KR101488691B1 - 비페닐-2-일카르밤산 1-〔2-（2-클로로-4-｛〔（ｒ）-2-히드록시-2-（8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일）에틸아미노〕메틸｝-5-메톡시페닐카르바모일）에틸〕피페리딘-4-일 에스테르의 석신산 염 및 이의 폐질환 치료를 위한 용도 - Google Patents

비페닐-2-일카르밤산 1-〔2-（2-클로로-4-｛〔（ｒ）-2-히드록시-2-（8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일）에틸아미노〕메틸｝-5-메톡시페닐카르바모일）에틸〕피페리딘-4-일 에스테르의 석신산 염 및 이의 폐질환 치료를 위한 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명의 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸]}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]페피레딘-4-일 에스테르의 석신산 염 또는 이의 용매화물은 폐질환을 치료하는 데 유용하다.

Description

비페닐-2-일카르밤산 1-〔2-（2-클로로-4-｛〔（Ｒ）-2-히드록시-2-（8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일）에틸아미노〕메틸｝-5-메톡시페닐카르바모일）에틸〕피페리딘-4-일 에스테르의 석신산 염 및 이의 폐질환 치료를 위한 용도 {SUCCINIC ACID SALT OF BIPHENYL-2-YLCARBAMIC ACID 1-〔2-(2-CHLORO-4-｛[(R)-2-HYDROXY-2-(8-HYDROXY-2-OXO-1,2-DIHYDROQUINOLIN-5-YL)ETHYLAMINO]METHYL｝-5-METHOXYPHENYLCARBAMOYL)ETHYL〕PIPERIDIN-4-YL ESTER AND ITS USE FOR THE TREATMENT OF PULMONARY DISORDERS}
본 발명은 비페닐 화합물의 신규한 석신산 염, 특히 석산산 염의 고상 결정형(crystalline solid state form)에 관한 것이다. 비페닐 화합물은 폐질환을 치료하기 위한 치료제로서 유용한 것으로 기대된다. 또한, 본 발명은 이러한 염을 포함하거나, 이러한 염으로부터 제조된 약제 조성물, 이러한 염을 제조하기 위한 방법 및 중간체, 및 이러한 염을 사용하여 폐질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
국제 특허 출원 제 PCT/US2004/004449호, 공개 번호 WO 2004/074246 A2 (Theravance Inc, South San Francisco, California, US)는 만성 폐쇄성 폐질환 및 천식과 같은 폐질환을 치료하기 위한 치료제로서 유용한 신규한 비페닐 화합물을 기술하고 있다. 특히, 이들 출원에서, 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르 화합물은 무스카린성 길항제 및 β2 아드레날린 수용체 작용제 활성 둘 모두를 지니는 것으로 구체적으로 기술되어 있다. 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르의 화학 구조는 하기 화학식(I)로 표시된다:
Figure 112008064244945-pct00001
폐질환을 치료하는 데 유용한 치료제는 흡입에 의해 호흡관으로 직접 투여되는 것이 유리하다. 이와 관련하여, 건조 분말 흡입기(DPI), 정량식 흡입기(MDI) 및 분무식(nebulizer) 흡입기를 포함하는 흡입에 의해 치료제를 투여하기 위한 여러 유형의 약제 흡입 기구가 개발되었다. 이러한 기구에 사용하기 위한 약제 조성물 및 제형을 제조할 경우, 흡습성도 조해성(deliquescent)도 아니며, 비교적 높은 융점(즉, 약 150℃ 초과)을 가짐으로써, 물질이 상당한 분해 또는 결정도의 손실 없이 미분될 수 있는, 결정형의 치료제를 갖는 것이 매우 바람직하다.
국제 특허 출원 제 PCT/US2004/004449호, 공개 번호 WO 2004/074246 A2 (Theravance Inc, South San Francisco, California, US), 제 135면, 실시예 35에 는 동결된 형태로 디-트리플루오로아세테이트 염으로서 화학식(I)의 화합물의 제법이 기술되어 있다.
2005년 8월 15일 출원된 국제 특허 출원 제 PCT/US2005/029013호, 공개 번호 WO 2006/023454(Theravance Inc, South San Francisco, California, US)에는 화학식(I)의 화합물의 결정형 1,2-에탄디설폰산 염이 기술되어 있다.
허용가능한 수준의 흡습성 및 비교적 높은 융점을 갖는, 안정하고, 비조해성(non-deliquescent)인 화학식(I)의 화합물의 염의 결정형을 추가로 확인하는 것이 여전히 필요하다.
발명의 요약
본 발명은 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르의 석신산 염, 특히 이의 고상 결정형, 또는 이의 용매화물을 제공한다.
일 구체예에서, 이후 제 1형으로서 언급되는 본 발명의 염의 결정형은 융점이 약 170℃ 초과이고, 대기중 수분에 노출되는 경우에도 조해성이 아닌 것으로 밝혀졌다. 이후 제 2형 및 제 3형으로 언급되는, 추가의 염의 결정형 또한 확인되었다.
다른 여러 용도 중에서, 화학식(I)의 화합물의 석신산 염은 폐질환을 치료하는 데 유용할 것으로 기대되는 약제 조성물을 제조하는 데 유용하다. 따라서, 추가의 구체예에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 및 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르의 석신산 염, 특히 이의 고상 결정형, 또는 이의 용매화물을 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명의 약제 조성물은 추가로 스테로이드성 항염증제, 예컨대, 코르테코스테로이드; 무스카린성 길항제 또는 포스포디에스테라제-4 억제제, 또는 이들의 조합을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르의 석신산 염을 포함하는 등장성 염 수용액을 포함하는 약제 조성물로서, 상기 용액의 pH가 약 4 내지 약 6의 범위인 약제 조성물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은
(a) 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르의 석신산 염, 특히 이의 고상 결정형, 또는 이의 용매화물; 및
(b) 스테로이드성 항염증제를 포함하는 조합물을 제공한다.
화학식(I)의 화합물은 무스카린성 길항제 및 β2 아드레날린 수용체 작용제 활성 둘 모두를 지닌다. 따라서, 본 발명의 석신산 염은 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환과 같은 폐질환을 치료하기 위한 치료제로서 유용할 것으로 기대된다.
따라서, 일 방법 양태에서, 본 발명은 폐질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르의 석신산 염 또는 이의 용매 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 폐질환을 치료하는 방법을 제공한다.
추가로, 또 다른 방법 양태에서, 본 발명은 환자에게 기관지이완 도출량의 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]-피페리딘-4-일 에스테르의 석신산 염 또는 이의 용매화물을 흡입에 의해 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 기관지이완을 유도하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 만성 폐쇄성 폐질환 또는 천식의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]-피페리딘-4-일 에스테르의 석신산 염 또는 이의 용매화물을 투여하는 것을 포함하여, 만성 폐쇄성 폐질환 또는 천식을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식(I)의 화합물의 석신산 염, 특히 이의 결정형를 제조하는 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카 르바모일)에틸]-피페리딘-4-일 에스테르의 석신산 염 또는 이의 용매화물을 제조하는 방법으로서, 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르를 석신산과 접촉시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
이러한 염 형성 단계는 유리 염기 중간체를 완전히 분리시킬 필요 없이, 상응하는 트리-알킬 실릴옥시 보호된 전구체로부터 제조된 상응하는 유리 염기를 사용하여 용이하게 수행될 수 있다.
또한, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 또는 의약으로서의 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르의 석신산 염, 또는 이의 고상 결정형, 또는 이의 용매화물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 의약의 제조를 위한, 특히 폐질환 치료용 의약을 제조하기 위한 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르의 석신산 염, 또는 이의 고상 결정형 또는 이의 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 폐질환 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한
(a) 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르의 석신산 염, 또는 이의 고상 결정형, 또는 이의 용매화물; 및
(b) 스테로이드성 항염증제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 미분된 형태(micronized form)의, 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르의 석신산 염, 또는 이의 고상 결정형, 또는 이의 용매화물; 및 약제학적으로 허용되는 담체 및 미분된 형태의, 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]-피페리딘-4-일 에스테르의 석신산 염, 또는 이의 고상 결정형, 또는 이의 용매화물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 여러 양태가 도면을 참조하여 기술된다.
도 1은 본 발명의 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르의 석신산 염의 제 1 고상 결정형(이후 제 1형으로서 언급됨)의 샘플에 대한 시차 주사 열량계(DSC) 기록을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르의 석신산 염의 제 2 고상 결정형(이후 제 2형으로서 언급됨)의 샘플에 대한 시차 주사 열량계(DSC) 기록을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르의 석신산 염의 제 3 고상 결정형(이후 제 3형으로서 언급됨)의 샘플에 대한 시차 주사 열량계(DSC) 기록을 나타낸 것이다.
