KR101445012B1 - Ｓｙｋ 억제제로서의 아미노피리미딘 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 비장 티로신 키나제의 강력한 억제제이고, 상기 효소에 의해 매개되는 질환, 예컨대 천식, COPD 및 류마티스 관절염의 치료 및 예방에 유용한 화학식 I의 신규 피리미딘 아민을 제공한다.

Description

Ｓｙｋ 억제제로서의 아미노피리미딘 {AMINOPYRIMIDINES AS SYK INHIBITORS}
비장 티로신 키나제 (Syk)는 비만 세포, B-세포, 대식세포 및 호중구를 포함한 다수의 염증 세포에서 면역수용체 신호전달의 주요 매개자로서 설명되는 단백질 티로신 키나제이다. Fc 수용체 및 B-세포 수용체를 포함한 이러한 면역수용체는 알레르기성 질환 및 항체-매개 자가면역 질환 모두에 중요하며, 따라서 Syk를 약리학상으로 방해하는 것이 이러한 장애를 치료할 수 있을 것으로 생각할 수 있다.
알레르기성 비염 및 천식은 비만 세포, 호산구, T 세포 및 수지상 세포를 포함한 다수의 세포형이 관련된 과민 반응 및 염증성 사례와 연관된 질환이다. 알레르겐에 노출 후, 비만 세포 및 기타 세포형에서 IgE 및 IgG에 대한 고친화성 이뮤노글로불린 수용체들이 가교결합되고 하류 과정이 활성화되어, 전-염증성 매개자 및 기도 연축유발물질의 방출이 초래된다. 예를 들어, 비만 세포에서, 알레르겐에 의한 IgE 수용체 가교결합은 미리 형성된 과립으로부터 히스타민을 포함한 매개자의 방출을 초래할 뿐만 아니라, 프로스타글란딘 및 류코트리엔을 포함한 지질 매개자의 합성 및 새롭게 합성된 지질 매개자의 방출을 초래한다.
Syk 키나제는 Fc.엡실론.R1 및 또는 Fc.엡실론.R1 수용체의 가교결합과 연관된 하류 세포 신호를 변환하는데 중요한, 신호전달 캐스케이드에서 초기에 위치하는 비-수용체 연결 티로신 키나제이다. 예를 들어, 비만 세포에서, 수용체-IgE 복합체의 알레르겐 가교결합 후의 Fc.엡실론.R1 신호전달의 초기 순서는 먼저 Lyn (Src 패밀리 티로신 키나제) 및 그 후 Syk를 수반한다. 따라서 Syk 활성의 억제제는 모든 하류 신호전달 캐스케이드를 억제하여, 전-염증성 매개자 및 연축유발물질의 방출에 의해 개시되는 즉각적 알레르기 반응 및 유해 사례를 완화시킬 것으로 예상된다. (문헌 [Wong et al. 2004, Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13 (7) 743-762]).
최근, 알레르기성 비염의 치료를 위한 I/II상 연구에서 비강내로 투여된 Syk 키나제 억제제 R112 (리겔(Rigel))가, 알레르기성 비루의 개선과 깊게 연관된, 주요 면역 매개자인 PGD2에서 통계적으로 상당한 감소를 제공하고, 뿐만 아니라 인디케이터의 범위에 걸쳐서 안전하다는 것이 밝혀졌으며, 따라서 국소 Syk 키나제 억제제의 임상적 안전성 및 효능에 대한 첫 번째 증거를 제공한다. (문헌 [Meltzer, Eli O.; Berkowitz, Robert B.; Grossbard, Elliott B, Journal of Allergy and Clinical Immunology (2005), 115(4), 791-796]). 알레르기성 비염에 대한 보다 최근의 II상 임상 시험에서 (Clinical Trials.gov Identifier NCT0015089), R112는 위약에 대해 효능이 부족한 것으로 나타났다.
류마티스 관절염 (RA)은 인구의 대략 1%에 영향을 미치는 자가면역 질환이다. 이는 골 및 연골의 약화시키는 파괴를 초래하는 관절의 염증을 특징으로 한다. 가역적 B 세포 고갈을 유발하는 리툭시맙에 대한 최근의 임상 연구 (문헌 [J. C. W. Edwards et al. 2004, New Eng. J. Med. 350: 2572-2581)는 B 세포 기능을 표적화하는 것이 자가면역 질환, 예컨대 RA에 적절한 치료 전략이라는 것을 보여준다. 임상적 이점은 자동-반응성 항체 (또는 류마티스 인자)의 감소와 연관되고, 이들 연구는 B 세포 기능 및 실제 자가-항체 생성이 질환에서 진행 중인 병리상태에 있어서 중요함을 제안한다.
비장 티로신 키나제 (Syk)가 결핍된 마우스로부터의 세포를 이용한 연구는 B 세포 기능에서 상기 키나제의 고유한 역할을 입증하였다. Syk의 결핍은 B 세포 발생에서의 차단을 특징으로 한다 (문헌 [M. Turner et al. 1995 Nature 379: 298-302 and Cheng et al. 1995, Nature 378: 303-306]). 이들 연구는, Syk가 결핍된 성숙 B 세포에 대한 연구 (문헌 [Kurasaki et al. 2000, Immunol. Rev. 176:19-29])와 함께, Syk가 B 세포의 분화 및 활성화에 요구됨을 입증한다. 따라서, RA 환자에서 Syk의 억제는 B 세포 기능을 차단하여, 류마티스 인자 생성을 감소시킬 가능성이 있다. B 세포 기능에서 Syk의 역할, 및 RA의 치료와 관련된 추가적 역할에 더하여, Fc 수용체 (FcR) 신호전달에서 Syk 활성이 필요하다. RA에서 면역 복합체에 의한 FcR 활성화는 다수의 전-염증성 매개자의 방출에 기여하는 것으로 제안되었다.
본 발명은 Syk 키나제 활성의 억제제인 신규 화합물에 관한 것이다. 따라서 이들 화합물은 부적절한 Syk 활성과 연관된 장애의 치료에서, 특히 Syk에 의해 매개되는 질환 상태의 치료 및 예방에서 잠재적 치료 이점을 갖는다. 이러한 질환 상태는 염증성, 알레르기성 및 자가면역 질환, 예를 들어 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 궤양성 결장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 알레르기성 비염, 건선, 경피증, 두드러기, 류마티스 관절염, 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP), 다발성 경화증, 암, HIV 및 루푸스를 포함할 수 있다.
발명의 개요
본 발명은 SYK의 강력한 억제제인 신규 화합물, 뿐만 아니라 그를 함유하는 제약 조성물을 제공한다. SYK 억제제로서 본 발명의 화합물은 SYK 단백질에 의해 매개되는 질환 및 장애의 치료 및 예방에 유용하고; 이러한 질환 및 장애는 천식, COPD, 류마티스 관절염, 암 및 특발성 혈소판감소성 자반증을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112012056515324-pct00001
상기 식에서:
R1은 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) CN, (d) ORa, C3 - 6시클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, (e) OC1-6알킬로 임의로 치환된 C2 -6 알케닐, (f) C2 -6 알키닐, (g) C3 -6 시클로알킬, (h) OH, (i) -O-C1 -6 알킬 (하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환됨: (i) 아릴, (ii) C1 -6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, (iii) 옥소, 할로겐, C1 -6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 4- 내지 8-원 헤테로시클릴, (iv) -CO2Ra, (v) -CONRbRc, (vi) -NRbRc 및 (vii) -ORa), (j) -A-X (여기서, A는 결합 또는 O이고, X는 하기로 이루어진 군으로부터 선택됨: (i) 할로겐, C1 -6 알킬, -C1 -6 할로알킬, -C1 -6 히드록시알킬, CORa, CO2Ra로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 4- 내지 8-원 헤테로시클릴, (ii) C1 -6 알킬, -ORa, -CO2Ra, -NRbRc로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C3 -6 시클로알킬 및 (iii) ORa로 임의로 치환된 벤질로 임의로 치환된 헤테로아릴), (k) O-CH2C≡C-피리미디닐, (l) -S(O)n-C1 -6 알킬, (m) -CORa, (n) -CO2Ra, (o) -CONRbRc 및 (p) -NRbRc로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 (a) H, (b) 할로겐, (c) C1 -6 알킬, (d) O-C1 -6 알킬, (e) C1 -6 할로알킬 및 (f) O-C1 -6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
인접한 탄소 원자 상의 R1 및 R2는 함께 (CH2)3-4를 나타내고;
R3은 H, 할로겐, ORa 또는 C1 - 4알킬이고;
R4는 (a) H, (b) 할로겐, (c) C1 -6 알킬 (하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환됨: (i) 할로겐, (ii) ORa, (iii) OC(O)Ra, (iv) NRbRc, (v) NHC(O)Ra 및 (vi) NHC(O)NHRb), (d) C2 -6 알케닐, (e) C2 -6 알키닐, (f) C3 -6 시클로알킬, (g) ORa, (h) NO2, (i) NRbRc, (j) NHC(O)Ra, (k) NHC(O)NHRb 및 (l) NHC(O)NHC(O)NRbRc로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 (a) H, (b) 할로겐, (c) C1 - 8알킬, C2 - 6알케닐, C2 -6 알키닐 (이들 각각은 Ry로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환됨), (d) C3 -12 카르보사이클 또는 탄소-연결된 3- 내지 12-원 헤테로시클릴 (이들 각각은 Rz로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환됨), (e) C1 -3 알킬 (1개 이상의 OH 또는 CN 또는 헤테로사이클로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 헤테로아릴, (f) -C(O)Ra, (g) -C(O)2Ra 및 (h) -C(O)NRbRc로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 (i)는 H 및 C1 - 3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 (a) H, (b) C1 -6 알킬 (하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환됨: (i) 할로겐, (ii) CN, (iii) OH, (iv) OC1 - 4알킬, (v) 옥소로 임의로 치환된 헤테로시클릴, (vi) OH로 임의로 치환된 C(O)C1- 6알킬, (vii) CO2H, (viii) CO2C1 -6알킬, (ix) CONRb (i)Rc (i), (x) SO2C1 - 6알킬, (xi) -NRb (i)Rc (i), (xii) NRb(i)C(O)NRb(i)Rc(i), (xiii) 페닐 및 (xiv) OH로 임의로 치환된 헤테로아릴), (c) C2 -6알케닐, (d) C3 -6 시클로알킬 (하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환됨: (i) OH, (ii) CO2H, (iii) CO2C1 - 6알킬, (iv) CONRb (i)Rc (i)), (e) 페닐 (하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환됨: (i) C2 - 6알키닐, (ii) CN, (iii) 할로겐, (iv) OH, (v) OC(O)C1- 6알킬, (vi) CO2H, (vii) CO2C1 - 6알킬), (f) C1-6알킬, C1 - 6할로알킬, (CH2)0-2CO2H, OH, 할로겐, 페닐 (CO2H로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴 및 (g) 옥소로 임의로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb 및 Rc는 독립적으로 (a) H, (b) C1 -6 알킬 (하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환됨: (i) ORa, (ii) 할로겐, (iii) 옥소, OH, C1 -6 알킬 (OH로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 헤테로시클릴, (iv) C1 - 4알킬, CH2OH, CONRb(i)Rc(i) 및 CO2Ra로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C3 -6 시클로알킬, (v) OH, CO2H 또는 헤테로아릴 (헤테로아릴로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 C1 - 6알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴, (vi) SO2NRb (i)Rc (i), (vii) SO2C1 - 4알킬, (viii) CONRb (i)Rc (i), (ix) NRb(i)Rc(i), (x) CO2Ra, (xi) 할로겐, ORa, C1 - 6알킬 (할로겐, 헤테로사이클 (옥소로 임의로 치환됨) 또는 ORa로 임의로 치환됨), SO2NH2 및 헤테로아릴 (CH2OH로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 아릴, (xii) SO3H, (xiii) Rb (i)CONRb (i)Rc (i), (xiv) CN 및 (xv) NHC(O)Ra), (c) F로 임의로 치환된 C3-6 알케닐, (d) C3 -6 시클로알킬 (임의로 벤젠 고리에 융합되고, 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환됨: (i) C1 - 4알킬, (ii) ORa, (iii) CH2OH, (iv) CO2Ra 및 (v) CONRb (i)Rc (i)), (e) 아릴 (하기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환됨: (i) C1 - 6알킬 (ORa로 임의로 치환됨), (ii) CN, (iii) ORa, (iv) 할로겐 및 (v) OCOC1 - 4알킬), (f) 헤테로아릴 (하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환됨: (i) ORa, (ii) CO2Ra 및 (iii) OH로 임의로 치환된 C1 -6 알킬), (g) 헤테로시클릴 (하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환됨: (i) 옥소, (ii) OH 및 (iii) C1 -6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
Rb, Rc 및 이들이 부착되어 있는 질소 원자는 함께, O, P(O)(C1 - 6알킬), S(O)n 및 N-Rx로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 가지며, (a) 옥소, (b) 티옥소, (c) C1 -6 알킬 (하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환됨: (i) ORa, (ii) CO2Ra, (iii) OP(O)(C1 - 6알킬)2, (iv) 아릴 및 (v) 할로겐), (d) ORa, (e) C(O)Ra, (f) C(O)2Ra, (g) CONRb (i)Rc (i), (h) P(O)(OH)2, (i) SO2Ra 및 (j) CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클을 형성하거나; 또는
Rb, Rc 및 이들이 부착되어 있는 질소 원자는 함께
Figure 112012056515324-pct00002
(여기서, W는 CH 또는 N임);
Figure 112012056515324-pct00003
를 형성하고;
Rb (i) 및 Rc (i)는 독립적으로 (a) H 및 (b) OH, CO2H 또는 CO2C1 - 6알킬로 임의로 치환된 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
Rb (i), Rc (i) 및 이들이 부착되어 있는 질소 원자는 함께, O, S 및 N-Rx로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 가지며, 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
Ru는 (a) 할로겐, OH, SO2Ra, CONRbRc, NRbRc, 페닐, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, (b) OH, CO2Ra, -CONH2로 임의로 치환된 C3 -8 시클로알킬, (c) 옥소로 임의로 치환된 헤테로사이클, (d) C2 - 6알키닐, CN, 할로겐, ORa로 임의로 치환된 아릴, (e) OH로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rx는 (a) H, (b) 헤테로사이클로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, (c) OH 또는 OC1 - 4알킬로 임의로 치환된 페닐, (d) -C(O)-C1 -6 알킬, (e) -C(O)2-C1 -6 알킬, (f) -C(O)NH2, -C(O)NH-C1 -6 알킬, -C(O)N(C1-6 알킬)2, (g) -C(O)2NHC(O)NH2, -C(O)2NHC(O)NH-C1 -6 알킬, -C(O)2NHC(O)N(C1-6 알킬)2, (h) -SO2-C1 -6 알킬 (할로겐으로 임의로 치환됨), -SO2-헤테로아릴 (알킬로 임의로 치환됨), (i) -S(O)2NH2, -S(O)2NH-C1-6 알킬, -S(O)2N(C1 -6 알킬)2 및 (j) -SO2NHC(O)2-C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ry는 (a) 아릴 (하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환됨: (i) 할로겐, (ii) OH 또는 CO2Ra로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, (iii) CO2Ra로 임의로 치환된 C2-6알케닐, (iv) CO2Ra로 임의로 치환된 페닐, (v) CORa, (vi) CO2Ra, (vii) CONRbRc, (viii) ORa, (ix) S(O)nRa, (x) SO2NRbRc, (xi) SO2NHC(O)Ra, (xii) NO2 및 (xiii) NHC(O)Ra), (b) 헤테로아릴 (하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환됨: (i) 할로겐, (ii) CO2Ra로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, (iii) C3 -6 시클로알킬, (iv) CO2Ra로 임의로 치환된 아릴, (v) CONRbRc, (vi) ORa, (vii) SO2Ra 및 (viii) CO2Ra), (c) C3 -8 시클로알킬 (하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환됨: (i) C1 -6 알킬, (ii) CO2Ra 및 (iii) NRbRc), (d) C6 - 8시클로알케닐 (CO2Ra로 임의로 치환됨), (e) 할로겐, (f) CN, (g) -C(O)Ra, (h) -C(O)2Ra, (i) C(O)CO2Ra, (j) -C(O)NRbRc, (k) -C(O)NHC(O)NRbRc, (l) -ORa, (m) -OC(O)Ra, (n) -NRbRc, (o) -NHC(O)Ru, (p) -NHC(O)NRbRc, (q) -NHC(O)NHC(O)NH2, (r) -NHSOmRa, (s) -NHSO2NRbRc, (t) SOnRa, (u) -SO2NRbRc, (v) -SO2NHC(O)Ra, (w) -SO2NHC(O)2Ra, (x) SO3H, (y) -P(O)(ORa)2 및 (z) CONHOH 및 (aa) 옥소, 티옥소, C1 - 6알킬 및 CO2Ra로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rz는 (a) Ry로부터 선택된 기, (b) 할로겐, NRbRc, ORa, CN, 페닐 (C1 - 6알칸산으로 임의로 치환됨), CONRbRc 및 -CO2Ra로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, (c) 옥소 및 (d) =NORa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
화학식 I의 하나의 군은 R2 및 R5 (i)가 각각 수소인 화합물이다. 화학식 I의 제2 군은 R2, R3 및 R5 (i)가 각각 수소인 화합물이다.
화학식 I의 또 다른 군 [군 R5-I]은 R5가 (a) Ry로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1 -8 알킬 및 (b) C3 -12 카르보사이클 또는 3- 내지 12-원 헤테로시클릴 (각각은 Rz로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환됨)로부터 선택된 것인 화합물이다.
화학식 I의 또 다른 군 [군 R5-II]은, R5가
[I] C1 - 8알킬;
[II] C1 - 8할로알킬
(여기서, 상기 알킬 및 할로알킬은 각각 (A) OH, 벤질옥시 및 C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C3 - 4시클로알킬, (B) 페닐 (하기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환됨: (i) CO2Ra (a)로 임의로 치환된 O-C1 - 3알킬, (ii) (CH2)0-1CO2H, (iii) SO2CH3 및 (iv) C(O)C1- 3알킬), (C) C1-3알킬, 할로겐, OC1 - 3알킬, (CH2)0-2CO2H, SO2CH3 및 SO2Ph로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴, (D) 옥소 및 CO2Ra (a), C1 - 3알킬, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클, (E) CN, (F) ORa(a), (G) OC(O)C1- 4알킬, (H) COC1 - 4알킬, (I) CO2Ra (a), (J) CONRa (a)Ra (a), (K) CO-4-모르폴리닐, (L) NRb (a)Rc (a), (M) NHC(O)NH2, (N) NHSO2C1 - 4알킬, (O) NHSO2C1 - 4할로알킬, (P) NHSO2NH2, (Q) SO2NH2, (R) SO2C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환됨);
[III] C3 -10 카르보사이클 및
[IV] 4- 내지 10-원 헤테로시클릴
(여기서, 상기 카르보사이클 및 헤테로시클릴은 각각 (A1) C1 - 6알킬, (A2) C1 -6할로알킬 (여기서, 각각의 (A1) 및 (A2)는 OH, CN, NH2, CONH2 및 CO2Ra (a)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환됨), (B) 아미노시클로프로필, (C1) C3 - 6시클로알킬, (C2) C6 - 8시클로헥세닐 (각각의 (C1) 및 (C2)는 CO2Ra (a)로 임의로 치환됨), (D) 플루오로, 메틸 및 CO2Ra (a)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 페닐, (E) 벤질, (F) CO2Ra (a)로 임의로 치환된 피리딜 및 메틸로 임의로 치환된 1,3,4-옥사디아졸릴로부터 선택된 헤테로아릴, (G) 할로겐, (H) CN, (I) OH, (J) OH로 임의로 치환된 OC1 - 4알킬, (K) 옥소, (L1) COC1 - 4알킬, (L2) COC1 - 4할로알킬 (각각의 (L1) 및 (L2)는 ORa(a), CN, NRa (a)Ra (a), NHCONH2, CO2Ra (a), CONRa (a)Ra (a), SO2CH3, 헤테로아릴 (OH로 임의로 치환됨) 및 헤테로시클릴 (옥소로 임의로 치환됨)으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환됨), (M) 에티닐, CN, F, OH, CO2Ra (a) 및 OC(O)CH3으로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 COPh, (N) 할로겐, OH, CF3 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C(O)-헤테로아릴, (O) 옥소로 임의로 치환된 C(O)-헤테로사이클, (P) OH 및 CO2Ra (a)로부터 선택된 기로 임의로 치환된 CO-C3 - 6시클로알킬, (Q) CO2Ra(a), (R) COCO2Ra (a), (S) C(O)NRb (a)Rc (a), (T1) NRa (a)Ra (a), (T2) 옥소로 임의로 치환된 1-피롤리디닐, (U) 1 또는 2개의 OH 기, SO2CH3, CONRa (a)Ra (a), 이미다졸릴, 피리딜, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리미디닐, 2-옥소테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 페닐로 임의로 치환된 NHC(O)C1- 3알킬, (V) NHC(O)-Y, (W) NHC(O)NH2, (X) NHC(O)NHC(O)NH2, (Y) NHSO2NH2, (Z1) NHSO2C1 - 3알킬, (Z2) NHSO2C1 - 3할로알킬, (AA1) SO2C1 - 4알킬, (AA2) SO2C1 - 4할로알킬, (BB) SO2Ph, (CC) C1 - 4알킬로 임의로 치환된 SO2-헤테로아릴, (DD) SO2NH2, (EE) SO2NHCOC1 - 4알킬, (FF) SO2NHCO2C1 - 4알킬, (GG) SO3H, (HH) 히드록시이미노, (II) 1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 및 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온, (JJ) P(O)(OEt)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되고;
Ra (a)가 H 또는 C1 - 4알킬이고;
Rb (a) 및 Rc (a)가 독립적으로 (A) H, (B) 임의로 벤조융합된 C3 - 6시클로알킬 (OH로 임의로 치환됨), (C) 이미다졸릴, 피리딜 및 인돌릴로부터 선택된 헤테로아릴, (D) 테트라히드로푸라닐, (E) 벤질, (F) (CH2)0-2OH 및 F로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 페닐, (G1) C1 - 4알킬 및 (G2) C1 - 4할로알킬 (여기서, (G1) 및 (G2)는 각각 (i) OH, (ii) C1 - 4알킬, CONH2, CO2H 및 CH2OH로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C3 - 6시클로알킬, (iii) 1-카르복시-C3 - 6시클로알킬, (iv) CONH2, (v) SO2NH2, (vi) SO2C1 - 4알킬, (vii) 임의로 벤조융합된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 (옥소, (CH2)0-2OH 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환됨), (viii) 카르복시, (CH2)0-2OH 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴, (ix) CN, (x) OC1 - 4알킬, (xi) CO2H, (xii) NRa (a)C(O)C1 - 4알킬, (xiii) (CH2)0-2OH, SO2NH2, CF3, F 및 Cl로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 페닐, (xiv) OPh, (xv) 옥소로 임의로 치환된 1-피롤리디닐, (xvi) 옥소로 임의로 치환된 1-이미다졸리디닐, (xvii) 옥소로 임의로 치환된 1-피페리디닐 및 (xviii) 4-모르폴리닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환됨)로부터 선택되거나; 또는
Rb (a) 및 Rc (a)가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 6- 또는 7-원 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클이 옥소, CN, (CH2)0-2OH, 아세틸, 벤질, SO2C1 - 4알킬, CONH2, 메톡시메틸, 카르복시메틸, CO2Ra (a) 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
Y가 CH(OH)CF3, CH2CH(NH2)CF3, C4 - 6시클로알킬 (OH 또는 CO2Ra (a)로 임의로 치환됨), 이미다졸릴, 피리딜 (OH로 임의로 치환됨), 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리미디닐, 페닐 (OH, F, CN 및 에티닐로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환됨), 헤테로사이클 (이미다졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐로부터 선택되며, 이들 각각은 옥소로 임의로 치환됨)로부터 선택된 것인 화합물이다.
하나의 하위세트 [군 R5-II]에서, R5는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 비시클로[3.3.0]옥틸, 비시클로[4.1.0]헵틸, 데칼리닐, 인다닐, 옥타히드로인데닐, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.3.1]노닐, 비시클로[3.2.1]옥틸, 테트라히드로나프틸, 스피로[3.3]헵틸, 스피로[2.5]옥틸, 디스피로[2.1.2.3]데실, 아다만틸 및 트리시클로[2.2.1.02,6]헵틸로부터 선택된 C3 -10 카르보사이클이다. 이 하위세트 내의 한 측면에서, 카르보사이클은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸로부터 선택되고; 그의 한 실시양태에서, 카르보사이클은 시클로헥실이다. 이 하위세트 내의 또 다른 측면에서, 카르보사이클은 히드록시메틸, 아미노메틸, OH, OCH3, OCH2CH2OH, 옥소, F, CN, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온, 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온, CO2Ra (a), CONRb (a)Rc (a), NRa (a)Ra (a), NHC(O)C1- 3알킬 (OH로 임의로 치환됨), NHC(O)NH2, NHC(O)NHC(O)NH2, NHC(O)(1-C(O)NH2-cPr), NHSO2NH2, NHSO2C1 - 3알킬 및 NHSO2C1 - 3할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되고, 추가로 1 내지 4개의 메틸 기로 임의로 치환된다. 그의 한 실시양태에서, 치환된 카르보사이클은 F, OH, CO2H, CONH2, CONHRb (a), NH2, NHC(O)C1- 3알킬 (OH로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되고, 1 또는 2개의 메틸 기로 임의로 치환된 시클로헥실이다.
[군 R5-II]의 또 다른 하위세트에서, R5는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 테트라히드로피리딜, 테트라히드로아제피닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 7-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 1,3-디옥사닐, 3-아자비시클로[3.2.0]헵틸, 1,4-디옥소스피로[4.5]데실, 1-아자스피로[4.5]데실 및 3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노닐로부터 선택된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴이다. 이 하위세트 내의 한 측면에서, 헤테로시클릴은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 아제파닐로부터 선택되고; 그의 한 실시양태에서 헤테로시클릴은 아제파닐이다. 이 하위세트 내의 또 다른 측면에서, 헤테로사이클은 히드록시메틸, 아미노메틸, OH, OCH3, OCH2CH2OH, 옥소, F, CN, CO2Ra (a), CONRb (a)Rc (a), NRa (a)Ra (a), NHC(O)C1- 3알킬 (OH로 임의로 치환됨), NHC(O)NH2, NHC(O)NHC(O)NH2, NHC(O)(1-C(O)NH2-cPr), NHSO2NH2, NHSO2C1-3알킬 및 NHSO2C1 - 3할로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되고, 추가로 1 내지 4개의 메틸 기로 임의로 치환된다. 그의 한 실시양태에서, 치환된 헤테로사이클은 히드록시-치환된 아제판-2-온이다.
[군 R5-II]의 또 다른 하위세트에서, R5는 (A) C3 - 4시클로알킬, (B) 페닐 (하기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환됨: (i) CO2H로 임의로 치환된 OCH3, (ii) (CH2)0-1CO2H, (iii) SO2CH3 및 (iv) C(O)CH3), (C) 헤테로아릴 (피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜 및 피라지닐로부터 선택되며, 이들 각각은 CH3, 할로겐, OCH3, (CH2)0-2CO2H, SO2CH3 및 SO2Ph로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환됨), (D) ORa (a), (E) NRb (a)Rc (a), (F) NHC(O)NH2, (G) NHSO2CH3, (H) CO2Ra (a), (I) NHSO2NH2, (J) CONRa (a)Ra (a), (K) SO2NH2 및 (L) SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1 - 6알킬이다.
[군 R5-II]의 또 다른 하위세트에서, R5는 1 또는 2개의 히드록시 기로 임의로 치환된 C1 - 6플루오로알킬이다.
화학식 I의 또 다른 군 [군 R5-III]에서는 하기 화학식 Ia를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 Ia>
Figure 112012056515324-pct00004
상기 식에서, R1 및 R4는 화학식 I 하에 정의된 바와 같고;
R5 (a) 및 R5 (b)는 각각 독립적으로 (a) H, (b) Ry로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1 - 8알킬 및 (c) Ry로부터 선택된 기로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R5 (a), R5 (b) 및 이들 둘 다가 부착되어 있는 탄소는 함께 C3 -12 카르보사이클 또는 3- 내지 12-원 헤테로시클릴 (각각은 Rz로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환됨)을 형성하고;
Ry (a)는 히드록시메틸, 아미노메틸, ORa, CO2Ra, CONRbRc, SO2NRbRc, SO2Ra, SO2NHC(O)Ra, NHC(O)Ru, NHC(O)NH2, NHC(O)NHC(O)NH2, NHSOmRa, NHSO2NRbRc, NRbRc, 1,3,4-옥사디아졸릴, CN 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 Ia의 하위세트에서는, Ry (a)가 아미노메틸, OH, OCH3, OCH2CH2OH, F, CN, CO2Ra(a), CONRb (a)Rc (a), NRa (a)Ra (a), NHC(O)C1- 3알킬 (OH로 임의로 치환됨), NHC(O)NH2, NHC(O)NHC(O)NH2, NHC(O)(1-C(O)NH2-cPr), SO2NH2, SO2CH3, SO2NHC(O)CH3, NHSO2NH2, NHSO2C1-3알킬 또는 NHSO2C1 - 3할로알킬이고, R5 (a) 및 R5 (b) 중 적어도 1개가 H 이외의 것인 화합물이다.
화학식 Ia의 또 다른 하위세트에서는, R5 (a), R5 (b) 및 이들 둘 다가 부착되어 있는 탄소가 함께 C3 -10 카르보사이클을 형성하는 것인 화합물이다. 이 하위세트 내의 한 측면에서는, Ry (a)가 OH인 화합물이다. 또 다른 측면에서는, R5 (a), R5 (b) 및 이들 둘 다가 부착되어 있는 탄소가 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 비시클로[3.3.0]옥탄, 인단, 비시클로[3.3.1]노난, 데칼린, 테트라히드로나프탈렌, 스피로[3.3]헵탄, 비시클로[3.1.0]헥산, 아다만탄, 트리시클로[2.2.1.02,6]헵탄 및 디스피로[2.1.2.3]데칸으로부터 선택된 카르보사이클을 형성하는 것인 화합물이다.
화학식 Ia의 또 다른 하위세트에서는, Ry (a)가 아미노메틸, OH, OCH3, OCH2CH2OH, F, CN, 1,3,4-옥사디아졸릴, CO2Ra (a), CONRb (a)Rc (a), NRa (a)Ra (a), NHC(O)C1- 3알킬 (OH로 임의로 치환됨), NHC(O)NH2, NHC(O)NHC(O)NH2, NHC(O)(1-C(O)NH2-cPr), SO2NH2, SO2CH3, SO2NHC(O)CH3, NHSO2NH2, NHSO2C1 - 3알킬 또는 NHSO2C1 - 3할로알킬이고, R5 (a), R5 (b) 및 이들 둘 다가 부착되어 있는 탄소가 함께, (a) OH, NH2, CN, CO2Ra (a) 및 CONH2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1 -4 알킬, (b) 할로겐, (c) CN, (d) -C(O)Ra (a), (e) -C(O)2Ra (a), (f) -C(O)NRb (a)Rc (a), (g) -ORa (a), (h) -OC(O)Ra(a), (i) -NRb (a)Rc (a), (j) -NHC(O)C1- 3알킬 (OH로 임의로 치환됨), (k) -NHSO2C1-3알킬, (l) -NHSO2NH2, (m) 옥소, (n) 페닐, (o) 히드록시이미노, (p) 1-아미노시클로프로필, (q) 1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 및 (r) 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온으로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 임의로 치환되고, 추가로 1 내지 4개의 메틸 기로 임의로 치환된 모노시클릭 C3 -8 시클로알킬을 형성하는 것인 화합물이다. 한 측면에서는, Ry (a)가 OH, F, OCH3, CONH2 및 CN인 화합물이다. 또 다른 측면에서는, R5 (a), R5 (b) 및 이들 둘 다가 부착되어 있는 탄소가 함께, -CO2H, -CO2C1 - 4알킬, C(O)NH2, CONHC1 -3 알킬 (NRb (a)Rc (a)로 임의로 치환됨) 및 -NHC(O)C1- 3알킬 (OH로 임의로 치환됨)로부터 선택된 기로 임의로 치환되고, 추가로 1 또는 2개의 메틸 기로 임의로 치환된 시클로헥실 고리를 형성하는 것인 화합물이다.
화학식 Ia의 또 다른 하위세트에서는, Ry (a)가 아미노메틸, OH, OCH3, OCH2CH2OH, F, CN, 1,3,4-옥사디아졸릴, CO2Ra (a), CONRb (a)Rc (a), NRa (a)Ra (a), NHC(O)C1- 3알킬 (OH로 임의로 치환됨), NHC(O)NH2, NHC(O)NHC(O)NH2, NHC(O)(1-C(O)NH2-cPr), SO2NH2, SO2CH3, SO2NHC(O)CH3, NHSO2NH2, NHSO2C1 - 3알킬 또는 NHSO2C1 - 3할로알킬이고, R5 (a), R5 (b) 및 이들 둘 다가 부착되어 있는 탄소가 함께, (a) 고리 O 또는 S를 가지며, 옥소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 모노시클릭 4- 내지 6-원 헤테로시클릴, 또는 (b) 고리 N-H 또는 N-Ry (b) 기를 가지며, 옥소, 메틸, 트리플루오로메틸 및 CO2Ra (a)로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 모노시클릭 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 고리를 형성하며, 여기서 Ry (b)가 (ia) OH, NH2, CN, CO2Ra (a) 및 CONH2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-3 알킬 (ib) C1 - 3할로알킬 (NH2 또는 OH로 임의로 치환됨), (iia) COC1 - 4알킬 또는 C(O)C1-4할로알킬 (여기서, 알킬 및 할로알킬은 각각 ORa (a), CN, CO2Ra (a), CONRa(a)Ra(a), NRa (a)Ra (a), SO2CH3, 헤테로시클릴 (옥소로 임의로 치환됨), 헤테로아릴 (OH로 임의로 치환됨)로 임의로 치환됨), (iib) CO-페닐 (에티닐, CO2Ra (a), CN, F 및 OH로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환됨), (iic) CO-헤테로아릴 (메틸, Cl, CF3로 임의로 치환됨), (iid) CO-헤테로시클릴 (옥소로 임의로 치환됨), (iie) CO-C3-6시클로알킬 (OH 또는 CO2Ra (a)으로 임의로 치환됨), (iii) C0 - 3알킬-CO2Ra (a), (iva) CONRa(a)Ra(a), (ivb) CONH-페닐 (C1 - 4알킬, OC(O)C1- 3알킬, CN 및 Cl로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환됨), (ivc) CONH-C3 - 6시클로알킬, (v) SO2NH2, (vi) SO2NHCO2Ra (a), (viia) SO2C1 - 3알킬, (viib) SO2C1 - 3할로알킬, (viic) SO2Ph, (viid) SO2-헤테로아릴 (메틸로 임의로 치환됨), (viii) SO3H로부터 선택된 것인 화합물이다. 이 하위세트 내의 한 측면에서는, R5 (a), R5 (b) 및 이들 둘 다가 부착되어 있는 탄소가 함께 피롤리디닐, 옥세타닐, 피페리디닐 및 아제파닐을 형성하는 것인 화합물이다. Ry (a)가 OH인 실시양태가 상기 측면 내에 있다.
상기 하위세트에서 Ra (a), Rb (a), Rc (a)는 [군 R5-II]에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 또 다른 군 [군 R5-IV]에서는 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 Ib>
Figure 112012056515324-pct00005
상기 식에서, R1 및 R4는 화학식 I 하에 정의된 바와 같고;
Cy는 C3 -7 모노시클릭 카르보사이클 또는 N, S 또는 O로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로사이클이고;
Ry (a)는 화학식 I 하에 정의되고;
Rz (a)는 (A) OH, NH2, CN, CO2Ra (a) 및 CONH2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1 -4 알킬, (B) C1 - 3플루오로알킬, (C) 할로겐, (D) CN, (E) COC1 - 4알킬 (ORa (a), CN, CO2Ra (a), CONRa (a)Ra (a) 및 NRa (a)Ra (a)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환됨), (F) CO-페닐 (에티닐, CO2Ra (a), CN, F 및 OH로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환됨), (G) CO-C3 - 6시클로알킬 (OH 또는 CO2Ra(a)로 임의로 치환됨), (H) C0 - 3알킬-CO2Ra (a), (I) -C(O)NRb (a)Rc (a), (J) -ORa(a), (K) -OC(O)Ra (a), (L) -NRb (a)Rc (a), (M) -NHC(O)C1- 4알킬 (1 내지 3개의 OH 또는 CONRa(a)Ra(a)로 임의로 치환됨), (N) -NHSO2C1 - 3알킬, (O) -NHSO2NH2, (P) 옥소, (Q) 1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온, (R) 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온, (S) SO2NH2, (T) SO2C1-3알킬, (U) SO2C1 - 3할로알킬 및 (V) SO2Ph로부터 선택되고;
Ra (a), Rb (a) 및 Rc (a)는 군 [R5-II]에 정의된 바와 같고;
p는 0 내지 4이고;
q는 0, 1 또는 2이다.
화학식 Ib의 하나의 하위세트에서는,
p가 0 내지 4이고;
q가 0, 1 또는 2이고;
Cy가 C4 - 7시클로알킬, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 아제파닐로부터 선택되고;
R1이 H, C1 - 4알킬, C1 - 4할로알킬, C3 - 6시클로알킬 및 OC1 - 4알킬로부터 선택되고;
R4가 H, C1 - 4알킬 및 C3 - 4시클로알킬로부터 선택되고;
Ry (a)가 아미노메틸, OH, OCH3, OCH2CH2OH, F, CN, CO2Ra (a), CONRb (a)Rc (a), NRa (a)Ra (a), NHC(O)C1-3알킬 (OH로 임의로 치환됨), NHC(O)NH2, NHSO2NH2, NHSO2C1 - 3알킬 또는 NHSO2C1-3할로알킬이고;
Rz (a)가 (A) OH, NH2, CN, CO2Ra (a) 및 CONH2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1 -4 알킬, (B) C1 - 3플루오로알킬, (C) 할로겐, (D) CN, (E) COC1 - 4알킬 (ORa (a), CN, CO2Ra (a), CONRa (a)Ra (a) 및 NRa (a)Ra (a)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환됨), (F) CO-페닐 (에티닐, CO2Ra (a), CN, F 및 OH로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환됨), (G) CO-C3 - 6시클로알킬 (OH 또는 CO2Ra(a)로 임의로 치환됨), (H) C0 - 3알킬-CO2Ra (a), (I) -C(O)NRb (a)Rc (a), (J) -ORa (a), (K) -OC(O)Ra (a), (L) -NRb (a)Rc (a), (M) -NHC(O)C1- 4알킬 (1 내지 3개의 OH 또는 CONRa (a)Ra (a)로 임의로 치환됨), (N) -NHSO2C1 - 3알킬, (O) -NHSO2NH2, (P) 옥소, (Q) 1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온, (R) 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온, (S) SO2NH2, (T) SO2C1-3알킬, (U) SO2C1 - 3할로알킬 및 (V) SO2Ph로부터 선택되고;
Ra (a)가 H 또는 C1 - 4알킬이고;
Rb (a) 및 Rc (a)가 독립적으로 (A) H, (B) OH로 임의로 치환된 C3 - 6시클로알킬, (C) 이미다졸릴, 피리딜 및 인돌릴로부터 선택된 헤테로아릴, (D) 테트라히드로푸라닐, (E) 벤질, (F) (CH2)0-2OH 및 F로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 페닐, (G1) C1 - 4알킬 및 (G2) C1 - 4할로알킬 (여기서, (G1) 및 (G2)는 각각 (i) OH, (ii) C1 - 4알킬, CONH2, CO2H 및 CH2OH로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C3 - 6시클로알킬, (iii) CONH2, (iv) SO2NH2, (v) SO2C1 - 4알킬, (vi) 옥소, (CH2)0-2OH 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 4- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴, (vii) 카르복시, (CH2)0-2OH 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, (viii) CN, (x) OC1 - 4알킬, (ix) CO2H, (xii) NRa (a)C(O)C1 - 4알킬, (x) (CH2)0-2OH, SO2NH2, CF3, F 및 Cl로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 페닐, (xi) 옥소로 임의로 치환된 1-피롤리디닐, (xii) 옥소로 임의로 치환된 1-이미다졸리디닐, (xiii) 옥소로 임의로 치환된 1-피페리디닐 및 (xiv) 4-모르폴리닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환됨)로부터 선택되거나; 또는
Rb (a) 및 Rc (a)가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 6- 또는 7-원 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클이 옥소, CN, (CH2)0-2OH, 아세틸, 벤질, SO2C1 - 4알킬, CONH2, 메톡시메틸, 카르복시메틸, CO2Ra (a) 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 것인 화합물이다.
화학식 Ib의 또 다른 하위세트에서는, Cy가 시클로헥실인 화합물이다. 한 측면에서, 시클로헥실은 CO2Ra (a), CONRb (a)Rc (a) 및 NHC(O)C1- 4알킬 (OH로 임의로 치환됨)로부터 선택된 기로 치환되고, 상기 시클로헥실은 추가로 1 또는 2개의 메틸 기로 임의로 치환된다.
화학식 Ib의 또 다른 하위세트에서는, Cy가 피페리디닐인 화합물이다. 한 측면에서, 피페리디닐의 질소 원자는 (i) COC1 - 4알킬 (ORa (a), CN, CO2Ra (a), CONRa (a)Ra (a) 및 NRa(a)Ra(a)로 임의로 치환됨), (ii) CO-페닐 (에티닐, CO2Ra (a), CN, F 및 OH로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환됨), (iii) CO-C3 - 6시클로알킬 (OH 또는 CO2Ra (a)로 임의로 치환됨), (iv) C0 - 3알킬-CO2Ra (a), (v) CONRa (a)Ra (a), (vi) CONH-페닐 (C1 - 4알킬, CN 및 Cl로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환됨), (vii) CONH-C3 - 6시클로알킬, (viii) SO2NH2, (ix) SO2C1 - 3알킬, (x) SO2C1 - 3할로알킬 및 (xi) SO2Ph로부터 선택된 기로 치환된다.
화학식 Ib의 또 다른 하위세트에서는, Cy가 아제파닐인 화합물이다. 한 측면에서, 아제파닐은 고리의 2-위치에서 옥소 기로 치환된다.
화학식 Ib의 또 다른 하위세트에서는, Ry (a)가 OH인 화합물이다. 한 측면에서, Cy는 시클로헥실이다. 그의 한 실시양태에서, 시클로헥실은 CO2Ra (a), CONHRb (a) 및 NHC(O)C1- 4알킬 (OH로 임의로 치환됨)으로부터 선택된 기로 치환되고, 상기 시클로헥실은 추가로 1 또는 2개의 메틸 기로 임의로 치환된다. 또 다른 측면에서, Cy는 2-옥소아제파닐이다.
화학식 Ib의 또 다른 하위세트에서는, Ry (a)가 CONH2인 화합물이다. 한 측면에서, Cy는 시클로헥실이다. 그의 한 실시양태에서, 시클로헥실은 CO2Ra (a), CONHRb (a) 및 NHC(O)C1-4알킬 (OH로 임의로 치환됨)로부터 선택된 기로 치환되고, 상기 시클로헥실은 추가로 1 또는 2개의 메틸 기로 임의로 치환된다.
화학식 I의 또 다른 군 [군 R5-V]에서는 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 Ic>
Figure 112012056515324-pct00006
상기 식에서,
Z는 -CRz (b)Rz (c)-, -N(Rz (d))-, -CH2-N(Rz (d))- 또는 -NHC(O)-이고;
p'은 0 내지 3이고, 단 Z가 -NHC(0)-인 경우에 p는 0이고;
Rz (b)는 (A) H, (B) OH, NH2, CN, CO2Ra (a) 및 CONH2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1 -4 알킬, (C) 할로겐, (D) CN, (E) -C(O)Ra (a), (F) -C(O)2Ra(a), (G) -C(O)NRb (a)Rc (a), (H) -ORa (a), (I) -OC(O)Ra (a), (J) -NRb (a)Rc (a), (K) -NHC(O)C1-4알킬 (OH로 임의로 치환됨), (L) -NHSO2C1 - 3알킬, (M) -NHSO2NH2, (N) 1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 및 (O) 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온으로부터 선택되고;
Rz (c)는 H 또는 메틸이고;
Rz (d)는 (A) H, (B) CO2Ra (a) 및 CONH2로부터 선택된 기로 임의로 치환된 C1 -3 알킬, (C) C1 - 3플루오로알킬, (D) COC1 - 4알킬 (ORa (a), CN, CO2Ra (a), CONRa (a)Ra (a) 및 NRa (a)Ra (a)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환됨), (E) CO-페닐 (에티닐, CO2Ra (a), CN, F 및 OH로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환됨), (F) CO-C3 - 6시클로알킬 (OH 또는 CO2Ra (a)로 임의로 치환됨), (G) C0 - 3알킬-CO2Ra(a), (H) CONRa (a)Ra (a), (I) CONH-페닐 (C1 - 4알킬, CN 및 Cl로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환됨), (J) CONH-C3 - 6시클로알킬, (K) SO2NH2, (L) SO2C1-3알킬, (M) SO2C1 - 3할로알킬 및 (N) SO2Ph로부터 선택되고;
R1은 H, C1 - 4알킬, C1 - 4할로알킬, C3 - 6시클로알킬 및 OC1 - 4알킬로부터 선택되고;
R4는 H, C1 - 4알킬 및 C3 - 4시클로알킬로부터 선택되고;
Ry (a)는 아미노메틸, OH, OCH3, OCH2CH2OH, F, CN, CO2Ra (a), CONRb (a)Rc (a), NRa (a)Ra (a), NHC(O)C1-3알킬 (OH로 임의로 치환됨), NHC(O)NH2, NHSO2NH2, NHSO2C1 - 3알킬 또는 NHSO2C1-3할로알킬이고;
Ra (a)는 H 또는 C1 - 4알킬이고;
Rb (a) 및 Rc (a)는 독립적으로 (A) H, (B) OH로 임의로 치환된 C3 - 6시클로알킬, (C) 이미다졸릴, 피리딜 및 인돌릴로부터 선택된 헤테로아릴, (D) 테트라히드로푸라닐, (E) 벤질, (F) (CH2)0-2OH 및 F로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 페닐, (G1) C1 - 4알킬 및 (G2) C1 - 4할로알킬 (여기서, (G1) 및 (G2)는 각각 (i) OH, (ii) C1 - 4알킬, CONH2, CO2H 및 CH2OH로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C3 - 6시클로알킬, (iii) CONH2 (iv) SO2NH2, (v) SO2C1 - 4알킬, (vi) 옥소, (CH2)0-2OH 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 4- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴, (vii) 카르복시, (CH2)0-2OH 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, (viii) CN, (x) OC1 - 4알킬, (ix) CO2H, (xii) NRa (a)C(O)C1 - 4알킬, (x) (CH2)0-2OH, SO2NH2, CF3, F 및 Cl로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 페닐, (xi) 옥소로 임의로 치환된 1-피롤리디닐, (xii) 옥소로 임의로 치환된 1-이미다졸리디닐, (xiii) 옥소로 임의로 치환된 1-피페리디닐 및 (xiv) 4-모르폴리닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환됨)로부터 선택되거나; 또는
Rb (a) 및 Rc (a)는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 6- 또는 7-원 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클은 옥소, CN, (CH2)0-2OH, 아세틸, 벤질, SO2C1 - 4알킬, CONH2, 메톡시메틸, 카르복시메틸, CO2Ra (a) 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 Ic의 하나의 하위세트에서는, Ry (a)가 아미노메틸, OH, OCH3, OCH2CH2OH, F, CN, CO2Ra(a), CONRb (a)Rc (a), NRa (a)Ra (a), NHC(O)C1- 3알킬 (OH로 임의로 치환됨), NHC(O)NH2, SO2NH2, SO2CH3, NHSO2NH2, NHSO2C1 - 3알킬 또는 NHSO2C1 - 3할로알킬인 화합물이다.
화학식 Ic의 또 다른 하위세트에서는, Z가 -N(Rz (d))-이고, p'이 0인 화합물이다. 그의 한 실시양태에서, Ry (a)는 OH이다.
화학식 Ic의 또 다른 하위세트에서는, Z가 -NHC(O)-인 화합물이다. 그의 한 실시양태에서, Ry (a)는 OH이다.
화학식 Ic의 또 다른 하위세트에서는, Z가 -CHRz (b)-이고, p'이 0, 1 또는 2인 화합물이다. 그의 한 실시양태에서, Ry (a)는 OH이다. 그의 또 다른 실시양태에서, Ry (a)는 CONH2이다.
화학식 Ic의 또 다른 하위세트에서는, Z가 -CHRz (b)-이고, p'이 0, 1 또는 2이고, Ry (a)가 OH 또는 CONH2인 화합물이다. 그의 한 실시양태에서, Rz (b)는 -C(O)2Ra (a)이고; 바람직하게는 Rz (b)는 -C(O)2H이다. 또 다른 실시양태에서, Rz (b)는 -C(O)NHRb (a)이고; 바람직하게는 Rz (b)는 -C(O)NH2 또는 -C(O)NH(CH2)3-(2-옥소-1-피롤리디닐)이다. 그의 또 다른 실시양태에서, Rz (b)는 -NHC(O)C1- 4알킬 (OH로 임의로 치환됨)이다.
화학식 I의 또 다른 군 [군 R5-VI]에서, R5는 CONRbRc 또는 C(O)Ra이다.
화학식 I의 또 다른 군 [군 R5-VII]에서, R5는 H 이외의 기이다.
화학식 I의 또 다른 군 [군 R5-VIII]에서, R5는 H 또는 할로겐 이외의 기이다.
화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물, 뿐만 아니라 상기 언급된 다양한 적용가능한 군, 하위세트, 측면 및 실시양태에 대해, R1이 (a) ORa, C3 - 6시클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, (b) C3 - 6시클로알킬, (c) OH, (d) -O-C1 -6 알킬 (하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환됨: (i) 아릴, (ii) C1 -6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, (iii) 옥소, 할로겐, C1 -6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 4- 내지 8-원 헤테로시클릴, (iv) -CO2Ra, (v) -CONRbRc, (vi) -NRbRc, (vii) 알킬로 임의로 치환된 -NH-헤테로사이클 (피페리딘) 및 (viii) -ORa) 및 (e) -O-X (여기서, X는 하기로 이루어진 군으로부터 선택됨: (i) 할로겐, C1 -6 알킬, -C1 -6 할로알킬, CORa, CO2Ra로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 4- 내지 8-원 헤테로시클릴 및 (ii) C1-6 알킬, ORa, 벤질, CO2Ra, NRbRc로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C3 -6 시클로알킬)인 하나의 군 [군 R1]이 있다.
[군 R1]의 하나의 하위세트에서는, R1이 ORa, C3 - 6시클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1 -6 알킬인 화합물이다. 그의 한 측면에서, R1은 C1 - 4알킬이고; 그의 예는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 t-부틸이다. 그의 또 다른 측면에서, R1은 1 또는 2개의 히드록시 기로 치환된 C1 - 4알킬이고; 그의 예는 CH(OH)CH3, CH(OH)CH2OH, C(CH3)2OH, CH2C(CH3)2OH이다. 그의 또 다른 측면에서, R1은 C1 - 4할로알킬, 특히 C1 - 3플루오로알킬이고; 그의 예는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸 및 1-플루오로에틸이다. 그의 또 다른 측면에서, R1은 C3 - 6시클로알킬로 치환되고 OH 및 할로겐으로부터 선택된 제2의 기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬이고; 그의 예는 -CH(OH)-cPr, -CH(F)-cPr, -C(OH)(CH3)-cPr이다.
[군 R1]의 또 다른 하위세트에서는, R1이 C3 - 6시클로알킬인 화합물이다. 그의 한 측면에서, R1은 시클로프로필이다.
[군 R1]의 또 다른 하위세트에서는, R1이 -O-X (여기서, X는 (a) C1 - 3알킬, OH, OC1-3알킬, 벤질, CO2H, CO2C1 - 4알킬, NH2, NHC1 - 3알킬 및 N(C1 - 3알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환된 C4 - 6시클로알킬 및 (b) 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐로부터 선택된 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 C1 - 3알킬, 할로겐, C1 - 3할로알킬, CO2H, CO2C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1내지 2개의 기로 임의로 치환됨)로부터 선택됨)인 화합물이다.
[군 R1]의 또 다른 하위세트에서는, R1이 -O-C1 -6 알킬 (하기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환됨: (i) 페닐, (ii) 피리딜, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸로피리딘, 피라졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴로부터 선택되며, 이들 각각은 1 또는 2개의 메틸 기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, (iii) 1,4-디옥사닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 모르폴리닐, 2,3-디히드로인돌릴, 1,4-디아제파닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐로부터 선택되고, 옥소, 플루오로 및 메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 4- 내지 8-원 헤테로시클릴, (iv) -CO2H 또는 CO2C1 - 4알킬, (v) -CONH2 (vi) -NH2, -NHC1 - 4알킬, 4-모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 1,4-디아제판-1-일, 옥사졸리딘-3-일 (각각의 고리는 옥소, 메틸 및 플루오로로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환됨), (vii) -NH-피페리딘 (메틸로 임의로 치환됨), (viii) OH 또는 OC1 - 4알킬)인 화합물이다.
[군 R1]의 또 다른 하위세트에서는, R1이 -O-C1 - 4알킬이고; 그의 예가 메톡시, 에톡시와 이소프로폭시인 화합물이다.
[군 R1]의 또 다른 하위세트에서는, R1이 -O-(CH2)1-2-"고리"로부터 선택되고, "고리"가 페닐, 2-, 3- 및 4-피리딜, 1,4-디옥산-2-일, 4-테트라히드로피라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 4-피페리디닐, 3-아제티디닐, 3-옥소-4-모르폴리닐, 3,4-디플루오로-1-피롤리디닐, 1-메틸-2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 3-테트라히드로피라닐, 4-피리미디닐, 피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일, 1-메틸-4-피라졸릴, 3-이속사졸릴, 4-아제파닐, 1,2,3-트리아졸-1-일, 2,3-디히드로-2-인돌릴, 1-메틸-5-피라졸릴, 1-메틸-2-피롤리디닐, 1,4-디아제판-1-일, 1,4-디메틸-2-피페라지닐, 5-테트라졸릴, 1-메틸-2-옥소-4-피롤리디닐, 3-메틸-3-피페리디닐, 4-메틸-2-모르폴리닐, 5-메틸-2-옥소-3-옥사졸리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐로부터 선택된 것인 화합물이다.
[군 R1]의 또 다른 하위세트에서는, R1이 -O-(CH2)2-3-OH, O-(CH2)2-3-OCH3, O-(CH2)2-3-OCH2Ph, O-(CH2)2-3-NHCH3, O-C1 - 3알킬 (CO2H, CO2C1 - 3알킬 또는 CONH2 기로 치환됨)로부터 선택된 것인 화합물이다.
[군 R1]의 또 다른 하위세트에서는, R1이 H, C1 - 4알킬, C1 - 4할로알킬, C3 - 6시클로알킬 및 OC1 - 4알킬로부터 선택된 것인 화합물이다. R1의 예는 H, 메틸, 이소프로필, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 시클로프로필 및 이소프로필옥시를 포함한다.
화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물, 뿐만 아니라 상기 언급된 다양한 적용가능한 군, 하위세트, 측면 및 실시양태에 대해, R4가 H, 할로겐, C1 - 3알킬 (OH, OCH3, OCOCH3, NH2, NHCONH2 또는 NHCOCH3으로 치환됨), C1 - 3할로알킬, C3 - 4시클로알킬, NRb(a)Rc(a), NHCOC1 - 3알킬, NHCOC3 - 6시클로알킬, NHCONH Rb (a)로부터 선택된 것인 화합물의 하나의 군 [군 R4]이 있다. 한 실시양태에서, R4는 H이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 C1 - 4알킬, 바람직하게는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 C3 - 4시클로알킬, 바람직하게는 시클로프로필이다.
화학식 I의 또 다른 군에서는 하기 화학식 Id를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 Id>
Figure 112012056515324-pct00007
상기 식에서,
p'은 0, 1 또는 2이고;
Ry (a)는 OH, OCH3, F, CN 및 CONH2로부터 선택되고;
Rz (b)는 (a) OH, NH2, CN, CO2Ra (a) 및 CONH2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1 -4 알킬, (b) CN, (c) -C(O)2Ra (a), (d) -C(O)NHRb (a), (e) -NHC(O)C1-4알킬 (OH로 임의로 치환됨), (f) 1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 및 (g) 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온으로부터 선택되고;
R1은 H, 메틸, 이소프로필, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 시클로프로필 및 이소프로필옥시로부터 선택되고;
R4는 H, 메틸 및 시클로프로필로부터 선택되고;
Ra (a)는 H 또는 C1 -4 알킬이고;
Rb (a)는 H, C1 -4 알킬 (2-옥소-1-피롤리디닐로 임의로 치환됨)이다.
화학식 Id의 하나의 하위세트에서는, Ry (a)가 OH인 화합물이다.
화학식 Id의 또 다른 하위세트에서는, Rz (b)가 CO2H, CONH2, CONH (CH2)3-(2-옥소-1-피롤리디닐) 또는 NHC(O)CH2OH인 화합물이다.
화학식 I의 또 다른 군에서는 하기 화학식 Ie를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 Ie>
Figure 112012056515324-pct00008
상기 식에서,
Ry (a)는 OH, NH2, OCH2CH2OH 및 아미노메틸로부터 선택되고;
R1은 H, 메틸, 이소프로필, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 시클로프로필 및 이소프로필옥시로부터 선택되고;
R4는 H, 메틸 및 시클로프로필로부터 선택된다.
화학식 Ie의 하나의 하위세트에서, Ry (a)는 OH이다.
본 발명의 대표적인 화합물은 다음과 같다 (각각의 화합물은 그의 제약상 허용되는 염을 포함하도록 의도된다):
1-[5-(2-플루오로-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-[5-(2-메톡시-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-[5-(2-클로로-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-{5-[2-(트리플루오로메톡시)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부탄올;
1-{5-[2-(벤질옥시)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부탄올;
2-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-4-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페놀;
1-[5-(2-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-{5-[3-(트리플루오로메틸)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부탄올;
1-[5-(3-클로로-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
2-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-올;
1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1,1,1-트리플루오로-2-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-올;
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-올;
2-[5-(3-브로모-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-올;
시클로프로필[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메탄올;
1-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헵탄올;
3,3-디메틸-2-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]부탄-2-올;
2-메틸-1-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로펜탄올;
1-아세틸-4-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-4-올;
2,2-디플루오로-1-페닐-1-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올;
3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸-1-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-1-올;
1,1,1-트리플루오로-2-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]부탄-2-올;
1,1-디플루오로-2-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-올;
1-시클로헥실-2,2,2-트리플루오로-1-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올;
1-[1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]-1-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올;
1-(5-브로모피리딘-2-일)-2,2-디플루오로-1-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올;
1-(4-플루오로페닐)-3-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-3-올;
1-(디메틸아미노)-2-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-올;
시클로펜틸[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메탄올;
에틸 (1R,5S)-3-히드록시-3-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트;
1-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-1-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올;
푸란-3-일[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메탄올;
푸란-3-일[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메타논;
피리딘-3-일[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메탄올;
(1-메틸-1H-피라졸-5-일)[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메탄올;
이속사졸-3-일[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메타논;
[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-4-일][5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메탄올;
1-피리딘-3-일-1-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올;
1-피라진-2-일-1-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올;
1-시클로부틸-1-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올;
2,4-디메틸-3-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]펜탄-3-올;
3-히드록시-3-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]부틸 아세테이트;
1-시클로프로필-4-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-4-올;
3-{2-히드록시-2-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}프로판니트릴;
에틸 1-{1-히드록시-1-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}시클로프로판카르복실레이트;
1,3,4-옥사디아졸-2-일(피리딘-3-일)[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메탄올;
에틸 4-히드록시-4-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트;
1-(1-메틸에틸)-4-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-4-올;
4-히드록시-4-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]헥산-3-온;
(3aR,5s,6aS)-5-히드록시-5-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]헥사히드로펜탈렌-2(1H)-온;
1-[5-(메틸술포닐)티오펜-2-일]-1-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올;
2,2,6,6-테트라메틸-4-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]테트라히드로-2H-티오피란-4-올;
피리딘-2-일(1,3-티아졸-2-일)[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메탄올;
9-벤질-7-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-올;
1-(페닐카르보닐)-4-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-4-올;
3,3,4,4,5,5,5-헵타플루오로-2-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]펜탄-2-올;
2-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올;
3-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]옥세탄-3-올;
3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]옥세탄-3-올;
4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]테트라히드로-2H-피란-4-올;
1-메톡시-2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-올;
2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-올;
1-플루오로-2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-올;
1,3-디플루오로-2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-올;
1-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올;
1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올;
디시클로프로필[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메탄올;
2,2-디메틸-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,3-디옥산-5-올;
2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-1,2,3-트리올;
8-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올;
3-(1H-이미다졸-4-일)-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-1-올;
8-(5-{3-[(4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올;
2-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)프로판-1,2,3-트리올;
3-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]펜탄-1,3,5-트리올;
2-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-1,2-디올;
2-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-1,2-디올;
2-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-1,2-디올;
2-메틸-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]부탄-2,3-디올;
2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-1,2-디올;
2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-1,2-디올;
2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-1,2-디올;
2,2,2-트리플루오로-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에타논;
2,2,2-트리플루오로-1-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에타논;
에틸 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로파노에이트;
3,3,3-트리플루오로-2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-1,2-디올;
3,3,3-트리플루오로-2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-1,2-디올;
3,3,3-트리플루오로-2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-1,2-디올;
2,2,4,4-테트라메틸-1-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄-1,3-디올;
4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥사논;
시스-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산-1,4-디올;
트랜스-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산-1,4-디올;
트랜스-1-메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산-1,4-디올;
시스-1-메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산-1,4-디올;
5-히드록시-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-2-온;
5-히드록시-5-(5-{3-[(4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)아제판-2-온;
시클로프로필[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메타논;
1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로-1-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올;
N-{3-메틸-5-[2-(1-메틸에틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-[3-(2-시클로부틸-1,3-티아졸-5-일)-5-메틸페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
tert-부틸 4-{1-히드록시-1-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트;
1-(피페리딘-4-일)-1-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올;
디시클로프로필[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메탄올;
1-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로펜탄올;
1-시클로프로필-1-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올;
1,1,1-트리플루오로-2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-올;
1-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올;
N-(3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)아세트아미드;
1-[5-(3-아미노-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
N-(3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)부탄아미드;
N-(3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)시클로프로판카르복스아미드;
1-[5-(3-니트로-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-시클로펜틸-3-(3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)우레아;
1-에틸-3-(3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)우레아;
1-(3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)우레아;
1-(3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-3-메틸우레아;
1-(3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-3-(1-메틸에틸)우레아;
N-(3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)디카본이미드산 디아미드;
4-[5-(3-[(에틸카르바모일)아미노]-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
2-메틸-2-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-1-올;
N-{3-[2-(테트라히드로푸란-2-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-{3-[2-(4-메틸모르폴린-2-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-(3-{2-[(메틸술포닐)메틸]-1,3-티아졸-5-일}페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-{3-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-{3-[2-(테트라히드로푸란-3-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-{3-[2-(모르폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-{3-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
4-(디에틸아미노)-2-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]부탄-2-올;
N-{3-[2-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
3-{[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-1,3-옥사졸리딘-2-온;
메틸 트랜스-4-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트;
트랜스-N-(2-히드록시에틸)-4-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
트랜스-N-시클로프로필-4-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
4-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-2-온;
N-{3-[2-(1,4-디옥산-2-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
1-{2-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}피롤리딘-2-티온;
1-메틸-5-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-2-온;
N-{3-[2-(1-메틸아제판-2-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
트랜스-4-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
트랜스-N-시클로프로필-4-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
트랜스-4-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
디시클로프로필{5-[3-(모르폴린-4-일)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}메탄올;
1-[5-(3-모르폴린-4-일-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올;
N-{3-[2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-1,3-티아졸-5-일]-5-모르폴린-4-일페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
1-[5-(3-모르폴린-4-일-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에타논;
1-[5-(3-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-[5-(3-모르폴린-4-일-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-시클로프로필-1-[5-(3-모르폴린-4-일-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올;
1,1,1-트리플루오로-2-[5-(3-모르폴린-4-일-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-올;
(시스) tert-부틸 4-플루오로-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트;
(트랜스) tert-부틸 4-플루오로-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트;
4-플루오로-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
트랜스-4-플루오로-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
N-{3-[2-(1-플루오로시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-모르폴린-4-일페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-{3-[2-(1-플루오로시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
에틸 시스-4-플루오로-4-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트;
에틸 트랜스-4-플루오로-4-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트;
트랜스-4-플루오로-4-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
1-[5-(3-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
2,2-디플루오로-1-[5-(3-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올;
1,1,1-트리플루오로-2-[5-(3-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-올;
1-{5-[3-(디플루오로메틸)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부탄올;
2-{5-[3-(디플루오로메틸)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}프로판-2-올;
2-[5-(3-에티닐-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-올;
2-[5-(3-에틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-올;
2-[5-(3-시클로프로필-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-올;
에틸 4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트;
트랜스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
트랜스-4-히드록시-4-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
시스-4-히드록시-4-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
에틸 시스-4-히드록시-4-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트;
에틸 트랜스-4-히드록시-4-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트;
에틸 4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트;
시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
에틸 트랜스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트;
트랜스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
시스-4-히드록시-4-(5-{3-[(4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실산;
트랜스-4-히드록시-4-(5-{3-[(4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실산;
트랜스-4-히드록시-4-(5-{3-[(4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산;
시스-4-히드록시-4-(5-{3-[(4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산;
시스-4-히드록시-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실산;
트랜스-4-히드록시-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실산;
4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-페닐시클로헥산카르복실산;
트랜스-4-히드록시-1-메틸-4-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
시스-4-히드록시-1-메틸-4-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
에틸 시스-4-히드록시-1-메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트;
에틸 트랜스-4-히드록시-1-메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트;
트랜스-4-히드록시-1-메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
시스-4-히드록시-1-메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
메틸 1-(아세틸아미노)-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트;
1-(아세틸아미노)-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
9-히드록시-9-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]비시클로 [3.3.1]노난-3-카르복실산;
3-히드록시-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄카르복실산;
3-히드록시-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로펜탄카르복실산;
에틸 4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트;
에틸 4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트;
4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
에틸 4-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트;
에틸 4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트;
에틸 4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트;
4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
트랜스-4-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
메틸 트랜스-4-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트;
시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르보니트릴;
트랜스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르보니트릴;
트랜스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
에틸 4-[5-(3-{(tert-부톡시카르보닐)[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트;
2-({3-[2-(시스-4-카르복시-1-메톡시시클로헥실)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1-이움 트리플루오로아세테이트;
시스-4-메톡시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
2-({3-[2-(트랜스-4-카르복시-1-메톡시시클로헥실)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1-이움 트리플루오로아세테이트;
트랜스-4-메톡시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
4-메톡시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
1-아미노-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-{5-[3-(2H3)메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로헥산카르복실산;;
(1R,4S)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-{5-[3-(2H3)메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-{5-[3-(2H2)메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}-시클로헥산-카르복실산;
(1R,4S)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-{5-[3-(2H2)메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로헥산-카르복실산;
tert-부틸 4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트;
4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-4-올;
4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복스아미드;
tert-부틸 ({4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-일}술포닐)카르바메이트;
4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-술폰아미드;
4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-(페닐술포닐)피페리딘-4-올;
1-{4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-일}에타논;
4-히드록시-N-메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복스아미드;
2-{3-히드록시-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-1-일}-2-메틸프로판산;
2-[(2-{3-히드록시-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-1-일}-2-메틸프로파노일)옥시]-2-메틸프로판산;
메틸 {[4-히드록시-4-(5-{3-[(4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-1-일]술포닐}카르바메이트;
4-클로로-4-(5-{3-[(4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-1-술폰아미드;
1-[(1-메틸에틸)술포닐]-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-4-올;
4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-[(트리플루오로메틸)술포닐]피페리딘-4-올;
1-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-4-올;
4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-프로파노일피페리딘-4-올;
1-(히드록시아세틸)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-4-올;
3-{4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-일}-3-옥소프로판니트릴;
1-(N,N-디메틸글리실)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-4-올;
4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-(피리딘-3-일카르보닐)피페리딘-4-올;
4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-(피리딘-2-일카르보닐)피페리딘-4-올;
1-(2-{4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)피롤리딘-2-온;
1-(시클로프로필카르보닐)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-4-올;
N-시클로헥실-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복스아미드;
4-히드록시-N-(1-메틸에틸)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복스아미드;
4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-프로필피페리딘-1-카르복스아미드;
4-히드록시-N,N-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복스아미드;
3-히드록시-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-카르복스아미드;
3-히드록시-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-카르복스아미드;
3-히드록시-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-1-카르복스아미드;
tert-부틸 3-히드록시-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트;
3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-3-올;
4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-술폰아미드;
3-히드록시-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-술폰아미드;
3-히드록시-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-카르복스아미드;
tert-부틸 ({3-히드록시-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일}술포닐)카르바메이트;
N-(디메틸카르바모일)-4-히드록시-4-(5-{3-[(4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복스아미드;
메틸 {[4-히드록시-4-(5-{3-[(4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-1-일]술포닐}카르바메이트;
3-히드록시-3-(5-{3-[(4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드;
4-히드록시-4-(5-{3-[(4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복스아미드;
3-(5-{3-[(4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-3-올;
4-(5-{3-[(4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-올;
1-[5-(3-메틸-5-{[4-(프로판-2-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로부탄올;
1-(5-{3-[(4-에틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로부탄올;
1-(5-{3-[(4-시클로프로필피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로부탄올;
1-[5-(3-메틸-5-{[4-(메틸술파닐)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
2-(5-{3-[(4-시클로프로필-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-5-플루오로페닐}-1,3-티아졸-2-일)프로판-1,2-디올;
2-(5-{3-[(4-시클로프로필-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-3,3,3-트리플루오로프로판-1,2-디올;
N-{3-[2-(3-아미노옥세탄-3-일)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-{3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]옥세탄-3-일}메탄술폰아미드;
2-메틸-N-{3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]옥세탄-3-일}프로판-2-술폰아미드;
N-{3-[2-(1-아미노시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
1,1,1-트리플루오로-N-{3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]옥세탄-3-일}메탄술폰아미드;
2,2,2-트리플루오로-N-{1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부틸}에탄술폰아미드;
1-플루오로-N-{1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부틸}메탄술폰아미드;
2,2,2-트리플루오로-N-{3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]옥세탄-3-일}에탄술폰아미드;
N-{디시클로프로필[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}메탄술폰아미드;
1,1-디플루오로-N-{3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]옥세탄-3-일}메탄술핀아미드;
N-{3-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]옥세탄-3-일}메탄술폰아미드;
N-{디시클로프로필[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-2-메틸프로판-2-술핀아미드;
N-{1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부틸}메탄술폰아미드;
N-{3-[2-(1-아미노-1-메틸에틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-{1-메틸-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}메탄술폰아미드;
1,1,1-트리플루오로-N-{1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부틸}메탄술폰아미드;
N-{3-[2-(1-아미노시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}-4-시클로프로필피리미딘-2-아민;
N-{3-[2-(1-아미노시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}-4-시클로프로필피리미딘-2-아민;
N-{3-[2-(1-아미노시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}피리미딘-2-아민;
N-{3-[2-(1-아미노시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}-4-메톡시피리미딘-2-아민;
N-[3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)페닐]-4-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-2-아민;
N-{3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]옥세탄-3-일}황산 디아미드;
N-{1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부틸}술파미드;
N-{디시클로프로필[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}술파미드;
1-{1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부틸}우레아;
1-{3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]옥세탄-3-일}우레아;
1-{디시클로프로필[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}우레아;
1-[1-(5-{3-[(4-시클로프로필피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로부틸]우레아;
1-(1-{5-[3-메틸-5-(피리미딘-2-일아미노)페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부틸)우레아;
1-[1-(5-{3-[(4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로부틸]우레아;
1-{1-[5-(3-메틸-5-{[4-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부틸}우레아;
N-[1-(5-{3-[(4-시클로프로필-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로부틸]우레아 트리플루오로아세테이트;
N-[1-(5-{3-[(4-시클로프로필-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-5-플루오로페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로부틸]우레아;
N-{디시클로프로필[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}디카본이미드산 디아미드;
N-{3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]옥세탄-3-일}디카본이미드산 디아미드;
N-[1-(5-{3-[(4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로부틸]디카본이미드산 디아미드;
N-(1-{5-[3-메틸-5-(피리미딘-2-일아미노)페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부틸)디카본이미드산 디아미드;
N-[1-(5-{3-[(4-시클로프로필피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로부틸]디카본이미드산 디아미드;
N-{1-[5-(3-메틸-5-{[4-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부틸}디카본이미드산 디아미드;
N-{1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부틸}아세트아미드;
N-{3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]옥세탄-3-일}아세트아미드;
N-{디시클로프로필[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}시클로프로판-1,1-디카르복스아미드;
N-{3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]옥세탄-3-일}시클로프로판-1,1-디카르복스아미드;
2-({3-메틸-5-[2-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}아미노)피리미딘-4-카르복실산;
2-({3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}아미노)피리미딘-5-카르복실산;
1-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
[2-({3-메틸-5-[2-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일](피페라진-1-일)메타논;
1,1,1-트리플루오로-2-[5-(3-메틸-5-{[4-(모르폴린-4-일카르보닐)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-올;
2-[5-(3-니트로-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-술폰아미드;
2-[5-(3-아미노-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-술폰아미드;
N-(3-[2-(2-술파모일프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-일]-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)아세트아미드;
N-(3-메틸-5-{2-[2-(메틸술포닐)프로판-2-일]-1,3-티아졸-5-일}페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-({1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부틸}술포닐)아세트아미드;
2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-술폰아미드;
1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄술폰아미드;
N-(3-메틸-5-{2-[1-(메틸술포닐)시클로부틸]-1,3-티아졸-5-일}페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-(3-{2-[1-(메틸술포닐)시클로부틸]-1,3-티아졸-5-일}-5-니트로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
5-{2-[1-(메틸술포닐)시클로부틸]-1,3-티아졸-5-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]벤젠-1,3-디아민;
N-(3-{2-[1-(메틸술포닐)시클로부틸]-1,3-티아졸-5-일}-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)아세트아미드;
N-(3-{2-[2-(메틸술포닐)프로판-2-일]-1,3-티아졸-5-일}페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
2-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-술폰아미드;
2-(5-{3-[(4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)프로판-2-술폰아미드;
1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메탄술폰아미드;
1-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메탄술폰아미드;
1-(5-{3-[(4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)메탄술폰아미드;
메틸 (2R)-2-메틸-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로파노에이트;
메틸 2,2-디메틸-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로파노에이트;
2,2-디메틸-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판산;
N-(3-메틸-5-{2-[2-메틸-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필]-1,3-티아졸-5-일}페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
에틸 3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로파노에이트;
3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판아미드;
3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판산;
N,N-디메틸-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판아미드;
N-{3-메틸-5-[2-(3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-(2-히드록시에틸)-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판아미드;
N-(3-메틸-5-{2-[2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸]-1,3-티아졸-5-일}페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-(3-메틸-5-{2-[2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸]-1,3-티아졸-5-일}페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-(3-{2-[2-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸]-1,3-티아졸-5-일}-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
2,2-디메틸-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판아미드;
N,N,2,2-테트라메틸-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판아미드;
2-메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]부탄-2-올;
tert-부틸 2-메틸-2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로파노에이트;
N-(3-메틸-5-{2-[2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-2-일]-1,3-티아졸-5-일}페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
tert-부틸 1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로프로판카르복실레이트;
1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로프로판카르복실산;
N-(3-메틸-5-{2-[1-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로프로필]-1,3-티아졸-5-일}페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
2-메틸-2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판아미드;
N,N,2-트리메틸-2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판아미드;
N-{3-[2-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-(3-메틸-5-{2-[1-메틸-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸]-1,3-티아졸-5-일}페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N,N-디메틸-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드;
N-메틸-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드;
1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드;
N-(3-메틸-5-{2-[1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로프로필]-1,3-티아졸-5-일}페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르복실산;
N-[(2R)-2,3-디히드록시프로필]-5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르복스아미드;
N-(1-메틸에틸)-5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르복스아미드;
N-{3-메틸-5-[2-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르복스아미드;
N-(2,3-디히드록시프로필)-5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르복스아미드;
N-[(2R)-2,3-디히드록시프로필]-5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르복스아미드;
N-[2-(메틸술포닐)에틸]-5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르복스아미드;
N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르복스아미드;
N-(2-히드록시프로필)-5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르복스아미드;
N-(2-히드록시-1-메틸에틸)-5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르복스아미드;
N-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]-5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르복스아미드;
N-[1-(히드록시메틸)프로필]-5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르복스아미드;
N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르복스아미드;
4-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]카르보닐}피페라진-2-온;
N-(3-메틸-5-{2-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-1,3-티아졸-5-일}페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)-1-메틸에틸]-5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르복스아미드;
N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르복스아미드;
N-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르복스아미드;
N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르복스아미드;
1-메틸-4-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]카르보닐}피페라진-2-온;
N-[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]-5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르복스아미드;
N-{3-[2-(3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카르보닐)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
1,3-디메틸-4-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]카르보닐}피페라진-2-온;
N-(3-{2-[(4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐]-1,3-티아졸-5-일}-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]-N-메틸-5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르복스아미드;
N-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸]-5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르복스아미드;
N-(2-플루오로프로프-2-엔-1-일)-5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르복스아미드;
3-메틸-4-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]카르보닐}모르폴린-2-올;
N-(1,4-디옥산-2-일메틸)-5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르복스아미드;
N-{3-[2-(5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일카르보닐)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-메틸-N-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르복스아미드;
N-(디시클로프로필메틸)-N-메틸-5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르복스아미드;
2-(4-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]카르보닐}모르폴린-2-일)에탄올;
N-(1,4-디옥산-2-일메틸)-N-메틸-5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르복스아미드;
[(3R)-1-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]카르보닐}피롤리딘-3-일]메탄올;
3-메틸-1-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]카르보닐}피롤리딘-3-올;
N-(2-히드록시-3-메톡시프로필)-5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르복스아미드;
N-(3-메틸-5-{2-[(1-옥시도-1,4-티아제판-4-일)카르보닐]-1,3-티아졸-5-일}페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-(1H-이미다졸-2-일메틸)-5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르복스아미드;
N-(3-{2-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)카르보닐]-1,3-티아졸-5-일}-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-(2,3-디히드록시프로필)-N-메틸-5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르복스아미드;
N-메틸-N-[2-(메틸술포닐)에틸]-5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르복스아미드;
N-에틸-N-메틸-5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르복스아미드;
N,N-비스(2-히드록시에틸)-5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르복스아미드;
N-메틸-N-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르복스아미드;
N-[3-메틸-5-(2-{[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]카르보닐}-1,3-티아졸-5-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
[(3S)-1-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]카르보닐}피롤리딘-3-일]메탄올;
N-[(2S)-2,3-디히드록시프로필]-5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르복스아미드;
5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르복스아미드;
5-[({[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노)메틸]피롤리딘-2-온;
N-(3-메틸-5-{2-[(피리미딘-5-일아미노)메틸]-1,3-티아졸-5-일}페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
1,1-디플루오로-3-({[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노)프로판-2-올;
5-[({[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노)메틸]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
5-[(메틸{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노)메틸]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
N-[3-(2-{[(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)아미노]메틸}-1,3-티아졸-5-일)-5-메틸페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-{3-메틸-5-[2-({[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}메틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-[3-(2-{[(디시클로프로필메틸)(메틸)아미노]메틸}-1,3-티아졸-5-일)-5-메틸페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-[3-(2-{[(2-플루오로프로프-2-엔-1-일)아미노]메틸}-1,3-티아졸-5-일)-5-메틸페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-[3-메틸-5-(2-{[(1-피리딘-2-일에틸)아미노]메틸}-1,3-티아졸-5-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-{3-메틸-5-[2-({[1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]아미노}메틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
2-({[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노)에탄술폰아미드;
3-메틸-1-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피페리딘-3-올;
3-메틸-1-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피롤리딘-3-올;
N-(3-메틸-5-{2-[(1-옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]-1,3-티아졸-5-일}페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-(3-메틸-5-{2-[(1-옥시도-1,4-티아제판-4-일)메틸]-1,3-티아졸-5-일}페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
4-메틸-1-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피페리딘-4-올;
2-(메틸{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노)에탄올;
2,2'-({[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}이미노)디에탄올;
2-메틸-2-({[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노)프로판-1,3-디올;
2-({[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노)프로판-1-올;
2-({[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노)부탄-1-올;
1-({[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노)프로판-2-올;
2-({[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노)에탄올;
3-({[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노)프로판-1-올;
4-({[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노)부탄-1-올;
1-({[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노)시클로프로판카르복실산;
N~2~-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}글리신아미드;
N~3~-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-베타-알라닌아미드;
N-(3-{2-[(4-아세틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-5-일}-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
1-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-1,4-디아제판-5-온;
4-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피페라진-2-온;
N-{3-메틸-5-[2-({[2-(메틸술포닐)에틸]아미노}메틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-{3-메틸-5-[2-({메틸[2-(메틸술포닐)에틸]아미노}메틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
4-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-1,4-디아제판-2-온;
N-[3-(2-{[(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노]메틸}-1,3-티아졸-5-일)-5-메틸페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
1-({[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노)시클로부탄카르복실산;
3-(메틸{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노)프로판-1,2-디올;
3-({[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노)아제판-2-온;
4-[2-({[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노)에틸]피페라진-2-온;
N-메틸-2-({[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노)에탄술폰아미드;
5-({[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노)-1H-피라졸-3-카르복실산;
2-메틸-1-({[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노)프로판-2-올;
N-[3-메틸-5-(2-{[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]메틸}-1,3-티아졸-5-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
2-[3-메틸-5-({[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노)-1H-피라졸-1-일]에탄올;
3-({[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노)피롤리딘-2-온;
4-({[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노)피롤리딘-2-온;
3-({1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}아미노)피롤리딘-2-온;
N-(3-{2-[1-(디메틸아미노)에틸]-1,3-티아졸-5-일}-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
4-({1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}아미노)피롤리딘-2-온;
[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메탄올;
N-{3-[2-(브로모메틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
에틸 3-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-2-옥소피롤리딘-3-카르복실레이트;
3-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-2-옥소피롤리딘-3-카르복실산;
3-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-1,3-옥사졸리딘-2-온;
1-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피롤리딘-2-온;
에틸 3-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-2-옥소피롤리딘-3-카르복실레이트;
1-메틸-3-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}이미다졸리딘-2-온;
3-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-2-옥소피롤리딘-3-카르복실산;
1-[5-(3-{[4-(아제티딘-3-일옥시)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-[5-(3-메틸-5-{[4-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-[5-(3-메틸-5-{[4-(피리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-[5-(3-메틸-5-{[4-(피리딘-3-일메톡시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-[5-(3-메틸-5-{[4-(피리딘-2-일메톡시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-[5-(3-{[4-(1,4-디옥산-2-일메톡시)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-{5-[3-메틸-5-({4-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부탄올;
1-[5-(3-{[5-플루오로-4-(테트라히드로푸란-3-일옥시)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-[5-(3-메틸-5-{[4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-{5-[3-메틸-5-({4-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부탄올;
1-{5-[3-({4-[2-(벤질옥시)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부탄올;
1-{5-[3-메틸-5-({4-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부탄올;
1-{5-[3-({4-[4-(벤질옥시)부톡시]피리미딘-2-일}아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부탄올;
1-[5-(3-{[4-(3-메톡시프로폭시)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-{5-[3-({4-[3-(벤질옥시)프로폭시]피리미딘-2-일}아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부탄올;
1-[5-(3-{[4-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-[5-(3-메틸-5-{[4-(테트라히드로푸란-3-일메톡시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
에틸 4-{[2-({3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}아미노)피리미딘-4-일]옥시}시클로헥산카르복실레이트;
1-[5-(3-메틸-5-{[4-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-{5-[3-({4-[(4-아미노시클로헥실)옥시]피리미딘-2-일}아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부탄올;
1-{5-[3-({4-[(3-아미노-8-옥사비시클로[3.2.1]옥트-6-일)옥시]피리미딘-2-일}아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부탄올;
1-{5-[3-메틸-5-({4-[(7-메틸아제판-4-일)옥시]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부탄올;
1-[5-(3-{[4-(아제판-4-일옥시)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
(2R)-2-{[2-({3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}아미노)피리미딘-4-일]옥시}프로판산;
1-{5-[3-메틸-5-({4-[2-(메틸아미노)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부탄올;
1-[5-(3-메틸-5-{[4-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
tert-부틸 2-{[2-({3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}아미노)피리미딘-4-일]옥시}-2-메틸프로파노에이트;
2-[5-(3-{[4-(벤질옥시)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올;
1-[5-(3-메틸-5-{[4-(피페리딘-3-일옥시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-[5-(3-{[4-(아제티딘-3-일메톡시)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-[5-(3-{[4-(아제티딘-3-일옥시)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-[5-(3-메틸-5-{[4-(테트라히드로푸란-3-일옥시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-[5-(3-{[4-(시클로부틸옥시)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-[5-(3-{[4-(시클로펜틸옥시)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-[5-(3-{[4-(시클로헥실옥시)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-메틸-4-{[2-({3-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-메틸에틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]옥시}시클로헥산올;
2-(5-{3-[(4-{[4-(벤질옥시)시클로헥실]옥시}피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(5-{3-[(4-{[3-플루오로피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)프로판-2-올;
tert-부틸 3-플루오로-4-{[2-({3-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-메틸에틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-카르복실레이트;
1,1,1-트리플루오로-2-[5-(3-메틸-5-{[4-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(5-{3-[(4-{[3-플루오로피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)프로판-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-{5-[3-메틸-5-({4-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-1,3-티아졸-2-일}프로판-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-{5-[3-메틸-5-({4-[(3S)-피롤리딘-3-일옥시]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-1,3-티아졸-2-일}프로판-2-올;
1-[5-(3-메틸-5-{[4-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-[5-(3-{[4-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올;
2-{[2-({3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}아미노)피리미딘-4-일]옥시}-2-메틸프로판산;
4-{[2-({3-메틸-5-[2-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]옥시}시클로헥산올;
4-{[2-({3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}아미노)피리미딘-4-일]옥시}시클로헥산카르복실산;
2-(5-{3-[(4-클로로피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올;
2-{[2-({3-메틸-5-[2-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]옥시}아세트아미드;
1,1,1-트리플루오로-2-(5-{3-메틸-5-[(5-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)프로판-2-올;
1-(5-{3-[(4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로부탄올;
1,1,1-트리플루오로-2-(5-{3-[(4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)프로판-2-올;
1-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로부탄올;
1-{5-[3-메틸-5-(피리미딘-2-일아미노)페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부탄올;
1,1,1-트리플루오로-2-(5-{3-[(5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)프로판-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(5-{3-[(5-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)프로판-2-올;
1-(5-{3-[(5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로부탄올;
1-(5-{3-[(5-클로로피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로부탄올;
1-(5-{3-[(5-에틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로부탄올;
2-(5-{3-[(5-시클로프로필피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올;
2-({3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}아미노)피리미딘-4-카르보니트릴;
1,1,1-트리플루오로-2-{5-[3-메틸-5-(피리미딘-2-일아미노)페닐]-1,3-티아졸-2-일}프로판-2-올;
1-[5-(3-메틸-5-{[4-(메틸술파닐)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-(5-{3-[(5-클로로-4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로부탄올;
1-(5-{3-[(5-클로로-4-메틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로부탄올;
1-(5-{3-[(4-에테닐피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로부탄올;
1-[2-({3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}아미노)피리미딘-4-일]에탄-1,2-디올;
1-[2-({3-메틸-5-[2-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]에타논;
1-(5-{3-[(4-시클로부틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로부탄올;
1-(5-{3-[(4-시클로펜틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로부탄올;
1-(5-{3-[(4-시클로헥실피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로부탄올;
1-(5-{3-[(4-에톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로부탄올;
1-{5-[3-메틸-5-({4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메톡시]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부탄올;
1-[5-(3-{[4-(1H-이미다졸-4-일메톡시)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
4-(2-{[2-({3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}아미노)피리미딘-4-일]옥시}에틸)모르폴린-3-온;
1-[5-(3-메틸-5-{[4-(테트라히드로-2H-피란-3-일메톡시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-(5-{3-[(4-{2-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]에톡시}피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로부탄올;
1-[5-(3-{[4-(2-아미노-1-피리미딘-4-일에톡시)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-[5-(3-메틸-5-{[4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일메톡시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-{5-[3-메틸-5-({4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부탄올;
1-[5-(3-{[4-(이속사졸-3-일메톡시)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-[5-(3-{[4-(아제판-4-일옥시)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-[5-(3-{[4-(아제판-4-일옥시)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-{5-[3-메틸-5-({4-[2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부탄올;
1-{5-[3-메틸-5-({4-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부탄올;
1-(5-{3-메틸-5-[(4-{2-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]에톡시}피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로부탄올;
1-[5-(3-{[4-(2,3-디히드로-1H-인돌-2-일메톡시)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-{5-[3-메틸-5-({4-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부탄올;
1-{5-[3-메틸-5-({4-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부탄올;
1-{5-[3-({4-[2-(1,4-디아제판-1-일)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부탄올;
1-{5-[3-({4-[(1,4-디메틸피페라진-2-일)메톡시]피리미딘-2-일}아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부탄올;
1-{5-[3-메틸-5-({4-[2-(1H-테트라졸-5-일)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부탄올;
1-{5-[3-메틸-5-({4-[(3-피리미딘-5-일프로프-2-인-1-일)옥시]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부탄올;
4-({[2-({3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}아미노)피리미딘-4-일]옥시}메틸)-1-메틸피롤리딘-2-온;
1-{5-[3-메틸-5-({4-[(3-메틸피페리딘-3-일)메톡시]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부탄올;
1-{5-[3-메틸-5-({4-[2-(4-메틸모르폴린-2-일)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부탄올;
1-{5-[3-메틸-5-({4-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부탄올;
3-(2-{[2-({3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}아미노)피리미딘-4-일]옥시}프로필)-5-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온;
3-(2-{[2-({3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}아미노)피리미딘-4-일]옥시}에톡시)페놀;
1-[5-(3-메틸-5-{[4-(3-피리딘-3-일프로폭시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-(2-{[2-({3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}아미노)피리미딘-4-일]옥시}에틸)피롤리딘-2-온;
1-[5-(3-{[4-(4-히드록시부톡시)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-{5-[3-({4-[(1R,4R,5S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일옥시]피리미딘-2-일}아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부탄올;
1-{5-[3-({4-[(1R,4R,5R)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일옥시]피리미딘-2-일}아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부탄올;
1-[5-(3-{[4-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-[5-(3-{[4-(3-히드록시프로폭시)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-(5-{3-[(4-에톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로부탄올;
1-[5-(3-메틸-5-{[4-(1-메틸에톡시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-[5-(3-메틸-5-{[4-(메틸술피닐)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-[5-(3-메틸-5-{[4-(메틸술포닐)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-[5-(3-{[4-(에틸술파닐)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-[5-(3-{[4-(부틸술파닐)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-[5-(3-메틸-5-{[4-(프로필술파닐)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
1-{5-[3-메틸-5-({4-[(1-메틸에틸)술파닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부탄올;
1-{5-[3-({4-[(2-히드록시에틸)술파닐]피리미딘-2-일}아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부탄올;
1-{5-[3-({4-[(3-히드록시프로필)술파닐]피리미딘-2-일}아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부탄올;
1-{5-[3-({4-[(4-히드록시부틸)술파닐]피리미딘-2-일}아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부탄올;
tert-부틸 4-{[2-({3-(아세틸아미노)-5-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-카르복실레이트;
N-(3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-{[4-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)아세트아미드;
1-시클로헥실-3-(3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-{[4-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)우레아;
1-(5-{3-아미노-5-[(4-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로부탄올;
N-{3-({4-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]피리미딘-2-일}아미노)-5-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}아세트아미드;
1-(5-{3-아미노-5-[(4-{[1-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로부탄올;
1-{5-[3-({4-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]피리미딘-2-일}아미노)-5-아미노페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부탄올;
2,2,2-트리플루오로-N-(3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-{[4-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)아세트아미드;
N-(3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-{[4-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)아세트아미드;
1-[5-(3-아미노-5-{[4-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
tert-부틸 3-{[2-({3-아미노-5-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]옥시}아제티딘-1-카르복실레이트;
1-(3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-{[4-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)우레아;
1-[5-(3-아미노-5-{[4-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올;
에틸 3-{[2-({3-아미노-5-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]옥시}아제티딘-1-카르복실레이트; 및
1-[5-(3-아미노-5-{[4-(아제티딘-3-일옥시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올.
