KR101466412B1 - 피롤로피리미딘 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

피롤로피리미딘 화합물 및 그의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR101466412B1
KR101466412B1 KR1020087031411A KR20087031411A KR101466412B1 KR 101466412 B1 KR101466412 B1 KR 101466412B1 KR 1020087031411 A KR1020087031411 A KR 1020087031411A KR 20087031411 A KR20087031411 A KR 20087031411A KR 101466412 B1 KR101466412 B1 KR 101466412B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
delete delete
mmol
cancer
alkyl
pyrrolo
Prior art date
Application number
KR1020087031411A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20090014219A (ko
Inventor
크리스토퍼 토마스 브레인
게브하르트 토마
무 제 성
Original Assignee
노파르티스 아게
아스텍스 테라퓨틱스 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38779335&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR101466412(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 노파르티스 아게, 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20090014219A publication Critical patent/KR20090014219A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101466412B1 publication Critical patent/KR101466412B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/24—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one nitrogen and one sulfur atom

Abstract

본 출원은 질환의 치료, 예방 및/또는 완화에 유용한 유기 화합물을 기재하고 있으며, 특히 단백질 키나제를 억제하는 피롤로피리미딘 화합물 및 유도체가 기재되어 있다. 상기 유기 화합물은 증식성 질환을 치료하는 데 유용하다.
피롤로피리미딘, 단백질 키나제-관련 장애, 암, 이식거부, 자가면역질환

