Suzuki et al., (2000), Blood 96:2172-2180). La JAK3 también juega un papel crucial en las respuestas de desgranulación de células mástil mediadas por el receptor IgE (Malaviya et al.,. (1999), Biochem. Biophys . Res. Commun. 257:807-813), y la inhibición de la cinasa JAK3 se ha mostrado por prevenir las reacciones de hipersensibilidad tipo I, ¦ que incluyen anafilaxis (Malaviya et al., (1999), J. Biol. Chem. 274:27028-27038). La inhibición de JAK3 también se ha mostrado por resultar en la supresión inmune para rechazo al injerto heterólogo (Kirken, (2001), Transpl . Proc. 33:3268-3270) . Las cinasas JAK3 también han sido implicadas en el mecanismo involucrado en etapas tardías y tempranas de artritis reumatoide (Muller-Ladner et al., (2000), J. Immunal. 164:3894-3901); esclerosis lateral amiotrófica familiar (Trieu et al., (2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267:22-25); leucemia (Sudbeck et al., (1999), Clin. Cáncer Res. 5:1569-1582); fungoides micosis, una forma de linfoma de células-T (Nielsen et al., (1997), Prac . Nati. Acad. Sci. USA 94:6764-6769); y crecimiento celular anormal (Yu et al., (1997), J. Immunol. 159:5206-5210; Catlett-Falcone et al., (1999), Immunity 10:105-115).
Los inhibidores de JAK3 son una terapia útil como agentes inmunosupresores para transplantes de órganos, xeno transplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes Tipo I y complicaciones de diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, enfermedades de la tiroides autoinmunes, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, Leucemia y otras indicaciones donde la inmunosupresion podría ser deseable.
También se ha reportado la expresión no hematopoyé ica de JAK3 , aunque la significancia funcional de esta tiene aún que ser clarificada (J. Immunol. 168 (2002), pp. 2475-2482) . Debido a que los transplantes de médula ósea para SCID son curativos (Blood 103 (.2004), pp. 2009-2018), parece improbable que la JA 3 tenga funciones no redundantes esenciales en otros tejidos u órganos. Por lo tanto, contrario con otros objetivos de fármacos inmunosupresores, la distribución restringida de JAK3 es atractiva. Los agentes que actúan' en los objetivos moleculares con expresión limitada al sistema inmune podrían conducir a una relación de eficacia óptima: toxicidad. La JAK3 de objetivo podría, por lo tanto, ofrecer teóricamente supresión inmune donde se necesite (es decir, en células que participan activamente en respuestas inmunes) sin resultar en algunos efectos externos de estas poblaciones de células. Aunque las respuestas inmune defectivas han- sido descritas en varias cepas de STAT_ " (J. Investig. Med. 44 (1996), pp. 304-311; Curr. Opin. Cell Biol. 9 (1997), pp. 233-239), la distribución ubicua de STAT y el hecho de que estas moléculas carecen de actividad enzimática que podría ser dirigida con inhibidores de molécula pequeña, ha contribuido a su no selección como objetivos clave para inmunosupresión.
La Tirosina Cinasa del Bazo (SYK, por sus siglas en inglés) es una tirosina cinasa no receptora que es esencial para la activación de células-B a través de la señalización de BCR.
La SYK llega a activarse después del enlace a BCR fosforilada y de este modo inicia los eventos de señalización temprano después de seguir la activación de BCE. Ratones deficientes en SYK presentan un bloqueo temprano en el desarrollo de células-B (Cheng eü al., Nature 378:303, 1995; Turner et al., Nature 378:298, 1995). Por lo tanto, la inhibición de actividad enzimática de SYK en las células se propone como un tratamiento para enfermedades autoinmunes a través de sus efectos en la producción de autoanticuerpos .
Además del papel de SYK en la señalización de BCR y la activación de células-B, también juega un papel en la activación de eosinófilo y desgranulación de células mástil mediada por FceRI. De este modo, la SYK está implicada en trastornos alérgicos que incluyen asma (revisado en ong et al., Expert Opin Investig Drugs 13:743, 2004). La SYK se une a la cadena gama fosforilada de FceRI vía sus dominios SH2 y es esencial para la señalización corriente abajo (Tailor efc al., Mol. Cell. Biol. 15:4149, 1995). Las células mástil deficientes de SYK demuestran desgranulación defectiva, secreción de citocina y ácido araquidónico (Costello et al., Oncogene 13:2595, 1996). Esto también ha sido mostrado por agentes farmacológicos que inhiben la. actividad de SYK en células mástil (Yamamoto et al., J Pharmacol Exp Ther 306:1 174, 2003). El tratamiento con oligonucleótidos antisentido de SYK inhibe la infiltración inducida por antígeno de eosinófilos y neutrófilos en un modelo animal de asma (Stenton et al. J Immunol 169:1028, 2002) . Los eosinófilos deficientes de SYK también muestran activación deteriorada en respuesta a la estimulación de FCsR (Lach-Trifilieffe et al., Blood 96:2506, 2000). Por lo tanto, inhibidores de molécula pequeña de SYK serán útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias inducidas por alergia que incluyen asma.
Sumario de la Invención En vista de las numerosas condiciones que están contempladas para beneficiarse -por el tratamiento que involucra modulación de las trayectorias JAK y/o SYK, es inmediatamente aparente que nuevos compuestos que modulan las trayectorias JAK y/o SYK métodos para usar estos compuestos, deben proporcionar beneficios terapéuticos sustanciales a una amplia variedad de pacientes. Proporcionados en la presente están nuevos derivados de pirrolopirazina para uso en el tratamiento de condiciones en las cuales el objetivo de las trayectorias JAK y/o SYK o inhibición de. cinasas JAK o SYK, particularmente JAK3 , son terapéuticamente útiles, para el tratamiento de enfermedades auto-inmunes e inflamatorias.
Los nuevos derivados de pirrolopirazina proporcionados en la presente inhiben selectivamente a la JAK3 y son útiles para el tratamiento de enfermedades auto-inmunes e inflamatorias. Los compuestos de la invención modulan las trayectorias JAK y/o SYK y son nuevos derivados de pirrolopirazina útiles para el tratamiento de enfermedades auto-inmunes e inflamatorias, en donde compuestos preferidos inhiben selectivamente a JAK3. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden inhibir a JAK3 y SYK, en donde los compuestos preferidos son selectivos para JAK3 de las cinasas JAK y sin nuevos derivados de pirrolopirazina útiles para el tratamiento de enfermedades auto-inmunes e inflamatorias. Además, los compuestos de la invención pueden inhibir JAK3 y JAK2 , en donde los compuestos preferidos son selectivos para JAK3 de las cinasas JAK, y son nuevos derivados de pirrolopirazina útiles para el tratamiento de enfermedades auto-inmunes e inflamatorias. De manera similar, los compuestos de la invención pueden inhibir a JAK3 y JAKl, en donde los compuestos preferidos son selectivos para las JAK3 de las cinasas JAK, y son nuevos derivados de pirrolopirazina útiles para el tratamiento de enfermedades auto-inmunes e inflamatorias.
Descripción Detallada de la Invención La solicitud proporciona un compuesto de Fórmula I I en donde : Y es CHÍR1) ; R1 es H o R Rla es alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo, bencilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o cicloalquilalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más Rla' ; Rla' es halógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, haloalquilo inferior, oxo, hidroxi, o -CN; X es C(R2) (R3) , N(R2), S(=0)2, u O; cada R2 es independientemente H o R2a; cada R2a es independientemente alquilo inferior, haloalquilo inferior, halógeno, . alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, ciano, cianoalquilo inferior, hidroxi, C(=0)R2 ' o S(=0)2Ra'; cada Ra2' es independientemente H o alquilo inferior; cada X' es independientemente halógeno, alquilo inferior, ciano, hidroxi, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, heteroarilo, espiroheterocicloalquilo, espirocicloalquilo, alcoxi inferior, alquilamino inferior, o dialquilamino inferior; o X' y R2 se unen para formar un sistema de anillo bicíclico, opcionalmente sustituido con uno o más R2' ; R2' es halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, hidroxi alquilo inferior, haloalquilo · inferior, hidroxialquilciano inferior, o -S(0)2CH3; R3 es H, hidroxi, halógeno o alquilo inferior; o R2 y R3 se unen para formar un sistema de anillo espirocíclico, opcionalmente sustituido con uno o más R2 ' ; q es 0, 1, 2, 3 ó 4 ; n es 0 ó 1; p es 0 ó 1; Q es H,. halógeno, hidroxi, ciano o Q' ; Q' es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo , cicloalquiloxi, feniloxi, fenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más Qa; Qa es Qb o Qc; Qb es halógeno, oxo, hidroxi, -CN, -SCH3, -S(0)2CH3, o -S(=0)CH3; Qc es Qd o Qe'; o dos Qa se unen para formar un sistema de anillo bicíclico, opcionalmente sustituido con uno o más Qb o Qc; Qd es -0(Qe), -S(=0)2(Qe), -C (=0) N (Qe) 2, -S(0)2(Qe), -C(=0) (Qe), -C(=0)0(Qe), -N(Qe)2; -N (Qe) C (=0) (Qe N(Qe)C(=0)0(Qe) , o -N(Qe)C(=0)N(Qe)2; cada Qe es independientemente H o Qe' ; . cada Qe' es independientemente alquilo inferior, fenilo, bencilo, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más Qf; Qf es Qg o Qh; Q9 es halógeno, hidroxi, ciano, oxo, o -C(=0) (Qh) ; Qh es alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, fenilo, bencilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más Q1; y Q1 es halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, haloalquilo inferior, o alcoxi inferior; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
La solicitud proporciona un compuesto de Fórmula I' en donde : Y es CHÍR1) R1 es H o R Rla es alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo, bencilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o cicloalquilalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más Rla' ; Rla' es halógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, haloalquilo inferior, oxo, hidroxi, o -CN; X es C(R2)(R3), N(R2), S(=0)2, u 0; cada R2 es independientemente H o R2a; cada R2a es independientemente alquilo inferior, haloalquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, ciano, cianoalquilo inferior, hidroxi, C(=0)R2a' o S(=0)2R2a'; cada Ra2' es independientemente H o alquilo inferior; cada X' es independientemente halógeno, alquilo inferior, ciano, hidroxi, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, heteroarilo, espiroheterocicloalquilo, espirocicloalquilo, alcoxi inferior, alquilamino inferior, o dialquilamino inferior,- o X' y R2 se unen para formar un sistema de anillo bicíclico, opcionalmente sustituido con uno o más R2'; R2' es halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, hidroxi alquilo inferior, haloalquilo inferior, .hidroxialquiloiano inferior, o -S(0)2CH3; R3 es H, hidroxi, halógeno o alquilo inferior; o R2 y R3 se unen para formar un sistema de anillo espirocíclico, opcionalmente sustituido con uno o más R2'; q es 0, 1, 2, 3 ó 4; n es 0 ó 1; p es 0 ó 1; Q es H, halógeno, .hidroxi, ciano o Q' ; Q' es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, cicloalquiloxi, fenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más Qa; Qa es Qb o Qc; Qb es halógeno, oxo, hidroxi, -CN, -SCH3, -S(0)2CH3, o -S(=0)CH3; Qc es Qd o Qe'; o dos Qa se unen para formar un sistema de anillo bicíclico, opcionalmente sustituido con uno o más Qb o Qc; Qd es -0(Qe), -S(=0)2(Qe), -C (=0) N (Qe) 2/ -S(0)2(Qe), C(=0)(Qe), -C(=0)0(Qe), -N(Qe)2; -N (Qe) C (=0) (Qe) N(Qe)C(=0)0(Qe) , o -N(Qe)C(=0)N(Qe)2; cada Qe es independientemente H o Q6' ; cada Q6' es independientemente alquilo inferior, fenilo, bencilo, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más Qf; Qf es Qg o Qh; Qg es halógeno, hidroxi, ciano, oxo, o -C(=0) (Qh) ; Qh es alquilo . inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, fenilo, bencilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más Q1; y Q1 "es halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, haloalquilo inferior, o alcoxi inferior; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
La solicitud proporciona un compuesto de Fórmula I" I" en donde : Y es CHÍR1) ; R1 es H O Rla; Rla es alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo, bencilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o cicloalquilalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más Rla' ; Rla' es halógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, haloalquilo inferior, oxo, hidroxi, o -CN; X es C(R2) (R3) , N(R2) u 0; cada R2 es independientemente H o R2a; cada R' 2a es independientemente alquilo inferior, haloalquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, ciano, cianoalquilo inferior, hidroxi, C(=0)Ra' o S(=0)2R2a'; cada Ra2' es independientemente H o alquilo inferior; cada X' es independientemente halógeno, alquilo inferior, ciano, hidroxi, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, heteroarilo, espiroheterocicloalquilo, espirocicloalquilo, alcoxi inferior, alquilamino inferior, o dialquilamino inferior; o X' y R2 se unen para formar un sistema de anillo biciclico, opcionalmente sustituido con uno o más R2' ; R2' es halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, haloalquilo inferior, hidroxialquilciano inferior, o -S(0)2CH3; R3 es H, hidroxi, halógeno o alquilo inferior; q es 0, 1, 2, 3 ó 4; n es 0 ó 1; p es 0 ó 1; Q es H, halógeno, hidroxi, ciano o Q' ; Q' es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, fenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo, opcionalmente. sustituido con uno o más Qa; Qa es Qb o Qc; Qb es halógeno, oxo, hidroxi, -CN, -SCH3, -S(0)2CH3, o -S(=0)CH3; Qc es Qd o Qe'; o dos Qa se unen para formar un sistema de anillo bicíclico, opcionalmente sustituido con uno o más Qb o Qc; Qd es -O(Qe), -S(=0)2(Qe), -C (=0) N (Qe) 2 , -S(0)2(Qe), C(=0) (Qe), · -C(=0)0(Qe), -N(Qe)2; -N (Qe) C (=0) (Qe) - N(Qe)C(=0)0(Qe) , o -N(Qe)C(=0)N(Qe)2; cada Qe es independientemente H o Qe' ; cada Qe' es independientemente alquilo inferior, fenilo, bencilo, haldalquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más Qf; Qf es Qg o Qh; Qg es halógeno, hidroxi, ciano, oxo, o -C(=0) (Qh) ; Qh es alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, fenilo, bencilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más Q1; y Q1 es halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, haloalquilo inferior, o alcoxi inferior; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
La solicitud proporciona un método para tratar una condición inflamatoria o autoinmune que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del. compuesto de cualquiera¦ de . las reivindicaciones 1-40.
La solicitud proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de Fórmula I, en mezcla con al menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Definiciones La frase "un" o "una" entidad como se usa en la presente se refiere a uno o más de tal entidad; por ejemplo, un compuesto se refiere a uno o más compuesto o al menos a un compuesto. Como tal, los términos "un" (o "uno") "uno o más", y "al menos uno" , pueden ser usados intercambiablemente en la presente.
La frase "como se define en la presente anteriormente" se refiere a la definición más amplia para cada grupo como se proporciona en el Sumario de la Invención o la reivindicación más amplia. En todas las otras modalidades proporcionadas abajo, los sustituyentes los cuales pueden estar presentes en cada modalidad y los cuales no están explícitamente definidos, retienen la definición más amplia proporcionada en el Sumario de la Invención.
Como se usa en esta descripción, ya sea en una fase de transición o en el cuerpo de la reivindicación, los términos "comprende (n) " y "que comprenden" están siendo interpretados por tener un significado abierto. Esto es, los términos están siendo interpretados sinónimamente con las frases "que tiene al menos" o "que incluye al menos" . Cuando se usa en el contexto de . un proceso, el término "que comprende" significa que el proceso incluye al menos las etapas mencionadas, pero puede incluir etapas adicionales. Cuando se usa en el contexto de un compuesto o composición, el término "que comprende" significa que el compuesto o composición incluye al menos las características o componentes mencionados, pero también puede incluir características o componentes adicionales.
Como se usa en la presente, a menos que se indique específicamente de otro modo, la palabra "o" se usa en el sentido "inclusivo" de "y/o" y no el sentido "exclusivo" de "cualquiera/o" .
El término "independientemente" se usa en la presente para indicar que una variable, se aplica en cualquier caso sin respecto a la presencia o ausencia de una variable que tiene la misma o diferente definición dentro del mismo compuesto. De este modo, en un compuesto en el cual R" aparece dos veces y es definido como "independientemente carbono o nitrógeno", ambos R" pueden ser carbono, ambos R" pueden ser nitrógeno, . o un R" puede ser carbono y el otra nitrógeno.
Cuando cualquier variable (por ejemplo X, X' , o Q) ocurre más de una vez en cualquier porción o fórmula que representa y describe compuestos empleados o reivindicados en la presente invención, su definición en cada caso es independiente de su definición en cada otro caso. También, combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si tales compuestos resultan en compuestos estables .
Los símbolos "*" al final de un enlace o " " dibujados a través de un enlace puede cada uno referirse al punto de unión de un grupo funcional u otra porción química al resto de la molécula de la cual es una parte. De este modo, por ejemplo: MeC(=0)OR4 en donde R4 = *— <] o 4-<] ^> MeC(=0)0— <] Un enlace dibujado en el sistema de anillo (contrario a conectado en un vértice distinto) indica que el enlace puede estar unido a cualquiera de los átomos del anillo adecuados.
El término "opcional" u "opcionalmente" como se usa en la presenté significa que un evento o circunstancia subsecuentemente descrito puede, pero no necesita, ocurrir, y que la descripción incluye casos donde el evento o circunstancia ocurre y casos en los cuales no. Por ejemplo, "opcionalmente sustituido" significa que la porción opcionalmente sustituida puede incorporar un hidrógeno o un sustituyente .
La frase "se unen para formar un sistema.de anillo bicíclico" como se usa en la presente significa unirse para formar un sistema de anillo bicíclico, en donde cada anillo puede ser elaborado hasta de ya sea 4-7 átomos de carbono ó 4-7 carbonos y hetero tomos , y puede ser saturado o insaturado.
El término "aproximadamente" se usa en la presente para significar aproximadamente, en la región de, cercanamente o alrededor. Cuando el término "aproximadamente" se usa en conjunto con un intervalo numérico, modifica tal intervalo extendiendo los límites arriba y abajo de los valores numéricos expuestos. En general, el término "aproximadamente" se usa en la presente para modificar un valor numérico arriba y abajo del valor declarado por una varianza de 20%.
Las definiciones descritas en la presente pueden ser añadidas para formar combinaciones químicamente relevantes, tales como "heteroalquilarilo," "haloalquilheteroarilo, " "arilalquilheterociclilo, " "alquilcarbonilo, " "alcoxialquilo, " "cicloalquilalquilo" y similares. Cuando el término "alquilo" se usa como un sufijo después de otro término, como en "fenilalquilo, " o "hidroxialquilo," este se pretende para referirse a un grupo alquilo, como se define anteriormente, siendo sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados de los otros grupos específicamente nombrados. De este modo, por ejemplo, "fenilalquilo" se refiere a un grupo alquilo que ' tiene uno a dos sustituyentes fenilo, y de este modo incluye bencilo, feniletilo, y bifenilo. Un "alquilaminoalquilo" es un grupo alquilo que tiene uno a dos. sustituyentes alqui.lamino . "Hidroxialquilo" incluye 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil) -2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2- (hidroximetilo) , 3 -hidroxipropilo, y así sucesivamente. Por consiguiente, como se usa en la presente, el término "hidroxialquilo" se usa para definir una subserie de grupos heteroalquilo definidos abajo. El término - (ar) alquilo se refiere a ya sea un grupo alquilo o aralquilo insustituido. El término (hetero) arilo o (het)arilo se refiere a ya sea un grupo arilo o heteroarilo.
Los compuestos de las fórmulas I, I' y II" pueden presentar tautomerismo . Los compuestos tautoméricos pueden existir como dos o más especies interconvertibles. Los tautomeros prototrópicos resultan de la migración de un átomo de hidrógeno covalentemente unido entre dos átomos . Los tautomeros en general existen en equilibrio e intentos por aislar tautomeros individuales usualmente producen una mezcla cuyas propiedades químicas y físicas son consistentes con una mezcla de compuestos . La posición del equilibrio es dependiente de las características químicas dentro de la molécula. Por ejemplo, en muchos aldehidos alifáticos y cetonas, tales como acetaldehído , predomina la forma ceto mientras, en fenoles, predomina la forma enol . Los tautómeros prototrópicos comunes incluyen ceto/enol (-C(=0) -CH-¾-C(-OH) =CH-) , amida/ácido imídico ( -C ( =0) -NH-¾-C(-0H)=N-) y tautómeros de amidina ( -C (=NR) -NH-¾-C ( -NHR)=N-) . Los últimos dos son particularmente comunes en anillos heteroarilo y heterocíclicos y la presente invención abarca todas las formas tautoméricas de los compuestos .
Los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen los significados comúnmente entendidos por uno de habilidad en la técnica a la cual la presente invención pertenece, a menos que se- defina de otro modo. Se hace referencia en la presente a varias metodologías y materiales conocidos por aquellos de habilidad en la técnica. Trabajos de referencia estándar que exponen los principios generales de farmacología incluyen Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed. , cGraw Hill Companies Inc., New York (2001). Cualquiera de los materiales y/o métodos conocidos por aquellos de habilidad pueden ser utilizados para llevar a cabo la presente invención. Sin embargo, se describen materiales y métodos preferidos. Materiales, reactivos y similares a los cuales se hace referencia "en la siguiente descripción y ejemplos, se obtienen de fuentes comerciales, a menos que se indique de otro modo .
El término "acilo" como se usa en la presente denota un grupo de fórmula -C(=0)R en donde R es hidrógeno o alquilo inferior como se define en la presente. El término "alquilcarbonilo" como se usa en la presente denota un grupo de fórmula C(=0)R en donde R es alquilo como se define en la presente. El término acilo 0?.6 se refiere a un grupo .-C(=0)R que contiene 6 átomos de carbono. El término "arilcarbonilo" como se usa en la presente significa un grupo de fórmula C(=0)R en donde R es un grupo arilo; el término "benzoilo" como se usa en la presente un grupo "arilcarbonilo" en donde R es fenilo.
El término "alquilo" como se usa en la presente denota un residuo hidrocarburo saturado, de cadena ramificada o no ramificada que contiene 1 a 10 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" denota un residuo hidrocarburo de cadena' recta o ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono, "alquilo Ci-i0" como se usa en la presente se refiere a un alquilo compuesto de 1 a 10 carbonos. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo inferior incluyen metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo o pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, y octilo.
Cuando el término "alquilo" se usa como un sufijo siguiendo otro término, como en wfenilalquilo, " o "hidroxialquilo, " este se pretende para referirse a un grupo alquilo, como se define anteriormente, siendo sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados de los otros grupos específicamente nombrados. De este modo, por ejemplo, "fenilalquilo" denota el radical R' R" - , en donde R' es un radical fenilo, y R" es un radical alquileno como se define en la presente con el entendimiento que el punto de unión de la porción fenilalquilo será en el radical alquileno. Ejemplos de radicales arialquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, feniletilo, 3-fenilpropiló. Los términos "arilalquilo" , "arilo alquilo" , o "aralquilo" se interpretan de manera similar excepto que R' es opcionalmente un radical arilo. Los términos "heteroaril alquilo" o "heteroarilalquilo" se interpretan de manera similar excepto que R' es opcionalmente un radical arilo o heteroarilo.
El término "haloalquilo" como se usa en la presente denota un grupo alquilo de cadena ramificada o no ramificada como se define anteriormente en donde 1, 2, 3 o más átomos de hidrógeno son sustituidos por un halógeno. El término "haloalquilo inferior" denota un residuo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono, en donde 1, 2, 3 o más átomos de hidrógeno son sustituidos por un halógeno. Ejemplos son 1-fluorometilo, 1-clorometilo, 1-bromometilo, 1-yodometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo, triyodometilo, 1-fluoroetilo, 1-cloroetilo, 1-bromoetilo, 1-yodoetilo, 2-fiuoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2-yodoetilo, 2 , 2 -dicloroetilo, 3 -bromopropilo o 2,2,2-trifluoroetilo .
El término "alquileno" como se usa en la presente denota un radical hidrocarburo lineal saturado divalente de 1 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, (CH2)n) o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de 2 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, -CHMe- o -CH2CH (i-Pr) CH2-) , a menos que se indique de otro modo. Excepto en el caso de metileno, las valencias abiertas de un grupo alquileno no se unen al mismo átomo. Ejemplos de radicales alquileno incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, propileno, 2-metil-propileno, 1, 1-dimetil-etileno, butileno, 2-etilbutileno.
El término "alcoxi" como se usa en la presente significa un grupo -O-alquilo, en donde alquilo es como se define anteriormente tal como metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, n-butiloxi, i-butiloxi, t-butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, que incluyen sus isómeros. "Alcoxi inferior" como se usa en la presente denota un grupo alcoxi con un grupo "alquilo inferior" como se define previamente. "Alcoxi Ci-10" como se usa en la presente se refiere a un O-aquilo en donde alquilo es C1-10.
El término "hidroxialquilo" como se usa en la presente denota un radical alquilo como se define en la presente en donde uno a tres átomos de hidrógeno o diferentes átomos de carbono es/son reemplazados por grupos hidroxilo.
El término "cicloalquilo" como se usa en la presente se refiere a un anillo carbocíclico saturado que contiene 3 a 8 átomos de carbono, es decir, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. "Cicloalquilo C3-7" como se usa en la presente se refiere a un cicloalquilo compuesto de 3 a 7 carbonos en el anillo carbocíclico.
El término "cicloalquenilo" se refiere a un carbocíclico parcialmente insaturado que contiene 5 a 7 átomos de carbono a menos que. se especifique de otro modo y que tiene un enlace doble carbono-carbono dentro del anillo. Por ejemplo, cicloalquenilo C5-6 se refiere a un grupo cicloalquenilo que tiene desde 5 a 6 átomos de miembros. En ciertas modalidades grupos cicloalquenilo tienen un enlace doble carbono-carbono dentro del anillo. En otras modalidades, grupos cicloalquenilo tienen más de un enlace doble carbono-carbono dentro del anillo. Sin embargo, los anillos cicloalquenilo no son aromáticos.
Grupos cicloalquenilo pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes . Ejemplos de cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopentenilo y ciclohexenilo .
El término "halógeno" o "halo" como se usa en la presente significa fluoro, cloro, bromo o yodo.
El término "amino" como se usa en la presente abarca -N 2, en donde cada grupo R es independientemente H o alquilo inferior, en donde alquilo inferior es como se define en la presente. Ejemplos de grupos amino incluyen dimetil amino, metil amino y NH2.
Como se usa en la presente, el término "arilo" significa un grupo aromático carbociclico sustituido o insustituido, monocíclico o bicíclico (también referido como "biarilo"). Ejemplos de grupos arilo son fenilo, naftilo y similares.
El término "heteroarilo" como se usa en la presente significa un radical monocíclico, bicíclico ( "heterobiarilo" ) , o tricíclico de 5 a 18 átomos en el anillo que tiene al menos un anillo aromático que contiene cuatro a ocho átomos por anillo, incorporando uno o más heteroátomos de N, 0 u S, los átomos restantes del anillo son carbono, con el entendimiento de que el punto de unión del radical heteroarilo estará en un anillo aromático. Como es bien conocido por aquellos expertos en la técnica, los anillos heteroarilo tienen menos carácter aromático que todas sus contrapartes de carbono. De este modo, para los propósitos de la invención, un grupo heteroarilo necesita solamente tener algún grado de carácter aromático. Ejemplos de porciones heteroarilo incluyen heterociclos aromáticos monocíclicos que tienen 5 a 6 átomos en el anillo y 1 a 3 heteroátomos incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, indoliloxazol , isoxazol, tiazol, isotiazol, triazolina, triazolilo, tiofenilo, furanilo, tiadiazol y oxadiaxolina los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más, preferiblemente uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tio, haloalcoxi inferior, alquiltio, halo, haloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, álquilaminoalquilo, y dialquilaminoalquilo, nitro, alcoxicarbonilo y carbamoilo, alquilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, alquilcarbonilamino y arilcarbonilamino . Ejemplos de porciones bicíclicas incluyen, pero, no se limitan a, quinolinilo, indazolilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, pirrolopiridinilo, pirrolopirazinilo y bencisotiazol .
El término "heterocicloalquilo" , "heterociclilo" o "heterociclo" como se usa en la presente denota un radical cíclico saturado monovalente, que consiste de uno o más anillos, preferiblemente uno a dos anillos o tres anillos, de tres a ocho átomos por anillo, incorporando uno o más átomos de carbono en el anillo y uno o más heteroátomos en el anillo (elegidos de N,. 0 u S (=0)0-2) , en donde el punto de unión puede ser a través de ya sea un átomo de carbono o un heteroátomo, y el cual puede opcionalmente ser independientemente substituido con uno o más, preferiblemente uno o dos o tres sustxtuyentes seleccionados de hidroxi, oxo, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, alquiltio, halo, . haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, a menos que se indique de otro modo. Ejemplos de radicales heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, pirrolidinilo, hexahidroazepinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetráhidrotiofenilo, oxazolidinilo, tiazolidiriilo, isoxazolidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, isoindolinilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrocarbolinilo, imidazolinilo, tiomorfolinilo, quinuclidinilo e imidazolinilo.
La frase "rechazo de órgano" incluye injerto heterólogo agudo o rechazo de xenoinjerto y rechazo de xenoinjerto o injerto heterólogo crónico en el establecimiento de transplantes vascularizados y/o no vascularizados (por ejemplo, médula ósea, células de isleta pancreáticas) .
El término "excipiente" como se usa en la presente se refiere a un compuesto que es útil en la preparación de una composición farmacéutica, en general segura, no tóxica, y no biológicamente ni de otro modo indeseable, e incluye excipientes que son aceptables para uso veterinario así como también para uso farmacéutico humano. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados solos pero en general serán administrados en mezcla con uno o más excipientes, diluyentes o portadores farmacéuticos adecuados seleccionados con respecto a la ruta propuesta de administración y práctica farmacéutica estándar.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que el cual es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es en general segura, no tóxica y no biológicamente o de otro modo indeseable e incluye aquella la cual es aceptable para uso veterinario así como también farmacéutico humano.
Una forma de "sal farmacéuticamente aceptable" de un ingrediente activo también puede conferir inicialmente una propiedad farmacocinética deseable en el ingrediente activo en el cual están ausentes en la forma de no sal, y pueden aún afectar positivamente la farmacodinámica del ingrediente activo con respecto a su actividad terapéutica en el cuerpo. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto precursor. Tal sal incluye: (1) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico., ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1, 2-etan-disulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 4-clorobencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-toluensulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo [2.2.2] -oct-2-en-l-carboxílico, ácido glucoheptoico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares,- o (2) sales formadas cuando un protón acídico presente en el compuesto precursor es ya sea reemplazado por un ión metálico, por ejemplo, un ión de metal álcali, un ión alcalinotérreo, o un ión de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares.
Radicales preferidos para los grupos químicos cuyas definiciones se dan anteriormente son aquellos específicamente ejemplificados en los Ejemplos.
En una variación de la Fórmula I, I' o I", Q es cicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con alquilo inferior.
En una variación de la Fórmula I, I' o I", X es C(R2) (R3) .
En una variación de la Fórmula I, I' o I" , R es alquilo inferior, ciano, halógeno, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, heteroarilo, o hidroxi-.
En una variación de la Fórmula I, I ' o I" , n es 0 y p es 0.
En una variación de la Fórmula I, I' o í", n es 1 y p es 0.
En una variación de la Fórmula I, I' o í", n es 1 y p es 1.
En una variación de la Fórmula I, I' o í", n es 0 y p es 1.
En una variación de la Fórmula I, I' o í", q es 0. En una variación de la Fórmula I, I' o í", q es 1 En una variación de la Fórmula I, I' o í", R1 es Rla. En una variación de la Fórmula I, I' o í", q es 0 y R1 es alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, haloalquilo inferior, o haloalquilcicloalquilo inferior.
En una variación de la Fórmula I, I' o I", R1 es alquilo inferior o cicloalqüilo .
En una variación de la Fórmula I, I' o í", R3 es H.
En una variación de la Fórmula I, I' o I", R3 es alquilo inferior.
En una variación de la Fórmula I, I' o I", R3 es halógeno .
En una variación de la Fórmula I, I' o í", q es 0 y R1 es alquilo inferior o cicloalqüilo.
En una variación de la Fórmula I, I' o I" , q es 0 y R3 es H.
En una variación de la Fórmula I, I' o I" , q es 0 y R3 es alquilo inferior.
En una variación de la Fórmula I, I' o I" , q es 0 y R3 es halógeno.
En una variación de la Fórmula I, I' o I", R1 es alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalqüilo, haloalquilo inferior, o haloalquilo inferior cicloalqüilo, opcionalmente sustituido con uno o más Rla' .
En una variación de la Fórmula I, I' o í", Rla' es alquilo inferior o haloalquilo inferior.
En una variación de la Fórmula I, I' o I", R1 es alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalqüilo, haloalquilo inferior, o haloalquilcicloalquilo inferior.
En una variación de la Fórmula I, I' o I", n es 1, p es 1, y R1 es alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalqüilo, haloalquilo inferior, o haloalquilcicloalquilo inferior.
En una variación de la Fórmula I, I' o í", n es 1, p es 1, y R1 es alquilo inferior o cicloalquilo.
En una variación de la Fórmula I, I' o I", R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, n es 1, p es 1, y q es 0.
En üna variación de la Fórmula I, I' o I", R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, n es 1, p es 1, y R3 es H.
En una variación de la Fórmula I, I' o I", R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, n es 1, p es 1, y R3 es. alquilo inferior.
En una variación de la Fórmula I, I' o I", R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, n es 1, p es 1, y R3 es halógeno .
En una variación de la Fórmula I, I' o í", n es 0, p es 1, y R1 es alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, haloalquilo inferior, o haloalquilcicloalquilo inferior.
En una variación de la Fórmula I, I' o í", n es 0, p es 1, y R1 es alquilo inferior o cicloalquilo.
En una variación de la Fórmula I, I' o I", R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, n es 0, p es 1, y q es 0.
En una variación de la Fórmula I, I' o I", R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, n es 0, p es 1, y R3 es H.
En una variación de la Fórmula I, I' o I", R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, n es 0, p es 1, y R3 es alquilo inferior.
En una variación de la Fórmula I, I' o I", R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, n es 0, p es 1, y R3 es halógeno .
En una variación de la Fórmula I, I' o í", n es 0, p es 0, y R1 es alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, haloalquilo inferior, o haloalquilcicloalquilo inferior.
En una variación de la Fórmula I, I' o í", n es 0, p es 0, y R1 es alquilo inferior o cicloalquilo.
En una variación de la Fórmula I, I' o I", R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, n es 0, p es 0, y q es 0.
En una variación de la Fórmula I, I' o I", R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, n es 0, p es 0, y R3 es H.
En una variación de la Fórmula I, I' o I", R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, n es 0, p es 0, y R3 es alquilo inferior .
En una variación de la Fórmula I, I' o I", Rl es alquilo inferior o cicloalquilo, n es 0, p es 0, y R3 es halógeno .
En una variación de la Fórmula I, I' o í", n es 1, p es 0 , R1 es alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, haloalquilo inferior, o haloalquilcicloalquilo inferior.
En una variación de la Fórmula I, I' o í", n es 1, p es 0, R1 es alquilo inferior o cicloalquilo.
En una variación de la Fórmula I, I' o í", n es 1, p es 0, R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, q es 0.
En una variación de la Fórmula ?,. I' o í", n es 1, p es 0, R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, R3 es H.
En una variación de la Fórmula I, I' o í", n es 1, p es 0, R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, R3 es alquilo inferior.
En una variación de la Fórmula I, I' o í", n es 1, p es 0, R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, R3 es halógeno.
En una variación de la Fórmula I, I' o I", Q es cicloalquilo, fenilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más Qa.
En una variación de la Fórmula I, I' o I", Q es cicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con alquilo inferior.
En una variación de la Fórmula I, I' o I", X es C(R2)(R3).
En una variación de la Fórmula I, I' o I", R2 es alquilo inferior, ciano, halógeno, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, heteroarilo, fenilo o hidroxi.
En una variación de la Fórmula I, I' o I", R2 es alquilo inferior, ciano, halógeno, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, fenilo o hidroxi.
En una variación de la Fórmula I, I' o I", R2 es alquilo inferior, ciano, halógeno, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, fenilo o hidroxi y R3 es H.
En una variación de la Fórmula I, I' o í", Q es 1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-ilo, cicloalquilo, imidazolilo, cicloalquiloxi , alcoxi inferior, fenilo, feniloxi, pirazolilo, piridinilo, tiazolil tieno [3 , 2-b] piridin-2-ilo o triazolilo, opcionalraente sustituido con uno o más Qa.