시스-4-(아미노메틸)-1-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산올;
트랜스-4-(아미노메틸)-1-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산올;
4-(아미노메틸)-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산올;
4-(2-아미노에틸)-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산올;
트랜스-4-(히드록시메틸)-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산올;
4-(히드록시메틸)-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산올;
시스-4-(히드록시메틸)-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산올;
4-(히드록시메틸)-1-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산올;
1-아미노-4-히드록시-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실산;
시스-[3-히드록시-1-메틸-3-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥실]아세트산;
트랜스-[3-히드록시-1-메틸-3-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥실]아세트산;
에틸 4-(5-{3-[(5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-1-메틸시클로헥산카르복실레이트;
{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}아세트산;
{트랜스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}아세트산;
7-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]스피로 [2.5]옥탄-4,7-디올;
메틸 (4-히드록시-2-(1-메틸에틸)-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실레이트;
메틸 4-(5-{3-[(5-클로로피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트;
시스-4-(1-아미노시클로프로필)-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산올;
트랜스-4-(1-아미노시클로프로필)-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산올;
에틸 3-히드록시-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트;
(1R)-{(3S)-3-히드록시-1-메틸-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}아세트산;
(1R)-{(3R)-3-히드록시-1-메틸-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}아세트산;
에틸 4-히드록시-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2-페닐시클로헥산카르복실레이트;
메틸 4-히드록시-2-(1-메틸에틸)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트;
3-{4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}-2,2-디메틸프로판산;
에틸 4-히드록시-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2-(2-메틸페닐)시클로헥산카르복실레이트;
에틸 2-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실레이트;
N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}-2-(1H-이미다졸-1-일)아세트아미드;
(2R)-N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}-5-옥소테트라히드로푸란-2-카르복스아미드;
N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}-5-옥소테트라히드로푸란-2-카르복스아미드;
N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}-2-피리딘-3-일아세트아미드;
4-(디메틸아미노)-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산올;
5-히드록시-5-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)아제판-2-온;
1-시클로프로필-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-4-올;
1-(2-메틸페닐)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-4-올;
1-(3-플루오로페닐)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-4-올;
1-(2-플루오로페닐)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-4-올;
1-(4-플루오로페닐)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-4-올;
5-{4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-일}-5-옥소펜탄산;
1-tert-부틸 2-메틸 4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1,2-디카르복실레이트;
tert-부틸 4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]부탄니트릴;
1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]펜트-4-엔-1-올;
2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]헥스-5-엔-2-올;
4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]부탄아미드;
4-아미노-2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]펜탄-2-올;
5-아미노-2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]펜탄-2-올;
5-히드록시-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]헥산산;
메틸 3-히드록시-2,2-디메틸-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]부타노에이트;
2-메틸-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-피리딘-2-일프로판-1-올;
1-(3-메톡시티오펜-2-일)-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올;
1-(4-{1-히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}페닐)에타논;
메틸 4-{히드록시[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}벤조에이트;
3-{1-히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}벤조산;
3-{(1S)-1-히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}벤조산;
3-{(1R)-1-히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}벤조산;
1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-(4-니트로페닐)에탄올;
1-[4-(메틸술파닐)페닐]-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올;
(4-{1-히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}페닐)아세트산;
(4-{(1S)-1-히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}페닐)아세트산;
(4-{(1R)-1-히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}페닐)아세트산;
4-{2-히드록시-2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로필}벤조산;
2,2-디메톡시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-피리딘-2-일에탄올;
(5-{1-히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}티오펜-3-일)아세트산;
4-{1-히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}-2-메톡시벤조산;
4-{(1S)-1-히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}-2-메톡시벤조산;
4-{(1R)-1-히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}-2-메톡시벤조산;
(3-{1-히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}페녹시)아세트산;
(1S)-1-(6-브로모피리딘-3-일)-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올;
(1R)-1-(6-브로모피리딘-3-일)-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올;
1-(6-브로모피리딘-3-일)-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올;
1-(5-브로모피리딘-2-일)-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올;
메틸 4-{1-히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}-2-메톡시벤조에이트;
4-{1-히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}-N,N-디메틸벤젠술폰아미드;
5-{1-히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}-3-메틸티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실산;
3'-{1-히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}비페닐-3-카르복실산;
4-{2-히드록시-2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-페닐에틸}벤조산;
N-[(4-{1-히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}페닐)술포닐]아세트아미드;
1-(4-{1-히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산;
4-[1-히드록시-1-(5-{3-[(4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)에틸]벤조산;
4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-1-아자트리시클로[3.3.1.1~3,7~]데칸-4-올;
2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]비시클로 [4.1.0]헵탄-2-올;
6-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-올;
5-히드록시-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]헥사히드로펜탈렌-2(1H)-온;
4-히드록시-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)데카히드로나프탈렌-1-카르복실산;
4-히드록시-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)데카히드로나프탈렌-1-카르복실산;
시스-8-히드록시-8-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-아자스피로[4.5]데칸-2-온;
트랜스-8-히드록시-8-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-아자스피로[4.5]데칸-2-온;
3a,5-디히드록시-7a-메틸-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]옥타히드로-1H-인덴-1-온;
{5-히드록시-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]옥타히드로펜탈렌-2-일}아세트산;
6,6-디메틸-7-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-올;
4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)트리시클로 [3.3.1.1~3,7~]데칸-1,4-디올;
시스-4-히드록시-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)트리시클로 [3.3.1.1~3,7~]데칸-1-카르복실산;
트랜스-4-히드록시-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)트리시클로 [3.3.1.1~3,7~]데칸-1-카르복실산;
3-히드록시-4,7,7-트리메틸-3-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)비시클로 [2.2.1]헵탄-1-카르복실산;
5-히드록시-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]트리시클로 [2.2.1.02,6]헵탄-3-카르복실산;
4-메틸-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]비시클로 [2.2.2]옥탄-1,3-디올;
4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]트리시클로 [3.3.1.13,7]데칸-1,4-디올;
4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]트리시클로 [3.3.1.13,7]데칸-2-카르복실산;
3-히드록시-4,7,7-트리메틸-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]비시클로 [2.2.1]헵탄-1-카르복실산;
시스-N-{4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]트리시클로 [3.3.1.13,7]데스-1-일}아세트아미드;
트랜스-N-{4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]트리시클로 [3.3.1.13,7]데스-1-일}아세트아미드;
5-브로모-2-히드록시-2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]비시클로 [2.2.1]헵탄-7-카르복실산;
1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헵트-2-엔-1-올;
9-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]디스피로 [2.1.2.3]데칸-4,9-디올;
에틸 4-히드록시-2,3-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트;
4,4,5-트리메틸-5-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)디히드로푸란-2(3H)-온;
4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-옥소부탄니트릴;
5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]디히드로푸란-2(3H)-온;
4,4,5-트리메틸-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]디히드로푸란-2(3H)-온;
6-히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]헥산-1,4-디온;
2-(5-{3-[(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)프로판-1,2-디올;
(2R)-2-(5-{3-[(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)프로판-1,2-디올;
(2S)-2-(5-{3-[(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)프로판-1,2-디올;
2-(5-{3-[(5-클로로피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)프로판-1,2-디올;
(2R)-2-(5-{3-[(5-클로로피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)프로판-1,2-디올;
(2S)-2-(5-{3-[(5-클로로피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)프로판-1,2-디올;
2-(5-{3-[(5-클로로-4-메틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)프로판-1,2-디올;
2-(5-{3-[(5-플루오로-4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)프로판-1,2-디올;
2-(5-{3-[(4-시클로프로필-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)프로판-1,2-디올;
(2R)-2-(5-{3-[(4-시클로프로필-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)프로판-1,2-디올;
(2S)-2-(5-{3-[(4-시클로프로필-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)프로판-1,2-디올;
2-(5-{3-[(5-클로로-4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)프로판-1,2-디올;
2-(5-{3-[(5-클로로피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)프로판-1,2,3-트리올;
시스-1-(5-{3-[(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산-1,4-디올;
시스-1-(5-{3-[(5-클로로-4-메틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산-1,4-디올;
시스-1-(5-{3-[(5-플루오로-4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산-1,4-디올;
시스-1-(5-{3-[(4-시클로프로필-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산-1,4-디올;
시스-1-(5-{3-[(5-클로로-4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산-1,4-디올;
(1S,4R)-3,3-디메틸-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산-1,4-디올;
(1R,4S)-3,3-디메틸-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산-1,4-디올;
4-(5-{3-[(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시시클로헥사논;
3-히드록시-2,2-디메틸-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥사논;
시스-2,2-디메틸-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산-1,3-디올;
트랜스-2,2-디메틸-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산-1,3-디올;
1-[4-(1-히드록시에틸)페닐]-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올;
2-(4-{1-히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}페닐)프로판-2-올;
(5S)-5-히드록시-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-2-온;
(5R)-5-히드록시-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-2-온;
(5S)-5-히드록시-5-{5-[3-(메톡시메틸)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}아제판-2-온;
4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온;
4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,5,6,7-테트라히드로-2H-아제핀-2-온;
tert-부틸 시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트;
tert-부틸 시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(1-메틸에톡시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트;
[시스-4-히드록시-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥실]아세트산;
[트랜스-4-히드록시-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥실]아세트산;
{4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}아세트산;
(4-{4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}페닐)아세트산;
시스-4-(5-{3-[(5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-1-메틸시클로헥산카르복실산;
트랜스-4-(5-{3-[(5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-1-메틸시클로헥산카르복실산;
트랜스-4-[5-(3-클로로-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시시클로헥산카르복실산;
3-{4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}프로판산;
시스-3-{4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}프로판산;
트랜스-3-{4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}프로판산;
시스-4-(5-{3-[(4-시클로프로필-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시시클로헥산카르복실산;
트랜스-4-(5-{3-[(4-시클로프로필-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시시클로헥산카르복실산;
에틸 3-{4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}프로파노에이트;
(1S,4R)-4-히드록시-4-(5-{3-[(4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1R,4S)-4-히드록시-4-(5-{3-[(4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
4-히드록시-2,2-디메틸-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실산;
메틸 (1R,4S)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트;
(1R,2S,4S)-4-히드록시-2-메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
(1S,2R,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
{(1R,3R)-3-히드록시-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로펜틸}아세트산;
{(1S,3R)-3-히드록시-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로펜틸}아세트산;
{(1S,3S)-3-히드록시-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로펜틸}아세트산;
{(1R,3S)-3-히드록시-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로펜틸}아세트산;
(1R,2S,4S)-4-히드록시-2-메틸-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실산;
(1S,2R,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실산;
(1S,2S,4R)-4-히드록시-2-(1-메틸에틸)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
(1S,2S,4R)-4-히드록시-2-(1-메틸에틸)-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실산;
(1S,2S,4R)-4-히드록시-2-(1-메틸에틸)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
(1R,2R,4S)-4-히드록시-2-(1-메틸에틸)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
(1S,2S,4R)-4-히드록시-2-(1-메틸에틸)-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실산;
(1R,2R,4S)-4-히드록시-2-(1-메틸에틸)-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실산;
(1R,2R,4S)-4-히드록시-2-메톡시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
(1R,2S,4S)-4-히드록시-2-메톡시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
4-{3-히드록시-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}벤조산;
3-{3-히드록시-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}벤조산;
2-[4-({2-히드록시-2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)페닐]프로판산;
4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로펜탄카르복실산;
4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헵탄카르복실산;
4-(5-{3-[(5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
4-(5-{3-[(5-클로로피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
4-(5-{3-[(5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1S,2S)-4-히드록시-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2-페닐시클로헥산카르복실산;
(1S,2S)-4-히드록시-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2-(2-메틸페닐)시클로헥산카르복실산;
(1S,2S)-4-히드록시-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2-티오펜-3-일시클로헥산카르복실산;
(1S,2S)-2-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실산;
(1R,4S)-4-[5-(3-시클로프로필-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-[5-(3-시클로프로필-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
메틸 4-히드록시-4-{5-[3-(히드록시메틸)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트;
4-히드록시-4-{5-[3-(히드록시메틸)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
메틸 (1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실레이트;
3-히드록시-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
(1S,4S)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
(1R,4S)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
메틸 4-(5-{3-[(4-시클로프로필-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트;
메틸 4-{5-[3-(디플루오로메틸)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트;
메틸 4-(5-{3-[(4-시클로프로필피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트;
4-(5-{3-[(4-시클로프로필피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
4-{5-[3-(디플루오로메틸)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1R,4S)-4-(5-{3-[(4-시클로프로필피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1R,4S)-4-{5-[3-(디플루오로메틸)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-{5-[3-(디플루오로메틸)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1R,4S)-4-[5-(3-플루오로-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1R,4R)-4-(5-{3-[(4-시클로프로필-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1R,4S)-4-(5-{3-[(4-시클로프로필-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1R,4S)-4-(5-{3-[(4-시클로프로필피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-[5-(3-플루오로-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
메틸 4-[5-(3-시클로프로필-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트;
4-히드록시-4-{5-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
4-[5-(3-시클로프로필-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
메틸 (1S,4R)-4-히드록시-4-{5-[3-(히드록시메틸)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트;
(1S,4R)-4-히드록시-4-{5-[3-(히드록시메틸)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
메틸 (1S,4R)-4-[5-(3-[(아세틸옥시)메틸]-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트;
4-히드록시-2,2,3-트리메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
4-(5-{3-[(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2,3-트리메틸시클로헥산카르복실산;
4-히드록시-2,2,3-트리메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
4-히드록시-2,3-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
4-히드록시-2,3-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
3-에틸-4-히드록시-2-메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
8-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올;
5-히드록시-5-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)비시클로 [2.2.2]옥탄-2-카르복실산;
4-히드록시-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)트리시클로 [3.3.1.13,7]데칸-1-카르복실산;
6-히드록시-6-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]스피로 [3.3]헵탄-2-카르복실산;
3-히드록시-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]비시클로 [3.2.1]옥탄-8-카르복실산;
2-히드록시-2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]비시클로 [3.1.0]헥산-6-카르복실산;
3-히드록시-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]비시클로 [3.1.0]헥산-6-카르복실산;
에틸 3-히드록시-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]비시클로 [3.1.0]헥산-6-카르복실레이트;
3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-올;
tert-부틸 3-히드록시-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-1-카르복실레이트;
2-{4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-일}피리딘-3-카르복실산;
에틸 2-{4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-일}피리딘-3-카르복실레이트;
5-히드록시-2,2-디메틸-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]헥산산;
(5R)-5-히드록시-2,2-디메틸-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]헥산산;
(5S)-5-히드록시-2,2-디메틸-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]헥산산;
메틸 5-히드록시-2,2-디메틸-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]헥사노에이트;
(3E)-5-히드록시-2,2-디메틸-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]헥스-3-엔산;
메틸 (3E)-5-히드록시-2,2-디메틸-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]헥스-3-에노에이트;
2-{2-히드록시-2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로폭시}-2-메틸프로판산;
메틸 2-{2-히드록시-2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로폭시}-2-메틸프로파노에이트;
4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]펜탄산;
4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]펜탄산;
(2-{1-히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}페녹시)아세트산;
(4-{1-히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}페녹시)아세트산;
2-(4-{1-히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}페녹시)프로판산;
4-[(4-{1-히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}페닐)아미노]-4-옥소부탄산;
5-[(4-{1-히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}페닐)아미노]-5-옥소펜탄산;
4-{1-히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}벤조산;
메틸 4-{1-히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}벤조에이트;
4-{2-히드록시-2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로필}벤조산;
3-(4-{1-히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)프로판산;
5-{1-히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}티오펜-2-카르복실산;
5-{(1R)-1-히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}티오펜-2-카르복실산;
5-{(1S)-1-히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}티오펜-2-카르복실산;
1-{2-히드록시-1,1-디메틸-2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}피페리딘-4-카르복실산;
(2E)-3-(4-{시클로프로필(히드록시)[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}페닐)프로프-2-엔산;
5-히드록시-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-5-피리딘-4-일펜탄산;
(2-메틸-3-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]카르보닐}-1H-인돌-1-일)아세트산;
3-(3-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]카르보닐}-1H-인돌-1-일)프로판산;
4-(2-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]카르보닐}-1H-피롤-1-일)벤조산;
3,3,5-트리메틸-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]디히드로푸란-2(3H)-온;
7-히드록시-7-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]스피로 [2.5]옥탄-4-카르복실산;
3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로펜트-2-엔-1-온;
3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥스-2-엔-1-온;
3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥사논;
3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헵트-2-엔-1-온;
3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헵타논;
메틸 2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트;
메틸 6,6-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트;
4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-2-온;
5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,3,4,7-테트라히드로-2H-아제핀-2-온;
4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-2-온;
5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-2-온;
N-{3-[2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-8-일)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
(1R,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
(1R,4R)-4-히드록시-4-{5-[3-(2H3)메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로헥산카르복실산;
tert-부틸 (4R)-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (4S)-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-1-카르복실레이트;
4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-올;
메틸 4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-2-카르복실레이트;
tert-부틸 ({4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-1-일}술포닐)카르바메이트;
4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-1-술폰아미드;
(4R)-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-1-술폰아미드;
(4S)-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-1-술폰아미드;
2-플루오로-5-히드록시-N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}벤즈아미드;
3-플루오로-4-히드록시-N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}벤즈아미드;
3-아미노-4,4,4-트리플루오로-N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}부탄아미드;
메틸 4-({시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}카르바모일)시클로헥산카르복실레이트;
(4R)-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-1-카르복스아미드;
(4S)-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-1-카르복스아미드;
1-(히드록시아세틸)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-4-올;
(4R)-1-(히드록시아세틸)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-4-올;
(4S)-1-(히드록시아세틸)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-4-올;
(4R)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일카르보닐)아제판-4-올;
(4S)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일카르보닐)아제판-4-올;
2-플루오로-5-히드록시-N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}벤즈아미드;
3-플루오로-4-히드록시-N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}벤즈아미드;
3-아미노-4,4,4-트리플루오로-N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}부탄아미드;
메틸 4-({시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}카르바모일)시클로헥산카르복실레이트;
(4R)-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-1-카르복스아미드;
(4S)-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-1-카르복스아미드;
1-(히드록시아세틸)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-4-올;
(4R)-1-(히드록시아세틸)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-4-올;
(4S)-1-(히드록시아세틸)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-4-올;
(4R)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일카르보닐)아제판-4-올;
(4S)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일카르보닐)아제판-4-올;
4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-1-술폰산;
(2R)-2-히드록시-N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}프로판아미드;
(2S)-2-히드록시-N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}프로판아미드;
N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}프로판디아미드;
N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}-1H-이미다졸-2-카르복스아미드;
N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}-1H-이미다졸-4-카르복스아미드;
N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드;
3-히드록시-N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}시클로부탄카르복스아미드;
N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}부탄디아미드;
N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}벤즈아미드;
N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}-2-(1H-이미다졸-4-일)아세트아미드;
N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트아미드;
N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드;
N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}-2-(1H-테트라졸-1-일)아세트아미드;
N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}시클로헥산카르복스아미드;
N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복스아미드;
N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드;
N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}-2-(테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드;
N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드;
N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}-2-(테트라히드로푸란-2-일)아세트아미드;
3-히드록시-2-(히드록시메틸)-N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}-2-메틸프로판아미드;
N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}-2-피리딘-2-일아세트아미드;
N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}-2-(메틸술포닐)아세트아미드;
N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}-2-피리미딘-2-일아세트아미드;
5-히드록시-N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}피리딘-2-카르복스아미드;
6-히드록시-N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}피리딘-2-카르복스아미드;
N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}-3-(1H-피라졸-4-일)프로판아미드;
N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판아미드;
(2S)-N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}-6-옥소피페리딘-2-카르복스아미드;
N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;
3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}프로판아미드;
N'-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}-N,N-디메틸부탄디아미드;
4-에티닐-N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}벤즈아미드;
4-시아노-N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}벤즈아미드;
2,2-비스(히드록시메틸)-N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}부탄아미드;
2-플루오로-5-히드록시-N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}벤즈아미드;
3-플루오로-4-히드록시-N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}벤즈아미드;
3-아미노-4,4,4-트리플루오로-N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}부탄아미드;
메틸 4-({시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}카르바모일)시클로헥산카르복실레이트;
(4R)-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-1-카르복스아미드;
(4S)-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-1-카르복스아미드;
1-(히드록시아세틸)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-4-올;
(4R)-1-(히드록시아세틸)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-4-올;
(4S)-1-(히드록시아세틸)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-4-올;
(4R)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일카르보닐)아제판-4-올;
(4S)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일카르보닐)아제판-4-올;
N-부틸-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복스아미드;
4-히드록시-N-(4-메틸페닐)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복스아미드;
4-히드록시-N-(3-메틸페닐)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복스아미드;
N-(4-시아노페닐)-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복스아미드;
N-(2,5-디메틸페닐)-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복스아미드;
N-(2,4-디메틸페닐)-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복스아미드;
4-히드록시-N-[4-(1-메틸에틸)페닐]-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복스아미드;
N-(5-클로로-2-메틸페닐)-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복스아미드;
N-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복스아미드;
4-히드록시-N-메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-1-카르복스아미드;
(4R)-4-히드록시-N-메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)1,3-티아졸-2-일]아제판-1-카르복스아미드;
(4S)-4-히드록시-N-메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)1,3-티아졸-2-일]아제판-1-카르복스아미드;
4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-프로프-2-엔-1-일아제판-1-카르복스아미드;
4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-프로필아제판-1-카르복스아미드;
4-히드록시-N-(1-메틸에틸)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-1-카르복스아미드;
에틸 N-({4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-1-일}카르보닐)글리시네이트;
에틸 4-[({4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-1-일}카르보닐)아미노]부타노에이트;
메틸 {4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-일}아세테이트;
메틸 3-{4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-일}프로파노에이트;
메틸 2-{4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-일}프로파노에이트;
메틸 4-{4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-일}부타노에이트;
1-(2-플루오로에틸)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-4-올;
{4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-1-일}아세트산;
3-{4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-1-일}프로판산;
(4R)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-4-올;
(4S)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-4-올;
4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-4-올;
메틸 3-{4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-1-일}프로파노에이트;
tert-부틸 {4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-1-일}아세테이트;
3-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-3-올;
3-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-3-올;
3-히드록시-3-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드;
(3S)-3-히드록시-3-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드;
(3R)-3-히드록시-3-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드;
3-(5-{3-[(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드;
3-(5-{3-[(5-클로로-4-메틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드;
3-(5-{3-[(5-플루오로-4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드;
3-히드록시-3-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-카르복스아미드;
1-(2-히드록시에틸)-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-3-올;
2-{3-히드록시-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일}아세트아미드;
1-(히드록시아세틸)-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-3-올;
{3-히드록시-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일}아세트산;
2-{3-히드록시-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일}-2-옥소아세트아미드;
메틸 {3-히드록시-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일}아세테이트;
{3-히드록시-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일}(옥소)아세트산;
3-{3-히드록시-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-옥소프로판아미드;
메틸 {3-히드록시-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일}(옥소)아세테이트;
3-{3-히드록시-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-옥소프로판-1,2-디올;
1-(5-{3-[(4-tert-부틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로부탄올;
N-{3-[2-(3-아미노옥세탄-3-일)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}-5-클로로-4-메톡시피리미딘-2-아민;
N-[3-(5-{3-[(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)옥세탄-3-일]황산 디아미드;
N-[3-(5-{3-[(5-클로로-4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)옥세탄-3-일]황산 디아미드;
1-[1-(5-{3-[(5-클로로-4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로부틸]우레아;
1-{4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-7-옥소아제판-4-일}우레아;
N-{4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-7-옥소아제판-4-일}디카본이미드산 디아미드;
N-{4-[5-(3-{[5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-7-옥소아제판-4-일}디카본이미드산 디아미드;
N-[1-(5-{3-[(5-클로로-4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로부틸]디카본이미드산 디아미드;
2-(5-{3-[(4-tert-부틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)프로판-2-술폰아미드;
2-[5-(3-메틸-5-{[4-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-술폰아미드;
4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-7-옥소아제판-4-카르복스아미드;
N-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르복스아미드;
N-[2-히드록시-1,1-비스(히드록시메틸)에틸]-5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르복스아미드;
N-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]카르보닐}-베타-알라닌;
1-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]카르보닐}피롤리딘-3-올;
N-{3-[비스(2-히드록시에틸)아미노]프로필}-5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르복스아미드;
(3R,4S)-1-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]카르보닐}피롤리딘-3,4-디올;
1-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]카르보닐}피페리딘-4-카르복실산;
4-({[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산;
(2R,3R)-2-히드록시-3-({[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]카르보닐}아미노)-3-페닐프로판산;
4-히드록시-1-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]카르보닐}프롤린;
메틸 4-히드록시-1-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]카르보닐}프롤리네이트;
4-히드록시-1-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]카르보닐}피페리딘-4-카르복실산;
메틸 (4R)-4-히드록시-1-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]카르보닐}-D-프롤리네이트;
(4R)-4-히드록시-1-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]카르보닐}-D-프롤린;
N-{3-[2-(아미노메틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
3-({[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노)프로판-1,2-디올;
2-[2-({[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노)에톡시]에탄올;
(2S,3S)-2-({[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노)부탄-1,3-디올;
(2R,3R)-2-({[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노)부탄-1,3-디올;
4-메틸-4-({[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노)펜탄-2-올;
{3-[({[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노)메틸]옥세탄-3-일}메탄올;
2-(히드록시메틸)-2-({[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노)프로판-1,3-디올;
N-[3-(2-{[(1,4-디옥산-2-일메틸)(메틸)아미노]메틸}-1,3-티아졸-5-일)-5-메틸페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
{4-[({[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노)메틸]테트라히드로-2H-피란-4-일}메탄올;
1-메틸-4-[2-({[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노)에틸]피페리딘-4-올;
2,2'-{[3-({[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노)프로필]이미노}디에탄올;
2-[(2-히드록시에틸){[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노]에탄술폰산;
4-({[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노)테트라히드로푸란-3-올;
4-(메틸{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노)테트라히드로푸란-3-올;
[2-메틸-2-({[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노)시클로헥실]메탄올;
[3-({[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메탄올;
4-({[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노)테트라히드로티오펜-3-올 1,1-디옥시드;
4-(에틸{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노)테트라히드로티오펜-3-올 1,1-디옥시드;
2-[(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일){[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노]에탄올;
4-[(2-히드록시에틸){[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노]테트라히드로티오펜-3-올 1,1-디옥시드;
1-메틸-3-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}우레아;
1-에틸-3-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}우레아;
1-(1-메틸에틸)-3-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}우레아;
에틸 N-({[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}카르바모일)알라니네이트;
1-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피페리딘-3-카르복스아미드;
2-(4-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}모르폴린-2-일)에탄올;
(4-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-1,4-옥사제판-2-일)메탄올;
N-[3-(2-{[2-(메톡시메틸)모르폴린-4-일]메틸}-1,3-티아졸-5-일)-5-메틸페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
(4-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}모르폴린-2-일)아세트산;
(1-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피롤리딘-2-일)포스폰산;
(1-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아제티딘-3-일)메틸 디메틸포스피네이트;
N-[3-메틸-5-(2-{[4-(1-메틸에틸)-4-옥시도-1,4-아자포스피난-1-일]메틸}-1,3-티아졸-5-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
1-[2-({3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}아미노)피리미딘-4-일]-1,3-디아제판-4-온;
(1R,4S)-4-(5-{3-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-(5-{3-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
시스-1-[5-(3-{[4-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산-1,4-디올;
메틸 (1R,4S)-4-(5-{3-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트;
(1S,4R)-4-히드록시-4-(5-{3-[(4-메톡시-5-메틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-히드록시-4-{5-[3-({4-[(1R)-1-히드록시에틸]피리미딘-2-일}아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-히드록시-4-{5-[3-({4-[(1S)-1-히드록시에틸]피리미딘-2-일}아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-[5-(3-{[4-(디메틸아미노)-5-메틸피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-히드록시-4-[5-(3-{[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-{5-[3-({4-[(R)-시클로프로필(히드록시)메틸]피리미딘-2-일}아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-{5-[3-({4-[(S)-시클로프로필(히드록시)메틸]피리미딘-2-일}아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-{5-[3-({4-[시클로프로필(플루오로)메틸]피리미딘-2-일}아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-{5-[3-({4-[(R)-시클로프로필(플루오로)메틸]피리미딘-2-일}아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-{5-[3-({4-[(S)-시클로프로필(플루오로)메틸]피리미딘-2-일}아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-히드록시-4-{5-[3-({4-[(1E)-3-히드록시-3-메틸부트-1-엔-1-일]피리미딘-2-일}아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-[5-(3-{[4-(1-시클로프로필-1-히드록시에틸)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-{5-[3-({4-[(1R)-1-시클로프로필-1-히드록시에틸]피리미딘-2-일}아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-{5-[3-({4-[(1S)-1-시클로프로필-1-히드록시에틸]피리미딘-2-일}아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
메틸 4-히드록시-4-[5-(3-{[4-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트;
(1S,4R)-4-{5-[3-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2-일아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
메틸 (1S,4R)-4-{5-[3-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2-일아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트;
에틸 4-(5-{3-[(4-tert-부틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2-메틸시클로헥산카르복실레이트;
메틸 (1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트;
메틸 (1S,4R)-4-(5-{3-[(4-tert-부틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트;
메틸 (1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(1-메틸에톡시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트;
메틸 (1S,4R)-4-(5-{3-[(4-에테닐피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트;
메틸 (1S,4R)-4-(5-{3-[(4-시클로부틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트;
메틸 (1S,4R)-4-(5-{3-[(4-카르바모일피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트;
tert-부틸 시스-4-히드록시-4-{5-[3-({4-[1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]피리미딘-2-일}아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로헥산카르복실레이트;
4-히드록시-4-[5-(3-{[4-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-히드록시-4-[5-(3-{[4-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
tert-부틸 4-히드록시-4-{5-[3-({4-[(1E)-3-메톡시프로프-1-엔-1-일]피리미딘-2-일}아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로헥산카르복실레이트;
4-히드록시-4-{5-[3-({4-[(1E)-3-메톡시프로프-1-엔-1-일]피리미딘-2-일}아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-[5-(3-{[5-브로모-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1R,4S)-4-[5-(3-{[5-브로모-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(5R)-5-[5-(2-브로모-3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-5-히드록시아제판-2-온;
(5S)-5-[5-(2-브로모-3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-5-히드록시아제판-2-온;
2,6-안히드로-3,4-디데옥시-5-C-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]헥손산;
시스-4-플루오로-4-(5-{3-[(4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실산;
시스-4-히드록시-4-[5-(3-{[4-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
메틸 -4-히드록시-2-메틸-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실레이트;
4-히드록시-2,5-디메틸-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실산;
에틸 4-히드록시-2,5-디메틸-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실레이트;
메틸 (1R,2R,4S)-4-히드록시-2-메틸-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실레이트;
에틸 (1R,2S,4R,5R)-4-히드록시-2,5-디메틸-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실레이트;
에틸 (1R,2S,4R,5R)-4-히드록시-2,5-디메틸-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실레이트;
(1R,2S,4R,5S)-4-히드록시-2,5-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
(1R,2S,4R,5R)-4-히드록시-2,5-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
(1R,2S,4R,5S)-4-히드록시-2,5-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
(1R,2S,4R,5S)-4-히드록시-2,5-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
(1R,2S,4R,5R)-4-히드록시-2,5-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
(1R,2S,4R,5R)-4-히드록시-2,5-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
에틸 (1R,2S,4R,5S)-4-히드록시-2,5-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트;
에틸 (1R,2S,4R,5S)-4-히드록시-2,5-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트;
메틸 (1R,2R,4R)-4-히드록시-2-메틸-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실레이트;
에틸 (1R,2S,4R,5S)-4-히드록시-2,5-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트;
에틸 (1R,2S,4R,5R)-4-히드록시-2,5-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트;
(1S,2R,4R,6S)-4-히드록시-2,6-디메틸-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실산;
(1R,2R,4S,6S)-4-히드록시-2,6-디메틸-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실산;
1-메틸에틸 (1S,2R,4R,6S)-4-히드록시-2,6-디메틸-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실레이트;
1-메틸에틸 (1R,2R,4S,6S)-4-히드록시-2,6-디메틸-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실레이트;
1-메틸에틸 (1R,2R,4R,6S)-4-히드록시-2,6-디메틸-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실레이트;
(1S,2R,4R,6S)-4-히드록시-2,6-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
(1R,2R,4S,6S)-4-히드록시-2,6-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
1-메틸에틸 (1S,2R,4R,6S)-4-히드록시-2,6-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트;
1-메틸에틸 4-히드록시-2,6-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트;
에틸 4-히드록시-3,5-디메틸-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실레이트;
4-히드록시-3,5-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
에틸 4-히드록시-3,5-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트;
5-(5-{3-[(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-5-히드록시아제판-2-온;
5-(5-{3-[(4-시클로프로필피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-5-히드록시아제판-2-온;
5-[5-(3-{[4-(1-플루오로에틸)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-5-히드록시아제판-2-온;
4-(5-{3-[(4-에틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2-메틸시클로헥산카르복실산;
5-[5-(3-{[4-(1-플루오로에틸)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-5-히드록시아제판-2-온;
5-(5-{3-[(5-클로로-4-메틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-5-히드록시아제판-2-온;
5-(5-{3-[(5-플루오로-4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-5-히드록시아제판-2-온;
5-[5-(3-{[4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-5-히드록시아제판-2-온;
5-히드록시-5-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-2-온;
5-(5-{3-[(4-tert-부틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-5-히드록시아제판-2-온;
5-히드록시-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(1-메틸에톡시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-2-온;
5-(5-{3-[(5-클로로-4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-5-히드록시아제판-2-온;
5-히드록시-5-(5-{3-메틸-5-[(4-티오펜-2-일피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)아제판-2-온;
4-(5-{3-[(4-시클로프로필피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)아제판-4-올;
4-[5-(3-메틸-5-{[4-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-4-올;
(4S)-4-(5-{3-[(5-클로로-4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)아제판-4-올;
(4R)-4-(5-{3-[(5-클로로-4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)아제판-4-올;
tert-부틸 (4R)-4-(5-{3-[(4-시클로프로필피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시아제판-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (4S)-4-(5-{3-[(4-시클로프로필피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시아제판-1-카르복실레이트;
tert-부틸 4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (4R)-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (4S)-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (4S)-4-(5-{3-[(5-클로로-4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시아제판-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (4R)-4-(5-{3-[(5-클로로-4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시아제판-1-카르복실레이트;
4-히드록시-4-(5-{3-[(4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2-메틸시클로헥산카르복실산;
4-{1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에테닐}벤조산;
메틸 4-{1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에테닐}벤조에이트;
4-{1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로프로필}벤조산;
메틸 4-{(E)-2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에테닐}벤조에이트;
4-{1-메틸-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}벤조산;
6-{1-히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}피리딘-3-카르복실산;
4-{디플루오로[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}벤조산;
메틸 4-{1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로프로필}벤조에이트;
메틸 4-{1-메틸-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}벤조에이트;
메틸 4-{디플루오로[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}벤조에이트;
4-히드록시-4-(5-{3-[(4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2-메틸시클로헥산카르복실산;
(1S,2R,4R)-4-(5-{3-[(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2-메틸시클로헥산카르복실산;
(1R,2S,4S)-4-(5-{3-[(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2-메틸시클로헥산카르복실산;
시스-4-히드록시-4-[5-(3-{[4-(3-메톡시프로폭시)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
4-(5-{3-[(4-시클로프로필피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2-메틸시클로헥산카르복실산;
4-히드록시-2-메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
4-(5-{3-[(5-클로로-4-메틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2-메틸시클로헥산카르복실산;
시스-4-[5-(3-클로로-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시시클로헥산카르복실산;
4-(5-{3-[(5-플루오로-4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2-메틸시클로헥산카르복실산;
에틸 (1S,2R,4R)-4-(5-{3-[(4-에틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2-메틸시클로헥산카르복실레이트;
에틸 (1R,2S,4S)-4-(5-{3-[(4-에틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2-메틸시클로헥산카르복실레이트;
4-(5-{3-[(4-시클로프로필-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2-메틸시클로헥산카르복실산;
(1S,2R,4R)-4-(5-{3-[(5-클로로-4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2-메틸시클로헥산카르복실산;
(1R,2S,4S)-4-(5-{3-[(5-클로로-4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2-메틸시클로헥산카르복실산;
4-히드록시-4-[5-(3-{[4-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-메틸시클로헥산카르복실산;
4-히드록시-2-메틸-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실산;
4-히드록시-4-[5-(3-{[4-(3-메톡시프로폭시)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-메틸시클로헥산카르복실산;
4-히드록시-4-{5-[3-(메톡시메틸)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-메틸시클로헥산카르복실산;
에틸-4-히드록시-4-[5-(3-{[4-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-메틸시클로헥산카르복실레이트;
에틸 -4-히드록시-2,5-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트;
에틸-4-히드록시-4-[5-(3-{[4-(3-메톡시프로폭시)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-메틸시클로헥산카르복실레이트;
(1S,4R)-4-(5-{3-[(4-에틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
4-히드록시-2-메틸-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실산;
메틸 (1S,4R)-4-(5-{3-[(4-시아노피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트;
(1S,4R)-4-(5-{3-[(4-시클로프로필피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
메틸 (1S,4R)-4-(5-{3-[(4-에틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트;
메틸 (1R,4S)-4-히드록시-4-(5-{3-[(4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트;
메틸 (1S,4R)-4-히드록시-4-(5-{3-[(4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트;
메틸 (1S,4R)-4-(5-{3-[(4-시클로프로필피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트;
4-(5-{3-[(4-시클로프로필-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-(5-{3-[(4-시클로프로필-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
4-[5-(3-클로로-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
4-히드록시-2-메틸-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-[5-(3-클로로-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1R,4S)-4-[5-(3-클로로-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-히드록시-4-{5-[3-(메톡시메틸)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
메틸 4-[5-(3-클로로-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트;
(1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)(6-2H)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
메틸 (1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)(6-2H)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트;
4-히드록시-2,3-디메틸-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실산;
에틸 4-히드록시-2,3-디메틸-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실레이트;
4-히드록시-2,3-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
에틸 4-히드록시-2,3-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트;
4-히드록시-3-메틸-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실산;
에틸 4-히드록시-3-메틸-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실레이트;
4-히드록시-3-메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
에틸 4-히드록시-3-메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트;
3,4-디히드록시-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실산;
4-히드록시-3,3-디메틸-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실산;
N-{3-메틸-5-[2-(1H-피라졸-4-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-{3-메틸-5-[2-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-{3-메틸-5-[2-(1H-피라졸-5-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-[3-메틸-5-(2-피리딘-3-일-1,3-티아졸-5-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-[3-메틸-5-(2-피리딘-4-일-1,3-티아졸-5-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-[3-메틸-5-(2-티오펜-2-일-1,3-티아졸-5-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-[3-메틸-5-(2-티오펜-3-일-1,3-티아졸-5-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-[3-(2-푸란-2-일-1,3-티아졸-5-일)-5-메틸페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-{3-메틸-5-[2-(1H-피롤-2-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-(3-메틸-5-{2-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일]-1,3-티아졸-5-일}페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
3-{4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1H-피라졸-1-일}프로판니트릴;
2-{4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1H-피라졸-1-일}에탄올;
3-{4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1H-피라졸-1-일}프로판-1-올;
(2R)-3-{4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1H-피라졸-1-일}프로판-1,2-디올;
2-메틸-1-{4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1H-피라졸-1-일}프로판-2-올;
4-히드록시-2-{4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1H-피라졸-1-일}부탄산;
5-({4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1H-피라졸-1-일}메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온;
시스-1-(5-{3-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산-1,4-디올;
tert-부틸 시스-4-[5-(3-{[4-(1-플루오로에틸)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트;
tert-부틸 시스-4-(5-{3-[(5-플루오로-4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트;
tert-부틸 시스-4-(5-{3-[(4-tert-부틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트;
(1S,4R)-4-{5-[3-({4-[(1R)-1-플루오로에틸]피리미딘-2-일}아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-{5-[3-({4-[(1S)-1-플루오로에틸]피리미딘-2-일}아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(펜타플루오로에틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
tert-부틸 시스-4-(5-{3-[(5-클로로-4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트;
tert-부틸 시스-4-히드록시-4-(5-{3-메틸-5-[(4-티오펜-2-일피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실레이트;
tert-부틸 시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(펜타플루오로에틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트;
시스-4-히드록시-4-{5-[3-({4-[1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]피리미딘-2-일}아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로헥산카르복실산;
(1R,2S,4S)-4-[5-(3-{[4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2-메틸시클로헥산카르복실산;
(1S,2R,4R)-4-[5-(3-{[4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2-메틸시클로헥산카르복실산;
시스-4-(5-{3-[(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시시클로헥산카르복실산;
4-(5-{3-[(4-tert-부틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2-메틸시클로헥산카르복실산;
4-히드록시-2-메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(1-메틸에톡시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
메틸-4-(5-{3-[(5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트;
4-(5-{3-[(5-플루오로-4-히드록시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
2-[(3-{2-[(1S,4R)-4-카르복시-1-히드록시-3,3-디메틸시클로헥실]-1,3-티아졸-5-일}-5-메틸페닐)아미노]피리미딘-4-카르복실산;
메틸 4-(5-{3-[(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트;
4-(5-{3-[(5-클로로-4-메틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1R,4S)-4-(5-{3-[(5-클로로-4-메틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-(5-{3-[(5-플루오로-4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
4-(5-{3-[(5-클로로-4-히드록시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-[5-(3-{[4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-(5-{3-[(4-시클로부틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
4-(5-{3-[(4-tert-부틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(1-메틸에톡시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
메틸 4-(5-{3-[(5-클로로-4-메틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트;
메틸-4-(5-{3-[(5-플루오로-4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트;
4-(5-{3-[(5-클로로-4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(4-메틸-3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
메틸-4-(5-{3-[(5-클로로-4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트;
시스-4-(5-{3-[(5-클로로-4-메틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시시클로헥산카르복실산;
1,3-티아졸-2-일)프로판-2-올;
8-(5-{3-[(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올;
8-(5-{3-[(5-클로로-4-메틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올;
시스-4-(5-{3-[(5-플루오로-4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시시클로헥산카르복실산;
시스-4-(5-{3-[(4-tert-부틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시시클로헥산카르복실산;
시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(1-메틸에톡시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
시스-4-(5-{3-[(5-클로로-4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시시클로헥산카르복실산;
시스-4-히드록시-4-(5-{3-메틸-5-[(4-티오펜-2-일피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실산;
(1S,3S)-3-히드록시-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로펜탄카르복스아미드;
(1R,3R)-3-히드록시-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로펜탄카르복스아미드;
(1R,3S)-3-히드록시-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로펜탄카르복스아미드;
(1S,3R)-3-히드록시-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로펜탄카르복스아미드;
4-히드록시-2-메틸-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복스아미드;
시스-4-히드록시-2,2-디메틸-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복스아미드;
시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
시스-4-(5-{3-[(4-tert-부틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시시클로헥산카르복스아미드;
4-히드록시-2-메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(1-메틸에톡시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
(1S,4R)-4-히드록시-4-(5-{3-[(4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2,2-디메틸시클로헥산카르복스아미드;
4-히드록시-4-[5-(3-{[4-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
시스-4-히드록시-N-메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
시스-N,4-디히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
시스-4-히드록시-N,N-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
N-(시아노메틸)-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
시스-4-(아제티딘-1-일카르보닐)-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산올;
4-히드록시-N-(1-메틸에틸)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
N-에틸-4-히드록시-N-메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
4-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
N-(시클로프로필메틸)-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
시스-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)시클로헥산올;
4-히드록시-N-(2-메톡시에틸)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
N-({4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}카르보닐)글리신;
시스-4-히드록시-N-1H-이미다졸-2-일-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
시스-N-(2-시아노에틸)-4-히드록시-N-메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
시스-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-(모르폴린-4-일카르보닐)시클로헥산올;
시스-N-(3-아미노-3-옥소프로필)-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
4-히드록시-N-(3-메톡시프로필)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
N-(2,3-디히드록시프로필)-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
4-히드록시-N-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-4-일시클로헥산카르복스아미드;
4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-2-일시클로헥산카르복스아미드;
4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일시클로헥산카르복스아미드;
1-({시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}카르보닐)피롤리딘-3-카르보니트릴;
시스-4-히드록시-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-(1H-피라졸-5-일메틸)시클로헥산카르복스아미드;
시스-N-(2-시아노에틸)-N-에틸-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
시스-4-히드록시-N-(이속사졸-4-일메틸)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-(1,3-옥사졸-4-일메틸)시클로헥산카르복스아미드;
시스-4-히드록시-N-(이속사졸-5-일메틸)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
N-시클로헥실-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-(1,2,4-옥사디아졸-3-일메틸)시클로헥산카르복스아미드;
4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산올;
1-({4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}카르보닐)피페리딘-4-올;
시스-4-히드록시-N-메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-(테트라히드로푸란-3-일)시클로헥산카르복스아미드;
시스-N-[2-(아세틸아미노)에틸]-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
4-히드록시-N,N-비스(2-히드록시에틸)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
N-벤질-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-(피리딘-3-일메틸)시클로헥산카르복스아미드;
4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-(피리딘-4-일메틸)시클로헥산카르복스아미드;
4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-(피리딘-2-일메틸)시클로헥산카르복스아미드;
4-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
시스-4-히드록시-N-(2-히드록시페닐)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-(피리미딘-5-일메틸)시클로헥산카르복스아미드;
시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-(피리다진-3-일메틸)시클로헥산카르복스아미드;
1-({시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}카르보닐)피페리딘-4-카르보니트릴;
1-({시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}카르보닐)피페리딘-3-카르보니트릴;
시스-4-히드록시-N-(6-히드록시피리딘-3-일)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
시스-N-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-(티오펜-2-일메틸)시클로헥산카르복스아미드;
4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)시클로헥산카르복스아미드;
시스-4-히드록시-N-[(3-히드록시이속사졸-5-일)메틸]-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
시스-4-히드록시-N-(이소티아졸-5-일메틸)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일메틸)시클로헥산카르복스아미드;
시스-N-{2-[아세틸(메틸)아미노]에틸}-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
N-벤질-4-히드록시-N-메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-(2-페닐에틸)시클로헥산카르복스아미드;
시스-4-히드록시-N-(3-히드록시벤질)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
시스-4-히드록시-N-[4-(히드록시메틸)페닐]-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
시스-4-히드록시-N-[3-(히드록시메틸)페닐]-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
시스-4-히드록시-N-(2-히드록시벤질)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
4-히드록시-N-(4-히드록시벤질)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
시스-N-(2,4-디히드록시페닐)-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
시스-N-(4-플루오로벤질)-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]시클로헥산카르복스아미드;
시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-[2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸]시클로헥산카르복스아미드;
4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-(2-모르폴린-4-일에틸)시클로헥산카르복스아미드;
시스-N-[4-(아세틸아미노)부틸]-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
시스-4-히드록시-N-1H-인돌-5-일-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-(3-페닐프로필)시클로헥산카르복스아미드;
4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-(2-페녹시에틸)시클로헥산카르복스아미드;
시스-4-히드록시-N-[4-(히드록시메틸)벤질]-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
시스-N-(3,4-디히드록시벤질)-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
시스-N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]시클로헥산카르복스아미드;
시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)에틸]시클로헥산카르복스아미드;
시스-N-(4-카르바모일시클로헥실)-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
4-[({4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산;
메틸 4-({시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트;
4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)시클로헥산카르복스아미드;
시스-4-히드록시-N-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
4-히드록시-N-(2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일)메틸]시클로헥산카르복스아미드;
시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)메틸]시클로헥산카르복스아미드;
시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-[(1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일)메틸]시클로헥산카르복스아미드;
시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-[(1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)메틸]시클로헥산카르복스아미드;
4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]시클로헥산카르복스아미드;
시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-[(3-피리딘-2-일이속사졸-5-일)메틸]시클로헥산카르복스아미드;
4-[(4-벤질피페리딘-1-일)카르보닐]-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산올;
시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]시클로헥산카르복스아미드;
시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-(4-술파모일벤질)시클로헥산카르복스아미드;
시스-4-히드록시-N-{4-[4-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일]벤질}-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-(4-{[(4R)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일]메틸}벤질)시클로헥산카르복스아미드;
시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-{[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]메틸}시클로헥산카르복스아미드;
N-(시아노메틸)-4-히드록시-2-메틸-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복스아미드;
4-(5-{3-[(4-tert-부틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2-메틸시클로헥산카르복스아미드;
4-히드록시-2-메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(1-메틸에톡시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
4-히드록시-2-메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
N-(시아노메틸)-4-히드록시-2-메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
4-히드록시-2-메틸-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-N-(피리딘-3-일메틸)시클로헥산카르복스아미드;
4-히드록시-2-메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-(피리딘-3-일메틸)시클로헥산카르복스아미드;
4-히드록시-2-메틸-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]시클로헥산카르복스아미드;
(1S,4R)-4-히드록시-4-(5-{3-[(4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2,2-디메틸시클로헥산카르복스아미드;
(1S,4R)-4-(5-{3-[(4-시클로프로필피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복스아미드;
(1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
(1S,4R)-4-히드록시-4-{5-[3-({4-[(1S)-1-히드록시에틸]피리미딘-2-일}아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2,2-디메틸시클로헥산카르복스아미드;
(1S,4R)-4-히드록시-4-{5-[3-({4-[(1R)-1-히드록시에틸]피리미딘-2-일}아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2,2-디메틸시클로헥산카르복스아미드;
(1S,4R)-4-{5-[3-({4-[(1S)-1-플루오로에틸]피리미딘-2-일}아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복스아미드;
(1S,4R)-4-{5-[3-({4-[(1R)-1-플루오로에틸]피리미딘-2-일}아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복스아미드;
N-(시아노메틸)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복스아미드;
(1S,4R)-4-(5-{3-[(4-tert-부틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복스아미드;
(1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(1-메틸에톡시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
(1S,4R)-4-히드록시-4-[5-(3-{[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2,2-디메틸시클로헥산카르복스아미드;
4-히드록시-4-[5-(3-{[4-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2,2-디메틸시클로헥산카르복스아미드;
(1S,4R)-4-히드록시-4-[5-(3-{[4-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2,2-디메틸시클로헥산카르복스아미드;
(1R,4S)-4-히드록시-4-[5-(3-{[4-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2,2-디메틸시클로헥산카르복스아미드;
(1R,4S)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
(1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
(1S,4R)-N-(시아노메틸)-4-히드록시-4-(5-{3-[(4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2,2-디메틸시클로헥산카르복스아미드;
(1S,4R)-4-히드록시-4-(5-{3-[(4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2,2-디메틸-N-(피리딘-3-일메틸)시클로헥산카르복스아미드;
(1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]시클로헥산카르복스아미드;
(1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-피리딘-3-일시클로헥산카르복스아미드;
(1S,4R)-4-히드록시-4-(5-{3-[(4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-2,2-디메틸-N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]시클로헥산카르복스아미드;
(1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]시클로헥산카르복스아미드;
(1S,4R)-4-히드록시-4-{5-[3-(히드록시메틸)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2,2-디메틸시클로헥산카르복스아미드;
4-히드록시-4-{5-[3-(메톡시메틸)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-메틸시클로헥산카르복스아미드;
(1S,4R)-4-히드록시-4-{5-[3-(메톡시메틸)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2,2-디메틸시클로헥산카르복스아미드;
(1S,4R)-4-[5-(3-클로로-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복스아미드;
시스-4-[4-(3-클로로-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시시클로헥산카르복스아미드;
4-[5-(3-[(아세틸아미노)메틸]-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복스아미드;
2-({시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6,7-디올;
4-{[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산올;
시스-4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데스-8-일카르보닐)-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산올;
3-히드록시-3-[4-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄카르복스아미드;
4-히드록시-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)데카히드로나프탈렌-1-카르복스아미드;
트랜스-4-히드록시-1-메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
2-{4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-일}피리딘-3-카르복스아미드;
4-{4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-일}부탄아미드;
2-{4-히드록시-4-[4-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}아세트아미드;
2-{시스-4-히드록시-4-[4-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}아세트아미드;
2-{트랜스-4-히드록시-4-[4-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}아세트아미드;
3-{(4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}프로판아미드;
3-{(4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}프로판아미드;
3-{4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-1-일}-3-옥소프로판아미드;
3-[5-(3-{[4-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판아미드;
N-[1-(히드록시메틸)프로필]-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판아미드;
에틸 N-{3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로파노일}글리시네이트;
메틸 N-{3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로파노일}알라니네이트;
메틸 N-{3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로파노일}-베타-알라니네이트;
메틸 N-{3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로파노일}류시네이트;
4-{(1S)-1-히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}벤즈아미드;
4-{(1R)-1-히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}벤즈아미드;
(1S,4R)-4-[5-(2-브로모-3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복스아미드;
에틸 (1R,4S)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트;
메틸 (1R,4S)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트;
tert-부틸 4-히드록시-4-[5-(3-{[4-(3-메톡시프로필)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트;
(1S,4R)-4-{5-[3-(아미노메틸)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-[5-(3-[(카르바모일아미노)메틸]-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-[5-(3-[(아세틸아미노)메틸]-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
5-(아미노메틸)-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-2-온;
5-(2-히드록시에톡시)-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-2-온;
1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르보니트릴;
1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
N-[3-(2-시클로헥실-1,3-티아졸-5-일)-5-메틸페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
1-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올;
N-{3-[2-(4-플루오로테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1,3-티아졸-5-일]-5-메트 일페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-{3-[2-(3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-{3-[2-(4-플루오로-1,1-디옥시도테트라히드로-2H -티오피란-4-일)-1,3-티아졸- 5-일]-5-메틸페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-{3-[2-(1,1-디옥시도-3,6-디히드로-2H -티오피란-4-일)-1,3-티아졸-5-일]-5 -메틸페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-{3-[2-(4-플루오로테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-{3-[2-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H -티오피란-4-일)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
(1S,4R)-4-메톡시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
시스-5,5-디메틸-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-3-온;
트랜스-1,4-디히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
시스-1,4-디히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
1-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}피롤리딘-2-온;
4,5-디히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
7-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]스피로 [2.5]옥탄-4,7-디올;
9-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]디스피로 [2.1.2.3]데칸-4,9-디올;
3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-2-온;
(1S)-4-{1,2-디히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}벤조산;
(1R)-4-{1,2-디히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}벤조산;
4-{(시스)-1,2-디히드록시-2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}벤조산;
메틸 4-{(E)-2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에테닐}벤조에이트;
4-{2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}벤조산;
5-{1-히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}피리딘-2-카르복실산;
6-{1-히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}피리딘-3-카르복실산;
시스-4-플루오로-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
트랜스-4-플루오로-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-{5-[3-메틸-5-(4-메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-1,3-티아졸-2-일}-시클로헥산카르복실산;
N-(3-{2-[(E)-2-메톡시에테닐]-1,3-티아졸-5-일}-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
N-(3-{2-[(Z)-2-메톡시에테닐]-1,3-티아졸-5-일}-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
디에틸 {시스-1,4-디히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}포스포네이트;
디에틸 {트랜스-1,4-디히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}포스포네이트;
(3E)-3-(히드록시이미노)-2,2-디메틸-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산올;
1-{5-[3-({4-[1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-일}아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부탄올;
2-[5-(3-{[4-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-1,2,3-트리올;
4-히드록시-4-[5-(3-{[4-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
4,5-디히드록시-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-2-온;
5,6-디히드록시-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-2-온;
4,5-디히드록시-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-2-온;
5,6-디히드록시-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-2-온;
5-아미노-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-2-온;
5-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온;
3-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
(1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(프로판-2-일옥시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]시클로헥산카르복스아미드;
(1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(프로판-2-일옥시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
(1S,4R)-4-(5-{3-시클로프로필-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-(5-{3-시클로프로필-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1R,4S)-4-(5-{3-[(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-(5-{3-[(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-[5-(2-브로모-3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
트랜스-4-(5-{3-[(4-시클로프로필피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시시클로헥산카르복실산;
시스-4-(5-{3-[(4-시클로프로필피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시시클로헥산카르복실산;
시스-4-[(히드록시아세틸)아미노]-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드.
바람직한 화합물은 다음을 포함한다:
(1R,4S)-4-[5-(3-시클로프로필-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-[5-(3-시클로프로필-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-{5-[3-메틸-5-(4-메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-1,3-티아졸-2-일}-시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-[5-(3-{[4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
트랜스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
5-히드록시-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-2-온;
시스-4-[(히드록시아세틸)아미노]-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드; 및
(1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]시클로헥산카르복스아미드;
(1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
(1R,4S)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
(1S,4S)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
(1R,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
(1R,4S)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
(1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
(1S,4R)-4-{5-[3-({4-[(1R)-1-플루오로에틸]피리미딘-2-일}아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
(1S,4R)-4-{5-[3-({4-[(1S)-1-플루오로에틸]피리미딘-2-일}아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
본원에서 다양한 용어는 아래 정의된 바와 같다:
"알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "알킬"의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "알케닐"의 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐 및 n-펜테닐을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고, 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "알키닐"의 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"카르보사이클"은 모든 고리 원자가 탄소인 비-방향족 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 고리를 지칭하며, 고리는 분리되어 있거나 1 또는 2개의 이러한 고리 또는 또는 벤젠 고리에 융합 (오르토-융합 스피로-융합 및 가교 포함)된다. 폴리시클릭 카르보사이클의 경우에, 부착 지점은 임의의 고리 상에 존재할 수 있다. 카르보사이클의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 비시클로[3.3.0]옥탄, 인단, 비시클로[3.3.1]노난, 데칼린, 테트라히드로나프탈렌, 스피로[3.3]헵탄, 비시클로[3.1.0]헥산, 아다만탄, 트리시클로[2.2.1.02,6]헵탄, 디스피로[2.1.2.3]데칸을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"시클로알킬"은 명시된 개수의 고리 탄소 원자를 함유하고, 헤테로원자는 함유하지 않는 포화 고리를 지칭한다. 같은 방식으로, 용어 "C3 -8 시클로알킬"은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는 포화 고리를 지칭한다. 본 발명에 유용한 예시적 "시클로알킬" 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 지칭한다.
"할로알킬"은 1개 내지 모든 수소 원자가 본원에 정의된 바와 같은 할로겐에 의해 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 본 발명에 유용한 이러한 분지형 또는 직쇄형 할로알킬 기의 예는 1개 이상의 할로, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 및 n-부틸을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. "할로알킬"의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 퍼플루오로-n-프로필을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"히드록시알킬"은 각각의 탄소 원자 상의 1개의 수소가 히드록시 기에 의해 대체될 수 있는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. "히드록시알킬"의 예는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 프로판-1,2-디올을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴"은 1 내지 3개의 고리 원자가 N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택된 비-방향족 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 고리를 지칭하며, 고리는 분리되어 있거나 1 또는 2개의 다른 고리에 융합 (오르토-융합, 스피로-융합 및 가교 포함)되고, 여기서 후자는 헤테로사이클 (상기에 정의된 바와 같음), 카르보사이클, 벤젠 및 헤테로아릴로부터 선택된다. 폴리시클릭 헤테로사이클의 경우에, 부착 지점은 임의의 고리 상에 존재할 수 있다. 탄소-연결된 헤테로사이클은 고리 탄소 원자를 통해 부착된다. 헤테로사이클의 예는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 이미다졸리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 아제판, 디아제판, 디히드로-디아제핀, 테트라히드로-디아제핀, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 피란, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란, 디히드로티오피란, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 1,3-디옥솔란, 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄, 9-아자비시클로[3.3.1]노난, 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄, 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸, 1-아자스피로[5.4]데칸, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸, 1-아자트리시클로[3.3.1.13,7]데칸, 테트라히드로-피라졸로[1,5-a]피리딘을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 모노시클릭 기 및 융합된 비시클릭 방향족 고리를 지칭한다. 헤테로아릴 기의 예는 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤족사졸, 벤조티아졸, 나프티리딘, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 티에노[2,3-b]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리딘, 이미다조[1,2-a]피리딘, 인돌 및 인다졸을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
제약 조성물에서와 같이 사용되는 용어 "조성물"은 활성 성분(들), 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들) (제약상 허용되는 부형제)을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 임의의 둘 이상의 성분의 조합, 착체화 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분으로부터의 해리로부터, 또는 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터, 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하도록 의도된다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "임의로"는 후속적으로 기재되는 사건(들)이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있음을 의미하며, 일어난 사건(들) 및 일어나지 않은 사건들을 모두 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "1개 이상의 기로 치환된"은 지명된 치환기 또는 치환기들, 다수의 치환기로의 치환을 지칭하며, 치환기의 수가 명확하게 언급되지 않은 경우 동일하거나 상이한 치환기로 모든 수소 원자를 대체하는 것까지 가능하다. 치환기의 수가 명확하게 언급되지 않은 경우, 1개 이상을 의도한다.