Description

피롤로피리미딘 화합물 및 그의 용도{PYRROLOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR USES}
질환과 연관된 효소 및 기타 생체분자의 구조에 대한 보다 양호한 이해가 최근 몇 년 동안 신규한 치료제 연구에 크게 도움이 되어 왔다. 광범위한 연구의 주제가 되어 온 효소의 한 중요한 부류는 단백질 키나제이다.
단백질 키나제는 세포 내부에서 다양한 신호 도입 과정을 제어하는, 구조적으로 관련된 효소의 큰 부류를 구성한다 (문헌 [Hardie, G. and Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, Calif.: 1995]). 단백질 키나제는 그의 구조 및 촉매 기능의 보존으로 인해 공통의 조상 유전자로부터 발생한 것으로 여겨진다. 거의 대부분의 키나제는 유사한 250-300개의 아미노산 촉매 도메인을 함유한다. 키나제는 이들이 인산화하는 기질 (예를 들어, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등)에 의해 여러 부류로 분류될 수 있다. 일반적으로 이들 각각의 키나제 부류에 해당하는 서열 모티프가 확인되었다 (예를 들어, 문헌 [Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton et al., Science 1991, 253, 407-414; Hiles et al., Cell 1992, 70, 419-429; Kunz et al., Cell 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos et al., EMBO J. 1994, 13, 2352-2361] 참조).
일반적으로, 단백질 키나제는 포스포릴을 뉴클레오시드 트리포스페이트로부터 신호전달 경로에 관여하는 단백질 수용체로 이동시켜 세포내 신호전달을 매개한다. 이들 인산화 사건은 표적 단백질의 생물학적 기능을 조정 또는 조절할 수 있는 분자 온/오프 스위치로 작용한다. 이들 인산화 사건은 궁극적으로 다양한 세포외 및 기타 자극에 반응하여 유발된다. 이러한 자극의 예로는 환경적 및 화학적 스트레스 신호 (예를 들어, 삼투성 충격, 열 충격, 자외선 조사, 박테리아 내독소 및 H2O2), 사이토킨 (예를 들어, 인터류킨-1 (IL-1) 및 종양 괴사 인자-α (TNF-α)), 및 성장 인자 (예를 들어, 과립구 대식세포-콜로니-자극 인자 (GM-CSF) 및 섬유모세포 성장 인자 (FGF))를 들 수 있다. 세포외 자극은 세포 성장, 이동, 분화, 호르몬 분비, 전사 인자의 활성화, 근수축, 글루코스 대사, 단백질 합성의 제어 및 세포 주기의 조절과 관련된 하나 이상의 세포 반응에 영향을 줄 수 있다.
많은 질환이 상기에 기재된 바와 같은 단백질 키나제-매개 사건에 의해 유발되는 비정상적 세포 반응과 관련된다. 이들 질환으로는 자가면역질환, 염증성 질환, 골 질환, 대사성 질환, 신경학 및 신경변성 질환, 암, 심혈관 질환, 알레르기 및 천식, 알츠하이머병, 및 호르몬-관련 질환을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 따라서, 의약화학에서는 치료제로서 효과적인 단백질 키나제 억제제를 찾기 위해 상당히 노력해 왔다.
야누스 키나제(Janus Kinase, JAK)는 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2로 이루어진 티로신 키나제의 한 부류이다. JAK는 사이토킨 신호전달에서 결정적인 역할을 한 다. JAK 부류의 키나제의 하류 기질은 신호 도입자 및 전사 활성인자 (STAT) 단백질을 포함한다. JAK/STAT 신호전달은 많은 비정상적 면역 반응, 예컨대 알레르기, 천식, 자가면역질환, 예컨대 이식거부, 류마티스성 관절염, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증, 뿐만 아니라 고형암 및 혈액암, 예컨대 백혈병 및 림프종의 매개에 관련된다. JAK/STAT 경로에서 제약학적 중재가 검토되어 왔다 (문헌 [Frank Mol. Med. 5: 432-456 (1999) & Seidel, et al, Oncogene 19: 2645-2656 (2000)]).
JAK1, JAK2 및 TYK2는 어디서나 발현되는 반면, JAK3은 조혈 세포에서 우세하게 발현된다. JAK3은 일반적인 사이토킨 수용체 감마 쇄 (γc)에만 결합하고, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 및 IL-15에 의해 활성화된다. IL-4 및 IL-9에 의해 유도되는 마우스 비만 세포의 증식 및 생존은 사실상 JAK3- 및 65c-신호전달에 의존적인 것으로 나타났다 (문헌 [Suzuki et al, Blood 96: 2172-2180 (2000)]).
감작 비만 세포의 고-친화성 이뮤노글로불린 (Ig) E 수용체의 가교는 많은 혈관활성 사이토킨을 포함한 전-염증성 매개자를 방출시켜 급성 알레르기성 또는 즉시형 (I형) 과민 반응을 유발한다 (문헌 [Gordon et al, Nature 346: 274-276 (1990) & Galli, N. Engl. J. Med., 328: 257-265 (1993)]). 시험관내 및 생체내 IgE 수용체-매개된 비만 세포 반응에서 JAK3에 대한 결정적인 역할이 정립되어 있다 (문헌 [Malaviya, et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 257: 807-813 (1999)]). 또한, JAK3의 억제를 통한, 비만 세포-활성화에 의해 매개되는 I형 과민 반응 (과민증 포함)의 예방이 또한 보고되었다 (문헌 [Malaviya et al, J. Biol. Chem. 274:27028-27038 (1999)]).
티로신 키나제 중 JAK 부류는 또한 면역억제 및 동종이식 용인 (문헌 [Kirken, Transpl. Proc. 33: 3268-3270 (2001)]), 류마티스성 관절염 (문헌 [Muller-Ladner, et al., J. Immunol. 164: 3894-3901 (2000)]), 가족성 근위축성 측삭 경화증 (문헌 [Trieu, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 267: 22-25 (2000)]) 및 백혈병 (문헌 [Sudbeck, et al., Clin. Cancer Res. 5: 1569-1582 (1999)])에서 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.
포유동물 세포 주기의 개시, 진행 및 완료는 다양한 사이클린-의존성 키나제 (CDK) 복합체에 의해 조절되고, 이는 세포 성장에 있어서 중요하다. 이들 복합체는 적어도 촉매 (CDK 그 자체) 및 조절 (사이클린) 서브유닛을 포함한다. 세포 주기 조절을 위해 보다 중요한 복합체의 일부로는 사이클린 A (CDK1 (cdc2로도 공지됨) 및 CDK2), 사이클린 B1-B3 (CDK1) 및 사이클린 D1-D3 (CDK2, CDK4, CDK5, CDK6), 사이클린 E (CDK2)를 들 수 있다. 이들 각각의 복합체는 세포 주기의 특정 단계에 관여한다. 그러나, CDK 부류의 모든 구성원이 세포 주기 제어에만 관여하는 것은 아니다. 그 예로 CDK7, 8 및 9는 전사 조절에 관여하고, CDK5는 뉴론 및 분비 세포 기능에서 역할을 한다.
CDK의 활성은 다른 단백질과의 일시적인 조합 및 이들의 세포내 위치 변경에 의해 번역후 조절된다. 종양 발생은 CDK 및 그의 조절자의 유전적 변형 및 탈조절과 밀접한 관련이 있고, 이는 CDK의 억제제가 유용한 항암 치료제일 수 있음을 제시한다. 사실상, 초기 결과는, 형질전환된 세포와 및 정상 세포는, 예를 들어 사 이클린 A/CDK2에 대한 이들의 요구가 다르며, 이는 통상의 세포독성 및 세포증식억제 약물에서 관찰되는 일반적인 숙주 독성이 없는 신규한 항종양제를 개발하는 것이 가능할 수 있음을 제시한다. 세포 주기-관련 CDK의 억제는, 예를 들어 종양학 분야에서 밀접한 관련이 있는 반면, RNA 중합효소-조절 CDK의 억제에 대한 경우가 아닐 수 있다. 한편, CDK9/사이클린 T 기능의 억제는 최근 HIV의 복제 방지와 관련이 있었고, 따라서 신규한 CDK 생태의 발견은 CDK 억제제에 대한 신규한 치료학적 지표를 계속 개시한다 (문헌 [Sausville, E. A. Trends Molec. Med. 2002, 8, S32-S37]).
CDK의 기능은, 예를 들어 망막모세포종 단백질, 라민, 히스톤 H1 및 유사분열방추 성분을 비롯한 특정 단백질을 인산화하여 활성화 또는 비활성화시키는 것이다. CDK에 의해 매개된 촉매 단계는 ATP로부터 거대분자 효소 기질로의 인산기-전달 반응을 포함한다. 여러 군의 화합물이 CDK-특이적 ATP 길항작용에 의한 항증식성 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다 (예를 들어, 문헌 [Fischer, P. M. Curr. Opin. Drug Discovery Dev. 2001, 4, 623-634]에서 검토됨).
따라서, 인간 질환을 치료하기 위한 신규한 치료제를 찾는 것이 계속 필요하다. 이에 따라, 단백질 키나제, 예컨대 Jak1, Jak2 및 Jak3, 뿐만 아니라 CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 및 CDK9의 억제제를 개발하는 것이 매우 필요하다.
<발명의 개요>
단백질 키나제-관련 장애에 대한 신규한 치료제 및 요법이 여전히 필요하다. 또한, 암, 이식거부 및 자가면역질환의 하나 이상의 증상의 치료 또는 예방 또는 완화에 유용한 화합물이 필요하다. 게다가, 본원에 제공된 화합물을 이용하여 단백질 키나제, 예컨대 Jak1, Jak2 및 Jak3, 뿐만 아니라 CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 및 CDK9의 활성을 조절하는 방법이 필요하다. 한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112008088798675-pct00001
본 발명의 한 측면에서, 단백질 키나제는 단백질 티로신 키나제이다. 일 실시양태에서, 단백질 키나제는 abl, ATK, ber-abl, Blk, Brk, Btk, c-fms, e-kit, c-met, c-src, CDK, cRafl, CSFIR, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFRI, 25 FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, GSK, Gst-Flkl, Hck, Her-2, Her-4, IGF-lR, INS-R, Jak, JNK, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PANHER, PDGFR, PLK, PKC, PYK2, Raf, Rho, ros, SRC, t'eII t'e2, TRK, TYK2, UL97, VEGFR, Yes 및 Zap70으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 단백질 키나제는 CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 및 CDK9로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 단백질 키나제는 Jak1, Jak2 및 Jak3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 단백질 키나제는 Jak3 및 CDK4로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 단백질 키나제는 세포 배양물 내에 존재한다. 또다른 측면에서, 단백질 키나제는 포유동물 내에 존재한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 제약상 허용가능한 양의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 단백질 키나제-관련 장애를 치료하는 것을 포함한, 단백질 키나제-관련 장애의 치료 방법을 제공한다. 일 실시양태에서, 단백질 키나제는 CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, Jak1, Jak2 및 Jak3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단백질 키나제는 Jak3 및 CDK4로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 단백질 키나제-관련 장애는 혈관 증식성 장애, 섬유성 장애, 혈관간세포 증식성 장애, 대사성 장애, 알레르기, 천식, 혈전증, 신경계 질환 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 단백질 키나제-관련 장애는 암이다. 또다른 실시양태에서, 암은 유방암, 위암(stomach cancer), 난소암(ovary cancer), 결장암, 폐암, 뇌암, 후두암, 림프계암, 비뇨생식관암 (방광암 및 전립선암 포함), 난소암(ovarian cancer), 위암(gastric cancer), 골암 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 단백질 키나제-관련 장애는 장기이식거부, 이종장기이식, 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 건선, I형 당뇨병 및 당뇨 합병증, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역 갑상선 장애, 궤양성 대장염, 크론병, 알츠하이머병 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 질환은 면역 반응, 자가면역질환, 신경변성 질환, 또는 고형암 또는 혈액암으로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 질환은 알레르기성 또는 I형 과민 반응, 천식, 이식편대숙주병, 류마티스성 관절염, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 가족성 근위축성 측삭 경화증, 백혈병 또는 림프종으로부터 선택된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 제약상 허용가능한 양의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 자가면역질환을 치료하는 것을 포함하는, 자가면역질환의 치료 방법을 제공한다. 일 실시양태에서, 자가면역질환은 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 신생아저혈소판증, 특발성 혈소판감소성 자색반증, 자가면역혈구감소증, 용혈성 빈혈, 항인지질증후군, 피부염, 알레르기성 뇌척수염, 심근염, 재발성 다발신경병증, 류마티스성 심장 질환, 사구체신염, 다발성 경화증, 신경염, 포도막염 안염, 다발내분비장애, 자색반증, 라이터병, 근육강직증후군, 자가면역 폐 염증, 자폐증, 길랑-바레 증후군, 인슐린 의존성 당뇨병, 자가면역 염증성 안질환, 자가면역 갑상선염, 갑상선기능저하증, 전신홍반루푸스, 구드패스츄어 증후군, 천포창, 수용체 자가면역, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 혈소판감소성 자색반증, 류마티스성 관절염, 혼합성 결합조직병, 다발성근염/피부근염, 악성 빈혈, 특발성 애디슨병, 불임증, 사구체신염, 수포성 유천포창, 쇼그렌 증후군, 당뇨병, 아드레날린성 약물 내성, 만성 활성 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 백반, 혈관염, 심근경색후(post-MI), 심장절개 증후군, 두드러기, 아토피성 피부염, 천식, 염증성 근육병증, 만성 활성 간염, 원발성 담즙성 간경변증 및 T-세포 매개 과민성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 제약상 허용가능한 양의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 이식거부를 치료하는 것을 포함하는, 이식거부의 치료 방법을 제공한다. 일 실시양태에서, 이식거부는 이식편대숙주병, 이종장기이식 관련 거부, 장기이식 관련 거부, 급성 이식 관련 거부, 이종이식편 또는 동종이식편 거부, 및 장기이식 중에 초래되는 허혈성 또는 재관류 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 제약상 허용가능한 양의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 암 질환 또는 장애를 치료하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법을 제공한다. 일 실시양태에서, 암은 방광암, 두경부암, 유방암, 위암, 난소암, 결장암, 폐암, 뇌암, 후두암, 림프계암, 비뇨생식관암, 위장암, 난소암, 전립선암, 위암, 골암, 소세포 폐암, 신경교종암, 결장직장암 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 이외에 소염제, 항증식제, 화학요법제, 면역억제제, 항암제, 세포독성제 또는 키나제 억제제와 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 일 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 하나 이상의 PTK 억제제, 시클로스포린 A, CTLA4-Ig, 항-ICAM-3, 항-IL-2 수용체, 항-CD45RB, 항-CD2, 항-CD3, 항-CD4, 항-CD80, 항-CD86 및 모노클로날 항체 OKT3으로부터 선택되는 항체, CD40 및 gp39 사이의 상호작용 차단제, CD40 및 gp39로 구성된 융합 단백질, NF-카파 B 기능 억제제, 비-스테로이드성 소염 약물, 스테로이드, 금 화합물, 항증식제, FK506, 마이코페놀레이트 모페틸, 세포독성 약물, TNF-α 억제제, 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 라파마이신, 레플루니미드, 시클로옥시게나제-2 억제제, 파클리탁셀, 시스플라틴, 카르보플라틴, 독소루비신, 카르미노마이신, 다우노루비신, 아미노프테린, 메토트렉세이트, 메토프테린, 미토마이신 C, 엑테이나스시딘 743, 포르피로마이신, 5-플루오로우라실, 6-머캅토퓨린, 겜시타빈, 시토신 아라비노시드, 포도필로톡신, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 멜팔란, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 류로시딘, 에포틸론, 빈데신, 류로신 또는 이들의 유도체와 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 단백질 키나제-관련 장애를 치료하기 위한 유효량의 단백질 키나제-조절 화합물의 이용 설명서와 함께 패킹된, 화학식 I의 단백질 키나제-조절 화합물을 포함하는 패킹된 단백질 키나제-관련 장애 치료제를 제공한다.
본 발명은 화합물, 예를 들어 피롤로피리미딘 화합물 및 그의 중간체, 뿐만 아니라 단백질 키나제-관련 장애의 치료에 사용하기 위한 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 Jak1, Jak2 및 Jak3, 뿐만 아니라 CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 및 CDK9의 조절제로서 본 발명의 화합물 또는 그의 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물, 또는 그의 키트를 사용하여 세포에서 단백질 키나제 활성을 억제하거나, 또는 환자에서 암, 이식거부 및 자가면역질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하기 위한 조합 요법의 방법에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112008088798675-pct00002
식 중,
점선은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
A는 N 또는 CR5이고, 여기서 R5는 수소 또는 C1-C3-알킬이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, C1-C3-알킬, C3-C8-시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 C1-C3-알킬, 치환된 C3-C8-시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, C1-C8-알킬, 치환된 C1-C8-알킬, C3-C8-시클로알킬, 치환된 C3-C8-시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X 및 Y 사이의 결합이 단일 결합인 경우, X는 CR6R7, NR8 또는 C=O이고, Y는 CR9R10 또는 C=O이고;
X 및 Y 사이의 결합이 이중 결합인 경우, X는 N 또는 CR11이고, Y는 CR12이고;
여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 수소, C1-C3-알킬, C3-C8-시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소, C1-C3-알킬 및 C3-C8-시클로알킬이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C3-알킬 또는 C3-C8-시클로알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 할로, 수소, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, CN, C=NOH, C=NOCH3, C(O)H, C(O)C1-C3-알킬, C3-C8-시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 C1-C3-알킬, 치환된 C3-C8-시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, -BNR13R14, -BOR13, -BC(O)R13, -BC(O)OR13, -BC(O)NR13R14로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 B는 결합, C1-C3-알킬 또는 분지된 C1-C3-알킬이고, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-C3-알킬, C3-C8-시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, R4는 분지된 또는 선형 C1-C5-알킬이고, 여기서 분지된 C1-C5-알킬기는 하나 이상의 헤테로원자로 개재되고/거나 하나 이상의 헤테로원자, 할로겐, C3-C8-시클로알킬기, 치환된 C3-C8-시클로알킬기, C3-C8-헤테로시클릴기, 아릴기, 헤테로아릴기, 치환된 아릴기 또는 치환된 헤테로아릴기로 치환될 수 있다.
또다른 실시양태에서, R12는 수소가 아니고, R4는 수소, C1-C8-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R12는 수소가 아니고, R4는 분지된 또는 선형 C1-C5-알킬이고, 여기서 분지된 C1-C5-알킬기는 하나 이상의 헤테로원자로 개재되고/거나 하나 이상의 헤테로원자, 할로겐, C3-C8-시클로알킬기, 치환된 C3-C8-시클로알킬기, C3-C8-헤테로시클릴기, 아릴기, 헤테로아릴기, 치환된 아릴기 또는 치환된 헤테로아릴기로 치환될 수 있다.
또다른 실시양태에서, A는 N이다.
또다른 실시양태에서, R4는 수소, 분지된 C1-C5-알킬, 페닐로 치환된 분지된 C1-C5-알킬 및 C3-C6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R4는 C(H)(CH2CH3)2, C(H)(CH2CH3)Ph, CH2CH3, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
또다른 실시양태에서, 점선은 단일 결합이고, X는 CH2, C(C1-C3-알킬)2 또는 N(C1-C3-알킬)이고, Y는 C=O이다. 또다른 실시양태에서, X는 CH2 또는 C(CH3)2이고, Y는 C=O이다. 또다른 실시양태에서, 점선은 이중 결합이고, X는 CH, N, C-C(O)C1-C3-알킬 또는 C-(C1-C3-알킬)이고, Y는 CH, C-CHO, C-C1-C3-알킬, C-C1-C3-알콕시, C-C(O)C1-C3-알킬, C-C=NOH 또는 C-C=NOCH3이다.
또다른 실시양태에서, R2는 H이다.
또다른 실시양태에서, R3은 아릴기이고, 할로겐, C1-C4-알콕시, R15-아민, R15-헤테로사이클 또는 R15-헤테로아릴로 1번 이상 독립적으로 추가 치환되며, 여기서 R15는 결합, C(O), N(H)C(O), N(H)SO2, OC(O) 또는 (CH2)1-4이고, 여기서 (CH2)1-4기는 O, N(CH3) 또는 N(H)로 개재될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 아릴기는 페닐이다.
또다른 실시양태에서에서, 페닐기는 플루오로, 메톡시, 디에틸아민, R15-피페라지닐, R15-모르폴리닐, R15-피페리디닐, R15-트리아졸릴, R15-페닐, R15-피리디닐, R15-피페라지닐, R15-인다졸릴, R15-피롤리디닐 또는 R15-이미다졸릴로 1번 이상 독립적으로 치환되고, 여기서 피페라지닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 트리아졸릴, 페닐, 피리디닐, 피페라지닐, 인다졸릴, 피롤리디닐 또는 이미다졸릴 기는 C1-C4-알킬, C(O)C1-C4-알킬, S(O)2C1-C4-알킬, OH, C(O)(CH2)1-3CN 또는 N(H)C(O)C1-C4-알킬로 추가 치환될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 페닐기는 N(H)C(O)아릴, C(O)N(H)C1-C4-알킬, C(O)N(C1-C4-알킬)2 또는 C(O)N(H)C3-C6-시클로알킬로 치환된다.
화학식 I의 바람직한 실시양태 (그의 제약상 허용가능한 염, 뿐만 아니라 그의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 라세미체 포함)가 하기 표 A, 표 B, 표 C 및 표 D에 나타나 있고, 이들은 또한 "본 발명의 화합물"로 간주된다. 본 발명의 화합물은 또한 본원에서 "단백질 키나제 억제제"로 지칭된다.
Figure 112008088798675-pct00003
Figure 112008088798675-pct00004
Figure 112008088798675-pct00005
Figure 112008088798675-pct00006
Figure 112008088798675-pct00007
Figure 112008088798675-pct00008
Figure 112008088798675-pct00009
Figure 112008088798675-pct00010
Figure 112008088798675-pct00011
Figure 112008088798675-pct00012
Figure 112008088798675-pct00013
Figure 112008088798675-pct00014
Figure 112008088798675-pct00015
Figure 112008088798675-pct00016
Figure 112008088798675-pct00017
Figure 112008088798675-pct00018
Figure 112008088798675-pct00019
Figure 112008088798675-pct00020
Figure 112008088798675-pct00021
Figure 112008088798675-pct00022
Figure 112008088798675-pct00023
Figure 112008088798675-pct00024
Figure 112008088798675-pct00025
Figure 112008088798675-pct00026
Figure 112008088798675-pct00027
Figure 112008088798675-pct00028
Figure 112008088798675-pct00029
Figure 112008088798675-pct00030
Figure 112008088798675-pct00031
Figure 112008088798675-pct00032
Figure 112008088798675-pct00033
Figure 112008088798675-pct00034
Figure 112008088798675-pct00035
Figure 112008088798675-pct00036
Figure 112008088798675-pct00037
Figure 112008088798675-pct00038
Figure 112008088798675-pct00039
Figure 112008088798675-pct00040
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 abl, ATK, ber-abl, Blk, Brk, Btk, c-fms, e-kit, c-met, c-src, CDK, cRafl, CSFIR, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFRI, 25 FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, GSK, Gst-Flkl, Hck, Her-2, Her-4, IGF-lR, INS-R, Jak, JNK, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PANHER, PDGFR, PLK, PKC, PYK2, Raf, Rho, ros, SRC, t'eII t'e2, TRK, TYK2, UL97, VEGFR, Yes 및 Zap70으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단백질 키나제를 포함한 (이들로 한정되지는 않음) 단백질 키나제의 조절제로서 추가 특성화된다.
바람직한 실시양태에서, 단백질 키나제는 CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 및 CDK9로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 단백질 키나제는 Jak1, Jak2 및 Jak3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 실시양태에서, 단백질 키나제는 Jak3 및 CDK4로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 단백질 키나제-관련 장애의 치료를 위해 사용된다. 본원에서 사용된 용어 "단백질 키나제-관련 장애"는 단백질 키나제, 예를 들어 CDK4 및 Jak3의 활성과 관련된 장애 및 상태 (예를 들어, 질환 상태)를 포함한다. 단백질 키나제-관련 장애의 비제한적인 예로는 혈관 증식성 장애, 섬유성 장애, 혈관간세포 증식성 장애, 대사성 장애, 알레르기, 천식, 혈전증, 신경계 질환, 장기이식거부, 자가면역질환 및 암을 들 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 단백질 키나제, 예를 들어 Jak3 및 CDK4의 조합물의 조절제로서 추가 특성화된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 단백질 키나제-관련 질환, 및 임의의 하나 이상의 단백질 키나제의 억제제로서 본 발명의 화합물의 용도에 대해 사용된다. 용도는 단백질 키나제의 하나 이상의 이소형을 억제하는 치료제일 수 있는 것으로 생각된다.
본 발명의 화합물은 사이클린-의존성 키나제 효소 (CDK)의 억제제이다. 이론에 얽매이지 않으면서, CDK4/사이클린 D1 복합체의 억제는 Rb/불활성 E2F 복합체의 인산화를 차단하여 활성화된 E2F의 방출을 방지함으로써 궁극적으로 E2F-의존성 DNA 전사를 차단한다. 이는 G1 세포 주기 정지를 유도하는 효과를 갖는다. 특히, CDK4 경로는 종양-특이적 탈조절 및 세포독성 효과를 갖는 것으로 나타났다.
게다가, 본 발명의 화합물은 자가반응성 또는 동종반응성 T 세포의 증식을 차단할 가능성을 가지므로, 자가면역질환 뿐만 아니라 이식 거부에 유익한 효과를 갖는다.
본 발명은 상기에 기재된 바와 같이 암, 이식거부 및 자가면역질환 뿐만 아니라 단백질 키나제-관련 장애의 하나 이상의 증상의 치료를 포함하지만, 본 발명은 화합물이 그의 의도된 질환 치료 기능을 수행하는 방식에 제한되지 않는다. 본 발명은 치료가 발생하는 임의의 방식으로 본원에 기재된 질환, 예를 들어 암, 이식거부 및 자가면역질환을 치료하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 임의의 본 발명의 화합물의 제약 조성물을 제공한다. 관련 실시양태에서, 본 발명은 임의의 본 발명의 화합물과 임의의 이들 화합물의 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제의 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 신규한 화학적 개체로서 본 화합물을 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 패킹된 단백질 키나제-관련 장애 치료제를 포함한다. 패킹된 치료제는 의도된 용도를 위해 유효량의 본 발명의 화합물을 사용하는 설명서와 함께 패킹된 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 단백질 키나제-관련 장애, 예를 들어 암, 이식거부 및 자가면역질환을 치료하는 데 특히 효과적인 제약 조성물 내에서 활성제로서 적합하다. 다양한 실시양태에서 제약 조성물은 제약 유효량의 본 발명의 활성제를 다른 제약상 허용가능한 부형제, 담체, 충전제, 희석제 등과 함께 갖는다. 본원에서 사용된 어구 "제약 유효량"은 치료학적 결과, 특히 단백질 키나제 활성의 조절, 조정 또는 억제, 예를 들어 단백질 키나제 활성의 억제, 또는 암, 이식거부 또는 자가면역질환의 치료를 달성하기 위해 숙주, 또는 숙주의 세포, 조직 또는 기관에 투여하는 데 필요한 양을 나타낸다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 단백질 키나제의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 세포를 임의의 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 관련 실시양태에서, 상기 방법은 또한 본 화합물이 단백질 키나제의 활성을 선택적으로 억제하는 데 효과적인 양으로 존재한다는 것을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체의 암, 이식거부 또는 자가면역질환 치료용 의약 제조를 위한 임의의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체의 치료를 위해 임의의 본 발명의 화합물을 제제화하는 것을 포함한, 의약 제조 방법을 제공한다.
정의
용어 "치료하다", "치료된", "치료하는" 또는 "치료"는 치료될 상태, 장애 또는 질환과 관련된 또는 이들에 의해 유발된 하나 이상의 증상의 감소 또는 완화를 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료는 단백질 키나제-관련 장애의 유도 후에 본 발명의 화합물을 활성화시켜 치료될 단백질 키나제-관련 장애와 관련된 또는 이들에 의해 유발된 하나 이상의 증상을 차례로 감소 또는 완화시키는 것을 포함한다. 예를 들어, 치료는 장애의 하나 또는 여러 증상의 감소, 또는 장애의 완전한 근절일 수 있다.
용어 "대상체"는 단백질 키나제의 활성과 관련된 질환, 장애 또는 상태를 겪을 수 있거나 이들로 고통받는 유기체, 예를 들어 원핵생물 및 진핵생물을 포함한다. 대상체의 예로는 포유동물, 예를 들어 인간, 개, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마우스, 토끼, 래트 및 트랜스제닉 비-인간 동물을 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간, 예를 들어 암, 이식거부 및 자가면역질환, 및 본원에 기재된 다른 질환 또는 상태를 겪고 있거나, 겪을 위험이 있거나 또는 잠재적으로 겪을 수 있는 인간이다. 또다른 실시양태에서, 대상체는 세포이다.
용어 "단백질 키나제-조절 화합물", "단백질 키나제의 조절제" 또는 "단백질 키나제 억제제"는 단백질 키나제의 활성을 조절, 예를 들어 억제 또는 다르게 변경하는 화합물을 지칭한다. 단백질 키나제-조절 화합물의 예로는 화학식 I의 화합물, 뿐만 아니라 표 A, 표 B, 표 C, 표 D, 표 E 및 본원에 기재된 다른 실시예의 화합물 (이들의 제약상 허용가능한 염, 뿐만 아니라 이들의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 라세미체 포함)을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 방법은 유효량의 본 발명의 단백질 키나제-조절 화합물, 예를 들어 화학식 I, 뿐만 아니라 표 A, 표 B, 표 C, 표 D, 표 E 및 본원에 기재된 다른 실시예의 단백질 키나제-조절 화합물 (이들의 제약상 허용가능한 염, 뿐만 아니라 이들의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 라세미체 포함)을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
용어 "알킬"은 직쇄 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등), 분지쇄 알킬기 (이소프로필, tert-부틸, 이소부틸 등), 시클로알킬 (지환족)기 (시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸), 알킬 치환된 시클로알킬기 및 시클로알킬 치환된 알킬기를 비롯한 포화 지방족 기를 포함한다. 용어 "알킬"은 또한 알케닐기 및 알키닐기를 포함한다. 게다가, 표현 "Cx-Cy-알킬" (여기서, x는 1 내지 5이고, y는 2 내지 10임)은 특정 범위의 탄소를 갖는 특정 알킬기 (직쇄 또는 분지쇄)를 나타낸다. 예를 들어, 표현 C1-C4-알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, tert-부틸 및 이소부틸을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 게다가, 용어 C3-6-시클로알킬은 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 하기에서 논의된 바와 같이, 이들 알킬기 및 시클로알킬기는 추가 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "할로"는 할로겐을 의미하고, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소 및 염소를 포함한다.
용어 알킬은 또한 탄화수소 주쇄의 하나 이상의 탄소 대신 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 추가를 포함할 수 있는 알킬기를 포함한다. 일 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그의 주쇄에 10개 또는 그 미만의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C10, 분지쇄의 경우 C3-C10), 보다 바람직하게는 6개 또는 그 미만의 탄소를 갖는다. 또한, 바람직한 시클로알킬은 그의 고리 구조에 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖고, 보다 바람직하게는 고리 구조에 5 또는 6개의 탄소를 갖는다.
게다가, 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등)은 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬"을 모두 포함하며, 치환된 알킬은 탄화수소 주쇄의 하나 이상의 탄소 상에 수소 대신, 분자가 그의 의도된 기능을 수행하게 하는 치환기를 갖는 알킬 잔기를 지칭한다.
용어 "치환된"은 분자의 하나 이상의 원자, 예를 들어 C, O 또는 N 상에 수소 대신 치환기를 갖는 잔기를 기재하는 것으로 의도된다. 이러한 치환기로는, 예를 들어 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 모르폴리노, 페놀, 벤질, 페닐, 피페리진, 시클로펜탄, 시클로헥산, 피리딘, 5H-테트라졸, 트리아졸, 피페리딘, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기, 및 이들의 임의의 조합을 들 수 있다.
본 발명의 치환기의 추가 예로는 직쇄 또는 분지된 알킬 (바람직하게는, C1-C5), 시클로알킬 (바람직하게는, C3-C8), 알콕시 (바람직하게는, C1-C6), 티오알킬 (바람직하게는, C1-C6), 알케닐 (바람직하게는, C2-C6), 알키닐 (바람직하게는, C2-C6), 헤테로시클릭, 카르보시클릭, 아릴 (예를 들어, 페닐), 아릴옥시 (예를 들어, 페녹시), 아르알킬 (예를 들어, 벤질), 아릴옥시알킬 (예를 들어, 페닐옥시알킬), 아릴아세트아미도일, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 알킬카르보닐 및 아릴카르보닐, 또는 다른 이러한 아실 기, 헤테로아릴카르보닐 또는 헤테로아릴 기, (CR'R")0-3NR'R" (예를 들어, -NH2), (CR'R")0-3CN (예를 들어, -CN), -NO2, 할로겐 (예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I), (CR'R")0-3C(할로겐)3 (예를 들어, -CF3), (CR'R")0-3CH(할로겐)2, (CR'R")0-3CH2(할로겐), (CR'R")0-3CONR'R", (CR'R")0-3(CNH)NR'R", (CR'R")0-3S(O)1-2NR'R", (CR'R")0-3CHO, (CR'R")0-3O(CR'R")0-3H, (CR'R")0-3S(O)0-3R' (예를 들어, -SO3H, -OSO3H), (CR'R")0-3O(CR'R")0-3H (예를 들어, -CH2OCH3 및 -OCH3), (CR'R")0-3S(CR'R")0-3H (예를 들어, -SH 및 -SCH3), (CR'R")0-3OH (예를 들어, -OH), (CR'R")0-3COR', (CR'R")0-3(치환 또는 비치환된 페닐), (CR'R")0-3(C3-C8-시클로알킬), (CR'R")0-3CO2R' (예를 들어, -CO2H) 또는 (CR'R")0-3OR' 기 (여기서. R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐 또는 아릴 기임), 또는 임의의 자연 발생 아미노산의 측쇄로부터 선택되는 잔기를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 이러한 치환기로는, 예를 들어 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 옥심, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기, 및 이들의 임의의 조합을 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 카르보닐 잔기 (C=O)는 옥심 잔기로 추가 유도체화될 수 있고, 예를 들어 알데히드 잔기는 그의 옥심 (-C=N-OH) 유사체로 유도체화될 수 있다. 탄화수소 쇄 상에서 치환된 잔기는 적절한 경우 그 자체로 치환될 수 있음을 당업자는 알 것이다. 시클로알킬은, 예를 들어 상기 기재된 치환기로 추가 치환될 수 있다. "아르알킬" 잔기는 아릴 (예를 들어, 페닐메틸 (즉, 벤질))로 치환된 알킬이다.
용어 "알케닐"은 길이 및 가능한 치환이 상기 기재된 알킬과 유사하지만, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다.
예를 들어, 용어 "알케닐"은 직쇄 알케닐기 (예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등), 분지쇄 알케닐기, 시클로알케닐 (지환족)기 (시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐), 알킬 또는 알케닐 치환된 시클로알케닐기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알케닐기를 포함한다. 용어 알케닐은 또한 탄화수소 주쇄의 하나 이상의 탄소 대신 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알케닐기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 주쇄 또는 분지쇄 알케닐기는 그의 주쇄에 6개 또는 그 미만의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6)를 갖는다. 또한, 시클로알케닐기는 그의 고리 구조에 3 내지 8개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 보다 바람직하게는 고리 구조에 5 또는 6개의 탄소를 가질 수 있다. 용어 C2-C6은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐기를 포함한다.
게다가, 용어 알케닐은 "비치환된 알케닐" 및 "치환된 알케닐"을 모두 포함하고, 치환된 알케닐은 탄화수소 주쇄의 하나 이상의 탄소 상에 수소 대신 치환기를 갖는 알케닐 잔기를 지칭한다. 이러한 치환기로는, 예를 들어 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 들 수 있다.
용어 "알키닐"은 길이 및 가능한 치환이 상기 기재된 알킬과 유사하지만, 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다.
예를 들어, 용어 "알키닐"은 직쇄 알키닐기 (예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등), 분지쇄 알키닐기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알키닐기를 포함한다. 용어 알키닐은 또한 탄화수소 주쇄의 하나 이상의 탄소 대신 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알키닐기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기는 그의 주쇄에 6개 또는 그 미만의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6)를 갖는다. 용어 C2-C6은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐기를 포함한다.
게다가, 용어 알키닐은 "비치환된 알키닐" 및 "치환된 알키닐"을 모두 포함하고, 치환된 알키닐은 탄화수소 주쇄의 하나 이상의 탄소 상에 수소 대신 치환기를 갖는 알키닐 잔기를 지칭한다. 이러한 치환기로는, 예를 들어 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 들 수 있다.
용어 "아민" 또는 "아미노"는 일반적으로 당업계에서 이해되는 바와 같이 분자, 또는 잔기 또는 관능기 모두에 폭넓게 적용되는 것으로 이해되어야 하며, 1급, 2급 또는 3급일 수 있다. 용어 "아민" 또는 "아미노"는 질소 원자가 하나 이상의 탄소, 수소 또는 헤테로원자와 공유 결합한 화합물을 포함한다. 상기 용어는, 예를 들어 "알킬아미노", "아릴아미노", "디아릴아미노", "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴", "아릴아미노알킬", "알크아미노알킬", "아미드", "아미도" 및 "아미노카르보닐"을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 용어 "알킬아미노"는 질소가 하나 이상의 추가 알킬기와 결합한 기 및 화합물을 포함한다. 용어 "디알킬아미노"는 질소 원자가 둘 이상의 추가 알킬기와 결합한 기를 포함한다. 용어 "아릴아미노" 및 "디아릴아미노"는 각각 질소가 1개 또는 2개 이상의 아릴기와 결합한 기를 포함한다. 용어 "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴" 또는 "아릴아미노알킬"은 하나 이상의 알킬기 및 하나 이상의 아릴기와 결합한 아미노기를 지칭한다. 용어 "알크아미노알킬"은 또한 알킬기와 결합한 질소 원자와 결합한 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 지칭한다.
용어 "아미드", "아미도" 또는 "아미노카르보닐"은 카르보닐 또는 티오카르보닐 기의 탄소와 결합한 질소 원자를 함유하는 화합물 또는 잔기를 포함한다. 상기 용어는 카르보닐기와 결합한 아미노기와 결합한 알킬, 알케닐, 아릴 또는 알키닐 기를 포함하는 "알크아미노카르보닐" 또는 "알킬아미노카르보닐" 기를 포함한다. 카르보닐 또는 티오카르보닐 기의 탄소와 결합한 아미노기와 결합한 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 포함하는 아릴아미노카르보닐 및 아릴카르보닐아미노 기가 포함된다. 용어 "알킬아미노카르보닐", "알케닐아미노카르보닐", "알키닐아미노카르보닐", "아릴아미노카르보닐", "알킬카르보닐아미노", "알케닐카르보닐아미노", "알키닐카르보닐아미노" 및 "아릴카르보닐아미노"가 용어 "아미드"에 포함된다. 아미드는 또한 우레아기 (아미노카르보닐아미노) 및 카르바메이트 (옥시카르보닐아미노)를 포함한다.
용어 "아릴"은 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5원 및 6원 단일-고리 방향족 기, 예를 들어 페닐, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아오졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘과 같은 기를 포함한다. 게다가, 용어 "아릴"은 멀티시클릭 아릴기, 예를 들어 트리시클릭, 바이시클릭, 예를 들어 나프탈렌, 벤즈옥사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 안트릴, 페난트릴, 나프트리딘, 인돌, 벤조푸란, 퓨린, 벤조푸란, 데아자퓨린 또는 인돌리진을 포함한다. 고리 구조에 헤테로원자를 갖는 아릴기는 또한 "아릴 헤테로사이클", "헤테로사이클", "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"으로 지칭될 수 있다. 방향족 고리는 하나 이상의 고리 위치에서 상기 기재된 바와 같은 치환기, 예를 들어 알킬, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노아카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기로 치환될 수 있다. 아릴기는 또한 방향족이 아닌 지환족 또는 헤테로시클릭 고리와 융합 또는 가교되어 폴리사이클 (예를 들어, 테트랄린)을 형성할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 헤테로아릴은 각각의 고리에 7개 이하의 원자를 갖는 안정한 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리를 나타내고, 여기서 하나 이상의 고리는 방향족이고, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. 상기 정의의 범주 내 헤테로아릴기로는 아크리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 인돌릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라히드로퀴놀린을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 하기 헤테로사이클의 정의와 함께, "헤테로아릴"은 또한 임의의 질소-함유 헤테로아릴의 N-옥시드 유도체를 포함하는 것으로 이해된다. 헤테로아릴 치환기가 바이시클릭이고, 하나의 고리가 비-방향족이거나 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 경우, 각각 방향족 고리를 통해서 또는 헤테로원자 함유 고리를 통해서 부착되는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클을 의미하고, 바이시클릭기를 포함한다. 따라서, "헤테로시클릴"은 상술한 헤테로아릴 뿐만 아니라 그의 디히드로 및 테트라히드로 유사체를 포함한다. "헤테로시클릴"의 추가 예로는 벤조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌라지닐, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프트피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥세타닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도피리디닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사히드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딘-2-오닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디히드로벤조이미다졸릴, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤즈옥사졸릴, 디히드로푸라닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소옥사졸릴, 디히드로이소티아졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로피라지닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로피롤릴, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로테트라졸릴, 디히드로티아디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 디히드로티에닐, 디히드로트리아졸릴, 디히드로아제티디닐, 메틸렌디옥시벤조일, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로티에닐, 및 이들의 N-옥시드를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 헤테로시클릴 치환기의 부착은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해서 일어날 수 있다.
용어 "아실"은 아실 라디칼 (CH3CO-) 또는 카르보닐기를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 용어 "치환된 아실"은 하나 이상의 수소 원자가, 예를 들어 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기로 치환된 아실기를 포함한다.
용어 "아실아미노"는 아실 잔기가 아미노기와 결합한 잔기를 포함한다. 예를 들어, 상기 용어는 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 기를 포함한다.
