CN104610265A - 一种化合物及其制备方法 - Google Patents

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CN104610265A
CN104610265A CN201410853333.9A CN201410853333A CN104610265A CN 104610265 A CN104610265 A CN 104610265A CN 201410853333 A CN201410853333 A CN 201410853333A CN 104610265 A CN104610265 A CN 104610265A
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程智
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种化合物及其制备方法。该化合物具有式(I)所示结构，药理实验表明该类化合物具有良好的抗肿瘤活性。此外，本发明还提供了制备该类化合物的方法，该方法具有反应步骤少、反应条件温和、收率高的优点。

Description

一种化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种化合物及其制备方法。
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康的顽疾之一，如何预防和***已成为生物科学领域内主要研究的重大课题之一。传统的抗肿瘤药物在杀死肿瘤细胞的同时会杀死正常组织细胞，常常导致严重的副作用。近年来随着分子生物学、分子肿瘤学和分子药理学的发展，抗肿瘤药物的研究已由传统细胞毒药物向分子靶向抗肿瘤药物的方向发展。
研究发现多数恶性肿瘤的发生、发展均与细胞周期调控功能紊乱有关，而细胞周期蛋白依赖激酶(cyclin-dependent kinases，CDKs)的过度活化是导致紊乱的一个重要原因。
CDKs是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，其相对分子量在35kD到45KD之间(包含200到400个氨基酸)。人体中已经确认的CDK家族成员有13个(CDK1～13)，目前对CDKs的结构研究中，以CDK2的研究最为广泛。与其他激酶不同的是，单独的CDKs催化亚单位并无活性，只有与细胞周期蛋白(cyclins)结合后形成的复合物才能够表现出蛋白激酶的活性。具有活性的CDK/cyclin复合物根据不同的cyclin催化亚基催化不同的底物磷酸化，从而驱动细胞完成由G1-S-G2-M各期的转换过程，依序完成DNA的合成和有丝***，促进细胞的生长和增殖。同时，CDKs也能与CDKs抑制因子(CDI)结合发挥负调节作用，抑制细胞周期进程，阻止细胞***。
据报道，超过90％的人类肿瘤细胞中存在Rb蛋白激酶通路的变异。这些变异和表达失调与CDK2、CDK4、CDK6、cyclin D、Rb蛋白和p16基因家族等的表达水平变化有关。在食管鳞状细胞癌、结肠癌、肺癌、***癌、口腔癌、乳腺癌等癌细胞中，CDK1的表达明显高于正常组织细胞，且多数与Cyclin B1的表达成正相关。CDK2和CDK4在肝癌、胰腺癌、卵巢癌等癌细胞中都有高表达。CDK6基因染色体易位及基因扩增均可导致CDK6过度表达，淋巴瘤、神经胶质瘤及鳞癌被认为与此相关。由于CDKs在调节肿瘤细胞的增殖与凋亡中起关键作用，通过选择性地抑制肿瘤组织中CDKs的活性，可以对肿瘤等恶性增生性疾病的治疗起到积极的作用，所以对CDKs小分子抑制剂的筛选与研究已成为肿瘤治疗和开发新型化疗药物的热点领域之一。近两年来，CDKs抑制剂在临床研究上取得了突破性的进展。2013年4月，由于在乳腺癌的临床试验中的良好表现，辉瑞公司研发的CDK4/6抑制剂PD-0332991获得FDA重大突破药物认定，目前已进入III期临床，有望在2015年获批上市。因此，开发新型的CDKs小分子抑制剂具有广阔的前景。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种化合物及其制备方法。本发明提供的化合物具有式(I)所示的结构，其具有良好的CDK2激酶抑制活性，能够阻断肿瘤细胞细胞周期的G2/M期并诱导其凋亡；通过科学研究，确定了合成本发明化合物的方法，该方法具有反应步骤少、反应条件温和、收率高的优点。
本发明的目的通过以下技术方案实现。
本发明提供了一种具有式(I)所示结构的化合物：
其中R1、R2各自独立地表示氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基；
Ar选自苯基，其中苯基可任选被一个或多个R3取代，R3可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基；
烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；
卤素为选自氟、氯、溴或碘的取代基；
卤代烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代；
烷氧基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被氧取代。
本发明的优选方案在于：
其中R1、R2各自独立地表示氢、烷基；
Ar选自苯基，其中苯基可任选被一个或两个R3取代，R3可以是氢、卤素、卤代烷基、烷氧基。
本发明的另一优选方案在于：
其中R1、R2各自独立地表示氢、甲基；
Ar选自苯基，其中苯基可任选被一个或两个R3取代，R3可以是氢、氯、氟、三氟甲基、甲氧基。
优选的，本发明提供的化合物为：
N-(3-(6-(2-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基)氧基)吡啶基)-苯甲酰胺(I-1)
