TWI401251B

TWI401251B - 新穎化合物

Info

Publication number: TWI401251B
Application number: TW096104636A
Authority: TW
Inventors: Reshma Chudasama; Andrew Kennedy; Leanda Jane Kindon; Franck Patrick Mallet
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2006-02-10
Filing date: 2007-02-08
Publication date: 2013-07-11
Also published as: GB0602778D0; LT1981872T; HUE034315T2; CN101379057B; PT1981872T; CA2641769C; UA100364C2; SG169404A1; EA200801691A1; CA2641769A1; IL193103A0; PL1981872T3; US20070281971A1; CR10227A; ES2640226T3; NZ570242A; JO3389B1; ZA200806782B; BRPI0707559A2; NO20083425L

Description

新穎化合物

本發明係關於一種聯苯化合物之新穎琥珀酸鹽，尤其為結晶固態形式之琥珀酸鹽。期望將聯苯化合物用作治療肺部病症之治療劑。本發明亦係關於包含該鹽或自該鹽製備之醫藥組合物、製備該鹽之方法及中間物及使用該鹽治療肺部病症之方法。

國際專利申請案第PCT/US2004/004449號、公開案第WO 2004/074246 A2號(Theravance Inc,South San Francisco,California,US)揭示新穎之聯苯化合物，其可用作治療諸如慢性阻塞性肺病(COPD)及哮喘之肺部病症之治療劑。詳言之，化合物聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R)－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶－4－基酯在此等申請案中經特別揭示為擁有蕈毒鹼拮抗劑及β₂ 腎上腺素受體促效劑活性。聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R)－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶－4－基酯的化學結構藉由式I表示：

用於治療肺部病症之治療劑有利地藉由吸入直接投與至呼吸道中。在此方面，已發展若干類型之醫藥吸入裝置用於藉由吸入投與治療劑，其包括乾粉吸入器(DPI)、定劑量吸入器(MDI)及噴霧器吸入器。當製造適用於該等裝置之醫藥組合物及調配物時，極其希望具有結晶型治療劑，其既不吸濕也不易潮解且具有相對高之熔點(亦即，高於約150℃)，因此允許物質微粉化而不顯著分解或損失結晶度。

國際專利申請案第PCT/US2004/004449號、公開案第WO 2004/074246 A2號(Theravance Inc,South San Francisco,California,US)在第135頁作為實例35描述凍乾形式之二三氟乙酸鹽之式I化合物之製備。

2005年8月15日申請之國際專利申請案第PCT/US2005/029013號、公開案第WO 2006/023454號(Theravance Inc,South San Francisco,California,US)描述式I化合物之結晶1,2－乙烷二磺酸鹽。

仍需要鑑別更穩定、不易潮解、結晶鹽形式之式I化合物，其具有可接受之吸濕程度及相對高之熔點。

本發明提供一種尤其為結晶固態形式之聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶－4－基酯之琥珀酸鹽或其溶劑合物。

在一實施例中，本發明之結晶型鹽(下文中稱為1型)具有高於約170℃之熔點且已發現其甚至在暴露於大氣濕度時不易潮解。亦已鑑別更多結晶鹽形式(下文中稱為2型及3型)。

在其他用途中，式I化合物之琥珀酸鹽係用於製備預期用以治療肺部病症之醫藥組合物。因此，在另一實施例中，本發明提供一種包含醫藥學上可接受之載劑及尤其為結晶固態形式之聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶－4－基酯之琥珀酸鹽或其溶劑合物的醫藥組合物。

在一特定實施例中，本發明之醫藥組合物進一步包含諸如皮質類固醇之類固醇消炎劑、蕈毒鹼拮抗劑或磷酸二酯酶－4抑制劑或其組合。

在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含如下等張鹽水溶液，該溶液包含聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶－4－基酯之琥珀酸鹽，其中溶液之pH值範圍為約4至約6。

在另一實施例中，本發明提供一種組合物，其包含：(a)尤其為結晶固態形式之聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶－4－基酯之琥珀酸鹽或其溶劑合物；及(b)類固醇消炎劑。

式I化合物具有蕈毒鹼拮抗劑及β₂ 腎上腺素受體促效劑活性。因此，期望將本發明之琥珀酸鹽用作治療諸如哮喘及慢性阻塞性肺病之肺部病症的治療劑。

因此，本發明之一方法態樣中提供一種治療肺部病症之方法，該方法包含對需要治療之患者投與治療有效量之聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶－4－基酯之琥珀酸鹽或其溶劑合物。

此外，本發明之另一方法態樣中提供一種在患者體內產生支氣管擴張之方法，該方法包含藉由吸入對患者投與產生支氣管擴張量之聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶－4－基酯之琥珀酸鹽或其溶劑合物。

本發明亦提供一種治療慢性阻塞性肺病或哮喘之方法，該方法包含對需要治療之患者投與治療有效量之聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶－4－基酯之琥珀酸鹽或其溶劑合物。

本發明亦針對製備尤其為結晶形式之式I化合物之琥珀酸鹽的方法。

因此，本發明提供一種製備聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶－4－基酯之琥珀酸鹽或其溶劑合物之方法，該方法包含使聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶－4－基酯與琥珀酸接觸。

此形成鹽之步驟可使用自相應三烷基甲矽烷氧基保護之前驅物所製備之相應游離鹼便利地進行而無需完全分離游離鹼中間物。

本發明亦係針對適用於療法中或用作藥劑之聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶－4－基酯之琥珀酸鹽或其結晶固態形式或其溶劑合物。

此外，本發明係針對聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶－4－基酯之琥珀酸鹽或其結晶固態形式或其溶劑合物之用途，其係用於製造藥劑，尤其用於製造供治療肺部病症之藥劑。

本發明亦係針對以下物質在製造用於治療肺部病症之藥劑中的用途：(a)聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶－4－基酯之琥珀酸鹽或其結晶固態形式或其溶劑合物；及(b)類固醇消炎劑。

本發明亦係針對微粉化形式之聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶－4－基酯之琥珀酸鹽或其結晶固態形式或其溶劑合物；且本發明係針對醫藥組合物，該醫藥組合物包含醫藥學上可接受之載劑及微粉化形式之聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶－4－基酯之琥珀酸鹽或其結晶固態形式或其溶劑合物。

本發明提供聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶－4－基酯之琥珀酸鹽，尤其為其結晶固態形式(多晶型物)且包括其溶劑合物。本發明之結晶琥珀酸鹽可以一或多種明顯不同之結晶固態形式存在。本發明涵蓋所有該等固態形式。

在一實施例中，本發明提供式I化合物之琥珀酸鹽之第一結晶固態形式：其1型。

在另一實施例中，本發明提供式I化合物之琥珀酸鹽之第二結晶固態形式：其2型。

在另一實施例中，本發明提供式I化合物之琥珀酸鹽之第三結晶固態形式：其3型。

此等鹽形式之活性治療劑(亦即，式I化合物)含有一個具有(R) 構型之對掌性中心。然而，熟習此項技術者應理解除非另作說明否則本發明之組合物中可存在少量(S) 立體異構體，其限制條件為該異構體之存在不消除組合物之任何整體效用。

