CN101379057B - 联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯的琥珀酸盐及其治疗肺疾病的用途 - Google Patents
联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(r)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯的琥珀酸盐及其治疗肺疾病的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及用于治疗肺疾病的联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯的琥珀酸盐或其溶剂化物。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的联苯化合物的琥珀酸盐，特别是该琥珀酸盐的固态晶体形式。该联苯化合物可望用作治疗肺疾病的治疗药物。本发明还涉及包含该盐或由该盐制备的药物组合物、制备该盐的方法和中间体及使用该盐治疗肺疾病的方法。
背景技术
国际专利申请PCT/US2004/004449，公开号WO 2004/074246 A2(Theravance公司，南圣弗朗西斯科，加利福尼亚，美国)，公开了可用作治疗如慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的肺疾病的治疗药物的新型联苯化合物。特别是，化合物联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯在这些应用中被明确地公开具有毒蕈碱拮抗剂和β2肾上腺素受体激动剂两种活性。联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯的化学结构由式I表示：
用于治疗肺疾病的治疗药物有利地通过吸入直接施用到呼吸道。由此，几种类型的药物吸入装置已经被开发出来以通过吸入施用治疗药物，包括干粉吸入器(DPI)、定量吸入器(MDI)和雾化吸入器。在制备用于这些装置的药物组合物和剂型时，非常希望有既不吸湿也不潮解且具有相对高的熔点(即高于约150℃)的治疗药物的晶体形式，从而使得该材料能够被微粉化而不显著降解或丧失晶体性。
国际专利申请PCT/US2004/004449，公开号WO 2004/074246 A2(Theravance公司，南圣弗朗西斯科，加利福尼亚，美国)，在第135页的实施例35中描述了作为二-三氟乙酸盐的式I化合物被制备成冻干形式。
2005年8月15日提交的国际专利申请PCT/US2005/029013，公开号WO 2006/023454(Theravance公司，南圣弗朗西斯科，加利福尼亚，美国)描述了式I的化合物的1，2-乙烷二磺酸盐晶体。
现在仍需要鉴别出更稳定的、非潮解的式I化合物的结晶盐形式，其具有可接受的吸湿水平和相对高的熔点。
发明内容
本发明提供一种联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯的琥珀酸盐，特别是其固态晶体形式，或其溶剂化物。
在一种实施方式中，本发明的盐的晶形(下面称为1型)具有高于约170℃的熔点并发现是不潮解的，即使暴露于大气中的湿气时也是如此。另外的结晶盐形式，下面称为2和3型，也已被鉴别出来。
除了其它应用，式I化合物的琥珀酸盐可用于制备预期用于治疗肺疾病的药物组合物。因此，在另一实施方式中，本发明提供一种包含药学上可接受的载体和联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯的琥珀酸、特别是其固态晶体形式或其 溶剂化物的药物组合物。
在一种特定的实施方式中，本发明的药物组合物进一步包含甾类抗炎剂，如皮质类固醇、毒蕈碱拮抗剂或磷酸二酯酶-4抑制剂，或其组合。
在另一种实施方式中，本发明提供一种包括含联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯的琥珀酸盐的等渗盐水溶液的药物组合物，其中该溶液具有从约4至约6范围内的pH值。
在再另一种实施方式中，本发明提供一种组合，包括：
(a)联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯的琥珀酸盐，特别是其固态晶体形式，或其溶剂化物；和
(b)甾类抗炎剂。
式I化合物同时具有毒蕈碱拮抗剂和β2肾上腺素受体激动剂活性。因此，本发明的琥珀酸盐预期可用作治疗肺疾病(如哮喘和慢性阻塞性肺疾病)的治疗药物。
因此，在本发明的一个方法方案中，本发明提供一种治疗肺疾病的方法，该方法包括对需要治疗的患者施用治疗有效量的联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯的琥珀酸盐或其溶剂化物。
另外，在本发明的另一个方法方案中，本发明提供一种在患者中产生支气管扩张的方法，该方法包括通过吸入对患者施用产生支气管扩张的量的联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯的琥珀酸盐或其溶剂化物。
本发明还提供一种治疗慢性阻塞性肺病或哮喘的方法，该方法包括对需要治疗的患者施用治疗有效量的联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯 -4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯的琥珀酸盐或其溶剂化物。
本发明还涉及制备式I化合物的琥珀酸盐、特别是其晶体形式的方法。
因此，本发明提供一种制备联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯的琥珀酸盐或其溶剂化物的方法，该方法包括使联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯与琥珀酸接触。
这一盐形成步骤可以方便地利用由相应的三烷基甲硅烷氧基保护的前体制备的相应的游离碱进行，而不需要完全分离游离碱中间体。
本发明还涉及用于治疗或用作药物的联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯的琥珀酸盐，或其固态晶体形式，或其溶剂化物。
另外，本发明涉及联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯的琥珀酸盐、或其固态晶体形式或其溶剂化物用于制备药物的用途，特别是用于制备治疗肺疾病的药物的用途。
本发明还涉及：
(a)联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯的琥珀酸盐、或其固态晶体形式或其溶剂化物；和
(b)甾类抗炎剂
在制备用于治疗肺疾病的药物中的用途。
本发明还涉及微粉化形式的联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯的琥珀酸盐、或其固态晶体形式或其溶剂化物；并且涉及微粉化形式的包含药学上可接受的载体和联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯的琥珀酸盐、或其固态晶体形式或其溶剂化物的药物组合物。