En una variación de la Fórmula I, I' o I", Qa es 0Qe, -N(Qe)2, -C(=0)N(Qe) 2, Aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilo, haloalquilo inferior, alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo, morfolinilo, alcoxi inferior, cicloalquilalquilo inferior, piperazinilo, pirazolilo, pirrolilo, pirrolidinilo, tiofenilo, opcionalmente sustituido con uno o más Qf.
En una variación de la Fórmula I, I' o í", Qf es halógeno o -C(=0) (Qh) , en donde Qh es alquilo^ inferior.
En una variación de la Fórmula I, ?' o I", X es C(R2)(R3) y Q es cicloalquilo, fenilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más Qa.
En una variación de la Fórmula I, I' o I", R es alquilo inferior, ciano, halógeno, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, heteroarilo, o hidroxi, X es C(R2) (R3) y Q es cicloalquilo, fenilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más Qa.
En una variación de la Fórmula I, I' o í", n es 0, p es 0, R2 es alquilo inferior, ciano, halógeno, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, heteroarilo, o hidroxi, X es C(R2) (R3) y Q es cicloalquilo, fenilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más Qa.
En una variación de la Fórmula I, I' o í", n es 1, p es 0, R2 es alquilo inferior, ciano, halógeno, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, heteroarilo, o hidroxi, X es C(.R2) (R3) y Q es cicloalquilo, fenilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más Qa.
En una variación de la Fórmula I, I' o í", n es 1, p es 1, R2 es alquilo inferior, ciano, halógeno, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, heteroarilo, o hidroxi, X es C(R2) (R3) y Q es cicloalquilo, fenilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más Q .
En una variación de la Fórmula I, I' o I", R2 es ciano, X es C(R2) (R3) y Q es cicloalquilo, fenilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más Qa.
En una variación de la Fórmula I, I' o í", q es 0, R2 es alquilo inferior, ciano,. halógeno, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, heteroarilo, o hidroxi, X es C(R2) (R3) y Q es cicloalquilo, fenilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más Qa.
En una variación de la Fórmula I, I' o í", q es 0, R2 es ciano, X es C(R2) (R3). y Q es cicloalquilo, fenilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más Qa.
En una variación de la Fórmula I, I' o I", R1 es alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, haloalquilo inferior, o haloalquilo inferior cicloalquilo, q es 0, R2 es ciano, X es C(R2) (R3) y Q es cicloalquilo, fenilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más Qa.
En una variación de la Fórmula I, I' o I", R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, q es 0, R2 es ciano, X es C(R2)(R3) y Q es cicloalquilo, fenilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más Qa.
En una variación de la Fórmula I, I' o I", R3 es H, R1 es alquilo inferior ó cicloalquilo, q es 0, R2 es ciano, R2 es alquilo inferior, ciano, halógeno, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, heteroarilo, o hidroxi, X es C(R2)(R3) y Q es cicloalquilo, fenilo. o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más Qa.
En una variación de la Fórmula I, I' o I", R3 es alquilo inferior, R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, q es 0, R2 es ciano, R2 es alquilo inferior, ciano, halógeno, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, heteroarilo, o hidroxi, X es C(R2) (R3) y Q es cicloalquilo, fenilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más Qa.
La solicitud proporciona un método para tratar una condición inflamatoria o autoinmune que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula I .
La solicitud proporciona el método anterior, que comprende además administrar un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresivo, un factor neurotrófico, un agente para tratar enfermedad cardiovascular, un agente para tratar diabetes, o un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia.
La solicitud proporciona un método para tratar artritis reumatoide que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula I .
La solicitud proporciona un método para tratar asma que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula I.
La solicitud proporciona un método para tratar una condición antiinflamatoria que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula I .
La solicitud proporciona un método para inhibir un trastorno proliferativo de células-T que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula I.
La solicitud proporciona un método para inhibir un trastorno proliferativo de células-T que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula I La solicitud proporciona el método anterior, en donde el trastorno proliferativo es cáncer.
La solicitud proporciona un método para tratar un trastorno proliferativo de las células-B que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula I .
La solicitud proporciona un método para tratar un trastorno inmune que incluye lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes Tipo I, complicaciones de transplantes de órgano, transplante he erólogo, diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos de la tiroides autoinmunes, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer y Leucemia, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula I.
La solicitud proporciona un método para prevenir o tratar todas las formas de rechazo de órgano, que incluyen rechazo de xenoinjerto e injerto heterólogo agudo y que incluyen rechazo de xenoinjerto e injerto heterólogo crónico, de transplantes vascularizados y no vascularizados, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo el compuesto de Fórmula I.
La solicitud proporciona un método para inhibir la actividad de JAK3 que comprende administrar el compuesto de Fórmula I, ?' o I", en donde el compuesto presenta un IC50 de 50 micromolares o menos en un ensayo bioquímico in vitro de la actividad de JAK3.
La solicitud proporciona el método anterior, en donde el compuesto presenta un IC50 de 100 nanomolares o menos en un ensayo bioquímico in vitro de la actividad de JAK3.
La solicitud proporciona el método anterior, en donde el compuesto presenta un IC50 de 10 nanomolares o menos en un ensayo bioquímico in vitro de la actividad de JAK3.
Un método para inhibir la actividad de SYK que comprende administrar el compuesto de Fórmula I, en donde el compuesto presenta un IC50 de 50 micromolares o menos en un ensayo bioquímico in vitro de la actividad de SYK.
La solicitud proporciona el método anterior, en donde el compuesto presenta un IC50 de 100 nanomolares o menos en un ensayo bioquímico in vitro de la actividad de SYK.
La solicitud proporciona el método anterior, en donde el compuesto presenta un IC50 de 10 nanomolares o menos en un ensayo bioquímico in vitro de la actividad de SYK.
La solicitud proporciona un método para tratar una condición antiinflamatoria que comprende coadministrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto antiinflamatorio en combinación con el compuesto de Fórmula I.
La solicitud proporciona un método para tratar un trastorno inmune que comprende coadministrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto inmunosupresor en combinación con el compuesto de Fórmula I .
La solicitud proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de Fórmula I, I' o í", en mezcla con al menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La solicitud proporciona la composición anterior, que comprende además un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresivo, un factor neurotrófico, un agente para tratar enfermedad cardiovascular, un agente para tratar diabetes, y un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia.
La solicitud proporciona un proceso para preparar el compuesto de Fórmula I, I' o í".
La solicitud proporciona el compuesto como se describe anteriormente para tratar una condición inflamatoria o autoinmune .
La solicitud proporciona el compuesto como se describe anteriormente para tratar cualquiera de las condiciones mencionadas anteriormente.
La solicitud proporciona a use del compuesto de Fórmula I, I' o I" en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno inflamatorio.
La solicitud proporciona a use del compuesto de Fórmula I, I' o I" en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno autoinmune.
La solicitud proporciona la invención como se describe anteriormente.
Compuestos Ejemplos de compuestos representativos abarcados por la presente invención y dentro del alcance de la invención se proporcionan en la siguiente Tabla. Estos ejemplos y preparaciones los cuales siguen se proporcionan para permitir a aquellos expertos en la técnica entender más claramente y practicar la presente invención. No deben ser considerados como limitantes del alcance de la invención, sino solamente por ser ilustrativos y representativos de la misma.
En general, la nomenclatura usada en esta Solicitud se basa en AUTONOMTM v.4.0, un sistema computarizado del Beilstein Institute para la generación de nomenclatura sistemática del IUPAC, Si existe una discrepancia entre una estructura, representada y un nombre dado a tal estructura, la estructura representada es para que se conceda más peso. Además, si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no se indica con, por ejemplo, líneas negritas o punteadas, la estructura o porción de la estructura es interpretada como abarcando todos los estereoisómeros de esta.
La Tabla I representa compuestos ejemplificados de conformidad con la Fórmula I.
Tabla l COMPUESTO ESTRUCTURA NOMBRE SISTEMÁTICO PF I- 1 ( (R) -l-metil-2-oxo-2- 237. 0- pirrolidin-l-il- 239.0 etil) amida del ácido 2- Ciclopropil-5H- pirrolo [2 , 3 -b] pirazin- 7-carboxílico I- 2 ( (R) -l-metil-2-oxo-2- 190 0- piperidin-l-il- 192 0 etil) amida del ácido 2- Ciclopropil-5H- pirrolo [2, 3-b] pirazin- 7 -carboxílico I- 3 [ (R) -1- (pirrolidin-1- 240 9- carbonil) -propil] amida 242 5 del ácido 2- Ciclopropil-5H- pirrolo [2,3- b] pirazin-7-carboxílico I--4 [ (R) -2-metil-l- 171 0- (pirrolidin-1- 172 1 carbonil) -propil] amida del ácido 2- Ciclopropil-5H- pirrolo [2,3 -b] pirazin- 7-carboxílico I -5 ( (R) -l-ciclopropil-2- 254 .0- ???-2-pirrolidin-l-il- 256.0 ¦trVvo etil) -amida del ácido 2 -Ciclopropi1-5H- pirrolo [2 , 3-b] pirazin- 7-carboxílico I -6 ( (S) -l-metil-2-oxo-2- pirrolidin- 1-il-etil) amida del ácido 2- Ciclopropil-5H- pirrolo [2 , 3 -b] pirazin- 7 -carboxílico Síntesis Esquema de reacción general para la preparación de material de partida de pirrolopirazinilo: Esquema de reacción 1 Esquema de reacción 2 Esquema de reacción 3 Descripción de los Esquemas de Reacción General En los esquemas de reacción general anteriores, Q puede ser H, halógeno, hidroxi, ciano o Q' , Q' puede ser alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, cicloalquiloxi , fenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más Qa, Qa puede ser Qb o Qc, Qb puede ser halógeno, oxo, hidroxi, -CN, -SCH3, -S(0)2CH3, o -S(=0)CH3, Qc puede ser Qd o Qe' , o dos Qa se unen para formar un sistema de anillo bicíclico, opcionalmente sustituido con uno o más Qb o Q°, Qd puede ser -0(Qe), S(=0)2(Qe), -C(=0)N(Qe)2, -S(0)2(Qe), -C(=0) (Qe), -C(=0)0(Qe), -N(Qe)2; -N(Qe)C(=0) (Qe) -N (Qe) C (=0) O (Qe) , o -N (Qe) C (=0) N (Qe) 2 , cada Qe puede ser independientemente H o Qe' , cada Qe' puede ser independientemente alquilo inferior, fenilo, bencilo, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más Qf, Qf puede ser Qg o Qh, Q9 puede ser halógeno, hidroxi, ciano, oxo, o -C(=0) (Qh) , Qh puede ser alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, fenilo, bencilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más Q1, y Q1 puede ser halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, haloalquilo inferior, o alcoxi inferior.
En los esquemas de reacción general anteriores, R1 puede ser H o Rla, Rla puede ser alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo, bencilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o cicloalquilalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más Rl ' , y Rla' puede ser halógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, haloalquilo inferior, oxo, hidroxi, o -CN.
En los esquemas de reacción general anteriores, R4 y R5 en conjunto pueden formar porciones heterocíclicas como se define en la presente en la fórmula I" : I" X puede ser C(R2)( 3), N (R2) , S(=0)2, u O, cada R2 puede ser independientemente H o R2a, cada R2a puede ser independientemente alquilo inferior, haloalquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, ciano, cianoalquilo inferior, hidroxi, C(=0)R2a' o S(=0)2R2a'( cada Ra2' puede ser independientemente H o alquilo inferior, cada X' puede ser independientemente halógeno, alquilo inferior, ciano, hidroxi, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, heteroarilo, espiroheterocicloalquilo, espirocicloalquilo, alcoxi inferior, alquilamino inferior, o dialquilamino inferior, o X' y R2 se unen para formar un sistema de anillo bicíclico, opcionalmente sustituido con uno o más R2' , R2' puede ser halógeno, alquilo inferior, alcoxi* inferior, hidroxi, hidroxi alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilciano inferior, o -S(0)2CH3, R3 puede ser H, hidroxi, halógeno o alquilo inferior, o R2 y R3 se unen para formar un sistema de anillo bicíclico, opcionalmente sustituido con uno o más R2', q puede ser 0, 1, 2, 3 ó 4, n puede ser 0 ó 1 , y p puede ser 0 ó 1.
Procedimiento 1 .
Método A Etapa 1 A una suspensión parcial de 2-bromo-5H-pirrolo'[2 , 3-b]pirazina (5.0 g, 25.2 mmol) en 1,4-dioxano (100 mi) se agregó NaOH acuoso 2.0 M (25 mi, 50.0 mmol) y 37% de formaldehído acuoso (19 mi, 252 mmol) . La mezcla de reacción homogénea oscura se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los orgánicos se . evaporaron bajo presión reducida. La capa acuosa se neutralizó con HC1 1.0 M y extrajo con EtOAc (2x) . Los orgánicos combinados se concentraron para proporcionar 2.6 g de un sólido anaranjado. Después del reposo, se formó un precipitado espeso marrón en la capa acuosa. Lo precipitado se recolectó por filtración y secó. El sólido marrón se extrajo con 10% de MeOH/EtOAc caliente (3 x 200 mi) . Los extractos se combinaron y evaporaron para proporcionar 3.05 g adiciónales de sólido anaranjado. El rendimiento total fue 5.65 g (87%) de (2-bromo-7-hidroximetil-pirrolo [2, 3-b] pirazin-5-il) -metanol .
Etapa 2 A una suspensión de (2-bromo-7-hidroximetil-pirrolo [2 , 3 -b] irazin-5-il) -metanol, (5.65 g, 21.9 mmol) en THF (150 mi) se agregó una solución de NaOH acuoso 2.0 M (33 mi, 66 mmol) . La mezcla de reacción homogénea se agitó durante la noche después los orgánicos se removieron bajo. presión reducida. El residuo acuoso se llevó a pH 4 con HC1 acuoso 1.0M. Lo precipitado resultante se recolectó vía filtración y enjuagó con H20 para proporcionar 3.68 g de un sólido amarillo. Lo filtrado se extrajo con EtOAc (2x) y los orgánicos se concentraron ' bajo presión reducida para proporcionar 0.92 g adicionales de sólido amarillo. El rendimiento total fue 4.60 g (92%) de (2-bromo-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7 - il) -metanol .
Etapa 3 Una solución base de reactivo Jones (2.67 M) se preparó agregando cuidadosamente H2S04 concentrado (2.3 mi) a Cr03 (2.67 g) después diluyendo .a 10 mi con H20. A una suspensión parcial de (2-bromo-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-il) -metanol (4.6 g, 20.1 mmol) en acetona (300 mi) se agregó lentamente reactivo Jones (9 mi, 24.0 mmol) . Durante la adición el material de partida se disolvió gradualmente y se formó un precipitado espeso verde. La mezcla de reacción se agitó por 15 min después se apagó con i-PrOH (2 mi) y filtró sobre Celite, enjuagando con acetona. Lo filtrado se concentró para proporcionar 4.76 g de 2-bromo-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7 -carbaldehído como un sólido amarillo-naranja que se usó sin purificación adicional. A una solución de este sólido en DMF (50 mi) a 0°C se agregó NaH (60% en aceite mineral, 1.2 g, 30.1 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 min después se enfrió nuevamente a 0°C y se agregó lentamente cloruro de 2- ( trimetilsilil) etoximetilo (4.3 ml, 24.1 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y agitó por 1 h después se apagó con H20 y extrajo con EtOAc (3x) . Los orgánicos combinados se lavaron con H20 (3x) y salmuera después secaron sobre MgS04 y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de Si02 (20% a 30% de EtOAc/hexanos) para aislar 3.82 g (53%) de 2 -bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carbaldehído como un sólido amarillo.
Método B Etapa 1 En un matraz de fondo redondo seco, se disolvió 2-bromo-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina (5.0 g, 25.2 mmol) en DMF (50 ml) . La mezcla de reacción se enfrió a 0°C e hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 1.22 g, 30.6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y agitó por 15 min después se enfrió nuevamente a 0°C y se agregó lentamente SEM-Cl (5.4 ml, 30.4 mmol). Después que la adición se completó, el baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1.5 h. La mezcla de reacción se apagó con 50 ml de agua y extrajo con 150 ml de éter dietllico (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 30 ml de agua y una vez con 30 ml de salmuera después secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron. El residuo se absorbió en -20 g de Si02 y cromatografió sobre 200g de Si02 con EtOAc/Hexanos (gradiente: 0-15% de EtOAc) . Todas las fracciones que contienen el producto se combinaron y concentraron para proporcionar 6.61 g (80%) de 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina como un aceite amarillo pálido el cual solidificó gradualmente.
Etapa 2 En un matraz de fondo redondo, se disolvió 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3 -b] pirazina (6.58 g, 20.0 mmol) en cloroformo (estabilizado con penteno, 120 mi) y se agregó cloruro de clorometilendimetiliminio (10.3 g, 80.2 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a reflujo por 8 h conforme una corriente lista de gas de nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción. La solución marrón oscura se enfrió a temperatura ambiente y agitó durante la noche. La mezcla de reacción se apagó cuidadosamente con -100 mi de solución saturada de NaHC03 (precaución: exotérmica) y después se extrajo dos veces con 200 mi de éter dietílico. Las capas orgánicas se combinaron, secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron. El residuo se absorbió en -20 g de Si02 y cromatografió sobre 200g de Si02 con EtOAc/Hexanos (gradiente: 0-25% de EtOAc) . Todas las fracciones que contienen el producto se combinaron y concentraron para proporcionar 5.92 g (83%) de una mezcla 3:1 aproximada de 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carbaldehído y 2-cloro-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7 -carbaldehído como un sólido amarillo.
Procedimiento 2 En un matraz se disolvió 2-bromo-5- (2-trimetilsilaniletoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carbaldehído (3.11 g, 8.74 mmol) en dioxano (120 mi) y H20 (30 mi) y la mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó ácido sulfámico (5.09 g, 52.4 mmol), seguido por una solución de clorito de sodio (1.28 g, 1 1.4 mmol) y fosfato dihidrógeno potásico (14.3 g, 104.9 mmol) en H20 (75 mi) vía un embudo de adición durante 15 min. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 h. El sólido amarillo resultante se filtró, lavó con H20 y hexano y secó. Lo filtrado entonces se extrajo con EtOAc, y los orgánicos combinados lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04 y concentraron para dar producto adicional . En total se obtuvo 3.71 g de ! ácido 2-bromo-5- (2- trimetilsilaniletoximetil) -5H-pirrolo[2,3- b] pirazin-7 -carboxílico como un sólido amarillo.
Procedimiento 3 Etapa 1 Un ejemplo de 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carbaldehídó (0.33 .g, 0.93 mmol) , ácido ciclopropilborónico (0.12 g, 1.39 mmol) , triciclohexil fosfina (0.026 g, 0.09 mmol), acetato de paladio (II) (0.01 g, 0.046 mmol) y fosfato de potasio tribásico (0.63 g, 2.97 mmol) en 4 mi de tolueno y 0.5 mi de agua se lavó a chorro con Argón por 5 min después se calentó a 100 °C por 18 h. La mezcla enfriada se filtró a través de una almohadilla de Celite, lavó con EtOAc, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 10% de EtOAc/hexanos para proporcionar 0.24 g (81%) de 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carbaldehído como un polvo amarillo.
Etapa 2 A una solución de 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] irazin-7-carbaldehído (0.24 g, 0.75 mmol) en 1,4-dioxano (10 mi) y agua (2 mi) a 0°C se agregó ácido sulfámico (0.44 g, 4.54 mmol) . Después se agregó por goteo una solución de clorito de sodio (0.09 g, 0.98 mmol) y fosfato dihidróge o potásico (1.22 g, 9.0 mmol) en 6 mi de agua. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y agitó por 2 h después se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó, sobre sulfato de sodio y concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con hexanos para obtener 0.22 g (87%) de ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3-b] pirazin-7-carboxílico como un polvo ligeramente amarillo.
Procedimiento 4 A una solución de 2-bromo-5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carbaldehído (1.33 g, 3.73 mmol) y l-etil-4 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol (995 mg, 4.48 mmol) en 1,2-D E (20 mi) se agregaron Pd(Ph3P)4 (0.22 g, 0.19 mmol) y K2C03 acuoso 2.0 M (5.6 mi, 11.2 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó burbujeando N2 por 15 min después se calentó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción marrón resultante se enfrió y diluyó con H20 después se extrajo con EtOAc (2x) . Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y concentraron. El residuo crudo se purificó por cromatografía de Si02 (30% a 80% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 1.12 g (81%) de 2- (l-etil-lH-pirazol-4-il) -5-( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carbaldehído como un sólido ligeramente anaranjado-marron.
Etapa 2 A una solución de 2- (l-etil-lH-pirazol-4-il) -5- ( (2-( trimetilsilil) etoxi)metil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carbaldehído (1.12 g, 3.01 mmol) en 1,4-dioxano (5l0 mi) y H20 (10 mi) a 0°C se agregó ácido sulfámico (1.76 g, 18.1 mmol). Después se agregó una solución de NaC102 (0.44 g, 3.92 mmol) y KH2P04 (4.92 g, 36.2 mmol) en H20 (30 mi) vía embudo de goteo durante 15 min. El baño de hielo se removió y la mezcla de reacción turbia amarilla se agitó a temperatura ambiente por 2.5 h. La mezcla de reacción se diluyó con H20 y extrajo con EtOAc (2x) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y concentraron a un sólido amarillo aceitoso el cual se trituró con 5% de ÉtOAc/hexanos para proporcionar 1.05 g (90%) de ácido 2- (l-etil-lH-pirazol-4-il) -5- ( (2- ( trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [3 , 2-b] pirazin-7-carboxílieo como un sólido ligeramente amarillo.
Composiciones Farmacéuticas y Administración Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en una amplia variedad de portadores y formas de dosificación para administración oral. La administración oral puede ser en la form de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones, emulsiones, jarabes o suspensiones. Los compuestos de la presente invención son eficaces cuando se administran por otras rutas de administración que incluyen administración parenteral tópica continua (goteo intravenoso) , intramuscular, intravenosa, subcutánea, transdermal (la cual puede incluir un agente de mejoramiento de la penetración) , bucal, nasal, inhalación y supositorio, entre otras rutas de administración. La manera preferida de administración es en general oral usando, un régimen de dosificación diaria conveniente el cual puede ser ajustado de conformidad con el grado de aflicción y la respuesta del paciente al ingrediente activo.
Un compuesto o compuestos de la presente invención, así como también sus sales farmacéuticamente útiles, junto con. uno o más excipientes, portadores o diluyentes convencionales, pueden ser colocados en la forma de composiciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria pueden estar comprendidas de ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo conmensurada con el intervalo de dosificación diaria propuesto a ser empleado. Las composiciones farmacéuticas pueden ser empleadas como sólidos, tales como tabletas o cápsulas llenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elíxires o cápsulas llenas para uso oral; o en la forma de supositorios para administración rectal o vaginal; o en la forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral . Una preparación típica contendrá desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 95% del compuesto o compuestos activos (p/p) . El término "preparación" o "forma de dosificación" está propuesto para incluir formulaciones tanto sólidas como líquidas del compuesto activo y un experto en la técnica apreciará que un ingrediente activo puede existir en preparaciones diferentes dependiendo del órgano o tejido objetivo y en los parámetros de farmacocinética y dosis deseados .
Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, saquillos, supositorios y gránulos dispersables . Un portador sólido puede ser una o más sustancias las cuales también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes , solubilizadores , lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservadores, agentes desintegradores de tableta, o un material encapsulante . En polvos, el portador en general es un sólido finamente dividido el cual está en mezcla con el componente activo finamente dividido. En tabletas, el componente activo en general es mezclado con el portador que tiene la capacidad de enlace necesaria en proporciones adecuadas y compactadas en l forma y tamaño deseados. Portadores adecuados incluyen pero no se limitan a carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de baja fusión, manteca de cacao y similares. Las preparaciones de forma sólida pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes , estabilizadores, amortiguadores, endulzantes naturales y artificiales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
Las formulaciones líquidas también son adecuadas para administración oral incluyen formulación líquida que incluye emulsiones, jarabes, elíxires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas. Estas incluyen preparaciones de forma sólida las cuales están propuestas para ser convertidas a preparaciones en forma líquida prontamente antes del uso. Las emulsiones pueden ser preparadas en soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener agentes emulsificantes tales como lecitina, monooleato de sorbitán o acacia. Soluciones acuosas pueden ser preparadas disolviendo el componente activo en agua y agregar colorantes adecuados, saborizantes , estabilizantes y agentes espesantes. Las suspensiones acuosas pueden ser preparadas dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y otros agentes de suspensión conocidos.
Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) , y pueden ser presentados en forma de dosis unitaria en ampolletas, jeringas pre-llenadas , infusión, de volumen pequeño o en contenedores de dosis múltiple con un preservativo agregado. Las composiciones pueden tomar tales formas como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo, soluciones en polietilenglicol acuoso. Ejemplos de portadores aceitosos o no acuosos, diluyentes, solventes o vehículos incluyen propilenglicol , polietilenglicol, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de oliva) , y esteres orgánicos inyectables (por ejemplo, oleato de etilo) , y pueden contener agentes de formulación tales como agentes preservadores , humectantes, emulsificantes o de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización de solución para constitución antes del uso con un vehículo- adecuado, por ejemplo, agua estéril, libre de pirógeno.
Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para administración tópica a la epidermis como ungüentos, cremas o lociones, o como un parche transdérmico . Los ungüentos y cremas pueden, , por ejemplo, ser formulados con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones' pueden ser formuladas con una base acuosa o aceitosa y en general también contendrá uno o más agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes . Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen grageas que comprenden agentes activos en una base saborizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado.
Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para administración como supositorios. Una cera de baja fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao es primero fusionada y el componente activo es dispersado homogéneamente, por ejemplo, por agitación. La mezcla homogénea derretida es entonces vertida en moldes de tamaño conveniente, dejada enfriar, y solidificar.
Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para administración vaginal. Pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o atomizadores que contienen además del ingrediente activo tales portadores como se conoce en. la técnica por ser apropiados .
Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para administración nasal . Las soluciones o suspensiones son aplicadas directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por' ejemplo, con un gotero, pipeta o atomizador. Las formulaciones pueden ser proporcionadas en una forma de dosis única o múltiple. En el último caso de un gotero o pipeta, esto se puede lograr por el paciente administrando un volumen predeterminado, apropiado de la solución o suspensión. En el caso de un atomizador, estp se puede lograr por ejemplo, por medio de una bomba de rocío de atomización medida.
Los compuestos de la presente invención pueden¦ ser formulados para administración en aerosol, particularmente al tracto respiratorio y que incluye administración intranasal . El compuesto en general tendrá un tamaño de partícula promedio por ejemplo del orden de cinco (5) mieras o menos. Tal tamaño de partícula se puede obtener por medios conocidos en la técnica, por ejemplo por micronización . El ingrediente activo se proporciona en un paquete presurizado con un propulsor adecuado tal como clorofluorocarburo (CFC) , por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorornetaño, o diclorotetrafluoroetano, o dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol puede convenientemente contener también un tensioactivo tal como lecitina. La dosis del fármaco puede ser controlada por una válvula medida. Alternativamente, los ingredientes activos pueden ser proporcionados en una forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla de polvo del compuesto en una base de polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidina (PVP) . El portador en polvo formará un gel en la cavidad nasal . La composición en polvo puede ser presentada en forma de dosis unitaria por ejemplo en cápsulas o cartuchos de por ejemplo, gelatina o paquetes en ampolla de los cuales el polvo puede ser administrado por medio de un inhalador.
Cuando se desea, las formulaciones pueden ser preparadas con recubrimientos entéricos adaptados para administración de liberación controlada o sostenida del ingrediente activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en dispositivos de suministro de fármaco subcutáneos o transdermales .
Estos sistemas de suministro son ventajosos cuando la liberación sostenida del compuesto es necesaria y cuando el cumplimiento del paciente con un régimen de tratamiento es crucial. Los compuestos en sistemas de suministro transdermal son frecuentemente unidos a un soporte sólido adhesivo a la piel. El compuesto de interés también puede ser combinado con un intensificador de la penetración, por ejemplo, Azona (1-dodecilaza-cicloheptan-2-ona) . Los sistemas de suministro de liberación sostenida son insertados subcutáneamente en la capa subdermal por ; cirugía o inyección. Los implantes subdermales encapsulan el compuesto en una membrana soluble lípida, por ejemplo, caucho de silicona, o un polímero biodegradable , por ejemplo, ácido poliláctico.
Formulaciones adecuadas junto^ con portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticos se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, ack Publishing Company, 19th edición, Easton, Pennsilvania . Un científico de formulación experto puede modificar las formulaciones dentro de las enseñanzas de la descripción para proporcionar numerosas formulaciones para una ruta particular de administración sin proporcionar las composiciones de la presente invención inestables o que comprenden su actividad terapéutica.
La modificación de los presentes compuestos los proporciona más solubles en agua u otro vehículo, por ejemplo, pueden ser más fácilmente realizados por modificaciones menores (formulación de sal, esterificación, etc.), las cuales están también dentro de la habilidad ordinaria en la técnica. También está dentro de la habilidad ordinaria de la técnica modificar la ruta de administración y régimen de dosificación de un compuesto particular para manejar las farmacocinéticas de los presentes compuestos para efecto benéfico máximo en pacientes.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa en la presente significa una cantidad requerida para reducir los síntomas de la enfermedad en un individuo. La dosis será ajustada a los requerimientos individuales en cada caso particular. Tal dosificación puede variar dentro de amplios límites dependiendo de numerosos factores tales como la severidad de la enfermedad a ser tratada, la edad y condición de salud general del paciente, otros medicamentos en los cuales el paciente está siendo tratado, la ruta y forma de administración y las preferencias y experiencia del practicante médico involucrado. Para administración oral, una dosificación diaria de entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal por día debe ser apropiada en monoterapia y/o en terapia de combinación. Una dosificación diaria preferida es entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal, más preferido 0.1 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal y muy preferido 1.0 y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. De este modo, para administración a una persona de 70 kg, el intervalo de dosificación debe ser aproximadamente 7 mg hasta 0.7 g por día. La dosificación, diaria puede ser administrada como una dosificación única o en dosificaciones divididas, típicamente entre 1 y 5 dosificaciones por día. En general, el tratamiento se inicia con dosificaciones más pequeñas las cuales son menores que la dosis óptima del compuesto. Posteriormente, la dosificación se incrementa por incrementos menores hasta que el efecto óptimo para el paciente individual se alcanza. Uno de habilidad ordinaria en el tratamiento de enfermedades descritas en la presente será capaz, sin experimentación indebida y basándose en el conocimiento personal, experiencias y las descripciones de esta solicitud, para comprobar una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención para una enfermedad y paciente dado.
Las preparaciones farmacéuticas son preferiblemente en formas de dosificación unitarias. En tal forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, el paquete contiene cantidades discretas de la preparación, tales como tabletas envasadas, cápsulas y polvos en viales o ampolletas. También, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, tableta, saquillo o gragea misma, o puede ser el número apropiados de cualquiera de estos en forma envasada .
Indicaciones y Método de Tratamiento La solicitud proporciona un método para tratar una condición inflamatoria o autoinmune que comprende administrar a . un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula I.
La solicitud proporciona el método anterior, que comprende además administrar un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresivo, un factor neurotrófico, un agente para tratar enfermedad cardiovascular, un agente para tratar diabetes, o un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia .
La solicitud proporciona un método para tratar artritis reumatoide que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula I .
La solicitud proporciona un método para tratar asma que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula I .
La solicitud proporciona un método para tratar una condición antiinflamatoria que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula I.
La solicitud proporciona un método para inhibir un trastorno proliferativo de células-T que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula I.
La solicitud proporciona un método para inhibir un trastorno proliferativo de células-T que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula I.
La solicitud proporciona el método anterior, en donde el trastorno proliferativo es cáncer.
La solicitud proporciona un método para tratar un trastorno proliferativo de . las células-B que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula I.
La solicitud proporciona un método para tratar un trastorno inmune qué incluye lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes Tipo I, complicaciones de transplantes de órgano, transplante heterólogo, diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos de la tiroides autoinmunes, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer y Leucemia, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula I. 1 La solicitud proporciona un método para prevenir o tratar todas las formas de rechazo de órgano, que incluyen rechazo de xenoinjerto e injerto heterólogo agudo y que incluyen rechazo de xenoinjerto e injerto heterólogo crónico, de transplantes vascularizados y no vascularizados, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo el compuesto de Fórmula I .
La solicitud proporciona un método para inhibir la actividad de JAK3 que comprende administrar el compuesto de Fórmula I, en donde el compuesto presenta un IC50 de · 50 micromolares o menos en un ensayo bioquímico in vitro de la actividad de JAK3.
La solicitud proporciona el método anterior, en donde el compuesto presenta un IC50 de 100 nanomolares o menos en un ensayo bioquímico in vitro de la actividad de JAK3.
La solicitud proporciona el método anterior, en donde el compuesto presenta un IC50 de 10 nanomolares o menos en un ensayo bioquímico in vitro de la actividad de JAK3.
Un método para inhibir la actividad de SYK que comprende administrar el compuesto de Fórmula I, en donde el compuesto presenta un IC50 de 50 micromolares o menos en un ensayo bioquímico in vitro de la actividad de SYK.
La solicitud proporciona el método anterior, en donde el compuesto presenta un ICS0 de 100 nanomolares o menos en un ensayo bioquímico in vitro de la actividad de SYK.
La solicitud proporciona el método anterior, en donde el compuesto presenta un IC50 de 10 nanomolares o menos en un ensayo bioquímico in vi tro de la actividad de SYK.
La solicitud proporciona un método para tratar una condición antiinflamatoria que comprende coadministrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto antiinflamatorio en combinación con el compuesto de Fórmula I.
La solicitud proporciona un método para tratar un trastorno inmune que comprende coadministrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto inmunosupresor en combinación con el compuesto de Fórmula I.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran la preparación y evaluación biológica de compuestos dentro del alcance de la invención. Estos ejemplos y preparaciones los cuales siguen se proporcionan para permitir a aquellos expertos en la técnica entender más claramente y practicar la presente invención. No deben ser considerados como limitantes del alcance de la invención, sino solamente por ser ilustrativos y representativos de la misma.
Abreviaturas Abreviaturas comúnmente usadas incluyen: acetilo (Ac) , azo-bis-isobutirilnitrilo . (AIBN) , atmósferas (Atm) , 9-borabiciclo [3.3.1] nonano (9-BBN o BBN) , terc-butoxicarbonilo (Boc) , di-terc-butil pirocarbonato o boc anhídrido (BOC20) , bencilo (Bn) , butilo (Bu) , Número de Registros de Resúmenes Químicos (CASRN) , benciloxicarbonilo (CBZ o Z) , carbonil diimidazol (CDI) , 1, 4-diazabiciclo [2.2.2] octano (DABCO) , trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) , dibencilidenacetona (dba) , 1, 5-diazabiciclo [4.3.0] ???-5-eno (DBN) , 1,8-diazabiciclo [5.4.0] ündec-7-eno (DBU) , ?,?'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) , 1 , 2-dicloroetano (DCE) , diclorometano (DCM) , dietil azodicarboxilato (DEAD) , di-iso-propilazodicarboxilato (DIAD) , hidruro de di-iso-butilaluminio (DIBAL o DIBAL-H) , di-iso-propiletilamina (DIPEA) , ?,?-dimetil acetamida (DMA), 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) , N, N-dimetilformamida (DMF) , dimetilsulfóxido (DMSO) , 1, 1-bis- (difenilfosfino) etano (dppe) , 1, 1' -bis- (difenilfosfino) ferroceno (dppf) , clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida (EDCI) , etilo (Et) , acetato de etilo (EtOAc) , etanol (EtOH) , éster etílico del ácido 2-etoxi-2H-quinolin-l-carboxílico (EEDQ) , éter dietílico (Et20) , ácido acético de hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?'?' -tetrametiluronio (HATU) , ácido acético (HOAc) , 1-N-hidroxibenzotriazol (HOBt) , cromatografía líquida de alta presión (HPLC) , iso-propanol (IPA) , hexametildisilazano de litio (LiHMDS) , metanol (MeOH) , punto de fusión (pf o FS) , MeS02 - (mesilo o Ms) , metilo (Me) , acetonitrilo (MeCN) , ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA) , espectro de masas (ms o MS) , metil i-butil éter (MTBE) , N-bromosuccinimida (NBS) , N-carboxianhídrido (NCA) , N-clorosuccinimida (NCS) , N-metilmorfolina ( MM) , N-metilpirrolidona (NMP) , clorocromato de piridinio (PCC) , dicromato de piridinio (PDC) , fenilo (Ph) , propilo (Pr) , iso-propilo (i-Pr) , libras por pulgada cuadrada (psi) , piridina (pyr) , temperatura ambiente (ta o TA), cloruro de 2- (trimetilsilil).etoximetilo (SEMCl) , tercbutildimetilsililo o i-BuMe2Si (TBDMS) , trietilamina (TEA o Et3N) , 1-oxilo de 2 , 2 , 6, 6-tetrametilpiperidina (TEMPO) , triflato o CF3S02- (Tf) , ácido trifluoroacético (TFA) , 1,1'-bis-2 , 2,6, 6-tetrametilheptano-2 , 6-diona (TMHD) , hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il-N, N, N' , ' -tetrametiluronio (TBTU) , cromatografía de capa delgada (TLC), tetrahidrofurano (THF) , trimetilsililo o Me3Si (TMS) , monohidrato de ácido p-toluensulfónico (TsOH o pTsOH) , 4-Me-CeH4S02 - o tosilo (Ts) , N-uretano-N-carboxianhídrido (UNCA) . Nomenclatura convencional que incluye los prefijos normal (n) , iso (i-), secundario (sec) , terciario (tere-) y neo, tienen su significado habitual cuando se usan con una porción alquilo (J. Rigaudy and D. P.: Klesney, Nomenclature in Organic Che istry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.).
