BRPI0707559A2 - composto, composiÇço farmacÊutica, combinaÇço, mÉtodos para tratar um distérbio pulmonar, para produzir broncodilataÇço em um paciente, e para tratar doenÇa pulmonar obstrutiva crânica ou asma, usos de um composto e de uma combinaÇço, e, processo para preparar um composto - Google Patents

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA, COMBINAÇçO, MÉTODOS PARA TRATAR UM DISTéRBIO PULMONAR, PARA PRODUZIR BRONCODILATAÇçO EM UM PACIENTE, E PARA TRATAR DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRâNICA OU ASMA, USOS DE UM COMPOSTO E DE UMA COMBINAÇçO, E, PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO. Um sal de ácido succínico de 1- [2-(2-cloro-4- { [(r)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5 -il)etilamino] metil]}-5 -metoxifenil-carbamoil)etil] piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmico e ou um solvato do mesmo, para uso no tratamento de distúrbios pulmonares"

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, COMBINAÇÃO,MÉTODOS PARA TRATAR UM DISTÚRBIO PULMONAR, PARAPRODUZIR BRONCODILATAÇÃO EM UM PACIENTE, E PARATRATAR DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA OU ASMA,USOS DE UM COMPOSTO E DE UMA COMBINAÇÃO, E, PROCESSOPARA PREPARAR UM COMPOSTO"

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a um novo sal do ácidosuccínico de um composto de bifenila, em particular formas de estado sólidocristalinas do sal do ácido succínico. Espera-se que o composto de bifenilaseja útil como um ácido terapêutico para tratar distúrbios pulmonares. Estainvenção também refere-se a composições farmacêuticas compreendendo osal ou preparado deste sal, processos e intermediários para preparar o sal emétodos de utilizar o sal para tratar um distúrbio pulmonar.

Estado da técnica

o Pedido de Patente Internacional No. PCT/US2004/004449,publicação no. WO 2004/074246 A2 (Theravance Inc, South San Francisco,Califórnia, US), descreve novos compostos de bifenila, que são úteis comoagentes terapêuticos para tratar distúrbios pulmonares, tais como doençapulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma. Em particular, o composto l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenilcarbamoil)etil] piperidin-4-il éster do ácidobifenil-2-ilcarbâmico é especificamente descrito nestes pedidos comopossuindo atividade tanto antagonista muscarínica como agonista do receptoradrenérgico β2. A estrutura química de l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmico érepresentada pela fórmula I:<formula>formula see original document page 3</formula>

Agentes terapêuticos para tratar distúrbios pulmonares sãovantajosamente administrados diretamente dentro do trato respiratório porinalação. A este respeito, diversos tipos de dispositivos de inalaçãofarmacêutica foram desenvolvidos para administrar agentes terapêuticos porinalação, incluindo inaladores de pó seco (DPI), inaladores de dose medida(MDI) e inaladores nebulizadores. Quando preparando composições eformulações farmacêuticas para uso em tais dispositivos, é altamentedesejável ter-se uma forma cristalina do ácido terapêutico que não sejahigroscópica nem deliqüescente e que tenha um ponto de fusão relativamenteelevado (isto é, maior do que cerca de 150°C), desse modo permitindo que omaterial seja micronizado sem decomposição significativa ou perda dacristalinidade. O Pedido de Patente Internacional no. PCT/US2004/004449,publicação no. WO 2004/074246 A2 (Theravance Inc, South San Francisco,Califórnia, US), na página 135, como Exemplo 35, descreve a preparação docomposto de fórmula I, como o sal de ditrifluoroacetato, em uma formaliofilizada.

O Pedido de Patente Internacional no. PCT/US2005/029013,publicação no. WO 2006/023454, depositado em 15 de agosto de 2005(Theravance Inc, South San Francisco, Califórnia, US), descreve sais do ácido1,2-etanodissulfônico cristalinos do composto de fórmula I.

Permanece a necessidade de identificar outras formas de salestáveis, não-deliquescentes, cristalinas do composto de fórmula I, quetenham um nível aceitável de higroscopicidade e um ponto de fusãorelativamente elevado.SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção fornece um sal do ácido succínico de 1-[2-(2-cloro-4- {[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-il éster do ácidobifenil-2-ilcarbâmico, em particular uma sua forma de estado sólido cristalina,ou um solvato do mesmo.

Em uma forma de realização, uma forma cristalina do sal dapresente invenção, a seguir referido como Forma 1, tem um ponto de fusãomaior do que cerca de 170°C e foi constatado não ser deliqüescente, mesmoquando exposto à umidade atmosférica. Outras formas de sal cristalinas, aseguir referidas como Forma 2 e 3, foram também identificadas.

Entre outros usos, um sal do ácido succínico do composto defórmula I é útil para preparar composições farmacêuticas que são esperadasserem úteis para tratar distúrbios pulmonares. Portanto, em uma outra formade realização, a presente invenção fornece uma composição farmacêuticacompreendendo um carreador farmaceuticamente aceitável e um sal do ácidosuccínico de 1 -[2-(2-cloro-4- {[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmico, em particular uma sua forma de estadosólido cristalino, ou um solvato do mesmo.

Em uma forma de realização particular, a composiçãofarmacêutica desta invenção compreende ainda um agente anti-inflamatórioesteroidal, tal como um cortecosteróide; um antagonista muscarínico ou uminibidor da fosfodiesterase-4; ou uma combinação dos mesmos.

Em outra forma de realização, esta invenção provê umacomposição farmacêutica compreendendo uma solução salina isotônicaaquosa, compreendendo um sal do ácido succínico de l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmico,em que a solução tem um pH na faixa de cerca de 4 em torno de 6.

Em ainda outra forma de realização, esta invenção provê umacombinação compreendendo:

(a) um sal do ácido succínico de l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmico,em particular uma sua forma de estado sólido cristalina, ou um solvato domesmo; e

(b) um agente anti-inflamatório esteroidal.

O composto de fórmula I tem atividade tanto antagonistamuscarínica como agonista do receptor adrenérgico β2. Portanto, um sal doácido succínico desta invenção é esperado ser útil como um ácido terapêuticopara tratar distúrbios pulmonares, tais como asma e doença pulmonarobstrutiva crônica.

Desta maneira, em um de seus aspectos de método, estainvenção fornece um método para tratar um distúrbio pulmonar, o métodocompreendendo administrar a um paciente em necessidade de tratamento umaquantidade terapeuticamente eficaz de um sal do ácido succínico de l-[2-(2-cloro-4- {[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenilcarbamoil)etil] piperidin-4-il éster do ácidobifenil-2-ilcarbâmico ou um solvato do mesmo.

Adicionalmente, em outro de seus aspectos de método, estainvenção fornece um método para produzir broncodilatação em um paciente,o método compreendendo administrar ao paciente, por inalação, umaquantidade produtora de broncodilatação de um sal do ácido succínico de 1-[2-(2-cloro-4- {[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenilcarbamoil)etil] piperidin-4-il éster do ácidobifenil-2-ilcarbâmico ou um solvato do mesmo.

Esta invenção também fornece um método para tratar doençapulmonar obstrutiva crônica ou asma, o método compreendendo administrar aum paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um sal do ácido succínico de l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]} -5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmicoou um solvato do mesmo.

Esta invenção é também dirigida a processos para preparar umsal do ácido succínico do composto de fórmula I, em particular uma sua formacristalina.

Portanto, esta invenção fornece um processo para preparar umsal do ácido succínico de l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]} -5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmico ou um solvato do mesmo; oprocesso compreendendo contactar l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil] }-5-metoxifenil-carbamoil)etil]piperidin-4-il éster com ácido succínico.

Esta etapa de formação de sal pode ser convenientementerealizada usando-se a correspondente base livre, preparada do correspondenteprecursor protegido por trialquil sililóxi, sem a necessidade de isolamentototal do intermediário de base livre.

Esta invenção é também dirigida a um sal do ácido succínicode 1 - [2-(2-cloro-4- {[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenilcarbamoil)etil] piperidin-4-il éster do ácidobifenil-2-ilcarbâmico ou uma sua forma de estado sólido cristalina, ou umsolvato do mesmo, para uso em terapia ou como um medicamento.

Adicionalmente, esta invenção é direcionada ao uso de a sal doácido succínico de l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]} -5-metoxifenilcarbamoil)etil] piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmico, ou uma sua forma de estado sólidocristalina, ou um solvato do mesmo para a manufatura de um medicamento;especialmente para a manufatura de um medicamento para o tratamento deum distúrbio pulmonar.

Esta invenção é também dirigida ao uso de:

(a) um sal do ácido succínico de l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmico,ou uma sua forma de estado sólido cristalina, ou um solvato do mesmo; e

(b) um agente anti-inflamatório esteroidal;

na manufatura de um medicamento para o tratamento de um distúrbiopulmonar.

Esta invenção é também dirigida a um sal do ácido succínicode 1- [2-(2-cloro-4- {[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenilcarbamoil)etil] piperidin-4-il éster do ácidobifenil-2-ilcarbâmico, ou uma sua forma de estado sólido cristalina, ou umsolvato do mesmo, em forma micronizada; e a composições farmacêuticascompreendendo um carreador farmaceuticamente aceitável e um sal do ácidosuccínico de l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmico, ou uma sua forma de estado sólidocristalina, ou um solvato do mesmo, em forma micronizada.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Vários aspectos da presente invenção são ilustrados porreferência aos desenhos anexos.

