BR112012014703B1 - Composto aminopirimidina inibidor de syk, e, composição farmacêutica - Google Patents

Composto aminopirimidina inibidor de syk, e, composição farmacêutica Download PDF

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Abstract

composto aminopirimidina inibidor de syk, composição farmacêutica, e, uso de um composto a presente invenção fornece novas aminas pirimidinas da fórmula (i) que são inibidores potentes da tirosina quinase do baço, e são úteis no tratamento e prevenção de doenças mediadas pela dita enzima, tal com a asma, copd e artrite reumatóide.

Description

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
A Tirosina Quinase do Baço (Syk) é uma proteína tirosina quinase que foi descrita como um mediador chave da sinalização de imunorreceptor em um hospedeiro de células inflamatórias que incluem mastóides, células B, macrófagos e neutrófilos. Estes imunorreceptores, que incluem receptores de Fc e o receptor de célula B, são importantes tanto para doenças alérgicas quanto para doenças autoimunes mediadas por anticorpo e assim interferindo farmacologicamente com Syk puderam de modo concebível tratar estes distúrbios.
A rinite alérgica e a asma são doenças associadas com reações de hipersensibilidade e eventos inflamatórios que envolvem uma multidão de tipos de célula que incluem mastóides, eosinófilos, células T e células dendríticas. A seguir da exposição ao alérgeno, os receptores de imunoglobulina de alta afinidade para IgE e IgG tornam-se reticulados e ativam processos a jusante em mastóides e outros tipos de célula levando à liberação de mediadores pró-inflamatórios e espasmógenos das vias aéreas. Nos mastóides, por exemplo, a reticulação do receptor de IgE pelo alérgeno leva à liberação de mediadores que incluem histamina de grânulos pré- formados, assim como a síntese e liberação de mediadores lipídicos recém sintetizados que incluem prostaglandinas e leucotrienos.
A Syk quinase é uma tirosina quinase não ligada a receptor que é importante na transdução dos sinais celulares a jusante associados com Fc.épsilon.R1 reticuladores e ou receptores de Fc.épsilon.R1, e é posicionada logo na cascata de sinalização. Nos mastóides, por exemplo, a sequência inicial da sinalização de Fc.épsilon.R1 a seguir da reticulação do alérgeno de complexos de receptor-IgE envolve primeiro Lyn (uma tirosina quinase da família Src) e depois Syk. Os inibidores da atividade de Syk 2 consequentemente seriam esperados inibir todas as cascatas de sinalização a jusante aliviando com isso a resposta alérgica imediata e eventos adversos iniciados pela liberação de mediadores pró-inflamatórios e espasmogênios (Wong ET AL 2004, Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13 (7) 743-762).
Recentemente, foi mostrado que o inibidor da Syk quinase R112 (Rigel), dosado intranasalmente em um estudo de fase I/II para o tratamento de rinite alérgica, deu uma diminuição estatisticamente significante em PGD2, um mediador imune chave que está altamente correlacionado com as melhoras na rinorréia alérgica, assim como sendo seguro através de uma faixa de indicadores, fornecendo assim a primeira evidência para a segurança e eficácia clínica de um inibidor da Syk quinase tópica. (Meltzer, Eli O.; Berkowitz, Robert B.; Grossbard, Elliott B, Journal of Allergy and Clinical Immunology (2005), 115(4), 791 - 796). Em um teste clínico de fase II mais recente para a rinite alérgica (Clinical Trials.gov Identifier NCT0015089), R112 foi mostrado como tendo uma falta de eficácia versus placebo.
A Artrite Reumatóide (RA) é uma doença autoimune que afeta aproximadamente 1 % da população. A mesma é caracterizada pela inflamação das juntas articulares levando à destruição debilitante do osso e cartilagem. Estudos clínicos recentes com Rituximab, que causa um esgotamento de célula B reversível, (J. C. W. Edwards ET AL 2004, New Eng. J. Med. 350: 2572-2581) mostraram que o alvejamento da função da célula B é uma estratégia terapêutica apropriada em doenças autoimunes tais como RA. O benefício clínico correlaciona-se com uma redução nos anticorpos auto-reativos (ou Fator Reumatóide) e estes estudos sugerem que a função da célula B e de fato a produção de auto-anticorpo são centrais para a patologia crônica na doença.