已使用市售AutoNom軟體(MDL,San Leandro,California)命名式I化合物。

定義

當描述本發明之化合物、組合物、方法及過程時，除非另作說明，否則以下術語具有下述含義。

如本文所用之術語"熔點"意謂藉由差示掃描熱量測定所觀測之熔融開始溫度。

術語"微粉化形式"意謂至少約90%粒子之直徑小於約10 μm之粒子形式。

術語"溶劑合物"意謂由一或多個溶質(亦即，式I化合物之琥珀酸鹽)分子與一或多個溶劑分子形成之複合物或聚集體。該等溶劑合物一般具有實質上固定之溶質與溶劑的莫耳比。此術語亦包括籠形物(包括具有水之籠形物)。代表性溶劑包括(例如)水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸及其類似物。當溶劑為水時，所形成之溶劑合物為水合物。

術語"治療有效量"意謂當對需要治療之患者投藥時足以實現治療之量。

如本文所用之術語"治療"意謂在諸如哺乳動物(尤其為人類)之患者體內治療疾病或醫學病況(諸如COPD)，其包括：(a)預防疾病或醫學病況出現，亦即預防性治療患者；(b)改善疾病或醫學病況，亦即消除患者體內疾病或醫學病況或使患者體內疾病或醫學病況消退；(c)抑制疾病或醫學病況，亦即減緩或阻止患者體內疾病或醫學病況之發展；或(d)減輕患者體內疾病或醫藥病況之症狀。

術語"單位劑型"係指適於對患者給藥之物理不連續單位，亦即各單位含有經計算以單獨或與一或多種額外單位組合產生所要治療作用之預定量的本發明之鹽。舉例而言，該等單位劑型可為乾粉吸入器膠囊或泡罩條、來自定劑量吸入器之定劑量、膠囊、錠劑、丸劑及其類似物。

本發明之琥珀酸鹽

可自聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶－4－基酯及琥珀酸製備本發明之聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶－4－基酯。

本發明之琥珀酸鹽一般含有每莫耳當量式I化合物約0.90與約1.10莫耳當量之間的琥珀酸；包括每莫耳當量式I化合物約0.95與約1.05莫耳當量之間的琥珀酸。在一特定實施例中，本發明之琥珀酸鹽含有每莫耳當量式I化合物約1莫耳當量之琥珀酸。

琥珀酸與聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶－4－基酯之莫耳比可藉由熟習此項技術者可利用之各種方法容易地測定。舉例而言，該等莫耳比可藉由¹ H NMR容易地測定。或者，可使用元素分析測定莫耳比。

聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]－哌啶－4－基酯可自相應之2－第三－(丁基二甲基矽烷氧基)－保護之前驅物便利地製備。此前驅物可使用諸如氟化銫之氟離子源與乙酸在諸如甲醇之溶劑中去保護。第三－(丁基二甲基矽烷氧基)－保護之前驅物之製備描述於國際專利申請案第PCT/US2004/004449號、公開案第WO 2004/074246 A2號，第135頁，製備98。

琥珀酸可購自(例如)Sigma－Aldrch Co.Ltd.,Gillingham,UK。在一實施例中，琥珀酸純度大於或等於99%(如藉由HPLC所測定)。

本發明之結晶鹽可藉由使聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶－4－基酯與約0.75至約1.3莫耳當量之琥珀酸接觸來製備。一般而言，此反應在範圍為約0℃至約60℃(包括約20℃至約55℃，諸如約25℃至約55℃)之溫度下在惰性稀釋劑中進行。用於此反應之合適惰性稀釋劑包括(但不限於)甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷及其類似物或其視情況含有水之混合物。

在一實施例中，琥珀酸可作為諸如乙醇或異丙醇之溶劑中的溶液添加至聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶－4－基酯之溶液中。接著視情況在於中間溫度下植晶種情況下及視情況在攪拌下使因此形成之鹽溶液經一段時間冷卻以形成結晶產物。

在另一實施例中，於約55℃之溫度下將琥珀酸於乙醇中之溶液添加至聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶－4－基酯於類似體積之四氫呋喃中之溶液中，接著將此溶液冷卻至約45℃，植晶種，接著進一步冷卻至約20℃且將其攪拌較長時間(例如約48 h)，形成呈晶體之產物。

在另一實施例中，可在約37℃之溫度下將琥珀酸於異丙醇中之溶液添加至聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R)－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶－4－基酯於約三倍體積之四氫呋喃中之溶液中，接著使此溶液植晶種且接著使其保持在此溫度下約四小時，接著使其以數小時(例如約4小時)時間進一步冷卻至約15℃，且接著將其放置在此溫度下形成呈晶體之產物。發現此方法主要提供3型。

在另一實施例中，結晶琥珀酸鹽可藉由以下步驟自式I化合物製備：在約50℃之溫度下經約4 h時間將琥珀酸於乙醇中之溶液逐份添加至聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶－4－基酯於乙醇中之溶液中，接著添加水(約10至15體積%)，且接著經數天(例如2至5天，通常為約3天)時間(例如)在0至40℃之範圍內溫度循環。發現此方法主要提供1型。

在另一實施例中，結晶琥珀酸鹽可藉由以下步驟自式I化合物製備：在(例如)40至60℃範圍，通常約50℃之高溫下以數小時(例如3至7 h，通常約5 h)時間將琥珀酸溶液逐份添加至式I化合物於諸如甲醇或四氫呋喃之惰性液體中之懸浮液中，接著經數天(例如3至7天，通常約5天)時間使所得漿液經歷(例如)0至40℃範圍內之溫度循環。發現此方法視所用溶劑而定主要提供2型(溶劑＝甲醇)或主要提供3型(溶劑＝THF)。

在前述方法中，可使式I化合物之經甲矽烷基保護之衍生物的去保護產物與琥珀酸接觸而無需完全分離或純化中間產物。

應瞭解最初製備之結晶鹽的純度可藉由再結晶改良。此外，可選擇再結晶條件，此決定獲得何種形式之鹽。

因此，已發現1型可使用低碳醇(諸如乙醇或異丙醇)作為反溶劑藉由自水性THF中反溶劑再結晶最初製備之結晶鹽來便利地製備。發現水之百分比為重要的，因為其太少導致不完全溶解而太多導致不完全再結晶及降解。亦發現限制所用之上限溫度有益於避免非所要之產物降解。發現希望以數小時時間緩慢進行再結晶以改良因此形成之晶體品質。反言之，一定範圍之單獨溶劑之較高溫度與較低溫度之間的溶解度特徵及溶解度差異似乎阻止溶劑再結晶。

因此在另一實施例中，本發明提供一種製備1型琥珀酸鹽之方法，該方法包含以下步驟：在18至23℃範圍、例如約20℃之溫度下將琥珀酸鹽溶解於THF水溶液(10－18%，例如10－16%)中；添加第一體積之低碳醇(例如乙醇或異丙醇，尤其為異丙醇)作為反溶劑且溫至32－40℃，通常為36±3℃；視情況用1型植晶種；經(例如)數小時，較佳為約12 h添加第二體積之低碳醇；冷卻至18至23℃範圍、例如約20℃之溫度；且收集結晶產物。