A Figura 1 mostra um traço de calorimetria por varreduradiferencial (DSC) para uma amostra de uma primeira forma de estado sólidocristalina de um sal do ácido succínico de l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenil-carbamoil)etil]piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmico destainvenção, a seguir referida como Forma 1.

A Figura 2 mostra um traço de calorimetria por varreduradiferencial (DSC) para uma amostra de uma segunda forma de estado sólidocristalina de um sal do ácido succínico de l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenil-carbamoil)etil]piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmico destainvenção, a seguir referida como Forma 2.

A Figura 3 mostra um traço de calorimetria por varreduradiferencial (DSC) para uma amostra de uma terceira forma de estado sólidocristalina of um sal do ácido succínico de l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenil-carbamoil)etil]piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmico destainvenção, a seguir referida como Forma 3.

A Figura 4 mostra a padrão de difração em pó para raio-x(XRPD) de uma amostra de um sal do ácido succínico de l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmicocristalino (Forma 1).

A Figura 5 mostra um padrão de difração em pó para raio-x(XRPD) de uma amostra de sal do ácido succínico de l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]} -5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmicocristalina (Forma 2).

A Figura 6 mostra um padrão de difração em pó para raio-x(XRPD) de uma amostra de um sal do ácido succínico de l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]} -5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmicocristalina (Forma 3).

A Figura 7 mostra espectros de absorção de infravermelho (IR)de uma amostra de sal do ácido succínico de l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenil-carbamoil)etil]piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmico cristalina(Forma 1).

A Figura 8 mostra espectros de absorção de infravermelho (IR)de uma amostra de sal do ácido succínico de l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenil-carbamoil)etil]piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmico cristalina(Forma 2).

A Figura 9 mostra espectros de absorção de infravermelho (IR)de uma amostra de sal do ácido succínico de l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenil-carbamoil)etil]piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmico cristalina(Forma 3).

A Figura 10 mostra um perfil de Sorção Dinâmica de Vapor deuma amostra do sal de succinato cristalino (Forma 1).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Esta invenção fornece um sal do ácido succínico de l-[2-(2-cloro-4- {[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-il éster do ácidobifenil-2-ilcarbâmico, em particular suas formas de estado sólido cristalinas(polimorfos) e incluindo seus solvatos. O sal do ácido succínico cristalino dapresente invenção pode estar presente como uma ou mais formas diferentesformas distintas de estado sólido cristalinas. A presente invenção abrangetodas tais formas de estado sólido.

Em uma forma de realização, a presente invenção fornece umaprimeira forma cristalina de estado sólido do sal do ácido succínico docomposto de fórmula I: sua Forma 1.

Em uma forma de realização, a presente invenção fornece umasegunda forma cristalina de estado sólido do sal do ácido succínico docomposto de fórmula I: sua Forma 2.

Em uma outra forma de realização, a presente invençãofornece uma terceira forma cristalina de estado sólido do sal do ácidosuccínico do composto de fórmula I: sua Forma 3.

O ácido terapêutico ativo destes sais (isto é, do composto defórmula I) contém um centro quiral tendo a configuração (R). Entretanto, deveser entendido por aqueles hábeis na técnica que pequenas quantidades doestereoisômero (S) podem estar presentes nas composições desta invenção, amenos que de outro modo indicado, desde que qualquer utilidade dacomposição, como um todo, não seja eliminada pela presença de tal isômero.

O composto de fórmula I foi designado usando-se o softwareAutoNom (MDL, San Leandro, Califórnia), comercialmente disponível.

Definições

Quando descrevendo os compostos, composições, métodos eprocessos desta invenção, os seguintes termos têm os seguintes significados, amenos que de outro modo indicado.

A expressão "ponto de fusão", como aqui usada, significa atemperatura de início da fusão, como observado por calorimetria porvarredura diferencial.

A expressão "forma micronizada" significa uma forma departículas em que pelo menos cerca de 90% das partículas têm um diâmetromenor do que cerca de 10 μιη.

O termo "solvato" significa um complexo ou agregadoformado por uma ou mais moléculas de soluto, isto é, um sal do ácidosuccínico do composto de fórmula I e uma ou mais moléculas de um solvente.Tais solvatos tipicamente têm uma relação molar substancialmente fixa desoluto e solvente. Este termo também inclui clatratos, incluindo clatratos comágua. Solventes representativos incluem, por meio de exemplo, água, metanol,etanol, isopropanol, ácido acético e similares. Quando o solvente for água, osolvato formado é um hidrato.

A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" significauma quantidade suficiente para realizar tratamento quando administrada a umpaciente em necessidade de tratamento.

O termo "tratamento", como aqui usado, significa o tratamentode uma doença ou condição médica (tal como COPD) em um paciente, talcomo um mamífero (particularmente um humano), que inclui:

(a) evitar que a doença ou condição médica ocorra, isto é,tratamento profilático de um paciente;

(b) melhorar a doença ou condição médica, isto é, eliminar ouprovocar a regressão da doença ou condição médica em um paciente;

(c) suprimir a doença ou condição médica, isto é, diminuir oudeter o desenvolvimento da doença ou condição médica em um paciente; ou

(d) aliviar os sintomas da doença ou condição médica em umpaciente.

A expressão "forma de dosagem unitária" refere-se a umaunidade fisicamente distinta, adequada para dosar um paciente, isto é, cadaunidade contendo uma predeterminada quantidade de um sal da invenção,calculada para produzir o desejado efeito terapêutico sozinha ou emcombinação com uma ou mais das unidades adicionais. Por exemplo, taisformas de dosagem unitárias podem ser cápsulas de inalador de pó seco outiras de blísteres, uma dose medida de um inalador de dose medida, cápsulas,tabletes, pílulas e similares.

Sais de Acido Succínico da Invenção

Um sal do ácido succínico de l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]} -5-metoxifenil-carbamoil)etil]piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmico destainvenção pode ser preparado de l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-οχο-1,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil] }-5-metoxifenil-carbamoil)etil]piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmico e ácido succínico.

Um sal do ácido succínico desta invenção tipicamente contémentre cerca de 0,90 e cerca de 1,10 equivalentes molares de ácido succínicopor equivalente molar do composto de fórmula I; incluindo entre cerca de0,95 e cerca de 1,05 equivalentes molares de ácido succínico por equivalentemolar do composto de fórmula I. Em uma forma de realização particular, o saldo ácido succínico desta invenção contém cerca de 1 equivalente molar deácido succínico por equivalente molar do composto de fórmula I.

A relação molar do ácido succínico para l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmicopode ser prontamente determinada por vários métodos disponíveis paraaqueles hábeis na técnica. Por exemplo, tais relações molares podem serprontamente determinadas por 1H-RMN. Alternativamente, análise elementarpode ser usada para determinar a relação molar.

l-[2-(2-cloro-4- {[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]} -5-metoxifenilcarbamoil)etil] piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmico pode ser convenientemente preparadodo correspondente precursor protegido por 2-terc-(butildimetilsilanilóxi). Esteprecursor pode ser desprotegido usando-se uma fonte de íon fluoreto, talcomo fluoreto de césio, com ácido acético, em um solvente tal como metanol.

A preparação do precursor protegido por terc-(butildimetilsilanilóxi) édescrita no Pedido de Patente Internacional no. PCT/US2004/004449,publicação no. WO 2004/074246 A2, na página 135, Preparação 98. O ácidosuccínico é comercialmente disponível, por exemplo, na Sigma-Aldrich Co.Ltd., Gillingham, UK. Em uma forma de realização, o ácido succínico temuma pureza maior do que ou igual a 99% (como determinado por HPLC).

Um sal cristalino desta invenção pode ser preparadocontactando-se 1 -[2-(2-cloro-4- {[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-

diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]} -5-metoxifenilcarbamoil)etil] piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmico com cerca de 0,75 em torno de 1,3equivalentes molares do ácido succínico. Geralmente, esta reação é conduzidaem um diluente inerte, em uma temperatura variando de cerca de 0°C emtorno de 60°C; incluindo cerca de 20°C em torno de 55°C, tal como cerca de250C em torno de 55°C. Diluentes inertes adequados para esta reação incluemmas não são limitados a metanol, etanol, isopropanol, isobutanol, etil acetato,tetraidrofurano, diclorometano e similares, ou uma mistura deles,opcionalmente contendo água.

Em uma forma de realização, o ácido succínico pode seradicionado como uma solução em um solvente, tal como etanol ouisopropanol, em uma solução de l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenil-carbamoil)etil]piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmico. A soluçãodo sal assim formado é então permitida esfriar durante um período de tempo,opcionalmente com semeação em uma temperatura intermediária e,opcionalmente, com agitação, para permitir que produto cristalino se forme.

Em uma outra forma de realização, uma solução de ácidosuccínico em isopropanol pode ser adicionada em uma solução de l-[2-(2-cloro-4- {[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-il éster do ácidobifenil-2-ilcarbâmico em um volume similar de tetraidrofurano, em umatemperatura de cerca de 55°C, esta solução é então esfriada em torno de 45°C,semeada, em seguida mais esfriada em torno de 20°C e deixada agitandodurante um período prolongado, por exemplo, cerca de 48 horas, e umproduto cristalino é formado.

