KR20030031907A - β-2-아드레날린 수용체 작동물질로서 뿐만 아니라ＰＤＥ4-억제제로서 효과적인 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규 효과적인 기관지 치료제인 하기 화학식 (I)(식 중, Ar1, A, R6, R7, R8 및 Ar2는 명세서에 주어진 바와 같은 의미를 가짐)의 화합물을 제공한다.
화학식 I

Description

β-2-아드레날린 수용체 작동물질로서 뿐만 아니라 ＰＤＥ4-억제제로서 효과적인 화합물{COMPOUNDS EFFECTIVE AS BETA-2-ADRENORECEPTOR AGONISTS AS WELL AS PDE4-INHIBITORS}
국제 특허 출원 WO 98/31674호, WO 99/31071호 및 WO 99/31090호에는 선택적인 PDE4 억제 특성을 갖고 있는 프탈라진온 유도체가 개시되어 있다. 국제 특허 출원 WO 94/12461호 및 유럽 특허 출원 EP 0 763 534호에는 3-아릴-피리다진-6-온 및 아릴알킬-디아진온 유도체가 각각 선택적인 PDE4 억제제로서 기재되어 있다.
국제 특허 출원 WO 98/37894호에는 PDE-억제제와 아데닐산염-시클라제-작동물질과의 조합된 용도가 설명되어 있다. 이와 관련하여, β-교감신경유사물질이 아데닐산염-시클라제-작동물질의 한가지 가능한 예로서 언급되어 있다.
국제 특허 출원 WO 00/12078호에는 천식 및 COPD의 치료를 위한 PDE4 억제제와 베타 아드레날린작동성 기관지확장제와의 조합된 용도가 개시되어 있다.
본 발명은 β2-아드레날린 수용체 작동물질로서 및 PDE4-억제제로서 동시에 작용하는 신규한 화합물에 관한 것이다. 이 화합물은 약제의 제조에 관한 약학 산업에 사용된다.
본 발명자들은 이하 보다 상세하게 설명되어 있는 피리다진온이 예기치 않게 매우 유리한 특성을 갖는다는 점을 발견하게 되었다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이 화합물의 염에 관한 것이다.
상기 식 중,
Ar1은 R1 및 R2에 의해 치환된 하기 화학식 (Ia)의 페닐 라디칼 또는 R3, R4 및 R5에 의해 치환된 하기 화학식 (Ib)의 디히드로벤조푸라닐 라디칼을 나타내고,
여기서,
R1은 히드록실, 할로겐, 1-4C-알콕시, 또는 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-4C-알콕시이며,
R2는 히드록실, 할로겐, 1-8C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬메톡시, 또는 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-4C-알콕시이고,
R3은 1-4C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬메톡시, 또는 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-4C-알콕시이며,
R4는 1-4C-알킬이고,
R5는 수소 또는 1-4C-알킬이거나, 또는
R4와 R5는 함께 이들이 결합되는 2개의 탄소 원자를 포함하여 스피로-연결된 5원, 6원 또는 7원 탄화수소 고리를 형성하는데, 이 고리는 임의로 산소 원자 또는 황 원자에 의해 차단되며,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 또는 1-4C-알킬을 나타내거나, 또는 R6과 R7은 함께 이들이 결합되는 2개의 탄소 원자를 포함하여 하기 열거한 것들 중에서 선택된 기를 형성하고,
A는 -CmH2m-Y-X-CnH2n- 또는 -Y-X-CmH2m-Z-CnH2n-를 나타내며, 여기서
X는 결합, -O-(산소), -S-(황)-, -NH-, -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(S)-NH-, -NH-C(S)-, -NH-C(O)-NH- 또는 -NH-C(S)-NH-를 나타내고,
Y는 결합, 페닐렌, 4-8C-시클로알킬렌 또는 아자시클로알킬렌을 나타내며,
Z는 -O-, -S-, -S(O)2-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(S)- 또는 -C(S)-NH-를 나타내고,
m은 0 내지 4의 정수이며,
n은 1 내지 4의 정수이고,
R8은 수소 또는 1-4C-알킬이며,
Ar2는 8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온-5-일 라디칼 또는 R9, R10 및 R11에 의해 치환된 페닐 라디칼을 나타내고, 여기서
R9는 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 우레이도[-NH-C(O)-NH2], 포르밀아미노[-NH-C(O)H], 1-4C-알킬카르보닐아미노, 디-1-4C-알킬아미노카르보닐옥시, 톨릴카르보닐옥시[-O-C(O)-C6H4-CH3], 히드록시메틸, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬설포닐아미노, 1-4C-알킬설포닐메틸 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
R10은 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸, 톨릴카르보닐옥시[-O-C(O)-C6H4-CH3], 히드록시메틸 또는 1-4C-알킬카르보닐옥시이며,
R11은 수소 또는 할로겐이다.
1-4C-알킬은 탄소 원자 수가 1 내지 4인 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 라디칼이며, 그 예로는 부틸 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸및 메틸 라디칼이 있다.
본 발명의 의미 내에 속하는 할로겐은 염소, 브롬 또는 불소이다.
1-4C-알콕시는 산소 원자 이외에도 탄소 원자 수가 1 내지 4인 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬을 함유하는 라디칼이다. 이와 관련하여 언급할 수 있는 탄소 원자 수가 1 내지 4인 알콕시 라디칼로는, 예를 들면 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 프로폭시, iso-프로폭시, 에톡시 및 메톡시 라디칼이 있다.
3-7C-시클로알킬은 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 및 시클로헵틸옥시를 나타낸다.
3-7C-시클로알킬메톡시는 시클로프로필메톡시, 시클로부틸메톡시, 시클로펜틸메톡시, 시클로헥실메톡시 및 시클로헵틸메톡시를 나타낸다.
불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-4C-알콕시로는, 예를 들면 2,2,3,3,3-펜타플루오로에톡시, 퍼플루오로에톡시, 1,2,2-트리플루오로에톡시, 특히 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시 라디칼이 있으며, 이 중 디플루오로메톡시 라디칼이 바람직하다. 이와 관련하여, "대부분" 이라는 용어는 1-4C-알콕시기의 수소 원자 절반 이상이 불소 원자에 의해 치환된다는 것을 의미한다.
임의로 산소 원자 또는 황 원자에 의해 차단되어 있는 스피로-연결된 5원, 6원 또는 7원 탄화수소 고리로는 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란 및 테트라히드로티오펜 고리를 언급할 수 있다.
m이 0, 1, 2, 3 또는 4의 의미를 가질 수 있는 것인 가능한 라디칼 -(CH2)m-는 직쇄형 또는 분지쇄형 2가 알킬렌 라디칼이다. 언급할 수 있는 예로는 부틸렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, tert-부틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 에틸렌 및 메틸렌 라디칼이 있다. m이 0인 경우, 라디칼 -(CH2)m-는 결합을 나타낸다.
m이 0, 1, 2, 3 또는 4의 의미를 가질 수 있는 것인 가능한 라디칼 -CmH2m-는 직쇄형 또는 분지쇄형 2가 알킬렌 라디칼이다. 언급할 수 있는 예로는 부틸렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, tert-부틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 에틸렌 및 메틸렌 라디칼이 있다. m이 0인 경우, 라디칼 -CmH2m-는 결합을 나타낸다.
n이 1, 2, 3 또는 4의 의미를 가질 수 있는 것인 가능한 라디칼 -(CH2)n-는 직쇄형 또는 분지쇄형 2가 알킬렌 라디칼이다. 언급할 수 있는 예로는 부틸렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, tert-부틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 에틸렌 및 메틸렌 라디칼이 있다.
n이 1, 2, 3 또는 4의 의미를 가질 수 있는 것인 가능한 라디칼 -CnH2n-는 직쇄형 또는 분지쇄형 2가 알킬렌 라디칼이다. 언급할 수 있는 예로는 부틸렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, tert-부틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 에틸렌 및 메틸렌 라디칼이 있다.
1-4C-알킬카르보닐아미노 라디칼로는, 예를 들면 프로피오닐아미노 라디칼[C3H7C(O)NH-] 및 아세틸-아미노 라디칼[CH3C(O)NH-]이 있다.
4-8C-시클로알킬렌은 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 시클로헵틸렌 또는 시클로옥틸렌을 나타낸다. 바람직한 예로는 1,4-시클로헥실렌 및 1,3-시클로헥실렌이 있다.
아자시클로알킬렌은 2가 5-7C-시클로알킬렌 라디칼을 나타내고, 여기서 1개 또는 2개의 고리상 탄소 원자는 질소 원자에 의해 치환된다. 언급할 수 있는 예로는 4,1-피페리디닐렌, 1,4-피리디닐렌, 1,4-호모피페라지닐렌, 1,4-피페라지닐렌 및 3,1-피롤리디닐렌 라디칼이 있다.
모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 라디칼은 질소 원자 이외에도 상기 언급한 1-4C-알킬 라디칼 중 1개 또는 1개를 함유한다. 언급할 수 있는 예로는 디-1-4C-알킬아미노 라디칼, 특히 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 디이소프로필아미노 라디칼이 있다.
모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐옥시 라디칼은 카르보닐기 이외에도 상기 언급한 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 라디칼 중 1개를 함유한다. 언급할 수 있는 예로는 N-메틸-, N,N-디메틸-, N-에틸-, N-프로필-, N,N-디에틸- 및 N-이소프로필아미노-카르보닐옥시 라디칼이 있다.
1-4C-알킬카르보닐옥시는 상기 언급된 1-4C-알킬 라디칼 중의 하나가 결합되어 있는 카르보닐옥시기를 나타낸다. 예로는 아세톡시 라디칼[CH3C(O)-O-]이 있다.
1-4C-알킬설포닐아미노는 상기 언급된 1-4C-라디칼 중의 하나가 결합되어 있는 설포닐아미노(-SO2-NH-)기이다. 예로는 메탄설포닐아미노 라디칼(CH3SO2NH-)이 있다.
1-4C-알킬설포닐메틸은 상기 언급된 1-4C-알킬 중의 하나가 결합되어 있는 설포닐메틸(-SO2-CH2-)이다. 예로는 메탄설포닐메틸 라디칼(CH2SO2CH2-)이 있다.
1-4C-알콕시-1-4C-알킬은 상기 언급된 1-4C-알콕시 라디칼 중의 하나에 의해 치환되어 있는 상기 언급한 1-4C-알킬 라디칼 중의 하나를 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 메톡시메틸, 메톡시에틸 및 부톡시에틸 라디칼이 있다.
Ar2는 8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온-5-일 라디칼 또는 R9, R10 및 R11에 의해 치환된 페닐 라디칼을 나타낸다. R9, R10 및 R11에 의해 치환된 페닐 라디칼에 대하여 언급할 수 있는 예로는 페닐, 4-아미노-3-클로로-5-시아노페닐, 4-히드록시-3-히드록시메틸페닐, 4-아미노-3-시아노페닐, 4-아미노-3,5-디클로로페닐, 4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 4-아미노페닐, 3,4-디히드록시페닐, 3,5-디히드록시페닐, 3,5-비스-톨릴카르보닐옥시페닐, 4-히드록시-3-우레이도-페닐, 3-포르밀아미노-4-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 3-아미노-5-히드록시페닐, 2-플루오로페닐, 3-아미노-5-히드록시메틸페닐, 3,5-디-tert-부틸카르보닐옥시페닐, 3,5-디-이소프로필카르보닐옥시페닐, 2-클로로-4-히드록시페닐, 2-플루오로-4-히드록시페닐, 3-플루오로-4-히드록시페닐, 4-히드록시-3-메톡시페닐, 4-히드록시-3-메틸설폰아미도페닐 및 4-히드록시-3-메틸설포닐메틸페닐이 있다.
Ar2의 바람직한 예로는 4-아미노-3-클로로-5-시아노페닐, 4-히드록시-3-히드록시메틸페닐, 4-아미노-3-시아노페닐, 4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐 및 4-아미노-3,5-디클로로페닐이 있다.
화학식 (I)의 화합물에 적당한 염으로는, 비록 치환에 따라 좌우되긴 하지만, 모든 산 부가염 또는 모든 염기와의 염이 있다. 특히, 약학에서 관행적으로 사용되는 약학적으로 허용 가능한 무기산 또는 유기산 및 염기로 제조된 염을 언급할 수 있다. 한편으로는, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 시트르산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-히드록시벤조일)벤조산, 부티르산, 설포살리실산, 말레산, 라우르산, 말산, 푸말산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 엠본산, 스테아르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 3-히드록시-2-나프토산과 같은 산에 의한 수용성 및 불수용성 산 부가염이 적합한데, 상기 산은, 어떠한 1가 염기성 산 또는 다가 염기성 산이 관련되어 있는 지의 여부에 따라 좌우되고, 어떠한 염을 원하는 지의 여부에 따라 좌우되기 때문에, 화합물과 같은 동일한 몰량의 정량적인 비율 또는 그 화합물과 다른 상이한 몰량의 정량적인 비율로 염의 제법에 사용된다.
다른 한편으로는 비록 치환에 따라 좌우되기 하지만 염기와의 염도 적합하다. 언급할 수 있는 염기와의 염의 예로는 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 알루미늄염, 마그네슘염, 티탄염, 암모늄염, 메글루민염 또는 구아니디늄염이 있으며, 여기에서도 마찬가지로 염기는 화합물과 같은 동일한 몰량의 정량적인 비율 또는 그 화합물과 다른 상이한 몰량의 정량적인 비율로 사용된다.
예를 들면, 공업적 규모로 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 중에 공정 생성물로서 얻을 수 있는 약리학적으로 허용 불가능한 염은 당업자에게 공지된 방법에 의해 약리학적으로 허용 가능한 염으로 전환된다.
전문 지식에 따르면, 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 이것의 염은, 예를 들면 결정질 형태로 단리되는 경우, 다양한 양의 용매를 함유할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 범위에는 화학식 (I)의 화합물의 모든 용매화물, 특히 모든 수화물 뿐만 아니라 화학식 (I)의 화합물의 염의 모든 용매화물, 특히 모든 수화물이 포함된다.