도 4는 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르의 결정형 1,2-석신산 염(제 1형)의 샘플의 x선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸 것이다.
도 5는 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르의 결정형 1,2-석신산 염(제 2형)의 샘플의 x선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸 것이다.
도 6은 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르의 결정형 1,2-석신산 염(제 3형)의 샘플의 x선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸 것이다.
도 7는 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르의 결정형 1,2-석신산 염(제 1형)의 샘플의 적외선(IR) 흡수 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 8은 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르의 결정형 1,2-석신산 염(제 2형)의 샘플의 적외선(IR) 흡수 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 9는 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르의 결정형 1,2-석신산 염(제 3형)의 샘플의 적외선(IR) 흡수 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 10은 결정질 석시네이트 염(제 1형)의 샘플의 동력학적 증기 흡착 프로파일을 나타낸 것이다.
본 발명은 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르의 석신산 염, 특히 이의 고상 결정형(다형체) 및 이의 용매화물을 제공한다. 본 발명의 결정질 석신산 염은 하나 또는 다수의 상이한 별개의 고상 결정형으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 고상형을 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물의 석신산 염의 제 1 고상 결정형: 제 1형을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물의 석신산 염의 제 2 고상 결정형: 제 2형를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물의 석신산 염의 제 3 고상 결정형: 제 3형을 제공한다.
이러한 염 중 활성 치료제(즉, 화학식(I)의 화합물)는 (R) 배열을 갖는 하나의 키랄 중심을 함유한다. 그러나, 당업자들은, 다르게 명시하지 않는 한, 소량의 (S) 입체이성질체가 본 발명의 조성물에 존재할 수 있는 것으로 이해할 것이며, 단, 전체적으로 조성물의 유용성이 이러한 이성질체의 존재에 의해 제거되지 않는다.
화학식(I)의 화합물은 통상적으로 입수가능한 오토놈 소프트웨어(AutoNom software (MDL, San Leandro, California))를 사용하여 명명된 것이다.
정의
본 발명의 화합물, 조성물, 방법 및 공정을 기술하는 경우, 하기 용어는 다르게 명시되지 않는 한, 하기의 의미를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "융점"은 시차 주사 열량계에 의해 관측된 용융 개시 온도를 의미한다.
용어 "미분된 형태"는 입자의 약 90% 이상이 약 10㎛ 미만의 직경을 갖는 입자의 형태를 의미한다.
용어 "용매화물"은 용질, 즉, 화학식(I)의 석신산 염의 하나 또는 그 초과의 분자, 및 용매의 하나 또는 그 초과의 분자에 의해 형성된 착물 또는 응집물을 의미한다. 이러한 용매화물은 일반적으로 실질적으로 고정된 용질 및 용매의 몰비를 갖는다. 또한, 상기 용어는, 물과의 클라쓰레이트(clathrate)를 포함하여, 클라쓰레이트를 포함한다. 대표적인 용매로는 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세트산 등이 포함된다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이다.
용어 "치료적 유효량"은 치료를 필요로 하는 환자에게 투여되는 경우, 치료를 수행하기에 충분한 양을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는
(a) 질병 또는 의학적 상태가 일어나지 않도록 하는 것, 즉, 환자의 예방적 치료;
(b) 질병 또는 의학적 상태를 개선시키는 것, 즉, 환자의 질병 또는 의학적 상태를 없애거나 후퇴시키는 것;
(c) 질병 또는 의학적 상태를 억제시키는 것, 즉, 환자의 질병 또는 의학적 상태의 진행을 늦추거나, 저지시키는 것; 또는
(d) 환자의 질병 또는 의학적 상태의 증상을 완화시키는 것을 포함하는, 환자, 예컨대 포유동물(특히, 사람)의 질병 또는 의학적 상태(예컨대, COPD)의 치료 또는 치료하는 것을 의미한다.
용어 "단위 투여형"은 환자에게 투여하기에 적합한 물리적으로 분리된 단위, 즉, 단독으로 또는 하나 또는 그 초과의 단위와 조합하여 목적하는 치료 효과를 얻기 위해 계산된 본 발명의 염의 선결된 양을 함유하는 각각의 단위를 언급한다. 예를 들어, 이러한 단위 투여형은 건조 분말 흡입 캡슐 또는 블리스터 스트립(blister strip), 정량식 흡입기로부터의 계량된 용량, 캡슐, 정제, 환약 등일 수 있다.
본 발명의 석신산 염
본 발명의 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르의 석신산 염은 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸] 피페리딘-4-일 에스테르 및 석신산으로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 석신산 염은 일반적으로 화학식(I)의 화합물의 몰당량 당 약 0.95 내지 약 1.05 몰당량을 포함하여, 화학식(I)의 화합물의 몰당량 당 약 0.90 내지 약 1.10 몰당량의 석신산을 함유한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 석신산 염은 화학식(I)의 화합물의 몰당량 당 약 1 몰당량의 석신산을 함유한다.
비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르에 대한 석신산의 몰비는 당업자들에게 입수될 수 있는 여러 방법에 의해 용이하게 측정될 수 있다. 예를 들어, 이러한 몰비는 1H NMR에 의해 용이하게 측정될 수 있다. 다르게는, 이러한 몰비를 측정하는 데 원소 분석이 사용될 수 있다.
비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]-피페리딘-4-일 에스테르는 상응하는 2-3차-(부틸디메틸실라닐옥시)-보호된 전구체로부터 편리하게 제조될 수 있다. 이러한 전구체는 메탄올과 같은 용매 중에서 아세트산과 함께, 염화세슘과 같은 플루오라이드 이온의 공급원을 사용하여 탈보호될 수 있다. 3차-(부틸디메틸실라닐옥시)-보호된 전구체의 제법은 국제 특허 출원 번호 제 PCT/US2004/004449호, 공개 번호 WO 2004/074246 A2, 제 135면, 제법 98에 기술되어 있다.
석신산은 예를 들어 시그마-알드리치 코. 엘티디.(Sigma-Aldrch Co. Ltd., Gillingham, UK)로부터 통상적으로 입수가능하다. 일 구체예에서, 석신산은 99% 또는 그 초과의 순도를 갖는다(HPLC에 의해 측정함으로써).
본 발명의 결정질 염은 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르를 약 0.75 내지 약 1.3몰당량의 석신산과 접촉시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 반응은 약 20 내지 약 55℃, 예컨대 약 25 내지 약 55℃를 포함하는, 약 0 내지 약 60℃의 온도 범위에서 불활성 희석제 중에서 수행된다. 이러한 반응에 적합한 불활성 희석제로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 이소부탄올, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 등, 또는 이들의 혼합물 (임의로, 물을 함유)이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 석신산은 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 용매 중에서, 용액으로서, 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르의 용액에 첨가될 수 있다. 이에 따라 형성된 염의 용액은 이후 소정 기간에 걸쳐 냉각되고, 임의로 중간 온도에서 시딩되고, 임의로 교반되어 결정질 생성물이 형성되게 한다.
추가의 구체예에서, 에탄올 중의 석신산의 용액은 동일 부피의 테트라히드로푸란 중의 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르의 용액에 약 55℃의 온도에서 첨가되며, 이후 이 용액은 약 45℃로 냉각되고, 시딩된 후, 추가로 약 20℃로 냉각되고, 연장된 기간 동안, 예를 들어 48시간 동안 교반 방치되어, 결정질 생성물로서 형성된다.
추가의 구체예에서, 이소프로판올 중의 석신산 용액은 약 3배 부피의 테트라히드로푸란 중의 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르의 석신산의 용액에 약 37℃에서 첨가되며, 이 용액은 이후 시딩되고, 이후 약 4시간 동안 상기 온도에서 유지되고, 이후 추가로 수시간 동안, 예를 들어, 약 4시간 동안 약 15℃로 냉각되고, 이후, 이 온도에서 방치되어 결정질 생성물로서 형성된다. 이 방법은 제 3형을 우세하게 제공하는 것으로 나타났다.
추가의 구체예에서, 결정질 석신산 염은 화학식(I)의 화합물로부터, 에탄올 중의 석신산 용액을 나누어서, 약 50℃의 온도에서, 약 4시간에 걸쳐 에탄올 중의 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르의 용액에 첨가한 후, 물(약 10 내지 15부피%)을 첨가한 후, 예를 들어, 0 내지 40℃ 범위에서, 수일, 예를 들어, 2 내지 5일, 일반적으로 약 3일 동안 온도 순환시킴으로써 제조될 수 있다. 이 방법은 제 1형을 우세하게 제공하는 것으로 나타났다.