N-(3-(6-(2-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基)氧基)吡啶基)-4-氯苯甲酰胺(I-2)
N-(3-(6-(2-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基)氧基)吡啶基)-4-氟苯甲酰胺(I-3)
N-(3-(6-(2-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基)氧基)吡啶基)-4-甲氧基苯甲酰胺(I-4)
N-(3-(6-(2-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基)氧基)吡啶基)-4-三氟甲基苯甲酰胺(I-5)
N-(3-(6-(2-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基)氧基)吡啶基)-2,6-二氯苯甲酰胺(I-6)
N-(3-(6-(2-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基)氧基)吡啶基)-2,6-二氟苯甲酰胺(I-7)
N-(3-(6-(2-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基)氧基)吡啶基)-2,6-二氯苯甲酰胺(I-8)
N-(3-(6-(2-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基)氧基)吡啶基)-2,6-二氯苯甲酰胺(I-9)。
本发明提供的化合物的制备方法如下：
其中R1、R2各自独立地表示氢、烷基；
Ar选自苯基，其中苯基可任选被一个或两个R3取代，R3可以是氢、卤素、卤代烷基、烷氧基。
化合物I-a与2-羟基-5-硝基吡啶在碱作用下发生卤代反应得到化合物I-b，再经钯碳还原，进一步与取代芳基甲酸缩合得到化合物I。
氯代吡咯并嘧啶类化合物I-a在无机碱与碘化亚铜作用下，和2-羟基-5-硝基吡啶发生取代反应生成化合物I-b；化合物I-b经过钯碳氢化还原硝基得到化合物I-c；最终化合物I-c与羧酸类化合物缩合得到I。
化合物I-a制备化合物I-b时所使用的碱是碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠，优选碳酸铯。
化合物I-a制备化合物I-b时反应温度为25-110℃，优选75℃。
本发明提供了一种具有式(I)所示结构的化合物，该类化合物具有良好的抗肿瘤活性。 此外，本发明还提供了制备该类化合物的方法，该方法具有反应步骤少、反应条件温和、收率高的优点。
具体实施方式
通过以下实施例进一步说明本发明，以下实施例仅用于更具体说明本发明的优选实施方式，不用于对本发明的技术方案进行限定。
实施例1
N-(3-(6-(2-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基)氧基)吡啶基)苯甲酰胺(I-1)
(1)2-((2-5-硝基吡啶基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备 
在500ml三颈瓶中加入2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶15.3g(100mmol)、2-羟基-5-硝基吡啶15.4g(110mmol)、碳酸铯65.2g(200mmol)、碘化亚铜0.2g和无水DMF200ml。升温至75℃搅拌3h后冷却至室温，将反应液缓慢倒入1000ml水中，析出大量灰色固体。静置，抽滤，滤饼用50ml水洗涤，60℃真空干燥得2-((2-5-硝基吡啶基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶22g，收率86％。MS[M+H]+258.1。
(2)2-((2-5-氨基吡啶基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备 
在装有氢气袋的500ml单颈瓶中加入2-((2-5-硝基吡啶基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶22g、10％钯碳2.2g和甲醇350ml。氢气抽排三次，室温反应。TLC监测原料消失，过滤，滤液减压浓缩得到2-((2-5-氨基吡啶基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶粗品20g，收率91％。MS[M+H]+228.1。
(3)N-(3-(6-(2-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基)氧基)吡啶基)苯甲酰胺的制备
在50ml单颈瓶中加入2-((2-5-氨基吡啶基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶91mg(0.4mmol)、苯甲酸61mg(0.5mmol)、1-羟基苯并***(HOBt)54mg(0.4mmol)、、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)96mg(0.5mmol)和无水DMF10ml。室温反应，TLC监测原料消失，将反应液倒入50ml水中，析出白色固体。静置，抽滤，滤饼粗品经柱层析(流动相：甲醇/二氯甲烷＝1/20)得化合物(I-1)95mg，收率72％。MS[M+H]+332.1。
1H-NMR[300MHz,DMSO-d6]:δ6.5(1H,d,J＝7.4Hz,Pyridine),6.7(1H,s,Pyridine),6.9(2H,d,ArH),7.1(1H,d,J＝7.4Hz,Pyridine),7.5(3H,m,ArH),7.6(1H,s,ArH),8.1(2H,d,ArH),9.0(1H,s,ArH),9.2(1H,s,-NHCO-) 