각각의 변수는 일반적 구조 화학식 정의 내에서 발생할 때마다 독립적으로 정의된다. 예를 들어, Cy 고리 상의 1개 초과의 Rz (a) 치환기가 있을 때, 각각의 치환기는 각각 발생할 때 독립적으로 선택되고, 각각의 치환기는 다른 치환기(들)과 동일하거나 상이할 수 있다. 또 다른 예로서, 기 NRa (a)Ra (a)에 대해, 2개의 Ra (a) 기의 각각의 발생은 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 표기법 "C0" 또는 "(CH2)0"이 치환기를 한정하는 경우에, 이는 치환기와 분자의 나머지 사이의 결합을 가리킨다. 따라서, 용어 "C0 -3알킬-CO2H"은 카르복시 기가 분자의 나머지에 직접적으로 부착되거나, 그 사이에 C1 - 3알킬 기가 개재된다는 것을 의미한다.
용어 "Syk 억제제"는 Syk 효소를 억제하는 화합물을 의미하는데 사용된다.
용어 "Syk 매개 질환" 또는 "부적절한 Syk 활성에 의해 매개되는 장애 또는 질환 또는 상태"는 Syk 키나제 메카니즘에 의해 매개 또는 조절되는 임의의 질환 상태를 의미하는데 사용된다. 이러한 질환 상태는 염증성, 알레르기성 및 자가면역 질환, 예를 들어 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARD), 궤양성 결장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 알레르기성 비염, 건선, 경피증, 두드러기, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 암, HIV 및 루푸스, 특히 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARD), 알레르기성 비염 및 류마티스 관절염을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "본 발명의 화합물"은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물"은 용질 (본 발명에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염) 및 용매에 의해 형성된 다양한 화학양론의 착체를 지칭한다. 본 발명의 목적을 위한 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않아야 한다. 적합한 용매의 예는 물, 아세톤, 메탄올, 에탄올 및 아세트산을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 사용된 용매는 제약상 허용되는 용매이다. 적합한 제약상 허용되는 용매의 예는 물, 에탄올 및 아세트산을 포함한다. 가장 바람직하게는 용매는 물이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "생리학상 기능적 유도체"는 생체내에서 변형되어 화학식 I의 화합물 또는 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제공하는 화합물 (예를 들어, 약물 전구체)를 지칭한다. 변형은 다양한 메카니즘 (예를 들어, 대사 또는 화학적 과정에 의해), 예컨대, 예를 들어 혈액 중에서의 가수분해를 통해 발생할 수 있다. 전구약물은 이러한 유도체이고, 전구약물의 사용의 논의는 문헌 [T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 의해 제공된다.
화학식 I의 화합물은 하나 초과의 형태, 다형성으로서 공지된 특성으로 결정화될 수 있으며, 이러한 다형체 형태 ("다형체")가 화학식 I의 범주 내에 포함된다는 것이 이해된다. 다형성은 일반적으로 온도 또는 압력 또는 둘 다의 변화에 대한 반응으로서 발생할 수 있고, 또한 결정화 과정에서의 변화로부터 초래될 수 있다. 다형체는 당업계에 공지된 다양한 물리적 특성, 예컨대 X선 회절 패턴, 용해도 및 융점에 의해 구별될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 뿐만 아니라 그의 혼합물, 예컨대 라세미체 혼합물이 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 부분입체이성질체 혼합물은 당업자에게 널리 공지된 방법, 예컨대, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 그의 물리적 화학적 차이에 기초하여 그의 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 거울상이성질체는, 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체들을 분리하고, 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 일부는 회전장애이성질체 (예를 들어, 치환된 비아릴)일 수 있고, 본 발명의 일부로서 고려된다.
화학식 I의 화합물이 호변이성질체를 형성할 수 있다는 것이 또한 주목된다. 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 및 호변이성질체의 혼합물이 본 발명의 화합물의 범주 내에 포함된다는 것이 이해된다. 본원에 기재된 화합물의 일부는 올레핀계 이중 결합을 함유하고, 달리 명시되지 않는 한, E 및 Z 기하 이성질체 모두를 포함하도록 의도된다.
각각의 가변기에 대한 실시양태는 일반적으로 각각의 가변기에 대해 상기에 개별적으로 열거되어 있으며, 본 발명은 또한 화학식 I의 몇몇 또는 각각의 실시양태가 상기 열거된 각각의 실시양태로부터 선택된 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 각각의 가변기에 대한 실시양태의 모든 조합을 포함하도록 의도된다.
본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태일 수 있고/거나 제약상 허용되는 염으로서 투여될 수 있다. 적합한 염에 대한 개관을 위해 문헌 [Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]을 참조한다. 전형적으로, 본 발명의 염은 제약상 허용되는 염이다. 용어 "제약상 허용되는 염" 내에 포함되는 염은 본 발명의 화합물의 비독성 염을 지칭한다. 적합한 제약상 허용되는 염은 산 또는 염기 부가염을 포함할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은, 임의로 적합한 용매, 예컨대 유기 용매에서 적합한 무기 또는 유기 산 (예컨대, 브로민화수소산, 염산, 황산, 질산, 인산, 숙신산, 말레산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산, 살리실산, 글루탐산, 아스파르트산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 나프탈렌술폰산, 예컨대 2-나프탈렌술폰산 또는 헥산산)과 화학식 I의 화합물을 반응시키고, 통상적으로 예를 들어 결정화 및 여과에 의해 단리된 염을 제공함으로써 형성될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염은 예를 들어 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 숙시네이트, 말레에이트, 포르마레이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 글루타메이트, 아스파르테이트, p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트 (예를 들어, 2-나프탈렌술포네이트) 또는 헥사노에이트 염을 포함할 수 있거나, 이들일 수 있다.
제약상 허용되는 염기 염은 적합한 무기 또는 유기 염기와 화학식 I의 화합물의 반응에 의해 형성될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망가니즈 염, 제1망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 제약상 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급, 및 3급 아민의 염, 치환된 자연 발생 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한, 치환된 아민을 포함한다.
다른 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 옥살레이트 또는 트리플루오로아세테이트가 또한 예를 들어 본 발명의 화합물의 단리에 사용될 수 있으며, 이는 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 발명은 그의 범주 내에 화학식 I의 화합물의 모든 가능한 화학량론적 및 비-화학량론적 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위 원소의 풍부함을 나타내거나, 또는 원자 중 하나 이상이 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와는 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 특정 동위원소로 인위적으로 풍부화될 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 프로튬 (1H) 및 듀테륨 (2H)을 포함한다. 프로튬은 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 듀테륨을 풍부화시키는 것은 특정 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여 요건 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특성화를 위한 표준물로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 I 내의 동위원소 풍부한 화합물은, 적절한 동위원소 풍부한 시약 및/또는 중간체를 사용하여 당업자에게 널리 공지된 통상의 기술에 의해 또는 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 과도한 실험 없이 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 생리학상 기능적 유도체는 Syk 활성의 억제제이며, 따라서 부적절한 Syk 활성과 연관된 질환 및 상태의 치료에 잠재적으로 유용할 것으로 여겨진다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약 조성물은 비장 티로신 키나제 (SYK)에 의해 매개되는 다양한 상태 또는 질환을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 이러한 상태 및 질환은 하기를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다: (1) 관절염, 예컨대 류마티스 관절염, 소아 관절염, 건선성 관절염 및 골관절염; (2) 천식 및 기타 폐쇄성 기도 질환, 예컨대 만성 천식, 후기 천식, 기도 과민반응, 기관지염, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 먼지 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 재발성 기도 폐쇄, 및 만성 폐쇄 폐 질환, 예컨대 기종; (3) 자가면역 질환 또는 장애, 예컨대 단일 기관 또는 단일 세포-유형 자가면역 장애로서 지정된 것, 예를 들어 하시모토 갑상선염, 자가면역 용혈성 빈혈, 악성 빈혈의 자가면역 위축성 위염, 자가면역 뇌척수염, 자가면역 고환염, 굿패스츄어병, 자가면역 혈소판감소증, 예컨대 특발성 혈소판감소성 자반증, 교감성 안염, 중증 근무력증, 그레이브스병, 원발성 담즙성 간경변증, 만성 공격성 간염, 궤양성 결장염 및 막성 사구체병증, 전신 자가면역 장애를 수반하는 것으로서 지정된 것, 예를 들어 전신 홍반성 루푸스, 면역 혈소판감소성 자반증, 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군, 라이터 증후군, 다발근염-피부근염, 전신 경화증, 결절성 다발성동맥염, 다발성 경화증 및 수포성 유천포창, 및 B-세포 (체액) 기반 또는 T-세포 기반일 수 있는 추가적 자가면역 질환, 예컨대 코간 증후군, 강직성 척추염, 베게너 육아종증, 자가면역 탈모증, 제I형 또는 소아 발병 당뇨병, 및 갑상선염; (4) 암 또는 종양, 예컨대 소화관/위장관 암, 결장암, 간암, 피부암, 예컨대 비만 세포 종양 및 편평 세포 암종, 유방암 및 유암, 난소암, 전립선암, 림프종 및 백혈병 (급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 외투 세포 림프종, NHL B 세포 림프종 (예를 들어, 전구체 B-ALL, 변연부 B 세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 미만성 거대 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 종격 거대 B-세포 림프종), 호지킨 림프종, NK 및 T 세포 림프종; TEL-Syk 및 ITK-Syk 융합 유도 종양을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 골수종, 예컨대 다발성 골수종, 골수증식성 장애, 신장암, 폐암, 근육암, 골암, 방광암, 뇌암, 흑색종, 예컨대 경구 및 전이성 흑색종, 카포시 육종, 증식성 당뇨병성 망막병증, 및 혈관신생-연관 장애, 예컨대 고형 종양, 및 췌장암; (5) 당뇨병, 예컨대 제I형 당뇨병 및 당뇨병으로부터의 합병증; (6) 눈의 질환, 장애 또는 상태, 예컨대 눈의 자가면역 질환, 각결막염, 춘계 결막염, 포도막염, 예컨대 베체트병과 연관된 포도막염 및 수정체 포도막염, 각막염, 포진성 각막염, 원추 각막염, 각막 상피 이영양증, 각막백반, 안구 천포창, 무렌 궤양, 공막염, 그레이브스 눈병증, 보그트-코야나기-하라다 증후군, 건성 각결막염 (건성안), 플릭테뉼, 홍채섬모체염, 사르코이드증, 내분비 눈병증, 교감성 안염, 알레르기성 결막염 및 안구 신생혈관형성; (7) 장 염증, 알레르기 또는 상태, 예컨대 크론병 및/또는 궤양성 결장염, 염증성 장 질환, 셀리악병, 직장염, 호산구성 위장염 및 비만세포증; (8) 신경변성 질환, 예컨대 운동 뉴런 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병, 뇌 허혈, 또는 외상성 손상, 충격, 글루타메이트 신경독성 또는 저산소증에 의해 야기되는 신경변성 질환; 졸중에서의 허혈성/재관류 손상, 심근 허혈, 신장 허혈, 심장 발작, 심장 비대증, 아테롬성동맥경화증 및 동맥경화증, 기관 저산소증; (9) 혈소판 활성화와 연관되거나 그에 의해 유발된 혈소판 응집 및 질환, 예컨대 동맥경화증, 혈전증, 내막 증식증 및 혈관 손상 후 재협착; (10) 심혈관 질환과 연관된 상태, 예컨대 재협착, 급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 불안정형 협심증, 불응성 협심증, 후-혈전용해 요법 또는 후-관상동맥혈전 혈관성형술을 야기하는 폐쇄성 관상동맥 혈전, 혈전성으로 매개되는 뇌혈관 증후군, 색전성 졸중, 혈전성 졸중, 일과성 허혈 발작, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 폐 색전, 응고병증, 파종성 혈관내 응고, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 폐쇄혈전 혈관염, 헤파린-유도된 혈소판감소증과 연관된 혈전성 질환, 체외 순환과 연관된 혈전성 합병증, 기기장치, 예컨대 심장 또는 다른 혈관내 카테터삽입, 대동맥내 풍선 펌프, 관상동맥 스텐트 또는 심장 밸브, 보철 장치의 조정을 요구하는 상태 등과 연관된 혈전성 합병증; (11) 피부 질환, 상태 또는 장애, 예컨대 아토피성 피부염, 습진, 건선, 경피증, 소양증 및 기타 소양성 상태; (12) 알레르기 반응, 예컨대 아나필락시스, 알레르기성 비염, 알레르기성 피부염, 알레르기성 두드러기, 혈관부종, 알레르기성 천식, 또는 곤충 교상, 식품, 약물 또는 화분에 대한 알레르기 반응; (13) 이식 거부, 예컨대 췌장 섬 이식 거부, 골수 이식 거부, 이식편-대-숙주 질환, 기관 및 세포 이식 거부, 예컨대 골수, 연골, 각막, 심장, 추간판, 섬, 신장, 사지, 간, 폐, 근육, 근육모세포, 신경, 췌장, 피부, 소장 또는 기관 이식 거부, 및 이종 이식; (14) 저등급 반흔형성, 예컨대 경피증, 증가된 섬유증, 켈로이드, 수술후 반흔, 폐 섬유증, 혈관 연축, 편두통, 재관류 손상 및 후-심근경색.
따라서 본 발명은 부적절한 Syk 활성에 의해 매개되는 질환 및 상태의 요법에서, 특히 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 생리학상 기능적 유도체를 제공한다. 본원에 지칭된 부적절한 Syk 활성은 특정 포유동물 대상체에서 예상되는 정상 Syk 활성에서 벗어난 임의의 Syk 활성이다. 부적절한 Syk 활성은, 예를 들어, 활성의 비정상적 증가, 또는 Syk 활성의 시기 및 또는 제어에서의 이상의 형태로 나타날 수 있다. 이러한 부적절한 활성은 이후에 예를 들어, 부적절한 또는 탈제어된 활성화를 초래하는 단백질 키나제의 과다발현 또는 돌연변이로부터 유발될 수 있다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 탈조절된 Syk 활성과 관련된 장애의 예방 및/또는 치료를 위한, Syk의 조절, 조정 또는 억제 방법에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은, 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 생리학상 기능적 유도체를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, Syk 활성에 의해 매개되는 장애를 앓는 상기 포유동물의 치료 방법을 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 Syk 활성에 의해 매개되는 장애 치료용 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 그의 생리학상 기능적 유도체의 용도를 제공한다.
추가 실시양태에서, 상기 Syk 활성에 의해 매개되는 장애는 천식이다. 추가 실시양태에서, 상기 장애는 류마티스 관절염이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 장애는 암이다. 추가 실시양태에서, 상기 장애는 안구 결막염이다.
본 발명의 또 다른 측면은, Fc 수용체 신호전달 캐스케이드 또는 탈과립화의 화학적 매개자의 방출 또는 합성에 의해 야기되고/거나 이에 연관되는 것을 특징으로 하는 질환의 치료 또는 예방을 위한 치료적 접근법으로서, FceRI 및/또는 FcgRI-매개 탈과립화를 포함한 Fc 수용체 신호전달 캐스케이드에 의해 야기되고/거나 이에 연관된 질환의 치료 방법을 제공한다. 또한, Syk는 이뮤노티로신-기반 활성화 모티프 (ITAM) 신호전달, B 세포 수용체 신호전달, T 세포 수용체 신호전달에서 중요한 역할을 하는 것으로 공지되어 있으며, 호중구에서 인테그린 베타 (1), 베타 (2) 및 베타 (3) 신호전달의 필수적 성분이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 Fc 수용체, ITAM, B 세포 수용체 및 인테그린 신호전달 캐스케이드, 뿐만 아니라 이러한 신호전달 캐스케이드를 통하여 일어나는 세포 반응을 조절하는데 사용될 수 있다. 조절되거나 억제될 수 있는 세포 반응의 비제한적 예는 호흡 폭발, 세포 접착, 세포 탈과립화, 세포 확산, 세포 이동, 식세포작용, 칼슘 이온 플럭스, 혈소판 응집 및 세포 성숙을 포함한다.
요법에 사용하기 위해, 화학식 I의 화합물, 뿐만 아니라 그의 염, 용매화물 및 생리학상 기능적 유도체를 미처리 화학물질로서 투여하는 것이 가능한 반면에, 활성 성분을 제약 조성물로서 제공하는 것이 가능하다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 생리학상 기능적 유도체, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 생리학상 기능적 유도체는 상기 기재된 바와 같다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)는 제제의 다른 성분과 상용성이어야 하고 그의 수용자에게 유해하지 않아야 한다는 점에서 허용되는 것이어야 한다. 본 발명의 또 다른 측면에 따라, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 및 생리학상 기능적 유도체를 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 제약 조성물은 단위 용량 당 예정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 이러한 단위는 치료되는 상태, 투여 경로, 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어 5 μg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 보다 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물을 함유할 수 있다. 따라서 이러한 단위 용량은 1일 1회 초과로 투여될 수 있다. 바람직한 단위 투여량 조성물은 활성 성분의 상기 본원에 언급된 바와 같은 일일 용량 또는 서브-용량 (1일 1회 초과의 투여를 위해), 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것이다. 또한, 이러한 제약 조성물은 제약학 업계에 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장, 국소, 흡입, 비강, 안구 또는 비경구 (정맥내 및 근육내 포함) 경로로 투여하기에 적합할 수 있다. 이러한 조성물은 제약학 업계에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 활성 성분을 담체(들) 또는 부형제(들)와 회합시킴으로써 제조할 수 있다. 투여 형태는 정제, 트로키, 분산액, 현탁액, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 등을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은, 예를 들어, 류마티스 관절염을 치료하기 위한, 경구 경로에 의한 투여에 적합한 제약 조성물을 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은, 예를 들어, 알레르기성 비염을 치료하기 위한, 비측 경로에 의한 투여에 적합한 제약 조성물을 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은, 예를 들어, 천식, COPD 또는 ARDS를 치료하기 위한, 흡입 경로에 의한 투여에 적합한 제약 조성물을 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은, 예를 들어, 눈의 질환, 예를 들어 결막염을 치료하기 위한, 안구 경로에 의한 투여에 적합한 제약 조성물을 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은, 예를 들어, 암을 치료하기 위한, 비경구 (정맥내 포함) 경로에 의한 투여에 적합한 제약 조성물을 제공한다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 분리된 단위, 예컨대 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 폼 또는 휩; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로 제공될 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로 경구 투여하는 경우, 활성 약물 성분은 경구 비독성 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 분말은, 화합물을 적합한 미세한 크기로 분쇄하고, 유사하게 분쇄된 제약 담체, 예컨대 식용 탄수화물, 예를 들어 전분 또는 만니톨과 혼합하여 제조한다. 향미제, 보존제, 분산제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 형성된 젤라틴 외피를 충전하여 제조한다. 활택제 및 윤활제, 예컨대 콜로이드성 실리카, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜이 충전 작업 이전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 캡슐이 섭취되는 경우에 의약의 이용성을 개선시키기 위해 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨이 또한 첨가될 수 있다.
또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여 형태에 사용되는 윤활제는 올레인산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는, 비제한적으로, 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다. 정제는, 예를 들어 분말 혼합물의 제조, 과립화 또는 슬러깅, 윤활제 및 붕해제의 첨가, 및 정제로의 압착에 의해 제제화된다. 분말 혼합물은 적합하게 분쇄된 화합물을, 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 염기, 및 임의로 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용해 지연제, 예컨대 파라핀, 흡수 촉진제, 예컨대 4급 염 및/또는 흡수 작용제, 예컨대 벤토나이트, 카올린 또는 인산이칼슘과 혼합하여 제조된다. 분말 혼합물은 결합제, 예컨대 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액, 또는 셀룰로스 또는 중합체 물질의 용액으로 습윤시키고, 스크린을 통해 통과시켜 과립화할 수 있다. 과립화에 대한 대안으로, 분말 혼합물을 타정기에 통과시킬 수 있으며, 그 결과물로 과립으로 부수어지는 불완전하게 형성된 슬러그가 생성된다. 정제 형성 다이에 점착되는 것을 방지하기 위해, 스테아르산, 스테아레이트 염, 활석 또는 미네랄 오일을 첨가함으로써 과립을 윤활시킬 수 있다. 이어서, 윤활된 혼합물을 정제로 압착한다. 본 발명의 화합물은 또한 자유 유동 불활성 담체와 배합하고, 과립화 또는 슬러깅 단계를 직접 거치지 않고 정제로 압축할 수 있다. 쉘락의 실링 코트, 당 또는 중합체 물질의 코팅 및 왁스의 광택 코팅으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호 코팅이 제공될 수 있다. 상이한 단위 투여량을 구별하기 위해서 이들 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.
용액, 시럽 및 엘릭시르와 같은 경구용 유동액은 주어진 양에 예정량의 화합물이 함유되어 있는 투여량 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 화합물을 적합하게는 향미 수용액에 용해시켜 제조할 수 있는 반면, 엘릭시르는 비독성 알콜성 비히클을 사용하여 제조한다. 현탁액은 화합물을 비독성 비히클에 분산시켜 제제화할 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제, 예컨대 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린 또는 다른 인공 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다.
적절한 경우, 경구 투여용 투여량 단위 조성물은 마이크로캡슐화될 수 있다. 제제는 또한, 예를 들어 중합체, 왁스 등에 미립자 물질을 코팅 또는 포매시켜 연장 또는 지연 방출되도록 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 생리학상 기능적 유도체는 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 생리학상 기능적 유도체는 또한, 화합물 분자가 커플링된 개별 담체로서의 모노클로날 항체를 사용함으로써 전달될 수 있다. 화합물은 또한, 표적화가능한 약물 담체로서의 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀 또는 폴리에틸렌옥시드-폴리라이신 (팔미토일 잔기로 치환됨)을 포함할 수 있다. 또한, 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체의 클래스, 예를 들어 폴리락트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교된 또는 양친매성의 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
흡입 투여를 위한 투여 형태는 편리하게는 에어로졸 또는 건조 분말로서 제제화될 수 있다.
흡입 투여를 위한 적합하고/거나 조정된 조성물을 위해, 화학식 I의 화합물 또는 염이 입자-크기-감소된 형태인 것이 바람직하고, 크기-감소된 형태가 미분화에 의해 수득되거나 또는 수득가능한 것이 보다 바람직하다. 크기-감소된 (예를 들어, 마이크로화) 화합물 또는 염 또는 용매화물의 바람직한 입자 크기는 약 0.5 내지 약 10 마이크로미터의 D50 값 (예를 들어, 레이저 회절을 사용하여 측정됨)에 의해 규정된다.
예를 들어 흡입 투여를 위한 에어로졸 제제는 제약상 허용되는 수성 또는 비-수성 용매 중의 활성 물질의 용액 또는 미세 현탁액을 포함할 수 있다. 에어로졸 제제는 분무 장치 또는 흡입기와 함께 사용하기 위한 카트리지 또는 리필의 형태를 취할 수 있는 밀봉된 용기 내에 멸균 형태로 단일 또는 다중 용량으로 제공될 수 있다. 별법으로, 밀봉된 용기는, 일단 용기의 내용물이 다 쓰여진 후에 폐기되는 것을 의도하는 계측 밸브 (계량 흡입기)가 장착된 단일 용량 비강 흡입기 또는 에어로졸 분배기와 같은 일체형 분배 장치일 수 있다.
투여 형태가 에어로졸 분배기를 포함하는 경우에, 이는 바람직하게는 압력, 예컨대 압축 공기, 이산화탄소 하에 적합한 추진제 또는 유기 추진제, 예컨대 히드로플루오로카본 (HFC)을 함유한다. 적합한 HFC 추진제는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄을 포함한다. 에어로졸 투여 형태는 또한 펌프-분무기의 형태를 취할 수 있다. 가압된 에어로졸은 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 이는 현탁액 제제의 분산 특성 및 균질성을 개선시키기 위해 추가적 부형제, 예를 들어 공용매 및/또는 계면활성제의 혼입이 필요할 수 있다. 용액 제제는 또한 공용매, 예컨대 에탄올의 첨가가 필요할 수 있다. 예를 들어 제제의 안정성 및/또는 맛 및/또는 미립자 질량 특성 (양 및/또는 프로파일)를 개선시키기 위해 기타 부형제 개질제가 또한 혼입될 수 있다.
흡입 투여를 위한 적합하고/거나 조정된 제약 조성물을 위해, 제약 조성물이 건조 분말 흡입성 조성물인 것이 바람직하다. 이러한 조성물은 분말 베이스, 예컨대 락토스, 글루코스, 트레할로스, 만니톨 또는 전분, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물 (바람직하게는 입자-크기-감소된 형태, 예를 들어 마이크로화 형태), 및 임의로 성능 개질제, 예컨대 L-류신 또는 또 다른 아미노산 및/또는 스테아르산의 금속 염, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 건조 분말 흡입성 조성물은 락토스 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 건조 분말 블렌드를 포함한다. 락토스는 바람직하게는 락토스 수화물, 예를 들어 락토스 1수화물이고/거나 바람직하게는 흡입-등급 및/또는 미세-등급 락토스이다. 바람직하게는, 락토스의 입자 크기는, 락토스 입자의 90% 이상 (중량 기준 또는 부피 기준)이 직경에서 1000 마이크로미터 (μm) 미만 (예를 들어, 10-1000 마이크로미터, 예를 들어 30-1000 마이크로미터), 및/또는 락토스 입자의 50% 이상이 직경에서 500 마이크로미터 미만 (예를 들어, 10-500 마이크로미터)인 것으로 규정된다. 보다 바람직하게는, 락토스의 입자 크기는, 락토스 입자의 90% 이상이 직경에서 300 마이크로미터 미만 (예를 들어, 10-300 마이크로미터, 예를 들어 50-300 마이크로미터), 및/또는 락토스 입자의 50% 이상이 직경에서 100 마이크로미터 미만인 것으로 규정된다. 임의로, 락토스의 입자 크기는, 락토스 입자의 90% 이상이 직경에서 100-200 마이크로미터 미만, 및/또는 락토스 입자의 50% 이상이 직경에서 40-70 마이크로미터 미만인 것으로 규정된다. 입자의 약 3% 내지 약 30% (예를 들어, 약 10%) (중량 기준 또는 부피 기준)가 직경에서 50 마이크로미터 미만 또는 20 마이크로미터 미만인 것이 바람직하다. 예를 들어, 비제한적으로, 적합한 흡입-등급 락토스는 E9334 락토스 (10% 미세물) (보르쿨로 도모 인그리디언츠(Borculo Domo Ingredients, 네덜란드 8017J D 즈볼레 한체플라인 25)이다.
임의로, 특히 건조 분말 흡입성 조성물을 위해, 흡입 투여를 위한 제약 조성물은 적합한 흡입 장치 안에 스트립 또는 리본에 세로로 탑재된 다수의 밀봉된 용량 용기 (예를 들어, 건조 분말 조성물을 함유함)에 혼입될 수 있다. 용기는 필요 시 파열될 수 있거나 벗겨져 열릴 수 있으며, 예를 들어 건조 분말 조성물의 용량은 디스쿠스(DISKUS)® 장치 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline))와 같은 장치를 통해 흡입에 의해 투여될 수 있다. 다른 건조 분말 흡입기는 통상의 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 다수의 이러한 장치는 에어로이저(Aerolizer)® (노파르티스(Novartis)), 에어맥스(Airmax)TM (IVAX), 클릭할러(ClickHaler)® (이노바타 바이오메드(Innovata Biomed)), 디스크할러(Diskhaler)® (글락소스미스클라인), 아큐할러(Accuhaler) (글락소스미스클라인), 이지할러(Easyhaler)® (오리온 파마(Orion Pharma)), 이클립스(Eclipse)TM (아벤티스(Aventis)), 플로우캡스(FlowCaps)® (호비온(Hovione)), 핸디할러(Handihaler)® (베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)), 풀비날(Pulvinal)® (치에시(Chiesi)), 로타할러(Rotahaler)® (글락소스미스클라인), 스카이할러(SkyeHaler)TM 또는 서티할러(Certihaler)TM (스카이어파마(SkyePharma)), 트위스트할러(Twisthaler) (쉐링-플라우(Schering-Plough)), 터부할러(Turbuhaler)® (아스트라제네카(AstraZeneca)), 울트라할러(Ultrahaler)® (아벤티스) 등을 포함한 대표적 장치로 상업적으로 입수가능하다.
안구 투여를 위한 투여 형태는 눈 사용에 적합한 부형제와 함께 용액 또는 현탁액으로서 제제화될 수 있다.
비측 투여를 위한 투여 형태는 편리하게는 에어로졸, 용액, 점비제, 겔 또는 건조 분말로서 제제화될 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해 조정된 제약 조성물은 다양한 유형의 계량된 용량이 가압되는 에어로졸, 네뷸라이저 또는 취입기를 사용하여 생성될 수 있는, 미립자 분진 또는 미스트가 포함된다.
비내 투여를 위해 적합하고/거나 조정된 제약 조성물을 위해, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 유동액 분배기로부터의 전달을 위한 유동액 제제로서 제제화될 수 있다. 이러한 유동액 분배기는 예를 들어 유동액 제제의 계량된 용량이 유동액 분배기의 펌프 메카니즘에 사용자-적용 힘을 적용할 때 분배되는 분배 노즐 또는 분배 오리피스를 가지고 있을 수 있다. 이러한 유동액 분배기는 일반적으로, 용량이 순차적 펌프 작용 시에 분배되는 유동액 제제의 다중 계량된 용량의 저장소가 제공된다. 분배 노즐 또는 오리피스는 비강으로의 유동액 제제의 분사 분배를 위한, 사용자의 콧구멍으로의 삽입을 위해 형성될 수 있다. 상기 언급된 유형의 유동액 분배기는 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함되는 WO-A-2005/044354에 기재되어 있다. 분배기는, 유동액 제제를 수용하기 위한 용기 상에 설치된 압축 펌프를 갖는 유동액 방출 장치를 수용하는 하우징을 갖는다. 하우징은, 하우징에 대해 안으로 움직일 수 있어 하우징에서 용기를 위로 움직이게 하여, 펌프를 압축되도록 하고, 하우징의 코 노즐을 통하여 펌프 스템 밖으로 제제의 계량된 용량을 펌핑하는, 하나 이상의 손가락으로 작동할 수 있는 측면 레버를 갖는다. 특히 바람직한 유동액 분배기는 WO-A-2005/044354의 도 30-40에 예시된 일반적 유형의 유동액 분배기이다.
다음은 본 발명의 화합물에 대한 대표적인 제약 투여 형태의 예이다:
Figure 112012056515324-pct00009
Figure 112012056515324-pct00010
본 발명의 화합물이 흡입, 정맥내, 경구 또는 비내 경로에 의해 정상적으로 투여되는 다른 치료제와 조합으로 투여되는 경우, 생성된 제약 조성물이 동일한 경로에 의해 투여될 수 있음을 이해할 것이다.
특히 상기 언급된 성분 이외에, 조성물은 해당 제제의 유형과 관련된 분야에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 하며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 조성물은 향미제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 치료 유효량은, 예를 들어 동물의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 상태 및 그의 중증도, 제제의 특성, 및 투여 경로를 포함한 다수의 요인에 따라 달라질 것이며, 궁극적으로 의사 또는 수의사가 판단할 것이다. 그러나, 부적절한 Syk 활성과 연관된 질환 또는 상태의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 유효량은 일반적으로 수용자 (포유동물) 체중 1 kg 당 1일 5 μg 내지 100 mg 범위, 보다 통상적으로는 체중 1 kg 당 1일 5 μg 내지 10 mg 범위일 것이다. 이 양은 1일 단일 용량, 또는 보다 통상적으로는 총 1일 용량이 동일하도록 하는 1일 수회 (예컨대, 2, 3, 4, 5 또는 6회)의 서브-용량으로 주어질 수 있다. 그의 염 또는 용매화물의 유효량은 화학식 I의 화합물 자체의 유효량의 비율로서 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물, 및 그의 염 및 용매화물 및 그의 생리학상 기능적 유도체는 부적절한 Syk 활성과 연관된 질환 및 상태의 치료를 위해 단독으로 또는 기타 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 조합 요법은 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 그의 생리학상 기능적 유도체의 투여, 및 하나 이상의 기타 제약 활성제의 사용을 포함한다. 화학식 I의 화합물(들) 및 기타 제약 활성제(들)는 함께 또는 개별적으로 투여될 수 있고, 개별적으로 투여되는 경우에 이는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물(들) 및 기타 제약 활성제(들)의 양 및 상대적 투여 시점은 바람직한 조합 치료 효과가 달성되도록 선택될 것이다.
염증성 질환, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환, COPD, 천식 및 알레르기성 비염의 치료를 위해 화학식 I의 화합물을 하기 하나 이상의 기타 활성제와 조합할 수 있다: (1) TNF-α 억제제, 예컨대 인플릭시맙 (레미케이드(Remicade)®), 에타네르셉트 (엔브렐(Enbrel)®), 아달리무맙 (휴미라(Humira)®), 세르톨리주맙 페골 (심지아(Cimzia)®) 및 골리무맙 (심포니(Simponi)®); (2) 비선택적 COX-I/COX-2 억제제 (예컨대, 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예컨대 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 에토돌락, 아자프로파존, 피라졸론, 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린); (3) COX-2 억제제 (예컨대, 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브 및 에토리콕시브); (4) 류마티스 관절염의 치료를 위한 기타 작용제, 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, 술파살라진, 아자티오프린, 시클로스포린, 타크롤리무스, 페니실라민, 부실라민, 아크타릿트, 미조리빈, 로벤자리트, 시클레소니드, 히드록시클로로퀸, d-페니실라민, 아우라티오말레이트, 아우라노핀 또는 비경구 또는 경구 금, 시클로포스파미드, 림포스타트-B, BAFF/APRIL 억제제 및 CTLA-4-Ig 또는 그의 모방체; (5) 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제 예컨대 질류톤; (6) LTD4 수용체 길항제, 예컨대 자피르루카스트, 몬테루카스트 및 프란루카스트; (7) PDE4 억제제, 예컨대 로플루밀라스트, 실로밀라스트, AWD-12-281 (엘비온(Elbion)) 및 PD-168787 (화이자(Pfizer)); (8) 항히스타민성 H1 수용체 길항제, 예컨대 세티리진, 레보세티리진, 로라타딘, 데스로라타딘, 펙소페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴, 레보카바스틴, 올로파티딘, 메타피릴렌 및 클로르페니라민; (9) α1- 및 α2-아드레날린수용체 효능제 혈관수축제 교감신경흥분제, 예컨대 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 크실로메타졸린 히드로클로라이드 및 에틸노르에피네프린 히드로클로라이드; (10) 항콜린제 예컨대, 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 아클린디늄 브로마이드, 글리코피롤레이트, (R,R)-글리코피롤레이트, 피렌제핀 및 텔렌제핀; (11) β-아드레날린수용체 효능제, 예컨대 메타프로테레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 포르모테롤 (특히 푸마레이트 염), 살메테롤 (특히 크시나포에이트 염), 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트, 페노테롤 및 피르부테롤, 또는 메틸크산타닌, 예컨대 테오필린 및 아미노필린, 나트륨 크로모글리케이트; (12) 인슐린-유사 성장 인자 유형 I (IGF-l) 모방체; (13) 글루코코르티코스테로이드, 특히 전신성 부작용을 감소시키는 흡입 글루코코르티코이드, 예컨대 프레드니손, 프레드니솔론, 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 및 모메타손 푸로에이트; (14) 키나제 억제제, 예컨대 야누스 키나제 (JAK 1 및/또는 JAK2 및/또는 JAK 3 및/또는 TYK2), p38 MAPK 및 IKK2의 억제제; (15) B-세포 표적화 생물제제, 예컨대 리툭시맙 (리툭산(Rituxan)®); (16) 선택적 공동자극 조절제, 예컨대 아바타셉트 (오렌시아(Orencia)); (17) 인터류킨 억제제, 예컨대 IL-1 억제제 아나킨라 (키네레트(Kineret)) 및 IL-6 억제제 토실리주맙 (악템라(Actemra)).
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 베타2-아드레날린수용체 효능제 및 항-염증성 코르티코스테로이드와 함께 포함하는, 소위 "3중 조합" 요법을 제공한다. 바람직하게는 이 조합은 천식, COPD 또는 알레르기성 비염의 치료 및/또는 예방을 위한 것이다. 베타2-아드레날린수용체 효능제 및/또는 항-염증성 코르티코스테로이드는 상기 기재된 바와 같이 및/또는 WO 03/030939 A1에 기재된 바와 같을 수 있다. 이러한 "3중" 조합의 대표적인 예는 아드바이르(Advair)®의 성분 (살메테롤 크시나포에이트 및 플루티카손 프로피오네이트), 심비코르트(Symbicort)® (부데소니드 및 포르모테롤 푸마레이트) 또는 둘레라(Dulera)® (모메타손 푸로에이트 및 포르모테롤). 푸마레이트). 살메테롤 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 살메테롤 크시나포에이트) 및 플루티카손 프로피오네이트과 조합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
암의 치료를 위해, 화학식 I의 화합물은 항암제 중 하나 이상과 조합될 수 있다. 이러한 작용제의 예는 문헌 [Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita 및 S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers]에서 찾을 수 있다. 통상의 당업자는 작용제의 조합이 약물 및 연관된 암의 특정 특성을 기초로 하여 유용할 것인지를 인지할 수 있을 것이다. 이러한 항암제는 하기를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다: (1) 에스트로겐 수용체 조절제 예컨대, 디에틸스틸베스트롤, 타목시펜, 랄록시펜, 이독시펜, LY353381, LY117081, 토레미펜, 플루옥시메스테론 및 SH646; (2) 기타 호르몬제, 예컨대 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아미노글루테티미드, 테트라졸 아나스트로졸, 레트로졸 및 엑세메스탄), 황체화 호르몬 방출 호르몬 (LHRH) 유사체, 케토코나졸, 고세렐린 아세테이트, 류프롤리드, 메게스트롤 아세테이트 및 미페프리스톤; (3) 안드로겐 수용체 조절제, 예컨대 피나스테리드 및 기타 5α-리덕타제 억제제, 닐루타미드, 플루타미드, 비칼루타미드, 리아로졸 및 아비라테론 아세테이트; (4) 레티노이드 수용체 조절제, 예컨대 벡사로텐, 트레티노인, 13-시스-레티노산, 9-시스-레티노산, α-디플루오로메틸오르니틴, ILX23-7553, 트랜스-N-(4'-히드록시페닐) 레틴아미드 및 N-4-카르복시페닐 레틴아미드; (5) 항증식제, 예컨대 안티센스 RNA 및 DNA 올리고뉴클레오티드, 예컨대 G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 및 INX3001, 및 항대사물, 예컨대 에노시타빈, 카르모푸르, 테가푸르, 펜토스타틴, 독시플루리딘, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 카페시타빈, 갈로시타빈, 시타라빈 옥포스페이트, 포스테아빈 나트륨 수화물, 랄티트렉세드, 팔티트렉시드, 에미테푸르, 티아조푸린, 데시타빈, 놀라트렉세드, 페메트렉세드, 넬자라빈, 2'-데옥시-2'-메틸리덴시티딘, 2'-플루오로메틸렌-2'-데옥시시티딘, N6-[4-데옥시-4-[N2-[2(E),4(E)-테트라데카디에노일]글리실아미노]-L-글리세로-B-L-만노-헵타피라노실]아데닌, 아플리딘, 엑테이나시딘, 트록사시타빈, 아미노프테린, 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 메토트렉세이트, 류코보린, 히드록시우레아, 티오구아닌 (6-TG), 메르캅토퓨린 (6-MP), 시타라빈, 펜토스타틴, 플루다라빈 포스페이트, 클라드리빈 (2-CDA), 아스파라기나제, 겜시타빈, 알라노신, 스와인소닌, 로메트렉솔, 덱스라족산, 메티오니나제 및 3-아미노피리딘-2-카르복스알데히드 티오세미카르바존; (6) 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 (FPTase), 게라닐게라닐-단백질 트랜스퍼라제 유형 I (GGPTase-I) 및 게라닐게라닐-단백질 트랜스퍼라제 유형-II (GGPTase-II, 또한 Rab GGPTase로 불림); (7) HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예컨대 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴 및 로수바스타틴; (8) 혈관신생 억제제, 예컨대 티로신 키나제 수용체 Flt-1 (VEGFR1) 및 Flk-1/KDR_(VEGFR2)의 억제제, 표피-유래, 섬유모세포-유래 또는 혈소판 유래 성장 인자의 억제제, MMP (매트릭스 메탈로프로테아제) 억제제, 인테그린 차단제, 인터페론-α, 인터류킨-12, 에리트로포이에틴 (에포에틴-α), 과립구-CSF (필그라스팀), 과립구, 대식세포-CSF (사르그라모스팀), 펜토산 폴리술페이트, 시클로옥시게나제 억제제, 스테로이드성 항염증제, 카르복시아미도트리아졸, 콤브레타스타틴 A-4, 스쿠알라민, 6-O-클로로아세틸-카르보닐)-푸마길롤, 탈리도미드, 안지오스타틴, 트로포닌-1, 안지오텐신 II 길항제, 헤파린, 카르복시펩티다제 U 억제제, 및 VEGF에 대한 항체, 엔도스타틴, 우크라인, 란피르나제, IM862, 아세틸디나날린, 5-아미노-1-[[3,5-디클로로-4-(4-클로로벤조일)페닐]메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, CM101, 스쿠알라민, 콤브레타스타틴, RPI4610, NX31838, 황산화 만노펜타오스 포스페이트, 및 3-[(2,4-디메틸피롤-5-일)메틸렌]-2-인돌리논(SU5416); (9) PPAR-γ 효능제, PPAR-δ 효능제, 티아졸리딘디온 (예컨대, DRF2725, CS-011, 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존), 페노피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트, GW2570, SB219994, AR-H039242, JTT-501, MCC-555, GW2331, GW409544, NN2344, KRP297, NP0110, DRF4158, NN622, GI262570, PNU182716, DRF552926, 2-[(5,7-디프로필-3-트리플루오로메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-일)옥시]-2-메틸프로피온산 (USSN 09/782,856에 개시됨) 및 (2R)-7-(3-(2-클로로-4-(4-플루오로페녹시)페녹시)프로폭시)-2-에틸크로만-2-카르복실산 (USSN 60/235,708 및 60/244,697에 개시됨); (9) 고유 다중약물 내성의 억제제, 예컨대 p-당단백질 (P-gp), 예컨대 LY335979, XR9576, OC144-093, R 101922, VX853 및 PSC833 (발스포다르)의 억제제; (10) 세포 증식 및 생존 신호전달의 억제제, 예컨대 EGFR의 억제제 (예를 들어, 게피티닙 및 에를로티닙), ERB-2의 억제제 (예를 들어, 트라스투주맙), IGF1R 의 억제제, 예컨대 MK-0646 (달로투주맙), CD20의 억제제 (리툭시맙), 시토카인 수용체의 억제제, MET의 억제제, PI3K 패밀리 키나제의 억제제 (예를 들어, LY294002), 세린/트레오닌 키나제의 억제제 (WO 03/086404, WO 03/086403, WO 03/086394, WO 03/086279, WO 02/083675, WO 02/083139, WO 02/083140 및 WO 02/083138에 기재된 바와 같은 Akt의 억제제를 포함하나 이에 제한되는 것은 아님), Raf 키나제의 억제제 (예를 들어, BAY-43-9006), MEK의 억제제 (예를 들어, CI-1040 및 PD-098059) 및 mTOR의 억제제 (예를 들어, 와이어쓰(Wyeth) CCI-779 및 아리아드(Ariad) AP23573); (11) 비스포스포네이트, 예컨대 에티드로네이트, 팔미드로네이트, 알렌드로네이트, 리세드로네이트, 졸레드로네이트, 이반드로네이트, 인카드로네이트 또는 시마드로네이트, 클로드로네이트, EB-1053, 미노드로네이트, 네리드로네이트, 피리드로네이트 및 틸루드로네이트; (12) γ-세크레타제 억제제, (13) 수용체 티로신 키나제 (RTK)를 방해하는 작용제, 예컨대 c-Kit, Eph, PDGF, Flt3 및 c-Met의 억제제, (14) 세포 주기 체크포인트를 방해하는 작용제, 예컨대 ATR, ATM, Chk1 및 Chk2 키나제의 억제제 및 cdk 및 cdc 키나제 억제제, 및 특히 예를 들어 7-히드록시스타우로스포린, 플라보피리돌, CYC202 (시클라셀(Cyclacel)) 및 BMS-387032; (15) BTK 억제제, 예컨대 PCI32765, AVL-292 및 AVL-101; (16) PARP 억제제, 예컨대 이니파립, 올라파립, AGO14699, ABT888 및 MK4827; (16) ERK 억제제; (17) mTOR 억제제, 예컨대 시롤리무스, 리다포롤리무스, 템시롤리무스, 에베롤리무스; (18) 세포독성/세포증식억제제.
"세포독성/세포증식억제제"는 세포 사멸을 유발하거나, 세포의 기능을 직접 방해하여 우선적으로 세포 증식을 억제하거나, 세포 유사분열을 억제 또는 방해하는 화합물, 예컨대 알킬화제, 종양 괴사 인자, 삽입제, 저산소증 활성화 화합물, 미세소관 억제제/미세소관 안정화제, 유사분열 키네신의 억제제, 히스톤 데아세틸라제의 억제제, 유사분열 진행과 관련된 키나제의 억제제, 항대사물; 생물학적 반응 개질제; 호르몬/항호르몬 치료제, 조혈 성장 인자, 모노클로날 항체 표적화 치료제, 토포이소머라제 억제제, 프로테아솜 억제제 및 유비퀴틴 리가제 억제제를 지징한다.
세포독성제의 예는 세르테네프, 카켁틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 메클로레타민, 멜팔란, 우라실 머스타드, 티오테파, 부술판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 타소네르민, 로니다민, 카르보플라틴, 알트레타민, 다카르바진, 프로카르바진, 프레드니무스틴, 디브로모둘시톨, 라니무스틴, 포테무스틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 테모졸로미드, 헵타플라틴, 에스트라무스틴, 임프로술판 토실레이트, 트로포스파미드, 니무스틴, 디브로스피듐 클로라이드, 푸미테파, 로바플라틴, 사트라플라틴, 프로피로마이신, 시스플라틴, 이로풀벤, 덱시포스파미드, 시스-아민디클로로(2-메틸-피리딘)백금, 벤질구아닌, 글루포스파미드, GPX100, (트랜스, 트랜스, 트랜스)-비스-뮤-(헥산-1,6-디아민)-뮤-[디아민-백금(II)]비스[디아민(클로로)백금 (II)]테트라클로라이드, 디아리지디닐스페르민, 삼산화비소, 1-(11-도데실아미노-10-히드록시운데실)-3,7-디메틸크산틴, 조루비신, 독소루비신, 다우노루비신, 이다루비신, 안트라센디온, 블레오마이신, 미토마이신 C, 닥티노마이신, 플리카토마이신, 비산트렌, 미톡산트론, 피라루비신, 피나피드, 발루비신, 암루비신, 안티네오플라스톤, 3'-데아미노-3'-모르폴리노-13-데옥소-10-히드록시카르미노마이신, 안나마이신, 갈라루비신, 엘리나피드, MEN10755 및 4-데메톡시-3-데아미노-3-아지리디닐-4-메틸술포닐-다우노루비신를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
저산소증 활성화가능한 화합물의 예는 티라파자민이다.
프로테아솜 억제제의 예는 락타시스틴 및 보르테조밉을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
미세소관 억제제/미세소관-안정화제의 예는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 빈졸리딘, 비노렐빈, 빈데신 술페이트, 3',4'-디데히드로-4'-데옥시-8'-노르빈카류코블라스틴, 포도필로톡신 (예를 들어, 에토포시드 (VP-16) 및 테니포시드 (VM-26)), 파클리탁셀, 도세탁솔, 리족신, 돌라스타틴, 미보불린 이세티오네이트, 아우리스타틴, 세마도틴, RPR109881, BMS184476, 빈플루닌, 크립토피신, 안히드로빈블라스틴, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤릴-L-프롤린-t-부틸아미드, TDX258, 에포틸론 (예를 들어, 미국 특허 번호 6,284,781 및 6,288,237 참조) 및 BMS188797을 포함한다.
토포이소머라제 억제제의 일부 예는 토포테칸, 하캅타민, 이리노테칸, 루비테칸, 6-에톡시프로피오닐-3',4'-O-엑소-벤질리덴-카르트레우신, 루르토테칸, 7-[2-(N-이소프로필아미노)에틸]-(20S)캄프토테신, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 소부족산, 2'-디메틸아미노-2'-데옥시-에토포시드, GL331, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-히드록시-5,6-디메틸-6H-피리도[4,3-b]카르바졸-1-카르복스아미드, 아술라크린, 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시벤조[c]-페난트리디늄, 5-(3-아미노프로필아미노)-7,10-디히드록시-2-(2-히드록시에틸아미노메틸)-6H-피라졸로[4,5,1-데]아크리딘-6-온, N-[1-[2-(디에틸아미노)에틸아미노]-7-메톡시-9-옥소-9H-티오크산텐-4-일메틸]포름아미드, N-(2-(디메틸아미노)에틸)아크리딘-4-카르복스아미드, 6-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-3-히드록시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온 및 디메스나이다.
유사분열 키네신의 억제제의 예는 KSP의 억제제, MKLP1의 억제제, CENP-E의 억제제, MCAK의 억제제, Kif14의 억제제, Mphosph1의 억제제 및 Rab6-KIFL의 억제제 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"히스톤 데아세틸라제 억제제"의 예는 보리노스타트, 트리코스타틴 A, 옥삼플라틴, PXD101, MG98, 발프로산 및 스크립타이드를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"유사분열 진행에 관련된 키나제의 억제제"는 오로라 키나제의 억제제, 폴로-유사 키나제의 억제제 (PLK; 특히 PLK-1의 억제제), bub-1의 억제제 및 bub-R1의 억제제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. "오로라 키나제 억제제"의 예는 VX-680이다.
"항증식제"는 안티센스 RNA 및 DNA 올리고뉴클레오티드, 예컨대 G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 및 INX3001, 및 항대사물, 예컨대 에노시타빈, 카르모푸르, 테가푸르, 펜토스타틴, 독시플루리딘, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 카페시타빈, 갈로시타빈, 시타라빈 옥포스페이트, 포스테아빈 나트륨 수화물, 랄티트렉세드, 팔티트렉시드, 에미테푸르, 티아조푸린, 데시타빈, 놀라트렉세드, 페메트렉세드, 넬자라빈, 2'-데옥시-2'-메틸리덴시티딘, 2'-플루오로메틸렌-2'-데옥시시티딘, N6-[4-데옥시-4-[N2-[2,4-테트라데카디에노일]글리실아미노]-L-글리세로-B-L-만노-헵타피라노실]아데닌, 아플리딘, 엑테이나시딘, 트록사시타빈, 아미노프테린, 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 메토트렉세이트, 류코바린, 히드록시우레아, 티오구아닌 (6-TG), 메르캅토퓨린 (6-MP), 시타라빈, 펜토스타틴, 플루다라빈 포스페이트, 클라드리빈 (2-CDA), 아스파라기나제, 겜시타빈, 알라노신, 스와인소닌, 로메트렉솔, 덱스라족산, 메티오니나제 및 3-아미노피리딘-2-카르복스알데히드 티오세미카르바존을 포함한다.
화학식 I의 화합물과 조합될 수 있는, 암 요법에 사용되는 적합한 작용제의 비제한적 예는 아바렐릭스; 알데스류킨; 알렘투주맙; 알리트레티노인; 알로퓨리놀; 알트레타민; 아미포스틴; 아나스트로졸; 삼산화비소; 아스파라기나제; 아자시티딘; 벤다무스틴; 베바시주맙; 벡사로텐; 블레오마이신; 보르테조밉; 부술판; 칼루스테론; 카페시타빈; 카르보플라틴; 카르무스틴; 세툭시맙; 클로람부실; 시스플라틴; 클라드리빈; 클로파라빈; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 닥티노마이신, 악티노마이신 D; 달테파린; 다르베포에틴 알파; 다사티닙; 다우노루비신; 데가렐릭스; 데니류킨 디프티톡스; 덱스라족산; 도세탁셀; 독소루비신; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 에쿨리주맙; 엘리엇(Elliott) B 용액; 엘트롬보파그; 에피루비신; 에포에틴 알파; 에를로티닙; 에스트라무스틴; 에토포시드 포스페이트; 에토포시드; 에베롤리무스; 엑세메스탄; 필그라스팀; 플록수리딘; 플루다라빈; 플루오로우라실; 풀베스트란트; 게피티닙; 겜시타빈; 겜투주맙 오조가미신; 고세렐린 아세테이트; 히스트렐린 아세테이트; 히드록시우레아; 이브리투모맙 티욱세탄; 이다루비신; 이포스파미드; 이마티닙 메실레이트; 인터페론 알파 2a; 인터페론 알파-2b; 이리노테칸; 익사베필론; 라파티닙; 레날리도미드; 레트로졸; 류코보린; 류프롤리드 아세테이트; 레바미솔; 로무스틴; 메클로레타민, 질소 머스타드; 메게스트롤 아세테이트; 멜팔란, L-PAM; 메르캅토퓨린; 메스나; 메토트렉세이트; 메톡살렌; 미토마이신 C; 미토탄; 미톡산트론; 난드롤론 펜프로피오네이트; 넬라라빈; 닐로티닙; 노페투모맙; 오파투무맙; 오프렐베킨; 옥살리플라틴; 파클리탁셀; 팔리페르민; 파미드로네이트; 파니투무맙; 파조파닙; 페가데마제; 페가스파르가제; 페그필그라스팀; 페메트렉세드 이나트륨; 펜토스타틴; 피포브로만; 플레릭사포르; 플리카마이신, 미트라마이신); 포르피머 나트륨; 프랄라트렉세이트; 프로카르바진; 퀴나크린; 라스부리카제; 랄록시펜 히드로클로라이드; 리툭시맙; 로미뎁신; 로미프롤스팀; 사르그라모스팀; 사르그라모스팀; 사트라플라틴; 소라페닙; 스트렙토조신; 수니티닙 말레에이트; 타목시펜; 테모졸로미드; 템시롤리무스; 테니포시드; 테스토락톤; 티오구아닌; 티오테파; 토포테칸; 토레미펜; 토시투모맙; 트라스투주맙; 트레티노인; 우라실 머스타드; 발루비신; 빈블라스틴; 빈크리스틴; 비노렐빈; 보리노스타트; 및 졸레드로네이트를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
치료 성분의 활성 및/또는 안정성 및/또는 물리적 특성, 예컨대 용해도를 최적화하기 위해, 적절한 경우 기타 치료 성분(들)이 염의 형태로, 예를 들어 알칼리 금속 또는 아민 염으로서, 또는 산 부가염으로서, 또는 전구약물, 또는 에스테르, 예를 들어 저급 알킬 에스테르로서, 또는 용매화물, 예를 들어 수화물로서 사용될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 또한 적절한 경우 치료 성분이 광학적으로 순수한 형태로 사용될 수 있음이 명백할 것이다.
상기 언급된 조합물은 편리하게는 제약 조성물의 형태로 사용하기 위해 존재할 수 있으며, 따라서 상기 정의된 바와 같은 조합물을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 본 발명의 추가의 측면을 나타낸다. 이러한 조합물은 호흡기 질환에서 특히 주목되며, 편리하게는 흡입 또는 비내 전달에 적합하다.
이러한 조합물의 개별 화합물은 별도의 또는 조합된 제약 조성물로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 바람직하게는, 개별 화합은 조합된 제약 조성물로 동시에 투여될 것이다. 당업자는 공지된 치료제의 적절한 용량을 쉽게 알 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 표준 화학을 포함한 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 이전에 정의된 임의의 가변기는 달리 나타내지 않는 한 상기 정의된 의미를 계속 가질 것이다. 예시적인 일반적 합성 방법이 하기에 제시되고, 이어서 본 발명의 구체적인 화합물이 실시예에서 제조된다.
화학식 I의 화합물은 하기 합성 반응식에 부분적으로 제시된 바와 같은 유기 합성 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 기재된 모든 반응식에서, 일반적인 화학 원리에 따라 필요한 경우에 민감성 또는 반응성 기에 대한 보호기가 사용되는 것으로 이해된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 조작된다 (문헌 [T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons]). 이들 기는 당업자에게 용이하게 명백한 방법을 이용하여 화합물 합성 중 편리한 단계에 제거된다. 보호기, 뿐만 아니라 반응 조건 및 반응 단계의 순서의 선택은 화학식 I의 화합물을 제조와 일관되는 것이어야 한다. 당업자는 입체중심이 화학식 I의 화합물에 존재하는지 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 모든 가능한 입체이성질체를 포함하고, 입체이성질체의 혼합물 (예컨대, 라세미 화합물) 뿐만 아니라 개별 입체이성질체를 포함한다. 화합물이 단일 거울상이성질체로서 요구되는 경우, 이는 입체특이적 합성 또는 최종 생성물 또는 임의의 편리한 중간체의 분할로 수득할 수 있다. 최종 생성물, 중간체 또는 출발 물질의 분할은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법으로 수행할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)]를 참조한다.
반응식 및 실시예에서 하기 약어가 사용된다: Ac=아세틸; AcOH=아세트산; Bn=벤질; Boc (t-Boc)=t-부틸옥시카르보닐; BOP=(벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트; DAST=(디에틸아미노)황 트리플루오라이드; dba=디벤질리덴아세톤; DCE=1,2-디클로로에탄; DCM=디클로로메탄; Dibal/Dibal-H=디이소부틸알루미늄 히드라이드; DIPEA/DIEA=디이소프로필에틸아민; DMAP=N,N-디메틸아미노피리딘; DME=1,2-디메톡시에탄; DMF=디메틸 포름아미드; DMSO=디메틸술폭시드; Dppf=1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센; EDC=N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드; EtOAc=에틸 아세테이트; HATU=N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트; HMDS=헥사메틸디실라잔; HOBT=1-히드록시벤조트리아졸; IPA=이소프로필 알콜; LDA=리튬 디이소프로필아미드; mCPBa=Meta-클로로퍼옥시벤조산; Ms=메탄술포닐 (메실); MTBE=메틸 t-부틸 에테르; NBS=N-브로모숙신이미드; Ph=페닐; TBAF=t-부틸암모늄 플루오라이드; TBDMS/TBS=t-부틸 디메틸실릴; TFA=트리플루오로아세트산/트리플루오로아세테이트; THF=테트라히드로푸란; TLC=박층 크로마토그래피; TMS=트리메틸실릴; Ts=톨루엔술포닐 (톨릴); TSA=p-톨루엔술폰산. 알킬/시클로알킬 기에 대한 약어: Me = 메틸, Et = 에틸, nPr = n-프로필, iPr = 이소프로필, nBu = n-부틸, t-Bu = 3급 부틸, cPr = 시클로프로필, cBu = 시클로부틸, cPen = 시클로펜틸, cHex = 시클로헥실, cHept = 시클로헵틸.
하기 반응식에서, A 및 B는 화학식 I에서 R5에 대해 정의된 바와 같은 적절한 기이고, 예를 들어 임의로 치환된 알킬일 수 있거나, 또는 A, B 및 이들이 부착된 탄소는 임의로 치환된 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기를 형성한다.
반응식 1
Figure 112012056515324-pct00011
화학식 I의 화합물은 보론산 에스테르 (1)과 티아졸 브로마이드 (2)의 스즈끼 커플링에 의해 제조할 수 있다. 보론산 에스테르 (1)은, 2-클로로피리미딘 (3) 및 3-브로모아닐린 (82)를 반응시켜 상응하는 N-(3-브로모페닐)-피리미딘-2-아민 (83)을 형성하고, 이어서 비스(피나콜레이토)디보론과의 미야우라 커플링에 의해 수득할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 Pd 촉매의 존재 하에 2-클로로피리미딘 (3) 및 티아졸-치환된 아닐린 (4)를 반응시킴으로써 또는 별법으로 SNAr 반응에 의해 수득할 수 있다. 이어서, 티아졸-치환된 아닐린 (4)는, 스즈끼 커플링 조건 하에 브로모티아졸 및 니트로페닐 보론산 에스테르를 사용하고, 이어서 니트로방향족 화합물을 아닐린으로 환원시키는 것으로 공지된 표준 조건, 예컨대 Pd-촉매된 수소화를 이용하는 니트로 기의 아미노 기로의 환원에 의해 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 브로모-치환된 아닐린 (83)과 치환된 티아졸 (84) 사이의 헤크 반응에 의해 형성할 수 있다. 브로모-치환된 아닐린 (83)은 2-클로로피리미딘 (3)과 치환된 브로모-아닐린 (82) 사이의 SNAr 반응에 의해 제조할 수 있다.
반응식 2
Figure 112012056515324-pct00012
화학식 I의 화합물은 또한 화합물 (5)로부터 제조할 수 있다. 티아졸 (5)를 강염기, 예컨대 LDA, 이어서 케톤 또는 알데히드로 처리하여 알콜 (6)을 수득하고; 에스테르에 이어서 NaBH4로 처리하여 2급 알콜 (7)을 수득하고; 술피민으로 처리하여 술핀아미드 (9)를 수득하며, 이를 산성 조건 하에 절단하여 아민 (10)을 수득한다. 알콜 (7)을 예를 들어 데스-마르틴 퍼아이오디난으로 추가로 산화시켜 상응하는 케톤 (8)을 수득할 수 있다.
반응식 3
Figure 112012056515324-pct00013
티아졸 (5)를 강염기, 예컨대 LDA에 이어서 이산화탄소로 처리하여 산 (26)을 제공하고, 이를 통상적인 아미드 커플링 방법론을 이용하여 아미드로 전환시킬 수 있다. 티아졸 (5)를 강염기, 예컨대 LDA에 이어서 디메틸포름아미드로 처리하여 포르밀화 화합물 (27)을 제공하고, 이를 1급 알콜 (28)을 통해 브로마이드 (29)로 전환시킬 수 있다. 브로마이드 (28)을 다양한 친핵성 종과 반응시켜 유형 (30)의 화합물을 제공할 수 있다. 티아졸 (5)를 강염기, 예컨대 LDA에 이어서 브로민으로 처리하여 브로마이드 (31)을 제공한다. 알데히드 (27)을 비티히 반응에 의해 상응하는 올레핀 (85)로 전환시킬 수 있다. 이어서 올레핀 (85)를 H2 및 Pd/C로 수소화시켜 포화 화합물 (86)을 수득하거나, 또는 OsO4 및 NMO의 작용에 의해 디히드록실화하여 디올 (87)을 수득할 수 있다.
반응식 4
Figure 112012056515324-pct00014
이전 반응식에서의 다양한 관능화 티아졸 화합물을 추가로 제조할 수 있다. 알콜 (6)을 플루오린화제, 예컨대 DAST 또는 데옥소플루오르를 사용하여 플루오린화하여 화합물 (11a)를 제공할 수 있거나, 또는 트리에틸실란/TFA로 처리하여 탈산소화 화합물 (11)을 수득할 수 있다. 케톤 (8)을 TMSCF3 및 TBAF로 처리하여 트리플루오로메틸 알콜 (12)로 전환시킬 수 있다. 케톤 (8)의 환원성 아미노화는 아민 (13)을 제공한다.
반응식 5
Figure 112012056515324-pct00015
아민 (10)을, (a) 술파미드로 처리하여 화합물 (14)를 수득하고; (b) 아세트산의 존재 하에 칼륨 시아네이트로 처리하여 우레아 (15) 뿐만 아니라 화합물 (16)을 수득하고; (c) 커플링제와 함께 아실화제, 예컨대 산 클로라이드 및 카르복실산으로 처리하여 아미드 (17)을 수득할 수 있다.
반응식 6
Figure 112012056515324-pct00016
화합물 (5) 및 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온으로부터 제조된 케탈 (18)을 HCl로 처리하여 케톤 (19)를 수득하고, 이어서 이를 수소화붕소나트륨으로 환원시키거나 또는 메틸 그리냐르로 처리하여 각각 디올 (20) 또는 (22)를 수득할 수 있다. 별법으로, 케탈 (18) 또는 케톤 (19)를 나트륨 아지드 및 메탄술폰산으로 처리하여 재배열된 락탐 (21)을 수득한다. 케톤 (19)를 테트라메틸 구아니딘 및 트리에틸포스파이트와 반응시켜 포스포네이트 에스테르 (88)을 수득할 수 있다. 케톤 (19)를 또한 히드록실아민과 반응시켜 옥심 (89)를 형성할 수 있다. 별법으로, 케톤 (19)를 1-클로로-2-[아이오도(디메틸)-λ4-술파닐]에탄과 반응시키고, 수소화붕소나트륨 환원 후 스피로사이클 (91) 및 (92)를 수득할 수 있다. 화합물 (21)의 알킬화 후 중간체 실릴 에테르의 탈보호로 알콜 (90)을 수득한다.
반응식 7
Figure 112012056515324-pct00017
알킬아연 할라이드와 브로마이드 (31)의 네기시 커플링으로 에스테르 (32)를 수득하고, 이를 가수분해하여 산 (33)을 수득할 수 있다. 산 (33)을 아민 또는 아실히드라진과 반응시켜 각각 아미드 (34) 또는 히드라지드 (35)를 수득할 수 있다. 화합물 (35)를 버지스 시약과 함께 가열하여 1,3,4-옥사디아졸 (36)을 수득할 수 있다. 에스테르 (32)에 그리냐르 시약을 첨가하여 3급 알콜 (37)을 수득한다.
반응식 8
Figure 112012056515324-pct00018
화합물 (4)를 2-아미노-1-(3-니트로페닐)에타논 (23)으로부터 제조할 수 있다. 산과의 아미드 커플링으로 화합물 (24)를 수득하고, 이를 라웨슨 시약으로 처리하여 니트로페닐 (25)를 형성한다. 수소에 의한 니트로아렌 (25)의 팔라듐-매개-환원으로 아닐린 (4)를 수득한다.
반응식 9
Figure 112012056515324-pct00019
다양한 관능화 브로모티아졸을 2-브로모티아졸 (38)로부터 출발하여, 반응식 8에 나타난 바와 같이 제조할 수 있다. 티아졸 그리냐르의 형성 및 다양한 케톤으로의 첨가로 알콜 (39)를 수득한다. Br2와 (39)의 브로민화로 브로모티아졸 (40)을 수득하며, 이를 루이스 산성 조건 하에 메틸 3-메르캅토프로피오네이트와 반응시켜 (41)을 수득한다. 5-브로모-2-메틸티아졸 (42)의 라디칼 브로민화로 (43)을 수득하고, 이후 메틸 3-메르캅토프로피오네이트와 반응시켜 화합물 (44)를 수득한다. (41) 및 (44)의 그의 각각의 술폰 (45)로의 산화 후, 문헌 [Baskin, J. M.; Wang, Z. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 8479]에 기재된 바와 같은 방법에 따라 술피네이트를 통해 1급 술폰아미드 (47)로 (히드록실아민-O-술폰산 사용) 또는 술폰 (46)으로 (알킬 할라이드 사용) 전환시킨다. 또한 아세트산 무수물과 (47)의 반응으로 아실 술폰아미드 (48)을 수득한다.
반응식 10
Figure 112012056515324-pct00020
이튼 시약을 사용하여 화합물 (49)를 탈수하여 시클로알켄 (50)을 수득하고, 이를 각각 수소화 또는 디히드록실화시켜 포화 화합물 (51) 또는 디올 (93)을 수득한다.
반응식 11
Figure 112012056515324-pct00021
(3-아미노-5-니트로페닐)보론산 (52)와 티아졸 브로마이드 (2)의 스즈끼 커플링으로 비아릴 화합물 (53)을 수득한다. 화합물 (53)과 2-클로로피리미딘의 팔라듐 촉매된 커플링으로 니트로아렌 (54)를 수득하고, 이를 환원시켜 아닐린 (55)를 수득한다. 아실 클로라이드로 아실화시켜 아미드 (57)을 수득하고, 이소시아네이트의 반응으로 우레아 (56)을 수득한다.
반응식 12
Figure 112012056515324-pct00022
브로마이드 (67)을 TMS-아세틸렌과 소노가시라(Sonogashira) 커플링시키고, 후속적 실릴 탈보호로 아세틸렌 화합물 (69)를 수득하고, 이를 환원시켜 화합물 (70)을 수득한다. 시클로프로필보로네이트 (67) (문헌에 따라 제조됨; 문헌 [J. A.; Huertas, R.; Leon-Colon, G. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 4251-4255] 참조)과의 팔라듐-매개 커플링으로 시클로프로필 화합물 (68)을 수득한다.
반응식 13
Figure 112012056515324-pct00023
다양한 아닐린 빌딩 블록의 제조를 반응식 12에 예시한다. 화합물 (58)은 PCT 국제 출원 WO2008104754에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 화합물 (58)은 비스(피나콜레이토)디보론과의 팔라듐-매개 미야우라 커플링 반응에 의해 보론산 에스테르 (59)로 변환된다. 보론산 에스테르 (59) 및 브로마이드 (2)의 스즈끼 커플링 반응, 이어서 니트로 기의 환원으로 아닐린 (60)을 수득한다. 상업적으로 입수가능한 1-브로모-3,5-디니트로벤젠 (61)을 철의 존재 하에 환원시켜 5-브로모벤젠-1,3-디아민 (62)를 수득하고; 트리플루오로아세트알데히드로 환원성 아미노화하여 화합물 (63)을 수득한다. 상업적으로 입수가능한 3-니트로벤즈알데히드 (64)를 DAST로 플루오린화하여 화합물 (65)를 수득하고; 니트로아렌 (65)의 브로민화 및 니트로 기의 후속 환원으로 아닐린 (66)을 수득한다.
반응식 14
Figure 112012056515324-pct00024
2,4-디클로로피리미딘 (71)로 출발하는 2-클로로피리미딘 빌딩 블록의 제조를 반응식 13에 예시한다. 스즈끼 커플링을 통한 피리미딘 관능화로 치환된 2-클로로피리미딘 (73)이 수득되는 반면, 치환된 알콜 친핵체와의 염기 매개 SNAr 반응으로 에테르 (72)가 수득된다. 화합물 (71)과 상업적으로 입수가능한 비닐 칼륨 트리플루오로보레이트와의 반응으로 올레핀 부가물 (75)를 수득한다. 화합물 (71)과 상업적으로 입수가능한 트리부틸(1-에톡시에테닐)스탄난의 스틸 커플링으로 케톤 (74)를 수득한다. 화합물 (71)은 철-촉매화 그리냐르 첨가를 통해 화합물 (74)로 변환되고, 알콜 및 염기의 작용에 의해 화합물 (77)로 변환된다. 화합물 (76)은 화합물 (71)과의 그리냐르 시약의 철 촉진된 커플링에 의해 제조된다.
반응식 15
Figure 112012056515324-pct00025
화합물 (4)와 2-클로로-4-(메틸술파닐)피리미딘 (78)의 커플링으로 아닐린 (79)을 수득하고, 이를 mCPBA에 의해 술폰 (8)로 산화시킨다. 술폰 모이어티를 염기성 조건 하에 알콜 또는 티올로 대체하여 화합물 (81)을 수득한다.
반응식 16
Figure 112012056515324-pct00026
에스테르 (94)의 비누화로 산 (95) 및 락톤 (96)을 수득한다. 산 (95)와 히드라진 카르복스아미드의 반응으로 1,3,4-옥사디아졸 (97)을 수득한다. 별법으로, 산 (95)와의 아미드 커플링으로 아미드 (98)을 수득한다. 아미드 (98)를 술파모일 염으로 탈수시켜 니트릴 (99)를 수득한다. 니트릴 (99)의 수산화암모늄과의 고리화로 1,2,4-옥사디아졸 (100)을 수득한다.
반응식 17
Figure 112012056515324-pct00027
브로모락탐 (101)의 1-(브로모메틸)-4-메톡시벤젠과의 알킬화로 화합물 (102)를 수득한다. LDA를 사용한 티아졸 (5)의 탈양성자화에 이어서 3-브로모 아제파논 (102)의 첨가, 이후 산성 조건 하에서의 탈보호로 (103)을 수득한다.
반응식 18
Figure 112012056515324-pct00028
일산화탄소 및 팔라듐 촉매의 존재 하에서의 (104)의 카르보닐화로 (105)를 수득한다.
반응식 19
Figure 112012056515324-pct00029
1급 알콜 (106)을 MsCl로 활성화시키고, 생성된 메탄술포네이트를 아지드로 대체하여 아지드 (107)을 수득한다. 트리페닐포스핀으로 아지드 (107)을 환원시켜 상응하는 아민 (108)을 수득한다. 아민 및 적절한 커플링 시약의 작용에 의한 (108)의 아미드 커플링으로 아미드 (109)를 수득한다. 아민 (108)과 시안화칼륨의 반응으로 우레아 (110)을 수득한다.
반응식 20
Figure 112012056515324-pct00030
반응식 20에서, 2개의 R 기 및 그들이 부착되어 있는 탄소는 케탈, 예컨대 1,3-디옥솔란을 나타낸다. 2-클로로티아졸을 NaHMDS의 존재 하에 (111)과 반응시키고 이어서 브로민화하여 (112)를 수득한다. (1)과 (112)의 스즈끼 커플링으로 (113)을 수득한다. (113)의 가수분해로 (114)를 수득한다. 니트릴 (113)을 DIBAL로 환원시켜 아민 (115)를 수득하거나, 염산과 반응시켜 시클로헥실 화합물 (116)을 수득한다. 케탈은 케톤으로 전환시킬 수 있으며, 이는 적절한 관능기로 추가로 제조할 수 있다.
반응식 21
Figure 112012056515324-pct00031
아민 (117)과 산 클로라이드 (118)의 반응으로 락탐 (119)를 수득한다.
반응식 22
Figure 112012056515324-pct00032
케톤 (120)을 티타늄 에톡시드의 존재 하에 t-부틸 술폰아미드와 반응시켜 (121)을 수득한다. LDA를 사용한 화합물 (5)의 탈양성자화에 이은 (121)의 첨가, 이어서 산 및 아지드의 작용에 의한 고리 확장으로 (122)를 수득한다.
화학식 I의 화합물, 뿐만 아니라 그의 합성을 위한 중간체는 본원의 반응식, 중간체의 제조 및 실시예에 기재된 절차에 따라 적절한 물질을 사용하여 제조될 수 있으며, 하기 특정한 중간체 및 실시예에 의해 추가로 예시된다. 예시된 화합물은 본 발명을 대표하고, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하는 것으로서 해석되지 않는다. 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 위한 상세사항을 추가로 예시한다. 당업자는 하기 제조 절차의 공지된 다양한 보호기, 시약 뿐만 아니라 조건 및 과정을 쉽게 이해할 것이며, 본 발명의 중간체 및 화합물을 제조하는데 사용할 수 있다. 화학 시약이 상업적으로 입수가능하지 않은 경우, 이러한 화학 시약은 문헌에서 기재된 공지된 방법에 따라 또는 이를 적용하여 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다는 것이 또한 이해된다. 모든 온도는 달리 나타내지 않는 한 ℃이다. 질량 스펙트럼 (MS)은 전기분무 이온-질량 분광분석법 (ESI) 또는 대기압 화학 이온화 질량 분광분석법 (APCI)에 의해 또한 측정된다.