용어 "알콕시"는 산소 원자와 공유 결합한 치환 및 비치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 포함한다. 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시 기를 들 수 있고, 시클릭기, 예컨대 시클로펜톡시를 포함할 수 있다. 치환된 알콕시기의 예로는 할로겐화된 알콕시기를 들 수 있다. 알콕시기는 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기와 같은 기로 치환될 수 있다. 할로겐 치환된 알콕시기의 예로는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "카르보닐" 또는 "카르복시"는 산소 원자에 이중 결합으로 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 잔기, 및 그의 호변이성질체 형태를 포함한다. 카르보닐을 함유하는 잔기의 예로는 알데히드, 케톤, 카르복실산, 아미드, 에스테르, 무수물 등을 들 수 있다. 용어 "카르복시 잔기" 또는 "카르보닐 잔기"는 알킬기와 카르보닐기가 공유 결합한 "알킬카르보닐"기, 알케닐기와 카르보닐기가 공유 결합한 "알케닐카르보닐"기, 알키닐기와 카르보닐기가 공유 결합한 "알키닐카르보닐"기, 아릴기와 카르보닐기가 공유 결합한 "아릴카르보닐"기와 같은 기를 지칭한다. 게다가, 상기 용어는 또한 하나 이상의 헤테로원자가 카르보닐 잔기와 공유 결합한 기를 지칭한다. 예를 들어, 상기 용어는 아미노카르보닐 잔기 (여기서, 질소 원자는 카르보닐기의 탄소와 결합함, 예를 들어 아미드), 아미노카르보닐옥시 잔기 (여기서, 산소 및 질소 원자는 모두 카르보닐기의 탄소와 결합함, 예를 들어 "카르바메이트"로도 지칭됨)와 같은 잔기를 포함한다. 게다가, 아미노카르보닐아미노기 (예를 들어, 우레아), 및 헤테로원자 (예를 들어, 질소, 산소, 황 등) 뿐만 아니라 탄소 원자와 결합한 카르보닐기의 다른 조합도 또한 포함된다. 게다가, 헤테로원자는 하나 이상의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 아실 등의 잔기로 추가 치환될 수 있다.
용어 "티오카르보닐" 또는 "티오카르복시"는 황 원자와 이중 결합으로 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 용어 "티오카르보닐 잔기"는 카르보닐 잔기와 유사한 잔기를 포함한다. 예를 들어, "티오카르보닐" 잔기는 아미노기와 티오카르보닐기의 탄소 원자가 결합한 아미노티오카르보닐을 포함하고, 또한 다른 티오카르보닐 잔기는 옥시티오카르보닐 (산소가 탄소 원자에 결합됨), 아미노티오카르보닐아미노 기 등을 포함한다.
용어 "에테르"는 2개의 상이한 탄소 원자 또는 헤테로원자와 결합한 산소를 함유하는 화합물 또는 잔기를 포함한다. 예를 들어, 상기 용어는 또다른 알킬기와 공유 결합한 산소 원자와 공유 결합한 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 지칭하는 "알콕시알킬"을 포함한다.
용어 "에스테르"는 카르보닐기의 탄소와 결합한 산소 원자와 결합한 탄소 또는 헤테로원자를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 용어 "에스테르"는 알콕시카르복시기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐 등을 포함한다. 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기는 상기에서 정의된 바와 같다.
용어 "티오에테르"는 2개의 상이한 탄소 또는 헤테로원자와 결합한 황 원자를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 티오에테르의 예로는 알크티오알킬, 알크티오알케닐 및 알크티오알키닐을 들 수 있지만, , 이들로 한정되지는 않는다. 용어 "알크티오알킬"은 알킬기와 결합한 황 원자와 결합한 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 갖는 화합물을 포함한다. 유사하게, 용어 "알크티오알케닐" 및 "알크티오알키닐"은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기가 알키닐기와 공유 결합한 황 원자와 결합한 화합물 또는 잔기를 지칭한다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 또는 -O-를 갖는 기를 포함한다.
용어 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소, 요오드 등을 포함한다. 용어 "과할로겐화된"은 일반적으로 모든 수소가 할로겐원자로 치환된 잔기를 지칭한다.
용어 "폴리시클릴" 또는 "폴리시클릭 라디칼"은 2개 이상의 고리 (예를 들어, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴)를 갖는 잔기를 포함하고, 여기서 2개 이상의 탄소가 2개의 인접 고리에 공통인 고리는, 예를 들어 "융합 고리"이다. 비-인접한 원자를 통해 결합된 고리는 "가교 고리"로 지칭된다. 폴리사이클의 각각의 고리는 상기 기재된 바와 같은 치환기, 예를 들어 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노아카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외에 임의의 구성 성분의 원자를 포함한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 황 및 인이다.
또한, 어구 "이들의 임의의 조합"은 임의의 수의 열거된 관능기 및 분자를 합하여 보다 큰 분자 구조를 만드는 것을 포함한다. 예를 들어, 용어 "페닐", "카르보닐" (또는 "=O"), "-O-", "-OH" 및 C1-6 (즉, -CH3 및 -CH2CH2CH2-)을 합하여 3-메톡시-4-프로폭시벤조산 치환기를 형성할 수 있다. 관능기 및 분자를 합하여 보다 큰 분자 구조를 만드는 경우, 수소는 각각의 원자의 원자가를 만족시키기 위해 필요에 따라 제거 또는 추가될 수 있는 것으로 이해된다.
상기 기재된 본 발명의 화합물 모두는 각각의 원자의 원자가를 만족시키기 위해 필요에 따라 인접한 원자 및/또는 수소 사이의 결합을 추가로 포함할 것이다. 즉, 결합 및/또는 수소 원자를 추가하여 각각의 하기 유형의 원자에 하기 갯수의 총 결합을 제공한다: 탄소: 4개의 결합; 질소: 3개의 결합; 산소: 2개의 결합; 및 황: 2 내지 6개의 결합.
본 발명의 일부 화합물의 구조는 비대칭 탄소 원자를 포함한다는 것을 알 것이다. 따라서, 이러한 비대칭으로부터 발생한 이성질체 (예를 들어, 모든 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체)가 본 발명의 범주에 포함된다는 것을 이해해야 한다. 이러한 이성질체는 통상의 분리 기술 및 입체화학적으로 제어된 합성에 의해 실질적으로 순수한 형태로 얻어질 수 있다. 게다가, 본원에서 논의된 구조 및 다른 화합물 및 잔기는 또한 이들의 모든 호변이성질체를 포함한다. 본원에 기재된 화합물은 당업계에 알려진 합성 방법을 통해 얻어질 수 있다.
또한, 본 발명의 일부 화합물의 치환기는 이성질체의 시클릭 구조를 포함한다는 것을 알 것이다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 특정 치환기의 구조상 이성질체가 본 발명의 범주에 포함된다는 것을 이해해야 한다. 예를 들어, 용어 "테트라졸"은 테트라졸, 2H-테트라졸, 3H-테트라졸, 4H-테트라졸 및 5H-테트라졸을 포함한다.
암, 이식거부, 및 자가면역질환에서의 용도
본 발명의 화합물은 유용한 약리 특성을 갖고, 질환 치료에 유용하다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 증식성 질환 또는 암 치료에 유용하다.
증식성 질환은 주로 종양 질환 (또는 암) (및/또는 임의의 전이)이다. 본 발명의 화합물은 특히 유방암, 비뇨생식관암, 폐암, 위장암, 표피양암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 신경모세포종, 두경부암 또는 방광암, 또는 보다 넓은 의미로 신장암, 뇌암 또는 위암; 특히 (i) 유방 종양; 표피양 종양, 예컨대 표피양 두경부 종양 또는 구강 종양; 폐 종양, 예를 들어 소세포 또는 비-소세포 폐 종양; 위장 종양, 예를 들어 직장결장 종양; 또는 비뇨생식관 종양, 예를 들어 전립선 종양 (특히, 호르몬-무반응성 전립선 종양); 또는 (ii) 다른 화학요법을 이용한 치료에 불응하는 증식성 질환; 또는 (iii) 다약물 내성으로 인해 다른 화학요법을 이용한 치료에 불응하는 종양을 치료하는 데 치료에 유용하다.
본 발명의 보다 넓은 의미에서, 증식성 질환은 또한 과다증식성 상태, 예컨대 백혈병, 증식증, 섬유증 (특히, 폐, 뿐만 아니라 기타 유형의 섬유증, 예컨대 신장 섬유증), 혈관신생, 건선, 죽상동맥경화증 및 혈관 내 평활근 증식, 예컨대 혈관성형술 후 협착 또는 재협착일 수 있다.
종양, 종양 질환, 암종 또는 암이 언급되는 경우, 또한 최초 기관 또는 조직 및/또는 임의의 다른 위치에서의 전이가 종양 및/또는 전이의 위치에 상관 없이 다르게 또는 추가로 포함된다.
본 발명의 화합물은 정상 세포 보다 빠르게 증식하는 세포, 특히 인간 암 세포, 예를 들어 암성 종양에 대해 선택적으로 독성이거나 더욱 독성이고, 본 화합물은 유의한 항증식성 효과를 가지며, 분화, 예를 들어 세포 주기 정지 및 아팝토시스를 촉진한다.
다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 이식거부의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 이식거부의 예로는 이식편대숙주병, 이종장기이식 관련 거부, 장기이식 관련 거부, 급성 이식 관련 거부, 이종이식편 또는 동종이식편 거부, 및 장기이식 중에 초래되는 허혈성 또는 재관류 손상을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다.
또다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 자가면역질환의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물로 치료되는 자가면역질환의 예로는 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 신생아저혈소판증, 특발성 혈소판감소성 자색반증, 자가면역혈구감소증, 용혈성 빈혈, 항인지질증후군, 피부염, 알레르기성 뇌척수염, 심근염, 재발성 다발신경병증, 류마티스성 심장 질환, 사구체신염, 다발성 경화증, 신경염, 포도막염 안염, 다발내분비장애, 자색반증, 라이터병, 근육강직증후군, 자가면역 폐 염증, 자폐증, 길랑-바레 증후군, 인슐린 의존성 당뇨병, 자가면역 염증성 안질환, 자가면역 갑상선염, 갑상선기능저하증, 전신홍반루푸스, 구드패스츄어 증후군, 천포창, 수용체 자가면역, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 혈소판감소성 자색반증, 류마티스성 관절염, 혼합성 결합조직병, 다발성근염/피부근염, 악성 빈혈, 특발성 애디슨병, 불임증, 사구체신염, 수포성 유천포창, 쇼그렌 증후군, 당뇨병, 아드레날린성 약물 내성, 만성 활성 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 백반, 혈관염, 심근경색후(post-MI), 심장절개 증후군, 두드러기, 아토피성 피부염, 천식, 염증성 근육병증, 만성 활성 간염, 원발성 담즙성 간경변증 및 T-세포 매개 과민성 질환을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "용도"는 달리 언급하지 않는 한 적절하고 합당한 것으로서 다음의 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나 이상을 각각 포함한다: 단백질 키나제-관련 장애의 치료에서의 용도; 이들 질환의 치료에 유용한 제약 조성물의 제조를 위한, 예를 들의 의약 제조에서의 용도; 이들 질환의 치료에서 본 발명의 화합물의 사용 방법; 이들 질환의 치료를 위한 본 발명의 화합물을 갖는 제약 제제; 및 이들 질환의 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물. 특히, 본 발명의 화합물의 사용이 바람직한, 치료될 질환은 암, 이식거부 또는 자가면역질환, 뿐만 아니라 단백질 키나제의 활성에 의존적인 질환으로부터 선택된다. 용어 "용도"는 또한 추적자 또는 표지자로 사용되기 위해 충분히 단백질 키나제와 결합하는 본원 조성물의 실시양태를 포함하며, 이에 따라 형광 또는 태그와 커플링되거나 방사능을 발생하는 경우, 연구 시약, 또는 진단제 또는 조영제로 사용될 수 있다.
분석
본 발명의 화합물에 의한 단백질 키나제 활성의 억제는 당업계에서 이용가능한 많은 분석을 이용하여 측정될 수 있다. 이러한 분석의 예는 하기 실시예 단락에 기재되어 있다.
제약 조성물
용어 화합물의 "유효량"은 단백질 키나제-관련 장애를 치료 또는 예방, 예를 들어 단백질 키나제-관련 장애 및/또는 본원에 기재된 질환 또는 상태의 다양한 형태적 및 신체적 증상을 예방하기는 데 필요하거나 충분한 양이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 유효량은 대상체에서 단백질 키나제-관련 장애를 치료하는 데 충분한 양이다. 유효량은, 예컨대 대상체의 크기 및 체중, 질병 유형, 또는 본 발명의 특정 화합물과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 선택이 "유효량"을 정하는 데 영향을 줄 것이다. 당업자는 과도한 실험 없이 본원에 포함된 요소들을 연구하여 본 발명의 화합물의 유효량을 결정할 수 있을 것이다.
투여 요법이 유효량을 정하는 데 영향을 줄 수 있다. 본 발명의 화합물은 단백질 키나제-관련 장애의 발병 전 또는 후에 대상체에 투여될 수 있다. 또한, 여러번 분할한 투여량 및 시간차를 둔 투여량을 매일 또는 순차적으로 투여할 수 있거나, 또는 투여량을 연속적으로 주입할 수 있거나, 볼루스 주사일 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 투여량은 치료적 또는 예방적 상황의 위급함에 의한 지시에 따라 적당히 증가 또는 감소될 수 있다.
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 상태, 장애 또는 질환의 치료에서, 또는 이들 질환의 치료용 제약 조성물의 제조를 위해 사용될 수 있다. 이들 질환의 치료에서 본 발명의 화합물의 사용 방법, 또는 이들 질환의 치료를 위한, 본 발명의 화합물을 갖는 제약 제제가 기재된다.
용어 "제약 조성물"은 포유동물, 예를 들어 인간에 투여하기에 적합한 제제를 포함한다. 본 발명의 화합물이 제약으로서 포유동물, 예를 들어 인간에 투여되는 경우, 이는 그 자체로, 또는 제약상 허용가능한 담체와 조합하여, 예를 들어 0.1 내지 99.5％ (보다 바람직하게는, 0.5 내지 90％)의 활성 성분을 함유하는 제약 조성물로 제공될 수 있다.
어구 "제약상 허용가능한 담체"는 당업계에 공지되어 있고, 본 발명의 화합물을 포유동물에 투여하기에 적합한 제약상 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 포함한다. 담체는, 대상 작용제를 한 기관 또는 신체의 일부에서 또다른 기관 또는 신체의 일부로 운반 및 수송하는 데 관련된 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 포함한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이며 환자에게 해가 되지 않는다는 점에서 "허용가능"해야 한다. 제약상 허용가능한 담체로 사용될 수 있는 물질의 일부 예로는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화된 트래거캔스; 엿기름; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 피로겐-무함유 물; 등장성 식염수; 링거액; 에틸 알코올; 인산염 완충 용액; 및 제약 제제에서 사용되는 기타 비독성 혼화성 물질을 들 수 있다.
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
제약상 허용가능한 항산화제의 예로는 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; 지용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, α-토코페롤 등; 및 금속 킬레이트제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등을 들 수 있다.
본 발명의 제제로는 경구, 비강, 국소, 협측, 설하, 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 제제를 들 수 있다. 제제는 편리하게 단위 투여 형태로 존재할 수 있고, 약학계에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 담체 물질과 조합하여 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 산출하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100％ 중 상기 양은 활성 성분의 약 1％ 내지 약 99％, 바람직하게는 약 5％ 내지 약 70％, 가장 바람직하게는 약 10％ 내지 약 30％의 범위일 것이다.
이들 제제 또는 조성물의 제조 방법은 본 발명의 화합물을 담체 및 임의로 하나 이상의 보조 성분과 합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 본 발명의 화합물을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 2가지 모두와 균일하게 및 친밀하게 합한 후, 필요한 경우, 생성물을 성형하여 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 캡슐제, 카세제, 환제, 정제, 로렌지제 (향미 기제, 통상의 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스 사용), 산제, 입제, 또는 수성 또는 비-수성 액체 중의 액제 또는 현탁액제로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로서, 또는 엘릭시르 또는 시럽으로서, 또는 파스틸 (불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 사용)로서, 및/또는 구강 세척액 등으로서의 형태일 수 있고, 이들 각각은 활성 성분으로서 미리 결정된 양의 본 발명의 화합물을 함유한다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 활제(electuary) 또는 페이스트로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 본 발명의 고체 투여 형태 (캡슐제, 정제, 환제, 당의제, 산제, 입제 등)에서, 활성 성분은 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 다음 중 임의의 것과 혼합된다: 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; 보습제, 예컨대 글리세롤; 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; 용액 지연제, 예컨대 파라핀; 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물; 습윤제, 예컨대 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; 윤활제, 예컨대 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트 및 이들의 혼합물; 및 착색제. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 제약 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용한 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐제에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분을 사용하여 압축 또는 성형될 수 있다. 압축 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 표면-활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기기에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
정제, 및 본 발명의 제약 조성물의 다른 고체 투여 형태, 예컨대 당의제, 캡슐제, 환제 및 입제는 임의로 코팅 및 껍질, 예컨대 장용 코팅제 및 제약-제제 분야에서 널리 공지된 기타 코팅제를 사용하여 스코어링 또는 제조될 수 있다. 이들은 또한, 예를 들어 목적하는 방출 프로파일을 제공하는 다양한 분율의 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 미소구체를 사용하여 활성 성분의 방출을 느리게 또는 제어하도록 제제화될 수 있다. 이들은, 예를 들어 박테리아-보유 여과기를 통한 여과, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사가능한 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태인 멸균화제를 혼입하여 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 활성 성분을 단독으로 또는 우선적으로 위장관의 특정 부분에서 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예로는 중합체 물질 및 왁스를 들 수 있다. 활성 성분은 또한 적절한 경우 상기 기재된 하나 이상의 부형제와 함께 미세-캡슐화된 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투여 형태로는 제약상 허용가능한 에멀젼, 미세에멀젼, 액제, 현탁액제, 시럽 및 엘릭시르를 들 수 있다. 활성 성분 뿐만 아니라, 액체 투여 형태는 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 착색제, 방향제 및 보존제를 포함할 수 있다.
현탁액제는 활성 화합물 뿐만 아니라 현탁제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트래거캔스, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물의 제제는 좌제로 나타낼 수 있고, 이는 하나 이상의 본 발명의 화합물을, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 무자극 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조될 수 있으며, 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장 또는 질강에서 녹아 활성 화합물을 방출할 것이다.
질 투여에 적합한 본 발명의 제제로는 또한, 당업계에 적절한 것으로 공지된 담체를 함유하는 패서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포움 또는 스프레이 제제를 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태로는 산제, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 액제, 패치 및 흡입제를 들 수 있다. 활성 화합물을 멸균 조건하에 제약상 허용가능한 담체, 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합할 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물 뿐만 아니라 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
산제 및 스프레이는 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 부형제, 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가로 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.
경피 패치는 본 발명의 화합물을 체내에 제어-전달하는 추가의 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 본 화합물을 적합한 매질에 용해 또는 분산하여 제조될 수 있다. 또한, 흡수 증진제를 사용하여 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시킬 수 있다. 이러한 유동 속도는, 속도 제어막을 제공하거나 활성 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시켜 제어할 수 있다.
안제제, 안연고, 산제, 액제 등이 또한 본 발명의 범주에 속하는 것으로 생각된다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 하나 이상의 본 발명의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용가능한 멸균 등장성 수용액 또는 비수용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합하여 포함하며, 항산화제, 완충액, 박테리아 발육 저지제, 제제를 의도된 수여자의 혈액과 등장성이 되게하는 용질, 현탁제 또는 증점제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예로는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 적합한 이들의 혼합물, 식물성유, 예컨대 올리브유, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 들 수 있다. 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용, 분산제의 경우 요구되는 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 적절한 유동성을 유지할 수 있다.
이들 조성물은 또한 보조제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물의 활동은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소루빈산 등을 포함시켜 방지할 수 있다. 또한, 등장화제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 주사가능한 제약 형태의 지연 흡수가 지연 흡수제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 포함에 의해 달성될 수 있다.
일부 경우, 약효를 연장하기 위해서 피하 또는 근육내 주사로부터 약물 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이는 수 용해도가 낮은 결정성 또는 비결정성 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성될 수 있다. 이 후, 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 따라 좌우되고, 이는 결정 크기 및 결정 형태에 따라 좌우될 수 있다. 별법으로, 비경구 투여 약물 형태의 지연 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁하여 달성된다.
주사가능한 데포(depot) 형태는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드에서 목적 화합물의 미세캡슐 매트릭스를 형성하여 제조된다. 약물 대 중합체의 비 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안히드리드)를 들 수 있다. 데포 주사가능한 제제는 또한 체내 조직과 혼화성인 리포솜 또는 미세에멀젼에서 약물을 포획함으로써 제조된다.
본 발명의 제제는 경구, 비경구, 국소 또는 직장으로 제공될 수 있다. 이들은 물론 각각의 투여 경로에 적합한 형태로 제공된다. 예를 들어, 이들은 정제 또는 캡슐 형태로, 주사, 주입, 안로션, 연고, 좌제 등에 의해, 주사, 주입 또는 흡입에 의한 투여로; 로션 또는 연고에 의해 국소적으로; 좌제에 의해 직장으로 투여된다. 경구 및/또는 IV 투여가 바람직하다.
본원에서 사용되는 어구 "비경구 투여" 및 "비경구 투여되는"은 일반적 주사에 의한, 장내 및 국소 투여의 다른 투여 방식을 의미하며, 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 낭내, 안와내, 심장내, 진피내, 복막내, 경기관내, 피하, 표피하, 관절내, 낭하, 지주막하, 척수강내 및 흉골내 주사 및 주입을 들 수 있다.
본원에서 사용되는 어구 "전신성 투여", "전신 투여되는", "말초 투여" 및 "말초 투여되는"은 화합물, 약물 또는 기타 물질의 직접적이지 않은 중추신경계로의 투여를 의미하며, 이로써 이들은 환자의 전신에 투입되어 대사 및 다른 기타 방법, 예를 들어 피하 투여에 영향을 받는다.
이들 화합물을 경구, 비강, 예를 들어 스프레이로, 직장, 질내, 비경구, 수조내 및 국소, 예를 들어 산제, 연고 또는 점적제로, 협측 및 설하를 포함한 임의의 적합한 투여 경로로 인간 및 다른 동물에게 치료를 위해 투여할 수 있다.
선택된 투여 경로에 관계 없이, 적합한 수화 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 제약 조성물은 당업계에 공지된 통상의 방법에 의해 제약상 허용가능한 투여 형태로 제제화된다.
본 발명의 제약 조성물 내 활성 성분의 실제 투여 수준은, 환자에게 독성이 없으면서 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료학적 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양을 얻기 위해 다양할 수 있다.
선택된 투여 수준은 사용된 본 발명의 특정 화합물, 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용될 특정 화합물의 분비 속도, 치료 기간, 사용된 특정 화합물과 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 연령, 성별, 체중, 상태, 치료 받을 환자의 일반 건강 및 이전 병력, 및 의학계에 널리 공지된 기타 요인을 포함한 다양한 요인에 따라 좌우될 것이다.
당업계에 통상적인 기술을 가진 전문의 또는 수의사는 필요한 제약 조성물의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들어, 전문의 또는 수의사는 제약 조성물에서 사용되는 본 발명의 화합물의 투여량을 목적하는 치료학적 효과를 달성하기 위해 요구되는 양보다 낮은 수준으로 시작하여 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점차 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 일일 투여량은 치료학적 효과를 발생시키기에 유효한 최소 투여량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효량은 일반적으로 상기 기재된 요인에 따라 좌우될 것이다. 일반적으로, 환자에 대한 본 발명의 화합물의 정맥내 및 피하 투여량은 나타낸 진통 효과에 대해 사용되는 경우 일일 체중 1 kg 당 약 0.0001 내지 약 100 mg, 보다 바람직하게는 일일 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 50 mg, 보다 더 바람직하게는 일일 체중 1 kg 당 약 1.0 내지 약 100 mg의 범위일 것이다. 유효량은 단백질 키나제-관련 장애를 치료하는 양이다.
원한다면, 활성 화합물의 유효한 일일 투여량을 임의로 단위 투여 형태에서 하루에 걸쳐 적절한 간격마다 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 하위-투여량으로 개별 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 단독 투여하는 것이 가능하지만, 본 화합물을 제약 조성물로 투여하는 것이 바람직하다.
합성 절차
본 발명의 화합물은 제한 없이 다음 조건 중 임의의 하나 이상을 포함하는 당업계에 공지된 절차를 이용하여 시판되는 화합물로부터 제조된다:
문맥에서 달리 나타내지 않는 한, 본원의 범위 내에서 본 발명의 화합물의 특정한 목적하는 최종 생성물의 구성성분이 아닌 단지 용이하게 제거가능한 기가 "보호기"로 명시된다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 그 자체 및 그의 분해 반응은, 예를 들어 표준 참고서, 예컨대 문헌 [Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Version, 48 Volumes))]; [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999], ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], [H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982] 및 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다. 보호기의 특징은, 이들은, 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해에 의해서 또는 별법으로 생리적 조건하에 (예컨대, 효소 분리에 의해) 용이하게 (즉, 목적하지 않는 제2 반응의 발생 없이) 제거될 수 있다는 것이다.
하나 이상의 염-형성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 산성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은, 예를 들어 본 화합물을 금속 화합물, 예컨대 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속 염, 예컨대 2-에틸헥산산의 나트륨 염으로, 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예컨대 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨으로, 상응하는 칼슘 화합물로, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민으로, 바람직하게는 염-형성제를 화학량론적 양으로 또는 단지 조금 초과하는 양으로 사용하여 처리함으로써 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 산 부가염은 통상적인 방식으로, 예를 들어 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리함으로써 획득된다. 산성 및 염기성 염-형성 기, 예를 들어 유리 카르복시기 및 유리 아미노기를 함유하는 본 발명의 화합물의 내부 염은 산 부가염과 같은 염을, 예를 들어 약염기를 이용하여 등전점에서 중화시키거나 또는 이온 교환제로 처리함으로써 형성될 수 있다.
염은 통상적인 방식으로 유리 화합물로 전환될 수 있고; 금속 및 암모늄 염은, 예를 들어 적합한 산으로 처리함으로써 전환될 수 있고, 산 부가염은, 예를 들어 적합한 염기성 시약으로 처리함으로써 전환될 수 있다.
본 발명에 따라 수득가능한 이성질체의 혼합물은 그 자체로 공지된 방식으로 개별 이성질체로 분리될 수 있다. 부분입체이성질체는, 예를 들어 다상 용매 혼합물 사이의 분할, 재결정화 및/또는 예컨대 실리카겔 상에서 또는 역상 컬럼 상에서 중압 액체 크로마토그래피에 의한 크로마토그래피 분리에 의해 분리될 수 있고, 라세미체는, 예를 들어 광학적으로 순수한 염-형성 시약을 이용한 염 형성에 의해 분리될 수 있고, 이에 따라 수득될 수 있는 부분입체이성질체의 혼합물은, 예를 들어 분별 결정화 또는 광학 활성 컬럼 물질 상에서의 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분류 방법, (재)결정화 등을 이용하여 후처리 및/또는 정제될 수 있다.
일반적인 공정 조건
하기의 것을 본원 전반에 걸쳐 언급된 모든 공정에 일반적으로 적용한다.
본 발명의 화합물을 합성하는 공정 단계는 구체적으로 언급된 반응 조건을 포함한 그 자체로 공지된 반응 조건하에서 감온, 정상 온도 또는 승온, 예를 들어 약 -100 ℃ 내지 약 190 ℃, 예를 들어 대략 -80 ℃ 내지 대략 150 ℃, 예를 들어 -80 내지 -60 ℃, 실온, -20 내지 40 ℃ 또는 환류 온도에서, 대기압 또는 밀폐된 용기 내에서, 적절하다면 압력하에 및/또는 불활성 분위기, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기하에서 반응 및/또는 반응물의 특성에 따라 용매 또는 희석제, 예를 들어 사용되는 시약에 대해 불활성이고 이들을 용해시키는 용매 또는 희석제의 부재 또는 통상적으로 존재하에, 촉매, 축합화제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환제, 예컨대 H+ 형태의 양이온 교환제의 부재 또는 존재하에 수행될 수 있다.
반응의 모든 단계에서, 형성된 이성질체의 혼합물은, 예를 들어 문헌 [Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005]에 기재된 방법과 유사하게 개별 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로, 또는 임의의 목적하는 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 분리될 수 있다.
선택될 수 있는 임의의 특정 반응에 적합한 용매로는 구체적으로 언급된 용매, 또는 공정의 설명에서 달리 나타내지 않는 한, 예를 들어 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1-또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 고리형, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들어 수용액을 들 수 있다. 이러한 용매 혼합물은 또한, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분할에 의한 후처리에 사용될 수 있다.
그의 염을 포함한 본 화합물은 또한 수화물 형태, 또는 예를 들어 결정화에 사용되는 용매를 포함할 수 있는 그의 결정 형태로 얻어질 수 있다. 다양한 결정성 형태가 존재할 수 있다.
본 발명은 또한, 임의의 공정 단계에서 중간체로 수득될 수 있는 화합물이 출발 물질로서 사용되어 나머지 공정 단계가 수행되는 공정의 형태, 또는 출발 물질이 반응 조건하에서 형성되거나 또는 유도체의 형태, 예를 들어 보호된 형태 또는 염의 형태로 사용되는 공정의 형태, 또는 본 발명에 따른 공정에 의해 수득될 수 있는 화합물이 공정 조건하에서 생성되며 추가로 동일계내에서 진행되는 공정의 형태에 관한 것이다.
전구약물
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제약상 허용가능한 전구약물을 함유하는 제약 조성물 및 이를 투여하여 단백질 키나제-관련 장애를 치료하는 방법을 포함한다. 예를 들어, 유리 아미노, 아미도, 히드록시 또는 카르복실 기를 갖는 본 발명의 화합물이 전구약물로 전환될 수 있다. 전구약물은 아미노산 잔기, 또는 2개 이상의 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의) 아미노산 잔기의 폴리펩티드 쇄가 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 히드록시 또는 카르복실산 기와 공유 결합한 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기로는 통상 3개의 문자 기호로 나타내는 20개의 자연 발생 아미노산, 및 또한 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 추가 유형의 전구약물이 또한 포함된다. 예를 들어, 유리 카르복실기는 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화될 수 있다. 유리 히드록시기는, 문헌 [Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115]에서 약술된 바와 같이 헤미숙시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐을 포함한 (이들로 한정되지는 않음) 기를 사용하여 유도체화될 수 있다. 히드록시기 및 아미노기의 카르바메이트 전구약물은 또한 히드록시기의 카르보네이트 전구약물, 술포네이트 에스테르 및 술페이트 에스테르로서 포함된다. 히드록시기의 (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서의 유도체화가 또한 포함되며, 여기서 아실기는 에테르, 아민 및 카르복실산 관능성을 포함한 (이들로 한정되지는 않음) 기로 임의 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 또는 아실기는 상기 기재된 바와 같은 아미노산 에스테르이다. 이러한 유형의 전구약물이 문헌 [J. Med. Chem. 1996, 39, 10]에 기재되어 있다. 유리 아민을 또한 아미드, 술폰아미드 또는 포스폰아미드로서 유도체화할 수 있다. 이들 전구약물 잔기 모두는 에테르, 아민 및 카르복실산 관능성을 포함한 (이들로 한정되지는 않음) 기를 혼입할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물에 대한 임의의 언급은 또한 적절히 및 편의상 본 발명의 화합물의 상응하는 전구약물을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
조합물
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 대상체에서 단백질 키나제-관련 장애의 치료를 위해 다른 작용제, 예컨대 본 발명의 화합물이거나 또는 본 발명의 화합물이 아닌 추가의 단백질 키나제 억제제와 조합하여 사용될 수 있다.
용어 "조합물"은 하나의 투여량 단위 형태인 고정 조합물, 또는 본 발명의 화합물과 조합 파트너를 동일한 시간에 독립적으로 투여하거나, 또는 특히 조합 파트너가 협동 효과, 예를 들어 상승 효과를 나타내게 하는 시간 간격 이내에 개별적으로 투여할 수 있는 조합 투여를 위한 부분 키트, 또는 이들의 임의의 조합물을 의미한다.
본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 이외에 소염제, 항증식제, 화학요법제, 면역억제제, 항암제, 세포독성제 또는 키나제 억제제와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합하여 투여될 수 있는 작용제의 추가 예로는 PTK 억제제, 시클로스포린 A, CTLA4-Ig, 항-ICAM-3, 항-IL-2 수용체, 항-CD45RB, 항-CD2, 항-CD3, 항-CD4, 항-CD80, 항-CD86 및 모노클로날 항체 OKT3로부터 선택되는 항체, CD40 및 gp39 사이의 상호작용 차단제, CD40 및 gp39로 구성된 융합 단백질, NF-카파 B 기능 억제제, 비-스테로이드성 소염 약물, 스테로이드, 금 화합물, 항증식제, FK506, 마이코페놀레이트 모페틸, 세포독성 약물, TNF-α 억제제, 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 라파마이신, 레플루니미드, 시클로옥시게나제-2 억제제, 파클리탁셀, 시스플라틴, 카르보플라틴, 독소루비신, 카르미노마이신, 다우노루비신, 아미노프테린, 메토트렉세이트, 메토프테린, 미토마이신 C, 엑테이나스시딘 743, 포르피로마이신, 5-플루오로우라실, 6-머캅토퓨린, 겜시타빈, 시토신 아라비노시드, 포도필로톡신, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 멜팔란, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 류로시딘, 에포틸론, 빈데신, 류로신 또는 이들의 유도체를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물 및 임의의 추가 작용제를 개별 투여 형태로 제제화할 수 있다. 별법으로, 환자에게 투여되는 투여 형태의 수를 감소시키기 위해서, 본 발명의 화합물 및 임의의 추가 작용제를 임의의 조합물로 함께 제제화할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 억제제를 하나의 투여 형태로 제제화할 수 있고, 추가 작용제를 또다른 투여 형태로 함께 제제화할 수 있다. 임의의 개별 투여 형태를 동일한 시간 또는 상이한 시간에 투여할 수 있다.
별법으로, 본 발명의 조성물은 본원에 기재된 추가 작용제를 포함한다. 각각의 성분은 개별 조성물, 조합 조성물 또는 단일 조성물로 존재할 수 있다.
본 발명의 예시
본 발명은 하기 실시예로 더욱 예시되며, 이는 추가 제한으로 해석되어서는 안된다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 실행은 당업계의 기술 범위에 속하는 통상의 세포생물학, 세포배양학, 분자생물학, 유전자삽입생물학, 미생물학, 면역학 기술을 이용할 것이다.
일반적인 합성 방법
본 발명의 화합물을 합성하는 데 사용되는 모든 출발 물질, 구성 단위, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 시판되거나 또는 당업계에 공지된 유기 합성 방법에 의해 생성될 수 있다 (문헌 [Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21]). 또한, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에 나타낸 바와 같은 당업계에 공지된 유기 합성 방법에 의해 생성될 수 있다.
약어 목록
BINAP (±)-(1,1'-비나프탈렌-2-2'디일)비스(디페닐포스핀)
DIEA 디에틸아민
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF 디메틸포름아미드
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
HRMS 고해상도 질량 분석법
HBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBt 1-히드록시-1H-벤조트리아졸
LC/MS 액체 크로마토그래피/질량 분석법
NMM N-메틸모르폴린
NMP N-메틸피롤리딘
RT 실온
THF 테트라히드로푸란
Et 에틸
NBS N-브로모숙신이미드
DIAD 디이소프로필 아조 디카르복실레이트
Ts 토실
TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
실시예 1
(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-(1-에틸-프로필)-아민
Figure 112008088798675-pct00041
에탄올 (9 mL) 중 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (4.56 g, 20 mmol)의 용액에 1-에틸프로필아민 (2.6 mL, 22 mmol) 및 DIEA (7 mL, 40 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트:헥산=3:97 내지 30:70)로 정제하여 (5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-(1-에틸-프로필)-아민을 수득하였다.
Figure 112008088798675-pct00042
실시예 2
트리부틸-((Z)-2-에톡시-비닐)-스타난
Figure 112008088798675-pct00043
톨루엔 (40 mL) 중 에틸 에티닐 에테르 (2.26 mL, 헥산 중 50％, 15 mmol)의 용액에 트리-n-부틸 수소화물 (2.7 mL, 10 mmol) 및 AIBN (81 mg, 0.5 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 트리부틸-((Z)-2-에톡시-비닐)-스타난을 수득하였다. 조 생성물을 그대로 사용하였다.
실시예 3
[2-클로로-5-((Z)-2-에톡시-비닐)-피리미딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민
Figure 112008088798675-pct00044
CH3CN (10 mL) 중 실시예 2 (4.25 g, 약 75％, 8.8 mmol)로부터의 조 화합물의 용액에 (5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-(1-에틸-프로필)-아민 (2.25 g, 8 mmol), Et4NCl (1.33 g, 8 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (280 mg, 0.4 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 퍼징하고, 마이크로파 반응기에서 밀봉하고, 100 ℃에서 17시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트:헥산=5:95 내지 40:60)로 정제하여 [2-클로로-5-((Z)-2-에톡시-비닐)-피리미딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민을 수득하였다.
Figure 112008088798675-pct00045
실시예 7
2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure 112008088798675-pct00046
EtOH (8 mL) 중 [2-클로로-5-((Z)-2-에톡시-비닐)-피리미딘-4-일]-(1-에틸프로필)-아민 (1.1 g, 4.07 mmol)의 용액에 진한 HCl (0.1 mL)을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 밀봉하고, 100 ℃에서 10분 동안 가열하였다. 냉각한 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. 조 생성물을 그대로 사용하였다. 상기 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc:헥산=1:5)로 정제하였다.
Figure 112008088798675-pct00047
실시예 8
5,5-디브로모-2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-5,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure 112008088798675-pct00048
t-BuOH (7 mL) 중 2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (조 물질, 약 4.07 mmol)의 혼합물에 2 mL의 H2O를 주위 온도에서 첨가하고, 이어서 NBS (2.28 g, 12.8 mmol)를 상기 오렌지색 용액에 첨가하였다. 혼합물을 28-30 ℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 이어서 농축하고, 에틸 아세테이트에 용해하고, NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 5,5-디브로모-2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-5,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온을 제공하였다. 조 생성물을 그대로 사용하였다.
MS (ESI)m/z 398 (M+H)+
실시예 9
2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-5,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure 112008088798675-pct00049
아세트산 (6 mL) 및 THF (4 mL) 중 5,5-디브로모-2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-5,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 (조 물질, 약 5.3 mmol)의 용액에 Zn 분진 (1.37 g, 21 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=5:95 내지 40:60)로 정제하여 2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-5,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온을 수득하였다.
Figure 112008088798675-pct00050
실시예 10-13
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 6-9에 기재된 절차를 반복함으로써 하기 화합물 수득하였다.
Figure 112008088798675-pct00051
실시예 14
(3-아미노-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
Figure 112008088798675-pct00052
CH2Cl2 (10 mL) 중 3-아미노벤조산 (1.51 g, 11 mmol), 1-메틸피페라진 (1.1 mL, 10 mmol), EDCIㆍHCl (2.87 g, 15 mmol) 및 Et3N (2.8 mL, 20 mmol)의 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하였다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고, 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, MeOH:CH2Cl2=0.7:99.3 내지 6:93)로 정제하여 1.75 g의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI)m/z 220 (M+H)+
실시예 15-20
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 14에 기재된 절차를 반복함으로써 하기 화합물을 수득하였다.
Figure 112008088798675-pct00053
실시예 21
N-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-이소니코틴아미드
Figure 112008088798675-pct00054
피리딘 (1 mL) 중 4-메톡시-3-니트로아닐린 (168 mg, 1 mmol) 및 이소니코티노일 클로라이드 염화수소 (267 mg, 1.5 mmol 중 0.2 M)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 밀봉하고, 마이크로파 조사하에 100 ℃에서 5분 동안 가열하였다. 이어서, 1 N NaOH 수용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 수 분 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하였다. 고체를 H2O로 세척하고, 공기 건조하여 263 mg의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI)m/z 274 (M+H)+
실시예 22
N-(4-플루오로-3-니트로-페닐)-이소니코틴아미드
Figure 112008088798675-pct00055
실시예 21에 기재된 바와 동일한 절차를 반복하여 표제 화합물을 핑크색 고체로 수득하였다. MS (ESI)m/z 262 (M+H)+
실시예 23
N-(3-아미노-4-플루오로-페닐)-이소니코틴아미드
Figure 112008088798675-pct00056
진한 HCl 4 방울과 함께 EtOH (1 mL) 중 4-플루오로-3-니트로아닐린 (100 mg, 0.38 mmol) 및 염화주석 (180 mg, 0.95 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, MeOH:CH2Cl2=1:99 내지 10:90)로 정제하여 55.5 mg의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