附图简要说明
本发明的各个方面参照附图进行说明。
图1显示了本发明的联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯的琥珀酸盐的第一固态晶体形式(下面称作1型)样本的差示扫描量热法(DSC)迹线。
图2显示了本发明的联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯的琥珀酸盐的第二固态晶体形式(下面称作2型)样本的差示扫描量热法(DSC)迹线。
图3显示了本发明的联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯的琥珀酸盐的第三固态晶体形式(下面称作3型)样本的差示扫描量热法(DSC)迹线。
图4显示了联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯的1，2-琥珀酸盐晶体(1型)样本的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图5显示了联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基) 乙基]哌啶-4-基酯的1，2-琥珀酸盐晶体(2型)样本的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图6显示了联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯的1，2-琥珀酸盐晶体(3型)样本的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图7显示了联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯的1，2-琥珀酸盐晶体(1型)样本的红外(IR)吸收光谱。
图8显示了联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯的1，2-琥珀酸盐晶体(2型)样本的红外(IR)吸收光谱。
图9显示了联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯的1，2-琥珀酸盐晶体(3型)样本的红外(IR)吸收光谱。
图10显示了琥珀酸盐晶体(1型)样本的动态蒸汽吸附曲线。
具体实施方式
本发明提供一种联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯的琥珀酸盐，特别是其固态晶体形式(多晶型物)，且包括其溶剂化物。本发明的琥珀酸盐晶体可以以一种或多种不同的固态晶体形式存在。本发明包括所有这些固态形式。
在一种实施方式中，本发明提供式I化合物的琥珀酸盐的第一固态晶体形式：其1型晶体形式。
在另一种实施方式中，本发明提供式I化合物的琥珀酸盐的第二固态晶体形式：其2型晶体形式。
在另一种实施方式中，本发明提供式I化合物的琥珀酸盐的第三固态晶体形式：其3型晶体形式。
这些盐中的活性治疗剂(即式I的化合物)含有一个具有(R)构型的手性中心。但是，本领域技术人员可以理解，除非另有说明，少量的(S)型立体异构体可以存在于本发明的组合物中，只要该组合物整体的任一效用不因该立体异构体的存在而消除。
式I的化合物利用商用的AutoNom软件(MDL，圣莱昂纳多，加利福尼亚)命名。
定义
在描述本发明的化合物、组合物、方法或过程时，除非另有说明，以下的术语具有如下含义。
这里所用的术语“熔点”意指通过差示扫描量热法观察到的熔化开始温度。
术语“微粉化形式”意指其中至少约90％的颗粒具有小于约10μm直径的颗粒形式。
术语“溶剂化物”意指由一个或多个溶质(即式I的化合物的琥珀酸盐)分子和一个或多个溶剂分子形成的复合物或聚集体。这种溶剂化物通常具有基本固定的溶质和溶剂的摩尔比。该术语还包括笼形包合物，包括水的笼形包合物。典型的溶剂包括，举例，水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸等等。当溶剂为水时，形成的溶剂化物为水合物。
术语“治疗有效量”意指在施用于需要治疗的患者时足以发挥治疗作用的量。
这里所用的术语“处理(treating)”或“治疗(treatment)”意指对患者如哺乳动物(特别是人类)的疾病或医学状态(如COPD)进行处理或治疗，包括：
(a)防止疾病或医学状态发生，即患者的预防性治疗；
(b)缓解疾病或医学状态，即消除患者的疾病或医学状态或使其消退；
(c)抑制疾病或医学状态，即减慢或阻止患者的疾病或医学状态的发展；
(d)减轻患者的疾病或医学状态的症状。
术语“单元剂型”指的是适用于患者定量给药的物理分离的单元，即含有经计算单独或与一个或多个其它单元组合产生预期的治疗效果的预定量的本发明的盐的各单元。例如，该单元剂型可以是干粉吸入器囊或铝塑条(blister strip)、定量吸入器的定量剂量、胶囊、片剂、丸剂等等。
本发明的琥珀酸盐
本发明的联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯的琥珀酸盐可以由联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯和琥珀酸制备。
本发明的琥珀酸盐通常包含每摩尔当量式I化合物约0.90-约1.10摩尔当量的琥珀酸，包括每摩尔当量式I化合物约0.95-约1.05摩尔当量的琥珀酸。在一特定的实施方式中，本发明的琥珀酸盐包含每摩尔当量式I化合物约1摩尔当量的琥珀酸。
琥珀酸与联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯的摩尔比可以容易地通过本领域技术人员已知的各种方法确定。例如，该摩尔比可以容易地通过1H NMR确定。可选择地，元素分析可用于确定摩尔比。
联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯可以方便地由相应的2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-保护的前体制备。该前体可以在如甲醇的溶剂中利用如氟化铯的氟化物离子源加上乙酸脱保护。(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-保护的前体的制备记述在国际专利申请PCT/US2004/004449、公开号WO 2004/074246A2的第135页制备例98中。
琥珀酸从例如Sigma-Aldrch公司(格林厄姆，英国)购得。在一种实施方式中，琥珀酸具有大于或等于99％的纯度(通过HPLC测定)。
本发明的结晶盐可以通过使联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯与约0.75-约1.3摩尔当量的琥珀酸接触而制备。一般，该反应在约0℃-约60℃，包括约20℃-约55℃，例如约25℃-约55℃的温度范围内在惰性稀释剂中进行。该反应合适的惰性稀释剂包括，但不限于，甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷等或其混合物，任选包含水。