추가의 구체예에서, 결정질 석신산은 화학식(I)의 화합물로부터, 석신산의 용액을 나누어 수시간, 예를 들어, 3 내지 7시간, 일반적으로 5시간에 걸쳐, 메탄올 또는 테트라히드로푸란과 같은 불활성 액체 중의 화합식(I)의 화합물의 현탁액에, 상승된 온도, 예를 들어 40 내지 60℃, 일반적으로 약 50℃에서 첨가한 후, 형성된 슬러리를 예를 들어, 0 내지 40℃의 온도 범위에서, 수일, 예를 들어, 3 내지 7일, 일반적으로 약 5일에 걸쳐 온도 순환 처리함으로써 제조될 수 있다. 이 방법은 사용된 용매에 따라 제 2형 (용매 = 메탄올) 또는 제 3형 (용매 = THF)를 우세하게 제공하는 것으로 나타났다.
상기 방법에서, 화학식(I)의 화합물의 실릴 보호된 유도체의 탈보호로부터의 생성물은 중간 생성물의 완전한 분리 또는 정제를 필요로 하지 않고 석신산과 접촉될 수 있다.
초기 제조된 결정질 염의 순도는 재결정화에 의해 개선될 수 있는 것으로 인지되어야 할 것이다. 또한, 어떠한 형태의 염을 수득할 지를 결정하는 재결정화 조건이 선택될 수 있다.
따라서, 제 1형은 안티-솔벤트(anti-solvent)로서 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 저급 알코올을 사용하여 THF 수용액으로부터 초기 제조된 결정질 염의 안티-솔벤트 재결정화에 의해 편리하게 제조될 수 있다. 물의 %는 너무 적으면 불완전한 용해를 초래하고, 지나치게 많으면 불완전한 재결정화 및 분해를 유도하기 때문에 중요한 것으로 밝혀졌다. 또한, 원치않는 생성물 열화(degradation)를 피하기 위해 사용되는 상한 온도를 제한하는 것이 유리한 것으로 나타났다. 형성되는 결정의 품질을 개선시키기 위해, 재결정화가 소정 시간에 걸쳐 느리게 일어나도록 하는 것이 바람직할 수 있는 것으로 나타났다. 대조적으로, 단일 용매 범위에서 높은 온도와 낮은 온도 간의 용해도 차 및 용해도 특성은 용매 재결정화를 방해하는 것으로 나타났다.
따라서, 추가의 구체예에서, 본 발명은 제 1형 석시네이트 염을 제조하는 방법으로서,
18 내지 23℃ 범위의 온도, 예를 들어, 약 20℃에서 THF 수용액(10-18%, 예를 들어 10-16%)에 석시네이트 염을 용해시키는 단계;
제 1 부피의 저급 알코올을 안티-솔벤트, 예를 들어 에탄올 또는 이소프로판올, 특히 이소프로판올로서 첨가하고, 32-4O℃, 일반적으로 36 ± 3℃로 가온시키는 단계;
임의로 제 1형으로 시딩시키는 단계;
제 2 부피의 저급 알코올을, 예를 들어 수시간, 바람직하게는 약 12시간에 걸쳐 첨가하는 단계;
18 내지 23℃ 범위의 온도, 예를 들어, 약 20℃의 온도로 냉각시키는 단계 및
결정질 생성물을 수거하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
특정 구체예에서, 결정질 석신산 염, 예를 들어, 제 3형 염은 약 20℃의 온도에서 14% 물을 함유하는 테트라히드로푸란에 용해되고, 이후 이것에 동일한 부피의 이소프로판올이 첨가될 수 있다. 이 용액은 약 36℃로 가온된 후, 시드 결정이 첨가된다. 일반적으로, 용액 중 시드 결정의 중량 대 결정질 염의 중량의 비는 약 1:400이다. 이후, 용액은 이 온도에서 짧은 시간 동안, 예를 들어 약 1시간 동안 교반되고, 이후, 추가의 이소판올이 소정의 시간, 예를 들어 약 12시간에 걸쳐 첨가되고, 이 시간 동안에 결정화가 일어난다. 추가의 짧은 시간 후, 예를 들어 약 1 시간 후, 이에 따라 형성된 현탁액은 약 20℃의 온도로 냉각되고, 추가의 짧은 시간, 예를 들어 1시간 동안 방치된 후, 결정질 생성물, 예를 들어, 제 1형 염이 여과에 의해 수거된다.
중간 등급의 염을 초기에 제조한 후, 이러한 중간 등급의 생성물을 조절되는 방식으로, 그리고 시딩하면서 재결정화시켜 목적하는 결정 품질을 갖는 목적하는 형태를 수득하는 것을 포함하는, 2 단계 공정에 의해 활성 약제 성분(API)로서 사용하기에 적합한 수준의 순도를 갖는 결정질 석신산 염을 제조하는 것이 유용한 것으로 밝혀졌다. 일 구체예에서, 중간 등급은 사용된 조건의 결과에 따라 실질적으로 제 3형으로서 분리되고, 이것은 이후 안티-솔벤트 재결정화에 의해 목적하는 제 1형으로 전환된다.
예를 들어, 용매, 온도와 같은 결정화 조건의 변형에 의한 고출력 다형체(polymorph) 스크리닝 기술이 개발되어, 당업자들에 입수되거나 아반티움 테크놀로지스(Avantium Technologies)와 같은 통상의 공급업자에 의해 제공된다. 이후의 고상 결정형은 이러한 고출력 기술을 사용하여 확인될 수 있다.
본 발명의 추가의 양태에서, 차후 석신산 염 형성 반응(소위 중간 등급 화합물, 즉, 단계 3의 초기 생성물)에 사용하기에 적합한 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르의 등급이 하기 반응식 1에 따라, 1-(3-{[2-클로로-4-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐]아미노}-3-옥소프로필)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트(국제 특허 출원 번호 제 PCT/US2004/004449호, 공개 번호 WO 2004/074246 A2, 제 134면, 제법 96)로부터, 단계 1 및 2로부터의 완전 분리 및 정제를 필요로 하지 않으면서 용이하게 제조될 수 있다:
Figure 112008064244945-pct00002
고상형
추가의 구체예에서, 본 발명은 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 확인된, 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르의 세개의 개별 고상 결정형, 제 1형, 제 2형 및 제 3형을 제공한다. 제 1형으로 명명된 바람직한 고상형은 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 입증되는 바와 같이 약 174℃의 높은 융점에 의해 특징된다. 나머지 고상형인, 제 2형 및 제 3형은 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 입증되는 바와 같이 각각 약 161℃ 및 150℃의 높은 융점에 의해 특징된다.
또한, 제 1형은 5.0 ±0.3, 및 10.0±0.3의 2θ 값에서 의미있는 회절 피크를 갖는 x선 분말 회절(XRPD) 패턴에 의해 특징된다.
또한, 제 2형는 5.0 ±0.3, 및 9.9±0.3의 2θ 값에서 의미있는 회절 피크를 갖는 x선 분말 회절(XRPD) 패턴에 의해 특징된다.
또한, 제 3형은 5.0 ±0.3의 2θ 값에서 의미있는 회절 피크를 갖는 x선 분말 회절(XRPD) 패턴에 의해 특징된다.
또한, 제 1형은 약 3265, 2832, 1735, 1718, 1679, 1669, 1591, 1540, 1518, 1493, 1439, 1405, 1339, 1302, 1283, 1239, 1202, 1163, 1144, 1107, 1095, 1039, 1009, 973, 921, 885, 868, 838, 773, 751, 및 707cm-1에서 의미있는 흡착 밴드를 나타내는 적외선(IR) 흡수 스펙트럼에 의해 특징된다.
또한, 제 2형는 약 3317, 2947, 1728, 1678, 1667, 1591, 1537, 1494, 1453, 1439, 1403, 1339, 1302, 1284, 1213, 1172, 1111, 1058, 1046, 999, 975, 885, 839, 및 750cm-1에서 의미있는 흡착 밴드를 나타내는 적외선(IR) 흡수 스펙트럼에 의해 특징된다.
또한, 제 3형은 약 3335, 2949, 1745, 1715, 1678, 1641, 1592, 1542, 1493, 1464, 1439, 1405, 1338, 1303, 1283, 1247, 1211, 1170, 1109, 1093, 1053, 1041, 997, 974, 919, 889, 842, 774, 766, 751 및 721cm-1에서 의미있는 흡착 밴드를 나타내는 적외선(IR) 흡수 스펙트럼에 의해 특징된다.
제 1형은 동력학적 증기 흡착 프로파일에 의해 도시된 바와 같이, 우수한 흡습성(즉, 30% 상대습도 내지 90% 상대 습도의 습도 범위에서 약 2.0중량% 미만의 중량 증가)을 갖는 가역적 흡착/탈착 프로파일을 갖는 것으로 입증되었다.
본 발명의 염의 상기 특성은 하기 실시예에서 추가로 설명될 것이다.