MS (ESI)m/z 232 (M+H)+
실시예 24
N-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-이소니코틴아미드
Figure 112008088798675-pct00057
실시예 23에 기재된 바와 동일한 절차를 반복하여 표제 화합물을 핑크색 고체로 수득하였다. MS (ESI)m/z 244 (M+H)+
실시예 25
1-(4-니트로-페닐)-피페리딘-4-온
Figure 112008088798675-pct00058
CH2Cl2 (2 mL) 중 1-(4-니트로-페닐)-피페리딘-4-올 (100 mg, 0.45 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (286 mg, 0.675 mmol)을 2.5시간 동안 첨가하였다. 반응물을 1 N NaOH 수용액으로 켄칭하였다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고, 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc:헥산=12:88 내지 100:0)로 정제하여 84 mg의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI)m/z 221 (M+H)+
실시예 26
1-메틸-4-[1-(4-니트로-페닐)-피페리딘-4-일]피페라진
Figure 112008088798675-pct00059
MeOH (2 mL) 중 1-(4-니트로-페닐)-피페리딘-4-온 (84 mg, 0.38 mmol) 및 1-메틸피페라진 (0.085 mL, 0.76 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물에 0.2 mL의 HOAc 및 이어서 NaCNBH3 (72 mg, 1.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, MeOH 중 2 N NH3:CH2Cl2=1:99 내지 10:90)로 정제하여 46 mg의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI)m/z 305 (M+H)+
실시예 27
4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐아민
Figure 112008088798675-pct00060
MeOH (2 mL) 중 1-메틸-4-[1-(4-니트로-페닐)-피페리딘-4-일]-피페라진 (46 mg, 0.15 mmol) 및 Pd/C (10％, 8 mg)의 현탁액을 실온에서 H2 (벌룬 압력)하에 16시간 동안 교반하고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 감압하에 농축하여 42 mg의 표제 화합물을 밝은 회색 고체로 수득하였다.
MS (ESI)m/z 275 (M+H)+
실시예 28
벤조산 1-(4-아미노-페닐)-피페리딘-4-일 에스테르
Figure 112008088798675-pct00061
실시예 23에 기재된 바와 동일한 절차를 반복하여 표제 화합물을 핑크색 고체로 수득하였다. MS (ESI)m/z 297 (M+H)+
실시예 29
3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민
Figure 112008088798675-pct00062
THF (6 mL) 중 PPh3 (866 mg, 3.3 mmol)의 혼합물에 DIAD (0.65 mL, 3.3 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 현탁액을 10분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가열하였다. 상기 혼합물에 4-니트로페놀 (460 mg, 3.3 mmol) 및 1-(2-히드록시에틸)-피롤리딘 (0.26 mL, 2.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 1 N NaOH 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, MeOH:CH2Cl2=1:99 내지 10:90)로 정제하여 277 mg의 1-[2-(4-니트로-페녹시)-에틸]-피롤리딘을 백색 고체로 수득하였다.
MS (ESI)m/z 237 (M+H)+
출발 물질로서 1-[2-(4-니트로-페녹시)-에틸]-피롤리딘을 사용하여 실시예 27에 기재된 바와 동일한 절차를 반복함으로써 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다. MS (ESI)m/z 207 (M+H)+
실시예 30-33
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 29에 기재된 절차를 반복함으로써 하기 화합물을 수득하였다.
Figure 112008088798675-pct00063
실시예 34
(3-니트로-페닐)-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민
Figure 112008088798675-pct00064
DMF (1.5 mL) 중 1-플루오로-3-니트로벤젠 (420 mg, 3 mmol), N-(2-아미노에틸)-피롤리딘 (514 mg, 4.5 mmol) 및 Cs2CO3 (977 mg, 3 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃에서 2.5시간 동안 가열하고, 이어서 농축하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, MeOH:CH2Cl2=1:99 내지 10:90)로 정제하여 130 mg의 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로 수득하였다. MS (ESI)m/z 236 (M+H)+
실시예 35
[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-(3-니트로-페닐)-아민
Figure 112008088798675-pct00065
실시예 34에 기재된 바와 동일한 절차를 반복하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다. MS (ESI)m/z 265 (M+H)+
실시예 36
N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤젠-1,3-디아민
Figure 112008088798675-pct00066
실시예 27에 기재된 바와 동일한 절차를 반복하여 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로 수득하였다. MS (ESI)m/z 206 (M+H)+
실시예 37
N-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-벤젠-1,3-디아민
Figure 112008088798675-pct00067
실시예 27에 기재된 바와 동일한 절차를 반복하여 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로 수득하였다. MS (ESI)m/z 235 (M+H)+
실시예 38
1-메틸-4-(6-니트로-피리딘-3-일)-피페라진
Figure 112008088798675-pct00068
5-브로모-2-니트로피리딘 (500 mg, 2.46 mmol) 및 1-메틸피페라진 (1 mL)의 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 물을 첨가하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, MeOH:CH2Cl2=0.7:99.3 내지 6:93)로 정제하여 520 mg의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI)m/z 223 (M+H)+
실시예 39
1-[4-(6-니트로-피리딘-3-일)-피페라진-1-일]-에탄온
Figure 112008088798675-pct00069
톨루엔 (5 mL) 중 5-브로모-2-니트로피리딘 (406 mg, 2 mmol) 및 1-아세틸피페라진 (256 mg, 2 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3을 첨가하고, 이어서 Pd2(dba)3 (74 mg, 0.08 mmol) 및 BINAP (100 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 100 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, MeOH:CH2Cl2=0.7:99.3 내지 6:93)로 정제하여 270 mg의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI)m/z 251 (M+H)+
실시예 40
5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아민
Figure 112008088798675-pct00070
실시예 27에 기재된 바와 동일한 절차를 반복하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로 수득하였다. MS (ESI)m/z 193 (M+H)+
실시예 41
1-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-피페라진-1-일]-에탄온
Figure 112008088798675-pct00071
실시예 27에 기재된 바와 동일한 절차를 반복하여 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다. MS (ESI)m/z 221 (M+H)+
실시예 42
1-[4-(4-니트로-페닐)-피페리딘-1-일]-에탄온
Figure 112008088798675-pct00072
CH2Cl2 (3 mL) 중 4-(4-니트로-페닐)-피페리딘 (206 mg, 1 mmol)의 용액에 AcCl (0.106 mL, 1.5 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 이어서, Et3N (0.253 mL, 1.8 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하였다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고, 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, MeOH:CH2Cl2=0.7:99.3 내지 6:93)로 정제하여 273 mg의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI)m/z 249 (M+H)+
실시예 43
1-[4-(4-아미노-페닐)-피페리딘-1-일]-에탄온
Figure 112008088798675-pct00073
실시예 27에 기재된 바와 동일한 절차를 반복하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI)m/z 219 (M+H)+
실시예 44
7-(1-에틸-프로필)-2-[3-플루오로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure 112008088798675-pct00074
2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-5,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 (18 mg, 0.075 mmol) 및 TsOH (1.12 ml, 1,4 디옥산 중 0.2 M)의 혼합물에 3-플루오로-4-(4-메틸피페라진)아닐린 (23.5 mg, 0.1125 mmol) 및 DMF (0.25 mL)를 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 밀봉하고, 140 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 정제용-HPLC로 정제하여 27 mg의 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다.
Figure 112008088798675-pct00075
실시예 45-90
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 44에 기재된 절차를 반복함으로써 하기 화합물을 수득하였다.
Figure 112008088798675-pct00076
Figure 112008088798675-pct00077
Figure 112008088798675-pct00078
Figure 112008088798675-pct00079
실시예 91-93
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 44에 기재된 절차를 반복함으로써 하기 화합물을 수득하였다.
Figure 112008088798675-pct00080
실시예 94-97
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 44에 기재된 절차를 반복함으로써 하기 화합물을 수득하였다.
Figure 112008088798675-pct00081
실시예 98-99
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 44에 기재된 절차를 반복함으로써 하기 화합물을 수득하였다.
Figure 112008088798675-pct00082
실시예 100-101
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 44에 기재된 절차를 반복함으로써 하기 화합물을 수득하였다.
Figure 112008088798675-pct00083
실시예 102
1-(1-{4-[7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-4-일)-에탄온
Figure 112008088798675-pct00084
1,4-디옥산 (0.3 mL) 중 1-[4-(4-아미노-페닐)-피페라진-1-일]-에탄온 (70.5 mg, 0.32 mmol) 및 NaOtBu (38.4 mg, 0.4 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (0.6 mL) 중 2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (60 mg, 0.26 mmol)의 용액, 및 Pd2(dba)3 (12.2 mg, 0.013 mmol) 및 BINAP (16.6 mg, 0.026 mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 100 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 정제용-HPLC로 정제하여 84.9 mg의 표제 화합물을 담백색 고체로 수득하였다. MS (ESI)m/z 407 (M+H)+
실시예 103-117
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 102에 기재된 절차를 반복함으로써 하기 화합물을 수득하였다.
Figure 112008088798675-pct00085
Figure 112008088798675-pct00086
Figure 112008088798675-pct00087
실시예 118
(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-(1-에틸-프로필)-아민
Figure 112008088798675-pct00088
무수 EtOH (20 ml) 중 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘 (2 g, 10.31 mmol)의 용액에 1-에틸프로필아민 (1.322 ml, 11.341 mmol)을 불활성 분위기하 0 ℃ (빙조)에서 첨가하였다. 여기에 순수한 DIPEA (2.694 ml, 15.465 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc로 용해하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 1:3 EtOAC/헥산)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. MS (ESI)m/z 245.1
실시예 119
(2-클로로-5-아미노-피리미딘-4-일)-(1-에틸-프로필)-아민
Figure 112008088798675-pct00089
무수 EtOH (50 ml) 중 (2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-(1-에틸-프로필)-아민 (1 g, 4.087 mmol)의 용액에 염화주석(II) (2.324 g, 12.2607 mmol) 및 진한 HCl (1 ml)을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 80 ℃로 가열하고, 0 ℃에서 1 N NaOH로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 생성물을 그대로 사용하였다. MS (ESI)m/z 215.2
실시예 120
2-클로로-9-(1-에틸-프로필)-7,9-디히드로-퓨린-8-온
Figure 112008088798675-pct00090
마이크로파 바이알에 조질의 (2-클로로-5-아미노-피리미딘-4-일)-(1-에틸-프로필)-아민 (0.5 g, 2.329 mmol) 및 무수 DMF (15 ml), 이어서 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.133 g, 6.987 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로파로 100 ℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 1:1 EtOAC/헥산)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. MS (ESI)m/z 241.1
실시예 121
2-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-9-(1-에틸-프로필)-7,9-디히드로-퓨린-8-온
Figure 112008088798675-pct00091
출발 물질로서 2-클로로-9-(1-에틸-프로필)-7,9-디히드로-퓨린-8-온을 사용하여 실시예 44에 기재된 절차를 반복함으로써 목적 생성물을 수득하였다.
MS (ESI) 424.2
실시예 122
2-클로로-9-(1-에틸-프로필)-7-메틸-7,9-디히드로-퓨린-8-온
Figure 112008088798675-pct00092
무수 DMF (2 ml) 중 2-클로로-9-(1-에틸-프로필)-7,9-디히드로-퓨린-8-온 (100 mg, 0.41 mmol)의 용액에 요오드화메틸 (21 ul, 0.41 mmol) 및 이어서 NaH (50％, 22 mg, 0.4571 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 질소하에 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 조질의 2-클로로-9-(1-에틸-프로필)-7-메틸-7,9-디히드로-퓨린-8-온을 수득하였다. 조 생성물을 그대로 사용하였다.
MS (ESI)m/z 255.1
실시예 123
2-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-9-(1-에틸-프로필)-7-메틸-7,9-디히드로-퓨린-8-온
Figure 112008088798675-pct00093
출발 물질로서 2-클로로-9-(1-에틸-프로필)-7-메틸-7,9-디히드로-퓨린-8-온을 사용하여 실시예 44에 기재된 절차를 반복함으로써 목적 생성물을 수득하였다. MS (ESI)m/z 438.2
실시예 124
알릴-(1-에틸-프로필)-아민
Figure 112008088798675-pct00094
무수 1,2-디클로로에탄 (45 ml) 중 3-펜탄온 (1 g, 11.61 mmol)의 용액에 알릴아민 (0.872 ml, 11.61 mmol) 및 이어서 NaBH(OAc)3 (3.44 g, 16.254 mmol)을 질소하에 주위 온도에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N NaOH로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 알릴-(1-에틸-프로필)-아민을 수득하였다.
실시예 125
알릴-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-(1-에틸-프로필)-아민
Figure 112008088798675-pct00095
알릴-(1-에틸-프로필)-아민 (10 mmol)의 용액에 무수 이소프로판올 (50 ml) 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (2.979 g, 5 mmol), 이어서 디이소프로필에틸아민 (2.61 ml, 15 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 1:5 EtOAC/헥산)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. MS (ESI)m/z 320.0
실시예 126
2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure 112008088798675-pct00096
무수 DMF (15 ml) 중 알릴-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-(1-에틸-프로필)-아민 (2.76 g, 8.7 mmol)의 용액에 8 mol％의 Pd(OAc)2 (156 mg, 0.69 mmol) 및 8 mol％의 PPh3 (182 mg, 0.69 mmol) 및 트리에틸아민 (2.4 ml, 17.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 1:2 EtOAC/헥산)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. MS (ESI) m/z 238.2
실시예 127
1-(4-{4-[7-(1-에틸-프로필)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-에탄온
Figure 112008088798675-pct00097
출발 물질로서 2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 사용하여 실시예 1022에 기재된 절차를 반복함으로써 목적 생성물을 수득하였다. MS (ESI)m/z 421.2
실시예 128
(2-클로로-5-프로프-1-이닐-피리미딘-4-일)-(1-에틸-프로필)-아민
Figure 112008088798675-pct00098
마이크로파 바이알에 무수 톨루엔 (10 ml), 트리부틸(1-프로피닐)-주석 (1.1 ml, 3.6 mmol) 및 2 mol％의 Pd(PPh3)4 (41.5 mg, 0.036 mmol) 중 (5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-(1-에틸-프로필)-아민 (0.5 g, 1.80 mmol)의 용액을 첨가하였다. 마이크로파를 이용하여 반응물을 120 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액 및 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 1:5 EtOAC/헥산)로 정제하여 0.32 g의 목적 생성물을 수득하였다. MS (ESI)m/z 238.2
실시예 129
2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure 112008088798675-pct00099
마이크로파 바이알에 (2-클로로-5-프로프-1-이닐-피리미딘-4-일)-(1-에틸-프로필)-아민 (0.22 g, 0.92 mmol), 무수 DMF (3 ml) 및 CuI (53 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 마이크로파를 이용하여 반응물을 160 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액 및 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 1:4 EtOAC/헥산)로 정제하여 43 mg의 목적 생성물을 수득하였다. MS (ESI)m/z 238.2
실시예 130
1-(4-{4-[7-(1-에틸-프로필)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-에탄온
Figure 112008088798675-pct00100
출발 물질로서 2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 사용하여 실시예 102에 기재된 절차를 반복함으로써 목적 생성물을 수득하였다. MS (ESI)m/z 421.4
실시예 131
[7-(1-에틸-프로필)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(4-피페라진-1-일-페닐)-아민
Figure 112008088798675-pct00101
출발 물질로서 2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 사용하여 실시예 102에 기재된 절차를 반복함으로써 목적 생성물을 수득하였다. MS (ESI)m/z 379.1
실시예 132
[2-클로로-5-(3,3-디에톡시-프로프-1-이닐)-피리미딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민
Figure 112008088798675-pct00102
DMF (6 mL) 중 (5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-(1-에틸-프로필)-아민 (420 mg, 1.5 mmol) 및 프로피올알데히드 디에틸 아세탈 (0.32 mL, 2.25 mmol)의 혼합물에 PdCl2(PPh3)2 (105 mg, 0.15 mmol) 및 CuI (28 mg, 0.15 mmol), 이어서 Et3N (0.42 mL, 3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 55 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc:헵탄=5:95 내지 40:60)로 정제하여 182 mg의 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로 수득하였다.
MS (ESI)m/z 326 (M+H)+
실시예 133
2-클로로-6-디에톡시메틸-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure 112008088798675-pct00103
THF (2 mL) 중 [2-클로로-5-(3,3-디에톡시-프로프-1-이닐)-피리미딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민 (326 mg, 1 mmol)의 용액에 THF (5 mL, 5 mmol) 중 1 M TBAF의 용액을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 68 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc:헵탄=5:95 내지 40:60)로 정제하여 307 mg의 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다. MS (ESI)m/z 326 (M+H)+
실시예 134
1-(4-{4-[6-디에톡시메틸-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-에탄온
Figure 112008088798675-pct00104
출발 물질로서 -클로로-6-디에톡시메틸-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 사용하여 실시예 102에 기재된 절차를 반복함으로써 목적 생성물을 수득하였다. MS (ESI)m/z 509 (M+H)+
실시예 135
2-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
Figure 112008088798675-pct00105
1,4 디옥산 (2.8 mL) 중 1-(4-{4-[6-디에톡시메틸-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-에탄온 (178 mg, 0.35 mmol)의 용액에 0.8 mL의 진한 HCl을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N NaOH 수용액 및 포화 NaHCO3 수용액으로 중화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 160 mg의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI)m/z 435 (M+H)+
실시예 136
Figure 112008088798675-pct00106
EtOH (1 mL) 중 2-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (25 mg, 0.057 mmol), 메톡실아민 히드로클로라이드 (20 mg, 0.22 mmol) 및 6 N HCl (0.03 mL)의 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용-HPLC로 정제하여 12 mg의 표제 화합물 밝은 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI)m/z 464 (M+H)+
실시예 137
7-(1-에틸-프로필)-2-[3-플루오로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure 112008088798675-pct00107
에탄올 (9 mL) 중 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (4.56 g, 20 mmol)의 용액에 1-에틸프로필아민 (2.6 mL, 22 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (7 mL, 40 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc/헥산 3:97 내지 30:70)로 정제하여 (5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-(1-에틸-프로필)-아민을 수득하였다.
Figure 112008088798675-pct00108
CH3CN (10 mL) 중 트리부틸-((Z)-2-에톡시-비닐)-스타난 (4.25 g, 8.8 mmol)의 용액에 (5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-(1-에틸-프로필)-아민 (2.25 g, 8 mmol), Et4NCl (1.33 g, 8 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (280 mg, 0.4 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 퍼징하고, 마이크로파 반응기에서 밀봉하고, 100 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc/헥산 5:95 내지 40:60)로 정제하여 [2-클로로-5-((Z)-2-에톡시-비닐)-피리미딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민을 수득하였다.
Figure 112008088798675-pct00109
EtOH (8 mL) 중 [2-클로로-5-((Z)-2-에톡시-비닐)-피리미딘-4-일]-(1-에틸프로필)-아민 (1.1 g, 4.07 mmol)의 용액에 진한 HCl (0.1 mL)을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 밀봉하고, 100 ℃에서 10분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 제공하였다. 조 생성물을 그대로 사용하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc/헥산 1:5)로 정제할 수 있었다.
Figure 112008088798675-pct00110
t-BuOH (7 mL) 중 2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (조 물질, 약 4.07 mmol)의 혼합물에 2 mL의 H2O를 주위 온도에서 첨가하고, 이어서 NBS (2.28 g, 12.8 mmol)를 상기 오렌지색 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30 ℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 이어서 농축하고, 에틸 아세테이트에 용해하고, NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 부분을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 5,5-디브로모-2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-5,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온을 제공하였다. 조 생성물을 그대로 사용하였다. LCMS: 398 (M+H)+
아세트산 (6 mL) 및 THF (4 mL) 중 5,5-디브로모-2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-5,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 (조 물질, 약 5.3 mmol)의 용액에 Zn 분진 (1.37 g, 21 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 셀라이트 패드를 통해 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc/헥산 5:95 내지 40:60)로 정제하여 2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-5,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온을 수득하였다.
Figure 112008088798675-pct00111
2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-5,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 (18 mg, 0.075 mmol) 및 TsOH (1.12 ml, 1,4 디옥산 중 0.2 M)의 혼합물에 3-플루오로-4-(4-메틸피페라진)아닐린 (23.5 mg, 0.1125 mmol) 및 DMF (0.25 mL)를 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 밀봉하고, 140 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 27 mg의 7-(1-에틸-프로필)-2-[3-플루오로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온을 갈색 고체로 수득하였다.
Figure 112008088798675-pct00112
실시예 138-199
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 137에 기재된 절차를 반복함으로써 하기 화합물을 수득하였다.
Figure 112008088798675-pct00113
Figure 112008088798675-pct00114
Figure 112008088798675-pct00115
Figure 112008088798675-pct00116
Figure 112008088798675-pct00117
Figure 112008088798675-pct00118
Figure 112008088798675-pct00119
Figure 112008088798675-pct00120
Figure 112008088798675-pct00121
Figure 112008088798675-pct00122
Figure 112008088798675-pct00123
실시예 200
2-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-7-(1-에틸-프로필)-5,5-디메틸-5,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure 112008088798675-pct00124
THF (1.5 mL) 중 2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-5,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 (40 mg, 0.17 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60％ 분산액, 20 mg, 0.42 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 0 ℃로 냉각하였다. 0 ℃에서 요오도메탄 (0.023 mL, 0.37 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc/헥산 1:10)로 정제하여 20 mg의 2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-5,5-디메틸-5,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온을 수득하였다.
Figure 112008088798675-pct00125
1,4-디옥산 (1 mL) 및 DMF (0.2 mL) 중 2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-5,5-디메틸-5,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 (20 mg, 0.075 mmol)의 용액에 1-[4-(4-아미노-페닐)-피페라진-1-일]-에탄온 (24.5 mg, 0.11 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (17 mg, 0.089 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 밀봉하고, 140 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N NaOH 용액으로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 정제용-HPLC로 정제하여 30 mg의 2-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-7-(1-에틸-프로필)-5,5-디메틸-5,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온을 담황색 고체로 수득하였다.
Figure 112008088798675-pct00126
실시예 201
1-(1-{4-[7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-4-일)-에탄온
Figure 112008088798675-pct00127
1,4-디옥산 (0.3 mL) 중 1-[4-(4-아미노-페닐)-피페라진-1-일]-에탄온 (70.5 mg, 0.32 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (38.4 mg, 0.4 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (0.6 mL) 중 2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (60 mg, 0.26 mmol)의 용액, Pd2(dba)3 (12.2 mg, 0.013 mmol) 및 BINAP (16.6 mg, 0.026 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 100 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 84.9 mg의 1-(1-{4-[7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-4-일)-에탄온을 담백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008088798675-pct00128
실시예 202
[7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(4-피페라진-1-일-페닐)-아민
Figure 112008088798675-pct00129
1,4-디옥산 (0.5 mL) 중 4-(4-아미노-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (133 mg, 0.48 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (57.6 mg, 0.6 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (1.0 mL) 중 2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (90 mg, 0.4 mmol)의 용액, Pd2(dba)3 (18.3 mg, 0.02 mmol) 및 BINAP (25 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 100 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc:헥산=1:1)로 정제하여 167 mg의 4-{4-[7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 담황색 고체로 수득하였다. LCMS: 465.5 (M+H)+
디클로로메탄 (3 mL) 중 4-{4-[7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (167 mg, 0.36 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 130 mg의 [7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(4-피페라진-1-일-페닐)-아민을 황색 고체로 수득하였다. LCMS: 365.2 (M+H)+
실시예 203-262
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 201 및 202에 기재된 절차를 반복함으로써 하기 화합물을 수득하였다.
Figure 112008088798675-pct00130
Figure 112008088798675-pct00131
Figure 112008088798675-pct00132
Figure 112008088798675-pct00133
Figure 112008088798675-pct00134
Figure 112008088798675-pct00135
Figure 112008088798675-pct00136
Figure 112008088798675-pct00137
Figure 112008088798675-pct00138
Figure 112008088798675-pct00139
Figure 112008088798675-pct00140
실시예 263
1-(4-{4-[7-(1-에틸-프로필)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-에탄온
Figure 112008088798675-pct00141
무수 1,2-디클로로에탄 (45 mL) 중 3-펜탄온 (1 g, 11.6 mmol)의 용액에 알릴아민 (0.872 mL, 11.6 mmol) 및 이어서 NaBH(OAc)3 (3.44 g, 16.3 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N NaOH로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 1.27g의 알릴-(1-에틸-프로필)-아민을 수득하였다. 조 생성물을 그대로 사용하였다.
알릴-(1-에틸-프로필)-아민 (1.27 g, 10 mmol)의 용액에 무수 이소프로판올 (50 mL) 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (3.0 g, 5 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (2.61 mL, 15 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, EtOAC/헥산 1:5)로 정제하여 2.76 g의 알릴-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-(1-에틸-프로필)-아민을 수득하였다. LCMS: 320.0 (M+H)+
무수 DMF (15 mL) 중 알릴-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-(1-에틸-프로필)-아민 (2.76 g, 8.7 mmol)의 용액에 Pd(OAc)2 (156 mg, 0.69 mmol) 및 PPh3 (182 mg, 0.69 mmol) 및 트리에틸아민 (2.4 mL, 17.3 mmol)을 첨가하였디. 반응 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, EtOAC/헥산 1:2)로 정제하여 0.95 g의 2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. LCMS: 238.2 (M+H)+
출발 물질로서 2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 사용하여 실시예 65에 기재된 절차를 반복함으로써 1-(4-{4-[7-(1-에틸-프로필)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-에탄온을 수득하였다. LCMS: 421.2 (M+H)+
실시예 264-319
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 115에 기재된 절차를 반복함으로써 하기 화합물을 수득하였다.
Figure 112008088798675-pct00142
Figure 112008088798675-pct00143
Figure 112008088798675-pct00144
Figure 112008088798675-pct00145
Figure 112008088798675-pct00146
Figure 112008088798675-pct00147
Figure 112008088798675-pct00148
Figure 112008088798675-pct00149
Figure 112008088798675-pct00150
실시예 320
(5-메틸-7-피리딘-2-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일)-아민
Figure 112008088798675-pct00151
5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (5.0 g, 22 mmol), 알릴아민 (1.98 mL, 26.4 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (5.6 mL, 33.0 mmol)의 용액을 50 ℃의 에탄올 (100 mL)에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 염화암모늄 수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발시켜 알릴-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-아민을 백색 결정성 고체 (89％)로 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
DMF (10 mL) 중 알릴-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-아민 (1 g, 4 mmol), 아세트산팔라듐(II), (90 mg, 0.40 mmol), 트리페닐포스핀 (211 mg, 0.80 mmol) 및 트리에틸아민 (1.1 mL, 8.0 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기상을 건조하고 (무수 Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용리 EtOAC:헵탄 0:0 내지 1:1)로 정제하여 2-클로로-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 백색 고체 (40％)로 수득하였다.
1,4-디옥산 (7 mL) 중 2-클로로-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (80 mg, 0.48 mmol), 2-브로모피리딘 (113 mg, 0.72 mmol), 요오드화구리(I) (9.1 mg, 0.48 mmol), K3PO4 (2.02 g, 23.84 mmol) 및 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 (5.44 mg, 0.48 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기상을 건조하고 (무수 Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용리 에틸 아세테이트:헵탄 0:1 내지 1:4)로 정제하여 2-클로로-5-메틸-7-피리딘-2-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 백색 고체 (55％)로 수득하였다.
질소하에 2-클로로-5-메틸-7-피리딘-2-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (15 mg, 0.06 mmol), 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (20.5 mg, 0.075 mmol), Pd2(dba)3 (2.8 mg, 0.003 lmmol), BINAP (3.82 mg, 0.0061 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (8.84 mg, 0.092 mmol) 및 1,4-디옥산 (4 mL)의 혼합물을 밀봉된 튜브 장치 내 100 ℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기상을 건조하고 (무수 Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 DCM (2 mL) 및 TFA (0.5 ml 첨가)에 용해하였다. 용액을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기상을 건조하고 (무수 Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 hplc로 정제하여 (5-메틸-7-피리딘-2-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일)-아민을 담황색 고체로 수득하였다 (27％, 2단계).
Figure 112008088798675-pct00152
실시예 321-325
2-클로로-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 320에 기재된 절차를 반복함으로써 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112008088798675-pct00153
Figure 112008088798675-pct00154
실시예 326
1-[7-시클로펜틸-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-에탄온
Figure 112008088798675-pct00155
실시예 1에서 제공된 2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조 방법과 유사한 방법을 이용하여 시클로펜틸 아민 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘으로부터 2-클로로-7-(시클로펜틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 제조하였다.
디클로로메탄 (2 mL) 중 염화알루미늄 (400 mg, 2.99 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (711 uL, 10 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (5 mL) 중 2-클로로-7-(시클로펜틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (221 mg, 1.0 mmol)을 적가하였다. 20분 후, 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하여 pH9-10이 되게 하고, 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 1-(2-클로로-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-에탄온 (255 mg, 97％)을 회백색 비결정성 고체로 수득하였다 (97％). 1H-NMR 및 LCMS
실시예 202의 제조에 대한 방법과 유사한 방법을 이용하여 1-(2-클로로-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-에탄온 및 4-(4-아미노페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 1-[7-시클로펜틸-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-에탄온을 제조하였다. [M+H+] 405.2
실시예 327
(7-시클로펜틸-5-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일)-아민
Figure 112008088798675-pct00156
실시예 325에서 제공된 1-(2-클로로-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-에탄온의 제조 방법과 유사한 방법을 이용하여 2-클로로-7-(시클로펜틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 2-클로로프로판으로부터 2-클로로-7-시클로펜틸-5-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 제조하였다.
실시예 202의 제조 방법과 유사한 방법을 이용하여 2-클로로-7-시클로펜틸-5-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 (7-시클로펜틸-5-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일)-아민을 제조하였다. [MH+] 406.21
Figure 112008088798675-pct00157
실시예 329
[7-(1-에틸-프로필)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(4-피페라진-1-일-페닐)-아민
Figure 112008088798675-pct00158
마이크로파 바이알에 무수 톨루엔 (10 mL) 중 (5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-(1-에틸-프로필)-아민 (0.5 g, 1.80 mmol)의 용액, 트리부틸(1-프로피닐)-주석 (1.1 mL, 3.6 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (41.5 mg, 0.036 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파를 이용하여 1시간 동안 120 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 수용액 및 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, EtOAC/헥산 1:5)로 정제하여 0.32 g의 (2-클로로-5-프로프-1-이닐-피리미딘-4-일)-(1-에틸-프로필)-아민을 수득하였다. LCMS: 238.2 (M+H)+