강조하고자 하는 화학식 (I)의 화합물은,
Ar1은 R1 및 R2에 의해 치환된 하기 화학식 (Ia)의 페닐 라디칼 또는 R3, R4 및 R5에 의해 치환된 하기 화학식 (Ib)의 디히드로벤조푸라닐 라디칼을 나타내고,
화학식 Ia
화학식 Ib
여기서,
R1은 1-4C-알콕시, 또는 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-4C-알콕시이며,
R2는 1-4C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬메톡시, 또는 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-4C-알콕시이고,
R3은 1-4C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬메톡시, 또는 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-4C-알콕시이며,
R4는 1-4C-알킬이고,
R5는 수소 또는 1-4C-알킬이거나, 또는
R4와 R5는 함께 이들이 결합되는 2개의 탄소 원자를 포함하여 스피로-연결된 시클로펜탄, 시클로헥산, 테트라히드로푸란 또는 테트라히드로피란 고리를 형성하며,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 또는 1-4C-알킬을 나타내거나, 또는 R6과 R7은 함께 이들이 결합되는 2개의 탄소 원자를 포함하여 하기 열거한 것들 중에서 선택된 기를 형성하고,
A는 -CmH2m-Y-X-CnH2n-를 나타내는 경우, 여기서
X는 결합을 나타내며,
Y는 결합을 나타내고,
m은 1 내지 4의 정수이며,
n은 1 내지 4의 정수이거나, 또는
X는 결합, -O-, -S-, -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-NH- 또는 -C(S)-NH-를 나타내고,
Y는 1,4-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,4-시클로헥실렌, 1,3-시클로헥실렌 또는 1,3-시클로펜틸렌을 나타내며,
m은 0 내지 4의 정수이고,
n은 1 내지 4의 정수이거나, 또는
X는 결합, -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-NH- 또는 -C(S)-NH-를 나타내며,
Y는 4,1-피페리디닐렌을 나타내고,
m은 0이며,
n은 1 내지 4의 정수이거나, 또는
X는 결합, -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-NH- 또는 -C(S)-NH-를 나타내고,
Y는 1,4-피페라지닐렌을 나타내며,
m은 1 내지 4의 정수이고,
n은 1 내지 4의 정수이거나, 또는
A는 -Y-X-CmH2m-Z-CnH2n-를 나타내는 경우, 여기서
X는 결합, -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-NH- 또는 -C(S)-NH-를 나타내며,
Y는 4,1-피페리디닐렌을 나타내고,
Z는 결합, -O-, -S-, S(O)2- 또는 -C(O)-NH-를 나타내며,
m은 1 내지 4의 정수이고,
n은 1 내지 4의 정수이거나, 또는
X는 결합, -O-, -S-, -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-NH- 또는 -C(S)-NH-를 나타내며,
Y는 1,4-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,4-시클로헥실렌, 1,3-시클로헥실렌 또는 1,3-시클로펜틸렌을 나타내고,
Z는 결합, -O-, -S-, -S(O)2- 또는 -C(O)-NH-를 나타내며,
m은 1 내지 4의 정수이고,
n은 1 내지 4의 정수이며,
R8은 수소, 메틸 또는 에틸이고,
Ar2는 8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온-5-일 라디칼 또는 R9, R10 및 R11에 의해 치환된 페닐 라디칼을 나타내며, 여기서
R9는 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 우레이도[-NH-C(O)-NH2], 포르밀아미노[-NH-C(O)H], 1-4C-알킬카르보닐아미노, 디-1-4C-알킬아미노카르보닐옥시, 톨릴카르보닐옥시[-O-C(O)-C6H4-CH3], 히드록시메틸, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬설포닐아미노, 1-4C-알킬설포닐메틸 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
R10은 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸, 톨릴카르보닐옥시[-O-C(O)-C6H4-CH3], 히드록시메틸 또는 1-4C-알킬카르보닐옥시이며,
R11은 수소 또는 할로겐
인 것인 화합물 및 이 화합물의 염이다.
특히 강조하고자 하는 화학식 (I)의 화합물은,
Ar1은 R1 및 R2에 의해 치환된 하기 화학식 (Ia)의 페닐 라디칼 또는 R3, R4 및 R5에 의해 치환된 하기 화학식 (Ib)의 디히드로벤조푸라닐 라디칼을 나타내고,
화학식 Ia
화학식 Ib
여기서,
R1은 1-2C-알콕시, 또는 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시이며,
R2는 1-2C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬메톡시, 또는 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시이고,
R3은 1-2C-알콕시, 또는 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시이며,
R4는 메틸이고,
R5는 수소이거나, 또는
R4와 R5는 함께 이들이 결합되는 2개의 탄소 원자를 포함하여 스피로-연결된 시클로펜탄 또는 시클로헥산 고리를 형성하며,
R6과 R7은 함께 이들이 결합되는 2개의 탄소 원자를 포함하여 하기 열거한 것들 중에서 선택된 기를 형성하고,
A는 -CmH2m-Y-X-CnH2n-를 나타내는 경우, 여기서
X는 결합을 나타내며,
Y는 결합을 나타내고,
m은 1 내지 4의 정수이며,
n은 1 내지 4의 정수이거나, 또는
X는 결합, -O- 또는 -C(O)-NH-를 나타내고,
Y는 1,4-페닐렌 또는 1,4-시클로헥실렌을 나타내며,
m은 0 내지 4의 정수이고,
n은 1 내지 4의 정수이거나, 또는
X는 결합, -C(O)-, -S(O)2- 또는 -C(S)-NH-를 나타내며,
Y는 4,1-피페리디닐렌을 나타내고,
m은 0이며,
n은 1 내지 4의 정수이거나, 또는
A는 -Y-X-CmH2m-Z-CnH2n-를 나타내는 경우, 여기서
X는 결합 또는 -C(O)-를 나타내고,
Y는 4,1-피페리디닐렌을 나타내며,
Z는 결합, -S- 또는 -S(O)2-를 나타내고,
m은 1 내지 4의 정수이며,
n은 1 내지 4의 정수이거나, 또는
X는 결합, -O-, 또는 -C(O)-NH-를 나타내고,
Y는 1,4-페닐렌 또는 1,4-시클로헥실렌을 나타내며,
Z는 결합을 나타내고,
m은 1 내지 4의 정수이며,
n은 1 내지 4의 정수이고,
R8은 수소이며,
Ar2는 8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온-5-일 라디칼 또는 R9, R10 및 R11에 의해 치환된 페닐 라디칼을 나타내고, 여기서
R9는 수소, 히드록실 또는 아미노이며,
R10은 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 히드록시메틸이고,
R11은 수소 또는 할로겐
인 것인 화합물 및 이 화합물의 염이다.
바람직한 화학식 (I)의 화합물은,
Ar1은 R1 및 R2에 의해 치환된 하기 화학식 (Ia)의 페닐 라디칼 또는 R3, R4 및 R5에 의해 치환된 하기 화학식 (Ib)의 디히드로벤조푸라닐 라디칼을 나타내며,
화학식 Ia
화학식 Ib
여기서,
R1은 메톡시 또는 에톡시이고,
R2는 메톡시 또는 에톡시이며,
R3은 메톡시이고,
R4와 R5는 함께 이들이 결합되는 2개의 탄소 원자를 포함하여 스피로-연결된 시클로펜탄 고리를 형성하며,
R6과 R7은 함께 이들이 결합되는 2개의 탄소 원자를 포함하여 하기 열거한 것들 중에서 선택된 기를 형성하고,
A는 -CmH2m-Y-X-CnH2n-를 나타내는 경우, 여기서
X는 결합을 나타내며,
Y는 결합을 나타내고,
m은 1 내지 4의 정수이며,
n은 1 내지 4의 정수이거나, 또는
X는 결합, -O- 또는 -C(O)-NH-를 나타내고,
Y는 1,4-페닐렌을 나타내며,
m은 0 내지 1의 정수이고,
n은 1 내지 4의 정수이거나, 또는
X는 결합, -C(O)-, -S(O)2- 또는 -C(S)-NH-를 나타내며,
Y는 4,1-피페리디닐렌을 나타내고,
m은 0이며,
n은 1 내지 4의 정수이거나, 또는
A는 -Y-X-CmH2m-Z-CnH2n-를 나타내는 경우, 여기서
X는 결합 또는 -C(O)-를 나타내고,
Y는 4,1-피페리디닐렌을 나타내며,
Z는 결합, -S- 또는 -S(O)2-를 나타내고,
m은 2 또는 3이며,
n은 2 또는 3이고,
R8은 수소이며,
Ar2는 페닐, 4-아미노-3-클로로-5-시아노페닐, 4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 4-히드록시-3-히드록시메틸페닐, 4-아미노-3-시아노페닐 또는 4-아미노-3,5-디클로로페닐
인 것인 화합물 및 이 화합물의 염이다.
화학식 (I)의 화합물의 한 실시양태(실시양태 A)는,
Ar1은 R1 및 R2에 의해 치환된 하기 화학식 (Ia)의 페닐 라디칼 또는 R3, R4 및 R5에 의해 치환된 하기 화학식 (Ib)의 디히드로벤조푸라닐 라디칼을 나타내고,
화학식 Ia
화학식 Ib
여기서,
R1은 히드록실, 할로겐, 1-4C-알콕시, 또는 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-4C-알콕시이며,
R2는 히드록실, 할로겐, 1-8C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬메톡시, 또는 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-4C-알콕시이고,
R3은 1-4C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬메톡시, 또는 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-4C-알콕시이며,
R4는 1-4C-알킬이고,
R5는 수소 또는 1-4C-알킬이거나, 또는
R4와 R5는 함께 이들이 결합되는 2개의 탄소 원자를 포함하여 스피로-연결된 5원, 6원 또는 7원 탄화수소 고리를 형성하는데, 이 고리는 임의로 산소 원자 또는 황 원자에 의해 차단되며,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 또는 1-4C-알킬을 나타내거나, 또는 R6과 R7은 함께 이들이 결합되는 2개의 탄소 원자를 포함하여 하기 열거한 것들 중에서 선택된 기를 형성하고,
A는 -(CH2)m-Y-X-(CnH2)n-를 나타내며, 여기서
X는 결합, -O-(산소), -S-(황)-, -NH-, -C(O)-, -C(O)-NH- 또는 -NH-C(O)-NH-를 나타내고,
Y는 결합, 페닐렌, 4-8C-시클로알킬렌 또는 아자시클로알킬렌을 나타내며,
m은 0 내지 4의 정수이고,
n은 1 내지 4의 정수이며,
R8은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
Ar2는 8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온-5-일 라디칼 또는 R9, R10 및 R11에 의해 치환된 페닐 라디칼을 나타내며, 여기서
R9는 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 우레이도[-NH-C(O)-NH2], 포르밀아미노[-NH-C(O)H], 1-4C-알킬카르보닐아미노, 디-1-4C-알킬아미노카르보닐옥시, 톨릴카르보닐옥시[-O-C(O)-C6H4-CH3], 히드록시메틸, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬설포닐아미노, 1-4C-알킬설포닐메틸 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
R10은 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸, 톨릴카르보닐옥시[-O-C(O)-C6H4-CH3], 히드록시메틸 또는 1-4C-알킬카르보닐옥시이며,
R11은 수소 또는 할로겐
인 것인 화합물 및 이 화합물의 염이다.
강조하고자 하는 실시양태 A인 화학식 (I)의 화합물은,
Ar1은 R1 및 R2에 의해 치환된 하기 화학식 (Ia)의 페닐 라디칼 또는 R3, R4 및 R5에 의해 치환된 하기 화학식 (Ib)의 디히드로벤조푸라닐 라디칼을 나타내고,
화학식 Ia
화학식 Ib
여기서,
R1은 1-4C-알콕시, 또는 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-4C-알콕시이며,
R2는 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬메톡시, 또는 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-4C-알콕시이고,
R3은 1-4C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬메톡시, 또는 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-4C-알콕시이며,
R4는 1-4C-알킬이고,
R5는 수소 또는 1-4C-알킬이거나, 또는
R4와 R5는 함께 이들이 결합되는 2개의 탄소 원자를 포함하여 스피로-연결된 시클로펜탄, 시클로헥산, 테트라히드로푸란 또는 테트라히드로피란 고리를 형성하며,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 또는 1-4C-알킬을 나타내거나, 또는 R6과 R7은 함께 이들이 결합되는 2개의 탄소 원자를 포함하여 하기 열거한 것들 중에서선택된 기를 형성하고,
A는 -(CH2)m-Y-X-(CH2)n-를 나타내며, 여기서
X는 결합, -O-(산소), -NH-, -C(O)- 또는 -C(O)-NH-를 나타내고,
Y는 결합, 페닐렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 피페리디닐렌 또는 피페라지닐렌을 나타내며,
m은 0 내지 4의 정수이고,
n은 1 내지 4의 정수이며,
R8은 수소, 메틸 또는 에틸이고,
Ar2는 8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온-5-일 라디칼 또는 R9, R10 및 R11에 의해 치환된 페닐 라디칼을 나타내며, 여기서
R9는 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 우레이도[-NH-C(O)-NH2], 포르밀아미노[-NH-C(O)H], 1-4C-알킬카르보닐아미노, 디-1-4C-알킬아미노카르보닐옥시, 톨릴카르보닐옥시[-O-C(O)-C6H4-CH3], 히드록시메틸, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬설포닐아미노, 1-4C-알킬설포닐메틸 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
R10은 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸, 톨릴카르보닐옥시[-O-C(O)-C6H4-CH3], 히드록시메틸 또는 1-4C-알킬카르보닐옥시이며,
R11은 수소 또는 할로겐
인 것인 화합물 및 이 화합물의 염이다.
특히 강조하고자 하는 실시양태 A인 화학식 (I)의 화합물은,
Ar1은 R1 및 R2에 의해 치환된 하기 화학식 (Ia)의 페닐 라디칼 또는 R3, R4 및 R5에 의해 치환된 하기 화학식 (Ib)의 디히드로벤조푸라닐 라디칼을 나타내고,
화학식 Ia
화학식 Ib
여기서,
R1은 1-2C-알콕시, 또는 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시이며,
R2는 1-2C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬메톡시, 또는 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시이고,
R3은 1-2C-알콕시, 또는 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시이며,
R4는 메틸이고,
R5는 수소이거나, 또는
R4와 R5는 함께 이들이 결합되는 2개의 탄소 원자를 포함하여 스피로-연결된 시클로펜탄 또는 시클로헥산 고리를 형성하며,
R6과 R7은 함께 이들이 결합되는 2개의 탄소 원자를 포함하여 하기 열거한 것들 중에서 선택된 기를 형성하고,
A는 -(CH2)m-Y-X-(CH2)n-를 나타내며, 여기서
X는 결합 또는 -C(O)-를 나타내고,
Y는 결합, 1,4-페닐렌, 1.4-시클로헥실렌 또는 4,1-피페리디닐렌을 나타내며,
m은 0 내지 4의 정수이고,
n은 1 내지 4의 정수이며,
R8은 수소이고,
Ar2는 8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온-5-일 라디칼 또는 R9, R10 및 R11에 의해 치환된 페닐 라디칼을 나타내며, 여기서
R9는 수소, 히드록실 또는 아미노이고,
R10은 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 히드록시메틸이며,
R11은 수소 또는 할로겐
인 것인 화합물 및 이 화합물의 염이다.
실시양태 A인 바람직한 화학식 (I)의 화합물은,
Ar1은 R1 및 R2에 의해 치환된 하기 화학식 (Ia)의 페닐 라디칼 또는 R3, R4 및 R5에 의해 치환된 하기 화학식 (Ib)의 디히드로벤조푸라닐 라디칼을 나타내고,
화학식 Ia
화학식 Ib
여기서,
R1은 메톡시, 에톡시 또는 디플루오로메톡시이며,
R2는 메톡시 또는 에톡시이고,
R3은 메톡시이며,
R4와 R5는 함께 이들이 결합되는 2개의 탄소 원자를 포함하여 스피로-연결된 시클로펜탄 고리를 형성하고,
R6과 R7은 함께 이들이 결합되는 2개의 탄소 원자를 포함하여 하기 열거한것들 중에서 선택된 기를 형성하며,
A는 -C(H2)m-Y-X-(CH2)n-를 나타내고, 여기서
X는 결합을 나타내며,
Y는 결합 또는 1,4-페닐렌을 나타내고,
m은 0 내지 4의 정수이며,
n은 1 내지 4의 정수이고,
R8은 수소이며,
Ar2는 페닐, 4-아미노-3-클로로-5-시아노페닐, 4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 4-히드록시-3-히드록시메틸페닐, 4-아미노-3-시아노페닐 또는 4-아미노-3,5-디클로로페닐
인 것인 화합물 및 이 화합물의 염이다.
본 발명의 목적을 위해서는 하기 번호 정하기(numbering)를 화학식 (I)의 화합물의 각 피리다진온 부분과 프탈라진온 부분에서 사용한다.
피리다진온 화합물에 대한 번호 정하기
프탈라진온 화합물에 대한 번호 정하기
화학식 (I)의 화합물은, Ar의 의미에 따라 좌우되기 하지만, 치환체 -R4와 -CH2R5가 동일하지 않는 경우 디히드로벤조푸라닐 라디칼 내에 키랄 중심을 지닌 키랄 화합물이다. 그러나, 치환체 -R4와 -CH2R5가 동일하거나 또는 함께 이들이 결합되는 탄소 원자를 포함하여 스피로-연결된 5원, 6원 또는 7원 탄화수소 고리를 형성하는 것인 화합물이 바람직하다.