약제 조성물 및 제형
화학식(I)의 화합물의 석신산 염은 일반적으로 약제 조성물 또는 제형의 형태로 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 약제 조성물은 흡입, 경구, 비강, 국소(경피 포함), 및 비경구 투여형을 포함하나, 이로 제한되는 것은 임의의 허용되는 투여 경로, 특히 흡입 투여에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 그러나, 당업자들은 본 발명의 결정질 염이 제형되면, 더 이상은 결정형로 존재하지 않을 수 있거나, 즉 염이 적합한 담체에 용해될 수 있거나, 원래의 결정형로 존재하지 않을 수 있는 것으로 이해할 것이다.
따라서, 조성물 양태 중 하나에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르의 석신산 염 또는 이의 용매화물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 임의로, 이러한 약제 조성물은 경우에 따라 다른 치료제 및/또는 제형제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 일반적으로 치료 유효량의 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르의 석신산 염 또는 이의 용매화물을 함유한다. 일반적으로, 이러한 약제 조성물은 약 0.01 내지 약 30중량%, 예컨대 약 0.01 내지 약 10중량%의 활성제를 포함하는, 약 0.01 내지 약 95중량%의 활성제를 함유할 것이다.
임의의 통상적인 담체 또는 부형제가 본 발명의 약제 조성물에 사용될 수 있다. 특정 담체 또는 부형제 또는, 담체 또는 부형제의 조합에 대한 선택은 특정 환자를 치료하는 데 사용되는 투여형 또는 의학적 상태 또는 질병 상태의 타입에 의존할 것이다. 이와 관련하여, 특정 투여형에 대해 적합한 약제 조성물의 제조는 약제 분야의 당업자들에게 익숙할 것이다. 추가로, 이러한 조성물에 대한 성분은 예를 들어, 시그마(Sigma, P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178)사로부터 구입가능하다. 부가 설명하면, 종래의 제형 기술은 문헌(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000); and H. C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999))에 기술되어 있다.
약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 대표적인 예로는 (1) 당, 예컨대, 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대, 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스, 및 이의 유도체, 예컨대, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화된 트라가칸트; (5) 맥아; (6)젤라틴; (7) 탈크; (8) 부형제, 예컨대, 코코아 버터 및 좌제용 왁스; (9) 오일, 예컨대, 피넛유, 목화씨유, 해바라기씨유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 아가(agar); (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 피로겐 비함유수; (17) 등장성 염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산염 완충액; (21) 압축된 추진 가스, 예컨대, 클로로플루오로카본 및 히드로플루오로카본; 및 (22) 약제 조성물에 이용되는 그 밖의 비독성 적합성 물질이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약제 조성물은 일반적으로 본 발명의 염을 약제학적으로 허용되는 담체 및 하나 또는 그 초과의 임의 성분과 철저히, 그리고 세심하게 혼합 또는 블렌딩시킴으로써 제조된다. 필요에 따라, 또는 경우에 따라, 형성된 균질하게 블렌딩된 혼합물은 이후 정제, 캡슐, 환약, 캐니스터(canister), 카트리지, 디스펜서 및 통상적인 절차 및 장비를 사용하는 것들로 성형 또는 로딩될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 약제 조성물은 흡입 투여에 적합하다. 흡입 투여에 적합한 약제 조성물은 일반적으로 에어로졸 또는 분말의 형태로 존재할 것이다. 이러한 조성물은 일반적으로 널리 공지되어 있는 전달 도구, 예컨대 분무식 흡입기, 정량식 흡입기(MDI), 건조 분말 흡입기(DPI) 또는 유사한 전달 도구를 사용하여 투여된다.
본 발명의 특정 구체예에서, 활성 성분을 포함하는 약제 조성물은 분무식 흡입기를 사용하여 흡입에 의해 투여된다. 이러한 분무 도구는 일반적으로 활성제를 포함하는 약제 조성물이 환자의 호흡기관에 전달되는 미스트로서 분무되도록 고속의 스트림을 형성한다. 따라서, 분무식 흡입기에 사용되도록 제형될 경우, 활성제는 일반적으로 적합한 담체에 용해되어 용액을 형성한다. 적합한 분무 도구는 통상적으로 예를 들어, 파리 게엠바하(PARI GmbH)((Starnberg, German)에 의해 제공된다. 그 밖의 분무 도구로는 레스피매트(Respimat) (Boehringer Ingelheim) 및, 예를 들어, 미국 특허 제 6,123,068호 및 WO 97/12687에 기술된 것들이 포함된다.
분무식 흡입기에 사용하기 위한 대표적인 약제 조성물은 약 0.05μg/mL 내지 약 10 mg/mL의 화학식(I)의 화합물의 염 또는 이의 용매화물을 포함하는 수용액을 포함한다. 일 구체예에서, 수성 분무 제형은 등장성이다. 일 구체예에서, 수성 분무 제형의 pH 범위는 약 4 내지 약 6이다. 특정 구체예에서, 수성 분무 제형은 시트레이트 완충액으로 약 5의 pH로 완충된다. 또 다른 특정 구체예에서, 수성 분무 제형은 약 0.1 mg/mL 내지 약 1.0 mg/mL의 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-yl)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르의 유리 염기 등가물을 함유한다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예에서, 활성제를 포함하는 약제 조성물은 건조 분말 흡입기를 사용하는 흡입에 의해 투여된다. 이러한 건조 분말 흡입기는 일반적으로 자극 동안에 환자의 기류에 분산되는 자유 유동 분말로서 활성제를 투여한다. 자유 유동 분말을 얻기 위해서, 활성제는 일반적으로 락토스, 전분, 만니톨, 덱스트로스, 폴리락트산(PLA), 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA) 또는 이들의 조합과 같은 적합한 부형제로 제형된다. 일반적으로, 활성제는 미분되고, 적합한 담체와 조합되어 호흡가능한 크기의 미분된 입자의 블렌드를 형성한다. 여기에서, "미분된 입자" 또는 "미분된 형태"는 입자의 약 90% 이상이 약 10μm 미만의 직경을 갖는 것을 의미한다. 건조 분말 조성물은 추가로 조성물을 안정화시키기 위해 0.1 내지 2%w/w로 제공되는 마그네슘 스테아레이트와 같은 제 3의 제제를 포함할 수 있다.
건조 분말 흡입기에 사용하기 위한 대표적인 약제 조성물은 입도가 약 1μm 내지 약 100μm인 락토스 및 화학식(I)의 화합물의 석신산 염 또는 이의 용매화물의 미분된 입자를 포함한다.
이러한 건조 분말 조성물은 예를 들어 락토스를 활성제와 배합한 후, 성분들을 건조 블렌딩시킴으로써 형성될 수 있다. 다르게는, 경우에 따라, 활성제가 부형제 없이 제형될 수 있다. 이후, 약제 조성물은 일반적으로 건조 분말 전달 도구로 사용하기 위한 건조 분말 분배기, 또는 흡입 블리스터 스트립(inhalation blister strip), 카트리지 또는 캡슐에 로딩될 수 있다. 건조 분말 흡입기 전달 도구의 예로는 디스크할러(Diskhaler) (Glaxo SmithKline, Research Triangle Park, NC) (참조예: U.S. 특허 제 5,035,237호); 디스쿠스(Diskus) (GlaxoSmithKline) (참조예: U.S. 특허 제 6,378,519호); 터부할러(Turbuhaler) (AstraZeneca, Wilmington, DE) (참조예: U.S. 특허 제 4,524,769호); 로타할러(Rotahaler) (GlaxoSmithKline) (참조예: U.S. Patent No. 4,353,365) 및 핸디할러(Handihaler) (Boehringer Ingelheim)가 포함된다. 적합한 DPI 도구의 추가의 예는 미국 특허 제 5,415,162호, 제 5,239,993호, 및 제 5,715,810호, WO-A-2006/018261, 및 WO-A-03/061743, 및 그 안의 인용문헌이 포함된다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예에서, 활성제를 포함하는 약제 조성물은 정량식 흡입기를 사용하는 흡입에 의해 투여된다. 이러한 정량식 흡입기는 압축된 추진 가스를 사용하여 일반적으로 계량된 활성제 또는 약제학적으로 허용되는 염을 방출한다. 따라서, 정량식 흡입기를 사용하여 투여되는 약제 조성물은 일반적으로 액화된 추진제 중의 활성제 용액 또는 현탁액을 포함한다. 클로로플루오로카본, 예컨대, CCl3F, 및 히드로플루오로알칸(HFA), 예컨대, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134a) 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판(HFA 227)과 같은 임의의 적합한 액화된 추진제가 사용될 수 있다. 클로로플루오로카본이 오존층을 해치는 것에 관한 문제점으로 인해, HFA를 함유하는 제형이 일반적으로 바람직하다. HFA 제형의 추가의 임의적 성분은 조-용매, 예컨대 에탄올 또는 펜탄, 및 계면활성제, 예컨대, 소르비탄 트리올레에이트, 올레산, 렉시틴, 및 글리세린을 포함한다[참조예: 미국 특허 제 5,225,183호, EP 0717987 A2, 및 WO 92/22286].