Ejemplos Preparativos Ejemplo 1 [ (R) -2 , 2-dimetil-l- (pirrolidin-l-carbonil) -propil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico Etapa 1 Un matraz de fondo redondo de 50 mi se cargó con Boc-D-terc-leucina (1.00 g> 4.32 mmol) , HOBT (728 mg, 4.76 mmol) , EDC (912 mg, 4.76 mmol) y pirrolidina (0.57 mi, 6.89 mmol) . Después se agregó DMF (18 mi) seguido por N,N-diisopropiletilamina (1.1 mi, 6.3 mmol) . La mezcla de reacción amarilla se agitó a temperatura ambiente durante la noche después se apagó con H20 y se extrajo con Et20 (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con H20 y una vez con salmuera después se secaron sobre Na2S04, filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre 40g de Si02 con EtOAc/hexanos (gradiente: 0-30% de EtOAc) para proporcionar 1.0 g (83%) de 3 , 3-dimetil-l-oxo-1- (pirrolidin-l-il) butan- 2 - ilcarbamato de (R) -tere-butilo como un sólido blancuzco.
Etapa 2 En un matraz de fondo redondo de 10 mi, se disolvió 3 , 3-dimetil-l-oxo-l- (pirrolidin-l-il) butan-2-ilcarbamato de (R) -tere-butilo (0.160 g, 0.56 ramol) en solución de cloruro de hidrógeno 1.0 M en MeOH (3.6 mi, 3.6 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche lo concentrado proporcionó 140 mg de clorhidrato de (R) -2-amino-3 , 3-dimetil-l- (pirrolidin-l-il)butan-l-ona como una espuma blancuzca higroscópica la cual se usó sin purificación adicional .
Etapa 3 Un matraz de fondo redondo de 10 mi se cargó con ácido 2-ciclopropil-5- ( (2- ( trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico (0.12 g, 0.36 mmol), clorhidrato de (R) -2-amino-3 , 3-dimetil-l- (pirrolidin-l-il) butan-l-ona (137 mg, 0.53 mmol), HOBt (61 mg, 0.40 mmol) y EDC (76 mg, 0.40 mmol). Después se agregó DMF (1.6 mi) seguido por N, -diisopropiletilamina (0.16 mi, 0.92 mmol). La mezcla de reacción amarilla ligero se agitó a temperatura ambiente durante la noche después se apagó con agua y se extrajo con éter di tílico (2 x 50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua y una vez con salmuera después se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre 8g de Si02 con EtOAc/hexanos (gradiente: 0-60% de EtOAc) para proporcionar 195 mg de (R) -2-ciclopropil-N- (3 , 3 -dimetil-l-oxo-1- (pirrolidin-l-il) butan-2-il) -5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [2,3-b] irazin-7-carboxamida como un aceite amarillo viscoso.
Etapa 4 En un matraz de fondo redondo de 10 mi, se disolvió (R) -2-ciclopropil-N- (3 , 3 -dimetil-l-oxo-1- (pirrolidin-1-il) butan-2-il) -5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin-7-carboxamida (0.19 g, 0.34 mmol) en diclorometano (1.4 mi).
Se agregó ácido trifluoroacético (1.05 mi, 13.7 mmol) y la mezcla de reacción amarilla ligero se agitó a temperatura ambiente por 2 h, después se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno (3 mi), concentrado y después se colocó bajo alto vacío por 30 min. La espuma resultante se disolvió en diclorometano (1.4 mi) y se agregó etilendiamina (1.40 mi, 20.7 mmol). La mezcla de reacción amarilla ligero se agitó a temperatura ambiente por 2 h, después se apagó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera después se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre 8g de Si02 con MeOH/CH2Cl2 (gradiente: 0-10% de MeOH) para proporcionar un sólido amarillo. La trituración con EtOAc proporcionó 63 mg (50%) de [(R)-2,2-dimetil-1- (pirrolidin-l-carbonil) -propil] -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico como un polvo blanco. MS: (M+H)+ = 370; pf = 201.0-203.0.
Ejemplo 2 [ (R) -2, 2-dimetil-l- (pirrolidin-l-carbonil) -propil] -amida del ácido 2- (l-Etil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7- carboxílico Etapa 1 En un matraz se combinaron ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilaniletoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico (125 mg, 0.34 mmol) , clorhidrato de (R) -2-amino-3 , 3-dimetil-l-pirrolidin-l-il-butan-l-ona (155 mg, 0.70 mmol), EDC (148 mg, 0.77 mmol) y HOBt (104 mg, 0.772 mmol). Se agregó DMF (4.0 mi) seguido por i-Pr2NEt (0.19 mi, 1.07 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h y después se concentró. El residuo se recuperó en EtOAc y ácido cítrico al 10% y la capa orgánica se lavó con ácido cítrico al 10%, NaHC03 saturado, LiCl saturado y salmuera, se secó sobre MgS04 , y se concentró para dar 162 mg (90%) de [ (R) -2 , 2-dimetil-l- (pirrolidin-l-carbonil) -propil] -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7 -carboxílico como un aceite marrón viscoso .
Etapa 2 En un tubo de presión, se disolvieron [(R)-2,2-dimetil-1- (pirrolidin-l-carbonil) -propil] -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3-b] irazin-7-carboxílico (162 mg, 0.30 mmol) y pinacol éster del ácido l-etil-lH-pirazol-4-borónico (80 mg, 0.36 mmol) en DME (3.0 mi). Se agregaron K2C03 acuoso (2.0 M, 0.45 mi, 0.90 mmol) y Pd(PPh3)4 (17 mg, 0.015 mmol) y la mezcla desgasificada con una corriente suave de N2 por 15 min. El vial entonces se selló y calentó a 90°C por 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se apagó con H20 y se extrajo con EtOAc . Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS0 , y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de Si02 (20-100% de EtOAc/hexano) para proporcionar 125 mg (75%) de [(R)-2,2-dimetil-1- (pirrolidin-l-carbonil) -propil] -amida del ácido 2- (1-etil- lH-pirazol-4-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin- 7 -carboxílico como una espuma ligeramente marrón.
Etapa 3 A una solución de [ (R) -2 , 2-dimetil-l- (pirrolidin-l-carbonil) -propil] -amida del ácido 2- (l-etil-lH-pirazol-4-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin- 7-carboxílico en CH2C12 (2.25 mi) se agregó TFA (0.75 mi). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se concentró. El residuo se disolvió en un mezcla de hidróxido de amonio, MeOH y CH2C12 (1:10:60, 3.0 mi) y se agitó a temperatura ambiente por 90 min.
La mezcla de reacción después se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de Si02 (0-10% de MeOH/CH2Cl2) para proporcionar 85 mg (89%) de [(R)-2,2-dimetil-1- (pirrolidin-l-carbonil) -propil] -amida del ácido 2- (l-etil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico como un polvo amarillo. MS : (M+H)+ = 424.
Ejemplo 3 ( (R) -l-ciclopentil-2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo Boc-D-ciclopentil glicina por Boc-D-terc-leucina. MS : (M+H)+ = 382.
Ejemplo 4 ( (R) -l-ciclopropil-2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -amida del ácido 2- (l-Etil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2, 3-b]pirazin-7- carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo Boc-D-ciclopropil glicina por Boc-D-terc-leucina y ácido 2- (1-etil-lH-pirazol-4-il) -5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [3,2-b] pirazin- 7 -carboxílico por ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3 -b] pirazin-7-carboxílico. MS : (M+H)+ = 408; pf = 210.0-212.0.
Ejemplo 5 [ (R) -2- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] - amida del ácido 2 -Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin- 7- carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo Boc-D-alanina por Boc-, D- tere -leucina y clorhidrato de 3 , 3 -difluoropirrolidina por pirrolidina. MS: (M+H) + = 364.
Ejemplo 6 [ (R) -2- (3-ciano-pirrolidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] amida del ácido 2 -Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo Boc-D-alanina por Boc-D-terc-leucina y clorhidrato de pirrolidin-3 -carbonxtrilo por pirrolidina. MS : (M+H) + = 353.
Ejemplo 7 [ (R) -2- (3-ciano-3-metil-pirrolidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] - amida del ácido 2- (l-Etil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3- b] pirazin-7 -carboxílico Etapa 1 A una solución de 3 -cianopirrolidin-1-cárboxilato de tere-butilo (1.0 g, 5.1 mmol) en THF (20 mi) a -78°C se agregó lentamente LiHMDS (1.0 M en THF, 5.6 mi, 5.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C por 30 min después se agregó lentamente yodometano (0.48 mi, 7.64 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78°C por 30 min después se calentó a temperatura ambiente y se apagó con NH4C1 acuoso saturado. Se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc (2x) después se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de Si02 (20% a 40% de EtOAc/hexanos) para proporcionar Ó.95 g (89%) de 3-ciano-3-metilpirrolidin-l-cárboxilato de tere-butilo como un sólido amarillo pálido.
Etapa 2 Una muestra de 3 -ciano-3-metilpirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo (0.50 g, 2.38 mmol) disuelto en HC1 1.0 M en MeOH (12 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche después se concentró para proporcionar 0.38 g de clorhidrato de 3 -metilpirrolidin-3 -carbonitrilo como un sólido espumoso blanco higroscópico el cual se usó sin purificación adicional.
Etapa 3 [ (R) -2- (3-ciano-3-metil-pirrolidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (l-Etil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrólo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico . Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo clorhidrato de 3 -metilpirrolidin-3 -carbonitrilo por pirrolidina y ácido 2- (l-etil-lH-pirazol-4-il) -5- ( (2-(trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [3 , 2-b] pirazin-7-carboxílico por ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico . MS: (M+H)+ = 463; pf = 228.0-230.0.
Ejemplo 8 [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico Etapa 1 Boc-D-alanina (1.0 g, 5.29 mmol) y Tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-N, ,?' ,?' -tetrametiluronio (1.87 g, 5.81 mmol) se disolvieron en diclorometano . Se agregaron clorhidrato de 3 -cianoazetidina (0.94 g, 7.93 mmol) y después N, N-diisopropiletilamina (2.3 mi, 13.2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 h. Se agregaron agua y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 0.91g (68%) de éster terc-butílico del ácido [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -carbámico .
Etapa 2 Éster terc-butílico del ácido [ (R) -2- (3-Ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -carbámico (1.05 g, 3.27 mmol) se disolvió en 4 mi de diclorometano . La solución se enfrió en un baño de hielo y se agregaron lentamente 1.2 mi de ácido trifluoroacético . Después de 1.5 h la reacción se concentró para proporcionar trifluoroacetato de l-((R)-2-amino-propionil) -azetidin-3 -carbonitrilo el cual se usó sin purificación adicional.
Etapa 3 [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílicó. Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1, etapas 3-4 sustituyendo trifluoroacetato de 1- ( (R) -2-amino-propionil) -azetidin-3-carbonitrilo por clorhidrato de (R) -2 -amino-3 , 3 -dimetil- 1- (pirrolidin-l-il) butan-l-ona. MS : (M+H) + = 339 Ejemplo 9 [ (R) -1- (3-ciano-azetidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil-amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7- carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 8 sustituyendo Boc-D-terc-leucina por Boc-D-alanina. MS: (M+H) + = 381.
Ejemplo 10 [ (R) -1- (3-ciano-3-metil-azetidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil- propil] -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3- b] irazin-7-carboxílico Etapa 1 Clorhidrato de 3 -cianoazetidina (3.64 g, 30.7 mmol) se suspendió en 77 mi de diclorometano . Se agregó trietilamina (4.3 mi, 30.7 mmol), seguido por adición en porciones de dicarbonato de di-terc-butilo (8.0 g, 36.8 mmol) . La mezcla de reacción se agitó poir 16 h después se diluyó con ácido clorhídrico acuoso y diclorometano . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, y evaporaron. El residuo se 'purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos) para dar 5.5 g (98%) de 3 -cianoazetidin-l-carboxilato de tere-butilo.
Etapa 2 3-cianoazetidin-l-carboxilato de tere-butilo (0.5g, 2.74mmol) se disolvió en 11 mi de THF y la reacción se enfrió a -78°C. Se agregaron lentamente Bis(trimetilsilil) amida de sodio (3.02 mi de una solución de THF 1M, 3.02 mmol). Después de 30 min, se agregó yodometano (0.26 mi, 4.12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78°C por 30 min después se calentó a temperatura ambiente durante 16 h. Se agregaron agua y acetato de etilo a la reacción, las capas se separaron y la capa, acuosa se extrajo dos veces más con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos) para dar 0.23 g (42%) éster terc-butílico del ácido 3-ciano-3-metil-azetidin-l-carboxílico.
Etapa 3 Ester terc-butílico del ácido 3-ciano-3-metil-azetidin-l-carboxílico (0.23 g, 1.17 mmol) se disolvió en 12 mi de diclorometano y la reacción entonces se agitó en un baño de hielo. Se agregó lentamente ácido trifluproacético (3.6 mi) y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 3 h la mezcla de reacción se evaporó para proporcionar trifluoroacetato de 3-ciano-3-metil-azetidina la cual se usó sin purificación adicional.
Etapa 4 [ (R) -1- (3-ciano-3-metil-azetidin-l-carbonil) -2,2-dimetil-propil] -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico. Se. preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 8 sustituyendo trifluoroacetato de 3-ciano-3-metil-azetidina por clorhidrato de 3-cianoazetidina y Boc-D-terc-leucina por Boc-D-alanina. MS: ( +H)+ = 395.
Ejemplo 11 [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) - 2 , 2-dimetil-propil] - amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7- carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo piperidin-4-carbonitrilo por pirrolidina y usando ácido trifluoroacético en lugar de ácido clorhídrico para todas las etapas de desprotección de N-Boc. MS : (M+H) + = 409; pf = 249.0-251.0.
Ejemplo 12 [ (R) -1- (3-ciano-3-fluoro-pirrolidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil- propil] -amida del ácido 2- (l-Etil-lH-pirazol-4-il) -5H- pirrolo [2,3 -b] pirazin-7 -carboxilico Etapa 1 A una solución de 3 -oxopirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo (2.0 g, 10.8 mmol) en THF (10 mi) a 0°C se agregó KCN (1.05 g, 16.2 mmol) seguido por H20 (10 mi). A la mezcla de reacción homogénea naranja-marrón se agregó una solución de bisulfito de sodio (1.69 g, 16.2 mmol) en H20 (10 mi). La mezcla de reacción turbia se agitó a 0°C por 1 h después se extrajo con CHC13 (3x) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El aceite marrón ligeramente resultante se disolvió en CH2C12 (30 mi) y enfrió a -78°C después se agregó lentamente DAST (90%) (1.74 mi, 11.9 mraol) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C por 10 min después se calentó a 0°C y se agitó por 1 h. Se apagó cuidadosamente con NaHC03 acuoso saturado después se diluyó con H20 y se extrajo con CH2C12. Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron a un aceite marrón el cual se purificó por cromatografía de Si02 (10% a 25% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 0.45 g (20%) de 3-ciano-3-fluoropirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo como un sólido blanco.
Etapa 2 A una solución de 3 -ciano-3-fluoropirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo (240 mg, 1.12 mmol) en CH2C12 (5 mi) se agregó TFA (2.0 mi, 26.0 mmol). La mezcla de reacción amarilla pálida se agitó a temperatura ambiente por 4 h después se concentró a . un aceite amarillo y secó bajo alto vacío. En un matraz de 50 mi se combinaron el aceite anterior (237 mg, 1.04 mmol), ácido (R) -2- (tere-butoxicarbonilamino) -3 , 3-dimetilbutanoico (200 mg, 0.87 mmol) ., y HOBT (146 mg, 0.95 mmol) . Después se agregó DMF (4 mi) seguido por HATU (362 mg, 0.95 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.45 mi, 2.59 mmol) . La mezcla de reacción amarilla se agitó a temperatura ambiente durante la noche después se apagó con H20 y se extrajo con EtOAc (3x) . Los orgánicos combinados se lavaron con H20 (3x) después se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó por cromatografía de Si02 (20% a 50% de EtOAc/hexanos) para aislar 234 mg (83%) de (2R)-l-(3-ciano-3 -fluoropirrolidin-l-il) -3 , 3-dimetil-l-oxobutan-2-ilcarbamato de tere-butilo como un aceite incoloro viscoso.
Etapa 3 A una solución de (2R) -1- (3-ciano-3-fiuoropirrolidin-l-il)-3,3-dimeti1- 1-oxobutan-2 -ilearbamato de tere-butilo (234 mg, 0.72 mmol) en CH2C12 (5 mi) se agregó TFA (2.0 mi, 26.0 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 h después se concentró y secó bajo alto vacío para proporcionar trifluoroacetato de 1- ( (R) -2-amino-3 , 3 -dimetilbutanoil) -3 -fluoropirrolidin-3 -carbonitrilo como un aceite amarillo pálido el cual se usó sin purificación adicional.
Etapa 4 [ (R) -1- (3-ciano-3-fluoro-pirrolidin-l-carbonil) - 2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- (l-Etil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico . Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1, etapas 3-4 sustituyendo trifluoroacetato de 1- ( (R) -2-amino-3 , 3 -dimetilbutanoil) -3-fiuoropirrolidin-3 -carbonitrilo por clorhidrato de (R) -2 -amino-3 , 3 -dimetil-1- (pirrolidin-1-il) butan-l-ona y ácido 2- (l-etil-lH-pirazol-4-il) -5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [3 ; 2-b] pirazin-7-carboxílico por ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin- 7 -carboxílico . MS : (M+H)+ = 467.
Ejemplo 13 [ (R) -1- ( (S) -3 -ciano-piperidin-l-carbonil) -2 , 2 -dimetil- propil] -amida del ácido 2-Ciclopropil- 5H-pirrolo [2 , 3 - b] irazin-7 -carboxílico y [ (R) -1- ( (R) -3-ciano-piperidin-l- carbonil) -2 , 2 -dimetil-propil] -amida del ácido 2-Ciclopropil- 5H-pirrólo [2 , 3 -b] irazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo trifluoroacetato de piridin-3 -carbonitrilo por pirrolidina y usando ácido trifluoroacético en lugar de ácido clorhídrico para todas las etapas de desprotección de N-Boc. Se prepararon diastereómeros en la Etapa 3 vía cromatografía de Si02. diastereómero R,S, MS : ( +H) + = 409; diastereómero R,R, MS : (M+H)+ = 409.
Ejemplo 14 [ (R) - 1- ( (S) -3 -ciano-pirrolidin- 1-carbonil) -2 , 2 -dimetil- propil-amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3- b] pirazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo trifluoroacetato de (S) -pirrolidin-3-carbonitrilo por pirrolidina y Fmoc-D-terc-leucina por Boc-D-terc-leucina . Se usó resina de trisamina-' poliestireno para desprotección de FMOC en la Etapa 2. MS : (M+H)+ = 395.
Ejemplo 15 [ (R) -1- ( (R) -3-ciano-pirrolidin-l-carbonil) -2, 2-dimetil- propil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3- b] pirazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo trifluoroacetato de (R) -pirrolidin-3 -carbonitrilo por pirrolidina y Fmoc-D-terc-leucina por Boc-D-terc-leucina. Se usó resina de trisamina-poliestireno para desprotección de FMOC en la Etapa 2. MS: (M+H)+ = 395.
Ejemplo 16 [ (R) -2- (4-ciano-piperidin-l-il) -2-oxo-l- (1-trifiuorometil- ciclopropil) -etil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H- pirrólo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico y [ (S) -2- (4 -ciano-piperidin-l-il) -2-oxo-l- (1-trifiuorometil-ciclopropil) -etil] - amida del ácido 2-Ciclopropil-5 H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7 - carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo piperidin-4-carbonitrilo por pirrolidina y N-Boc-2-(l-trifluorometilciclopropil) -DL-glicina por Boc-D-terc-leucina y usando ácido trifluoroacético en lugar de ácido clorhídrico para todas las etapas de desprotección de N-Boc. Los enantiómeros R y S se separaron en la Etapa 3 vía cromatografía de SFC preparativa quiral. Enantiómero R, (M+H)+ = 461; Enantiómero S, (M+H)+ = 461.
Ejemplo 17 ( (R) -l-ciclohexil-2-pirrolidin-l-il-etil) -amida del ácido 2- Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo Boc-D-ciclohexil glicina por Boc-D-terc-leucina . MS : (M+H) + = 396.
Ejemplo 18 [ (R) -1- (4 , 4-difluoro-piperidin-l-carbonil) -2, 2-dimetil- propil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 - b] irazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo clorhidrato de 4,4- difluoropiperidina por pirrolidina. MS : (M+H) + = 420.
Ejemplo 19 [ (R) -2, 2 -dimetil-1- (4-trifiuorometil-piperidin-l-carbonil) - propil] -amida del ácido 2 -Ciclopropil- 5H-pirrolo [2 , 3 - b] pirazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo clorhidrato de 4-( trifluorometil)'piperidina por pirrolidina. MS : (M+H)+ = 452.
Ejemplo 20 [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -3-metil-butil] -amida del ácido 2 -Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7- carboxllico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo Boc-D-leucina por Boc-D-terc-leucina y piperidin-4 -carbonitrilo por pirrolidina. Se usó ácido trifluoroacético para todas las etapas desprotección de N-Boc. MS : (M+H) + = 409.
Ejemplo 21 ( (R) -l-metil-2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -amida del ácido Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo Boc-D-alanina por Boc-D-terc-leucina. MS : (M+H)+ = 328; pf = 237.0-239.0.
Ejemplo 22 ( (R) -l-metil-2-oxo-2-piperidin-l-il-etil) -amida del ácido 2- Ciclopropil-5H-pirrólo [2 , 3 -b] pirazin-7 -carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo piperidina por pirrolidina y Boc-D-alanina por Boc-D-terc-leucina. MS : (M+H)+ = 342; pf = 190.0-192.0.
Ejemplo 23 (R) -1- (pirrolidin-l-carbonil) -propil] -amida del ácido Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo ácido Boc-D-aminobutírico por Boc-D-terc-leucina . MS : (M+H)+ = 342; pf = 240.9-242.5.
Ejemplo 24 [ (R) -2-metil-l- (pirrolidin-l-carbonil) -propil] -amida del ácido 2 -ciclopropil-5H-pirrolo [2 , -b] pirazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo Boc-D-valina por Boc-D-terc-leucina. MS: (M+H)+ = 356; pf = 171.0-172.1.
Ejemplo 25.
( (R) -l-ciclopropil-2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-^b] pirazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo Boc-D-ciclopropil glicina por Boc-D-terc-leucina. MS : (M+H)+ = 354; pf = 254.0-256.0.
Ejemplo 26 [ (R) -2-metil-l- (piperidin-l-carbonil) -propil] -amida del ácido 2 -Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7 -carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo piperidina por pirrolidina y Boc-D-valina por Boc-D-terc-leucina. MS : (M+H)+ = 370; pf = 183.0-185.0.
Ejemplo 27 [ (R) -2-tnetil-l- (morfolin-4 -carbonil) -propil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin- 7-carboxílico Se preparó de conformidad · con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo morfolina por pirrolidina y Boc-D-valina por Boc-D- erc-leucina . MS : (M+H)+ = 372; pf = 154.0-156.0.
Ejemplo 28 [ (R) -2- (3 -metoxi-pirrolidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7- carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo clorhidrato de 3- metoxipirrolidina por pirrolidina y Boc-D-alanina por Boc-D- terc-leucina. MS : (M+H) + = 358.
Ejemplo 29 [ (R) -2- (3 -hidroxi-pirrolidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin-7- carboxllico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo 3 -hidroxipirrolidina por pirrolidina y Boc-D-alanina por Boc-D-terc-leucina. MS: (M+H)+ = 344.
Ejemplo 30 [ (R) -l-metil-2- (3-metil-pirrolidin-l-il) -2-oxo-etil] -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7- carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo 3 -metilpirrolidina por pirrolidina y Boc-D-alanina por Boc-D-terc-leucina. MS : (M+H)+ = 342.
Ejemplo 31 ) -l-metil-2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -2-oxo-etil] del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo 2-metilpirrolidina por pirrolidina y Boc-D-alanina por Boc-D-terc-leucina. MS: (M+H)+ = 342.
Ejemplo 32 [2,2, 2-trifiuoro-1- (pirrolidin-l-carbonil) -etil] -amida del ácido 2 -Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazin-7-carboxílico Etapa 1 En · un matraz .de fondo redondo de 50 mi, se suspendió 3 , 3 , 3 - rifluoro-DL-alanina . (0.60 g, 4.2 mmol) en acetonitrilo (10 mi) . Se agregó trietilamina (0.70 mi, 5.0 mmol) seguido por dicarbonato de di-tere-butilo (1.0 g, 4.6 mmol) . La solución amarilla pálida se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla de reacción se diluyó con -100 mi de diclorometano y se lavó con -15 mi de HCl acuoso 1.0 M. La capa acuosa se extrajo con -100 mi de diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para proporcionar 1.07 g de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3 , 3 , 3 -trifluoro-propiónico como un sólido ligeramente amarillo el cual se usó sin purificación adicional.
Etapa 2 [2,2, 2-trifluoro-1- (pirrolidin-l-carbonil) -etil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico. Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3 , 3 , 3-trifluoro-propiónico por Boc-D-terc-leucina. MS : (M+H) + = 382.
Ejemplo 33 [ (R) -2- ( (S) -3-fluoro-pirrolidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] - amida del ácido 2 -Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7- carboxílico preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo clorhidrato de (S) fluoropirrolidina por pirrolidina y Boc-D-alanina por Boc terc-leucina. MS: (M+H)+ = 346.
Ejemplo 34 , ' [ (R) -2- ( (R) -3-fluoro-pirrolidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin-7 carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo clorhidrato de (R) -3-fluoropirrolidina por pirrolidina y Boc-D-alanina por Boc-D-terc-leucina. MS : (M+H) + = 346. « Ejemplo 35 [ (R) -l-metil-2-oxo-2- (3-trifiuorometil-pirrolidin-l-il -etil] -amida del ácido 2-Ciclopropil- 5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazin- 7 -carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo clorhidrato de 3- ( trifluorometil) pirrolidina por pirrolidina y Boc-D-alanina por Boc-D-terc-leucina. MS : (M+H)+ = 396.
Ejemplo 36 [ (R) -2, 2-dimetil-l- (piperidin-l-carbonil) -propil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo piperidina por pirrolidina. MS : (M+H) + = 384.
Ejemplo 37 [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopentil-2-oxo-etil] - amida del ácido 2 -Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin- 7- carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 12 sustituyendo Boc-D-ciclopentil glicina por Boc-D-alanina . MS : (M+H) + = 393.
Ejemplo 38 [ (R) -1- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-carbonil) -2, 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] irazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina por pirrolidina. MS : (M+H) + = 406.
Ejemplo 39 [ (R) - 1- (3 , 4 -dihidroisoquinolin-2-carbonil) -2 , 2 -dimetil- propil] -amida del ácido 2 -ciclopropil- 5H-pirrolo [2 , 3 - b] pirazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo 1,2,3,4-tetrahidroisoquinoliná por pirrolidina. MS: (M+H)+ = 432.
Ejemplo 40 [ (R) -1- (4 -ciano-4 -metil-piperidin-l-carbonil) -2, 2-dimetil- propil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3- b] pirazin-7-carboxílico matraz de fondo redondo, se disolvió cianopiperidin-l-carboxilato de tere-butilo (0.70 g, 3.3 mmol) en THF (14 mi) . La solución se enfrió a -76°C y se agregó bis (trimetilsilil) amida de litio (solución 1.0 M en THF, 3.7 mi, 3.7 mmol) por goteo durante 15 min. La solución amarilla se agitó a -76°C por 30 min después se agregó lentamente yodometano (0.32 mi, 5.1 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a -76°C por 30 min y después se calentó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se apagó con 10 mi de NH4C1 acuoso saturado, diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2o) . Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera después se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de Si02. con 0% a 20% de EtOAc/hexanos para proporcionar 0.71 g (95%) de éster terc-butílico del ácido 4-ciano-4-metil-piperidin-l-carboxílico como un aceite amarillo pálido.
Etapa 2 En un matraz de fondo redondo, se disolvió éster terc-butílico del ácido 4-ciano-4-metil-piperidin-l-carboxílico (0.35 g, 1.56 mmol) en cloruro de hidrógeno, solución 1.0 M en metanol (9.0 mi, 9.00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche después se concentró para dar 0.27 g de clorhidrato de 4-metil-piperidin-4 -carbonitrilo como una espuma blancuzca la cual se usó sin purificación adicional.
Etapa 3 [ (R) -1- (4 -ciano-4 -metil-piperidin-l-carbonil) -2,2-dimetil-propil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin-7-carboxílico . Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo clorhidrato de 4-metil-piperidin-4-carbonitrilo por pirrolidina. MS : (M+H) + = 423.
Ejemplo 41 [ (R) -2- (4 -ciano-piperidin-l-il) -1 -ciclopentil -2 -oxo-etil] - amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7- carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo piperidin-4-carbonitrilo por pirrolidina y Boc-D-ciclopentil glicina por Boc-D-tere- leucina y usando ácido trifluoro acético en lugar de ácido clorhídrico para todas las etapas de desprotección de N-Boc. MS: (M+H) + = 421.
Ejemplo 42 [ (R) -l-bencil-2- (4-ciano-piperidin-l-il) -2-oxo-etil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7- carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo piperidin-4-carbonitrilo por pirrolidina y Boc-D-fenilalanina por Boc-D-terc- leucina y usando ácido trifluoro acético en lugar de ácido clorhídrico para todas las etapas de desprotección de N-Boc. MS: (M+H)+ = 443.
Ejemplo 43 [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -3 , 3 -dimetil-butil] - amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7- carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo piperidin-4-carbonitrilo por pirrolidina y Boc-beta-terc-butil-D-alanina por Boc-D-terc-leucina y usando ácido trifluoroacético en lugar de ácido clorhídrico para todas las etapas de desprotección de N-Boc. MS (M+H)+ = 423.
Ejemplo 44 [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2, 2-dimetil-propil] - amida del ácido 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -5H- pirrolo [2 , 3-b] pirazin- 7 -carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 2 sustituyendo trifluoroacetato de 1-( (R) -2-amino-3 , 3-dimetil-butiril) -piperidin-4 -carbonitrilo por clorhidrato de (R) -2-amino-3 , 3-dimetil-l-pirrolidin-l-il-butan-l-ona en la Etapa 1 y ácido 3 , 5-bis-trifluorometil-fenilborónico por pinacol éster del ácido 1-etil-lH-pirazol-4-borónico en la Etapa 2. MS : ( +H) + = 581.
Ejemplo 45 [ (R) -1- (4 -ciano-piperidin-l-carbonil) -2, 2-dimetil-propil] - amida del ácido 2- (3 -Pirrolidin-l-il-fenil) -5H-pirrolo [ 2 , 3- b] irazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 2 sustituyendo trifluoroacetato de 1- ( (R) -2-amino-3 , 3-dimetil-butiril) -piperidin-4-carbonitrilo por clorhidrato de (R) - 2 -amino-3 , 3 -dimetil-l-pirrolidin- 1- il-butan-l-ona en la Etapa 1 y clorhidrato del ácido 3- (1-pirrolidin) fenilborónico por pinacol éster del ácido 1-etil-lH-pirazol-4-borónico en la Etapa 2. MS : (M+H) + = 514.
Ejemplo 46 [ (R) -1- (3-ciano-azetidin-l-carbonil) -2, 2 -dimetil-propil] - amida del ácido 2- (l- etil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2, 3- b] pirazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo . 1 sustituyendo clorhidrato de 3-cianoazetidina por pirrolidina y ácido 2- (1-metil-lH-pirazol-4-il)-5-((2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -5H-pirrolo [3,2-b] pirazin-7-carboxílico por ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico. Se usó ácido trifluoroacético en lugar de ácido clorhídrico para todas las etapas de desprotección de N-Boc. MS: (M+H)+ = 421.
Ejemplo 47 [ (R) -1- (4 -ciano-piperidin-1-carbonil) -2, 2 -dimetil-propil] -amida del ácido 2- (lH-Pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin- 7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 2 sustituyendo trifluoroacetato de 1-( (R) -2-amino-3 , 3 -dimetil-butiril) -piperidin-4 -carbonitrilo por clorhidrato de (R) -2 -amino-3 , 3 -dimetil- 1-pirrolidin- 1-il-butan-l-ona en la Etapa 1 y pinacol éster del ácido 1-Boc-pirazol-4 -borónico por pinacol éster del ácido 1-etil-lH-pirazol-4 -borónico en la Etapa 2. MS : (M+H)+ = 435.
Ejemplo 48 [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] - amida del ácido 2- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2, 3- b] irazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 2 sustituyendo trifluoroacetato de 1- ( (R) -2-amino-3 , 3 -dimetil-butiril) -piperidin-4 -carbonitrilo por clorhidrato de (R) -2-amino-3, 3-dimetil-l-pirrolidin-l-il-butan-l-ona en la Etapa 1 y pinacol éster del ácido 1-metil-lH-pirazol-4-borónico por pinacol éster del ácido 1-etil-lH-pirazol-4-borónico en la Etapa 2. MS : (M+H) + = 449.
Ejemplo 49 [ (R) -1- ( -ciano-piperidin-l-carbonil) -2, 2-dimetil-propil] - amida del ácido 2- (l-Etil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2, 3- b],pirazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 2 sustituyendo trifluoroacetato de 1-( (R) -2-amino-3, 3 -dimetil-butiril) -piperidin-4-carbonitrilo por clorhidrato de (R) -2-amino-3, 3 -dimetil- 1-pirrolidin- 1- il-butan-l-ona en la Etapa 1. MS : (M+H) + = 463.
Ejemplo 50 [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2, 2-dimetil-propil] - amida del ácido 2- (3 , 4 , 5-Trimetoxi-fenil) -5H-pirro'lo [2 , 3- b] pirazin-7-carboxílico preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 2 sustituyendo trifluoroacetato de 1 ( (R) -2-amino-3 , 3-dimetil-butiril) -piperidin-4 -carbonitrilo por clorhidrato de (R) -2-amino-3 , 3-dimetil-l-pirrolidin-l-il butan-l-ona en la Etapa 1 y ácido 3,4,5 trimetoxifenilborónico por pinacol éster del ácido 1-etil-lH pirazol-4-borónico en la Etapa 2. MS: (M+H)+ = 535.
Ejemplo 51 [ (R) -1- (4 -ciano-piperidin-1-carbonil) -2, 2-dimetil-propil] - amida del ácido 2- (2 , 5-Dimetoxi-fenil) -5H-pirrolo [2 , 3- b] pirazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 2 sustituyendo trifluoroacetato de 1- ( (R) -2-amino-3 , 3-dimetil-butiril) -piperidin-4 -carbonitrilo por clorhidrato de (R) -2-amino-3, 3-dimetil-l-pirrolidin-l-il-butan-l-ona en la Etapa 1 y ácido 2 , 5 -dimetoxifenilborónico por pinacol éster del ácido l-etil-lH-pirazol-4-borónico en la Etapa 2. MS: (M+H)+ = 505.
Ejemplo 52 [ ( ) -1- (4-acetil-piperazin-l-carbonil) -2, 2-dimetil-prop amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-p!irrolo [2 , 3-b] pirazin carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo 1-acetilpiperazin por pirrolidina. MS : (M+H) + = 427.