중간체의 제조
중간체 1: 1-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)시클로부탄올
Figure 112012056515324-pct00033
단계 1: 이소프로필마그네슘 클로라이드/염화리튬 착체 (THF 중 1.3M, 582 mL, 756 mmol)를 0℃로 냉각시켰다. 티아졸 (53.2 mL, 749 mmol)을 15분에 걸쳐 첨가하여 오렌지색/적색 용액을 수득하였다. 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 냉각 조를 제거하고 실온으로 가온되도록 하였다. 2시간 동안 추가로 교반하고, 이어서 0℃로 재냉각시켰다. 시클로부타논 (53.3 mL, 713 mmol)을 50분에 걸쳐 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 실온으로 가온되도록 하고, 상기 온도에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 층을 분리하고, 유기부를 물로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 1-(1,3-티아졸-2-일)시클로부탄올 127.5 g을 함유하는 물질을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 단계 1의 생성물 (171.9 g, 1.107 mol)을 DMF (860 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. NBS (236 g, 1.327 mol)를 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각 조를 제거하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 출발 물질이 소모될 때까지 LC를 수행하였다. 용액을 Na2SO3 (30 g)을 함유하는 냉각된 물 (2 L)에 붓고, MTBE (1 L)로 세척하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, MTBE (1.5 L) 및 물 (500 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기부를 물 (2 L)로 세척하였다. 수성부를 MTBE (2 L)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 50℃에서 헥산 (1 L)으로 희석하였다. 천천히 냉각되도록 하면서 교반하였다. 종자 결정을 첨가하고, 약 35℃에서 결정화가 시작되었다. 실온에서 밤새 교반하였다. -20℃로 냉각시키고, 20분 동안 교반하였다. 여과하고, -20℃에서 헥산으로 세척하였다. 질소 백 하에 건조시켜 1-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)시클로부탄올 (172.9 g, 739 mmol, 67%)을 수득하였다. 플라스크 중 여과물 및 모든 나머지 물질을 CH2Cl2로 희석하고, 진공 하에 농축시켰다. 헥산을 첨가하고, ~300 mL로 농축시키고, 실온으로 냉각시키고, 종자 결정을 첨가하였다. 결정화되기 시작하였다. -10℃로 냉각시키고, 여과하고, -10℃에서 헥산으로 세척하였다. 결정의 제2 수득물을 공기 건조되도록 하여 1-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)시클로부탄올 (38.8 g, 166 mmol, 15%)을 수득하였다. 제2 여과로부터의 모액을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지(Biotage) EtOAc/Hex)에 의해 정제한 다음, 진공 하에 건조시켜 1-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)시클로부탄올 (10.6 g, 45 mmol, 4%)을 수득하였다. 전체적으로, 1-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)시클로부탄올 (222 g, 948 mmol, 86%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00034
중간체 2: N-(3-브로모-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00035
1,4-디옥산 (2 L) 중 3-브로모-5-메틸아닐린 (162.5 g, 873.66 mmol)의 용액을 제조하고, 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 (182 g, 994.54 mmol) 및 메탄술폰산 (97.5 g, 1.02 mol)을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 환류 하에 밤새 가열하였다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 2 L로 희석하고, 이어서 수성 중탄산나트륨 용액으로 pH 7-8로 조정하고, 이어서 EtOAc (2x2 L)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 (2x 2 L)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 N-(3-브로모-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (200 g, 602 mmol, 69%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00036
중간체 3: N-[3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00037
1,4-디옥산 (3 L) 중 중간체 2 (250 g, 753.01 mmol)의 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (225 g, 885.83 mmol), KOAc (225 g, 2.30 mol) 및 Pd(dppf)Cl2 (19 g, 25.23 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 환류 하에 밤새 가열하였다. 고체를 여과하였다. 여과물을 실리카 겔 칼럼을 통과시켜 탈색시켰다. 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 110 g의 순수한 생성물 및 150 g의 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 활성탄을 사용하여 다시 탈색시켜 추가로 순수한 생성물 125 g을 수득하였다. 이와 같이 하여 N-[3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (235 g, 620 mmol, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00038
중간체 4: N-[3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00039
1,4-디옥산 (800 mL) 중 중간체 3 (80 g, 211.08 mmol)의 용액에 5-브로모-1,3-티아졸 (28 g, 171.78 mmol), Pd(dppf)Cl2 (8 g, 10.62 mmol), 및 물 (447 mL) 중 탄산나트륨 (44.7 g, 421.70 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (500 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 염수 (2x300 mL) 및 물 (2x300 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 1:5 비율의 EtOAc:DCM으로부터 재결정화하여 생성물 34 g을 수득하였다. 모액을 실리카 겔 칼럼에 적용하고, 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (2:1)로 용리시켰다. 이와 같이 하여 N-[3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (42 g, 125 mmol, 73%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00040
중간체 5: N-(3-브로모페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00041
1,4-디옥산 (2.5 L) 중 3-브로모아닐린 (250 g, 1.46 mol)의 용액을 제조하고, 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 (267 g, 1.47 mol) 및 메탄술폰산 (155 g, 1.61 mol)을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃로 밤새 가열하였다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 수성 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 7-8로 조정하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 EtOAc (4x500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 (2x 2 L)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 N-(3-브로모페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (200 g, 629 mmol, 43%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00042
중간체 6: N-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00043
1,4-디옥산 (2 L) 중 중간체 5 (200 g, 631 mmol)의 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (177 g, 697 mmol), KOAc (187 g, 1.91 mol) 및 Pd(dppf)Cl2 (24 g, 32 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각되도록 하고, 고체를 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 적용하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10)로 용리시켰다. 이와 같이 하여 N-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (140 g, 384 mmol, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00044
중간체 7: N-[3-(1,3-티아졸-5-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00045
Pd(dppf)Cl2 (1.01 g, 1.23 mmol) 및 중간체 6 (9.0 g, 25 mmol)을 플라스크 중에서 합하고, 배기시키고 질소로 재충전하였다 (x3). 2-Me THF (90 mL), 5-브로모티아졸 (4.45 g, 27.1 mmol), 및 수성 탄산나트륨 (24.7 mL, 49.3 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 80℃로 15시간 동안 가열하였다. 갈색 용액을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성부를 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 포화 수성 NaHCO3에 이어서 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. CH2Cl2으로 연화처리하고, 여과에 의해 베이지색 고체를 수집하여 목적 생성물 5.94 g을 수득하였다. 모액을 진공 하에 농축시키고, 후속적으로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2-40% EtOAc:CH2Cl2)에 의해 정제하여 추가로 목적 생성물 1.41 g을 수득하였다. 전체적으로, N-[3-(1,3-티아졸-5-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (7.35 g, 22.8 mmol, 93%)을 베이지색 고체로서 단리하였다.
Figure 112012056515324-pct00046
중간체 8: 4-(3-아이오도-5-니트로페닐)모르폴린
Figure 112012056515324-pct00047
DMSO (7.5 mL) 중 1-플루오로-3-아이오도-5-니트로벤젠 (4.0 g, 15 mmol)의 용액에 모르폴린 (3.26 mL, 37.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물 (즉시 자주색이 되었음)을 마이크로웨이브에서 130℃로 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 실리카 겔 칼럼 (80 g; 순수한 CH2Cl2 세정액으로 로딩; 100:0 → 60:40 헥산:EtOAc, 35분에 걸침) 상에 직접 로딩함으로써 정제하려 하였으나, 혼합물이 칼럼의 상부에서 부서지고 모든 혼합물이 로딩되지는 않았다. 그럼에도 불구하고, 압력 하에 초기 스파이크 후, 정제가 가능하였으며, 잔류물을 제2 정제 (24 g; CH2Cl2로 로딩; 100:0 → 60:40 헥산:EtOAc, 20분에 걸침)로 정제하였다. 두 정제로부터의 합한 분획을 농축시켜 4-(3-아이오도-5-니트로페닐)모르폴린 (4.01 g, 12.0 mmol, 80%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00048
중간체 9: N-[3-(2-브로모-1,3-티아졸-5-일)-5-메틸페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00049
리튬 디이소프로필아미드 (THF/헵탄/에틸벤젠 중 1.8M, 11.4 mL, 20.5 mmol)를 -70℃로 냉각시켰다. THF (23 mL) 중 중간체 4 (2.3 g, 6.8 mmol)를 온도를 -65℃에서 유지하면서 15분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응물을 첨가에 이어서 30분 동안 교반되도록 한 다음, 브로민 (0.53 mL, 10.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 다음, 물 20 mL로 켄칭하고, 실온으로 가온하였다. 반응물을 EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기부를 Na2SO3 (10% 수성), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (이스코(ISCO), 실리카 겔로 건조 로딩, 헥산-50% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 N-[3-(2-브로모-1,3-티아졸-5-일)-5-메틸페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (1.88 g, 4.53 mmol, 66%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00050
중간체 10: N-[3-브로모-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00051
단계 1: 3,5-디브로모아닐린 (4.47 g, 17.8 mmol) 및 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 (2.36 mL, 19.6 mmol)의 용액에 p-톨루엔술폰산 (4.06 g, 21.4 mmol)을 첨가하여 농후한 현탁액을 형성하였다. 혼합물을 100℃로 밤새 동안 가열하였으며, 그 동안 짙은 적색 용액이 되었다. 혼합물을 200 mL EtOAc로 희석하고, 200 mL 포화 NaHCO3 (수성) 및 200 mL 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (220 g; 톨루엔으로 로딩; 100:0 → 85:15 헥산:EtOAc, 45분에 걸침)에 의해 정제하여 N-(3,5-디브로모페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (5.85 g, 14.7 mmol, 83%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00052
단계 2: DMSO (10.1 mL) 중 단계 1의 생성물 (2.0g, 5.0 mmol)의 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (1.4 g, 5.5 mmol), KOAc (1.48 g, 15.1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (123 mg, 0.151 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 125℃로 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 100 mL EtOAc로 희석하고, 2 x 100 mL 1:1 H2O:염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (80 g; CH2Cl2로 로딩; 100:0 → 70:30 헥산:EtOAc, 40분에 걸침)에 의해 정제하여 N-[3-브로모-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (755 mg, 1.70 mmol, 34%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00053
중간체 11: N-[3-브로모-5-(1,3-티아졸-5-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00054
THF (12.8 mL) 중 Pd(OAc)2 (19 mg, .085 mmol) 및 부틸 디-1-아다만틸 포스핀 (61 mg, 0.18 mmol)의 용액을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 중간체 10 (755 mg, 1.70 mmol), 5-브로모-1,3-티아졸 (760 μL, 8.50 mmol), 플루오린화칼륨 (296 mg, 5.10 mmol), 및 물 (4.25 mL)을 첨가하고, 혼합물을 75℃로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 100 mL EtOAc로 희석하고, 100 mL 염수로 세척하였다. 밝은 황색 고체가 분리 깔때기의 벽 상에 용해되지 않은 상태로 남아있었으며, 따라서 이를 100 mL THF로 헹구었다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (40 g; 건조 로딩; 100:0 → 50:50 헥산:EtOAc, 25분에 걸침)에 의해 정제하여 N-[3-브로모-5-(1,3-티아졸-5-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (449 mg, 1.12 mmol, 66%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00055
중간체 12: N-[3-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00056
1,4-디옥산 (67 mL) 중 3-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (9.09 g, 34.4 mol) 및 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 (6.1 g, 33.4 mmol)의 용액을 제조하였다. 메탄술폰산 (2.17 mL, 33.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 110℃로 밤새 가열하였다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하였다. EtOAc로 추출하였다. 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 갈색 고체를 헥산으로 연화처리하고, 고체를 여과하고, 진공 오븐 중에서 2일 동안 건조시켜 N-[3-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (11.7 g, 28.5 mmol, 85%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00057
중간체 13: N-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00058
단계 1: 디옥산 (20 ml) 중 2-클로로-4-트리플루오로메틸피리미딘 (1.224 g, 6.71 mmol) 및 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (1.4 g, 5.83 mmol)의 용액에 p-톨루엔술폰산 1수화물 (1.220 g, 6.42 mmol)을 첨가하였다. 즉각적인 백색 현탁액이 형성되었다. 튜브를 밀봉하고, 슬러리를 교반하고, 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이제 투명한 용액을 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 희석하고, 포화 NaHCO3 (수성)로 세척하였다. 유기 분획을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 추가로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 구배 0-30%의 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 N-[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (2.252 g, 87%)을 밝은 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00059
단계 2: 탈기된 DMSO (9.0 mL) 중 단계 1의 생성물 (790 mg, 2.046 mmol)의 용액에 PdCl2 (dppf), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란 (572 mg, 2.251 mmol) 및 아세트산칼륨 (602 mg, 6.14 mmol)을 첨가하였다. 질소를 혼합물을 통해 2분 동안 버블링한 다음, 튜브를 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 125℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 분획을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 추가로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 구배 0-50%의 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 N-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (886 mg, 80%)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00060
중간체 14: 1-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-2,2-디플루오로에탄올
Figure 112012056515324-pct00061
단계 1: 본 절차를 문헌 [Krasovskiy, A.; Krasovskaya, V.; Knochel, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2958]를 기초로 하여 수행하였다. THF (100 mL) 중 티아졸 (5.7 mL, 80 mmol)을 교반하는, 냉각된 (0℃) THF (75 mL) 중 이소프로필마그네슘 클로라이드-염화리튬 (THF 중 1.18M, 74.9 mL, 88 mmol)의 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 -20℃로 냉각시키고, 에틸 디플루오로아세테이트 (9.29 ml, 88 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 수성 염화암모늄 (포화, 200 mL)으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 상에서 크로마토그래피, 헥산 중 0-90% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2,2-디플루오로-1-(1,3-티아졸-2-일)에타논 (12 g, 73.6 mmol, 92% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00062
단계 2: 0℃에서 클로로포름 (90 mL) 및 메탄올 (22.5 mL) 중 단계 1의 생성물 (3 g, 18.39 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (3.53g, 18.49 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (200 mL)으로 희석하였다. 수성 층을 디에틸 에테르 (2 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 분획을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 2,2-디플루오로-1-(1,3-티아졸-2-일)에탄올을 후속 단계에서 추가 정제 없이 오일로서 사용하였다.
Figure 112012056515324-pct00063
단계 3: 브로민 (7.58 mL, 147 mmol)을 아세트산 (92 mL) 중 단계 2의 생성물 (3.04 g, 18.39 mmol) 및 아세트산나트륨 (15.10 g, 184 mmol)의 교반 혼합물에 적가하고, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 실온에서 주말 동안 교반하였다. 용매를 증발 (Na2S2O3 트랩)에 의해 제거하였다. 잔류물을 물:염수 (1:1)로 희석하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 상에서 크로마토그래피, 헥산 중 0-70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-2,2-디플루오로에탄올 (1.4 g, 5.74 mmol, 31.2% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00064
중간체 15: 1-[5-(3-아미노-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올
Figure 112012056515324-pct00065
단계 1: 1 L 3구 둥근 바닥 플라스크 중 디옥산 (720 mL)을 30분 동안 탈기하였다. 3-브로모-5-메틸아닐린 (60g, 193 mmol), (비스피나콜레이토)디보론 (96 g, 377 mmol), 아세트산칼륨 (42.7 g, 435 mmol), X-Phos (8.3 g, 17.41 mmol) 및 Pd2dba3 (3.99 g, 4.35 mmol)을 탈기된 용매에 N2(g) 하에 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 80℃의 내부 온도로 가열하였다. 약 4시간 후, 가열 맨틀을 제거하고, 빙수조로 대체하였다. 반응 혼합물을 30℃로 냉각시킨 다음, 셀라이트의 패드를 통해 (MTBE 500 mL로 세척하면서) 여과하였다. 이것을 500 mL pH 8 인산염 완충액, 500 mL 염수, 및 추가의 MTBE 500 mL가 들은 4 L 분리 깔때기로 옮겼다. 층을 분리하고, 유기부를 염수 및 물의 1:1 혼합물 1 L로 세척하였다. 수성 층을 합하고, 순차적으로 MTBE의 제2 500 mL 부분으로 역추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 100 g으로 처리하고, 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서 이것을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지, 헥산 중 0-25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (66 g, 255 mmol, 88%)을 밝은 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00066
단계 2: 500 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-메틸 THF (720 mL) 및 탄산나트륨의 수용액 (2M, 367 mL, 734 mmol)을 첨가하였다. 용액을 30분 동안 탈기하였다. 단계 1의 생성물 (90 g, 367 mmol), 중간체 1 (86 g, 367 mmol) 및 PdCl2(dppf) (8.05 g, 11 mmol)을 탈기된 용액에 N2(g) 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 80℃로 가열하였다. 약 9시간 후, 가열 맨틀을 제거하고, 반응물을 30℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 솔카플록(SolkaFloc)의 패드를 통해 물 (500 mL) 및 에틸 아세테이트 (500 mL)를 사용하여 여과하여 전달을 완료하였다. 이어서, 여과물을 분리 깔때기로 옮기고, 추가의 500 mL 에틸 아세테이트 및 250 mL 염수를 사용하여 전달을 완료하였다. 층을 분리하고, 유기부를 물 및 염수의 혼합물 (각각 500 mL 및 250 mL)로 세척한 다음, 수층을 에틸 아세테이트 (400 mL)로 역추출하였다. 유기부를 합하고, MgSO4 (100 g) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 갈색 결정질 고체를 수득하였다. 물질을 상대 용매로서의 헥산 (750 mL)을 사용하여 뜨거운 에틸 아세테이트 (60℃에서 250 mL)로부터 재결정화하여 1-[5-(3-아미노-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올 (88 g, 338 mmol, 92%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00067
중간체 16: 3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)아닐린
Figure 112012056515324-pct00068
3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (20.98 g, 90 mmol), 5-브로모티아졸 (8.85 mL, 99 mmol), 및 탄산나트륨 (90 mL, 180 mmol)을 플라스크 중에서 합하였다. 2-메틸-THF (326 mL)를 첨가하고, 플라스크를 N2로 1.5시간 동안 탈기한 후, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착체 (3.67 g, 4.50 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃로 밤새 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 역추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)아닐린을 황색빛 갈색 고체 (15.33 g, 81 mmol, 90%)로서 단리하였다.
Figure 112012056515324-pct00069
중간체 17: 2-[5-(3-아미노-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올
Figure 112012056515324-pct00070
-78℃에서 THF (263 mL) 중 디이소프로필아민 (18.73 ml, 131 mmol)에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5M, 54.7 ml, 137 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 -40℃에서 30분 동안 에이징한 후, -78℃로 냉각시켰다. 중간체 16 (10 g, 52.6 mmol)을 -78℃에서 5 mL THF 중 용액으로서 첨가한 다음, 0℃로 2시간에 걸쳐 가온하였다. 반응물을 -78℃로 다시 한 번 냉각시킨 후, 1,1,1-트리플루오로아세톤 (14.85 mL, 158 mmol)을 -78℃에서 5 mL THF 중 용액으로서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 물 및 DCM으로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 황색 오일을 수득하였으며, 이를 헥산으로 밤새 고화시켰다. 황색 내지 회백색 고체를 초음파처리하고, 여과하여 2-[5-(3-아미노-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 (11.69 g, 38.7 mmol, 73.6%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00071
중간체 18: 4-메틸-N-[3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00072
단계 1: 아세트산 (0.234 mL, 4.08 mmol)을 2-클로로-4-메틸피리미딘 (0.5 g, 3.89 mmol)에 첨가하고, 3-브로모-5-메틸아닐린 (1.096 g, 3.89 mmol)을 디옥산 (7.78 mL) 중에 현탁시켰다. 반응물을 120℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 직접 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 N-(3-브로모-5-메틸페닐)-4-메틸피리미딘-2-아민 (1.08 g, 3.89 mmol, 정량적)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00073
단계 2: 40 mL 바이알에 단계 1의 생성물 (500 mg, 1.798 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (502 mg, 1.977 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착체 (44.0 mg, 0.054 mmol) 및 아세트산칼륨 (529 mg, 5.39 mmol)을 채웠다. 고체 혼합물을 DMSO (7.19mL)로 용해시키고, 120℃로 가열하였다. 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, NaHCO3 및 염수의 포화 수용액으로 세척하였다. 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 4-메틸-N-[3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피리미딘-2-아민 (331 mg, 1.018 mmol, 56.6% 수율)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00074
중간체 19: 4-메틸-N-[3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)페닐]피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00075
마이크로웨이브 바이알에 중간체 18 (218 mg, 0.670 mmol), 5-브로모-1,3-티아졸 (59.9 μL, 0.670 mmol), Pd2(dba)3 (30.7 mg, 0.034 mmol), X-Phos (32.0 mg, 0.067 mmol) 및 탄산세슘 (437 mg, 1.341 mmol)을 채웠다. 시스템을 4회 플러싱하고 Ar(g)로 퍼징한 후, 디옥산 (918 μL) 및 물 (92 μL)을 첨가하였다. 다시, 시스템을 5회 플러싱하고 퍼징한 후, 바이알을 밀봉하고 100℃에서 가열하였다. LCMS는 ~60% 목적 생성물, ~35% 탈보론화 생성물 및 나머지 미반응 출발 물질을 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지, 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-메틸-N-[3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)페닐]피리미딘-2-아민 (105 mg, 0.372 mmol, 55.5%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00076
중간체 20: 4-메톡시-N-[3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00077
단계 1: 10-20 mL 마이크로웨이브 바이알에 2-클로로-4-메톡시피리미딘 (0.835 g, 5.78 mmol), 3-브로모-5-메틸아닐린 (1.075 g, 5.78 mmol), 아세트산 (0.347 mL, 6.06 mmol) 및 디옥산 (11.55 mL)을 채웠다. 시스템을 3회 플러싱하고 Ar(g)로 퍼징한 후, 밀봉하고 120℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 밝은 갈색 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐 중에서 밤새 건조시켜 N-(3-브로모-5-메틸페닐)-4-메톡시피리미딘-2-아민 (1.7 g, 5.78 mmol, 100% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00078
단계 2: 10-20 mL 마이크로웨이브 바이알에 단계 1의 생성물 (1.6 g, 5.44 mmol), 비스피나콜레이토디보론 (1.519 g, 5.98 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착체 (0.133 g, 0.163 mmol), 아세트산칼륨 (1.602 g, 16.32 mmol) 및 DMSO (10.88 mL)를 채웠다. 시스템을 5회 플러싱하고 Ar(g)로 퍼징한 후, 바이알을 밀봉하고 120℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지, 헥산 중 5-60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-메톡시-N-[3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피리미딘-2-아민 (900 mg, 2.64 mmol, 48.5% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00079
중간체 21: 4-메톡시-N-[3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)페닐]피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00080
둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-4-메톡시피리미딘 (1.58 g, 10.93 mmol), 중간체 20 (2g, 10.51 mmol), 탄산세슘 (6.85 g, 21.02 mmol) 탈기된 디옥산 (105 mL)을 첨가하였다. 시스템을 플러싱하고 Ar(g)로 퍼징하고, 아세트산팔라듐(II) (0.236 g, 1.051 mmol) 및 크산트포스 (0.912 g, 1.577 mmol)를 첨가하였다. 시스템을 다시 3회 플러싱하고 Ar(g)로 퍼징한 다음, 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 직접 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0 → 100%, 헥산 중 10:1 에틸 아세테이트: 메탄올)에 의해 정제하여 4-메톡시-N-[3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)페닐]피리미딘-2-아민 (3.1 g, 10.39 mmol, 99%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00081
중간체 22: 1-[5-(3-아미노-5-니트로페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올
Figure 112012056515324-pct00082
DME (360 mL) 중 상업적으로 입수가능한 (3-아미노-5-니트로페닐)보론산 (18 g, 99 mmol) 및 중간체 1 (25.5 g, 109 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5.72 g, 4.95 mmol) 및 2M Na2CO3(수성) (148 mL, 297 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 탈기한 다음, 85℃로 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다 (에틸 아세테이트 세정). 여과물을 염수 (300 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 불순한 물질을 두 배치로 분할하고, 각각을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (70:30 → 0:100 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제한 다음, 두 정제로부터의 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 1-[5-(3-아미노-5-니트로페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올을 녹색 고체로서 26.53 g (91 mmol, 92%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00083
중간체 23: 1-[5-(3-아미노페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올
Figure 112012056515324-pct00084
단계 1: 실온에서 질소 하에 에탄올 (50 mL) 중 2-아세틸티아졸 (3.0 mL, 28.9 mmol)의 용액에 트리에틸 오르토포르메이트 (48.2 mL, 289 mmol) 및 p-TSA (550 mg, 2.89 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 교반하여 ~ 90% 전환율을 달성하였다. 추가의 p-TSA (4.73 g, 24.87 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 5 초과의 시간 동안 환류하여 완결하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 500 mL에 부었다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기부를 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 농축시켜 호박색 액체 (13.2 g)를 수득하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (콤비플래쉬, 헥산 중 5-20% 에틸 아세테이트)하여 2-(1,1-디에톡시에틸)-1,3-티아졸 (3.54 g, 17.59 mmol, 60.8% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다.
단계 2: -78℃에서 질소 하에 THF (60 mL) 중 단계 1의 생성물 (3.54 g, 17.59 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (1.6M, 11.54 mL, 18.47 mmol)을 내부 온도가 -65℃ 미만으로 유지되도록 하는 속도로 적가하였다 (15분에 걸쳐 첨가함). 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, THF (20 mL) 중 탄소 테트라브로마이드 (6.42 g, 19.35 mmol)의 용액을 내부 온도가 -65℃ 미만으로 유지되는 속도로 적가하였다 (15분에 걸쳐 첨가함). -78℃에서 30분 후, 온도를 0℃에 도달하도록 하고, 반응물을 30분 후에 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 농축시켜 연황색 액체 (8 g)를 수득하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (실리카 겔 상에서 크로마토그래피, 헥산 중 5-30%, 에틸 아세테이트)하여 5-브로모-2-(1,1-디에톡시에틸)-1,3-티아졸 (989 mg, 3.53 mmol, 20.07% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다.
단계 3: 실온에서 질소 하에 디클로로메탄 (4 mL) 중 단계 2의 생성물 (981 mg, 3.50 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (6.204 mL, 81 mmol) 및 물 (208 μL, 11.55 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 5% 수성 중탄산나트륨 (3x) 및 염수로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 농축시켜 1-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)에타논 (654 mg, 3.17 mmol, 91% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 단계 3의 생성물 (300 mg, 1.456 mmol), 3-아미노페닐보론산 1수화물 (271 mg, 1.747 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (84 mg, 0.073 mmol), DME (9 mL) 및 탄산나트륨 (2M, 2.184 mL, 4.37 mmol)을 10-20 mL 반응 바이알에 질소 하에 연속적으로 도입하였다. 혼합물을 140℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 20분 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 농축시켜 베이지색 고체 (419 mg)를 수득하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (콤비플래쉬, 디클로로메탄 중 5-25% 에틸 아세테이트)하여 1-[5-(3-아미노페닐)-1,3-티아졸-2-일]에타논 (252 mg, 1.155 mmol, 79% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 0℃에서 질소 하에 THF (3 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중 단계 4의 생성물 (179 mg, 0.820 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (62.1 mg, 1.640 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반한 다음, 25% 수성 NH4OAc를 첨가하여 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 무색 검 (177 mg)을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (콤비플래쉬, 디클로로메탄 중 40-90% 에틸 아세테이트)하여 1-[5-(3-아미노페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올 (151 mg, 0.685 mmol, 84% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00085
중간체 24: 메틸 2,2-디메틸-4-옥소시클로헥산카르복실레이트
Figure 112012056515324-pct00086
단계 1: 메틸 3-옥소부타노에이트 (232 g, 2.00 mol) 및 파라포름알데히드 (30 g, 999.00 mmol)를 합하고, 혼합물에 피페리딘 (10 g, 117.44 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 60℃로 2시간 동안 가열하였다. Et2O (3x)로 추출하고, 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 디메틸 2-메틸-6-옥소시클로헥스-1-엔-1,3-디카르복실레이트를 갈색 오일로서 370 g (조 물질)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00087
단계 2: 메탄올 (300 mL) 중 나트륨 메탄올레이트 (90 g, 1.67 mol)의 용액에 메탄올 (150 mL) 중 단계 1의 생성물 (150 g, 663.04 mmol)을 교반하면서 30분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 80℃로 30분 동안 가열하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O/얼음 (120 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 다음, 아세트산 (130 mL)으로 희석하였다. 생성된 용액을 Et2O (3x)로 추출하고, 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 최종 생성물을 감압 (5 mmHg) 하에 증류에 의해 정제하고, 분획을 110~120℃에서 수집하였다. 이와 같이 하여 메틸 2-메틸-4-옥소시클로헥스-2-엔카르복실레이트를 황색 오일로서 100 g (88%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00088
단계 3: 아이오딘화구리 (121.8 g, 639.54 mmol)를 Et2O (800 mL)에 첨가하였다. 메틸리튬 (디에틸 에테르 중 1.6M, 800 mL, 1.28 mol)을 -40℃에서 3시간에 걸쳐 적가하였다. Et2O (400 mL) 중 단계 2의 생성물 (53.8 g, 319.88 mmol)의 용액을 -40℃에서 2분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 -20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 (2.5 L)을 첨가하여 켄칭하였다. EtOAc (3 x 2 L)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 1:20 EtOAc/PE 용매계를 사용하여 용리시켜 정제하였다. 이와 같이 하여 메틸 2,2-디메틸-4-옥소시클로헥산카르복실레이트를 황색 오일로서 45 g (73%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00089
중간체 25: 라세미 시스-메틸 4-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트
Figure 112012056515324-pct00090
단계 1: n-부틸리튬 (2.2 mL, 5.5 mmol, 헥산 중 2.5M 용액)을 -78℃에서 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 티아졸 (0.515 g, 6.05 mmol)의 용액에 12분에 걸쳐 적가하였다. 30분 후, 불투명한 황색 현탁액을 -78℃에서 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 중간체 24 (1.013 g, 5.5 mmol)의 용액에 드라이 아이스-냉각된 캐뉼라를 통해 5분에 걸쳐 옮겼다. 생성된 황색 용액을 -78℃에서 1시간 동안 유지시키고, 15분 동안 0℃ 조에 옮기고, 이어서 다시 -78℃로 냉각시켰다. 수성 포화 염화암모늄 용액 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 2상 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 물 (5 mL) 사이에 분배하고; 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지 100g SNAP 칼럼, 90:10 → 65:35 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 라세미 시스-메틸 4-히드록시-2,2-디메틸-4-(1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실레이트를 백색 고체 (1.08 g, 73% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00091
단계 2: N,N-디메틸포름아미드 (1.9 mL) 중 단계 1의 생성물 (0.35 g, 1.3 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (0.254 g, 1.429 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, N-브로모숙신이미드의 추가의 부분 (0.046 g, 0.258 mmol)을 첨가하였다. 추가로 1시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL), 수성 포화 티오황산나트륨 (10 mL)과 물 (5 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물 (3 x 5 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 반응물을 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지 100g SNAP 칼럼, 95:5에서 75:25 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 라세미 시스-메틸 4-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트를 백색 고체 (286.8 mg, 63% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00092
중간체 26: 5-브로모-2-(1-메톡시시클로부틸)-1,3-티아졸
Figure 112012056515324-pct00093
수소화나트륨 (광유 중 60% 분산액) (47.0 mg, 1.175 mmol)을 DMF (3 mL) 및 THF (3 mL) 중 중간체 1 (250 mg, 1.068 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 반응하도록 하였다. 메틸 아이오다이드 (0.080 ml, 1.281 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 2시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 묽은 수성 NH4Cl에 붓고, 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기 분획을 농축시키고, 잔류물을 1:10 에틸 아세테이트:헥산으로 용리시키면서 실리카의 플러그에 통과시켜 2-브로모-5-(1-메톡시시클로부틸)-1,3-티아졸 (225 mg, 85%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00094
중간체 27: 2-클로로-4-에틸피리미딘
에틸마그네슘 브로마이드 (THF 중 1.0M, 71.4 mL, 71.4 mmol)를 THF (125 mL) 중 2,4-디클로로피리미딘 (10 g, 67.1 mmol)의 -78℃ 용액에 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl을 -78℃에서 첨가하고, 반응물을 교반하면서 실온이 되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리시키면서 정제하여 2-클로로-4-에틸피리미딘 (5.031g, 18.70 mmol, 27.9%)을 53:47 위치이성질체 혼합물로서 수득하였다.
중간체 28: 2-클로로-4-(메틸술파닐)피리미딘
나트륨 티오메톡시드 (5.18 g, 73.8 mmol)를 실온에서 THF (150 mL) 중 2,4-디클로로피리미딘 (10 g, 67.1 mmol)의 교반하는 용액에 분말 첨가 깔때기를 통해 천천히 조금씩 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리시키면서 정제하여 2-클로로-4-(메틸술파닐)피리미딘 (10.127g, 47.3 mmol, 70.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 29: 2-클로로-4-시클로프로필피리미딘
2,4-디클로로피리미딘 (15 g, 101 mmol), 시클로프로필보론산 (8.65 g, 101 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (8.22 g, 10.07 mmol) 및 인산칼륨 (53.4 g, 252 mmol)을 1L 둥근 바닥 플라스크 중에서 합하였다. THF (503 mL)를 첨가하고, 현탁액을 교반하면서 환류 하에 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 ~100 mL로 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 2-클로로-4-시클로프로필피리미딘 (10.124g, 58.3 mmol, 57.9%)을 위치이성질체의 89:11 혼합물로서 수득하였다.
중간체 30: N-[3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00095
3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (3.3 g, 14.00 mmol) 및 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 (2.94 g, 16.10 mmol)을 함유하는 플라스크에 디옥산 (44 mL) 및 메탄술폰산 (1.55 g, 16.10 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-[3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (4.10 g, 10.70 mmol, 76% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00096
중간체 31: 5-플루오로-4-메톡시-N-[3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00097
2-클로로-5-플루오로-4-메톡시피리미딘 (0.32 g, 1.97 mmol) 및 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.40 g, 1.72 mmol)을 함유하는 플라스크에 디옥산 (17 mL) 및 메탄술폰산 (0.13 mL, 1.97 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 5-플루오로-4-메톡시-N-[3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피리미딘-2-아민 (0.31 g, 0.86 mmol, 50% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00098
중간체 32: 4-메틸-N-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00099
3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1.50 g, 6.85 mmol) 및 2-클로로-4-메틸피리미딘 (1.01 g, 7.87 mmol)을 함유하는 플라스크에 디옥산 (69 mL) 및 메탄술폰산 (0.51 mL, 7.87 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-메틸-N-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피리미딘-2-아민 (1.23 g, 3.95 mmol, 58% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00100
중간체 33: 4-(2-메톡시에톡시)-N-[3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00101
2-클로로-4-(2-메톡시에톡시)피리미딘 (91 mg, 0.485 mmol) 및 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (113 mg, 0.485 mmol)을 디옥산 (4 ml) 중에 용해시키고, 메탄술폰산 (0.033 ml, 0.509 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 4-(2-메톡시에톡시)-N-[3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피리미딘-2-아민 (160 mg, 86%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00102
중간체 34: 4-(3-메톡시프로폭시)-N-[3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00103
단계 1: 2,4-디클로로피리미딘 (250 mg, 1.678 mmol), 3-메톡시-1-프로판올 (0.193 ml, 2.014 mmol), 및 탄산세슘 (929 mg, 2.85 mmol)을 DMF (5 ml) 중에서 합하였다. 현탁액을 80℃로 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 염수로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (5-15% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 2-클로로-4-(3-메톡시프로폭시)피리미딘 (112 mg, 33%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00104
단계 2: 단계 1의 생성물 (107 mg, 0.528 mmol) 및 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (123 mg, 0.528 mmol)을 디옥산 (4 ml) 중에 용해시키고, 메탄술폰산 (0.036 ml, 0.554 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 4-(3-메톡시프로폭시)-N-[3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피리미딘-2-아민 (165 mg, 78%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00105
중간체 35: 4-에틸-N-[3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00106
단계 1: 3-브로모-5-메틸아닐린 (60 g, 290 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (96 g, 377 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (8.3 g, 17.4 mmol), 팔라듐 디벤질리덴아세톤 (3.99 g, 4.35 mmol), 및 아세트산칼륨 (42.7 g, 435 mmol)을 함유하는 1L 3 목 플라스크에 1,4-디옥산 (720 mL)을 첨가하고, 이를 질소로 30분 동안 폭기하여 탈기하였다. 플라스크를 질소로 2분 동안 플러싱한 후, 반응물을 80℃의 내부 온도로 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과한 다음, 셀라이트를 메틸 tert-부틸 에테르 (500 mL)로 세척하였다. 생성된 용액을 메틸 tert-부틸 에테르 (500 mL), pH 8 인산염 완충액 (500 mL) 및 염수 (500 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 반포화 염수 용액 (1 L)으로 세척하였다. 수성 층 (이를 별로로 유지함)을 후속적으로 메틸 tert-부틸에테르 (500 mL)로 역추출하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (0-90% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하고, 생성된 밝은 오렌지색 고체를 질소 하에 밤새 건조시켜 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (67.7 g, 255 mmol, 88% 수율, 90% 순도)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00107
단계 2: 1,4-디옥산 (30 mL) 중 2-클로로-4-에틸 피리미딘 (0.98 g, 7.00 mmol), 단계 1의 생성물 (1.794 g, 7.70 mmol), 및 메탄술폰산 (0.50 mL, 7.70 mmol)의 용액을 100 mL 스크류-탑 압력 플라스크에서 밀봉하고, 110℃에서 15시간 동안 가열하였다. 플라스크를 냉각시키고, 2-클로로-4-에틸 피리미딘 (0.145 g, 1.05 mmol)의 추가의 부분을 첨가하고, 플라스크를 다시 밀봉하고, 추가 6.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (70 mL)로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 적색빛 갈색 고체 4-에틸-N-[3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피리미딘-2-아민 (3.44 g, 1,4-디옥산과의 80:20 w/w 혼합물로서임)을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012056515324-pct00108
중간체 36: N-[3-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐] -4-메틸피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00109
단계 1: 1,4-디옥산 (23.5 mL) 중 3,5-디브로모아닐린 (2.93 g, 11.67 mmol), 2-클로로-4-메틸 피리미딘 (1.5 g, 11.67 mmol) 및 아세트산 (0.701 mL, 12.25 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 압력 용기에서 밀봉하고, 120℃에서 17 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (40 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (10% → 30% 에틸 아세테이트/헥산)하여 N-(3,5-디브로모페닐)-4-메틸피리미딘-2-아민 (3.6 g, 9.97 mmol, 85% 수율, 95% 순도)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00110
단계 2: 1,4-디옥산 (40 mL) 및 수성 탄산나트륨 (2M, 10.50 mL, 20.99 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 폭기한 다음, 단계 1의 생성물 (3.6 g, 9.97 mmol, 85% 수율, 95% 순도) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.686 g, 0.840 mmol)을 함유하는 플라스크에 부었다. 시클로프로필 보론산 (1.037 g, 12.07 mmol)을 첨가하고, 이어서 응축기를 첨가하고, 전체 시스템을 5회 진공/아르곤 플러싱 주기를 통해 아르곤 하에 두었다. 반응 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (45-80% 아세토니트릴 / 물, 0.10% TFA 완충액 포함)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(3-브로모-5-시클로프로필페닐)-4-메틸피리미딘-2-아민 (443.6 mg, 1.31 mmol, 13% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00111
단계 3: 디메틸술폭시드 중 단계 2의 생성물 (443.6 mg, 1.458 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (407 mg, 1.604 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (119 mg, 0.146 mmol), 및 아세트산칼륨 (429 mg, 4.37 mmol)의 용액을 마이크로웨이브에서 아르곤 하에 150℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (40 mL), 에틸 아세테이트 (40 mL), 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (30 mL)으로 희석한 다음, 여과하여 용해되지 않은 임의의 고체를 제거하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물 (3 x 25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5-30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 N-[3-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-4-메틸피리미딘-2-아민 (186.1 mg, 0.53 mmol, 36% 수율, 약 75% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. 물질을 이 조 형태로 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112012056515324-pct00112
중간체 37: N-[3-(메톡시메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00113
단계 1: DMF (7.2 mL) 중 (3-브로모-5-니트로페닐)메탄올 (500 mg, 2.155 mmol)의 용액에 아이오도메탄 (0.40 mL, 6.46 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시킨 후, NaH (광유 중 60% 분산액, 172 mg, 4.31 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 교반하고, 실온이 되도록 하였다. 2시간 후, 반응물을 물로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 추출을 에틸 아세테이트 (3X)를 사용하여 행하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과하였다. 이어서, 에틸 아세테이트를 진공 하에 제거하여 1-브로모-3-(메톡시메틸)-5-니트로벤젠 (470 mg, 1.910 mmol, 89% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00114
단계 2: (EtOH/물) (8.5 mL/4.2 mL) 중 단계 1의 생성물 (470 mg, 1.910 mmol)의 용액에 철 (533 mg, 9.55 mmol) 및 염화암모늄 (51 mg, 0.955 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 약 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온이 되도록 하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 이어서, 용액을 셀라이트를 통해 여과한 다음, 유기 용매를 진공 하에 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트: 70/30)로 정제하여 3-브로모-5-(메톡시메틸)아닐린 (258 mg, 1.194 mmol, 62.5% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00115
단계 3: 디옥산 (3.8 mL) 중 단계 2의 생성물 (258 mg, 1.194 mmol)의 용액에 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 (251 mg, 1.373 mmol) 및 메탄술폰산 (0.07 mL, 1.015 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과하였다. 이어서, 에틸 아세테이트를 진공 하에 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트: 70/30)로 정제하여 N-[3-브로모-5-(메톡시메틸)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민을 회백색 고체 (314 mg, 0.867 mmol, 72.6% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00116
단계 4: 디옥산 (2.8 ml) 중 단계 3의 생성물 (200 mg, 0.552 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (210 mg, 0.828 mmol), 아세트산칼륨 (108 mg, 1.105 mmol), X-phos (26.5 mg, 0.055 mmol) 및 아세트산팔라듐(II) (6.20 mg, 0.029 mmol)을 첨가하였다. 질소를 반응물 내로 약 5분 동안 버블링한 다음, 반응물을 밀봉하고, 90℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 이어서, 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 유기 용매를 진공 하에 제거하여 N-[3-(메톡시메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민을 갈색 오일로서 수득하였다. 100% 수율로 가정하고, 이 물질에 대해 추가 정제를 수행하지 않았다.
Figure 112012056515324-pct00117
중간체 38: (5-플루오로-4-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아민
Figure 112012056515324-pct00118
디옥산 (40.7 mL) 중 2-클로로-5-플루오로-4-메틸-피리미딘 (4.00 g, 27.3 mmol) 및 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아민 (8.27 g, 35.5 mmol)의 용액에 메탄술폰산 (1.77 ml, 27.3 mmol)을 적가하였으며, 이 동안 반응은 15.7℃ 발열하였다. 후속적으로 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 주말 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5-플루오로-4-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아민 (5.87 g, 17.1 mmol)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00119
중간체 39: (4-디플루오로메틸-피리미딘-2-일)-[3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아민
Figure 112012056515324-pct00120
단계 1: -20℃로 냉각시킨 CH2Cl2 (300 mL) 중 디플루오로아세트산 무수물 (50 g, 287 mmol)의 용액에 DMAP (0.351 g, 2.87 mmol)를 첨가하고, 이어서 내부 온도가 -10℃를 초과하지 않는 속도로 에틸 비닐 에테르 (13.8 mL, 144 mmol)를 첨가하였다. 완결되었을 때, 플라스크를 0℃에서 12시간 동안 교반하고, 다음 6시간에 걸쳐 실온으로 천천히 가온하였다. CH2Cl2와 함께 물을 첨가하고, 층을 분리하고, 유기부를 수성 포화 NaHCO3에 이어서 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 후속적으로 EtOH (162 mL)에 녹이고, 빙수조에 담근 후, 우레아 (17.25 g, 287 mmol)에 이어서 진한 HCl (43 mL)을 내부 온도가 20℃를 초과하지 않는 속도로 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 냉각 조를 제거하고, 생성된 혼합물을 진공 하에 18시간 동안 교반하고 진공 하에 농축시켰다. EtOH를 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시킨 다음, EtOAc로 2회 반복하였다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 불균질 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 용매를 따라냈다. 이를 2회 더 반복한 다음, 밝은 갈색 고체를 진공 하에 48시간 동안 건조시킨 후, 옥시염화인 (215 mL, 2310 mmol)로 희석하였다. 생성된 현탁액을 105℃로 90분 동안 가열하였으며, 이 시간 동안 이것이 균질하게 됨을 관찰하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2 L의 얼음 및 온도 탐침을 함유하는 냉각된 4 L 플라스크에 조심스럽게 부었다. 혼합물을 발열이 멈출 때까지 1시간 동안 교반하였으며, 이 시간에 함유물을 추가의 CH2Cl2를 갖는 분리 깔때기로 옮겼다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (2x)로 추출한 다음, 합한 유기부를 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 (200 Torr, 40℃) 하에 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 생성물을 진공 하에 1분 동안 두어 2-클로로-4-디플루오로메틸-피리미딘 (31 g, CH2Cl2 중 62.5 wt% 용액 (1H NMR에 의함), 118 mmol)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00121
단계 2: 단계 1의 생성물 (4.75 g, 23 mmol) 및 3-브로모-5-메틸아닐린 (5.59 g, 30 mmol)을 디옥산 (33 mL)으로 희석하고, 여기에 AcOH (1.32 mL, 23 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 가열하고, 30시간 동안 교반을 유지하고, 이후 이를 실온으로 재냉각시키고, CH2Cl2로 희석하고, 실리카 상에 흡수시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(3-브로모-5-메틸페닐)-4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (5.2 g, 16.6 mmol)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00122
단계 3: 단계 2의 생성물 (0.5 g, 1.6 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.465 g, 1.83 mmol), 아세트산칼륨 (0.469 g, 4.78 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.065 g, 0.08 mmol)을 탈기된 디옥산 (3.5 mL)으로 희석하고, 환류 하에 2시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 재냉각시켰다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 물을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기부를 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4-디플루오로메틸-피리미딘-2-일)-[3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아민 (550 mg, 1.52 mmol)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00123
중간체 40: 2-[3-(1,3-티아졸-5-일)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]프로판-2-올
Figure 112012056515324-pct00124
단계 1: 메틸 3-아미노-5-아이오도벤조에이트 (500 mg, 1.81 mmol)을 함유하는 플라스크에 디옥산 (5.6 mL) 중 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 (379 mg, 2.08 mmol)의 용액을 첨가하였다. 메탄술폰산 (199 mg, 2.08 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-아이오도-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}벤조에이트 (538 mg, 1.27 mmol, 71% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00125
단계 2: 단계 1의 생성물 (538 mg, 1.27 mmol), (비스피나콜레이토)디보론 (646 mg, 2.54 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (36 mg, 0.13 mmol), Pd2(dba)3 (29 mg, 0.03 mmol) 및 아세트산칼륨 (200 mg, 2.03 mmol)을 함유하는 플라스크에 사전에 탈기된 디옥산 (12 mL)을 첨가하였다. 용액을 5회 배기시키고 아르곤으로 퍼징한 다음, 95℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}벤조에이트 (391 mg, 0.92 mmol, 73% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00126
단계 3: 단계 2의 생성물 (391 mg, 0.92 mmol), 디시클로헥실[2',4',6'-트리(프로판-2-일)비페닐-2-일]포스판 (44 mg, 0.092 mmol), Pd2(dba)3 (42 mg, 0.046 mmol), 탄산세슘 (602 mg, 1.85 mmol)을 함유하는 플라스크에 디옥산 (8.4 mL) 및 물 (840 μL)의 탈기된 혼합물 중 5-브로모티아졸의 용액을 첨가하였다. 용액을 5회 배기시킨 다음 아르곤으로 퍼징한 다음, 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-(1,3-티아졸-5-일)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}벤조에이트 (254 mg, 0.67 mmol, 72% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00127
단계 4: 단계 3의 생성물 (254 mg, 0.67 mmol)을 함유하는 플라스크에 THF (6.7 mL)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 메틸염화마그네슘 (Et2O 중 3.0M, 1.1 mL, 3.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, 추가량의 메틸염화마그네슘 (Et2O 중 3.0M, 1.1 mL, 3.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 조심스럽게 물로 켄칭하고, 이어서 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-[3-(1,3-티아졸-5-일)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]프로판-2-올 (188 mg, 0.49 mmol, 74% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00128
중간체 41: N-[3-시클로프로필-5-(1,3-티아졸-5-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00129
플라스크에 N-[3-(브로모메틸)-5-(1,3-티아졸-5-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (523 mg, 1.30 mmol), 시클로프로필 보론산 (336 mg, 3.91 mmol), 인산칼륨 (968 mg, 4.56 mmol), Pd(OAc)2 (15 mg, 0.07 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (37 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 탈기된 톨루엔 (10 mL) 및 물 (0.5 mL)을 첨가하고, 용액을 5회 배기시킨 다음 아르곤으로 퍼징하였다. 이어서, 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-[3-시클로프로필-5-(1,3-티아졸-5-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (384 mg, 1.06 mmol, 81% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00130
중간체 42: N-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-5-(1,3-티아졸-5-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00131
단계 1: 메틸 3-아미노-5-아이오도벤조에이트 (250 mg, 0.90 mmol)을 함유하는 플라스크에 THF (9.0 mL)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 수소화알루미늄리튬 (THF 중 1.0M, 1.8 mL, 1.8 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응을 실온으로 가온되도록 하였다. TLC에 의해 완결되면, 반응물을 물로 조심스럽게 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 [3-(아미노메틸)-5-아이오도페닐]메탄올 (109 mg, 0.44 mmol, 49% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00132
단계 2: 단계 1의 생성물 (109 mg, 0.44 mmol)을 함유하는 플라스크에 디옥산 (1.4 mL) 중 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 (92 mg, 0.50 mmol)의 용액을 첨가하였다. 메탄술폰산을 첨가 (0.02 mL, 0.37 mmol)하고, 반응물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (3-아이오도-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)메탄올 (90 mg, 0.23 mmol, 52% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00133
단계 3: DMF (71 mL) 중 단계 2의 생성물 (2.79 g, 7.06 mmol)을 함유하는 플라스크에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1.60 g, 10.59 mmol), 이미다졸 (0.96 g, 14.12 mmol) 및 DMAP (86 mg, 0.71 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-5-아이오도페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (3.46 g, 6.79 mmol, 96% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00134
단계 4: 플라스크에 단계 3의 생성물 (3.46 g, 6.79 mmol), (비스피나콜레이토)디보론 (2.59 g, 10.19 mmol), 디시클로헥실[2',4',6'-트리(프로판-2-일)비페닐-2-일]포스판 (324 mg, 0.68 mmol), Pd(OAc)2 (76 mg, 0.34 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.33 g, 13.59 mmol)을 첨가하고, 이어서 탈기된 디옥산 (68 mL)을 첨가하였다. 용액을 5회 배기시킨 다음 아르곤으로 퍼징한 다음, 85℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (2.75 g, 5.40 mmol, 79% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00135
단계 5: 단계 4의 생성물 (750 mg, 1.47 mmol), 디시클로헥실[2',4',6'-트리(프로판-2-일)비페닐-2-일]포스판 (70 mg, 0.15 mmol), Pd2(dba)3 (67 mg, 0.074 mmol), 탄산세슘 (959 mg, 2.94 mmol)을 함유하는 플라스크에 디옥산 (2.7 mL) 및 물 (270 μL)의 탈기된 혼합물 중 5-브로모티아졸의 용액을 첨가하였다. 용액을 5회 배기시킨 다음 아르곤으로 퍼징한 다음, 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-5-(1,3-티아졸-5-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (414 mg, 0.89 mmol, 60% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00136
중간체 43: 4-시클로프로필-N-[3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)페닐]피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00137
2-메틸 테트라히드로푸란 (10.7 mL) 중 4-시클로프로필-N-(3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리미딘-2-아민 (750 mg, 2.14 mmol)의 용액에 5-브로모티아졸 (406 mg, 2.35 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (87 mg, 0.11 mmol) 및 수성 탄산나트륨 (2M, 2.14 mL)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, N2로 5분 동안 퍼징하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (황산마그네슘)시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-시클로프로필-N-[3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)페닐]피리미딘-2-아민 (600 mg, 1.95 mmol, 91% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00138
중간체 44: 4-이소프로필-N-(3-메틸-5-(티아졸-5-일)페닐)피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00139
2-메틸 테트라히드로푸란 (7.1 mL) 중 4-이소프로필-N-(3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리미딘-2-아민 (500 mg, 1.42 mmol)의 용액에 5-브로모티아졸 (318 mg, 1.84 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (58 mg, 0.07 mmol) 및 수성 탄산나트륨 (2M, 1.42 mL)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, N2로 5분 동안 퍼징하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-이소프로필-N-(3-메틸-5-(티아졸-5-일)페닐)피리미딘-2-아민 (366 mg, 1.18 mmol, 83% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00140
중간체 45: 2-{[3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)페닐]아미노}피리미딘-4-카르복실산 트리플루오로아세테이트
Figure 112012056515324-pct00141
탈기된 1,4 디옥산 (11 mL) 중 2-클로로피리미딘-4-카르복실산 (417 mg, 2.6 mmol) 및 3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)아닐린 (500 mg, 2.6 mmol)의 용액에 Pd(OAc)2 (59 mg, 0.26 mmol), 크산트포스 (228 mg, 0.39 mmol) 및 Cs2CO3 (2.6 g, 7.9 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃로 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 디클로로메탄과 pH 1 완충액 각각 100 mL 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 역상 HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산 완충액을 포함하는 물을 사용하여 35-70% 아세토니트릴 구배)에 의해 정제하여 2-{[3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)페닐]아미노}피리미딘-4-카르복실산 트리플루오로아세테이트 (20 mg, 1.8%)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00142
중간체 46: 3-메틸-N-[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-5-(1,3-티아졸-5-일)아닐린
Figure 112012056515324-pct00143
탈기된 1,4-디옥산 (1.1 mL) 중 2-클로로-4-(펜타플루오로에틸)피리미딘 (61 mg, 0.26 mmol) 및 3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)아닐린 (50 mg, 0.26 mmol)의 용액에 크산트포스 (23 mg, 0.039 mmol), Pd(OAc)2 (5.9 mg, 0.026 mmol) 및 Cs2CO3 (172 mg, 0.53 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃로 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 EtOAc (10 mL)와 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 (10 mL)으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 상에서 정제하여 (헥산 중 20-60% 에틸 아세테이트) 무색 발포체로서 3-메틸-N-[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-5-(1,3-티아졸-5-일)아닐린 (13 mg, 13%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00144
중간체 47: 4-[1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-N-[3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)페닐]피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00145
단계 1: 1:1 물 tBuOH (7.2 mL) 중 2-클로로-4-에티닐피리미딘 (200 mg, 1. 4mmol) 및 1-(아지도메틸)-4-메톡시벤젠 (t-부탄올 중 0.5M, 2.9 mL, 1.44 mmol)의 용액에 황산구리 (II) 5수화물 (36 mg, 0.14 mmol) 및 아스코르브산나트륨 (143 mg, 0.72 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (50 mL)과 EtOAc (50 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (50 mL)로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 (50 mL)으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 상에서 정제하여 (헥산 중 30-50% 에틸 아세테이트) 백색 고체로서 2-클로로-4-[1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]피리미딘 (256 mg, 59%)을 수득하였다.
단계 2: 탈기된 1,4-디옥산 (1.3 mL) 중 3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)아닐린 (63 mg, 0.33 mmol) 및 단계 1의 생성물 (100 mg, 0.33 mmol)의 용액에 Pd(OAc)2 (7.4 mg, 0.033 mmol), 크산트포스 (29 mg, 0.050 mmol) 및 Cs2CO3 (216 mg, 0.66 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃로 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 EtOAc (10 mL)와 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 (10 mL)으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 상에서 정제하여 (헥산 중 30-70% 에틸 아세테이트) 무색 발포체로서 4-[1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-N-[3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)페닐]피리미딘-2-아민 (50 mg, 33%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00146
중간체 48: 5-클로로-N-[3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)페닐]피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00147
2,5-디클로로피리미딘 (2 g, 13.42 mmol), 3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)아닐린 (2.55 g, 13.42 mmol), PdOAc2 (0.603 g, 2.68 mmol), 크산트포스 (2.330 g, 4.03 mmol) 및 탄산세슘 (8.75 g, 26.8 mmol)을 함유하는 플라스크를 5분 동안 탈기하였다. 디옥산 (89 ml)을 첨가하고, 아르곤을 혼합물을 통해 15분 동안 버블링하였다. 온도를 110℃로 증가시키고, 반응물을 그 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응물을 염수 및 물로 희석하고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (0-70% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 5-클로로-N-[3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)페닐]피리미딘-2-아민 (2.95 g, 73%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00148
중간체 49: 5-플루오로-4-메틸-N-[3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)페닐]피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00149
2-클로로-5-플루오로-4-메틸피리미딘 (500 mg, 3.41 mmol), 3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)아닐린 (649 mg, 3.41 mmol), PdOAc2 (77 mg, 0.341 mmol), 크산트포스 (296 mg, 0.512 mmol), 및 탄산세슘 (2223 mg, 6.82 mmol)을 플라스크 중에서 합하고, 아르곤으로 탈기하였다. 디옥산 (12 mL)을 첨가하고, 용액을 아르곤으로 5분 동안 탈기하였다. 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 염수 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성부를 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (0-40% EtOAc:CH2Cl2)에 의해 정제하여 5-플루오로-4-메틸-N-[3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)페닐]피리미딘-2-아민 (588 mg, 57%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00150
중간체 50: 5-플루오로-N-[3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)페닐]피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00151
2-클로로-5-플루오로피리미딘 (0.443 ml, 3.58 mmol), 3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)아닐린 (682 mg, 3.58 mmol), PdOAc2 (80 mg, 0.358 mmol), 크산트포스 (311 mg, 0.538 mmol) 및 탄산세슘 (2336 mg, 7.17 mmol)을 플라스크 중에서 합하고, 아르곤으로 탈기하였다. 디옥산 (12 mL)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기하였다. 이어서, 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 염수 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성부를 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (0-40% EtOAc:CH2Cl2)에 의해 정제하여 5-플루오로-N-[3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)페닐]피리미딘-2-아민 (947 mg, 92%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00152
중간체 51: 4-시클로프로필-5-플루오로-N-[3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)페닐]피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00153
단계 1: 5-플루오로-2,4-디클로로피리미딘 (5 g, 29.9 mmol), 시클로프로필 보론산 (2.57 g, 29.9 mmol), 제3 인산칼륨 (15.89 g, 74.9 mmol) 및 PdCl2(dppf)-디클로로메탄 부가물 (1.22 g, 1.50 mmol)을 건조 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 아르곤으로 탈기한 다음, 테트라히드로푸란 (150 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기한 다음, 67℃로 가열하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (1000 mL)로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 2-클로로-4-시클로프로필-5-플루오로피리미딘 (4.1 g, 23.8 mmol, 79% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00154
단계 2: 3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)아닐린 (0.250 g, 1.31 mmol), 단계 1의 생성물 (0.227 g, 1.31 mmol), 아세트산팔라듐(II) (0.0295 g, 0.131 mmol), 크산트포스 (0.114 g, 0.197 mmol) 및 탄산세슘 (0.856 g, 2.63 mmol)을 건조 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 아르곤으로 탈기한 다음, 디옥산 (4.4 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기한 다음, 100℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/디클로로메탄 구배)에 의해 정제하여 4-시클로프로필-5-플루오로-N-[3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)페닐]피리미딘-2-아민 (0.390 g, 1.20 mmol, 91% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00155
중간체 52: N-[3-플루오로-5-(1,3-티아졸-5-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00156
단계 1: 3-브로모-5-플루오로아닐린 (2.23 g, 11.7 mmol), 비스피나콜레이토디보론 (3.28 g, 12.9 mmol), Pd2(dba)3 (0.269 g, 0.293 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (0.329 g, 1.17 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.84 g, 18.8 mmol)을 건조 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 아르곤으로 탈기한 다음, 디옥산 (25 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5분 동안 탈기한 다음, 95℃로 가열하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (2.66 g, 11.2 mmol, 96% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00157
단계 2: 단계 1의 생성물 (2.66 g, 11.2 mmol), 2-브로모-1,4-티아졸 (1.00 ml, 11.2 mmol), Pd2(dba)3 (0.514 g, 0.561 mmol), X-phos (0.535 g, 1.122 mmol) 및 탄산세슘 (7.31 g, 22.4 mmol)을 건조 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 아르곤으로 탈기한 다음, 디옥산 (25 ml) 및 물 (2.5 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기한 다음, 95℃로 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 3-플루오로-5-(1,3-티아졸-5-일)아닐린 (2.27 g, 9.49 mmol, 85% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00158
단계 3: 단계 2의 생성물 (0.93 g, 4.79 mmol), 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 (0.874 g, 4.79 mmol), 아세트산팔라듐(II) (0.107 g, 0.479 mmol), 크산트포스 (0.416 g, 0.718 mmol) 및 탄산세슘 (3.12 g, 9.58 mmol)을 건조 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 아르곤으로 탈기한 다음, 디옥산 (20 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기한 다음, 90℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 고체를 수득하였다. 고체를 뜨거운 에틸 아세테이트 (25 mL) 중에 용해시킨 다음, 냉각시키면서 헥산 (50 mL)으로 연화처리하였다. 2시간 후, 혼합물을 여과하여 N-[3-플루오로-5-(1,3-티아졸-5-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (1.18 g, 3.47 mmol, 72% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00159
중간체 53: 2-클로로-4-[(1E)-3-메톡시프로프-1-엔-1-일]피리미딘
Figure 112012056515324-pct00160
마이크로웨이브 용기에 2,4-디클로로피리미딘 (500 mg, 3.36 mmol), 3-아세톡시-1-프로페닐보론산 피나콜 에스테르 (997 mg, 5.03 mmol) 및 고체 제3 인산칼륨 (2.14 g, 10.1 mmol)를 채우고, 이어서 이를 2-메틸테트라히드로푸란 (4 ml) 및 물 (1 ml) 중에 현탁시켰다. 용기를 3회 탈산소화시키고, 이어서 아세트산팔라듐(II) (37.7 mg, 0.17 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (138 mg, 0.34 mmol)을 도입하고, 암색 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 125℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (80 ml)로 희석하고, EtOAc (2x75 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 오렌지색 오일을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2: 100% Hex 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 2-클로로-4-[(1E)-3-메톡시프로프-1-엔-1-일]피리미딘 (623 mg, 3.21 mmol, 96% 수율)을 오렌지색-적색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00161
중간체 54: 2-클로로-4-(프로판-2-일옥시)피리미딘
2-프로판올 (84 mL) 중 2,4-디클로로피리미딘 (5.0 g, 34 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (12 g, 37 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 65℃로 3시간 동안 가열하였으며, 그 후 반응물을 여과하고, 농축시켰다. 실리카 상에서 0-10% EtOAc/헥산 구배의 용매계 사용하여 무색 오일로서 2-클로로-4-(프로판-2-일옥시)피리미딘 (2.4 g, 41%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00162
중간체 55: 4-tert-부틸-2-클로로피리미딘
2-클로로피리미딘 (1.0 g, 8.7 mmol)을 함유하는 건조 플라스크에 무수 Et2O (8.7 mL)를 첨가하고, 용액을 -30℃로 냉각시켰다. tBuLi (n-펜탄 중 1.7M 용액, 5.7 mL, 9.6 mmol)를 적가하고, 반응물을 -30℃에서 30분 동안 유지하였다. 반응물을 0℃로 가온하고, 그 온도에서 30분 동안 교반하였으며, 이 때 반응물을 THF (3 mL) 및 물 (1 mL) 중 아세트산 (0.60 mL, 10.5 mmol)의 용액의 적가에 의해 켄칭하였다. 반응을 0℃에서 유지하고, THF (8.7 mL) 중 DDQ (2.38 g, 10.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 15분 후, NaOH (1M, 1 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하고, 암색 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL) 및 물 (50 mL)을 함유하는 분리 깔때기로 옮겼다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (50 mL)로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 (50 mL)으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 유성 흑색 잔류물 실리카 상에 흡수시키고, 이어서 실리카 상에서 5 → 30% EtOAc/헥산 구배의 용매계를 사용하는 크로마토그래피에 의해 연황색 오일로서 4-tert-부틸-2-클로로피리미딘 (1.00 g, 67%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00163
중간체 56: 2-클로로-4-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리미딘
MeOH (23 ml) 중 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (0.625 ml, 4.61 mmol), 나트륨 메톡시드 (0.124 g, 2.304 mmol)의 용액을 제조하였다. 용액을 실온에서 교반하였다. 50분 후, 추가의 NaOMe (110 mg)를 첨가하였다. 총 2시간 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (5-25% EtOAc/헥산)하여 2-클로로-4-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (118.9 mg, 0.503 mmol, 10.92% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00164
중간체 57: 메틸 2-클로로피리미딘-4-카르복실레이트
0℃에서 1:1 벤젠 (5 mL) 및 MeOH (5 mL) 중 2-클로로피리미딘-4-카르복실산 (1.0 g, 6.31 mmol)의 용액에 트리메틸실릴-디아조메탄 (헥산 중 2.0M 용액, 3.78 mL, 7.57 mmol)을 적가하였다. 용액을 14시간 동안 교반되도록 하고, 농축 건조시켰다. 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)하여 메틸 2-클로로피리미딘-4-카르복실레이트 (980 mg, 5.68 mmol, 90% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00165
중간체 58: 2-(2-클로로피리미딘-4-일)프로판-2-올
-20℃에서 질소 분위기 하에 THF (0.25 mL) 및 톨루엔 (1 mL)의 용액에 0℃에서 메틸 염화마그네슘 (THF 중 3.0M, 1 mL, 2.90 mmol)에 이어서 t-BuOH (0.750 mL THF 중 0.050 mL, 0.579 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 용액을 -20℃로 다시 냉각시키고, THF (1 mL) 중 메틸 2-클로로피리미딘-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 2-(2-클로로피리미딘-4-일)프로판-2-올 (71 mg, 0.41 mmol, 71% 수율을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00166
중간체 59: 2-클로로-N-메톡시-N-메틸피리미딘-4-카르복스아미드
디클로로메탄 (15 mL) 중 2-클로로피리미딘-4-카르복실산 (3.95 g, 24.9 mmol) 및 N-메톡시메탄아민 염화수소 염 (2.43 g, 24.9 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (6.95 mL, 50 mmol) 및 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (13 g, 24.91 mmol)를 첨가하고, 4시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2-클로로-N-메톡시-N-메틸피리미딘-4-카르복스아미드 (3.30 g, 16.37 mmol, 66% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00167
중간체 60: 1-(2-클로로피리미딘-4-일)에타논
-78℃에서 질소 분위기 하에 THF (3 mL) 중 2-클로로-N-메톡시-N-메틸피리미딘-4-카르복스아미드 (75 mg, 0.372 mmol)의 용액에 메틸 염화마그네슘 (THF 중 3.0M, 0.124 mL, 0.372 mmol)을 적가하였다. 용액을 실온으로 1시간 동안 가온하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl로 세척하고, 유기 층을 포화 수성 NaHCO3으로 중화시키고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 1-(2-클로로피리미딘-4-일)에타논 (45 mg, 0.29 mmol, 77% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00168
중간체 61: 1-(2-클로로피리미딘-4-일)에탄올
0℃에서 MeOH (5 mL) 중 1-(2-클로로피리미딘-4-일)에타논 (600 mg, 3.83 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (145 mg, 3.83 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 1-(2-클로로피리미딘-4-일)에탄올 (220 mg, 1.39 mmol, 36% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00169
중간체 62: 2-클로로-4-(1-플루오로에틸)피리미딘
0℃에서 디클로로메탄 (3 mL) 중 1-(2-클로로피리미딘-4-일)에탄올 (150 mg, 0.950 mmol)의 용액에 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (183 mg, 1.14 mmol)를 적가하고, 3시간 동안 교반하였다. 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2-클로로-4-(1-플루오로에틸)피리미딘 (75 mg, 0.467 mmol, 49% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00170
중간체 63: (2-클로로피리미딘-4-일)(시클로프로필)메타논
-78℃에서 질소 분위기 하에 THF (9 mL) 중 2-클로로-N-메톡시-N-메틸피리미딘-4-카르복스아미드 (893 mg, 4.43 mmol)의 용액에 시클로프로필 마그네슘 브로마이드 (THF 중 0.5M, 13.3 mL, 6.64 mmol)를 적가하였다. 용액을 0℃로 가온하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (2-클로로피리미딘-4-일)(시클로프로필)메타논 (360 mg, 1.97 mmol, 45% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00171
중간체 64: 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-시클로프로필에탄올
-78℃에서 질소 분위기 하에 THF (3 mL) 중 (2-클로로피리미딘-4-일)(시클로프로필)메타논 (175 mg, 0.958 mmol)의 용액에 메틸 염화마그네슘 (디에틸 에테르 중 3.0M, 0.380 mL, 1.15 mmol)을 적가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-시클로프로필에탄올 (115 mg, 0.579 mmol, 60% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00172
중간체 65: (2-클로로피리미딘-4-일)(시클로프로필)메탄올
0℃에서 MeOH (3 mL) 중 (2-클로로피리미딘-4-일)(시클로프로필)메타논 (150 mg, 0.821 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (31 mg, 0.821 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 (2-클로로피리미딘-4-일)(시클로프로필)메탄올 (150 mg, 0.812 mmol, 99% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00173
중간체 66: 2-클로로-4-[시클로프로필(플루오로)메틸]피리미딘
0℃에서 디클로로메탄 (2 mL) 중 (2-클로로피리미딘-4-일)(시클로프로필)메탄올 (75 mg, 0.406 mmol)의 용액에 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (66 mg, 0.410 mmol)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 용액을 농축 건조시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2-클로로-4-[시클로프로필(플루오로)메틸]피리미딘 (20 mg, 0.107 mmol, 26% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00174
중간체 67: 트리메틸[(2-메틸부트-3-인-2-일)옥시]실란
2-메틸부트-3-인-2-올의 용액 (140 g, 1.67 mol)에 질소 분위기 하에 DMAP (20 g 0.17 mol), Et3N (927 ml, 3.33 mol) 및 TMS-Cl (289 g, 2.66 mol)을 5도에서 첨가하였다. 1시간 교반한 후, 혼합물을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 증류시켜 트리메틸[(2-메틸부트-3-인-2-일)옥시]실란 (150 g, 0.96 mol)을 수득하였다.
중간체 68: (3E)-2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-3-엔-2-올
Figure 112012056515324-pct00175
THF 중 디시클로헥실보란 (80 ml, 0.08 mol)의 현탁액을 감압 하에 증발시켜 순수한 디시클로헥실보란을 수득하였다. 피나콜보란 (102.2 g, 0.81 mol) 및 트리메틸[(2-메틸부트-3-인-2-일)옥시]실란 (115 g, 0.74 mol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 공기를 용액을 통해 실온에서 2시간 동안 버블링하였다. 혼합물을 THF로 희석하고, 시트르산 (16 g, 0.083 mol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 농축시키고, 에테르로 추출하였다. 유기 층을 NaHCO3의 포화 수용액으로 4시간 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3E)-2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-3-엔-2-올을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00176
중간체 69: (3E)-4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸부트-3-엔-2-올
Figure 112012056515324-pct00177
디옥산 (4 mL) 및 탄산나트륨 (물 중 2M, 0.25 mL, 0.5 mmol) 중 2,4-디클로로피리미딘 (71 mg, 0.476 mmol)의 용액에 (3E)-2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-3-엔-2-올 (100 mg, 0.476 mmol) 및 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0) (55 mg, 0.048 mmol)을 첨가하였다. 용액을 버블링 질소 기체에 의해 탈기하고, 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (3E)-4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸부트-3-엔-2-올을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00178
중간체 70: 황색 오일로서의 2-클로로-4-(디플루오로메틸)피리미딘
퍼징하고 질소의 불활성 분위기로 유지된 500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (200 mL) 중 2-클로로피리미딘-4-카르브알데히드 (15.0 g, 104 mmol, 1.00 당량, 98%)의 용액을 채웠다. 이어서 0℃에서 비스[(2-메톡시에틸)아미노]황 트리플루오라이드 (46.0 g, 208 mmol, 2.00 당량, 100%)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 50 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 3x100 mL로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 적용하고, DCM/펜탄 (2:1)으로 용리시켜 2-클로로-4-(디플루오로메틸)피리미딘 (2.38 g, 14% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00179
중간체 71: tert-부틸 4-[5-(3-아미노-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트
Figure 112012056515324-pct00180
단계 1: THF (82 mL)을 함유하는 플라스크에 이소프로필마그네슘 클로라이드/염화리튬 (THF 중 1.2M, 37.7 mL, 45 mmol)을 첨가하였다. THF (20 mL) 중 티아졸 (3.5 g, 41 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. THF (20 mL) 중 tert-부틸 4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (12.23 g, 62 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 염화암모늄으로 천천히 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-히드록시-4-(1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실레이트 (9.25 g, 33 mmol, 79% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00181
단계 2: 단계 1의 생성물 (9.25 g, 33 mmol)을 함유하는 플라스크에 DMF (36 mL)에 이어서 n-브로모숙신이미드 (6.97 g, 32 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 LCMS에 의해 완결될 때까지 교반되도록 하였다. 반응물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트 (9.24 g, 25.5 mmol, 78% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00182
단계 3: 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1.6 g, 6.96 mmol), 단계 2의 생성물 (2.52 g, 6.96 mmol), 디시클로헥실[2',4',6'-트리(프로판-2-일)비페닐-2-일]포스판 (0.33 g, 0.70 mmol), Pd2(dba)3 (0.32 g, 0.35 mmol), 탄산세슘 (6.80 g, 20.9 mmol)을 함유하는 플라스크에 디옥산 (23 mL) 및 물 (2.3 mL)의 탈기된 혼합물을 첨가하였다. 용액을 5회 배기시킨 다음 아르곤으로 퍼징한 다음, 100℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-[5-(3-아미노-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00183
중간체 72: 에틸 4-[5-(3-아미노-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2-메틸시클로헥산카르복실레이트
Figure 112012056515324-pct00184
3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (402 mg, 1.7 mmol), 에틸 4-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2-메틸시클로헥산카르복실레이트 (400 mg, 1.1 mmol), Pd2(dba)3 (105 mg, 0.11 mmol), X-phos (55 mg, 0.11 mmol) 및 Cs2CO3 (1.12 g, 3.45 mmol)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 탈기된 10:1 1,4 디옥산/H2O 4.3 mL를 첨가하였다. 반응물을 100℃로 16시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, EtOAc (50 mL)와 포화 수성 중탄산나트륨 (50 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (50 mL)로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 상에서 정제하여 에틸 4-[5-(3-아미노-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2-메틸시클로헥산카르복실레이트 (344 mg, 80%)를 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00185
중간체 73: 2-[5-(3-아미노-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-술폰아미드
Figure 112012056515324-pct00186
2-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)프로판-2-술폰아미드 (1.223 g, 4.29 mmol), 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1.00 g, 4.29 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.196 g, 0.214 mmol), X-phos (0.204 g, 0.429 mmol) 및 탄산세슘 (4.19 g, 12.87 mmol)을 플라스크에서 합하고, 밀봉하고, N2로 퍼징 (3회)하였다. 탈기된 디옥산 (15 mL) 및 물 (1.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 건조 로딩, 구배 용리 CH2Cl2 중 0 → 75% EtOAc)하여 2-[5-(3-아미노-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-술폰아미드 (0.302 g, 0.97 mmol, 22.6% 수율)를 황갈색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00187
중간체 74: 시스-메틸-4-[5-(3-아미노-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트
Figure 112012056515324-pct00188
시스-메틸 4-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트 (1.372 g, 3.94 mmol), 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.918 g, 3.94 mmol), 탄산세슘 (3.85 g, 11.82 mmol), X-Phos (0.188 g, 0.394 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.180 g, 0.197 mmol)을 플라스크에 넣고, 3회 배기시키고 N2로 퍼징하였다. 디옥산 (13 mL) 및 물 (1.3 mL)을 하부 N2 버블링에 의해 탈기하고, 반응 용기에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반한 다음, EtOAc (25 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (25 mL), 염수 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 2%에서 12% EtOAc)에 의해 정제하여 시스-메틸-4-[5-(3-아미노-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트 (1.33 g, 3.54 mmol, 90% 수율)를 오렌지색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00189
중간체 75: 8-[5-(3-아미노-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올
Figure 112012056515324-pct00190
단계 1: 티아졸 (25.0 mL, 352 mmol)을 THF (300 mL)로 희석하고, -78℃로 냉각시켰다. n-BuLi (220 mL, 352 mmol)를 내부 온도가 -65℃를 초과하지 않도록 하는 속도에서 첨가하였다. 황색 슬러리가 형성되었으며, 첨가는 40분이 걸렸다. 반응물을 20분 동안 에이징시키고, 이어서 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (50 g, 320 mmol)을 THF 중 용액 (420 mL)으로서 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 2시간 후, 반응물을 물로 켄칭하고, 냉각 조를 제거하고, 내부 온도가 0℃에 도달할 때까지 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 층을 분리한 후, 수성부를 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 점성의 오렌지색 오일을 수득하였다. EtOAc를 첨가하고, 100 mL까지 농축시켰다. 헥산을 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, -10℃로 냉각시키고, 여과하였다. 백색 케이크를 헥산 (2x)으로 세척한 다음, 질소 백 하에 건조시켜 8-(1,3-티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 (66 g, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 단계 1의 생성물 (60.5 g, 251 mmol)을 DMF (365 mL)로 희석하였다. N-브로모숙신이미드 (49.1 g, 276 mmol)를 첨가하고, 용액을 50℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 열로부터 제거하고, 45℃로 냉각시키고, 15.8 g Na2SO3을 함유하는 H2O (600 mL)를 적가하여 고체를 수득하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 여과하고, H2O (300 mL)로 2회 세척하였다. 케이크를 질소 백 하에 밤새 건조시켜 8-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 (68.2 g, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (2.00 g, 8.58 mmol), 단계 2의 생성물 (2.75 g, 8.58 mmol), X-Phos (0.409 g, 0.858 mmol), 탄산세슘 (8.39 g, 25.7 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.393 g, 0.429 mmol)을 아르곤으로 플러싱된 플라스크에 채웠다. 탈기된 디옥산 (30 ml) 및 물 (3 mL)을 첨가하고, 반응물을 100℃로 40시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (40%-100% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 8-[5-(3-아미노-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 (1.93 g, 65%)을 갈색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00191
중간체 76: 2-[5-(3-아미노-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로판-2-올
Figure 112012056515324-pct00192
단계 1: 이소프로필마그네슘 클로라이드-염화리튬 착체 (2.98 ml, 3.88 mmol)를 THF (4 mL) 중에 용해시켰다. THF (2 mL) 중 티아졸 (0.252 ml, 3.52 mmol)을 천천히 첨가하였다. 1시간 후, THF (2 mL) 중 1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-프로판온 (0.816 ml, 4.23 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (5%-10% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1,3-티아졸-2-일)프로판-2-올 (383 mg, 40%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00193
단계 2: 단계 1의 생성물 (364 mg, 1.331 mmol)을 DMF (2 ml) 중에 용해시켰다. N-브로모숙신이미드 (284 mg, 1.597 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 유지하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0%-10% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 2-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로판-2-올 (104 mg, 22%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00194
단계 3: 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (69 mg, 0.296 mmol), 단계 2의 생성물 (104 mg, 0.296 mmol), X-Phos (14.11 mg, 0.030 mmol), 탄산세슘 (289 mg, 0.888 mmol) 및 Pd2(dba)3 (13.55 mg, 0.015 mmol)을 Ar로 플러싱된 플라스크에 채웠다. 탈기된 디옥산 (1.2 ml) 및 물 (.12 ml)을 첨가하고, 110℃로 5.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10-30% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 2-[5-(3-아미노-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로판-2-올 (82 mg, 73%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00195
중간체 77: 4-[5-(3-아미노-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2,2,3-트리메틸시클로헥산카르복실산
Figure 112012056515324-pct00196
리튬 디이소프로필아미드 (5110 μL, 9.20 mmol)를 THF (7 mL) 중 3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)아닐린 (500 mg, 2.63 mmol)의 -78℃ 용액에 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 에이징하면서 -60℃로 가온되도록 하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 내부 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서 THF (6 mL) 중 2,2,3-트리메틸-4-옥소시클로헥산카르복실산 (600 mg, 3.26 mmol)을 조금씩 첨가하였다. -78℃에서 5분 후, 반응물을 실온으로 가온하고, EtOAc로 희석시키고, 수성 포화 염화암모늄 (3x)으로 세척하였다. 합한 수성부를 10% IPA:CHCl3 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 건조시켜 4-[5-(3-아미노-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2,2,3-트리메틸시클로헥산카르복실산 (121 mg, 12%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00197
중간체 78: 시스-1-[5-(3-아미노-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산-1,4-디올
Figure 112012056515324-pct00198
단계 1: 티아졸 (25.02 mL, 352 mmol)을 THF (300 mL)로 희석하고, -78℃로 냉각시켰다. n-BuLi (1.6M, 220 mL, 532 mmol)를 내부 온도가 -65℃를 초과하지 않는 속도로 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 에이징시키고, 이어서 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (50g, 320 mmol)을 THF 중 용액 (420 mL)으로서 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하였다. 플라스크를 냉각 조로부터 제거하고, 0℃에 도달할 때까지 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 염수가 있는 분리 깔때기로 옮긴 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오렌지색 점성의 오일을 수득하였다. 오일을 EtOAc로 희석하고, 농축시켜 ~100 mL를 수득하였다. 교반용 막대를 플라스크에 첨가하고, 헥산을 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, -10℃로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 헥산 (2x)으로 세척하고 건조시켜 8-(1,3-티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 (66 g, 274 mmol, 85% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 단계 1의 생성물 (60.5 g, 251 mmol)을 DMF (5 mL)로 희석하였다. 이 용액에, NBS (49.1 g, 276 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 45℃로 냉각시키고, Na2SO3 (15.8 g, 125 mmol)을 함유하는 H2O (600 mL)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 여과하고, H2O (2x, 300 mL)로 세척하였다. 여과물을 질소 하에 건조시켜 8-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 (68.15 g, 213 mmol, 85% 수율)을 수득하였다.