정량식 흡입기에 사용하기 위한 대표적인 약제 조성물은 약 0.01 중량% 내지 약 5중량%의 화학식(I)의 화합물의 석신산 염, 또는 이의 용매화물; 약 0 중량% 내지 약 20중량%의 에탄올; 및 약 0중량% 내지 약 5중량%의 계면활성제를 포함하고, 나머지는 HFA 추진제이다.
이러한 조성물은 일반적으로 냉각되거나 가압된 히드로플루오로알칸을 활성제, 에탄올(경우에 따라), 및 계면활성제(경우에 따라)을 함유하는 적합한 용기에 첨가함으로써 제조된다. 현탁액을 제조하기 위해, 활성제는 미분된 후, 추진제와 배합된다. 이후, 제형은 에어로졸 캐니스터로 로딩되어, 정량식 흡입기 도구의 일부를 형성한다. HFA 추진제와 함께 사용하기 위해 특별히 개발된 정량식 흡입기 도구는 미국 특허 제 6,006,745호 및 제 6,143,277호에 제공된다. 다르게는, 현탁액 제형은 활성제의 미분된 입자 상에 계면활성제의 코팅을 분무 건조시킴으로써 제조될 수 있다[참조예: WO 99/53901 및 WO 00/61108].
흡입 투여에 적합한 호흡가능한 입자 및 제형 및 도구를 제조하는 방법의 추가의 예는 미국 특허 제 6,268,533호 제 5,983,956호, 제 5,874,063호 및 제 6,221,398호, 및 WO 99/55319 및 WO 00/30614를 참조하라.
본 발명의 약제 조성물은 또한 화학식(I)의 화합물의 석신산 염 또는 이의 용매화물과 함께 투여되는 다른 치료제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약제 조성물은 항염증제(예를 들어, 스테로이드성 항염증제, 예컨대, 코르티코스테로이드; 및 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 포스포디에스테라제 IV 억제제, 항감염제(예를 들어, 항생제 또는 항바이러스제), 항히스타민제, β2 아드레날린 수용체 작용제, 무스카린성 수용체 길항제(예를 들어, 항콜린제) 등으로부터 선택된 하나 또는 그 초과의 치료제, 특히 스테로이드성 항염증제 또는 무스카린성 수용체 길항제를 추가로 포함할 수 있다. 다른 치료제는 약제적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 형태로 사용될 수 있다. 추가로, 경우에 따라 다른 치료제가 임의로 순수한 입체이성질체로서 사용될 수 있다.
경우에 따라, 본 발명의 염은 또한 본원에 기술되어 있는 또 다른 치료제 또는 치료제들과 병용하여 투여될 수 있다. 이러한 구체예에서, 성분들은 물리적으로 함께 혼합되는 것이 아니라, 동시에 투여되거나 별도의 조성물로 연속해서 투여된다. 예를 들어, 본 발명의 염은 각 치료제에 대한 별도의 구획(예를 들어, 블리스터 팩(blister pack)을 사용하는 흡입 전달 도구를 사용하여, 스테로이드성 항염증제, 예컨대 코르티코스테로이드와 동시에 또는 연속적으로 흡입에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 대표적인 스테로이드성 항염증제로는 메틸 프레드니솔론(methyl prednisolone), 프레드니솔론, 덱사메타손(dexamethasone), 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 6,9-디플루오로-17-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11-히드록시-16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 6,9-디플루오로-11-히드록시-16-메틸-3-옥소-17-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-H-카르보티오산 S-(2-옥소테트라히드로푸란-3S-일) 에스테르, 베클로메타손(beclomethasone) 에스테르 (예를 들어, 17-프로피오네이트 에스테르 또는 17,21-디프로피오네이트 에스테르), 부데소니드(budesonide), 플루니솔리드(flunisolide), 모메타손(mometasone) 에스테르 (예를 들어, 푸로에이트 에스테르), 트리암시놀론 아세토니드(triamcinolone acetonide), 로플레포니드(rofleponide), 시클레소니드(ciclesonide), 부틱소코르트 프로피오네이트(butixocort propionate), RPR-106541, ST-126 등, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다. 특정 구체예에서, 스테로이드성 항염증제는, 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 사용될 경우, 스테로이드성 항염증제는 약제 조성물에 치료 유효량으로 존재할 것이다. 일반적으로, 스테로이드성 항염증제는 투여당 약 0.05μg 내지 약 500μg을 제공하기에 충분한 양으로 존재할 것이다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 대표적인 무스카린성 길항제(즉, 항콜린제)는 아트로핀(atropine), 아트로핀 설페이트, 아트로핀 옥사이드, 메틸아트로핀 니트레이트, 호마트로핀 히드로브로마이드(homatropine hydrobromide), 히오시아민(hyoscyamine)(d,l) 히드로브로마이드, 스코폴라민 히드로브로마이드, 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 메탄텔렌, 프로판텔린 브로마이드, 아니소트로핀 메틸 브로마이드, 클리디늄 브로마이드, 코피롤레이트(로비눌), 이소프로파미드 요오다이드, 메펜졸레이트 브로마이드, 트리디헥세틸 클로라이드(Pathilone), 헥소시클리움 메틸설페이트, 시클로펜톨레이트 히드로클로라이드, 트로피카미드, 트리헥시페니딜 히드로클로라이드, 피렌제핀(pirenzepine), 텔렌제핀(telenzepine), AF-DX 116 및 메톡트라민(methoctramine) 등, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 염으로서 기재된 화합물에 대한 이들의 대체되는 약제학적으로 허용되는 염이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는, 대표적인 항히스타민제, 포스포디에스테라제-4(PDE4) 억제제 또는 혼합 PDE3/PDE4 억제제 및 β2 아드레날린 수용체 작용제는 국제 특허 출원 제 PCT/US2004/004449호, 공개 번호 WO 2004/074246 A2에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 그 밖의 치료제로는 예를 들어, 그 밖의 항염증제, 예를 들어, NSAID(예컨대, 소듐 크로모글리케이트; 네도크로밀 소듐); 류코트리엔 길항제(예를 들어, 몬텔류카스트); 류코트리엔 합성 억제제; iNOS 억제제; 프로테아제 억제제, 예컨대, 트립타제 및 엘라스타제 억제제; 베타-2-인테그린 길항제 및 아데노신 수용체 작용제 또는 길항제(예를 들어, 아데노신 2a 작용제); 시코킨 길항제(예를 들어, 케모킨 길항제, 예컨대, 인터류킨 항체(IL 항체), 구체적으로, IL-4 치료제, IL-13 치료제, 또는 이들의 조합); 또는 시토킨 합성 억제제가 포함된다. 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 그 밖의 치료제의 적합한 용량은 약 0.05 mg/일 내지 약 100 mg/일이다.
하기 제형은 본 발명의 대표적인 약제 조성물을 나타낸다:
제형 실시예 A
흡입 투여를 위한 건조 분말을 하기와 같이 제조하였다:
성분
 양
본 발명의 염 0.2mg
락토스 25mg
대표적인 절차: 본 발명의 화합물을 미분시킨 후 락토스와 블렌딩하였다. 이후, 이 블렌딩된 혼합물을 젤라틴 흡입 카트리지에 로딩시켰다. 카트리지의 내용물을 분말 흡입기를 사용하여 투여하였다.
제형 실시예 B
건조 분말 흡입 도구에 사용하기 위한 건조 분말을 하기와 같이 제조하였다:
대표적인 절차: 본 발명의 미분된 염 대 락토스의 벌크 제형비가 1:200인 약제 조성물을 제조하였다. 조성물을 투여당 약 10μg 내지 약 100μg의 본 발명의 화합물을 전달할 수 있는 건조 분말 흡입 도구로 패킹하였다.
제형 실시예 C
정량식 흡입기의 흡입에 의한 투여용 건조 분말을 하기와 같이 제조하였다:
대표적인 절차: 5중량%의 본 발명의 염 및 0.1중량%의 레시틴을 함유하는 현탁액을, 평균 입도가 10μm 미만인 미분된 입자로서 본 발명의 화합물 10g을 200ml의 탈염수에 용해된 0.2g의 레시틴으로부터 형성된 용액에 분산시킴으로써 제조하였다. 현탁액을 분무 건조시키고, 형성된 물질을 평균 직경이 1.5μm 미만인 입자로 미분시켰다. 입자를 압축된 1,1,1,2-테트라플루오로에탄과 함께 카트리지에 로딩시켰다.