Ejemplo 53 [ (R) -1- ( (S) -3-ciano-pirroÜdin-l-carbonil) -2 2-dimetil- propil] -amida del ácido 2- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) -5H- pirrolo [2, 3 -b] pirazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo trifluoroacetato de (S) -pirrolidin-3 -carbonitrilo por pirrolidina y ácido 2- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -5- ( (2- ( trimetilsilil) etoxi)metil) -5H-pirrólo [3 , 2-b] irazin-7-carboxílico por ácido 2 -ciclopropil-5- (2 - rimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico. Se usó ácido trifluoroacético en lugar de ácido clorhídrico para todas las etapas de desprotección de N-Boc. MS: (M+H)+ = 435.
Ejemplo 54 [ (R) -1- ( (R) -3-ciano-pirrolidin-l-carbonil) -2 , 2-diraetil- propil] -amida del ácido 2- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) -5H- pirrolo [2,3 -b] pirazin-7 -carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo trifluoroacetato de (R) -pirrolidin-3 -carbonitrilo por pirrolidina y ácido 2- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [3 , 2-b] pirazin-7-carboxílico por ácido 2 -ciclopropil-5- (2- trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3 -b] pirazin-7-carboxílico. Se usó ácido trifluoroacético en lugar de ácido clorhídrico para todas las etapas de desprotección de N-Boc. MS: (M+H)+ = 435.
Ejemplo 55 [ (R) -2- (4-ciano-piperidiñ-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] - amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3 -b] pirazin-7- carboxilico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo piperidin-4-carbonitrilo por pirrolidina y Boc-D-ciclopropil glicina por Boc-D- terc-leucina. Se logró la desprotección de N-Boc usando 2 , 2 , 2-trifluoroetanol en un reactor de microondas . MS : (M+H) + = 393.
Ejemplo 56 [ (R) -2- (4-ciano-piperidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] - amida del ácido 2- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3- b] pirazin-7-carboxílico preparó de conformidad con el procedimiento resumido · en el Ejemplo 1 sustituyendo piperidin-4-carbonitrilo por pirrolidina, Boc-D-ciclopropil glicina por Boc-D-terc-leucina, y ácido 2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -5-( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [3 , 2-b] pirazin-7-carboxílico por ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico . Se logró la desprotección de N-Boc usando 2 , 2 , 2-trifluoroetanol en un reactor de microondas . MS: (M+H) + = 433.
Ejemplo 57 [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (l-Etil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7- carboxilico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo clorhidrato de 3-cianoazetidina por pirrolidina, Boc-D-alanina por Boc-D-terc-leucina, y ácido 2- (l-etil-lH-pirazol-4-il) -5- ( (2- ( trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [3 , 2-b] pirazin-7-carboxílico por ácido 2-ciclopropil-5- (2- trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin-7-carboxílico . Se usó ácido trifluoroacético en lugar de ácido clorhídrico para todas las etapas de desprotección de N-Boc. MS: (M+H)* = 393.
Ejemplo 58 [ (R) -2- (4-ciano-piperidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (l-Etil-lH-pirazol 4-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7- carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo piperidin-4-carbonitrilo por pirrolidina, Boc-D-alanina por Boc-D-terc-leucina, y ácido 2- (l-etil-lH-pirazol-4-il) -5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [3 , 2-b] pirazin-7-carboxílico por ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico . Se usó ácido trifluoroacético en lugar . de ácido clorhídrico para todas las etapas de desprotección de N-Boc. MS : (M+H)+ = 421.
Ejemplo 59 ( (R) -2-azetidin-l-il-l-metil-2-oxo-etil) -amida del ácido 2- Ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo clorhidrato, de azetidina por pirrolidina y Boc-D-alanina por Boc-D-terc-leucina. Se usó ácido trifluoroacético en lugar de ácido clorhídrico para todas las etapas de desprotección de N-Boc. MS: (M+H)+ = 314.
Ejemplo 60 [ (R) -l-metil-2- (2-oxa-6-aza-espiro [3.3] hept-6-il) -2-oxo-etil] -amida del ácido 2 -Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin- 7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo 2-oxa-6-aza-espiro [3.3] heptano [Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4512) por pirrolidina y Boc-D-alanina por Boc-D-tere- leucina . Se logró la desprotección de N-Boc usando 2 , 2 , 2 -trifluoroetanol en un reactor de microondas . MS : (M+H)+ = 356.
Ejemplo 61 [ (R) -1- (1-metil-ciclopropil) -2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil] - amida del ácido 2 - ( l-Etil-lH-pirazol- -il) -5H-pirrolo [2 , 3 - b] pirazin-7-carboxílico Etapa 1 una solución de (1-metilciclopropil) metanol g, 23.2 mmol) en CH2C12 (100 mi) se agregó PCC (5.51 g, 25.5 mmol) por porciones. La mezcla de reacción marrón oscura resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró sobre una almohadilla de Celite, enjuagando con CH2C12. Lo filtrado se concentró a temperatura ambiente . El residuo aceitoso marrón crudo se pasó a través de una almohadilla de 5.08 cm (2") de Si02, enjuagando con CH2C12. Lo filtrado se concentró a temperatura ambiente para proporcionar 2.4 g de 1-metil-ciclopropancarbaldehído como un aceite ligeramente amarillo-verde el cual se usó sin purificación adicional.
Etapa 2 A una solución de 1-metil-ciclopropancarbaldehído (1.85 g, 22.0 mmol) en CHC13 (30 mi) se agregó (S) -2-amino-2-feniletanol (2.74 g, 20.0 mmol) y MgS04 (3 g) . La mezcla de reacción turbia se agitó a temperatura ambiente por 3 hr después se filtró, enjuagando con CHC13 (10 mi) . Enfrió a 0°C y agregó lentamente trimetilsilanocarbonitrilo (5.0 mi, 39.9 mmol) . La mezcla de reacción anaranjada se agitó a 0°C por 1 hr después se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó con HC1 1.0 M y se agitó vigorosamente por 5 min después se neutralizó con 10% de NaOH acuoso y se extrajo con CH2C12. Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron a un aceite ligeramente anaranjado. El análisis de NMR mostró que permanece algo de TMS-éter. El producto crudo se trató con 10. mi de HC1 acuoso 3.0 M por 10 min en tal tiempo, la TLC verificó que se removió el grupo sililo.. Se extrajo con CH2C12' (2x) , se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de Si02 (10-30% de EtOAc/hexanos) para aislar 1.0 g . (22%) de (R) -2- ( (S) -2-hidroxi-l-feniletilamino) -2- (1-metilciclopropil) acetonitrilo como un aceite incoloro y un diastereómero único.
Etapa 3 Se disolvió (R) -2- ( (S) -2-hidroxi-l-feniletilamino) -2- (1-metilciclopropil) acetonitrilo (1.0 g, 4.3 mmol en HC1 acuoso 6 M (10 mi, 60.0 mmol) y calentó a 100°C por 20 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y ajustó lentamente a pH=8 usando NaOH4M. Lo precipitado blanco resultante se recolectó vía filtración y secó en alto vacío para proporcionar 0.34 g de producto. Lo filtrado se evaporó a un sólido blanco después se trituró con una pequeña cantidad de agua fría para proporcionar 0.66 g adicionales de sólido blanco después de filtración y secado. El rendimiento total fue 1.0 g (92%) de ácido (R) -2- ( (S) -2-hidroxi-l-feniletilamino) -2- (1-metilciclopropil) acético .
Etapa 4 Ácido (R) -2- ( (S) -2-hidroxi-l-feniletilamino) -2- ( 1-metilciclopropil) acético (1.0 g, 4.0 mmol) se suspendió en MeOH (50 mi). Se agregó HCl 1.0 M en MeOH (4.0 mi, 4.0 mmol) y todos los sólidos se disolvieron para proporcionar una solución incolora. Se agregó 10% de Pd/C (100 mg) y se agitó bajo un balón de H2 durante la noche. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite, enjuagando con MeOH. Lo filtrado se concentró a un sólido blanco viscoso (1.0 g) . La trituración con Et20 proporcionó 700 mg de clorhidrato de ácido (R) -2-amino-2- (1-metilciclopropil) acético como un sólido blanco.
Etapa 5 A una suspensión de clorhidrato de ácido (R) -2-amino-2- (1-metilciclopropil) acético (664 mg, 4.0 mmol) en 1,4-dioxano (8 mi) se agregó NaOH acuoso 1.0 M (4.0 mi, 4.0 mmol) . Todos los sólidos se disolvieron para dar una solución incolora. Se agregó dicarbonato de di-terc-butilo (875 mg, 4.0 mmol) y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con H20, neutralizó con HC1 1.0 M, y se extrajo con CH2C12 (3x) . Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron a un aceite incoloro viscoso. La trituración con éter de petróleo por varias horas proporcionó 0.42 g (46%) de ácido (R) -terc-butoxicarbonilamino- (1-metil-ciclopropil) -acético como dos cultivos de un sólido blanco.
Etapa 6 [ (R) -1- (1-metil-ciclopropil) -2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil] -amida del ácido 2- (l-Etil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico. . Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo ácido (R) -terc-butoxicarbonilamino- ( 1-metil-ciclopropil) -acético por Boc-D-terc-leucina y ácido 2- (1-etil-lH-pirazol-4-il) -5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [3 , 2-b] pirazin-7-carboxílico por ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico. MS: (M+H)+ = 422.
Ejemplo 62 [ (R) -1- (4 -hidroxi-4 -fenil-piperidin-l-carbonil) -2, 2-dimetil- propil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3- b] pirazin-7-carboxílico Etapa 1 Un matraz de fondo redondo se cargó con Boc-D-terc-leucina (0.30 g, 1.3 mmol, 4-hidroxi-4-fenilpiperidina (345 mg, 1.95 mraol) , HOBT (218 mg, 1.43 mmol) y EDC (274 mg, 1.43 mmol) . Después se agregó DMF (6 mi) seguido por N,N-diisopropiletilamina (0.34 mi, 1.95 mmol). La mezcla de reacción amarilla ligera se agitó a temperatura ambiente durante la noche después se apagó con agua y se extrajo con éter dietílico (2x) . Las capas orgánicas se combinaron y lavaron dos veces con agua y una vez con salmuera después se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre 24 g de Si02 con 0-40% de EtOAc/heptano para dar 0.48 g (95%) de éster terc-butílico del ácido [ (R) -1- (4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-carbonil) -2 , 2 -dimetil-propil] -carbámico como una espuma blancuzca.
Etapa 2 Un vial de microondas de 5 mi se cargó con éster terc-butílico del ácido [ (R) -1- (4 -hidroxi-4 -fenil-piperidin-1-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -carbámico (0.20 g, 0.51 mmol) y 2 , 2 , 2-trifluoroetanol (2.6 mi). El vial se lavó a chorro con Argón después se selló y calentó a 150°C por 4 h bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar 0.19 g de (R) -2-amino-l- (4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il) -3 , 3-dimetil-butan-l-ona como un aceite ligeramente amarillo el cual se usó sin purificación adicional .
Etapa 3 Un matraz de fondo redondo se cargó con ácido 2-ciclopropil-5- ( (2 - (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [2,3-b] pirazin-7-carboxílico (0.12 g, 0.36 mmol), (R) -2-amino-l-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-l-il) -3, 3 -dimetilbutan-l-ona (191 mg, 0.49 mmol), HOBT (61 mg, 0.40 mmol) y EDC (76 mg, 0.40 mmol). Después se agregó DMF (1.6 mi) seguido por N,N-diisopropiletilamina (0.12 mi, 0.68 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana se apagó con agua y se extrajo con éter dietllico (2x) . Las capas orgánicas se combinaron y lavaron dos veces con agua y una vez con salmuera después se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre 12 g de Si02 con 0-60% de EtOAc/heptano para proporcionar 0.21 g (94%) de [(R)-l-(4-hidroxi- -fenil-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico como un aceite ligeramente amarillo: Etapa 4 En un matraz de fondo redondo, [ (R) -1- (4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimeti -propil] -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin-7-carboxílico (0.21 g, 0.33 mmol) se disolvió en acetonitrilo (4.2 mi). Se agregaron l8-Corona-6 (89 mg, 0.33 mmol) y fluoruro de cesio (507 mg, 3.34 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante la noche y después a temperatura ambiente por 24 h. Se agregó Gel de sílice (~lg) a la mezcla de reacción y la suspensión se concentró y se purificó por cromatografía sobre 12 g de Si02 con 0-100% de EtOAc/heptano a 0-10% de MeOH/EtOAc para proporcionar un aceite. La trituración con diclorometano/hexanos proporcionó 45 mg (26%) [(R)-l-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 ^b] pirazin-7-carboxílico como un polvo amarillo. MS: (M+H)+ = 476.
Ejemplo 63 ( (S) -l-metil-2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico. Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo Boc-l-alanina por BocD-terc-leucina. Se logró la desprotección de N-Boc usando 2 , 2 , 2-trifluoroetanol en un reactor de microondas . MS : (M+H)+ = 328.
Ejemplo 64 ( (S) -l-metil-2-piperidin-l-il-etil) -amida del ácido 2- Ciclopropil- 5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazin-7 -carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo piperidina por pirrolidina y Boc-l-alanina por Boc-D-terc-leucina . MS : (M+H)+ = 342.
Ejemplo 65 [ (R) -2- (3 -ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] - amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7- carboxílico preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo clorhidrato de 3-cianoazetidina por pirrolidina y Bo.c-D-ciclopropil glicina por Boc-D-terc-leucina . Se logró la desprótección de N-Boc usando 2 , 2 , 2-trifluoroetanol en un reactor de microondas . MS : (M+H)+ = 365.
Ejemplo 66 [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] - amida del ácido 2- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3 b] pirazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo clorhidrato de 3-cianoazetidina por pirrolidina, Boc-D-ciclopropil glicina por Boc-D-tere- leucina, y ácido 2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -5-( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [3 , 2-b] pirazin-7-carboxílico por ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico . Se logró la desprotección de,N-Boc usando 2 , 2 , 2-trifluoroetanol en un reactor de microondas . MS : (M+H) + = 405.
Ejemplo 67 [ (R) -1- (3 -ciano-azetidin-l-carbonil) - 3 -metil-butil] -amida del ácido 2- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2 ,.3-b] pirazin-7- carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo clorhidrato de 3-cianoazetidina por pirrolidina, Boc-D- leucina por Boc-D-terc-leucina, y ácido 2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [3 , 2-b] pirazin-7-carboxilico por ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil- etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] irazin-7-carboxílico . Se usó ácido trifluoroacético en lugar de ácido clorhídrico para todas las etapas de desprotección de N-Boc. MS: (M+H) + = 421.
Ejemplo 68 [ (R) -2- (4 -ciano-piperidin-1-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] - amida del ácido 2- (l-Etil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2, 3- b] pirazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo piperidin-4-carbonitrilo por pirrolidina, Boc-D-ciclopropil glicina por Boc-D-terc-leucina, y ácido 2- (l-etil-lH-pirazol-4-il) -5- ( (2- ( trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrólo [3 , 2-b] pirazin-7-carboxilico por ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazin-7-carboxílico . Se usó ácido trifluoroacético en lugar de ácido clorhídrico para todas las etapas de desprotección de N-Boc. MS: (M+H)+ = 447.
Ejemplo 69 [ (R) -1- (4-hidroxi-4-metil-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil- propil] -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3- b] pirazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo 4-metil-piperidin-4-ol por pirrolidina. MS : (M+H) + = 414.
Ejemplo 70 [ (R) -1- (4 -hidroxi-4 -trifluorometil-piperidin- 1-carbonil) -2,2-dimetil-propil] -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 - b] pirazin-7-carboxílico oxopiperidin-l-carboxilato de bencilo (1.0 g, 4.3 mmol) s disolvió en THF (10 mi) . La mezcla dé reacción se enfrió a 0°C y se agregó trimetil (trifluorometil) silano (0.78 mi, 5.3 mmol) . Después se agregó TBAF (solución 1.0 M en THF, 0.05 mi, 0.05 mmol) lo cual provocó que la temperatura interna se elevara a 30°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó TBAF adicional (solución 1.0 M en THF, 4.3 mi, 4.3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 4.25 h. La mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con CH2C12 (2x) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El residuo se trituró con tolueno para proporcionar 0.82 g (63%) de éster bencílico del ácido 4-hidroxi-4-trifluorometil-piperidin-l-carboxílico como un sólido ligeramente amarillo.
Etapa 2 En un matraz de fondo redondo, se disolvió éster bencílico del ácido 4-hidroxi-4-trifluorometil-piperidin-1-carboxílico (0.82 g, 2.7 mmol) en EtOH (5 mi). Se agregó 10% de paladio en carbono (tipo Degussa, 82 mg) y el matraz se evacuó, lavó a chorro con argón, evacuó y lavó a chorro con hidrógeno. La mezcla de reacción se .agitó bajo atmósfera de hidrógeno (balón) a temperatura ambiente, durante la noche después se filtró sobre Celite y enjuagó con MeOH. Lo filtrado se concentró para proporcionar 0.44 g (97%) de 4-trifluorometil-piperidin-4 -ol como un sólido amarillo pálido.
Etapa 3 [ (R) -1- (4 -hidroxi-4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil) -2 , 2 -dimetil-propil] -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazin-7-carboxílico . Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo 4 -trifluorometil-piperidin-4 -Q1 por pirrolidina. MS: (M+H)+ = 468.
Ejemplo 71 [ (R) -2- (4 -ciano-piperidin-l-il) -2-oxo-l- (1-trifluorometil- ciclopropil) -etil] -amida del ácido 2- (l-Etil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazin-7-carboxílico y [ (S) -2 - (4 -ciano-piperidin-l-il) -2-oxo-l- (1-trifluorometil-ciclopropil) -etil] - amida del ácido 2- ( l-Etil-lH-pirazol-4 -il) - 5H-pirrolo [2 , 3 - b] pirazin- 7 -carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo piperidin-4-carbonitrilo por pirrolidina, N-Boc-2- (1-trifluorometilciclopropil) -DL-glicina por Boc-D- terc-leucina, y ácido 2- (l-etil-lH-pirazol-4-il) -5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -5H-pirrolo [3, 2-b] pirazin-7-ca'rboxílico por ácido 2-ciclopropil-5- (2- trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin- 7-carboxílico . Se usó ácido trifluoroacético en lugar de ácido clorhídrico para todas las etapas de desprotección de N-Boc. Los enantiómeros R y S se separaron en la Etapa 3 vía cromatografía de SFC preparativa quiral. Enantiómero R, (M+H) + = 515; Enantiómero S, (M+H)+ = 515.
Ejemplo 72 [ (R) -2- (3 -ciano-azetidin-l-il) -l-ciclohexil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3- b] pirazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo clorhidrato de 3-cianoazetidina por pirrolidina, Boc-D-ciclohexil glicina por Boc-D-terc-leucina, y ácido 2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -5H-pirrolo [3 , 2-b] irazin-7-carboxílico por ácido 2-ciclopropil- 5 - (2- trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico. Se usó ácido trifluoroacético en lugar de ácido clorhídrico para todas las etapas de desprotección de N-Boc. MS : (M+H)+ = 447.
Ejemplo 73 [ (R) -1- (4 -ciano-piperidin-1-carbonil) -2 2-dimetil-propil] - amida del ácido 2- (l-Metil-lH-imidazol-4-il) -5H-pirrolo [2, 3- b] pirazin-7-carboxílico Etapa 1 l-Metil-4-tributilestananil-lH-imidazol se preparó de conformidad con el documento WO 2007/062288.
Etapa 2 En un tubo de presión [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3-] pirazin-7-carboxílico (125 mg, 0.22 mmol) y l-Metil-4-tributilestananil-lH-imidazol (97 mg, 0.26 mmol) se disolvieron en DMF (2 mi). Se agregaron Pd(PPh3)4 (12.5 mg, 0.01 mmol) y Cul (8 mg, 0.04 mmol) . El tubo se selló y calentó a 80°C por 1.5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se apagó con H20 y se extrajo con EtOAc . Los extractos orgánicos se lavaron con LiCl acuoso saturado y salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de Si02 (0-10% de MeOH/EtOAc) para proporcionar 121 mg (95%) de [(R)-l-(4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico como una goma ligeramente marrón.
Etapa 3 [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- (l-Metil-lH-imidazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin-7-carboxílico. Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1, Etapa 4 sustituyendo [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -5- (2- trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3-b] pirazin-7-carboxílico por (R) -2 -ciclopropil-N- (3 , 3-dimetil-1-oxo-l- (pirrolidin-l-il) butan-2-il) -5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxamida. MS : (M+H) + = 449.
Ejemplo 74 { (R) -1- [3- (4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) -3 -fluoro-pirrolidin-1-carbonil] -2 , 2-dimetil-propil} -amida del ácido 2- (1-Etil-1H- pirazol-4 -il) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico { (R) -1- [3- ( , 5-dihidro-ÍH-imidazol-2-il) -3-fluoro pirrolidin-l-carbonil] -2 , 2-dimetil-propil} -amida del ácido (l-Etil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico. Se aisló como un producto adicional durante Ejemplo 16, Etapa 4. MS : (M+H)+ = 510.
Ejemplo 75 [ (R) -2-metil-l- (pirrolidin-l-carbonil) -propil] -amida del ácido 2-Fenoxi-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico Etapa 1 Una mezcla de 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazin-7-carbaldehído (3.29 g 9.23 mmol), fenol (1.04 g, 11.08 mmol) , K3P04 (3.92 g, 18.46 mmol) , [2' - (di-terc-butil-fosfanil) -bifenil-2-il] -dimetil-amina (0.157 g, 0.46 mmol) , Pd(OAc)2 (0.103 g, 0.46 mmol) y tolueno desgasificado (50 mi) se agitó bajo nitrógeno en un tubo sellado a 150°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre gS04, filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de Si02 (0-30% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 2.09. g (61%) de 2-fenoxi-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carbaldehído como un sólido beige.
Etapa 2 · Una solución base de reactivo Jones (2.67 M) se preparó agregando cuidadosamente H2S04 concentrado (2.3 mi) a Cr03 (2.67 g) después diluyendo a 10 mi con H20. A una solución de 2-fenoxi-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carbaldehído (2.35 g, 6.37 mmol) en acetona (75 mi) a 0°C se agregó reactivo Jones (5 mi, 13.4 mmol). por goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h después se apagó con i-PrOH (2 mi) , diluyó con EtOAc, y filtró sobre Celite, enjuagando con EtOAc . Lo filtrado se lavó con agua fría (3x) y salmuera después se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de Si02 (30-70% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 1.59 g (65%) de 2-fenoxi-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico ácido como un sólido ligeramente amarillo.
Etapa 3 A una solución de ácido 2-fenoxi-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin-7-carboxílico (0.10 g, 0.26 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0.048 g, 0.39 mmol) y (3 -dimetilamino^propil) -etil-carbodiimida (0.075 g, 0.39 mmol) en CH2C12 (2 mi) se agregó ( ) -2 -amino-3 -metil-l-pirrolidin-l-il-butan- 1-ona (0.066 g, 0.39 mmol) en CH2C12 (0.5 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x) . La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de NaCl y se secó sobre MgS04, filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de Si02 (0-100%) EtOAc/hexanos) para proporcionar [ (R) -2-metil-l- (pirrolidin-l-carbonil) -propil] -amida del ácido 2-fenoxi-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico como un aceite amarillo.
Etapa 4 A una solución de [ (R) -2-metil-l- (pirrolidin-l-carbonil) -propil] -amida del ácido 2-fenoxi-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin-7-carboxílico de la Etapa 3 en diclorometano (0.5 mi) se agregó ácido trifluoroacético (0.7 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche después se concentró. El residuo se agitó con THF (1 mi), agua (0.5 mi), y Et3N (0.5 mi) por 2 h después se concentró. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de Si02 (5% de MeOH/CH2Cl2) para proporcionar 0.049 g (46%, 2 etapas) de [ (R) -2-metil-l- (pirrolidin-l-carbonil) -propil] -amida del ácido 2-fenoxi-5H-pirrplo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico como una espuma blanca. S : 408 (M+H)+.
Ejemplo 76 [ (R) -1- (4 -ciano-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] - amida del ácido 2- (l-Ciclopropil-lH-pirazol-4-il) -5H- pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico Etapa 1 En un matraz se combinaron 4-yodo-lH-pirazol (1.00 g, 5.16 mmol) , ácido ciclopropilborónico (886 mg, 10.3 ramol) y carbonato de sodio (1.09 g, 10.3 mmol) y la mezcla se suspendió en 1 , 2-dicloroetano (20 mi) . Una suspensión de acetato de cobre (II) (936 mg, 5.16 mmol) y 2 , 2-bipiridina (805 mg, 5.16 mmol) en 1 , 2 -dicloroetano (40 mi) se calentó a 50°C y se agregó y la mezcla resultante se calentó a 70°C durante la noche. La mezcla entonces se enfrió y filtró y los sólidos se enjuagaron con EtOAc . Los filtrados combinados se concentraron y el residuo se recuperó en EtOAc y 50% de NH4C1 acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con NH4C1 saturado, MaHC03 saturado y NaCl saturado y se secó sobre MgS0 . La solución se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de Si02 (5-35% de EtOAc/hept no) para proporcionar 517 mg (43%) de l-ciclopropil-4-yodo-lH-pirazol como un aceite incoloro.
Etapa 2 En un matraz se disolvió l-ciclopropil-4-yodo-lH-pirazol (405 mg, 1.73 mmol) en THF (8.0 mi) y la solución enfrió a 0°C. Cloruro de isopropilmagnesio (2.0 M en THF, 1.04 mi, 2.08 mmol) se agregó por goteo y la mezcla se agitó a 0°C por 45 min, después de lo cual se agregó 2-isopropoxi-4,4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2 -dioxaborolano (0.53 mi, 2.60 mmol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante lh. La mezcla se apagó con 50% de NH4C1 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con NaCl saturado, se secó sobre MgS04 y la solución se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de Si02 (20-50% de EtOAc/heptano) para proporcionar 405 mg (83%) de pinacol éster del ácido l-ciclopropil-lH-pirazol-4-borónico como un aceite viscoso incoloro.
Etapa 3 [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- (l-Ciclopropil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2, 3-b] irazin-7-carboxílico. Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 2 sustituyendo trifluoroacetato de 1- ( (R) -2-amino-3 , 3 -dimetil-butiril) -piperidin-4-carbonitrilo por clorhidrato de (R) -2-amino-3 , 3 -dimetil-l-pirrolidin-l-il-butan- 1-ona en la Etapa 1 y pinacol éster del ácido l-ciclopropil-lH-pirazol-4-borónico por pinacol éster del ácido l-etil-lH-pirazol-4 -borónico en la Etapa 2. MS: (M+H)+ = 475.
Ejemplo 77 [ (R -1- (4 -ciano-piperidin-l-carbonil) -2, 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- [1- (2 , 2 , 2-Trifluoro-etil) -lH-pirazol-4-il] - 5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico Etapa 1 En un vial de microondas 4-yodo-lH-pirazol (1.00 g, 5.16 mmol) y carbonato de cesio (6.72 g, 20.6 mmol) se suspendieron en DMF (8.0 mi) y se agregó 1, 1, 1-trifluoro-2-yodoetano (2.06 mi, 20.6 mmol). La mezcla se calentó a. 90°C por microondas por 60 minutos después la mezcla se filtró y la torta de filtro enjuagó con EtOAc. Lo filtrado se concentró después se recuperó en EtOAc y 50% de NH4C1 acuoso saturado . La capa orgánica se lavó con LiCl saturado y NaCl saturado después se secó sobre MgS04. La solución se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de Si02 (5-35% de EtOAc/heptano) para proporcionar 1.08 g (76%) de 4-yodo-1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -lH-pirazol como un aceite incoloro .
Etapa 2 Pinacol éster del ácido 1- (2 , 2 , 2-Trifluoroetil) -1H-pirazol-4 -borónico . Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 80, Etapa 2 sustituyendo 4 -yodo-1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -??-pirazol por 1-ciclopropil-4 -yodo-lH-pirazol .
Etapa 3 [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- [1- (2, 2 , 2-Trifluoro-etil) -1H-pirazol-4 - il] -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico . Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 2 sustituyendo trifluoroacetato de 1- ( (R) -2-amino-3 , 3 -dimetil-butiril) -piperidin-4 -carbonitrilo por clorhidrato de (R) -2-amino-3 , 3-dimetil-l-pirrolidin-l-il-butan-l-ona en la Etapa 1 y pinacol éster del ácido 1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -lH-pirazol-4-borónico por pinacol éster del ácido 1-etil-lH-pirazol-4 -borónico en la Etapa 2. MS: (M+H)+ = 517.
Ejemplo 78 [ (R) -1- (4 , 4-difluoro-piperidin-l-carbonil-2 , 2-dimetil- propil] -amida del ácido 2- (l-Etil-lH-pirazol-4-il) -5H- pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina por pirrolidina y ácido 2 - (1-etil-lH-pirazol-4 -il) -5- ( (2- ( trimetilsilil) etoxi)metil) -5H-pirrolo [3 , 2-b] irazin-7-carboxílico por ácido 2 -ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] irazin-7-carboxílico. MS : (M+H)+ = 474.
Ejemplo 79 [ (R) -1- (7, 8-dihidro-5H- [1,6] naftiridin-6-carbonil) -2,2-dimetil-propil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 · b] pirazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-1 , 6-naftiridin diclorhidrato por pirrolidina. MS : (M+H)+ = 433.
Ejemplo 80 [ (R) -2- (3 -ciano-azetidin-1-il) -2-oxo-l- (tetrahidro-piran-4 - il) -etil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 - b] irazin-7-carboxílico y [ (S) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -2- oxo-1- (tetrahidro-piran-4-il) -etil] -amida del ácido 2- Ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7 -carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo piperidin-4- carbonitrilo por clorhidrato de azetidin-3-carbonitrilo y N-Boc-4 ' - tetrahidropiranilglicina por Boc-D-terc-leucina. Se usó ácido trifluoroacético en lugar de ácido clorhídrico para todas las etapas de desprotección de N-Boc. Los enantióraeros R y S se separaron en la Etapa 3 vía cromatografía de SFC preparativa quiral . Enantiómero R, (M+H)+ =¦ 409; Enantiómero S, (M+H)+ = 409.
Ejemplo 81 [ (R) -1- (2 , 3-dihidro-indol-l-carbonil) -2, 2-dimetil-propil] - amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3 -b] pirazin- 7- carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo indolina por pirrolidina. MS : (M+H) + = 418.
Ejemplo 82 [ (R) -l-Ciclopropil-2- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-oxo- etil] -amida del ácido 2- (l-Etil-lH-pirazol-4-il) -5H- pirrolo [2 , 3-b] irazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo clorhidrato de 3,3- difluoropirrolidina por pirrolidina, Boc-D-ciclopropil glicina por Boc-D-terc-leucina, y ácido 2- (1-etil-lH-pirazol- 4-il)-5-((2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -5H-pirrolo [3,2- b] pirazin-7-carboxílico por ácido 2 -ciclopropil- 5 - (2- trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3 -b] pirazin-7- carboxílico. MS : (M+H) + = 444.
Ejemplo 83 [ (R) -1- (4-hidroxi-4-metil-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil- propil] -amida del ácido 2- (l-Etil-lH-pirazol-4-il) -5H- pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido, en el Ejemplo 1 sustituyendo 4-metil-piperidin-4-ol por pirrolidina y and ácido 2- (l-etil-lH-pirazol-4-il) -5- ( (2-( trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [3 , 2-b] pirazin-7-carboxílico por ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pir'azin-7-carboxílico. MS : (M+H)+ = 468.
Ejemplo 84 [ (R) -2- ( (S) -3 -ciano-pirrolidin-l-il) -l-ciclopropil-2-???-etil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin- 7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo (S) -pirrolidin-3-carbonitrilo por pirrolidina y Boc-D-ciclopropil glicina por Boc-D-terc-leucina. La desprotección de N-Boc en la Etapa 2 se logró usando 2 , 2 , 2-trifluoroetanol en un reactor de microondas . La desprotección de SE en la Etapa 4 se logró usando CsF en acetonitrilo a reflujo. MS : (M+H) + 379.
Ejemplo 85 [ (R) -2- ( (S) -3-ciano-pirrolidin-l-il) -l-ciclopropil-2-???- etil] -amida del ácido 2- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) -5H- pirrolo [2 , 3 -b] pifazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo (S) -pirrolidin-3-carbonitrilo por pirrolidina, Boc-D-ciclopropil glicina por Boc-D-terc-leucina, y ácido 2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [3 , 2-b] pirazin-7-carboxílico por ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico . La desprotección de N-Boc en la Etapa 2 se logró usando 2,2,2-trifluoroetanol en un reactor de microondas. La desprotección de SEM en la Etapa 4 se logró usando CsF en acetonitrilo reflujo. MS: (M+H)+ = 419.
Ejemplo 86 [ (R) -2- ( (R) -3 -ciano-pirrolidin-l-il) -l-ciclopropil-2-???-etil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin 7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo (R) -pirrolidin-3-carbonitrilo por pirrolidina y Boc-D-ciclopropil glicina por Boc-D-terc-leucina. La desprotección de N-Boc en la Etapa 2 se logró usando 2 , 2 , 2 -trifluoroetanol en un reactor de microondas. La desprotección de SEM en la Etapa 4 se logró usando CsF en acetonitrilo a reflujo. MS : (M+H)+ 379.
Ejemplo 87 [ (R) -2- ( (R) -3-ciano-pirrolidin-l-il) -l-ciclopropil-2-???- etil] -amida del ácido 2- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) -5H- pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo (R) -pirrolidin-3-carbonitrilo por pirrolidina, Boc-D-ciclopropil glicina por Boc-D-terc-leucina, y ácido 2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -5-( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [3 , 2-b] pirazin-7-carboxílico por ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin- 7 -carboxílico . La desprotección de N-Boc - en la Etapa 2 se logró usando 2,2,2-trifluoroetanol en un reactor de microondas . La desprotección de SEM en la Etapa 4 se logró usando CsF en acetonitrilo a reflujo. MS: (M+H) + = 419.
Ejemplo 88 [ (R) -l-ciclopropil-2- (2-oxa-6-aza-éspiro [3.3] hept-6-il) -2- oxo-etil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3- b] irazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo oxalato de 2-oxa-6-aza-espiro [3.3] heptano por pirrolidina y Boc-D-ciclopropil glicina por Boc-D-terc-leucina. La desprotección de N-Boc en la Etapa 2 se logró usando 2 , 2 , 2-trifluoroetanol en un reactor de microondas . La desprotección de SEM en la Etapa 4 se logró usando CsF en acetonitrilo a reflujo. MS : (M+H)+ = 382.
Ejemplo 89 [ (R) -l-ciclopropil-2- (2-oxa-6-aza-espiro [3.3] hept-6-il) -2- oxo-etil] -amida del ácido 2- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) -5H- pirrólo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo oxalato de 2-oxa-6-aza-espiro [3.3] heptano por pirrolidina, Boc-D-ciclopropil glicina por Boc-D-terc-leucina, y ácido 2- (l-metil-lH-pirazol-4 -il) -5- ( (2- ( trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [3 , 2-b] pirazin-7-carboxílico por ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico . La desprotección de N-Boc en la Etapa 2 se logró usando 2,2,2-trifluoroetanol en un reactor de microondas . La desprotección de SEM en la Etapa 4 se logró usando CsF en acetonitrilo a reflujo. MS: (M+H) + = 422.
Ejemplo 90 [ (R) -l-ciclopropil-2-.( (1S, 5R, 6R) -6-hidroximetil-3-aza- biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2-oxo-etil] -amida del ácido 2- Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo (la, 5a, 6a) -3-azabiciclo [3.1.0] hexan-6-ilmetanol por pirrolidina y Boc-D-ciclopropil glicina por Boc-D-terc-leucina. La desprotección de N-Boc en la Etapa 2 se logró usando 2, 2, 2-trifluoroetanol en un reactor de microondas . La desprotección de SEM en la Etapa 4 se logró usando CsF en acetonitrilo a reflujo. MS : (M+H)'+ = 396.
Ejemplo 91 [ (R) -l-ciclopropil-2- ( (1S, 5R, 6R) -6-hidroximetil-3-aza- biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2-oxo-etil] -amida del ácido 2-(l-Metil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo (la, 5a, 6a) -3-azabiciclo [3.1.0] hexan-6-ilmetanol pór pirrolidina, Boc-D-ciclopropil glicina por Boc-D-terc-leucina, y ácido 2- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [3 , 2-b] pirazin-7-carboxílico por ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] irazin-7-carboxílico. La desprotección de N-Boc en la Etapa 2 se logró usando 2 , 2 , 2-trifluoroetanol en un reactor de microondas. La desprotección de SEM en la Etapa 4 se logró usando CsF en acetonitrilo a reflujo. MS : (M+H)+ = 436.