Estudos usando células de camundongos deficientes na Tirosina Quinase do Baço (Syk) têm demonstrado um papel não redundante da sua quinase na função da célula B. A deficiência na Syk é caracterizada por um bloco no desenvolvimento da célula B (M. Turner ET AL 1995 Nature 379: 298-302 e Cheng ET AL 1995, Nature 378: 303 - 306). Estes estudos, junto com estudos sobre as células B maduras deficientes em Syk (Kurasaki ET AL 2000, Immunol. Rev. 176: 19-29), demonstram que Syk é requerido para a diferenciação e ativação de células B. Consequentemente, a inibição de Syk em pacientes RA é provável de bloquear a função da célula B e com isso reduzir a produção do Fator Reumatóide. Além do papel de Syk na função da célula B, e de relevâncias adicionais para o tratamento de RA, é a exigência quanto a atividade de Syk na sinalização do receptor de Fc (FcR). A ativação de FcR pelos complexos imunes na RA foi sugerido contribuir para a liberação de mediadores pró-inflamatórios múltiplos.
A presente invenção diz respeito a novos compostos, que são inibidores da atividade da Syk quinase. Estes compostos consequentemente têm benefício terapêutico potencial no tratamento de distúrbios associados com a atividade de Syk inapropriada, em particular no tratamento e prevenção de estados de doença mediados por Syk. Tais estados de doença podem incluir doenças inflamatórias, alérgicas e autoimunes, por exemplo, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome da angústia respiratória do adulto (ARDS), colite ulcerativa, doença de Crohn, bronquite, dermatite, rinite alérgica, psoríase, escleroderma, urticária, artrite reumatóide, púrpura trombocitopênica idiopática (ITP), esclerose múltipla, câncer, HIV e lupo.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece novos compostos que são inibidores potentes da SYK assim como composições farmacêuticas que as contenham. Visto que os compostos inibidores de SYK da presente invenção são úteis no tratamento e prevenção de doenças e distúrbios mediados pela proteína SYK; tais doenças e distúrbios incluem, mas não são limitadas a, asma, COPD, artrite reumatóide, câncer e púrpura trombocitopênica idiopática.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece os compostos da fórmula (I) ou um sal deste farmaceuticamente aceitável:
Figure img0001
em que: p é 0 a 4; q é 0, 1 ou 2; Cy é selecionado de cicloalquila C4-7, oxetanila, pirrolidinila, piperidinila, e azepanila; R1é selecionado de H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, cicloalquila C3-6, e Oalquila C1-4; R4é selecionado de H, alquila C1-4, e cicloalquila C3-4; Ry(a) é aminometila, OH, OCH3, OCH2CH2OH, F, CN, CO2Ra(a), CONRb(a)Rc(a), NRa(a)Ra(a), NHC(O) alquila C1-3 (opcionalmente substituído com OH), NHC(O)NH2, NHSO2NH2, NHSO2 alquila C1-3, ou NHSO2 haloalquila C1-3; Rz(a)é selecionado de (A) alquila C1-4 opcionalmente substituído com um a três grupos independentemente selecionados de OH, NH2, CN, CO2Ra(a) e CONH2, (B) fluoroalquila C1-3, (C) halogênio, (D) CN, (E) CO alquila C1-4 (opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de ORa(a), CN, CO2Ra(a), CONRa(a) Ra(a), e NRa(a)Ra(a)), (F) CO-fenila (opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de etinila, CO2Ra(a), CN, F e OH), (G) CO-cicloalquila C3-6 (opcionalmente substituído com OH ou CO2Ra(a)), (H) alquila C0-3-CO2Ra(a), (I) -C(O)NRb(a)Rc(a), (J) -ORa(a), (K) -OC(O)Ra(a), (L) -NRb(a)Rc(a), (M) -NHC(O) alquila C1-4 (opcionalmente substituído com