마이크로파 바이알에 (2-클로로-5-프로프-1-이닐-피리미딘-4-일)-(1-에틸-프로필)-아민 (0.22 g, 0.92 mmol), 무수 DMF (3mL), 및 CuI (53 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로파를 이용하여 1시간 동안 160 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 수용액 및 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, EtOAC/헥산 1:4)로 정제하여 43 mg의 2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. LCMS: 238.2 (M+H)+
출발 물질로서 2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 사용하여 실시예 202에 기재된 절차를 반복함으로써 [7-(1-에틸-프로필)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(4-피페라진-1-일-페닐)-아민을 수득하였다. LCMS: 379.1 (M+H)+
실시예 330-332
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 329에 기재된 절차를 반복함으로써 하기 화합물을 수득하였다.
Figure 112008088798675-pct00159
실시예 333
1-[7-시클로펜틸-6-메틸-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-에탄온
Figure 112008088798675-pct00160
실시예 328에서 제공된 2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조 방법과 유사한 방법을 이용하여 시클로펜틸 아민 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘으로부터 2-클로로-7-시클로펜틸-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 제조하였다.
실시예 325에서 제공된 1-(2-클로로-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-에탄온의 제조 방법과 유사한 방법을 이용하여 2-클로로-7-시클로펜틸-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 아세틸 클로라이드로부터 1-(2-클로로-7-시클로펜틸-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-에탄온을 제조하였다.
실시예 202의 제조에 대해 주어진 방법과 유사한 방법을 이용하여 1-(2-클로로-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-에탄온 및 4-(4-아미노페닐)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 1-[7-시클로펜틸-6-메틸-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-에탄온을 제조하였다. (MH+) 419.2
실시예 334
(5-클로로-7-시클로펜틸-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-(4-피페라진-1-일-페닐)-아민
Figure 112008088798675-pct00161
디클로로메탄 (3 mL) 중 2-클로로-7-시클로펜틸-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (164 mg, 0.70 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (DCM 중 0.4 M, 1.1 당량)를 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 이어서 염수로 세척하였다. 유기상을 농축하고, 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc/헵탄)로 정제하여 2,5-디클로로-7-시클로펜틸-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (158 mg, 84％)을 수득하였다.
실시예 202의 제조 방법과 유사한 방법을 이용하여 2,5-디클로로-7-시클로펜틸-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d] 및 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 (5-클로로-7-시클로펜틸-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-(4-피페라진-1-일-페닐)-아민을 제조하였다.
실시예 335
7-(1-에틸-프로필)-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸 아미드
Figure 112008088798675-pct00162
DMF (6 mL) 중 (5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-(1-에틸-프로필)-아민 (420 mg, 1.5 mmol) 및 프로파르길알데히드 디에틸 아세탈 (0.32 mL, 2.25 mmol)의 혼합물에 PdCl2(PPh3)2 (105 mg, 0.15 mmol) 및 CuI (28 mg, 0.15 mmol), 및 이어서 Et3N (0.42 mL, 3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 55 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc/헵탄 5:95 내지 40:60)로 정제하여 182 mg의 [2-클로로-5-(3,3-디에톡시-프로프-1-이닐)-피리미딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민을 밝은 갈색 오일로 수득하였다. LCMS: 326 (M+H)+
THF (2 mL) 중 [2-클로로-5-(3,3-디에톡시-프로프-1-이닐)-피리미딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민 (326 mg, 1 mmol)의 용액에 THF (5 mL, 5 mmol) 중 1 N TBAF를 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 혼합물을 진공에서 농축하고, 바이오타지(BIOTAGE) 컬럼 (EtO Ac/헵탄 5:5 내지 40:60)으로 정제하여 307 mg의 2-클로로-6-디에톡시메틸-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 밝은 황색 오일로 수득하였다. LCMS: 326 (M+H)+
1,4-디옥산 (0.7 mL) 중 2-클로로-6-디에톡시메틸-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (67 mg, 0.2 mmol)의 용액에 진한 HCl (0.2 mL)을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 2 N NaOH 수용액 및 포화 NaHCO3 수용액으로 중화하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 54 mg의 2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드를 황색 고체로 수득하였다. 조 생성물을 그대로 사용하였다. LCMS: 252 (M+H)+
DMF (3 mL) 중 2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (283 mg, 1.11 mmol)의 혼합물에 옥손 (820 mg, 1.33 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 20％ Na2S2O3 수용액으로 켄칭하였다. 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1 N HCl 수용액으로 산성화하였다 (pH=5). 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 고체를 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공하에 건조하여 130 mg의 2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산을 담갈색 고체로 수득하였다. LCMS: 268 (M+H)+
DMF (3 mL) 중 2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (80 mg, 0.30 mmol), BOP (159 mg, 0.36 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.078 mL, 0.45 mmol)의 용액에 THF 중 2 N 디메틸아민의 용액 0.164 mL를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 1 N NaOH 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2 중 5％ MeOH)로 정제하여 64 mg의 2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드를 수득하였다. LCMS: 295.1 (M+H)+
출발 물질로서 2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드를 사용하여 실시예 202에 기재된 절차를 반복함으로써 7-(1-에틸-프로필)-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸 아미드를 수득하였다. LCMS: 436.3 (M+H)+
실시예 336-359
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 335에 기재된 절차를 반복함으로써 하기 화합물을 수득하였다.
Figure 112008088798675-pct00163
Figure 112008088798675-pct00164
Figure 112008088798675-pct00165
Figure 112008088798675-pct00166
실시예 360
1-(4-{4-[6-디에톡시메틸-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-에탄온
Figure 112008088798675-pct00167
출발 물질로서 2-클로로-6-디에톡시메틸-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 사용하여 실시예 201에 기재된 절차를 반복함으로써 1-(4-{4-[6-디에톡시메틸-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-에탄온을 수득하였다. LCMS: 509 (M+H)+
실시예 361
2-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
Figure 112008088798675-pct00168
1,4 디옥산 (2.8 mL) 중 1-(4-{4-[6-디에톡시메틸-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-에탄온 (0.178 g, 0.35 mmol)의 용액에 0.8 mL의 진한 HCl을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N NaOH 수용액 및 포화 NaHCO3 수용액으로 중화하고, CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 160 mg의 2-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드를 황색 고체로 수득하였다. LCMS: 435 (M+H)+
실시예 362
1-(4-{4-[7-(1-에틸-프로필)-6-히드록시메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-에탄온
Figure 112008088798675-pct00169
MeOH (1 mL) 중 2-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (20 mg, 0.046 mmol)의 용액에 NaBH4 (3.5 mg, 0.092 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 15 mg의 1-(4-{4-[7-(1-에틸-프로필)-6-히드록시메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-에탄온을 수득하였다. LCMS: 437.3 (M+H)+
실시예 363
1-(4-{4-[7-(1-에틸-프로필)-6-옥사졸-5-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-에탄온
Figure 112008088798675-pct00170
MeOH (1 mL) 중 2-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (30 mg, 0.07 mmol)의 용액에 p-톨루엔술포닐 이소시아나이드 (16 mg, 0.08 mmol) 및 K2CO3 (29 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류 온도에서 가열하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 21 mg의 1-(4-{4-[7-(1-에틸-프로필)-6-옥사졸-5-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-에탄온을 담갈색 고체로 수득하였다. LCMS: 474.2 (M+H)+
실시예 364
1-{4-[4-(7-(1-에틸-프로필)-6-{1-메톡시이미노-에틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-페닐]-피페라진-1-일}-에탄온
Figure 112008088798675-pct00171
EtOH (1 mL) 중 2-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (25 mg, 0.057 mmol), 메톡실아민 히드로클로라이드 (20 mg, 0.22 mmol) 및 6 N HCl (0.03 mL)의 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 12 mg의 1-{4-[4-(7-(1-에틸-프로필)-6-{1-메톡시이미노-에틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-페닐]-피페라진-1-일}-에탄온을 밝은 황색 고체로 수득하였다. LCMS: 464 (M+H)+
실시예 365
1-{4-[4-(7-(1-에틸-프로필)-6-{[(푸란-2-일메틸)-아미노]-메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-페닐]-피페라진-1-일}-에탄온
Figure 112008088798675-pct00172
THF (1 mL) 중 2-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (30 mg, 0.07 mmol)의 용액에 푸르푸릴아민 (0.03 mL, 0.35 mmol), NaBH(OAc)3 (45 mg, 0.21 mmol) 및 아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 20 mg의 1-{4-[4-(7-(1-에틸-프로필)-6-{[(푸란-2-일메틸)-아미노]-메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-페닐]-피페라진-1-일}-에탄온을 담황색 고체로 수득하였다. LCMS: 516.3 (M+H)+
실시예 366-372
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 365에 기재된 절차를 반복함으로써 하기 화합물을 수득하였다.
Figure 112008088798675-pct00173
실시예 373
2-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112008088798675-pct00174
MeOH (0.5 mL) 중 2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (13 mg, 0.049 mmol)의 용액에 (트리메틸실릴)디아조메탄 (헥산 중 2.0 M 0.07 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하여 13 mg의 2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다. 조 생성물을 그대로 사용하였다. LCMS: 282.2 (M+H)+
1,4-디옥산 (0.5 mL) 중 1-[4-(4-아미노-페닐)-피페라진-1-일]-에탄온 (12.1 mg, 0.055 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (0.6 mL) 중 2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 메틸 에스테르 (13 mg, 0.046 mmol)의 용액, Pd2(dba)3 (2.2 mg, 0.0023 mmol), 잔트포스(Xantphos) (2.7 mg, 0.046 mmol) 및 Cs2CO3 (22.5 mg, 0.069 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 100 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 8.6 mg의 2-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 메틸 에스테르를 담백색 고체로 수득하였다. LCMS: 465.4 (M+H)+
실시예 374
2-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산
Figure 112008088798675-pct00175
MeOH (1.5 mL) 중 2-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 메틸 에스테르 (19 mg, 0.041 mmol)의 용액에 2 N LiOH 수용액 (0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 13.6 mg의 2-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산을 수득하였다. LCMS: 451.4 (M+H)+
실시예 375
7-(1-에틸-프로필)-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산
Figure 112008088798675-pct00176
THF (1.5 mL) 중 2-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 메틸 에스테르 (16 mg, 0.034 mmol)의 용액에 2 N LiOH 수용액 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 36시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 9.4 mg의 7-(1-에틸-프로필)-2-(4-피페라진-1-일-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산을 수득하였다. LCMS: 409.4 (M+H)+
실시예 376
1-(4-{4-[7-(1-에틸-프로필)-6-(1-히드록시-에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-에탄온
Figure 112008088798675-pct00177
DMF (14 mL) 중 (5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-(1-에틸-프로필)-아민 (0.44 g, 1.58 mmol), Pd(Ph3P)2Cl2 (0.11 g, 0.16 mmol) 및 CuI (0.03 g, 0.16 mmol)의 혼합물에 3-부틴-2-올 (0.19 mL, 2.37 mmol) 및 트리에틸아민 (0.44 mL, 3.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55 ℃에서 16시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc/헥산 1:3)로 정제하여 0.23 g의 4-[2-클로로-4-(1-에틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일]-부트-3-인-2-올을 황색 오일로 수득하였다. LCMS: 268 (M+H)+
THF (0.5 mL) 중 4-[2-클로로-4-(1-에틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일]-부트-3-인-2-올 (0.23 g, 0.85 mmol)의 용액에 1 M TBAF (4.3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류 온도에서 가열하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc/헥산 1:3)로 정제하여 0.12 g의 1-[2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-에탄올을 제공하였다. LCMS: 268 (M+H)+
출발 물질로서 1-[2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-에탄올을 사용하여 실시예 65에 기재된 절차를 반복함으로써 1-(4-{4-[7-(1-에틸-프로필)-6-(1-히드록시-에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-에탄온을 수득하였다. LCMS: 451.4 (M+H)+
실시예 377
1-[2-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-에탄온
Figure 112008088798675-pct00178
CH2Cl2 (2 mL) 중 1-[2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-에탄올 (61 mg, 0.2 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (242 mg, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 10％ NaS2O3:포화 NaHCO3 (1:1) 수용액으로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc/헥산 1:3)로 정제하여 58 mg의 1-[2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-에탄온을 수득하였다.
LCMS: 266 (M+H)+
출발 물질로서 1-[2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-에탄온을 사용하여 실시예 201에 기재된 절차를 반복함으로써 1-[2-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-에탄온을 수득하였다. LCMS: 449.4 (M+H)+
실시예 378
[7-(1-에틸-프로필)-6-(1-메톡시-에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(4-피페라진-1-일-페닐)-아민
Figure 112008088798675-pct00179
MeOH (1 mL) 중 1-(4-{4-[7-(1-에틸-프로필)-6-(1-히드록시-에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-에탄온 (19 mg, 0.042 mmol)의 용액에 디옥산 (1 mL) 중 4 N HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 고체 상 추출 컬럼 (흡착제: 벤젠술폰산) 상에 적재하고, MeOH로 세척하고, EtOAc:MeOH:Et3N (1:1:0.05)으로 용리하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 10 mg의 [7-(1-에틸-프로필)-6-(1-메톡시-에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(4-피페라진-1-일-페닐)-아민을 수득하였다. LCMS: 423.4 (M+H)+
실시예 379-382
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 378에 기재된 절차를 반복함으로써 하기 화합물을 수득하였다.
Figure 112008088798675-pct00180
실시예 383
(7-시클로펜틸-6-이소프로페닐-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-(4-피페라진-1-일-페닐)-아민
Figure 112008088798675-pct00181
실시예 137에서 제공된 (5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-(1-에틸프로필)아민의 제조 방법과 유사한 방법을 이용하여 시클로펜틸 아민 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘으로부터 (5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)시클로펜틸아민을 제조하였다.
(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)시클로펜틸아민 (1 g, 3.616 mmol)의 용액에 DMF (50 mL) 중 염화리튬 (153.7 mg, 3.616 mmol) 및 아세트산칼륨 (887.12 mg, 9.03 mmol)을 첨가하였다. 용액을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 아세트산팔라듐(II) (40.6 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고, 용액을 탈기하고, 질소로 3회 재충전하였다. 3-펜틴-2-올 (1.0 mL, 10.8 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 120 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. LC-MS 분석 결과, 출발 물질이 없었고 한 쌍의 위치이성질체 생성물이 형성된 것으로 나타났다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (30％ 에틸 아세테이트/70％ 헥산)를 사용해 정제하여 1-(2-클로로-7-시클로펜틸-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-에탄올을 미색 분말로 수득하였다 (150 mg, 14.8％). [M+H]+=280.07
실시예 376의 합성에서 1-[2-클로로-7-(1-에틸-프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-에탄온에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 1-(2-클로로-7-시클로펜틸-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-에탄올을 데스-마틴 페리오디난 산화함으로써 1-(2-클로로-7-시클로펜틸-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-에탄온을 제조하였다. [M+H]+=278.03
1,4-디옥산 (4 mL) 중 1-(2-클로로-7-시클로펜틸-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-에탄온 (40 mg, 0.144 mmol), 1-[4-(4-아미노-페닐)-피페라진-1-일]-에탄온 (37.9 mg, 0.172 mmol), Pd2(dba)3 (6.7 mg, 0.007 mmol), BINAP (9.15 mg, 0.014 mmol) 및 NaOtBu (20.7 mg, 0.216 mmol)의 용액을 탈기하고, 질소로 3회 재충전하였다. 반응 혼합물을 80 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 정제용 HPLC로 정제하여 1-{2-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-7-시클로펜틸-5메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일}-에탄온 (16 mg, 24％)을 제공하였다. [M+H]+=461.13
메탄올 (3 mL) 중 1-{2-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-7-시클로펜틸-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일}-에탄온 (12 mg, 0.026 mmol)의 용액에 HCl (2 mL, 디옥산 중 2 M)을 적가하였다. 용액을 2시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 HPLC 상에서 정제하여 (7-시클로펜틸-6-이소프로페닐-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-(4-피페라진-1-일-페닐)-아민의 TFA 염을 황색 고체로 수득하였다 (7 mg, 42％). [M+H]+=419.17
실시예 384
7-시클로펜틸-5-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112008088798675-pct00182
DMF (300 mL) 중 (5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)시클로펜틸아민 (8 g, 28.93 mmol), 염화리튬 (1.23 g, 28.9 mmol), 탄산칼륨 (10 g, 72 mmol) 및 아세트산팔라듐 (324.68 mg, 1.45 mmol)의 용액을 탈기하고, 질소로 질소 3회 재충전하였다. 메틸-2-부티노에이트 (8.5 mL, 87 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 120 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. LC-MS 결과, 2종의 위치이성질체가 형성되었고 출발 물질이 남아 있지 않은 것으로 나타났다. 실온으로 냉각한 후, 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (약 20％ 에틸 아세테이트/80％ 헥산)를 이용해 정제하여 2-클로로-7-시클로펜틸-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 메틸 에스테르를 황색 고체로 수득하였다 (2.11 g, 25％).
[M+H]+=294.04
디옥산 (5 mL) 중 2-클로로-7-시클로펜틸-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 메틸 에스테르 (110 mg, 0.374 mmol), 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (114.66 mg, 0.412 mmol), Pd2(dba)3 (17.144 mg, 0.02 mmol), 잔트포스 (21.67 mg, 0.037 mmol) 및 탄산세슘 (183 mg, 0.562 mmol)의 혼합물을 탈기하고, 질소로 3회 재충전하였다. 반응 혼합물을 100 ℃로 4시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 소량의 에틸 아세테이트에 용해하였다. 백색 고체가 침전되었고, 이를 여과하여 2-[5-(4-tert-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-7-시클로펜틸-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 메틸 에스테르를 백색 고체로 수득하고 (35 mg, 17％), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. [M+H]+=536.35
DCM (8 mL) 중 2-[5-(4-tert-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-7-시클로펜틸-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 메틸 에스테르 (35 mg, 0.065 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 적가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 정제용 HPLC로 정제하여 7-시클로펜틸-5-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 메틸 에스테르의 TFA 염을 황색 고체로 수득하였다 (32 mg, 74％). [M+H]+=436.2458
실시예 385
7-시클로펜틸-6-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112008088798675-pct00183
실시예 384의 합성 절차에서 제공된 그의 위치이성질체 2-클로로-7-시클로펜틸-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 메틸 에스테르의 제조에 대해 나타낸 절차를 이용하여 2-클로로-7-시클로펜틸-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르를 제조하였다
7-시클로펜틸-5-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 메틸 에스테르, 실시예 384의 제조에서 제공된 절차와 유사한 절차를 이용하여 2-클로로-7-시클로펜틸-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 메틸 에스테르로부터 7-시클로펜틸-6-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르를 제조하였다. [M+H]+=436.25
실시예 386
[7-시클로펜틸-5-메틸-6-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일)-아민
Figure 112008088798675-pct00184
MeOH/H2O/DCM (70 mL) 중 2-[5-(4-tert-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-7-시클로펜틸-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 메틸 에스테르 (250 mg, 0.467 mmol) (실시예 384의 합성 절차에서 기재된 바와 같이 제조됨)의 현탁액에 물 (15 mL) 중 수산화리튬 (39.2 mg, 0.93 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 용액을 포화 시트르산 수용액을 사용하여 약 pH3으로 산성화하였다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 2-[5-(4-tert-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-7-시클로펜틸-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산을 황색 고체로 수득하였다 (105 mg, 53％). [M+H]+=522.3
건조 DMF (15 mL) 중 2-[5-(4-tert-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-7-시클로펜틸-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (120 mg, 0.23 mmol), HBTU (130.9 mg, 0.345 mmol) 및 HOAt (46.97 mg, 0.345 mmol)의 용액에 건조 DMF (5 mL) 중 아세트산 히드라지드 (34.09 mg, 0.46 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (121 ul, 0.693 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 4-{6-[6-(N'-아세틸-히드라지노카르보닐)-7-시클로펜틸-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-3-일}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로 수득하였다 (120 mg, 75.4％). [M+H]+=578.32
4-{6-[6-(N'-아세틸-히드라지노카르보닐)-7-시클로펜틸-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-3-일}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (80 mg, 0.139 mmol) 및 폴리인산 (20 mL)의 혼합물을 120 ℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수조에서 냉수로 희석하고, 6 N 수산화나트륨 용액을 사용하여 약 pH8로 중화하였다. 수용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 MeOH로 세척하여 [7-시클로펜틸-5-메틸-6-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-7H-피롤로[2,3d]피리미딘-2-일]-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일)-아민을 황색 고체로 수득하였다 (28 mg). 메탄올성 용액을 정제용 HPLC로 정제하여 [7-시클로펜틸-5-메틸-6-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일)-아민의 TFA 염을 황색 고체로 수득하였다 (20 mg). [M+H]+=460.2572
적절한 출발 물질을 선택하여 실시예 383-386의 합성에서 기재된 바와 유사한 방법 및 아졸 헤테로사이클의 합성에서 사용된 표준 합성 방법을 이용하여 실시예 387-408을 제조하였다.
Figure 112008088798675-pct00185
Figure 112008088798675-pct00186
Figure 112008088798675-pct00187
Figure 112008088798675-pct00188
Figure 112008088798675-pct00189
실시예 409
2-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-9-(1-에틸-프로필)-7,9-디히드로-퓨린-8-온
Figure 112008088798675-pct00190
무수 EtOH (20 mL) 중 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘 (2 g, 10.3 mmol)의 용액에 1-에틸프로필아민 (1.3 mL, 11.3 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.7 mL, 15.5 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, EtOAC/헥산 1:3)로 정제하여 1.5 g의 (2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-(1-에틸-프로필)-아민을 수득하였다. LCMS: 245.1 (M+H)+
무수 EtOH (50 mL) 중 (2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-(1-에틸-프로필)-아민 (1 g, 4.1 mmol)의 용액에 염화주석(II) (2.3 g, 12.3 mmol) 및 진한 HCl (1 mL)을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응물을 80 ℃로 1시간 동안 가열하고, 1 N NaOH로 0 ℃에서 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 0.5 g의 (2-클로로-5-아미노-피리미딘-4-일)-(1-에틸-프로필)-아민을 수득하였다. 조 물질을 그대로 사용하였다. LCMS: 215.2 (M+H)+
마이크로파 바이알에 조질의 (2-클로로-5-아미노-피리미딘-4-일)-(1-에틸-프로필)-아민 (0.5 g, 2.3 mmol) 및 무수 DMF (15 mL), 및 이어서 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.1 g, 7.0 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로파를 이용하여 100 ℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, EtOAC/헥산 1:1)로 정제하여 0.3 g의 2-클로로-9-(1-에틸-프로필)-7,9-디히드로-퓨린-8-온을 수득하였다. LCMS: 241.1 (M+H)+
DMF (0.25 mL) 중 2-클로로-9-(1-에틸-프로필)-7,9-디히드로-퓨린-8-온 (95 mg, 0.4 mmol) 및 TsOH (1.6 mL, 1,4-디옥산 중 0.2 M)의 혼합물에 1-[4-(4-아미노-페닐)-피페라진-1-일]-에탄온 (105 mg, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 밀봉하고, 140 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 52 mg의 2-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-9-(1-에틸-프로필)-7,9-디히드로-퓨린-8-온을 갈색 고체로 수득하였다. LCMS: 424.2 (M+H)+
실시예 410-418
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 409에 기재된 절차를 반복함으로써 하기 화합물을 수득하였다.
Figure 112008088798675-pct00191
Figure 112008088798675-pct00192
실시예 419
2-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-9-(1-에틸-프로필)-7-메틸-7,9-디히드로-퓨린-8-온
Figure 112008088798675-pct00193
무수 DMF (2 mL) 중 2-클로로-9-(1-에틸-프로필)-7,9-디히드로-퓨린-8-온 (100 mg, 0.41 mmol)의 용액에 요오드화메틸 (21 uL, 0.41 mmol) 및 NaH (광유 중 50％ 분산액, 22 mg, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 104 mg의 2-클로로-9-(1-에틸-프로필)-7-메틸-7,9-디히드로-퓨린-8-온을 수득하였다. 조 생성물을 그대로 사용하였다.
LCMS: 255.1 (M+H)+
DMF (0.25 mL) 중 2-클로로-9-(1-에틸-프로필)-7-메틸-7,9-디히드로-퓨린-8-온 (102 mg, 0.4 mmol) 및 TsOH (1.6 mL, 1,4-디옥산 중 0.2 M)의 혼합물에 1-[4-(4-아미노-페닐)-피페라진-1-일]-에탄온 (105 mg, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 밀봉하고, 140 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 50 mg의 2-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-9-(1-에틸-프로필)-7,9-디히드로-퓨린-8-온을 수득하였다. LCMS: 437.6 (M+H)+
실시예 420
9-(1-에틸-프로필)-7-메틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-7,9-디히드로-퓨린-8-온
Figure 112008088798675-pct00194
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 409에 기재된 절차를 반복함으로써 9-(1-에틸-프로필)-7-메틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-7,9-디히드로-퓨린-8-온을 수득하였다. LCMS: 409.5 (M+H)+
실시예 421
1-(4-{4-[9-(1-에틸-프로필)-9H-퓨린-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-에탄온
Figure 112008088798675-pct00195
DMF (5 mL) 중 2-클로로-9-(1-에틸-프로필)-7,9-디히드로-퓨린-8-온 (0.5 g, 2.3 mmol)의 용액에 트리에틸 오르토포르메이트 (3.8 mL, 23 mmol) 및 TsOH (0.88 g, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, EtOAC/헥산 1:3)로 정제하여 0.39 g의 2-클로로-9-(1-에틸-프로필)-9H-퓨린을 수득하였다. LCMS: 225.1 (M+H)+
DMF (0.25 mL) 중 2-클로로-9-(1-에틸-프로필)-9H-퓨린 (90 mg, 0.4 mmol) 및 TsOH (1.6 mL, 1,4-디옥산 중 0.2 M)의 혼합물에 1-[4-(4-아미노-페닐)-피페라진-1-일]-에탄온 (105 mg, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 밀봉하고, 140 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 40 mg의 1-(4-{4-[9-(1-에틸-프로필)-9H-퓨린-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-에탄온을 수득하였다. LCMS: 407.5 (M+H)+
실시예 422
[9-(1-에틸-프로필)-9H-퓨린-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민
Figure 112008088798675-pct00196
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 409에 기재된 절차를 반복함으로써 [9-(1-에틸-프로필)-9H-퓨린-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민을 수득하였다. LCMS: 379.5 (M+H)+
하기 실시예의 화합물을 상기에 기재된 바와 같은 물질 및 방법을 이용하여 또한 생성하였다.
Figure 112008088798675-pct00197
Figure 112008088798675-pct00198
Figure 112008088798675-pct00199
Figure 112008088798675-pct00200
Figure 112008088798675-pct00201
Figure 112008088798675-pct00202
Figure 112008088798675-pct00203
Figure 112008088798675-pct00204
Figure 112008088798675-pct00205
Figure 112008088798675-pct00206
Figure 112008088798675-pct00207
Figure 112008088798675-pct00208
Figure 112008088798675-pct00209
생물학적 활성
사이토킨 및 특정 성장 인자와 각각의 수용체의 결합은 야누스 키나제의 활성화를 촉발시켜, STAT 부류의 구성원을 인산화한다. 인산화된 STAT 분자는 이량체화되어 핵으로 이동하고, 여기서 DNA와 결합하여 응답 유전자의 전사를 개시한다. 사이토킨/성장 인자 수용체의 하류 경로 억제제는 여러 증세에 대해 치료학적 잠재력을 갖는다. JAK-3 및 JAK-2에 대한 효소 분석은 T-세포 선택적 억제제를 확인하기 위해 개발되어 왔다. 두 효소의 키나제 도메인의 GST 융합 구조를 이용하고, 비오티닐화 티로신 함유 펩티드를 기질로 사용하였다. 에너지 공여체로서 유로퓸-표지된 항-포스포티로신 항체 (Eu-PT66)를, 에너지 수용체로서 스트렙타비딘-알로피코시아닌 접합체 (SA-APC)를 사용하여 각각의 키나제에 의한 상기 펩티드의 인산화를 정량화하였다. 상기 분석은 384웰 형식으로 수행되었다.
JAK 랜스(JAK LANCE, 상표명) 분석에서, 비오티닐화 펩티드를 완충액에서 화합물 및 ATP와 함께 인큐베이션하였다. JAK 키나제를 첨가한 후 인산화 반응을 개시하였다. 실온에서 인큐베이션한 후, EDTA로 반응을 중지하고, 스트렙타비딘-알로피코시아닌 및 유로퓸-표지된 항-포스포티로신 항체를 첨가하여 생성물을 검출하였다. 엔비젼 판독기(EnVision Reader) (60초의 지연 시간 및 100초의 윈도우 시간을 갖는 시간 분해 방식에서 Exc: 320 nm, Em, 공여체: 615 nm 및 Em, 수용체: 665 nm)를 사용하여 신호를 측정하였다.
상기 분석을 이용하여 얻어진 본 발명의 화합물에 대한 데이터를 하기 표 A 및 B에 나타내었다.
본 발명의 화합물의 CDK4 활성을 시험하기 위해 ELISA 기재 분석을 이용할 수 있으며, 여기서 효소는 정제된 활성 CDK4/사이클린-D1 키나제 복합체이고, 기질은 정제된 레티노블라스토마 (Rb) 단백질이었다. 활성 CDK4/사이클린-D1 키나제 복합체는 세린 780 잔기에서 Rb 기질을 인산화하고, 이어서 인산화된 Rb/S780은 인산화된 부위에 특이적인 항체를 통해 검출되었다. CDK4 키나제 활성을 억제하는 화합물이 분석의 신호 출력을 억제할 것이다. 상기 분석을 이용하여 얻어진 본 발명의 화합물에 대한 데이터를 하기 표 C에 나타내었다.
본 발명의 화합물의 CDK2 활성을 시험하기 위한 CDK2 분석은 형광 편광 분석이고, 여기서 효소는 정제된 활성 CDK2/사이클린-A 키나제 복합체이고, 기질은 히스톤 H1로부터 유도된 합성 펩티드였다. 상기 분석은 몰레큘라 디바이시즈(Molecular Devices)로부터의 IMAP 기술을 이용하였다. 활성 CDK2/사이클린-A 복합체는 펩티드 기질을 인산화하여 TAMRA 태그와 접합시켰다. 이어서, TAMRA 태그와 상호작용하여 높은 형광 편광을 유도하는 금속 함유 분자로 인산화된 부위를 인식하였다. CDK2 키나제 활성을 억제하는 화합물이 분석의 형광 출력을 억제할 것이다. 상기 분석을 이용하여 얻어진 본 발명의 화합물에 대한 데이터를 하기 표 C에 나타내었다.
p-pRb/S780 ELISA 세포 분석
맥시소프(Maxisorp) 플레이트 (눈크(Nunc) 442404)를 1 ug/mL로 DPBS (인산염 완충 염수)에서 희석된 총 인산화 망막아세포(Retinoblast) 단백질 (pRb) 항체 (4H1 세포 신호전달 9309L) 50 ul를 사용하여 밤새 4 ℃에서 코팅하였다. 다음 날, 플레이트를 TBST (피어스(Pierce) 37535)에서 1시간 내지 밤새 슈퍼블록으로 블로킹하였다 (이 기간 동안 블록을 1회 교체함). 100 uL의 완전 배지 (소태아혈청 (기브코(Gibco) 1600-044), 2 mM L-글루타민 (기브코 25030) 및 1％ 페니실린/스트렙토마이신 (기브코 15140-122) 함유 배지) 내 96웰 플레이트 (코닝(Corning) 3585)에서 50-60％의 융합도로 세포를 플레이팅하고, 37 ℃ 및 5％ CO2의 습윤 챔버에서 밤새 성장시켰다. 화합물 (DMSO 내)을 배지에서 희석하여 110 uM 내지 0.027 uM의 농도 범위를 갖는 화합물의 7종 희석 시리즈를 만들었다. 희석된 화합물 10 ul를 10 uM 내지 0.002 uM 범위의 세포 상 최종 농도로 세포에 첨가하였다. 세포를 37 ℃ 및 5％ CO2의 습윤 챔버에서 24시간 동안 처리하였다. 화합물을 인큐베이션한 후, 세포를 40 uL/웰 용해 완충액 (50 mM 트리스-HCL pH 7.5 (인비트로겐(Invitrogen) 15567-027), 120 mM NaCl (프로메가(Promega) V4221), 1 mM EDTA (기브코 15575-038), 6 mM EGTA (피셔(Fisher) 02783-100), 1％ 노니데트(Nonidet) P40 (플루카(Fluka) R02771))으로 용해하였다. 플레이트를 5분 동안 4 ℃에서 티터플레이트(Titerplate) 진탕기 (랩라인(Labline) 모델 4625) 상에 두어 세포를 용해하였다. 용해 후, 10 ul의 세포 용해물 및 50 ul의 1x PBS/10％ 슈퍼블록 (기브코 10010 및 피어스 37535)을 미리 코팅되고 블로킹된 맥시소프 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 오리브트론(Oribtron) 회전기 II (뵈켈 인더스트리즈(Boekel Industries) 모델 260250) 상에서 2시간 동안 실온에서 결합시켰다. 이어서, 플레이트를 바이오스택(Biostack)이 구비된 바이오테크(Biotek) 플레이트세척기를 이용하여 1x TBST (테크노바(Teknova) T9201)로 3회 세척하였다. 최종 세척액은 흡인 제거하지 않았다. 최종 세척액은 플레이트를 손가락으로 가볍게 치고, 종이 타월 상에서 두드려 제거하였다. ppRbS780 항체 (세포 신호전달 9307L)를 1x PBS/10％ 슈퍼블록 (기브코 10010 및 피어스 37535)에서 1:1000으로 희석하고, 50 ul를 각 웰에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 오르브트론 회전기 II (뵈켈 인더스트리즈 모델 260250) 상에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 상기 기재된 바와 같이 세척하였다. 염소 항-토끼 HRP (프로메가(Promega) W401B)를 1x PBS/10％ 슈퍼블록 (기브코 10010 및 피어스 37535)에서 1:2500으로 희석하고, 50 ul를 각 웰에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 오르브트론 회전기 II 상에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 상기 기재된 바와 같이 세척하였다. 이어서, 50 uL의 울트라 TMB ELISA (피어스 34028)를 각 웰에 첨가하였다. 청색이 나타날 때까지 플레이트를 5-20분 인큐베이션하였다. 이어서, 50 ul의 2 M 황산 (말린크로트(Mallinckrodt) 2468-46)을 각 웰에 첨가하여 반응을 중지시켰다. 각 플레이트에 대한 450 nm에서의 흡광도를 스펙트라맥스 플러스(Spectramax Plus, 몰레큘라 디바이시즈) 상에서 판독하였다. 상기 분석의 결과를 하기 표 E에 요약하였다.
BrdU 분석
로쉐 다이아그노스틱(Rpche Diagnostic) (Cat.#: 11647229001, 미국 50414 인디애나주 인디애나폴리스 헤이그 로드 9115 소재)으로부터의 세포 증식 ELISA BrdU (비색) 키트를 이 분석에서 사용하였다. 간단히 말해서, 세포를 RMPI 1640 배지에서 50-60％의 융합도로 96웰 플레이트에 플레이팅하였다. 다음 날, 세포를 목적하는 농도 범위의 화합물로 처리하고, 이어서 37 ℃ 및 5％ CO2의 습윤 챔버에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 키트에 의해 제공되는 프로토콜에 따라, 세포를 BrdU 표지제로 2시간 동안 표지하고, 이어서 200 uL의 픽스데나트(FixDenat)로 30분 동안 실온에서 고정하였다. 100 uL의 항-BrdU 항체를 상기 세포에 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 이어서, 상기 세포를 PBS 200 uL/웰로 3회 세척한 후, 발색 용액 100 uL를 각 웰에 첨가하였다. 5-10분 동안 인큐베이션한 후, 스펙트라맥스 플러스 (몰레큘라 디바이시즈)를 이용하여 370 nM에서 흡광도를 판독하였다. 상기 분석의 결과를 하기 표 E에 요약하였다.
Figure 112008088798675-pct00210
Figure 112008088798675-pct00211
Figure 112008088798675-pct00212
Figure 112008088798675-pct00213
Figure 112008088798675-pct00214
동등물
당업자는 단지 통상의 실험을 이용하여 본원에 기재된 특정 실시양태 및 방법에 대한 많은 동등물을 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 동등물은 하기 청구의 범위의 범주에 포함된다.
인용에 의한 포함
본원에서 언급된 모든 특허, 공개된 특허 출원 및 기타 참조문헌의 전체 내용은 인용을 통해 그의 전체가 본원에 명백히 포함된다.

