KR102409595B1 - 단백질 카이네이즈 csf-1r 억제제로서의 신규 퓨리논 유도체 - Google Patents

단백질 카이네이즈 csf-1r 억제제로서의 신규 퓨리논 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규의 퓨리논 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 이의 염, 이 화합물의 제조방법, 그리고 이 화합물을 항암제, 신경질환, 염증질환, 골질환 또는 통증 치료제로 사용하는 의약용도에 관한 것이며, 구체적으로 본 발명에 따른 신규 화합물들은 카이네이즈 중 CSF-1R에 대하여 우수한 활성을 가지고 있으므로 급성백혈병등 암과, 염증질환, 신경질환 및 골붕괴 질환을 치료 및 예방하는 의약품 용도로 유용하다.

Description

단백질 카이네이즈 CSF-1R 억제제로서의 신규 퓨리논 유도체{Novel purinone derivatives as protein kinase CSF-1R inhibitor}
본 명세서는 다양한 치환기를 갖는 퓨리논 유도체 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 이의 염, 이 화합물의 제조방법, 그리고 이 화합물의 의학적 용도에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 단백질의 티로신, 세린 및 트레오닌 잔기에 위치하는 하이드록시 그룹의 인산화를 촉매하는 효소로서, 세포의 성장, 분화 및 증식을 유발하는 성장 인자 신호 전달에 중요한 역할을 담당하고 있는데 생체의 항상성 유지를 위해서 생체 내 신호 전달 체계는 켜짐과 꺼짐이 원활하게 균형을 이루어야 한다. 그러나 특정 단백질 키나아제의 돌연변이나 과발현은 정상적인 세포 내 신호 전달체계를 붕괴시켜서 (주로 생체 내 신호 전달이 계속 되는 상태) 암, 염증, 대사성 질환, 뇌질환 등 다양한 질병을 유발한다.
카이네이즈 중 CSF-1R (c-FMS)는 종양 관련 대식세포 (tumor-associated macrophages, TAM)의 기능 조절에 관여하는 티로신 키나제 막 관통 수용체의 일종이며, 단핵성 식세포의 생존, 증식, 분화에 관여하는 키나아제이다.
CSF-1R (c-FMS)에 이상이 있는 경우 급성백혈병등 암과, 염증질환, 신경질환 및 골붕괴 현상등이 일어날 수 있다. 따라서 여러 단백질 키나아제 중에서도 CSF-1의 저해제를 개발하려는 연구가 진행되고 있다.
국제공개특허 WO 2019/166432 A1. 국제공개특허 WO 2011/157397 A1. 미국공개특허 US 2008/0085909 A1.
오창현 외. J. Med. Chem. 2018, 61, 5450-5466. S. R. Rittling et al. Experimental Cell research, 2009, 315, 2442-2452 R. Lopez-Vales et al. Scientific Report, 2016, 6, 25663.
이에 본 발명의 일측면은 상기와 같은 문제를 해결하고자 하기와 같은 화합물을 제공하고자 한다.
본 발명의 일측면은 하기 화학식 1로 표시되는 신규 퓨리논 유도체 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고자 한다:
[화학식 1]
Figure 112020067096116-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C3-C10 사이클릴기; C1-C6 알콕시기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; -C(O)-(C1-C13 알킬); 아미노기; 니트로기; 아마이드기; 카르복실산기; 니트릴기; 유레아기; 술폰아미드기; 설피드기; 술폰기; 또는 포스피릴기이고;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; C1-C6 알케닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; 아미노기; 니트로기; 아마이드기; 카르복실산기; 니트릴기; 유레아기; 술폰아미드기; 설피드기; 술폰기; 또는 포스피릴기이고.
상기 C1-C13 알킬기, C1-C6 알콕시기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아미노기(-NR4R5); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR4R5); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR4(C=O)NR5-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R4R5); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
상기 C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R4R5); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR4R5); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR4R5); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR4(C=O)NR5-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R4R5); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
상기 R4 및 R5은 각각 독립적으로 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; 또는 R4는 R5과 연결된 질소 또는 탄소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2-, 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, 수소, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 3 내지 7원(membered) 포화 고리를 형성하고,
상기 C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함한다.
본 발명의 일측면은 하기 화학식 1로 표시되는 신규 퓨리논 유도체 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112020067096116-pat00002
상기 화학식 1에서, R1은 수소원자,메틸, 에틸, 알킬, 할로겐, 메톡시, 2-(1-피로리디닐)에톡시, 2-(1-피페리디닐)에톡시, 2-(1-모포리노)에톡시, 2-(1-(4-메틸)피페라지닐)에톡시, 페녹시를 형성할 수 있고;
R2는 수소원자, 아세틸, 프로판오일, 벤조일, 플루오르, 클로로, 브로모 포함하는 할로벤조일을 형성할 수 있고;
R3는 R2는 수소원자, 아세틸, 프로판오일, 벤조일, 플루오르, 클로로, 브로모 포함하는 할로벤조일을 형성할 수 있고;
본 발명의 일측면에서, 상기 화합물은 하기 중에서 선택된 어느 하나인, 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 상기에서 선택된 어느 하나의 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 암 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 상기에서 선택된 어느 하나의 화합물이 유효성분으로 함유되어 골다공증의 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 상기에서 선택된 어느 하나의 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 염증질환의 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 상기에서 선택된 어느 하나의 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 신경질환의 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 암은 유방암, 전립선암, 취장암, 신장암, 폐암 중 어느 하나 이상인, 암 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면에 따른 신규한 상기 화학식 1로 표시되는 다양한 치환기를 갖는 퓨리논 유도체 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다양한 카이네이즈 저해 활성이 우수하다.
본 발명의 일측면에 따른 신규한 상기 화학식 1로 표시되는 다양한 치환기를 갖는 퓨리논 유도체 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 CSF-1R에 매우 우수한 카이네이즈 엔자임 저해 활성을 보여주었다.
본 발명의 일측면에 따른 신규한 상기 화학식 1로 표시되는 다양한 치환기를 갖는 퓨리논 유도체 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 각종 암 질환을 치료할 수 있는 새로운 표적 치료제로 유용하다.