um a três OH ou um CONRa(a)Ra(a)), (N) -NHSO2 alquila C1-3, (O) -NHSO2NH2, (P) oxo, (Q) 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (R) 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, (S) SO2NH2, (T) SO2alquila C1-3, (U) SO2haloalquila C1-3, e (V) SO2Ph; Ra(a)é H ou alquila C1-4; Rb(a) e Rc(a)são independentemente selecionados de (A) H, (B) cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído com OH, (C) heteroarila selecionado de imidazolila, piridila e indolila, (D) tetraidrofuranoíla, (E) benzila, (F) fenila opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de (CH2)0-2OH e F, (G1) alquila C1-4 e (G2) haloalquila C1-4, em que (G1) e (G2) são cada um opcionalmente substituídos com um a três grupos independentemente selecionados de (i) OH, (ii) cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila C1-4, CONH2, CO2H e CH2OH, (iii) CONH2, (iv) SO2NH2, (v) SO2 alquila C1-4, (vi) heterociclila monocíclica de 4 a 7 membros opcionalmente substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados de oxo, (CH2)0-2OH, e alquila C1-4, (vii) um heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de carbóxi, (CH2)0-2OH, e alquila C1-4, (viii) CN, (x) Oalquila C14, (ix) CO2H, (xii) NRa(a)C(O) alquila C1-4, (x) fenila opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de (CH2)0-2OH, SO2NH2, CF3, F e Cl, (xi) 1-pirrolidinila opcionalmente substituído com oxo, (xii) 1-imidazolidinila opcionalmente substituído com oxo, (xiii) 1-piperidinila opcionalmente substituído com oxo, e (xiv) 4-morfolinila; ou Rb(a) e Rc(a) juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados de um heterociclo de 6 ou 7 membros tendo de 0 a 1 heteroátomo adicional selecionado de N, O e S, em que o dito heterociclo é opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de oxo, CN, (CH2)0-2OH, acetila, benzila, SO2 alquila C1-4, CONH2, metoximetila, carboximetila, CO2Ra(a) e alquila C1-4. em um subconjunto da fórmula (I) são compostos em que Cy é cicloexila. Em um aspecto o cicloexila é substituído com um grupo selecionado de CO2Ra(a), CONRb(a)Rc(a) e NHC(O) alquila C1-4 opcionalmente substituído com OH, e o dito e cicloexila é opcionalmente substituído ainda com um ou dois grupos metila.
Em um outro subconjunto da fórmula (I) são compostos em que Cy é piperidinila. Em um aspecto o átomo de nitrogênio de piperidinila é substituído com um grupo selecionado de (i) CO alquila C1-4 (opcionalmente substituído com ORa(a), CN, CO2Ra(a), CONRa(a)Ra(a), e NRa(a)Ra(a)), (ii) CO-fenila (opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de etinila, CO2Ra(a), CN, F e OH), (iii) CO-cicloalquila C3-6 (opcionalmente substituído com OH ou CO2Ra(a)), (iv) alquila C0-3-CO2Ra(a), (v) CONRa(a)Ra(a), (vi) CONH -fenila (opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila C1-4, CN, e Cl), (vii) CONH-cicloalquila C3-6, (viii) SO2NH2, (ix) SO2alquila C1-3, (x) SO2haloalquila C1-3, e (xi) SO2Ph.
Em um outro subconjunto da fórmula (I) são compostos em que Cy é azepanila.
Em um aspecto azepanila é substituída com um grupo oxo na posição 2 do anel.
Em um outro subconjunto da fórmula (I) são compostos em que Ry(a)é OH. Em um aspecto Cy é cicloexila. Em uma forma de realização deste o cicloexila é substituído com um grupo selecionado de CO2Ra(a), CONHRb(a) e NHC(O) alquila C1-4 opcionalmente substituído com OH, e o dito e cicloexila é opcionalmente substituído ainda com um ou dois grupos metila. Em um outro aspecto Cy é 2-oxoazepanila.