화학식 (I)의 화합물 내의 추가 가능한 키랄 중심은 성상(*)을 지닌 하기 화학식 (I*)으로 표시한다.
본 발명은 생각할 수 있는 모든 순수한 부분입체 이성질체 및 순수한 거울상 이성질체 뿐만 아니라 라세미체를 비롯한 비율에 상관 없는 이들 이성질체의 혼합물을 포함한다.
이러한 경우, R6과 R7은 함께 이들이 결합되는 2개의 탄소 원자를 포함하여하기 열거된 것들 중에서 선택된 기를 형성하는 것인 화합물이 바람직하며, 하기 열거한 기에서 위치 4a 및 8a에서의 수소 원자는 시스형으로 배열된다. 이와 관련하여, (Cahn 규칙, Ingold 규칙 및 Prelog 규칙에 따른) 절대 배열이 위치 4에서 S형이고 8a에서 R형인 화합물이 특히 바람직하다.
(4a,8a)-시스-라세미체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 상응하는 거울상 이성질체로 분할할 수 있다. 라세미 혼합물은 시클로헥산-카르복실산 또는 1,2,3,6-테트라히드로벤조산의 단계에서 광학 활성 분리제의 도움으로 제조 중에 2가지 부분입체 이성질체로 분리한다. 언급할 수 있는 분리제로는, 예를 들면 광학 활성 아민, 예컨대 1-페닐에틸아민의 (+) 형태 및 (-) 형태[(R)-(+)-1-페닐에틸아민 = D-α-메틸벤질아민 또는 (S)-(-)-1-페닐에틸아민 = L-α-메틸벤질아민] 및 에페드린, 광학 활성 알칼로이드, 예컨대 퀴닌, 신콘닌, 신코니딘 및 브루신이 있다.
(4aS,8aR) 배열된 4-(3,4-디알콕시페닐)-4a,4,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 또는 4-(3,4-디알콕시페닐)-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-프탈라진-1-온의 제법은, 예를 들면 국제 출원 WO 98/31674호에 설명되어 있다.
(4aS,8aR) 배열된 4-(2,3-디히드로-7-알콕시벤조푸란-2-스피로-1'-시클로펜탄-4-일)-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-프탈라진-1-온의 제법은, 예를 들면 국제 출원 WO 99/31090호에 설명되어 있다.
일군의 바람직한 화학식 (I)의 화합물은 2가 라디칼 A가 약 4개 내지 약 6개의 탄소 원자 결합의 길이 연장을 갖는 것인 화합물이다. 이와 관련하여 언급할 수 있는 예로는 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 페닐에틸렌이 있다.
또 다른 일군의 바람직한 화학식 (I)의 화합물은 Y가 1,4-페닐렌 또는 4,1-피페리디닐렌 라디칼을 나타내는 것인 화합물이다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이것의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 (I)에 대한 몇가지 대안적인 합성 방법은 반응식 I 내지 반응식 IX에서 설명한다.
반응식 I은 2H-프탈라진-1-온 화합물 또는 2H-피리다진-1-온 화합물을 출발 물질로 하는 화학식 (I)의 화합물의 제법을 설명한다. 제1 반응에서는 이들 출발 물질을 적당한 α,ω-디할로겐알칸(A가 알켄 사슬을 나타내는 경우)과 반응하여 상응하는 2-(ω-할로겐알킬)프탈라진-1-온 또는 2-(ω-할로겐알킬)피리다진온을 생성시킨다. 이어서, 제2 반응에서는 이들 생성 화합물을 2-아미노-1-(페닐)에탄올 유도체와의 반응을 통해 화학식 (I)의 화합물로 전환 반응시킨다. A가 알킬렌 사슬 이외에 추가의 기, 예를 들면 1,4-페닐렌 라디칼을 함유하는 것인 화학식 (I)의 화합물은 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[A가 -CmH2m-Y-X-CnH2n-를 나타내며, 여기서
X가 결합을 나타내고,
Y가 결합, 페닐렌 또는 4-8C-시클로알킬렌을 나타내며,
m이 0 내지 4의 정수이고,
n이 1 내지 4의 정수
인 화학식 (I)의 화합물에 특히 적합한 경우]
[A가 -CmH2m-Y-X-CnH2n-를 나타내며, 여기서
X가 결합을 나타내고,
Y가 결합, 페닐렌 또는 4-8C-시클로알킬렌을 나타내며,
m이 0 내지 4의 정수이고,
n이 1 내지 4의 정수
인 화학식 (I)의 화합물에 특히 적합한 경우]
반응식 II에서는 반응식 I에서 이미 설명된 2-(ω-할로겐알킬)프탈라진-1-온 또는 2-(ω-할로겐알킬)피리다진온을 출발 물질로 하여 개시한다. 제1 반응에서 [예를 들면, 문헌(Angew. Chem. 80, 986-996)에 설명되어 있는 바와 같이] 가브리엘(Gabriel) 합성을 통해 할로겐 원자를 아미노기로 치환시킨다. 화학식 (I)의 화합물의 1-(페닐)에탄올 부분은 2-브로모-아세토페논 유도체에 의해 도입시키고, 이어서 환원 단계를 수행한다.
또한, 반응식 III에서는 반응식 I에서 이미 설명된 2-(ω-할로겐알킬)프탈라진-1-온 또는 2-(ω-할로겐알킬)피리다진온을 출발 물질로 하여 개시한다. 이러한 대안적인 방법에서, 아미노 작용기는 벤질아민과의 반응을 통해 도입시킨다. 화학식 (I)의 화합물의 1-(페닐)에탄올 부분은 마찬가지로 2-브로모-아세토페논 유도체에 의해 도입시키고, 이어서 환원 단계를 수행한다. 최종적으로, 벤질기는, 예를 들면 촉매 수소화에 의해 제거한다.
[A가 -CmH2m-Y-X-CnH2n-를 나타내며, 여기서
X가 결합을 나타내고,
Y가 결합, 페닐렌 또는 4-8C-시클로알킬렌을 나타내며,
m이 0 내지 4의 정수이고,
n이 1 내지 4의 정수
인 화학식 (I)의 화합물에 특히 적합한 경우]
[A가 -CmH2m-Y-X-CnH2n-를 나타내며, 여기서
X가 -O-(산소) 또는 -S-(황)을 나타내고,
Y가 페닐렌 또는 4-8C-시클로알킬렌을 나타내며,
m이 0 내지 4의 정수이고,
n이 1 내지 4의 정수
인 화학식 (I)의 화합물에 특히 적합한 경우; 예를 들면 X가 -O-이고, Y가 페닐렌인 경우]
[A가 -CmH2m-Y-X-CnH2n-를 나타내며, 여기서
X가 -CO- 또는 -SO2-을 나타내고,
Y가 아자시클로알킬렌을 나타내며,
m이 0이고,
n이 1 내지 4의 정수
인 화학식 (I)의 화합물에 특히 적합한 경우; 예를 들면 X가 -CO-이고, Y가4,1-피페리디닐렌인 경우]
[A가 -CmH2m-Y-X-CnH2n-를 나타내며, 여기서
X가 -SO2-을 나타내고,
Y가 아자시클로알킬렌을 나타내며,
m이 0이고,
n이 2
인 화학식 (I)의 화합물에 특히 적합한 경우; 예를 들면 Y가 4,1-피페리디닐렌인 경우]
[A가 -Y-X-CmH2m-Z-CnH2n-를 나타내며, 여기서
X가 결합을 나타내고,
Y가 아자시클로알킬렌을 나타내며,
Z가 -S(O)2-를 나타내고,
m이 1 내지 4이며,
n이 2
인 화학식 (I)의 화합물에 특히 적합한 경우; 예를 들면 Y가 4,1-피페리디닐렌인 경우]
[A가 -Y-X-CmH2m-Z-CnH2n-를 나타내며, 여기서
X가 -C(O)-를 나타내고,
Y가 아자시클로알킬렌을 나타내며,
Z가 -O-, -S- 또는 -S(O)2-를 나타내고,
m이 1 내지 4의 정수이며,
n이 1 내지 4의 정수
인 화학식 (I)의 화합물에 특히 적합한 경우; 예를 들면 Y가 4,1-피페리디닐렌이고, Z가 -S- 또는 -S(O)2-인 경우]
[A가 -CmH2m-Y-X-CnH2n-를 나타내며, 여기서
X가 -NH-C(O)-NH- 또는 -NH-C(S)-NH-를 나타내고,
Y가 페닐렌 또는 4-8C-시클로알킬렌을 나타내며,
m이 0 내지 4의 정수이고,
n이 1 내지 4의 정수
인 화학식 (I)의 화합물에 특히 적합한 경우; 예를 들면 X가 -NH-C(O)-NH-이고, Y가 페닐렌인 경우]
상기 반응식에서 제법이 명시적으로 설명되어 있지 않은 화학식 (I)의 추가화합물은 후술하는 실시예에서 설명되는 방법과 유사한 방식으로 또는 당업자에게 공지된 관용적인 제조 방법에 따라 제조할 수 있다.
모든 출발 화합물은 공지되어 있거나 또는 당업자에게 공지된 관용적인 제조 방법에 따라 제조할 수 있다.
프탈라진온 구조를 지닌 적당한 출발물질 화합물의 제법은, 예를 들면 WO 98/31674호, WO 99/31090호 또는 EP0934933호에 설명되어 있는 있다. 피라진온 구조를 지닌 적당한 출발물질 화합물의 제법은, 예를 들면 EP0163965호에 설명되어 있다.
전환 반응은 당업자에게 자체 잘 알려진 방법과 유사한 방식으로, 예를 들면 후술하는 실시예에서 설명되어 있는 방식으로 수행하는 것이 적합하다.
또한, 출발물질 또는 중간체 화합물 상에 다수의 반응 중심이 존재하는 경우 반응을 원하는 반응 중심에서 특이적으로 진행 가능하도록 1개 이상의 반응 중심을 보호기에 의해 일시적으로 차단하는 것이 필요할 수 있다는 점도 당업자에게는 공지되어 있다. 다수의 입증된 보호기의 용도에 관한 상세한 설명은, 예를 들면 문헌[T.W. Greene, Protective Group in Organic Synthesis, John Willey & Sons, 1991]에서 확인된다.
본 발명에 따른 물질은 자체 공지된 방식으로, 예를 들면 용매를 진공 하에 증류하여 제거하고, 얻어진 잔류물을 적당한 용매로부터 재결정화하거나 또는 그 잔류물을 관용적인 정제 방법 중 하나의 방법, 예컨대 적당한 지지체 재료 상에서 수행하는 컬럼 크로마토그래피로 처리함으로써 단리 및 정제한다.
염은 원하는 산 또는 염기를 함유하거나 또는 원하는 산 또는 염기가 첨가되는 적당한 용매(예를 들면, 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 메틸이소부틸케톤과 같은 케톤류, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르류, 염화메틸렌 또는 클로로포름과 같은 염화 탄화수소류, 또는 에탄올, 이소프로판올과 같은 지방족 알콜류) 중에 유리 화합물을 용해시킴으로써 얻어진다. 상기 염은 부가 염에 대한 비용매를 사용하여 여과, 재침전 또는 침전시키거나 또는 용매를 증발시킴으로써 얻어진다. 얻어진 염은 염기화 또는 산성화에 의해 유리 화합물로 전환시킬 수 있고, 이어서 다시 염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 방식으로, 약리학적으로 허용 불가능한 염은 약리학적으로 허용 가능한 염으로 전환시킬 수 있다.
이하 실시예는 본 발명을 제한하는 일 없이 본 발명의 보다 상세하게 예시하기 위한 것이다. 실시예에서 언급되는 화합물 뿐만 아니라 이것의 염은 본 발명의 바람직한 화합물이다.
최종 생성물
1. (시스)-2-(4-[{2-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-2-히드록시에틸}아미노]-1-부틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-프탈라진-1-온 푸마레이트
표제 화합물은 반응 2에 따라 화합물 1a 및 화합물 A로부터 제조한 것이다.
융점(m.p.): 85∼88℃.
2. (시스)-2-(6-[{2-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-2-히드록시에틸}아미노]-1-헥실)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-프탈라진-1-온 헤미푸마레이트
표제 화합물은 반응 2에 따라 화합물 1b 및 화합물 A로부터 제조한 것이다. 융점: 110∼112℃.
3. (시스)-2-(8-[{2-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-2-히드록시에틸}아미노]-1-옥틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-프탈라진-1-온 헤미푸마레이트
표제 화합물은 반응 2에 따라 화합물 1c 및 화합물 A로부터 제조한 것이다. 융점: 111∼113℃.
4. (시스)-2-(6-[{2-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-2-히드록시에틸}아미노]-1-헥실)-4-(3,4-디에틸옥시페닐)-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-프탈라진-1-온 헤미푸마레이트
표제 화합물은 반응 2에 따라 화합물 1d 및 화합물 A로부터 제조한 것이다. 융점: 109∼111℃.
5. (시스)-2-{4-(2-[{2-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-2-히드록시에틸}아미노]-1-에틸}페닐)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 헤미푸마레이트
표제 화합물은 반응 2에 따라 화합물 1j 및 화합물 A로부터 제조한 것이다. 융점 121∼125℃.
6. (시스)-2-(6-[{2-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-2-히드록시에틸}아미노]-1-헥실)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 헤미푸마레이트
표제 화합물은 반응 2에 따라 화합물 1e 및 화합물 A로부터 제조한 것이다. 융점: 119∼122℃.
7. (시스)-2-(6-[{2-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-2-히드록시에틸}아미노]-1-헥실)-4-(3,4-디메톡시페닐)-2H-프탈라진-1-온 헤미푸마레이트
표제 화합물은 반응 2에 따라 화합물 1k 및 화합물 A로부터 제조한 것이다. 융점: 107∼110℃.
8. (시스)-2-(2-[{2-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-2-히드록시에틸}아미노]
-1-에틸)-4-(2,3-디히드로-7-메톡시벤조푸란-2-스피로-1'-시클로펜탄-4-일)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
표제 화합물은 반응 2에 따라 화합물 1i 및 화합물 A로부터 제조한 것이다. 융점: 176∼177℃.
9. (시스)-2-(4-[{2-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-2-히드록시에틸}아미노]-1-부틸)-4-(2,3-디히드로-7-메톡시벤조푸란-2-스피로-1'-시클로펜탄-4-일)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 헤미푸마레이트
표제 화합물은 반응 2에 따라 화합물 1h 및 화합물 A로부터 제조한 것이다.
융점: 120∼123℃.
10. (시스)-2-(6-[{2-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-2-히드록시에틸}아미노]
-1-헥실)-6-(3-메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-2H-프탈라진-3-온 헤미푸마레이트
표제 화합물은 반응 2에 따라 화합물 1l 및 화합물 A로부터 제조한 것이다.
융점: 80∼85℃.
11. (시스)-2-(4-[{2-(4-아미노-3-클로로-5-시아노페닐)-2-히드록시에틸}아미노]-1-부틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 헤미푸마레이트
표제 화합물은 반응 5에 따라 화합물 3b 및 화합물 D로부터 제조한 것이다.
융점: 115∼118℃.
12. (시스)-2-(5-[{2-(4-아미노-3-클로로-5-시아노페닐)-2-히드록시에틸}아미노]-1-펜틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 헤미푸마레이트
표제 화합물은 반응 5에 따라 화합물 3c 및 화합물 D로부터 제조한 것이며,
융점: 121∼123℃.
13. (시스)-2-(6-[{2-(4-아미노-3-클로로-5-시아노페닐)-2-히드록시에틸}아미노]-1-헥실)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-헥사히드로-2H-프탈라진-1-온 푸마레이트
표제 화합물은 반응 5에 따라 화합물 3a 및 화합물 D로부터 제조한 것이다.
융점: 168∼170℃.