본 발명의 일측면에 따른 신규한 상기 화학식 1로 표시되는 다양한 치환기를 갖는 퓨리논 유도체 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 유방암, 전립선암, 취장암, 신장암, 폐암등 다양한 암종에 대하여 질환의 치료, 예방 또는 개선에 유용하다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 성분, 반응 조건, 성분의 함량을 표현하는 모든 숫자, 값 및/또는 표현은, 이러한 숫자들이 본질적으로 다른 것들 중에서 이러한 값을 얻는 데 발생하는 측정의 다양한 불확실성이 반영된 근사치들이므로, 모든 경우 "약"이라는 용어에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 기재에서 수치범위가 개시되는 경우, 이러한 범위는 연속적이며, 달리 지적되지 않는 한 이러한 범 위의 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지의 모든 값을 포함한다. 더 나아가, 이러한 범위가 정수를 지칭하는 경우, 달리 지적되지 않는 한 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지를 포함하는 모든 정수가 포함된다.
본 명세서에 있어서, 범위가 변수에 대해 기재되는 경우, 상기 변수는 상기 범위의 기재된 종료점들을 포함하는 기재된 범위 내의 모든 값들을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들면, "5 내지 10"의 범위는 5, 6, 7, 8, 9, 및 10의 값들뿐만 아니라 6 내지 10, 7 내지 10, 6 내지 9, 7 내지 9 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 5.5, 6.5, 7.5, 5.5 내지 8.5 및 6.5 내지 9 등과 같은 기재된 범위의 범주에 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한 예를 들면, "10% 내지 30%"의 범위는 10%, 11%, 12%, 13% 등의 값들과 30%까지를 포함하는 모든 정수들뿐만 아니라 10% 내지 15%, 12% 내지 18%, 20% 내지 30% 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 10.5%, 15.5%, 25.5% 등과 같이 기재된 범위의 범주 내의 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명에서 합성된 화합물은 카이네이즈 저해활성을 보이며 특히, CSF-1R에서 탁월한 효과를 나타낸다.
본 발명은 표적 치료용 항암제에 의학적 효과가 있는 화합물에 관한 내용으로 카이네이즈 저해 활성을 통하여 이러한 효과를 나타내는 것이다.
본 발명 화합물이 효과를 보이는 CSF-1R 카이네이즈 (Colony stimulating factor 1 receptor)의 과발현은 유방암, 전립선암, 취장암, 신장암, 폐암등의 TAMs (tumor-associated macrophase)에의 분화에 영향을 미치고 있어서 암이 증식되거나 성장하게 한다 (오창현 외. J. Med. Chem. 2018, 61, 5450-5466).
CSF-1은 파골 세포 생존 및 분화에도 필요하며 뼈 전이에서의 역할은 잘 알려져 있지 않지만 CSF-1의 증가가 유방암 환자에서 검출되었으며 높은 혈청 CSF-1 수준은 더 나쁜 예후와 관계가 있다. 이러한 결과는 종양 세포에 의한 CSF-1 발현이 골 전이를 촉진 할 수 있음을 시사한다 (S. R. Rittling et al. Experimental Cell research, 2009, 315, 2442-2452).
또한 CSF-1R은 조혈, 증식 조절, 세포 생존 및 미세 아교 세포 및 단핵구의 성숙뿐만 아니라 전반적인 면역 반응의 조절에 중요한 역할을 한다고 알려져 있다 (R. Lopez-Vales et al. Scientific Report, 2016, 6, 25663).
한편, 본 발명과 유사한 구조의 화합물은 Hoffmann-La Roche에 의한 국제특허 WO 2019/166432 A1에는 하기 화학식 A로 표시되는 화합물의 합성에 대하여 제조방법이 개시되어 있고, Almirall는 국제출원특허 WO 2011/157397 A1에 화학식 B의 구조를 갖는 화합물이 JAK 저해제로서의 활성을 갖는다고 보고하고 있으며 Pharmacopeia Drug Discovery는 국제출원번호 PCT-WO 2016/207790 A1에서 하기 화학식 C로 표기되는 화합물의 합성에 대하여 설명하고 있는데, 본 발명과 유사한 구조의 화합물은 구조적으로 본 발명과는 큰 차이를 보이고 있다.
[화학식 A]
Figure 112020067096116-pat00003
[화학식 B]
Figure 112020067096116-pat00004
[화학식 C]
Figure 112020067096116-pat00005
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 다양한 치환기를 갖는 퓨리논 유도체 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112020067096116-pat00006
상기 화학식 1에서, R1은 수소원자,메틸, 에틸, 알킬, 할로겐, 메톡시, 2-(1-피로리디닐)에톡시, 2-(1-피페리디닐)에톡시, 2-(1-모포리노)에톡시, 2-(1-(4-메틸)피페라지닐)에톡시 또는 페녹시 일 수 있고; R2는 수소원자, 아세틸, 프로판오일, 벤조일, 플루오르, 클로로, 브로모 포함하는 할로벤조일일 수 있고; R3는 소원자, 아세틸, 프로판오일, 벤조일, 플루오르, 클로로, 브로모 포함하는 할로벤조일일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 다양한 치환기를 갖는 퓨리논 유도체 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공한다.