Em uma outra forma de realização, uma solução de ácidosuccínico em isopropanol pode ser adicionada a uma solução de l-[2-(2-cloro-4- {[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-il éster do ácidobifenil-2-ilcarbâmico em cerca de três vezes o volume do tetraidrofurano, emuma temperatura de cerca de 37°C, esta solução então é semeada e em seguidamantida nesta temperatura por cerca de quatro horas, então mais esfriada emtorno de 15 0C durante um período de diversas horas, por exemplo, cerca de 4horas e então deixada nesta temperatura, quando produto cristalino é formado.Este processo foi constatado fornecer predominantemente a Forma 3.

Em uma outra forma de realização, um sal do ácido succínicocristalino pode ser preparado do composto de fórmula I pela adição de umasolução de ácido succínico em etanol em porções em uma solução de l-[2-(2-cloro-4- {[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenilcarbamoil)etil] piperidin-4-il éster do ácidobifenil-2-ilcarbâmico em etanol, em uma temperatura de cerca de 50°C,durante um período de cerca de 4 h, seguido pela adição de água (cerca de 10a 15% em volume e então ciclagem de temperatura, por exemplo, na faixa de0 a 40°C, durante um período de diversos dias, por exemplo, 2 a 5 dias,tipicamente cerca de 3 dias. Este processo foi constatado fornecerpredominantemente a Forma 1.

Em uma outra forma de realização, um sal do ácido succínicocristalino pode ser preparado do composto de fórmula I pela adição de umasolução de ácido succínico em porções durante um período de horas, porexemplo, 3 a 7 h, tipicamente cerca de 5 h, em uma suspensão do compostode fórmula 1 em um líquido inerte, tal como metanol ou tetraidrofurano, emuma temperatura elevada, por exemplo, na faixa de 40 a 60°C, tipicamentecerca de 50°C e então submetendo-se a lama resultante a ciclagem detemperatura, por exemplo, através da faixa de 0 a 40°C, durante um períodode diversos dias, por exemplo, 3 a 7 dias, tipicamente cerca de 5 dias. Esteprocesso foi constatado fornecer predominantemente a Forma 2 (solvente =metanol) ou predominantemente a Forma 3 (solvente = THF), dependendo dosolvente usado.

Nos processos precedentes, o produto da desproteção doderivativo protegido por silila do composto de fórmula I pode ser contactadocom ácido succínico sem necessidade de isolamento ou purificação total doproduto intermediário.

Observou-se que a pureza do sal cristalino inicialmentepreparado pode ser melhorada por recristalização. Além disso, as condiçõesde recristalização podem ser selecionadas, que determinam que Forma do salé obtida.

Assim, foi constatado que a Forma 1 pode serconvenientemente preparada por recristalização anti-solvente do sal cristalinoinicialmente preparado de THF aquoso, empregando-se um álcool inferior, talcomo etanol ou isopropanol como anti-solvente. A % de água é verificada serimportante, visto que demasiado pouca resulta em incompleta dissolução,enquanto demasiada resulta em recristalização incompleta e degradação. Étambém constatado benéfico limitar a temperatura superior usada, para evitardegradação de produto indesejada. Foi constatado desejável permitir-se que arecristalização ocorra lentamente, durante um período de horas, para melhorara qualidade dos cristais assim formados. Ao contrário, as características desolubilidade e diferença de solubilidade entre temperaturas mais elevadas emais baixas em uma faixa de solventes únicos pareceram impedir arecristalização do solvente.

Desta maneira, em uma outra forma de realização, a presenteinvenção fornece um processo para preparar o sal de succinato Forma 1,processo este compreendendo as etapas de:

dissolver o sal de succinato em THF aquoso (10 - 18%, porexemplo, 10 - 16%), em uma temperatura na faixa de 18 a 23°C, porexemplo, cerca de 20°C;adicionar um primeiro volume de um álcool inferior como umantissolvente, por exemplo, etanol ou isopropanol, em particular isopropanol eaquecer a 32 - 40°C, tipicamente 36 ± 3°C; opcionalmente semeando com aForma 1;

adicionar um segundo volume do álcool inferior, por exemplo,através de diversas horas, preferivelmente cerca de 12 h;

esfriar a uma temperatura na faixa de 18 a 23°C, por exemplo,cerca de 20°C; e coletar o produto cristalino.

Em uma forma de realização particular, um sal do ácidosuccínico cristalino, por exemplo, o sal de Forma 3, é dissolvido emtetraidrofurano contendo 14% de água, em uma temperatura de cerca de 20°C,a que um volume similar de isopropanol pode então ser adicionado. A soluçãoé aquecida em torno de 36°C e cristais semente então adicionados.

Tipicamente, a relação do peso dos cristais semente para o peso do salcristalino da solução é de cerca de 1: 400. A solução é então agitada nestatemperatura por um curto tempo, por exemplo, cerca de 1 hora, após o quemais isopropanol é adicionado durante um período de horas, por exemplo,cerca de 12 horas, durante cujo tempo a cristalização ocorre. Após mais umcurto período, por exemplo, cerca de 1 hora, a suspensão assim formada éesfriada a uma temperatura de cerca de 20°C e deixada por mais um curtoperíodo, por exemplo, 1 hora, antes do produto cristalino, por exemplo, o salde Forma 1, ser coletado por filtragem.

Foi constatado útil preparar-se sal do ácido succínico cristalinocom um nível de pureza adequado para uso como um ingredientefarmacêutico ativo (API) por um processo de duas etapas, envolvendo apreparação inicial de um grau intermediário dos sais, seguido pelarecristalização deste produto de grau intermediário, de uma maneiracontrolada e com semeação, para obter-se a Forma desejada, tendo a desejadaqualidade de cristal. Em uma forma de realização, o grau intermediário éisolado como essencialmente a Forma 3, como conseqüência das condiçõesusadas, e esta é então convertida na desejada forma da Forma 1 porrecristalização anti-solvente.

Técnicas de seleção de polimorfo de alta produção, porvariação das condições de cristalização, por exemplo, solvente, temperatura,estão agora sendo desenvolvidas e tornando-se adequadas para o homem hábilou sendo oferecidas por fornecedores comerciais, tais como AvantiumTechnologies. Outras formas de estado sólido cristalinas podem seridentificadas utilizando-se tais técnicas de produção.

Em um outro aspecto da presente invenção, foi constatado queum grau de l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]} -5-metoxifenilcarbamoil)etil] piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmico adequado para uso em umasubseqüente reação de formação de sal do ácido succínico (chamadoComposto de Grau Intermediário, o produto inicial do estágio 3) pode serconvenientemente preparada de l-(3-{[2-cloro-4-(hidroximetil)-5-metoxifenil]amino}-3-oxopropil)piperidin~4-il bifenil-2-ilcarbamato (Pedidode Patente Internacional no. PCT/ US2004/004449, publicação no. WO2004/074246 A2, na página 134, Preparação 96) em um processo de trêsetapas, sem necessidade de isolamento e purificação totais dos intermediáriosdos estágio 1 e 2, de acordo com o esquema 1:

Esquema 1

<formula>formula see original document page 17</formula><formula>formula see original document page 18</formula>

Formas de estado sólido

Em uma outra forma de realização, a presente invençãofornece três formas distintas de formas de estado sólido cristalinas do sal doácido succínico de l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]} -5-metoxifenilcarbamoil)etil] piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmico, formas 1, 2 e 3, que foramidentificadas por calorimetria por varredura diferencial (DSC). A forma deestado sólido preferida, designada como Forma 1, é caracterizada por umelevado ponto de fusão, como evidenciado por um traço de calorimetria porvarredura diferencial (DSC), em torno de 174°C. As formas de estado sólidorestantes, Formas 2 e 3, são caracterizadas por pontos de fusão, comoevidenciado por traços de calorimetria por varredura diferencial (DSC) emtorno de 161°C e 150°C, respectivamente.Além disso, a Forma 1 é caracterizada por um padrão dedifração em pó para raio-x (XRPD), tendo significativos picos de difração emvalores 2Θ de 5,0 ± 0,3 e 10,0 ± 0,3.

Além disso, a Forma 2 é caracterizada por um padrão dedifração em pó para raio-X (XRPD) tendo significativos picos de difração emvalores 2Θ de 5,0 ± 0,3 e 9,9 ± 0,3.

Além disso, a Forma 3 é caracterizada por um padrão dedifração em pó para raio-x (XRPD) tendo significativos picos de difração emvalores 2Θ de 5.0 ±0.3.

Além disso, a Forma 1 é caracterizada por seu espectro deabsorção de infravermelho (IR), que mostra significativas faixa de absorçãoem cerca de: 3265, 2832, 1735, 1718, 1679, 1669, 1591, 1540, 1518, 1493,1439, 1405, 1339, 1302, 1283, 1239, 1202, 1163, 1144, 1107, 1095, 1039,1009, 973, 921, 885, 868, 838, 773, 751, e 707 cm"1.