14. (시스)-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(6-[{2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸}아미노]-1-헥실)-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-프탈라진-1-온 헤미푸마레이트
표제 화합물은 반응 2에 따라 화합물 1b 및 화합물 C로부터 제조한 것이다.
융점: 99∼103℃.
15. (시스)-2-(8-[{2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸}아미노]-1-옥틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로-1-프탈라진온 3/4푸마레이트
표제 화합물은 반응 2에 따라 화합물 1c 및 화합물 C로부터 제조하 것이다.
융점: 66∼70℃.
16. (시스)-2-(6-[{2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸}아미노]-1-헥실)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 헤미푸마레이트
표제 화합물은 반응 2에 따라 화합물 1e 및 화합물 C로부터 제조한 것이다.
융점: 86∼99℃.
17. (시스)-2-(6-[{2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-2-히드록시에틸}아미노]-1-헥실)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-프탈라진-1-온 3/4푸마레이트
표제 화합물은 반응 2에 따라 화합물 1b 및 화합물 B로부터 제조한 것이다.
융점: 102∼105℃.
18. (시스)-2-(6-[{2-(4-아미노-3-시아노페닐)-2-히드록시에틸}아미노]-1-헥실)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-프탈라진-1-온 헤미푸마레이트
표제 화합물은 반응 7, 8 및 9에 따라 화합물 4 및 화합물 E로부터 제조한 것이다.
융점: 101∼103℃.
19. (시스)-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[6-{(2-페닐-2-히드록시에틸)아미노}-1-헥실]-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-프탈라진-1-온 3/4푸마레이트
표제 화합물은 반응 2에 따라 화합물 1b 및 2-아미노-1-페닐에탄올로부터 제조한 것이다.
융점: 110∼115℃.
20. 2-아미노-3-클로로-5-[2-(4-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-1-옥소-4a,5,8,8a-테트라히드로-1H-프탈라진-2-일]-피페리딘-1-일}-4-옥소-부틸아미노)-1-히드록시-에틸]-벤조니트릴 푸마레이트
표제 화합물은 반응 5에 따라 화합물 5a 및 화합물 D로부터 제조한 것이다.
융점: 212∼216℃.
21. (4aS,8aR)-2-(4-{4-[2-(4-아미노-3,5-디클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-부톡시}-페닐)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 푸마레이트
표제 화합물은 반응 2에 따라 화합물 6a 및 화합물 A로부터 제조한 것이다.
융점: 126∼127℃.
22. (4aS,8aR)-2-(4-{4-[2-(4-아미노-3,5-디클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-부톡시}-벤질-4-(3,4-디메톡시-페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 푸마레이트
표제 화합물은 반응 2에 따라 화합물 7a 및 화합물 A로부터 제조한 것이다.
융점: 119∼120℃.
23. (4aS,8aR)-2-(4-{2-[2-(4-아미노-3,5-디클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-에톡시}-페닐)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 옥살레이트
표제 화합물은 반응 2에 따라 화합물 8a 및 화합물 A로부터 제조한 것이다.
융점: 136∼138℃.
24. (4aS,8aR)-2-[1-(2-{2-[2-(4-아미노-3,5-디클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-에탄설포닐}-에틸)-피페리딘-4-일]-4-(3,4-디메톡시-페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 푸마레이트
표제 화합물은 반응 10에 따라 화합물 9a 및 화합물 A로부터 제조한 것이다. 융점: 137∼138℃.
25. 4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-1-옥소-4a,5,8,8a-테트라히드로-1H-프탈라진-2-일]-피페리딘-1-카르보티온산 {4-[2-(4-아미노-3,5-디클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-부틸}-아미드
표제 화합물은 반응 5에 따라 화합물 10a 및 화합물 O로부터 제조한 것이다. 융점: 139∼144℃.
26. (4aS,8aR)-2-(1-{2-[2-(4-아미노-3,5-디클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-에탄오일}-피페리딘-4-일)-4-(3,4-디에톡시-페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 푸마레이트
표제 화합물은 반응 2에 따라 화합물 11a 및 화합물 A로부터 제조한 것이다. 융점: 172∼173℃.
27. (4aS,8aR)-2-(1-{2-[2-(4-아미노-3,5-디클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-에탄설포닐}-피페리딘-4-일)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 푸마레이트
표제 화합물은 반응 2에 따라 화합물 12a 및 화합물 A로부터 제조한 것이다.
융점: 169∼171℃.
28. (4aS,8aR)-2-(1-{(S)-2-[2-(3,4-디아미노-5-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-프로판오일}-피페리딘-4-일)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 푸마레이트
표제 화합물은 반응 5에 따라 화합물 13a 및 화합물 O로부터 제조한 것이다.
융점: 130∼131℃.
29. (4aS,8aR)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-2-{1-[2-(2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-에탄설포닐}-피페리딘-4-일)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
표제 화합물은 반응 10에 따라 화합물 12a 및 화합물 C로부터 제조한 것이다. 표제 화합물은 유기 염기로서 에틸 아세테이트로부터 결정화시킨 것이다. 융점: 97∼99℃.
30. (4aS,8aR)-2-[1-(3-{2-[2-(4-아미노-3,5-디클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-에틸설파닐}-프로판오일)-피페리딘-4-일]-4-(3,4-디메톡시-페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 히드로클로라이드
표제 화합물은 반응 5에 따라 화합물 O 및 화합물 14a로부터 제조한 것이다.
융점: 118∼120℃.
31. (4aS,8aR)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-2-(4-{4-[2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-부톡시}-페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 푸마레이트
표제 화합물은 반응 2에 따라 화합물 6a 및 화합물 C로부터 제조한 것이다.
융점: 126∼127℃.
32. 2-아미노-3-클로로-5-{2-[2-(3-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-1-옥소-4a,5,8,8a-테트라히드로-1H-프탈라진-2-일]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로판-1-설포닐)-에틸아미노]-1-히드록시-에틸}-벤조니트릴
표제 화합물은 반응 5에 따라 화합물 15a 및 화합물 D로부터 제조한 것이다.
융점: 102∼103℃.
33. 2-아미노-3-클로로-5-[2-((S)-2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-디메톡시-페닐)
-1-옥소-4a,5,8,8a-테트라히드로-1H-프탈라진-2-일]-피페리딘-1-일}-1-메틸-2-옥소-에틸아미노)-1-히드록시-에틸]-벤조니트릴 히드로클로라이드
표제 화합물은 반응 5에 따라 화합물 13a 및 화합물 D로부터 제조한 것이다. 표제 화합물은 염산염으로서 결정화시킨 것이다. 융점: 160∼161℃.
34. 2-아미노-3-클로로-5-[2-(6-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-1-옥소-4a,5,8,8a-테트라히드로-1H-프탈라진-2-일]-피페리딘-1-일}-헥실아미노)-1-히드록시-에틸]-벤조니트릴 푸마레이트
표제 화합물은 반응 5에 따라 화합물 16a 및 화합물 D로부터 제조한 것이다.
융점: 142∼143℃.
일반적인 합성
반응 1: 2-(ω-할로겐알킬)프탈라진온(화합물 1a-1h, 1k 또는 1l)
디메틸포름아미드 50 ml 중의 프탈라진온 또는 피리다진온(화합물 F-K) 25 mmol의 교반 용액에 수소화나트륨 25 mmol을 첨가한다. 5 분 후, α,ω-디할로겐알칸 60 mmol을 첨가하고, 이 형성된 혼합물을 60 분 동안 교반한다. 물 200 ml를 첨가한 후, 이 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 이 에테르 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시킨다. 잔류물을 크로마트그래피[에틸 아세테이트: 페트롤륨 에테르(60-80℃)/1:4]로 정제한다.
반응 2: 아미노에탄올 유도체
디메틸포름아미드 50 ml 중의 2-(ω-할로겐알킬)프탈라진온 8 mmol, 1차 아미노에탄올 유도체(화합물 A, B 또는 C) 10 mmol 및 탄산칼륨 20 mmol의 혼합물을 1.5 시간 동안 100℃에서 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 100 ml와 에틸 아세테이트 200 ml의 혼합물을 첨가한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시킨다. 잔류물을 크로마토그래피(에틸 아세테이트:트리에틸 아민/20:1)로 정제한다. 아미노에탄올 유도체를 테트라히드로푸란/디에틸 에테르로부터 푸말산과의 염으로서 결정화시킨다.
반응 3: 프탈이미드(화합물 2a,2b 또는 2c)
디메틸포름아미드 100 ml 중에서 2-(ω-할로겐알킬)프탈라진온 15 mmol, 프탈이미드 18 mmol 및 탄산칼륨 20 mmol을 5 시간 동안 110℃에서 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 300 ml와 에틸 아세테이트 300 ml를 첨가한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 화합물을 적당한 용매로부터 결정화시킨다.
반응 4: 2-(ω-아미노알킬)프탈라진온(화합물 3a, 3b 또는 3c)
에탄올 200 ml 중의 프탈이미드(화합물 2a, 2b 또는 2c) 20 mmol과 히드라진 히드레이트 25 mmol의 용액을 5 시간 동안 환류시키고, 이어서 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트(200 ml) 중에 용해시키고, 이 용액을 수성 탄산나트륨으로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 적당한 용매로부터 결정화시킨다.
반응 5: 아미노에탄올 유도체
테트라히드로푸란 50 mmol과 메탄올 50 ml의 혼합물 중의 2-브로모아세토페논 유도체(예를 들면, 화합물 D 또는 E) 6 mmol, 아민(예를 들면, 화합물 3a, 3b 또는 3c) 5 mmol 및 디이소프로필에틸아민 10 mmol의 용액을 실온에서 교반한다. 3 시간 후, 붕소수소화나트륨 10 mmol을 첨가하고, 이 형성된 혼합물을 1 시간 동안 더 교반한 후, 증발시킨다. 잔류물을 물(100 ml)에 용해시키고, 이 혼합물을 에틸아세테이트 200 ml로 2회 추출한다. 유기 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시킨다. 잔류물을 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸 아민/10:2:0.5)로 정제한다. 화합물을 테트라히드로푸란/디에틸 에테르로부터 푸말산염으로서 결정화시킨다.
반응 6: 벤질아민
2-(ω-할로겐알킬)프탈라진온 25 mmol과 벤질아민 200 mmol의 혼합물을 120℃에서 2 시간 동안 가열하고, 약 60℃로 냉각시킨 후, 2N 브롬화수소산 200 ml을 첨가하고, 형성된 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 디클로로메탄 200 ml로 2회 추출한다. 유기 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고 건조시킨다.
반응 7, 8 및 9
테트라히드로푸란 50 ml와 에탄올 50 ml의 혼합물 중의 벤질아민(반응 6에 따라 제조된 화합물) 10 mmol, 2-브로모아세토페논 유도체 10 mmol 및 디이소프로필에틸아민 20 mmol의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 붕소수소화나트륨 10 mmol을 첨가한다. 이 혼합물을 30 분 동안 더 교반하고, 연속하여 증발시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르 200 ml에 용해시키고, 이 용액을 수성 탄산나트륨으로 세척한다. 유기 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시킨다. 잔류물을 에탄올에 용해시키고, 5% Pd/C 0.5 g을 첨가한 후, 수소 유체로 처리한다. 60 분 후, 탈벤질화를 완결한다(tlc 분석). 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 증발시키며, 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트:트리에틸 아민/20:1)로 정제한다. 아미노에탄올 유도체를 테트라히드로푸란/디에틸 에테르로부터 푸말산염으로서 결정화시킨다.
반응 10
테트라히드로푸란 50 ml 중의 에텐설포닐 유도체(화합물 9a 또는 12a) 5 mmol과 아미노에탄올 유도체(화합물 A, B 및 C) 5 mmol의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(5% 트리에틸아민을 함유하는 에틸 아세테이트에 의한 용출)로 정제한다.
출발물질 화합물 및 중간체
1a: (시스)-2-(4-브로모-1-부틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-프탈라진-1-온
표제 화합물은 반응 1에 따라 화합물 F 및 1,4-디클로로부탄으로부터 제조한 것이다. 융점(m.p.): 오일.
1H-NMR(CDCl3): 1.28-2.00(m,11H,7×시클로헥산-H,C-(CH2)2-C), 2.50-2.61(m,1H,시클로헥산-H), 2.63-2.73(m,1H,시클로헥산-H), 3.00-3.15(m,1H,시클로헥산-H), 3.49(t,J=6.4Hz,2H,CH2-Br), 3.72-4.12(m,8H,2×O-CH3,N-CH2), 6.87(d,J=8.4Hz,1H,Ar-H), 7.23(dd,J=2.1,8.5Hz,1H,Ar-H), 7.47(d,J=2.0Hz,1H,Ar-H).
1b: (시스)-2-(6-브로모-1-헥실)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-프탈라진-1-온
표제 화합물은 반응 1에 따라 화합물 F 및 1,6-디브로헥산으로부터 제조한 것이다. 그리고, 표제 화합물은 디에틸 에테르로부터 결정화시킨 것이다. 융점 74-75℃.
1c: (시스)-2-(8-브로모-1-옥틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-프탈라진-1-온
표제 화합물은 반응 1에 따라 화합물 F 및 1,8-디브로모옥탄으로부터 제조한 것이다. 그리고, 표제 화합물은 헥산으로부터 결정화시킨 것이다. 융점: 58-60℃.
1d: (시스)-2-(6-브로모-1-헥실)-4-(3,4-디에톡시페닐)-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-프탈라진-1-온
표제 화합물은 반응 1에 따라 화합물 H 및 1,6-디브로모헥산으로부터 제조한 것이다. 융점: 47-51℃.
1e: (시스)-2-(6-브로모-1-헥실)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
표제 화합물은 반응 1에 따라 화합물 G 및 1,6-디브로모헥산으로부터 제조한 것이다. 그리고, 표제 화합물은 메탄올로부터 결정화시킨 것이다. 융점: 55-56℃.
1H-NMR(CDCl3): 1.37-2.26(m,11H,3×시클로헥센-H,C-(CH2)4-C), 2.67-2.81(m,1H,시클로헥센-H), 2.97-3.07(m,시클로헥센-H), 3.28-3.42(m,3H,CH2-Br,시클로헥센-H), 3.68-4.06(m,8H,2×O-CH3,N-CH2), 6.88(d,J=8.5Hz,1H,Ar-H), 7.26(dd,J=2.1,8.5Hz,Ar-H), 7.48(d,J=2.0Hz,1H, Ar-H).
1f: (시스)-2-(4-브로모-1-부틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
표제 화합물은 반응 1에 따라 화합물 G 및 1,4-디브로모부탄으로부터 제조한 것이다. 그리고 표제 화합물은 메탄올로부터 결정화시킨 것이다. 융점: 102-103℃.
1g: (시스)-2-(5-브로모-1-펜틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
표제 화합물은 반응 1에 따라 화합물 G 및 1,5-디브로모펜탄으로부터 제조한 것이다. 융점: 오일.
1H-NMR(CDCl3): 1.38-2.28(m,11H,3×시클로헥센-H,C-(CH2)3-C), 2.67-2.81(m,1H,시클로헥센-H), 2.97-3.07(m,시클로헥센-H), 3.28-3.42(m,3H,CH2-Br,시클로헥센-H), 3.68-4.08(m,9H,2×O-CH3,N-CH2,시클로헥센-H), 5.60-5.87(m,2H,CH=CH), 6.88(d,J=8.5Hz,1H,Ar-H), 7.26(dd,J=2.1,8.5Hz,1H,Ar-H), 7.48(d,J=2.0Hz,1H, Ar-H).
1h: (시스)-2-(4-브로모-1-부틸)-4-(2,3-디히드로-7-메톡시벤조푸란-2-스피로-1'-시클로펜탄-4-일)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
표제 화합물은 반응 1에 따라 화합물 I 및 1,4-디브로부탄으로부터 제조한 것이다. 그리고, 표제 화합물은 메탄올로부터 재결정화시킨 것이다. 융점: 86-88℃.