단계 3: 단계 2의 생성물 (15 g, 46.8 mmol)을 THF (10 mL)로 희석하였다. HCl (6 N, 78 mL)을 첨가하고, 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, NaOH (6 N, 78 mL)를 첨가하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2x)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하여 전달하고, ~20 mL로 농축시키고, 여기에 헥산 (60 mL)을 적가하였다. 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 헥산 (2 x 15 mL)으로 세척하고, 건조시켜 4-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시시클로헥사논 (11.25 g, 40.8 mmol, 87% 수율)을 수득하였다.
단계 4: 단계 3의 생성물 (6.5 g, 23.54 mmol)을 THF (10 mL)로 희석한 다음, -76℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 < -75℃로 유지하면서 LiBH4 (THF 중 2M, 14.1 mL, 28.2 mmol)를 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 수성 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2x)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피하고, 고진공 하에 건조시켜 백색 고체로서 시스-1-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산-1,4-디올 (5.2 g, 18.69 mmol, 79% 수율)을 수득하였다.
단계 5: 바이알에 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.84 g, 3.60 mmol), 단계 4의 생성물 (1.002 g, 3.60 mmol), 탄산세슘 (3.52 g, 10.81 mmol), Pd2(dba)3 (0.165 g, 0.180 mmol), x-phos(0.172 g, 0.360 mmol), 디옥산 (14.62 ml) 및 물 (1.462 ml)을 채웠다. 혼합물을 아르곤 하에 110℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0-20% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 시스-1-[5-(3-아미노-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산-1,4-디올 (871.5 mg, 2.86 mmol, 79% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00199
중간체 79: 메틸 (1S,4R)-4-(5-{3-[(아세틸옥시)메틸]-5-아미노페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트
Figure 112012056515324-pct00200
단계 1: N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 3-브로모-5-니트로벤질 알콜 (5 g, 21.5 mmol)의 용액을 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (4.9 g, 32.3 mmol) 및 이미다졸 (2.5 g, 36.6 mmol)로 처리하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-75% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 [(3-브로모-5-니트로벤질)옥시](tert-부틸)디메틸실란 (7.32 g, 20.1 mmol, 93% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 디옥산 (50 mL) 중에 용해시킨 단계 1의 생성물의 용액 (7.25 g, 21 mmol)에 비스(피나콜레이토)디보론 (8 g, 31 mmol) 및 아세트산칼륨 (6.2 g, 63 mmol)을 첨가하였다. 탈산소화 후, 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착체 (0.86 g, 1.05 mmol)를 채웠다. 혼합물을 90℃로 15시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-75% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸(디메틸){[3-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질]옥시}실란 (8.9 g, 18.1 mmol, 80% 수율)을 오렌지색 유성 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00201
단계 3: 디옥산 (30 mL) 및 물 (4 mL) 중 단계 2의 생성물 (7.91 g, 20.1 mmol)의 교반하는 용액에 메틸 (1S,4R)-4-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트 (5 g, 14.4 mmol) 및 탄산세슘 (14 g, 43.1 mmol)을 첨가하였다. 용액을 탈산소화시키고, 이어서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.66 g, 0.72 mmol) 및 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (0.68 g, 1.44 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1:1 포화 수성 중탄산나트륨:염수로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 메틸 (1S,4R)-4-{5-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-5-니트로페닐]-1,3-티아졸-2-일}-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트 (4.4 g, 7.82 mol, 54% 수율)를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00202
단계 4: 아세토니트릴 (20 mL) 중 단계 3의 생성물 (4.4 g, 8.23 mmol)의 용액에 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (4 mL, 24.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하고, 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 (1S,4R)-4-히드록시-4-{5-[3-(히드록시메틸)-5-니트로페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트 (3.5 g, 7.9 mmol, 96% 수율)를 오렌지색-고동색 유성 발포체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00203
단계 5: -20℃에서 디클로로메탄 (1.8 mL) 중에 용해시킨 단계 4의 생성물 (194 mg, 0.46 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (34 μL, 0.48 mmol) 및 트리에틸아민 (129 μL, 0.92 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 (1S,4R)-4-(5-{3-[(아세틸옥시)메틸]-5-니트로페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트 (203 mg, 0.39 mmol, 86% 수율)를 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00204
단계 6: 에탄올 (3.7 mL) 및 물 (0.57 mL) 중에 용해시킨 단계 5의 생성물의 용액 (200 mg, 0.43 mmol)에 철 (72.4 mg, 1.29 mmol)을 첨가하였다. 포화 수성 염화암모늄 (0.57 mL)을 첨가하고, 혼합물을 70℃로 가열하였다. 반응물을 70℃에서 8시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하였다. 필터 케이크를 1:1 에탄올:에틸 아세테이트로 세척한 다음, 여과물을 1:1 물:포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 (1S,4R)-4-(5-{3-[(아세틸옥시)메틸]-5-아미노페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트 (186.5 mg, 0.43 mmol, 100% 수율)를 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00205
중간체 80: 4-(5-브로모-티아졸-2-일)-4-히드록시-트랜스-2-메틸-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112012056515324-pct00206
단계 1: THF (130 mL) 중 트랜스-2-메틸-4-옥소-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 (13 g, 76 mmol) 및 티아졸 (10.9 mL, 153 mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액에 nBuLi (Hex 중 2.5M, 30.6 mL, 76 mmol)를 내부 온도가 < -70℃로 유지되는 속도로 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, MeOH (3.1 mL, 76 mmol)를 도입하고, 반응물을 실온으로 가온하였으며, 여기서 이것을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고; 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시킴으로써 실리카 겔에 흡수시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-4-히드록시-트랜스-2-메틸-4-티아졸-2-일-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 (4.1 g, 16 mmol)를 다른 부분입체이성질체 (7.0g, 27 mmol)와 함게 수득하였다.
단계 2: DMF (30 mL) 중 단계 1의 생성물 (4.1 g, 16 mmol)의 용액에 NBS (3.43 g, 19.3 mmol)를 첨가하였다. 초기 발열이 진정된 후, 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서 이를 실온으로 냉각시키고, 물 (7 g의 아황산나트륨을 함유하는 280 mL)을 첨가하고, 이어서 EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2x)로 세척하였다. 합한 유기부를 H2O로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜, 실리카 겔로 흡수시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(5-브로모-티아졸-2-일)-트랜스-4-히드록시-트랜스-2-메틸-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 (4.75 g, 16.1 mmol)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00207
중간체 81: 프로판-2-일-4-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,6 디메틸시클로헥산카르복실레이트
Figure 112012056515324-pct00208
단계 1: 프로판-2-일 2,6-디메틸-4-옥소시클로헥스-2-엔-1-카르복실레이트 (20 g, 95.1 mmol)를 문헌 절차 (J. Org. Chem. 2007, 72(4), 1458-1453)에 따라 에틸 아세토아세테이트 대신에 이소프로필 아세토아세테이트를 사용하여 제조하고, EtOH (300 mL)로 희석하였다. 질소 블랭킷 하에 생성된 용액에 5% Pd/C (0.8 g)를 첨가하고, 이후 용기를 50 psi의 초기 수소 압력 하에 2시간 동안 진탕하였다. 이어서, 반응 내용물을 추가의 EtOH를 사용하여 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 프로판-2-일 2,6-디메틸-4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (5.2 g, 24.5 mmol)를 수득하였다.
단계 2: 단계 1의 생성물 (5.2 g, 24.5 mmol)을 THF (50 mL)로 희석하고, 여기에 티아졸 (2.63 mL, 36.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃로 냉각시키고, nBuLi (Hex 중 2.5M, 10.3 mL, 25.7 mmol)를 내부 온도가 < -65℃로 유지되는 속도로 적가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하여 켄칭하고, 실온이 되도록 하였다. EtOAc를 첨가하고, 층을 분리하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 프로판-2-일-4-히드록시-2,6-디메틸-4-(1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실레이트 (2.0 g, 6.7 mmol)를 수득하였다.
단계 3: DMF (16 mL) 중 단계 2의 생성물 (2.0 g, 6.7 mmol)의 용액에 NBS (1.38 g, 7.73 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 55℃로 가열하였다. 60분 후, 반응물을 냉각시키고, 물 (30 mL) 중 아황산나트륨 (500 mg)의 용액을 첨가하고, 이어서 EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2x)로 역추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 프로판-2-일-4-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,6 디메틸시클로헥산카르복실레이트 (2.2 g, 5.85 mmol)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00209
중간체 82: 프로판-2-일-4-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,6 디메틸시클로헥산카르복실레이트
Figure 112012056515324-pct00210
단계 1: 프로판-2-일 2,6-디메틸-4-옥소시클로헥스-2-엔-1-카르복실레이트 (20 g, 95.1 mmol)를 문헌 절차 (J. Org. Chem. 2007, 72(4), 1458-1453)에 따라 에틸 아세토아세테이트 대신에 이소프로필 아세토아세테이트를 사용하여 제조하고, EtOH (300 mL)로 희석하였다. 질소 블랭킷 하에 생성된 용액에 5% Pd/C (0.8 g)를 첨가하고, 이후 용기를 50 psi의 초기 수소압 하에 2시간 동안 진탕하였다. 이어서, 반응 내용물을 추가의 EtOH를 사용하여 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 프로판-2-일 2,6-디메틸-4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (6.4 g, 30.1 mmol)를 수득하였다.
단계 2: 단계 1의 생성물 (6.4 g, 30.1 mmol)을 THF (65 mL)로 희석하고, 여기에 티아졸 (3.24 mL, 45.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃로 냉각시키고, nBuLi (Hex 중 2.5M, 12.7 mL, 31.7 mmol)를 내부 온도가 < -65℃로 유지되는 속도로 적가하였다. 첨가가 완결되었을 때 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하여 켄칭하고, 실온이 되도록 하였다. EtOAc를 첨가하고, 층을 분리하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 올-시스-프로판-2-일-4-히드록시-2,6-디메틸-4-(1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실레이트 (4.45 g, 15.0 mmol)를 수득하였다.
단계 3: DMF (34 mL) 중 올-시스-프로판-2-일-4-히드록시-2,6-디메틸-4-(1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실레이트 (4.4 g, 14.8 mmol)의 용액에 NBS (3.03 g, 17.0 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 55℃로 가열하였다. 60분 후, 반응물을 냉각시키고, 물 (30 mL) 중 아황산나트륨 (500 mg)의 용액을 첨가하고, 이어서 EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2x)로 역추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 불순한 생성물을 수득하였다. 생성물을 약간의 헥산 중에서 소용돌이치게하고, 여과하고, 추가량의 헥산으로 세척하여 올-시스-프로판-2-일-4-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,6 디메틸시클로헥산카르복실레이트 (2.4 g, 6.38 mmol)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00211
중간체 83: 2,6-안히드로-5-C-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-3,4-디데옥시헥사노에이트
Figure 112012056515324-pct00212
단계 1: 메틸 2,6-안히드로-3,4-디데옥시-L-에리트로-헥사노에이트 (문헌 [Okada, M. et al. Macromolecules, 1986, 19, 953]에 기재된 바와 같이 제조됨; 500 mg, 3.12 mmol)를 CH2Cl2 (20 mL) 중에 용해시키고, 데스 마르틴 퍼아이오디난 (1986 mg, 4.68 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, Na2S2O3 (물 중 10% 용액) 및 수성 포화 NaHCO3으로 희석하고, CH2Cl2 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 구배 용리: 헥산 중 0에서 50% EtOAc)하여 메틸 5-옥소테트라히드로-2-피란-2H-카르복실레이트 (441 mg, 2.79 mmol, 89%)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 2-브로모티아졸 (0.136 ml, 1.524 mmol)을 THF (10 mL) 중에 용해시키고, -20℃로 냉각시켰다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 (THF 중 2.0M, 0.80 ml, 1.60 mmol)를 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후 (-10℃ 0℃로), 반응물을 -78℃로 냉각시키고, THF (2 ml) 중 단계 1의 생성물 (265 mg, 1.677 mmol)을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 구배 용리: 헥산 중 10에서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 2,6-안히드로-3,4-디데옥시-5-C-1,3-티아졸-2-일헥사노에이트 (59 mg, 0.24 mmol, 15.9%)를 부분입체이성질체 혼합물 (무색 검)로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00213
단계 3: 단계 2의 생성물 (180 mg, 0.740 mmol)을 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, N-브로모숙신이미드 (165 mg, 0.925 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. N-브로모숙신이미드의 두 추가의 분취액 (65.8 mg, 0.370 mmol 및 132 mg, 0.740 mmol)을 72시간에 걸쳐 첨가하여 출발 물질의 완전한 전환을 달성하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 10% Na2S2O3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 구배 용리, 헥산 중 0 → 50% EtOAc)하여 1H-NMR에 의해 측정된 바와 같은 부분입체이성질체의 약 2:1 혼합물로서 메틸 2,6-안히드로-5-C-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-3,4-디데옥시헥사노에이트 (134 mg, 0.416 mmol, 56.2%)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00214
중간체 84(a): 에틸 4-히드록시-3-메틸-4-(1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실레이트
중간체 84(b): 에틸 4-히드록시-3,5-디메틸-4-(1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실레이트
중간체 84(c): 에틸 4-히드록시-3,3-디메틸-4-(1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실레이트
Figure 112012056515324-pct00215
단계 1: 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (41.1 ml, 41.1 mmol)를 THF (153 ml) 중 에틸 4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (7 g, 41.1 mmol)의 -78℃ 용액에 온도가 -70℃를 절대 초과하지 않도록 하면서 첨가하였다. 첨가한 후, 반응물을 30분 동안 에이징하고, 아이오도메탄 (15 ml, 240 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 -70℃ 미만에서 10분 동안 에이징하고, 실온으로 1시간에 걸쳐 천천히 가온하였다. 이어서, 반응물을 50℃로 5시간 동안 가열하였다. 가열 공급원을 제거하고, 반응물을 실온에서 14시간 동안 에이징하였다. 용액을 물과 혼합하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 건조시켜 암적색 오일 (9 g)을 수득하였다. 조 생성물을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 이전 단계로부터의 조 암적색 오일 (9 g)을 THF (150 mL) 중 티아졸 (4.41 mL, 61.7 mmol)과 혼합하고, -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬 (2.5M, 16.46 ml, 41.1 mmol)을 첨가하고, 용액을 -78℃에서 1시간 동안 유지한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (5-100% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 에틸 4-히드록시-3-메틸-4-(1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실레이트 (2.69 g, 24%)를 갈색 오일로서, 그리고 에틸 4-히드록시-3,5-디메틸-4-(1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실레이트 및 에틸 4-히드록시-3,3-디메틸-4-(1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실레이트 (1.09 g, 9%)의 혼합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00216
중간체 85: 에틸 4-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-3-메틸시클로헥산카르복실레이트
Figure 112012056515324-pct00217
N-브로모숙신이미드 (2.222 g, 12.48 mmol)를 DMF (10.51 ml) 중 중간체 84(a) (2.69 g, 9.99 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 에이징하였다. 이어서, 반응물을 수성 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 물과 혼합하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (0-30% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 에틸 4-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-3-메틸시클로헥산카르복실레이트 (2.27 g, 65%)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00218
중간체 86(a): 에틸 4-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-3,5-디메틸시클로헥산카르복실레이트
중간체 86(b): 에틸 4-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-3,3-디메틸시클로헥산카르복실레이트
Figure 112012056515324-pct00219
N-브로모숙신이미드 (1.01 g, 5.64 mmol)를 DMF (5.94 ml) 중 중간체 84(b) 및 중간체 84(c) (1.09 g, 3.85 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 에이징한 다음, 수성 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 물과 혼합하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (0-40% Et2O:헵탄)에 의해 정제하여 에틸 4-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-3,5-디메틸시클로헥산카르복실레이트 및 에틸 4-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-3,3-디메틸시클로헥산카르복실레이트 (1.04 g, 75%)를 황색 오일로서 수득하였다. MS ESI: [M + H]+ m/z 362, 364. 240 mg의 이 물질을 키랄 HPLC (5% EtOH:헵탄)를 사용하여 추가로 정제하여 에틸 4-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-3,5-디메틸시클로헥산카르복실레이트 (71 mg, 30%) (MS ESI: [M + H]+ m/z 362, 364)를 황색 오일로서 및 에틸 4-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-3,3-디메틸시클로헥산카르복실레이트 (110 mg, 46%) (MS ESI: [M + H]+ m/z 362, 364)를 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 87: 메틸 4-[2-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)프로판-2-일]벤조에이트
Figure 112012056515324-pct00220
단계 1: 2-브로모티아졸 (2.72 ml, 30.5 mmol)을 THF (60 ml)에 녹이고, -20℃로 냉각시켰다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 (16.00 ml, 32.0 mmol)를 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후 (-10℃ 0℃로), 반응물을 -78℃로 냉각시키고, THF (10 ml) 중 메틸 4-포르밀벤조에이트 (5.50 g, 33.5 mmol)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 실온에서 1시간 후, 반응물을 수성 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (10-75% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 메틸 4-[히드록시(1,3-티아졸-2-일)메틸]벤조에이트 (7.29 g, 29.2 mmol, 96% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00221
단계 2: 단계 1의 생성물 (4.00 g, 16.05 mmol)을 트리에틸실란 (25.6 ml, 160 mmol)을 함유하는 DCE (80 ml)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (24.72 ml, 321 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 반응물을 톨루엔으로 희석하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc에 다시 녹이고, 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)하여 연황색 검으로서의 메틸 4-(1,3-티아졸-2-일메틸)벤조에이트 (3.13 g, 13.42 mmol, 84% 수율)을 수득하였으며, 이를 정치하여 결정화하였다.
Figure 112012056515324-pct00222
단계 3: 수소화나트륨 (1.072 g, 26.8 mmol)을 THF (7 ml)/DMF (7 ml)에 질소 하에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. THF (4 ml)/DMF (4 ml) 중 단계 2의 화합물 (1.25 g, 5.36 mmol)을 적가하였다. 빙조를 제거하고, 암적색 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 아이오도메탄 (1.675 ml, 26.8 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서 이것을 수성 포화 NH4Cl 및 물로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)하여 무색 검으로서 메틸 4-[2-(1,3-티아졸-2-일)프로판-2-일]벤조에이트 (1.066 g, 4.08 mmol, 76% 수율)을 수득하였으며, 이를 정치하여 결정화하였다.
Figure 112012056515324-pct00223
단계 4: 단계 3 (880 mg, 3.37 mmol)의 화합물을 DMF (17 ml) 중에 용해시키고, N-브로모숙신이미드 (779 mg, 4.38 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 N-브로모숙신이미드 (599 mg, 3.37 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 8시간 후, 반응물을 Na2S2O3 (물 중 10% 용액)로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/헥산)하여 메틸 4-[2-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)프로판-2-일]벤조에이트 (1.057 g, 3.11 mmol, 92% 수율)를 무색 검으로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00224
중간체 88: 메틸 4-[1-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)시클로프로필]벤조에이트
Figure 112012056515324-pct00225
단계 1: 아연 분진, <10 마이크로미터 (2.227 g, 34.1 mmol)을 THF (5 ml) 중에 현탁시키고, 1,2-디브로모에탄 (0.090 ml, 1.048 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 10분 동안 교반하였다. 이것을 이어서 실온으로 냉각시키고, TMS-Cl (0.100 ml, 0.786 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분 후, 활성화된 아연을 0℃로 냉각시키고, THF (20 ml) 중 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트) (6.00 g, 26.2 mmol)을 75분에 걸쳐 적가하였다 (매 ~5-7분에 ~2 mL). 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, 추가량의 THF (25 ml)를 첨가하여 ~0.5M로 희석하였다. 회색 현탁액을 정치되도록 하여, 나머지 아연 고체를 침전시켰으며, 상청액은 브로모[4-(메톡시카르보닐)벤질]아연 (THF 중 0.5M)이었다. 아세트산팔라듐(II) (103 mg, 0.457 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1',1',비페닐 (375 mg, 0.915 mmol)을 플라스크 중에서 합하고, 밀봉하고, 질소 (2x)로 플러싱하였다. 탈기된 THF (15 ml), 2-브로모티아졸 (0.408 ml, 4.57 mmol), 및 THF (27.4 ml, 13.72 mmol) 중 새로이 제조한 0.5M 브로모[4-(메톡시카르보닐)벤질]아연을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 및 물로 희석한 다음, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)하여 황색 오일로서 메틸 4-(1,3-티아졸-2-일메틸)벤조에이트 (1.06 g, 4.54 mmol, 99%)를 수득하였으며, 이를 정치하여 결정화하였다.
Figure 112012056515324-pct00226
단계 2: 수소화나트륨 (0.857 g, 21.43 mmol)을 THF (6 ml)/DMF (6 ml)에 질소 하에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. THF (3 ml)/DMF (3 ml) 중 단계 1의 생성물 (1.00 g, 4.29 mmol)을 적가하였다. 빙조를 제거하고, 암적색 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 1,2-디브로모에탄 (1.478 ml, 17.15 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 녹색 현탁액을 포화 NH4Cl 및 물로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (0-30% Et2O/헥산)하여 메틸 4-[1-(1,3-티아졸-2-일)시클로프로필]벤조에이트 (342 mg, 1.319 mmol, 30.8%)를 무색 검으로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00227
단계 3: 단계 2의 생성물 (459 mg, 1.770 mmol)을 DMF (10 ml) 중에 용해시키고, N-브로모숙신이미드 (473 mg, 2.65 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 Na2S2O3 (물 중 10% 용액)로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (0-25% EtOAc/헥산)하여 메틸 4-[1-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)시클로프로필]벤조에이트 (523 mg, 1.546 mmol, 87% 수율)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00228
중간체 89: 메틸 4-[1-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)에테닐]벤조에이트
Figure 112012056515324-pct00229
단계 1: 플라스크에 2-브로모티아졸 (1.386 ml, 15.55 mmol) 및 THF (30.6 ml)를 채운 다음, 밀봉하고, 아르곤으로 퍼징하였다. 용액를 -20℃로 냉각시키고, 이소프로필마그네슘 클로라이드 (2M, 8.16 ml, 16.32 mmol)를 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 가온하였다. 60분 동안 교반한 후, 용액을 -78℃로 냉각시키고, THF (5.11 ml) 중 메틸 4-아세틸벤조에이트 (3.05 g, 17.10 mmol)를 적가하였다. 이어서, 반응물을 추가로 30분 동안 -78℃에서 교반하고, 이어서 실온으로 가온하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 수성 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (10-75% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 혼합된 분획을 합하고, 농축시키고, 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (10-75% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 재정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 메틸 4-[1-히드록시-1-(1,3-티아졸-5-일)에틸]벤조에이트 (2.54 g, 9.65 mmol, 62.0% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00230
단계 2: N-브로모숙신이미드 (0.933 g, 5.24 mmol)를 단계 1의 생성물 (1.15 g, 4.37 mmol) 및 DMF (8.73 ml)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (0-65% EtOAc/헥산)하여 메틸 4-[1-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-1-히드록시에틸]벤조에이트 (863 mg, 2.52 mmol, 57.7% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00231
단계 3: 바이알에 단계 2의 생성물 (0.86 g, 2.51 mmol) 및 이튼 시약 (15.16 ml, 95 mmol)을 채웠다. 생성된 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 수성 포화 NaHCO3로 조심스럽게 중화하고, 이어서 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (10-65% EtOAc/헥산)하여 메틸 4-[1-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)에테닐]벤조에이트 (799 mg, 2.465 mmol, 98% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00232
중간체 90: 4-(5-브로모-티아졸-2-일)-4-히드록시-2-메틸-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112012056515324-pct00233
단계 1: THF (154 mL) 중 시스-2-메틸-4-옥소-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르 (22 g, 119 mmol) 및 티아졸 (16.9 mL, 239 mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액에 nBuLi (Hex 중 1.6M, 74.6 mL, 119 mmol) 내부 온도가 < -65℃로 유지되도록 하는 속도로 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, MeOH (4.83 mL, 119 mmol)를 도입하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 여기서 이를 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-히드록시-2-메틸-4-티아졸-2-일-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르 (21 g, 78 mmol)를 수득하였다.
단계 2: DMF (140 mL) 중 단계 1의 생성물 (20 g, 74.3 mmol)의 용액에 NBS (15.9 g, 89 mmol)를 첨가하였다. 초기 발열 진정된 후, 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서 이것을 실온으로 냉각시키고, 물 (7 g의 아황산나트륨을 함유하는 280 mL)을 첨가하고, 이어서 EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2x)로 역추출한 다음, 합한 유기부를 H2O로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(5-브로모-티아졸-2-일)-4-히드록시-2-메틸-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르 (20 g, 57.4 mmol)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00234
중간체 91: 4-(5-브로모-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,5-디메틸-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112012056515324-pct00235
단계 1: 시스-2-메틸-4-옥소-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르 (25 g, 136 mmol)를 테트라히드로푸란 (250 mL) 중에 용해시키고, 드라이 아이스/아세톤 조에서 -78℃로 냉각시켰다. 리튬 헥사메틸디실라지드 (136 mL, 136 mmol)를 1시간에 걸쳐 적가하고, 반응의 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지하였다. 반응물을 30분 동안 -78℃에서 에이징하고, 이어서 메틸 아이오다이드 (9.33 mL, 149 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 에이징한 다음 실온으로 가온하고, 밤새 교반하고, 이 시점에 TLC 분석 (KMnO4 착색)은 출발 에스테르의 완전한 소모를 나타내었다. 반응물을 물 (200 mL) 및 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 오렌지색 잔류물을 수득하였다. 조 혼합물을 테트라히드로푸란 (250 mL)에 녹이고, 드라이 아이스/아세톤 조를 사용하여 -78℃로 냉각시켰다. 티아졸 (14.6 mL, 204 mmol)을 첨가하고, 이어서 n-부틸리튬 (54.3 mL, 136 mmol)을 적가하고, 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지하였다. 반응물을 1.25시간 동안 에이징한 다음, 물 (100 mL)로 켄칭하고 실온으로 가온하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-히드록시-2,5-디메틸-4-티아졸-2-일-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르의 2종의 이성질체의 4:6 혼합물 (4.6 g, 16.1 mmol)을 수득하였으며, 불순한 분획을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 다시 정제하여 무색 오일로서의 4-히드록시-2,5-디메틸-4-티아졸-2-일-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르 (3.84 g (13.6 mmol)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00236
단계 2: 디메틸포름아미드 (33.5 mL) 중 단계 1의 생성물 (3.84 g, 8.54 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (1.75 g, 9.82 mmol)를 첨가하고, 용액을 55℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (60 mL) 중 아황산나트륨 (0.538 g, 4.27 mmol)의 용액을 반응물에 적가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 유기 추출물을 물 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 역추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체를 수득하였으며, 이를 헥산으로 연화처리하여 4-(5-브로모-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,5-디메틸-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르 (1.07 g, 2.95 mmol)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00237
중간체 92: 4-(5-브로모-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,3-디메틸-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112012056515324-pct00238
4-히드록시-2,5-디메틸-4-티아졸-2-일-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르의 2종의 이성질체의 4:6 혼합물 (1.2 g, 4.03 mmol)의 DMF (15.6 mL) 용액에 NBS (0.83 g, 4.64 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 55℃로 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL) 중 아황산나트륨 (0.54 g, 4.27 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2x)로 역추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(5-브로모-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,3-디메틸-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르 (700 mg, 1.93 mmol)의 기하 이성질체의 4:6 혼합물을 수득하였다. 이것을 추가로 SFC에 의해 분리하여 상기 나타낸 바와 같은 4-(5-브로모-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,3-디메틸-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00239
중간체 93: 프로판-2-일-4-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,6-디메틸시클로헥산카르복실레이트
Figure 112012056515324-pct00240
단계 1: 프로판-2-일 2,6-디메틸-4-옥소시클로헥스-2-엔-1-카르복실레이트 (20 g, 95.1 mmol)를 문헌 절차 (J. Org. Chem. 2007, 72(4), 1458-1453)에 따라 에틸 아세토아세테이트 대신에 이소프로필 아세토아세테이트를 사용하여 제조하고, EtOH (300 mL)로 희석하였다. 질소 블랭킷 하에 생성된 용액에, 5% Pd/C (0.8 g)를 첨가하고, 이후 용기를 50 psi의 초기 수소압 하에 2시간 동안 진탕하였다. 이어서, 반응 내용물을 추가의 EtOH를 사용하여 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 프로판-2-일 2,6-디메틸-4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (5.2 g, 24.5 mmol)를 수득하였다.
단계 2: 단계 1의 생성물 (5.2 g, 24.5 mmol)을 THF (50 mL)로 희석하고 여기에 티아졸 (2.63 mL, 36.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃로 냉각시키고, nBuLi (Hex 중 2.5M, 10.3 mL, 25.7 mmol)를 내부 온도가 < -65℃로 유지되는 속도로 적가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하여 켄칭하고, 실온이 되도록 하였다. EtOAc를 첨가하고, 층을 분리하고, 유기부를 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 프로판-2-일-4-히드록시-2,6-디메틸-4-(1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실레이트 (1.4 g, 4.7 mmol)를 수득하였다.
단계 3: DMF (15 mL) 중 단계 2의 생성물 (1.4 g, 4.7 mmol)의 용액에 NBS (0.963 g, 5.41 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 55℃로 가열하였다. 60분 후, 반응물을 냉각시키고, 물 (30 mL) 중 아황산나트륨 (500 mg)의 용액을 첨가하고, 이어서 EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 역추출하고, 합한 유기부를 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 프로판-2-일-4-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,6 디메틸시클로헥산카르복실레이트 (1.04 g, 2.76 mmol)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00241
중간체 94: tert-부틸 (4R)-4-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시아제판-1-카르복실레이트
Figure 112012056515324-pct00242
단계 1: DCM (320 mL) 중 아제판-4-온 (40.0 g, 267 mmol)을 트리에틸아민 (27.0 g, 225 mmol)으로 처리한 다음, Boc2O (88.0 g, 401 mmol)를 천천히 첨가하고, 빙수조를 사용하여 10-20℃에서 온도를 유지하였다. 이어서, 추가의 트리에틸아민 (27.0 g, 225 mmol)을 첨가하고, 용액을 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NH4Cl (180 mL) 및 EtOAc (250 mL)로 처리하였다. 수성 층을 EtOAc (150 mL)로 추출하고, 유기 층을 농축시키고, 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 점성의 오일 (45.9 g, 233 mmol)로서 tert-부틸 4-옥소아제판-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 2: THF (160 mL) 중 티아졸 (21.3 g, 250 mmol)을 -70℃로 냉각시킨 다음, n-BuLi (100 mL, 250 mmol)를 5분에 걸쳐 천천히 첨가하고, -60℃ 이하에서 온도를 유지하였다. 생성된 슬러리를 이 온도에서 45분 동안 교반한 다음, THF (50 mL) 중 단계 1의 생성물 (48.55 g, 228 mmol)을 적가하고, -60℃에서 온도를 유지하였다. 용액을 1시간 동안 교반한 다음, 냉각 조를 제거하였다. -20℃에서, 2M HCl (114 mL)을 첨가하고, 실온으로 가온하면서 균질 용액을 EtOAc(150 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 포화 NaHCO3 (150 mL), 염수 (150 mL)로 세척한 다음, 농축시켜 농후한 시럽을 수득하였다. 이것을 EtOAc (140 mL) 중에 용해시킨 다음, 헥산 (210 mL)으로 처리하고, 슬러리를 여과하여 백색 고체로서 tert-부틸 4-히드록시-4-(1,3-티아졸-2-일)아제판-1-카르복실레이트 (68.0 g, 220 mmol)를 수득하였으며, 이어서 물질을 키랄 크로마토그래피로 처리하여 tert-부틸 (4R)-4-히드록시-4-(1,3-티아졸-2-일)아제판-1-카르복실레이트 (14.5 g, 48,6 mmol)를 수득하였다.
단계 3: 단계 2의 생성물 (14.5 g, 48,6 mmol)을 DMF (58 mL) 중에 용해시킨 다음, NBS (11.24 g, 63.2 mmol)로 처리하고, 40℃로 3시간 동안 가온하였다. 반응물을 H2O (50 mL) 중 Na2SO3 (3.0 g, 24.30 mmol)로 켄칭한 다음, 용액을 EtOAc (100 mL)로 추출하고, 염수 (50 mL)로 세척한 다음, 실리카 겔 상 크로마토그래피하여 tert-부틸 (4R)-4-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시아제판-1-카르복실레이트 (18.3 g, 46 mmol)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00243
중간체 95: 에틸 시스-4-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트
Figure 112012056515324-pct00244
단계 1: 이소프로필마그네슘 클로라이드/염화리튬 착체 (1.3M, 119 mL, 154 mmol)를 플라스크에 첨가하고, 0℃로 냉각시키고, 이어서 50 mL THF로 희석하였다. 티아졸 (13.0 g, 154 mmol)를 온도가 확실히 5℃를 초과하지 않도록 하면서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 오렌지색 슬러리를 45분 동안 교반한 다음, -20℃로 냉각시키고, THF (25 mL) 중 에틸 4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (25.0 g, 147 mmol)를 첨가한 다음, 50분 동안 교반하였다. 용액을 5℃로 냉각시킨 다음, HCl (2M, 100 mL)로 켄칭하고, EtOAc (250 mL)로 추출하였다. 유기 층을 수성 포화 NaHCO3 용액 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 증발시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 에틸 4-히드록시-4-(1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실레이트 (23.6g, 92 mmol)를 수득하였다.
단계 2: 단계 1의 생성물 (23.5g, 92 mmol)을 DMF (94 mL) 중에 용해시킨 다음, NBS (19.66 g, 110 mmol)로 처리하고, 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 H2O (150 mL) 중 Na2SO3 (5.8 g, 465 mmol)로 처리한 다음, EtOAc (100 mL)로 추출하고, 오일을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 4-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트 (31g, 77 mmol)를 오일로서 수득하였으며, 이를 키랄 크로마토그래피로 처리하여 에틸 시스-4-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트 (15g, 33 mmol)를 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00245
중간체 96: 5-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-5-히드록시아제판-2-온
Figure 112012056515324-pct00246
단계 1: DMF (75 mL) 중 8-(1,3-티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 (15.0 g, 62.2 mmol)의 용액에 NBS (6.9 g, 55 mmol)를 첨가하고, 용액을 45℃로 8시간 동안 가온하였다. 용액을 H2O (150 mL) 중 Na2SO3(3.9 g, 31 mmol)로 처리하고, 생성된 슬러리를 여과하고, 물 (70 mL)로 세척하여 백색 고체로서 8-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 (16.8 g, 52.5 mmol)을 수득하였다.
단계 2: 단계 1의 생성물 (3.0 g, 9.4 mmol)을 1:1 THF:HCl (3N) 30 mL 중에 용해시키고, 50℃에서 8시간 동안 가열하고, 용액을 고체 KHCO3으로 중화시킨 다음, EtOAc (100 mL) 및 물 (20 mL)을 첨가하였다. 이어서, 수성 층을 EtOAc (50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 슬러리로 증발시키고, 이를 헥산 (20 mL)으로 처리하였다. 여과하고, 건조시켜 백색 고체로서 4-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시시클로헥사논 (2.1g, 7.7 mmol)을 수득하였다.
단계 3: THF (60.0 mL) 중 단계 2의 생성물 (10 g, 36.2 mmol)에 물 (7.0 mL) 중 히드록실아민히드로클로라이드 (5.0 g, 72.4 mmol)를 첨가하고, Na2CO3 (2M, 36.2 mL)을 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반하고, 생성된 슬러리를 50℃로 8시간 동안 가열한 다음, 12시간에 걸쳐 실온으로 냉각되도록 하였다. 슬러리에 H2O (240.0 mL)를 첨가하였다. 천천히 여과하여 백색 고체로서 1-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일) 4-히드록시이미노)시클로헥산올 (10.15 g, 35 mmol)을 수득하였다.
단계 4: 단계 3의 생성물 (10.0g, 34.3 mmol)을 아세토니트릴 (75.0 mL) 중에 현탁시킨 다음, TsCl (7.2 g, 37.8 mmol) 및 DABCO (4.2 g, 37.8 mmol)를 첨가하고, 얼음/수조를 사용하여 20℃에서 온도를 유지하였다. 슬러리를 5시간 동안 교반한 다음, H2O (10.0 mL)를 첨가하였다. 슬러리를 천천히 여과하고, 물로 세척하였다. 액을 농축시키고, 잔류물을 MeOH (25 mL) 중에 가열하면서 용해시켰다. 여과하여 5-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-5-히드록시아제판-2-온 (4.0 g 합해짐, 23 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00247
중간체 97: 에틸 3-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
Figure 112012056515324-pct00248
단계 1: 플라스크에 tert-부틸(시클로펜트-3-엔-1-일옥시)디메틸실란 (0.5 g, 2.52 mmol) 및 로듐(II) 아세테이트 이량체 (22 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 5회 배기시키고 아르곤으로 퍼징하였다. 디클로로메탄 (8.4 mL)을 첨가하고, 플라스크를 5회 배기시키고 아르곤으로 퍼징하였다. 분리형 플라스크에서, 에틸 디아조아세테이트 (0.37 mL, 3.02 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 5회 배기시키고 아르곤으로 퍼징하였다. 디클로로메탄 (8.4 mL)을 첨가하고, 용액을 제1 플라스크에 시린지 펌프를 통해 6시간에 걸쳐 첨가한 다음, 밤새 교반되도록 하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드 상에서 여과한 다음, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 (524 mg, 1.84 mmol, 73% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00249
단계 2: THF (4.6 mL) 중 단계 1의 생성물 (524 mg, 1.84 mmol)의 용액에 TBAF (THF 중 1.0M, 4.6 mL, 4.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 에틸 3-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트를 함유하는 반응 혼합물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 3: 디클로로메탄 (5.7 mL) 중 단계 2의 생성물 (389 mg, 2.3 mmol)의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (1.9 g, 4.57 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 (191 mg, 1.14 mmol, 50% 수율)를 주요 생성물로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00250
중간체 98: N-[(4-아세틸페닐)술포닐]아세트아미드
Figure 112012056515324-pct00251
피리딘 (0.7 ml) 중 4-아세틸벤젠술폰아미드 (0.726 g, 3.64 mmol), 아세트산 무수물 (0.7 ml, 7.42 mmol) 및 DMAP (22.26 mg, 0.182 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔 (5 mL)에 녹이고, 다시 농축시켰다 (3x). 잔류물을 EtOAc (20 mL) 중에 용해시키고, 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 고체 잔류물을 Et2O로 연화처리하고, 여과하여 연황색 고체로서의 N-[(4-아세틸페닐)술포닐]아세트아미드 (670 mg, 2.78 mmol, 76% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00252
중간체 99: 에틸 [5-옥소옥타히드로펜탈렌-2-일]아세테이트
Figure 112012056515324-pct00253
단계 1: 톨루엔 (70 mL) 중 시스-테트라히드로펜탈렌-2,5-(1H,3H)-디온 (2.99 g, 21.6 mmol) 및 2,2-디메틸프로판-1,3-디올 (2.254 g, 21.6 mmol)의 용액에 p-톨루엔술폰산 1수화물 (0.206 g, 1.08 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 딘 스탁(Dean Stark) 장치를 사용하여 110℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체 K2CO3 상에 붓고, 5분 교반한 다음, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 12 → 100% EtOAc)에 의해 정제하여 5,5-디메틸테트라히드로-1'H-스피로[1,3-디옥산-2,2'-펜탈렌]-5'(3'H)-온 (2.224 g, 9.92 mmol, 45.8% 수율)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이는 정치 시 고화하였다.
Figure 112012056515324-pct00254
단계 2: 수소화나트륨 (광유 중 60% 분산액, 134 mg, 3.34 mmol)을 THF (2 mL) 중에 현탁시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸포스포노아세테이트 (0.55 g, 2.45 mmol)를 적가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 단계 1의 생성물 (500 mg, 2.229 mmol)을 THF 중 용액 (0.5 mL)로서 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 실온으로 가온하면서 16시간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 7 → 60% EtOAc)에 의해 정제하여 에틸 [5,5-디메틸테트라히드로-1'H-스피로[1,3-디옥산-2,2'-펜탈렌]-5'(3'H)-일리덴]에타노에이트 (460 mg, 1.563 mmol, 70.1% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00255
단계 3: EtOAc (8.0 mL) 중 단계 2의 생성물 (400 mg, 1.359 mmol) 및 10% Pd-C - 50% 습윤 (85 mg, 0.799 mmol)의 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 16시간 교반하였다. 이어서, 촉매를 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 에틸 [5,5-디메틸헥사히드로-1'H-스피로[1,3-디옥산-2,2'-펜탈렌]-5'-일]아세테이트를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00256
단계 4: 아세톤 (8.0 mL) 및 물 (8.00 mL) 중 단계 3의 생성물 (400 mg, 1.350 mmol)의 용액을 p-톨루엔술폰산 1수화물 (257 mg, 1.35 mmol)과 함께 실온에서 16시간 교반하였다. 휘발성 물질를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 분리된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 10 → 60% EtOAc)하여 에틸 [5-옥소옥타히드로펜탈렌-2-일]아세테이트 (38 mg, 0.181 mmol, 13.4% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00257
중간체 100: 메틸 (시스)-4-옥소-2-(프로판-2-일)시클로헥산카르복실레이트
단계 1: 메틸 이소부티릴 아세테이트 (7.20 g, 49.9 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (0.896 g, 4.14 mmol)를 0℃로 냉각시켰다. 메틸 비닐 케톤 (4.12 ml, 49.9 mmol)을 적가하고, 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 아세트산 (0.249 ml, 4.34 mmol)을 첨가하고, 이어서 MeOH (6.75 ml):물 (750 μL)의 혼합물, 및 최종적으로 아세트산 (0.309 ml, 5.39 mmol) 중 피롤리딘의 용액 (0.349 ml, 4.21 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 환류 (115℃) 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, Et2O 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성부를 Et2O (1x)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 황색 오일로서 메틸 4-옥소-2-(프로판-2-일)시클로헥스-2-엔-1-카르복실레이트 (5.11 g, 52%)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 단계 1의 생성물 (5.11 g, 26.0 mmol)을 MeOH (80 ml) 중에 용해시켰다. 탄소 상 팔라듐 (0.416 g, 0.391 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 수소 풍선을 사용하여 채웠다. 플라스크를 배기시키고 수소로 재충전 (3x)하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (0-15% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 메틸 (시스)-4-옥소-2-(프로판-2-일)시클로헥산카르복실레이트 (2.63 g, 51%)를 무색 오일로서 수득하였다.
중간체 101: 메틸 2,2-디메틸-4-옥소시클로헵탄카르복실레이트
TMS-디아조메탄 (5.97 ml, 11.94 mmol)을 CH2Cl2 (65.0 ml) 중 메틸 2,2-디메틸-4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (2 g, 10.86 mmol) 및 BF3-OEt2 (1.513 ml, 11.94 mmol)의 냉각된 -30℃의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 -30℃에서 2시간 동안 에이징하였다. 이어서, 반응물을 물로 켄칭하고 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 나머지 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 메틸 2,2-디메틸-4-옥소시클로헵탄카르복실레이트를 포함하는 위치이성질체의 혼합물 (992 mg, 18%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00258
중간체 102: 에틸 (트랜스)-4-옥소-2-페닐시클로헥산카르복실레이트
단계 1: 교반용 자석 막대가 구비된 20-리터 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (10 부피), 트랜스-신남산 (1 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.1 당량)을 채웠다. 혼합물을 0℃의 내부 온도로 냉각시키고, 이어서 펜타플루오로페놀 (1.3당량)을 첨가하였다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.2 당량)를 조금씩 30분에 걸쳐 첨가하고, 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 이어서 18시간 동안 또는 TLC에 의해 완결된 것으로 판단될 때까지 교반하였다. 물 (10 부피)을 첨가하고, 반응물을 격렬히 교반하였다. 유기 상을 유지하고, 묽은 아세트산 (1%, 10 부피)으로 세척하고, 묽은 중탄산나트륨 용액 (0.5M, 10 부피) 및 염수 (10 부피)으로 희석하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 연한, 저온 용융 고체로서 펜타플루오로페닐-트랜스-신나메이트 (90% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 최대 5 bar의 압력을 견딜 수 있는 20-리터 압력 용기에 펜타플루오로페닐-트랜스-신나메이트, 톨루엔 (3 부피), 2-트리메틸실릴옥시-2,4-부타디엔 (3 당량), 히드로퀴논 (0.01 당량)을 채운 다음, 질소로 3 bar로 가압하였다. 용기를 140℃의 내부 온도로 24시간 동안 또는 NMR에 의해 반응이 완결된 것으로 판단될 때까지 가열하였다. 반응물을 진공 하에 증발시키고, 메탄올 (10 부피)에 재용해시키고, 진공 하에 다시 증발시켜 조 점착성 고체로서 펜타플루오로페닐-(4-옥소-2-페닐 시클로헥산) 카르복실레이트를 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 교반용 자석 막대가 구비된 10-리터 둥근 바닥 플라스크에 펜타플루오로페닐-(4-옥소-2-페닐시클로헥산) 카르복실레이트 및 THF (10 부피)를 채웠다. 수산화나트륨 (3.4 당량)을 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 또는 TLC에 의해 완결된 것으로 판단될 때까지 격렬히 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 물 (10 부피)에 녹이고, pH를 염산 (진한)을 사용하여 7로 조정하였다. 이어서, 수성 상을 tert-부틸 메틸 에테르 (2x10 부피)로 세척하였다. pH를 염산을 사용하여 1로 조정한 다음, 수성 상을 디클로로메탄 (2x10 부피)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 베이지색 고체로서 4-옥소-2-페닐 시클로헥산 카르복실산을 수득하였다. 단계 2 및 3을 합하여 대략 40%의 전형적 수율을 얻었다. 순도는 양성자 NMR에 의해 측정하였을 때 대략 95%였다.
단계 4: 황산 (0.073 ml, 1.375 mmol)을 EtOH (15 ml) 중 (트랜스)-4-옥소-2-페닐시클로헥산카르복실산 (1.5 g, 6.87 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 77℃에서 14시간 동안 에이징하였다. 냉각된 반응물을 NaOH (1N)로 켄칭하고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-40% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 무색 오일로서 에틸 (트랜스)-4-옥소-2-페닐시클로헥산카르복실레이트 (526 mg, 31%)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00259
중간체 103: 에틸 (트랜스)-2-(2-메틸페닐)-4-옥소시클로헥산카르복실레이트
표제 화합물을 중간체 102에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112012056515324-pct00260
중간체 104: 에틸 (트랜스)-2-(4-플루오로페닐)-4-옥소시클로헥산카르복실레이트
표제 화합물을 중간체 102에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112012056515324-pct00261
중간체 105: 에틸 (트랜스)-4-옥소-2-(티오펜-3-일)시클로헥산카르복실레이트
표제 화합물을 중간체 102에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112012056515324-pct00262
중간체 106: 메틸 2-메틸-2-(2-옥소프로폭시)프로파노에이트
단계 1: N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 3-브로모-2-메틸프로펜 (1.280 mL, 12.70 mmol) 및 메틸 2-히드록시 이소부티레이트 (1.466 mL, 12.70 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60% 분산액, 0.508 g, 12.70 mmol)을 첨가하였다. 75분 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (100 mL)와 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (30 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물 (3 x 25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 투명한 오일로서 메틸 2-메틸-2-[(2-메틸프로프-2-엔-1-일)옥시]프로파노에이트 (1.73 g, 10 mmol)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 2: 1,4-디옥산 (75 mL) 및 물 (25 mL) 중 단계 1의 생성물 (1.73 g, 10 mmol)의 용액에 사산화오스뮴 (물 중 4 wt%, 0.392 mL, 0.05 mmol), 2,6-루티딘 (2.329 mL, 20 mmol) 및 과아이오딘산나트륨 (8.56 g, 40 mmol)을 첨가하였다. 14시간 동안 교반한 후, 다량의 백색 침전물이 형성되었다. 이어서, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (100 mL)와 물 (25 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디에틸 에테르 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 갈색 오일로서 메틸 2-메틸-2-(2-옥소프로폭시)프로파노에이트 (1.74 g, 10 mmol)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012056515324-pct00263
중간체 107: 메틸 (3E)-2,2-디메틸-5-옥소헥스-3-에노에이트
0℃에서 테트라히드로푸란 (200 mL) 중 디메틸 (2-옥소프로필)포스포네이트 (4.09 mL, 30 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (3.22 g, 28.7 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 반응 플라스크를 20℃ 수조로 옮기고, 이어서 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 메틸 2,2-디메틸-3-옥소프로파노에이트 (3.39 g, 26 mmol)의 용액을 첨가하였다. 20시간 후, 불투명한 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디에틸 에테르 (1 x 100 mL, 1 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-4% 메탄올/디클로로메탄 구배)에 의해 정제하여 메틸 (3E)-2,2-디메틸-5-옥소헥스-3-에노에이트 (2.21 g, 12.21 mmol, 47% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00264
중간체 108: 메틸 4-아세틸-2-메톡시벤조에이트
플라스크에 메틸 4-브로모-2-메톡시벤조에이트 (250mg, 1.020 mmol), 비닐 부틸 에테르 (131 μl, 1.020 mmol), 탄산칼륨 (169 mg, 1.224 mmol), 1,3-(비스(디페닐포스핀)프로판 (25.2 mg, 0.061 mmol) 및 아세트산팔라듐(II) (6.87 mg, 0.031 mmol)을 채웠다. 플라스크를 밀봉하고, 3회 배기/아르곤 퍼징을 수행하였다. DMF (4554 μl) 및 물 (546 μl)을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브에서 122℃에서 75분 동안 가열하였다. 추가의 비닐 부틸 에테르 (131 μl, 1.020 mmol)를 첨가하고, 반응물을 MW에서 122℃에서 추가로 30분 가열하였다. 완결되면 반응물을 통상적인 가열로 100℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 냉각시켰다. HCl (5%, 8 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 수성 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)하여 메틸 4-아세틸-2-메톡시벤조에이트 (54.4 mg, 0.261 mmol, 25.6% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00265
중간체 109: 7-(아미노메틸)이소인돌린-1-온 히드로클로라이드
Figure 112012056515324-pct00266
CF3COOH (1400 ml) 중 3-옥소이소인돌린-4-카르보니트릴 (80.0 g, 506 mmol, 1.00 당량) 및 라니 Ni (50 g)의 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸에테르 400 mL로 세척한 다음, 37% HCl 300 ml를 첨가하고, 실온에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 고체를 감압 하에 오븐 중에서 건조시켰다. 이와 같이 하여 7-(아미노메틸)이소인돌린-1-온 히드로클로라이드 62 g (76%)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00267
중간체 110: 4-(아미노메틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온 옥살레이트
Figure 112012056515324-pct00268
2000-mL 3구 둥근 바닥 플라스크를 퍼징하고, 질소의 불활성 분위기로 유지하고, 2,2,2-트리플루오로아세트산 (700 mL)을 첨가하고, 라니 Ni (17.0 g, 288 mmol, 0.91 당량)를 조금씩 첨가하였다. 이것에 이어서, 1-옥소이소인돌린-4-카르보니트릴 (50.0 g, 316 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 플러싱하고, 48시간 동안 수소 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 적용하고, 메탄올/DCM (18:1 → 2:1)으로 용리시켰다. 수집된 분획을 물 500 ml로 희석한 다음, 수산화나트륨 (6.07 g)을 사용하여 pH 12로 조정하였다. 생성된 혼합물를 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 2500 ml 중에 용해시켰다. 고체를 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (10:1) 중에 용해시킨 다음, 13.6 g 옥살산을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이와 같이 하여 4-(아미노메틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온 옥살레이트 45 g (56%)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00269
중간체 111: 6-(아미노메틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온 옥살레이트
Figure 112012056515324-pct00270
2000-mL 3구 둥근 바닥 플라스크를 퍼징하고, 질소의 불활성 분위기를 유지하고, 2,2,2-트리플루오로아세트산 (700 mL)을 첨가하였다. 이것에 이어서, 부분 중 라니 Ni (17.0 g, 288 mmol, 0.91 당량)를 첨가하였다. 여기에 3-옥소이소인돌린-5-카르보니트릴 (50.0 g, 316 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 적용하고, 메탄올/CH2Cl2 (18:1 → 2:1)로 용리시켰다. 수집된 분획을 물 500 mL로 희석한 다음, 수산화나트륨 (6.07 g)을 사용하여 pH 12로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 2500 mL 중에 용해시켰다. 고체를 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1) 중에 용해시킨 다음, 옥살산 13.6 g을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이와 같이 하여 6-(아미노메틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온 옥살레이트 45 g (56% 수율)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00271
중간체 112: 6-(아미노메틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온
Figure 112012056515324-pct00272
단계 1: 6-브로모-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온 (150 g, 0.71 mol), Pd(OAc)2 (7.92 g, 0.036 mol), PPh3 (27.9 g, 0.106 mol), Zn(CN)2 (124.6 g, 1.065 mol) 및 DMF 500 ml의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시켰다. 고체를 제거하고, 여과물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-카르보니트릴 (87.5 g, 78% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 단계 1의 생성물 (80 g, 0.51 mol), NiCl2 (13 g, 0.10 mol), (Boc)2O (222.4 g, 1.02 mol) 및 MeOH 800 ml의 혼합물에 NaBH4 (136 g, 3.57 mol)를 0℃에서 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거한 후, 고체를 시트르산 (100 g) 및 물 1L의 혼합물 중에 용해시켰다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 생성물로 증발시키고, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 [(3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)메틸]카르바메이트 (100 g, 75% 수율)를 수득하였다.
단계 3: 단계 2의 생성물 (100 g, 0.38 mol) 및 HCl (MeOH 중 용해된 3M, 500 ml)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하여 고체를 수득하였으며, 이를 Et2O로 세척하고 건조시켜 6-(아미노메틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온 (57 g, 76% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00273
중간체 113: 6-(아미노메틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 히드로클로라이드
단계 1: 건조 MeOH (4000 ml) 중 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르보니트릴 (100 g)의 빙냉 용액에 Boc2O (253 g) 및 NiCl2.6H2O (27.7g)에 이어서 NaBH4 (154.7 g)를 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (5000 ml) 중에 현탁시키고, 10% 수성 시트르산 (5000 ml)에 이어서 NaHCO3 (5000 ml)로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=2:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 [(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)메틸]카르바메이트 (65 g)를 수득하였다.
단계 2: 디옥산 중 3N HCl의 500 ml를 DCM 500 ml 중 단계 1의 생성물 40 g의 혼합물에 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 Et2O (1000 ml)로 세척하여 6-(아미노메틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 히드로클로라이드 (30 g, 95% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00274
중간체 114: 아제티딘-3-일메틸 디메틸포스피네이트 TFA 염
Figure 112012056515324-pct00275
단계 1: 디이소프로필 에틸 아민 (124.28 g, 0.961 mol)을 디클로로메탄 (500 mL) 중 화합물 tert-부틸 3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (150 g, 0.80 mol)의 교반 용액에 0℃에서 적가하였다. 디클로로메탄 (300 mL) 중 디메틸 포스피닐 클로라이드 (90 g, 0.80 mol)를 상기 반응 혼합물에 90분에 걸쳐 동일한 온도에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 교반을 2시간 동안 지속하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 물 (300 mL)로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수 (300 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 농축 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 클로로포름 /메탄올 (95/5)을 사용하여 정제하여 tert-부틸 3-{[(디메틸포스포릴)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (146.8 g, 68.3%)를 갈색 액체로서 수득하였다.
단계 2: 트리플루오로아세트산 (120 mL)을 디클로로메탄 (120 mL) 중 단계 1의 생성물 (80 g)에 0℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 과량의 트리플루오로아세트산을 제거하여 갈색 액체로서 아제티딘-3-일메틸 디메틸포스피네이트 TFA 염 (90 g)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00276
중간체 116: 4-(프로판-2-일)-1,4-아자포스피난 4-옥시드 옥살레이트 염
Figure 112012056515324-pct00277
단계 1: 20 L 4-목 둥근 바닥 플라스크에 오버헤드 교반기 및 적하 깔때기를 장치하고, 불꽃 건조시키고, 질소의 스트림으로 냉각시키고, THF (5000 mL) 중 에 이소프로필 포스폰산 디클로라이드 (350.0 g, 2173 mmol)를 채웠다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 비닐 마그네슘 브로마이드 (5217 mL, 5217 mmol, THF 중 1M)를 4시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 차가운 포화 수성 NH4Cl (3.5 L)에 붓고, 디클로로메탄 (4x1000 L)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (2x15000 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 밝은-갈색 오일로서 디에테닐(프로판-2-일)포스판 옥시드 (250 g, 80%)를 수득하였다.
단계 2: 20 L 4-목 둥근 바닥 플라스크에 오버헤드 교반기 및 환류 응축기를 장치하고, 불꽃 건조시키고, 질소의 스트림으로 냉각시키고, 단계 1의 생성물 (250 g, 1734 mmol), THF (2500 mL), 물 (2500 mL) 및 벤질 아민 (297.3 g, 2774 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 가열하였다. 완결된 후, THF를 감압 하에 제거하였다. 수성 층을 에테르로 추출하여 과량의 벤질 아민을 제거하고, 이후 디클로로메탄 (2x2500 mL)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 층을 염수 (2x1000 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 오일로서 1-벤질-4-(프로판-2-일)-1,4-아자포스피난 4-옥시드 (273 g, 63%)를 수득하였다.
단계 3: 10 L 오토 클레이브에 물 (1000 ml) 중 단계 2의 생성물 (200.0 g, 796.8 mmol), 에탄올 (4000 mL) 및 옥살산 2수화물 (100.4 g, 797.0 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물에 탄소 상 팔라듐 (10% w/w, 99.6 g)을 첨가하고, H2 압력 (50 psi) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 수득된 고체를 뜨거운 에탄올 (250 mL)로 연화처리하고, 콜드 룸에서 90분 동안 유지하고, 여과하고, 디에틸에테르 및 헥산으로 세척하여 무색 고체로서 4-(프로판-2-일)-1,4-아자포스피난 4-옥시드 옥살레이트 염 (105 g, 53%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00278
중간체 117: 에틸 7-옥소스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트
Figure 112012056515324-pct00279
단계 1: 2-(트리메틸실옥시)-1,3-부타디엔 (900 mg, 6.33 mmol) 및 에틸 시클로프로필리덴아세테이트 (2195 mg, 17.40 mmol)를 톨루엔 (3 ml) 중에서 합하고, 130℃로 14시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축시켜 에틸 7-[(트리메틸실릴)옥시]스피로[2.5]옥트-6-엔-4-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 후속 반응 중 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 단계 1의 생성물 (1.698 g, 6.33 mmol)을 메탄올 (6 ml) 중에 용해시켰다. 플루오린화칼륨 (0.404 g, 6.96 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 유지하였다. 용액을 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-25% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 에틸 7-옥소스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 (251 mg, 20%)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00280
중간체 118: N-(3-{2-[아미노(디시클로프로필)메틸]-1,3-티아졸-5-일}-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00281
단계 1: 아르곤 하에 테트라히드로푸란 (13.5 mL) 중 디시클로프로필 케톤 (0.778 ml, 6.81 mmol), (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.825 g, 6.81 mmol), 및 티타늄 에톡시드 (1.427 ml, 6.81 mmol)의 용액을 함유하는 20-mL 마이크로웨이브 바이알을 마이크로웨이브에서 5분 동안 150℃에서 가열하고, 이어서 다시 160℃에서 추가로 5분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 염수 (14 mL)에 붓고, 생성된 슬러리를 셀라이트를 통해 여과하고, 2개의 생성된 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (10-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 (R)-N-(디시클로프로필메틸리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.325 g, 1.52 mmol, 22% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00282
단계 2: -78℃에서 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 리튬 디이소프로필아미드 (1.8M, 2.12 mL, 3.81 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 N-[3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (중간체 24, 564 mg, 1.68 mmol)의 용액을 8 분에 걸쳐 첨가하였다. 40분 후, 테트라히드로푸란 (4 mL) 중 (R)-N-(디시클로프로필메틸리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.325 g, 1.52 mmol)의 용액을 모두 한번에 첨가하였다. 90분 후, 아세트산 (0.275 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (45 mL)와 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)를 사용하여 정제하여 황색 필름으로서 (R)-N-{디시클로프로필[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (638.6 mg, 1.16 mmol, 76% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00283
단계 3: 메탄올 (2 mL) 중 (R)-N-{디시클로프로필[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (125 mg, 0.227 mmol)의 용액에 염산 (1,4-디옥산 중 4M, 0.227 mL, 0.910 mmol)을 첨가하였다. 45분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)와 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 N-(3-{2-[아미노(디시클로프로필)메틸]-1,3-티아졸-5-일}-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (100 mg, 0.224 mmol, 99% 수율)을 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012056515324-pct00284
중간체 119: 에틸 4-[5-(3-{(tert-부톡시카르보닐)[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트
Figure 112012056515324-pct00285
THF (1.4 mL) 중 에틸 4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트 (실시예 32, 0.15 g, 0.29 mmol)에 디-tert-부틸-디카르보네이트 (0.069 mg, 0.32 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (0.04 g, 0.03 mmol) 및 트리에틸아민 (0.043 g, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 2회 더 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 에틸 4-[5-(3-{(tert-부톡시카르보닐)[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트 (0.15 mg, 85% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00286
실시예 1
1-[5-(2-플루오로-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올
Figure 112012056515324-pct00287
단계 1: 3-브로모-4-플루오로아닐린 (0.76 g, 4.0 mmol) 및 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 (0.73 g, 4.0 mmol)에 디옥산 (13.33 mL) 및 p-TSA (0.761 g, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (25:75 에틸 아세테이트: 헥산)에 의해 정제하여 N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (1.2 g, 3.57 mmol, 89%)을 연황색빛 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00288
단계 2: 단계 1의 생성물 (0.336 g, 1 mmol)에 비스(피나콜레이토)디보론 (0.267 g, 1.05 mmol), 아세트산칼륨 (0.294 mmol, 3.0 mmol), PdCl2(dppf)-디클로로메탄 부가물 (0.082 g, 0.1 mmol) 및 DMSO (3.33 mL)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 반응이 완결될 때까지 (TLC에 의해 분석) 100℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3시간)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 증발시키고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 N-[4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (383 mg, 1.0 mmol, 정량적 수율)을 수득하였다.
단계 3: 마이크로웨이브 바이알 중 DMF (2 mL) 및 수성 탄산나트륨 (2M, 1.5 mL, 3.0 mmol) 중 단계 2의 생성물 (383 mg, 1.0 mmol)의 용액에 건조 질소 하에 중간체 1 (234 mg, 1.0 mmol), 및 PdCl2(dppf)-디클로로메탄 부가물 (82 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응을 마이크로웨이브에서 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기부를 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (25:75 에틸 아세테이트: 헥산)에 의해 정제하여 회백색 발포성 고체로서 1-[5-(2-플루오로-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올 (102 mg, 0.249 mmol, 24.9%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00289
다음의 실시예를 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로, 상업적으로 입수가능한 또는 공지된 관능화된 단계 1에서의 브로모아닐린을 사용하여 제조하였다. 화합물을 유리 염기로서 단리하였다.
표 1
Figure 112012056515324-pct00290
실시예 2
1-{5-[3-(트리플루오로메틸)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부탄올
Figure 112012056515324-pct00291
THF (1.42 mL) 중 아세트산팔라듐(II) (2.55 mg, 0.011 mmol) 및 부틸디-1-아다만틸 포스핀 (CataCXium A, 8.14 mg, 0.023 mmol)의 용액을 질소를 서서히 통과시켜 버블링하면서 10분 동안 교반하였다. 중간체 13 (100 mg, 0.189 mmol), 중간체 1 (51.0 mg, 0.218 mmol), 플루오린화칼륨 (33.0 mg, 0.568 mmol) 및 물 (473 μL)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고 (스크류 마개), 85℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 고체를 따라낸 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 후속적으로 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 5-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1-{5-[3-(트리플루오로메틸)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부탄올 75 mg (86%)을 회색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00292
실시예 3
1-[5-(3-클로로-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올
Figure 112012056515324-pct00293
단계 1: 20 mL 마이크로웨이브 바이알에 교반용 막대, 1-브로모-3-클로로-5-니트로벤젠 (1.182 g, 5.0 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.397 mg, 5.5 mmol), PdCl2 (dppf)-디클로로메탄 부가물 (204 mg, 0.25 mmol), 아세트산칼륨 (1.472 g, 15.0 mmol) 및 DMSO (10.00 mL)를 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 2회 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 2,3-디메틸부탄-2,3-디올-2-(3-클로로-5-니트로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1:1) (1.7 g, 85%)을 수득하였다. 조 생성물 혼합물을 후속 반응에 그대로 사용하였다.
단계 2: 단계 1의 생성물 (1.6 g, 3.98 mmol), 중간체 1 (839 mg, 3.58 mmol), PdCl2 (dppf)-디클로로메탄 부가물 (163 mg, 0.199 mmol), 탄산나트륨 (물 중 2M) (5.97 mL, 11.95 mmol), 및 DMF (39.8 mL)를 100℃에서 질소 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 고체를 여과하고, 유기 분획을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 추가로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 구배 30-50%의 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 1-[5-(3-클로로-5-니트로페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올 (610 mg, 49.3%)을 수득하였다.
단계 3: 물 (2.617 mL) 및 에탄올 (5.235 mL)을 단계 2의 생성물 (610 mg, 49.3%)에 첨가하고, 이어서 염화암모늄 (52.5 mg, 0.981 mmol)에 이어서 철 (548 mg, 9.81 mmol)을 첨가하고, 반응을 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 고체를 여과하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과하고, 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 추가로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 구배 40-50%의 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 1-[5-(3-아미노-5-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올 (460 mg, 83%)을 수득하였다.
단계 4: 단계 3의 생성물 (460 mg, 1.720 mmol), 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 (314 mg, 1.638 mmol), 크산트포스 (284 mg, 0.492 mmol), 아세트산팔라듐(II) (73.6 mg, 0.328 mmol), 탄산세슘 (1.068 g, 3.28 mmol) 및 디옥산 (12.3 mL)을 90℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 추가로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 1-[5-(3-클로로-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올을 갈색 고체 (390 mg, 55.8%)로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00294
실시예 4
2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-올
Figure 112012056515324-pct00295
THF (1.5 mL) 중 중간체 4 (100 mg, 0.297 mmol)를, 교반하면서 -78℃로 5분에 걸쳐 사전에 냉각된 LDA (496 μL, 0.892 mmol)에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반되도록 하고, 아세톤 (32.7 μL, 0.446 mmol)으로 처리하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 5 mL 포화 NH4Cl로 처리하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-올 (95 mg, 0.241 mmol, 81% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00296
다음의 화합물을 실시예 4에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 명시적으로 보고된 입체화학 (절대 또는 상대)이 없는 본원 및 모든 후속 표의 항목은 알려지지 않은 배위의 단일 이성질체 또는 이성질체의 혼합물이다. 상대 입체화학 (시스 또는 트랜스)의 지표는 각각 가장 높은 CIP 우선순위와 상응하는 치환기의 상대적인 관계를 나타낸다. 하기 표에서, 2,2-디메틸-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,3-디옥산-5-올 및 2,2-디메틸-5-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-1,3-디옥산-5-올을 HCl으로 처리하여 상응하는 트리올을 수득하였으며, 3-(1H-이미다졸-4-일)-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-1-올은 상응하는 1-트리틸이미다졸 부가물을 AcOH로 처리함으로써 수득하였다.
표 4A
Figure 112012056515324-pct00297
Figure 112012056515324-pct00298
Figure 112012056515324-pct00299
Figure 112012056515324-pct00300
표 4B
Figure 112012056515324-pct00301
Figure 112012056515324-pct00302
Figure 112012056515324-pct00303
Figure 112012056515324-pct00304
Figure 112012056515324-pct00305
Figure 112012056515324-pct00306
표 4C
Figure 112012056515324-pct00307
Figure 112012056515324-pct00308
표 4D
Figure 112012056515324-pct00309
실시예 5
3-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]펜탄-1,3,5-트리올
Figure 112012056515324-pct00310
단계 1: DMF (12.7 mL) 중 1,5-디히드록시펜탄-3-온 (300 mg, 2.54 mmol)의 교반 용액에 이미다졸 (864 mg, 12.7 mmol)에 이어서 TBDMSCl (919 mg, 6.09 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이미다졸 (864 mg, 12.7 mmol) 및 TBDMSCl (919 mg, 6.09 mmol)의 또 다른 부분을 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, 수성 층을 Et2O (x 3)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,2,3,3,11,11,12,12-옥타메틸-4,10-디옥사-3,11-디실라트리데칸-7-온 (795 mg, 2.293 mmol, 90% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: n-부틸 리튬 (0.372 mL, 0.931 mmol)을 THF (1.55 mL) 중 디이소프로필아민 (0.139 mL, 0.977 mmol)의 냉각된 0℃의 교반 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시켰다. 냉각된 -78℃ LDA 용액에 THF (1 mL) 중 중간체 7 (100 mg, 0.310 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 그 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, -78℃에서 단계 1의 생성물 (323 mg, 0.931 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다 (온도를 천천히 실온으로 도달하도록 하였다). 반응 혼합물을 DCM을 사용하여 미리패킹된 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,2,3,3,11,11,12,12-옥타메틸-7-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4,10-디옥사-3,11-디실라트리데칸-7-올 (323 mg, 0.931 mmol)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00311
단계 3: THF (3 mL) 중 단계 2의 생성물 (196 mg, 0.293 mmol)의 용액에 TBAF (THF 중 1M, 1.465 mL, 1.465 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]펜탄-1,3,5-트리올 (79.8 mg, 0.181 mmol, 61.8% 수율)을 회백색 솜털모양의 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00312
다음의 실시예를 실시예 5에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 5
Figure 112012056515324-pct00313
Figure 112012056515324-pct00314
실시예 6
2,2,2-트리플루오로-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올
Figure 112012056515324-pct00315
단계 1: THF (7.4 mL) 중 중간체 4 (500 mg, 1.487 mmol)를, 교반하면서 -78℃로 5분에 걸쳐 사전에 냉각된 LDA (1.8M, 2478 μL, 4.46 mmol)에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반되도록 한 다음, 에틸 트리플루오로아세테이트 (0.27 mL, 2.2 mmol)로 처리하였다. 1시간 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액 5 mL를 첨가하여 켄칭하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 2,2,2-트리플루오로-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄-1,1-디올 (513 mg, 1.139 mmol, 77% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00316
단계 2: 수소화붕소나트륨 (41.6 mg, 1.099 mmol)을 MeOH (3.3 mL) 중 단계 1의 생성물 (450 mg, 0.999 mmol)에 0℃에서 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 NaHCO3을 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 층을 분리하고, 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,2,2-트리플루오로-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올 (394.6 mg, 0.908 mmol, 91% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00317
다음의 실시예를 실시예 6에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 에틸 에스테르의 환원을 THF 중 LiBH4를 사용하여 수행하였다.