Além disso, a Forma 2 é caracterizada por seu espectro deabsorção de infravermelho (IR) que mostra significativas faixas de absorçãoem torno de: 3317, 2947, 1728, 1678, 1667, 1591, 1537, 1494, 1453, 1439,1403, 1339, 1302, 1284, 1213, 1172, 1111, 1058, 1046, 999, 975, 885, 839, e750 cm"1.

Além disso, a Forma 3 é caracterizada por seu espectro deabsorção de infravermelho (IR), que mostra significativas faixas de absorçãoem torno de: 3335, 2949, 1745, 1715, 1678, 1641,1592, 1542, 1493, 1464,1439, 1405, 1338, 1303, 1283, 1247, 1211, 1170, 1109, 1093, 1053, 1041,997, 974, 919, 889, 842, 774, 766, 751 e 721 cm"1.

A Forma 1 demonstrou ter um perfil de sorção/dessorçãoreversível, com um bom nível de higroscopicidade (isto é, menor do que cercade 2,0% em peso de ganho de umidade na faixa de umidade de 30% deumidade relativa a 90% de umidade relativa), como mostrado por seu perfilde Sorção de Vapor Dinâmica.Estas propriedades dos sais desta invenção são ainda ilustradasnos Exemplos abaixo.

Composições e Formulações Farmacêuticas

O sal do ácido succínico do composto de fórmula I podetipicamente ser administrado a um paciente na forma de uma composição ouformulação farmacêutica. Tais composições farmacêuticas podem seradministradas ao paciente por qualquer via de administração aceitável,incluem mas não são limitado a modos de administração inalado, oral, nasal,tópico (incluindo transdérmico) e parenteral, em particular administraçãoinalada. Entretanto, será entendido por aqueles hábeis na técnica que, uma vezo sal cristalino desta invenção tenha sido formulado, ele não pode mais ser emuma forma cristalina, isto é, o sal pode ser dissolvido em um carreadoradequado ou na forma cristalina original.

Portanto, em um de seus aspectos de composição, estainvenção é dirigida a uma composição farmacêutica compreendendo umcarreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável e um sal do ácidosuccínico de 1 -[2-(2-cloro-4- {[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]} -5-metoxifenilcarbamoil)etil] piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmico ou um solvato do mesmo.

Opcionalmente, tais composições farmacêuticas podem conter outros agentesterapêuticos e/ou de formulação, se desejado.

As composições farmacêuticas desta invenção tipicamentecontêm uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal do ácido succínicode l-[2-(2-cloro-4- {[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenilcarbamoil)etil] piperidin-4-il éster do ácidobifenil-2-ilcarbâmico ou um solvato do mesmo. Tipicamente, taiscomposições farmacêuticas conterão de cerca de 0,01 em torno de 95% empeso do agente ativo; incluindo de cerca de 0,01 em torno de 30% em peso;tal como de cerca de 0,01 em torno de 10% em peso do agente ativo.Qualquer carreador ou excipiente convencional pode ser usadonas composições farmacêuticas desta invenção. A escolha de um carreador ouexcipiente particular, ou combinações de carreadores ou excipientes,dependerá do modo de administração sendo usado para tratar um pacienteparticular ou tipo de condição médica ou estado doentio. A este respeito, apreparação de uma composição farmacêutica adequada para um modoparticular de administração está bem dentro do escopo daqueles hábeis nastécnicas farmacêuticas. Adicionalmente, os ingredientes para taiscomposições são comercialmente disponíveis, por exemplo, na Sigma, P.O.Box 14508, St. Louis, MO 63178. Por meio de mais ilustração, técnicas deformulação convencionais são descritas em Remington: The Science andPractice of Pharmacy, 20a. Edição, Lippincott Williams & White, Baltimore,Maryland (2000); e H. C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Formas e DrugDelivery Systems, 7a. Edição, Lippincott Williams & White, Baltimore,Maryland (1999).

Exemplos representativos de materiais que podem servir comocarreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem mas não são limitados aoseguinte: (1) açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; (2) amidos, taiscomo amido de milho e amido de batata; (3) celulose e seus derivativos, taiscomo carboximetil celulose sódica, etil celulose e acetato de celulose; (4)tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tais comomanteiga de cacau e ceras supositórias; (9) óleos, tais como óleo deamendoim, óleo de algodão, óleo de açafroa, óleo de gergelim, óleo de oliva,óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, tais como propileno glicol; (11)polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; (12) ésteres,tais como etil oleato e etil laurato; (13) ágar; (14) agentes tamponantes, taiscomo hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico;(16) água livre de pirogênio; (17) solução salina isotônica; (18) solução deRinger; (19)etil álcool; (20) soluções de tampão de fosfato; (21) gasespropelentes comprimidos, tais como clorofluorocarbonetos ehidrofluorocarbonetos; e (22) outras substâncias compatíveis não-tóxicas,empregadas em composições farmacêuticas.

As composições farmacêuticas desta invenção são tipicamentepreparadas misturando-se completa e intimamente ou combinando-se um salda invenção com um carreador farmaceuticamente aceitável e um ou maisingredientes opcionais. Se necessário ou desejado, a mistura uniformementecombinada resultante pode então ser conformada ou carregada em tabletes,cápsulas, pílulas, latas, cartuchos, ministradores e similares, empregando-seprocedimentos e equipamento convencionais.

Em uma forma de realização, as composições farmacêuticasdesta invenção são adequadas para administração inalada. Composiçõesfarmacêuticas adequadas para administração inalada tipicamente será naforma de um aerossol ou um pó. Tais composições são geralmenteadministradas usando-se dispositivos de suprimento bem conhecidos, taiscomo um inalador nebulizador, um inalador de dose medida (MDI), uminalador de pó seco (DPI) ou dispositivo de suprimento similar.

Em uma forma de realização específica desta invenção, acomposição farmacêutica compreendendo o agente ativo é administrada porinalação, empregando-se um inalador nebulizador. Tais dispositivosnebulizadores tipicamente produzem uma corrente de ar de alta velocidade,que faz com que a composição farmacêutica compreendendo o agente ativopulverize como uma neblina, que é carregada para dentro do trato respiratóriodo paciente. Portanto, quando para uso em um inalador nebulizador, o agenteativo é tipicamente dissolvido em um carreador adequado para formar umasolução. Dispositivos nebulizadores adequados são fornecidoscomercialmente, por exemplo, por PARI GmbH (Starnberg, Alemanha).

Outros dispositivos nebulizadores incluem Respimat (Boehringer Ingelheim)e aqueles descritos, por exemplo, na Patente U.S. No. 6.123.068 e WO97/12687. Uma composição farmacêutica representativa para uso em uminalador nebulizador compreende uma solução aquosa compreendendo decerca de 0,05 μg/ml em torno de 10 mg/ml de um sal do ácido succínico docomposto de fórmula I ou um solvato do mesmo. Em uma forma derealização, a formulação de nebulizador aquosa é isotônica. Em uma forma derealização, a formulação de nebulizador aquosa tem um pH na faixa de cercade 4 em torno de 6. Em uma forma de realização particular, a formulação denebulizador aquosa é tamponada com tampão de citrato em um pH de cercade 5. Em outra forma de realização particular, a formulação de nebulizadoraquosa contém de cerca de 0,1 mg/ml em torno de 1,0 mg/ml de equivalentesde base livre de l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmico. Em outra forma de realizaçãoespecífica desta invenção, a composição farmacêutica compreendendo oagente ativo é administrada por inalação usando-se um inalador de pó seco.

Tais inaladores de pó seco tipicamente administram o agente ativo como umpó de fluxo livre, que é disperso na corrente aérea do paciente durante ainspiração. A fim de obter-se um pó de fluxo livre, o agente ativo étipicamente formulado com um excipiente adequado, tal como lactose, amido,manitol, dextrose, ácido polilático (PLA), polilactídeo-co-glicolídeo (PLGA)ou suas combinações. Tipicamente, o agente ativo é micronizado e combinadocom um carreador adequado para formar uma mistura de partículasmicronizadas de tamanho respirável, em que "partículas micronizadas" ou"forma micronizada" significa que pelo menos cerca de 90% das partículastêm um diâmetro menor do que cerca de 10 μιη. A composição de pó secopode ainda compreender um agente ternário, tal como estearato de magnésio,apresentando de 0,1 - 2% p/p, para estabilizar a composição.

Uma composição farmacêutica representativa para uso em uminalador de pó seco compreende lactose, tendo um tamanho de partícula entrecerca de 1 μηι e cerca de 100 μπι e partículas micronizadas de um sal doácido succínico do composto de fórmula I, ou um solvato do mesmo.

Tal composição de pó seco pode ser produzida, por exemplo,combinando-se a lactose com o agente ativo e então misturando-se secos oscomponentes. Alternativamente, se desejado, o agente ativo pode serformulado sem um excipiente. A composição farmacêutica é entãotipicamente carregada dentro de um ministrador de pó seco ou dentro de tirasde blister, cartuchos ou cápsulas de inalação, para uso com um dispositivo desuprimento de pó seco. Exemplos de dispositivos de suprimento inaladores depó seco incluem Diskhaler (Glaxo SmithKline, Research Triangle Park, NC)(vide, p. ex., Patente U.S. No. 5.035.237); Diskus (GlaxoSmithKline) (vide. p.ex.. Patente U.S. No. 6.378.519; Turbuhaler (AstraZeneca. Wilmington. DE)(vide, p. ex., Patente U.S. No. 4.524.769); Rotahaler (GlaxoSmithKline)(vide, p. ex., Patente U.S. No. 4.353.365) e Handihaler (BoehringerIngelheim). Outros exemplos de dispositivos DPI adequados são descritos nasPatentes U.S. Nos. 5.415.162, 5.239.993, e 5.715.810, W0-A-2006/018261 eWO-A-03/061743 e referências ali citadas.