1i: (시스)-2-브로모에틸-4-(2,3-디히드로-7-메톡시벤조푸란-2-스피로-1'-시클로펜탄-4-일)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
CH2Cl2중의 Br21.92 g의 용액을 CH2Cl2중의 트리페닐포스핀 3.1 g의 용액에 0℃에서 첨가하고, 이어서 CH2Cl2중의 화합물 L 4.6 g의 용액을 첨가한다. 형성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 연속하여 희석된 염산(2×)과 수성 탄산나트륨으로 세척한다. 표제 화합물은 메탄올(2×)로부터 결정화시킨 것이다. 융점: 143-145℃.
1j: (시스)-2-{4-(2-브로모에틸)페닐}-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
표제 화합물은 화합물 M 및 중간체 1i로부터 제조한 것이다. 그리고, 표제 화합물은 메탄올로부터 결정화시킨 것이다. 융점: 126-127℃.
1k: 2-(6-브로모-1-헥실)-4-(3,4-디메톡시페닐)-2H-프탈라진-1-온
표제 화합물은 반응 1에 따라 화합물 J 및 1,6-디브로모헥산으로부터 제조한 것이다. 그리고, 표제 화합물은 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로부터 결정화시킨 것이다. 융점: 83-84℃.
1l:2-(6-브로모-1-헥실)-4-(3-메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-2H-피리다진
-1-온
표제 화합물은 반응 1에 따라 화합물 K 및 1,6-디브로모헥산으로부터 제조한것이다. 그리고, 표제 화합물은 에틸 에테르로부터 결정화시킨 것이다. 융점: 69-70℃.
2a: (시스)-N-[6-{4-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-2-일}헥실]-프탈이미드
표제 화합물은 반응 3에 따라 화합물 1e로부터 제조한 것이다. 그리고, 표제 화합물은 메탄올로부터 결정화시킨 것이다. 융점: 104-105℃.
2b: (시스)-N-[4-{4-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-2-일}부틸]-프탈이미드
표제 화합물은 반응 3에 따라 화합물 1f로부터 제조한 것이다. 그리고, 표제 화합물은 메탄올로부터 결정화시킨 것이다. 융점: 139-140℃.
2c: (시스)-N-[5-{4-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-2-일}펜틸]-프탈이미드
표제 화합물은 반응 3에 따라 화합물 1g로부터 제조한 것이다. 그리고, 표제 화합물은 디에틸 에테르로부터 결정화시킨 것이다. 융점: 126-129℃.
3a: (시스)-2-(6-아미노-1-헥실)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
표제 화합물은 반응 3에 따라 화합물 2a로부터 제조한 것이다. 그리고, 표제 화합물은 푸말산염으로서 테트라히드로푸란/디에틸 에테르로부터 결정화시킨 것이다. 융점: 141-143℃.
3b: (시스)-2-(4-아미노-1-부틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
표제 화합물은 반응 4에 따라 화합물 2b로부터 제조한 것이다. 그리고, 표제 화합물은 디에틸 에테르로부터 결정화시킨 것이다. 융점: 108-109℃.
3c: (시스)-2-(5-아미노-1-펜틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
표제 화합물은 반응 4에 따라 화합물 2c로부터 제조한 것이다. 그리고, 표제 화합물은 디에틸 에테르로부터 결정화시킨 것이다. 융점: 88-89℃.
4a: (시스)-2-(6-벤질아미노-1-헥실)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-프탈라진-1-온 HBr
표제 화합물은 반응 6에 따라 화합물 1b로부터 제조한 것이다. 융점: 117-119℃.
5a: (4aS,8aR)-2-[1-(4-아미노-부탄오일)-피페리딘-4-일]-4-(3,4-디메톡시-페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 트리플루오로아세테이트
화합물 5b 15 mmol을 트리플루오로아세트산 20 ml에 용해시키고, 이 용액을 실온에서 30 분 동안 방치한 후, 이것을 증발시킨다. 잔류물은 디에틸 에테르로 처리하는 즉시 고형화된다. 융점: 175-178℃.
5b: (4-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-1-옥소-4a,5,8,8a-테트라히드로-1H-프탈라진-2-일]-피페리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-카르밤산 t-부틸 에스테르
디클로로메탄 100 mml 중의 화합물 5c 20 ml 및 (4-옥소-펜틸)-카르밤산 t-부틸 에스테르 25 mmol의 용액에 (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보이미드 염산염 25 mmol을 첨가하고, 형성된 혼합물을 실온에서 교반한다. 18 시간 후, 용액을 희석된 염산과 수성 탄산나트륨으로 연속 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후, 화합물을 헥산으로부터 결정화시킨다. 융점: 79-83℃.
5c: (4aS,8aR)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-2-피페리딘-4-일-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
디클로로메탄 150 ml 중의 화합물 5d 50 mmol의 용액을 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 증발시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시킨다. 융점: 260℃(분해).
5d: (4aS,8aR)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-2-피페리딘-4-일-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 히드로클로라이드
1-프로판올 150 ml 중의 (S)-(-)-α-메틸벤질아민과 (시스)-2-(3,4-디메톡시벤조일)-1,2,3,6-테트라히드로벤조산(화합물 N)의 염 55 mmol, 피페리딘-4-일-히드라진 디히드로클로라이드 55 mmol 및 트리에틸아민 100 mmol의 용액을 18 시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과해 내고 건조시킨다. 융점: 285-288℃.
5e: 피페리딘-4-일-히드라진 디히드로클로라이드
4-(N'-t-부톡시카르보닐-히드라지노)-피페리딘-1-카르복실산 0.1 mol과 t-부틸 에스테르(화합물 5f) 및 진한 염산 150 ml의 혼합물을 90℃에서 60 분 동안 가열한 후, 투명한 용액을 증발시킨다. 잔류물을 테트라히드로푸란으로 세척하고, 여과해 낸 다음, 진공 하에 건조시킨다. 융점: 256-259℃.
5f: 4-(N'-t-부톡시카르보닐-히드라지노)-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
테트라히드로푸란(1.0 mol/l) 중의 수소화붕소의 용액 150 ml를 테트라히드로푸란 100 ml 중의 4-(t-부톡시카르보닐-히드라조노)-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(화합물 5g) 0.12 mol의 용액에 서서히 첨가한다. 첨가를 종료한 후, 그 혼합물을 30 분 동안 더 교반하고, 이어서 물 100 ml을 첨가하여 과량의 수소화붕소를 붕해시킨다. 연속하여 테트라히드로푸란을 증발시키고, 형성된 수용액을 디에틸 에테르로 추출한다. 용액을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 에테르를 증발시킨다. 융점: 112-115℃.
5g: 4-(t-부톡시카르보닐-1-히드라조노)-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
헥산 250 ml 중의 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(시중으로부터 구입 가능함) 0.15 mol과 t-부틸카르바제이트 0.15 mol의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 침전물을 여과해 내고, 진공 하에 건조시킨다. 융점: 172-174℃.
6a: (4aS,8aR)-2-[4-(4-브로모-부톡시)-페닐]-4-(3,4-디메톡시-페닐)
-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
디메틸포름아미드 50 ml 중의 화합물 6b 10 mmol, 1,4-디브로모부탄 50 mmol 및 탄산칼륨 40 ml의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 200 ml에 부어 넣는다. 디에틸 에테르로 추출한 후, 화합물을 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산/1:5)로 정제한다. 표제 화합물을 -20℃에서 헥산으로부터 결정화시킨다. 융점: 38-43℃.
6b: (4aS,8aR)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-2-(4-히드록시-페닐)-4a,5,8,8a-2H-프탈라진-1-온
화합물 6c 20 mmol, 에탄티올 50 ml 및 브로모트리플루오라이드 에테레이트 20 ml의 혼합물을 실온에서 40 시간 동안 방치한다. 중탄산나트륨 포화 용액 200 ml를 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시킨다. 화합물을 디에틸 에테르로부터 결정화시킨다. 융점: 111-112℃.
6c: (4aS,8aR)-2-(4-벤질옥시-페닐)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
피리딘 100 ml 중의 화합물 6d 50 mol과 4-벤질옥시페닐히드라진 히드로클로라이드 50 mmol의 용액을 8 시간 동안 환류시키고, 연속하여 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 연속하여 희석된 염산과 수성 탄산나트륨으로 새척한 후, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후, 화합물을 메탄올로부터 결정화시킨다. 융점: 104-105℃.
6d: (1R,6S)-6-[1-(3,4-디메톡시-페닐)-메탄오일]-1,2,3,6-테트라히드로벤조산
디클로로메탄 150 ml 중의 화합물 6e 50 ml의 용액을 연속하여 1N 황산과 물로 2회 세척한다. 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화시킨다. 융점: 110-112℃.
6e: (1R,2S)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-메탄오일)-1,2,3,6-테트라히드로벤조산 (-)-α-메틸벤질아민 염
에틸 아세테이트 100 ml 중의 화합물 N 10 ml와 L-α-메틸벤질아민 5 mmol의 혼합물을 18 시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과해 내고, 건조시킨다.
7a: (4aS,8aR)-2-[4-(4-브로모-부톡시-벤질]-4-(3,4-디메톡시-페닐)
-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
표제 화합물은 화합물 6a의 경우에 설명한 바와 같이 화합물 7b와 1,4-디브로모부탄으로부터 제조한 것이다. 융점: 42-46℃.
7b: (4aS,8aR)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-2-(4-히드록시-벤질)-1-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
표제 화합물은 화합물 6c의 경우에 설명한 같이 4-히드록시벤질히드라진 히드로클로라이드 및 화합물 6d로부터 제조한 것이다. 그리고, 표제 화합물은 디에틸 에테르로부터 결정화시킨 것이다. 융점: 189-190℃.
8a: (4aS,8aR)-2-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-4-(3,4-디메톡시-페닐)
-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
표제 화합물은 화합물 6a의 경우에 설명한 바와 같이 화합물 6b와 1,2-디브로모에탄으로부터 제조한 것이다. 융점: 40-45℃.
9a: (4aS,8aR)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-2-[1-(2-에텐설포닐-에틸)-피페리딘-4-일]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
디메틸포름아미드 30 ml 중의 화합물 5c 10 mmol, 1-브로모-2-(2-에탄설포닐)-에탄 10 mmol 및 탄산칼륨 10 mmol의 용액을 실온에서 교반한다. 18 시간 후, 혼합물을 물(150 ml)에 부어 넣고, 연속하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 디에틸 에테르로부터 결정화시켜 표제 생성물을 얻는다. 융점: 165-168℃.
10a: 4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-1-옥소-4a,5,8,8a-테트라히드로-1H-프탈라진-2-일]-피페리딘-1-카보티온산(4-아미노-부틸)-아미드 티리플루오로아세테이트
표제 화합물은 화합물 5a의 경우에 설명한 바와 같이 화합물 10b으로부터 제조한 것이다. 융점: 125-128℃.
10b: {4-[(1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-1-옥소-4a,5,8,8a-테트라히드로-1-프탈라진-2-일]-피페리딘-1-일}-메탄티오일)-아미노]-부틸}-카르밤산 t-부틸 에스테르
디클로로메탄 100 ml 중의 (4-이소티오시아네이토-부틸)-카르밤산 t-부틸 에스테르 10 mmol과 화합물 5c 10 mmol의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 계속하여 희석된 염산과 수성 탄산나트륨으로 세척하며, 연속하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시킨다. 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로부터 결정화시켜서 표제 화합물을 얻는다. 융점: 118-121℃.
11a: (4aS,8aR)-2-[1-(2-클로로-에탄오일)-피페리딘-4-일]-4-(3,4-디에톡시-페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
디클로로메탄 20 ml 중의 클로로아세틸클로라이드 12 mmol의 용액을 0℃에서디클로로메탄 50 ml 중의 화합물 1b 12 mmol과 트리에틸아민 40 ml의 혼합물에 첨가한다. 형성된 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반하고, 연속하여 희석된 염산과 수성 탄산나트륨으로 세척한다. 이 용액을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(에틸 아세테이트:페트롤륨 에테르(60-80℃)/2:1)로 정제한다. 융점: 135-136℃.
11b: (4aS,8aR)-4-(3,4-디에톡시-페닐)-2-피페리딘-4-일-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-일-온 히드로클로라이드
표제 화합물은 화합물 5d의 경우에 설명한 바와 같이 2-프로판올 중의 (S)-(-)-α-메틸벤질아민의 염, (시스)-2-(3,4-디에톡시벤조일)-1,2,3,6-테트라히드로벤조산(화합물 P) 및 피페리딘-4-일-히드라진 디히드로클로라이드로부터 제조한 것이다. 융점: 248-250℃.
12a: (4aS,8aR)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-2-(1-에텐설포닐-피페리딘-4-일)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
디클로로메탄 20 ml 중의 2-클로로에틸설포닐클로라이드 20 mmol의 용액을 디클로로메탄 50 ml 중의 화합물 5c 15 mmol과 디이소프로필에틸아민 25 ml의 용액에 첨가한다. 형성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 먼저 희석된 염산과 나중에 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증발시킨 후, 화합물을 디에틸 에테르로부터 결정화시킨다. 융점:89-90℃.
13a: (4aS,8aR)-2-[1-((S)-2-아미노-프로판오일)-피페리딘-4-일]-4-(3,4-디메톡시-페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
표제 화합물은 화합물 5a의 경우에 설명한 바와 같이 화합물 13b으로부터 제조한 것이다. 트리플루오로아세트산을 증발시킨 후, 잔류물을 수성 탄산나트륨과 디클로로메탄 사이에 분배한다. 유기 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화시킨다. 융점: 101-103℃.
13b: 1-t-부틸-3-((S)-2-{4-{(4aS,8aR)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-1-옥소
-4a,5,8,8a-테트라히드로-1H-프탈라진-2-일]-피페리딘-1-일}-1-메틸-2-옥소-에틸}-우레아
표제 화합물은 화합물 5b의 경우에 설명한 바와 같이 화합물 5c 및 (R)-2-(3-t-부틸-우레이도)-프로피온산(N-Boc-L-알라닌)으로부터 제조한 것이다. 융점: 153-154℃.
14a: (4aS,8aR)-2-{1-[3-(2-아미노-에틸설파닐)-프로판오일]-피페리딘-4-일]
-4-(3,4-디메톡시-페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
표제 화합물은 화합물 5c의 경우에 설명한 바와 같이 화합물 4b로부터 제조한 것이다. 트리플루오로아세트산을 증발시킨 후, 잔류물을 중탄산염 용액과 클로로메탄 사이에 분배한다. 디클로로메탄 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시킨다. 에틸 아세테이트/헥산으로 결정화시켜서 표제 화합물을 얻는다. 융점: 137-139℃.
14b: [2-(3-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-1-옥소-4a,5,8,8a-테트라히드로-1H-프탈라진-2-일]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필설파닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
표제 화합물은 화합물 5b의 경우에 설명한 바와 같이 3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸설파닐)-프로피온산 12 mmol과 화합물 5c 10 mmol로부터 제조한 것이다. 융점: 132-134℃.
15a: (4aS,8aR)-2-{1-[3-(2-아미노-에탄설포닐)-프로판오일]-피페리딘-4-일}
-4-(3,4-디메톡시-페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 히드로클로라이드
3-클로로퍼벤조산 20 mmol을 디클로로메탄 50 ml 중의 화합물 14a 10 mmol의 용액에 첨가한다. 형성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 연속하여 수성 탄산나트륨으로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 디에틸 에테르 중의 염산 용액을 디클로로메탄 용액에 첨가한다. 침전물을 여과해 내고, 건조시킨다. 융점: 149-150℃.
16a: (4aS,8aR)-2-[1-(6-아미노-헥실)-피페리딘-4-일]-4-(3,4-디메톡시-페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 히드로클로라이드
표제 화합물은 반응 4에서 설명한 바와 같이 화합물 16b로부터 제조한 것이다. 그리고, 표제 화합물은 염산염으로서 에틸 아세테이트로부터 결정화시킨 것이다. 융점: 176-177℃.