在一种实施方式中，琥珀酸可以作为溶于如乙醇或异丙醇的溶剂中的溶液加入联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯的溶液中。如此形成的盐的溶液然后经过一段时间使其冷却，任选在中间温度时加入晶种，并任选进行搅拌，以使得形成结晶产物。
在另一种实施方式中，琥珀酸的乙醇溶液在约55℃的温度下加入联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯溶于相近体积的四氢呋喃的溶液中，然后该溶液冷却到约45℃，加入晶种，然后进一步冷却到约20℃并在较长的时间内(例如48小时)进行搅拌，从而形成结晶产物。
在另一种实施方式中，琥珀酸的异丙醇溶液在约37℃的温度下被加入联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯溶于约三倍体积的四氢呋喃的溶液中，然后向该溶液加入晶种且随后保持在该温度下约4小时，然后经过几个小时的时间(例如约4小时)进一步冷却到约15℃，然后留置在该温度下，从而形成结晶产物。发现该方法主要产生3型晶体。
在另一种实施方式中，结晶琥珀酸盐可以通过在约50℃的温度下经过约4小时的时间将琥珀酸的乙醇溶液逐份加入联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基 氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯的乙醇溶液中，随后加入水(约10-15％体积)，然后经过几天(如2-5天，通常约3天)的时间进行例如0-40℃的范围的温度循环而由式I的化合物制备。该方法主要产生1型晶体。
在另一种实施方式中，结晶琥珀酸盐可以通过在升高的温度，例如在40-60℃的范围的温度，通常约50℃的温度下将琥珀酸溶液经过几个小时，例如3-7小时，通常约5小时的时间逐份加入式I化合物在如甲醇或四氢呋喃的惰性液体的悬浮液中，随后使获得的浆液经过几天，如3-7天，通常约5天的时间进行例如0-40℃的范围的温度循环而由式I的化合物制备。该方法根据所使用的溶剂的不同主要产生2型晶体(溶剂＝甲醇)或3型晶体(溶剂＝THF)。
在上述方法中，式I化合物的甲硅烷基保护的衍生物脱保护的产物可以与琥珀酸接触而不需要完全分离或纯化中间产物。
可以理解，最初制备的结晶盐的纯度可以通过重结晶提高。另外，重结晶的条件可以决定得到盐的哪一种晶型。
例如，已经发现1型晶体可以方便地利用如乙醇或异丙醇的低级醇作为抗溶剂通过最初由THF水溶液制备的结晶盐的抗溶剂重结晶方法制备。水的百分比是重要的，因为水太少导致溶解不完全，而水太多导致重结晶不完全和降解。还发现对所用的上限温度进行限制是有益的，从而避免不利的产物降解。有利的是使重结晶在数小时的时间内缓慢地发生以提高如此形成的晶体的质量。相反，在一组单一溶剂中的溶解度特性及较高温度和较低温度之间的溶解度差异似乎妨碍溶剂重结晶。
因此，在进一步的实施方式中，本发明提供一种制备1型琥珀酸盐的方法，该方法包括以下步骤：
在18-23℃，例如约20℃的温度下将琥珀酸盐溶解于THF水溶液(10-18％，例如10-16％)中；
加入第一体积的低级醇作为抗溶剂，例如乙醇或异丙醇，特别是异丙醇，并升温到32-40℃，通常36±3℃；
任选地加入1型晶种；
在例如几小时的时间内，优选约12h，加入第二体积的低级醇；
将温度冷却到18-23℃的范围内，例如约20℃；及
收集结晶产物。
在特定的实施方式中，结晶琥珀酸盐(例如3型盐)在约20℃温度下溶解于含14％水的四氢呋喃中，然后可以向其中加入相近体积的异丙醇。将该溶液升温到约36℃，然后加入晶种。通常，晶种重量与溶液中的结晶盐重量的比例为约1∶400。然后将该溶液在该温度下短时间(例如约1小时)搅拌，随后经过数小时的时间(例如约12小时)加入另外的异丙醇，在此期间发生重结晶。在再经过一短时间(例如约1小时)之后，如此形成的悬浮液被冷却到约20℃的温度并在通过过滤收集结晶产物(如1型盐)之前静置另一短时间(例如1小时)。
已经发现通过两步骤的方法可制备具有适于用作活性药物成分(API)的纯度水平的结晶琥珀酸盐，该方法包括初始制备盐的中间等级，随后以可控的方式并通过加入晶种使该中间等级产物重结晶以得到具有需要的晶体质量的期望晶型。在一种实施方式中，由于所使用的条件，分离的中间等级产物主要为3型晶体，然后其通过抗溶剂重结晶转化为期望的1型形式。
利用重结晶条件的变化(例如溶剂、温度)的高通量多晶型筛选技术现正在被开发并为技术人员所知或由如Avantium Technologies的商业供应商提供。其它的固态晶体形式可以使用这种高通量技术鉴别。
在本发明的另一个方面，现发现适用于后续的琥珀酸盐形成反应之等级的联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯(所谓的中间等级化合物，阶段3的起始产物)可以方便地按照方案1三步骤方法中步骤1和2由1-(3-{[2-氯-4-(羟甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-3-氧代丙基)哌啶-4-基联苯-2-基氨基甲酸酯(国际专利申请PCT/US2004/004449，公开号WO 2004/074246A2的第134页制 备例96)制备，而不需要中间体的完全分离和纯化：
方案1
固态形式
在进一步的实施方式中，本发明提供三种不同固态晶体形式的联 苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯的琥珀酸盐，1型、2型和3型，它们已经通过差示扫描量热法(DSC)进行了鉴定。优选的固态形式(称作1型)的特征是约174℃的高熔点，这由差示扫描量热法(DSC)迹线进行证明。其它固态形式(2型和3型)的特征分别为由差示扫描量热法(DSC)迹线证明的约161℃和150℃的熔点。
此外，1型晶体的特征为具有2θ值为5.0±0.3和10.0±0.3的明显衍射峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
此外，2型晶体的特征为具有2θ值为5.0±0.3和9.9±0.3的明显衍射峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
此外，3型晶体的特征为具有2θ值为5.0±0.3的明显衍射峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
另外，1型晶体的特征为在约3265、2832、1735、1718、1679、1669、1591、1540、1518、1493、1439、1405、1339、1302、1283、1239、1202、1163、1144、1107、1095、1039、1009、973、921、885、868、838、773、751和707cm-1显示显著吸收带的红外(IR)吸收光谱。
另外，2型晶体的特征为在约3317、2947、1728、1678、1667、1591、1537、1494、1453、1439、1403、1339、1302、1284、1213、1172、1111、1058、1046、999、975、885、839和750cm-1显示显著吸收带的红外(IR)吸收光谱。