표 6
Figure 112012056515324-pct00318
실시예 7
4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥사논
Figure 112012056515324-pct00319
THF (6 mL) 중 8-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 (실시예 4B-15, 785 mg, 1.59 mmol)의 교반 용액에 HCl (6M, 5.3 mL, 32 mmol)을 첨가하고, 반응물을 6시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨을 사용하여 pH 8이 되도록 하고, 에틸 아세테이트 (x 3)로 추출물하고, 합한 유기부를 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 발포체로서 4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥사논 (625 mg, 1.39 mmol)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00320
실시예 8(1) 및 8(2)
시스-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산-1,4-디올
트랜스-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산-1,4-디올
Figure 112012056515324-pct00321
MeOH (11 mL) 중 4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥사논 (500 mg, 1.115 mmol)의 교반 용액에 -20℃에서 수소화붕소나트륨 (63.3 mg, 1.672 mmol)을 첨가하고, 반응물을 20분 동안 에이징하였다. 혼합물을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 건조하고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 시스-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산-1,4-디올 (250 mg, 0.56 mmol)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00322
트랜스-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산-1,4-디올 (40 mg, 0.09 mmol)
Figure 112012056515324-pct00323
다음의 표(들)의 화합물을 실시예 8(1)/8(2)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
표 8A
Figure 112012056515324-pct00324
표 8B
Figure 112012056515324-pct00325
실시예 9(1) 및 9(2)
트랜스-1-메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산-1,4-디올
시스-1-메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산-1,4-디올
Figure 112012056515324-pct00326
THF (4 mL) 중 4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥사논 (104 mg, 0.232 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 MeMgCl (3.0M, 0.464 mL, 1.39 mmol)을 첨가하였다. 생성된 오렌지색 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄으로 처리하고, 에틸 아세테이트 (x 3)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 다음을 수득하였다:
백색 고체로서의 트랜스-1-메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산-1,4-디올 (6 mg, 0.013 mmol).
Figure 112012056515324-pct00327
무색 오일로서의 시스-1-메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산-1,4-디올 (23 mg, 0.050 mmol).
Figure 112012056515324-pct00328
다음의 화합물을 실시예 9(1)/9(2)에 기재된 것과 유사한 방식으로 유리 염기로서의 제조하였다:
Figure 112012056515324-pct00329
실시예 10
5-히드록시-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-2-온
Figure 112012056515324-pct00330
CHCl3 (1.2 mL) 중 8-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 (60 mg, 0.122 mmol), 나트륨 아지드 (23.76 mg, 0.365 mmol) 및 메탄술폰산 (95 μL, 1.462 mmol)의 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 건조하고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-히드록시-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-2-온 (36 mg, 0.078 mmol)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00331
다음의 화합물을 실시예 10에 기재된 것과 유사한 방식으로 유리 염기로서 제조하였다:
표 10
Figure 112012056515324-pct00332
실시예 11
시클로프로필[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메타논
Figure 112012056515324-pct00333
데스-마르틴 퍼아이오디난 (110 mg, 0.260 mmol)을 디클로로메탄 (0.72 mL) 중 시클로프로필[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메탄올 (실시예 4A-5, 85 mg, 0.217 mmol)의 교반하는, 냉각된 (실온) 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 아황산나트륨에 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 시클로프로필[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메타논 (43 mg, 0.110 mmol, 50.8%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00334
실시예 12
1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로-1-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올
Figure 112012056515324-pct00335
TBAF (1M, 3.71 μL, 3.71 μmol)를 테트라히드로푸란 (0.2 mL) 중 시클로프로필[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메타논 (29 mg, 0.074 mmol) 및 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 (14.24 μL, 0.089 mmol)의 교반하는, 냉각된 (0℃) 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 추가의 TMSCF3 (20 μL) 및 테트라메틸암모늄 플루오라이드 (0.811 mg, 7.43 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반되도록 하였다. 추가의 TMSCF3 (22 μL) 및 KOtBu (THF 중 1M, 74 μL)를 혼합물에 첨가하고, 2일 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 TBAF (74 μL), 에테르 및 HCl로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로-1-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올 (23 mg, 0.050 mmol, 67.2% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00336
실시예 13
N-{3-메틸-5-[2-(1-메틸에틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00337
DCM (1.5 mL) 중 2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-올 (실시예 4, 58 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 Et3SiH (0.18 mL, 1.1 mmol) 및 TFA (0.17 mL, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 3시간 동안 가열하였다. 추가의 Et3SiH (0.18 mL) 및 TFA (0.11 mL)를 첨가한 다음, 반응물을 80℃로 1일 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 N-{3-메틸-5-[2-(1-메틸에틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (31.7 mg, 0.084 mmol, 57.3% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00338
다음의 실시예를 실시예 13에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112012056515324-pct00339
실시예 14
시스-4-[(히드록시아세틸)아미노]-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드
Figure 112012056515324-pct00340
단계 1: 벤젠 (20 ml) 중 에틸 4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (5.0 g, 40.6 mmol)의 용액에 에틸렌 글리콜 (2.83 ml, 50.8 mmol) 및 촉매적 황산 (772 mg, 4.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 딘-스탁 트랩 하에 18시간 동안 환류하였다. 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 (85 ml)로 희석하고, EtOAc (2x75 ml)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르보니트릴 (6.15 g, 34.9 mmol, 86% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00341
단계 2: 0℃에서 무수 톨루엔 (95 ml) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르보니트릴 (3 g, 17.9 mmol)의 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (톨루엔 중 1M, 21.5 ml, 21.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 오렌지색 용액을 0℃에서 1시간 동안 유지하고, 무수 톨루엔 (10 ml) 중 2-클로로트리아졸 (2.14 g, 17.9 mmol)의 용액을 캐뉼레이션을 통해 도입하였다. 잔류 암갈색 용액을 23℃로 16시간에 걸쳐 천천히 가온되도록 하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (100 ml)로 희석하고, EtOAc (2x80 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 오일을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2: 100% Hex → 80:20 Hex:EtOAc)에 의해 정제하여 8-(1,3-티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르보니트릴 (1.78 g, 6.74 mmol, 37.5% 수율)을 솜털모양의, 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00342
단계 3: 무수 DMF (25 ml) 중 8-(1,3-티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르보니트릴 (1.78 g, 7.11 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (1.52 g, 8.53 mmol)를 첨가하였다. 용액을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 23℃로 냉각시킨 다음, 포화 수성 NaS2O3 (175 ml)로 희석하고, EtOAc (2x130 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (150 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 황색 오일을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2: 100% Hex → 60:40 Hex:EtOAc)에 의해 정제하여 8-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르보니트릴 (1.43 g, 4.13 mmol, 58% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00343
단계 4: N-[3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (1.60 g, 4.22 mmol), 8-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르보니트릴 (1.40 g, 4.22 mmol), 탄산세슘 (4.12 g, 12.6 mmol), Pd2(dba)3 (193 mg, 0.21 mmol) 및 X-Phos (201 mg, 0.42 mmol)를 불꽃-건조된 플라스크에 첨가하고, 탈산소화시키고, 무수 1,4-디옥산 (15 ml) 및 물 (1.5 ml)로 희석하였다. 생성된 암색 혼합물을 100℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1:1 포화 수성 NaHCO3: 염수 (100 ml)로 희석하고, EtOAc (2x85 ml)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 암고동색 오일을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2: 100% Hex → 60:40 Hex:EtOAc)에 의해 정제하여 회백색 고체로서 8-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르보니트릴 (1.77 g, 3.35 mmol, 79% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00344
단계 5: 무수 DMSO (4 ml) 중 8-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르보니트릴 (250 mg, 0.50 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (172 mg, 1.25 mmol) 및 과산화수소 (218 μL, 2.49 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 70℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (70 ml)로 희석하고, EtOAc (2x60 ml)로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 오일을 디에틸 에테르 및 헥산으로 연화처리하고, 생성된 황갈색 고체를 여과에 의해 수집하고 공기건조시켜 황갈색 고체로서 8-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복스아미드 (171 mg, 0.31 mmol, 63% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00345
단계 6: 무수 THF (2 ml) 중 8-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복스아미드 (700 mg, 1.35 mmol)의 현탁액에 진한 HCl (5.53 ml, 67.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 암황색 용액을 23℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (80 ml)로 희석하고, EtOAc (2x70 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 오일을 헥산 및 디에틸 에테르로 연화처리하여 황갈색 고체로서 1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-옥소시클로헥산카르복스아미드 (683 mg, 1.01 mmol, 74.6%)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00346
단계 7: 무수 MeOH (6 ml) 중 1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-옥소시클로헥산카르복스아미드 (683 mg, 1.44 mmol)의 용액에 아세트산암모늄 (221 mg, 2.87 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (95 mg, 1.508 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 23℃에서 6일 동안 교반하였다. 반응물을 0.5M NaOH (100 ml)로 켄칭하고, EtOAc (2x75 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC (C18 칼럼, 아세토니트릴/ 물 구배, 0.1% TFA 포함)에 의해 정제하였다. 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였으며, 이를 키랄 정지상 (SFC, 35% /65% 메탄올/CO2 (다른 개질 없음)) 상에서 분리하여 두 시스-4-아미노-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드 (92 mg, 0.18 mmol, 29% 수율) 및 트랜스-4-아미노-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드 (103 mg, 0.21 mmol, 32% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00347
단계 8: 무수 DMF (1.5 ml) 중 시스-4-아미노-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드 (30 mg, 0.06 mmol)의 용액에 순차적으로 글리콜산 (7.18 mg, 0.09 mmol), EDC (18.1 mg, 0.09 mmol), HOBT (14.5 mg, 0.09 mmol) 및 Et3N (0.03 ml, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (55 ml)로 희석하고, EtOAc (2x40 ml)로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC (아세토니트릴/ 물 구배 (0.1% TFA 포함))를 통해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 포화 수성 NaHCO3 (50 ml)로 희석하고, EtOAc (45 ml)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 회백색 고체로서 시스-4-[(히드록시아세틸)아미노]-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드 (16.5 mg, 0.03 mmol, 47% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00348
실시예 15(1) 및 15(2)
tert-부틸 4-{1-히드록시-1-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트
1-(피페리딘-4-일)-1-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올
Figure 112012056515324-pct00349
단계 1: n-부틸 리튬 (0.281 mL, 0.702 mmol)을 THF (2.55 mL) 중 티아졸 (0.050 mL, 0.702 mmol)의 교반하는, 냉각된 (-78℃) 혼합물에 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 THF 중 4-아세틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 용액 (0.638 mL)을 적가하였다. 온도를 -78℃에서 30분 동안 유지한 다음, 실온에 도달하도록 하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc (x 2)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[1-히드록시-1-(1,3-티아졸-2-일)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (180 mg, 0.576 mmol, 90%)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 브로민 (0.071 mL, 1.383 mmol)을 아세트산 (2.31 mL) 중 단계 1의 생성물 (180 mg, 0.576 mmol) 및 아세트산나트륨 (236 mg, 2.88 mmol)의 교반 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 아세트산을 진공 하에 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 포화 NaHCO3 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트 (x 3)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[1-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-1-히드록시에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (87 mg, 0.222 mmol, 38.6%)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00350
단계 3: 단계 2의 생성물 (87 mg, 0.222 mmol), 3-아미노페닐보론산 1수화물 (41.3 mg, 0.267 mmol), Pd(Ph3P)4 (12.85 mg, 0.011 mmol) 및 Na2CO3 (0.333 mL, 0.667 mmol)을 DME 중에서 100℃에서 밤새 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 셀라이트의 미리패킹된 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-{1-[5-(3-아미노페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-히드록시에틸}피페리딘-1-카르복실레이트 (82.4 mg, 0.204 mmol, 92%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 (0.030 mL, 0.245 mmol), 단계 3의 생성물 (82.4 mg, 0.204 mmol), Cs2CO3 (133 mg, 0.408 mmol), 아세트산팔라듐(II) (2.292 mg, 10.21 μmol) 및 크산트포스 (17.72 mg, 0.031 mmol)를 디옥산 (4.0 mL) 중에서 105℃에서 밤새 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 미리패킹된 칼럼을 통해 CH2Cl2 및 소량의 2-MeTHF를 사용하여 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-{1-히드록시-1-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 15(1), 74 mg, 0.135 mmol, 66%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00351
단계 5: 디클로로메탄 (1 mL) 중 단계 4의 생성물 (18.2 mg, 0.033 mmol)의 교반 용액에 TFA (1.00 mL, 12.98 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 에틸 아세테이트로 스트리핑하였다. 잔류물을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 TFA 염으로서 1-(피페리딘-4-일)-1-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올 (실시예 15(2), 12.5 mg, 0.018 mmol)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00352
다음의 실시예를 실시예 15(1)/15(2)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 1-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올 (실시예 15-5)을 마이크로웨이브 조사 하에 중간체 23을 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘에 커플링시킴으로써 제조하였다 (K2CO3, DMF, 160℃, 20분).
표 15
Figure 112012056515324-pct00353
실시예 16
N-(3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)아세트아미드
Figure 112012056515324-pct00354
단계 1: DMF (2 mL) 중 실시예 18 (290 mg, 0.663 mmol)의 화합물의 용액에 이미다졸 (99 mg, 1.46 mmol) 및 TBSCl (110 mg, 0.729 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 1:1 H2O:염수 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (100:0 → 60:40 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 N-{3-[2-(1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-니트로페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민을 밝은 황색 고체로서 252 mg (0.457 mmol, 69%)을 수득하였다.
단계 2: 에틸 아세테이트 (5 mL) 중 단계 1의 생성물 (252 mg, 0.457 mmol)의 용액에 10% Pd/C (97 mg, 0.091 mmol)를 첨가한 다음, 용기 상부공간을 H2(g)로 퍼징하고, 혼합물을 H2 (g) (1 atm)의 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 불완전한 반응으로 인해 (LCMS 분석으로 입증함), 상부공간을 N2로 퍼징하고, 추가의 촉매 (~100 mg)을 첨가하고, 용기를 H2로 다시 퍼징하고, H2 풍선 하에 밤새 교반하였다. 촉매를 디클로로메탄의 첨가로 비활성화시키고, 이어서 혼합물을 셀라이트 (에틸 아세테이트 세정)를 통해 여과하고 진공 하에 농축시켜 갈색 발포체로서 5-[2-(1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-N-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]벤젠-1,3-디아민 219 mg (0.420 mmol, 92%)을 수득하였다.
단계 3, 파트 A: 디클로로메탄 (2 mL) 중 단계 3의 생성물 (100 mg, 0.192 mmol)의 용액에 디클로로메탄 중 용액으로서의 Et3N (67 μL, 0.48 mmol) 및 AcCl (20 μL, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 파트 B: 잔류물을 THF (2 mL) 중에 용해시키고, TBAF (576 μL, 1.0M; 0.576 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (50:50 → 0:100 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 제1 단계에서의 불완전한 아실화로부터 잔류한 ~1-2%의 유리 아닐린으로 오염된 목적 알콜을 수득하였다. 디클로로메탄으로 연화처리하여 N-(3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)아세트아미드 28 mg (0.062 mmol, 32%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00355
다음의 실시예를 실시예 16에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112012056515324-pct00356
실시예 17
1-[5-(3-아미노-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올
Figure 112012056515324-pct00357
표제 화합물을 실시예 16, 단계 2의 생성물을 탈아실화시킴으로써 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00358
실시예 18
1-[5-(3-니트로-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올
Figure 112012056515324-pct00359
디옥산 (100 mL) 중 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 (2.04 mL, 16.9 mmol), 중간체 22 (4.69 g, 16.1 mmol), 탄산세슘 (10.5 g, 32.2 mmol), 크산트포스 (1.40 g, 2.41 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.361 g, 1.61 mmol)의 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. 완결되었을 때, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 진공 하에 농축 후, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (70:30 내지 20:80 헥산: 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 밝은 황색 고체로서 1-[5-(3-니트로-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올 4.23 g (9.67 mmol, 60%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00360
실시예 19
1-시클로펜틸-3-(3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)우레아
Figure 112012056515324-pct00361
단계 1: THF (9 mL) 중 N-{3-[2-(1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-니트로페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (실시예 16, 단계 1, 1.00 g, 1.81 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (379 μL, 2.72 mmol), DMAP (22 mg, 0.18 mmol)에 이어서 Boc2O (435 mg; 1.99 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, H2O (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (100:0 내지 40:60, 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 {3-[2-(1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-니트로페닐}[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]카르바메이트 1.13 g (1.73 mmol, 96%)를 회백색 발포체로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 아세테이트 (1.5 mL) 중 단계 1의 생성물 (200 mg, 0.307 mmol)의 용액에 10% Pd/C (65 mg, 0.061 mmol)를 첨가하고, 용기 상부공간을 배기시키고 H2로 퍼징하였다. 혼합물을 H2의 분위기 (풍선) 하에 3시간 동안 교반하였으며, 이때 LCMS 분석은 불완전한 반응을 나타내었다. 상부공간을 배기시키고 N2로 퍼징한 다음, 100 mg의 추가의 촉매를 첨가하고, 상부공간을 다시 배기시키고 H2로 퍼징하였다. 촉매를 디클로로메탄을 첨가하여 비활성화시키고, 이어서 혼합물을 미리패킹된 셀라이트 카트리지 (에틸 아세테이트 세정)를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (80:20 → 0:100, 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 {3-아미노-5-[2-(1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]카르바메이트 112 mg (0.180 mmol, 59%)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: THF (0.9 mL) 중 단계 2의 생성물 (56 mg; 0.090 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (38 μL; 0.27 mmol)에 이어서 이소시아네이토시클로펜탄 (31 μL; 0.27 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였으며, 이때 LC-UV 분석은 목적 우레아로의 ~70% 전환율을 나타내었다. 추가의 Et3N 및 이소시아네이트 (각각 0.27 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃로 3시간 동안 가열하였으며, 그 시점에 LC-UV는 전환이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (90:10 → 40:60, 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 {3-[2-(1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-[(시클로펜틸카르바모일)아미노]페닐}[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]카르바메이트 57 mg (0.078 mmol, 86%)를 백색 발포체로서 수득하였다.
단계 4: 디클로로메탄 (1 mL) 중 단계 3의 생성물 (56 mg, 0.076 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3(수성) (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF (1 mL) 중에 용해시키고, TBAF (228 μL, 1.0M; 0.228 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (100:0 → 80:20, 에틸 아세테이트: EtOH)에 의해 정제하여 목적 1-시클로펜틸-3-(3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)우레아 9 mg (0.017 mmol, 28%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00362
다음의 실시예를 실시예 18/19에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112012056515324-pct00363
실시예 20(1) 및 20(2)
4-[5-(3-[(에틸카르바모일)아미노]-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드
Figure 112012056515324-pct00364
단계 1: 테트라히드로푸란 (13.45 mL) 및 메탄올 (5.045 mL) 중 에틸 4-[5-(3-[(에틸카르바모일)아미노]-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트 (2.030 g, 3.70 mmol)의 용액에 수성 1N LiOH (11.10 mL, 11.10 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, HCl (11.10 mL, 11.10 mmol)로 켄칭한 다음, 수성 25% NH4OAc (pH=7까지)로 희석하였다. 혼합물을 2-Me-THF로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (콤비플래쉬, 디클로로메탄 중 0-100% 에탄올)에 의해 정제하여 갈색 오일-고체를 수득하였다. 잔류물을 뜨거운 에틸 아세테이트로 연화처리하였다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 고체를 건조시켜 4-[5-(3-[(에틸카르바모일)아미노]-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산 (396 mg, 0.741 mmol, 20.02% 수율)을 신 및 안티 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00365
단계 2: 단계 1의 생성물 (396 mg, 0.741 mmol)을 DMF (3.50 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 HATU (563 mg, 1.482 mmol) 및 DIPEA (0.776 mL, 4.44 mmol)에 이어서 염화암모늄 (119 mg, 2.222 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후 반응이 완결되었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(수성) 및 2-MeTHF로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 신 및 안티 이성질체의 혼합물을 DMSO 중에 희석하고, 역상 HPLC (C18 칼럼; MeCN/물, 0.1% TFA 첨가)에 의해 정제하여 다음을 수득하였다:
실시예 20(1): 부분입체이성질체 1 (20 mg, 0.037 mmol, 5.06% 수율): 폴라(Polar) RP 상에서 빠른 용리 -100mm x 21 mm-, 0.6% HCOOH/MeCN으로 용리.
Figure 112012056515324-pct00366
실시예 20(2): 부분입체이성질체 2 (20 mg, 0.037 mmol, 5.06% 수율): 폴라 RP 상에서 느린 용리 -100mm x 21 mm, 0.6% HCOOH/MeCN으로 용리
Figure 112012056515324-pct00367
실시예 21
2-메틸-2-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-1-올
Figure 112012056515324-pct00368
단계 1: DMF (1.3 mL) 중 2-아미노-1-(3-니트로페닐)에타논 HCl 염 (300 mg, 1.38 mmol) 및 3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로판산 (543 mg, 1.52 mmol)의 용액에 HATU (579 mg, 1.52 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 휘니그 염기 (726 μL, 4.15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석한 다음, 1:1 물:포화 NaHCO3(수성) (30 mL) 및 1:1 물:염수 (2 x 30 mL)로 세척하였다. 수성 분획을 추가로 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출한 다음, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (100:0 → 50:50, 헥산: 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2,2-디메틸-N-[2-(3-니트로페닐)-2-옥소에틸]프로판아미드 (1.31 mmol, 95%)를 백색 고체로서 680 mg 수득하였다.
단계 2: 톨루엔 (6.5 mL) 중 단계 1의 생성물 (680 mg, 1.31 mmol)의 용액에 라웨슨 시약 (530 mg, 1.31 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃로 20시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시키고, 이어서 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (100:0 → 50:50, 헥산: 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-(1-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2-메틸프로판-2-일)-5-(3-니트로페닐)-1,3-티아졸 461 mg (0.892 mmol, 68%)을 무색 점성의 오일로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 아세테이트 (9 mL) 중 단계 2의 생성물 (461 mg, 0.892 mmol)의 용액에 Pd/C (10 wt%, 190 mg, 0.178 mmol)를 첨가하고, 반응 용기에 H2 (풍선)를 채우고 밤새 교반하였으며, 이때 LCMS 분석은 전환이 완결되었음을 나타내었다. 디클로로메탄을 첨가하여 촉매를 탈활성화시키고, 혼합물을 셀라이트 (에틸 아세테이트 세정)의 패드를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 3-[2-(1-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2-메틸프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-일]아닐린 393 mg (0.807 mmol, 91%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 디옥산 (5 mL) 중 단계 3의 생성물 (393 mg, 0.807 mmol), 탄산세슘 (526 mg; 1.62 mmol), 크산트포스 (70.1 mg, 0.121 mmol) 및 아세트산팔라듐(II) (18 mg; 0.081 mmol)의 현탁액에 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 (102 μL; 0.848 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (100:0 → 50:50, 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 N-{3-[2-(1-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2-메틸프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 327 mg (0.517 mmol, 64%)을 회백색 발포체로서 수득하였다.
단계 5: THF (3 mL) 중 단계 4의 생성물 (327 mg, 0.517 mmol)의 용액에 TBAF (1.0M, 1.55 mL, 1.55 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2주 동안 실온에서 교반하였으며, 이때 LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (60:40 → 0:100, 헥산: 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-메틸-2-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-1-올 162 mg (0.411 mmol, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00369
다음의 실시예를 실시예 21에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 21
Figure 112012056515324-pct00370
실시예 22
트랜스-4-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산
Figure 112012056515324-pct00371
테트라히드로푸란 (2.00 mL) 및 메탄올 (0.75 mL) 중 메틸 트랜스-4-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트 (실시예 21-11, 91 mg, 0.197 mmol)의 용액에 수성 1N LiOH (0.590 mL, 0.590 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 20분, 이어서 50℃에서 30분 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, HCl (0.571 mL, 0.571 mmol)에 이어서 수성 25% NH4OAc 용액 (pH=7까지)으로 켄칭하였다. 혼합물을 2-Me-THF로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 뜨거운 에틸 아세테이트로 연화처리하였다. 생성물을 여과 (에틸 아세테이트, 이어서 에테르, 이어서 헥산으로 세척)에 의해 수집하여 트랜스-4-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산 (37.6 mg 0.084 mmol, 43%)을 황색빛 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00372
실시예 23
트랜스-N-시클로프로필-4-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드
Figure 112012056515324-pct00373
트랜스-4-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산 (27 mg, 0.060 mmol)을 DMF (0.60 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 HATU (24.04 mg, 0.063 mmol), DIPEA (0.063 mL, 0.361 mmol)에 이어서 시클로프로필아민 (3.44 mg, 0.060 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후 반응이 완결되었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 및 2-Me-THF로 희석하였다. 상을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (콤비플래쉬, DCM 중 0-50% EtOH)에 의해 정제하여 트랜스-N-시클로프로필-4-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드 (10.9 mg, 0.022 mmol, 37.1% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00374
다음의 표의 화합물을 실시예 23에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112012056515324-pct00375
실시예 24
디시클로프로필{5-[3-(모르폴린-4-일)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}메탄올
Figure 112012056515324-pct00376
단계 1: n-부틸리튬 (헥산 중 2.5M, 0.953 mL, 2.38 mmol)을 THF (5.0 mL) 중 티아졸 (0.169 mL, 2.383 mmol)의 -78℃의 냉각된 교반 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. THF (3.0 mL) 중 디시클로프로필메타논 (250 mg, 2.27 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 교반하고, 이어서 온도를 실온에 도달하도록 하였다. 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 디시클로프로필(1,3-티아졸-2-일)메탄올 (412 mg, 2.110 mmol, 93% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00377
단계 2: 브로민 (0.271 mL, 5.26 mmol)을 아세트산 (9.17 mL) 중 단계 1의 생성물 (411 mg, 2.10 mmol) 및 NaOAc (863 mg, 10.5 mmol)의 교반 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 염수로 켄칭하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (5-브로모-1,3-티아졸-2-일)(디시클로프로필)메탄올 (329 mg, 1.20 mmol, 57% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00378
단계 3: DMSO (13 mL) 중 4-(3-아이오도-5-니트로페닐)모르폴린 (중간체 8, 1.00 g, 2.99 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (0.836 g, 3.29 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (0.110 g, 0.150 mmol) 및 KOAc (0.881 g, 8.98 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2로 탈기하였다. 이어서, 혼합물을 마이크로웨이브로 125℃에서 30분 동안 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 1:1 물:염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 1:1 물:염수 (4x)로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜 4-[3-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]모르폴린 1.36 g을 녹색-갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: DME (4.4 mL) 중 단계 2의 생성물 (239 mg, 0.872 mmol), 단계 3의 조 생성물 (320 mg, ~0.96 mmol), Pd(dppf)Cl2 (31.9 mg, 0.044 mmol) 및 Na2CO3 (수성) (2.0M, 1.3 mL, 2.6 mmol)의 용액을 마이크로웨이브로 130℃에서 35분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄을 포함하는 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트 중 0-60% 디클로로메탄)에 의해 2회 정제하여 목적 디시클로프로필{5-[3-(모르폴린-4-일)-5-니트로페닐]-1,3-티아졸-2-일}메탄올 (239 mg, 0.595 mmol, 68% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00379
단계 5: 에틸 아세테이트 (5.4 mL) 중 단계 4의 생성물 (239 mg, 0.595 mmol) / 아세트산 (0.54 mL)의 용액에 Pd/C (10 wt%, 60 mg, 0.056 mmol)을 첨가하고, 반응 플라스크를 N2에 이어서 H2로 퍼징하였다. 반응물을 4시간 동안 실온에서 H2 (풍선; 2시간 후 25 mg의 Pd/C를 첨가하여 반응이 완결됨) 하에 교반하고, 이어서 마이크로필터 (글라스 아크로디스크(Glass Acrodisc) 25 mm)를 통해 여과하고,디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 톨루엔 (3x)으로 스트리핑하고, 이어서 진공 하에 밤새 건조시켜 {5-[3-아미노-5-(모르폴린-4-일)페닐]-1,3-티아졸-2-일}(디시클로프로필)메탄올 221 mg (0.595 mmol, 정량적 수율)을 충분한 순도의 솜털모양의 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 사용하였다.
Figure 112012056515324-pct00380
단계 6: 디옥산 (4.0 mL) 중 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 (0.079 mL, 0.654 mmol) 단계 5의 및 생성물 (221 mg, 0.595 mmol)의 용액에 탄산세슘 (388 mg, 1.190 mmol), Pd(OAc)2 (6.68 mg, 0.030 mmol) 및 크산트포스 (51.6 mg, 0.089 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 125℃로 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 1.5 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 셀라이트 칼럼을 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 황색 잔류물을 디에틸 에테르 (미량의 디클로로메탄 함유)로 연화처리하여 디시클로프로필{5-[3-(모르폴린-4-일)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}메탄올 (165 mg, 0.319 mmol, 54% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00381
다음의 실시예를 실시예 24에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 24
Figure 112012056515324-pct00382
실시예 25
(1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]시클로헥산카르복스아미드
Figure 112012056515324-pct00383
(1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산 (102 mg, 0.20 mmol), N-(3-아미노프로필)-2-피롤리디논 (85 μL, 0.60 mmol), EDC (58 mg, 0.30 mmol) 및 HOBt (46 mg, 0.30 mmol)에 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 및 트리에틸아민 (140 μL, 1.01 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 1:1 물:염수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 1:1 물:염수 (3x)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 역상 HPLC (C-18, 아세토니트릴:물 (+ 0.1% TFA)의 45:55 → 80:20 구배로 용리)에 의해 정제하였다. 합한 분획을 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물 (97 mg, 0.15 mmol, 76% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00384
실시예 26
시스-4-플루오로-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산
Figure 112012056515324-pct00385
단계 1: 디클로로메탄 (3.74 mL) 및 에탄올 (2.2 μL, 0.037 mmol) 중 tert-부틸 4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트 (400 mg, 0.748 mmol)의 용액에 데옥소플루오르 (690 μL, 3.74 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 반응이 완결되었다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-플루오로-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트의 2종의 이성질체를 수득하였다. 시스-이성질체 (141 mg, 0.210 mmol, 28.1%).
Figure 112012056515324-pct00386
트랜스-이성질체 (175 mg, 0.326 mmol, 43.6%).
Figure 112012056515324-pct00387
단계 2: 디클로로메탄 (2.50 mL) 중 시스- tert-부틸 4-플루오로-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트 (67 mg, 0.125 mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (145 μL, 1.249 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (860 μL, 3.75 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후 반응이 완결되었다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 플루오로 카르복실산 및 데스-플루오로 카르복실산의 혼합물을 수득하였다. 이어서, SFC (베르거 멀티그램(Berger Multigram) II SFC, 칼럼: 키랄 테크놀로지 OJ 2.1 X 25cm, 5 uM, 이동상: CO2(l) 중 40% → 60% 메탄올, 유량: 70 mL/분, 7.5분 수행 시간)를 사용하여 추가 정제하여 시스-4-플루오로-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산 (17 mg, 0.035 mmol, 28.3%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00388
다음의 실시예를 실시예 26에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 26
Figure 112012056515324-pct00389
실시예 27
1-[5-(3-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올
Figure 112012056515324-pct00390
단계 1: 염화암모늄 (5.20 g, 97 mmol)을 에탄올:물 (2:1) 중 1-브로모-3,5-디니트로벤젠 (20 g, 81 mmol) 및 철 (54.3 g, 972 mmol)의 교반하는, 냉각된 (실온) 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 불균질 반응물을 고온 상태에서 셀라이트 상에서 여과하고, 농축시키고, 염수로 희석하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 비등하는 에틸 아세테이트 (~75 mL) 중에 용해시키고, 약간의 헥산을 첨가하여 에틸 아세테이트 (~ 7.5 mL)의 상부에 층을 형성하고, 혼합물을 밤새 결정화되도록 하였다. 결정을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 공기건조시켜 5-브로모벤젠-1,3-디아민 5.77 g을 회색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00391
단계 2: 디클로로메탄 중 브로모벤젠-1,3-디아민 (3.00 g, 16.0 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (2.02 g, 32.1 mmol)의 교반하는, 냉각된 (0℃) 혼합물에 트리플루오로아세트산을 0℃에서 첨가하였다 (주의: 기체 발생). 이어서, 트리플루오로아세트알데히드 (2.79 g, 24.06 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 탄산나트륨 (2M)을 염기성 pH가 달성되고, 더이상의 기체 발생이 관찰되지 않을 때까지 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, Na2SO4, 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 0-70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 5-브로모-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤젠-1,3-디아민 (1.51 g, 5.61 mmol, 35% 수율)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 정치하여 결정화하였다.
Figure 112012056515324-pct00392
단계 3: 수성 HCl (1.0M, 1.5 mL, 1.5 mmol)을 DMSO 중 단계 2의 생성물 (0.80 g, 2.97 mmol) 및 2-클로로-4-트리플루오로메틸피리미딘 (8.0 mL, 66.2 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 Et2O (3x)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 HCl, 물, 수성 황산구리 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 5-브로모-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N'-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]벤젠-1,3-디아민 (622 mg, 1.50 mmol, 50% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00393
단계 4: 디옥산 (3.0 mL) 중 단계 3의 생성물 (500 mg, 1.204 mmol), PdCl2(dppf)-디클로로메탄 부가물 (49.2 mg, 0.060 mmol), 아세트산칼륨 (355 mg, 3.61 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (321 mg, 1.26 mmol)의 혼합물을 탈기시켰다 (교대 진공-N2 주기). 혼합물을 85℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. LCMS 분석이 불완전한 반응을 나타내었으며, 이에 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 이 불순한 물질을 디옥산 (3.0 mL) 중에 재용해시키고, 추가의 비스(피나콜레이토)디보론 (244 mg, 0.960 mmol), 아세트산칼륨 (353 mg, 3.60 mmol), Pd2dba3 (27.5 mg, 0.030 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (57.2 mg, 0.120 mmol)을 첨가하였다. 격막을 스크류캡으로 대체하고, 혼합물을 110℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, Et2O 및 헥산을 첨가한 다음, 셀라이트 상에서 여과하고, Et2O로 세척하였다. 휘발성 물질을 부분 진공 하에 제거한 다음, 잔류물을 헥산으로 연화처리하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N'-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]벤젠-1,3-디아민 (354 mg, 0.766 mmol, 64%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00394
단계 5: 단계 4의 생성물 (50 mg, 0.108 mmol), PdCl2(dppf) (디클로로메탄 부가물로서; 4.42 mg, 5.41 μmol) 및 중간체 1 (27.9 mg, 0.119 mmol)의 혼합물을 탈기시켰다 (교대 진공-N2 주기). 디옥산 (0.3 mL) 및 Na2CO3 (2.0M, 162 μL, 0.325 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 다시 탈기시키고, 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 상에서 중력 여과하였다. 진공 하에 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고, 이어서 헥산 중에서 짧게 연화처리하여 1-[5-(3-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올 (36.4 mg, 0.074 mmol, 69% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00395
다음의 실시예를 실시예 27에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 27
Figure 112012056515324-pct00396
실시예 28
1-{5-[3-(디플루오로메틸)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부탄올
Figure 112012056515324-pct00397
단계 1: DAST (16.5 mL, 125 mmol)를 디클로로메탄 (20 mL) 중 3-니트로벤즈알데히드 (3.78 g, 25 mmol)의 -78℃ 용액에 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음 실온으로 가온되도록 하였다. 4시간 후, TLC가 불완전한 전환을 나타내었으며, 이에 혼합물을 -78℃로 다시 냉각시키고, 추가의 DAST (16.5 mL, 125 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 얼음 및 묽은 NH4OH(수성)에 붓고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카의 짧은 플러그를 통과시켜 1-(디플루오로메틸)-3-니트로벤젠 (4.3 g, 24.8 mmol, 99%)을 수득하였다.
단계 2: 1-(디플루오로메틸)-3-니트로벤젠 (866 mg, 5.00 mmol)을 차가운 진한 H2SO4에 첨가한 다음, NBS (890 mg, 5.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 30분 동안, 이어서 50-60℃로 1시간 동안 가온하였다. 이어서, 혼합물을 물 및 얼음에 붓고, 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기 층을 묽은 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 0-15% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1-브로모-3-(디플루오로메틸)-5-니트로벤젠 (710 mg, 2.82 mmol, 56.3%)을 수득하였다.
단계 3: 철 (1.99 g, 35.7 mmol)을 에탄올 (30 mL) 및 물 (15 mL) 중 1-브로모-3-(디플루오로메틸)-5-니트로벤젠 (1.80 g, 7.14 mmol) 및 NH4Cl (0.191 g, 3.57 mmol)의 격렬히 교반하는 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 95℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서 이것을 여전히 고온인 상태로 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 여과물을 묽은 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 용매 증발 후, 잔류물을 1:5 에틸 아세테이트:헥산으로 용리시키면서 실리카 플러그를 통해 정제하여 3-브로모-5-(디플루오로메틸)아닐린 (1.3 g, 5.86 mmol, 82%)을 수득하였다.
단계 4: 아세트산 (1.01 mL, 17.6 mmol)을 디옥산 (5.0 mL) 중 3-브로모-5-(디플루오로메틸)아닐린 (1.30 g, 5.86 mmol) 및 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 (2.14 g, 11.7 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 105℃로 16시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 묽은 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 0-15% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 N-[3-브로모-5-(디플루오로메틸)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (741 mg, 2.01 mmol, 34%)을 수득하였다.
단계 5: Pd(dppf)Cl2-디클로로메탄 부가물 (82 mg, 0.101 mmol)을 디옥산 (15 mL) 중 비스(피나콜레이토)디보론 (537 mg, 2.114 mmol), 아세트산칼륨 (593 mg, 6.04 mmol) 및 단계 4의 생성물 (741 mg, 2.013 mmol)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 105℃로 16시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (1:3 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제하여 N-[3-(디플루오로메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (684 mg, 1.648 mmol, 82%)을 수득하였다.
단계 6: Pd(dppf)Cl2-DCM 부가물 (50 mg, 0.061 mmol)을 DMF (6.0 mL) 및 Na2CO3 (2.0M, 1.24 mL, 2.47 mmol) 중 단계 5의 생성물 (0.342 g, 0.824 mmol) 및 중간체 1 (212 mg, 0.906 mmol)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 85℃로 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피 (25:75 → 50:50, 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제하였다. 생성물을 헥산 (미량의 디에틸 에테르) 중에서 연화처리하여 1-{5-[3-(디플루오로메틸)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부탄올 (129 mg, 0.292 mmol, 35%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00398
다음의 표(들)의 화합물을 실시예 28에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112012056515324-pct00399
실시예 29
2-[5-(3-에티닐-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-올
Figure 112012056515324-pct00400
단계 1: 4 mL THF 중 디이소프로필아민 (0.220 mL, 1.545 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, n-BuLi (헥산 중 2.5M, 0.598 mL, 1.495 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 15분 동안 교반한 다음 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 중간체 11 (200 mg, 0.498 mmol)을 1.0 mL THF 중 용액으로서 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 아세톤 (0.110 mL, 1.495 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 ~1 mL 염수의 첨가에 의해 켄칭한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (80:20 내지 40:60, 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-[5-(3-브로모-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-올을 회백색 고체로서 141 mg (0.307 mmol, 61.6%)을 수득하였다.
단계 2: DMF (2.0 mL) 중 단계 1의 생성물 (50 mg, 0.109 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌 (30.6 μL, 0.218 mmol), DIPEA (57 μL, 0.33 mmol), CuI (4.2 mg, 0.022 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (12.6 mg, 0.011 mmol)의 용액을 85℃로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 1:1 물:염수 (2 x 30 mL)로 세척하였다. 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출한 다음, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (100:0 → 50:50, 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-[5-(3-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}-5-[(트리메틸실릴)에티닐]페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-올 35 mg (0.073 mmol, 68%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: THF (1.0 mL) 중 단계 2의 생성물 (35 mg, 0.073 mmol)의 용액에 TBAF (THF 중 1.0M, 0.44 mL, 0.44 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (80:20 → 30:70, 헥산: 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-[5-(3-에티닐-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-올 22 mg (0.054 mmol, 74%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00401
실시예 30
2-[5-(3-에틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-올
Figure 112012056515324-pct00402
에틸 아세테이트 (1 mL) 중 2-[5-(3-에티닐-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-올 (19 mg, 0.047 mmol)의 용액에 Pd/C (10 wt%, 10.0 mg, 9.4 μmol)를 첨가한 다음, 반응 용기를 H2로 퍼징하고, H2 (풍선)의 분위기 하에 밤새 교반하였다. 촉매를 디클로로메탄의 첨가에 의해 탈활성화시키고, 이어서 혼합물을 셀라이트 (에틸 아세테이트 세정)를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 정제용 HPLC (15 mM NH4HCO3(수성) 중 50-90% CH3CN)에 의해 정제하여 2-[5-(3-에틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-올 12 mg (0.029 mmol, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00403
실시예 31
2-[5-(3-시클로프로필-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-올
Figure 112012056515324-pct00404
단계 1: 본 절차는 문헌 [Soderquist, J. A.; Huertas, R.; Leon-Colon, G. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 4251-4255]을 기초로 하였다. THF (5.0 mL) 중 9-BBN 이량체 (1.22 g, 5.00 mmol)의 현탁액에 3-브로모프로프-1-인 (0.555 mL, 5.00 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, NaOH 용액 (3M, 5.00 mL, 15.0 mmol) (이는 15분 동안 N2를 버블링하여 탈기됨)을 첨가하고, 추가로 2시간 동안 교반을 계속하였다. 생성된 용액 (~0.5M)을 추가의 처리 없이 후속 단계 에 직접 사용하였다.
단계 2: 2-[5-(3-브로모-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-올 (실시예 4A-4, 50 mg, 0.109 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (13 mg, 11 μmol)의 혼합물에 단계 1로부터의 나트륨 (시클로옥탄-1,5-디일-κ2 C 1,C 5)(시클로프로필)히드록시보레이트(1-) 용액 (0.5M, 650 μL, 0.327 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 75℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 진공 하에 농축 후, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (20분에 걸쳐80:20 → 30:70 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 소량의 부산물 (~10%)에 의해 오염된 목적 생성물을 수득하였다. 정제용 LCMS (NH4CO3(수성) 중 50-90% CH3CN)에 의해 추가 정제하여 2-[5-(3-시클로프로필-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-올 15 mg (0.036 mmol, 33%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00405
실시예 32
에틸 4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트
Figure 112012056515324-pct00406
테트라히드로푸란을 플라스크에 넣고 -78℃로 냉각시켰다. 리튬 디이소프로필아미드 (9.91 mL, 17.84 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃로 냉각되도록 하였다. 중간체 4 (2.0 g, 5.95 mmol)를 테트라히드로푸란 (60 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물에 한번에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 에틸 4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (1.52 g, 8.92 mmol)를 테트라히드로푸란 (60 mL) 중에 용해시키고, 한번에 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸 4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트의 부분입체이성질체의 1:1 혼합물 (1.96 g, 65.1%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00407
실시예 33(1) 및 33(2)
트랜스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산
시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산
Figure 112012056515324-pct00408
파트 A: 에틸 4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트 (3.72 g, 7.3 mmol)를 메탄올 (42 mL) 중에 현탁시키고, 수산화나트륨 (물 중 1M, 15 mL)을 첨가하였다. 용액을 3 20-mL 마이크로웨이브 튜브 사이에 나누었다. 반응물을 마이크로웨이브로 100℃에서 15분 동안 조사하였다. 완결된 후, 용액을 HCl (물 중 1M, 18 mL)로 산성화시켰다. 용액을 에틸 아세테이트 및 소량의 9:1 CHCl3:이소프로판올로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
파트 B: OJ-H 2.1 X 25 cm, 5 μM 칼럼을 사용하여 초임계 유체 분리로 정제하였다. 이동상 3:7 메탄올/CO2 (유량 70 mL/분, 7분 실행 시간)을 사용하여 다음을 수득하였다:
이성질체 1: 트랜스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산 (1.11 g, 32% 수율).
Figure 112012056515324-pct00409
이성질체 2: 시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산 (1.13 g, 32%).
Figure 112012056515324-pct00410
실시예 33(1) - NA
나트륨 시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트
시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산 (15 mg, 0.031 mmol)을 아세토니트릴 (272 μL) 및 물 (54 μL) 중에 용해시켰다. 수산화나트륨 (31 μL, 0.031 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 결빙시키고, 동결건조시켜 나트륨 시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00411
실시예 33(1) - K
칼륨 시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트
시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산 (15 mg, 0.031 mmol)을 아세토니트릴 (272 μL) 및 물 (54 μL) 중에 용해시켰다. 수산화칼륨 (31 μL, 0.031 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 결빙시키고, 동결건조시켜 칼륨 시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00412
실시예 33(2) - NA
나트륨 트랜스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트
트랜스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산 (15 mg, 0.031 mmol)을 아세토니트릴 (272 μL) 및 물 (54 μL) 중에 용해시켰다. 수산화나트륨 (31 μL, 0.031 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 결빙시키고, 동결건조시켜 나트륨 트랜스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00413
실시예 33(2) - K
칼륨 트랜스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트
트랜스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산 (15 mg, 0.031 mmol)을 아세토니트릴 (272 μL) 및 물 (54 μL) 중에 용해시켰다. 수산화칼륨 (31 μL, 0.031 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 결빙시키고, 동결건조시켜 칼륨 트랜스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00414
다음의 표 33A 내지 33D의 화합물을 실시예 32-33에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 33-A
Figure 112012056515324-pct00415
n은 1 또는 2이고, 하기 표에서, 달리 명시되지 않는 한, n은 1이고, R1은 피리미딘 고리의 4-위치에 부착되어 있다.
표 33A
Figure 112012056515324-pct00416
Figure 112012056515324-pct00417
Figure 112012056515324-pct00418
Figure 112012056515324-pct00419
표 33B
Figure 112012056515324-pct00420
Figure 112012056515324-pct00421
Figure 112012056515324-pct00422
표 33C
Figure 112012056515324-pct00423
Figure 112012056515324-pct00424
Figure 112012056515324-pct00425
표 33D
Figure 112012056515324-pct00426
Figure 112012056515324-pct00427
실시예 34
에틸 4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트
Figure 112012056515324-pct00428
에틸 4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트 (실시예 32, 0.18 g, 0.345 mmol)을 함유하는 플라스크에 이튼 시약 (1.3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨에 적가하였다. 2분 동안 교반한 후, 수용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 감압 하에 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트 (0.14 g, 82% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00429
실시예 35
에틸 4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트
Figure 112012056515324-pct00430
에틸 4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트 (0.15 g, 0.31 mmol)에 에탄올 (2 mL)을 첨가하고, 아르곤을 용액을 통해 5분 동안 버블링하였다. 이어서 플라스크를 아르곤으로 3회 퍼징하고/채웠다. 탄소 상 10% 팔라듐 (0.33 mg)을 플라스크에 첨가하고, 플라스크를 아르곤으로 3회 퍼징하고/채웠다. 수소 풍선을 플라스크의 상부에 첨가하고, 반응물을 아르곤으로 3회 퍼징하고/채웠다. 반응물을 72시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 셀라이트을 통해 조심스럽게 여과하고, 셀라이트 패드를 메탄올 (70 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 고체를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트 (0.73 g, 49% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00431
실시예 36
4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산 (HCl 염)
Figure 112012056515324-pct00432
단계 3: 테트라히드로푸란 (0.61 mL) 중 에틸 4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트 (0.60 g, 0.12 mmol)에 수산화칼륨 (1.2 mL, 메탄올 중 1M)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 염산 (물 중 2M)으로 2회 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 건조시켜 2-({3-[2-(4-카르복시시클로헥실)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1-이움 클로라이드 (0.060 g, 85% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00433
다음의 실시예를 실시예 34-36에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 36A
Figure 112012056515324-pct00434
표 36B
Figure 112012056515324-pct00435
실시예 37(1) 및 37(2)
시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르보니트릴
트랜스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르보니트릴
Figure 112012056515324-pct00436
플라스크에 테트라히드로푸란 (3.0 mL)을 첨가하고, 플라스크를 -78℃로 냉각시켰다. 리튬 디이소프로필아미드 (1.0 mL, 1.78 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 중간체 4 (0.20 g, 0.60 mmol)를 테트라히드로푸란 (3.0 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물에 한번에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 4-옥소시클로헥산카르보니트릴 (0.073 g, 0.60 mmol)을 THF (3.0 mL) 중에 용해시킨 다음, 5분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 용액을 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염화암모늄으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 다음을 수득하였다:
시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르보니트릴 (0.72 g, 26%) 시스 이성질체에 대한 분석:
Figure 112012056515324-pct00437
트랜스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르보니트릴 (0.78 g, 29%).
Figure 112012056515324-pct00438
실시예 38(1) 및 38(2)
트랜스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드
시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드
Figure 112012056515324-pct00439
트랜스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르보니트릴 (0.78 g, 0.17 mmol)에 DMSO (1.4 mL)를 첨가하였다. 탄산칼륨 (0.13 mg, 0.92 mmol) 및 30% 과산화수소 (0.17 mL, 1.70 mmol)를 첨가하고, 반응물을 70℃에서 가열하였다. 완결된 후, 용액을 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 역상 HPLC (12분에 걸쳐 물과 10-100% 아세토니트릴 (0.05% 트리플루오로아세트산 완충액 포함) 구배)에 의해 정제하여 트랜스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드 (0.040 g, 49%)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00440
상기 기재된 것과 유사한 방식으로, 시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드를 유리 염기로서 제조하였다.
Figure 112012056515324-pct00441
실시예 39
3-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112012056515324-pct00442
단계 1: 시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산 (500 mg, 1.05 mmol), 염화암모늄 (112 mg, 2.09 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (795 mg, 2.09 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (730 μL, 4.18 mmol)을 아르곤 하에 디메틸포름아미드 (4.2 mL)에 녹였다. 용기를 밀봉하고, 65℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드 (437.6 mg, 0.916 mmol, 88% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00443
단계 2: 건조 용기에서, 단계 1로부터의 생성물 (350 mg, 0.733 mmol)을 아르곤 하에 디클로로메탄 (4.9 mL) 및 테트라히드로푸란 (2.4 mL)에 녹였다. (메톡시카르보닐술파모일)트리에틸수산화암모늄, 내부 염 (218 mg, 0.916 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밀봉하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, (메톡시카르보닐술파모일)트리에틸수산화암모늄, 내부 염 (218 mg, 0.916 mmol)의 또 다른 부분을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밀봉하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 바로 농축시켰다. 역상 HPLC 정제 (물-아세토니트릴, 트리플루오로아세트산 개질제)하여 시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르보니트릴 (28.6 mg, 0.062 mmol, 8.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00444
단계 3: 단계 2로부터의 생성물 (25 mg, 0.054 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (18.90 mg, 0.272 mmol) 및 탄산칼륨 (41.4 mg, 0.299 mmol)을 아르곤 하에 에탄올 (0.5 mL)에 녹였다. 용기를 밀봉하고, 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 바로 농축시키고, 고체를 테트라히드로푸란 (0.5 mL)에 녹였다. 트리에틸아민 (22.8 μL, 0.163 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 카르보닐디이미다졸 (13.2 mg, 0.082 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 18시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 트리플루오로아세트산으로 켄칭하고, 1 ml DMSO로 희석하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 직접 역상 HPLC (물-아세토니트릴, 트리플루오로아세트산 개질제)하였다. 정제하여 표제 화합물 (14.7 mg, 0.028 mmol, 52% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00445
실시예 40(1) 및 40(2)
2-({3-[2-(시스-4-카르복시-1-메톡시시클로헥실)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1-이움 트리플루오로아세테이트
2-({3-[2-(트랜스-4-카르복시-1-메톡시시클로헥실)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1-이움 트리플루오로아세테이트
Figure 112012056515324-pct00446
단계 1: 에틸 4-[5-(3-{(tert-부톡시카르보닐)[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트 (0.148 g, 0.24 mmol) 및 DMF (1.2 mL)의 용액에 아이오도메탄 (0.042 g, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 광유 중 60% 수소화나트륨 (0.011 g, 0.27 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 가온되도록 하였다. 다음날 아침, 아이오도메탄 (1.14 g, 8.03 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 광유 중 수소화나트륨 (60%, 0.011 g, 0.27 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 반응은 가온 후에 완결되었다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 조심스럽게 메탄올에 이어서 물로 켄칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 에틸 4-[5-(3-{(tert-부톡시카르보닐)[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-메톡시시클로헥산카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00447
단계 2: 디클로로메탄 (2 mL) 중 단계 1의 생성물 (0.15 g, 0.243 mmol)에 트리플루오로아세트산 (1.48 g, 12.98 mmol)을 첨가하고, 반응물을 완결될 때까지 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 에틸 4-메톡시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00448
단계 3: 메탄올 (1 mL) 중 단계 2의 생성물 (0.13, 0.24 mmol)에 수산화칼륨 (물 중 1M, 0.24 mL, 0.24 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 염산 (물 중 2 N)으로 켄칭하고, 용액을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 OJ-H 2.1 X 25 cm, 5 μM 칼럼을 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이동상을 2:8 메탄올/CO2 (유량 70 mL/분, 12분 실행 시간)을 사용하여 다음을 수득하였다:
2-({3-[2-(시스-4-카르복시-1-메톡시시클로헥실)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1-이움 트리플루오로아세테이트 (0.03 g, 19% 수율).
Figure 112012056515324-pct00449
2-({3-[2-(트랜스-4-카르복시-1-메톡시시클로헥실)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1-이움 트리플루오로아세테이트 (0.02 g, 15% 수율).
Figure 112012056515324-pct00450
실시예 41
1-아미노-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산
Figure 112012056515324-pct00451
단계 1: 1-{[(9H-플루오렌-9-일옥시)카르보닐]아미노}-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산 (0.079 g, 0.11 mmol)을 DMF (1.0 mL) 중에 용해시켰다. 피페리딘 (0.086 g, 1.01 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 직접 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-아미노-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산 (0.005 g, 0.01 mmol)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00452
출발 물질을 일반적으로 실시예 32 및 33에 기재된 절차에 따라 상업적으로 입수가능한 1-{[{9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]아미노}-4-옥소시클로헥산카르복실산을 사용하여 제조하였다.
실시예 42(1) 및 42(2) 및 42(3) 및 42(4)
(1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산
(1R,4S)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산
(1S,4S)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산
(1R,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산
Figure 112012056515324-pct00453
Figure 112012056515324-pct00454
방법 1
리튬 디이소프로필아미드 (1.31M, 10.0 mL, 13.1 mmol)를 -78℃로 냉각시키고, THF (20 mL) 중 N-[3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (중간체 4, 2.0 g, 5.95 mmol)을 조금씩 첨가하였다. -78℃에서 교반하면서, 추가의 리튬 디이소프로필아미드 (1.31M, 4.55 mL, 5.95 mmol)를 첨가하였다. 분리형 플라스크에서, 리튬 디이소프로필아미드 (1.31M, 10.0 mL, 13.1 mmol)를 0℃로 냉각시키고, THF (20 mL) 중 2,2-디메틸-4-옥소시클로헥산카르복실산 (2.02 g, 11.9 mmol)을 첨가하였다. 카르복실레이트 음이온의 생성된 용액을 캐뉼라를 통해 사전에 제조한 티아졸 음이온 용액으로 옮기고, 내부 반응 온도를 -68℃ 미만으로 유지하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 메탄올 (5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)에 붓고, MTBE (2x)로 추출하였다. 층을 분리하고, 수성부를 2N 수성 HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 황색 발포체를 수득하였다. 이어서, 발포체를 정제하고, 거울상이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (30% MeOH:CO2)로 분리하여 (1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산 (실시예 42(1), 12.9 g, 25.5 mmol, 21%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00455
(1R,4S)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산, (1S,4S)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산 및 (1R,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산 (실시예 42(2), 42(3), 42(4))을 (1S,4R) 이성질체에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112012056515324-pct00456
실시예 42(1)의 제조에 대한 방법 2
단계 1: 메틸 (1S)-2,2-디메틸-4-옥소시클로헥산카르복실레이트
Figure 112012056515324-pct00457
NADPH-의존 케토리덕타제 KRED-119 (668 mg, 3% w/w, 코덱시스 인크.(Codexis, Inc., 미국 캘리포니아주 레드우드)로부터의 입수가능함), NADP (668 mg, 3% w/w), 글루코스 데히드로게나제 CDX-901 (668 mg, 3% w/w, 코덱시스 인크.(미국 캘리포니아주 레드우드)로부터 입수가능함) 및 D-(+)-글루코스 (11.16 g, 61.9 mmol)를 주위 온도에서 KH2PO4/K2HPO4 완충액 (0.1M 수성, pH=6.8, 445 mL) 중에 용해시켰다. 분리형 플라스크에서, 라세미 메틸 2,2-디메틸-4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (중간체 24, 22.26 g, 113 mmol)를 DMSO (6 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 상기 기재된 KH2PO4/K2HPO4 완충 용액에 첨가하였다. 합한 혼합물의 pH를 17.6M 수성 NaOH 용액을 사용하여 6.9로 조정하고, 반응 혼합물을 19시간 동안 pH 6.9에서 교반하였다. pH를 11.7M HCl (수성) 용액을 사용하여 4로 조정하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, MTBE (100 mL), 2-프로판올 (100 mL) 및 염화나트륨 (40.0 g)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 솔카 플록 200의 패드를 통해 여과하였다. 여과물로부터의 수성 층 및 잔류 수성 층을 합한 다음, MTBE (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 100 mL로 농축시키고, 중아황산나트륨 (7.03 g, 67.6 mmol) 및 물 (100 mL)로 2회 처리하고, 매번 2상 혼합물을 30분 동안 격렬히 교반하였다. 합한 수성 상을 탄산칼륨 (22.0 g, 159.2 mmol)으로 처리한 다음, MTBE (100 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 (1S)-2,2-디메틸-4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (9.66 g, 96.2% ee)를 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00458
단계 2: (1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-(1,3-티아졸-2-일) 시클로헥산카르복실산 수화물
Figure 112012056515324-pct00459
THF (16.3g) 중 메틸 (1S)-2,2-디메틸-4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (10g, 54.28 mmol))의 용액에 추가의 THF (184 mL)에 이어서 티아졸 (6.93g, 81.42 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 삼플루오린화붕소 디에틸에테레이트 (9.24g, 65.14 mmol)를 24 분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 에이징하였다. n-부틸리튬 (헥산 중 2.5M, 20.05g, 71.98 mmol)을 혼합물 하부표면에 4시간에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 에이징하였다. 수산화나트륨 (1M 수성 용액, 54.3 mL, 54.3 mmol)을 첨가하고, 이어서 MTBE (54 mL)를 첨가하고, 혼합물을 20℃로 가온하였다. 수성 층을 분리하고, 유기 층을 염화나트륨의 반포화 수성 용액 (54 mL)으로 세척하여 메틸 (1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-(1,3-티아졸-2-일) 시클로헥산카르복실레이트의 담황색 용액을 수득하였으며, 이어서 이를 부분 진공 하에 저부피로 농축시켰다. 메탄올 (124 mL)을 첨가하고, 용액을 부분 진공 하에 오일로 농축시켰다. 이어서, 용액을 메탄올 (124 mL)로 희석하고, 40℃로 가열하였다. 1M 수산화나트륨의 용액 (92 mL, 92.0 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃로 가열한 다음, 16시간 동안 에이징한 후, 20℃로 냉각시켰다. 용액을 디클로로메탄 (124 mL, 62 mL, 62 mL)으로 3회 세척하고, 생성물의 수성 메탄올 용액을 6M 수성 HCl (15.3 mL, 92 mmol)을 30분에 걸쳐 첨가하여 결정화하였다. 슬러리를 2시간 동안 에이징하고, 이어서 혼합물을 부분 진공 하에 124 mL의 전체 부피로 농축시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물-메탄올 (1:1 v:v, 62 mL) 이어서 물 (62 mL)로 세척하여 표제 화합물 (11.44g, 41.86 mmol, 99.9% ee)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00460
단계 3: N-(3-브로모-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00461
톨루엔 (500 ml) 중 3-브로모-5-메틸아닐린 (45.77 g, 246 mmol)의 용액에 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 (53.9 g, 295 mmol) 및 메탄술폰산 (28.4 g, 295 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 105℃로 밤새 가열하였다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 물 (500 mL)로 희석하고, 진한 수성 수산화나트륨 용액 (수산화나트륨 320 mmol을 함유하는 용액 26.6g)을 첨가하여 pH 14로 조정하였다. 생성된 용액을 MTBE (500 mL)로 추출하고, 층을 분리하고, 유기 층을 후속적으로 물 (300 ml)에 이어서 50% 포화 염수 용액 (200 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 200 mL으로 농축시켜 생성물이 결정화되었다. 슬러리에 헵탄 (660 mL)을 40분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 20℃에서 2시간 에이징하였다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 헵탄 (200 mL)으로 세척하고, 진공 오븐에서 40℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 (69.5 g, 209 mmol)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00462
단계 4. (1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산
단계 2의 생성물 (8.5g, 31.2 mmol), 단계 3의 생성물 (11 g, 33.4 mmol), 아세트산팔라듐(II) (0.15 g, 0.68 mmol), 피발산 (3.5g, 35.3 mmol), 탄산칼륨 (15.1 g, 109 mmol) 및 디아다만틸 n-부틸 포스핀 (0.74 g, 2.1 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하였다. 디메틸 아세트아미드 (60 ml)를 첨가하고, 현탁액을 질소로 퍼징하였다. 혼합물을 120℃에서 20시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 물 (90 ml) 및 MTBE (40 ml)에 부었다. 수성 상을 분리하고, MTBE (2x)로 세척하였다. 수성 상을 6N HCl을 사용하여 pH <1로 산성화시키고, MTBE (1x)로 추출하였다. 유기 상을 물 (2x)로 세척한 다음, MBTE를 증류하여 용액을 농축시켰다. 아세토니트릴을 잔류물에 첨가하여 표제 화합물이 결정화되었으며, 이를 여과에 의해 단리하고, 진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 MeCN: THF (3:1)로부터 재결정화하여 (1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산 (11.9 g, 23.4 mmol)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00463
실시예 42(1)-Na
나트륨 (1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트
방법 1
(1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산 (9.8 mg, 0.019 mmol)을 아세토니트릴 (20 μL) 및 물 (20 μL) 중에 용해시켰다. 수산화나트륨 (19 μL, 0.019 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 35℃로 10분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물로 희석하고, 고체로 결빙시키고, 감압동결건조하여 나트륨 (1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트를 수득하였다.
방법 2
(1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산 (7.15 g, 14.12 mmol)을 테트라히드로푸란 (35 ml) 중에 용해시켰다. 수산화나트륨 (10M, 1.383 ml, 13.83 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 에이징하였다. 에틸 아세테이트 (50 ml)를 45분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 에이징하였다. 추가 분취량의 에틸 아세테이트 (25 ml)를 첨가하고, 용매 55 ml를 진공 하에 제거하였다. 슬러리를 여과하고, 에틸 아세테이트 (35 ml)로 세척하였다. 고체를 진공 하에 70℃에서 건조시켜 표제 화합물 (7.02 g, 13.28 mmol)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00464
실시예 42(1)-K
칼륨 (1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트
(1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산 (9.8 mg, 0.019 mmol)을 아세토니트릴 (20 μL) 및 물 (20 μL) 중에 용해시켰다. 수산화칼륨 (19 μL, 0.019 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 35℃로 10분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물로 희석하고, 고체로 결빙시키고, 감압동결건조하여 칼륨 (1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00465
실시예 43(1) 및 43(2)
(1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-{5-[3-(2H3)메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로헥산카르복실산
(1R,4S)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-{5-[3-(2H3)메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로헥산카르복실산
Figure 112012056515324-pct00466
단계 1: THF (48 mL) 중 메틸 3-브로모-5-니트로벤조에이트 (5 g, 19.23 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 아르곤으로 퍼징하였다. THF 중 리튬 알루미늄 듀테라이드 (1M, 11.54 mL, 11.54 mmol)를 첨가 깔때기에 의해 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 황산나트륨 10수화물을 혼합물이 버블링을 멈출 때까지 천천히 첨가하였다. 고체를 여과하고, 용액을 농축시켜 조 (3-브로모-5-니트로페닐)(2H2)메탄올 (3.7 g, 15.81 mmol, 82%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00467
단계 2: DCM (79 mL) 중 (3-브로모-5-니트로페닐)(2H2)메탄올 (3.7 g, 15.81 mmol) 및 Et3N (3.31 mL, 23.71 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 아르곤으로 퍼징하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (1.478 mL, 18.97 mmol)를 적가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고 농축시켜 (3-브로모-5-니트로페닐)(2H2)메틸 메탄술포네이트 (3.5 g, 11.21 mmol, 70.9%)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 3: THF (16 mL) 중 (3-브로모-5-니트로페닐)(2H2)메틸 메탄술포네이트 (2 g, 6.41 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 아르곤으로 퍼징하였다. THF 중 1M 리튬 알루미늄 듀테라이드 (3.20 mL, 3.20 mmol)를 첨가 깔때기에 의해 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 분쇄된 황산나트륨 10수화물을 혼합물이 버블링을 멈출 때까지 첨가하였다. 고체를 여과하고, 용액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1-브로모-3-(2H3)메틸-5-니트로벤젠 (400 mg, 1.826 mmol, 28.5%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00468
단계 4: 무수 EtOH (11.10 mL) 중 1-브로모-3-(2H3)메틸-5-니트로벤젠 (390 mg, 1.780 mmol)의 용액에, 주석(I) 클로라이드 2수화물 (1707 mg, 7.57 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, pH를 포화 수성 탄산나트륨을 첨가하여 7-8로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고 농축시켜 조 3-브로모-5-(2H3)메틸아닐린 (321 mg, 1.698 mmol, 95%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00469
단계 5: 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 (204 μL, 1.687 mmol), 3-브로모-5-(2H3)메틸아닐린 (319 mg, 1.687 mmol) 및 AcOH (101 μL, 1.687 mmol)의 용액을 디옥산 (4.5 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 120℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 N-[3-브로모-5-(2H3)메틸페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (320 mg, 0.955 mmol, 56.6%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00470
단계 6: 바이알에 N-[3-브로모-5-(2H3)메틸페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (0.3 g, 0.895 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.250 g, 0.985 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착체 (0.022 g, 0.027 mmol), 아세트산칼륨 (0.264 g, 2.69 mmol) 및 DMSO (1.8 mL)를 채웠다. 생성된 반응 혼합물을 아르곤 하에 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 N-[3-(2H3)메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (284 mg, 0.706 mmol, 79%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00471
단계 7: 바이알에 N-[3-(2H3)메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (50 mg, 0.131 mmol), 라세미 중간체 25 (7 mg, 0.131 mmol), Pd2(dba)3 (5.99 mg, 6.54 μmol), X-phos (6.24 mg, 0.013 mmol) 및 탄산세슘 (85 mg, 0.262 mmol)을 채웠다. 디옥산 (500 μL) 및 물 (50 μL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 아르곤 하에 90℃로 4.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10-80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 메틸 (4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-{5-[3-(2H3)메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로헥산카르복실레이트 (35 mg, 0.067 mmol, 51.1%)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00472
단계 8: 마이크로웨이브 바이알에 라세미 시스-메틸-4-히드록시-2,2-디메틸-4-{5-[3-(2H3)메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로헥산카르복실레이트 (35 mg, 0.067 mmol), MeOH (400 μL) 및 NaOH (134 μL, 0.134 mmol)를 채웠다. 생성된 현탁액을 마이크로웨이브로 100℃에서 78분 동안 조사하였다. pH를 1M HCl을 사용하여 3-4로 조정하고, 물 및 10% IPA/CHCl3으로 희석하였다. 수성 층을 10% IPA/CHCl3으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고 농축시켜 라세미 시스-4-히드록시-2,2-디메틸-4-{5-[3-(2H3)메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)-피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로헥산카르복실산 (29 mg)을 수득하였다. 라세미 혼합물을 초임계 유체 크로마토그래피 (30% MeOH:CO2)에 의해 정제하여 (1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-{5-[3-(2H3)메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로헥산카르복실산 (8.9 mg, 0.017 mmol, 29.%, rhSYK 활성 = +++) 및 (1R,4S)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-{5-[3-(2H3)메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로헥산카르복실산 (9.8 mg, 0.019 mmol, 32.7% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00473
다음의 표(들)의 화합물을 실시예 43에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112012056515324-pct00474
실시예 44(1) 및 44(2)
(1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-{5-[3-(2H2)메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}-시클로헥산-카르복실산
(1R,4S)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-{5-[3-(2H2)메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로헥산-카르복실산
Figure 112012056515324-pct00475
표제 화합물을 실시예 43에 기재된 것과 유사한 방식으로 단계 3에서의 LiAlH4를 사용하여 유리 염기로서 제조하였다. 두 화합물에 대해
Figure 112012056515324-pct00476
실시예 45
tert-부틸 4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112012056515324-pct00477
-78℃에서, THF (3.0 mL) 중 중간체 4 (200 mg, 0.595 mmol)를 LDA (892 μL, 1.784 mmol)에 첨가하고, 반응물을 10분 동안 에이징하고, 이어서 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (474 mg, 2.379 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -20℃로 4시간에 걸쳐 천천히 가온되도록 하였다. 혼합물에 포화 수성암모늄 클로라이드 용액을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 회전증발기에 의해 감소시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트 260 mg (0.485 mmol, 82%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00478
다음의 표(들)의 화합물을 실시예 45에 기재된 것과 유사한 방식으로 유리 염기로서 제조하였다:
표 45
Figure 112012056515324-pct00479
실시예 46
4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-4-올
Figure 112012056515324-pct00480
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.093 mmol)에 144 uL TFA (20 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 하에 감소시켜 4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-4-올 40 mg (0.092 mmol, 98%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00481
다음의 표(들)의 화합물을 실시예 45/46에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
표 46
Figure 112012056515324-pct00482
실시예 47
4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복스아미드
Figure 112012056515324-pct00483
THF/물 (3:1, 1 mL) 중 4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-4-올 15 mg (0.034 mmol)에 칼륨 시아네이트 4.2 mg (0.052 mmol, 1.5 당량) 및 2N 염산 (22 μL, 1.3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 가열한 다음, 또 다른 1.5 당량의 칼륨 시아네이트 및 1.5 당량의 HCl을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 분배하였다. 유기 층을 물로 세척하고 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복스아미드를 회백색 고체로서 12 mg (0.025mmol, 73%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00484
실시예 48
tert-부틸 ({4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-일}술포닐)카르바메이트
Figure 112012056515324-pct00485
0℃에서, DCM (0.6 mL) 중 클로로술포닐 이소시아네이트 (14.95 μL, 0.172 mmol)를 tert-부탄올 (16.47 μL, 0.172 mmol)에 첨가하고, 30분 동안 교반한 후, 4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-4-올 (50 mg, 0.115 mmol) 및 트리에틸아민 (48.0 μL, 0.344 mmol)을 첨가하고, 반응물을 20분 동안 에이징시키고, 빙조를 제거하였다. 2시간 동안 교반한 후, 조 반응 혼합물을 직접 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)하여 tert-부틸 ({4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-일}술포닐)카르바메이트 58 mg (0.094 mmol, 82%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00486
실시예 49
4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-술폰아미드
Figure 112012056515324-pct00487
DCM (0.7 mL) 중 tert-부틸({4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-일}술포닐)카르바메이트 (45 mg, 0.073 mmol)의 용액에 TFA (0.120 mL, 1.5 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 80분 동안 교반한 다음, 추가량의 TFA (0.120 mL, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 90분 후, 대부분의 휘발성 물질을 N2 흐름 및 진공에 의해 제거하였다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 증발시켜 4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-술폰아미드 (31 mg, 0.06 mmol, 82% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00488
실시예 50
4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-(페닐술포닐)피페리딘-4-올
Figure 112012056515324-pct00489
4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-4-올 (실시예 46, 50 mg, 0.115 mmol)을 CH2Cl2 (1 mL) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (50 μL, 0.287 mmol) 및 벤젠술포닐 클로라이드 (29 μL, 0.230 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 제네박(Genevac)에서 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, HPLC (48-82% CH3CN:H2O)에 의해 정제하여 4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-(페닐술포닐)피페리딘-4-올을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00490
실시예 51
1-{4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-일}에타논
Figure 112012056515324-pct00491
아세트산 (9 μL, 0.15 mmol) 및 Si-카르보닐 디이미다졸 (266 mg, 0.287 mmol)의 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 중에 용해된 4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-4-올 (실시예 46, 50 mg, 0.115 mmol) 및 히드록시벤조트리아졸 (26 mg, 0.17 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 현탁액을 보단(Bohdan) 블록에서 밤새 실온에서 진탕하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, HPLC (30-64% CH3CN:H2O)에 의해 정제하여 1-{4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-일}에타논을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00492
실시예 52
4-히드록시-N-메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복스아미드
Figure 112012056515324-pct00493
4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-4-올 (실시예 46, 50 mg, 0.115 mmol)을 CH2Cl2 (1 mL) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μL, 0.172 mmol) 및 메틸 이소시아네이트 (7 μL, 0.130 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 제네박에서 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고 HPLC (30-64% CH3CN:H2O)에 의해 정제하여 4-히드록시-N-메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복스아미드 (36 mg, 0.073 mmol)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00494
실시예 53(1) 및 53(2)
2-{3-히드록시-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-1-일}-2-메틸프로판산
2-[(2-{3-히드록시-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-1-일}-2-메틸프로파노일)옥시]-2-메틸프로판산
Figure 112012056515324-pct00495
테트라히드로푸란 (1 mL) 중 3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-3-올 (50 mg, 0.123 mmol), 2-브로모-2-메틸 프로피온산 (20.5 mg, 0.123 mmol) 및 트리에틸아민 (0.043 mL, 0.307 mmol)의 용액을 마이크로웨이브에서 100분 동안 5분 동안 가열하였다. 추가량의 2-브로모-2-메틸 프로피온산 (8 mg, 0.048 mmol), 트리에틸아민 (0.060 mL, 0.428 mmol) 및 테트라히드로푸란 (1 mL)을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 오븐에서 추가로 10분 동안 가열하였다. 반응물을 농축시킨 다음, 역상 HPLC (물 중 15% → 50% 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 감압동결건조하여 다음을 수득하였다:
2-{3-히드록시-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-1-일}-2-메틸프로판산 (실시예 53(1), 32.5 mg).
Figure 112012056515324-pct00496
2-[(2-{3-히드록시-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제티딘-1-일}-2-메틸프로파노일)옥시]-2-메틸프로판산 (실시예 53(2), 8 mg).
Figure 112012056515324-pct00497
실시예 54(1) 및 54(2)
메틸 {[4-히드록시-4-(5-{3-[(4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-1-일]술포닐}카르바메이트
4-클로로-4-(5-{3-[(4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-1-술폰아미드
Figure 112012056515324-pct00498
0℃에서, 디클로로메탄 중 클로로술포닐 이소시아네이트 (16.38 μL, 0.189 mmol)에 메탄올 (7.63 μL, 0.189 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물에 4-(5-{3-[(4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-올 (50 mg, 0.126 mmol) 및 트리에틸아민 (52.6 μL, 0.377 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 에이징시키고, 빙조를 제거하고, 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 생성물이 형성되었음을 나타내었다. 물질을 직접 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% 10:1 에틸 아세테이트: 메탄올)하여 다음을 수득하였다:
메틸 {[4-히드록시-4-(5-{3-[(4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-1-일]술포닐}카르바메이트 (7 mg, 0.013 mmol, 10%).
Figure 112012056515324-pct00499
4-클로로-4-(5-{3-[(4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-1-술폰아미드 (18 mg, 0.036 mmol, 28%).