Em ainda outra forma de realização específica desta invenção,a composição farmacêutica compreendendo o agente ativo é administrada porinalação, usando-se um inalador de dose medida. Tais inaladores de dosemedida tipicamente descarregam uma quantidade medida do agente ativo ouum seu sal farmaceuticamente aceitável, empregando-se gás propelentecomprimido. Portanto, as composições farmacêuticas administradas usando-seum inalador de dose medida tipicamente compreende uma solução oususpensão do agente ativo em um propelente liqüefeito. Qualquer propelenteliqüefeito adequado pode ser empregado, incluindo clorofluorocarbonetos,tais como CCl3F e hidro fluoroalcanos (HFAs), tais como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) e l,l,l,2,3,3,3-heptafluoro-«-propano, (HFA227). Devido a preocupações acerca de clorofluorocarbonetos afetando acamada de ozônio, as formulações contendo HFAs são geralmente preferidas.Componentes opcionais adicionais de formulações de HFA incluem co-solventes, tais como etanol ou pentano, e tensoativos, tais como trioleato desorbitano, ácido oléico, lecitina e glicerina. Vide, por exemplo, Patente U.S.No. 5.225.183, EP 0717987 A2, e WO 92/22286.

Uma composição farmacêutica representativa para uso em uminalador de dose medida compreende de cerca de 0.01% em torno de 5% empeso de um sal de ácido succínico do composto de fórmula I, ou um solvatodo mesmo; de cerca de 0% em torno de 20% em peso de etanol; e de cerca de0% em torno de 5% em peso de tensoativo; com o resto sendo um propelente HFA.

Tais composições são tipicamente preparadas adicionando-sehidrofluoroalcano esfriado ou pressurizado em um recipiente adequado,contendo o agente ativo, etanol (se presente) e o tensoativo (se presente). Parapreparar uma suspensão, o agente ativo é micronizado e então combinadocom o propelente. A formulação é então carregada dentro de uma lata deaerossol, que forma uma parte de um dispositivo de inalador de dose medida.

Exemplos de dispositivo de inalador de dose medida, desenvolvidosespecificamente pra uso com propelentes de HFA, são fornecidos nas PatentesU.S. Nos. 6.006.745 e 6.143.277. Alternativamente, uma formulação desuspensão pode ser preparada por secagem por pulverização de umrevestimento de tensoativo sobre partículas micronizadas do agente ativo.Vide, por exemplo, WO 99/53901 e WO 00/61108.

Para exemplos adicionais de processos de preparar partículasrespiráveis e formulações e dispositivos adequados para dosagem de inalação,vide Patentes U.S. Nos. 6.268.533, 5.983.956, 5.874.063 e 6.221.398 e WO99/55319 e WO 00/30614.

As composições farmacêuticas desta invenção podem tambémconter outros agentes terapêuticos que são co-administrados com um sal doácido succínico do composto de fórmula I ou solvato do mesmo. Por exemplo,as composições farmacêuticas desta invenção podem ainda compreender umou mais agentes terapêuticos, selecionados de agentes anti-inflamatórios (p.ex., agentes anti-inflamatórios esteroidais, tais como cortcosteróides; eagentes anti-inflamatórios não-esteroidais (NSAIDs), inibidores dafosfodiesterase IV, agentes anti infecciosos (p. ex., antibióticos ou antivirais),anti-histaminas, agonistas de receptor adrenérgico β2, antagonistas doreceptor muscarínico (isto é, agentes anticolinérgicos) e similares, emparticular um agente anti-inflamatório esteroidal ou um antagonista dereceptor muscarínico. Os outros agentes terapêuticos podem ser usados naforma de sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis. Adicionalmente, seapropriado, os outros agentes terapêuticos podem ser usados comoestereoisômeros opticamente puros.

Se desejado, os sais desta invenção podem também seradministrados em combinação com outro agente ou agentes terapêuticos, taiscomo aqueles aqui descritos. Nesta forma de realização, os componentes nãosão fisicamente misturados juntos, porém são administrados simultaneamenteou seqüencialmente como composições separadas. Por exemplo, um sal destainvenção pode ser administrada por inalação simultânea ou seqüencialmentecom um agente anti-inflamatório esteroidal, tal como corticosteróide, usando-se um dispositivo de suprimento por inalação, que emprega compartimentosseparados (p. ex., pacotes de blísteres) para cada agente terapêutico.

Alternativamente, a combinação pode ser administrada por múltiplosdispositivos de suprimento, isto é, um dispositivo de suprimento para cadaagente terapêutico.

Agentes anti-inflamatórios esteroidais representativos, quepodem ser usados com os compostos da presente invenção incluem mas nãosão limitados a metil prednisolona, prednisolona, dexametasona, fluticasonapropionato, S-(2-oxotetraidrofuran-3S-il) éster do ácido 6,9-difluoro-17-[(2-furanilcarbonil)óxi]-11 -hidróxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carbotióico, ésteres de beclometasona (p. ex., o éster de 17-propionado ou oéster de 17,21-dipropionato), budesonida, flunisolida, ésteres de mometasonaésteres (p. ex., éster de furoato), triancinolona acetonida, rofleponida,ciclesonida, butixocort propionato, RPR-106541, ST-126 e similares, ou seussais farmaceuticamente aceitáveis. Em uma forma de realização particular, oagente anti-inflamatório esteroidal is S-fluorometil éster do ácido 6α,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)óxi]-11 β-hidróxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l,4-dieno-17P-carbotióico ou um seu sal ou solvato farmaceuticamenteaceitável. Quando empregado, o agente anti-inflamatório esteroidal estarápresente na composição farmacêutica em uma quantidade terapeuticamenteeficaz. Tipicamente, o agente anti-inflamatório esteroidal estará presente emuma quantidade suficiente para prover de cerca de 0.05 μg em torno de 500μg por dose.

Antagonistas muscarínicos representativos (isto é, agentesanticolinérgicos) que podem ser usados com os compostos da presenteinvenção incluem mas não são limitados a atropina, sulfato de atropina, óxidode atropina, nitrato de metilatropina, hidrobrometo de homatropina,bromidreto de hioscinamina (d, 1), bromidreto de escopolamina, brometo deipratrópio, brometo de oxitrópio, brometo de tiotrópio, metantelina, brometodepropantelina, metil brometo de anisotropina, brometo de clidínio,copirrolato (Robinul), iodeto de isopropamida, brometo de mepenzolato,cloreto de tridiexetila (Pathilone), metilsulfato de hexociclío, cloridreto deciclopentolato, tropicamida, cloridreto de triexifenidila, pirenzepina,telenzepina, AF-DX 116 e metoctramina e similares, ou um seu salfarmaceuticamente aceitável; ou, para aqueles compostos listados como umsal, seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Antiistaminas representativas, inibidores da fosfodiesterase-4(PDE4) ou inibidores de PDE3/PDE4 misturados e agonistas do receptor β2adrenérgico, que podem ser usados com os compostos da presente invenção,são descritos no Pedido de Patente Internacional no. PCT/US2004/004449,publicação no.WO 2004/074246 A2.

Outros agentes terapêuticos que podem ser usados com oscompostos da presente invenção incluem, por exemplo, outros agentes anti-inflamatórios, p. ex., NSAIDs (tais como cromoglicato de sódio; nedocromilsódio; antagonistas do leucotrieno (p. ex., monteleukast); inibidores da síntesedo leucotrieno; inibidores de iNOS; inibidores da protease, tais comoinibidores da triptase e elastase; antagonistas da integrina beta-2 e agonistasou antagonistas do receptor da adenosina (p. ex., agonistas da adenosina 2a);antagonistas da citocina (p. ex., antagonistas da quemocina, tais como umanticorpo da interleucina (anticorpo IL), especificamente, uma terapia IL-4,uma terapia IL-13, ou uma combinação delas); ou inibidores da síntese dacitocina. Doses adequadas para outros agentes terapêuticos administradoscom um composto da presente invenção são na faixa de cerca de 0,05 mg/diaem torno de 100 mg/dia.

As seguintes formulações ilustram composições farmacêuticasrepresentativas da presente invenção:

Exemplo de Formulação A

Um pó seco para administração por inalação é preparado comosegue:

<formula>formula see original document page 28</formula>

Procedimento Representativo: O composto da presenteinvenção é micronizado e então misturado com lactose. Esta misturacombinada é então carregada em um cartucho de inalação de gelatina. Oconteúdo do cartucho é administrado usando-se um inalador de pó.