Ejemplo 92 [ (R) -l-ciclopropil-2- (1, l-dioxo-tiomorfolin-4-il) -2-oxo-etil] -amida del ácido 2 -Ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin- 7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo tiomorfolina-1 , 1-dióxido por pirrolidina y Boc-D-ciclopropil glicina por Boc-D-terc- leucina . La desprotección de N-Boc en la Etapa 2 se logró usando 2 , 2 , 2-trifluoroetanol en un reactor de microondas . La desprotección de SEM en la Etapa 4 se logró usando CsF en acetonitrilo a reflujo. MS : (M+H) + 418.
Ejemplo 93 [ (R) -l-ciclopropil-2- (1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il) -2-oxo- etil] -amida del ácido 2- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) -5H- pirrolo [2, 3-b] pirazin-7 -carboxílico preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo tiomorfolina-1 , 1-dióxido por pirrolidina, Boc-D-ciclopropil glicina por Boc-D-terc-leucina, y ácido 2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -5- ( (2-( trime ilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrólo [3 , 2-b] pirazin-7-carboxílico por ácido 2-ciclopropil-5- (2- rimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrólo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico . La desprotección de N-Boc en la Etapa 2 se logró usando 2,2,2-trifluoroetanol en un reactor de microondas . La desprotección de SEM en la Etapa 4 se logró usando CsF en acetonitrilo a reflujo. MS: (M+H) + = 458.
Ejemplo 94 [ (R) -1- (4 -ciano-piperidin-l-carbonil) -3,3, 3-trifluoro- propil] -amida del ácido 2- (l-Etil-lH-pirazol-4-il) -5H- pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico y [ (S) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -3 , 3 , 3-trifiuoro-propil] -amida del ácido 2- (i-Etil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7- carboxílico Etapa 1 A una suspensión de ácido 2 -amino-4 , 4 , 4 -trifluorobotánico (0.50 g, 3.2 mmol) en 1,4-dioxano (8 mi) se agregó NaOH acuoso 1.0 M (6.37 mi, 6.4 mmol). Después se agregó di-terc-butildicarbonato (764 mg, 3.5 mmol) y se agitó vigorosamente durante la noche a temperatura ambiente . La mezcla de reacción turbia se diluyó con agua (5 mi) , neutralizó con HC1 1.0 M y se extrajo con EtOAc (2x) . Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron a un aceite incoloro. La trituración con éter de petróleo proporcionó 620 mg (76%) de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-4 , 4 , 4- rifluoro-butírico como un sólido en polvo blanco.
Etapa 2 [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -3,3,3-trifluoro-propil] -amida del ácido 2- (l-Etil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7 -cárboxílico y [ (S) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -3 , 3 , 3-trifiuoro-propil] -amida del ácido 2- (l-Etil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7 -cárboxílico. Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo piperidin-4-carbonitrilo por pirrolidina, ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-4 , 4 , 4 -trifluoro-butírico por Boc-D-terc-leucina, y ácido 2- (l-etil-lH-pirazol-4-il) -5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [3 , 2-b] pirazin-7-carboxílico por- ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil ) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin- 7 -carboxílico . Se usó ácido trifluoroacético en lugar de ácido clorhídrico para todas las etapas de desprotección de N-Boc. Los enantiómeros y S se separaron en la Etapa 3 vía cromatografía de SFC preparativa quiral. Enantiómero R, (M+H)+ = 489; Enantiómero S, (M+H)+ = 489.
Ejemplo 95 [ (R) -2- (3-ciano-3-metil-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-???-etil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin- 7-carboxílico Etapa 1 En un matraz de fondo redondo de 2 cuellos de 100 mi, se disolvió 3-cianoazetidin-l-carboxilato de tere-butilo (1.5 g, 8.2 mmol) en THF (30 mi). La solución incolora se enfrió a -76°C y se agregó bis (trimetilsilil) amida de litio (solución 1.0 M en THF, 9.0 mi, 9.0 mmol) por goteo durante 25 min. La solución amarilla se agitó a -76°C por 30 min después se agregó lentamente yodometano (0.78 mi, 12.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -76°C por 30min y después se calentó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se apagó con 10 mi de NH4C1 saturado y diluyó con 10 mi de agua después se extrajo con -100 mi de EtOAc (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con -10 mi de agua y -10 mi de salmuera después se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron. El residuo se cromatografió sobre 40g de gel de sílice con EtOAc/hexanos , (gradiente: 0-30% de EtOAc) . Todas las fracciones que contienen el producto se combinaron y se concentraron para proporcionar 1.44g (89%) de éster terc-butílico del ácido 3-ciano-3-metil-azetidin-l-carboxílico como un sólido amarillo.
Etapa 2 Un vial de microondas de 20 mi se cargó con éster terc-butílico del ácido 3-ciano-3-metil-azetidin-l-carboxílico (0.75 g, 3.82 mmol) y 2 , 2 , 2 -trifluoroetanol (15.0 mi, 206 mmol) . El vial se lavó a chorro con Argón y cerró. La solución incolora se calentó a 150°C por 4 h bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó por goteo cloruro de hidrógeno (solución 1.0 M en éter dietílico, 4.6 mi, 4.6 mmol). La solución ligeramente amarilla se concentró y el residuo se trituró con éter dietílico para proporcionar 466 mg (92%) de 3-ciano-3-metil-clorhidrato de azetidina como un polvo ligeramente amarillo.
Etapa 3 [ (R) -2- (3-ciano-3-metil-azetidin-l-il) -1-ciclopropil -2 -oxo-etil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazin-7-carboxílico . Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo 3-ciano-3-metil-clorhidrato de azetidina por pirrolidina y Boc-D-ciclopropil glicina por Boc-D-terc-leucina. La desprotección de N-Boc en la Etapa 2 se logró usando 2 , 2, 2-trifluoroetanol en un reactor de microondas. MS: (M+H) + = 379.
Ejemplo 96 [ (R) -2- (3-ciano-3-metil-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-???- etil] -amida del ácido 2- (l-Metil-lH-pirázol-4-il) -5H- pirrolo [2, 3-b] pirazin-7 -carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo 3 -ciano-3 -metil-clorhidrato de azetidina por pirrolidina, Boc-D-ciclopropil glicina por Boc-D-terc-leucina, y ácido 2- (1-metil-lH-pirazol-4 -il) -5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [3 , 2-b] irazin-7 -carboxílico por ácido 2 -ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico. La desprotección de N-Boc en la Etapa 2 se logró usando 2 , 2 , 2-trifluoroetanol en un reactor de microondas. MS : (M+H)+ = 419.
Ejemplo 97 [ (R) -1- (3-ciano-3-metil-azetidin-l-carbonil) -2, 2-dimetil- propil] -amida del ácido 2- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) -5H- pirrolo [2 , 3 -b] irazin- 7-carboxilico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo 3-ciano-3-metil-clorhidrato de azetidina por pirrolidina y ácido 2-(l-metil-lH-pirazol-4 - il) -5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [3 , 2-b] pirazin-7-carboxílico por ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico. La desprotección de N-Boc en la Etapa 2 se logró usando 2 , 2 , 2-tnfluoroetanol en un reactor de microondas . MS : (M+H)+ = 435.
Ejemplo 98 [ (R) -l-ciclopropil-2- (4 , 4 -difluoro-pi eridin-l-il) -2-oxo- etil] -amida del ácido 2- (l-Etil-lH-pirazol-4-il) -5H- pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina por pirrolidina, Boc-D-ciclopropil glicina por Boc-D-terc-leucina, y ácido 2- (l-etil-lH-pirazol-4-il) -5-( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [3 , 2-b] pirazin-7-carboxílico por ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3-b]pirazin-7-carboxilico. MS: (M+H)+ = 458.
Ejemplo 99 [ (R) -l-ciclopropil-2- (4-hidroxi-4 -trifluorometil-piperidin-1- il) -2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (l-Etil-lH-pirazol-4-il) - 5H-pirrolo [2, 3 -b] pirazin- 7-earboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo 4 -trifluorometil-piperidin-4 -ol (Ejemplo 74, etapa 2) por pirrolidina, Boc-D-ciclopropil glicina por Boc-D-terc-leucina, y ácido 2- (1-etil-lH-pirazol-4-il) -5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [3 , 2-b] pirazin-7-carboxílico por ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico. MS: (M+H)+ = 506.
Ejemplo 100 [ (R) -l-ciclopropil-2- (3-hidroxi-3-metil-azetidin-l-il) -2-oxo- etil] -amida del ácido 2- (l-Etil-lH-pirazol-4-il) -5H- pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico En un matraz de fondo redondo seco, l-Boc-3-azetidinona (0.70 g, 4.1 mmol) se disolvió en THF (20 mi) . La solución se enfrió a 0°C y se agregó por goteo cloruro de metilmagnesio (solución 3.0 M en THF, 2.0 mi, 6.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 1 h. La mezcla de reacción se apagó con 10 mi de NH4C1 saturado, diluyó con 5 mi de agua y se extrajo con 100 mi de EtOAc (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 10 mi de agua y 10 mi de salmuera después se combinaron, secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron para proporcionar 757mg (99%) de éster terc-butílico del ácido 3-hidroxi-3-metil-azetidin-1-carboxllico como un sólido blancuzco.
Etapa 2 En un matraz de fondo redondo, se disolvió éster terc-butílico del ácido 3 -hidroxi-3 -metil-azetidin-1-carboxílico (0.40 g, 2.13 mmol) en diclorometano (20 mi). La solución incolora se enfrió a 0°C y. se agregó lentamente ácido trifluoroacético (6.5 mi). Después que la adición se completó, se removió el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1.5 h. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar trifluoroacetato de 3 -metil-azetidin-3 -ol como un sólido ligeramente marrón el cual se usó sin purificación adicional.
Etapa 3 [ (R) -l-ciclopropil-2- ( 3 -hidroxi- 3 -metil-azetidin-1-il) -2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (l-Etil-lH-pirazol-4 -il) - 5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazin-7 -carboxí lico . Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo trifluoroacetato de 3 -meti -azetidin- 3 -ol por pirrolidina, Boc-D-ciclopropil glicina por Boc-D-terc-leucina, y ácido 2 - ( 1-etil - lH-pirazol-4 - il ) - 5 - ( ( 2 - ( trimetilsilil) etoxi ) metil ) - 5H- irrólo [3,2-b]pirazin-7-carboxílico por ácido 2-ciclopropil-5- (2 - trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico . Se usó ácido trifluoroacético en lugar de ácido clorhídrico para todas las etapas de desprotección dé N-Boc. S : (M+H)+ = 424.
Ejemplo 101 [ (IR, 2R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2-metil-butil] - amida del ácido 2 -Ciclopropil- 5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazin- 7- carboxilico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo, piperidin-4-carbonitrilo por pirrolidina y Boc-D- isoleucina por Boc-D-terc-leucina y usando ácido trifluoroacético en lugar de ácido clorhídrico para todas las etapas de desprotección de N-BOC MS: (M+H) + = 409.
Ejemplo 102 [ (IR, 2S) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2-metil-butil] - amida del ácido 2 -Ciclopropil- 5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7 - carboxílico preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo piperidin-4-carbonitrilo por pirrolidina y Boc-D-alo-isoleucina por Boc-D-terc-leucina y usando ácido trifluoroacético en lugar de ácido clorhídrico para todas las etapas de desprotección de N-BOC. MS: (M+H)+. = 409.
Ejemplo 103 [ (R) -2- (4 -ciano-piperidin-l-ciclopropilmetil-2-oxó-etil] - amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrol.o [2, 3-b] pirazin-7- carboxílico Etapa 1 * A una suspensión de ácido (R) -2-amino-3-ciclopropilpropiónico (0.57 g, 4.4 mmol) en 1,4-dioxano (8 mi) se agregó NaOH acuoso 1.0 M (4.0 mi, 4.0 mmol) . Después se agregó di-terc-butildicarbonato (0.96 g, 4.4 mmol) y se agitó vigorosamente durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción turbia se diluyó con agua (5 mi) , neutralizó con HC1 1.0 M y se extrajo con EtOAc (2x) . Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron para proporcionar ácido (R) -2-terc-butoxicarbonilamino-3-ciclopropil-propiónico como un aceite incoloro viscoso el cual se usó sin purificación adicional.
Etapa 2 [ (R) -2- (4-ciano-piperidin-l-il) -1-ciclopropilmetil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico . Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo piperidin-4-carbonitrilo por pirrolidina y ácido (R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-ciclopropil-propiónico por Boc-D-terc-leucina y usando ácido trifluoro acético en lugar de ácido clorhídrico para todas .las etapas de desprotección de N-Boc. MS: (M+H)+. = 407.
Ejemplo 104 [ (R) -2- (4-ciano-piperidin-l-il) -2-oxo-l-fenil-etil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin- 7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo piperidin-4-carbonitrilo por pirrolidina y Boc-D- fenilglicina por Boc-D-terc-leucina y usando ácido trifluoro acético en lugar de ácido clorhídrico para todas las etapas de desprotección de N-BOC. MS: (M+H)+. = 429.
Ejemplo 105 [ (R) -l-ciclopropil-2- (3 , 3-difluoro-azetidin-l-il) -2-oxo- etil] -amida del ácido 2- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) -5H- pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo 3,3-difluoroclorhidrato de azetidina por pirrolidina, Boc-D-ciclopropil glicina por Boc-D- terc-leucina, y ácido 2-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -5- ( (2- ( trimetilsilil ) etoxi ) metil ) -5H-pirrolo [3 , 2-b] pirazin-7-carboxílico por ácido 2-ciclopropil- 5 - (2 - trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin- 7 -carboxilico . Se usó ácido trifluoroacético en lugar de ácido clorhídrico para todas las etapas de desprotección de N-Boc. MS : (M+H)+ = 416.
Ejemplo 106 [ (R) -2- (3-ciano-3-etil-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2 -oxo- etil] -amida del ácido 2- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) -5H- pirrolo [2 , 3 -b] irazin-7-carboxílico Etapa 1 En un matraz de fondo redondo de 2 cuellos de 100 mi, se disolvió 3-cianoazetidin-l-carboxiláto de tere-butilo (0.80 g, 4.4 mmol) en THF (16 mi). La solución incolora se enfrió a -76°C y se agregó por goteo bis (trimetilsilil) mida de litio (solución 1.0 M en THF, 4.8 mi, 4.8 mmol) durante 20 min. La solución amarilla se agitó a -76°C por 30 min después se agregó lentamente yodoetano (0.50 mi, 6.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -76°C por 30min y después se calentó a temperatura ambiente y se agitó por ' 3 h. La mezcla de reacción se apagó con 10 mi de NH4C1 saturado y diluyó con 10 mi de agua después se extrajo con -100 mi de EtOAc (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con -10 mi de agua y -10 mi de salmuera después se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron. El residuo se cromatografió sobre 40g de gel de sílice con EtOAc/hexanos , (gradiente: 0-20% de EtOAc) . Todas las fracciones que contienen el producto se combinaron y se concentraron para proporcionar 0.84 g (91%) de éster terc-butílico del ácido 3-ciano-3-etil-azetidin-l-carboxílico como un aceite ligeramente amarillo.
Etapa 2 En un matraz de fondo redondo, se disolvió éster terc-butílico del ácido 3-ciano-3-etil-azetidin-l-carboxílico (0.40 g, 1.9 mmol) en diclorometano (12 mi). La solución ligeramente amarilla se enfrió a 0oC y se agregó lentamente ácido trifluoroacético (4.4 mi). Después que la adición se completó, se removió el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1.5 h. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar trifluoroacetato de 3 -ciano-3 -etil-azeitidina como un aceite ligeramente amarillo el cual se usó sin purificación adicional.
Etapa 3 [ (R) -2- (3-ciano-3-etil-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (1-Metil-1H-pirazol-4 - il) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico. Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 sustituyendo trifluoroacetato de 3-ciano-3-etil-azeitidina por pirrolidina, Boc-D-ciclopropil glicina por Boc-D-terc-leucina, y ácido 2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -5- ( (2- ( trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrólo [3 , 2-b] pirazin-7-carboxílico por ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil- etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin-7-carboxílico . Se usó ácido trifluoroacético en lugar de ácido clorhídrico para todas las etapas de desprotección de N-Boc. MS: (M+H)+ = 433.
Ejemplo 107 [ (R) -1- (4 -ciano-piperidin-1-carbonil) -2, 2-dimetil-propil] - amida del ácido 2- (4-Trifluorometil-fenil) -5H-pirrolo [2 , 3- b] irazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 2 sustituyendo trifluoroacetato de 1- ( (R) -2-amino-3 , 3 -dimetil-butiril) -piperidin-4-carbonitrilo por clorhidrato de (R) -2-amino-3 , 3-dimetil-l-pirrolidin-l-il-butan-l-ona en la Etapa, 1 y ácido 4 - (trifluorometil) -fenilborónico por pinacol éster del ácido 1-etil-lH-pirazol-4-borónico en la Etapa 2. MS : (M+H)+ = 513.
Ejemplo 108 [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (3,4, 5-Trimetoxi-fenil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7- carboxílico Etapa 1 En un matraz de fondo redondo se combinaron Boc-D-alanina (500 mg, 2.64 mmol) , clorhidrato de azetidin-3-carbonitrilo (376 mg, 3.17 mmol), HOBT (445 mg, 2.91 mmol) y HATU (1.11 g, 2.91 mmol). Después se agregó DMF (5 mi) seguido por N, N-diisopropiletilamina (1.38 mi, 7.93 mmol). La mezcla de reacción amarilla se agitó a temperatura ambiente por 3 h después se apagó con agua y se extrajo con EtOAc (3x) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua (3x) se secaron sobre MgS04 y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de Si02 (50% a 100% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 493 mg (74%) de éster terc-butílico del ácido [ (R) -2- (3-cianoazetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -carbámico como un sólido blanco.
Etapa 2 A una solución de éster terc-butílico del ácido [ (R) -2- (3 -cianoazetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -carbáraico (860 rag, 3.4 mmol) en CH2C12 (20 mi) se agregó ácido trifluoroacético (4.0 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h después se concentró para proporcionar trifluoroacetato de 1- ( (R) -2-amino-propionil) -azetidin-3-carbonitrilo como un aceite amarillo pálido el cual se usó sin purificación adicional.
Etapa 3 En un matraz de fondo redondo se combinaron ácido 2-bromo-5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -5H-pirrolo [2, 3-b] irazin- 7 -carboxílico (1.05 g, 2.82 mmol) (derivado del Procedimiento 1, Método B; aprox. 3:1 Br:Cl), trifluoroacetato de 1- ( (R) -2-amino-propionil) -azetidin-3-carbonitrilo (900 mg, '3.37 mmol), y HATU (1.18 g, 3.1 mmol). Después se agregó DMF (10 mi) seguido por N,N-diisopropiletilamina (1.48 mi, 8.46 mmol). La mezcla de reacción amarilla se agitó a temperatura ambiente durante la noche después se apagó con agua y se extrajo con EtOAc (3x) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua (3x) , se secaron sobre MgS0 y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de Si02 (30% a 100% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 1.19 g (83%) de [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrólo [2 , 3 -b] pirazin-7 -carboxílico como un sólido espumoso blanco (aprox 3:1 mezcla de compuestos Br y Cl) .
Etapa 4 En un matraz de fondo redondo [ (R) -2- (3-ciano-azetidin- 1- il) -l-métil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-bromo-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] irazin-7-carboxílico (125 mg, 0.25 mmol) y ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico (78 mg, 0.37 mmol) se disolvieron en DME (2.0 mi). Se agregaron K2C03 Acuoso (2.0 M, 0.37 mi, 0.74 mmol) y Pd(PPh3)4 (14 mg, 0.012 mmol) y la mezcla se desgasificó con una corriente suave de N2 por 15 min. La mezcla de reacción se calentó a 90°C por 1.5 h después enfrió a temperatura ambiente, se apagó con H20 y se extrajo con EtOAc . Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de Si02 (50-100% de EtOAc/heptano) para proporcionar 146 mg (100%) de [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-1-il) -i-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (3 , 4 , 5-trimetoxi-fenil) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3-b] pirazin-7 -carboxílico como un aceite incoloro viscoso.
· Etapa 5 A una solución del anterior [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (3,4,5-trimetoxi-fenil) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico en CH2C12 (2.25 mi) se agregó TFA (0.75 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se concentró. El residuo se disolvió en un mezcla de hidróxido de amonio, MeOH y CH2C12 (1:10:60, 3.0 mi) y se agitó a temperatura ambiente por 90 min. La mezcla de reacción después se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de Si02 (0-10% de MeOH/CH2Cl2) para proporcionar 97 mg (85%, 2 etapas) de [ (R) -2- (3 -ciano-azetidin-l-il) -1-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (3 , 4 , 5-trimetoxi-fenil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico como un polvo blanco. MS: (M+H)+ = 465.
Ejemplo 109 [ ( ) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- [3- (3 , 3-Dimetil-pirrolidin-l-il) -fenil] -5H- pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico Etapa 1 3-Bromofenilamina (10.0 g, 58.1 mmol) y 3,3-dimetil-dihidro- furan-2 , 5-diona (8.2 g, 63.9 mmol) se suspendieron en 300 mi DCM. La reacción se agitó a 50 °C por 3 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (11.3 g, 69.7 mmol) en porciones. La reacción se calentó nuevamente a 50 °C y se agitó durante la noche. El solvente se evaporó y el producto se cristalizó de alcohol isopropílico para dar 9.3 g de 1- (3-bromofenil) -3 , 3-dimetil-pirrolidin-2 , 5-diona . El licor madre se concentró y cromatografió usando un gradiente de 0% a 20% de acetato de etilo en hexanos para dar otros 1.3 g de producto para un rendimiento combinado de 10.6 g (65%).
Etapa 2 1- (3 -Bromofenil) -3 , 3 -dimetil-pirrolidin-2 , 5-diona (10.6 g, 37.7 mmol) se suspendió en 200 mi de THF. Se agregó complejo de dimetilsulfuro de borano (33 mi de una solución 10.1 M) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 hrs . La reacción se enfrió en un baño de hielo. Se agregó por goteo metanol (100 mi) , seguido por 300 mi de agua. Esta mezcla se transfirió a un embudo separador y se agregó DCM. La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera, filtró a través de Celite y se concentró. El producto se cromatografió usando un gradiente de 0% a 5% de acetato de etilo en hexanos, concentró, trituró con metanol y filtró para dar 8.0 g (84%) de 1- (3-bromofenil) -3 , 3-dimetil-pirrolidina.
Etapa 3 1- (3 -Bromofenil) -3 , 3-dimetil-pirrolidina (6.7 g, 26.4 mmol) se suspendió en 132 mi de THF y enfrió a -78 °C en un baño de acetona en hielo seco. Se agregó por goteo terc-butil litio (solución 1.7 M en pentano, 46.6 mi, 79.2 mmol) y la reacción se agitó a -78 °C por 15 min. Se agregó 2-isopropoxi-4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil- [l, 3 , 2] dioxaborolano (10.8 mi, 52.8 mmol) y la reacción se agitó a -78 °C por 2 h. La reacción se apagó con cloruro de amonio acuoso saturado y se calentó a temperatura ambiente. Se agregó agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo nuevamente dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron. El producto crudo se cromatografió usando un gradiente de 0% a 10% de acetato de etilo en hexanos para dar 6.0 g (75%) de 3 , 3 -dimetil- 1- [3 (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil [1,3,2] droxaborolan-2 - il) -fenil] -pirrolidina .
Etapa 4 [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- [3 - (3 , 3 -Dimetil-pirrolidin- 1-il) - fenil] - 5H-pirrólo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico. Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 108, etapas 4-5 sustituyendo 3, 3-dimetil-l- [3 (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -pirrolidina por ácido 3 , 4 , 5-trimetoxifenilborónico . MS : (M+H)+ = 472.
Ejemplo 110 [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- [3- (3 , 3-Dimetil-pirrolidin-l-il) -fenil] -5H- pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico Etapa 1 3-Bromofenilamina (2.78 g, 16.2 mmol) y 3-oxabiciclo [3.1.0] hexano-2, 4-diona (2.0 g, 17.8 mmol) se suspendieron en 90 mi de diclorometano . La reacción se agitó a 50 °C por 3 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó 1, 1' carbonildiimidazol (3.14 g, 19.4 mmol) en porciones. La reacción se calentó nuevamente a 50 °C y se agitó durante la noche después enfrió a temperatura ambiente y el solvente sé evaporó. El residuo se redisolvió en 90 mi de 1 , 2-dicloroetano y se agregó 1 , 1 ' -carbonildiimidazol adicional (1.13 g, 7.0 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 2.5 h después enfrió a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el producto se cristalizó de alcohol isopropílico para dar 4.25 g (99%) de 3-(3-bromo-fenil) -3 -aza-biciclo [3.1.0] hexano-2 , 4-diona como un sólido blanco.
Etapa 2 3- (3-Bromo-fenil) -3 -aza-biciclo [3.1.0] hexano-2, 4-diona (4.25 g, 16.0 mmol) se suspendió en 80 mi de THF. Se agregó complejo de dimetilsulfuro de borano (14.2 mi de una solución 10.1 M) y la reacción se calentó a 50°C por 1 h. La reacción se enfrió en un baño de hielo. Se agregó lentamente metanol (65 mi) , seguido por 150 mi de agua. Esta mezcla se extrajo con EtOAc (2x) y los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El residuo se recuperó en diclorometano y la suspensión resultante se filtró. Lo filtrado se concentró y el . residuo se purificó por cromatografía de Si02 usando un gradiente de 0% a 20% de acetato de etilo/heptano para proporcionar 3.63 g (95%) de 3- (3-bromo-fenil) - 3 -aza-biciclo [3.1.0] hexano como un sólido blanco. ! Etapa 3 3- (3-Bromo-fenil) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano (2.0 g, 8.4 mmol) se disolvió en 40 mi de THF y enfrió a -78 °C en un baño de acetona en hielo seco. Se agregó terc-butil litio (solución 1.7 M en pentano, 14.8 mi, 25.2 mmol) por goteo y la reacción se agitó a -78 °C por 15 min. Se agregó 2-Isopropoxi-4, 4 , 5 , 5-tetrametil- [1, 3 , 2] dioxaborolano (3.4 mi, 16.8 mmol) y la reacción se agitó a -78 °C por 2 h. La reacción se apagó con cloruro de amonio acuoso saturado y se calentó a temperatura ambiente. Se agregó agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron. El residuo crudo se cromatografió usando un gradiente de 0% a 10% de acetato de etilo/heptano para dar 1.93 ¦ g (81 %) de 3 - [3- ( , 4 , 5 , 5 -tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano cómo un sólido blanco.
Etapa 4 [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) - 1-metil- 2 -oxo-etil] -amida del ácido 2- [3- (3 , 3 -Dimetil-pirrolidin-l-il) -fenil] - 5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazin-7-carboxílico . Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 108, etapas 4-5 3 - [3 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano por ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico . MS : (M+H)+ = 456.
Ejemplo 111 [ (R) -2- (4-ciano-piperidin-l-il) - l-ciclopropil-2 -oxo-etil] -amida del ácido 2- (4-terc-Butil-piridin-2-il) -5H-pirrolo [2 , 3- b] pirazin-7-carboxílico Etapa 1 En un matraz de fondo redondo, se disolvió 4 -terc-butilpiridina (1.5 g, 11.1 mmol) en acético ácido (9 mi) y se agregó peróxido de hidrógeno (30% en peso de solución en agua, 6.0 mi, 58.7 mmol). La solución incolora se agitó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se vertió sobre -40 mi de solución saturada de Na2C03 y se extrajo con 100 mi de diclorometano (2x) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para proporcionar 1.75 g (99%) de N-óxido de 4-terc-butilpiridina como un sólido ligeramente amarillo.
Etapa 2 En un matraz de fondo redondo, se disolvieron oxibromuro de fósforo (5.0 g, 17.4 mmol y N-óxido de 4-terc-butilpiridina (0.85 g, 5.34 mmol) en 1 , 2 -dicloroetano (35 mi) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante la noche después enfrió a temperatura ambiente y vertió lentamente sobre hielo. Se agregó lentamente hidróxido de sodio (50% de solución en agua) hasta pH~10. La mezcla después se extrajo tres veces con -100 mi de diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El residuo se absorbió en 4g de Si02 y cromatografió sobre 24g de Si02 con EtOAc/Hexanos (gradiente: 0-10% de EtOAc) . Todas las fracciones que contienen el producto se combinaron y se concentraron para dar 157mg (14%) de 2-bromo-4-terc-butil piridina como un aceite incoloro.
Etapa 3 En un matraz de fondo redondo, se disolvió 2-bromo- 4-terc-butilpiridina (149 mg, 0;70 mmol) en THF (4 mi). La solución incolora se enfrió a -76°C y se agregó por goteo n-butil litio (solución 1.6M en hexanos, 0.57 mi, 0.91 mmol). La solución marrón se agitó a -76°C por 30min después se agregó lentamente tributilcloroestanano (0.23 mi, 0.85 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -76°C por 15 min y después se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 1.5 h. La mezcla de reacción se apagó con NH4C1 acuoso saturado y se extrajo con 50 mi de EtOAc (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 5 mi de agua y 5 mi de salmuera después se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron. El residuo se cromatografió sobre 24g de Si02 con EtOAc/Héxanos (gradiente: 0-20% de EtOAc) . Todas las fracciones que contienen el producto se combinaron y se concentraron para dar 147 mg (30%), pureza = 60%) de 4-terc-butil-2- (tributilestananil) piridina como un aceite incoloro.
Etapa 4 En un matraz de fondo redondo [ (R) -2- (4-ciano-piperidin-lLil) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3- b] pirazin-7-carboxílico (95 mg, 0.17 mmol) y 4-terc-butil-2-(tributilestanil) iridina (141 mg, 0.20 mmol) se disolvieron en DMF (1.6 ml) . La mezcla de reacción se evacuó y llenó nuevamente con Argón. Se agregaron tetraquis (trifenilfosfina) aladio (0) (10 mg, 0.009 mmol) y yoduro de cobre (I) (7 mg, 0.037 mmol). La mezcla' de reacción se agitó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se apagó con 5 ml de agua y se extrajo con 50 ml de éter dxetílico (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 5 ml de agua y una vez con 5 ml de salmuera después se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron. El residuo se cromatografió sobre 24g de Si02 con MeOH/CH2Cl2/0.5% de NH4OH (gradiente: 0-2% de MeOH) . Todas las fracciones que contienen el producto se combinaron y se concentraron para proporcionar 68 mg (59%) de [ (R) -2- (4-ciano-piperidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (4-terc-butil-piridin-2-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] irazin-7-carboxílico .
Etapa 5 En un matraz de fondo redondo, [ (R) -2- (4-ciano-piperidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (4-terc-butil-piridin-2-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico ácido (62 mg, 0.091 mmol) se disolvió en diclorometano (0.5 ml) y se agregó ácido trifluoroacético (0.28 ml) . La mezcla de reacción amarilla se agitó a temperatura ambiente por 2.75 h después se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (0.5 mi) y se agregó etilendiamina (0.37 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1.25 h después se apagó con 5 mi de agua y se extrajo con EtOAc (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 5 mi de agua y 5 mi de salmuera después se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron. El residuo se1 cromatografió sobre 8g de Si02 con MeOH/CH2Cl2/0.5% de NH40H (gradiente: 0-4% de MeOH) . Todas las fracciones que contienen el producto se combinaron y se concentraron para proporcionar 28 mg (61%) de [ (R) -2- (4-ciano-piperidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (4-terc-butil-piridin-2-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico ácido como un sólido espumoso amarillo. MS: (M+H)+ = 486.
Ejemplo 112 [ (R) -2- (4 -ciano-piperidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] - amida del ácido 2- (4-Fenil-piridin-2-il) -5H-pirrolo [2 , 3- b] pirazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 111, etapas 3-5 sustituyendo 2-bromo-4 -fenilpiridina por 2-bromo-4-terc-butilpiridina. MS : (M+H) + = 506.
Ejemplo 113 [ (R) -2- (4-ciano-piperidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] - amida del ácido 2- (4-Tiofen-2-il-piridin-2-il) -5H- pirrólo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico Etapa 1 Un matraz de fondo redondo se cargó con 2-cloro-4- yodopiridina (600 mg, 2.5 mmol) , ácido tiofen-2-ilborónico (385 mg, 3.0 mmol), trans-diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (176 mg, 0.251 mmol), THF (9 mi) y carbonato de sodio acuoso 2M (3.0 mi, 6.0 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente después se diluyó con 20 mi de agua y se extrajo con 100 mi de EtQAc (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 20 mi de agua y 20 mi de salmuera después se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron. El residuo se absorbió en ~2 g de Si02 y cromatografió sobre 24g de Si02 con EtOAc/hexanos (gradiente: 0-10% de EtOAc) . Todas las fracciones que contienen el producto se combinaron y se concentraron, para dar 430 mg (88%) de 2 -cloro- -tiofen-2-il-piridina. como un sólido ligeramente amarillo.
Etapa 2 Un vial dé microondas de 20 mi se cargó con 2-cloro-4 -tiofen-2-il-piridina (428 mg, 2.19 mmol) , yoduro de sodio (3.28 g, 21.9 mmol) y acetonitrilo (3.5 mi). Se agregó Cloruro de acetilo (0.24 mi, 3.4 mmol) y el vial se lavó a chorro con Argón y cerró. La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se apagó con 10 mi de solución saturada de Na2C03 después se extrajo con 50 mi de diclorometano . La capa orgánica se lavó con 10 mi 10% de solución de Na2S203. Las capas acuosas se extrajeron dos veces con 50 mi de diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y concentraron. El residuo se cromatografió sobre 24g de Si02 con EtOAc/hexanos (gradiente: 0-10% de EtOAc) . Todas las fracciones que contienen el producto se combinaron y se concentraron para proporcionar 563 mg (90%) de 2-yodo-4-tiofen-2-il-piridina como un sólido ligeramente amarillo.
Etapa 3 En un matraz de fondo redondo, se disolvió 2-yodo-4 -tiofen-2-il-piridina (150 mg, 0.52 mmol) en THF (3.2 mi). La solución ligeramente amarilla se enfrió a -16°C (NaCl/baño de hielo) y se agregó por goteo cloruro de isopropilmagnesio (solución 2.0 M en THF, 0.30 mi, 0.60 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a -16°C por 20 min después se agregó lentamente tnbutilcloroestanano (0.17 mi, 0.63 mmol) . Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 1 h. La mezcla de reacción se apagó con solución saturada de NH4C1 y después se extrajo con 50 mi de EtOAc (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 5 mi de agua y una vez con 5 mi de salmuera después se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron para proporcionar 4 -tiofen-2- il- 2 - (tributilestananil) piridina como un aceite ligeramente marrón el cual se usó sin purificación adicional.
Etapa 4 [ (R) -2- (4 -ciano-piperidin-l-il) - l-ciclopropil-2 -oxo-etil] -amida del ácido 2- (4-Tiofen-2-il-piridin-2-il) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico . Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 111, etapas 4-5 sustituyendo 4 -tiofen-2-il-2- (tributilestananil) piridina por 4-terc-butil-2- (tributilestanil) iridina. MS : ( +H)+ = 512.
Ejemplo 114 [ (R) -1- (4 -ciano-piperidin-1-carbonil) -2, 2-dimetil-propil] - amida del ácido 2-Piridin-2-il-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7- carboxílico Etapa 1 Un matraz de fondo redondo se cargó con Boc-D-terc-leucina (2.5 g, 10.8 mmol) , HOBT (4.2 g, 24.9 mmol) , EDC (4.77 g, 24.9 mmol) y piperidin-4 -carbonitrilo (2.98 g, 27.0 mmol). Después se agregó DMF (50 mi) seguido por N,N-diisopropiletilamina (10.7 mi, 61.6 mmol). La mezcla de reacción amarilla se agitó a temperatura ambiente durante la noche después se apagó con 10% de ácido cítrico y se extrajo con EtOAc (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 10% de ácido cítrico, dos veces con LiCl saturado y una vez con salmuera después se secaron sobre MgS04 , filtraron y concentraron para dar 3.4 g (97%) de éster terc-butílico del ácido [ (R) -1- (4 -ciano-piperidin-l-carbonil) -2,2-dimetil-propil] -carbámico como un sólido espumoso beige.
Etapa 2 A una solución de éster terc-butílico del ácido [ (R) -1- (4 -ciano-piperidin-l-carbonil) -2 , 2 -dimetil-propil] -carbámico (3.4 g, 10.5 mmol) en CH2C12 (60 mi) se agregó ácido trifluoroacético (20 ral) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche después se concentró para proporcionar trifluoroacetato de 1- ( (R) -2-amino-3, 3-dimetil-butiril) -piperidin-4-carbonitrilo como un aceite ligeramente marrón el cual se usó sin purificación adicional.