16b: 2-(6-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-1-옥소-4a,5,8,8a-테트라히드로-1H-프탈라진-2-일]-피페리딘-1-일}-헥실)-이소인돌-1,3-디온
디메틸포름아미드 50 ml 중의 2-(6-브로모-헥실)-이소인돌-1,3-디온 6 mmol, 화합물 5c 6 mmol 및 탄산칼륨 3 g의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한다.용매를 증발시킨 후, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시킨다. 잔류물을 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산/4:1)로 정제한다. 융점: 39-44℃.
A: 2-아미노-1-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)에탄올
표제 화합물은 문헌[J. Keck, G. Kruger, K. Noll 및 H. Machleidt; Arzneim.-Forsch.(Drug Res.) 22, 861-869(1972)]에 설명되어 있는 바와 같이 제조한 것이다.
B: 2-아미노-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)에탄올
표제 화합물은 문헌[G. Kruger, J. Keck, K. Noll 및 H. Pieper; Arzneim.-Forsch./Drug Res. 34, 1612-1624(1984)]에 설명되어 있는 바와 같이 제조한 것이다.
C: 2-아미노-1-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에탄올
표제 화합물은 문헌[D.T. Cullin, D. Hartley, L.H.C. Lunts, J.C. Press, A.C. Ritche 및 P. Toon; J. Med. Chem., 13, 674-680(1970)]에 설명한 바와 같이 제조한 것이다.
D: 4'-아미노-3'-클로로-5'-시아노-2-브로모아세토페논
표제 화합물은 문헌[G.Kruger, J.Keck, K. noll 및 H. Pieper; Arzneim.-Forsch./Drug Res. 34, 1612-1624(1994)]에 설명한 바와 같이 제조한 것이다.
E: 4'-아미노-3'-시아노-2-브로모아세토페논
표제 화합물은 문헌[G.Kruger, J.Keck, K. noll 및 H. Pieper; Arzneim.-Forsch./Drug Res. 34, 1612-1624(1994)]에 설명한 바와 같이 제조한 것이다.
F: 4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-프탈라진-1-온
표제 화합물은 WO 98/21674호의 실시예 1에서 설명한 바와 같이 제조한 것이다.
G: 4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
표제 화합물은 WO 98/31674호의 실시예 3에서 설명한 바와 같이 제조한 것이다.
H: 4-(3,4-디에톡시페닐)-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-프탈라진-1-온
표제 화합물은 WO 98/31674호의 실시예 7에서 설명한 바와 같이 제조한 것이다.
I: (시스)-4-(2,3-디히드로-7-메톡시벤조푸란-2-스피로-1'-시클로펜탄-4-일)
-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
표제 화합물은 WO 99/31090호의 실시예 4에서 설명한 바와 같이 제조한 것이다.
J: 4-(3,4-디메톡시페닐)-2H-프탈라진-1-온
표제 화합물은 EP0934933호의 실시예 B에서 설명한 바와 같이 제조한 것이다.
K: 4-(4-디플루오로메톡시-3-메톡시페닐)-2H-피리다진-1-온
표제 화합물은 EP0163965호의 실시예 4에서 설명한 바와 같이 제조한 것이다.
L: (시스)-4-(2,3-디히드로-7-메톡시벤조푸란-2-스피로-1'-시클로펜탄-4-일)
-2-히드록시에틸-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
표제 화합물은 WO99/31090호의 실시예 17에서 설명한 바와 같이 제조한 것이다.
M: (시스)-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-{4-(2-히드록시에틸)페닐}-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
표제 화합물은 WO98/31674호의 실시예 70에서 설명한 바와 같이 제조한 것이다.
N: (시스)-2-(3,4-디메톡시벤조일)-1,2,3,6-테트라히드로벤조산
표제 화합물은 WO 98/31674호에서 설명한 바와 같이 제조한 것이다.
O: 1-(4-아미노-3,5-디클로로-페닐)-2-브로모-에탄온
표제 화합물은 문헌[J. Keck, G. Kruger, K. Noll 및 H. Machleidt; Arzneim./ Forsch.(Drug Res.) 22, 861-869(1972)}에서 설명한 바와 같이 제조한 것이다.
P: (시스)-2-(3,4-디에톡시벤조일)-1,2,3,6-테트라히드로벤조산
표제 화합물은 화합물 N의 경우에 설명한 바와 같이 유사하게 제조한 것이다.
β-교감신경유사약물(β2-아드레날린 수용체 작동물질)은 기관지 천식을 지닌 환자에게 있어서 기관지경련의 급성 경감에 바람직한 약물을 나타낸다(넬슨 HS,β-아드레날린 기관지확장제, The New England of Medicine 333: 499-506, 1995). 기도에 미치는 β-교감신경유사약물의 주요 작용이 기도 평활근의 이완이지만, 시험관내 염증성 세포(예를 들면, 비만 세포, 호산구, 호중구, 마이크로파지 및 T-림프구)에 미치는 억제 효과도 보고되어 있다(Barnes PJ, Effect of beta-agonists on inflammatory cells. Journal of Allergy and Clinical Immunologoy 104: S10-S17, 1999). 그러나, 염증성 세포에 미치는 억제 효과에도 불구하고, β-교감신경유사약물은 천식의 만성 염증을 감소시키지는 않는 것처럼 보인다. β-교감신경유사약물의 작용에 대한 탈감작화는 기도 평할근 세포에서보다 염증성 세포에서 보다 더 쉽게 보여지며, 그러한 불일치를 설명할 수 있다. 포스포디에스테라제 4(PDE4)에 의한 cAMP의 가속화된 분해는 그러한 유형의 감작화에 대한 설명이 될 수 있는 것으로 제안되고 있다(Giembycz MA, Phosphodiesterase 4 and tolerance to β-adrenoceptor agonists in asthma. TIPS 17:331-336, 1996). 그러므로, PDE4 활성을 억제시키고 β2-아드레날린 수용체를 활성화시키는 한 분자의 조합 작용은 생체내 β2-아드레날린 수용체 작동물질에 대한 내성의 발달을 방지한다고 주장되고 있다. 게다가, 조합된 작용 모드를 지닌 그러한 분자는 PDE4 억제제의 공지된 항염증 유효성을 유지하거나(Torphy TJ, Phosphodiesterase isozymes - molecualr targets for novel antiasthma agents. Am J Respir Crit Care Med 157: 351-370, 1998), 또는 심지어는 PDE4 억제제가 그 작용에 추가의 cAMP 트리거를 필요로 하는 경우의 조건 하에 β2-아드레날린 수용체 작동물질 성분에 의해 PDE4 억제 성분이 (보다) 효과적으로 된다. 후자의 가능성에 대한 한가지 예로는 상보적 C5a에 의한 자극시PDE4 억제제에 단독으로 반응하지 않지만, PDE4 억제제와 2β-아드레날린 수용체 작동물질류 살부타몰의 조합 사용에 의해 고도의 상승작용 방식으로 억제되는 사람 호산구가 있다(Hatzelmann A, Tenor H 및 Schudt C, Differential effects of non-selective and selective phosphodiesterase inhibitors on human eosinophil function, Brit J Phamacol 114:821-821, 1995).
본 발명에 따른 화합물은 상업적으로 이용 가능하게 하는 유용한 약리학적 특징을 갖고 있다. 본 발명의 화합물이 β2-아드레날린 수용체 작동물질 활성과 조합되어 선택적인 PDE4 억제를 제공하기 때문에, 본 발명의 화합물은 한편으로는 (확장작용 뿐만 아니라 호흡 속도 증가 작용 또는 호흡 추진 증가 작용에 의해 기인한 기도 패색의 치료에 대한) 기관지 치료제로서 적합하지만, 또 다른 한편으로는 장애의 치료, 구체적으로 염증 성질의 치료, 예를 들면 기도, 피부, 중추 신경계, 장, 눈 및 관절의 치료에 특히 적합하며, 이들 장애는 히스타민, PAF(혈소판 활성화 인자), 아라키돈산 대사산물(예, 루코트리엔 및 프로스타글라딘), 시토킨, 인터루킨, 케모킨, 알파-, 베타- 및 감마-인터페론, 종양 괴사 인자(TNF) 또는 산소 리다칼 및 프로테아제와 같은 매개체에 의해 매개된다.
PDE4 억제 특성 때문에, 본 발명에 따른 화합물은 인간용 또는 수의학용 의약품 및 치료제에 사용할 수 있는데, 이 경우 상기 화합물은, 예를 들면 다음과 같은 질병, 즉 다양한 기원의 (특히 염증 및 알러젠 유도된) 급성 및 만성 기도 장애(기관지염, 알러지성 기관지염, 기관지 천식, 폐기종, COPD); 예를 들면, 건선(심상), 독성 및 알러지성 접촉 습진, 아포피성 습진, 지루성 습진, 단순성 태선, 피부변색(sunburn), 항문성기 영역에서의 소양증, 원형 탈모증, 비후성 반흔, 원판상 홍반성 루푸스, 소포성 및 광역성 농피증, 내인성 및 외인성 좌창, 딸기코 및 다른 증식성, 염증성 및 알러지성 피부 장애와 같은 피부병(특히, 증식, 염증 및 알러지 유형 피부병); TNF 및 루코트리엔의 과잉 방출에 기인한 장애, 예를 들면 관절염 유형의 장애(류마티스양 관절염, 류마티스양 척추염, 골관절염 및 다른 관절 증상), 면역계의 장애(AIDS, 다발성 경화증), 이식편-대-숙주 반응, 이식 거부 반응, 쇼크 증후군[패혈증성 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군 및 ARDS(성인 호흡 증후군)] 및 위장관 영역 내에서의 일반화된 염증(크론병 및 궤양성 대장염); 예를 들면, 알러지성 비염/부비동강염, 만성 비염/부비동강염, 알러지성 결막염 및 비강 폴립(nasal polyps)과 같은 상부 기도(인두, 비) 및 인접한 부위(부비강, 안)의 영역 내에서의 알러지성 및/또는 만성 부적절한 면역학적 반응에 기인한 장애; 뿐만 아니라 예를 들면 심부전증과 같은, PDE 억제제에 의해 치료될 수 있는 심장의 장애, 또는 예를 들면 발기부전 또는 신장 산통 및 신장 결석과 관련된 수뇨관과 같은, PDE 억제제의 조직-이완 작용 때문에 치료될 수 있는 장애의 치료 및 예방에 사용할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들면 요붕증 및 대뇌 노화, 노인성 치매(알츠하이머 치매), 다경색 치매와 관련된 장애 또는 대안으로 예를 들면 우울증, 세동맥경화증 치매, 알츠하이머 질환 또는 다발성 경화증과 같은 CNS의 장애의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 언급한 질환 중 어느 하나를 앓고 있는 사람을 비롯한 포유류를 치료하기 위한 방법에 있다. 상기 방법은 병에 걸린 포유류에게 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 치료적으로 효과가 있고 약리학적으로 허용이 가능한 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 언급한 질환 중 어느 하나를 앓고 있는 사람을 비롯한 포유류를 치료하는 데 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다. 상기 방법은 병에 걸린 포유류에게 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 치료적으로 효과가 있고 약리학적으로 허용이 가능한 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 질환, 특히 상기 언급한 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 언급한 질환의 치료 및/또는 예방에 사용되는 약제의 제조에 있어 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 함유하는 상기 언급한 질환의 치료 및/예방하기 위한 약제도 본 발명의 목적이다.
본 발명의 또 다른 목적은 관용적인 제2 팩, 약제를 함유하는 제1 팩(예를 들면, 흡입기 또는 발포제 팩) 및 임의로 팩 인서트로 이루어진 상업용 제품에 있으며, 상기 약제는 유형 4의 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제(PDE4)에 대한 길항 작용(antagonistic action)과 β2-아드레날린 수용체에 대한 작동 작용(agonistic action)을 동시에 발휘하여 이 유형 4의 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제 및 β2-아드레날린 수용체와 관련되어 있는 질환의 증상의 경감, 및 상업용 제품의 제2 팩 및/또는 팩 인서트에 지시되어 있는 것으로 유형 4의 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제 및 β2-아드레날린 수용체와 관련되어 있는질환을 예방 또는 치료하기 위한 약제의 적합성을 유도하고, 상기 약제는 본 발명에 따른 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물을 함유한다. 그 이외에도 제2 팩, 약제를 함유하는 제1 팩 및 팩 인서트는 이러한 유형의 약제에 대하여 당업자가 표준으로 간주하고 있는 것에 따른다.
상기 약제는 해당 기술 분야에서 자체 공지되어 있고 당업자에게 잘 알려져 있는 방법에 의해 제조한다. 약제로서, 본 발명에 따른 화합물(=활성 화합물)은 그 것만으로 사용하거나, 또는 바람직하게는 적당한 약학 부형제과 조합으로, 예를 들면 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 좌제, 패치, 에멀션, 현탁액, 겔 또는 용액의 형태로 사용하며, 활성 화합물 함량은 0.1% 내지 95%인 것이 유리하다.
당업자는 원하는 약학 제제에 적합한 부형제에 관한 전문 지식의 기초를 잘 알고 있다. 용매, 겔 형성제, 연고 기재 및 다른 활성 화합물 비히클 이외에도, 예를 들면 산화방지제, 현탁화제, 유화제, 보존제, 가용화제, 침투 증진제 또는 착화 형성제를 사용할 수 있다.
호흡관 장애의 치료의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 또한 흡입에 의해 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물을 흡입에 의해 투여하는 경우, 직경이 0.5∼10 ㎛, 바람직하게는 2∼6 ㎛인 고체, 액체 또는 혼합 조성물 내의 에어로졸 입자를 사용하는 것이 바람직하다. 에어로졸 생성은, 예를 들면 압력 구동 제트 분무기 또는 초음파 분무기를 통해 수행할 수 있으나, 추진제 구동 계량화 투여량 에어로졸을 통해 또는 흡입 캡슐으로부터 유래한 추진제 무사용 마이크로화 활성 물질을 통해 수행하는 것이 바람직할 수 있다.
사용된 흡입 시스템에 따라, 흡입 제제는 활성 물질(들) 이외에도 추가로 추진제(예를 들면, 계량화 투여량 흡입기에서의 Frigen), 계면활성제, 에멀게이터(emulgator), 안정화제, 보존제, 향미제 또는 충전제(예를 들면, 분말 흡입기에서의 락토스)와 같은 부형제를 필요로 한다.
흡입을 목적으로 하는 경우, 최적의 입자 크기를 지닌 에어로졸이 환자에 최적합하게 채택된 방식으로 생성 및 투여될 수 있는 다양한 장치가 이용 가능하다. 해당 기술 분야에서 계량화 투여량 흡입기, 특히 분말 흡입기에 있어 자동 스프레이 분출 셔터(Autohaler(등록상표)) 뿐만 아니라 어댑터(스페이서, 익스팬더) 및 배(pear) 형상화 용기(예를 들면, Nebulator(등록상표), Volumatrics(등록상표))의 사용 이외에도, 활성 물질(들)의 최적 투여를 달성할 수 있는 다양한 기술 해결 수단(예를 들면, Diskhaler(등록상표), Rotadisk(등록상표) 또는 EP 0 505321호에 설명된 흡입기)이 존재한다.
피부병의 치료의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 특히 국부 도포에 적합한 약제의 형태로 사용한다. 약제 제조의 경우, 본 발명에 따른 화합물(=활성 화합물)은 적당한 약학 부형제와 혼합하고, 추가 처리하여 적당한 약학 제제를 생성시키는 것이 바람직하다. 언급할 수 있는 적당한 약학 제제는, 예를 들면 산제, 에멀션, 현탁제, 스프레이, 유제, 연고, 지방 연고, 크림, 페이스트, 겔 또는 용액일 수 있다.