상기 약학적으로 허용 가능한 염은 인체에 독성이 낮고 모화합물의 생물학적 활성과 물리화학적 성질에 악영향을 주지 않아야 한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 사용 가능한 유리산과 화학식 1의 염기 화합물의 산부가염, 그리고 알칼리 금속염 (나트륨염 등)과 알칼리 토금속염 (칼슘염 등), 그리고 유기염과 화학식 1의 카르복실산의 유기염기부가염, 그리고 아미노산부가염으로 구성된다. 본 발명에서의 약제학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 질산, 탄산 등과 같은 무기산과의 염, 개미산, 초산, 프로피온산, 옥살산, 석신산, 벤조산, 시트르산, 말레인산, 말론산, 타르타르산, 글루콘산, 락트산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과의 염, 글리신, 알라닌, 바닐린, 이소루신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파라진산, 글루타민, 리진, 아르기닌, 타이로신, 프롤린 등과 같은 아미노산과의 염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산과의 염을 비롯한 산부가염일 수 있다. 또한, 약제학적으로 허용 가능한 염은 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 반응에 의한 금속염, 또는 암모늄 이온과의 염 일 수 있다. 상기한 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어 특히 바람직하기로는 산부가염으로서 염산염, 황산염이다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물 또는 용매화물도 포함한다. 상기한 수화물 또는 용매화물은 통상적인 방법으로 제조될 수 있는데, 예를 들면 상기한 화학식 1의 염기 화합물을 물, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 1,4-다이옥산과 같은 용매에 녹인 다음에 유리산 또는 유리염기를 가한 후에 결정화 또는 재결정화하여 제조될 수 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 이러한 화합물의 경우 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체가 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물에는 각 이성질체 또는 이들 이성질체 혼합물을 포함한다. 또한, 상이한 이성질체는 통상의 방법에 의해 분리되거나 또는 분해될 수 있거나, 또는 임의의 소정 이성질체는 통상의 합성법에 의해 또는 입체특이적 또는 비대칭적 합성에 의해 수득할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 방사성 유도체를 포함하며, 이들 방사성 화합물은 생체연구 분야에 유용하다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 정의하기 위해 사용된 치환기에 대해 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 신규 다양한 치환기를 갖는 퓨리논 유도체 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물로서 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법은,
H
Figure 112020067096116-pat00007
nig base 하에서 피리미딘 클로라이드와 아민 니트로아민 화합물을 반응시켜 모노클로로피리미딘 화합물을 얻고 Pd/C 촉매 하에서 R1 다양하게 치환된 아민 화합물과 반응시켜 질소가 많이 함유된 피리미딘 유도체를 제조한다. 이 화합물을 카아보닐 디이미다졸과 반응시켜 이미다졸리논 화합물을 합성하고 여기에 치환 클로라이드를 반응시켜 최종 퓨리논 유도체 화합물을 합성한다.
[반응식 1]
Figure 112020067096116-pat00008
(상기 반응식 1에서, R1, R2, R3는 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
상기 제조방법을 수행함에 있어, 아민 염기는 모노-, 디- 또는 트리-알킬 아민염기가 바람직하게 사용될 수 있으며, 구체적으로는 모노메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 디아이소프로필에틸아민 등이 포함될 수 있다.
또한, 반응용매로는 통상의 유기용매가 사용될 수 있다. 바람직하게는 반응용매로서 알콜류가 사용될 수 있으며, 구체적으로는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 아이소프로판올, n-부탄올 등을 포함하는 지방족알콜, 및 메톡시메탄올, 메톡시에탄올, 에톡시에탄올 등을 포함하는 알콕시알콜 중에서 선택된 1종 이상이 사용될 수 있다.
또한, 상기 제조방법을 통하여 제조된 화합물들은 일반적인 분리 정제과정 예를 들면 유기 용매로 희석 및 세척한 후 유기층을 감압 농축할 수 있으며, 필요 시 관 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 단백질 카이네이즈는 CSF-1에만 선택적으로 저해 활성이 탁월하므로 각종 인간 암 질환을 치료할 수 있는 새로운 표적 치료제로 유용하다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 의해 치료 및 예방될 수 있는 암 질환은 구체적으로 뇌암, 난소암, 전립선암, 유방암이 포함될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 다양한 치환기를 갖는 퓨리논 유도체 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 함유되어 있는 항암제로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 약제 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 다양한 치환기를 갖는 퓨리논 유도체 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하고, 여기에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구 투여용 제제 또는 비경구 투여용 제제로 제조하여, 여러 종류의 종양 예방과 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질병정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 kg인 성인 환자를 기준으로 할 때 일반적으로 1일 0.01 mg 내지 5000 mg이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하 본 발명의 다양한 측면에 대하여 설명한다.
본 발명의 일측면은 하기 화학식 1로 표시되는 신규 퓨리논 유도체 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112020067096116-pat00009
상기 화학식 1에서,
R1은 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C3-C10 사이클릴기; C1-C6 알콕시기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; -C(O)-(C1-C13 알킬); 아미노기; 니트로기; 아마이드기; 카르복실산기; 니트릴기; 유레아기; 술폰아미드기; 설피드기; 술폰기; 또는 포스피릴기이고;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; C1-C6 알케닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; 아미노기; 니트로기; 아마이드기; 카르복실산기; 니트릴기; 유레아기; 술폰아미드기; 설피드기; 술폰기; 또는 포스피릴기이고.
상기 C1-C13 알킬기, C1-C6 알콕시기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아미노기(-NR4R5); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR4R5); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR4(C=O)NR5-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R4R5); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
상기 C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R4R5); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR4R5); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR4R5); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR4(C=O)NR5-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R4R5); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
상기 R4 및 R5은 각각 독립적으로 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; 또는 R4는 R5과 연결된 질소 또는 탄소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2-, 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, 수소, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 3 내지 7원(membered) 포화 고리를 형성하고,
상기 C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 정의하기 위해 사용된 치환기에 대해 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서의 '할로' 또는 '할로젠원자'는 서로 교환되어 사용이 가능한 용어로서, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도를 의미한다.
본 발명에서 치환기에 대한 정의에서, 용어 '알킬'은 지방족 탄화수소 래디칼을 의미한다. 알킬은 알케닐이나 알키닐 부위를 포함하지 않는 "포화 알킬 (saturated alkyl)" 이거나, 적어도 하나의 알케닐 또는 알키닐 부위를 포함하는 "불포화 알킬 (unsaturated alkyl)" 일 수 있다. "알케닐 (alkenyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 그룹을 의미하며, "알키닐 (alkynyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 그룹을 의미한다. 알킬은 단독으로 또는 조합하여 사용되는 경우에 각각 고리형, 분지형 또는 직쇄형일 수 있다.