Claims (43)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112013118218515-pct00215
    식 중,
    점선은 이중 결합을 나타내고;
    A는 N이고;
    R2는 수소이고, R3은 페닐, 치환된 페닐, 피리디닐, 치환된 피리디닐, 피리미디닐 및 치환된 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 치환된 페닐, 치환된 피리디닐 및 치환된 피리미디닐은 각각 메틸; 메톡시; 니트로; 클로로; 시아노; 이미다졸릴; N(CH3)2; N(CH2CH3)2; N(H)C(O)아릴; C(O)N(H)C1-C4-알킬; C(O)N(C1-C4-알킬)2; C(O)N(H)C3-C6-시클로알킬; 모르폴리닐-CO-; 하나의 COCH3, COCH2CH3, 메틸, COCH2CN 또는 SO2CH3으로 임의로 치환된 피페리디닐; 하나의 COCH3 또는 COCH2CH3으로 임의로 치환된 피페라지닐; 모르폴리닐; 피페리디닐CH2-; 피페라지닐CH2-; 및 모르폴리닐CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환되고;
    R4는 수소; C1-C8-알킬; 하나의 페닐, COOH, COOCH3, COOCH2CH3 또는 CONH2로 치환된 C1-C8-알킬; C3-C8-시클로알킬; 하나의 OH, COOH, CH2OH, NH2, CH2N(CH3)2 또는 옥소로 치환된 C3-C8-시클로알킬; 메틸피리디닐; 티아졸릴; 및 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 CR11이며, Y는 CR12이고;
    R11은 수소 또는 C1-C3-알킬이고;
    R12는 BC(O)NR13R14이고, 여기서 B는 결합, 분지된 또는 선형 C1-C3-알킬이고, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-C3-알킬, C3-C8-시클로알킬, 페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸페닐, 4-t-부틸페닐, 3-t-부틸페닐, 푸라닐메틸, 3-트리플루오로메틸페닐, 피리디닐, 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐 및 1-벤질-4-메틸피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서, 용어 아릴은 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5원 및 6원 단일-고리 방향족 기를 포함하고, 용어 아릴은 또한 멀티시클릭 아릴기를 포함하며, 이는 또한 방향족이 아닌 지환족 또는 헤테로시클릭 고리와 융합 또는 가교될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R4가 수소; 분지된 또는 선형 C1-C5-알킬; 페닐로 치환된 분지된 또는 선형 C1-C5-알킬; 및 C3-C6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R4가 C(H)(CH2CH3)2, C(H)(CH2CH3)Ph, CH2CH3, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R11이 수소인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R3이 치환된 페닐인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R3이 페닐이고, 이것이 N(H)C(O)아릴, C(O)N(H)C1-C4-알킬, C(O)N(C1-C4-알킬)2 또는 C(O)N(H)C3-C6-시클로알킬로 추가 치환되는 것인 화합물.
  7. Figure 112014058233178-pct00216
    Figure 112014058233178-pct00217
    Figure 112014058233178-pct00218
    Figure 112014058233178-pct00219
    Figure 112014058233178-pct00220
    Figure 112014058233178-pct00221
    Figure 112014058233178-pct00222
    Figure 112014058233178-pct00223
    Figure 112014058233178-pct00224
    Figure 112014058233178-pct00225
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하는, 유방암, 비뇨생식관암, 폐암, 위장암, 표피양암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 신경모세포종, 두경부암, 방광암, 신장암, 뇌암 또는 위암인 종양 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
  9. 유방암, 비뇨생식관암, 폐암, 위장암, 표피양암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 신경모세포종, 두경부암, 방광암, 신장암, 뇌암 또는 위암인 종양 질환을 치료하기 위해 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물을 사용하는 설명서와 함께 패킹된, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 패키지.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
KR1020087031411A 2006-05-26 2007-05-24 피롤로피리미딘 화합물 및 그의 용도 KR101466412B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80860506P 2006-05-26 2006-05-26
US60/808,605 2006-05-26
PCT/US2007/069595 WO2007140222A2 (en) 2006-05-26 2007-05-24 Pyrrolopyrimidine compounds and their uses