在一特定實施例中，在約20℃之溫度下將結晶琥珀酸鹽(例如3型鹽)溶解於含有14%水之四氫呋喃中，接著將類似體積之異丙醇添加至其中。將溶液溫至約36℃，且接著添加晶種。一般而言，溶液中晶種重量與結晶鹽重量之比為約1：400。接著該溶液在此溫度下攪拌很短時間(例如約1小時)，隨後以數小時時間(例如約12小時)添加額外異丙醇，在此段時間期間出現結晶。在另一很短時間(例如約1小時)後，將因此形成之懸浮液冷卻至約20℃之溫度且另外放置一很短時間(例如1小時)，接著藉由過濾收集結晶產物(例如1型鹽)。

已發現藉由兩步驟方法適用於製備具有適於用作活性醫藥成份(API)之純度程度的結晶琥珀酸鹽，該方法包含最初製備中間等級之鹽，接著以受控方式並在植晶種下使此中間等級產物再結晶以獲得具有所要晶體品質之所要型。在一實施例中，所用條件之結果係分離基本為3型之中間等級，且接著藉由反溶劑再結晶將此3型轉化成所要之1型。

結晶條件(例如溶劑、溫度)不同之高產量多晶型物篩檢技術現正在發展中且為熟習此項技術者可用或由諸如Avantium Technologies之商業供應商提供。此外，結晶固態形式可使用該等高產量技術鑑定。

在本發明之另一態樣中，已發現根據流程1，適用於後續琥珀酸鹽形成反應中之等級的聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶－4－基酯(所謂中間等級化合物，階段3之初始產物)可以三步驟法自1－(3－{[2－氯－4－(羥基甲基)－5－甲氧基苯基]胺基}－3－側氧基丙基)哌啶－4－基聯苯－2－基胺基甲酸酯便利地製備(國際專利申請案第PCT/US2004/004449號，公開案第WO 2004/074246 A2號，第134頁，製法96)而無需完全分離及純化來自階段1及2之中間物：

固態形式

在另一實施例中，本發明提供三種不同結晶固態形式之聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶－4－基酯的琥珀酸鹽1型、2型及3型，其已藉由差示掃描熱量測定(DSC)來鑑定。命名為1型之較佳固態形式特徵為如藉由差示掃描熱量測定(DSC)圖所證明約174℃之高熔點。其餘固態形式(2型及3型)特徵為如藉由差示掃描熱量測定(DSC)圖所證明分別為約161℃及150℃之熔點。

此外，1型係藉由具有2θ值5.0±0.3及10.0±0.3之顯著繞射峰之x光粉末繞射(XRPD)圖表徵。

此外，2型係藉由具有2θ值5.0±0.3及9.9±0.3之顯著繞射峰之x光粉末繞射(XRPD)圖表徵。

此外，3型係藉由具有2θ值5.0±0.3之顯著繞射峰之x光粉末繞射(XRPD)圖表徵。

此外，1型係藉由在約3265、2832、1735、1718、1679、1669、1591、1540、1518、1493、1439、1405、1339、1302、1283、1239、1202、1163、1144、1107、1095、1039、1009、973、921、885、868、838、773、751及707 cm^－1 處顯示顯著吸收帶之紅外(IR)吸收光譜表徵。

此外，2型係藉由在約3317、2947、1728、1678、1667、1591、1537、1494、1453、1439、1403、1339、1302、1284、1213、1172、1111、1058、1046、999、975、885、839及750 cm^－1 處顯示顯著吸收帶之紅外(IR)吸收光譜表徵。

此外，3型係藉由在約3335、2949、1745、1715、1678、1641、1592、1542、1493、1464、1439、1405、1338、1303、1283、1247、1211、1170、1109、1093、1053、1041、997、974、919、889、842、774、766、751及721 cm^－1 處顯示顯著吸收帶之紅外(IR)吸收光譜表徵。

如藉由動力學蒸汽吸附概況所示，已證明1型具有良好吸濕程度之可逆吸附/解吸附概況(亦即，在30%相對濕度至90%相對濕度之濕度範圍中小於約2.0%重量增加)。

本發明之鹽之此等性質在以下實例中經進一步說明。

醫藥組合物及調配物

式I化合物之琥珀酸鹽通常可以醫藥組合物或調配物形式投與患者。該等醫藥組合物可藉由任何可接受之投藥途徑投與患者，該等投藥途徑包括(但不限於)吸入式、口服、鼻部、局部(包括經皮)及非經腸投藥方式，尤其為吸入式投藥。然而，熟習此項技術者應瞭解一旦本發明之結晶鹽經調配，則其不再為結晶型(亦即，可溶於合適載劑中之鹽)或最初之結晶型。

因此，本發明之組合物態樣係針對一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑或賦形劑及聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶－4－基酯之琥珀酸鹽或其溶劑合物。若需要，則該等醫藥組合物可視情況含有其他治療劑及/或調配劑。

本發明之醫藥組合物通常含有治療有效量之聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶－4－基酯之琥珀酸鹽或其溶劑合物。一般而言，該等醫藥組合物將含有約0.01至約95重量%、包括約0.01至約30重量%之活性劑，諸如約0.01至約10重量%之活性劑。

任何習知載劑或賦形劑可用於本發明之醫藥組合物中。特定載劑或賦形劑、或載劑或賦形劑之組合的選擇將視用於治療特定患者之投藥方式或醫學病況或疾病狀態之類型而定。在此方面，適於特定投藥方式之醫藥組合物之製備完全在熟習醫藥技術者之掌握中。此外，該等組合物之成份可購自(例如)Sigma,P.O.Box 14508,St.Louis,MO 63178。借助於進一步說明，習知調配技術描述於Remington：The Science and Practice of Pharmacy ，第20版，Lippincott Williams & White,Baltimore,Maryland(2000)及H.C.Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery Systems ，第7版，Lippincott Williams & White,Baltimore,Maryland(1999)中。

可用作醫藥學上可接受之載劑之物質的代表性實例包括(但不限於)下述物質：(1)糖類，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉類，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及纖維素乙酸酯；(4)粉末狀黃耆膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石粉；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油類，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇類，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；(12)酯類，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)褐藻酸；(16)無熱原質水；(17)等張鹽水；(18)Ringer氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；(21)壓縮推進氣，諸如氯氟碳化物及氫氟碳化物及(22)用於醫藥組合物中之其他無毒相容物質。

本發明之醫藥組合物通常係藉由徹底及均勻地混合或摻合本發明之鹽與醫藥學上可接受之載劑及一或多種可選成份來製備。若必要或需要，接著可將所得均勻摻合混合物定型或裝填成錠劑、膠囊、丸劑、面罩濾器、藥包、施配器及其使用習知程序及設備之類似物。