另外，3型晶体的特征为在约3335、2949、1745、1715、1678、1641、1592、1542、1493、1464、1439、1405、1338、1303、1283、1247、1211、1170、1109、1093、1053、1041、997、974、919、889、842、774、766、751和721cm-1显示显著吸收带的红外(IR)吸收光谱。
1型晶体如其动态蒸汽吸附曲线所示已显示出具有良好水平吸湿性(即在30％相对湿度至90％相对湿度的湿度范围内低于约2.0％的重量增加)的可逆吸附/解吸特性。
本发明的盐的这些特性进一步在下面的实施例中说明。
药物组合物和制剂
式I化合物的琥珀酸盐通常可以以药物组合物或制剂的形式施用于患者。这种药物组合物可以通过任何可接受的给药途径施用于患者，包括但不限于吸入、口腔、鼻腔、局部(包括透皮)和胃肠外施用形式，特别是吸入给药。但是，本领域技术人员可以理解，一旦本发明的结晶盐被制成制剂，它可能不再是晶体形式(即该盐可能被溶解于合适的载体)或原来的晶体形式。
因此，在本发明的一个组合物方案中，本发明涉及包含药学上可接受的载体或赋形剂和联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯的琥珀酸盐或其溶剂化物的药物组合物。任选地，这种药物组合物在需要时可以包含其它的治疗剂或制剂材料。
本发明的药物组合物通常包含治疗有效量的联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯的琥珀酸盐或其溶剂化物。通常，这种药物组合物包含从约0.01-约95％重量的活性物质，包括从约0.01-约30％重量，如从约0.01-约10％重量的活性物质。
任何常规的载体或赋形剂可以用于本发明的药物组合物。特定载体或赋形剂或者载体或赋形剂的组合的选择依赖于用于治疗患者的给药方式或医学状态或疾病的类型。关于这一点，适用于特定给药方式的药物组合物的制备属于药物领域技术人员公知的范围。另外，这种组合物的成分可以从例如Sigma(邮箱14508，圣路易斯，MO 63178)购得。作为进一步的说明，在Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，Lippincott Williams & White，巴尔的摩，马里兰(2000)和H.C.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第7版，Lippincott Williams & White，巴尔的摩，马里兰(1999)中描述了常规的制剂技术。
可用作药学上可接受的载体的物质的代表性实例包括，但不限于以下物质：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和土豆淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉状黄芪胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(9)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇类，如丙二醇；(11)多元醇类，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；(21)压缩推进气体，如氯氟烃和氢氟碳；和(22)其它在药物组合物中采用的无毒的相容性物质。
本发明的药物组合物通常通过将本发明的盐与药学上可接受的载体和一种或多种任选的成分完全和直接地混合或混溶制备。然后在必要或需要时，获得的均匀混溶的混合物可以使用常规方法和设备制成一定形状或加载到药片、胶囊、药丸、罐、筒、分配器等中。
在一种实施方式中，本发明的药物组合物适用于吸入给药。适用于吸入给药的药物组合物通常为气溶胶或粉末的形式。这种组合物一般利用公知的递送装置施用，如雾化吸入器、定量吸入器(MDI)、干粉吸入器(DPI)或类似的递送装置。
在本发明的一种具体实施方式中，包含活性物质的药物组合物使用雾化吸入器通过吸入施用。这种喷雾器装置通常产生高速空气的气流，该气流使得包含活性物质的药物组合物喷射形成进入患者呼吸道中的薄雾。因此，在将药物组合物配制成用于雾化吸入器时，活性物质通常溶解在合适的载体中以形成溶液。合适的喷雾器装置从PARI公司(施塔恩贝格，德国)购得。其它的喷雾器装置包括Respimat(Boehringer Ingelheim)和在如美国专利6123068和WO 97/12687中公开的那些喷雾器装置。
用于雾化吸入器的代表性药物组合物包括含从约0.05μg/mL至约10μg/mL式I化合物琥珀酸盐或其溶剂化物的水溶液。在一种实施方 式中，水性喷雾制剂是等渗的。在一种实施方式中，水性喷雾制剂具有从约4-约6的pH值。在特定的实施方式中，水性喷雾制剂用柠檬酸盐缓冲液缓冲至约5的pH值。在另一特定实施方式中，水性喷雾制剂含有从约0.1mg/mL至约1.0mg/mL的游离碱当量的联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯。
在本发明的另一种具体实施方式中，包含活性物质的药物组合物使用干粉吸入器通过吸入施用。这种干粉吸入器通常以分散在患者呼吸时的气流中的自由流动粉末的形式施用活性物质。为了获得自由流动的粉末，活性物质通常与如乳糖、淀粉、甘露醇、右旋糖、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)或其组合的合适赋形剂一起配制。通常，活性物质被微粉化并与合适的载体结合以形成具有可吸入的大小的微粉化颗粒的混合物，其中“微粉化颗粒”或“微粉化形式”意指至少约90％的颗粒具有小于约10μm的直径。干粉组合物可进一步包含0.1-2％w/w的第三类物质，如硬脂酸镁，以稳定该组合物。
用于干粉吸入器的代表性药物组合物包括具有约1μm和约100μm之间的粒径的乳糖和式I化合物的琥珀酸盐或其溶剂化物的微粉化颗粒。
这种干粉组合物可以通过例如合并乳糖和活性物质，然后干式混合该组分而制备。可选择地，需要时，活性物质可以在没有赋形剂的情况下配制。药物组合物随后通常装载到干粉分配器中，或者装载到与干粉递送装置一起使用的吸入铝塑条、筒或囊中。
干粉吸入器递送装置的例子包括Diskhaler(GlaxoSmithKline，Research Triangle Park，NC)(参见例如美国专利5,035,237)、Diskus(GlaxoSmithKline)(参见例如美国专利6,378,519)、Turbuhaler(AstraZeneca，威尔明顿，DE)(参见例如美国专利4,524,769)、Rotahaler(GlaxoSmithKline)(参见例如美国专利4,353,365)和Handihaler(Boehringer Ingelheim)。合适的DPI装置的其它例子已在美国专利5,415,162、5,239,993和5,715,810及WO-A-2006/018261和 WO-A-03/061743中描述，这些参考文献在此引用。