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090014219A KR20090014219A (ko) 2009-02-06
KR101466412B1 true KR101466412B1 (ko) 2014-11-28

Family

ID=38779335

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087031411A KR101466412B1 (ko) 2006-05-26 2007-05-24 피롤로피리미딘 화합물 및 그의 용도

Country Status (38)

Country Link
US (2) US8324225B2 (ko)
EP (1) EP2029145B1 (ko)
JP (2) JP2009538341A (ko)
KR (1) KR101466412B1 (ko)
CN (1) CN101594871B (ko)
AR (2) AR061124A1 (ko)
AU (1) AU2007267645C1 (ko)
BR (1) BRPI0712816B8 (ko)
CA (1) CA2652044C (ko)
CL (1) CL2007001504A1 (ko)
CR (1) CR10433A (ko)
CU (1) CU23831B1 (ko)
EA (1) EA016301B1 (ko)
EC (1) ECSP088910A (ko)
ES (1) ES2623133T3 (ko)
GE (1) GEP20115283B (ko)
GT (1) GT200800258A (ko)
HN (1) HN2008001752A (ko)
HR (1) HRP20170631T1 (ko)
IL (1) IL195086A (ko)
JO (1) JO3235B1 (ko)
MA (1) MA30557B1 (ko)
ME (1) ME00486B (ko)
MX (1) MX2008015076A (ko)
MY (1) MY150650A (ko)
NO (1) NO343182B1 (ko)
NZ (1) NZ572549A (ko)
PE (1) PE20080263A1 (ko)
PL (1) PL2029145T3 (ko)
PT (1) PT2029145T (ko)
SG (1) SG172632A1 (ko)
SM (1) SMP200800069B (ko)
TN (1) TNSN08481A1 (ko)
TW (1) TWI398252B (ko)
UA (1) UA95632C2 (ko)
UY (1) UY30369A1 (ko)
WO (1) WO2007140222A2 (ko)
ZA (1) ZA200809382B (ko)