Exemplo de Formulação B

Uma formulação de pó seco, para uso em um dispositivo deinalação de pó seco, é preparada como segue:

Procedimento Representativo: Uma composição farmacêuticaé preparada tendo uma relação de formulação de massa de sal micronizado dainvenção para lactose de 1: 200. A composição é acondicionada em umdispositivo de inalação de pó seco, capaz de suprir entre cerca de 10 μg ecerca de 100 μ§ do composto da presente invenção por dose.

Exemplo de Formulação C

Um pó seco para administração por inalação em um inaladorde dose medida é preparado como segue:

Procedimento Representativo: Uma suspensão contendo 5%em peso de um sal da invenção e 0,1% em peso de lecitina é preparadadispersando-se 10 g do composto da presente invenção como partículasmicronizadas, com tamanho médio menor do que 10 μηι,επι uma soluçãoformada de 0,2 g de lecitina dissolvidos em 200 ml de água desmineralizada.A suspensão é secada por pulverização e o material resultante é micronizadoem partículas tendo um diâmetro médio menor o que 1,5 μιη. As partículassão carregadas em cartuchos com 1,1,1,2-tetrafluoroetano pressurizado.

Exemplo de Formulação D

Uma composição farmacêutica para uso em um inalador dedose medida é preparado como segue:

Procedimento Representativo: Uma suspensão contendo 5%do sal da invenção, 0,5% de lecitina e 0,5% de trealose é preparadadispersando-se 5 g do ingrediente ativo como partículas micronizadas, comtamanho médio menor do que IOm em uma solução coloidal formada de 0,5g de trealose e 0,5 g de lecitina dissolvida em 100 ml de águadesmineralizada. A suspensão é secada por pulverização e o materialresultante é micronizado em partículas tendo um diâmetro médio menor doque 1,5 μπι. As partículas são carregadas em latas com 1,1,1,2-tetrafluoroetano pressurizado.Exemplo de Formulação E

Uma composição farmacêutica para uso em um inalador denebulizador é preparada como segue:

Procedimento Representativo: Uma formulação aerossolaquosa, para uso em um nebulizador, é preparada dissolvendo-se 0,5 mg dosal da invenção em 1 ml de uma solução de cloreto de sódio de 0,9%acidificada com ácido cítrico. A mistura é agitada e sonicada até o ingredienteativo ser dissolvido. O pH da solução é ajustado a um valor de cerca de 5 pelalenta adição de NaOH.

Exemplo de Formulação F

Formulações de massa foram preparadas compreendendo0,8%, 1,6% e 4% p/p de sal succinato (Forma 1, micronizada para fornecerum tamanho médio de aproximadamente 2 micros) em monoidrato de lactose(tendo um tamanho médio de massa de 70 - 90 micros), para fornecer 100,200 e 500 μg da base livre (l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmico) por blister, para uso emum dispositivo de inalação de pó seco DISKUS™.

As formulações como acima foram também preparadas, mastambém compreendendo estearato de magnésio como um estabilizante, emníveis de 0,2 - 1% p/p.

Utilidade

O composto de fórmula I possui atividade tanto agonista dereceptor adrenérgico β2 como antagonista do receptor muscarínico e,portanto, um sal do ácido succínico do composto de fórmula I da presenteinvenção é esperado ser útil como um ácido terapêutico para tratar condiçõesmédicas medidas por receptores adrenérgicos β2 ou receptores muscarínicos,isto é, condições médicas que são melhoradas pelo tratamento com agonistado receptor adrenérgico β2 ou um antagonista do receptor muscarínico. Taiscondições médicas incluem, como exemplo, distúrbios ou doençaspulmonares, incluindo aqueles associados com obstrução das vias aéreasreversível, tal como doença pulmonar obstrutiva crônica (p. ex., bronquitecrônica e ofegante e enfisema), asma, fibrose pulmonar, rinite alérgica,rinorréia e similares. Outras condições que podem ser tratadas incluemtrabalho de parto prematuro, depressão, insuficiência cardíaca congestiva,doenças de pele (p. ex., doenças de pele inflamatórias, alérgicas, psoriáticas eproliferativas, condições em que a diminuição da atividade péptica é desejável(p. ex., ulceração péptica e gástrica) e doença de emaciação de músculo.

Portanto, em uma forma de realização, esta invenção é dirigidaa um método para tratar um distúrbio pulmonar, o método compreendendoadministrar a um paciente em necessidade de tratamento uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um sal do ácido succínico de l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmicoou um solvato do mesmo. Quando usado para tratar um distúrbio pulmonar, osal desta invenção tipicamente será administrado por inalação em múltiplasdoses por dia, em uma única dose diária ou uma única dose semanal.Geralmente, a dose para tratar um distúrbio pulmonar variará de cerca de 10μg/dia em torno de 200 μg/dia.

Quando administrados por inalação, os compostos da presenteinvenção tipicamente têm o efeito de prover broncodilatação. Portanto, emoutro de seus aspectos de métodos, esta invenção é dirigida a um método defornecer broncodilatação em um paciente em necessidade de broncodilatação,o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade produtorade broncodilatação de um sal do ácido succínico de l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenilcarbamoil)etil] piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmicoou um solvato do mesmo. Genericamente, a dose para prover broncodilataçãovariará de cerca de 10 em torno de 200 \ig/à\a..

Em uma forma de realização, esta invenção é dirigida a ummétodo para tratar doença pulmonar obstrutiva crônica ou asma, o métodocompreendendo administrar a um paciente em necessidade de tratamento umaquantidade terapeuticamente eficaz de um sal do ácido succínico de l-[2-(2-cloro-4- {[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenilcarbamoil)etil] piperidin-4-il éster do ácidobifenil-2-ilcarbâmico ou um solvato do mesmo. Quando usado para tratar umaCOPD ou asma, o sal desta invenção tipicamente será administrado porinalação em múltiplas doses por dia ou em uma única dose diária.

Geralmente, a dose para tratar COPD ou asma variará de cerca de 10 μg/diaem torno de 200 μg/dia. Como usado aqui, COPD inclui bronquite obstrutivacrônica e enfisema (vide, por exemplo, Barnes, Chronic ObstructivePulmonary Disease, N Engl J Med 2000: 343:269-78).

Quando usado para tratar um distúrbio pulmonar, o sal destainvenção é opcionalmente administrado em combinação com outros agentesterapêuticos. Portanto, em uma forma de realização particular, as composiçõesfarmacêuticas e métodos desta invenção compreendem ainda uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um agente anti-inflamatório esteroidal. Aspropriedades e utilidade dos sais do ácido succínico desta invenção podem serdemonstradas usando-se vários ensaios in vitro e in vivo bem conhecidosdaqueles hábeis na técnica. Por exemplo, ensaios representativos são descritosno Pedido de Patente Internacional no. PCT/US2004/004449, publicação no.WO 2004/074246 A2 (Theravance Inc, South San Francisco, Califórnia, US).

EXEMPLOS

As seguintes preparações e Exemplos são providos parailustrar formas de realização específicas desta invenção. Estas formas derealização específicas, entretanto, não são destinadas a limitar o escopo destainvenção de forma alguma, a menos que especificamente indicado.A menos que de outro modo observado, os reagentes, materiaisde partida e solventes foram comprados de fornecedores comerciais (taiscomo Sigma-Aldrich, Fluka e similares) e foram usados sem mais purificação.

1 -(3- {[2-cloro-4-(hidroximetil)-5-metoxifenil]amino}-3-oxopropil)piperidin-4-il bifenil-2-ilcarbamato pode ser preparado de acordocom a descrição fornecida no Pedido de Patente Internacional no.PCT/US2004/004449, publicação no. WO 2004/074246 A2, na página 134,Preparação 96.

l-[2-(4- {[(R)-2-(terc-Butildimetilsilanilóxi)-2-(8-hidróxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-2-cloro-5-metoxifenilcarbamoil)-etil]piperidin-4-ila do ácido befenil-2-ilcarbâmicopode ser preparado de acordo com a descrição fornecida no Pedido de PatenteInternacional no. PCT/US2004/004449, publicação no. WO 2004/074246 A2,na página 135, Preparação 98.