在本发明的再另一种具体实施方式中，包含活性物质的药物组合物使用定量吸入器通过吸入施用。这种定量吸入器通常利用压缩推进气体释放定量的活性物质或其药学上可接受的盐。因此，采用定量吸入器施用的药物组合物通常包括在液化推进剂中的活性物质溶液或悬浮液。可以采用任何合适的液化推进剂，包括如CCl3F的氯氟烃和如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷(HFA 227)的氢氟烷(HFA)。由于考虑到氯氟烃对臭氧层的影响，一般优选为含HFA的制剂。HFA制剂的其它任选成分包括辅助溶剂如乙醇和戊烷及表面活性剂如脱水山梨醇三油酸酯、油酸、卵磷脂和甘油。参见例如美国专利5,225,183、EP 0717987A2和WO 92/22286。
用于定量吸入器的代表性药物组合物包括约0.01％-约5％重量的式I化合物的琥珀酸盐或其溶剂化物、约0％-20％重量的乙醇和约0％-5％重量的表面活性剂，余量为HFA推进剂。
这种组合物通常通过向含活性物质、乙醇(如果存在)和表面活性剂(如果存在)的合适容器中加入冷冻的或加压的氢氟烷而制备。为制备悬浮液，活性物质被微粉化，然后与推进剂结合。该制剂然后加载到形成定量吸入器装置的一部分的气溶胶罐中。特别为用于HFA推进剂开发的定量吸入器装置的例子由美国专利6006745和6143277提供。可选择地，悬浮液制剂可以通过在活性物质的微粉化颗粒上喷雾干燥表面活性剂的涂层而制备。参见例如WO 99/53901和WO00/61108。
对于制备可吸入颗粒的方法及适于吸入给药的制剂和装置的其它例子参见美国专利6,268,533、5,983,956、5,874,063和6,221,398，及WO 99/55319和WO 00/30614。
本发明的药物组合物还可以包含其它与式I化合物的琥珀酸盐或其溶剂化物一起施用的治疗药物。例如，本发明的药物组合物可以进一步包含一种或多种选自抗炎剂(例如，如皮质类固醇的甾类抗炎剂和非甾类抗炎剂(NSAID))、磷酸二酯酶IV抑制剂、抗感染剂(例如抗 生素或抗病毒药)、抗组胺剂、β2肾上腺素能受体激动剂、毒蕈碱性受体拮抗剂(即抗胆碱能药)等的治疗药物，特别是甾类抗炎剂和毒蕈碱性受体拮抗剂。其它的治疗药物可以以药学上可接受的盐或溶剂化物的形式使用。另外，适当时，其它的治疗药物可以以光学纯的立体异构体的形式使用。
如果需要，本发明的盐也可以与这里描述的另外一种或多种治疗药物联合施用。在这种实施方式中，多种成分不是物理地混合在一起，而是作为单独的组合物同时施用或顺序施用。例如，本发明的盐可以使用对各治疗药物采用分离的隔间(如泡罩包装)的吸入递送装置与如皮质类固醇的甾类抗炎剂同时或顺序地通过吸入施用。可选择地，这种联合可以由多个递送装置施用，即各治疗药物分别使用一个递送装置。
可以与本发明的化合物一起使用的代表性甾类抗炎剂包括，但不限于，甲泼尼龙、***龙、***、丙酸氟替卡松、6，9-二氟-17-[(2-呋喃基甲酰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧硫代酸S-氟甲基酯、6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代-17-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17-羧硫代酸S-(2-氧代四氢呋喃-3S-基)酯、倍氯米松酯(如17-丙酸酯或17，21-二丙酸酯)、布***、氟尼缩松、莫米松酯(如糠酸酯)、曲安奈德、罗氟奈德(rofleponide)、环索奈德、丙酸布替可特(butixocort propionate)、RPR-106541、ST126等或其药学上可接受的盐。在一种特定实施方式中，甾类抗炎剂为6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基甲酰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-羧硫代酸S-氟甲基酯或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在使用时，甾类抗炎剂以治疗有效量存在于药物组合物中。通常，甾类抗炎剂以每次给药足以提供约0.05μg-约500μg该药物的量存在。
可以与本发明的化合物一起使用的代表性毒蕈碱性拮抗剂(即抗胆碱能药)包括，但不限于，阿托品、硫酸阿托品、氧阿托品、甲硝阿托品、氢溴酸后马托品、(d，l)氢溴酸莨菪碱、氢溴酸东莨菪碱、异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托嗅铵、甲胺太林、溴丙胺太林、甲溴辛托 品、克利溴铵、格隆溴铵(copyrrolate)(Robinul)、异丙碘铵、溴美喷酯、曲地氯铵(tridihexethyl chloride，Pathilone)、甲硫己环铵、盐酸环喷托酯、托吡卡胺、盐酸苯海索、哌仑西平、替仑西平、AF-DX 116和美索曲明(methoctramine)等或其药学上可接受的盐，或者对于那些作为盐列出的化合物，为它们的其它药学上可接受的盐。
可与本发明的化合物一起使用的代表性抗组胺剂、磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂或混合PDE3/PDE4抑制剂及β2肾上腺素能受体激动剂在国际专利申请PCT/US2004/004449，公开号WO 2004/074246A2中有述。
可与本发明的化合物一起使用的其它治疗药物包括，例如，其它抗炎剂，如NSAID(比如色甘酸二钠、奈多罗米钠)、白三烯拮抗剂(如monteleukast)、白三烯合成抑制剂、iNOS抑制剂、如类胰蛋白酶和弹性蛋白酶拮抗剂的蛋白酶抑制剂、β2整联蛋白拮抗剂和腺苷受体激动剂或拮抗剂(如腺苷2a激动剂)、细胞因子拮抗剂(如趋化因子拮抗剂，比如白介素抗体(IL抗体)，特别是，IL-4疗法、IL-13疗法或其组合)或细胞因子合成抑制剂。与本发明的化合物一起施用的其它治疗药物的合适剂量在约0.05mg/天到约100mg/天的范围内。
下面的制剂实施例举例说明了本发明的代表性药物组合物：
制剂实施例A
用于吸入给药的干粉如下制备：
代表性程序：本发明的化合物被微粉化，然后与乳糖混合。该混匀的混合物随后加载到明胶吸入筒中。筒的内容物使用粉末吸入器施用。
制剂实施例B
用于干粉吸入装置中的干粉制剂如下制备：
代表性程序：药物组合物制备成本发明的微粉化盐与乳糖的整体 配方比例(bulk formulation ratio)为1∶200。该组合物装入每次给药能够递送约10μg至约100μg的本发明的化合物的干粉吸入装置中。
制剂实施例C
用于在定量吸入器中吸入给药的干粉如下制备：
代表性程序：包含5wt％的本发明的盐和0.1wt％的卵磷脂的悬浮液通过将作为平均尺寸小于10μm的微粉化颗粒的10g本发明的化合物分散于由0.2g卵磷脂溶解于200mL软化水形成的溶液中而制备。该悬浮液被喷雾干燥，且获得的物质被微粉化成平均直径小于1.5μm的颗粒。该颗粒加载到有加压1，1，1，2-四氟乙烷的筒中。
制剂实施例D
在定量吸入器中使用的药物组合物如下制备：