实施例2
N-(3-(6-(2-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基)氧基)吡啶基)-4-氯-苯甲酰胺(I-2)
制备方法类似于化合物(I-1)，以2-((2-5-氨基吡啶基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶91mg(0.4mmol)和4-氯苯甲酸78mg(0.5mmol)为原料，得化合物(I-2)110mg，收率75％。MS [M+H]+366.1。
1H-NMR[300MHz,DMSO-d6]:δ6.5(1H,d,J＝7.4Hz,Pyridine),6.7(1H,s,Pyridine),6.9(2H,d,ArH),7.1(1H,d,J＝7.4Hz,Pyridine),7.5(2H,d,J＝8.4Hz,ArH),7.6(1H,s,ArH),7.9(2H,d,J＝8.4Hz,ArH),9.0(1H,s,ArH),9.2(1H,s,-NHCO-) 
实施例3
N-(3-(6-(2-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基)氧基)吡啶基)-4-氟苯甲酰胺(I-3)
制备方法类似于化合物(I-1)，以2-((2-5-氨基吡啶基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶91mg(0.4mmol)和4-氟苯甲酸70mg(0.5mmol)为原料，得化合物(I-3)111mg，收率80％。MS[M+H]+350.1。
1H-NMR[300MHz,DMSO-d6]:δ6.5(1H,d,J＝7.4Hz,Pyridine),6.7(1H,s,Pyridine),6.9(2H,d,ArH),7.1(1H,d,J＝7.4Hz,Pyridine),7.4(2H,d,J＝8.4Hz,ArH),7.6(1H,s,ArH),8.1(2H,d,J＝8.4Hz,ArH),9.0(1H,s,ArH),9.2(1H,s,-NHCO-) 
实施例4
N-(3-(6-(2-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基)氧基)吡啶基)-4-甲氧基苯甲酰胺(I-4)
制备方法类似于化合物(I-1)，以2-((2-5-氨基吡啶基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶91mg(0.4mmol)和4-甲氧基苯甲酸76mg(0.5mmol)为原料，得化合物(I-4)98mg，收率68％。MS[M+H]+362.1。
1H-NMR[300MHz,DMSO-d6]:δ3.8(3H,s,-OCH3),6.5(1H,d,J＝7.4Hz,Pyridine),6.7(1H,s,Pyridine),6.9(2H,d,ArH),7.1(1H,d,J＝7.4Hz,Pyridine),7.2(2H,d,J＝8.4Hz,ArH),7.6(1H,s,ArH),7.9(2H,d,J＝8.4Hz,ArH),9.0(1H,s,ArH),9.2(1H,s,-NHCO-) 
实施例5
N-(3-(6-(2-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基)氧基)吡啶基)-4-三氟甲基基苯甲酰胺(I-5)
制备方法类似于化合物(I-1)，以2-((2-5-氨基吡啶基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶91mg(0.4mmol)和4-三氟甲基苯甲酸95mg(0.5mmol)为原料，得化合物(I-5)113mg，收率71％。MS[M+H]+400.1。
1H-NMR[300MHz,DMSO-d6]:δ6.5(1H,d,J＝7.4Hz,Pyridine),6.7(1H,s,Pyridine),6.9(2H,d,ArH),7.1(1H,d,J＝7.4Hz,Pyridine),7.6(1H,s,ArH),7.7(2H,d,J＝8.4Hz,ArH),8.1(2H,d,J＝8.4Hz,ArH),9.0(1H,s,ArH),9.2(1H,s,-NHCO-) 
实施例6
N-(3-(6-(2-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基)氧基)吡啶基)-2,6-二氯苯甲酰胺(I-6)
制备方法类似于化合物(I-1)，以2-((2-5-氨基吡啶基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶91mg(0.4mmol)和2,6-二氯苯甲酸96mg(0.5mmol)为原料，得化合物(I-6)119mg，收率75％。 MS[M+H]+400.1。
1H-NMR[300MHz,DMSO-d6]:δ6.5(1H,d,J＝7.4Hz,Pyridine),6.7(1H,s,Pyridine),6.9(2H,d,ArH),7.1(1H,d,J＝7.4Hz,Pyridine),7.5(2H,d,ArH),7.6(1H,s,ArH),7.9(1H,t,ArH),9.0(1H,s,ArH),9.2(1H,s,-NHCO-) 
实施例7
N-(3-(6-(2-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基)氧基)吡啶基)-2,6-二氟苯甲酰胺(I-7)
制备方法类似于化合物(I-1)，以2-((2-5-氨基吡啶基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶91mg(0.4mmol)和2,6-二氟苯甲酸79mg(0.5mmol)为原料，得化合物(I-7)106mg，收率72％。MS[M+H]+368.1。