제형 실시예 D
정량식 흡입기에 사용하기 위한 약제 조성물을 하기와 같이 제조하였다:
대표적인 절차: 5%의 본 발명의 염, 0.5%의 레시틴 및 0.5% 트레할로스를 함유하는 현탁액을, 평균 입도가 10μm 미만인 미분된 입자로서 활성 성분 5g을 100ml의 탈염수에 용해된 0.5g의 레시틴 및 0.5g의 트레할로스로부터 형성된 용액에 분산시킴으로써 제조하였다. 현탁액을 분무 건조시키고, 형성된 물질을 평균 직경이 1.5μm 미만인 입자로 미분시켰다. 입자를 압축된 1,1,1,2-테트라플루오로에탄과 함께 캐니스터에 로딩시켰다.
제형 실시예 E
분무 흡입기에 사용하기 위한 약제 조성물을 하기와 같이 제조하였다:
대표적인 절차: 분무기에 사용하기 위한 수성 에어로졸 제형을, 0.5mg의 본 발명의 염을 시트르산으로 산성화된 1mL의 0.9% 염화나트륨 용액에 용해시킴으로써 제조하였다. 혼합물을 교반하고, 활성 성분이 용해될 때까지 초음파 처리하였다. 용액의 pH를 NaOH를 서서히 첨가함으로써 약 5의 값으로 조절하였다.
제형 실시예 F
디스쿠스(DISKUS)™ 건조 분말 흡입 도구에 사용하기 위해, 블리스터당 100, 200 및 500μg의 유리 염기 (비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)-에틸]피페리딘-4-일 에스테르)을 제공하기 위해, 락토스 일수화물중의 0.8%, 1.6% 및 4% w/w의 석시네이트 염(제 1형, 약 2 마이크론의 평균 입도를 제공하도록 미분됨)을 포함하는 벌크 제형을 제조하였다.
상기의 제형은 또한 0.2 내지 1% w/w의 수준으로 안정화제로서 마그네슘 스테아레이트를 포함하여 제조될 수 있다.
유용성
화학식(I)의 화합물은 β2 아드레날린 수용체 작용제 및 무스카린성 수용체 길항제 활성 둘 모두를 지니며, 이에 따라 본 발명의 화학식(I)의 화합물의 석신산 염은 β2 아드레날린 수용체 작용제 또는 무스카린성 수용체 길항제에 의해 매개되는 의학적 상태, 즉, β2 아드레날린 수용체 작용제 및 무스카린성 수용체 길항제로 치료됨으로써 개선되는 의학적 상태를 치료하기 위한 치료제로서 유용한 것으로 기대된다. 이러한 의학적 상태는 예를 들어, 가역적 기도 폐쇄와 관련된 것들을 포함하는 폐질환 또는 질병, 예컨대, 만성 폐쇄성 폐질환(예를 들어, 만성 및 쌕쌕거리는 기관지염 및 폐기종), 천식, 폐섬유증, 알러지성 비염, 비루 등을 포함한다. 치료될 수 있는 다른 의학적 상태로는, 조기 분만, 우울증, 울혈성심장기능상실, 피부 질환(예를 들어, 염증, 알러지, 건선 및 증식성 피부 질환), 위산도를 낮추는 것이 바람직한 의학적 상태(예를 들어, 소화성 궤양 및 위궤양) 및 근쇠약 질환이 포함된다.
따라서, 일 구체예에서, 본 발명은 폐질환의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르의 석신산 염 또는 이의 용매화물을 투여하는 것을 포함하여, 폐질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 폐질환을 치료하기 위해 사용될 경우, 본 발명의 염은 일반적으로 일당 다중 용량, 매일 단일 용량 또는 매주 단일 용량으로 흡입에 의해 투여될 것이다. 일반적으로, 폐질환을 치료하기 위한 용량은 약 10μg/일 내지 약 200μg/일의 범위이다.
흡입에 의해 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 일반적으로 기관지이완을 제공하는 효과를 갖는다. 따라서, 이것의 또 다른 방법 양태에서, 본 발명은 기관지이완이 필요한 환자에게 치료 유효량의 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르의 석신산 염 또는 이의 용매화물을 투여하는 것을 포함하여, 환자의 기관지이완을 유도하는 방법에 관한 것이다. 일반적으로, 기관지이완을 유도하기 위한 용량은 약 10μg/일 내지 약 200μg/일의 범위이다.
일 구체예에서, 본 발명은 만성 폐쇄성 폐질환 또는 천식의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르의 석신산 염 또는 이의 용매화물을 투여하는 것을 포함하여, 만성 폐쇄성 폐질환 또는 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다. COPD 또는 천식을 치료하기 위해 사용될 경우, 본 발명의 염은 일반적으로 일당 다중 용량, 매일 단일 용량 또는 매주 단일 용량으로 흡입에 의해 투여될 것이다. 일반적으로, COPD 또는 천식을 치료하기 위한 용량은 약 10μg/일 내지 약 200μg/일의 범위이다. 본원에 사용되는 COPD는 만성 폐쇄성 기관지염 및 폐기종을 포함한다[참조예: Barnes, Chronic Obstructive Pulmonary Disease, N Engl J Med 2000: 343:269-78].
폐질환을 치료하는데 사용될 경우, 본 발명의 염은 임의로 다른 치료제와 병용하여 투여된다. 따라서, 특정 구체예에서, 본 발명의 약제 조성물 및 방법은 추가로 치료 유효량의 스테로이드성 항염증제를 포함한다. 본 발명의 석신산 염의 특성 및 유용성은 당업자들에게 널리 공지되어 있는 여러 시험관내 및 생체내 검정을 사용하여 입증될 수 있다. 예를 들어, 대표적인 검정은 국제 특허 출원 제 PCT/US2004/004449호, 공개 번호 WO 2004/074246 A2 (Theravance Inc, South San Francisco, California, US)에 기술되어 있다.
실시예
하기 제법 및 실시예는 본 발명의 특정 구체예를 기술하고자 제공된 것이다. 그러나, 이들 특정 구체예는 특별히 명시하지 않는 한, 어떠한 식으로든 본 발명의 범위가 제한되지 않아야 한다.
다르게 명시되는 경우, 제제, 출발 물질 및 용매는 통상적인 공급업자(예컨대, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 플루카(Fluka) 등)로부터 구입하였으며, 추가의 정제 없이 사용되었다.
1-(3-{[2-클로로-4-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐]아미노}-3-옥소프로필)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트는 국제 특허 출원 제 PCT/US2004/004449호, 공개 번호 WO 2004/074246 A2, 제 134면, 제법 96에 제시된 기술에 따라 제조될 수 있다.
비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(4-{[(R)-2-(3차-부틸디메틸실라닐옥시)-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-2-클로로-5-메톡시페닐카르바모일)-에틸]피페리딘-4-일 에스테르는 국제 특허 출원 제 PCT/US2004/004449호, 공개 번호 WO 2004/074246 A2, 제 135면, 제법 98에 제시된 기술에 따라 제조될 수 있다.