在一實施例中，本發明之醫藥組合物適於吸入式投藥。適於吸入式投藥之醫藥組合物通常將為噴霧劑或粉末形式。該等組合物一般使用諸如噴霧器吸入器、定劑量吸入器(MDI)、乾粉吸入器(DPI)或類似傳遞裝置之熟知傳遞裝置投藥。

在本發明之一特定實施例中，包含活性劑之醫藥組合物藉由使用噴霧器吸入器吸入來投藥。該等噴霧器裝置通常產生高速空氣流，其引起包含活性劑之醫藥組合物作為帶進患者呼吸道中之薄霧形式來噴霧。因此，當經調配用於噴霧器吸入器中時，通常將活性劑溶解於合適載劑中以形成溶液。合適噴霧器裝置由(例如)PARI GmbH(Starnberg,German)市售。其他噴霧器裝置包括Respimat(Boehringer Ingelheim)及美國專利第6,123,068號及WO 97/12687中所揭示之彼等裝置。

適用於噴霧器吸入器之代表性醫藥組合物包含水溶液，該水溶液包含約0.05 μg/mL至約10 mg/mL式I化合物之琥珀酸鹽或其溶劑合物。在一實施例中，水性噴霧器調配物為等張的。在一實施例中，水性噴霧器調配物之pH值範圍為約4至約6。在一特定實施例中，水性噴霧器調配物經檸檬酸鹽緩衝液緩衝至pH值約5。在另一特定實施例中，水性噴霧器調配物含有約0.1 mg/mL至約1.0 mg/mL聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶－4－基酯之游離鹼等效物。

在本發明之另一特定實施例中，包含活性劑之醫藥組合物係藉由使用乾粉吸入器吸入來投藥。該等乾粉吸入器通常作為在吸氣時分散於患者氣流中之自由流動粉末形式來投與活性劑。為了實現自由流動粉末，一般將活性劑與合適賦形劑(諸如乳糖、澱粉、甘露醇、右旋糖、聚乳酸(PLA)、聚乳酸交酯－共－乙酸交酯(PLGA)或其組合)一起調配。通常，將活性劑微粉化且將其與合適載劑組合以形成可吸入大小之微粉化粒子的摻合物，其中"微粉化粒子"或"微粉化形式"意謂至少約90%之粒子具有小於約10 μm之直徑。乾粉組合物可進一步包含以0.1－2% w/w存在之第三試劑(諸如硬脂酸鎂)以穩定組合物。

適用於乾粉吸入器中之代表性醫藥組合物包含粒度介於約1 μm與約100 μm之間的乳糖及式I化合物之琥珀酸鹽或其溶劑合物之微粉化粒子。

該乾粉組合物可(例如)藉由使乳糖與活性劑組合且接著摻合該等組份來製備。或者，若需要，活性成份可在無賦形劑情況下調配。接著通常將醫藥組合物裝填至乾粉施配器中或適於以乾粉傳遞裝置使用之吸入泡罩條、藥包或膠囊中。乾粉吸入器傳遞裝置之實例包括Diskhaler(GlaxoSmithKline,Research Triangle Park,NC)(參見，例如美國專利第5,035,237號)；Diskus(GlaxoSmithKline)(參見例如美國專利第6,378,519號)；Turbuhaler(AstraZeneca,Wilmington,DE)(參見例如美國專利第4,524,769號)；Rotahaler(GlaxoSmithKline)(參見例如美國專利第4,353,365號)及Handihaler(Boehringer Ingelheim)。合適DPI裝置之更多實例描述於美國專利第5,415,162、5,239,993及5,715,810號、WO－A－2006/018261及WO－A－03/061743及其中所引用之文獻中。

在本發明之另一特定實施例中，包含活性劑之醫藥組合物係藉由使用定劑量吸入器吸入來投藥。該等定劑量吸入器通常使用壓縮之推進空氣來釋放確定量之活性劑或其醫藥學上可接受之鹽。因此，使用定劑量吸入器投與之醫藥組合物通常包含活性劑於液化推進劑中之溶液或懸浮液。可使用任何合適之液化推進劑，其包括氯氟碳化物(諸如CCl₃ F)及氫氟烷烴(HFA)(諸如1,1,1,2－四氟乙烷(HFA 134a)及1,1,1,2,3,3,3－七氟正丙烷(HFA 227))。由於考慮到氯氟碳化物影響臭氧層，因此通常較佳為含HFA之調配物。HFA調配物之其他可選組份包括共溶劑(諸如乙醇或戊烷)及界面活性劑(諸如三油酸脫水山梨糖醇、油酸、卵磷脂及甘油)。參見(例如)美國專利第5,225,183號、EP 0717987 A2及WO 92/22286。

適用於定劑量吸入器中之代表性醫藥組合物包含約0.01重量%至約5重量%之式I化合物之琥珀酸鹽、約0重量%至約20重量%之乙醇及約0重量%至約5重量%之界面活性劑，其中剩餘部分為HFA推進劑。

該等組合物通常係藉由將冷藏或加壓之氫氟烷烴添加至含有活性劑、乙醇(若存在)及界面活性劑(若存在)之合適容器中來製備。為了製備懸浮液，將活性劑微粉化且接著與推進劑組合。接著將調配物裝填至形成定劑量吸入器裝置之一部分的噴霧劑面罩濾器中。特別為與HFA推進劑共同使用所研發之定劑量吸入器裝置之實例係由美國專利第6,006,745及6,143,277號提供。或者，懸浮液調配物可藉由噴霧乾燥活性劑之微粉化粒子上之界面活性劑塗層來製備。參見(例如)WO 99/53901及WO 00/61108。

對於其他製備可吸入粒子及適於吸入給藥之調配物及裝置之方法的實例，參見美國專利第6,268,533、5,983,956、5,874,063及6,221,398號及WO 99/55319及WO 00/30614。

本發明之醫藥組合物亦可含有與式I化合物之琥珀酸鹽或其溶劑合物共同投與之其他治療劑。舉例而言，本發明之醫藥組合物可進一步包含一或多種選自以下之治療劑：消炎劑(例如類固醇消炎劑，諸如皮質類固醇；及非類固醇消炎劑(NSAID))、磷酸二酯酶IV抑制劑、抗感染劑(例如抗生素或抗病毒劑)、抗組織胺劑、β₂ 腎上腺素受體促效劑、蕈毒鹼受體拮抗劑(亦即，抗膽鹼劑)及其類似治療劑，尤其為類固醇消炎劑或蕈毒鹼受體拮抗劑。其他治療劑可以醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式使用。此外，若合適，則其他治療劑可以光學純立體異構體形式使用。

若需要，則本發明之鹽亦可與如本文中所描述之彼等藥劑之另一治療劑組合投藥。在此實施例中，組份並非物理混合在一起而是以單獨組合物形式同時或相繼投藥。舉例而言，本發明之鹽可藉由使用針對各治療劑使用單獨間隔區(例如泡罩包裝)之吸入傳遞裝置與類固醇消炎劑(諸如皮質類固醇)同時或相繼吸入投藥。或者，可自多個傳遞裝置(亦即，各治療劑一個傳遞裝置)投與組合物。