Etapa 3 En un matraz se combinaron ácido 2 -bromo- 5- (2-trimetilsilaniletoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico (1.6 g, 4.3 mmol) , trifluoroacetato de 1- ( (R) -2-amino-3 , 3 -dimetil-butiril) -piperidin-4 -carbonitrilo (crudo de la etapa 2), EDC (1.89 g, 9.9 mmol) y HOBt (1.67 g, 9.9 mmol) . Se agregó DMF (40 mi) seguido por i-Pr2NEt (5.2 mi, 30.1 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se concentró. El residuo se recuperó en EtOAc y 10% de ácido cítrico y la capa orgánica se lavó con 10% de ácido cítrico, NaHC03 saturado, LiCl saturado y salmuera, se secó sobre MgS04 , y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (40%-100% de EtOAc/hexanos) para dar 1.46g (59%) de [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2 , 2 -dimetll-propil] -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7 -carboxílico como un sólido espumoso beige.
Etapa 4 [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2, 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2-Piridin-2-il-5H-pirrolo [2, 3-b] irazin-7-carboxílico . Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 111, etapas 4^5 sustituyendo (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2, 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2-bromo-5- (2- trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin-7-carboxílico por [ (R) -2- (4-ciano-piperidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazin-7 -carboxílico y 2- ( tributilestananil) piridina por 4 - terc-butil- 2 - (tributilestanil) iridina. S : (M+H) + = 446.
Ejemplo 115 [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2, 2-dimetil-propil] - amida del ácido 2- (4-Trifluorometil-piridin-2-il) -5H- pirrolo [2, 3 -b] pirazin-7-carboxílico Etapa 1 , En un vial de microondas se suspendieron 2 -bromo-(trifluorometil) piridina (330 ' mg, 1.46 mmol) , bis (tributiliin) (1.44 mi, 2.85 mmol), y PdCl2(PPh3)2 (51 rag, 0.073 mmol) en 1,4-dioxano (15 mi). La mezcla se desgasificó con una corriente suave de N2 por 15 min después el vial entonces se selló y calentó en un reactor de microondas a 140°C por 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de Si02 (5-20% de EtOAc/hexano) para dar 229 mg (36%) de 2-tributilestananil-4-trifluorometil-piridina .
Etapa 2 [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2, 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- (4-Trifluorometil-piridin-2-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico. Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 111, etapas 4-5 sustituyendo [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico por [ (R) -2- (4-ciano-piperidin-l-il) -1-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico y 2-tributilestananil-4-trifluorometil-piridina por 4-terc-butil-2- (tributilestanil) piridina. MS : (M+H)+ 514.
Ejemplo 116 [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2, 2-dimetil-propil] - amida del ácido 2- (4-Metoxi-piridin-2-il) -5H-pirrolo [2, 3- b] irazin-7-carboxílico Etapa 1 .
En un matraz de fondo redondo se disolvió 2-bromo-4-metoxipiridina (315 mg, 1.68 mmol) en THF (6 mi). La solución se enfrió a 0°C y se agregó por goteo complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (1.3 M en THF, 1.35 mi, 1.76 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 30 min después a temperatura ambiente por 1.5 h. Se agregó una porción adicional de complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (1.3 M en THF, 0.15 mi, 0.20 mmol) y se continuó agitando a temperatura ambiente por 30 min. Se agregó Cloruro de tributilestaño (0.50 mi, 1.84 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla de reacción se concentró para dar 4-metoxi-2-tributilestananil-piridina como una pasta blanca la cual se usó sin purificación adicional.
Etapa 2 [ ( ) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- (4-Metoxi-piridin-2-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico. Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el' Ejemplo 111, etapas 4-5 sustituyendo [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2, 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico por [ (R) -2- ( -ciano-piperidin-l-il) -1-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin-7-carboxílico y 4 -metoxi-2-tributilestananil-piridina por 4-terc-butil-2- ( tributilestanil) piridina . MS : (M+H) + = 476.
Ejemplo 117 [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] - amida del ácido 2- (4-Ciclopentiloxi-piridin-2-il) -5H- pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico Etapa 1 A una solución de 2-bromopiridin-4-ol (1.6 g, 9.2 mmol) y bromociclopentano (1.28 mi, 12.0 mmol) en DMF (12 mi) en un vial de microondas se agregó carbonato de cesio (4.19 g, 12.9 mmol) . El vial se selló y calentó en un reactor de microondas a 120°C por 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se apagó con agua y se extrajo con EtOAc (3x) . Los orgánicos combinados se lavaron con LiCl saturado y NaCl saturado después se secaron sobre MgS04 y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de Si02 (20-30% de EtOAc/heptano) para dar 1.83 g (73%) de 2-bromo-4 -ciclopentiloxi-piridina como un aceite amarillo.
Etapa 2 En un matraz de fondo redondo se disolvió 2-bromo- -ciclopentiloxi-piridina (339 mg, 1.40 mmol) en THF (6 mi). La solución se enfrió a 0°C y se agregó por goteo complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (1.3 M en THF, 1.1 mi, 1.47 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 15 min después a temperatura ambiente por 2 h. Una porción adicional de complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (1.3 M en THF, 0.27 mi, 0.35 mmol) se agregó y se continuó agitando a temperatura ambiente por 30 min. Se agregó cloruro de tributilestaño (0.42 mi, 1.54 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y concentró para dar 4 -ciclopentiloxi-2-tributilestananil-piridina como un aceite ligeramente marrón el cual se usó sin purificación adicional.
Etapa 3 [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2, 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- (4-Ciclopentiloxi-piridin-2-il) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin- 7 -carboxílico . Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 111, etapas 4-5 sustituyendo [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico por [ (R) -2- (4-ciano-piperidin-l-il) -1-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico y 4-ciclopentiloxi-2-tributilestananil-piridina por 4-terc-butil-2- (tributilestanil) piridina . MS: (M+H)+ = 530.
Ejemplo 118 [ (R) -2- (4-ciano-piperidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] - amida del ácido 2- (4-Ciclopropilmetoxi-piridin-2-il) -5H- pirrólo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico Etapa 1 A una solución de 2-bromopiridin-4-ol (1.6 g, 9.2 mmol) y (bromometil) ciclopropano (1.61 g, 12.0 mmol) en DMF (12 mi) en un vial de microondas se agregó carbonato de cesio (4.19 g, 12.9 mmol). El vial se selló y calentó en. un reactor de microondas a 120°C por 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se apagó con agua y se extrajo con EtOAc (2x) . Los orgánicos combinados se lavaron con NaCl saturado después se secaron sobre MgS04 y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de Si02 (20-50% de EtOAc/heptano) para dar 1.45 g (69%) de 2-bromo-4-ciclopropilmetoxi-piridina como un aceite amarillo.
Etapa 2 En un matraz de fondo redondo se disolvió 2-bromo- -ciclopropilmetoxi-piridina (315 mg, 1.38 mmol) en THF (6 mi) . La solución se enfrió a 0°C y se agregó por goteo complejo de cloruro de litio y cloruro de isopro ilmagnesio (1.3 M en THF, 1.1 mi, 1.45 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 30 min después a temperatura ambiente por 1.5 h. Se agregó cloruro de tributilestaño (0.42 mi, 1.52 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre gS04 y concentró para dar 4-ciclopropilmetoxi-2-tributilestananil-piridiná como un aceite amarillo el cual se usó sin purificación adicional.
Etapa 3 [ (R) -2- (4-ciáno-piperidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (4-Ciclopropilmetoxi-piridin-2-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin- 7 -carboxilico . Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 111, etapas 4-5 sustituyendo 4-ciclopropilmetoxi-2-tributilestananil-piridina por 4-terc-butil-2- ( tributilestanil) piridina. MS : (M+H) + = 500.
Ejemplo 119 [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (4-Ciclopropilmetoxi-piridin-2-il) -5H-pirroló [2, 3- b] pirazin-7-carboxilico preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 111, etapas 4-5 sustituyendo [(R)-2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2 -bromo- 5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3-b] irazin-7-carboxílico por [ (R) -2- (4-ciano-piperidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico y 4-ciclopropilmetoxi-2-tributilestananil-piridina por 4 -terc-butil -2 - (tributilestanil) piridina . MS: (M+H)+ = 446.
Ejemplo 120 [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (4 -Pirazol-l-il-piridin-2-il) -5H-pirrolo [2 , 3- b] irazin-7-carboxílico Etapa 1 En un matraz de fondo redondo, se disolvió 2-bromo-4- (lH-pirazol-l-il)piridina (0.15 g, 0.67 mmol) en THF (4.4 mi) . La solución ligeramente amarilla se enfrió a 0°C y se agregó por goteo complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1.3 M en THF, 0.57 mi, 0.74 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 25 min y a temperatura ambiente por 1.5 h. Se agregó complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio adicional (solución 1.3 M en THF, 0.29 mi, 0.38 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó lentamente cloruro de tributilestaño (0.21 mi, 0.77 mmol). Después que la adición se completó, se removió el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla de reacción se apagó con solución saturada de NH4C1 y después se extrajo con 50 mi de EtOAc (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ~5 mi de agua y ~5 mi de salmuera después se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron para proporcionar 4-pirazol-l-il-2-tributilestananil-piridina como un aceite ligeramente marrón el cual se usó sin purificación adicional.
Etapa 2 [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (4-Pirazol-l-il-piridin-2-il) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7 -carboxílico. Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 111, etapas 4-5 sustituyendo [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -1-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] irazin-7-carboxílico por [ (R) -2- (4 -ciano-piperidin-l-il) -1-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico y 4-pirazol-l-il-2-tributilestananil-piridina por 4-terc-butil-2- (tributilestanil) iridina . MS : ( +H) + = 442.
Ejemplo 121 [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (4-Pirrol-l-il-piridin-2-il) -5H-pirrolo [2,3- b] pirazin-7-carboxílico Etapa 1 En un matraz de fondo redondo, se disolvió 2-bromo-4- (lH-pirrol-l-il) piridina (0.20 g, 0.90 mmol) en THF (6 mi). La solución ligeramente amarilla se enfrió a 0°C y se agregó por goteo complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1.3 M en THF, 0.78 mi, 1.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 40 min y a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó lentamente cloruro de tributilestaño (0.28 mi, 1.03 mmol) . Después que la adición se completó, se removió el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1.5 h. La mezcla de reacción se apagó con solución saturada de NH4C1 y después se extrajo con 50 mi de EtOAc (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ~5 mi de agua y ~5 mi de salmuera después se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron para proporcionar 4-pirrol-l-il-2-tributilestananil-piridina como un aceite ligeramente marrón el cual se usó sin purificación adicional .
Etapa 2 [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido2- (4-Pirrol-l-il-piridin-2-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico. Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 111, etapas 4-5 sustituyendo [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-???-etil] -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin- 7 -carboxílico por [ (R) -2- (4-ciano-piperidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazin-7-carboxílico y 4-pirrol-l-il-2-tributilestananil-piridina por 4-terc-butil-2- (tributilestanil)piridina. MS : (M+H) + = 441.
Ejemplo 122 [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (4-Ciclopent-l-enil-piridin-2-il) -5H-pirrolo [2,3- b] pirazin- 7 -carboxílico Etapa 1 A una solución de 2-ciclopentenil-4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolano (681 mg, 3.51 mmol) y 2-cloro-4 -yodopiridina (700 mg, 2.92 mmol) en 1,4-dioxano (12 mi) se agregó Na2C03 acuoso 2.0 M (4.39 mi, 8.77 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (67.6 mg, 0.059 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90°C por 3.5 h después enfrió a temperatura ambiente, diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2x) . Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0% a 10% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 450 mg (86%) de 2-cloro-4 -ciclopent-l-enil-piridina como un sólido blanco.
Etapa 2 Un matraz se cargó con yoduro de sodio (3.75 g, 25.0 mmol), 2 -cloro-4 -ciclopent-l-enil-piridina (450 mg, 2.5 mmol) y acetonitrilo (8 mi) . Se agregó lentamente cloruro de acetilo (0.27 mi, 3.76 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se apagó con agua. Se agregaron Na2C03 saturado y Na2S203 al 10% y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x) . Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (0% a 10% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 2 -yodo-4-ciclopent-l-enil-piridina como un sólido blanco.
Etapa 3 A una solución de 2-yodo-4 -ciclopent-l-enil-piridina (150 mg, 0.55 mmol) en THF (3 mi) a -78°C se agregó n-BuLi (1.6 M en hexanos, 0.38 mi, 0.61 mmol) . La solución naran a-marrón profunda resultante se agitó a -78°C por 15 min después se agregó por goteo tributilcloroestanano (0.17 mi, 61 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a -78 °C por 30 min después se calentó a temperatura ambiente durante 30 min, se apagó con agua y se extrajo con EtOAc (2x) . Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron para proporcionar 4 -ciclopent-l-enil-2-tributilestananil-piridina como un aceite anaranjado el cual se usó sin purificación adicional .
Etapa 4 [ (R) -2- (3 -ciano-azetidin-1-il) -1-metil-2 -oxo-etil] -amida del ácido 2- (4-Ciclopent-l-enil-piridin-2-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico. Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 111, etapas 4-5 sustituyendo [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -1-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico por [ (R) -2- (4-ciano-piperidin-l-il) -1-ciclopropil-2 -oxo-etil] -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) - 5H-pirrólo [2 , 3 -b] pirazin-7 -carboxílico y 4-ciclopent-l-enil-2-tributilestananil-piridina por 4 -terc-butil-2- (tributilestanil) piridina . MS : (M+H) + = 442.
Ejemplo 123 [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (3-Pirrolidin-l-il-fenil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7- carboxílico preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 108, etapas 4-5 sustituyendo clorhidrato del ácido 3- (pirrolidin-l-il) fenilborónico por ácido 3 , 4 , 5-trimetoxifenilborónico . MS : (M+H) + = 444.
Ejemplo 124 [ (R) -2- (4-ciano-piperidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] - amida del ácido 2- (1-Ciclopentil-lH- [1, 2, 3] triazol-4-il) -5H- pirrolo [2 , 3 -b] irazin-7 -carboxílico Etapa 1 A una solución de [ (R) -2- (4-ciano-piperidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pi-rrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico (0.50 g, 0.89 mmol) (5:1 mezcla de 5-Br y 5-C1) en DMF (3 mi) se agregaron secuencialmente t-rietilamina (0.50 mi, 3.56 mmol), etiniltrimetilsilano (0.15 mi, 1.07 mmol), Pd(PPh3) 2C12 (31.2 mg, 0.045 mmol), y yoduro de cobre (I) (8.5 mg, 0.045 mmol) . Después de la adición de Cul todos los sólidos se disolvieron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 min después se calentó a 50°C por 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se apagó con agua y se extrajo con EtOAc (3x) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua (3x) y salmuera después se secaron sobre MgS04 y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (50% a 100% de EtOAc/hexanos) para aislar 430 mg (83%) de [ (R) -2- (4-ciano-piperidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 5- (2-trime ilsilanil-etoximetil) -2-trimetilsilaniletinil-5H-pirrólo [2, 3-b] pirazin- 7-carboxílico como un sólido espumoso marrón. La MR mostró un indicio de pirrolopirazina 5-Cl sin reaccionar presente.
Etapa 2 A una solución de [ (R) -2- (4-ciano-piperidin-l-il) -l-ciclopropil-2 -oxo-etil] -amida del ácido 5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -2-trimetilsilaniletinil-5H-pirrólo [2 , 3 -b] irazin-7-carboxílico (400 mg, . 0.69 mmol) en MeOH (8 mi) a temperatura ambiente se agregó K2C03 (10 mg, 0.072 mmol) . La mezcla de reacción se. agitó a temperatura ambiente por 30 min después se concentró. El residuo se disolvió en CH2C12 y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (50% a 100% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 310 mg (89%) de [ (R) -2- (4-ciano-piperidin-1-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-etinil-5-( 2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H- irrólo [2 , 3 -b] pirazin-7 -carboxílico como un sólido espumoso ligeramente marrón. La NMR mostró un indicio de pirrolopirazina 5-Cl presente.
Etapa 3 Azidociclopentano se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en Synthesis 1997, 413. A una solución de bromociclopentano (0.40 g, 2.68 mmol) en DMSO (6 mi) a temperatura ambiente se agregó azida de sodio sólida (192 mg, 2.95 mmol) con agitación. La azida de sodio gradualmente se disolvió durante aproximadamente 1 h. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche después' se apagó con agua y se extrajo con Et20 (2x) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua (3x) después se secaron sobre MgS04 y cuidadosamente se concentraron a 300 torr y temperatura ambiente para proporcionar azidociclopentano como un aceite incoloro el cual se usó sin purificación adicional. Etapa 4 Un vial de microondas se cargó con [ (R) -2- (4-ciano-piperidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-etinil-5- (2 -trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3-b] pirazin-7 -carboxílico (100 mg, 0.20 mmol) , azidociclopentano (32.9 mg, 0.3 mmol), t-BuOH (0.6 mi), y H20 (0.6 mi). A esta mezcla viscosa se agregó sulfato de cobre (II) acuoso 1.0 M (39.5 µ?, 0.04 mmol) y polvo de cobre (10.0 mg, 0.16 mmol). El vial se selló y la mezcla de reacción heterogénea se calentó en un reactor de microondas a 125 °C por 5 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y filtró, enjuagando con EtOAc . Lo filtrado se lavó con agua, se secó sobre MgS0 , y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (50% a 100%) EtOAc/hexanos) para proporcionar 85 mg (70%) de [(R)-2-(4-ciano-piperidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del 2- (1-ciclopentil-lH- [1,2,3] triazol-4 -il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil ) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico como un sólido espumoso blancuzco.
Etapa 5 A una solución de [ (R) -2- (4-ciano-piperidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (1-ciclopentil-1H- [1,2,3] triazol-4-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrólo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico (85 mg, 0.14 mmol) en CH2C12 (4 mi) se agregó TFA (2.0 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 h después se concentró. El residuo se redisolvió en CH2C12 (4 mi) y se agregó etilendiamina (0.5 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 0.5 h después se concentró. El residuo se purificó dos veces por cromatografía en gel de sílice (50% a 100% de EtOÁc/hexa os a 5% de MeOH/EtOAc después 0% a 5% de MeOH/CH2Cl2 (0.5% de NH40H) ) después se trituró con Et20 para aislar 35 mg (52%) de [ (R) -2- (4-ciano-piperidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-(1-ciclopentil-lH- [1,2,3] triazol-4-il) -5H-pirrolo [2,3-b] pirazin-7 -carboxílico como un polvo blanco. MS : (M+H)+ = 488.
Ejemplo 125 [ (R) -2- (4 -ciano-piperidin-1-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] - amida del ácido 2- (1-Fenil-1H- [1, 2, 3] triazol-4 - il) rrolo [2,3 -b] pirazin-7 -carboxílico Etapa 1 una solución de anilina (300 mg, 3.22 mmol) en agua (2 mi) y HCl conc . (1 mi) a 0°C se agregó lentamente una solución de nitrito de sodio (289 mg, 4.19 mmol) en agua (1 mi) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 10 min después se agregó lentamente una solución de azida de sodio (251 mg, 3.87 mmol) en agua (1 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h después se extrajo con Et20 (2x) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre MgS04, y cuidadosamente se concentraron a 300 torr y temperatura ambiente para proporcionar 350 mg (91%) de azidobenceno como un aceite ligeramente anaranjado.
Etapa 2 [ (R) -2- (4 -ciano-piperidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido2- (1-Fenil-1H- [1, 2, 3] triazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico . Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 124, etapas 4-5 sustituyendo azidobenceno por azidociclopentano . MS: (M+H)+ = 496.
Ejemplo 126 [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (3-Metilcarbamoil-fenil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7- carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 108, etapas 4-5 sustituyendo ácido 3-(metilcarbamoil) fenilborónico por ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico . MS: (M+H) + = 432.
Ejemplo 127 [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (3 -Isopropilcarbamoil-fenil) -5H-pirrolo [2, 3- b] pirazin-7-carboxílico Etapa 1 A una solución de [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -1-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico (200 mg, 0.39 mmol) (aprox. Mezcla 3:1 de 5-Br y 5-C1) y ácido 3 -carboxifenilborónico (85.0 mg, 0.51 mmol) en 1,2-DME (4 mi) se agregaron Pd(Ph3P)4 (22.8 mg, 0.02 mmol) y Na2C03 acuoso 2.0 M (0.8 mi, 1.6 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante la noche después enfrió a temperatura ambiente y diluyó con agua. El pH se ajustó a 6 con HC1 1.0 M antes de la extracción con EtOAc (2x) . Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0% a 4% de MeOH/CH2Cl2 (0.5% de NH4OH) ) para proporcionar 145 mg (67%) de ácido 3- [7- [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-1- il) -l-metil-2-oxo-etilcarbamoil] -5- (2-trimetilsilanil-etoxiraetil) -5H-pirrolo [2,3 -b] pirazin-2-il] -benzoico como un sólido espumoso blanco.
Etapa 2 A una solución de ácido 3- [7- [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etilcarbamoil] -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2', 3-b] pirazin-2-il] -benzoico (70 mg, 0.13 mmol) y HATU (53.4 mg, 0.14 mmol) en DMF (1.5 mi) se agregó isopropilamina (44 µ?, 0.51 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 h después se apagó con agua y se extrajo con EtOAc (2x) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua (3x) y salmuera después se secaron sobre MgS04 y concentraron. El residuo se cromatografió con 50% a 100% de EtOAc/hexanos para aislar 52 mg (69%) de [ (R) -2- (3 -ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-???-etil] -amida del. ácido 2- (3-isopropilcarbamoil-fenil) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] irazin-7-carboxílico como un sólido espumoso blancuzco.
Etapa 3 A una solución de [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -1-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (3 -isopropilcarbamoil-fenil) -5- ( 2 -trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3-b] pirazin-7 -carboxílico (52 mg, 0.088 mmol) en CH2C12 (4 ml) se agregó TFA (1.5 ral). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 'h después se concentró. El residuo se redisolvió en CH2C12 (4 ml) y se agregó etilendiamina (0.5 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 0.5 h después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (50% a 100% de EtOAc/hexanos a 5% de MeOH) después se trituró con Et20 para aislar 30 mg (70%) de [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (3-isopropilcarbamoil-fenil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazin-7 -carboxílico como un polvo blanco. MS: (M+H)+ = 460.
Ejemplo 128 [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) - l-metil-2 -oxo-etil] -amida del ácido 2- [3- (Ciclopropilmetil-carbamoil) -fenil] -5H- pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 127, etapas 2-3 sustituyendo ciclopropilmetilamina por isopropilamina . MS : (M+H)+ = 472.
Ejemplo 129 [ ( ) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (4-Metilcarbamoil-piridin-2-il) -5H-pirrolo [2, 3- b] pirazin-7-carboxílico Etapa 1 Un matraz de fondo redondo se cargó con ácido 2-yodoisonicotínico (0.70 g, 2.81 mmol) , HOBt (474 mg, 3.09 mmol) y EDC (593 mg, 3.09 mmol) . Se agregó DMF (4 mi) seguido por metilamina (solución 2.0 M en THF, 8.0 mi, 16.0 mmol) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con 70 mi de éter dietílico (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con ~5 mi de agua y una vez con ~5 mi de salmuera después se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron. El residuo se cromatografió sobre 24g de gel de sílice con EtOAc/Hexanos (gradiente: 0-60% de EtOAc) . Todas las fracciones que contienen el producto se combinaron y se concentraron para dar 410 mg (56%) de 2 -yodo-N-metil-isonicotinamida como un sólido blanco.
Etapa 2 En un matraz de fondo redondo, se disolvió 2-yodo-N-metilisonicotinamida (0.18 g, 0.69 mmol) en THF (3.9 mi) y se agregó hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 33 mg, 0.83 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 min después enfrió a -16°C (NaCl/baño de hielo) y se agregó por goteo cloruro de isopropilmagnesio (solución 2.0 M en THF, 0.39 mi, 0.780 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a -16°C por 40 min después se agregó lentamente tributilcloroestanano (0.22 mi, 0.81 mmol) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 2 h después se apagó con solución saturada de NH4C1 y después se extrajo con 50 mi de EtOAc (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 5 mi de agua y 5 mi de salmuera después se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron. El residuo se cromatografió sobre 12g de gel de sílice con EtOAc/Hexanos (contiene 1% de Trietilamina) (gradiente: 0-30% de EtOAc) . Todas las fracciones que contienen el producto se combinaron y se concentraron para proporcionar 89 mg (31%) de N-metil-2-tributilestananil-isonicotinamida como un aceite incoloro.
Etapa 3 [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido2- (4-Metilcarbamoil-piridin-2-il) -5H-pirrólo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico . Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo lll, etapas 4-5 sustituyendo [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -1-metil-2 -oxo-etil] -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico por [ (R) - 2 - (4-ciano-piperidin-l-il) -1-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2 -bromo- 5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico y N-metil-2-tributilestananil-isonicotinamida por 4-terc-butil-2- (tributilestanil) piridina. MS: (M+H) + = 433.
Ejemplo 130 [ (R) -1- (4 -ciano-piperidin-l.-carbonil) -2, 2-dimetil-propil] - amida del ácido 2- [1- (4 -Flüorofenil) -lH-pirazol-4-il] -5H- pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7 -carboxílico .
Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 2 sustituyendo trifluoroacetato de 1- ( (R) -2-amino-3 , 3 -dimetil-butiril) -piperidin-4 -carbonitrilo por clorhidrato de (R) -2-amino-3 , 3-dimetil-l-pirrolidin-l-il-butan-l-ona en la Etapa 1 y ácido 1- (4-fl orofenil) -1H-pirazol-4 -borónico por pinacol éster del ácido 1-etil-lH-pirazol-4-borónico en la Etapa 2. MS: (M+H)+ = 529.
Ejemplo 1.31 [ (R) -1- 4 -ciano-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] - amida del ácido 2- (l-Ciclopropilmetil-lH-imidazol-4-il) -5H- pirrólo [2 , 3 -b] irazin-7-carboxílico Etapa 1 A una solución de 4-yodo-lH-imidazol (800 mg, 4.12 mmol) en DMF (50 mi) se agregó carbonato de cesio (5.37 g, 16.5 mmol) y (bromometil) ciclopropano (1.6 mi, 16.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 h después se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y lavó secuencialmente con agua, LiCl saturado y NaCl saturado. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (50% a 100% de EtOAc/heptano) para aislar primero 590 mg (58%) de 1-ciclopropilmetil-4-yodo-lH-imidazol como un aceite amarillo pálido seguido por 227 mg (22%) de l-ciclopropilmetil-5-yodo-lH-imidazol como un aceite amarillo pálido.
Etapa 2 En un matraz de fondo redondo se disolvió 1-ciclopropilmetil-4-yodo-lH-imidazol (570 mg, 2.3 mmol) en THF (10 ml) . La solución se enfrió a 0°C y se agregó por goteo cloruro de isopropilmagnesio (2.0 M en THF, 1.15 ml, 2.3 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó . por 1.5 h. Se agregó tributilcloroestanano (0.62 ml, 2.3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla de reacción se apagó con solución saturada de. NH4C1 y se extrajo con acetato de etilo (3x) . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con 20% a 50% de EtOAc/heptano (que contiene 0.5% de trietilamina) para aislar 740 mg (78%) de 1-ciclopropilmetil-4-tributilestananil-lH-imidazol como un aceite ligeramente amarillo.
Etapa 3 En un matraz de fondo redondo [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2, 2 -dimetil-propil] -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-étoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-] pirazin-7-carboxílico (150 mg, 0.26 mmol) y 1-ciclopropilmetil-4 -tributilestananil-lH-imidazol (160 mg, 0.39 mmol) se disolvieron en DMF (2 ml) . Se agregaron Pd(PPh3)4 (15 mg, 0.013 mmol) y Cul (10 mg, 0.052 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C por 1 h después enfrió a temperatura ambiente, se apagó con H20 y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con LiCl acuoso saturado y salmuera, se secaron sobre MgS04, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de Si02 (0-5% de MeOH/EtOAc) para proporcionar 162 mg (99%) de [ (R) -1- (4 -ciano-piperidin-l-carbonil) -2, 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- (l-ciclopropilmetil-lH-imidazol-4-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico como un aceite incoloro viscoso.
Etapa 4 A una solución de [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2-(l-ciclopropilmetil-lH-imidazol-4-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxilico (160 mg, 0.26 mmol) en CH2C12 (2.25 mi) se agregó ácido trifluoroacético (0.75 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h y se concentró. El residuo se disolvió en un mezcla de hidróxido de amonio, MeOH y CH2C12 (1:10:60, 3.0 mi) y se agitó a temperatura ambiente por 30 min. La mezcla de reacción después se concentró y el residuo se purificó dos veces por cromatografía de Si02 (0-5% de MeOH/EtOAc después 0-10% de MeOH/CH2Cl2) para proporcionar 27 mg (21%) de [ (R) -1- (4 -ciano-piperidin-l-carbonil) -2,2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- (1-ciclopropilmetil-lH-imidazol-4-il) -5H-pirrolo [2, 3-b] irazin-7-carboxilico como un polvo blanco. MS : (M+H) + = 489.
Ejemplo 132 [ (R) -1- (4 -ciano-piperidin-l-carbonil) -2, 2 -dimetil-propil] amida del ácido 2- [1- (2 , 2 , 2-Trifluoro-etil) -lH-imidazol-4 il] -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 131 sustituyendo 4-metilbencensulfonato de 2 , 2 , 2 -trifluoroetilo por (bromometil) ciclopropano en la Etapa 1. MS : (M+H)+ = 517.
Ejemplo 133 [ (R) -1- (4 -ciano-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] - amida del ácido 2- (l-Ciclopentil-lH-imidazol-4-il) -5H- pirrolo [2 , 3 -b] irazin-7 -carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 131 sustituyendo bromociclopentano por (bromome il) ciclopropano en la Etapa 1. MS : (M+H) + = 503.
Ejemplo 134 [ (R) -2- (4-ciano-piperidin-l-il) -l-ciclopropil-2 -oxo-etil] amida del ácido 2- (l-Ciclopentil-lH-imidazol-4-il) -5H- pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 131 sustituyendo bromociclopentano por (bromometil) ciclopropano en la Etapa 1 y [ (R) -2- (4-ciano-piperidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3-b] pirazin-7-carboxílico por [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3-] pirazin-7-carboxílico en la Etapa 3. S : (M+H)+ = 487.
Ejemplo 135 [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] amida del ácido 2- (2-Metil-l-fenil-lH-imidazol-4-il) -5H- pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico Etapa 1 Ácido (R) -2- (terc-butoxicarbonilamino) -2-ciclopropilacético (2.25 g, 10.5 mmol) y Tetrafluoroborato dé O-benzotriazol-l-il-?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (3.69 g, 11.5 mmol) se disolvieron en diclorometano (105 mi) . Se agregaron clorhidrato de 3 -cianoazetidina (1.36 g, 11.5 mmol) y después N, N-diisopropiletilamina (4.5 mi, 26.1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 h. Se agregaron agua, HC1 diluto y más diclorometano, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una vez más con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano) para dar 2.45 g (83%) de éster terc-butílico del ácido [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -1-ciclopropil-2-oxo-etil] -carbámico.
Etapa 2 Ester terc-butllico ' del ácido [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -carbámico (0.99 g, 3.54 mmol) se disolvió en 24 mi de diclorometano y enfrió en un baño de hielo. Se agregó acido trifluoroacético (10.6 mi) lentamente y la reacción entonces se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 h. , la reacción se juzgó completa por TLC y después se evaporó bajo alto vacío. El residuo se disolvió en 34 mi de acetonitrilo al cual después se agregó ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazin-7-carboxílico (1.28 g, 3.44 mmol), Tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-?,?,?' , N' -tetrametiluronio (1.21 g, 3.78 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (2.1 mi, 12 mmol). La reacción se agitó por 18 h y después se agregaron agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano) . El aceite viscoso resultante se trituró con hexanos para proporcionar 0.93g (50%) de [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -1-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico como, un sólido blanco.
Etapa 3a Se disolvió yodo (18.5 g, 73.1 mmol) en 90 mi de cloroformo. Se agregó lentamente 2-Metilimidazol (3.0 g, 36.5 mmol) en 90 mi de solución NaOH 2M. La mezcla turbia se separó a dos fases por 2.5 h. Las capas se separaron y se agregó acético ácido (10.5 mi, 183 mmol) a la capa orgánica para neutralizar la reacción (a pH~5-6) . Apareció un sólido el cual se filtró y recristalizó de acetonitrilo caliente para proporcionar 8.5 g (69%) de 4, 5-diyodo-2-metil-lH-imidazol. (M+H)+ = 334.
Etapa 3b 4 , 5-Diyodo-2-metil-lH-imidazol (8.5 g, 25.5 mmol) se disolvió en 430 mi de 3:7 etanol:agua. Se agregó sulfito de sodio (25.7 g, 204 mmol) y la reacción se. llevó a reflujo (~100°C) por 24 h. La mezcla de reacción se concentró a aproximadamente la mitad de su volumen. Los sólidos los cuales aparecieron se filtraron y enjuagaron con agua para aislar 5.3 g (66%) de 4-yodo-2-metil-lH-imidazol . (M+H) + = 209.
Etapa 4 4-Yodo-2-metil-lH-imidazol (1.0 g, 4.8 mmol) se disolvió en 30 mi de THF. Se agregaron catalizador de TMEDA de cobre (447 mg, 0.96 mmol, Aldrich) y después ácido fenilborónico (0.41 g, 3.35 mmol). Se burbujeó gas de oxígeno en la mezcla de reacción por 20 min, después la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 90min. Se agregó un adicional de 0.21 g de ácido fenilborónico seguido por un adicional de 20min de gas de oxígeno burbujeante y 75 min de agitación a temperatura ambiente. Un adicional de 0.21 g de ácido fenilborónico se agregó seguido por un adicional de 20min de gas de oxígeno burbujeante y después agitación a temperatura ambiente por 20 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de alúmina neutral, concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos) para dar 0.55 g (40%) de 4-yodo-2-metil-l-fenil-lH-imidazol ( ( +H) + = 285) y 0.47g (35%) de 5-yodo-2-metil-l-fenil-lH-imidazol .
Etapa 5 4-Yodo-2-metil-l-fenil-lH-imidazol (0.55 g, 1.94 mmol) se disolvió en 9 mi de THF anhidro y se agregó por goteo cloruro de isopropilmagnesio (solución de THF 2M, 1.2 mi, 2.4 mmol) . La reacción se agitó por más de 1 h a temperatura ambiente. Se agregó lentamente Cloruro de tributilestanilo (0.55 mi, 2.03 mmol). Después que la reacción se juzgó por estar completa por TLC, se agregaron solución de NH4C1 y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces más con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel 2 de sílice ( trietilamina/acetato de etilo/hexanos) para dar 0.2 g (23%) de 2-metil-l-fenil-4-tributilestananil-lH-imidazol .
Etapa 6 [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) - 1-ciclopropil- 2 -oxo-etil] -amida del ácido ,2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil ) - 5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazin- 7 -carboxílico (115 mg, 0.188 mmol) y 2-metil-l-fenil-4-tributilestananil-lH-imidazol (101 mg, 0.225 mmol) se disolvieron en 1.9 mi de DMF y la mezcla se purgó con gas de Ar. Tetraquis (trifenilfosfina) paladio (10.8 mg, 0.0094 mmol) y después yoduro de cobre (I) (7.1 mg, 0.038 mmol) se agregaron y la reacción se selló y se agitó en un baño de aceite a 80°C por 18 h. La reacción se enfrió y se agregaron agua, diclorometano, y solución de bicarbonato de sodio. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo dos veces más con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y después salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (metanol/dicloromet-ano) para proporcionar 68 mg (59%) de [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido2- (2-metil-l-fenil-lH-imidazo 1-4-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico. ( +H) + = 611. 2 Etapa 7 [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (2-Metil-l-fenil-lH-imidazol-4-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H- irrólo [2,3-b] pirazin- 7 -carboxílico (68 mg, 0.111 mraol) se disolvió en 0.6 ral de diclorometano y después se agitó en un baño de hielo. Se agregó lentamente ácido trifluoroacético (0.4 mi) y se removió el baño de hielo. La reacción se agitó por 3 h y después enfrió en un baño de hielo. Se agregó solución de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación, el residuo se disolvió en 4 mi de etanol absoluto, se agregó acetato de sodio (183 mg) y la mezcla se agitó por 20 h a 60°C. La reacción se enfrió, y se agregaron agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces más con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secarón sobre sulfato de sodio y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano) para dar 33 mg (62%) de [ (R) -2 - ( 3 -ciano-azetidin- 1 - il ) - 1-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (2-metil-l-fenil- 1H- imidazol -4 - il ) - 5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin- 7 -carboxílico. MS : (M+H) + = 481; pf = 175-179°C.