代表性程序：包含5％的本发明的盐、0.5％的卵磷脂和0.5％的海藻糖的悬浮液通过将作为平均尺寸小于10μm的微粉化颗粒的5g活性成分分散于由0.5g海藻糖和0.5g卵磷脂溶解于100mL软化水形成的胶体溶液中而制备。该悬浮液被喷雾干燥，且获得的物质被微粉化成平均直径小于1.5μm的颗粒。该颗粒加载到有加压1，1，1，2-四氟乙烷的罐中。
制剂实施例E
在雾化吸入器中使用的药物组合物如下制备：
代表性程序：用于喷雾器的水性气溶胶制剂通过将0.5mg本发明的盐溶于1mL用柠檬酸酸化的0.9％氯化钠溶液中而制备。混合物进行搅拌和声波处理直到活性成分被溶解。溶液的pH值通过缓慢加入NaOH调整到约5。
制剂实施例F
散装制剂制备成在乳糖一水合物(具有70-90微米的物质平均大小)中包含0.8％、1.6％和4％w/w的琥珀酸盐(1型，微粉化以得到大约2微米的平均尺寸)以得到每泡眼(blister)100、200和500μg的游离碱(联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4- 基酯)，以用于DISKUSTM干粉吸入装置。
另外按照上述过程制备了相应制剂，但另外含有0.2-1％w/w水平的硬脂酸镁作为稳定剂。
应用
式I化合物同时具有β2肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱性受体拮抗剂活性，因此本发明的式I化合物的琥珀酸盐预期可用作治疗由β2肾上腺素能受体或毒蕈碱性受体介导的医学状态(即通过用β2肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱性受体拮抗剂的治疗改善的医学状态)的治疗药物。这种医学状态包括，例如肺病症或疾病，其包括与可逆性气道阻塞相关的病症或疾病，如慢性阻塞性肺病(比如慢性和气喘性支气管炎和肺气肿)、哮喘、肺纤维变性、过敏性鼻炎、鼻漏等等。可以治疗的其它状态包括早产、忧郁、充血性心力衰竭、皮肤疾病(如炎性、过敏性、牛皮癣性和增生性皮肤疾病)、需要降低胃酸度的状态(如消化性溃疡和胃溃疡)和肌肉萎缩病。
因此，在一种实施方式中，本发明涉及治疗肺疾病的方法，该方法包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯的琥珀酸盐或其溶剂化物。当用于治疗肺疾病时，本发明的盐通常通过每天多个剂量、单个日剂量或单个周剂量的吸入给药。一般，治疗肺疾病的剂量在约10μg/天-约200μg/天的范围内变化。
当通过吸入给药时，本发明的化合物通常具有产生支气管扩张的效果。因此，在本发明的另一方法方案中，本发明涉及在需要支气管扩张的患者中产生支气管扩张的方法，该方法包括对患者施用产生支气管扩张的量的联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯的琥珀酸盐或其溶剂化物。一般，用于产生支气管扩张的剂量在约10μg/天-约200μg/天的范围内变化。
在一种实施方式中，本发明涉及治疗慢性阻塞性肺病或哮喘的方法，该方法包括对需要治疗的患者施用治疗有效量的联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯的琥珀酸盐或其溶剂化物。当用于治疗COPD或哮喘时，本发明的盐通常通过以每天多个剂量或单个日剂量吸入给药。一般，用于治疗COPD或哮喘的剂量在约10μg/天-约200μg/天的范围内变化。这里，COPD包括慢性阻塞性支气管炎和肺气肿(参见，例如Barnes，Chronic Obstructive Pulmonary Disease，N Engl J Med 2000：343：269-78)。
当用于治疗肺疾病时，本发明的盐任选与其它治疗药物组合施用。因此，在特定的实施方式中，本发明的药物组合物和方法进一步包括治疗有效量的甾类抗炎剂。本发明的琥珀酸盐的特性和用途可以利用本领域技术人员公知的各种体外和体内分析方法证明。例如，代表性的分析方法在国际专利申请PCT/US2004/004449、公开号WO2004/074246A2(Theravance公司，南圣弗朗西斯科，加利福尼亚，美国)中进行了描述。
实施例
下面的制备例和实施例用于举例说明本发明的具体实施方式。但除非特别说明，这些具体实施方式不意图限制本发明的范围。
除非另外说明，试剂、原料和溶剂从供应商(如Sigma-Aldrich、Fluka等)处购得并在使用时不进行进一步纯化。
1-(3-{[2-氯-4-(羟甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-3-氧代丙基)哌啶-4-基联苯-2-基氨基甲酸酯可以按照国际专利申请PCT/US2004/004449、公开号WO 2004/074246A2的第134页制备例96中描述的方法制备。
联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-2-氯-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯可以按照国际专利申请 PCT/US2004/004449，公开号WO 2004/074246A2的第135页制备例98中描述的方法制备。
实施例1：联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)-乙基]哌啶-4-基酯琥珀酸盐
将1-(3-{[2-氯-4-(羟甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-3-氧代丙基)哌啶-4-基联苯-2-基氨基甲酸酯(69g)在～65℃温度下悬浮于甲苯(480mL)中。加入二氧化锰(48g)且得到的混合物在～65℃搅拌约6小时。该混合物然后用甲苯(300mL)稀释，并加入硅藻土(Celite)(24g)。对得到的混合物进行过滤并用甲苯(180ml)清洗以除去锰残留物。将得到的溶液浓缩到约原始体积(540ml)的一半，冷却到～20℃并用甲醇(240mL)稀释。加入5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸盐(48.4g)且将该混合物在～65℃搅拌直到溶解完全。将溶液冷却到～-2℃，并且硼氢化钠(2.12g)分4份经过1h的时间加入。在加入完成后，通过加水(300mL)终止反应。将混合物充分搅拌，然后在～20℃分离各层。有机层中添加甲醇(540mL)，其随后被浓缩到约原始体积的三分之一。另外的甲醇(600mL)被加入到残留物中，其随后被浓缩到约原始体积的一半。将溶液冷却到～17℃并加入氟化铯(54.1g)和乙酸(9.2g)。将得到的混合物在～17℃搅拌约13小时。在反应完成后，加入2-甲基四氢呋喃(605mL)和水(275mL)。将混合物充分搅拌，然后进行层分离。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(275mL)清洗，然后用水(220mL)清洗。然后有机层通过真空蒸馏浓缩到约原始体积的一半*，然后用THF(500mL)稀释。将溶液升温到～37℃并加入琥珀酸(11.0g)溶于异丙醇(250ml)中的溶液。然后向溶液加入晶种(1型)，在～37℃保持约4小时，通过约4小时的时间冷却到～15℃，随后在～15℃保持约84小时。得到的固体通过过滤分离，用THF∶异丙醇∶水混合物(50∶50∶3，300mL)和TBME(300mL)清洗，随后在～45℃在真空中干燥以提供为白色粉末的标题化合物，其几乎全部(98％)是3型晶体(55.0g)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6：δ(ppm)：10.27(s，1H)，8.67(s，1H)，8.11(d，1H，J＝9.5)，7.79(s，1H)，7.33(m，10H)，7.07(d，1H，J＝8.0)，6.93(d，1H，J＝8.5)，6.49(d，1H，J＝10.0)，5.10(m，1H)，4.50(m，1H)，3.80(s，2H)，3.73(s，3H)，2.74(m，4H)，2.62(m，2H)，2.55(m，2H)，2.38(s，4H)，2.24(m，2H)，1.77(m，2H)，1.51(m，2H)；m/z：[M+H+]C40H42C1N5O7，计算值740.29；实测值740.24