可與本發明之化合物一起使用之代表性類固醇消炎劑包括(但不限於)甲潑尼龍(methyl prednisolone)、潑尼龍(prednisolone)、***(dexamethasone)、氟替卡松丙酸酯(fluticasone propionate)、6,9－二氟－17－[(2－呋喃基羰基)氧基]－11－羥基－16－甲基－3－側氧基雄固－1,4－二烯－17－硫代碳酸S－氟甲基酯、6,9－二氟－11－羥基－16－甲基－3－側氧基－17－丙醯氧基－雄固－1,4－二烯－17－硫代碳酸S－(2－側氧基四氫呋喃－3S－基)酯、倍氯米松酯(beclomethasone ester)(例如17－丙酸酯或17,21－二丙酸酯)、布***(budesonide)、氟尼縮松(flunisolide)、莫美他松酯(mometasone ester)(例如糠酸酯)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、羅氟奈德(rofleponide)、環索奈德(ciclesonide)、布替可特丙酸酯(butixocort propionate)、RPR－106541、ST－126及其類似物，或其醫藥學上可接受之鹽。在一特定實施例中，類固醇消炎劑為6α,9α－二氟－17α－[(2－呋喃基羰基)氧基]－11β－羥基－16α－甲基－3－側氧基雄固－1,4－二烯－17β－硫代碳酸S－氟甲基酯或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。類固醇消炎劑在使用時將以治療有效量存在於醫藥組合物中。通常，類固醇消炎劑將以足夠提供每劑量約0.05 μg至約500 μg之量存在。

可與本發明之化合物一起使用之代表性蕈毒鹼拮抗劑(亦即，抗膽鹼劑)包括(但不限於)阿托品(atropine)、硫酸阿托品、阿托品氧化物、硝酸甲基阿托品、後馬托品氫溴酸鹽(homatropine hydrobromide)、菲沃斯素(hyoscyamine)(d,l )氫溴酸鹽、莨菪鹼氫溴酸鹽(scopolamine hydrobromide)、異丙托溴銨(ipratropium bromide)、氧托溴銨(oxitropium bromide)、噻托溴銨(tiotropium bromide)、甲胺太林(methantheline)、丙胺太林溴(propantheline bromide)、甲基溴化辛托品(anisotropine methyl bromide)、克立溴銨(clidinium bromide)、共吡咯鹽(copyrrolate，Robinul)、異丙碘銨(isopropamide iodide)、溴化甲基吡啶酯(mepenzolate bromide)、氯化三乙己苯胺(Pathilone)、甲硫己環銨(hexocyclium methylsulfate)、鹽酸環戊通(cyclopentolate hydrochloride)、托品醯胺(tropicamide)、氫氯酸苯海索(trihexyphenidyl hydrochloride)、哌侖西平(pirenzepine)、替侖西平(telenzepine)、AF－DX 116及美他曲胺(methoctramine)及其類似物，或其醫藥學上可接受之鹽；或對於作為鹽列出之彼等化合物而言，其替代醫藥學上可接受之鹽。

可與本發明之化合物一起使用之代表性抗組織胺劑、磷酸二酯酶－4(PDE4)抑制劑或混合PDE3/PDE4抑制劑及β₂ 腎上腺素受體促效劑描述於國際專利申請案第PCT/US2004/004449號、公開案第WO 2004/074246 A2號中。

可與本發明之化合物一起使用之其他治療劑包括(例如)例如NSAID之其他消炎劑(諸如色甘酸鈉、奈多羅米納(nedocromil sodium))、白三烯拮抗劑(例如孟魯司特(monteleukast))、白三烯合成抑制劑、iNOS抑制劑、蛋白酶抑制劑(諸如類胰蛋白酶及彈性蛋白酶抑制劑)、β2整合素拮抗劑及腺苷受體促效劑或拮抗劑(例如腺苷2α促效劑)、細胞因子拮抗劑(例如，趨化因子拮抗劑，諸如介白素抗體(IL抗體)，尤其為IL－4療法、IL－3療法或其組合)或細胞因子合成抑制劑。與本發明之化合物一起投與之其他治療劑的合適劑量在每天約0.05 mg至每天約100 mg之範圍中。

以下調配物說明本發明之代表性醫藥組合物：

調配物實例A

如下製備適於吸入投藥之乾粉：

代表性程序 ：將本發明之化合物微粉化且接著將其與乳糖摻合。接著將此經摻合之混合物裝填至明膠吸入藥包中。藥包之內含物使用粉末吸入器投藥。

調配物實例B

如下製備適用於乾粉吸入裝置中之乾粉調配物：代表性程序 ：製備醫藥組合物，其具有1：200之本發明之微粉化鹽與乳糖之本體調配物比率。將組合物填充至能夠每劑量傳遞約10 μg與約100 μg之間的本發明之化合物之乾粉吸入裝置中。

調配物實例C

如下製備藉由在定劑量吸入器中吸入投藥之乾粉：代表性程序 ：藉由將10 g平均大小小於10 μm之微粉化粒子形式之本發明化合物分散於由溶解於200 mL去離子水中之0.2 g卵磷脂所形成的溶液中來製備含有5重量%本發明之鹽及0.1重量%卵磷脂之懸浮液。使懸浮液噴霧乾燥且使所得物質微粉化成平均直徑小於1.5 μm之粒子。將粒子裝填至具有加壓之1,1,1,2－四氟乙烷之藥包中。

調配物實例D

如下製備適用於定劑量吸入器中之醫藥組合物：代表性程序 ：藉由將5 g平均大小小於10 m之微粉化粒子形式之活性成份分散於由溶解於100 mL去離子水中之0.5 g海藻糖及0.5 g卵磷脂所形成之膠狀溶液中來製備含有5%本發明之鹽、0.5%卵磷脂及0.5%海藻糖之懸浮液。將懸浮液噴霧乾燥且使所得物質微粉化成平均直徑小於1.5 μm之粒子。將粒子裝填至具有加壓之1,1,1,2－四氟乙烷之面罩濾器中。

調配物實例E

如下製備適用於噴霧器吸入器中之醫藥組合物：代表性程序 ：藉由將0.5 mg本發明之鹽溶解於1 mL經檸檬酸酸化之0.9%氯化納溶液中來製備適用於噴霧器中之水性噴霧劑。攪拌混合物且將其超音波降解處理直至活性成份溶解。藉由緩慢添加NaOH將溶液之pH值調節至約5之值。

調配物實例F

製備包含0.8重量%、1.6重量%及4重量%單水合乳糖(具有70－90微米之物質中值粒徑)形式之琥珀酸鹽(1型，微粉化為約2微米之中值粒度)之本體調配物以提供每泡罩100、200及500 μg游離鹼(聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)－乙基]哌啶－4－基酯)以在DISKUS^TM 乾粉吸入裝置中使用。