실시예 1: 비페닐-2- 일카르밤산 1-[2-(2- 클로로 -4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일) 에틸아미노 ] 메틸 }-5- 메톡시페닐카르바모일 )-에틸]피페리딘-4-일 에스테르 석신산 염
1-(3-{[2-클로로-4-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐]아미노}-3-옥소프로필)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 (69g)을 약 65℃에서 톨루에(480 mL)에 현탁시켰다. 이산화망간(48g)을 첨가하고, 형성된 혼합물을 약 6시간 동안 약 65℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 톨루엔(300mL)으로 희석하고, 셀라이트 (24 g)를 첨가하였다. 형성된 혼합물을 여과하고, 톨루엔 (180 ml)으로 세척하여 망간 잔류물을 제거하였다. 형성된 용액을 원래 부피의 대략 절반(540mL)으로 농축시키고, 약 20℃로 냉각시키고, 메탄올 (24OmL)로 희석하였다. 5-((lR)-2-아미노-1-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(lH)-온 아세테이트(48.4g) 를 첨가하고, 혼합물을 완전히 용해될 때까지 약 65℃에서 교반하였다. 이 용액을 약 -2℃로 냉각시키고, 소듐 보로하이드라이드(2.12g)을 1시간에 걸쳐 4 부분으로 나누어 첨가하였다. 첨가 종료시, 반응을 물(300mL)을 첨가함으로써 켄칭시켰다. 혼합물을 철저히 교반한 후, 층을 약 20℃에서 분리시켰다. 메탄올(540mL)을 유기 층에 첨가한 후, 이를 원래 부피의 약 1/3로 농축시켰다. 추가의 메탄올(60OmL)을 잔류물에 첨가한 후, 이후 잔류물을 원래 부피의 1/2로 농축시켰다. 용액을 약 17℃로 냉각시키고, 염화세슘 (54.1g) 및 아세트산(9.2g)을 첨가하였다. 형성된 혼합물을 약 13시간 동안 약 17℃에서 교반하였다. 반응이 완료되면, 2-메틸테트라히드로푸란(605mL) 및 물 (275mL)을 첨가하였다. 혼합물을 철저히 교반한 후, 층을 분리시켰다. 유기 층을 포화된 탄산수소나트륨 수용액 (275mL)으로 세척한 후, 물 (22OmL)로 세척하였다. 이후, 유기층을 진공 증류에 의해 원래 부피의 약 절반으로 농축시킨 후, THF (50OmL)*로 희석하였다. 이 용액을 약 37℃로 가온시키고, 이소프로판올 (250ml) 중의 석신산(11.0g)의 용액을 첨가하였다. 이후, 용액을 시딩시키고(제 1형으로), 약 4시간 동안 약 37℃에서 유지시키고, 약 4시간 동안 약 15℃로 냉각시킨 후, 84시간 동안 약 15℃에서 유지시켰다. 형성된 고형물을 여과에 의해 분리시키고, THF:이소프로판올:물 혼합물(50:50:3, 300mL) 및 TBME (30OmL)로 세척한 후, 약 45℃에서 진공 하에 건조시켜 상기 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였으며, 이는 거의 주로 (약 98%) 제 3형 (55.Og)이었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6: δppm): 10.27 (s, IH), 8.67 (s,lH), 8.11 (d, IH, J = 9.5), 7.79 (s, IH), 7.33 (m, 10H), 7.07 (d, IH, J = 8.0), 6.93 (d, IH, J = 8.5), 6.49 (d, IH, J = 10.0), 5.10 (m, IH), 4.50 (m, IH), 3.80 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.74 (m, 4H), 2.62 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.38 (s, 4H), 2.24 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.51 (m, 2H); m/z: C40H42ClN5O7에 대한 [M+H+] 계산치: 740.29; 실측치 740.24
* 차후 석시네이트 염으로 전환시키기 위해서, 유기층을 증발 건조시켜 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)-에틸]피페리딘-4-일 에스테르를 수득하였다.
제법 1: 비페닐-2- 일카르밤산 1-[2-(2- 클로로 -4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일) 에틸아미노 ] 메틸 }-5- 메톡시페닐카르바모일 )-에틸] 피페리딘-4-일 에스테르
1-(3-{[2-클로로-4-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐]아미노}-3-옥소프로필)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 (12.5g) 및 이산화망간(8g)을 5시간 동안 약 60℃에서 톨루엔 (94mL) 중에서 함께 가열하였다. 이후, 이산화망간 (8g)을 톨루엔(2x3mL)로 세척하면서 셀라이트(2g)를 통해 여과하여 제거하였다. 형성된 용액을 농축시킨 후(약 100mL), 약 60℃로 가온시켰다. 5-((1R)-2-아미노-1-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(lH)-온 아세테이트 (8g) 및 메탄올 (19 ml)을 첨가하고, 혼합물을 용해가 완료될 때까지 교반하였다. 용액을 약 -5℃로 냉각시키고, 소듐 보로라이드라이드 (0.28g)을 첨가한 후, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이후, 물 (50 ml)을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 30분 동안 20℃에서 격렬하게 교반하였다. 층을 분리시키고, 수성 물질을 폐기하였다. 이후, 유기층을 메탄올(75mL)로 용매 전환시켰다. 불화세슘 (11.4g) 및 아세트산 (1.7g)을 첨가하고, 형성된 혼합물을 약 22시간 동안 20℃에서 교반하였다. 혼합물의 부피가 감소되고(약 60mL로), 메틸테트라히드로푸란 (100ml) 및 물 (50ml)을 첨가하여 상분리시켰다. 수성층을 폐기하고, 유기층을 증발 건조시켜 상기 표제 화합물을 고형물 (12.Og. 70%)로서 수득하였다.
실시예 2: 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)-에틸]피페리딘-4-일 에스테르 석신산 염 (제 1형)
에탄올 (14 ml)을 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)-에틸]피페리딘-4-일 에스테르 (1.5g)에 첨가하고, 1시간 동안 약 70℃에서 가열하였다. 이후, 이 온도를 50℃로 낮추고, 대략 4시간에 걸쳐 에탄올(1mL) 중의 석신산 (251.25mg, 1.05 당량)을 나누어 첨가하였다. 산이 전부 첨가된 후, 물(2.25 ml)을 첨가하고, 이후 50℃에서 추가의 30분 동안 방치하였다. 이후, 반응을 3일 동안 0℃ 내지 40℃에서 온도 순환시켰다. 형성된 백색 고형물을 여과에 의해 분리시키고, 에탄올로 세척하고, 주위 온도하에 진공 오븐에서 건조시켜 상기 표제 화합물을 결정질 고형물 (727mg)로서 수득하였다.
실시예 3: 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)-틸]피페리딘-4-일 에스테르 석신산 염 (제 2형)
비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)-에틸]피페리딘-4-일 에스테르 (제법 1에서 제조됨) (200mg)을 약 70℃에서 메탄올 (1.5ml) 중에 현탁시켰다. 메탄올(0.5mL) 중의 총 석신산 (67mg, 2.1 당량)으로부터 메탄올 중의 석신산 중의 제 1 부분 (lOOμl)을 첨가하고, 온도를 50℃로 낮추었다. 메탄올 중의 나머지 석신산을 대략 5시간에 걸쳐 추가로 네부분으로 하여 첨가하고, 추가로 메탄올(1ml)을 3시간 후에 첨가하여 소실된 용매를 대체하였다. 추가의 30분 후에, 형성된 슬러리를 5일에 거쳐 0℃ 내지 40℃에서 온도 순환시켰다. 형성된 고형물을 여과에 의해 분리시키고, THF로 세척하고, 여과지 상에서 건조시킨 후, 진공 오븐에서 건조시켜 상기 표제 화합물을 결정질 고형물(148mg)로서 수득하였다.
실시예 4: 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)-에틸]피페리딘-4-일 에스테르 석신산 염 (제 2형)
비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)-에틸]피페리딘-4-일 에스테르 (2g)를 1시간의 기간에 걸쳐 약 70℃에서 메탄올(16ml)에 용해시켰다. 추가의 1시간 후에, 메탄올(4ml) 중의 석신산(335mg)을 첨가하고, 이를 2일 동안 0℃ 내지 40℃에서 온도 순환되도록 방치하였다. 형성된 고형물을 여과에 의해 분리시키고, 메탄올로 세척하고, 여과지 상에서 건조시킨 후, 밤새 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켜 상기 표제 화합물을 결정질 고형물(979mg)로서 수득하였다. 이를 DSC에 의해 제 2형인 것을 확인하였다.
실시예 5: 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)-에틸]피페리딘-4-일 에스테르 석신산 염 (제 3형)
비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)-에틸]피페리딘-4-일 에스테르 (200mg)를 약 70℃에서 테트라히드로푸란(1.5ml)에 현탁시켰다. THF(0.5mL) 중의 총 석신산 (33.5mg, 1.05 당량)으로부터 메탄올 중의 석신산 중의 제 1 부분 (lOOμl)을 첨가하고, 온도를 50℃로 낮추었다. 메탄올 중의 나머지 석신산을 대략 5시간에 걸쳐 추가로 네부분으로 하여 첨가하고, 추가로 THF(1ml)을 1시간 후에 첨가하여 소실된 용매를 대체하였다. 추가의 30분 후에, 형성된 슬러리를 5일에 거쳐 0℃ 내지 40℃에서 온도 순환시켰다. 형성된 고형물을 여과에 의해 분리시키고, 메탄올로 세척하고, 여과지 상에서 건조시킨 후, 진공 오븐에서 건조시켜 상기 표제 화합물을 결정질 고형물(140mg)로서 수득하였다.
실시예 6: 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)-에틸]피페리딘-4-일 에스테르 석신산 염 (제 1형)
실시예 1에서와 같이 제조된 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)-에틸]피페리딘-4-일 에스테르 석신산 염 (363.6g)을 약 20℃에서 테트라히드로푸란 (2906mL) 중의 14% 물에 용해시키고, 용액이 형성될 때까지 1.5시간 동안 교반하였다. 이소프로판올 (635mL)을 상기 맑은 용액에 첨가한 후, 이를 36±3℃로 가온시켰다. 시드(0.91g)를 첨가하고, 용액을 약 1시간 동안 약 36±3℃에서 교반하였다. 이후, 이소프로판올 (608OmL)을 약 12시간에 걸쳐 상기 혼합물에 첨가하였다. 이후, 현탁액을 약 1시간 동안 36±3℃에서 유지시킨 후, 약 20℃로 냉각시키고, 이 온도를 적어도 추가의 한 시간 동안 유지시켰다. 형성된 침전물을 여과에 의해 분리시키고, THF:이소프로판올:물 (70:25:5, 3636mL)로 세척한 후, TBME (3636mL)로 세척하고, 약 60℃에서 진공 하에 건조시켜 상기 표제 화합물을 결정질 고형물로서 수득하였다.