Ejemplo 136 [ (R) -1- (3-ciano-azetidin-l-carbonil) -2, 2 -dimetil-propil] - amida del ácido 2- [1- (3 , 5-Difluoro-fenil) -2-metil-lH- imidazol-4 -il] -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 135 sustituyendo ácido (R) -2-terc-butoxicarbonilamino-3 , 3 -dimetil-butírico por ácido (R) -2-( terc-butoxicarbonilamino) -2-ciclopropilacético en la Etapa 1, y sustituyendo 1- (3 , 5-difluoro-fenil) -4-yodo-2-metil-lH-imidazol por 4-yodo-2-metil-l-fenil-lH-imidazol en la Etapa 5. MS: (M+H)+ = 533; pf = 187-190°C.
Ejemplo 137 [ (R) -1- (3-ciano-azetidin-l-carbonil) -2, 2 -dimetil-propil] - amida del ácido 2- [1- (3 -Fluorofenil) -2-metil-lH-imidazol-4- il] -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico 2 4 Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 135 sustituyendo ácido (R) -2-terc-butoxicarbonilamino-3 , 3 -dimetil-butírico por ácido (R) -2-( terc-butoxicarbonilamino) -2-ciclopropilacético en la Etapa 1, y sustituyendo ácido 3 -fluorofenilborónico por ácido fenilborónico en la Etapa 4. MS : (M+H) + = 515; pf = 171-176°C.
Ejemplo 138 [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] - amida del ácido 2- [2-Metil-l- (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -1H- imidazol-4-il] -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico Etapa 1 4-Yodo-2-metil-lH-imidazol (1.0 g, 4.8 mmol) se disolvió en 10 mi de DMF.
P-toluensulfonato de trifluoroetilo (4.89 g, 19.2 mmol) y carbonato de cesio (1.57 g, 4.8 mmol) se agregaron y la mezcla se agitó por 18 h en un baño de aceite a 50°C. La reacción se enfrió y se recuperó en acetato de etilo y agua. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo dos veces más con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos) para dar 0.6 g (43%) de 4-yodo-2-metil'-l- (2 , 2 , 2-trifiuoro-etil) -lH-imidazol. (M+H)+ = 291.
Etapa 2 [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-???-etil] -amida del ácido 2- [2-Metil-l- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -1H-imidazol-4-il] -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7 -carboxílico . Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 135 sustituyendo sustituyendo 4-yodo-2-metil-l-(2, 2 , 2-trifluoro-etil) -lH-imídazol por 4-yodo-2-metil-l-fenil-lH-imidazol en la Etapa 5. MS: (M+H)+ = 487; pf = 255-256°C.
Ejemplo 139 [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] - amida del ácido 2- [1- (2 , 5-Difluoro-fenil) -lH-imidazol-4-il] - 5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin-7-carboxílico Etapa 1 Siguiendo un procedimiento similar a aquel resumido en Chem. Comm. 2004, 188-189: Una solución de ácido 2,5-difiuorofenilborónico (47 mg, 0.30 mmol) , 4-yodo-lH-imidazol (46 mg, 0.24 mmol)', cloruro de cobre (I) (1.8 mg, 0.018 mmol), y 1 mi de metanol se agitó bajo aire a 60°C por 3 h, después se concentró. La cromatografía en columna (0-33% de EtOAc/hexanos) proporcionó 14.5 mg (20%) de l-(2,5-difiuorofenil) -4-yodo-lH-imidazol como un sólido blanco.
Etapa 2 Una solución de 1- (2 , 5 -difIuorofenil) -4 -yodo-lH-imidazol (0.115 g, 0.38 mmol) en 2 mi de¦ tetrahidrofurano se enfrió en un baño de hielo/agua 5 min. Solución de cloruro de isopropilmagnesio (2.0 M en tetrahidrofurano, ,0.190 mi, 0.38 mmol) se agregó todo a la vez. El baño se removió, y la solución amarilla pálida se agitó 1.5 h. Cloruro de tributilestaño (0.105 mi, 0.39 mmol) se agregó todo a la vez, y la solución amarilla pálida se agitó 1.5 h. Se agregó Una solución acuosa saturada de NH4C1 (10 mi), y la mezcla se extrajo con dos porciones de 10 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 20 mi de una solución acuosa saturada de NaCl, se secaron sobre Na2S04 , filtraron y concentraron para proporcionar 0.198 g de l-(2,5-difiuoro- fenil) -4-tributilestananil-lH-imidazol como un aceite amarillo el cual se usó sin purificación adicional.
MS: (M+H)+ = 471.
Etapa 3 A tubo de presión se cargó con 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrólo [2 , 3 -b] pirazin-7-carbaldehído (0.110 g, 0.31 mmol) , Pd(PPh3)4 (0.020 g, 0.017 mmol) , Cul (0.012 g, 0.063 mmol) y el crudo preparado anteriormente 1- (2 , 5-difluorofenil) -4- (tributilestanil) -1H-imidazol (0.198 g) en 3 mi de DMF. El tubo fue tapado bajo Ar y la mezcla naranja amarilla se agitó a 80 °C por 1.5 h, después se dejó enfriar. La mezcla se dividió entre 20 mi de acetato de etilo y 20 mi de agua + 20 mi de una solución acuosa saturada de NH4C1. La capa orgánica se lavó con 20 mi de una solución acuosa saturada de NaCl, se secó sobre Na2S04, filtró y concentró. La cromatografía en columna (20-100% de EtOAc/hexanos) del residuo proporcionó 0.087 g (62%) de 2- [1- (2, 5-difiuoro-fenil) - 1H- imidazol-4 -il] -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin-7-carbaldehído como un aceite amarillo ligeramente impuro, el cual se usó sin purificación adicional. MS : (M+Na) + = 478.
Etapa 4 Una mezcla de 2- [1- (2, 5-difluoro-fenil) -1H-imidazol-4 - il] -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin-7-carbaldehído (0.087 g, 0.19 mmol) y ácido sulfámico (0.127 g, 1.30 mmol) en 2 mi de 1,4-dioxano y 0.2 mi de agua se trató por goteo con una mezcla de clorito de sodio (0.031 g, 0.27 mmol) y H2P04 (0.335 g, 2.46 ramol) ) en 1 mi de agua, enjuagando con 1 mi de agua. La solución amarilla pálida se agitó 1.25 h conforme un precipitado blanco se forma. La mezcla se dividió entre 10 mi de agua y 10 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 10 mi de una solución acuosa saturada de NaCl, se secó sobre Na2S04/ filtró y concentró para proporcionar 0.067 g (74%) de ácido 2- [1- (2,5-difluoro-fenil) -lH-imidazol-4 -il] -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3 -b] irazin-7-carboxílico como un sólido amarillo pálido, el cual se usó sin purificación adicional. MS: (M+H) + = 472.
Etapa 5 Una solución de ácido 2- [1- (2 , 5-difluoro-fenil) -1H-imidazol-4-il] -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrólo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico (0.067 g, 0.14 mmol), (R) -1- (2-amino-2-ciclopropilacetil) azetidin-3 -carbonitrilo (0.038 g, 0.21 mmol), DMAP (0.021 g, 0.17 mmol) y EDC (0.036 g, 0.19 mmol) en 2 mi de diclorometano se agitó por 13.5 h. Se agregó diclorometano (10 mi) , y la solución secuencialmente se lavó con 10 mi de una solución de ácido cítrico 1M, 10 mi de agua, y 10 mi de una solución acuosa saturada de NaCl después se secó sobre Na2S04, filtró y concentró. El residuo se purificó usando- la cromatografía en columna (80% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 0.044 g (48%) de [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-???-etil] -amida del ácido 2- [1- (2, 5-difiuoro-fenil) -lH-imidazol-4-il] -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] irazin-7-carbóxílico como un sólido amarillo pálido espumoso. MS: (M+Na)+ = 655.
Etapa 6 Una solución de [ (R) -2- (3 -ciano-azetidin-l-il) -1-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- [1- (2 , 5-difluoro-fenil) -lH-imidazol-4-il] -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7 -carboxílico (0.037 g, 0.058 mmol) , 18-corona-6 (0.016 g, 0.058 mmol) y fluoruro de cesio (0.093 g, 0.58 mmol) en 1 mi de acetonitrilo se agitó a 75°C por 5 d, después se concentró. El residuo resultante se dividió entre 5 mi de una solución de ácido cítrico 1M y 5 mi de diclorometano . La capa acuosa se extrajo con dos porciones de 5 mi de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, filtraron y concentraron. Se agregaron diclorometano (1 mi) y 1 mi de ácido trifluoroacético, y la solución amarilla se agitó 2 h, después se concentró. Se agregaron diclorometano (0.5 ral) y 0.5 mi de etilendiamina, y la solución amarillo-naranja se agitó 1 h. La solución se dividió entre 10 mi' de acetato de etilo y 5 mi de agua, y la capa acuosa se extrajo con 10 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 , filtraron y concentraron. La cromatografía en columna (0->10% de MeOH/EtOAc) proporcionó 0.0055 g (19%) de [ (R) -2- (3 -ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-[1- (2, 5-difiuoro-fenil) -lH-imidazol-4-il] -5H-pirrolo [2,3-b] pirazin-7-carboxílico como un sólido amarillo pálido. MS : (M-H)" = 501.
Ejemplo 140 [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] - amida del ácido 2- [1- (2,3, 5-Trifluoro-fenil) -lH-imidazol-4- il] -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico Etapa 1 Una solución de [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -1-ciclopropil-2 -oxo-etil] -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico (0.104 g, 0.195 mmol, contiene algo de impureza de 2 -cloro) , 1 mi de diclorometaho y 1 mi de TFA se agitó por 3 h, después se concentró a un aceite amarillo pálido. El aceite se disolvió en 0.5 mi de diclorometano y 0.5 mi de etilendiamina, y la solución amarilla se agitó por 1.25 h, después dividió entre 5 mi de agua y 10 mi de acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con 10 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, filtraron y concentraron para dar 0.087 g de [ (R) -2- (3 -ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-bromo-5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazin-7-carboxílico como un residuo amarillo pálido, el cual se usó sin purificación adicional. MS: (M+Na) + = 427. Una impureza mayor es [ (R) -2- (3 -ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-cloro-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico . MS : (M+Na) + 381. Relación aproximada 3:1 de Br:Cl.
Etapa 2 Sigüiendo un procedimiento similar a aquel resumido en Synthesis 2008, 795-799: Una mezcla de ácido 2,3,5-trifiuorofenilborónico (0.302 g, 1.72 mmol) , 4-yodo-lH-imidazol (0.498 g, 2.57 mmol), 2 mi de metanol, y Cu20 (0.049 g, 0.34 mmol) se agitó bajo aire por 21 h, después se filtró a través de Celite y se concentró a un sólido blanco aceitoso. La cromatografía en columna (0->33¾ de EtOAc/hexanos) proporcionó 0.150 g (27%) de 4 -yodo-1- (2 , 3 , 5 -trifIuorofenil) -lH-imidazol como un sólido blanco. MS : (M+H) + = 325.
Etapa 3 Una solución de 4-yodo-l- (2, 3 , 5-trifiuorofenil) -1H-imidazol (0.140 g, 0.43 mmol) en 2 mi de THF bajo Ar se enfrió en un baño de hielo/agua 5 min. Se agregó cloruro de isopropilraagnesio (2.0 M en tetrahidrofurano, 0.225 ml, 0.45 mmol) , el baño se removió, y la solución amarilla pálida se agitó por 1.5 h. Cloruro de tributilestaño (0.055 ml, 0.20 mmol) se agregó todo a la vez, y la solución amarilla pálida se agitó 1 h. Una solución acuosa saturada de NH4C1 (10 ml) se agregó, y la mezcla se extrajo con dos porciones de 10 ml de EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 10 ml de una solución acuosa saturada de NaCl, se secaron sobre NasS04, filtraron y concentraron para dar 4-tributilestananil-1- (2 , 3 , 5-trifluoro-fenil) -lH-imidazol como un aceite amarillo el cual se usó sin purificación adicional.
Etapa 4 Al 4-tributilestananil-l- (2,3, 5-trifluoro-fenil) -??-imidazol crudo de la Etapa 3 se agregó [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-bromo-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico crudo (0.087 g, de la Etapa 1) en 3 ml de DMF, Pd(PPh3)4 (0.032 g, 0.027 mmol) y Cul (0.021 g, 0.110 mmol) . La mezcla amarilla oscura se agitó a 80°C por 16 h, después se dejó enfriar. La mezcla se dividió entre 20 ml de acetato de etilo y 20 ml de una solución acuosa saturada de NH4C1. La capa orgánica se lavó con 20 ml de agua +20 ml de NaCl acuoso saturado. La capa orgánica se -secó sobre Na2S04, filtró y concentró. La cromatografía en columna (0-10% de MeOH/EtOAc) del residuo proporcionó 0.005 g (5%) de [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -1-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- [1- (2,3,5-trifluoro-fenil) -lH-imidazol-4-il] -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico como un sólido amarillo, aprox. 85% puro. MS : (M+Na)+ = 543.
Ejemplo 141 [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] - amida del ácido 2- (2-Clorotiazol-5-il) -5H-pirrolo [2 , 3- b] pirazin-7-carboxílico Etapa 1 Diisopropilamina (0.66 mi, 4.6 mmol) y triisopropilborato (1.26 mi, 5.44 mmol) se disolvieron en 52 mi de éter dietílico anhidro y después enfrió a -90°C. Se agregó n-butil litio (2.6 M en tolueno, 1.77 mi, 4.6 mmol) lentamente a la reacción y la mezcla se agitó por 30 min. Se agregó 2-Clorotiazol (0.5 g, 4.18 mmol) y la reacción se dejó gradualmente alcanzar la temperatura ambiente durante 3 h. Se agregó una solución de pinacol (0.69 g, 5.85 mmol) en 5 mi de éter dietílico. Después de 15 min, se agregó acético ácido (0.26 mi, 4.6 mmol) y la mezcla después se filtró a través de Celite, enjuagando con más éter dietílico. Lo filtrado se evaporó y el residuo se destiló usando un aparato Kugelrohr a una temperatura de 120-130°C para dar 0.84 g (82%) de 2-cloro-5- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -tiazol .
Etapa 2 En un vial de microondas, 1,4-dioxano (3 mi) se purgó con gas de argón. (R) -1- (4 -ciano-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrólo [2 , 3 -b] pirazin-7 -carboxílico (100 mg, 0.173 mmol) , 2-cloro-5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1, 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -tiazol (128 mg, 0.519 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (10 mg, 0.009 mmol), y después carbonato de cesio (113 mg, 0.34d mmol) se agregaron. El recipiente de reacción se selló y calentó en un reactor de microondas a 170°C por 1 h. 2-cloro-5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2 -il) -tiazol adicional (90 mg, 0.366 mmol) y paladio tetraquis (trifenilfosfina) (6 mg, 0.005 mmol) se agregaron y la reacción se resometió a 170°C por 2 h. La reacción se enfrió y se agregaron agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces más con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano) para proporcionar 39 mg (36%) de [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2, 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- (2- lorotiazol-5-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) pirrólo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico . (M+Na) + = 638.
Etapa 3 [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- (2-Clorotiazol-5-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico (39 mg, 0.063 mmol) se disolvió en 0.8 mi de diclorometano y después se agitó en un baño de hielo. Se agregó lentamente ácido trifluoroacético (0.4 mi) y se removió el baño de hielo. La reacción se agitó por 2.5 h y después enfrió en baño de hielo. Se agregó solución de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación, el residuo se disolvió, en 4 mi de etanol absoluto, se agregó acetato de sodio (104 mg, 1.27 mmol) y la mezcla se agitó a 60°C por 20 h. La reacción se enfrió, y se agregaron agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces más con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y evaporaron. La purificación por cromatografía de fase inversa proporcionó 8 mg (26%) de [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- (2-clorotiazol-5-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin-7-carboxílico. MS : (M+Na)+ = 509.
Ejemplo 142 [ (R) -2- (3 -ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] - amida del ácido 2- (4-Trifluorometil-fenil) -5H-pirrolo [2 , 3- b] pirazin-7-carboxílico Etapa 1 Ácido (R) -2- (terc-butoxicarbonilamino) -2-ciclopropilacético (2.25 g, 10.5 mmol) y Tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-N, , ' , ' -tetrametiluronio (3.69 g, 11.5 mmol) se disolvieron en diclorometano (105 ml) . Se agregaron clorhidrato de 3 -cianoazetidina (1.36 g, 11.5 mmol) y después N, -diisopropiletilamina (4.5 ml, 26.1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 h. Se agregaron Agua, HC1 diluto y más diclorometano, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una vez más con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó po cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano) para dar 2.45 g (83%) de éster tere-butílico del ácido [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -1-ciclopropil-2-oxo-etil] -carbámico.
Etapa 2 Ester terc-butílico . del ácido [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -carbámico (0.99 g, 3.54 mmol) se disolvió en 24 mi de diclorometano y enfrió en un baño de hielo. Ácido trifluoroacético (10.6 mi) se agregó lentamente y la reacción entonces se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 h. , la reacción se juzgó completa por TLC y después se evaporó bajo alto vacío. El residuo se disolvió en 34 mi de acetonitrilo al cual después se agregó ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin-7-carboxílico (1.28 g, 3.44 mmol), Tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1- il-N, N, ' , ' -tetrametiluronio (1.21 g, 3.78 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (2.1 mi, 12 mmol). La reacción se agitó por 18 h y después se agregaron agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano) . El aceite viscoso resultante se trituró con hexanos para proporcionar 0.93g (50%) de [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -1-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico como un sólido blanco.
Etapa 3 En un vial de microondas, [ (R) -2- (3 -ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3-' b] pirazin-7-carboxílico (80 mg, 0.15 mmol) se disolvió en 1.5 mi de 1,4-dioxano y 0.35 mi de agua. La solución se purgó con gas de Ar después se agregaron ácido 4-(trifluorometil) fenilborónico (31 mg, 0.165 mmol), dicloruro de bis- (difenilfosfino) ferroceno paladio, complejo de diclorometano (6.1 mg, 0.008 mmol) y carbonato de potasio (62 mg, 0.45 mmol) . El recipiente de reacción se selló y calentó en un reactor de microondas a 150°C por 30min. La reacción se enfrió y se agregaron agua y acetato de etilo. La mezcla se vertió en acetato de etilo y solución de bicarbonato de sodio. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces más con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación, el residuo se pürificó por cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano) para dar 60 mg (66%) de [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -1-ciclopropil-2 -oxo-etil] -amida del cido 2- (4-trifluorométilfenil) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrólo [2 , 3-b] irazin-7-carboxílico.
Etapa 4 [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (4-Trif luorometilfenil) -5- (2-trimet ilsilanil -etoximet il ) - 5H-pirrólo [2,3-b]pirazin-7-carboxílico (62 mg, 0.104 mmol) se disolvió en 0.8 mi de diclorometano y después se agitó en un baño de hielo. Se agregó lentamente ácido trif luoroacético (0.4 mi) y se removió el baño de hielo. La reacción se agitó por 2.5 h y después enfrió en baño de hielo. Se agregó solución de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación, el residuo se disolvió en 4 mi de etanol absoluto, se agregó acetato de sodio (170 mg, 2.07 mmol) y la mezcla se agitó a 60°C durante la noche. La reacción se enfrió, y se agregaron agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces más con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (metanol/diclorometano) para dar 34 mg (70%) dé [ (R) - 2 - ( 3 -ciano-azetidin- 1- il) - 1-ciclopropil-2 -oxo-etil] -amida del ácido 2- (4-trif luorometil-fenil) -5H- pirrólo [2 , 3 -b] pirazin- 7-carboxílico. MS : (M+H) + = 469; pf = 207-209°C.
Ejemplo 143 [ (R) -2- (3 -ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] - amida del ácido 2- [4- (4-Acetil-piperazin-l-il) -fenil] -5H- pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 142 sustituyendo 1- {4 - [4 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -piperazin-l-il} -etanona por ácido 4- (trifluorometil) fenilborónico en la Etapa 3. MS: (M+H)+ = 527; pf = 185-188°C.
Ejemplo 144 [ (R) -2- (3 -ciano-azetidin-1- il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] - amida del ácido 2- [4- (4-Metil-piperazin-l-il) -fenil] pirrólo [2 , 3 -b] pirazin- 7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 142 sustituyendo l-Metil-4 - [4 -(4,4,5, 5- tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -piperazina por ácido 4- (trifluorometil) fenilborónico en la Etapa 3. MS: (M+H)+ = 499; pf = 178-185°C.
Ejemplo 145 [ (R) -2- (3-ciario-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] - amida del ácido 2- (4-Morfolin-4-il-fenil) -5H-pirrolo [2 , 3- b] pirazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 142 sustituyendo 4- [4- (4,4,5,5-tetrametil- [1,3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -morfolina por ácido 4- (trifluorometil) fenilborónico en la Etapa 3. MS : (M+H)+ = 486; pf = 186-192°C.
Ejemplo 146 [ (R) -2- (3-ciano- azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] - amida del ácido 2- (4-Dimetilamino-fenil) -5H-pirrolo [2, 3- b] pirazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 142 sustituyendo dimetil- [4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -amina por ácido 4 - (trifluorometil) fenilborónico en la Etapa 3. MS : (M+H) + = 444; pf = 175-180°C.
Ejemplo 147 [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] - amida del ácido 2-Fenil-5H-pirroló [2, 3-b] pirazin-7- carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 142 sustituyendo ácido fenilborónico por ácido 4 - ( trifluorometil) fenilborónico en la Etapa 3. MS : (M+H)+ = 401; pf = 200-202°C.
Ejemplo 148 [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2, 2-dimetil-propil] - amida del ácido 2 -Ciclohexiloxi- 5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7 - carboxílico Etapa 1 Un matraz de 10 mi se cargó con [ (R) -1- (4-ciano piperidin-l-carbonil) -2, 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2 bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b]pirazin- 7-carboxilico (100 mg, 0.17 mmol, yoduro de cobre (I) (i.7 mg, 0.009 mmol), 8-hidroxiquinolina (2.5 mg, 0.017 mmol) y fosfato de potasio tribásico (74 mg, 0.34 mmol) bajo atmósfera de argón. Se agregó ciclohexanol (1.82 mi, 17.3 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 120 °C por 24 . La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y después se diluyó con EtOAc (10 mi) . La suspensión se filtró sobre una almohadilla de celite y lo filtrado se evaporó bajo vacío. El residuo crudo se purificó por TLC preparativa (Si02/ He : EtOAc, 1:1x2). para dar '52 mg (50%) de [ (R) -1- (4 -ciano-piperidin-l-carbonil) -2, 2- dimetil-propil] -amida del ácido 2-ciclohexiloxi-5- (2- trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7- carboxílico. (M+Na) + = 619.
, Etapa 2 A una solución de [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l- carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del cido 2-ciclohexiloxi-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7- carboxílico (84 mg, 0.14 mmol) en acetonitrilo (30 mi) a temperatura ambiente se agregó 18-corona-6 (37 mg, 0.14 mmol) y fluoruro de cesio (214 mg, 1.41 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 72 h después enfrió a temperatura ambiente y filtró sobre una almohadilla de celite. Lo filtrado se evaporó bajo vacío y el residuo crudo se purificó por cromatografía en columna (Si02-24g, CH2C12, MeOH, NH4OH/100 : 0 : 0 a 94:5.7:0.3 en 30 min) para proporcionar 36 mg (55%) de [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2-ciclohexiloxi-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico. MS : (M+H) + = 467.
Ejemplo 149 [ (R) -1- ( -ciano-piperidin-1-carbonil) -2, 2-dimetil-propil] - amida del ácido 2- (2 , 2 , 2-Trifiuoro-etoxi) -5H-pirrolo [2 , 3- b] pirazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 148 sustituyendo 2 , 2 , 2- trifluoroetanol por ciclohexanol en la Etapa 1. MS : (M+Na) + = 489.
Ejemplo 150 [ (R) -1- (4 -ciano-piperidin-1-carbonil) -2, 2-dimetil-propil] - amida del ácido 2 - ( 3 , 3 , 3 -Trifiuoro-propoxi) -5H-pirrolo [2 , 3 - b] pirazin- 7 -carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 148 sustituyendo 3,3,3-trifiuoropropanol por ciclohexanol en la Etapa 1. MS: (M+H)+ = 481.
Ejemplo 151 [ ( ) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] - amida del ácido 2-Ciclopentiloxi-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7- carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 148 sustituyendo ciclopentanol por ciclohexanol en la Etapa 1. MS: (M+Na)+ = 475.
Ejemplo 152 [ (R) -1- (4 -ciano-piperidin-l-carbonil) - 2 , 2-dimetil-propil- amida del ácido 2-Isopropoxi- 5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7- carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 148 sustituyendo isgpropanol por ciclohexanol en la Etapa 1. S : (M+H) + = 427.
Ejemplo 153 [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] - amida del ácido 2- (4-Cloro-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) - 5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico Etapa 1 Un matraz de 10 mi se cargó con 2 -bromo- 5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carbaldehído (700 mg, 1.96 mmol) , 4 -cloro- 2 , 3 -dihidro-isoindol-l-ona (395 mg, 2.36 mmol), ?,?' -dimetiletilendiamina (42 µ?, 0.39 mmol) y carbonato de potasio (543 mg, 3.93 mmol) bajo atmósfera de argón. Se agregó yoduro de cobre (I) (37 mg, 0.20 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C por 24 h. La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y después se diluyó con EtOAc (50 mi) . La suspensión se filtró sobre una almohadilla de celite y lo filtrado se evaporó bajo vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna (Si02, 100 g, EtOAc : hexanos , 0-70% en 30 min) para proporcionar 170 mg (20%) de 2- (4-cloro-l-oxo-1, 3 -dihidro-isoindol-2-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carbaldehído como un sólido blancuzco y 400 mg de material de partida recuperado.
Etapa 2 A una solución de 2- (4-cloro-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carbaldehído (265 mg, 0.60 mmol) en 1,4-dioxano (35 mi) a 0°C se agregó una solución de ácido sulfámico (349 mg, 3.59 mmol) en agua (4.35 mi. después una solución de NaC102 (88 mg, 0.78 mmol) y KH2P04 (977 mg, 7.18 mmol) en agua (8.7 mi) se agregó vía embudo de goteo durante 15 min. Se removió el baño de hielo y la mezcla de reacción turbia amarilla se agitó a ta por 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y. se extrajo con EtOAc (2x) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron para dar 269 mg (98%) de ácido 2- (4-cloro-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin- 7 -carboxílico el cual se usó sin purificación adicional.
Etapa 3 A una solución de ácido 2- (4-cloro-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazin-7 -carboxílico (80 mg, 0.17 mmol) en DMF (2.4 mi) se agregó trietilamina (73 µ?, 0.52 mmol), 1- ( (R) -2-amino-2-ciclopropil-acetil) -azetidin-3 -carbonitrilo (31.2 mg, 0,17 mmol) y. PyBOP (109 mg, 0.21 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó por 16 h a la misma temperatura después se vertió en EtOAc (50 mi) y se lavó con agua (4x50 mi) . Los extractos orgánicos se secaron (Na2S04) y evaporaron bajo vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna (Si02/ 23 g, HexrEtOAc, 0% a 6:4, en 35 min) para proporcionar 42 mg (39%) de [(R)-2-(3 -ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (4-cloro-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H- irrólo [2 , 3 -b] pirazin-7 -carboxílico .
Etapa 4 A una solución de [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -1-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (4-cloro-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-carboxílico (40 mg, 0.065 mmol) en diclorometano (1 mi) a ta se agregó ácido trifluoroacético (0.30 mi, 3.87 mmol) . La solución se agitó por 3 h a temperatura ambiente después se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (1 mi) y se agregó etilendiamina (0.43 mi, 6.45 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h después se concentró bajo vacío. El residuo crudo se suspendió en agua/EtOAc (2 ml:5ml) y el sólido resultante se recolectó por filtración, lavando con EtOAc, para proporcionar 23 mg (73%) de [(R)-2-(3 -ciano-azetidin-1- il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (4-cloro-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico como un sólido blanco. S: (M+Na)+ = 512.
Ejemplo 154 [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciqlopropil-2-oxo-etil] - amida del ácido 2- (7-Cloro-tieno [3 , 2-b] piridin-2-il) -5H- . pirrólo [2 , 3-b] pirazin-7 -carboxílico Etapa 1 En un matraz de fondo redondo, se suspendió 7-cloro-2-yodotieno [3 , 2-b] iridina (200 mg, 0.68 mmol) en THF (6 mi) . La mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo-NaCl (-12 a -8°C temperatura interna) y se agregó por goteo cloruro de isopropilmagnesio (2.0 M en THF, 0.406 mi, 0.812 mmol) . La mezcla de reacción se agitó por 1 h a la misma temperatura, y después se agregó lentamente cloruro de tributilestaño (0.29 mi, 1.08 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante ~1 h después se apagó con una solución acuosa de NH4C1 (20 mi) y se extrajo con EtOAc (30 mi) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y evaporó a sequedad. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna (Si02-llg-Et3N 2%, hexanos 100% 5 min, a hexanos : EtOAc , 9:1 en 15 min) para aislar 162 mg (52%) de 7 -cloro-2-tributilestananil-tieno [3 ,.2-b] piridina como un aceite incoloro.
Etapa 2 A una solución de [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -1-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b]pirazin-7-carboxílico (180 mg, 0.34. mmol) y 7-cloro-2-tributilestananil-tieno [3 , 2-b] piridina (162 mg, 0.35 mmol) en DMF (3 mi) se agregaron yoduro de cobre (I) (13.5 mg, 0.071 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) aladio (0) (20.4 mg, 0.018 mmol) bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó por 16 h a 90°C después se vertió en EtOAc (25 mi) y se lavó con agua (4x30 mi) . Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04 y evaporaron bajo vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna (Si02, 11 g, CH2C12 100% a CH2C12: EtOAc 4:6 en 25 min) para proporcionar 180 mg (82%) de [(R)-2-(3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (7-cloro-tieno [3 , 2-b] piridin-2-il) -5- (2-trimetilsilanil- . etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico.
Etapa 3 A una solución de [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -1-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (7-cloro-tieno [3 , 2-b] iridin-2-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico (30 mg, 0.048 mmol) en diclorometano (2 mi) se agregó ácido trifluoroacético (0.37 mi, 4.82 mmol) . La mezcla de reacción se agitó por 3 h a temperatura ambiente después se concentró y secó bajo alto vacío por 1 h. El residuo se disolvió en 3 mi de CH2Cl2:MeOH:NH4OH (80:19:1) y se agitó a temperatura ambiente por 18 h después evaporó a sequedad bajo vacío. El residuo crudo se lavó con eOH (3x3 mi) para dar 17 mg (72%) ) de [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (7-cloro-tieno [3 , 2-b] iridin-2-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico . MS : ( +H) + = 492.
Ejemplo 155 [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] - amida del ácido 2- (7-Pirrolidin-l-il-tieno [3 , 2-b] piridin-2- -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico Etapa 1 Una solución de [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (7-cloro-tieno [3 , 2-b] iridin-2-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazin-7-carboxílico (40 mg, 0.064 mmol) en pirrolidina (5.32 mi, 64.3 mmol) se calentó en un reactor de microoridas a 100°C por 2 h. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo vacío. El residuo crudo se suspendió en MeOH (0.5 mi) y el sólido resultante se recolectó por filtración, lavando con MeOH, para dar 36 mg (85%) de [ (R) - 2- (3 -ciano-azetidin-l-il) -1-ciclopropil- 2 -oxo-e'til] -amida del ácido 2- (7-pirrolidin-l-il-tieno [3, 2-b] piridin-2-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico .
Etapa 2 [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-???-etil] -amida del ácido 2- (7-Pirrolidin-l-il-tieno [3 , 2-b] piridin-2-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carbóxílico . Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 154, etapa 3 sustituyendo [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (7-pirrolidin-l-il-tieno [3 , 2-b] piridin-2 -il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico por [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -1-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (7-cloro-tieno [3 , 2-b] piridin-2-il) -5 - (2 - trimetilsilanil-etoximetil) - 5H-pirrólo [2,3-b] pirazin-7-carboxílico . La base libre se trató con HC1 1.0 M en MeOH para aislar la sal de clorhidrato. S : (M+H) + = 527.
Ejemplo 156 [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] - amida del ácido 2 - [7- (2 , 2 , 2-Trifluoroetoxi) - tieno [3 , 2 - b] piridin-2-il] -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico Etapa 1 A una suspensión de hidruro de sodio (60% de dispersión, 9.6 mg, 0.24 mmol) en DMF (3 mi) se agregó 2,2,2-trifluoroetanol (59 µ?, 0.80 mmol) y después [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (7-cloro-tieno [3 , 2-b] iridin-2-il) -5- (2- trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxllico (50 mg, 0.08 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 100 °C por 1 h bajo condiciones asistidas por microondas después se vertió en EtOAc (20 mi) y se lavó con agua (5x20 mi) . La fase orgánica se evaporó bajo vacío y el residuo crudo se purificó por TLC preparativa (CH2C12 : MeOH : NH4OH , 94:5.7:0.3) para dar 47 mg (85%) de [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) - l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- [7- (2, 2, 2-trifiuoroetoxi) -tieno [3 , 2-b] iridin-2-il] -5- (2 -trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico..
Etapa 2 [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-???-etil] -amida del ácido 2- [7- (2 , 2 , 2-Trifluoroetoxi) -tieno [3 , 2-b] iridin-2- il] -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico . Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 154, etapa 3 sustituyendo [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] amida del ácido 2- [7- (2,2,2-trifluoroetoxi) -tieno [3 , 2-b] piridin-2-il] -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxí'lico por [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -1-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (7-cloro-tieno [3 , 2-b] piridin-2-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximeti'l) -5H-pirrólo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxllico . MS : (M+H) + = 556.
Ejemplo 157 [ (R) - 2- (3-ciano-azetidin-l-l) -1 -ciclopropil -2 -oxo-etil] - amida del ácido 2- (7-Metoxi-tieno [3 ,-2-b] piridin-2-il) -5H- pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7 -carboxílico Etapa 1 A una solución de metóxido de sodio en MeOH (0.5 M, 0.97 mi, 0.49 mmol) se agregó. [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -1-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (7-cloro-tieno [3, 2-b] piridin-2-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3-b] pirazin-7-carboxílico (35 mg, 0.056 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C por 1 h bajo condiciones asistidas por microondas . La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo crudo se purificó por TLC preparativa (CH2C12 :MeOH:NH4OH, 80:19:1) para dar 18 mg (57%) de ácido (R) -ciclopropil- { [2- (7-metoxi-tieno [3 , 2-b] piridin-2-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carbonil] -amino} -acético. MS: (M+H)+ = 554; (M-H] ) " = 552.
Etapa 2 A una solución de ácido (R) -ciclopropil- { [2- (7-metoxi-tieno [3 , 2-b] piridin-2-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carbonil] -amino} -acético (27 mg, 0.049 mmol) en DMF (2 mi) a temperatura ambiente se agregó trietilamina (34.0 µ?, 0.24 mmol), clorhidrato de azetidin-3-carbonitrilo (6 mg, 0.049 mmol y PyBOP (31 mg, 0.059 mmol) . La mezcla de reacción se agitó por 16 h a la misma temperatura después se vertió en EtOAc (25 mi) y se lavó con agua (4x30 mi) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y evaporó bajo vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna (Si02, 23 g, hex:EtOAc, 9:1 a 100% en 30 min) para dar 26 mg (64%) de [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (7-metoxi-tieno [3, 2-b] piridin-2-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxilico.
Etapa 3 [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-???-etil] -amida del ácido 2- (7-Metoxi-tieno [3 , 2-b] piridin-2-il) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico. Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 154, etapa 3 sustituyendo [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-???-etil] -amida del ácido 2- (7-metoxi-tieno [3 , 2-b] iridin-2-il) -5-(2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] irazin-7-carboxílico por [(R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (7-cloro-tieno [3 , 2-b] iridin-2-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico. MS: (M+H)+ = 488.
Ejemplo 158 [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (7-Cloro-tieno [3, 2-b] piridin-2-il) -5H-pirrolo [2,3- b] pirazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 154 sustituyendo [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-bromo-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico por [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -1-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico en la Etapa 2. MS : (M+H)+ = 467. i Ejemplo 159 [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (7-Pirrolidin-l-il-tieno [3 , 2-b] piridin-2-il) -5H- pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 155 sustituyendo [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (7-cloro-tieno [3 , 2-b] iridin-2-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico por [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (7-cloro-tieno [3 , 2-b] piridin-2-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7- carboxílico en la Etapa 1. MS: (M+H)+ = 501.