본 발명에서의 '알킬'은 탄소수 1 내지 10개, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6개, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 4개를 갖는 것으로, 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상의 지방족 포화탄화수소기를 의미한다. 이러한 알킬기를 구체적으로 예시하면, 메틸기, 에틸기, 노말프로필기, 이소프로필기, 사이클로프로필기, 사이클로프로필메틸기, 노말부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 사이클로부틸기, 노말펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 사이클로펜틸기, 노말헥실기, 이소헥실기, 사이클로헥실기, 노말헵틸기, 노말옥틸기 등이 포함될 수 있다.
본 발명에서의 '할로알킬기'는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도와 같은 할로겐 원자가 1 내지 13개 포함되고, 1 내지 10개의 탄소원자를 가진 직쇄상, 분쇄상의 탄소사슬을 모두 포함한다. 이러한 할로알킬기를 구체적으로 예시하면, 플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 1,2-다이클로로에틸기, 1,1-다이클로로에틸기, 펜타플루오로에틸기 등이 포함될 수 있다.
용어 '아릴'은 단독으로 또는 다른 래디칼과 조합하여, 방향족, 포화 또는 불포화될 수 있는 제2의 5 또는 6원성 카보사이클릭기와 추가로 융합된 수 있는, 탄소 원자 6개를 포함하는 카보사이클릭 방향족 단환식 기를 의미한다. 아릴의 예로는 페닐, 인다닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 테프라히아드로나프틸 등을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 아릴은 방향족 고리 상의 적정 위치에서 다른 기와 연결될 수 있다.
본 발명에서의 '헤테로아릴'은 질소 (N), 산소 (O) 및 황 (S) 원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 4개 포함된 5원 내지 14원의 단일고리, 두고리, 또는 세고리의 방향족고리기를 의미한다. 이러한 헤테로아릴은 싸이오펜닐기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피리디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤즈이소티아졸릴기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 프탈라지닐기, 퀴나졸리닐기 등이 포함될 수 있다.
용어 '알콕시'는 산소 원자를 통해 다른 기에 연결된 알킬기 (즉, -O-알킬)를 의미한다. 알콕시기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기로 치환될 수 있다. 알콕시기의 예로는 (C1-C6)알콕시기, 예컨대 -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-이소프로필, -O-2-메틸-1-프로필, -O―2-메틸-2-프로필, -O―2-메틸-1-뷰틸, -O-3-메틸-1-뷰틸, -O-2-메틸-3-뷰틸, -O-2,2-디메틸-1-프로필, -O―2-메틸-1-펜틸, 3-O-메틸-1-펜틸, -O-4-메틸-1-펜틸, -O-2-메틸-2-펜틸, -O-3-메틸-2-펜틸, -O-4-메틸-2-펜틸, -O-2,2-디메틸-1-뷰틸, -O-3,3-디메틸-뷰틸, -O-2-에틸-1-뷰틸, -O-뷰틸, -O-이소뷰틸, -O-t-뷰틸, -O-펜틸, -O-이소펜틸, -O-네오펜틸 및 -O-헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 '페녹시'는 산소 원자를 통해 다른 기에 연결된 페닐기 (즉, -O-아릴)를 의미한다. 페녹시기는 치환되지 않거나 하나 이상의 할로젠; 알킬기; 아릴기 및 헤테로 아릴기로 치환될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
용어 '아미노기'는 질소 원자를 통해 다른 기에 연결된 알킬기 (즉, -NH- 또는 -N-알킬)를 의미한다. 아민기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기로 치환될 수 있다. 알콕시기의 예로는 아민기의 예로는 (C1-C6)아미노기, 예컨대 -NH-메틸, -NH-에틸, -NH-프로필, -NH-이소프로필, -NH-2-메틸-1-프로필, -NH―2-메틸-2-프로필, -NH―2-메틸-1-뷰틸, -NH-3-메틸-1-뷰틸, -NH-2-메틸-3-뷰틸, -NH-2,2-디메틸-1-프로필, -NH―2-메틸-1-펜틸, 3-NH-메틸-1-펜틸, -NH-4-메틸-1-펜틸, -NH-2-메틸-2-펜틸, -NH-3-메틸-2-펜틸, -NH-4-메틸-2-펜틸, -NH-2,2-디메틸-1-뷰틸, -NH-3,3-디메틸-뷰틸, -NH-2-에틸-1-뷰틸, -NH-뷰틸, -NH-이소뷰틸, -NH-t-뷰틸, -NH-펜틸, -NH-이소펜틸, -NH-네오펜틸, -NH-헥실, -N,N-디메틸, -N-메틸-N-에틸, -N-메틸-N-프로필, -N-메틸-이소프로필, -N-메틸-N-뷰틸, -N-메틸-N-이소뷰틸, -N-메틸-N-펜틸, -N-메틸-N-이소펜틸, N-메틸-N-헥실, N-메틸-N-이소헥실, -N,N-디에틸, -N-에틸-N-프로필, -N-에틸-N-이소프로필, -N-에틸-N-뷰틸, -N-에틸-N-이소뷰틸, -N-에틸-N-펜틸, -N-에틸-N-이소펜틸, -N-에틸-N-헥실, , -N-에틸-N-이소헥실, -N,N-디프로필, -N-프로필-N-이소프로필, -N-프로필-N-뷰틸, -N-프로필-N-이소뷰틸, -N-프로필-N-펜틸, -N-프로필-N-이소펜틸, -N-프로필-N-헥실, -N-프로필-N-이소헥실, -N,N-디뷰틸, -N-뷰틸-N-이소뷰틸, -N-뷰틸-N-펜틸, -N-뷰틸-N-이소펜틸, -N-뷰틸-N-헥실, -N-뷰틸-N-이소헥실, -N,N-디펜틸, -N-펜틸-N-헥실, -N-펜틸-N-이소헥실, -N,N-디헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서의 '헤테로사이클기'는 질소(N) 및 산소(O) 원자로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자가 포함된 5원 또는 6원의 지방족고리기를 의미한다. 이러한 헤테로사이클기를 구체적으로 예시하면, 테트라하이드로푸란닐기, 2,3-다이하이드로푸란닐기, 2,5-다이하이드로푸란닐기, 피롤리딘닐기, 2,3-다이하이드로피롤리딘닐기, 2,5-다이하이드로피롤리딘닐기, 테트라하이드로-2H-피라닐기, 3,4-다이하이드로-2H-피라닐기, 4H-피라닐기, 피페리딘닐기, 1,2,3,4-테트라하이드로피리디닐기, 1,4-다이하이드로피리디닐기, 피페라지닐기, N-보호된 피페라지닐, 몰포리노기 등이 포함될 수 있다. 또한, 상기한 헤테로사이클기는 -OH, C1-C10 알킬기, -(C1-C10 하이드록시알킬), -O-(C1-C10 알킬), -C(O)-(C1-C10알킬), 또는 -C(O)NH2에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 발명의 일측면에서, R1은 수소원자, 메틸, 에틸, 알킬, 할로겐, 메톡시, 2-(1-피로리디닐)에톡시, 2-(1-피페리디닐)에톡시, 2-(1-모포리노)에톡시, 2-(1-(4-메틸)피페라지닐)에톡시 또는 페녹시 이며; R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소원자, 메틸, 에틸, 프로필, 아세틸, 프로판오일, 벤조일 또는 할로벤조일인, 화학식 1로 표시되는 신규 퓨리논 유도체 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 일측면에서, R1은
Figure 112020067096116-pat00010
,
Figure 112020067096116-pat00011
,
Figure 112020067096116-pat00012
,
Figure 112020067096116-pat00013
또는
Figure 112020067096116-pat00014