본 발명에 따른 약제는 자체 공지된 방법에 의해 제조한다. 활성 화합물의용량은 PDE 억제제에 관용적인 크기 순서로 다룬다. 따라서, 국부 도포 형태(예를 들면, 연고와 같은 형태)는 예를 들면 0.1-99%의 농도로 활성 성분을 함유한다. 흡입에 의해 투여하기 위한 투여량은 관용적으로 0.1∼3 mg/일이다. 전신 치료(경구 또는 정맥내)의 경우에 있어 관용적인 투여량은 0.03∼3 mg/kg/일이다.
생물학적 연구
세포 수준에서 화합물의 조합 작용(PDE4 억제 및 β2-아드레날린 수용체 작동작용)의 연구에 있어서, 염증 세포의 활성화는 매우 중요성을 갖는다. 예로서, 호산성 과립구의 상보적 C5a 유도된 수퍼옥사이드 생성을 언급할 수 있는데, 이것은 루미놀(luminol) 유효화 화학발광(Hatzelmann A, Tenor H 및 Schudt C, Differential effects of non-selective and selectvie phosphodiesterases inhibitors on human eosinophil function, Brt J Pharmacol 114; 821-831, 1995)으로서 측정할 수 있다. 이 실험 설정에 있어서, PDE4 억제제는 β2-아드레날린 수용체가 동시에 자극되지 않는다면 그 자체 효과가 없다.
제2 메신저 시클릭 AMP(cAMP)는 염증 세포 및 면역적격성 세포를 억제시키는 것으로 잘 알려져 있다. PDE4 동위효소는 염증 질환의 초기 및 전개와 관련된 세포에서 광범위하게 발현되고(H Tenor 및 C Schudt, "Phosphodiesterase inhibitors", 21-40, "The HandBook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996), 그 억제는 세포간 cAMP 농도의 증가를 유도하므로 세포 활성화의 억제를 유도한다(JE Souness 등, Immunopharmacology, 47: 127-162, 2000).
다양한 동물 모델에 있어서 생체내 PDE4 억제제의 항염증 유효성은 문헌(MMTeixeira, TiPS 18: 164-170, 1997). 세포 수준(시험관내)에서 PDE4 억제의 연구의 경우, 매우 다양한 프로염증 반응이 측정될 수 있다. 예로는 호중성 과립구(C Schudt 등, Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991) 및 호산성 과립구(A Hatzelmann 등, Brit J Pharmacol 114: 821-831, 1995)의 수퍼옥사이드 생성이 있는데, 이것은 루미놀 강화된 화학발광으로서 또는 단핵구, 마이크로파지 또는 수상돌기 세포에서의 종양 괴사 인자-α의 합성으로서 측정할 수 있다[(Gantner 등, Brit J Pharmacol 121:221-231, 1997) 및 문헌(Pulmonary Pharmacol Therap 12: 377-386, 1996). 또한, PDE4 억제제의 면역조절 유효성은 시토킨 합성 또는 증식과 같은 T-세포 반응으로부터 입증된다(DM Essayan, Biochem Pharmacol 57:965-973, 1993). 상기 언급한 프로염증 매개인자의 분비를 억제시키는 물질은 PDE4를 억제시키는 것들이다. PDE4 억제 성분을 갖고 있는 화합물의 항염증 작용은 부가 또는 상승 방식으로 α2-아드레날린 수용체 작동물질 성분에 의해 향상될 수 있다.
a) PDE4 활성의 억제를 측정하기 위한 방법
PDE4 활성은 몇가지 변형법[Bauer 및 Schwabe 등(Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 311: 193-198, 1980)]과 함께 문헌[Thompson 등(Adv Cycl Nucl Res 10: 69-92, 1979)]에 설명되어 있는 바와 같이 측정하였다. 최종 분석물 부피 200 ㎕(96 웰 미량역가 평판)에서, 분석물 혼합물은 20 mM Tris-HCl(pH 7.4), 5mM MgCl2, 0.5 μM cAMP, [3H]cAMP(약 30,000 cpm/분석물), 시험 화합물 및 문헌[Schudt 등, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991]이 설명한 바와 같이 PDE4 활성을 주로 보유하는 사람 호중구로부터 취한 시토솔(cytosol)의 분취액을 함유하였고, PDE3 특이적 억제제 Motapizone(1μM)를 포함시켜서 혈소판을 오염시키는 것으로부터 유래하는 PDE3 활성을 억제시켰다.
실시예 1-19(일부 실시예)의 경우, 화합물의 저장 용액(2 mmol/l)은 DMSO 중에서 제조하고, 상기 언급한 Tris-HCl 중에서 1:100(v/v)로 희석하였으며, 적당한 희석액은 1%(v/v) DMSO/Tris-HCl 중에서 제조하였고, 이것은 분석물 내에 1:2(v/v) 희석하여 그 자체가 PDE 활성에 영향을 미치지 않는 0.5%(v/v)의 DMSO 농도에서 억제제의 최종 농도를 얻었다.
화합물의 용해도에 관련된 문제점을 최소화하기 위해서, 실시예 20로부터 출발하여 화합물의 20 시리즈 희석액을 DMSO 중에서 직접 제조하고, 추가로 분석물 내에 1:100(v/v) 희석하여 그자체 PDE4 활성에 영향을 단지 약간만 미치는 1%(v/v)의 DMSO 농도에서 억제제의 최종 농도를 바로 얻었다.
37℃에서 5 분 동안 미리 항온 처리한 후, 반응은 기질(cAMP)을 첨가함으로써 개시하고, 분석물을 37℃에서 15 분 동안 더 항온 처리하였다. 0.2 N HCl 50 μl를 첨가하여 반응을 중지하고, 분석물을 얼음 상에 10 분 동안 방치하였다. 25 μg 5'-뉴클레오티드(Crotalus atrox snake venom)로 37℃에서 항온 처리한 후, 분석물을 QAE Sephadex A-25(1층 부피) 상에 적가하였다. 컬럼을 30 mM 암모늄 포르미에이트(pH 6.0) 2 ml로 용출시키고, 용출물을 방사능에 대하여 계수하였다. 결과는 총 방사능의 5% 이하인 블랭크 값(변성 단백질의 존재 하에서 측정됨)에 대하여 보정하였다. 가수분해된 시클릭 뉴클레오티드의 양은 최초 기질 농도의 30%를초과하지 않았다. PDE4 활성을 억제시키기 위한 본 발명에 따른 화합물에 있어 IC50값은 비선형 회귀법에 의한 농도-억제 곡선으로부터 측정하였다.
본 발명에 따른 화합물에 대하여 측정된 PDE4 억제 값[-log IC50(mol/l)로서 억제 농도]은 하기 표 A에 기재하였으며, 여기서 다수의 화합물은 다수의 실시예에 상응한다.
b) 단리된 기니 피그 기관에서 β2-아드레날린 수용체 작동물질 활성
수컷 기니 피그(350∼450 g)를 머리에 일격을 가하고 사혈하여 죽이고, 그 후 기관을 제거하였다. 유착 조직을 제거한 후, 기관을 단일 고리로 절단하고, 이것을 함께 묶어 4개 내지 5개의 고리 사슬을 형성시키며, 이것을 다음과 같은 조성(mM), 즉 NaCl 118, KCl 5.2, CaCl21.9, MgSO40.56, NaH2PO40.8, NaHCO325.0 및 글루코스 11.1로 이루어진 Krebs 버퍼를 함유하는 10 ml 기관 베스(bath) 중에 현탁시키고, 37℃에서 유지하며, 연속하여 95% O2와 5% CO2의 혼합물로 통기하였다. 사슬의 말단을 조직 베스의 바닥에 묶고, 등적 인장 변화의 기록을 위한 힘-대체 변환기(Type K-30, Hugo Sachs Elektronik, 독일)에 접속한 후, 1.5∼2 g의 인장 하에 방치하였다. 60 분 평행 기간 후, 그 시간 동안 제제를 반복으로 세척하고, 자발적인 수축 플렛토우(plateaud)에서 각각의 기관 제제를 PDE4의 전체 억제에 대한 RP 73401 3 ×10-7M으로 예비 처리하였으며, 이것은 최대치의 30% 내지 40% 사이에서 조직의 이완을 야기시켰다(Harris 등, 1989, JPET 251: 199-206). RP 73401에대한 이완 반응의 안정화시킨 후, 시험 약물을 누적 방식(인자 3)으로 투여하였는데, 다음의 보다 높은 농도를 첨가하기 전에 수축성 반응은 플랫토우에 도달할 때까지 기관과 접촉한 상태로 유지되었다. 조직의 최대 이완(10-6M-이소프렌알린을 부가 투여함으로써 각 시험 약물에 대한 대조 실험으로 입증됨)을 발생시키는 시험 약물 투여의 종료 시점에서, β-아드레날린 수용체 길항물질의 고농도, dl-소탈올(3-6×10-6M)을 첨가하여 시험 화합물에 대한 기관의 이완 반응이 β2-아드레날린 수용체 자극에 기인한 것인지의 여부를 평가하였다. dl-소탈올은 시험 화합물에 대하여 이완 폭을 거의 완전히 역전시키고, β2-아드레날린 수용체 작동물질 특성에 대한 증거로서 간주되었다. 시험 화합물에 대한 이완 반응은 RP 73401에 의해 달성된 후, 이완 폭과 dl-소탈올 투여 전에 얻어진 최대치 이완(100%) 사이에서 측정된 %로서 표시하였다. 시험 화합물에 의한 조직의 1/2 최대치 이완의 경우 EC50값은 12 내지 16 가지의 개별 농도-반응 곡선으로부터 그래프적으로 내삽 처리하였다. 이렇게 얻어진 -logEC50값(mol/l)을 시험 화합물의 β2-아드레날린 수용체 작동물질 활성을 위한 측정 수단으로서 취하였다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 -log EC50값(mol/l)은 하기 표 A에 기재하였으며, 여기서 다수의 화합물이 다수의 실시예에 상응한다.
c) 사람 호산구에서 C5a 자극된 화학발광의 억제
호산구는 기본적으로 다른 문헌[Hatzelmann A, Tenor H 및 Schudt C,Differential effects of non-selective and selective phosphodiesterase inhibitors on human eosonphil fuctions. Brit J Pharmacol 114: 821-831, 1995]에서 상세하게 설명하고 있는 바와 같이 정제하였다. 요약하건대, 총 과립구는 텍스트란 침전, Ficoll Paque에서의 원심분리 및 잔류 적혈구 세포의 저장성 용해에 의해 혈액(0.3% w/v 시트르산나트륨에 의해 항응고됨)으로부터 먼저 정제하였다. 호산구 분획을 더 정제하기 위해서, Miltenyl Biotec(Bergisch-Gladbach, Germany )로부터 구입한 자성 세포 분리(MACS) 시스템을 이용하였다. 호산구는 D- 및 BS-(종래에는 B2-라고 칭함) 분리 컬럼을 사용하는 2단계 프로토콜에서 항-CD16 마이크로비드를 사용하여 음성 선택에 의해 호중구로부터 분리하였다. 이러한 방법에 의해, 순도가 ＞ 99%이고, 생존율이 ＞97%인 사람 호산구를 얻었다.
화학발광(CL) 측정검사는 기본적으로 문헌[Hatzelmann 등, 1995]에 설명한 바와 같이 수행하였다. 요약하건대, 측정은 106세포/ml의 세포 농도에서 0.5 ml의 총부피 중에 1 mM CaCl2, 1 mg/ml 글루코스, 0.05%(w/v) BSA, 10 μM 루미놀 및 4 μM 마이크로퍼옥시다제를 함유하는 "CL-버퍼"(140 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES, pH 7.4)(모든 값은 분석물에서의 최종 농도에 상응함)에서 수행하였다. (루미놀 및 마이크로퍼옥시다제를 함유하는) 세포 현탁액 분취액(0.4 ml)을 억제제(0.05 ml)의 존재 또는 부재 하에 37℃에서 5 분 동안 예비 항온 처리하였다. 억제제의 저장 용액(10 mM)을 DMSO 중에서 제조하고, CL-버퍼 중에서 1:100(v/v) 희석하며, 연속 희석액을 1% DMSO/CL-버퍼 중에서 제조하여 그 자체가 CL 반응에단지 약하게만 영향을 미치는 DMSO 0.1%(v/v)에서 분석물 중의 최종 약물 농도를 달성시켰다. 세포의 예비 항온 처리 동안 추가의 첨가제(0.01 ml)로서, 살부탄올(자체로는 CL 반응에 거의 영향을 미치지 못하는 100 nM 최종 농도)을 부가 cAMP 트리거로서 포함하였다. 예비 항온 처리 후, 분석물을 Berthod(Wild-bad, Germany)로부터 구입한 "Muti-Biolumat LB 9505C" 내로 옮기고, 0.05 ml C5a(CL-버퍼 중에 용해됨; 100 nM 최종 농도)를 첨가함으로써 자극시켰다. CL은 1 분 동안(C5a) 연속적으로 기록하고, AUC(area under the curve)를 계산하였다. 이러한 조건 하에 화합물에 의한 CL의 억제는 -log IC30(mol/l)로서 주어진다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 CL의 억제[-log IC30(mol/l)]는 하기 표 A에 기재하였으며, 여기서 다수의 화합물은 다수의 실시예에 상응한다.