Exemplo 1: sal do ácido succínico de l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenilcarbamoil)etiI]piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmico

1 -(3 - {[2-cloro-4-(hidroximetil)-5 -metoxifenil] amino} -3 -oxopropil)piperidin-4-il bifenil-2-ilcarbamato (69 g) foi suspenso em tolueno(480 mL) a -650C. Bióxido de manganês (48 g) foi adicionado e a misturaresultante agitada a -650C por cerca de 6 horas. A mistura foi então diluídacom tolueno (300 ml) e Celite (24 g) adicionado. A mistura resultante foifiltrada e lavada com tolueno (180 ml), para remover resíduos de manganês.A solução resultante foi concentrada em torno da metade do volume original(540 ml), esfriada a -20°C e diluída com metanol (240 ml). Acetato de 5-((lR)-2-amino-l-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}etil)-8-hidroxiquinolin-2-(lH)-ona (48,4 g) foi adicionado e a mistura agitada a ~65°C, até a dissolução estarcompleta. A solução foi esfriada a —2°C e boroidreto de sódio (2,12 g) foiadicionado em 4 porções durante 1 h. Na adição completa, a reação foi extintapela adição de água (300 ml). A mistura foi agitada completamente e então ascamadas foram separadas a ~ 20°C. Metanol (500 ml) foi adicionado àcamada orgânica e esta foi então concentrada a cerca um terço do volumeoriginal. Metanol adicional (600 ml) foi adicionado ao resíduo, que foi entãoconcentrado a cerca do volume original. A solução foi esfriada a ~17°C efluoreto de césio (54,1 g) e ácido acético (9,2 g) foram adicionados. A misturaresultante foi agitada a ~17°C por cerca de 13 horas. Na reação completa, 2-metiltetraidrofurano (605 ml) e água (275 ml) foram adicionados. A misturafoi agitada totalmente e as camadas então separadas. A camada orgânica foilavada com solução de carbonato hidrogenado de sódio saturado aquoso (275ml) e então água (220 ml). A camada orgânica foi então concentrada em tornoda metade do volume original por destilação a vácuo antes de ser diluída comTHF (500 ml)*. A solução foi aquecida a ~ 37°C e uma solução de ácidosuccínico (11,0 g) em isopropanol (250 ml) foi adicionada. A solução foientão semeada (com a Forma 1), mantida a ~37°C por cerca de 4 horas,esfriada a ~15°C durante cerca de 4 horas antes de ser mantida a -15°C por84 horas. O sólido resultante foi isolado por filtragem, lavado com mistura deTHF:isopropanol:água (50:30:3, 300 ml) e TBME (300 ml) antes de sersecado in vácuo a -45 0C para fornecer o composto do título como um póbranco, que foi quase exclusivamente (~ 98%) a Forma 3 (55,0 g).IH RMN (500 MHz, DMSO-d6: δ (ppm): 10,27 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,11 (d,1H, J = 9,5), 7,79 (s, 1H), 7,33 (m, 10H), 7,07 (d, 1H, J = 8,0), 6,93 (d, 1H, J= 8,5), 6,49 (d, 1H, J = 10,0), 5,10 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,73(s, 3H), 2,74 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,38 (s, 4H), 2,24 (m, 2H),1,77 (m, 2H), 1,51 (m, 2H); m/z: [M+H+] calculado para C40H42C1N507,740,29; Encontrado 740,24

* a camada orgânica pode ser evaporada à secura para fornecer l-[2-(2-cloro-4- {[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il]etilamino]metil]}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-il éster do ácidobifenil-2-ilcarbâmico, para subseqüente conversão em sal succinato.

Preparação 1: l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmico

Bifenil-2-ilcarbamato de l-(3-{[2-cloro-4-(hidroximetil)-5-metoxifenil] amino}-3-oxopropil)piperidin-4-ila (12,5g) e bióxido demanganês (8 g) foram aquecidos juntos em tolueno (94 ml) a - 60°C por 5 h.

O bióxido e manganês (8 g) foi então removido por filtragem através deCelite (2 g), com lavagem com tolueno (2x3 ml). A solução resultante foiconcentrada (em torno de 100 ml) e então aquecida a -60°C. Acetato de 5-((1 R)-2-amino-1 - {[terc-butil(dimetil)silil]óxi} etil)-8-hidroxiquinolin-2-( 1H)-ona (8 g) e metanol (19 ml) foram adicionados e a mistura agitada até adissolução estar completa. A solução foi esfriada a — 5 g c boroidreto desódio (0,28 g) foi adicionado e a mistura foi então agitada por 2 h. Água (50ml) foi então adicionada, para extinguir a reação e a mistura agitadavigorosamente a 20°C por 30 min. As camadas foram separadas e a águadescartada. A camada orgânica foi então trocada de solvente para metanol (75ml). Fluoreto de césio (11,4 g) e ácido acético (1,7 g) foram adicionados e amistura resultante foi agitada a 20°C por 22 horas. A mistura foi reduzida devolume (a aproximadamente 60 ml) e metiltetraidrofurano (100 ml) e água(50 ml) adicionados, para possibilitar uma separação de fase. A camadaaquosa foi descartada e a camada orgânica evaporada à secura para fornecer ocomposto do título como um sólido (12,0 g, 70%).

Exemplo 2: sal do ácido succínico de l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-iI)etilamino]metil]}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmico (Forma 1)

Etanol (14 ml) foi adicionado a l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmico (1,5 g) e aquecido a ~70°C por 1 h. A temperatura foi entãodiminuída a 50°C e ácido succínico (251,25 mg, 1,05 equiv) em etanol (2ml) foi adicionado em porções durante aproximadamente 4 horas. Apóstodo o ácido ter sido adicionado, água (2,25 ml) foi adicionada, seguidopor mais 30 min a 50°C. A reação foi então ciclada em temperatura entre0°C e 40°C durante 3 dias. O sólido branco resultante foi isolado porfiltragem, lavado com etanol e secado em um forno de vácuo emtemperatura ambiente, para fornecer o composto do título como um sólidocristalino (727 mg).

Exemplo 3: sal do ácido succínico de l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmico (Forma 2)

l-[2-(2-cloro-4- {[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]} -5-metoxifenilcarbamoil)etil] piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmico (preparado como na Preparação 1)(200 mg) foi suspenso em metanol (1,5 ml) a ~70°C. Uma primeira porção(100 μΐ) de ácido succínico em metanol foi adicionada, de um total de ácidosuccínico (67 mg, 2,1 equiv.) em metanol (0,5 ml) e a temperatura reduzida a50°C. O ácido succínico restante em metanol foi adicionado em mais quatroporções (100 μΐ) durante aproximadamente 5 horas, com mais metanol (1 ml)adicionado após 3 h, para substituir o solvente perdido. Após mais 30 min, alama resultante foi ciclada em temperatura entre 0°C e 40°C durante 5 dias. Osólido resultante foi isolado por filtragem, lavado com THF, secado em papelfiltro e então em forno de vácuo, para fornecer o composto do título como umsólido cristalino (148 mg).Exemplo 4: sal do ácido succínico de l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-l ,2-diid roquinolin-5-il)etilamino] metil] }-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmico (Forma 2)

l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]} -5-metoxifenilcarbamoil)etil] piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmico (2 g) foi dissolvido em metanol (16ml) a ~70°C, durante um período de 1 h. Após mais 1 h, ácido succínico (335mg) em metanol (4 ml) foi adicionado e este foi deixado ciclar temperaturaentre O0C e 40°C durante 2 dias. O sólido resultante foi isolado por filtragem,lavado com metanol, secado em papel filtro e então secado a 40°C em umforno de vácuo durante a noite, para fornecer o composto do título como umsólido cristalino (979 mg). Isto foi confirmado por DSC ser Forma 2.Exemplo 5: sal do ácido succínico de l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etilamino] metil]} -5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmico (Forma 3)

l-[2-(2-cloro-4- {[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenilcarbamoil)etil] piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmico (200 mg) foi suspenso emtetraidrofurano (1,5 ml) a ~70°C. Uma primeira porção (100 μΐ) de ácidosuccínico em metanol foi adicionada, de um total de ácido succínico (33,5mg, 1,05 equiv.) em THF (0,5 ml) e a temperatura reduzida a 50°C. O ácidosuccínico resultante em metanol foi adicionado em mais quatro porçõesdurante aproximadamente 5 horas, com mais THF (1 ml) adicionado após 1 h,para substituir o solvente perdido. Após mais 30 min, a lama resultante foiciclada em temperatura entre 0°C e 40°C durante 5 dias. O sólido resultantefoi isolado por filtragem, lavado com metanol, secado em papel filtro durantea noite e então em um forno de vácuo, para fornecer o composto do títulocomo um sólido cristalino (140 mg).

Exemplo 6: sal do ácido succínico de l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifeniIcarbamoil)etiI]piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmico (Forma 1)

Sal do ácido succínico de l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmico,preparado como no Exemplo 1 (363,6 g), foi dissolvido em 14% de água emtetraidrofurano (2906 ml) a ~20°C e agitado por 1,5 h até uma solução serformada. Isopropanol (635 ml) foi adicionado à solução transparente, que foientão aquecida a 36 ± 3°C. Semente (0,91 g) foi adicionada e a solução foiagitada a ~36 ± 3 0C por cerca de 1 hora. Isopropanol (6080 ml) foi entãoadicionado à mistura durante cerca de 12 horas. A suspensão foi entãomantida a 36 ± 3°C por cerca de 1 hora antes de ser esfriada a ~20°C emantida nesta temperatura por pelo menos mais uma hora. O precipitadoresultante foi isolado por filtragem, lavado com THF:isopropanol:água(70:25:5, 3636 ml) e então TBME (3636 ml) e secado in vácuo a ~60°C parafornecer o composto do título como um sólido cristalino.

Exemplo 7 — Análise térmica

Termogramas DSC das formas de estado sólido Forma 1, 2 e 3foram obtidos usando-se um calorímetro TA Instruments QlOOO número:970001.901 e número de série: 1000-0126. A amostra foi pesada dentro deuma panela de alumínio, uma tampa de panela colocada no topo eligeiramente pregueada sem selar a panela. Os experimentos foramconduzidos usando-se uma taxa de aquecimento de IO0C min"1.

Um termograma DSC representativo para uma amostra de cada umadas Forma 1, 2 e 3 de sal do ácido succínico de l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-Wdróxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etüamino]metil]}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmico, comopreparado pelo método descrito nos Exemplos 2,3 e 5, é mostrado nas Figuras 1 a 3.