Ejemplo 160 [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-l) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- [7- (2 , 2, 2-Trifluoro-etoxi) -tieno [3 , 2-b] iridin-2-il] - 5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 156 sustituyendo [ (R) -2- (3-ciano-azetidin- 1- il ) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (7-cloro- tieno [3 , 2-b] iridin-2-il) -5- (2- trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico por [ (R) -2 - (3 -ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (7-cloro-tieno [3 , 2-b] iridin-2-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil ) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazin-7-carboxílico en la Etapa 1. MS : (M+H) + = 530.
Ejemplo 161 [ (R) -2- (3 -ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (7-Metoxi- tieno [3 , 2-b] piridin-2-il) -5H-pirrolo [2,3- b] irazin-7 -carboxílico preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 157 sustituyendo [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (7-cloro-tíeno [3 , 2-b] iridin-2 -il) -5- (2-trimetilsilanil-etpximetil) -5H-pirrolo [2, 3 -b] pirazin-7-carboxílico por [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (7-cloro-tieno [3 , 2-b] piridin-2 -il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) - 5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin carboxílico en la Etapa 1. MS : (M+H) + = 462.
Ejemplo 162 [ (R) -2- (3 -ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (1, 3-Dimetil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2, 3- b] irazin-7-carboxílico ácido Etapa 1 En un recipiente de presión de 25 mi, 1,3-dimetil- 4 - (4,4,5, 5- etrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol (439 mg, 1.98 mmol) , cloruro de litio (52 mg, 1.23 mmol) y 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carbaldehído (440 mg, 1.23 mmol) s*e combinaron con etanol (7 mi) y tolueno (7 mi) y la mezcla se purgó con N2. Fosfato de potasio tribásico (917 mg, 4.32 mmol) se disolvió en 4 mi de agua y se agregó a la mezcla. Después de más purga con N2 se agregó dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (87 mg, 0.12 mmol), el recipiente de tapó y se agitó a 60-65°C por 20 h. La reacción se enfrió, después se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó y evaporó. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, 80 g, 100% de EtOAc a 20% de THF/EtOAc) para dar 360 mg (71% de rendimiento; 90% pureza) de 2- (1, 3 -dimetil-lH-pirazol- -il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carbaldehído .
Etapa 2 [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2 -oxo-etil] -amida del ácido 2- (1, 3-Dimetil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico . Se preparó de conformidad con el procedimiento resumido en el Ejemplo 153, etapas 2-4 sustituyendo 2- (1, 3-dimetil-lH-pirazol-4-il) -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carbaldehído por 2- (4-cloro-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -5- (2 -trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carbaldehído en la Etapa 2, trifluoroacetato de 1- ( (R) -2-aminopropionil) -azetidin-3 -carbonitrilo por 1- ( (R) -2-amino-2-ciclopropil-acetil) -azetidin-3 -carbonitrilo en la Etapa 3, y HATU por PyBOP en la Etapa 3. MS : (M+H) + = 393.
Ejemplos Biológicos Información de Ensayo de JAK Determinación del IC50 de Inhibición de Cinasa Janus (JAK) : Las enzimas y sustratos peptídicos se describen abaj o : JAK1: Dominio de cinasa humana recombinante de Invitrogen (Cat # PV4774) J AK3 : Dominio de cinasa humana recombinante de Millipore (Cat # 14-629) o preparada.
JAK2 : Dominio de cinasa humana recombinante de Millipore (Cat # 14-640) Sustrato: Péptido de 14-mer N-terminalmente biotinilado derivado del bucle de activación de JAK1 con secuencia del sustrato peptídico: Biotina-KAIETD EYYTVKD Las condiciones de ensayo usadas se describen aba o : Amortiguador de ensayo: Amortiguador de Cinasa JAK: 50mM de Hepes [pH 7.2], lOmM de MgCl2, lmM de DTT, lmg/ml de BSA. El ensayo se llevó a cabo en este amortiguador.
Formato de ensayo: La actividad de cinasa de las tres cinasa de JAK se midió usando un ensayo de punto final radioactivo, y con cantidades indicadoras de 33P-ATP. Los ensayos se llevaron a cabo en placas de polipropileno de 96 cavidades. , Método Experimental : Todas las concentraciones fueron finales en la mezcla de reacción y todas las incubaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente . Las etapas de ensayo se describen abajo: Los compuestos fueron serialmente diluidos en 100% de DMSO típicamente a una concentración de partida lOx de l' mM. Las concentraciones finales de DMSO en la reacción fueron 10%. Los compuestos se preincubaron con la enzima (0.5nM de JAK3 (comercialmente disponible), 0.2nM de JAK3 (preparada), InM de JAK2, 5nM de JAK1) por 10 minutos. Las reacciones se iniciaron por la adición de un cóctel de los dos sustratos (ATP y péptido premezclado en el Amortiguador de Cinasa JAK) . En los ensayos de JAK2/JAK3, ATP y el péptido se usaron a concentraciones de 1.5uM y 50uM, respectivamente. El ensayo JAK1 se llevó a cabo a una concentración de ATP de 10 uM y una concentración de péptido de 50 uM.
La duración del ensayo para JAK2 y JAK3 es 20 minutos. El ensayo JAK1 se llevó a cabo por 40 minutos. Con las tres enzimas las reacciones se terminaron por la adición de 0.5 M de EDTA a una concentración final de 100 mM. 25 ul de reacciones terminadas se transfirieron a 150 µ? de una suspensión al 7.5% (v/v) de perlillas de sefarosa recubiertas de estreptavidina en MgCl2 y Salina Amortiguada de Fosfato lx libre de CaCl2 que contiene 50 mM de EDTA en placas de filtro MultiScreen-BV de 1.2 um de 96 cavidades.
Después de una incubación de 30 minutos, las perlillas se lavaron bajo vacío con los siguientes amortiguadores 3 a 4 lavados con 200 ul de NaCl 2M. 3 a 4 lavados con 200 ul de NaCl 2M más 1% (v/v) de ácido fosfórico. 1 lavado con agua.
Las placas lavadas se secaron en un horno a 60 °C por entre 1 a 2 horas.
Se agregaron 70 ul de fluido de escintilación Microscint 20 a cada una de las cavidades de placas de filtro y después de al menos 30 minutos de incubación, los conteos radioactivos se midieron en un contador de escintilación de microplaca Perkinelmer.
Los resultados de IC50 representativos están en la Tabla II siguiente: 5 10 20 25 Información de Ensayo SYK Determinación de IC50 de inhibición de Tirosina Cinasa del Bazo (SYK) : El ensayo de cinasa SYK es un ensayo de cinasa estándar adaptado a un formato de placa de 96 cavidades . Este ensayo se realiza en un formato de 96 cavidades para determinación de IC50 con 8 muestras las cuales representan 10 diluciones log a la mitad y un volumen de reacción de 40 µ? . El ensayo mide la incorporación de 33????? radioetiquetado en un sustrato peptidico N- terminalmente biotinilado , derivado de secuencia consenso f osf oaceptora que se origina naturalmente (Biotin- llaa DY*E) . Los productos fosforilados se detectaron después de la terminación de las reacciones con EDTA y la adición de perlillas recubiertas de Estreptavidina.
Placas de ensayo: placas de filtro de 0.65 um MultiScreen de 96 cavidades (Millipore Cat . No.: MADVNOB10) Perlillas recubiertas de estreptavidina: Sefarosa de estreptavidina TM, suspensión 5.0ml, en 50mM de EDTA/PBS diluida (1:100), (Amersham, Cat. No.: 17-5113-01).
Compuestos: 10 mM en 100% de dimetilsulfóxido (DMSO) , conc. final: compuesto 0.003-100uM en 10% de DMSO.
Enzima: SYK RPA purificada, constructo truncado de Tirosina Cinasa del Bazo aa 360-635, solución base 1 mg/ml, PM: 31.2 KDa, conc. final.: 0.0005 µ?.
Péptido 1: el péptido biotinilado se deriva de una secuencia consenso fosfoaceptora que se origina naturalmente (Biotina-EPEGDYEEVLE) , orden especial de QCB, solución bas 20mM, conc. final: 5.0 µ?.' ATP: Adenosina-5 ' -trifosfato 20 mM, (ROCHE Cat. No.: 93202720), concentración final: 20µ? Amortiguador: HEPES : ácido 2 -hidroxietilpiperazin-2 -etansulfónico (Sigma, Cat. No.: H-3375) concentración final: 50mM de HEPES pH7.5 BSA: Albúmina de Suero Bovino Fracción V, libre de ácido grado (Roche Diagnostics GmbH, Cat. No. 9100221) diluida a una concentración final de 0.1% EDTA: Solución base de EDTA 500 mM, (GIBCO, Cat. No.: 15575-038) concentración final: 0.1 mM DTT: 1, 4-Ditiotreitol (Roche Diagnostics GmbH, Cat . No.: 197777), conc. final: lmM de MgCl2 x 6H20: MERCK, Cat. No.: 105833.1000, concentración final: lOmM Amortiguador de Dilución de Ensayo (ADB , por sus siglas en inglés): 50 mM de HEPES, 0. IraM de EGTA, 0. lmM de Vanadato de Na, 0. lmM de ß-glicerofosfato, 10 mM de MgCl2, 1 mM de DTT, 0.1% de BSA, pH 7.5.
Amortiguador de lavado de lecho: 10 g/1 de PBS (salina amortiguada de fosfato) con 2M de NaCl+ 1% de ácido fosfórico.
Método Experimental: En un volumen de 40 µ?, 26µ1, de ADB diluido, SYK360-635 [0.5 nM] humano recombinante purificado se mezcló con 4 µ? de concentraciones 10X de los compuestos de prueba, [usualmente 100 µ?-0.003µ?] en [10%] de DMSO y la mezcla se incubó por 10 min a TA.
La reacción de cinasa se inició por la adición de 10 µ? de cóctel de sustrato 4x que contiene el sustrato peptidico DYE [0 ó 5 µ?] , ATP [20 µ?] y 33????? ^Ci/rxn] . Después de la incubación a 30° C por 15 min, la reacción se terminó por la transferencia de 25 µ? de la muestra de reacción a una placa/membrana MADNOB Millipore de 0.65 µp? de 96 cavidades que contiene 200 µ? de 5 mM de EDTA y 20% de perlillas recubiertas de Estreptavidina en PBS.
Los radionucleótidos no unidos se lavaron bajo vacío con 3 x 250µ1 de NaCl 2M; 2 x ,250 µ? de NaCl 2M +1% de ácido fsofórico; 1 x 250µ1 de H20. Después del último lavado, las placas/membrana se transfirieron a una placa adaptadora, se secaron en calor por 15 minutos a 60°C, y se agregaron 50 µ? de cóctel de escintilación a cada cavidad y 4 horas después la cantidad de radioactividad se contó en un contador superior.
El porcentaje de inhibición se calculó con base en la relación de enzim no inhibida: % de Inhibición = 100/(1 + (IC5o/conc. de inhibidor)11) El IC50 se calculó usando un ajuste de curva no lineal con software XLfit (ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK) .
La invención anterior ha sido descrita en algún detalle y por medio de ilustración y ejemplo, para propósitos de claridad y entendimiento. Será obvio para uno de habilidad en la técnica que cambios y modificaciones pueden ser practicados dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Por lo tanto, se entiende que la descripción anterior está propuesta para ser ilustrativa y no restrictiva. El alcance de la invención debe, por lo tanto, ser determinado no con referencia a la descripción anterior, sino debe preferentemente ser determinado con referencia a las siguientes reivindicaciones adjuntas, junto con el alcance completo de los equivalentes a los cuales tales reivindicaciones están tituladas.
Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas en esta solicitud están de este modo incorporadas por referencia en su totalidad para todos los propósitos en la misma magnitud como si cada patente individual, solicitud de patente o publicación fuera así individualmente denotada.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (25)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de Fórmula I I caracterizado porque: Y es CHÍR1) ; · R1 es H o Rla; Rla es alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo, bencilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o cicloalquilalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más Rla' ; ' Rla' es halógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, haloalquilo inferior, oxo, hidroxi, o -CN; X es C(R2) (R3) , N(R2), S(=0)2, u O; cada R2 es independientemente H o R2a; cada Ra es independientemente alquilo inferior, haloalquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, ciano, cianoalquilo inferior, hidroxi, C(=0)R2a' o S(=0)2R2a'; cada Ra2' es independientemente H o alquilo inferior; cada X' es independientemente halógeno, alquilo inferior, ciano, hidroxi, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, heteroarilo, espiroheterocicloalquilo, espirocicloalquilo, alcoxi inferior, alquilamino inferior, o dialquilamino inferior; o X' y R2 se unen para formar un sistema de anillo biclclico, opcionalmente sustituido con uno o más R2 ' ; R2' es halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, hidroxi alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilciano inferior, o -S(0)2CH3; R3 es H, hidroxi, halógeno o alquilo inferior; o R2 y R3 se unen para formar un sistema de anillo espirocíclico, opcionalmente sustituido con uno o más R2' ; q es 0, 1, 2, 3 ó 4,· n es 0 ó 1 ; p es 0 ó 1; Q es H, halógeno, hidroxi, ciano o Q' ; Q' es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi ' inferior, cicloalquilo, cicloalquiloxi , feniloxi, fenilo, cicloalquenilo, hetero'cicloalquilo, o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más Qa; Qa es Qb o Qc; Qb es halógeno, oxo, hidroxi, -CN, -SCH3, -S(0)2CH3, O -S(=0)CH3; Qc es Qd O Qe' ; o dos Qa se unen para formar un sistema de anillo bicíclico, opcionalmente sustituido con uno o más Qb o Q°,- Qd es -0(Qe), -S(=0)2(Qe), -C (=0) N (Qe) 2, -S (0) 2 (Qe) , C(=0) (Qe), -C(=0)0(Qe), -N(Qe)2; -N (Qe) C (=0) (Qe) N(Qe)C(=0)0(Qe) , o -N(Qe)C(=0)N(Qe)2; cada Qe es independientemente H o Qe ; cada Qe' es independientemente alquilo inferior, fenilo, bencilo, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más Qf; Qf es Qg o Qh; Q3 es halógeno, hidroxi, ciano, oxo, o -C(=0) (Qh) ; Qh es alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, fenilo, bencilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más Q1; y Q1 es halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, haloalquilo inferior, o alcoxi inferior; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
2. Compuesto de conformidad con la .reivindicación 1, caracterizado porque Y es CH (R1) ; R1 es H o Rla; Rla es alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo, •bencilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o cicloalquilalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más Rla' ; Rla' es halógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, haloalquilo inferior, oxo, hidroxi, o -CN; X es C(R2)(R3), N (R2) , S(=0)2, u O; cada R2 es independientemente H o R2a; cada R2a es independientemente alquilo inferior, haloalquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, ciano, cianoalquilo inferior, hidroxi, C(=0)Ra' o S (=0) 2R2a' ; cada Ra2' es independientemente H o alquilo inferior; cada X' es independientemente halógeno, alquilo inferior, ciano, hidroxi, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, heteroarilo, espiroheterocicloalquilo, espirocicloalquilo , alcoxi inferior, alquilamino inferior, o dialquilamino inferior; o X' y R2 se unen para formar un sistema de anillo bicíclico, opcionalmente sustituido con uno o más R2' ; R2' es halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, hidroxi alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilciano inferior, o -S(0)2CH3; R3 es H, hidroxi, halógeno o alquilo inferior; o R2 y R3 se unen para formar un sistema de anillo espirocíclico, opcionalmente sustituido con uno o más R2' ; q es 0, 1, 2, 3 ó 4 ; n es 0 ó 1 ; p es 0 ó 1; Q es H, halógeno, hidroxi, ciano o Q' ; Q' es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, cicloalquiloxi , fenilo, cicloalquenilo , heterocicloalquilo , o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más Qa; Qa es Qb o Qc; Qb es halógeno, oxo, hidroxi, -CN, -SCH3, -S(0)2CH3, o -S(=0)CH3; Qc es Qd o Qe'; o dos Qa se unen para formar un sistema de anillo bicíclico, opcionalmente sustituido con uno o más Qb o Q°; Qd es -0(Qe), -S(=0)2(Qe), -C (=0) N (Qe) 2, -S(O) 2(Qe), C(=0) (Qe), -C(=0)0(Qe), -N(Qe)2; -N(Qe) C (=0) (Qe) N(Qe)C(=0)0(Qe) , O -N(Qe)C(=0)N(Qe)2; cada Qe es independientemente H o Qe' ; cada Qe' es independientemente alquilo inferior, fenilo, bencilo, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más Qf; Qf es Qg o Qh; Q9 es halógeno, hidroxi, ciano, oxo, o -C(=0) (Qh) ,· Qh es alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, fenilo, bencilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o. heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más Q1 ,- y Q1 es halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, haloalquilo inferior, o alcoxi inferior; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
3. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque Q es cicloalquilo, fenilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más Qa.
4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque X es C(R2) (R3) .
5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R2 es alquilo inferior, ciano, halógeno, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, heteroarilo, o hidroxi.
6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque n es 0 y p .es 0.
7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque n es 1 y p es 0.
8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque n es 1 y p es 1.
9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R2 es ciano.
10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque q es 0.
11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R1 es alquilo inferior, alcoxi inferior, . cicloalquilo, haloalquilo inferior, o haloalquilo inferior cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más Rla' como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2.
12. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque Rla' es alquilo inferior o haloalquilo inferior.
13. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R1 es alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, haloalquilo inferior, o haloalquilcicloalquilo inferior.
14. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R1 es alquilo inferior o cicloalquilo.
15. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque R3 es H.
16. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 , caracterizado porque R3 es alquilo inferior.
17. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque Q es l-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilo, cicloalquilo, imidazolilo, cicloalquiloxi , alcoxi inferior, fenilo, feniloxi, pirazolilo, piridinilo, tiazolil tieno [3 , 2-b] piridin-2-il o triazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más Qa como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2.
18. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque Qa es -0Qe, - N(Qe)2, -C(=0)N(Qej 2, Aza-biciclo [3.1.0] hex-3-ilo, haloalquilo inferior, alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo, morfolinilo, alcoxi inferior, cicloalqüilalquilo inferior, piperazinilo, pirazolilo, pirrolilo, pirrolidinilo, tiofenilo, opcionalmente sustituido con uno o más Qf como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2.
19. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque Qf es halógeno o -C(=0) (Qh) , en donde Qh es alquilo inferior.
20. Un compuesto caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de: ( (R) ~l-metil-2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin-7-carboxílico; ( (R) -l-metil-2-oxo-2-piperidin-l-il-etil) -amida .2-Ciclopropil- 5H-pirrólo [2 , 3-b] pirazin- 7-carboxílico ácido ; [ (R) -1- (pirrolidin-l-carbonil) -propil] -amida del ácido 2 -Ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -2-metil-l- (pirrolidin-l-carbonil) -propil] -amida del ácido 2 -Ciclopropil- 5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico ; ( (R) -l-ciclopropil-2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -amida del ácido 2 -Ciclopropil- 5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; ( (S) -l-metil-2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -2-metil-l- (piperidin-l-carbonil) -propil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -2-metil-l- (morfolin- -carbonil ) -propil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin-7-carboxílico ; [ (R) -2- (3-metoxi-pirrolidin-l-il) -l-metil-2-???-etil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7 -carboxílico,· [ (rf) -2 , 2-dimetil-l- (pirrolidin-l-carbonil) -propil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin-7-carboxílico; [ (R) -2- (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -l-metil-2 -oxo-etil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7 -carboxílico; ( (S) -l-metil-2-oxo-2-piperidin-l-il-etil) -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin-7-carboxílico ; [ (R) -2 , 2-dimetil-l- (pirrolidin-l-carbonil) -propil] -amida del ácido 2- (l-Etil-lH-pirazol-4 - il) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazin-7 -carboxílico; [ (R) -2- (3-ciano-pirrolidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin-7 -carboxílico ; [ (R) -l-metil-2- (3-metil-pirrolidin-l-il) -2-oxo-etil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin-7-carboxí lico; [ (R) -l-metil-2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -2-oxo-etil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7 -carboxílico ; ( (R) -2-azetidin-l-il-l-metil-2-oxo-etil) -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7 -carboxílico ; [ (R) -2-metil-l- (pirrolidin-l-carbonil) -propil] -amida del ácido 2-Fenoxi-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico; [2,2, 2-trifluoro-1- (pirrolidin-l-carbonil) -etil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -2- (3 -ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -2- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -2- ( (S) -3-flupro-pirrolidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin-7-carboxílico; [ (R) -2- ( (R) -3-fluoro-pirrolidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2 -Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -l-metil-2- (2-oxa-6-aza-espiro [3.3] hept-6-il) -2-oxo-etil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -l-metil-2-oxo-2- (3-trifluorometil-pirrolidin-1-il) -etil] -amida del ácido 2 -Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; ( (R) -l-ciclopentil-2-'oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico ; ( (R) -l-ciclopropil-2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -amida del ácido 2- (l-Etil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -1- (3-ciano-3-metil-pirrolidin-l-carbor.il) -2,2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- (l-Etil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -1- (3 -ciano-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2 -Ciclopropil-5H-pirrolo [2,3-b] irazin- 7 -carboxílico ; [ (R) -1- ( (S) -3-ciano-pirrolidin- -carbonil) -2,2-dimetil-propil] -amida del ácido 2 -Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7 -carboxílico ; [ (R) -1- ( (R) -3 -ciano-pirrolidin-l-carbonil) -2, 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico,· [ (R) -2 , 2-dimetil-l- (piperidin- 1-carbonil) -propil] -amida del ácido 2 -Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin- 7-carboxílico; [ (R) -1- (3 -ciano-azetidin-l-carbonil) -2, 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -1- (1-metil-ciclopropil) -2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil] -amida del ácido 2- (l-Etil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrólo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] irazin-7-carboxílico; [ (R) -1- (3 -ciano- 3- fluoro-pirrolidin- 1-carbonil ) - 2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- (l-Etil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico; ( (R) -l-ciclohexil-2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3 -b] irazin- 7 -carboxílico; { (R) -1- [3- (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) -3-fluoro-pirrolidin-l-carbonil] -2 , 2-dimetil-propil} -amida del ácido 2- (l-Etil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin- 7-carboxílico; [ (R) -1- (3-ciano-3-metil-azetidin-l-carbonil) -2, 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2 -Ciclopropil- 5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -1- ciclopentil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin-7-carboxílico; [ (R) -1- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-carbonil) -2,2-dimetil-propil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin- 7-carboxílico; [ (R) -1- (3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2-carbonil) -2 , 2 -dimetil-propil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H- pirrólo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -1- (4 -ciano-piperidin-l-carbonil) -3-metil-butil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7 -carboxílico; [ (R) -1- (4-ciano-4 metil-piperidin-l-carbonil) -2,2-dimetil-propil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin-7 -carboxílico; [ (R) -2- (4-ciano-piperidin-l-il) -l-ciclopentil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (S) -2- (4-ciano-piperidin-l-il) -2-oxo-l- (1-trifluorometil-ciclopropil) -etil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -2- (4-ciano-piperidin-l-il) -2-oxo-l- (1-trifluorometil-ciclopropil) -etil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7 -carboxílico; [ (R) -l-bencil-2- (4-ciano-piperidin-l-il) -2-oxo-etil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7 -carboxílico,· [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -3 , 3-dimetil-butil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin-7 -carboxílico ; [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -5H-pirrólo [2,3 -b] irazin-7-carboxílico; [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2, 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- (3 -Pirrolidin- 1-il- fenil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin-7-carboxílico; [ (R) -1- (4 , -difluoro-piperidin-l-carbonil) -2,2-dimetil-propil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -1- (3-ciano-azetidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- (lH-Pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2, 3-b] irazin-7-carboxílico; [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2, 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrólo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) - 2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- (l-Etil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin-7-carboxílico; [ (R) -1- (4 -acetil-piperazin- 1-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin-7-carboxílico; [ (R) -2 , 2-dimetil-l- (4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil) -propil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin-7-carboxílico; [ (R) -1- ( (S) -3 -ciano-pirrolidin-l-carbonil) -2,2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -1- ( (R) -3-ciano-pirrolidin-l-carbonil) -2,2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -2- (4-ciano-piperidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] irazin-7-carboxílico; [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (l-Etil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2, 3-b] irazin-7-carboxílico; [ (R) -2- (4-ciano-piperidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- (3 , 4 , 5-Trimetoxi- fenil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -1- (4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrólo [2 , 3-b] irazin-7-carboxílico; [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- (2 , 5-Dimetoxi-fenil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -2- (4-ciano-piperidin-l-il) -l-metil-2-???-etil] -amida del ácido 2- (l-Etil-lH-pirazol-4 -il) -5H-pirrólo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -1- ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3- -. b] pirazin- 7 -carboxílico ; [ (R) -1- (3 -ciano-azetidin-l-carbonil) -3-metil-butil] -amida del ácido 2- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin- 7 -carboxílico ; [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-???-etil] -amida del ácido 2- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrólo [2 , 3 -b] pirazin- 7 -carboxílico ; [ (R) -2- (4 -ciano-piperidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (l-Etil-lH-pirazól-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin-7-carboxílico; [ (R) -1- (4 -hidroxi-4 -trifluorometil-piperidin- 1-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2 -Ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] irazin-7-carboxílico [ (R) -1- (4-hidroxi-4-metil-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico [ (S) -2- (4-ciano-piperidin-l-il) -2-oxo-l- (1-trifluorometil-ciclopropil) -etil] -amida del ácido 2-(l-Etil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrólo [2 , 3-b] irazin- 7-carboxílico; [ (R) -2- (4-ciano-piperidin-l÷-il) -2-oxo-l- (1-trifluorometil-ciclopropil) -etil] -amida del ácido 2-(l-Etil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin- 7 -carboxílico; [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclohexil-2-???-etil] -amida del ácido 2- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) - 1- (4 -ciano-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- (l-MetH-lH-imidazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- (l-Ciclopropil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxilico; [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- [1- (2 , 2 , 2-Trifluoro-etil) -1H-pirazol-4-il] -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -2- ( (S) -3-ciano-pirrolidin-l-il) -1-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxilico; [ (R) -2- ( (S) -3-ciano-pirrolidin-l-il) -1-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (1-Metil-1H-pirazol-4 -il) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -2- ( (R) -3-ciano-pirrolidin-l-il) -1-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -2- ( (R) -3-ciano-pirrolidin-l-il) -1-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2 -Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -l-ciclopropil-2- (2-oxa-6-aza-espiro [3.3] hept-6-il) -2-oxo-etil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico,- [ (R) -l-ciclopropil-2- (2-oxa-6-aza-espiro [3.3] hept-6-il) -2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7 -carboxílico ; [ (R) -l-ciclopropil-2- ( (1S, 5R, 6R) -6-hidroximetil-3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2-oxo-etil] -amida . del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrólo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico ; [ (R) -l-ciclopropil-2- ( (1S, 5R, 6R) -6 -hidroximetil-3 -aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2-oxo-etil] -amida del ácido 2-(l-Metil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7 -carboxílico; [ (R) -l-ciclopropil-2- (1, l-dioxo-^6-tiomorfolin-4-il) -2-oxo-etil] -amida del ácido 2 -Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) - l-ciclopropil-2 - (1, l-dioxo-??6-tiomorfolin-4 -il) -2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2-Ciclohexiloxi-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico ; [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2, 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- (3 , 3 , 3-Trifluoro-propoxi) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -l- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2-Ciclopentiloxi-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- (2 , 2, 2-Trifluoro-etoxi) -5H-pirrólo [2, 3-b] pirazin-7-carboxilico; [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2, 2-dimetil-propil] -amida 2-Isopropoxi-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-c.arboxílico ácido; [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-???-etil] -amida del ácido 2- (4-Cloro-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin- 7-carboxílico; [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-???-etil] -amida del ácido 2- (7-Cloro-tieno [3 , 2-b] piridin-2 - il) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-???-etil] -amida del ácido 2- (7-Pirrolidin-l-il-tieno [3 , 2-b] piridin-2-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; t (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-???-etil] -amida del ácido 2- [7- (2 , 2 , 2-Trifluoro-etoxi) -tieno [3 , 2-b] piridin-2-il] -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin-7 -carboxílico; t (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-???-etil] -amida del ácido 2- (7-Metoxi-tieno [3, 2-b] piridin-2-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (7-Cloro-tieno [3 , 2-b] piridin-2-il) -5H-pirrólo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico,- [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (7-Pirrolidin-l-il-tieno [3 , 2-b] piridin-2-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin- 7 -carboxílico ; [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (7- (2 , 2 , 2-Trifluoro-etoxi) -tieno [3 , 2-b] piridin-2-il] -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (7-Metoxi-tieno [3 , 2-b] piridin-2-il) -5H-pirrólo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (1, 3-Dimetil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin- 7 -carboxílico; [ (S) -1- (4 -ciano-piperidin-l-carbonil) -3 ,3,3-trifluoro-propil] -amida del ácido 2- (l-Etil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2, -b] irazin-7rcarboxilico ; [ (R) -1- (4 -ciano-piperidin-l-carbonil) -3 ,3,3-trifluoro-propil] -amida del ácido 2- (l-Etil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -2- (4-ciano-piperidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (1-Ciclopentil-lH- [1, 2, 3] triazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin- 7 -carboxílico [ (R) -2- (4-ciano-piperidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (1-Fenil-1H- [1, 2 , 3] triazol-4-il) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -1-metil- 2 -oxo-etil] -amida del ácido 2- (3-Pirrolidin-l-il-fenil) -5H-pirrolo [2, 3-b] irazin-7 -carboxilico; [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (3-Metilcarbamoil-fenil) -5H-pirrolo [2, 3-b] irazin-7-carboxílico; [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -1-metil- 2 -oxo-etil] -amida del ácido 2- (3 -Isopropilcarbamoil-fenil) -5H-pirrolo [2,3-b] pirazin-7-carboxí1ico ; [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2 - [3 - (Ciclopropilmetil-carbamoil) - fenil] -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico,- ·. [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il)' -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (4-Ciclopent-l-enil-piridin-2-il) -5H-pirrólo [2,3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -2- (4-ciano-piperidin-l-il) -2-oxo-l-fenil-etil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7 -carboxílico; [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2, 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2-Piridin-2-il-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7 -carboxílico; [ (R) -2- (4-ciano-piperidin-l-il) -1-ciclopropilmetil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- [l- (4-Fluoro-fenil) -lH-pirazol-4 -il] -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -1- (4 -ciano-piperidin-l-carbonil) -2, 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- (4-Trifluorometil-piridin-2-il) -5H-pirrólo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -1- (4 -ciano-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- (l-Ciclopropilmetil-lH-imidazol-4-il) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- (l-Ciclopentil-lH-imidazol-4-il) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin- 7 -carboxílico; [ (R) -2- (4 -ciano-piperidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (l-Ciclopentil-lH-imidazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2, 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- [1- (2 , 2 , 2-Trifluoro-etil) -1H-imidazol-4-il] -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; t (R) -2- (3 -ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- [3- (3 , 3-Dimetil-pirrolidin-l-il) -fenil] -5H-pirrólo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico; [ (IR, 2S) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2-metil-butil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , -b] pirazin-7-carboxilico; [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (3 , 4 , 5-Trimetoxi-fenil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -2- (3 -ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- [ (1S, 5R) -3- (3 -Aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -fenil] -5H-pirrolo [2, 3 -b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2, 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- (4- etoxi-piridin-2-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- (4-Trifluorometil-fenil) -5H-pirrólo [2 , 3 -b] irazin-7-carboxílico [ (R) -2- (4 -ciano-piperidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (4-Ciclopropilmetoxi-piridin-2-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -1- (4-ciano-piperidin-l-carbonil) -2 , 2 -dimetil-propil] -amida del ácido 2- (4-Ciclopentiloxi-piridin-2-il) -5H-pirrolo [2,3 -b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (4-Ciclopropilmetoxi-piridin-2-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin-7-carboxílico; [ (R) -2- (3 -ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-???-etil] -amida del ácido 2- [1- (2, 5-Difluoro-fenil) -lH-imidazol-4-il] -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin-7-carboxílico [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-???-etil] -amida del ácido 2- [1- (2 , 3 , 5-Trifluoro-fenil) -1H-imidazol-4 - il] -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -1- (4 , -difluoro-piperidin-1-carbonil) -2,2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- (l-Etil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -1- (7, 8-dihidro-5H- [1 , 6] naftiridin- 6 -carbonil ) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2,3 -b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -2-oxo-l- (tetrahidro-piran-4-il) -etil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin- 7 -carboxílico; [ (S) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -2-oxo-l- (tetrahidro-piran-4-il) -etil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -1- (2 , 3 -dihidro-indol-1-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -l-ciclopropil-2- (3, 3-difluoro-pirrolidin-1-il) -2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (l-Etil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -1- (4 -hidroxi-4 -metil-piperidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- (l-Etil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrólo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico ; [ (R) -2- (3-ciano-3-metil-azetidin-l-il) -1-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -2- (3-ciano-3-metil-azetidin-l-il) -1- ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- ( 1-Metil-1H-pirazol-4 -il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin- 7 -carboxílico ; [ (R) -1- (3-ciano-3-metil-azetidin-l-carbonil) -2, 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -l-ciclopropil-2- (4 , 4-difluoro-piperidin-l-il) -2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (l-Etil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2,3 -b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -2- (4-ciano-piperidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (4-teri-Butil-piridin-2-il) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -l-ciclopropil-2- (4-hidroxi-4-trifluorometil-piperidin-l-il) -2-oxo-etil] -amida del ácido 2 - (1-Etil-1H-pirazol-4 -il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -2- (4-ciano-piperidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (4 -Fenil-piridin-2-il) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7 -carboxílico; [ (R) -l-ciclopropil-2- (3-hidroxi-3-metil-azetidin-l-il) -2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (l-Etil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-7-carboxílico; [ (1R,2R) -1- (4 -ciano-piperidin-l-carbonil) -2-metil-butil] -amida del ácido 2-Ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 b] pirazin- 7 -carboxílico; [ (R) -l-ciclopropil-2- (3 , 3-difluoro-azetidin-l-il) -2-oxo-etil] -amida del ácido 2 - ( 1-Metil- lH-pirazol- - il) - 5H pirrólo [2 , 3-b] irazin-7-carboxílico; [ (R) -2- (3-ciano-3-etil-azetidin-l-il) -1-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (1-Metil-1H-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida- del ácido 2- (4-Pirazol-l-il-piridin-2-il) -5H-pirrolo [2,3 -b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (4-Pirrol-l-il-piridin-2-il) -5H-pirrólo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -2- (4-ciano-piperidin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (4-Tiofen-2-il-piridin-2-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin- 7 -carboxílico; [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-metil-2-oxo-etil] -amida del ácido 2- (4-Metilcarbamoil-piridin-2-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -1- (4 -ciano-piperidin-l-carbonil) -2, 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- (2-Cloro-tiazol-5-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin-7-carboxílico; [ (R) -1- (3 -ciano-azetidin-l-carbonil) -2, 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- [1- (3 , 5-Difluoro-fenil) -2-metil-lH-imidazol-4-il] -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -1- (3-ciano-ázetidin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2- [1- (3-Fluoro-fenil) -2-metil-lH-imidazol-4 -il] -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-???-etil] -amida del ácido 2- (2-Metil-l-fenil-lH-imidazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -2- (3 -ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-???-etil] -amida del ácido 2- (4-Trifluorometil-fenil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin- 7-carboxilico ; [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-???-etil] -amida del ácido 2- [4- (4-Acetil-piperazin-l-il) -fenil] -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-???-etil] -amida del ácido 2- [4- (4-Metil-piperazin-l-il) -fenil] -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-???-etil] -amida del ácido 2- (4-Morfolin-4-il-fenil) -5H-pirrólo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-???-etil] -amida del ácido 2- (4-Dimetilamino-fenil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-???-etil] -amida del ácido 2- [2-Metil-l- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -1H-imidazol-4-il] -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico; y [ (R) -2- (3-ciano-azetidin-l-il) -l-ciclopropil-2-???-etil] -amida del ácido 2-Fenil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico.
21. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, en mezcla con al menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
22. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque además comprende un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresivo, un factor neurotrófico, un agente para tratar enfermedad cardiovascular, un agente para tratar diabetes, y un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia.
23. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizada porque es para tratar una condición inflamatoria o autoinmune.
24. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizada porque es para tratar una condición inflamatoria o autoinmune.
25. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno inflamatorio o trastorno autoinmune.
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