*有机层可以经蒸发至干提供联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)-乙基]哌啶-4-基酯，以用于在后面转化成琥珀酸盐。
制备例1：联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)-乙基]哌啶-4-基酯
将1-(3-{[2-氯-4-(羟甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-3-氧代丙基)哌啶-4-基联苯-2-基氨基甲酸酯(12.5g)和二氧化锰(8g)一起在甲苯中在～60℃加热5h，然后通过硅藻土(2g)过滤除去二氧化锰(8g)，用甲苯(2×3ml)清洗。得到的溶液被浓缩(到约100ml)，然后升温到～60℃。加入5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸盐(8g)和甲醇(19ml)并搅拌混合物直到溶解完全。溶液被冷却到～-5℃，加入硼氢化钠(0.28g)，然后将混合物搅拌2h。然后加入水(50ml)以终止反应，将混合物在20℃剧烈搅拌30分钟。分离各层并弃去水层。然后有机层被溶剂转换到甲醇(75ml)中。加入氟化铯(11.4g)和乙酸(1.7g)，将得到的混合物在20℃搅拌约22小时。将混合物体积缩减(到大约60ml)并加入甲基四氢呋喃(100ml)和水(50ml)以能够进行相分离。水层被弃去且有机层经蒸发至干以提供固体的标题化合物(12.0g，70％)。
实施例2：联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)-乙基]哌啶-4-基酯琥珀酸盐(1型)
将乙醇(14ml)加入到联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)-乙基]哌啶-4-基酯(1.5g)中并在～70℃加热1h。然后温度降低到50℃并经过大约4小时的时间逐份加入乙醇(2ml)中的琥珀酸(251.25mg，1.05当量)。在所有酸加入后，加入水(2.25ml)，随后在50℃保持另外30分钟。然后反应物在3天的时间内进行0℃和40℃之间的温度循环。得到的白色固体通过过滤分离，用乙醇清洗并在室温下在真空炉中干燥以提供结晶固体的标题化合物(727mg)。
实施例3：联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)-乙基]哌啶-4-基酯琥珀酸盐(2型)
将联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯(制备例1中制备的)(200mg)在～70℃悬浮在甲醇(1.5ml)中。从甲醇(0.5ml)中的总量(67mg，2.1当量)琥珀酸中，加入第一部分(100μl)甲醇中的琥珀酸，并且温度降低到50℃。其余的甲醇中的琥珀酸分成另外四个部分(100μl)在大约5小时的时间内加入。在经过另外30分钟后，所得到的浆液在5天的时间内进行0℃和40℃之间的温度循环。得到的固体通过过滤分离，用THF清洗，在滤纸上干燥，然后在真空炉内干燥以提供结晶固体形式的标题化合物(148mg)。
实施例4：联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)-乙基]哌啶-4-基酯琥珀酸盐(2型)
将联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯(2g)在～70℃经过1h的时间溶解于甲醇(16ml)中。在经过另外1h后，加入甲醇(4ml)中的琥珀酸(335g)，且混合物在2天的时间内进行0℃和40℃之间的温度循环。得到的固体通过过滤分离，用甲醇清洗，在滤纸上干燥，然后在40℃在真空炉内干燥过夜以提供结晶 固体形式的标题化合物(979mg)。产物经DSC确认为2型。
实施例5：联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)-乙基]哌啶-4-基酯琥珀酸盐(3型)
将联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯(200mg)在～70℃悬浮在四氢呋喃(1.5ml)中。从总量THF(0.5ml)中的琥珀酸(33.5mg，1.05当量)中，加入第一部分(100μl)甲醇中的琥珀酸，并且温度降低到50℃。剩余的甲醇中的琥珀酸分成另外四个部分(100μl)在大约5小时的时间内加入，在1h后加入额外的THF(1ml)以代替损失的溶剂。在经过另外30分钟后，所得到的浆液在5天的时间内进行0℃和40℃之间的温度循环。得到的固体通过过滤分离，用THF清洗，在滤纸上干燥过夜，然后在真空炉内干燥以提供结晶固体形式的标题化合物(140mg)。
实施例6：联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)-乙基]哌啶-4-基酯琥珀酸盐(1型)
将如实施例1中制备的联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯琥珀酸盐(363.6g)在～20℃溶解于含14％水的四氢呋喃(2906mL)中并搅拌1.5小时直到形成溶液。在该澄清溶液中加入异丙醇(635mL)，然后溶液升温到36±3℃。加入晶种(0.91g)且将溶液在～36±3℃搅拌约1小时。然后经过约12小时的时间向混合物中加入到异丙醇(6080mL)。然后将该悬浮液保持在36±3℃约1小时，随后冷却到～20℃并在该温度下再保持至少1小时。得到的沉淀通过过滤分离，用THF∶异丙醇∶水(70∶25∶5，3636mL)清洗，然后用TBME(3636mL)清洗并在～60℃在真空中干燥以提供结晶固体形式的标题化合物。
实施例7-热分析
固态形式1型、2型和3型的DSC温谱图利用TA Instruments的Q1000(热量计号：970001.901和序列号：1000-0126)得到。样品在铝盘中称重，盘盖置于顶部并轻微卷曲而不密封该盘。实验采用10℃min-1的加热速度进行。