이며; R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기인, 화학식 1로 표시되는 신규 퓨리논 유도체 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 일측면에서, 상기 신규 퓨리논 유도체 화합물은 하기 중에서 선택되는 어느 하나인, 화학식 1로 표시되는 신규 퓨리논 유도체 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
화합물 번호 1 : 9-(2-아미노벤질)-2-((4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)아미노)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온;
화합물 번호 2 : 9-(2-아미노벤질)-2-((4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)아미노)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온;
화합물 번호 3 : 9-(2-아미노벤질)-2-((4-(2-(몰포린-1-일)에톡시)페닐)아미노)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온;
화합물 번호 4 : 9-(2-아미노벤질)-2-((4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)아미노)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온; 및
화합물 번호 5 : 9-(2-아미노벤질)-2-((4-페녹시페닐)아미노)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온.
본 발명의 다른 측면은 상기 본 발명의 일측면 중 어느 하나의 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 암 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 상기 유효성분은 CSF-1R 카이네이즈 활성을 저해하는, 암 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 상기 약학 조성물은 CSF-1R 발현 유전자를 가진 환자군에 적용되는, 암 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 상기 암은 난소암, 비소세포암, 직장암, 신경교종, 유방암, 식도암, 폐암, 자궁암, 췌장암, 전립선암 및 혈액암 중 어느 하나 이상인, 암 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 본 발명의 일측면 중 어느 하나의 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 CSF-1R 관련 염증질환의 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물을 제공한다.
본 발명의 또 하나의 다른 측면은 상기 본 발명의 일측면 중 어느 하나의 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 CSF-1R 관련 신경질환의 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 하나의 측면은 상기 본 발명의 일측면 중 어느 하나의 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 CSF-1R 관련 골질환의 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 하나의 측면은 상기 본 발명의 일측면 중 어느 하나의 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 통증 치료 또는 경감용 약학조성물을 제공한다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기의 실시예, 제제예 및 실험예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이들에 의해 한정되는 것은 결코 아니다.
실시예 1. 9-(2-아미노벤질)-2-((4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)아미노)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온
실시예 1-1. 2-클로로-4-(2-니트로벤질)메틸아미노-5-니트로피리미딘의 제조
Figure 112020067096116-pat00015
둥근바닥플라스크에 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 (3 g, 15.5 mmol)을 넣고 테드라하이드로퓨란 (30 ml)에 녹인 후 (0.38 g, 2.15 mmol) (2-니트로페닐)메탄아민과 N,N-디이소프로필에틸아민 (5.4 ml, 30 mmol)을 넣고 4시간 동안 실온에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 물을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥세인, 1:3)로 분리하여 화합물 (3 g, 63 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.06 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.13 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 42.73, 125.65, 129.66, 131.50, 132.71, 134.30, 148.51, 155.50, 157.30, 164.16.
실시예 1-2. 4-(2-아미노페닐)메틸아미노-5-아미노-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
Figure 112020067096116-pat00016
둥근바닥플라스크에 2-클로로-4-(2-니트로벤질)메틸아미노-5-니트로피리미딘 (3 g, 9.69 mmol)과 4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)아닐린 (2 g, 9.69 mmol)을 N-부탄올 (25 ml)에 녹인 후 6시간 동안 90 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피(메탄올 : 디클로로메테인, 1:5)로 분리하여 화합물 (1.85 g, 40 %)을 얻었다. 5-니트로-N4-(2-니트로벤질)-N2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2,4-디아민 (1.85g. 3.86mmol)을 10 % 팔라듐/차콜을 넣고 디클로로메테인(20 ml)에 녹인 후 수소가스를 주입하여 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 반응이 종결되면 셀라이트 필터를 한 후 감압증류하여 화합물 (1.4 g, 86 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.81 (s, 4H), 2.92 (s, 4H), 4.11 (t, J = 5.46 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 5.64 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.49 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.08 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.94 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.48 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9.04 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 23.31, 40.99, 54.11, 54.29, 65.67, 114.94, 116.17, 119.22, 120.43, 122.98, 127.99, 129.14, 136.45, 138.08, 146.74, 151.88, 153.59, 154.36.