Figure 112012056515324-pct00500
다음의 실시예를 N,N-디치환된 우레아 (실시예 47), 디치환된 술파모일 t-부틸 카르바메이트 (실시예 48), N,N,N'-트리치환된 황산 디아미드 (실시예 49), N,N-디치환된 술폰아미드 또는 술팜산 (실시예 50), 아미드 (실시예 51), N,N,N'-트리치환된 우레아 (실시예 52), N-알킬화 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제판 (실시예 53), 및 N,N,N'-트리치환된 술파모일 카르바메이트 (실시예 54)에 대해 실시예 47-54에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 54A
Figure 112012056515324-pct00501
Figure 112012056515324-pct00502
Figure 112012056515324-pct00503
Figure 112012056515324-pct00504
표 54B
Figure 112012056515324-pct00505
Figure 112012056515324-pct00506
표 54C
Figure 112012056515324-pct00507
표 54D
Figure 112012056515324-pct00508
Figure 112012056515324-pct00509
Figure 112012056515324-pct00510
Figure 112012056515324-pct00511
Figure 112012056515324-pct00512
Figure 112012056515324-pct00513
표 54E
Figure 112012056515324-pct00514
Figure 112012056515324-pct00515
실시예 55
5-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온
Figure 112012056515324-pct00516
단계 1: 시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산 (150 mg, 0.313 mmol), 히드라진카르복스아미드 히드로클로라이드 (52.4 mg, 0.470 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (149 mg, 0.392 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (164 μL, 0.940 mmol)을 아르곤 하에 디메틸포름아미드 (1.3 mL)에 녹였다. 용기를 밀봉하고, 125℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 직접 역상 HPLC (물-아세토니트릴, 트리플루오로아세트산 개질제)하였다. 정제하여 5-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (39.1 mg, 0.075 mmol, 24% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00517
실시예 56
1-[5-(3-메틸-5-{[4-(프로판-2-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올 HCl 염
Figure 112012056515324-pct00518
단계 1: 아세트산 (0.192 mL, 3.35 mmol)을 상업적으로 입수가능한 2-클로로-4-(프로판-2-일)피리미딘 (0.5 g, 3.19 mmol)에 첨가하고, 3-브로모-5-메틸아닐린 (0.900 g, 3.19 mmol)을 디옥산 (6.39 mL) 중에 현탁시켰다. 반응물을 120℃로 (조 온도) 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리시키면서 정제하여 N-(3-브로모-5-메틸페닐)-4-(프로판-2-일)피리미딘-2-아민 (959.8 mg, 3.13 mmol, 98%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 40 mL 바이알에 단계 1의 생성물 (500 mg, 1.633 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (456 mg, 1.796 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착체 (40.0 mg, 0.049 mmol) 및 아세트산칼륨 (481 mg, 4.90 mmol)을 채웠다. 고체 혼합물을 DMSO (6.5 mL)로 용해시키고, 120℃로 가열하였다. 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 N-[3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-4-(프로판-2-일)피리미딘-2-아민 (249 mg, 0.705 mmol, 43.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 2 드램 바이알에 단계 2의 생성물 (100 mg, 0.283 mmol), 1-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)시클로부탄올 (중간체 1, 72.9 mg, 0.311 mmol), 부틸디-1-아다만틸포스핀 (14.21 mg, 0.040 mmol), 아세트산팔라듐(II) (4.45 mg, 0.020 mmol), 플루오린화칼륨 (49.3 mg, 0.849 mmol), THF (1166 μL)에 이어서 물 (348 μL)을 채웠다. 바이알을 밀봉한 다음, 80℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 분획을 합하고, 농축시키고, 아세토니트릴/ 물 + HCl (1M, 200 uL) 중에 재용해시키고, 감압동결건조하여 1-[5-(3-메틸-5-{[4-(프로판-2-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올 HCl 염 (16.8 mg, 0.040 mmol, 14.23% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00519
다음의 실시예를 실시예 56에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 56
Figure 112012056515324-pct00520
실시예 57
2-(5-{3-[(4-시클로프로필-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-5-플루오로페닐}-1,3-티아졸-2-일)프로판-1,2-디올
Figure 112012056515324-pct00521
단계 1: 3-브로모-5-플루오로아닐린 (2.23 g, 11.74 mmol), 비스피나콜레이토디보론 (3.28 g, 12.91 mmol), Pd2(dba)3 (0.269 g, 0.293 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (0.329 g, 1.174 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.843 g, 18.78 mmol)을 건조 플라스크에 첨가하였다. 아르곤으로 탈기시킨 다음, 디옥산 (25 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5분 동안 탈기한 다음, 95℃로 가열하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리시키면서 정제하여 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (2.66 g, 11.2 mmol, 96%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00522
단계 2: 단계 1의 생성물 (2.66 g, 11.22 mmol), 2-브로모-1,4-티아졸 (1.003 mL, 11.22 mmol), Pd2(dba)3 (0.514 g, 0.561 mmol), X-phos (0.535 g, 1.122 mmol) 및 탄산세슘 (7.31 g, 22.44 mmol)을 건조 플라스크에 첨가하였다. 아르곤으로 탈기한 다음, 디옥산 (25 mL) 및 물 (2.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기한 다음, 95℃로 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리시키면서 정제하여 3-플루오로-5-(1,3-티아졸-5-일)아닐린 (2.27 g, 9.49 mmol, 85%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00523
단계 3: 5-플루오로-2,4-디클로로피리미딘 (5 g, 29.9 mmol), 시클로프로필 보론산 (2.57 g, 29.9 mmol), 제3 인산칼륨 (15.89 g, 74.9 mmol) 및 PdCl2(dppf)-디클로로메탄 부가물 (1.223 g, 1.497 mmol)을 건조 플라스크에 첨가하였다. 시스템을 아르곤으로 탈기한 다음, 테트라히드로푸란 (150 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기한 다음, 67℃로 가열하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (1000 mL)로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 2-클로로-4-시클로프로필-5-플루오로피리미딘 (4.1 g, 23.8 mmol, 79% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00524
단계 4: 3-플루오로-5-(1,3-티아졸-5-일)아닐린 (0.91 g, 4.69 mmol), 2-클로로-4-시클로프로필-5-플루오로피리미딘 (0.809 g, 4.69 mmol), 아세트산팔라듐(II) (0.105 g, 0.469 mmol), 크산트포스 (0.407 g, 0.703 mmol) 및 탄산세슘 (3.05 g, 9.37 mmol)을 건조 플라스크에 첨가하였다. 아르곤으로 탈기한 다음, 디옥산 (20 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기한 다음, 90℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리시키면서 정제하여 고체를 수득하였다. 고체를 뜨거운 에틸 아세테이트 (25 mL) 중에 용해시킨 다음, 냉각시키면서 헥산 (50 mL)으로 연화처리하였다. 2시간 후, 혼합물을 여과하여 4-시클로프로필-5-플루오로-N-[3-플루오로-5-(1,3-티아졸-5-일)페닐]피리미딘-2-아민 (1.2 g, 3.6 mmol, 78%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00525
단계 5: LDA (0.757 mL, 1.362 mmol)를 테트라히드로푸란 (4 mL)에 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 15분 후, 테트라히드로푸란 (4 mL) 중 단계 4의 생성물 (150 mg, 0.454 mmol)의 용액을 적가하였다. -78℃에서 30분 후, 테트라히드로푸란 (4 mL) 중 1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}아세톤 (0.110 mL, 0.568 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리시키면서 정제하여 1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(5-{3-[(4-시클로프로필-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-5-플루오로페닐}-1,3-티아졸-2-일)프로판-2-올 (150 mg, 0.29 mmol, 64%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00526
단계 6: 메탄올 (4 mL) 중 단계 5의 생성물 (150 mg, 0.289 mmol)의 용액에 HCl (디옥산 중 4.0M) (0.072 mL, 0.289 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC 역상 (C-18)에 의해 아세토니트릴/물 + 0.05% TFA로 용리시키면서 정제하여 2-(5-{3-[(4-시클로프로필-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-5-플루오로페닐}-1,3-티아졸-2-일)프로판-1,2-디올 (95 mg, 0.24 mmol, 81%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00527
실시예 58
2-(5-{3-[(4-시클로프로필-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-3,3,3-트리플루오로프로판-1,2-디올
Figure 112012056515324-pct00528
-78℃에서 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 에틸 2-(5-{3-[(4-시클로프로필-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로파노에이트 (36 mg, 0.073 mmol)의 용액에 DIBAL-H (0.160 mL 0.160 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 0℃로 가온하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC 역상 (C-18)에 의해 아세토니트릴/물 + 0.05% TFA로 용리시키면서 정제하여 2-(5-{3-[(4-시클로프로필-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-3,3,3-트리플루오로프로판-1,2-디올 (3.5 mg, 0.001 mmol, 10%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00529
실시예 59
N-{3-[2-(3-아미노옥세탄-3-일)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00530
단계 1: 테트라히드로푸란 (14 mL) 중 옥세탄-3-온 (600 mg, 8.33 mmol) 및 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.01 g, 8.33 mmol)의 용액에, 티타늄 에톡시드 (3.45 mL, 16.65 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수에 부었다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용액을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배하였다. 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-메틸-N-(옥세탄-3-일리덴)프로판-2-술핀아미드 (692 g, 3.20 mmol, 38% 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00531
단계 2: THF (8 mL) 중 리튬 디이소프로필아민 (1.8M, 4.96 mL, 8.92 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 두고, -78℃로 냉각시켰다. THF (8 mL) 중 N-[3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (중간체 4, 1200 mg, 3.57 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, LDA 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 교반하였다. THF (8 mL) 중 단계 1의 생성물 (625 mg, 3.57 mmol)을 적가하고, 반응물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 염수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기부를 포화 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-메틸-N-{3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]옥세탄-3-일}프로판-2-술핀아미드 (1.10 g, 2.140 mmol, 60.0% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00532
단계 3: 메탄올 (9.8 mL) 중 단계 2의 생성물 (1.01 g, 1.964 mmol)의 용액에, 디옥산 중 4M HCl (1.97 mL, 7.86 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 40-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 N-{3-[2-(3-아미노옥세탄-3-일)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (386.6 mg, 0.954 mmol, 53.5% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00533
실시예 60
N-{3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]옥세탄-3-일}메탄술폰아미드
Figure 112012056515324-pct00534
단계 4: 디클로로메탄 (3.9 mL) 중 N-{3-[2-(3-아미노옥세탄-3-일)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (200 mg, 0.491 mmol) 및 Et3N (82 μL, 0.589 mmol)의 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 (57 μL, 0.736 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 95분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고, 감압동결건조시켜 N-{3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]옥세탄-3-일}메탄술폰아미드 (113 mg, 0.233 mmol, 47.4% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00535
실시예 61
2-메틸-N-{3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]옥세탄-3-일}프로판-2-술폰아미드
Figure 112012056515324-pct00536
단계 5: 디클로로메탄 (1.5 mL) 중 2-메틸-N-{3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]옥세탄-3-일}프로판-2-술핀아미드 (실시예 59, 단계 2, 75 mg, 0.147 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. m-CPBA (37.8 mg, 0.219 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 2M NaOH (2x), 포화 NaHCO3 (1x), 염수 (1x)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고, 감압동결건조시켜 2-메틸-N-{3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]옥세탄-3-일}프로판-2-술폰아미드 (45.6 mg, 0.086 mmol, 59.0% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00537
다음의 실시예를 실시예 59-61에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 61A
Figure 112012056515324-pct00538
표 61B
Figure 112012056515324-pct00539
실시예 62
N-{3-[2-(1-아미노시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}-4-시클로프로필피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
Figure 112012056515324-pct00540
단계 1: 20 mL 마이크로웨이브 바이알에 3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)아닐린 (500 mg, 2.63 mmol), 탄산세슘 (2.99 g, 9.20 mmol), 2-클로로-4-시클로프로필피리미딘 (중간체 29, 406 mg, 2.63 mmol) 및 디옥산 (10.4 mL)을 채웠다. 시스템을 아르곤으로 퍼징하고 플러싱하고 (3회), 크산트포스 (228 mg, 0.394 mmol) 및 아세트산팔라듐(II) (59 mg, 0.263 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 시스템을 아르곤으로 퍼징하고 플러싱하고 (3회), 밀봉하고, 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-시클로프로필-N-[3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)페닐]피리미딘-2-아민을 황색 고체로서 603 mg (1.96 mmol, 74%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00541
단계 2: -78℃에서 테트라히드로푸란 (5.0 mL) 중 단계 1의 생성물 (250 mg, 0.81 mmol)의 용액에 LDA (1.62 mL, 2.0M, 3.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 N-시클로부트일리덴-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (169 mg, 0.97 mmol)를 -78℃에서 적가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 N-[1-(5-{3-[(4-시클로프로필피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로부틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 182 mg (0.38 mmol, 47%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00542
단계 3: 디옥산 (3.8 mL) 중 단계 2의 생성물 (182 mg, 0.38 mmol)의 용액에 디옥산 중 염산 4.0M (0.95 mL, 3.78 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 N-{3-[2-(1-아미노시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}-4-시클로프로필피리미딘-2-아민 히드로클로라이드 170 mg (0.41 mmol, 109%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00543
다음의 실시예를 실시예 62에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 62
Figure 112012056515324-pct00544
실시예 63
N-{3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]옥세탄-3-일}황산 디아미드
Figure 112012056515324-pct00545
디옥산 (600 uL) 중 N-{3-[2-(3-아미노옥세탄-3-일)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (실시예 59, 25 mg, 0.061 mmol)의 용액에, 술파미드 (70 mg, 0.725 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 4일 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고, 감압동결건조시켜 N-{3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]옥세탄-3-일}황산 디아미드 (16.3 mg, 0.034 mmol, 54.6% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00546
다음의 표(들)의 화합물을 실시예 63에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
표 63
Figure 112012056515324-pct00547
(상기 표에 추가됨) (상기 표에 추가됨)
실시예 64
1-{1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부틸}우레아
Figure 112012056515324-pct00548
THF/물 (1.6:1, 2.1 mL) 중 N-{3-[2-(1-아미노시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (실시예 61B-1, 50 mg, 0.123 mmol) 및 아세트산 (7 μL, 0.123 mmol)의 용액에, 칼륨 시아네이트 (10 mg, 0.123 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 50-100% 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 중 0-20% 메탄올)에 의해 정제하고, 감압동결건조시켜 1-{1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부틸}우레아 (31.3 mg, 0.068 mmol, 54.9%)를 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00549
다음의 실시예를 실시예 64에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 64
Figure 112012056515324-pct00550
Figure 112012056515324-pct00551
실시예 65
N-{디시클로프로필[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}디탄소이미드산 디아미드
Figure 112012056515324-pct00552
단계 1: THF/물 (1.6:1, 2.6 mL) 중 N-{3-[2-(아미노)(디시클로프로필)메틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (100 mg, 0.224 mmol) 및 아세트산 (0.013 mL, 0.224 mmol)의 용액에, 칼륨 시아네이트 (18 mg, 0.224 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 50-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고, 감압동결건조시켜 N-{디시클로프로필[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}디탄소이미드산 디아미드 (13.8 mg, 0.026 mmol, 11.6%)를 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00553
다음의 실시예를 실시예 65에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 65
Figure 112012056515324-pct00554
실시예 66
N-{1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부틸}아세트아미드
Figure 112012056515324-pct00555
THF (1000 μL) 중 N-{3-[2-(1-아미노시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (실시예 61B-1, 75 mg, 0.185 mmol) 및 Et3N (25.8 μL, 0.185 mmol)의 용액에, 아세틸 클로라이드 (13.15 μL, 0.185 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 70분 동안 교반하였다. 추가의 아세틸 클로라이드 (6 μL)를 첨가하여 반응이 완결되도록 하였다. 혼합물을 추가 10분 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 N-{1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부틸}아세트아미드 (80.8 mg, 0.171 mmol, 92%)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00556
다음의 표(들)의 화합물을 실시예 66에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112012056515324-pct00557
(상기 표와 같이 추가됨)
실시예 67
N-{디시클로프로필[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}시클로프로판-1,1-디카르복스아미드
Figure 112012056515324-pct00558
플라스크에 1-카르바모일시클로프로판카르복실산 (16.23 mg, 0.126 mmol), N-(3-{2-[아미노(디시클로프로필)메틸]-1,3-티아졸-5-일}-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (56 mg, 0.126 mmol), BOP (83 mg, 0.189 mmol), DIPEA (43.9 μL, 0.251 mmol) 및 DMF (10 mL)를 채웠다. 반응물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 N-{디시클로프로필[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (67.6 mg, 0.121 mmol, 97% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00559
다음의 표(들)의 화합물을 실시예 67에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112012056515324-pct00560
실시예 68
2-({3-메틸-5-[2-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}아미노)피리미딘-4-카르복실산
Figure 112012056515324-pct00561
디옥산 (2.201 mL) 중 2-클로로피리미딘-4-카르복실산 (175 mg, 1.104 mmol)에 2-[5-(3-아미노-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 (중간체 17, 334 mg, 1.104 mmol) 및 아세트산 (69.5 μL, 1.214 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃로 밤새 가열하였으며, LCMS 분석으로 보아 완결되었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 아세트산을 톨루엔 (2x5mL)과 공비혼합하여 2-({3-메틸-5-[2-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}아미노)피리미딘-4-카르복실산을 황갈색 분말로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00562
다음의 표(들)의 화합물을 실시예 68에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112012056515324-pct00563
실시예 69
[2-({3-메틸-5-[2-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일](피페라진-1-일)메타논
Figure 112012056515324-pct00564
섬광 바이알에 들은 2-({3-메틸-5-[2-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}아미노)피리미딘-4-카르복실산 (실시예 68, 68.9 mg, 0.162 mmol)에 DMF (812 μL), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (33.4 mg, 0.179 mmol), DIPEA (85 μL, 0.487 mmol) 및 BOP (108 mg, 0.244 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 정상 크로마토그래피 (DCM: 헥산 중 10% MeOH, 10-100%, 선형 구배)에 의해 정제하였다. Boc 탈보호를 단리된 물질 상에서 1:1 TFA: 디클로로메탄 (1 mL)을 사용하여 실온에서 수행하였다. 완결된 후, 반응물을 농축 건조시키고, 직접 역상 크로마토그래피 (물 중 10-80% MeCN, 선형 구배)에 의해 정제하여 [2-({3-메틸-5-[2-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일](피페라진-1-일)메타논을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00565
다음의 표(들)의 화합물을 실시예 69에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112012056515324-pct00566
실시예 70
2-[5-(3-니트로-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-술폰아미드
Figure 112012056515324-pct00567
단계 1: 2-브로모티아졸 (12.00 g, 73.2 mmol)을 THF (150 mL)에 녹이고, -20℃로 냉각시켰다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 (THF 중 2.0M, 38.4 mL, 77 mmol)를 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후 (-10℃ 내지 0℃), 반응물을 다시 -20℃로 냉각시키고, 아세톤 (5.10 g, 88 mmol)을 적가하였다. 반응물을 -20℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 실온에서 2시간 후, 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-(1,3-티아졸-2-일)프로판-2-올을 연황색 저융점 고체로서 8.97 g (86%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00568
단계 2: 단계 1의 생성물 (8.97 g, 62.6 mmol)을 CHCl3 (125 mL) 중에 용해시키고, NaHCO3 (5.79 g, 68.9 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 브로민 (15.01 g, 94 mmol)을 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, LC/MS는 출발 물질 및 생성물의 혼합물 (50% 전환율)을 나타내었다. 추가의 NaHCO3 (2.89 g, 34.5 mmol), 브로민 (7.51 g, 47.0 mmol) 및 메탄올 (15 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 10% Na2S2O3으로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 중화시키고, 디클로로메탄 (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (톨루엔 중 0-15% 에틸 아세테이트)하여 2-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)프로판-2-올 9.38 g (67%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00569
단계 3: 단계 2의 생성물 (9.00 g, 40.5 mmol)을 1,2-DCE (400 mL)에 녹이고, 메틸 3-메르캅토프로피오네이트 (9.74 g, 81 mmol) 및 아이오딘화아연 (38.8 g, 122 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 물로 희석하고, 디클로로메탄 (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-15% 에틸 아세테이트)하여 메틸 3-{[2-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)프로판-2-일]술파닐}프로파노에이트 (12.58 g, 96%)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00570
단계 4: 단계 3의 생성물 (12.50 g, 38.5 mmol)을 디클로로메탄 (250 mL)/메탄올 (125 mL)에 녹이고, 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 6수화물 (35.8 g, 57.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 백색 슬러리를 10% Na2S2O3 및 물로 희석하고, CH2Cl2 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)하여 메틸 3-{[2-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)프로판-2-일]술포닐}프로파노에이트를 백색 고체로서 13.12 g (96%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00571
단계 5: 단계 4의 생성물 (2.50 g, 7.02 mmol)을 실온에서 THF (80 mL)에 녹이고, NaOMe (MeOH 중 25%, 1.52 g, 7.02 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 후, 현탁액을 증발 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체를 물 (50 mL)에 녹이고, 물 (25 mL) 중 NaOAc (3.17 g, 38.6 mmol) 및 히드록실아민-O-술폰산 (3.97 g, 35.1 mmol)의 용액을 반응물을 냉각 (0℃)시키면서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 격렬히 교반하였다 (백색 고체가 15-30분 후 침전되었다). 반응물을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 백색 잔류물을 CH2Cl2로 연화처리하고, 여과하여 2-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)프로판-2-술폰아미드 (1.58 g, 79%)를 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00572
단계 6: 단계 5의 생성물 (174 mg, 0.61 mmol), N-[3-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (중간체 12, 250 mg, 0.61 mmol) 및 PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2 (44.6 mg, 0.061 mmol)를 플라스크 중에서 합하고, 밀봉하고, 질소 (2x)로 퍼징하였다. 디옥산 (3.6 mL) 및 2M Na2CO3 (0.91 mL, 1.83 mmol)을 첨가하고, 반응물을 질소로 다시 퍼징 (2회)하였다. 혼합물을 오일조 중에서 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 암갈색 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (건조 로딩, 헥산 중 20-100% 에틸 아세테이트)하여 2-[5-(3-니트로-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-술폰아미드 220 mg (74%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00573
다음의 표(들)의 화합물을 실시예 70에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
표 70
Figure 112012056515324-pct00574
실시예 71
2-[5-(3-아미노-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-술폰아미드
Figure 112012056515324-pct00575
MeOH (10 mL) 중 2-[5-(3-니트로-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-술폰아미드 (실시예 70, 200 mg, 0.409 mmol)의 현탁액에 3% Pt/0.6% V/C (53 mg, 0.008 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 수소로 퍼징하고, 수소 풍선 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 소량의 출발 물질이 잔류하였으며, 이에 추가의 촉매 (50 mg)을 첨가하고, 새로운 수소 풍선을 반응물에 설치하였다. 실온에서 추가로 24시간 후, 출발 물질이 소모되었다. 반응물을 MeOH로 희석하고, 서서히 가열하여 임의의 침전된 생성물을 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (건조 로딩, 헥산 중 20-100% 에틸 아세테이트)하여 2-[5-(3-아미노-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-술폰아미드 (116 mg, 62%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00576
실시예 72
N-(3-[2-(2-술파모일프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-일]-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)아세트아미드
Figure 112012056515324-pct00577
2-[5-(3-아미노-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-술폰아미드 (실시예 71, 90 mg, 0.196 mmol)를 트리에틸아민 (55 μL, 0.393 mmol)을 함유하는 CH2Cl2 (5 mL) 중에 현탁시키고, 아세틸 클로라이드 (28 μL, 0.393 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 추가의 아세틸 클로라이드 (28 μL, 0.393 mmol) 및 트리에틸아민 (55 μL, 0.393 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 추가로 1시간 후, 현탁액을 MeOH로 희석하고, 실리카를 첨가하고, 혼합물을 증발 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (건조 로딩, 헥산 중 40-100% 에틸 아세테이트)하여 N-(3-[2-(2-술파모일프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-일]-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)아세트아미드 (34 mg, 35%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00578
실시예 73
N-(3-메틸-5-{2-[2-(메틸술포닐)프로판-2-일]-1,3-티아졸-5-일}페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00579
단계 1: 메틸 3-{[2-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)프로판-2-일]술포닐}프로파노에이트 (실시예 70, 단계 4, 500 mg, 1.403 mmol)를 실온에서 THF (15 mL)에 녹이고, NaOMe (MeOH 중 25%, 303 mg, 1.403 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 후, 현탁액을 증발 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체를 DMSO (5 mL) 중에 녹이고, 메틸 아이오다이드 (398 mg, 2.81 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)하여 5-브로모-2-[2-(메틸술포닐)프로판-2-일]-1,3-티아졸 (372 mg, 93%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00580
단계 2: 단계 1의 생성물 (112 mg, 0.40 mmol), N-[3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (중간체 3, 150 mg, 0.40 mmol), 및 PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2 (29 mg, 0.040 mmol)를 플라스크 중에서 합하고, 밀봉하고, 질소 (2x)로 퍼징하였다. 디옥산 (2.4 mL) 및 2M Na2CO3 (0.59 mL, 1.19 mmol)을 첨가하고, 반응물을 질소로 다시 퍼징 (2회)하였다. 혼합물을 오일조 중에서 100℃에서 밤새 교반하였다. 암갈색 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)하여 N-(3-메틸-5-{2-[2-(메틸술포닐)프로판-2-일]-1,3-티아졸-5-일}페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (140 mg, 78%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00581
실시예 74
N-({1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부틸}술포닐)아세트아미드
Figure 112012056515324-pct00582
단계 1: 1-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)시클로부탄술폰아미드 (110 mg, 0.370 mmol, 실시예 70, 단계 1-5에 따라 제조됨)를 피리딘 (5 mL)에 녹이고, 아세트산 무수물 (524 μL, 5.55 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 물로 희석하고, 2N HCl로 산성화시키고, CH2Cl2 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 N-{[1-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)시클로부틸]술포닐}아세트아미드 (120 mg, 96%)를 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00583
단계 2: 단계 1의 생성물 (109 mg, 0.322 mmol), N-[3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (중간체 3, 122 mg, 0.322 mmol) 및 PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2 (24 mg, 0.032 mmol)를 바이알 중에서 합하고, 밀봉하고, 질소 (2x)로 퍼징하였다. 디옥산 (2.0 mL) 및 2M Na2CO3 (0.48 mL, 0.97 mmol)을 첨가하고, 반응물을 질소 (2x)로 다시 퍼징하였다. 혼합물을 오일조 중에서 100℃에서 밤새 교반하였다. 암갈색 반응물을 물로 희석하고, CH2Cl2 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (건조 로딩, 헥산 중 25-100% 에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트 중 0-10% 메탄올)하여 오렌지색-갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 CH2Cl2로 연화처리하고, 여과하고, 건조시켜 N-({1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부틸}술포닐)아세트아미드 (85 mg, 52%)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00584
다음의 실시예를 실시예 72, 73 및 74에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 74A
Figure 112012056515324-pct00585
표 74B
Figure 112012056515324-pct00586
실시예 75
1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메탄술폰아미드
Figure 112012056515324-pct00587
단계 1: 5-브로모-2-메틸티아졸 (2.00 g, 11.2 mmol)을 CCl4 (40 mL) 중 N-브로모숙신이미드 (2.20 g, 12.4 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (0.136 g, 0.56 mmol)와 합하였다. 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 갈색 용액을 CCl4로 희석하고, 여과하여 숙신이미드를 제거하였다. 여과물을 갈색 잔류물로 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-25% 에테르)에 의해 정제하여 5-브로모-2-(브로모메틸)-1,3-티아졸을 황색 오일로서 1.35 g (47%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00588
단계 2: 5-브로모-2-(브로모메틸)-1,3-티아졸 (1.34 g, 5.22 mmol)을 DMF (15 mL) 중에 용해시켰다. 메틸 3-메르캅토프로피오네이트 (0.689 g, 5.74 mmol) 및 DIEA (0.876 g, 6.78 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)하여 메틸 3-{[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)메틸]술파닐}프로파노에이트 (1.45 g, 94%)를 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00589
단계 3: 단계 2의 생성물 (1.45 g, 4.90 mmol)을 CH2Cl2 (30 mL)/MeOH (15 mL)에 녹이고, 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 6수화물 (4.54 g, 7.34 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 황색 슬러리를 수성 10% Na2S2O3 및 물로 희석하고, CH2Cl2 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)하여 메틸 3-{[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)메틸]술포닐}프로파노에이트 (1.53 g, 95%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00590
단계 4: 단계 3의 생성물 (1.244 g, 3.79 mmol)을 실온에서 THF (50 mL)에 녹이고, NaOMe (MeOH 중 25%, 0.819 g, 3.79 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 후, 현탁액을 증발 건조시켜 황색 고체를 수득하였다. 고체를 물 (25 mL)에 녹이고, 물 (12.5 mL) 중 NaOAc (1.710 g, 20.85 mmol) 및 히드록실아민-O-술폰산 (2.143 g, 18.95 mmol)의 용액을 반응물을 냉각 (0℃)시키면서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 격렬히 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (건조 로딩, 10-100% EtOAc/헥산)하여 1-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)메탄술폰아미드 (470 mg, 48%)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00591
단계 5: 단계 4의 생성물 (102 mg, 0.396 mmol), N-[3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (중간체 3, 150 mg, 0.396 mmol), 및 PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2 (29 mg, 0.040 mmol)를 플라스크 중에서 합하고, 밀봉하고, 질소 (2x)로 퍼징하였다. 디옥산 (2.4 mL) 및 수성 Na2CO3 (2M, 0.593 mL, 1.187 mmol)을 첨가하고, 반응물을 질소 (2x)로 다시 퍼징하였다. 혼합물을 오일조 중에서 100℃에서 밤새 교반하였다. 암갈색 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (건조 로딩, 헥산 중 25-100% 에틸 아세테이트)하여 오렌지색 고체를 수득하였으며, 이를 CH2Cl2로 연화처리하고, 여과하여 1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메탄술폰아미드 (120 mg, 71%)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00592
하기 표(들)의 화합물을 실시예 75에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112012056515324-pct00593
실시예 76
메틸 (2R)-2-메틸-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로파노에이트
Figure 112012056515324-pct00594
N-[3-(2-브로모-1,3-티아졸-5-일)-5-메틸페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (중간체 9, 1.50 g, 3.61 mmol), Pd(OAc)2 (81 mg, 0.361 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐 (297 mg, 0.722 mmol)을 바이알 중에서 합하고, 밀봉하고, 질소 (2x)로 퍼징하였다. 탈기된 THF (15 mL) 및 (S)-(-)-3-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필브로민화아연 (THF 중 0.5M, 28.9 mL, 14.45 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 및 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)하여 메틸 (2R)-2-메틸-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로파노에이트 (1.37 g, 87%)를 황색 검으로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00595
실시예 77
메틸 2,2-디메틸-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로파노에이트
Figure 112012056515324-pct00596
단계 1: 메틸 (2R)-2-메틸-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로파노에이트 (1.00 g, 2.291 mmol), 트리에틸아민 (348 mg, 3.44 mmol) 및 DMAP (28 mg, 0.229 mmol)를 THF (15 mL) 중에서 합하고, Boc2O (550 mg, 2.52 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)하여 메틸 (2R)-3-[5-(3-{(tert-부톡시카르보닐)[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-메틸프로파노에이트를 황색 검으로서 1.204 g (98%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00597
단계 2: 단계 1로부터의 생성물 (700 mg, 1.305 mmol) 및 메틸 아이오다이드 (926 mg, 6.52 mmol)를 THF (18 mL) 실온에서에 녹이고, LHMDS (THF 중 1.0M, 6.52 mL, 6.52 mmol)를 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)하여 메틸 3-[5-(3-{(tert-부톡시카르보닐)[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2,2-디메틸프로파노에이트 (324 mg, 45%)를 황색 검으로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00598
단계 3: 단계 2로부터의 생성물 (390 mg, 0.708 mmol)을 CH2Cl2 (8 mL)/TFA (2 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응물을 후속적으로 1,2-DCE로 희석하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)하여 메틸 2,2-디메틸-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로파노에이트를 황색 검으로서 293 mg (92%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00599
실시예 78
2,2-디메틸-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판산 (칼륨 염 및 TFA 염)
Figure 112012056515324-pct00600
메틸 2,2-디메틸-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로파노에이트 (278 mg, 0.617 mmol)를 MeOH (4 mL)/THF (4 mL)에 녹이고, 1M KOH (648 μL, 0.648 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC/MS 분석이 단지 ~40% 전환율을 나타내었으며, 이에 추가의 1M KOH (123 μL, 0.123 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 후속적으로 증발 건조시켜 2,2-디메틸-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판산 (칼륨 염)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 반응에 정제 없이 사용하였다 (337 mg, 87% 순도, 100% 수율). 소량 (40 mg)을 역상 HPLC (50-100% MeCN/물 w/ 0.025% TFA)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발시켜 2,2-디메틸-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판산 (TFA 염)의 깨끗한 샘플을 회백색 발포체 (28 mg)로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00601
실시예 79
N-(3-메틸-5-{2-[2-메틸-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필]-1,3-티아졸-5-일}페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00602
단계 1: 2,2-디메틸-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판산 (칼륨 염) (87% 순도, 100 mg, 0.183 mmol), 포름산 히드라지드 (22.0 mg, 0.367 mmol), HOBT (56.2 mg, 0.367 mmol), 및 EDC (70.3 mg, 0.367 mmol)를 DMF (4 mL) 및 DIEA (47.4 mg, 0.367 mmol)와 합하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 0-10% 메탄올)하여 N'-포르밀-2,2-디메틸-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판히드라지드 (70 mg, 80%)를 황색 검으로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00603
단계 2: 단계 1로부터의 생성물 (70 mg, 0.146 mmol)을 마이크로웨이브 바이알에 들은 THF (2.0 mL)에 녹이고, 버지스 시약 (70 mg, 0.293 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 오렌지색 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 10-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 N-(3-메틸-5-{2-[2-메틸-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필]-1,3-티아졸-5-일}페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (32 mg, 48%)을 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00604
다음의 실시예를 실시예 76-79에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 79
Figure 112012056515324-pct00605
실시예 80
2-메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]부탄-2-올
Figure 112012056515324-pct00606
에틸 3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로파노에이트 (실시예 79-1, 100 mg, 0.229 mmol)를 THF (5 mL)에 녹이고, -78℃로 냉각시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 3.0M, 305 μL, 0.916 mmol)를 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 90분 동안 교반하였다. 이어서 이것을 실온으로 가온하였다. 실온에서 1시간 후, 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켰다. 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20-100% 에틸 아세테이트)하여 2-메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]부탄-2-올 (73 mg, 75%)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00607
실시예 81
tert-부틸 2-메틸-2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로파노에이트
Figure 112012056515324-pct00608
단계 1: 톨루엔 (30 mL)을 질소-플러싱된 플라스크에 넣고, 질소 (20분)로 탈기하였다. 2-클로로티아졸 (900 mg, 7.53 mmol) 및 tert-부틸 프로피오네이트 (1.176 g, 9.03 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. NaHMDS (톨루엔 중 0.6M, 30.1 mL, 18.06 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 아이오다이드 (3.85 g, 27.1 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 오렌지색 반응물을 (질소 하에) 수성 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-25% 에틸 아세테이트)하여 tert-부틸 2-메틸-2-(1,3-티아졸-2-일)프로파노에이트 (1.06 g, 62%)를 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00609
단계 2: 단계 1로부터의 생성물 (935 mg, 4.11 mmol)을 CHCl3 (20 mL)에 녹이고, 차가운 수조에 두었다. NaHCO3 (380 mg, 4.52 mmol)을 첨가하고, 이어서 브로민 (1.315 g, 8.23 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 일부 출발 물질이 잔류하였으며, 이에 추가의 NaHCO3 (380 mg, 4.52 mmol) 및 브로민 (1.315 g, 8.23 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 추가로 2시간 후, 반응물을 수성 10% Na2S2O3 및 수성 포화 NaHCO3으로 희석하고, CH2Cl2 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-10% 에틸 아세테이트)하여 tert-부틸 2-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-2-메틸프로파노에이트 (1.032 g, 82%)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00610
단계 3: 단계 2의 생성물 (1.022 g, 3.34 mmol), N-[3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (중간체 3, 1.15 g, 3.03 mmol) 및 PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2 (222 mg, 0.303 mmol)를 플라스크 중에서 합하고, 밀봉하고, 질소 (2x)로 퍼징하였다. 디옥산 (18 mL) 및 2M Na2CO3 (4.55 mL, 9.10 mmol)을 첨가하고, 반응물을 질소 (2x)로 다시 퍼징하였다. 혼합물을 오일조 중에서 100℃에서 밤새 교반하였다. 암갈색 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-25% 에틸 아세테이트)하여 tert-부틸 2-메틸-2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로파노에이트 (968 mg, 67%)를 무색 검으로서 수득하였으며, 이를 정치시켜 왁스상 고체로 결정화하였다.
Figure 112012056515324-pct00611
실시예 82
N-(3-메틸-5-{2-[2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-2-일]-1,3-티아졸-5-일}페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00612
단계 1: tert-부틸 2-메틸-2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로파노에이트 (400 mg, 0.836 mmol)를 디옥산 (8 mL)에 녹이고, HCl (디옥산 중 4M, 16 mL, 64.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4일 동안 교반하였다 (시간이 지남에 따라 황색 현탁액이 형성되었다). 황색 현탁액을 Et2O로 희석하고, 여과하여 2-메틸-2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판산 (HCl 염, 375 mg, 98%)을 황색 고체로서 단리하였다.
Figure 112012056515324-pct00613
단계 2: 단계 1로부터의 생성물 (HCl 염, 187 mg, 0.408 mmol), HOBT (125 mg, 0.815 mmol) 및 EDC (156 mg, 0.815 mmol)를 디옥산 (5 mL)과 합하고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 포름산 히드라지드 (73 mg, 1.223 mmol) 및 DIEA (105 mg, 0.815 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (50-100% EtOAc/헥산)하여 N'-포르밀-2-메틸-2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판히드라지드 (87 mg, 46%)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00614
단계 3: 단계 2로부터의 생성물 (80 mg, 0.172 mmol)을 마이크로웨이브 바이알에 들은 THF (2 mL)에 녹이고, 버지스 시약 (82 mg, 0.344 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브로 100℃에서 30분 동안 조사하였다. 황색 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 생성된 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 N-(3-메틸-5-{2-[2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-2-일]-1,3-티아졸-5-일}페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (32 mg, 42%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00615
실시예 83
tert-부틸 1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로프로판카르복실레이트
Figure 112012056515324-pct00616
단계 1: 톨루엔 (60 mL)을 질소-플러싱된 플라스크에 넣고 질소 (20분)로 탈기하였다. 2-클로로티아졸 (2.00 g, 16.73 mmol) 및 tert-부틸 아세테이트 (2.137 g, 18.40 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. NaHMDS (톨루엔 중 0.6M, 61.3 mL, 36.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 가온되도록 하고, 18시간 동안 교반하였다. 오렌지색 반응물을 (질소 하에) 수성 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-25% 에틸 아세테이트)하여 tert-부틸 (1,3-티아졸-2-일)아세테이트 (770 mg, 23%)를 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00617
단계 2: 수소화나트륨 (702 mg, 17.56 mmol)을 THF (7 mL)/DMF (7 mL)에 질소 하에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. THF (3 mL)/DMF (3 mL) 중 단계 1로부터의 생성물 (875 mg, 4.39 mmol)을 적가하였다. 빙조를 제거하고, 황색빛 오렌지색 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 1,2-디브로모에탄 (2.475 g, 13.17 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 이것을 이어서 포화 NH4Cl 및 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)하여 tert-부틸 1-(1,3-티아졸-2-일)시클로프로판카르복실레이트 (866 mg, 88%)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00618
단계 3: 단계 2로부터의 생성물 (860 mg, 3.82 mmol)을 CHCl3 (19 mL)에 녹이고, 차가운 수조에 두었다. NaHCO3 (353 mg, 4.20 mmol)을 첨가하고, 이어서 브로민 (1.22 g, 7.63 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 90분 동안 교반한 후, 반응물을 10% Na2S2O3 및 포화 NaHCO3으로 희석하고, CH2Cl2 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-10% 에테르)하여 tert-부틸 1-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)시클로프로판카르복실레이트 (545 mg, 47%)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00619
단계 4: 단계 3의 생성물 (538 mg, 1.767 mmol), N-[3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (중간체 3, 670 mg, 1.767 mmol) 및 PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2 (129 mg, 0.177 mmol)를 플라스크 중에서 합하고, 밀봉하고, 질소 (2x)로 퍼징하였다. 디옥산 (11 mL) 및 2M Na2CO3 (2.65 mL, 5.30 mmol)을 첨가하고, 반응물을 질소 (2x)로 다시 퍼징하였다. 혼합물을 오일조 중에서 100℃에서 밤새 교반하였다. 암갈색 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)하여 tert-부틸 1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로프로판카르복실레이트 (555 mg, 66%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00620
실시예 84
1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로프로판카르복실산 (TFA 염)
Figure 112012056515324-pct00621
tert-부틸 1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로프로판카르복실레이트 (375 mg, 0.787 mmol)를 CH2Cl2 (12 mL)에 녹이고, TFA (3 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 증발 건조시키고, 잔류물을 DCE (3x)와 공비혼합하여 1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로프로판카르복실산 (TFA 염) (421 mg, 100%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00622
실시예 85
N-(3-메틸-5-{2-[1-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로프로필]-1,3-티아졸-5-일}페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00623
단계 1: 1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로프로판카르복실산 (TFA 염, 110 mg, 0.206 mmol), 포름산 히드라지드 (37 mg, 0.617 mmol), HOBT (95 mg, 0.617 mmol) 및 EDC (118 mg, 0.617 mmol)를 DMF (5 mL) 및 DIEA (80 mg, 0.617 mmol)와 합하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이것을 후속적으로 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 연화처리하고, 여과하여 N'-포르밀-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로프로판카르보히드라지드 (88 mg, 92%)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00624
단계 2: 단계 1로부터의 생성물 (85 mg, 0.184 mmol)을 마이크로웨이브 바이알에 들은 THF (2 mL)에 녹이고, 버지스 시약 (88 mg, 0.368 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 황색 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 25-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 N-(3-메틸-5-{2-[1-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로프로필]-1,3-티아졸-5-일}페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (18 mg, 22%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00625
다음의 실시예를 실시예 82-85에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 85A
Figure 112012056515324-pct00626
표 85B
Figure 112012056515324-pct00627
실시예 86
5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르복실산
Figure 112012056515324-pct00628
-78℃에서 테트라히드로푸란 (80 mL) 중 중간체 4 (8.0 g, 23.79 mmol)의 용액에 리튬 디이소프로필아미드의 용액 (33.0 mL, 59.5 mmol, 1.8M)을 적하 깔때기를 통해 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 90분 동안 교반한 후, 이것을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 분쇄된 이산화탄소(고체) (5.23 g, 119 mmol)의 현탁액에 부었다. 추가로 30분 교반한 후, 혼합물을 수성 염화수소 용액 (50 mL, 2M) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 이어서, 고체를 여과에 의해 단리하고, 물 (50 mL), 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 디클로로메탄 (50 mL)으로 순차적으로 세척하고, 밤새 흡인 건조하였다. 여과물을 정치시켜 추가량의 고체를 수득하고, 이 물질을 여과에 의해 단리하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 흡인 건조하였다. 두 수득물을 합하여 5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르복실산 (5.65 g, 14.9 mmol, 62% 수율, 90% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00629
실시예 87
N-[(2R)-2,3-디히드록시프로필]-5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르복스아미드
Figure 112012056515324-pct00630
N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중 (2R)-3-아미노프로판-1,2-디올 (132 mg, 1.446 mmol), 5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르복실산 (500 mg, 1.315 mmol) 및 트리에틸아민 (0.403 mL, 2.89 mmol)의 용액에 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (821 mg, 1.578 mmol)를 첨가하였다. 45분 후, 물 (32 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 황색 고체를 여과에 의해 수집하고; 이어서 고체를 메탄올 (2 mL), 에틸 아세테이트 (3 mL) 및 디클로로메탄 (3 mL)의 혼합물로 연화처리하고, 이어서 여과하고, 진공 하에 건조함으로써 정제하였다. 연화처리로부터의 모액을 농축시키고, 추가의 생성물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 50g SNAP 칼럼, 97.5:2.5 → 85:15 디클로로메탄:메탄올)에 의해 정제하였다. 합한 물질로부터 N-[(2R)-2,3-디히드록시프로필]-5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르복스아미드 (487 mg 82% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00631
다음의 실시예를 실시예 87에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 87A
Figure 112012056515324-pct00632
Figure 112012056515324-pct00633
표 87B
Figure 112012056515324-pct00634
Figure 112012056515324-pct00635
실시예 88
5-[({[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노)메틸]피롤리딘-2-온
Figure 112012056515324-pct00636
단계 1: 플라스크에 테트라히드로푸란 (60 mL)을 첨가하고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 리튬 디이소프로필아미드 (19.8 mL, 35.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃로 냉각되도록 하였다. 중간체 4 (4.0 g, 11.90 mmol)를 THF (60 mL) 중에 용해시키고, 조금씩 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반하였다. DMF (1.30 g, 17.84 mmol)를 THF (60 mL) 중에 용해시키고, 5분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 용액을 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염화암모늄으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르브알데히드 (3.5 g, 81%)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00637
단계 2: 플라스크에 4Å 분자체 (200 mg) 및 단계 1로부터의 생성물 (0.050 g, 0.14 mmol), 5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 (0.016 g, 0.21 mmol) 및 95:5 DMF: 아세트산의 용액 (1.4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 수지-결합된 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.44 g, 0.41 mmol, 0.93 mmol/g 로딩)를 첨가하고, 반응물을 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 역상 HPLC (물과 12-100% 아세토니트릴 구배, 6분에 걸침, 0.1% 포름산 완충액 포함)에 의해 정제하여 5-[({[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아미노)메틸]피롤리딘-2-온 (0.016 g, 25%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00638
다음의 실시예를 실시예 88에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 환원성 아미노화를 케톤으로 수행하는 경우에, 나트륨 시아노보로히드라이드를 첨가한 후 반응물을 80℃로 가열하였다 (단계 2).
표 88A
Figure 112012056515324-pct00639
Figure 112012056515324-pct00640
Figure 112012056515324-pct00641
표 88B
Figure 112012056515324-pct00642
실시예 89
[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메탄올
Figure 112012056515324-pct00643
5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르브알데히드 (실시예 88, 단계 1, 0.15 g, 0.41 mmol)에 메탄올 (4 mL) 및 수소화붕소나트륨 (0.016 g, 0.41 mmol)을 첨가하였다. 완결된 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 포화 염화암모늄으로 조심스럽게 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 [5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메탄올 (0.13 g, 85%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00644
실시예 90
N-{3-[2-(브로모메틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00645
[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메탄올 (0.13 g, 0.34 mmol)에 디클로로메탄 (3.5 mL) 및 트리페닐포스핀 (0.11 g, 0.41 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, n-브로모숙신이미드 (0.067 g, 0.38 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. 반응이 완결되면, 실리카 겔 (1.3 g)을 첨가하고, 슬러리를 농축시켰다. 고체를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-{3-[2-(브로모메틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (0.072 g, 49%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00646
실시예 91
에틸 3-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-2-옥소피롤리딘-3-카르복실레이트
Figure 112012056515324-pct00647
광유 중 수소화나트륨 (60%, 0.007 g, 0.33 mmol)에 테트라히드로푸란 (1.8 mL)을 첨가하고, 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 에틸 2-옥소피롤리딘-3-카르복실레이트 (0.044 g, 0.28 mmol)를 첨가하고, 용액을 15분 동안 교반하였다. N-{3-[2-(브로모메틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (0.100 g, 0.23 mmol)을 테트라히드로푸란 (1.8 mL) 중에 용해시킨 다음, 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 에틸 아세테이트으로 희석하고, 물로 조심스럽게 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 고체를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 3-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-2-옥소피롤리딘-3-카르복실레이트 (0.03 g, 27% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00648
실시예 92
3-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-2-옥소피롤리딘-3-카르복실산
Figure 112012056515324-pct00649
에틸 3-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-2-옥소피롤리딘-3-카르복실레이트 (0.032 g, 0.063 mmol)에 테트라히드로푸란 (0.3 mL), 메탄올 (0.16 mL) 및 물 (0.16 mL)을 첨가하였다. 수산화리튬 (0.003 g, 0.13 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응이 완결되면, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염산 (물 중 1N)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-{[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-2-옥소피롤리딘-3-카르복실산 (0.02 g, 66%)을 추가 정제 없이 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00650
다음의 실시예를 실시예 89-92에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 92
Figure 112012056515324-pct00651
실시예 93
1-[5-(3-{[4-(아제티딘-3-일옥시)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올
Figure 112012056515324-pct00652
단계 1: 플라스크에 N,N'-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 2,4-디클로로피리미딘 (300 mg, 2.0 mmol)의 용액을 채웠다. tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (349 mg, 2.0 mmol) 및 탄산세슘 (1.11 g, 3.42 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 1:1 물:염수 (3 x 40 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-[(2-클로로피리미딘-4-일)옥시]아제티딘-1-카르복실레이트 (550 mg, 1.9 mmol, 96%)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00653
단계 2: 오븐-건조, 냉각된 5 mL 마이크로웨이브 바이알에 중간체 15 (150 mg, 0.58 mmol), 탄산세슘 (340 mg, 1.1 mmol), tert-부틸 3-[(2-클로로피리미딘-4-일)옥시]아제티딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.53 mmol) 및 디옥산 (2.6 mL)을 채웠다. 시스템을 아르곤으로 퍼징하고 플러싱하고 (3회), 이어서 크산트포스 (46 mg, 0.079 mmol) 및 아세트산팔라듐(II) (13 mg, 0.058 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 시스템을 아르곤으로 퍼징하고 플러싱하고 (3회), 밀봉하고, 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-{[2-({3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}아미노)피리미딘-4-일]옥시}아제티딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.39 mmol, 75%)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00654
단계 3: 디클로로메탄 (1.5 mL) 중 단계 2로부터의 생성물 (200 mg, 0.39 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.49 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 1-[5-(3-{[4-(아제티딘-3-일옥시)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올 (158 mg, 0.39 mmol, 98%)을 연황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00655
실시예 94
1-[5-(3-메틸-5-{[4-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올
Figure 112012056515324-pct00656
단계 1: 테트라히드로푸란 (1 mL) 및 N,N'-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 옥세탄-3-올 (100 mg, 1.35 mmol)의 현탁액에 광유 중 60% 수소화나트륨 (81 mg, 2.03 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (1 mL) 및 N,N'-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 2,4-디클로로피리미딘 (300 mg, 2.03 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 1:1 물:염수 (3 x 40 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 10-60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘 (91 mg, 0.49 mmol, 36% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00657
단계 2: 오븐-건조, 냉각된 5 mL 바이알 중 중간체 15 (140 mg, 0.53 mmol)에 디옥산 (2.4 mL), 탄산세슘 (320 mg, 0.97 mmol) 및 단계 1의 생성물 (91 mg, 0.49 mmol)을 첨가하였다. 시스템을 아르곤으로 퍼징하고 플러싱하고 (3회), 크산트포스 (42 mg, 0.073 mmol) 및 아세트산팔라듐(II) (12 mg, 0.053 mmol)을 첨가하였다. 시스템을 아르곤으로 퍼징하고 플러싱하고 (3회), 밀봉하고, 100℃로 가열하였다. 반응물을 4.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 10-60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1-[5-(3-메틸-5-{[4-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올 (130 mg, 0.32 mmol, 66%)을 연황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00658
다음의 실시예를 실시예 93 및 94에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. BOC-탈보호가 필요하지 않은 화합물은 실시예 93의 단계 3을 생략하였다.
표 94A
Figure 112012056515324-pct00659
Figure 112012056515324-pct00660
표 94B
Figure 112012056515324-pct00661
다음의 화합물을 알콜 대신에 상응하는 아민을 사용하여 유사하게 제조하였다:
Figure 112012056515324-pct00662
실시예 95
2-{[2-({3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}아미노)피리미딘-4-일]옥시}-2-메틸프로판산
Figure 112012056515324-pct00663
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 2-{[2-({3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}아미노)피리미딘-4-일]옥시}-2-메틸프로파노에이트 (실시예 94A-25, 140 mg, 0.28 mmol)에 트리플루오로아세트산 (220 μL, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 에이징하고, 추가의 트리플루오로아세트산 (500 μL, 6.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 2-{[2-({3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}아미노)피리미딘-4-일]옥시}-2-메틸프로판산 (110 mg, 0.25 mmol, 88%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00664
실시예 96
4-{[2-({3-메틸-5-[2-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]옥시}시클로헥산올
Figure 112012056515324-pct00665
2-(5-{3-[(4-{[4-(벤질옥시)시클로헥실]옥시}피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 (실시예 94B-3, 0.12 g, 0.21 mmol)에 메탄올 (0.70 mL) 및 진한 염산 (6.2 μL, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 용액을 5회 배기시킨 다음 아르곤으로 퍼징하였다. 탄소 상 10% 팔라듐(0.002 g)을 첨가하고, 용액을 3회 배기시킨 다음 아르곤으로 퍼징하였다. 풍선을 수소로 채우고, 반응물의 상부에 위치시키고, 반응물을 3회 배기시키고 수소로 재충전하였다. 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 셀라이트를 통해 조심스럽게 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 역상 HPLC (물과 10-100% 아세토니트릴 구배, 12분에 걸침, 0.05% 트리플루오로아세트산 완충액 포함)에 의해 정제하여 4-{[2-({3-메틸-5-[2-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]옥시}시클로헥산올 (30 mg, 0.06 mmol, 30%)을 부분입체이성질체의 60:40 혼합물로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00666
다음은 주요 이성질체에 대한 NMR 데이터이다.
Figure 112012056515324-pct00667
실시예 97
4-{[2-({3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}아미노)피리미딘-4-일]옥시}시클로헥산카르복실산
Figure 112012056515324-pct00668
테트라히드로푸란 (0.52 mL), 물 (0.13 mL) 및 메탄올 (0.13 mL) 중 에틸 4-{[2-({3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}아미노)피리미딘-4-일]옥시}시클로헥산카르복실레이트 (실시예 94A-16, 40 mg, 0.08 mmol)의 용액에 수성 수산화나트륨 (H2O 중 1.0M, 0.2 mL, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 완결될 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 수성 염산 (H2O 중 1.0M, 0.22 mL, 0.22 mmol)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-{[2-({3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}아미노)피리미딘-4-일]옥시}시클로헥산카르복실산 (37 mg, 0.08 mmol, 99%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00669
실시예 98
2-(5-{3-[(4-클로로피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올
Figure 112012056515324-pct00670
단계 1: 탄소 상 팔라듐 (10 wt%) (50 mg, 0.05 mmol)을 플라스크에 첨가하였으며, 이를 배기시키고 아르곤으로 재충전하였다 (3회). 메탄올 (4 mL), 에탄올 (3 mL) 및 에틸 아세테이트 (2 mL)의 혼합물 중 2-[5-(3-{[4-(벤질옥시)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 (실시예 94B-1, 230 mg, 0.47 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 아세트산 (50 μL, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 수소 풍선을 반응물의 상부에 위치시키고, 반응물을 배기시키고/수소로 재충전하였다 (5회). 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 30-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-({3-메틸-5-[2-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}아미노)피리미딘-4-올을 백색 고체로서 145 mg (0.367 mmol, 77%)을 수득하였다.
단계 2: 단계 1의 생성물 (145 mg, 0.37 mmol)을 디옥산 (2 mL)에 녹이고, 옥시염화인 (1.02 mL, 11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 1.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 얼음에 붓고, 10N 수성 수산화나트륨을 (pH = 8까지) 적가하여 켄칭하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 한 번 더 추출하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 2-(5-{3-[(4-클로로피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 114 mg (0.28 mmol, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00671
실시예 99
2-{[2-({3-메틸-5-[2-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]옥시}아세트아미드
Figure 112012056515324-pct00672
단계 1: 메틸 히드록시아세테이트 (22 mg, 0.24 mmol) 및 2-(5-{3-[(4-클로로피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 (실시예 98, 50 mg, 0.12 mmol)을 N,N'-디메틸아세트아미드 (1.2 mL)에 녹였다. 탄산세슘 (118 mg, 0.36 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 감압 하에 농축시키고, 역상 HPLC (10-80% 아세토니트릴/물 + 0.05% TFA 개질제)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 감압동결건조시켜 {[2-({3-메틸-5-[2-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]옥시}아세트산 (10 mg, 0.018 mmol, 15%)을 백색 고체로서 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00673
단계 2: 단계 1의 생성물 (10 mg, 0.018 mmol), N-히드록시벤조트리아졸 (5.4 mg, 0.035 mmol), 디이소프로필에틸아민 (31 μL, 0.18 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (6.7 mg, 0.035 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL)에 녹였다. 염화암모늄 (6.6 mg, 0.12 mmol)을 한 번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 직접 역상 HPLC (10-80% 아세토니트릴/물 + 0.05% TFA 개질제)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (1x) 및 10% 수성 수산화암모늄 (1x)으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 2-{[2-({3-메틸-5-[2-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]옥시}아세트아미드 (6 mg, 0.013 mmol, 76% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00674
실시예 100
1,1,1-트리플루오로-2-(5-{3-메틸-5-[(5-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)프로판-2-올
Figure 112012056515324-pct00675
밀봉된 튜브에 교반용 막대, 중간체 17 (100 mg, 0.33 mmol), 2-클로로-5-메틸피리미딘 (43 mg, 0.33 mmol), 탄산칼륨 (91 mg, 0.66 mmol), Pd2dba3 (30 mg, 0.033 mmol) 및 X-PHOS (79 mg, 0.17 mmol)를 채웠다. 튜브를 3회 배기시키고 아르곤으로 재충전하였다. 완전히 탈기된 t-아밀 알콜 (1.1 mL)을 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 90℃에서 밤새 가열하였다. 완결된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올로 희석하고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 1,1,1-트리플루오로-2-(5-{3-메틸-5-[(5-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)프로판-2-올 (90 mg, 0.23 mmol, 69%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00676
다음의 실시예를 실시예 100에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 100A
Figure 112012056515324-pct00677
Figure 112012056515324-pct00678
표 100B
Figure 112012056515324-pct00679
실시예 101
1,1,1-트리플루오로-2-{5-[3-메틸-5-(피리미딘-2-일아미노)페닐]-1,3-티아졸-2-일}프로판-2-올
Figure 112012056515324-pct00680
단계 1: 5 mL 마이크로웨이브 바이알에 중간체 17 (30 mg, 0.10 mmol), 2-클로로피리미딘 (12.5 mg, 0.11 mmol), 탄산세슘 (65 mg, 0.20 mmol), 크산트포스 (9 mg, 0.015 mmol), 아세트산팔라듐(II) (2.5 mg, 0.011 mmol) 및 디옥산 (0.5 mL)을 채웠다. 바이알을 아르곤으로 플러싱하고, 밀봉하고, 100℃에서 밤새 반응하도록 하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물 (0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 결빙시키고, 감압동결건조시켜 1,1,1-트리플루오로-2-{5-[3-메틸-5-(피리미딘-2-일아미노)페닐]-1,3-티아졸-2-일}프로판-2-올, 포르메이트 염 (14 mg, 0.037 mmol, 37%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00681
다음의 표(들)의 화합물을 실시예 101에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
표 101
Figure 112012056515324-pct00682
실시예 102
1-(5-{3-[(5-클로로-4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로부탄올
Figure 112012056515324-pct00683
단계 1: 나트륨 메톡시드 (295 mg, 5.45 mmol)를 메탄올 (13.6 mL)에 녹이고, 2,4,5-트리클로로피리미딘 (500 mg, 2.73 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 희석하고, 1:1 물:포화 수성 염화암모늄으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (0-10% 디에틸 에테르/헥산)에 의해 정제하여 2,5-디클로로-4-메톡시피리미딘 (280 mg, 1.56 mmol, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 플라스크에 교반용 막대, 2,5-디클로로-4-메톡시피리미딘 (69 mg, 0.38 mmol), 중간체 15 (100 mg, 0.38 mmol), Pd2(dba)3 (35.2 mg, 0.038 mmol), XPhos (92 mg, 0.19 mmol) 및 탄산칼륨 (106 mg, 0.77 mmol)을 채웠다. 바이알을 완전히 3회 배기시키고 아르곤으로 재충전하였다. 완전히 탈기된 tert-아밀 알콜 (1.30 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 밀봉하고, 90℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 조 혼합물을 DCM에 녹이고, 직접 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 1-(5-{3-[(5-클로로-4-메톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로부탄올 (93 mg, 0.23 mmol, 60%)을 암청색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00684
실시예 103
1-(5-{3-[(5-클로로-4-메틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로부탄올
Figure 112012056515324-pct00685
단계 1: 2,4,5-트리클로로피리미딘 (250 mg, 1.36 mmol) 및 제2철 아세틸아세토네이트 (24 mg, 0.07 mmol)를 테트라히드로푸란 (2.7 mL)에 녹이고, 반응물을 -78℃로 냉각시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드 (THF 중 3M 0.45 mL, 1.36 mmol)를 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 분획을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 0-10% 디에틸에테르)에 의해 정제하여 2,5-디클로로-4-메틸피리미딘 (99 mg, 0.61 mmol, 45%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00686
단계 2: 플라스크에 교반용 막대, 2,5-디클로로-4-메틸피리미딘 (63 mg, 0.38 mmol), 중간체 15 (100 mg, 0.38 mmol), Pd2(dba)3 (35 mg, 0.038 mmol), XPhos (92 mg, 0.19 mmol) 및 탄산칼륨 (106 mg, 0.768 mmol)을 채웠다. 바이알을 3회 배기시키고 아르곤으로 재충전하였다. 완전히 탈기된 tert-아밀 알콜 (1.3 mL)을 플라스크에 첨가하였으며, 이를 밀봉하고, 90℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 직접 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1-(5-{3-[(5-클로로-4-메틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로부탄올 (65 mg, 0.17 mmol, 44%)을 암갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00687
실시예 104
1-(5-{3-[(4-에테닐피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로부탄올
Figure 112012056515324-pct00688
단계 1: nPrOH (148 mL) 중 2,4-디클로로피리미딘 (4.4 g, 29.5 mmol), 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (4.58 g, 32.5 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (1.21 g, 1.48 mmol) 및 트리에틸아민 (4.12 mL, 29.5 mmol)의 혼합물에 질소를 15분 동안 퍼징하고, 5시간 동안 100℃로 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-클로로-4-에테닐피리미딘을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00689
단계 2: 1,4-디옥산 (14 mL) 중 2-클로로-4-에테닐피리미딘 (400 mg, 2.85 mmol), 중간체 15 (815 mg, 3.13 mmol), Pd(OAc)2 (70.3 mg, 0.313 mmol), 크산트포스 (247 mg, 0.427 mmol) 및 탄산세슘 (1.85 g, 5.69 mmol)의 혼합물을 질소로 8분 동안 퍼징하고, 100℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(5-{3-[(4-에테닐피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로부탄올 (330 mg, 0.905 mmol)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00690
다음의 표(들)의 화합물을 실시예 104에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
표 104
Figure 112012056515324-pct00691
실시예 105
1-[2-({3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}아미노)피리미딘-4-일]에탄-1,2-디올
Figure 112012056515324-pct00692
THF/물 (3.6 mL/1.8 mL) 중 1-(5-{3-[(4-에테닐피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로부탄올 (200 mg, 0.55 mmol)의 교반 용액에 사산화오스뮴 (물 중 4%, 0.22 mL, 0.027 mmol) 및 NMO (77 mg, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 Na2S2O3 용액으로 처리하고, 밤새 교반되도록 한 다음, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[2-({3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}아미노)피리미딘-4-일]에탄-1,2-디올 (47 mg, 0.12 mmol)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00693
실시예 106
1-[2-({3-메틸-5-[2-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]에타논
Figure 112012056515324-pct00694
단계 1: 섬광 바이알에 들은 2,4-디클로로피리미딘 (1.1 g, 7.38 mmol)에 톨루엔 (73.8 mL)을 첨가하였다. 시스템을 3회 Ar(g)로 퍼징하고 플러싱한 후, PdCl2(dppf)-디클로로메탄 부가물 (0.301 g, 0.369 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시에테닐)스탄난 (3.74 mL, 11.08 mmol)을 첨가하였다. 시스템을 3회 Ar(g)로 퍼징하고 플러싱한 후, 시스템을 밀봉하고 80℃로 가열하였다. 반응은 1.5시간 후에 완결되었고, 실온으로 냉각시킨 다음, 셀라이트 (디클로로메탄으로 세척됨)를 통해 여과하고, 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시킨 후, 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 5-20% 에틸 아세테이트, 선형 구배)에 의해 정제하여 에틸 에놀 에테르를 수득하였다. 물질을 가수분해 (50℃에서 MeOH 중 2M HCl)하였다. 2시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시킨 후, 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10-50% 아세톤)에 의해 정제하여 1-(2-클로로피리미딘-4-일)에타논을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00695
단계 2: 섬광 바이알에 들은 중간체 17 (500 mg, 1.654 mmol)에 디옥산 (8.27 mL), 탄산세슘 (1078 mg, 3.31 mmol) 및 1-(2-클로로피리미딘-4-일)에타논 (285 mg, 1.819 mmol)을 첨가하였다. 시스템을 3회 Ar(g)로 퍼징하고 플러싱한 후, 크산트포스 (144 mg, 0.248 mmol) 및 Pd(OAc)2 (40.8 mg, 0.182 mmol)를 첨가하였다. 시스템을 3회 Ar(g)로 퍼징하고 플러싱한 후, 시스템을 밀봉하고 100℃로 가열하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 (클로로포름으로 세척됨)를 통해 여과하고, 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시킨 후, 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10-40% 아세톤, 선형 구배)에 의해 정제하여 1-[2-({3-메틸-5-[2-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]에타논 (250 mg, 0.592 mmol, 36%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00696
실시예 107
1-(5-{3-[(4-시클로부틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로부탄올
Figure 112012056515324-pct00697
단계1: 2,4-디클로로피리미딘 (250 mg, 1.68 mmol) 및 제2철 아세틸아세토네이트 (30 mg, 0.08 mmol)를 테트라히드로푸란 (3.4 mL)에 녹이고, 반응을 -78℃로 냉각시켰다. 시클로부틸염화마그네슘 (0.5M, 3.4 mL, 1.68 mmol)을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 분획을 수성 탄산수소나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-클로로-4-시클로부틸피리미딘을 무색 오일로서 121 mg (0.72 mmol, 43%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00698
단계 2: 2-클로로-4-시클로부틸피리미딘 (65 mg, 0.39 mmol), 중간체 15 (100 mg, 0.39 mmol), 및 아세트산 (22 μL, 0.39 mmol)을 디옥산 (1.9 mL) 중에서 합하고, 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 직접 실리카 겔 상에서 콤비플래쉬 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/이소헥산으로 용리시키면서 정제하여 1-(5-{3-[(4-시클로부틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로부탄올 66 mg (0.17 mmol, 44%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00699
다음의 표(들)의 화합물을 실시예 107에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112012056515324-pct00700
(상기 표에 추가됨) (상기 표에 추가됨)
실시예 108
1-(5-{3-[(4-에톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로부탄올
Figure 112012056515324-pct00701
단계 1: 디옥산 (15 mL) 중 2-클로로-4-(메틸술파닐)피리미딘 (중간체 28, 500 mg, 3.11 mmol) 및 중간체 15 (810 mg, 3.11 mmol)의 혼합물에 아세트산팔라듐(II) (70 mg, 0.311 mmol), 크산트포스 (270 mg, 0.467 mmol) 및 탄산세슘 (2 g, 6.23 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 탈기한 다음, 85℃에서 16시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, DCM/MeOH로 세척하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10:1 에틸 아세테이트:메탄올 10 → 100%)에 의해 정제하여 1-[5-(3-메틸-5-{[4-(메틸술파닐)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올 (1.1 g, 2.86 mmol, 92%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00702
단계 2: 디클로로메탄 (5 mL) 중 단계 1로부터의 생성물 (400 mg, 1.040 mmol)의 용액에 mCPBA (527 mg, 2.289 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 에이징하였다. 추가의 mCPBA (400 mg, 1.73 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 용매를 회전증발기에 의해 줄이고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1-[5-(3-메틸-5-{[4-(메틸술포닐)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로부탄올 (210 mg, 0.5 mmol, 49%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00703
주: 1.2 당량의 mCPBA를 사용함으로써, 상기 언급된 바와 유사하게 상응하는 술폭시드를 주요 생성물로서 수득할 수 있다.
단계 3: THF (1 mL) 중 수소화나트륨 (광유 중 60%) (8.6 mg, 0.22 mmol)의 현탁액에 에틸 알콜 (21 μL, 0.36 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 40분 동안 교반하고, 이어서 단계 2로부터의 생성물 (30 mg, 0.072 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1-(5-{3-[(4-에톡시피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로부탄올 (12 mg, 0.03 mmol, 44%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00704
다음의 실시예를 실시예 108에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 108A
Figure 112012056515324-pct00705
Figure 112012056515324-pct00706
표 108B
Figure 112012056515324-pct00707
실시예 109(1) 및 109(2)
tert-부틸 4-{[2-({3-(아세틸아미노)-5-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-카르복실레이트
N-(3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-{[4-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)아세트아미드
Figure 112012056515324-pct00708
단계 1: DMF (6.4 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (389 mg, 1.933 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘 (240 mg, 1.611 mmol)에 탄산세슘 (1050 mg, 3.22 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 70℃로 밤새 가열하였다. TLC는 2,4-디클로로피리미딘이 남아있지 않음을 나타내었다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 (3x) 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[(2-클로로피리미딘-4-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 (410 mg, 1.3 mmol, 81%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00709
단계 2: 디옥산 (28 mL) 중 단계 1로부터의 생성물 (900 mg, 2.87 mmol) 및 중간체 22 (836 mg, 2.87 mmol)에 아세트산팔라듐 (129 mg, 0.574 mmol), 크산트포스 (498 mg, 0.860 mmol) 및 탄산세슘 (1.87 g, 5.74 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 Ar로 10분 동안 탈기한 다음, 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 및 메탄올로 세척하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-90%, 헥산 중 10:1 에틸 아세테이트:메탄올)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-{[2-({3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-니트로페닐}아미노)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-카르복실레이트 (1.15 g, 2.02 mmol, 70%)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00710
단계 3: MeOH (2.8 mL) 중 단계 2로부터의 생성물 (320 mg, 0.563 mmol)에 V가 도핑된 Pt/C (3% wt, 110 mg, 0.017 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 H2 풍선 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 팩에 통과시키고, DCM/MeOH로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100%, DCM 중 10:1 에틸 아세테이트:메탄올)를 이용하여 정제하여 tert-부틸 4-{[2-({3-아미노-5-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-카르복실레이트 250 mg (0.46 mmol, 82%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00711
단계 4: 0℃에서, DCM (0.4 mL) 중 단계 3으로부터의 생성물 (40 mg, 0.074 mmol)을 아세틸 클로라이드 (6.34 μL, 0.089 mmol) 및 트리에틸아민 (15.53 μL, 0.111 mmol)에 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 에이징하였다. 이어서, 혼합물을 직접 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (30-100%, 헥산 중 10:1 에틸 아세테이트:메탄올)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-{[2-({3-(아세틸아미노)-5-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-카르복실레이트 (28 mg, 65% 수율)를 수득하였다. 실시예 109(1).
Figure 112012056515324-pct00712
단계 5: DCM (1 mL) 중 단계 4의 생성물 (20 mg, 0.034 mmol)에 TFA (133 μL, 1.722 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물에 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 pH >8로 조정하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 N-(3-[2-(1-히드록시시클로부틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-{[4-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)아세트아미드 15 mg (0.031 mol, 91%)를 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00713
다음의 실시예를 실시예 109(1)/109(2)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 109
Figure 112012056515324-pct00714
실시예 110(1) 및 110(2)
시스-4-(5-{3-[(4-시클로프로필피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시시클로헥산카르복실산
트랜스-4-(5-{3-[(4-시클로프로필피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시시클로헥산카르복실산
Figure 112012056515324-pct00715
단계 1: tert-부틸 트랜스-4-[5-(3-아미노-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트 (125 mg, 0.32 mmol)을 함유하는 플라스크에 디옥산 (1.0 mL) 중 2-클로로-4-시클로프로필피리미딘 (중간체 29, 57 mg, 0.37 mmol)의 용액을 첨가하였다. 아세트산 (19 μL, 0.33 mL)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 물 (10 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 트랜스-4-(5-{3-[(4-시클로프로필피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트 (36 mg, 0.071 mmol, 22% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00716
단계 2: 단계 1의 생성물 (36 mg, 0.071 mmol)을 함유하는 플라스크에 메탄올 (0.80 mL) 및 수성 수산화나트륨 (1M, 0.14 mL, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, HCl (1M, 0.2 mL, 0.20 mmol)로 산성화시키고, 물 (5 mL) 및 에틸 아세테이트 (5 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 반응 동안, 출발 물질은 이성질체화되었다. 신 및 안티 이성질체의 혼합물을 DMSO로 희석하고, HPLC에 의해 정제하여 다음을 수득하였다:
시스-4-(5-{3-[(4-시클로프로필피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시시클로헥산카르복실산 (실시예 110(1)).
Figure 112012056515324-pct00717
트랜스-4-(5-{3-[(4-시클로프로필피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시시클로헥산카르복실산 (실시예 110(2)).
Figure 112012056515324-pct00718
다음의 표(들)의 화합물을 실시예 110에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
표 110
Figure 112012056515324-pct00719
실시예 111
(1S,4R)-4-[5-(2-브로모-3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산
Figure 112012056515324-pct00720
단계 1: 클로로포름 (800 μL) 중 (1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산 (실시예 42(1), 50 mg, 0.099 mmol)의 현탁액에 N-브로모숙신아미드 (21 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 10G, 1:99 → 10:90 메탄올:디클로로메탄로 용리)에 의해 정제하여 (1S,4R)-4-[5-(2-브로모-3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산 (22 mg, 0.038 mmol, 38% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00721
다음의 표(들)의 화합물을 실시예 111에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
표 111
Figure 112012056515324-pct00722
실시예 112
(1S,4R)-4-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1-(5-(3-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)페닐)티아졸-2-일)시클로헥산올
Figure 112012056515324-pct00723
단계 1: (1S,4R)-메틸 4-(5-브로모티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트 (110 mg, 0.316 mmol)를 질소 하에 25-mL 플라스크에 넣고, THF (3 ml)를 첨가하였다. LiAlH4 (THF 중 1M, 0.6 mL, 0.600 mmol)를 한 번에 첨가하자, 반응 혼합물은 백색 겔-유사 현탁액으로 변화하였다. 2시간 후, 메탄올을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (물과 10-50% 아세토니트릴 구배, + 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (1S,4R)-4-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1-(티아졸-2-일)시클로헥산올 TFA 염 (40 mg, 0.113 mmol, 35.6% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 4-mL 스크류 마개 압력 바이알에 N-(3-브로모-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (중간체 2, 74.8 mg, 0.225 mmol), 교반용 막대, 피발산 (2.61 μL, 0.023 mmol), 탄산칼륨 (46.7 mg, 0.338 mmol), (1S,4R)-4-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1-(티아졸-2-일)시클로헥산올 TFA 염 (40 mg, 0.113 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (13.01 mg, 0.011 mmol)를 채웠다. 바이알을 잠그고, 3회 배기시키고 질소로 재충전하였다. DMA (0.5 ml) (건조, 분자체 상에서, 플루카(Fluka))을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃로 16시간 동안 가열하였다. LCMS는 생성물 형성 및 일부 잔류 출발 물질을 나타내었다. 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(물과 10-60% 아세토니트릴 구배, + 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (1S,4R)-4-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1-(5-(3-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)페닐)티아졸-2-일)시클로헥산올 (14 mg, 0.023 mmol, 20.51% 수율, 2 단계에 걸침)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00724
실시예 113
(1S,4R)-4-(5-{3-시클로프로필-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산
Figure 112012056515324-pct00725
단계 1: N-[3-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-4-메틸피리미딘-2-아민 (60 mg, 0.171 mmol), 메틸 (1S,4R)-4-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트 (62.5 mg, 0.179 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (27.9 mg, 0.034 mmol), 1,4-디옥산 (1.2 mL), 물 (0.1 mL) 및 수성 중탄산나트륨 용액 (2M, 0.171 mL, 0.342 mmol)을 함유하는 반응 혼합물을 마이크로웨이브로 160℃에서 15분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)와 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (15 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (25-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 메틸 (1S,4R)-4-(5-{3-시클로프로필-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트 (41.3 mg, 0.084 mmol, 49% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 테트라히드로푸란 (0.4 mL) 및 메탄올 (0.8 mL) 중 단계 1로부터의 생성물 (41.3 mg, 0.084 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (물 중 1M, 0.153 mL, 0.153 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 120℃로 10분 동안 가열하였다. 추가분의 수산화나트륨 (물 중 1M, 0.300 mL, 0.300 mmol)을 첨가하고, 용기를 다시 10분 동안 120℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 수성 염화수소 (물 중 2M, 0.235 mL, 0.470 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10% v/v 이소프로판올/클로로포름 (20 mL), 염수 (10 mL) 및 물 (1 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 10% v/v 이소프로판올/클로로포름 (10 mL)으로 재추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 메탄올/물로부터 잔류물을 감압동결건조시켜 (1S,4R)-4-(5-{3-시클로프로필-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산 (34.3 mg, 0.072 mmol, 84% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00726
다음의 표(들)의 화합물을 실시예 113에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
표 113A
Figure 112012056515324-pct00727
Figure 112012056515324-pct00728
Figure 112012056515324-pct00729
Figure 112012056515324-pct00730
Figure 112012056515324-pct00731
표 113B
Figure 112012056515324-pct00732
Figure 112012056515324-pct00733
표 113C
Figure 112012056515324-pct00734
표 113D
Figure 112012056515324-pct00735
Figure 112012056515324-pct00736
실시예 114
N-{3-메틸-5-[2-(1H-피라졸-4-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00737
밀봉된 튜브에 중간체 9 (30.0 mg, 0.072 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (16.8 mg, 0.087 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (13.2 mg, 0.018 mmol), 디옥산 (722 μL, 0.1M) 및 수성 Na2CO3 (90 μL, 2M)을 첨가하였다. 반응 용기를 아르곤으로 퍼징하고, 밀봉하고, 110℃로 8시간 동안 가열하였다. 완결된 반응물을 60℃로 냉각시키고, 바이알에 실리카 결합된 Si-2,4,6-트리메르캅토트리아진 (74.5 mg, 0.144 mmol, 1.94 mmol/g)을 Pd(dppf)Cl2 스캐빈저로서 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 4시간 동안 진탕시켰다. 완결된 스캐빈징 반응물을 시린지 필터를 통해 통과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 역상 정제용 HPLC (0:100 → 95:5 아세토니트릴:물: 0.1% v/v TFA 개질제)에 의해 정제하여 표제 생성물 (3.0 mg, 0.0065 mmol, 7.8%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00738
다음의 실시예를 실시예 114에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 114
Figure 112012056515324-pct00739
실시예 115
2-{4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1H-피라졸-1-일}에탄올
Figure 112012056515324-pct00740
밀봉된 튜브에 N-{3-메틸-5-[2-(1H-피라졸-4-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (38.0 mg, 0.095 mmol), DMF (950 μL, 0.1M) 및 NaH (15.0 mg, 0.380 mmol, 60% wt)를 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 에이징되도록 하였다. 다음에 2-브로모 에탄올 (11.8 mg, 0.095 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 완결된 반응물을 H2O (100 μL)로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켰다. 역상 정제용 HPLC (0:100 → 95:5 아세토니트릴:물: 0.1% v/v 포름산 개질제)에 의해 정제하여 표제 생성물 (2.8 mg, 0.0057 mmol, 6.0%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00741
다음의 실시예를 실시예 115에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 115
Figure 112012056515324-pct00742
실시예 116
(1S,4R) 및 (1R,4S)-4-(5-{3-[(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산
Figure 112012056515324-pct00743
단계 1: 라세미 2-클로로-5-플루오로-4-메틸피리미딘 (50.0 mg, 0.341 mmol), 메틸-4-[5-(3-아미노-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트 (128 mg, 0.341 mmol), Pd(OAc)2 (15.3 mg, 0.0680 mmol), 크산트포스 (59.2 mg, 0.102 mmol) 및 Cs2CO3 (222 mg, 0.682 mmol)을 플라스크 중에서 합하고, 아르곤으로 탈기하였다. 이 고체 혼합물에 디옥산 (2.0 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 110℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 포화 수성 NaCl 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (10-30% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 라세미 메틸-4-(5-{3-[(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트 (143 mg, 0.295 mmol, 86% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00744
단계 2: 메탄올 (1 mL) 중 라세미 메틸 (1S,4R)-4-(5-{3-[(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트 (70 mg, 0.14 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (1M, 0.87 ml, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 마이크로웨이브 조사 하에 110℃로 10분 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, pH를 HCl (물 중 1 N)을 사용하여 3-4의 범위 (pH 시험지)로 조정하였다. 생성된 혼합물을 10% IPA:CHCl3 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 라세미 4-(5-{3-[(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)아미노]-5-메틸페닐}-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산 (58 mg, 0.12 mmol, 58% 수율)을 수득하였다. 라세미체를 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (35% / 65% 메탄올/CO2, 유량 70 mL/분 및 4 분 실행 시간)에 의해 정제하였다.