亦製備與上述相同之調配物，但其亦包含0.2－1重量%含量之硬脂酸鎂作為穩定劑。

效用

式I化合物具有β₂ 腎上腺素受體促效劑及蕈毒鹼受體拮抗劑活性，且因此期望本發明之式I化合物的琥珀酸鹽可用作治療由β₂ 腎上腺素受體或蕈毒鹼受體介導之醫學病況(亦即藉由用β₂ 腎上腺素受體促效劑或蕈毒鹼受體拮抗劑治療來改善之醫學病況)的治療劑。該等醫學病況包括如下病症：(例如)包括彼等與可逆氣道阻塞有關之肺部病症或疾病，諸如慢性阻塞性肺病(例如慢性及喘息性支氣管炎及肺氣腫)、哮喘、肺纖維化、過敏性鼻炎、鼻漏及其類似病症。可治療之其他病況包括早產、抑鬱症、充血性心臟衰竭、皮膚病(例如炎性、過敏性、牛皮癬性及增生性皮膚病)、需要降低胃液酸度之病況(例如消化性潰瘍及胃潰瘍)及肌肉萎縮疾病。

因此，本發明之一實施例係針對一種治療肺部病症之方法，該方法包含對需要治療之患者投與治療有效量之聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶－4－基酯之琥珀酸鹽或其溶劑合物。本發明之鹽在用於治療肺部病症時一般將藉由吸入以每天多個劑量、單一日劑量或單一週劑量投藥。一般而言，用於治療肺部病症之劑量範圍將為每天約10 μg至每天約200 μg。

本發明之化合物在藉由吸入投藥時通常具有提供支氣管擴張之作用。因此，本發明之另一方法態樣係針對一種在需要支氣管擴張之患者體內提供支氣管擴張之方法，該方法包含對患者投與產生支氣管擴張之量的聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶－4－基酯之琥珀酸鹽或其溶劑合物。一般而言，產生支氣管擴張之劑量範圍將為每天約10 μg至每天約200 μg。

本發明之一實施例係針對一種治療慢性阻塞性肺病或哮喘之方法，該方法包含對需要治療之患者投與治療有效量之聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]－哌啶－4－基酯之琥珀酸鹽或其溶劑合物。本發明之鹽在用於治療COPD或哮喘時通常將藉由吸入以每天多個劑量或以單一日劑量投藥。一般而言，用於治療COPD或哮喘之劑量範圍將為每天約10 μg至每天約200 μg。如本文中所用，COPD包括慢性阻塞性支氣管炎及肺氣腫(參見(例如)Barnes,Chronic Obstructive Pulmonary Disease,N Engl J Med 2000：343：269－78)。

本發明之鹽在用於治療肺部病症時視情況與其他治療劑組合投藥。因此在一特定實施例中，本發明之醫藥組合物及方法進一步包含治療有效量之類固醇消炎劑。本發明之琥珀酸鹽的性質及效用可使用熟習此項技術者熟知之各種活體外及活體內檢定來證明。舉例而言，代表性檢定在國際專利申請案第PCT/US2004/004449號、公開案第WO 2004/074246 A2號(Theravance Inc,South San Francisco,California,US)中經描述。

實例

提供以下製備及實例來說明本發明之特定實施例。然而除非特定說明否則此等特定實施例並非意欲以任何方式限制本發明之範疇。

除非另作說明，否則試劑、起始物質及溶劑係購自商業供應商(諸如Sigma－Aldrich、Fluka及其類似供應商)且無需進一步純化而使用。

1－(3－{[2－氯－4－(羥基甲基)－5－甲氧基苯基]胺基}－3－側氧基丙基)哌啶－4－基聯苯－2－基胺基甲酸酯可根據國際專利申請案第PCT/US2004/004449號、公開案第WO 2004/074246 A2號在第134頁，製備96中所提供之說明來製備。

聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(4－{[(R )－2－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－2－氯－5－甲氧基苯基胺甲醯基)－乙基]哌啶－4－基酯可根據國際專利申請案第PCT/US2004/004449號、公開案第WO 2004/074246 A2號在第135頁，製備98中所提供之說明來製備。

實例1：聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[( R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)－乙基]哌啶－4－基酯琥珀酸鹽

在約65℃下將聯二苯－2－基胺基甲酸1－(3－{[2－氯－4－(羥基甲基)－5－甲氧基苯基]胺基}－3－側氧基丙基)哌啶－4－基酯(69 g)懸浮於甲苯(480 mL)中。添加二氧化錳(48 g)且在約65℃下攪拌所得混合物達約6小時。接著用甲苯(300 mL)稀釋混合物且添加矽藻土(24 g)。過濾所得混合物且用甲苯(180 ml)洗滌以移除錳殘餘物。使所得溶液濃縮至初始體積之約一半(540 ml)，冷卻至約20℃，且以甲醇(240 mL)稀釋。添加5－((1R )－2－胺基－1－{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)－8－羥基喹啉－2(1H )－酮乙酸酯(48.4 g)且在約65℃下攪拌混合物直至溶解完成。將溶液冷卻至－2℃且經1 h以4份添加硼氫化鈉(2.12 g)。完全添加後藉由添加水(300 mL)來中止反應。充分攪拌混合物且接著在約20℃下分離該等層。將甲醇(540 mL)添加至有機層中且接著使其濃縮至初始體積的約三分之一。將額外之甲醇(600 mL)添加至殘餘物中，接著使殘餘物濃縮至初始體積的約一半。將溶液冷卻至約17℃且添加氟化銫(54.1 g)及乙酸(9.2 g)。在約17℃下攪拌所得混合物達約13小時。完全反應後，添加2－甲基四氫呋喃(605 mL)及水(275 mL)。充分攪拌混合物且接著分離該等層。用飽和碳酸氫鈉水溶液(275 mL)且接著用水(220 mL)洗滌有機層。接著藉由真空蒸餾使有機層濃縮至初始體積的約一半，接著用THF(500 mL)^＊稀釋。將溶液溫至約37℃且添加琥珀酸(11.0 g)於異丙醇(250 ml)中之溶液。接著使溶液植晶種(用1型)，在約37℃下保持約4小時，經約4小時冷卻至約15℃，接著將其在約15℃下保持84小時。將所得固體藉由過濾分離，經THF：異丙醇：水混合物(50：50：3,300 mL)及TBME(300 mL)洗滌，接著於約45℃下在真空中乾燥以產生呈白色粉末之標題化合物，其幾乎全部(約98%)為3型(55.0 g)。

1H NMR(500 MHz,DMSO－d 6：δ(ppm)：10.27(s,1H),8.67(s,1H),8.11(d,1H,J＝9.5),7.79(s,1H),7.33(m,10H),7.07(d,1H,J＝8.0),6.93(d,1H,J＝8.5),6.49(d,1H,J＝10.0),5.10(m,1H),4.50(m,1H),3.80(s,2H),3.73(s,3H),2.74(m,4H),2.62(m,2H),2.55(m,2H),2.38(s,4H),2.24(m,2H),1.77(m,2H),1.51(m,2H)；m/z ：C₄₀ H₄₂ ClN₅ O₇ 之[M＋H＋]計算值740.29；實驗值740.24。