1H-NMR[300MHz,DMSO-d6]:δ6.5(1H,d,J＝7.4Hz,Pyridine),6.7(1H,s,Pyridine),6.9(2H,d,ArH),7.1(1H,d,J＝7.4Hz,Pyridine),7.2(2H,d,ArH),7.6(1H,s,ArH),7.7(1H,t,ArH),9.0(1H,s,ArH),9.2(1H,s,-NHCO-) 
实施例8
N-(3-(6-(2-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基)氧基)吡啶基)-2,6-二氯苯甲酰胺(I-8)
(1)2-((2-5-硝基吡啶基)氧基)-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备 
在500ml三颈瓶中加入2-氯-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶1.67g(10mmol)、2-羟基-5-硝基吡啶1.54g(11mmol)、碳酸铯6.52g(20mmol)、碘化亚铜0.02g和无水DMF20ml。升温至75℃搅拌3h后冷却至室温，将反应液缓慢倒入100ml水中，析出大量灰色固体。静置，抽滤，滤饼用5ml水洗涤，60℃真空干燥得2-((2-5-硝基吡啶基)氧基)-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶2.02g，收率75％。MS[M+H]+272.1。
(2)2-((2-5-氨基吡啶基)氧基)-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备 
在装有氢气袋的50ml单颈瓶中加入2-((2-5-硝基吡啶基)氧基)-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶2.02g、10％钯碳0.20g和甲醇35ml。氢气抽排三次，室温反应。TLC监测原料消失，过滤，滤液减压浓缩得到2-((2-5-氨基吡啶基)氧基)-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶粗品1.63g，收率90％。MS[M+H]+242.1。
(3)N-(3-(6-(2-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基)氧基)吡啶基)-2,6-二氯苯甲酰胺的制备
在50ml单颈瓶中加入2-((2-5-氨基吡啶基)氧基)-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶96mg(0.4mmol)、2,6-二氯苯甲酸96mg(0.5mmol)、1-羟基苯并***(HOBt)54mg(0.4mmol)、、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)96mg(0.5mmol)和无水DMF10ml。室温反应，TLC监测原料消失，将反应液倒入50ml水中，析出白色固体。静置，抽滤，滤饼粗品经柱层析(流动相：甲醇/二氯甲烷＝1/20)得化合物(I-8)115mg，收率70％。MS[M+H]+414.1。
1H-NMR[300MHz,DMSO-d6]:δ2.1(3H,s,-CH3),6.3(1H,s,ArH),6.5(1H,d,J＝7.4Hz, Pyridine),6.7(1H,s,Pyridine),7.1(1H,d,J＝7.4Hz,Pyridine),7.5(2H,d,ArH),7.6(1H,s,ArH),7.9(1H,t,ArH),9.0(1H,s,ArH),9.2(1H,s,-NHCO-) 
实施例9
N-(3-(6-(2-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基)氧基)吡啶基)-2,6-二氯苯甲酰胺(I-9)
(1)2-((2-5-硝基吡啶基)氧基)-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备 
在500ml三颈瓶中加入2-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶1.67g(10mmol)、2-羟基-5-硝基吡啶1.54g(11mmol)、碳酸铯6.52g(20mmol)、碘化亚铜0.02g和无水DMF20ml。升温至75℃搅拌3h后冷却至室温，将反应液缓慢倒入100ml水中，析出大量灰色固体。静置，抽滤，滤饼用5ml水洗涤，60℃真空干燥得2-((2-5-硝基吡啶基)氧基)-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶2.10g，收率78％。MS[M+H]+272.1。
(2)2-((2-5-氨基吡啶基)氧基)-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备 
在装有氢气袋的50ml单颈瓶中加入2-((2-5-硝基吡啶基)氧基)-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶2.10g、10％钯碳0.20g和甲醇35ml。氢气抽排三次，室温反应。TLC监测原料消失，过滤，滤液减压浓缩得到2-((2-5-氨基吡啶基)氧基)-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶粗品1.72g，收率95％。MS[M+H]+242.1。
(3)N-(3-(6-(2-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基)氧基)吡啶基)-2,6-二氯苯甲酰胺的制备