Exemplo 8 - Difração em pó para Raio-X

Os dados de difração em pó para Raio-X (XRPD) das formasde estado sólido Forma 1, 2 e 3 foram adquiridos em um difratômetro de póPANalytical X.Pert Pro5 modelo PW3040/60, usando-se um detectorXCelerator. As condições de aquisição foram: radiação: Cu Κα, tensão dogerador: 40 kV, corrente do gerador: 45 mA, ângulo de partida: 2,0° 2Θ,ângulo final: 40,0° 2Θ, tamanho da etapa: 0,0167° 2Θ, tempo por etapa: 31,75segundos. A amostra foi preparada colocando-se alguns miligramas deamostra em uma placa pastilha de Silício (fundo zero), resultando em umacamada fina de pó. Os ângulos de XRPD e espaçamento-d característicos sãoregistrados na Tabela 1 para uma amostra de cada uma das Formas Forma 1, 2e 3, como preparado pelo método descrito nos Exemplos 2, 3 e 5.

Tabela 1. Posições pico de XRPD características para Formas 1—3

<table>table see original document page 39</column></row><table>As posições de pico características e os espaçamentos-dcalculados são resumidos na Tabela 1. Estes foram calculados dos dadosbrutos usando-se software Highscore. Os picos marcados com um *distinguem-se da forma dos outros. Outros picos (sublinhados e em negrito)também distinguem as formas, entretanto, há ressaltos ou picos de baixaintensidade de outra forma em estreita proximidade, que tornam estes picosmenos específicos do que aqueles com um fundo sombreado.

Os dados XRPD são ilustrados nas Figuras 4 a 6,respectivamente.

Exemplo 9 - FT-IR

O espectro FT-IR das formas sólidas, Formas 1, 2 e 3, foiregistrado usando-se um espectrômetro Nicolet Avatar 360 FT-IR, equipadocom um Acessório ATR Diamong/ZnSe em uma resolução de 4 cm"1, atravésda faixa de freqüência de 4000 a 700 cm"1.

As faixas de Forma 1 foram observadas a: 3265, 2832, 1735,1718, 1679, 1669, 1591, 1540, 1518, 1493, 1439, 1405, 1339, 1302, 1283,1239, 1202, 1163, 1144, 1107, 1095, 1039, 1009, 973, 921, 885, 868, 838,773, 751, e 707 cm"1.

As faixas de Forma 2 foram observadas a: 3317, 2947, 1728,1678, 1667, 1591, 1537, 1494, 1453, 1439, 1403, 1339, 1302, 1284, 1213,1172, 1111, 1058, 1046, 999, 975, 885, 839, e 750 cm"1.

As faixas de Forma 3 foram observadas a: 3335, 2949, 1745,1715, 1678, 1641, 1592, 1542, 1493, 1464, 1439, 1405, 1338, 1303, 1283,1247, 1211, 1170, 1109, 1093, 1053, 1041, 997, 974, 919, 889, 842, 774, 766,751 e 721 cm"1.

Os dados para uma amostra representativa de cada uma dasFormas 1, 2 e 3 são mostrados nas Figuras 7 a 9, respectivamente.

Exemplo 10 - Avaliação da Sorção de Vapor Dinâmica

Um perfil de Sorção de Vapor Dinâmica (DVS) da Forma 1 foiobtido usando-se um SMS DVS-I com água como reagente a 25°C. 20 - 30mg da amostra foram colocados em um bulbo de vidro e equilibrados a 30%RH. A % RH foi aumentada para 90% em 10% das etapas. A %RH foi entãodiminuída para 0% em 10% das etapas e finalmente aumentada para 30%RH,novamente em 10% das etapas. Os resultados de dois ciclos desorção/dessorção são mostrados na Figura 10.

O perfil DVS mostra que o sal de succinato, Forma 1, tem umperfil de sorção/dessorção reversível, com um bom nível de higroscopicidade(menor do que cerca de 2,0% em peso de ganho na faixa de umidade de 30%de umidade relativa a 90% de umidade relativa). O perfil de sorção/dessorçãode umidade reversível demonstra que a Forma 1 do sal succinato da presenteinvenção possui uma higroscopicidade aceitável e não é deliqüescente, dessemodo tornando-a adequada para desenvolvimento farmacêutico.

Claims (29)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser um sal de ácidosuccínico de l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-il éster de ácido bifenil-2-ilcarbâmico ou um solvato do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ser uma forma de estado sólido cristalina.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de ser a forma de estado sólido cristalino de Forma 1.

4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopelo fato de um traço de calorimetria por varredura diferencial, que mostraum ponto de fusão na faixa de cerca de 170°C em torno de 180°C.

5. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopelo fato de o composto compreender um padrão de difração em pó para raio-X, tendo picos de difração em valores 2Θ de 5,0 ± 0,3 e 10,0 ± 0,3.

6. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopelo fato de compreender um padrão de difração em pó para raio-X em que asposições de pico são substancialmente de acordo com as posições de pico dopadrão mostrado na Figura 4.

7. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopelo fato de ter espectro de absorção de infravermelho com significativasfaixas de absorção em torno de 3265, 2832, 1735, 1718, 1679, 1669, 1591,1540, 1518, 1493, 1439, 1405, 1339, 1302, 1283, 1239, 1202, 1163, 1144,1107, 1095, 1039, 1009, 973, 921, 885, 868, 838, 773, 751, e 707 cm"1.

8. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopelo fato de ser um espectro de absorção de infravermelho substancialmentede acordo com aquele mostrado na Figura 7.

9. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de ser a forma de estado sólido cristalina Forma 2 ou Forma 3.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 9, caracterizado pelo fato de ser em forma micronizada.

11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10.

12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-11, caracterizada pelo fato de compreender ainda um agente anti-inflamatórioesteroidal.

13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-12, caracterizada pelo fato de o agente anti-inflamatório esteroidal ser S-fluorometil éster do ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)óxi]-l 1β-hidróxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l,4-dieno-17P-carbotióico ou um solvato domesmo.

14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-11, caracterizada pelo fato de ser formulada para administração por inalação.

15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-11, caracterizada pelo fato de ser na forma micronizada.

16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-14, caracterizada pelo fato de o carreador ser lactose, amido, manitol,dextrose, ácido polilático, polilactídeo-co-glicolídeo ou uma combinação dosmesmos.

17. Combinação, caracterizada pelo fato de compreender:(a) um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 9; e(b) um agente anti-inflamatório esteroidal.

18. Combinação de acordo com a reivindicação 17,caracterizada pelo fato de o agente anti-inflamatório esteroidal ser S-fluorometil éster do ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)óxi]-l 1 β-hidróxi-16a-metil-3 -oxoandrosta-1,4-dieno-17 β-carbotióico ou um solvato domesmo.

19. Método para tratar um distúrbio pulmonar, caracterizadopelo fato de compreender administrar a um paciente em necessidade detratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10.

20. Método para produzir broncodilatação em um paciente,caracterizado pelo fato de compreender administrar por inalação ao pacienteuma quantidade produtora de broncodilatação de um composto como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 10.

21. Método para tratar doença pulmonar obstrutiva crônica ouasma, caracterizado pelo fato de compreender administrar a um paciente emnecessidade de tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10.

22. Composto, caracterizado pelo fato de ser um sal de ácidosuccínico de l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmico ou um solvato do mesmo, dito salsendo para uso em terapia ou como um medicamento.

23. Uso de um composto sal do ácido succínico de l-[2-(2-cloro-4- {[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-il éster do ácidobifenil-2-ilcarbâmico ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de serpara a manufatura de um medicamento.

24. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelofato de o medicamento ser para tratar um distúrbio pulmonar.

25. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelofato de o distúrbio pulmonar ser doença pulmonar obstrutiva crônica ou asma.

26. Uso de uma combinação de:(a) um sal do ácido succínico de l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-il éster do ácido bifenil-2-ilcarbâmicoou um solvato do mesmo; e(b) um agente anti-inflamatório esteroidal;caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para otratamento de um distúrbio pulmonar.

27. Uso de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelofato de o agente anti-inflamatório esteroidal ser S-fluorometil éster do ácido6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)óxi]-11 β-hidróxi-16a-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17P-carbotióico ou um solvato do mesmo.

28. Processo para preparar um composto como definido nareivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender contactar l-[2-(2-cloro-4- {[(R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenilcarbamoil)etil] piperidin-4-il éster do ácidobifenil-2-ilcarbâmico com ácido succínico.

29. Processo para preparar um composto sal succinato deForma 1, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de:dissolver o sal de succinato em THF aquoso (10 - 18%, porexemplo, 10 - 16%), em uma temperatura na faixa de 18 a 23°C, porexemplo, cerca de 20°C;adicionar um primeiro volume de um álcool inferior, porexemplo, etanol ou isopropanol, em particular isopropanol e aquecer a 32 -40°C;opcionalmente semear com a Forma 1; adicionar um segundo volume do álcool inferior, por exemplo,através de diversas horas, preferivelmente cerca de 12 h;esfriar a uma temperatura na faixa de 18 a 23°C, por exemplo,cerca de 20°C; ecoletar o produto cristalino.