^＊有機層可蒸發至乾燥以產生聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)－乙基]哌啶－4－基酯，以隨後轉化成琥珀酸鹽。

製備1：聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[( R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)－乙基]哌啶－4－基酯

在約60℃下在甲苯(94 mL)中同時加熱聯苯－2－基胺基甲酸1－(3－{[2－氯－4－(羥基甲基)－5－甲氧基苯基]胺基}－3－側氧基丙基)哌啶－4－基酯(12.5 g)及二氧化錳(8 g)達5 h。接著在用甲苯(2×3 ml)洗滌下藉由經矽藻土(2 g)過濾來移除二氧化錳(8 g)。使所得溶液濃縮(至約100 ml)且接著溫至約60℃。添加5－((1R )－2－胺基－1－{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)－8－羥基喹啉－2(1H )－酮乙酸酯(8 g)及甲醇(19 ml)且攪拌混合物直至溶解完成。將溶液冷卻至約－5℃，添加硼氫化鈉(0.28 g)且接著攪拌混合物達2 h。接著添加水(50 ml)以中止反應且在20℃下有力攪拌混合物達30 min。分離該等層且棄去水層。接著使有機層經溶劑轉換進入甲醇(75 ml)中。添加氟化銫(11.4 g)及乙酸(1.7 g)且在20℃下攪拌所得混合物達約22小時。使混合物體積減少(至約60 ml)且添加甲基四氫呋喃(100 ml)及水(50 ml)以實現相分離。棄去水層且使有機層蒸發至乾燥以提供呈固體之標題化合物(12.0 g,70%)。

實例2：聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[( R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)－乙基]哌啶－4－基酯琥珀酸鹽(1型)

將乙醇(14 ml)添加至聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)－乙基]哌啶－4－基酯(1.5 g)中且在約70℃下加熱1 h。將溫度降低至50℃且經約4小時逐份添加乙醇(2 ml)中之琥珀酸(251.25 mg,1.05當量)。添加所有酸後，添加水(2.25 ml)，接著於50℃下再放置30 min。接著使反應經3天在0℃與40℃之間溫度循環。將所得白色固體藉由過濾分離，經乙醇洗滌且於環境溫度下在真空烘箱中乾燥以產生呈結晶固體之標題化合物(727 mg)。

實例3：聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[( R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)－乙基]哌啶－4－基酯琥珀酸鹽(2型)

在約70℃下將聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)－乙基]哌啶－4－基酯(如製備1中所製備)(200 mg)懸浮於甲醇(1.5 ml)中。自甲醇(0.5 ml)中之總琥珀酸(67 mg,2.1當量)添加第一份甲醇中之琥珀酸(100 μl)且將溫度降低至50℃。經約5小時將剩餘之甲醇中之琥珀酸以另外四份(100 μl)添加，其中3 h後添加額外甲醇(1 ml)以替代損失之溶劑。再30 min後，使所得漿液經5天在0℃與40℃之間溫度循環。將所得固體藉由過濾分離，經THF洗滌，在濾紙上且接著在真空烘箱中乾燥以提供呈結晶固體之標題化合物(148 mg)。

實例4：聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[( R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)－乙基]哌啶－4－基酯琥珀酸鹽(2型)

於約70℃下經1 h時間使聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)－乙基]哌啶－4－基酯(2 g)溶解於甲醇(16 ml)中。再1 h後，添加甲醇(4 ml)中之琥珀酸(335 mg)且使此混合物經2天在0℃與40℃之間溫度循環。將所得固體藉由過濾分離，經甲醇洗滌，在濾紙上乾燥且接著於40℃下在真空烘箱中乾燥隔夜以產生呈結晶固體之標題化合物(979 mg)。此固體藉由DSC證實為2型。

實例5：聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[( R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)－乙基]哌啶－4－基酯琥珀酸鹽(3型)

在約70℃下將聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)－乙基]哌啶－4－基酯(200 mg)懸浮於四氫呋喃(1.5 ml)中。自THF(0.5 ml)中之總琥珀酸(33.5 mg,1.05當量)添加第一份(100 μl)甲醇中之琥珀酸且將溫度降低至50℃。將剩餘之甲醇中之琥珀酸經約5小時以另外四份添加，其中1 h後添加額外THF(1 ml)以替代損失之溶劑。再30 min後，使所得漿液經5天在0℃與40℃之間溫度循環。使所得固體經過濾分離，以甲醇洗滌，在濾紙上乾燥隔夜且接著在真空烘箱中乾燥以提供呈結晶固體之標題化合物(140 mg)。

實例6：聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[( R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)－乙基]哌啶－4－基酯琥珀酸鹽(1型)

在約20℃下將如實例1中所製備之聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)－乙基]哌啶－4－基酯琥珀酸鹽(363.6 g)溶解於四氫呋喃(2906 mL)中之14%水中且攪拌1.5小時直至形成溶液。將異丙醇(635 mL)添加至澄清溶液中，接著將其溫至36±3℃。添加晶種(0.91 g)且在約36±3℃下攪拌溶液約1小時。接著經約12小時將異丙醇(6080 mL)添加至混合物中。接著使懸浮液在36±3℃下保持約1小時，接著使其冷卻至約20℃且再使其在此溫度下保持至少一小時。將所得沉澱藉由過濾分離，以THF：異丙醇：水(70：25：5,3636 mL)且接著TBME(3636 mL)洗滌且於約60℃下在真空中乾燥以提供呈結晶固體之標題化合物。

實例7－熱分析

固態形式1型、2型及3型之DSC溫譜圖係使用TA儀器Q1000量熱計號970001.901及系列號1000－0126獲得。將樣品稱重至鋁盤中，將盤蓋置於頂部上且稍微捲曲而無需密封該盤。使用10℃ min^－1 之加熱速率進行實驗。

如藉由實例2、3及5中所述之方法所製備之聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶－4－基酯之1型、2型及3型琥珀酸鹽的代表性DSC溫譜圖係在圖1至3中展示。

實例8－X光粉末繞射

在使用XCelerator偵測器之PANalytical X.Pert Pro粉末繞射儀PW3040/60型獲得固態形式1型、2型及3型之X光粉末繞射(XRPD)資料。獲取條件為：輻射：Cu Kα，產生器電壓：40 kV，產生器電流：45 mA，開始角度：2.0° 2θ，結束角度：40.0° 2 θ，步長：0.0167° 2θ，每步時間：31.75秒。樣品係藉由將數毫克樣品固定在矽晶圓(零背景)板上，產生一粉末薄層來製備。在表1中記錄如藉由實例2、3及5中所述之方法所製備之1型、2型及3型之各自特徵XRPD角及d間距。

特徵峰位置及經計算之d間距匯總於表1中。此等係使用Highscore軟體自原始數據計算。經^＊標記之峰使該型與其他型區分開。其他峰(經下劃線且為黑體的)亦區分該等型，然而，存在緊密接近之肩峰或另一形式低強度峰，其使得此等峰不及具有陰影背景之彼等峰特異。