在50ml单颈瓶中加入2-((2-5-氨基吡啶基)氧基)-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶96mg(0.4mmol)、2,6-二氯苯甲酸96mg(0.5mmol)、1-羟基苯并***(HOBt)54mg(0.4mmol)、、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)96mg(0.5mmol)和无水DMF10ml。室温反应，TLC监测原料消失，将反应液倒入50ml水中，析出白色固体。静置，抽滤，滤饼粗品经柱层析(流动相：甲醇/二氯甲烷＝1/20)得化合物(I-9)120mg，收率73％。MS[M+H]+414.1。
1H-NMR[300MHz,DMSO-d6]:δ2.1(3H,s,-CH3),6.1(1H,s,ArH),6.5(1H,d,J＝7.4Hz,Pyridine),6.7(1H,s,Pyridine),7.1(1H,d,J＝7.4Hz,Pyridine),7.5(2H,d,ArH),7.6(1H,s,ArH),7.9(1H,t,ArH),9.0(1H,s,ArH),9.2(1H,s,-NHCO-)。

Claims (9)

1.一种具有式(I)所示结构的化合物：
其中R1、R2各自独立地表示氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基；
Ar选自苯基，其中苯基可任选被一个或多个R3取代，R3可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基；
烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；
卤素为选自氟、氯、溴或碘的取代基；
卤代烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代；
烷氧基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被氧取代。
2.根据权利要求1所述结构的化合物，其特征在于：
其中R1、R2各自独立地表示氢、烷基；
Ar选自苯基，其中苯基可任选被一个或两个R3取代，R3可以是氢、卤素、卤代烷基、烷氧基。
3.根据权利要求1所述结构的化合物，其特征在于：
其中R1、R2各自独立地表示氢、甲基；
Ar选自苯基，其中苯基可任选被一个或两个R3取代，R3可以是氢、氯、氟、三氟甲基、甲氧基。
4.根据权利要求1所述结构的化合物，其特征在于是如下化合物中任一：
N-(3-(6-(2-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基)氧基)吡啶基)-苯甲酰胺(I-1)；
N-(3-(6-(2-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基)氧基)吡啶基)-4-氯苯甲酰胺(I-2)；
N-(3-(6-(2-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基)氧基)吡啶基)-4-氟苯甲酰胺(I-3)；
N-(3-(6-(2-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基)氧基)吡啶基)-4-甲氧基苯甲酰胺(I-4)；
N-(3-(6-(2-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基)氧基)吡啶基)-4-三氟甲基苯甲酰胺(I-5)；
N-(3-(6-(2-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基)氧基)吡啶基)-2,6-二氯苯甲酰胺(I-6)；
N-(3-(6-(2-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基)氧基)吡啶基)-2,6-二氟苯甲酰胺(I-7)；
N-(3-(6-(2-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基)氧基)吡啶基)-2,6-二氯苯甲酰胺(I-8)；
N-(3-(6-(2-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基)氧基)吡啶基)-2,6-二氯苯甲酰胺(I-9)。
5.根据权利要求1～4任一所述结构化合物的制备方法，其特征在于，制备方法如下：
其中R1、R2各自独立地表示氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基；
Ar选自苯基，其中苯基可任选被一个或多个R3取代，R3可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基；
化合物I-a与2-羟基-5-硝基吡啶在碱作用下发生卤代反应得到化合物I-b，再经钯碳还原，进一步与取代芳基甲酸缩合得到化合物I。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，化合物I-a制备化合物I-b时所使用的碱是碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，化合物I-a制备化合物I-b时所使用的碱是碳酸铯。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，化合物I-a制备化合物I-b时反应温度为25-110℃。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，化合物I-a制备化合物I-b时反应温度为75℃。
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