Em um outro subconjunto da fórmula (I) são compostos em que Ry(a)é CONH2. Em um aspecto Cy é cicloexila. Em uma forma de realização deste cicloexila é substituído com um grupo selecionado de CO2Ra(a), CONHRb(a) e NHC(O) alquila C1-4 opcionalmente substituído com OH, e o dito e cicloexila é opcionalmente substituído ainda com um ou dois grupos metila.
A presente invenção fornece ainda os compostos da fórmula (Ia) ou um sal deste farmaceuticamente aceitável:
Figure img0002
em que Z é -CRz(b)RZz(c)-, -N(Rz(d))-, -CH2-N(Rz(d))-, ou -NHC(O)-; p’ é de 0 a 3, com a condição de que p é 0 quando Z é - NHC(O)-; Rz(b)é selecionado de (a) H, (B) alquila C1-4 opcionalmente substituído com um a três grupos independentemente selecionados de OH, NH2, CN, CO2Ra(a) e CONH2, (C) halogênio, (D) CN, (E) -C(O)Ra(a), (F) -C(O)2Ra(a), (G) -C(O)NRb(a)Rc(a), (H) -ORa(a), (I) -OC(O)Ra(a), (J) -NRb(a)Rc(a), (K) -NHC(O) alquila C1-4 (opcionalmente substituído com OH), (L) -NHSO2 alquila C1-3, (M) -NHSO2NH2, (N) 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, e (O) 1,2,4-oxadiazol- 5(4H)-ona; Rz(c)é H ou metila; Rz(d)é selecionado de (a) H, (B) C1-3 alquila opcionalmente substituído com um grupo selecionado de CO2Ra(a) e CONH2, (C) fluoroalquila C1-3, (D) CO alquila C1-4 (opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de ORa(a), CN, CO2Ra(a), CONRa(a)Ra(a), e NRa(a)Ra(a)), (E) CO- fenila (opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de etinila, CO2Ra(a), CN, F e OH), (F) CO- cicloalquila C3-6 (opcionalmente substituído com OH ou CO2Ra(a)), (G) alquila C0-3-CO2Ra(a), (H) CONRa(a)Ra(a), (I) CONH- fenila (opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila C1-4, CN, e Cl), (J) CONH- cicloalquila C3-6, (K) SO2NH2, (L) SO2alquila C1-3, (M) SO2haloalquila C1-3, e (N) SO2Ph; e R1, R4, Ry(a), Ra(a), Rb(a) e Rc(a)são como definidos sob fórmula I.
Em um subconjunto da fórmula (Ia) são compostos em que Z é -NHC(O)-. Em uma forma de realização desta Ry(a)é OH.
Em um outro subconjunto da fórmula (Ia) são compostos em que Z é -CHRz(b) - e p’ é 0, 1 ou 2. Em um aspecto deste Rz(b)é CO2H. Em um outro aspecto deste Rz(b)é CONHRb(a); em uma forma de realização Rz(b)é CONH2, em uma outra forma de realização Rz(b)é CONH(CH2)3-(2-oxo-1-pirrolidinila). Em um outro aspecto deste Rz(b)é NHC(O) alquila C1-4 (opcionalmente substituído com OH); em uma forma de realização Rz(b)é NHC(O)CH2OH.
Em um outro subconjunto da fórmula (Ia) são compostos em que Z é - CHRz(b)-, p’ é 0, 1 ou 2, e Ry(a)é OH ou CONH2. Em um aspecto deste Rz(b)é CO2H. Em um outro aspecto deste Rz(b)é CONHRb(a); em uma forma de realização Rz(b)é CONH2, em uma outra forma de realização Rz(b)é CONH(CH2)3-(2-oxo-1-pirrolidinila). Em um outro aspecto deste Rz(b)é NHC(O) alquila C1-4 (opcionalmente substituído com OH); em uma forma de realização Rz(b)é NHC(O)CH2OH.