거울상이성질체 1 (26 mg, 0.055 mmol, 38% 수율).
Figure 112012056515324-pct00745
거울상이성질체 2 (27 mg, 0.057 mmol, 40% 수율).
Figure 112012056515324-pct00746
다음의 표(들)의 화합물을 실시예 116에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
표 116A
Figure 112012056515324-pct00747
Figure 112012056515324-pct00748
표 116B
Figure 112012056515324-pct00749
실시예 117
시스-4-히드록시-1-메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드
Figure 112012056515324-pct00750
DMF (9.0 mL) 중 시스-4-히드록시-1-메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산 (442 mg, 0.90 mmol)의 교반 용액에 염화암모늄 (144 mg, 2.69 mmol), EDC (344 mg, 1.80 mmol), HOBt (243 mg, 1.80 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (0.94 mL, 5.38 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척한 다음, 건조 (황산마그네슘)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00751
다음의 표(들)의 화합물을 실시예 117에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
표 117
Figure 112012056515324-pct00752
Figure 112012056515324-pct00753
실시예 118
시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]시클로헥산카르복스아미드
Figure 112012056515324-pct00754
N-(3-아미노프로필)-2-피롤리디논 (14.1 μL, 0.12 mmol)에 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산 (48 mg, 0.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (35 μL, 0.2 mmol)을 첨가한 다음, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (70 μL, 0.12 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하고, 여과한 다음, 질량 개시 역상 (C-18) HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물 (21.5 mg, 0.036 mmol, 36% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00755
실시예 119
(1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(프로판-2-일옥시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드
Figure 112012056515324-pct00756
DMF (3.0 mL) 중 (1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(프로판-2-일옥시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산 (30 mg, 0.060 mmol)의 용액에 염화암모늄 (19 mg, 0.36 mmol), HATU (35 mg, 0.09 mmol) 및 휘니그 염기 (0.13 mL, 0.72 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc와 물 각각 10 mL 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc 10 mL로 1회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 10 mL로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 역상 HPLC (H2O 중 10-100% MeCN 구배, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(프로판-2-일옥시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (12 mg, 33%)를 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00757
다음의 표(들)의 화합물을 실시예 117 (방법 A), 118 (방법 B) 및 119 (방법 C)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 사용된 특정 방법은 표(들)에 나타내었다:
표 119
Figure 112012056515324-pct00758
Figure 112012056515324-pct00759
Figure 112012056515324-pct00760
Figure 112012056515324-pct00761
Figure 112012056515324-pct00762
Figure 112012056515324-pct00763
Figure 112012056515324-pct00764
Figure 112012056515324-pct00765
Figure 112012056515324-pct00766
Figure 112012056515324-pct00767
실시예 120
에틸 (1R,4S)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트
Figure 112012056515324-pct00768
(1R,4S)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산 (100 mg, 0.197 mmol)을 에탄올 (3 ml) 중에 용해시키고, 진한 황산 (10.52 μL, 0.197 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 (88 mg, 0.165 mmol, 83% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00769
실시예 121
메틸 (1R,4S)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트
Figure 112012056515324-pct00770
(1R,4S)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산 (100 mg, 0.197 mmol)을 메탄올 (3 ml) 중에 용해시키고, 진한 황산 (10.52 μL, 0.197 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 (85 mg, 0.163 mmol, 83% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00771
실시예 122
tert-부틸 4-히드록시-4-[5-(3-{[4-(3-메톡시프로필)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트
Figure 112012056515324-pct00772
tert-부틸 4-히드록시-4-{5-[3-({4-[(1E)-3-메톡시프로프-1-엔-1-일]피리미딘-2-일}아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로헥산카르복실레이트 (100 mg, 0.19 mmol, 1.0 당량)의 용액을 무수 EtOH (10 ml) 중에 용해시키고, 탈산소화하고, 탄소 상 10% Pd (50 mg, 0.47 mmol, 2.5 당량)으로 처리하였다. 혼합물을 추가로 탈산소화한 다음, 수소 풍선 하에 두고, 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 50% 완결되어, 이것을 H2 하에 23℃에서 추가로 1시간 동안 유지하였다. 흑색 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 이어서 이를 EtOAc, 디클로로메탄 및 MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시킨 다음, 역상 HPLC (아세토니트릴/ 물 구배, 0.05% TFA 존재함)에 의해 정제하였다. TFA 염을 EtOAc (60 ml)와 포화 수성 NaHCO3 (70 ml) 사이에 분배하여 유리 염기로 전환시켰다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (29.1 mg, 27.5%)을 황색빛 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00773
실시예 123
(1S,4R)-4-{5-[3-(아미노메틸)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산
Figure 112012056515324-pct00774
단계 1: 트리에틸아민 (0.200 ml, 1.434 mmol, 1.5 당량)을 무수 디클로로메탄 (15 mL) 중 메틸 (1S,4R)-4-히드록시-4-{5-[3-(히드록시메틸)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트 (513 mg, 0.956 mmol)의 교반하는 용액에 첨가하였다. 오렌지색 용액을 0℃ (물/ 얼음)로 냉각시킨 다음, 메탄술포닐 클로라이드 (0.089 ml, 1.147 mmol, 1.2 당량)를 채웠다. 반응 혼합물을 23℃로 천천히 가온되도록 하고, 5일 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2x90 ml)와 물 (95 ml) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 (1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트 (520 mg, 71%)를 오렌지색-황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00775
단계 2: 무수 NMP (5 ml) 중 단계 1의 생성물 (250 mg, 0.407 mmol)의 용액을 나트륨 아지드 (132 mg, 2.034 mmol, 5.0 당량)로 처리하고, 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (2x75 ml)와 물 (85 ml) 사이에 분배하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 (1S,4R)-4-{5-[3-(아지도메틸)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트 (220 mg, 96%)를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00776
단계 3: THF (4 ml) 및 물 (2 ml) 중 단계 2로부터의 생성물 (220 mg, 0.392 mmol)의 용액에 수지-결합된 트리페닐포스핀 (154 mg, 0.588 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 수지-결합된 트리페닐포스핀을 여과에 의해 제거하고, 잔류 2상 오렌지색-고동색 혼합물을 EtOAc (45 ml)와 물 (55 ml) 사이에 분배하였다. 분리된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 오렌지색 오일을 역상 HPLC (아세토니트릴/ 물 구배, 0.1% TFA 존재함)에 의해 정제하였다. TFA 염을 EtOAc (40 ml)와 포화 수성 NaHCO3 (45 ml) 사이에 분배하여 유리 염기로 전환시켰다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 유기 층을 여과하고, 농축시켜 메틸 (1S,4R)-4-{5-[3-(아미노메틸)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트 (55 mg, 25%)를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00777
단계 4: 마이크로웨이브 용기에 MeOH 중 단계 3 (10 mg, 0.019 mmol)의 화합물의 용액을 채우고, 수산화나트륨 (H2O 중 1.0 N, 56 μL, 0.056 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 생성된 탁한 오렌지색 현탁액을 마이크로웨이브로 110℃에서 15분 동안 조사하였다. 반응은 완결되지 않았다. 추가의 수산화나트륨 (H2O 중 1.0 N, 190 uL, 0.19 mmol, 10 당량)을 첨가하고, 미황색 용액을 150℃에서 30분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 디에틸 에테르 (75 ml)와 물 (85 ml) 사이에 분배하였다. 수성 층을 1N 수성 HCl을 사용하여 pH ~3-4로 산성화시킨 다음, EtOAc (2x35 ml)로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (3.6 mg, 35%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00778
실시예 124
(1S,4R)-4-[5-(3-[(카르바모일아미노)메틸]-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산
Figure 112012056515324-pct00779
단계 1: 무수 THF (1.5 ml) 중 메틸 (1S,4R)-4-{5-[3-(아미노메틸)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트 (40 mg, 0.075 mmol)의 용액에 칼륨 시아네이트 (12.12 mg, 0.149 mmol, 2.0 당량), 아세트산 (8.55 μL, 0.149 mmol, 2.0 당량), 및 물 (4.5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc (40 ml)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 생성물, 메틸 (1S,4R)-4-[5-(3-[(카르바모일아미노)메틸]-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트 (40 mg, 88%)를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00780
단계 2: 마이크로웨이브 용기에 단계 1로부터의 생성물 (40 mg, 0.069 mmol) 및 MeOH (2 ml)의 용액을 채웠다. 수산화나트륨 (H2O 중 1.0N, 0.207 ml, 0.207 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 생성된 탁한 오렌지색 현탁액을 마이크로웨이브로 110℃에서 15분 동안 조사하였다. 단지 부분적 전환만이 관찰되어, 추가의 수산화나트륨 (H2O 중 1.0 N, 0.207 ml, 0.207 mmol, 3.0 당량)을 도입하고, 오렌지색-고동색 혼합물을 다시 마이크로웨이브로 110℃에서 15분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 디에틸 에테르 (75 ml)와 물 (85 ml) 사이에 분배하였다. 수성 층을 1N 수성 HCl을 사용하여 pH ~3-4로 산성화시키고, EtOAc (2x35 ml)로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (26 mg, 64%)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00781
실시예 125
(1S,4R)-4-[5-(3-[(아세틸아미노)메틸]-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산
Figure 112012056515324-pct00782
단계 1: 무수 THF (5 ml) 중 (1S,4R)-4-{5-[3-(아미노메틸)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐]-1,3-티아졸-2-일}-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산 (40 mg, 0.075 mmol)의 용액에 아세트산 (6.41 μL, 0.112 mmol, 1.5 당량), EDC (21.48 mg, 0.112 mmol, 1.5 당량), HOBt (17.16 mg, 0.112 mmol, 1.5 당량)에 이어서 트리에틸아민 (0.031 ml, 0.224 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (2x40 ml)와 물 (45 ml) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 목적 생성물, 메틸 (1S,4R)-4-[5-(3-[(아세틸아미노)메틸]-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트 (40 mg, 74%)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00783
단계 2: 마이크로웨이브 용기에 MeOH 중 단계 1 (40 mg, 0.069 mmol)의 화합물의 용액을 채우고, 수산화나트륨 (H2O 중 1.0N, 0.485 ml, 0.485 mmol, 7 당량)을 첨가하였다. 생성된 탁한 오렌지색 현탁액을 마이크로웨이브로 110℃에서 15분 동안 조사하였다. 목적 생성물로의 불량한 전환율을 나타내어, 추가의 수산화나트륨 (H2O 중 1.0 N, 0.50 mL, 0.49 mmol, 7.0 당량)을 첨가하고, 오렌지색-고동색 혼합물을 마이크로웨이브로 150℃에서 30분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 디에틸 에테르 (75 ml)와 물 (85 ml) 사이에 분배하였다. 수성 층을 HCl (H2O 중 1.0 N)을 사용하여 pH ~3-4로 산성화시킨 다음, EtOAc (2x35 ml)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (18 mg, 39%)을 회백색의 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00784
실시예 126
5-(아미노메틸)-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-2-온
Figure 112012056515324-pct00785
단계 1: 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (헥산 중 1M, 0.239 ml, 0.239 mmol, 1.2 당량)를 8-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르보니트릴 (100 mg, 0.20 mmol)의 용액에 -10℃에서 첨가하고, 생성된 탁한 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. DIBAL (헥산 중 1M, 0.239 ml, 0.239 mmol, 1.2 당량)을 -10℃에서 두번째로 첨가하고, 반응을 23℃로 천천히 가온되도록 한 다음, 4일 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 물:수성 6N NaOH의 1:1:3 혼합물로 켄칭하고, 미립자 물질을 여과에 의해 제거하였다. 나머지 여과물을 EtOAc (2x55 ml)와 물 (65 ml) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(3-{2-[8-(아미노메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일]-1,3-티아졸-5-일}-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (39 mg, 39%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00786
단계 2: 나트륨 아지드 (20.45 mg, 0.315 mmol, 3.0 당량)를 클로로포름 (5 ml) 중 단계 1의 생성물 (53 mg, 0.11 mmol)의 교반하는 용액에 첨가하였다. 메탄술폰산 (0.082 ml, 1.258 mmol, 12 당량)을 첨가하고, 반응물을 마개를 막고, 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 황색 혼합물을 EtOAc (2x85 ml)와 포화 수성 NaHCO3 (90 ml) 사이에 분배하고, 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류 무색 오일을 역상 HPLC (아세토니트릴/ 물 구배, 0.1% TFA 존재함)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 EtOAc (2x55 ml)와 포화 수성 NaHCO3 (65 ml) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 목적 표제 화합물 (1.3 mg, 2.5%)을 무색 고체-오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00787
실시예 127
5-(2-히드록시에톡시)-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-2-온
Figure 112012056515324-pct00788
단계1: 불꽃 건조된 마이크로웨이브 용기에 무수 DMF (1 ml) 중 수소화나트륨 (4.26 mg, 0.106 mmol, 2.0 당량)의 용액을 채웠다. tert-부틸 {3-[2-(4-히드록시-7-옥소아제판-4-일)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]카르바메이트 (30 mg, 0.05 mmol) 및 (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란 (19.1 mg, 0.08 mmol, 1.5 당량)을 첨가하여, 발열이 일어나고 색상이 황갈색로부터 어두운 오렌지색으로 변화하도록 하였다. 혼합물을 125℃에서 30분 동안 가열하였다. 생성물의 생성된 혼합물을 역상 HPLC (아세토니트릴/ 물 구배, 0.05% TFA 존재함)에 의해 정제하여 tert-부틸 (3-{2-[4-(2-히드록시에톡시)-7-옥소아제판-4-일]-1,3-티아졸-5-일}-5-메틸페닐)[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]카르바메이트 (14 mg, 33%)를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00789
단계 2: 0.05% TFA를 포함하는 아세토니트릴 및 물 (역상 HPLC 용매계) 중 단계 1로부터의 생성물의 2상 혼합물 (15 mg, 0.02 mmol)을 125℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류 오일을 EtOAc (2x40 ml)와 포화 수성 NaHCO3 (55 ml) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 표제 생성물 (8.1 mg, 77%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00790
실시예 128
1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르보니트릴
Figure 112012056515324-pct00791
단계 1: 0℃에서 톨루엔 (25 ml) 중 시클로헥산카르보니트릴 (0.913 g, 8.36 mmol)의 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1M 용액, 10.0 ml, 10.0 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-클로로티아졸 (1 g, 8.36 mmol)을 5분에 걸쳐 톨루엔 중 용액 (0.5 mL)으로서 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃로부터 실온으로 16시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (60 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (구배 용리: 헥산 중 2% → 12% EtOAc)에 의해 정제하여 1-(1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르보니트릴 (686 mg, 3.57 mmol, 42.7% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였으며, 이는 정치 시 고화하였다.
Figure 112012056515324-pct00792
단계 2: N-브로모숙신이미드 (0.33 g, 1.87 mmol)를 DMF (5 ml) 중 단계 1로부터의 생성물 (300 mg, 1.56 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. N-브로모숙신이미드 (0.33 g, 1.87 mmol)의 2분취액을 23시간에 걸쳐 첨가한 후, 포화 수성 Na2S2O3 (10 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (2x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (구배 용리: 헥산 중 7% → 60% EtOAc)에 의해 정제하여 1-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르보니트릴 (96 mg, 0.35 mmol, 22.7% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00793
단계 3: N-[3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (중간체 3, 134 mg, 0.35 mmol), 단계 2로부터의 화합물 (96 mg, 0.35 mmol), 탄산세슘 (346 mg, 1.06 mmol), X-Phos (16.9 mg, 0.035 mmol) 및 Pd2(dba)3 (16.2 mg, 0.018 mmol)을 플라스크에 넣고 3회 배기시키고 N2로 퍼징하였다. 디옥산 (1.5 mL) 및 물 (0.15 mL)을 하부표면 N2 버블링에 의해 탈기하고, 반응 용기에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반한 다음, EtOAc (5 mL)로 희석하고, 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (구배 용리: 헥산 중 7% → 60% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (128 mg, 0.289 mmol, 82% 수율)을 회백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00794
실시예 129
1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드
Figure 112012056515324-pct00795
1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르보니트릴 (45 mg, 0.10 mmol) 및 NaOH (MeOH 중 1M, 0.5 ml, 0.50 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 HCl (H2O 중 1.0 N)을 첨가하여 pH = 3이 되도록 한 다음, EtOAc (5 mL)와 염수 (5 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 HPLC (구배 용리: H2O 중 40% → 100% CH3CN / 0.1% TFA, 20분, 20 ml/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.0 mg, 8.67 μmol, 8.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00796
실시예 130
N-[3-(2-시클로헥실-1,3-티아졸-5-일)-5-메틸페닐]-4)피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00797
진한 수성 HCl (37% w/w, 0.50 mL, 6.09 mmol) 중 1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르보니트릴 (46 mg, 0.104 mmol)의 현탁액을 출발 물질의 완전한 용해가 관찰될 때까지 100℃에서 가열하였다 (2시간). 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (5 mL)와 물 (5 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (2 x 5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (구배 용리, DCM 중 1%에서 10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 생성물 (6 mg, 14%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00798
실시예 131
1-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올
Figure 112012056515324-pct00799
0℃에서 DCM (0.5 ml) 중 1-[4-(메틸술파닐)페닐]-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올 (표 4A-57, 33 mg, 0.066 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산 (22.7 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, AcOEt (5 mL)로 희석하고, 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (20 ml/분, 구배 용리, H2O 중 20% → 100% AcCN / 0.1% TFA, 20분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (28 mg, 0.052 mmol, 80% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00800
실시예 132
N-{3-[2-(4-플루오로테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1,3-티아졸-5-일]-5-메트 일페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00801
단계 1: THF (10 mL) 중 N-[3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (중간체 4, 1.50 g, 4.46 mmol)의 용액을 THF (15 mL) 중 리튬 디이소프로필아미드 (7.43 ml, 13.38 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF (5 mL) 중 테트라히드로티오피란-4-온 (0.57 g, 4.91 mmol)을 첨가하고, 드라이 아이스 조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 수성 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 구배 용리: 톨루엔 중 0 → 30% EtOAc)하여 4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]테트라히드로-2H-티오피란-4-올 (1.21 g, 2.67 mmol, 60% 수율)을 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00802
단계 2: CH2Cl2 (5 ml) 중 단계 1의 생성물 (250 mg, 0.552 mmol)의 용액에 EtOH (0.05 mL) 및 데옥소-플루오르 (0.509 ml, 2.76 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (2x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (구배 용리, 헥산 중 0 → 25% EtOAc)하여 표제 화합물 (0.186 g, 0.409 mmol, 74% 수율)을 연황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00803
실시예 133
N-{3-[2-(3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00804
4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]테트라히드로-2H-티오피란-4-올 (단계 1, 실시예 132, 250 mg, 0.552 mmol)을 이튼 시약 (1.0 mL, 6.3 mmol)과 합하고, 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 암갈색 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 조심스럽게 수성 포화 NaHCO3 (4 mL)로 중화시키고/희석하고, EtOAc (2x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (구배 용리, 헥산 중 0 → 40% EtOAc)하여 표제 화합물 (0.100 g, 0.23 mmol, 41.7% 수율)을 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00805
실시예 134
N-{3-[2-(4-플루오로-1,1-디옥시도테트라히드로-2H -티오피란-4-일)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00806
N-{3-[2-(4-플루오로테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1,3-티아졸-5-일]-5-메트 일페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (실시예 132, 140 mg, 0.308 mmol)을 2:1 v/v CH2Cl2 / MeOH 혼합물 (6 mL) 중에 용해시키고, 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 6수화물 (286 mg, 0.462 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 수성 10% Na2S2O3 및 물로 희석하고, CH2Cl2 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (구배 용리, 헥산 중 0 → 50% EtOAc)하여 표제 화합물 (0.118 g, 0.243 mmol, 79% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00807
실시예 135
N-{3-[2-(1,1-디옥시도-3,6-디히드로-2H -티오피란-4-일)-1,3-티아졸-5-일]-5 -메틸페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00808
단계 1: 4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]테트라히드로-2H-티오피란-4-올 (단계 1, 실시예 132, 300 mg, 0.663 mmol)을 2:1 v/v CH2Cl2 / MeOH 혼합물 (6 mL)에 녹이고, 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 6수화물 (615 mg, 0.994 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 수성 10% Na2S2O3 및 물로 희석하고, CH2Cl2 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (구배 용리, 헥산 중 0 → 75% EtOAc)하여 4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]테트라히드로-2H-티오피란-4-올 1,1-디옥시드 (0.216 g, 0.446 mmol, 67% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00809
단계 2: 단계 1로부터의 생성물 (210 mg, 0.433 mmol)을 이튼 시약 (1.00 ml, 6.30 mmol)과 합하고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 수성 포화 NaHCO3 (4 mL)로 천천히 중화시켰다. 이어서 이것을 물 (4 mL)로 희석하고, EtOAc (2x15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켰다. CH2Cl2를 첨가한 후, 표제 화합물이 침전하였고, 여과에 의해 단리하였다 (0.185 g, 0.397 mmol, 91% 수율).
Figure 112012056515324-pct00810
실시예 136
N-{3-메틸-5-[2-(테트라히드로-2H -티오피란-4-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐 }-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00811
N-{3-[2-(3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (실시예 133, 85 mg, 0.196 mmol)을 EtOAc (5 ml) 중에 용해시키고, 질소로 플러싱 (3회)하였다. 탄소 상 팔라듐 (20.8 mg, 0.020 mmol)을 첨가하고, 반응물을 수소 풍선을 통해 수소로 플러싱 (3회)하였다. 반응물을 수소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가 분취량의 탄소 상 팔라듐 (208 mg, 0.196 mmol)을 첨가하고, 반응물을 수소로 다시 퍼징하고, 수소 분위기 하에 추가로 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 후속적으로 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (구배 용리, 헥산 중 0 → 50% EtOAc)하여 N-{3-메틸-5-[2-(테트라히드로-2H -티오피란-4-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (0.041 g, 0.094 mmol, 48% 수율)을 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00812
실시예 137
N-{3-[2-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H -티오피란-4-일)-1,3-티아졸-5-일]-5-메틸페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00813
N-{3-[2-(1,1-디옥시도-3,6-디히드로-2H -티오피란-4-일)-1,3-티아졸-5-일]-5 -메틸페닐}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (실시예 135, 100 mg, 0.214 mmol)을 1:2 v/v 혼합물 MeOH / EtOH (15 mL) 중에 용해시켰다. 탄소 상 팔라듐 (57.0 mg, 0.054 mmol)을 첨가하고, 반응물을 수소로 플러싱 (3회)하였다. 반응물을 실온에서 수소 분위기 하에 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (구배 용리, 헥산 중 0 → 75% EtOAc)하여 표제 화합물 (0.073 g, 0.156 mmol, 72% 수율)을 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00814
실시예 138
(1S,4R)-4-메톡시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산
Figure 112012056515324-pct00815
단계 1: DMF (5500 μl) 중 메틸 시스-4-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트 (416 mg, 1.195 mmol) 및 아이오도메탄 (112 μl, 1.792 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10분 동안 교반하면서 에이징하였다. 이어서, 수소화나트륨 (47.8 mg, 1.195 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 5분 동안 에이징한 후, 실온으로 가온하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 에이징하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올로 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 다시 가온하고, 물과 혼합하고, CH2Cl2 (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 메틸 시스-4-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-4-메톡시시클로헥산카르복실레이트 (306 mg, 71%)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00816
단계 2: 2-메틸 THF (5631 μl) 중 N-[3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (중간체 3, 320 mg, 0.845 mmol), 단계 1의 생성물 (306 mg, 0.845 mmol) 및 탄산나트륨 (845 μL, 1.689 mmol)을 Ar로 5분 동안 폭기하여 탈기하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물 (34.5 mg, 0.042 mmol)을 첨가하고, 온도를 85℃로 증가시켰다. 반응물을 5시간 동안 에이징하였다. 냉각된 반응물을 물과 혼합하고, CH2Cl2 (3X)로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 메틸 (1S,4R)-4-메톡시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트 (156 mg, 29%)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00817
단계 3: 메탄올 중 수산화칼륨 (3.0 mL, 3.0 mmol)을 단계 2의 생성물 (150 mg, 0.23 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃로 110시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, HCl (H2O 중 2N)로 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 물 ~20 mL로 세척하여 회백색 고체를 수득하였다. 고체를 진공 오븐에서 감압 하에 40℃에서 1.5시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (95 mg, 79%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00818
실시예 139
시스-5,5-디메틸-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-3-온
Figure 112012056515324-pct00819
THF (55 mL) 중 N,N-디이소프로필아민 (13.98 mL, 98 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬 (헥산 중 1.6M, 61.3 mL, 98 mmol)을 내부 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서 시린지를 통해 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 -60℃로 가온하고, 45분 동안 에이징한 다음, -78℃로 다시 냉각시켰다. THF (55 mL) 중 N-[3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (중간체 4, 2.113 g, 6.28 mmol)의 용액을 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 캐뉼라 (정압 사용)를 통해 새로이 제조한 LDA로 30분에 걸쳐 옮겼다. 반응 혼합물을 -78℃에서 35분 동안 에이징하고, -50℃로 가온하고, 추가로 15분 동안 에이징한 다음, -70℃로 냉각시켰다. THF (50 mL) 중 메틸 2,2-디메틸-4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (9.04 g, 49.1 mmol)의 용액을 내부 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서 캐뉼라 (정압 사용)를 통해 리튬 염을 함유하는 플라스크로 45분에 걸쳐 옮겼다. 반응물을 -65℃에서 20분 동안 에이징하였다. 차가운 조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 에탄올 (1 mL) 및 물 (1 mL)을 사용하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (1 L)로 희석하고, 포화 염화암모늄 (3회, 세척액의 전체 부피 1.5 L)으로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-30% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (149 mg, 0.8%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00820
실시예 140(1) 및 140(2)
트랜스-1,4-디히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산 및 시스-1,4-디히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산
Figure 112012056515324-pct00821
CH2Cl2 (1 mL) 중 4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥사논 (77 mg, 0.17 mmol) 및 아이오딘화아연 (10 mg, 0.033 mmol)의 현탁액에 트리메틸실릴 시아나이드 (115 μL, 0.858 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 추가의 아이오딘화아연 (10 mg, 0.033 mmol) 및 트리메틸실릴 시아나이드 (115 μL, 0.858 mL)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 이어서, HCl (1 mL, 12N)을 첨가하고, 교반을 실온에서 14시간 동안 계속하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 시스- 및 트랜스-이성질체를 HPLC (20-75% CH3CN:H2O, 0.1% TFA 개질제 포함)로 분리하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 포화 탄산수소나트륨으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 트랜스-1,4-디히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산 (6 mg, 7%)을 백색 고체로서, 그리고 시스-1,4-디히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산 (5 mg, 6%)을 백색 고체로서 수득하였다. 트랜스 이성질체에 대한 특성화 데이터:
Figure 112012056515324-pct00822
시스 이성질체에 대한 특성화 데이터:
Figure 112012056515324-pct00823
실시예 141
1-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}피롤리딘-2-온
Figure 112012056515324-pct00824
단계 1: 디클로로메탄 (1 mL) 중 시스-4-아미노-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산올 (50 mg, 0.111 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.047 ml, 0.334 mmol) 및 4-클로로부티릴 클로라이드 (0.015 ml, 0.133 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, THF로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 4-클로로-N-{시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}부탄아미드 (61 mg)를 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: THF (2 mL) 중 단계 1로부터의 생성물 (61 mg, 0.110 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (14.5 mg, 0.363 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0%-10% MeOH:CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (33 mg, 58%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00825
실시예 142(1) 및 142(2)
1,4-트랜스, 1,5-트랜스-4,5-디히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산 및 1,4-시스, 1,5-시스-4,5-디히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산
Figure 112012056515324-pct00826
단계 1: 메틸 시스-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트 (570 mg, 1.095 mmol)를 이튼 시약 (4.14 mL, 21.9 mmol) 중에 현탁시키고, 60℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 반응물을 수성 중탄산나트륨을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10%-35% EtOAc:헥산)에 의해 정제하고 부분입체이성질체를 HPLC에 의해 분리하여 6,6-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥스-3-엔-1-카르복실산 (127 mg, 23%)을 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00827
단계 2: 단계 1의 생성물 (41 mg, 0.082 mmol)을 아세톤 (800 μL) 및 물 (100 μL) 중에 용해시켰다. 사산화오스뮴 (물 중 4%, 199 μL, 0.033 mmol) 및 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (38.2 mg, 0.326 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 5% 수성 Na2S2O5로 켄칭하고, 실온에서 15분 동안 교반하고, EtOAc (3x)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (20%-75% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 메틸 1,4-트랜스, 1,5-트랜스-4,5-디히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트 및 메틸 1,4-시스, 1,5-시스-4,5-디히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트 (28 mg, 64%)를 부분입체이성질체의 명백한 ~4:1 혼합물로서 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00828
단계 3: 4,5-디히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트 (43 mg, 0.080 mmol)를 메탄올 (500 μL) 중에 용해시켰다. 수산화나트륨 (물 중 1.0M, 481 μL, 0.481 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 마이크로웨이브에서 100℃로 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 HCl (물 중 1M)을 사용하여 3-4의 pH로 산성화시키고, 물 및 10% IPA:CHCl3으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 10% IPA:CHCl3(2x)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 역상 HPLC (40-90% CH3CN:H2O)에 의해 정제하여 1,4-트랜스, 1,5-트랜스-4,5-디히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산 (13 mg, 31%)을 백색 고체로서, 그리고 1,4-시스, 1,5-시스-4,5-디히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산 (17 mg, 41%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1,4-시스, 1,5-시스 화합물에 대한 특성화 데이터:
Figure 112012056515324-pct00829
1,4-트랜스, 1,5-트랜스 화합물에 대한 특성화 데이터:
Figure 112012056515324-pct00830
실시예 143(A) 및 143(B)
7-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]스피로[2.5]옥탄-4,7-디올 및 9-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]디스피로[2.1.2.3]데칸-4,9-디올
Figure 112012056515324-pct00831
단계 1: 4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥사논 (1 g, 2.230 mmol)을 t-부탄올 (4.96 ml) 중 칼륨 t-부톡시드 (0.751 g, 6.69 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 1-클로로-2-[아이오도(디메틸)-λ4-술파닐]에탄 (0.845 g, 3.34 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 14시간 동안 에이징한 다음, 물로 희석하고, CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 7-히드록시-7-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]스피로[2.5]옥탄-4-온 (MS ESI: [M + H]+ m/z 475) 및 9-히드록시-9-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]디스피로[2.1.2.3]데칸-4-온 (MS ESI: [M + H]+ m/z 501)의 혼합물 (676 mg, 64%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 메탄올 (14 mL) 중 단계 1로부터의 생성물 혼합물 (676 mg)에 수소화붕소나트륨 (52.5 mg, 1.387 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 유지하였다. 물 및 HCl (물 중 2N)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2 (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 건조시키고, 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 7-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]스피로[2.5]옥탄-4,7-디올 (186 mg)을 무색 오일로서, 그리고 9-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]디스피로[2.1.2.3]데칸-4,9-디올 (194 mg)을 무색 오일로서 수득하였다. 실시예 143(A)에 대한 특성화 데이터:
Figure 112012056515324-pct00832
실시예 143(B)에 대한 특성화 데이터:
Figure 112012056515324-pct00833
실시예 144
3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-2-온
Figure 112012056515324-pct00834
단계 1: 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 3-브로모아제판-2-온 (1.398 g, 7.28 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (0.48 g, 12.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 1-(브로모메틸)-4-메톡시벤젠 (1.610 g, 8.01 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 2시간에 걸쳐 가온하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=2/8)에 의해 정제하여 3-브로모-1-(4-메톡시벤질)아제판-2-온 (1.403 g, 4.49 mmol, 61.7% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00835
단계 2: -78℃에서 THF (5 ml) 중 N-[3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (중간체 4, 150 mg, 0.446 mmol)의 용액에 리튬 디이소프로필아미드 (테트라히드로푸란 중 1.8M, 0.75 ml, 1.350 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 3-브로모-1-(4-메톡시벤질)아제판-2-온 (146 mg, 0.468 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 =3/7)에 의해 정제하여 1-(4-메톡시벤질)-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-2-온 (134.5 mg, 0.237 mmol, 53.1% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00836
단계 3: 마이크로웨이브 바이알에 단계 2의 생성물 (44.4 mg, 0.078 mmol), 트리플루오로아세트산 (0.3 ml, 3.89 mmol), 트리플루오로메탄술폰산 (10 μL, 0.078 mmol) 및 디클로로메탄 (1 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브로 110℃에서 40분 동안 조사하였다. 이어서, 혼합물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (12 mg, 0.021 mmol, 27.3% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00837
실시예 145(a) 및 145(b)
(R) 4-{1,2-디히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}벤조산
(S) 4-{1,2-디히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}벤조산
Figure 112012056515324-pct00838
단계 1: 마이크로웨이브 바이알에 메틸 4-[1-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)에테닐]벤조에이트 (중간체 89, 0.225 g, 0.694 mmol), N-[3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (중간체 3, 0.263 g, 0.694 mmol), Pd2(dba)3 (0.032 g, 0.035 mmol), 탄산세슘 (0.452 g, 1.388 mmol) 및 X-Phos (0.033 g, 0.069 mmol)를 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 아르곤 기체로 퍼징하였다. 디옥산 (2.43 mL) 및 물 (0.24 mL)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 75분 동안 교반하였다. 온도를 90℃로 증가시키고, 밤새 반응시켰다. 생성된 용액을 냉각시키고, EtOAc로 세척하면서 셀라이트 플러그를 통해 여과한 다음, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지 100G SNAP, 10-65% EtOAc/헥산)하여 메틸 4-{1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에테닐}벤조에이트 (103 mg, 0.207 mmol, 29.9% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00839
단계 2: 아세톤 (2.98 ml)/물 (0.373 ml) 중 단계 1로부터의 생성물 (0.100 g, 0.201 mmol) 및 4-메틸모르폴린 n-옥시드 (0.047 g, 0.403 mmol)의 용액에 사산화오스뮴 (물 중 4 중량%, 0.158 ml, 0.020 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. LCMS에 의해 확인하여 완결된 후, 혼합물을 수성 10% Na2SO3 및 EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 1N HCl을 사용하여 산성화 (pH 3-4)시키고, 10% IPA/CHCl3으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (바이오타지 25G SNAP, 0-10% MeOH/DCM)와 역상 HPLC (10-90% ACN/H2O)의 조합에 의해 메틸 4-{1,2-디히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}벤조에이트 (70 mg, 0.132 mmol, 65.5% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00840
단계 3: 마이크로웨이브 바이알에 단계 2의 생성물 (50 mg, 0.094 mmol), MeOH (666 μL)에 이어서 NaOH (700 μL, 0.700 mmol)를 채웠다. 혼합물을 마이크로웨이브로 100℃에서 20분 동안 조사하였다. pH를 1M HCl을 사용하여 3-4로 조정한 다음, 물로 희석하고, 10% IPA/CHCl3으로 추출하였다. 합한 유기부를 물로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 라세미-4-{1,2-디히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}벤조산 (33.4 mg, 0.065 mmol, 68.6% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00841
단계 4: 라세미-4-{1,2-디히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}벤조산 (47 mg, 0.091 mmol)을 키랄 분해 (키랄 테크놀로지 OJ-H 2.1 X 25cm, 5 uM, 40%/60% 메탄올/CO2, 70 mL/분, 7.5분 실행 시간)하여 거울상이성질체 1 (14.6 mg, 0.028 mmol, 31.1% 수율) 및 거울상이성질체 2 (14.9 mg, 0.029 mmol, 31.7% 수율)를 회백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00842
실시예 146
4-{(시스)-1,2-디히드록시-2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}벤조산
Figure 112012056515324-pct00843
단계 1: 트리에틸 포스파이트 (4.58 ml, 26.2 mmol) 및 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (3.00 g, 13.10 mmol)를 톨루엔 (25 ml) 중에서 합하고, 환류 하에 밤새 교반하였다 (오일조는 격렬한 환류를 위해 140℃에 설정됨). 반응 혼합물을 농축시켜 용매를 제거하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지 100g SNAP, 60-100% EtOAc/헥산)하여 넓은 생성물 밴드를 수득하였다. 생성물 분획을 농축시켜 아인산염 또는 상응하는 인산염으로 오염된 목적 생성물을 수득하였다. 불순한 생성물을 고진공 회전증발기 (60℃에서)에 2시간 동안 두었다. 불순물을 제거하여 메틸 4-[(디에톡시포스포릴)메틸]벤조에이트 (3.65 g, 12.75 mmol, 97% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00844
단계 2: 수소화나트륨 (49.4 mg, 1.235 mmol)을 THF (4 ml)에 녹이고, 0℃로 냉각시켰다. THF (1 ml) 중 메틸 4-[(디에톡시포스포릴)메틸]벤조에이트 (141 mg, 0.494 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF (1 ml) 중 5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르브알데히드 (실시예 88의 단계 1에 기재됨, 150 mg, 0.412 mmol)를 첨가하고, 빙조를 제거하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지 25g SNAP, 0-50% EtOAc/헥산)하여 메틸 4-{(E)-2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에테닐}벤조에이트 (132 mg, 0.266 mmol, 646.% 수율)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00845
단계 3: 단계 2의 생성물 (105 mg, 0.211 mmol) 및 4-메틸모르폴린 n-옥시드 (49.5 mg, 0.423 mmol)를 아세톤 (4 ml) 및 물 (0.500 ml)에 녹이고, 사산화오스뮴 (물 중 4 중량%, 0.166 ml, 0.021 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다 (출발 물질의 용해가 가능하도록 주기적으로 서서히 가열됨). 반응물을 10% Na2S2O3 용액으로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지 25g SNAP, 건조 로딩, 10-100% EtOAc/헥산)하여 메틸 4-{시스-1,2-디히드록시-2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}벤조에이트 (54 mg, 0.102 mmol, 48.1% 수율)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00846
단계 4: 단계 3의 생성물 (84 mg, 0.158 mmol)을 마이크로웨이브 바이알에 들은 MeOH (5.0 ml)에 녹이고, 수산화나트륨 (H2O 중 1M, 0.475 ml, 0.475 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 반응물을 오일조 중에서 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 황색 용액을 1N HCl을 사용하여 3-4의 pH로 조정하고, 물로 희석하고, 15% IPA/CHCl3 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 황갈색 고체를 수득하였다. 물질을 Et2O로 연화처리하고, 여과하여 표제 화합물 (40 mg, 0.077 mmol, 46.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00847
실시예 147
메틸 4-{(E)-2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에테닐}벤조에이트
Figure 112012056515324-pct00848
메틸 4-{(E)-2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에테닐}벤조에이트 (40 mg, 0.081 mmol)를 마이크로웨이브 바이알에 들은 MeOH (1.0 ml)에 녹이고, 1.0M 수산화나트륨 (0.161 ml, 0.161 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 100℃로 10분 동안 가열하였다. 밝은 황색 용액을 1N HCl을 사용하여 3-4의 pH로 조정하고, 물로 희석하고, 15% IPA/CHCl3 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 표제 화합물 (36 mg, 0.075 mmol, 93% 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00849
실시예 148
4-{2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}벤조산
Figure 112012056515324-pct00850
단계 1: 메틸 4-{(E)-2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에테닐}벤조에이트 (100 mg, 0.201 mmol)를 EtOAc (5 ml)에 녹였다. 탄소 상 팔라듐 (53.6 mg, 0.050 mmol)을 첨가하고, 반응물을 수소로 퍼징 (3회)하였다. 반응물을 실온에서 수소 풍선 하에 밤새 교반하였다. 전환이 완결된 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 증발 건조시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지 25g SNAP, 10-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 메틸 4-{2-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}벤조에이트 (82 mg, 0.164 mmol, 82% 수율)를 무색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 단계 1의 생성물 (65 mg, 0.130 mmol)을 마이크로웨이브 바이알에 들은 MeOH (2.0 ml)에 녹이고, 1.0M 수산화나트륨 (0.261 ml, 0.261 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 100℃로 10분 동안 가열하였다. 무색 용액을 1N HCl을 사용하여 3-4의 pH로 조정하고, 물로 희석하고, 15% IPA/CHCl3 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 표제 화합물 (60 mg, 0.124 mmol, 95% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00851
실시예 149
5-{1-히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}피리딘-2-카르복실산
Figure 112012056515324-pct00852
단계 1: THF (10 ml)를 -78℃로 냉각시키고, 리튬 디이소프로필아미드 (4.13 ml, 7.43 mmol)를 첨가하였다. THF (10 ml) 중 N-[3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (중간체 4, 1.00 g, 2.97 mmol)을 적가하고, 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF (5 ml) 중 1-(6-브로모피리딘-3-일)에타논 (0.595 g, 2.97 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 드라이 아이스 조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 암갈색 반응 혼합물을 수성 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지 100g SNAP, 0-30% EtOAc/톨루엔)하여 1-(6-브로모피리딘-3-일)-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올 (348 mg, 0.649 mmol, 21.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00853
단계 2: 단계 1의 생성물 (175 mg, 0.326 mmol), 아세트산팔라듐(II) (7.32 mg, 0.033 mmol) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (13.46 mg, 0.033 mmol)을 5 ml 마이크로웨이브 바이알에서 합하고, 밀봉하고, DMF (3 ml)/MeOH (1.5 ml)에 녹였다. CO를 반응 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 트리에틸아민 (0.091 ml, 0.653 mmol)을 첨가하고, CO 풍선을 부착하고, 반응물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지 25g SNAP, 50-100% EtOAc/헥산, 50-100% EtOAc/톨루엔)에 이어서 역상 HPLC (45-80% MeCN/물, 0.1% TFA 포함)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 부분적으로 농축시켜 MeCN을 제거하고, 포화 NaHCO3으로 희석하고, CH2Cl2 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 메틸 5-{1-히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}피리딘-2-카르복실레이트 (111 mg, 0.215 mmol, 66% 수율)를 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00854
단계 3: 단계 2의 생성물 (95 mg, 0.184 mmol)을 마이크로웨이브 바이알에 들은 MeOH (2.0 ml)에 녹이고, 수산화나트륨 (H2O 중 1.0M, 0.369 ml, 0.369 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 100℃로 10분 동안 가열하였다. 무색 용액을 1N HCl을 사용하여 3-4의 pH로 조정하고, 물로 희석하고, 15% IPA/CHCl3 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 (85 mg, 0.169 mmol, 92% 수율)을 회백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00855
실시예 150
6-{1-히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}피리딘-3-카르복실산
Figure 112012056515324-pct00856
단계 1: THF (20 ml)를 -78℃로 냉각시키고, 리튬 디이소프로필아미드 (7.64 ml, 13.75 mmol)를 첨가하였다. THF (15 ml) 중 N-[3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (중간체 4, 1.85 g, 5.50 mmol)을 적가하고, 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF (5 ml) 중 1-(5-브로모피리딘-2-일)에타논 (1.100 g, 5.50 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 드라이 아이스 조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 암갈색 반응 혼합물을 수성 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지 100g SNAP, 0-20% EtOAc/톨루엔)하여 1-(5-브로모피리딘-2-일)-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에탄올 (1.487 g, 2.77 mmol, 50.4% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00857
단계 2: 단계 1의 생성물 (500 mg, 0.932 mmol), 아세트산팔라듐(II) (20.93 mg, 0.093 mmol) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (38.4 mg, 0.093 mmol)을 5 ml 마이크로웨이브 바이알에서 합하고, 밀봉하고, DMF (4 ml)/MeOH (2.000 ml)에 녹였다. CO를 반응 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 트리에틸아민 (0.260 ml, 1.864 mmol)을 첨가하고, CO 풍선을 부착하고, 반응물을 70℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NH4Cl로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지 100g SNAP, 0-50% EtOAc/헥산)하여 메틸 6-{1-히드록시-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}피리딘-3-카르복실레이트 (392 mg, 0.760 mmol, 82% 수율)를 연황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00858
단계 3: 단계 2의 생성물 (366 mg, 0.710 mmol)을 마이크로웨이브 바이알에 들은 MeOH (8.0 ml)에 녹이고, 수산화나트륨 (H2O 중 1.0M, 1.42 ml, 1.42 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 100℃로 10분 동안 가열하였다. 무색 용액을 1N HCl을 사용하여 3-4의 pH로 조정하고, 물로 희석하고, 15% IPA/CHCl3 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고 증발시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 CH2Cl2/헥산으로 연화처리하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 (334 mg, 0.666 mmol, 94% 수율)을 연황색 분말로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00859
실시예 151(A) 및 151(B)
시스-4-플루오로-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산
트랜스-4-플루오로-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산
Figure 112012056515324-pct00860
단계 1: tert-부틸 4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트 (400 mg, 0.75 mmol)를 함유하는 플라스크에 디클로로메탄 (3.7 mL) 및 에탄올 (2.2 mL)을 첨가하였다. 데옥소-플루오르 (0.69 mL, 3.74 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 트랜스-4-플루오로-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트 (175 mg, 0.33 mmol, 44% 수율) 및 tert-부틸 시스-4-플루오로-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트 (140 mg, 0.21 mmol, 28% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00861
단계 2 (시스 이성질체 사용): 디클로로메탄 (2.5 mL) 중 tert-부틸 시스-4-플루오로-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트 (67 mg, 0.13 mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (0.15 mL, 1.25 mmol) 및 TBSOTf (0.86 mL, 3.75 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 초임계 유체 크로마토그래피 (40%/60% 메탄올/CO2)로 정제하여 시스-4-플루오로-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산 (17 mg, 0.035 mmol, 28% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00862
단계 2 (트랜스 이성질체 사용): 디클로로메탄 (6.5 mL) 및 2,6-루티딘 (0.38 mL, 3.26 mmol) 중 tert-부틸 트랜스-4-플루오로-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트 (175 mg, 0.33 mmol)의 용액에 TBSOTf (2.25 mL, 9.78 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 이어서 역상 HPLC로 정제하여 트랜스-4-플루오로-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산 (70 mg, 0.15 mmol, 45% 수율을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00863
실시예 152
(1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-{5-[3-메틸-5-(4-메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-1,3-티아졸-2-일}-시클로헥산카르복실산
Figure 112012056515324-pct00864
단계 1: 탈기된 2-메틸테트라히드로푸란 (237 mL) 중 (4-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아민 (20.0 g, 56.9 mmol), (1S,4R)-4-(5-브로모-티아졸-2-일)-4-히드록시-2,2-디메틸-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 (19.8 g, 56.9 mmol) 및 PdCl2(dppf)2 (2.33 g, 2.85 mmol)의 혼합물에 탄산나트륨 (H2O 중 2M, 56.9 mL, 114 mmol)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 질소로 퍼징한 다음, 70℃로 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 용액을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이스코 콤비플래쉬(Isco CombiFlash) 100:0 → 40:60, 헥산:에틸 아세테이트)에 이어서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (2:98, 메탄올:디클로로메탄)에 의해 정제하여 (1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-{5-[3-메틸-5-(4-메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-1,3-티아졸-2-일}-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 17.5 g (37.4 mmol 66%)를 밝은 황갈색 발포체로서 수득하였다.
단계 2: 메탄올 (115 mL) 중 단계 1의 생성물 (16.5 g, 35.3 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (1M, 123 mL, 123 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 30℃로 냉각시키고, 염산 (1N, 123 mL, 123 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 에이징하고, 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 15.3 g (33.7 mmol, 96%)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00865
실시예 153(A) 및 153(B)
N-(3-{2-[(E)-2-메톡시에테닐]-1,3-티아졸-5-일}-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
N-(3-{2-[(Z)-2-메톡시에테닐]-1,3-티아졸-5-일}-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
Figure 112012056515324-pct00866
단계1: 리튬 디이소프로필아미드 (테트라히드로푸란 중 1.8M, 25 ml, 4.46 mmol)를 테트라히드로푸란 (7.5 ml) 중 중간체 4 (500 mg, 1.49 mmol)의 냉각된 -78℃ 용액에 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 35분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (230 μL, 2.97 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 메탄올 1 mL의 첨가에 의해 -78℃에서 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온하고, 포화 수성 중탄산나트륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 한 번 더 추출하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-카르브알데히드 (464 mg, 1.27 mmol, 86% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00867
단계 2: 테트라히드로푸란 (2 ml) 중 칼륨 tert-부톡시드 (429 mg, 3.82 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (6 ml) 중 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 (1.31 g, 3.82 mmol)의 냉각된 -78℃ 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃로 가온하고, 20분 동안 교반하였다. 이어서 THF (4 ml) 중 단계 1의 생성물 (464 mg, 1.27 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 염화암모늄과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 한 번 더 추출하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 N-(3-{2-[(E)-2-메톡시에테닐]-1,3-티아졸-5-일}-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (98 mg, 0.25 mmol, 19% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00868
오렌지색 고체로서의 N-(3-{2-[(Z)-2-메톡시에테닐]-1,3-티아졸-5-일}-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (88 mg, 0.22 mmol, 17% 수율).
Figure 112012056515324-pct00869
실시예 154(a), 154(b), 154(c) 및 154(d)
2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드
Figure 112012056515324-pct00870
단계 1: 오산화인 (2.2 g, 15.4 mmol) 중 메틸 (1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산 (200 mg, 0.38 mmol)의 현탁액을 65℃에서 3시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨에 천천히 붓고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 메틸 2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트 (141 mg, 0.28 mmol, 73% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00871
단계 2: 탄소 상 10% 팔라듐 (30 mg, 0.028 mmol)을 아르곤 하에 메탄올 (1 mL)에 녹였다. 이어서 메탄올 (3 mL) 중 단계 1로부터의 생성물 (141 mg, 0.281 mmol)의 용액을 첨가하였다. 수소 풍선을 부착하고, 플라스크를 배기시키고 수소로 재충전하였다. 혼합물을 주말 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올 (3 mL)에 녹이고, 1 mL 메탄올 중 탄소 상 10% 팔라듐 (30 mg, 0.028 mmol)을 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 수소 풍선을 부착하고, 플라스크를 배기시키고 수소로 재충전하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올 (3 mL)에 녹이고, 1 mL 메탄올 중 탄소 상 10% 팔라듐 (30 mg, 0.028 mmol)을 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 수소 풍선을 부착하고, 플라스크를 배기시키고 수소로 재충전하고, 1주 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 셀라이트를 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 메틸 2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트 (87 mg, 0.17 mmol, 62% 수율)를 담황색 유성 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00872
단계 3: 단계 2로부터의 생성물 (87 mg, 0.17 mmol)을 메탄올 (2.9 ml) 중에 용해시키고, 1M 수성 수산화나트륨 (0.8 ml, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 염산 (H2O 중 2M, 0.4 mL)으로 산성화시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 조 2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 단계 3으로부터의 생성물을 N,N-디메틸포름아미드 (2.9 ml)에 녹이고, EDC (66.1 mg, 0.35 mmol), HOBT (52.8 mg, 0.35 mmol), 염화암모늄 (55.3 mg, 1.04 mmol) 및 N-에틸-N-(프로판-2-일)프로판-2-아민 (301 μL, 1.724 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DMSO 1 mL로 희석하고, 직접 역상 HPLC (아세토니트릴/물 + 0.1% TFA 개질제)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 1회 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (4/6 2-프로판올/CO2, 유량 60 mL/분 및 19분 실행 시간)에 의해 정제하여 2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드의 4종의 입체이성질체를 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00873
Figure 112012056515324-pct00874
Figure 112012056515324-pct00875
Figure 112012056515324-pct00876
실시예 155(A) 및 155(B)
디에틸 {시스-1,4-디히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}포스포네이트
디에틸 {트랜스-1,4-디히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}포스포네이트
Figure 112012056515324-pct00877
디에틸 포스파이트 (924 mg, 6.69 mmol) 중 4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥사논 (100 mg, 0.22 mmol)의 교반 용액에 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (2.6 mg, 0.022 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 하고, 수성 포화 중탄산나트륨 용액으로 처리하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 다음을 수득하였다:
디에틸 {시스-1,4-디히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}포스포네이트 (9 mg, 0.015 mmol).
Figure 112012056515324-pct00878
디에틸 {트랜스-1,4-디히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥실}포스포네이트 (37 mg, 0.063 mmol).
Figure 112012056515324-pct00879
실시예 156
(3E)-3-(히드록시이미노)-2,2-디메틸-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산올
Figure 112012056515324-pct00880
단계 1: THF (17 mL) 중 중간체 4 (1.09 g, 3.24 mmol)의 교반 용액에 LDA (2M, 4.86 mL, 9.72 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 오렌지색 용액을 그 온도에서 30분 동안 교반되도록 하고, THF (4.5 mL) 중 6,6-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-온 (0.72 g, 3.9 mmol)으로 적가하여 처리하고, 조를 사용하여 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6,6-디메틸-7-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-올 (964 mg, 1.85 mmol)을 담황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00881
단계 2: THF (4 mL) 중 단계 1의 생성물 (600 mg, 1.15 mmol)의 교반 용액에 HCl (6M, 3.84 mL, 23.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반되도록 하고, 수성 포화 중탄산나트륨으로 중화시키고, 디클로로메탄 (3x)으로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-히드록시-2,2-디메틸-3-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥사논 (534 mg, 1.12 mmol)을 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00882
단계 3: 피리딘 (3 mL) 중 단계 2의 생성물 (300 mg, 0.63 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (87 mg, 1.26 mmol)의 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (301 mg, 0.61 mmol)을 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00883
실시예 157
1-{5-[3-({4-[1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-일}아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}시클로부탄올
Figure 112012056515324-pct00884
단계 1: 이소부틸엔 옥시드 (101 μL, 1.13 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (3.4 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (200 mg, 1.03 mmol) 및 탄산세슘 (403 mg, 1.24 mmol)의 교반하는 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하고, 물 (3x) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-메틸-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-올 (84 mg, 0.31 mmol, 31% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00885
단계 2: 단계 1로부터의 생성물 (84 mg, 0.31 mmol), 2,4-디클로로피리미딘 (47 mg, 0.31 mmol), 제3 인산칼륨 (167 mg, 0.79 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착체 (26 mg, 0.031 mmol)의 혼합물에 THF (2 mL) 및 물 (0.2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃로 15분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 1:1 물:염수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 10G, 0:100 → 100:0 에틸 아세테이트:헥산으로 용리함)에 의해 정제하여 1-[4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-2-메틸프로판-2-올 (44 mg, 0.18 mmol, 56% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00886
단계 3: 디옥산 (0.875 mL) 중 단계 2의 생성물 (44 mg, 0.18 mmol), 중간체 15 (50 mg, 0.19 mmol) 및 탄산세슘 (114 mg, 0.35 mmol)을 함유하는 용액을 Ar(g)로 3회 퍼징하고 플러싱한 후, 크산트포스 (15.2 mg, 0.026 mmol) 및 아세트산팔라듐(II) (4.3 mg, 0.019 mmol)을 첨가하였다. 시스템을 Ar(g)로 3회 퍼징하고 플러싱하고, 밀봉하고, 90℃로 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 10G, 0:100 → 70:30 에틸 아세테이트:헥산에 이어서 0:100 → 20:80 메탄올:디클로로메탄으로 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물 (63 mg, 0.13 mmol, 76% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00887
실시예 158
2-[5-(3-{[4-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-1,2,3-트리올
Figure 112012056515324-pct00888
단계 1: 3-클로로퍼옥시벤조산 (3.9 g, 17.5 mmol)을 2-클로로-4-(메틸술파닐)피리미딘 (중간체 28, 1.5 g, 7.0 mmol)에 첨가하고, 0℃에서 디클로로메탄 (35 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 티오황산나트륨으로 켄칭하고, 10분 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 50G, 0:100 → 100:0 에틸 아세테이트:헥산으로 용리함)에 의해 정제하여 2-클로로-4-(메틸술포닐)피리미딘 (1.13 g, 5.86 mmol, 84% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00889
단계 2: 테트라히드로푸란 (19 mL) 중 에틸렌 글리콜 (865 μL, 15.5 mmol)의 현탁액에 실온에서 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라히드로푸란 중 2.0M, 4.66 mL, 4.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 2-클로로-4-(메틸술포닐)피리미딘 (747 mg, 3.88 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시킨 다음, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 50G, 0:100 → 100:0 에틸 아세테이트:헥산으로 용리함)에 의해 정제하여 2-[(2-클로로피리미딘-4-일)옥시]에탄올 (416 mg, 2.37 mmol, 61% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00890
단계 3: 이미다졸 (389 mg, 5.72 mmol)을 디클로로메탄 (9.5 mL) 중 2-[(2-클로로피리미딘-4-일)옥시]에탄올 (416 mg, 2.38 mmol)의 현탁액에 0℃에서 첨가하였다. tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (424 mg, 2.81 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에톡시)-2-클로로피리미딘 (678 mg, 2.35 mmol, 99% 수율)을 투명한 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00891
단계 4: 4-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에톡시)-2-클로로피리미딘 (508 mg, 1.8 mmol), 중간체 16 (369 mg, 1.94 mmol) 및 탄산세슘 (1148 mg, 3.5 mmol)을 디옥산 (8.8 mL) 중에 현탁시켰다. 시스템을 아르곤으로 3회 퍼징하고 플러싱한 후, 크산트포스 (153 mg, 0.26 mmol) 및 아세트산팔라듐(II) (43 mg, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 시스템을 3회 아르곤으로 퍼징하고 플러싱하고, 밀봉하고, 90℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 25G, 0:100 → 100:0 에틸 아세테이트:헥산으로 용리함)에 의해 정제하여 4-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에톡시)-N-[3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)페닐]피리미딘-2-아민 (609 mg, 1.76 mmol, 78% 수율)을 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00892
단계 5: 0℃에서 테트라히드로푸란 (2.2 mL) 중 디이소프로필 아민 (185 μL, 1.29 mmol)에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.2M, 589 μL, 1.29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 (1 mL) 중에 용해시킨 4-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에톡시)-N-[3-메틸-5-(1,3-티아졸-5-일)페닐]피리미딘-2-아민 (191 mg, 0.43 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-온 (57 μL, 0.47 mmol)을 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 합한 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 25G, 0:100 → 100:0 에틸 아세테이트:헥산으로 용리함)에 의해 정제하여 5-[5-(3-{[4-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에톡시)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-올 (185 mg, 0.32 mmol, 75% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00893
단계 6: 테트라히드로푸란 (1.6 mL) 중 5-[5-(3-{[4-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에톡시)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-올 (185 mg, 0.32 mmol)의 용액에 실온에서 염산 (1.0 N, 970 μL, 0.97 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 메탄올로 희석하고, 여과하고, 역상 HPLC (10:90 → 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제 포함)에 의해 정제하였다. 합한 분획을 동결건조기로 건조시키고, 메탄올 중에 용해시키고, TFA 염을 스트라토스피어스(StratoSpheres) SPE PL-HCO3 MP-수지 (0.9 mmol) 카트리지를 사용하여 유리 염기로 전환시켜 2-[5-(3-{[4-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]프로판-1,2,3-트리올 (75 mg, 0.18 mmol, 56% 수율)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00894
실시예 159
4-히드록시-4-[5-(3-{[4-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산
Figure 112012056515324-pct00895
표제 화합물을 실시예 158와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112012056515324-pct00896
실시예 160(a) 및 160(b)
4,5-디히드록시-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-2-온
5,6-디히드록시-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-2-온
Figure 112012056515324-pct00897
단계 1: 5-히드록시-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-2-온 (실시예 10, 300 mg, 0.65 mmol)을 오산화인 (1.2 mL, 12.9 mmol) 중에 순수한 상태로 현탁시키고, 65℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨에 조심스럽게 부었다. 발열이 중지된 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (45:55 → 85:15 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제 포함)에 의해 정제하여 5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,3,6,7-테트라히드로-2H-아제핀-2-온 및 5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,3,4,7-테트라히드로-2H-아제핀-2-온 (70:30 혼합물, 119 mg, 0.26 mmol, 41% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00898
단계 2: 단계 1로부터의 생성물의 70:30 혼합물 (100 mg, 0.22 mmol)을 아세톤 (1 mL) 및 물 (125 μL) 중에 용해시켰다. 사산화오스뮴 (H2O 중 4%, 548 μL, 0.09 mmol) 및 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (105 mg, 0.90 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 5% 수성 티오황산나트륨으로 켄칭하고, 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 세척하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4,5-디히드록시-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-2-온 및 5,6-디히드록시-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-2-온의 혼합물 (70:30, 40 mg, 0.084 mmol 37% 수율)을 갈색빛-황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00899
실시예 161(A), 161(B), 161(C) 및 161(D)
4,5-디히드록시-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-2-온
5,6-디히드록시-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-2-온
Figure 112012056515324-pct00900
단계 1: 4,5-디히드록시-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-2-온 및 5,6-디히드록시-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-2-온의 70:30 혼합물 (30 mg; 실시예 160(a) 및 160(b))을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (4/6 2-프로판올/CO2, 유량 50 mL/분 및 19분 실행 시간)에 의해 정제하여 4,5-디히드록시-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-2-온 및 5,6-디히드록시-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-2-온 입체이성질체를 수득하였다.
거울상이성질체 1 [시스] 5,6-디히드록시-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-2-온 (3.2 mg, 6.25 μmol, 10% 수율).
Figure 112012056515324-pct00901
거울상이성질체 2 [시스] 4,5-디히드록시-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-2-온 (9.0 mg, 0.019 mmol, 30% 수율).
Figure 112012056515324-pct00902
거울상이성질체 3 [시스] 5,6-디히드록시-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-2-온 (3.3 mg, 6.88 μmol, 11% 수율).
Figure 112012056515324-pct00903
거울상이성질체 4 [시스] 4,5-디히드록시-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-2-온 (5.1 mg, 0.011 mmol, 17% 수율).
Figure 112012056515324-pct00904
실시예 162
5-아미노-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-2-온
Figure 112012056515324-pct00905
단계 1: 테트라히드로푸란 (13 mL) 중 (S)-(-)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (854 mg, 7 mmol) 및 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (1 g, 6.40 mmol)의 교반 용액에 티타늄(IV) 에톡시드 (5.11 mL, 16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 교반하는 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL) 및 아세토니트릴 (10 mL)에 붓고, 20분 동안 교반하였다. 황산마그네슘을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (10:90 → 70:30 에틸 아세테이트:헥산 구배)에 의해 정제하여 N-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (466 mg, 1.8 mmol, 28% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00906
단계 2: 0℃에서 테트라히드로푸란 (3.7 mL) 중 디이소프로필 아민 (318 μL, 2.23 mmol)에 N-부틸리튬 (헥산 중 2.5M, 892 μL, 2.23 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 (1 mL) 중에 용해시킨 중간체 4 (250 mg, 0.74 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 테트라히드로푸란 (1 mL) 중에 용해시킨 단계 1의 생성물 (212 mg, 0.82 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 합한 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0:100 → 80:20 에틸 아세테이트:헥산 구배에 이어서 0:100 → 15:85 메탄올:디클로로메탄 구배)에 의해 정제하여 2-메틸-N-{8-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일}프로판-2-술핀아미드 (318 mg, 0.40 mmol, 75% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00907
단계 3: 단계 2의 생성물 (100 mg, 0.13 mmol)에 클로로포름 (630 μL), 나트륨 아지드 (24.5 mg, 0.38 mmol) 및 메탄술폰산 (98 μL, 1.51 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃로 1.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (35:65 → 70:30 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제 포함)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 유리 염기화하였다. 분리된 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (38 mg, 0.083 mmol, 66% 수율)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012056515324-pct00908
생물학적 검정
재조합 인간 SYK 효소에 대한 균질 시간-분해 형광 (HTRF) 검정: 재조합 GST-hSYK 융합 단백질을 인간 SYK 활성을 억제하는 화합물의 효능을 측정하는데 사용하였다. 재조합 인간 GST-SYK (카르나 바이오사이언시스(Carna Biosciences) #08-176) (5 pM 최종 농도)를 DMSO (0.1% 최종 농도)에 희석된 다양한 농도의 억제제와 함께 384 웰 플레이트 포맷 중 15 mM 트리스(Tris)-HCl (pH 7.5), 0.01% 트윈 20, 2 mM DTT에서 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 반응을 개시하기 위해, SYK에 대한 인산화 부위를 함유하는 비오티닐화 기질 펩티드 (250 nM 최종 농도)를 마그네슘 (5 mM 최종 농도) 및 ATP (25 μM 최종 농도)와 함께 첨가하였다. 반응물의 최종 부피는 10 μL였다. 펩티드의 인산화를 실온에서 45' 동안 진행되도록 하였다. 반응을 켄칭시키고 인산화 생성물을 검출하기 위해, 2 nM 유로퓸-항-포스포티로신 항체 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer) #AD0161) 및 70 nM SA-APC (퍼킨-엘머 #CR130-100)를 15 mM 트리스 pH 7.5, 40 mM EDTA, 0.01% 트윈 20에 함께 첨가하였다. 켄칭 용액의 최종 부피는 10 μL였다. 생성된 HTRF 신호를 시간-분해 형광 프로토콜을 사용하는 엔비전(EnVision, 퍼킨-엘머) 판독기 상에서 30분 후에 측정하였다. 10-용량 적정 (10 μM 내지 0.508 nM) 및 머크 검정 데이터 애널라이저를 이용하는 4 파라미터 로지스틱 곡선 피팅에 따라 IC50을 측정하였다. rhSYK 활성 (IC50)을 +++ (100 nM 이하), ++ (100 내지 1000 nM), + (1 내지 10 μM)로 나타내었다. 본 발명의 대표적인 화합물에 대한 IC50을 하기에 제공하였다:
Figure 112012056515324-pct00909
Figure 112012056515324-pct00910
Figure 112012056515324-pct00911
Figure 112012056515324-pct00912

Claims (35)

  1. 하기 화학식 Ib를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ib>
    Figure 112014018336099-pct00917

    상기 식에서,
    R1은 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C3-6시클로알킬 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 H, C1-4알킬 및 C3-4시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Cy는 C4-7시클로알킬, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 아제파닐로부터 선택되고;
    Ry(a)는 아미노메틸, OH, OCH3, OCH2CH2OH, F, CN, CO2Ra(a), CONRb(a)Rc(a), NRa(a)Ra(a), NHC(O)C1-3알킬 (OH로 임의로 치환됨), NHC(O)NH2, NHSO2NH2, NHSO2C1-3알킬 또는 NHSO2C1-3할로알킬이고;
    Rz(a)는 (A) OH, NH2, CN, CO2Ra(a) 및 CONH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1-4 알킬, (B) C1-3플루오로알킬, (C) 할로겐, (D) CN, (E) COC1-4알킬 (ORa(a), CN, CO2Ra(a), CONRa(a)Ra(a) 및 NRa(a)Ra(a)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환됨), (F) CO-페닐 (에티닐, CO2Ra(a), CN, F 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환됨), (G) CO-C3-6시클로알킬 (OH 또는 CO2Ra(a)로 임의로 치환됨), (H) C0-3알킬-CO2Ra(a), (I) -C(O)NRb(a)Rc(a), (J) -ORa(a), (K) -OC(O)Ra(a), (L) -NRb(a)Rc(a), (M) -NHC(O)C1-4알킬 (1 내지 3개의 OH 또는 CONRa(a)Ra(a)로 임의로 치환됨), (N) -NHSO2C1-3알킬, (O) -NHSO2NH2, (P) 옥소, (Q) 1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온, (R) 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온, (S) SO2NH2, (T) SO2C1-3알킬, (U) SO2C1-3할로알킬 및 (V) SO2Ph로부터 선택되고;
    Ra(a)는 H 또는 C1-4알킬이고;
    Rb(a) 및 Rc(a)가 독립적으로 (A) H, (B) OH로 임의로 치환된 C3-6시클로알킬, (C) 이미다졸릴, 피리딜 및 인돌릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴, (D) 테트라히드로푸라닐, (E) 벤질, (F) (CH2)0-2OH 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 페닐, (G1) C1-4알킬 및 (G2) C1-4할로알킬 (여기서, (G1) 및 (G2)는 각각 (i) OH, (ii) C1-4알킬, CONH2, CO2H 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C3-6시클로알킬, (iii) CONH2, (iv) SO2NH2, (v) SO2C1-4알킬, (vi) 옥소, (CH2)0-2OH 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 4- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴, (vii) 카르복시, (CH2)0-2OH 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, (viii) CN, (x) OC1-4알킬, (ix) CO2H, (xii) NRa(a)C(O)C1-4알킬, (x) (CH2)0-2OH, SO2NH2, CF3, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 페닐, (xi) 옥소로 임의로 치환된 1-피롤리디닐, (xii) 옥소로 임의로 치환된 1-이미다졸리디닐, (xiii) 옥소로 임의로 치환된 1-피페리디닐 및 (xiv) 4-모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    Rb(a) 및 Rc(a)가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 6- 또는 7-원 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클이 옥소, CN, (CH2)0-2OH, 아세틸, 벤질, SO2C1-4알킬, CONH2, 메톡시메틸, 카르복시메틸, CO2Ra(a) 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
    p는 0 내지 4이고;
    q는 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, Cy가 시클로헥실인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, Cy가 시클로헥실이고, q가 1이고, p가 0, 1 또는 2이고, Rz(a)가 CO2Ra(a), CONRb(a)Rc(a) 및 NHC(O)C1-4알킬 (OH로 임의로 치환됨)로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, Ry(a)가 OH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제3항에 있어서, Ry(a)가 CONH2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, Cy가 아제파닐이고, p가 0이고, q가 1이고, Rz(a)가 옥소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, Ry(a)가 OH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Id를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Id>
    Figure 112014018336099-pct00918

    상기 식에서,
    p'은 0, 1 또는 2이고;
    Ry(a)는 OH, OCH3, F, CN 및 CONH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rz(b)는 (a) OH, NH2, CN, CO2Ra(a) 및 CONH2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-4 알킬, (b) CN, (c) -C(O)2Ra(a), (d) -C(O)NHRb(a), (e) -NHC(O)C1-4알킬 (OH로 임의로 치환됨), (f) 1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 및 (g) 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 H, 메틸, 이소프로필, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 시클로프로필 및 이소프로필옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 H, 메틸 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra(a)는 H 또는 C1-4 알킬이고;
    Rb(a)는 H, 또는 2-옥소-1-피롤리디닐로 임의로 치환된 C1-4 알킬이다.
  9. 제8항에 있어서, Ry(a)가 OH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제8항에 있어서, Rz(b)가 CO2H, CONH2, CONH(CH2)3-(2-옥소-1-피롤리디닐) 또는 NHC(O)CH2OH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서,
    (1R,4S)-4-[5-(3-시클로프로필-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
    (1S,4R)-4-[5-(3-시클로프로필-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
    (1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-{5-[3-메틸-5-(4-메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-1,3-티아졸-2-일}-시클로헥산카르복실산;
    (1S,4R)-4-[5-(3-{[4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}-5-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산;
    트랜스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
    시스-4-히드록시-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
    5-히드록시-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-2-온;
    시스-4-[(히드록시아세틸)아미노]-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
    (1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]시클로헥산카르복스아미드;
    (1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
    (1R,4S)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
    (1S,4S)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
    (1R,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산;
    (1R,4S)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
    (1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드;
    (1S,4R)-4-{5-[3-({4-[(1R)-1-플루오로에틸]피리미딘-2-일}아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산; 및
    (1S,4R)-4-{5-[3-({4-[(1S)-1-플루오로에틸]피리미딘-2-일}아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서, 5-히드록시-5-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]아제판-2-온인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서, (1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]시클로헥산카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항에 있어서, 시스-4-[(히드록시아세틸)아미노]-1-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항에 있어서, (1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-[5-(3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제15항에 있어서, 유리 염기 형태인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, (1S,4R)-4-{5-[3-({4-[(1S)-1-플루오로에틸]피리미딘-2-일}아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제1항에 있어서, (1S,4R)-4-{5-[3-({4-[(1R)-1-플루오로에틸]피리미딘-2-일}아미노)-5-메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}-4-히드록시-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 제1항에 있어서, (1S,4R)-4-히드록시-2,2-디메틸-4-{5-[3-메틸-5-(4-메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-1,3-티아졸-2-일}-시클로헥산카르복실산인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 제1항에 있어서, 4-히드록시-2,5-디메틸-4-(5-{3-메틸-5-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)시클로헥산카르복실산인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 제1항에 있어서, 4-히드록시-2,5-디메틸-4-[5-{3-메틸-5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐}-1,3-티아졸-2-일]시클로헥산카르복실산인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 류마티스 관절염, 천식, 암 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택되는 SYK-매개 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 SYK-매개 질환이 류마티스 관절염인 제약 조성물.
  24. 제22항에 있어서, 상기 SYK-매개 질환이 암인 제약 조성물.
  25. 제22항에 있어서, 상기 SYK-매개 질환이 전신 홍반성 루푸스인 제약 조성물.
  26. 제22항에 있어서, 상기 SYK-매개 질환이 천식인 제약 조성물.
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