화합물 PDE4 활성의 억제[-logIC50(mol/l)] β2-아드레날린 수용체 작동물질 친화성[-logEC50(mol/l)] C5a-자극된 화학발광의 억제[-logIC30(mol/l)]
1 6.97 7.89 5.52
2 7.33 6.86 ＜5
3 7.47 6.77 6.52
5 8.31 6.70
6 7.69 7.60 6.00
8 8.18 6.40
11 7.59 8.11 6.22
12 7.65 8.61 5.92
13 7.80 6.91 6.52
14 7.43 7.24 5.30
20 10.17 8.64 7.10
21 10.03 6.52
22 9.79 6.70
25 10.62 6.10
27 11.20 6.40
30 10.67 6.70
32 11.40 6.64
33 10.97 6.30

Claims (10)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이 화합물의 염:
    화학식 I
    상기 식 중,
    Ar1은 R1 및 R2에 의해 치환된 하기 화학식 (Ia)의 페닐 라디칼 또는 R3, R4 및 R5에 의해 치환된 하기 화학식 (Ib)의 디히드로벤조푸라닐 라디칼을 나타내고,
    화학식 Ia
    화학식 Ib
    여기서,
    R1은 히드록실, 할로겐, 1-4C-알콕시, 또는 불소에 의해 전부 또는 대부분치환된 1-4C-알콕시이며,
    R2는 히드록실, 할로겐, 1-8C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬메톡시, 또는 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-4C-알콕시이고,
    R3은 1-4C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬메톡시, 또는 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-4C-알콕시이며,
    R4는 1-4C-알킬이고,
    R5는 수소 또는 1-4C-알킬이거나, 또는
    R4와 R5는 함께 이들이 결합되는 2개의 탄소 원자를 포함하여 스피로-연결된 5원, 6원 또는 7원 탄화수소 고리를 형성하는데, 이 고리는 임의로 산소 원자 또는 황 원자에 의해 차단되며,
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 또는 1-4C-알킬을 나타내거나, 또는 R6과 R7은 함께 이들이 결합되는 2개의 탄소 원자를 포함하여 하기 열거한 것들 중에서 선택된 기를 형성하고,
    A는 -CmH2m-Y-X-CnH2n- 또는 -Y-X-CmH2m-Z-CnH2n-를 나타내며, 여기서
    X는 결합, -O-(산소), -S-(황)-, -NH-, -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(S)-NH-, -NH-C(S)-, -NH-C(O)-NH- 또는 -NH-C(S)-NH-를 나타내며,
    Y는 결합, 페닐렌, 4-8C-시클로알킬렌 또는 아자시클로알킬렌을 나타내고,
    Z는 -O-, -S-, -S(O)2-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(S)- 또는 -C(S)-NH-를 나타내며,
    m은 0 내지 4의 정수이고,
    n은 1 내지 4의 정수이며,
    R8은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    Ar2는 8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온-5-일 라디칼 또는 R9, R10 및 R11에 의해 치환된 페닐 라디칼을 나타내며, 여기서
    R9는 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 우레이도[-NH-C(O)-NH2], 포르밀아미노[-NH-C(O)H], 1-4C-알킬카르보닐아미노, 디-1-4C-알킬아미노카르보닐옥시, 톨릴카르보닐옥시[-O-C(O)-C6H4-CH3], 히드록시메틸, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬설포닐아미노, 1-4C-알킬설포닐메틸 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
    R10은 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸, 톨릴카르보닐옥시[-O-C(O)-C6H4-CH3], 히드록시메틸 또는 1-4C-알킬카르보닐옥시이며,
    R11은 수소 또는 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Ar1은 R1 및 R2에 의해 치환된 하기 화학식 (Ia)의 페닐 라디칼 또는 R3, R4및 R5에 의해 치환된 하기 화학식 (Ib)의 디히드로벤조푸라닐 라디칼을 나타내고,
    화학식 Ia
    화학식 Ib
    여기서,
    R1은 1-4C-알콕시, 또는 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-4C-알콕시이며,
    R2는 1-4C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬메톡시, 또는 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-4C-알콕시이고,
    R3은 1-4C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬메톡시, 또는 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-4C-알콕시이며,
    R4는 1-4C-알킬이고,
    R5는 수소 또는 1-4C-알킬이거나, 또는
    R4와 R5는 함께 이들이 결합되는 2개의 탄소 원자를 포함하여 스피로-연결된 시클로펜탄, 시클로헥산, 테트라히드로푸란 또는 테트라히드로피란 고리를 형성하며,
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 또는 1-4C-알킬을 나타내거나, 또는 R6과 R7은 함께 이들이 결합되는 2개의 탄소 원자를 포함하여 하기 열거한 것들 중에서 선택된 기를 형성하고,
    A는 -CmH2m-Y-X-CnH2n-를 나타내는 경우, 여기서
    X는 결합을 나타내며,
    Y는 결합을 나타내고,
    m은 1 내지 4의 정수이며,
    n은 1 내지 4의 정수이거나, 또는
    X는 결합, -O-, -S-, -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-NH- 또는 -C(S)-NH-를 나타내고,
    Y는 1,4-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,4-시클로헥실렌, 1,3-시클로헥실렌 또는 1,3-시클로펜틸렌을 나타내며,
    m은 0 내지 4의 정수이고,
    n은 1 내지 4의 정수이거나, 또는
    X는 결합, -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-NH- 또는 -C(S)-NH-를 나타내며,
    Y는 4,1-피페리디닐렌을 나타내고,
    m은 0이며,
    n은 1 내지 4의 정수이거나, 또는
    X는 결합, -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-NH- 또는 -C(S)-NH-를 나타내고,
    Y는 1,4-피페라지닐렌을 나타내며,
    m은 1 내지 4의 정수이고,
    n은 1 내지 4의 정수이거나, 또는
    A는 -Y-X-CmH2m-Z-CnH2n-를 나타내는 경우, 여기서
    X는 결합, -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-NH- 또는 -C(S)-NH-를 나타내며,
    Y는 4,1-피페리디닐렌을 나타내고,
    Z는 결합, -O-, -S-, S(O)2- 또는 -C(O)-NH-를 나타내며,
    m은 1 내지 4의 정수이고,
    n은 1 내지 4의 정수이거나, 또는
    X는 결합, -O-, -S-, -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-NH- 또는 -C(S)-NH-를 나타내며,
    Y는 1,4-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,4-시클로헥실렌, 1,3-시클로헥실렌 또는 1,3-시클로펜틸렌을 나타내고,
    Z는 결합, -O-, -S-, -S(O)2- 또는 -C(O)-NH-를 나타내며,
    m은 1 내지 4의 정수이고,
    n은 1 내지 4의 정수이며,
    R8은 수소, 메틸 또는 에틸이고,
    Ar2는 8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온-5-일 라디칼 또는 R9, R10 및 R11에 의해 치환된 페닐 라디칼을 나타내며, 여기서
    R9는 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 우레이도[-NH-C(O)-NH2], 포르밀아미노[-NH-C(O)H], 1-4C-알킬카르보닐아미노, 디-1-4C-알킬아미노카르보닐옥시, 톨릴카르보닐옥시[-O-C(O)-C6H4-CH3], 히드록시메틸, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬설포닐아미노, 1-4C-알킬설포닐메틸 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
    R10은 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸, 톨릴카르보닐옥시[-O-C(O)-C6H4-CH3], 히드록시메틸 또는 1-4C-알킬카르보닐옥시이며,
    R11은 수소 또는 할로겐
    인 것인 화학식 (I)의 화합물 및 이 화합물의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    Ar1은 R1 및 R2에 의해 치환된 하기 화학식 (Ia)의 페닐 라디칼 또는 R3, R4 및 R5에 의해 치환된 하기 화학식 (Ib)의 디히드로벤조푸라닐 라디칼을 나타내고,
    화학식 Ia
    화학식 Ib
    여기서,
    R1은 1-2C-알콕시, 또는 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시이며,
    R2는 1-2C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬메톡시, 또는 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시이고,
    R3은 1-2C-알콕시, 또는 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시이며,
    R4는 메틸이고,
    R5는 수소이거나, 또는
    R4와 R5는 함께 이들이 결합되는 2개의 탄소 원자를 포함하여 스피로-연결된 시클로펜탄 또는 시클로헥산 고리를 형성하며,
    R6과 R7은 함께 이들이 결합되는 2개의 탄소 원자를 포함하여 하기 열거한 것들 중에서 선택된 기를 형성하고,
    A는 -CmH2m-Y-X-CnH2n-를 나타내는 경우, 여기서
    X는 결합을 나타내며,
    Y는 결합을 나타내고,
    m은 1 내지 4의 정수이며,
    n은 1 내지 4의 정수이거나, 또는
    X는 결합, -O- 또는 -C(O)-NH-를 나타내고,
    Y는 1,4-페닐렌 또는 1,4-시클로헥실렌을 나타내며,
    m은 0 내지 4의 정수이고,
    n은 1 내지 4의 정수이거나, 또는
    X는 결합, -C(O)-, -S(O)2- 또는 -C(S)-NH-를 나타내며,
    Y는 4,1-피페리디닐렌을 나타내고,
    m은 0이며,
    n은 1 내지 4의 정수이거나, 또는
    A는 -Y-X-CmH2m-Z-CnH2n-를 나타내는 경우, 여기서
    X는 결합 또는 -C(O)-를 나타내고,
    Y는 4,1-피페리디닐렌을 나타내며,
    Z는 결합, -S- 또는 -S(O)2-를 나타내고,
    m은 1 내지 4의 정수이며,
    n은 1 내지 4의 정수이거나, 또는
    X는 결합, -O-, 또는 -C(O)-NH-를 나타내고,
    Y는 1,4-페닐렌 또는 1,4-시클로헥실렌을 나타내며,
    Z는 결합을 나타내고,
    m은 1 내지 4의 정수이며,
    n은 1 내지 4의 정수이고,
    R8은 수소이며,
    Ar2는 8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온-5-일 라디칼 또는 R9, R10 및 R11에 의해 치환된 페닐 라디칼을 나타내고, 여기서
    R9는 수소, 히드록실 또는 아미노이며,
    R10은 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 히드록시메틸이고,
    R11은 수소 또는 할로겐
    인 것인 화학식 (I)의 화합물 및 이 화합물의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    Ar1은 R1 및 R2에 의해 치환된 하기 화학식 (Ia)의 페닐 라디칼 또는 R3, R4 및 R5에 의해 치환된 하기 화학식 (Ib)의 디히드로벤조푸라닐 라디칼을 나타내며,
    화학식 Ia
    화학식 Ib
    여기서,
    R1은 메톡시 또는 에톡시이고,
    R2는 메톡시 또는 에톡시이며,
    R3은 메톡시이고,
    R4와 R5는 함께 이들이 결합되는 2개의 탄소 원자를 포함하여 스피로-연결된 시클로펜탄 고리를 형성하며,
    R6과 R7은 함께 이들이 결합되는 2개의 탄소 원자를 포함하여 하기 열거한 것들 중에서 선택된 기를 형성하고,
    A는 -CmH2m-Y-X-CnH2n-를 나타내는 경우, 여기서
    X는 결합을 나타내며,
    Y는 결합을 나타내고,
    m은 1 내지 4의 정수이며,
    n은 1 내지 4의 정수이거나, 또는
    X는 결합, -O- 또는 -C(O)-NH-를 나타내고,
    Y는 1,4-페닐렌을 나타내며,
    m은 0 내지 1의 정수이고,
    n은 1 내지 4의 정수이거나, 또는
    X는 결합, -C(O)-, -S(O)2- 또는 -C(S)-NH-를 나타내며,
    Y는 4,1-피페리디닐렌을 나타내고,
    m은 0이며,
    n은 1 내지 4의 정수이거나, 또는
    A는 -Y-X-CmH2m-Z-CnH2n-를 나타내는 경우, 여기서
    X는 결합 또는 -C(O)-를 나타내고,
    Y는 4,1-피페리디닐렌을 나타내며,
    Z는 결합, -S- 또는 -S(O)2-를 나타내고,
    m은 2 또는 3이며,
    n은 2 또는 3이고,
    R8은 수소이며,
    Ar2는 페닐, 4-아미노-3-클로로-5-시아노페닐, 4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 4-히드록시-3-히드록시메틸페닐, 4-아미노-3-시아노페닐 또는 4-아미노-3,5-디클로로페닐
    인 것인 화학식 (I)의 화합물 및 이 화합물의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    Ar1은 R1 및 R2에 의해 치환된 하기 화학식 (Ia)의 페닐 라디칼 또는 R3, R4 및 R5에 의해 치환된 하기 화학식 (Ib)의 디히드로벤조푸라닐 라디칼을 나타내고,
    화학식 Ia
    화학식 Ib
    여기서,
    R1은 히드록실, 할로겐, 1-4C-알콕시, 또는 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-4C-알콕시이며,
    R2는 히드록실, 할로겐, 1-8C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬메톡시, 또는 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-4C-알콕시이고,
    R3은 1-4C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬메톡시, 또는 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-4C-알콕시이며,
    R4는 1-4C-알킬이고,
    R5는 수소 또는 1-4C-알킬이거나, 또는
    R4와 R5는 함께 이들이 결합되는 2개의 탄소 원자를 포함하여 스피로-연결된 5원, 6원 또는 7원 탄화수소 고리를 형성하는데, 이 고리는 임의로 산소 원자 또는 황 원자에 의해 차단되며,
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 또는 1-4C-알킬을 나타내거나, 또는 R6과 R7은 함께 이들이 결합되는 2개의 탄소 원자를 포함하여 하기 열거한 것들 중에서 선택된 기를 형성하고,
    A는 -(CH2)m-Y-X-(CH2)n-를 나타내며, 여기서
    X는 결합, -O-(산소), -S-(황)-, -NH-, -C(O)-, -C(O)-NH- 또는 -NH-C(O)-NH-를 나타내고,
    Y는 결합, 페닐렌, 4-8C-시클로알킬렌 또는 아자시클로알킬렌을 나타내며,
    m은 0 내지 4의 정수이고,
    n은 1 내지 4의 정수이며,
    R8은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    Ar2는 8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온-5-일 라디칼 또는 R9, R10 및 R11에 의해 치환된 페닐 라디칼을 나타내며, 여기서
    R9는 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 우레이도[-NH-C(O)-NH2], 포르밀아미노[-NH-C(O)H], 1-4C-알킬카르보닐아미노, 디-1-4C-알킬아미노카르보닐옥시, 톨릴카르보닐옥시[-O-C(O)-C6H4-CH3], 히드록시메틸, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬설포닐아미노, 1-4C-알킬설포닐메틸 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
    R10은 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸, 톨릴카르보닐옥시[-O-C(O)-C6H4-CH3], 히드록시메틸 또는 1-4C-알킬카르보닐옥시이며,
    R11은 수소 또는 할로겐
    인 것인 화학식 (I)의 화합물 및 이 화합물의 염.
  6. 제1항에 있어서,
    Ar1은 R1 및 R2에 의해 치환된 하기 화학식 (Ia)의 페닐 라디칼 또는 R3, R4 및 R5에 의해 치환된 하기 화학식 (Ib)의 디히드로벤조푸라닐 라디칼을 나타내고,
    화학식 Ia
    화학식 Ib
    여기서,
    R1은 1-2C-알콕시, 또는 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시이며,
    R2는 1-2C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬메톡시, 또는 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시이고,
    R3은 1-2C-알콕시, 또는 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시이며,
    R4는 메틸이고,
    R5는 수소이거나, 또는
    R4와 R5는 함께 이들이 결합되는 2개의 탄소 원자를 포함하여 스피로-연결된 시클로펜탄 또는 시클로헥산 고리를 형성하며,
    R6과 R7은 함께 이들이 결합되는 2개의 탄소 원자를 포함하여 하기 열거한 것들 중에서 선택된 기를 형성하고,
    A는 -(CH2)m-Y-X-(CH2)n-를 나타내며, 여기서
    X는 결합 또는 -C(O)-를 나타내며,
    Y는 결합, 1,4-페닐렌, 1.4-시클로헥실렌 또는 4,1-피페리디닐렌을 나타내고,
    m은 0 내지 4의 정수이며,
    n은 1 내지 4의 정수이고,
    R8은 수소이며,
    Ar2는 8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온-5-일 라디칼 또는 R9, R10 및 R11에 의해 치환된 페닐 라디칼을 나타내고, 여기서
    R9는 수소, 히드록실 또는 아미노이며,
    R10은 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 히드록시메틸이고,
    R11은 수소 또는 할로겐
    인 것인 화학식 (I)의 화합물 및 이 화합물의 염.
  7. 제1항에 있어서,
    Ar1은 R1 및 R2에 의해 치환된 하기 화학식 (Ia)의 페닐 라디칼 또는 R3, R4 및 R5에 의해 치환된 하기 화학식 (Ib)의 디히드로벤조푸라닐 라디칼을 나타내고,
    화학식 Ia
    화학식 Ib
    여기서,
    R1은 메톡시, 에톡시 또는 디플루오로메톡시이며,
    R2는 메톡시 또는 에톡시이고,
    R3은 메톡시이며,
    R4와 R5는 함께 이들이 결합되는 2개의 탄소 원자를 포함하여 스피로-연결된 시클로펜탄 고리를 형성하며,
    R6과 R7은 함께 이들이 결합되는 2개의 탄소 원자를 포함하여 하기 열거한 것들 중에서 선택된 기를 형성하고,
    A는 -(CH2)m-Y-X-(CH2)n-를 나타내며, 여기서
    X는 결합을 나타내고,
    Y는 결합 또는 1,4-페닐렌을 나타내며,
    m은 0 내지 4의 정수이고,
    n은 1 내지 4의 정수이며,
    R8은 수소이고,
    Ar2는 페닐, 4-아미노-3-클로로-5-시아노페닐, 4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 4-히드록시-3-히드록시메틸페닐, 4-아미노-3-시아노페닐 또는 4-아미노-3,5-디클로로페닐
    인 것인 화학식 (I)의 화합물 및 이 화합물의 염.
  8. 제1항에 따른 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물을 통상의 약학 보조제 및/또는 담체 물질과 함께 함유하는 약제.
  9. 질환의 치료에 사용하기 위한 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물.
  10. 기도 장애의 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도.
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