실시예 1-3. 9-(2-아미노벤질)-2-((4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)아미노)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온의 제조
Figure 112020067096116-pat00017
둥근바닥플라스크에 4-(2-아미노페닐)메틸아미노-5-아미노-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘 (0.1 g, 0.24 mmol)을 무수 아세토나이트릴(23 ml)에 녹인 후 트리에틸아민 (0.73 ml, 0.48 mmol)을 넣고 카보닐이미다졸 (0.05 g, 0.28 mmol)을 무수아세토나이트릴에 녹여 용액으로 천천히 적가하고 24시간 동안 환류하여 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물을 디클로로메테인과 메탄올로 추출하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피(메탄올 : 디클로로메테인, 1:3)로 분리하여 화합물 (0.048 g, 45 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.68 (s, 4H), 2.53 (s, 4H), 2.78 (t, J = 5.84 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 5.86 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.53 (t, J = 7.34 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.96 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 7.34 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.96 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 11.13 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 23.60, 54.45, 54.90, 67.26, 114.72, 115.02, 115.18, 115.18, 115.49, 116.31, 119.58, 120.45, 128.96, 129.94, 134.64, 134.73, 146.80, 151.38, 153.43, 154.11, 155.74.
실시예 2. 9-(2-아미노벤질)-2-((4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)아미노)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온
실시예 2-1. 4-(2-아미노페닐)메틸아미노-5-아미노-2-[4-{2-(피페리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
Figure 112020067096116-pat00018
둥근바닥플라스크에 2-클로로-4-(2-니트로벤질)메틸아미노-5-니트로피리미딘 (0.5 g, 1.61 mmol)과 4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)아닐린 (0.355 g, 1.61 mmol)을 2-메톡시에탄올 (20 ml)에 녹인 후 염산 (4M 다이옥세인용액의 0.2 ml)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피(메탄올 : 디클로로메테인, 1:10)로 분리하여 화합물 (0.6 g, 75 %)을 얻었다. 4-(2-니트로페닐)메틸아미노-5-니트로-2-[4-{2-(피페리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘 (0.6 g. 1.21 mmol)을 10 % 팔라듐/차콜을 넣고 디클로로메테인(20 ml)에 녹인 후 수소가스를 주입하여 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 반응이 종결되면 셀라이트 필터를 한 후 감압증류하여 화합물 (0.5 g, 95 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (s, 2H), 1.58 (s, 4H), 2.65 (s, 4H), 2.85 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.66 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.80 Hz, 2H), 6.95 (s, 2H), 7.08 (d, J = 6.48 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.80 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 23.60, 25.06, 40.99, 54.36, 57.20, 65.27, 114.87, 114.95, 116.17, 119.28, 120.50, 123.04, 127.98, 129.22, 136.27, 137.86, 146.77, 152.10, 153.56, 154.36.
실시예 2-2. 9-(2-아미노벤질)-2-((4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)아미노)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온의 제조
Figure 112020067096116-pat00019
둥근바닥플라스크에 4-(2-아미노페닐)메틸아미노-5-아미노-2-[4-{2-(피페리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘 (0.115 g, 0.265 mmol)을 무수 아세토나이트릴(25 ml)에 녹인 후 트리에틸아민 (0.074 ml, 0.53 mmol)을 넣고 카보닐이미다졸 (0.052 g, 0.318 mmol)을 무수아세토나이트릴에 녹여 용액으로 천천히 적가하고 24시간 동안 환류하여 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물을 디클로로메테인과 메탄올로 추출하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피(메탄올 : 디클로로메테인, 1:3)로 분리하여 화합물 (0.069 g, 57 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.39-1.42 (m, 2H), 1.48-1.54 (m, 4H), 2.44 (s, 4H), 2.64 (t, J = 5.97 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 5.98 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.52 (t, J = 7.39 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.90 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.06 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 6.74 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.04 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 11.09 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 24.43, 26.06, 29.49, 54.93, 58.01, 66.23, 114.78, 115.17, 115.46, 116.31, 119.55, 120.41, 128.94, 129.84, 134.62, 134.71, 146.77, 151.38, 153.44, 154.10, 155.72.
실시예 3. 9-(2-아미노벤질)-2-((4-(2-(몰포린-1-일)에톡시)페닐)아미노)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온
실시예 3-1. 4-(2-아미노페닐)메틸아미노-5-아미노-2-[4-{2-(몰포린-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
Figure 112020067096116-pat00020
둥근바닥플라스크에 2-클로로-4-(2-니트로벤질)메틸아미노-5-니트로피리미딘 (0.2 g, 0.65 mmol)과 4-(2-(몰포린-1-일)에톡시)아닐린 (0.144 g, 0.65 mmol)을 2-메톡시에탄올 (20 ml)에 녹인 후 염산 (4M 다이옥세인용액의 0.08 ml)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피(메탄올 : 디클로로메테인, 1:20)로 분리하여 화합물 (0.22 g, 71 %)을 얻었다. 4-(2-니트로페닐)메틸아미노-5-니트로-2-[4-{2-(몰포린-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘 (0.2 g. 0.40 mmol)을 10 % 팔라듐/차콜을 넣고 디클로로메테인(20 ml)에 녹인 후 수소가스를 주입하여 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 반응이 종결되면 셀라이트 필터를 한 후 감압증류하여 화합물 (0.19 g, 98 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.51 (s, 6H), 2.69 (t, J = 5.68 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 4.52 Hz, 4H), 4.02 (t, J = 5.70 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 5.52 Hz, 2H), 5.06 (s, 4H), 6.49 (t, J = 7.26 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.00 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 7.54 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.96 Hz, 2H), 8.59 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 41.11, 54.05, 57.55, 65.84, 66.52, 114.87, 114.96, 116.16, 119.93, 120.59, 122.61, 128.05, 129.15, 135.31, 146.76, 152.76, 152.81, 154.71.