通过实施例2、3和5中所述方法制备的各1型、2型和3型联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯琥珀酸盐的代表性DSC温谱图显示在图1-3中。
实施例8-X射线粉末衍射
1型、2型和3型固态形式晶体的X射线粉末衍射(XRPD)数据在PANalytical X.Pert Pro粉末衍射仪(型号PW3040/60，采用XCelerator检测器)上获得。采集条件为：照射：Cu Kα，发生器电压：40kV，发生器电流：45mA，始角：2.0°2θ，终角：40.0°2θ，步长：0.0167°2θ，每步时间：31.75秒。检测样品通过将数毫克的样品装在硅晶片(零背景)板上形成薄的粉末层而制备。通过实施例2、3和5中所述方法制备的各1型、2型和3型样品的特征XRPD角和d-间距记录在表1中。
表1.1-3型的特征XRPD峰位置
特征峰位置和计算的d-间距总结在表1中。这些结果是用Highscore软件从原始数据计算得到的。用*标记的峰将该型晶体与其它型区分开。其它峰(加下划线和粗体)也可以辨别这些晶型，但在非常接近的位置存在另一晶型的肩峰或低强度峰，使得这些峰比那些具有阴影背景的峰特异性低。
XRPD数据分别在图4-6中显示。
实施例9-FT-IR
1型、2型和3型固体形式的FT-IR光谱利用配备有4cm-1分辨率的Diamond/ZnSe ATR附件的Nicolet Avatar 360 FT-IR光谱仪在4000-700cm-1的频率范围内记录。
1型在3265、2832、1735、1718、1679、1669、1591、1540、1518、1493、1439、1405、1339、1302、1283、1239、1202、1163、1144、1107、1095、1039、1009、973、921、885、868、838、773、751和707cm-1处观察到吸收带。
2型在3317、2947、1728、1678、1667、1591、1537、1494、1453、1439、1403、1339、1302、1284、1213、1172、1111、1058、1046、999、975、885、839和750cm-1处观察到吸收带。
3型在3335、2949、1745、1715、1678、1641、1592、1542、1493、1464、1439、1405、1338、1303、1283、1247、1211、1170、1109、 1093、1053、1041、997、974、919、889、842、774、766、751和721cm-1处观察到吸收带。
各1型、2型和3型代表性样品的数据分别显示在图7-9中。
实施例10-动态蒸汽吸附评定
1型晶体的动态蒸汽吸附(DVS)曲线在25℃利用SMS DVS-1以水作为试剂得到。将20-30mg样品置于玻璃球内并在30％RH下进行平衡。％RH以10％的幅度提高到90％。然后％RH以10％的幅度降低到0％，并最后再以10％的幅度提高到30％RH。两个吸附/解吸循环的结果如图10中所示。
DVS曲线显示琥珀酸盐(1型)具有可逆的吸附/解吸特性及良好水平的吸湿性(在30％相对湿度至90％相对湿度的湿度范围内低于约2.0％的重量增加)。可逆的湿气吸附/解吸特性表明本发明的1型琥珀酸盐具有可接受的吸湿性且不潮解，从而使其适于开发成药物。
Claims (21)
1.联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯的琥珀酸盐，其为1型固态晶体形式，其中所述盐表征为具有如下2θ值的衍射峰的X射线粉末衍射图：
。
2.如权利要求1的1型琥珀酸盐，其中所述盐的特征为：
(a)显示约170℃至约180℃范围内的熔点的差示扫描量热法迹线；或
(b)具有在约3265、2832、1735、1718、1679、1669、1591、1540、1518、1493、1439、1405、1339、1302、1283、1239、1202、1163、1144、1107、1095、1039、1009、973、921、885、868、838、773、751和707cm-1的显著吸收带的红外吸收光谱。
3.如权利要求1的1型琥珀酸盐，其中所述盐的特征为峰位置与图4所示的衍射图的峰位置基本一致的X射线粉末衍射图。
4.如权利要求1的1型琥珀酸盐，其中所述盐的特征为与图7所示谱图基本一致的红外吸收光谱。
5.如权利要求1-4中任一项的1型琥珀酸盐，其为微粉化形式。
6.一种药物组合物，包含药学上可接受的载体和权利要求1-4任一项的1型琥珀酸盐。
7.如权利要求6的药物组合物，其中所述组合物进一步包含甾类抗炎剂。
8.如权利要求7的药物组合物，其中所述甾类抗炎剂为6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基甲酰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-羧硫代酸S-氟甲基酯。
9.如权利要求7的药物组合物，其中所述甾类抗炎剂为丙酸氟替卡松。
10.如权利要求6的药物组合物，其中所述组合物被配制成吸入给药形式。
11.如权利要求6的药物组合物，其为微粉化形式。
12.如权利要求10的药物组合物，其中所述载体为乳糖、淀粉、甘露醇、右旋糖、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物或其组合。
13.一种组合，包括
(a)权利要求1-4中任一项的1型琥珀酸盐；和
(b)甾类抗炎剂。
14.如权利要求13的组合，其中所述甾类抗炎剂为6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基甲酰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-羧硫代酸S-氟甲基酯。
15.如权利要求13的组合，其中所述甾类抗炎剂为丙酸氟替卡松。
16.权利要求1的联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基 氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯的1型琥珀酸盐在制备用于治疗肺疾病的药物中的用途。
17.如权利要求16的用途，其中所述肺疾病为慢性阻塞性肺病或哮喘。
18.如权利要求16或17的用途，其中所述药物进一步包含甾类抗炎剂。
19.如权利要求18的用途，其中所述甾类抗炎剂为6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基甲酰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-羧硫代酸S-氟甲基酯。
20.如权利要求18的用途，其中所述甾类抗炎剂为丙酸氟替卡松。
21.一种制备权利要求1的1型琥珀酸盐的方法，该方法包括以下步骤：
在18-23℃的温度下将琥珀酸盐溶解于10-18％的THF水溶液中；
加入第一体积的低级醇，所述低级醇为乙醇或异丙醇，并升温到32-40℃；
任选地加入1型晶种；
加入第二体积的低级醇；
将温度冷却到18-23℃的范围内；及
收集结晶产物。
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