실시예 7 -열적 분석
고상형, 제 1형, 제 2형 및 제 3형의 DSC 열분석도를 TA 인스트루먼츠 QlOOO 열량계 번호: 970001.901, 및 시리얼 번호: 1000-0126을 사용하여 얻었다. 샘플을 알루미늄 팬으로 칭량하고, 팬 뚜껑을 위로 놓고, 팬을 실링하지 않으면서 가볍게 크림핑하였다. 실험을 10℃/분의 가열 속도로 수행하였다.
실시예 2, 3 및 5에서 기술된 방법에 따라 제조된, 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르의 제 1형, 제 2형 및 제 3형 석신산 염의 각각의 샘플에 대한 대표적인 DSC 열분석도가 도 1 내지 3에 도시된다.
실시예 8 - X선 분말 회절법
고상형, 제 1형, 제 2형 및 제 3형의 X선 분말 회절(XRPD) 데이터를 엑셀레이터(XCelerator) 검출기를 사용하여, 패널리티컬 엑스. 퍼트 프로 분말 회절장치, 모델 PW3040/60(PANalytical X.Pert Pro powder diffractometer, model PW3040/60)에서 얻었다. 습득 조건은 다음과 같다: 조사: Cu Kα, 생성기 장력: 40 kV, 생성기 전류: 45 mA, 개시 각: 2.0°2θ, 종결 각: 40.0°2θ, 단계 크기: 0.0167°2θ, 단계 당 시간: 31.75 초. 실리콘 웨이퍼(제로 백그라운드) 플레이트 상에 수 밀리그램의 샘플을 구비시킴으로써 샘플을 제조하여, 박층의 분말을 형성시켰다. 특징적인 XRPD 각 및 d-간격이 실시예 2, 3 및 5에 기술된 방법에 의해 제조된 각각의 형태, 제 1형, 제 2형 및 제 3형의 샘플에 대해 표 1에 기록되어 있다.
표 1. 제 1형 내지 제 3형에 대한 특징적인 XRPD 피크 위치
Figure 112012009982926-pct00013
특징적인 피크 위치 및 계산된 d-간격이 표 1에 요약된다.
상기는 하이스코어 소프트웨어(Highscore software)를 사용하여 원자료(raw data)로부터 계산되었다. *로 표시된 피크는 그 형태가 다른 것과 차별된다. 다른 피크(진하게 밑줄친) 또한 형태가 차별되나, 음영이 있는 배경을 갖는 것들보다 이들 피크를 덜 특이적이게 하는 밀접한 근접성으로 또 다른 형태의 숄더(shoulder) 또는 낮은 세기 피크가 존재한다.
XRPD 데이터는 각각 도 4 내지 6에 기재된다.
실시예 9 - FT-IR
고체형, 제 1형, 제 2형 및 제 3형의 FT-IR 스펙트럼을 다이아몬드/ZnSe ATR 액세서리가 장착된 니콜레트 아바타 360 FT-IR 스펙트로미터(Nicolet Avatar 360 FT-IR spectrometer)를 사용하여 4cm-1 해상도에서, 주파수 범위 4000 내지 700 cm-1에 걸쳐 기록하였다.
제 1형 밴드가 3265, 2832, 1735, 1718, 1679, 1669, 1591, 1540, 1518, 1493, 1439, 1405, 1339, 1302, 1283, 1239, 1202, 1163, 1144, 1107, 1095, 1039, 1009, 973, 921, 885, 868, 838, 773, 751, 및 707 cm-1에서 관찰되었다.
제 2형 밴드가 3317, 2947, 1728, 1678, 1667, 1591, 1537, 1494, 1453, 1439, 1403, 1339, 1302, 1284, 1213, 1172, 1111, 1058, 1046, 999, 975, 885, 839, 및 750 cm-1에서 관찰되었다.
제 3형 밴드가 3335, 2949, 1745, 1715, 1678, 1641, 1592, 1542, 1493, 1464, 1439, 1405, 1338, 1303, 1283, 1247, 1211, 1170, 1109, 1093, 1053, 1041, 997, 974, 919, 889, 842, 774, 766, 751 및 721 cm-1에서 관찰되었다.
제 1형, 제 2형 및 제 3형 각각의 대표적인 샘플에 대한 데이터가 도 7 내지 9에 각각 도시된다.
실시예 10-동력학적 증기 흡착 평가
제 1형의 동력학적 증기 흡착(DVS) 프로파일을 25℃에서 시약으로서 물과 함께 SMS DVS-1을 사용하여 얻었다. 20-30mg의 샘플을 유리 벌브 안에 넣고, 30% RH에서 평형화시켰다. % RH를 10% 씩 90%까지 증가시켰다. 이후, % RH를 10% 씩 0%로 감소시키고, 끝으로 다시 10%씩 30% RH로 증가시켰다. 두개의 흡착/탈착 사이클의 결과가 도 10에 도시된다.
DVS 프로파일은, 석시네이트 염, 제 1형이 우수한 수준의 흡습성(상대 습도 30% 내지 상대 습도 90%의 습도 범위에서 약 2.0중량% 미만으로 중량 증가)을 갖는 가역적 흡착/탈착 프로파일을 가짐을 보여준다. 가역적 수분 흡착/탈착 프로파일은 본 발명의 제 1형 석시네이트 염이 허용가능한 흡습성을 지니며, 조해성이 아니고, 이에 따라 이를 약제 개발에 적합하게 한다.

Claims (29)

  1. 5.0 ±0.3 및 10.0±0.3의 2θ 값에서 회절 피크를 갖는 x선 분말 회절(XRPD) 패턴에 의해 특징지어지는 제 1형 고상 결정형인, 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르의 석신산 염.
  2. 제 1항에 있어서, 염이
    (a) 170℃ 내지 180℃의 범위에서 융점을 나타내는 시차 주사 열량계 추적(differential scanning calorimetry trace) 또는
    (b) 약 3265, 2832, 1735, 1718, 1679, 1669, 1591, 1540, 1518, 1493, 1439, 1405, 1339, 1302, 1283, 1239, 1202, 1163, 1144, 1107, 1095, 1039, 1009, 973, 921, 885, 868, 838, 773, 751, 및 707 cm-1에서 중요한 흡수 밴드를 갖는 적외선 흡수 스펙트럼에 의해 특징지어지는 염.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 염이 미분된 형태(micronized form)인 염.
  4. 약제학적으로 허용되는 담체 및 제 1항 또는 제 2항의 염을 포함하는, 만성 폐쇄성 폐질환 또는 천식 치료용 약제 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 조성물이 스테로이드성 항염증제를 추가로 포함하는 약제 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 스테로이드성 항염증제가 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르인 약제 조성물.
  7. 제 4항에 있어서, 조성물이 흡입 투여용으로 제형되는 약제 조성물.
  8. 제 4항에 있어서, 염이 미분된 형태로 존재하는 약제 조성물.
  9. 제 7항에 있어서, 담체가 락토스, 전분, 만니톨, 덱스트로스, 폴리락트산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드 또는 이의 조합물인 약제 조성물.
  10. (a) 제 1항 또는 제 2항의 염; 및
    (b) 스테로이드성 항염증제를 포함하는 조합물.
  11. 제 10항에 있어서, 스테로이드성 항염증제가 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르인 조합물.
  12. 제1항에 있어서, 치료에 사용하거나 의약으로서 사용하기 위한 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르의 석신산 염.
  13. 제 1항의 염을 제조하는 방법으로서, 비페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르를 석신산과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  14. 제 1형 석시네이트 염을 제조하는 방법으로서,
    18℃ 내지 23℃의 범위의 온도에서 석시네이트 염을 THF 수용액(10 내지 18%)에 용해시키는 단계;
    에탄올 또는 이소프로판올 중 어느 하나의 저급 알코올을 제 1 부피로 첨가하고, 32 내지 40℃로 가온시키는 단계;
    임의로 제 1형으로 시딩시키는 단계;
    상기 저급 알코올을 제 2 부피로 첨가하는 단계;
    18℃ 내지 23℃의 범위의 온도로 냉각시키는 단계; 및
    결정질 생성물을 수거하는 단계를 포함하는 방법.
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