실시예 3-2. 9-(2-아미노벤질)-2-((4-(2-(몰포린-1-일)에톡시)페닐)아미노)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온의 제조
Figure 112020067096116-pat00021
둥근바닥플라스크에 4-(2-아미노페닐)메틸아미노-5-아미노-2-[4-{2-(몰포린-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘 (0.12 g, 0.275 mmol)을 무수 아세토나이트릴(25 ml)에 녹인 후 트리에틸아민 (0.077 ml, 0.53 mmol)을 넣고 카보닐이미다졸 (0.054 g, 0.318 mmol)을 무수아세토나이트릴에 녹여 용액으로 천천히 적가하고 24시간 동안 환류하여 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물을 디클로로메테인과 메탄올로 추출하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피(메탄올 : 디클로로메테인, 1:5)로 분리하여 화합물 (0.07 g, 55 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.47 (t, J = 4.10 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 5.76 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 4.58 Hz, 4H), 4.04 (t, J = 5.78 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.52 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.04 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.40 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.00 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 11.10 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 54.15, 57.65, 65.96, 66.66, 114.80, 115.19, 115.47, 116.32, 119.56, 120.40, 128.95, 129.84, 134.62, 134.78, 146.77, 151.39, 153.38, 154.11, 155.71.
실시예 4. 9-(2-아미노벤질)-2-((4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)아미노)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온
실시예 4-1. 4-(2-아미노페닐)메틸아미노-5-아미노-2-[4-{2-(피페라진-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
Figure 112020067096116-pat00022
둥근바닥플라스크에 2-클로로-4-(2-니트로벤질)메틸아미노-5-니트로피리미딘 (0.3 g, 0.969 mmol)과 4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)아닐린 (0.185 g, 0.969 mmol)을 N-부탄올 (25 ml)에 녹인 후 6시간 동안 90 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피(메탄올 : 디클로로메테인, 1:10)로 분리하여 화합물 (0.18 g, 45 %)을 얻었다. 4-(2-니트로페닐)메틸아미노-5-니트로-2-[4-{2-(피페라진-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘 (0.16 g. 0.34 mmol)을 10 % 팔라듐/차콜을 넣고 디클로로메테인(20 ml)에 녹인 후 수소가스를 주입하여 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 반응이 종결되면 셀라이트 필터를 한 후 감압증류하여 화합물 (0.133 g, 96 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.45 (s, 3H), 2.51 (t, J = 1.76 Hz, 2H), 2.79 (s, 4H), 3.12 (s, 4H), 4.47 (d, J = 5.68 Hz, 2H), 5.10 (s, 3H), 6.48 (t, J = 7.36 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.90 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.08 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 7.59 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.00 Hz, 2H), 8.51 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 41.09, 44.68, 48.57, 54.21, 114.95, 116.15, 116.85, 119.54, 120.52, 122.70, 128.06, 129.32, 134.95, 144.81, 144.85, 146.80, 152.90, 154.63.
실시예 4-2. 9-(2-아미노벤질)-2-((4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)아미노)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온의 제조
Figure 112020067096116-pat00023
둥근바닥플라스크에 4-(2-아미노페닐)메틸아미노-5-아미노-2-[4-{2-(피페라진-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘 (0.106 g, 0.262 mmol)을 무수 아세토나이트릴(25 ml)에 녹인 후 트리에틸아민 (0.073 ml, 0.53 mmol)을 넣고 카보닐이미다졸 (0.051 g, 0.314 mmol)을 무수아세토나이트릴에 녹여 용액으로 천천히 적가하고 24시간 동안 환류하여 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물을 디클로로메테인과 메탄올로 추출하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피(메탄올 : 디클로로메테인, 1:3)로 분리하여 화합물 (0.05 g, 44 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.22 (s, 3H), 2.46 (t, J = 4.78 Hz, 4H), 3.05 (t, J = 4.80 Hz, 4H), 4.77 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.51 (t, J = 7.36 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.08 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 8.28 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.40 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.04 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 11.07 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 42.82, 46.27, 49.50, 55.23, 115.01, 115.45, 116.31, 116.37, 119.57, 120.13, 128.95, 129.90, 133.76, 134.66, 146.20, 146.78, 151.38, 154.08, 155.82.
실시예 5. 9-(2-아미노벤질)-2-((4-페녹시페닐)아미노)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온
실시예 5-1. 4-(2-아미노페닐)메틸아미노-5-아미노-2-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘의 제조
Figure 112020067096116-pat00024
둥근바닥플라스크에 2-클로로-4-(2-니트로벤질)메틸아미노-5-니트로피리미딘 (0.1 g, 0.32 mmol)과 4-페녹시아닐린 (0.06 g, 0.32 mmol)을 아세토나이트릴 (9 ml)에 녹인 후 실온에서 6시간동안 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (에틸아세테이트 : 헥세인, 1:3)로 분리하여 화합물 (0.128 g, 86 %)을 얻었다. 4-(2-니트로페닐)메틸아미노-5-니트로-2-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘 (0.128 g. 0.32 mmol)을 10 % 팔라듐/차콜을 넣고 디클로로메테인(20 ml)에 녹인 후 수소가스를 주입하여 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 반응이 종결되면 셀라이트 필터를 한 후 감압증류하여 화합물 (0.1 g, 91 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.49 (d, J = 5.64 Hz, 4H), 5.11 (s, 2H), 6.49 (t, J = 7.06 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 6.86-6.94 (m, 5H), 7.02-7.09 (m, 3H), 7.33 (t, J = 5.31 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.96 Hz, 2H), 8.57 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 40.91, 114.92, 116.13, 117.30, 119.00, 120.28, 120.98, 122.57, 123.12, 127.85, 129.01, 130.22, 138.07, 139.28, 146.71, 148.43, 153.35, 154.13, 158.88.
실시예 5-2. 9-(2-아미노벤질)-2-((4-페녹시페닐)아미노)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온의 제조
Figure 112020067096116-pat00025
둥근바닥플라스크에 4-(2-아미노페닐)메틸아미노-5-아미노-2-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘 (0.1 g, 0.25 mmol)을 무수 아세토나이트릴 (25 ml)에 녹인 후 트리에틸아민 (0.07 ml, 0.53 mmol)을 넣고 카보닐이미다졸 (0.048 g, 0.3 mmol)을 무수아세토나이트릴에 녹여 용액으로 천천히 적가하고 24시간 동안 환류하여 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물을 디클로로메테인과 메탄올로 추출하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피(메탄올 : 디클로로메테인, 1:10)로 분리하여 화합물 (0.013 g, 13 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.80 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.50 (d, J = 6.44 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 6.94-7.07 (m, 10H), 7.35 (s, 3H), 7.76 (d, J = 7.93 Hz, 3H), 8.00 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 11.15 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 115.47, 115.59, 116.30, 117.70, 119.36, 119.52, 120.17, 120.25, 120.36, 122.93, 128.94, 129.70, 130.32, 134.50, 137.77, 146.76, 149.95, 151.39, 154.14, 155.40, 158.51.