Families Citing this family (175)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY162590A (en) 2005-12-13 2017-06-30 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b] pyridines and pyrrolo[2,3-b] pyrimidines as janus kinase inhibitors
US7989459B2 (en) 2006-02-17 2011-08-02 Pharmacopeia, Llc Purinones and 1H-imidazopyridinones as PKC-theta inhibitors
US7902187B2 (en) 2006-10-04 2011-03-08 Wyeth Llc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
AR063141A1 (es) 2006-10-04 2008-12-30 Pharmacopeia Inc Derivados de 2- ( benzimidazolil ) purina 8- sustituida para inmunosupresion
AR063142A1 (es) 2006-10-04 2008-12-30 Pharmacopeia Inc Derivados de 2-(bencimidazolil) purina y purinonas 6-sustituidas utiles como inmunosupresores,y composiciones farmaceuticas que los contienen.
EP3495369B1 (en) 2007-06-13 2021-10-27 Incyte Holdings Corporation Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile
KR20100057650A (ko) * 2007-08-23 2010-05-31 아스트라제네카 아베 증식성 질환의 치료를 위한 ｔｔｋ／ｍｐｓ１의 억제제로서 ２-아닐리노푸린-８-온
EA201001030A1 (ru) * 2007-12-19 2011-02-28 Амген Инк. Конденсированные соединения пиридина, пиримидина и триазина в качестве ингибиторов клеточного цикла
CA2714177A1 (en) 2008-02-06 2009-08-13 Novartis Ag Pyrrolo [2,3-d] pyridines and use thereof as tyrosine kinase inhibitors
UY31684A (es) * 2008-03-03 2009-11-10 Takeda Pharmaceutical Farmaco combinado
EP2278973B1 (en) * 2008-04-07 2011-11-02 Amgen Inc. Gem-disubstituted and spirocyclic amino pyridines/pyrimidines as cell cycle inhibitors
TW201002713A (en) 2008-04-09 2010-01-16 Organon Nv Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl-amine derivatives as PKC-theta inhibitors
CA2722159C (en) * 2008-04-24 2016-04-05 Newlink Genetics Corporation Substituted phenylimidazole compounds and their use as ido inhibitors
WO2009152027A1 (en) * 2008-06-12 2009-12-17 Merck & Co., Inc. 5,7-dihydro-6h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-one derivatives for mark inhibition
WO2010020675A1 (en) 2008-08-22 2010-02-25 Novartis Ag Pyrrolopyrimidine compounds as cdk inhibitors
WO2010045451A1 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 Glaxosmithkline Llc Pyrrolopyrimidine compounds
GB0903759D0 (en) * 2009-03-04 2009-04-15 Medical Res Council Compound
JP2012526850A (ja) 2009-05-13 2012-11-01 ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル サイクリン依存性キナーゼ阻害剤及びその用法
EA025520B1 (ru) 2009-05-22 2017-01-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ
MX2011012262A (es) 2009-05-22 2012-01-25 Incyte Corp 3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il] octano-o heptano-nitrilo como inhibidores de cinasas janus (jak).
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
BR112012010186B8 (pt) 2009-10-29 2021-05-25 Palau Pharma Sa derivados de heteroarila contendo n como inibidores de quinase jak3 e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
WO2011082400A2 (en) * 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
MX337169B (es) 2010-02-11 2016-02-16 Celgene Corp Derivados de arilmetoxi isoindolina y composiciones que los comprenden y metodos para utilizar los mismos.
UY33227A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
UY33226A (es) * 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina deuterada como inhibidores de la cdk4/6
SI3354652T1 (sl) 2010-03-10 2020-08-31 Incyte Holdings Corporation Derivati piperidin-4-il azetidina kot inhibitorji JAK1
JP5918214B2 (ja) * 2010-04-13 2016-05-18 ノバルティス アーゲー がんを治療するためのサイクリン依存性キナーゼ４またはサイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ４／６）阻害剤およびｍｔｏｒ阻害剤を含む組合せ
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2571361A4 (en) 2010-05-19 2013-11-13 Univ North Carolina PYRAZOLOPYRIMIDINE COMPOUNDS FOR CANCER TREATMENT
SG10201910912TA (en) 2010-05-21 2020-01-30 Incyte Corp Topical Formulation for a JAK Inhibitor
SI2632467T1 (sl) * 2010-10-25 2016-10-28 G1 Therapeutics, Inc. Inhibitorji CDK
AR083797A1 (es) * 2010-11-10 2013-03-20 Novartis Ag Succinato de dimetil-amida del acido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-il-amino)-7h-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-6-carboxilico, proceso para prepararla, intermediarios de dicha sintesis y proceso de preparacion de los mismos
WO2012068381A2 (en) 2010-11-17 2012-05-24 The University Of North Carolina At Chapel Hill Protection of renal tissues from schema through inhibition of the proliferative kisses cdk4 and cdk6
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
BR112013012502A2 (pt) 2010-11-19 2019-03-06 Incyte Corporation pirrolopiridina ciclobutil substituída e derivados de pirrolopirimidina derivativos como inibidores de jak
CN103476776B (zh) * 2011-01-07 2016-09-28 北京赛林泰医药技术有限公司 作为FAK/Pyk2抑制剂的2,4-二氨基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3]嘧啶衍生物
CN102093364B (zh) * 2011-01-07 2015-01-28 北京赛林泰医药技术有限公司 作为FAK/Pyk2抑制剂的2,4-二氨基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3]嘧啶衍生物
CA2827171C (en) 2011-02-17 2019-04-09 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Fak inhibitors
EP2675794B1 (en) 2011-02-17 2019-02-13 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Selective fak inhibitors
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
AU2012232658B2 (en) 2011-03-22 2016-06-09 Advinus Therapeutics Limited Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
DK2688887T3 (en) 2011-03-23 2015-06-29 Amgen Inc DEHYDRATED tricyclic DUALINHIBITORER OF CDK 4/6 AND FLT3
EP2710006A1 (en) * 2011-05-17 2014-03-26 Principia Biopharma Inc. Azaindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
US20140113909A1 (en) * 2011-07-01 2014-04-24 Novartis Ag Combination Therapy
ES2676180T3 (es) 2011-07-01 2018-07-17 Novartis Ag Terapia de combinación que comprende un inhibidor de CDK4/6 y un inhibidor de PI3K para el uso en el tratamiento de cáncer
CN103732596B (zh) 2011-07-08 2016-06-01 诺华股份有限公司 吡咯并嘧啶衍生物
WO2013017480A1 (en) * 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
WO2013017479A1 (en) * 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
CN103958510B (zh) 2011-10-03 2016-10-19 北卡罗来纳大学教堂山分校 用于治疗癌症的吡咯并嘧啶化合物
US9498471B2 (en) 2011-10-20 2016-11-22 The Regents Of The University Of California Use of CDK9 inhibitors to reduce cartilage degradation
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
CN104302627A (zh) 2012-05-22 2015-01-21 北卡罗来纳大学教堂山分校 用于治疗癌症的嘧啶化合物
EA201492104A1 (ru) * 2012-06-14 2015-06-30 Эли Лилли Энд Компани Ингибитор jak1/2
WO2014022830A2 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Foundation Medicine, Inc. Human papilloma virus as predictor of cancer prognosis
GB201216017D0 (en) 2012-09-07 2012-10-24 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201216018D0 (en) 2012-09-07 2012-10-24 Cancer Rec Tech Ltd Pharmacologically active compounds
JP2015529242A (ja) 2012-09-21 2015-10-05 アドヴィヌス セラピューティクス リミテッドＡｄｖｉｎｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ 置換された縮合三環式化合物、組成物およびその医薬用途
JP2015531395A (ja) 2012-10-04 2015-11-02 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ ピロロ［３，２−ｃ］ピリジントロポミオシン関連キナーゼ阻害剤
US9562047B2 (en) 2012-10-17 2017-02-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrazolopyrimidine compounds for the treatment of cancer
SG11201503695XA (en) 2012-11-15 2015-06-29 Incyte Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
EP2925752A4 (en) 2012-11-27 2016-06-01 Univ North Carolina PYRIMIDINE COMPOUNDS FOR CANCER TREATMENT
EP2742940B1 (en) 2012-12-13 2017-07-26 IP Gesellschaft für Management mbH Fumarate salt of (R)-3-(6-(4-methylphenyl)-pyridin-3-yloxy)-l-aza-bicyclo-[2.2.2]octane for adminstration once daily, twice daily or thrice daily
EP2934515B1 (en) * 2012-12-20 2018-04-04 Novartis AG A pharmaceutical combination comprising binimetinib
WO2014130932A2 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Novartis Ag Novel androgen receptor mutation
US9708326B2 (en) 2013-02-25 2017-07-18 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CN105026397B (zh) * 2013-03-05 2017-06-30 默克专利股份公司 作为抗癌剂的9‑(芳基或杂芳基)‑2‑(吡唑基、吡咯烷基或环戊基)氨基嘌呤衍生物
EA030705B1 (ru) 2013-03-06 2018-09-28 Инсайт Холдингс Корпорейшн Способы и промежуточные соединения при получении ингибитора jak
SG10201906270VA (en) 2013-03-21 2019-08-27 Novartis Ag Combination therapy comprising a b-raf inhibitor and a second inhibitor
WO2014172479A1 (en) 2013-04-16 2014-10-23 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Companion diagnostic for cdk4 inhibitors
ES2619125T3 (es) 2013-04-25 2017-06-23 Beigene, Ltd. Compuestos heterocíclicos fusionados como inhibidores de proteína cinasa
US8895611B1 (en) 2013-07-17 2014-11-25 King Fahd University Of Petroleum And Minerals Cytotoxic compounds for treating cancer
ES2792549T3 (es) 2013-08-07 2020-11-11 Incyte Corp Formas de dosificación de liberación sostenida para un inhibidor de JAK1
CN103408546A (zh) * 2013-08-22 2013-11-27 中国药科大学 2-苯氨基嘌呤类plk1抑制剂及其用途
JP6623353B2 (ja) 2013-09-13 2019-12-25 ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー 抗ｐｄ−１抗体並びにその治療及び診断のための使用
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
RU2715893C2 (ru) 2014-03-26 2020-03-04 Астекс Терапьютикс Лтд Комбинации ингибитора fgfr и ингибитора igf1r
HUE053654T2 (hu) 2014-03-26 2021-07-28 Astex Therapeutics Ltd FGFR- és CMET-inhibitorok kombinációi a rák kezelésére
US20150291606A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 The University Of North Carolina At Chapel Hill Mertk-specific pyrrolopyrimidine compounds
US20150320754A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
CN110372720B (zh) * 2014-05-28 2021-03-05 锦州奥鸿药业有限责任公司 一类激酶抑制剂
EP3148532B1 (en) 2014-05-28 2021-03-03 Piramal Enterprises Limited Pharmaceutical combination comprising a cdk inhibitor and a thioredoxin reductase inhibitor for the treatment of cancer
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
JP6526189B2 (ja) 2014-07-03 2019-06-05 ベイジーン リミテッド 抗ｐｄ−ｌ１抗体並びにその治療及び診断のための使用
US9878994B2 (en) * 2014-07-24 2018-01-30 Beta Pharma Inc. 2-H-indazole derivatives as cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitors and therapeutic uses thereof
TW201629063A (zh) 2014-10-06 2016-08-16 標誌製藥公司 經取代胺基嘌呤化合物、其組合物及用其之治療方法
CA3000633C (en) 2014-10-14 2023-10-03 The Regents Of The University Of California Use of cdk9 and brd4 inhibitors to inhibit inflammation
CN105111215B (zh) * 2014-12-12 2019-06-18 苏州晶云药物科技股份有限公司 一种周期蛋白依赖性激酶抑制剂的晶型及其制备方法
CN104610265A (zh) * 2014-12-31 2015-05-13 芜湖杨燕制药有限公司 一种化合物及其制备方法
CN104606197A (zh) * 2014-12-31 2015-05-13 芜湖杨燕制药有限公司 一种化合物的抗肿瘤用途
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
EP3778604A1 (en) * 2015-02-13 2021-02-17 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Lrrk2 inhibitors and methods of making and using the same
CN106146515B (zh) * 2015-04-17 2020-09-04 常州隆赛医药科技有限公司 新型激酶抑制剂的制备及应用
EP3353164B1 (en) 2015-09-23 2021-11-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. Bi-heteroaryl substituted 1,4-benzodiazepines and uses thereof for the treatment of cancer
SI3353177T1 (sl) 2015-09-23 2020-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Triciklični heterocikli za zdravljenje raka
CN113549069A (zh) * 2015-12-27 2021-10-26 重庆复创医药研究有限公司 一类激酶抑制剂
WO2017114512A1 (zh) 2015-12-31 2017-07-06 上海医药集团股份有限公司 含氮稠杂环化合物、制备方法、中间体、组合物和应用
WO2017156263A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Enigma and cdh18 as companion diagnostics for cdk4 inhibitors
US10709708B2 (en) 2016-03-17 2020-07-14 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of treating cancer with a combination of MER tyrosine kinase inhibitor and an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor
CN109069512B (zh) 2016-04-01 2022-06-14 西格诺药品有限公司 取代的氨基嘌呤化合物、其组合物以及相关治疗方法
DK3436019T3 (da) 2016-04-01 2021-10-11 Signal Pharm Llc (1s,4s)-4-(2-(((3s,4r)-3-fluortetrahydro-2h-pyran-4-yl)amino)-8-((2,4,6-trichlorphenyl)amino)-9h-purin-9-yl)-1-methylcyclohexan-1-carboxamid og fremgangsmåder til anvendelse deraf
CN109475536B (zh) 2016-07-05 2022-05-27 百济神州有限公司 用于治疗癌症的PD-l拮抗剂和RAF抑制剂的组合
CN109563099B (zh) 2016-08-16 2023-02-03 百济神州有限公司 一种化合物的晶型、其制备和用途
AU2017313085A1 (en) 2016-08-19 2019-03-14 Beigene Switzerland Gmbh Use of a combination comprising a Btk inhibitor for treating cancers
US20190175598A1 (en) 2016-08-23 2019-06-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination therapies for the treatment of hepatocellular carcinoma
JP2019529419A (ja) 2016-09-19 2019-10-17 エムイーアイ ファーマ，インク． 併用療法
EP3528812B1 (en) 2016-10-20 2020-12-30 Pfizer Inc Palbociclib for treating pah
WO2018081211A1 (en) * 2016-10-26 2018-05-03 Li George Y Deuterated 7-cyclopentyl-n, n-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimdine-6-carboxamide
CN110177553A (zh) * 2016-11-17 2019-08-27 北卡罗来纳大学教堂山分校 烷基吡咯并嘧啶类似物及其制备和使用方法
JOP20190151B1 (ar) 2016-12-20 2023-09-17 Astrazeneca Ab مركبات أمينو - ترايازولو بيريدين واستخدامها في علاج سرطان
WO2018117177A1 (ja) * 2016-12-21 2018-06-28 小野薬品工業株式会社 Ｂｒｋ阻害化合物
CA3048376A1 (en) 2016-12-27 2018-07-05 Riken Bmp-signal-inhibiting compound
CN110461847B (zh) 2017-01-25 2022-06-07 百济神州有限公司 (S)-7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的结晶形式、其制备及用途
US11578067B2 (en) 2017-01-30 2023-02-14 Kyoto University Compound, and method for producing regulatory T cells
US11083722B2 (en) 2017-03-16 2021-08-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination therapies for the treatment of breast cancer
CA3067044A1 (en) 2017-06-16 2018-12-20 Beta Pharma, Inc. Pharmaceutical formulations of n-(2-(2-(dimethylamino)ethoxy)-4-methoxy-5-((4-(1-methyl-1h-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide and salts thereof
GB201709840D0 (en) 2017-06-20 2017-08-02 Inst Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital Methods and medical uses
CA3066518A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Beigene, Ltd. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma
CN110997677A (zh) 2017-08-12 2020-04-10 百济神州有限公司 具有改进的双重选择性的Btk抑制剂
US11174254B2 (en) * 2017-09-28 2021-11-16 Yangtze River Pharmaceutical Group Co., Ltd. Aniline-substituted 1,2-dihydropyrrol[3,4-C]pyridin/pyrimidin-3-one derivative and use thereof
KR20200061363A (ko) 2017-10-04 2020-06-02 셀진 코포레이션 시스-4-[2-｛[(3ｓ,4ｒ)-3-플루오로옥산-4-일]아미노｝-8-(2,4,6-트리클로로아닐리노)-9ｈ-퓨린-9-일]-1-메틸사이클로헥산-1-카르복스아미드의 제조 공정
AU2018345647A1 (en) 2017-10-04 2020-04-16 Celgene Corporation Compositions and methods of use of cis-4-(2-{((3S,4R)-3-fluorooxan-4-yl) amino}-8-(2,4,6-trichloroanilino)-9H-purin-9-yl)-1-methylcyclohexane-1-carboxamide
WO2019108795A1 (en) 2017-11-29 2019-06-06 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive b-cell lymphomas using a combination comprising btk inhibitors
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
SG11202006748RA (en) 2018-01-29 2020-08-28 Beta Pharma Inc 2h-indazole derivatives as cdk4 and cdk6 inhibitors and therapeutic uses thereof
PL3746429T3 (pl) 2018-01-30 2022-06-20 Incyte Corporation Procesy do otrzymywania (1-(3-fluoro-2-(trifluorometylo)izonikotynoilo)piperydyn-4-onu)
WO2019191684A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors
WO2019195959A1 (en) 2018-04-08 2019-10-17 Cothera Biosciences, Inc. Combination therapy for cancers with braf mutation
CA3043066A1 (en) 2018-05-14 2019-11-14 Apotex Inc. Processes for the preparation of ribociclib and intermediates thereof
WO2019222524A1 (en) * 2018-05-16 2019-11-21 The University Of North Carolina At Chapel Hill Alkyl pyrrolopyrimidines as pan-tam inhibitors and their application in cancer treatment
CN110577524B (zh) * 2018-06-07 2022-01-28 北京大学深圳研究生院 一种激酶选择性抑制剂
CN109438447B (zh) * 2018-09-11 2020-10-16 北京工业大学 5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮类衍生物制备方法和应用
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
US20220056037A1 (en) * 2018-12-28 2022-02-24 Spv Therapeutics Inc. Cyclin-dependent kinase inhibitors
EP3902805A4 (en) * 2018-12-28 2023-03-01 SPV Therapeutics Inc. CYCLIN DEPENDENT KINASE INHIBITORS
WO2020168197A1 (en) * 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
US11919904B2 (en) 2019-03-29 2024-03-05 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
US11136329B2 (en) 2019-05-08 2021-10-05 Vimalan Biosciences, Inc. JAK inhibitors
KR102503349B1 (ko) 2019-05-14 2023-02-23 프로벤션 바이오, 인코포레이티드 제1형 당뇨병을 예방하기 위한 방법 및 조성물
TW202110849A (zh) * 2019-05-27 2021-03-16 大陸商迪哲（江蘇）醫藥股份有限公司 Ｄｎａ依賴性蛋白激酶抑制劑
CN110305140B (zh) * 2019-07-30 2020-08-04 上海勋和医药科技有限公司 二氢吡咯并嘧啶类选择性jak2抑制剂
BR112022002390A2 (pt) 2019-08-08 2022-06-14 Vimalan Biosciences Inc Inibidores de jak
CN116348458A (zh) 2019-08-14 2023-06-27 因赛特公司 作为cdk2抑制剂的咪唑基嘧啶基胺化合物
GB201911868D0 (en) * 2019-08-19 2019-10-02 Galapagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
AU2020354629A1 (en) * 2019-09-25 2022-04-21 Vimalan Biosciences, Inc. JAK inhibitors
US11851426B2 (en) 2019-10-11 2023-12-26 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
CN114555600B (zh) * 2019-10-17 2024-03-01 辰欣药业股份有限公司 作为cdk2/4/6三重抑制剂的氨基嘧啶类化合物
EP4059935A4 (en) * 2019-11-13 2024-02-28 Zhejiang Longcharm Bio Tech Pharma Co Ltd PYRROLOPYRIMIDINE COMPOUND AS BTK INHIBITOR AND USE THEREOF
BR112022011758A2 (pt) * 2019-12-16 2022-08-30 Lunella Biotech Inc Terapêutica de câncer inibidor de cdk4/6 seletivo
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US11753413B2 (en) 2020-06-19 2023-09-12 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11691971B2 (en) 2020-06-19 2023-07-04 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors
KR102409595B1 (ko) * 2020-06-29 2022-06-17 한국과학기술연구원 단백질 카이네이즈 csf-1r 억제제로서의 신규 퓨리논 유도체
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11780840B2 (en) 2020-07-02 2023-10-10 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2022046989A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
CZ309356B6 (cs) * 2020-09-15 2022-09-28 Ústav experimentální botaniky AV ČR, v. v. i Substituované purinové sloučeniny jako inhibitory proteinkináz, jejich použití jako léčiva a farmaceutické přípravky obsahující tyto deriváty
CN112375081B (zh) * 2020-11-23 2022-04-12 中国医学科学院医药生物技术研究所 具有抑制CDK4、6或9活性的吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和应用
US11919908B2 (en) 2020-12-21 2024-03-05 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors
TW202241901A (zh) * 2020-12-21 2022-11-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 嘌呤酮衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
AR125273A1 (es) 2021-02-25 2023-07-05 Incyte Corp Lactamas espirocíclicas como inhibidores de jak2 v617f
WO2022207788A2 (en) 2021-04-01 2022-10-06 Krka, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of ribociclib and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2022226290A1 (en) * 2021-04-22 2022-10-27 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. 2-phenylamino pyrrolopyrimidines as ack1 inhibitors
CA3226162A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Plexium, Inc. Aryl compounds and pharmaceutical compositions that modulate ikzf2
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder
WO2023241620A1 (en) * 2022-06-14 2023-12-21 Suzhou Keen Therapeutics Co., Ltd. Biologically active compounds and methods thereof
WO2024049926A1 (en) 2022-08-31 2024-03-07 Arvinas Operations, Inc. Dosage regimens of estrogen receptor degraders
WO2024056090A1 (zh) * 2022-09-16 2024-03-21 华东师范大学 作为rsk抑制剂的吡咯并嘧啶衍生物及其应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005023761A2 (en) 2003-09-11 2005-03-17 Kemia, Inc. Cytokine inhibitors
WO2005080393A1 (en) 2004-02-14 2005-09-01 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2005107760A1 (en) 2004-04-30 2005-11-17 Irm Llc Compounds and compositions as inducers of keratinocyte differentiation

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05306226A (ja) * 1992-04-27 1993-11-19 Takeda Chem Ind Ltd 慢性免疫疾患治療剤
CA2477721A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic pyridine and pyrimidine p38 kinase inhibitors
EP1680424A2 (en) 2003-09-05 2006-07-19 Neurogen Corporation Heteroaryl fused pyridines, pyrazines and pyrimidines as crf1 receptor ligands
US7319102B1 (en) * 2003-12-09 2008-01-15 The Procter & Gamble Company Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine cytokine inhibitors
JP2007526906A (ja) 2004-03-05 2007-09-20 大正製薬株式会社 ピロロピリミジン誘導体
WO2006042102A2 (en) 2004-10-05 2006-04-20 Neurogen Corporation Pyrrolo-pyridine, pyrrolo-pyrimidine and related heterocyclic compounds
BRPI0517272A (pt) 2004-10-29 2008-10-07 Tibotec Pharm Ltd derivados de pirimidina bicìclicos de inibição de hiv
US7521446B2 (en) * 2005-01-13 2009-04-21 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US7723340B2 (en) 2005-01-13 2010-05-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
AU2006205851A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-membered annelated heterocyclic pyrimidines as kinase inhibitors
WO2006091737A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Kemia, Inc. Modulators of gsk-3 activity
JP2006241089A (ja) 2005-03-04 2006-09-14 Astellas Pharma Inc ピロロピリミジン誘導体またはその塩
US20070225304A1 (en) 2005-09-06 2007-09-27 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. Aminopurine derivatives for treating neurodegenerative diseases
GB0520164D0 (en) 2005-10-04 2005-11-09 Novartis Ag Organic compounds
WO2007058990A2 (en) * 2005-11-14 2007-05-24 Kemia, Inc. Therapy using cytokine inhibitors
GB0526246D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
ZA200807715B (en) * 2006-03-09 2009-11-25 Pharmacopeia Inc 9-Heteroarylpurine MNK2 inhibitors for treating metabolic disorders
WO2007125405A2 (en) 2006-05-01 2007-11-08 Pfizer Products Inc. Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
CA2714177A1 (en) 2008-02-06 2009-08-13 Novartis Ag Pyrrolo [2,3-d] pyridines and use thereof as tyrosine kinase inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005023761A2 (en) 2003-09-11 2005-03-17 Kemia, Inc. Cytokine inhibitors
WO2005080393A1 (en) 2004-02-14 2005-09-01 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2005107760A1 (en) 2004-04-30 2005-11-17 Irm Llc Compounds and compositions as inducers of keratinocyte differentiation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 16, No. 8, pp. 2173-2176 (2006.04.) *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2652044C (en) 2016-01-12
TW200815011A (en) 2008-04-01
UA95632C2 (en) 2011-08-25
JO3235B1 (ar) 2018-03-08
EP2029145B1 (en) 2017-01-25
BRPI0712816B1 (pt) 2021-01-19
TWI398252B (zh) 2013-06-11
AU2007267645C1 (en) 2012-07-12
ME00486B (me) 2011-10-10
WO2007140222A3 (en) 2008-08-07
SMAP200800069A (it) 2008-12-23
CA2652044A1 (en) 2007-12-06
AU2007267645A1 (en) 2007-12-06
PE20080263A1 (es) 2008-05-12
EP2029145A2 (en) 2009-03-04
NZ572549A (en) 2011-10-28
PT2029145T (pt) 2017-04-24
TNSN08481A1 (en) 2010-04-14
HN2008001752A (es) 2011-07-12
BRPI0712816A2 (pt) 2012-10-23
NO343182B1 (no) 2018-11-26
WO2007140222A2 (en) 2007-12-06
EA200802332A1 (ru) 2009-06-30
US20120207763A1 (en) 2012-08-16
AU2007267645B2 (en) 2011-09-01
MY150650A (en) 2014-02-14
EA016301B1 (ru) 2012-04-30
CN101594871B (zh) 2013-06-19
CU20080223A7 (es) 2010-07-20
PL2029145T3 (pl) 2017-08-31
JP2009538341A (ja) 2009-11-05
IL195086A (en) 2015-10-29
CL2007001504A1 (es) 2008-05-09
AR061124A1 (es) 2008-08-06
SG172632A1 (en) 2011-07-28
CU23831B1 (es) 2012-10-15
US8324225B2 (en) 2012-12-04
IL195086A0 (en) 2009-08-03
ECSP088910A (es) 2008-12-30
US20090318441A1 (en) 2009-12-24
GT200800258A (es) 2009-06-24
NO20085030L (no) 2009-01-06
HRP20170631T1 (hr) 2017-08-11
MA30557B1 (fr) 2009-07-01
BRPI0712816B8 (pt) 2021-05-25
CN101594871A (zh) 2009-12-02
GEP20115283B (en) 2011-09-12
UY30369A1 (es) 2008-01-02
JP2013091665A (ja) 2013-05-16
ZA200809382B (en) 2009-12-30
ES2623133T3 (es) 2017-07-10
JP5740417B2 (ja) 2015-06-24
AR108179A2 (es) 2018-07-25
MX2008015076A (es) 2009-03-05
KR20090014219A (ko) 2009-02-06
SMP200800069B (it) 2009-11-06
CR10433A (es) 2009-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101466412B1 (ko) 피롤로피리미딘 화합물 및 그의 용도
JP5109109B2 (ja) サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としての新規イミダゾピラジン
KR101353857B1 (ko) Ｃｄｋ 억제제로서 피롤로피리미딘 화합물
JP5406039B2 (ja) タンパク質キナーゼ阻害剤として有用な５−シアノ−４−（ピロロ［２，３ｂ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン誘導体
KR101700454B1 (ko) 피리미딘-2-아민 화합물 및 ｊａｋ 키나제 억제제로서의 그의 용도
EP4291176A1 (en) Cdk inhibitors and methods of use thereof
US9834551B2 (en) Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines and substituted pyrazolo[3,4-b]pyridines as ITK and JAK kinase inhibitors
KR20160012194A (ko) 이미다조피롤리디논 유도체 및 질환의 치료에서의 그의 용도
KR20100098521A (ko) 피라졸 유도체 및 그의 사이클린 의존성 키나제 억제제로서의 용도
CN104910137A (zh) Cdk激酶抑制剂
US9550796B2 (en) Pyrrolopyrrolone derivatives and their use as BET inhibitors
WO2022116943A1 (zh) 取代的稠合双环化合物作为激酶抑制剂及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171027

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20191029

Year of fee payment: 6