XRPD資料分別說明於圖4至6中。

實例9－FT－IR

固體形式1型、2型及3型之FT－IR光譜使用配備4 cm^－1 解析度、頻率範圍4000至700 cm^－1 之Diamond/ZnSe ATR Accessory的Nicolet Avatar 360 FT－IR光譜儀記錄。

在3265、2832、1735、1718、1679、1669、1591、1540、1518、1493、1439、1405、1339、1302、1283、1239、1202、1163、1144、1107、1095、1039、1009、973、921、885、868、838、773、751，及707 cm^－1 處觀察到1型條帶。

在3317、2947、1728、1678、1667、1591、1537、1494、1453、1439、1403、1339、1302、1284、1213、1172、1111、1058、1046、999、975、885、839及750 cm^－1 處觀察到2型條帶。

在3335、2949、1745、1715、1678、1641、1592、1542、1493、1464、1439、1405、1338、1303、1283、1247、1211、1170、1109、1093、1053、1041、997、974、919、889、842、774、766、751及721 cm^－1 處觀察到3型條帶。

1型、2型及3型各自之代表性樣品的資料分別展示於圖7至9中。

實例10－動力學蒸汽吸附評價

1型之動力學蒸汽吸附(DVS)概況係使用在25℃下用水作為試劑之SMS DVS－1獲得。將20－30 mg樣品置於玻璃燈球管中且在30% RH下使其平衡。以10%步幅將% RH增加至90%。接著使% RH以10%步幅降低至0%，且最終再次以10%步幅增加至30% RH。兩個吸附/解吸附循環之結果展示於圖10中。

DVS概況顯示1型琥珀酸鹽具有具良好吸濕程度(在30%相對濕度至90%相對濕度之濕度範圍中小於約2.0%重量增加)之可逆吸附/解吸附概況。可逆濕氣吸附/解吸附概況證明本發明之1型琥珀酸鹽具有可接受之吸濕性且不易潮解，因此使其適於醫藥發展。

圖1展示本發明之聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶－4－基酯之琥珀酸鹽之第一結晶固態形式(下文中稱為1型)之樣品的差示掃描熱量測定(DSC)圖。

圖2展示本發明之聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶－4－基酯之琥珀酸鹽之第二結晶固態形式(下文中稱為2型)之樣品的差示掃描熱量測定(DSC)圖。

圖3展示本發明之聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R)－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶－4－基酯之琥珀酸鹽之第三結晶固態形式(下文中稱為3型)之樣品的差示掃描熱量測定(DSC)圖。

圖4展示聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R)－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶－4－基酯之結晶1,2－琥珀酸鹽(1型)之樣品的x光粉末繞射(XRPD)圖。

圖5展示聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶－4－基酯之結晶1,2－琥珀酸鹽(2型)之樣品的x光粉末繞射(XRPD)圖。

圖6展示聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R)－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶－4－基酯之結晶1,2－琥珀酸鹽之樣品(3型)的x光粉末繞射(XRPD)圖。

圖7展示聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R)－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶－4－基酯之結晶1,2－琥珀酸鹽(1型)之樣品的紅外(IR)吸收光譜。

圖8展示聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R )－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶－4－基酯之結晶1,2－琥珀酸鹽(2型)之樣品的紅外(IR)吸收光譜。

圖9展示聯苯－2－基胺基甲酸1－[2－(2－氯－4－{[(R)－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基胺基]甲基}－5－甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶－4－基酯之結晶1,2－琥珀酸鹽(3型)之樣品的紅外(IR)吸收光譜。

圖10展示結晶琥珀酸鹽(1型)之動力學蒸汽吸附概況。

Claims

一種聯苯-2-基胺基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R )-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基胺基]甲基}-5-甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶-4-基酯之琥珀酸鹽，其係1型結晶固態形式，其特徵為在2θ值為5.0±0.3及10.0±0.3處具有繞射峰之x光粉末繞射圖。
如請求項1之鹽，其中該鹽之特徵如下：(a)差示掃描熱量測定圖表徵，該圖顯示熔點在170℃至180℃範圍中；或(b)在約3265、2832、1735、1718、1679、1669、1591、1540、1518、1493、1439、1405、1339、1302、1283、1239、1202、1163、1144、1107、1095、1039、1009、973、921、885、868、838、773、751及707 cm-1處具有顯著吸收帶之紅外吸收光譜。
如請求項1或2之鹽，其係呈微粉化形式。
一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及如請求項1或2之鹽。
如請求項4之醫藥組合物，其中該組合物進一步包含類固醇消炎劑。
如請求項5之醫藥組合物，其中該類固醇消炎劑為6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-側氧基雄固-1,4-二烯-17β-硫代碳酸S-氟甲基酯或其溶劑合物。
如請求項5之醫藥組合物，其中該類固醇消炎劑為氟替卡松丙酸酯(Fluticasone Propionate)。
如請求項4之醫藥組合物，其中該組合物係經調配以用於吸入投藥。
如請求項4之醫藥組合物，其係呈微粉化形式。
如請求項8之醫藥組合物，其中該載劑為乳糖、澱粉、甘露醇、右旋糖、聚乳酸、聚乳酸交酯-共-乙酸交酯或其組合。
一種組合，其包含：(a)如請求項1或2之鹽；及(b)類固醇消炎劑。
如請求項11之組合，其中該類固醇消炎劑為6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-側氧基雄固-1,4-二烯-17β-硫代碳酸S-氟甲基酯或其溶劑合物。
如請求項11之組合，其中該類固醇消炎劑為氟替卡松丙酸酯(Fluticasone Propionate)。
一種根據請求項1之聯苯-2-基胺基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R )-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基胺基]甲基}-5-甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶-4-基酯之琥珀酸鹽，其係用於療法中或用作藥劑。
一種根據請求項1之聯苯-2-基胺基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R )-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基胺基]甲基}-5-甲氧基苯基胺甲醯基)乙基]哌啶-4-基酯之琥珀酸鹽之用途，其係用於製造藥劑，其中該藥劑係用於治療肺部病症。
如請求項15之用途，其中該肺部病症為慢性阻塞性肺病或哮喘。
如請求項15或16之用途，其中該藥劑進一步包含類固醇消炎劑。
如請求項17之用途，其中該類固醇消炎劑為6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-側氧基雄固-1,4-二烯-17β-硫代碳酸S-氟甲基酯或其溶劑合物。
如請求項17之用途，其中該類固醇消炎劑為氟替卡松丙酸酯(Fluticasone Propionate)。
一種製備根據請求項1之1型琥珀酸鹽之方法，該方法包含以下步驟：在18至23℃範圍，例如約20℃之溫度下將琥珀酸鹽溶解於THF水溶液(10-18%，例如10-16%)中；添加第一體積之低碳醇，例如乙醇或異丙醇，尤其為異丙醇，且溫至32-40℃；視情況用1型植晶種；例如以數小時，較佳為約12 h添加第二體積之低碳醇；冷卻至18至23℃範圍中之溫度，例如約20℃；及收集結晶產物。