실험예 1. 카이네이즈 저해 활성 측정
카이네이즈 스크리닝은 Reaction Biology Corporation에 의해 "HotSpot" assay platform 방법을 사용하여 수행하였다. 반응 버퍼 (buffer)로는 20 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/mL BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1% DMSO를 사용하였다. 필요한 보조인자는 카이네이즈 반응에 따라 넣었다. 신선하게 만들어진 완충용액과 보조인자가 20 μM의 농도로 선택된 엔자임 반응에 첨가되었다. 이 용액에, 실험화합물을 디메틸설폭사이드 (DMSO)에 용해하여 적당한 농도로 첨가하였다. 반응을 개시시키기 위하여 339-ATP (specific activity 500 μCi/μL)를 넣고 2시간 동안 실온에서 배양하였다. 그리고, 실험화합물을 20 μM의 농도에서 시작하여 10-dose IC50 mode로 스크리닝하였다.
대조약물로 사용된 스타우로스포린은 20 μM의 농도에서 시작하여 10-dose IC50 mode로 하여 IC50 값을 구하였다. 반응은 10 μM ATP 농도에서 수행하였고, 그 결과는 하기 표 1에 정리하여 나타내었다. 표 1은 대표적인 화합물의 CSF-1R에 대한 저해활성결과이다.
실시예 CSF-1R
(IC50)		 비고
실시예 1 28.0 nM
실시예 2 27.0 nM
실시예 3 25.5 nM
실시예 4 7.26 nM
실시예 5 1 mM <
스타우로스포린 1.28 nM
[제제예]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제예 1. 정제 (직접 가압)
활성성분 5.0 mg을 체로 친 후, 락토스 14.1 mg, 크로스포비돈 USNF 0.8 mg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 mg을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 2. 정제 (습식 조립)
활성성분 5.0 mg을 체로 친 후, 락토스 16.0 mg과 녹말 4.0 mg을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 mg을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 mg 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 mg과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 3. 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 mg을 체로 친 후에, 락토스 14.8 mg, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 mg, 마그네슘 스테아레이트 0.2 mg와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4. 주사제
활성성분 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4/H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
이상, 본 발명의 실시예를 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징으로 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예는 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 신규 퓨리논 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112022002962973-pat00026

    상기 화학식 1에서,
    R1은 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C3-C10 사이클릴기; C1-C6 알콕시기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; -C(O)-(C1-C13 알킬); 아미노기; 니트로기; 아마이드기; 카르복실산기; 니트릴기; 유레아기; 술폰아미드기; 설피드기; 술폰기; 또는 포스피릴기이고;
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; C1-C6 알케닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; 아미노기; 니트로기; 아마이드기; 카르복실산기; 니트릴기; 유레아기; 술폰아미드기; 설피드기; 술폰기; 또는 포스피릴기이고.
    상기 C1-C13 알킬기, C1-C6 알콕시기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아미노기(-NR4R5); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR4R5); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR4(C=O)NR5-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R4R5); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
    상기 C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R4R5); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR4R5); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR4R5); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR4(C=O)NR5-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R4R5); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
    상기 R4 및 R5은 각각 독립적으로 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; 또는 R4는 R5과 연결된 질소 또는 탄소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2-, 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, 수소, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 3 내지 7원(membered) 포화 고리를 형성하고,
    상기 C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함한다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1은 수소원자, 메틸, 에틸, 알킬, 할로겐, 메톡시, 2-(1-피로리디닐)에톡시, 2-(1-피페리디닐)에톡시, 2-(1-모포리노)에톡시, 2-(1-(4-메틸)피페라지닐)에톡시 또는 페녹시 이며;
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소원자, 메틸, 에틸, 프로필, 아세틸, 프로판오일, 벤조일 또는 할로벤조일인,
    화학식 1로 표시되는 신규 퓨리논 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 1항에 있어서,
    R1은
    Figure 112022002962973-pat00027
    ,
    Figure 112022002962973-pat00028
    ,
    Figure 112022002962973-pat00029
    ,
    Figure 112022002962973-pat00030
    또는
    Figure 112022002962973-pat00031
    이며;
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기인,
    화학식 1로 표시되는 신규 퓨리논 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 신규 퓨리논 유도체 화합물은 하기 중에서 선택되는 어느 하나인, 화학식 1로 표시되는 신규 퓨리논 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화합물 번호 1 : 9-(2-아미노벤질)-2-((4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)아미노)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온;
    화합물 번호 2 : 9-(2-아미노벤질)-2-((4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)아미노)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온;
    화합물 번호 3 : 9-(2-아미노벤질)-2-((4-(2-(몰포린-1-일)에톡시)페닐)아미노)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온;
    화합물 번호 4 : 9-(2-아미노벤질)-2-((4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)아미노)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온; 및
    화합물 번호 5 : 9-(2-아미노벤질)-2-((4-페녹시페닐)아미노)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 암 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 유효성분은 CSF-1R 카이네이즈 활성을 저해하는, 암 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 CSF-1R 발현 유전자를 가진 환자군에 적용되는, 암 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물.
  8. 제 5항에 있어서,
    상기 암은 난소암, 비소세포암, 직장암, 신경교종, 유방암, 식도암, 폐암, 자궁암, 췌장암, 전립선암 및 혈액암 중 어느 하나 이상인, 암 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 4 항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 CSF-1R 관련 염증질환의 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 4 항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 CSF-1R 관련 신경질환의 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 4 항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 CSF-1R 관련 골질환의 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 4 항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 통증 치료 또는 경감용 약학조성물.
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