Os compostos representativos da presente invenção são como segue (cada composto é intencionado a incluir seus sais farmaceuticamente aceitáveis): 1-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol- 2-il]-cicloexanocarbonitrila; 1-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol- 2-il]-cicloexanocarboxamida; Ácido (1S,4R)-4-metóxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)-pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxílico; 4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanona; cis-1-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3- tiazol-2-il]cicloexano-1,4-diol; trans-1-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3- tiazol-2-il]cicloexano-1,4-diol; trans-1-metil-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2]cicloexano-1,4-diol; cis-1-metil-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexano-1,4-diol; 5-hidróxi-5-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]azepan-2-ona; cis-4-[(hidroxiacetil)amino]-1-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxamida; (1S,4R)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]-N-[3-(2- oxopirrolidin-1-il)propil]-ciclo-exanocarboxamida; Ácido cis-4-fluoro-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil) pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxílico; 4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxilato de etila; Ácido trans-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil) pirimidin-2-il]-amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxílico;
Ácido cis-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil) pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxílico; cis-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarbonitrila; trans-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}-fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarbonitrila; trans-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}-fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxamida; cis-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxamida; 3-{cis-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin- 2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona;
Ácido cis-4-metóxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil) pirimidin-2-il]- amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxílico;
Ácido trans-4-metóxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil) pirimidin-2- il]-amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxílico;
Ácido 1-amino-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil) pirimidin-2-il]-amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxílico;
Ácido (1S,4R)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)- pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxílico;
Ácido (1R,4S)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxílico;
Ácido (1S,4S)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)- pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxílico;
Ácido (1R,4R)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)- pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxílico; 4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]piperidino-1-carboxilato de terc-butila; 4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]piperidin-4-ol; 4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]piperidino-1-carboxamida; 4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]piperidino-1-sulfonamida; 4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(fenilsulfonil)piperidin-4-ol; 1-{4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}-fenil)-1,3-tiazol-2-il]piperidin-1-il}etanona; 4-hidróxi-N-metil-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}-fenil)-1,3-tiazol-2-il]piperidino-1- carboxamida; Ácido 2-{3-hidróxi-3-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil) pirimidin-2-il]-amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]azetidin-1-il}-2-metil-propanóico; 4-cloro-4-(5-{3-[(4-metoxipirimidin-2-il)amino]-5-metilfenil}- 1,3-tiazol-2-il)piperidino-1-sulfonamida; 5-{cis-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin- 2-il]amino}- fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexil}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona; 1-[5-(3-metil-5-{[4-(propan-2-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)- 1,3-tiazol-2-il]ciclobutanol; N-{3-[2-(3-aminooxetan-3-il)-1,3-tiazol-5-il]-5-metilfenil}-4- (trifluoro-metil)pirimidin-2-amina; N-{3-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3- tiazol-2-il]oxetan-3-il}metanossulfonamida; 2-metil-N-{3-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]oxetan-3-il}propano-2-sulfonamida;
Cloridreto de N-{3-[2-(1-aminociclobutil)-1,3-tiazol-5-il]-5- metilfenil}-4-ciclopropilpirimidin-2-amina; N-{3-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]oxetan-3-il}sulfúrico diamida; 1-{1-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3- tiazol-2-il]ciclobutil}uréia; N-{1-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3- tiazol-2-il]ciclobutil}acetamida; 1-(5-{3-[(4-ciclobutilpirimidin-2-il)amino]-5-metilfenil}-1,3- tiazol-2-il)ciclobutanol;
Ácido cis-4-(5-{3-[(4-ciclopropilpirimidin-2-il)amino]-5- metilfenil}- 1,3-tiazol-2-il)-4-hidroxicicloexanocarboxílico;
Ácido trans-4-(5-{3-[(4-ciclopropilpirimidin-2-il)amino]-5- metilfenil}- 1,3-tiazol-2-il)-4-hidroxicicloexanocarboxílico; (1S,4R)-4-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1-(5-(3-metil-5-(4- (trifluorometil)- pirimidin-2-ilamino)fenil)tiazol-2-il)cicloexanol;
Ácido (1S, 4R)-4-(5-{3-ciclopropil-5-[(4-metilpirimidin-2- il)amino]fenil} -1,3-tiazol-2-il)-4-hidróxi-2,2-dimetilcicloexanocarboxílico; cis-4-hidróxi-1-metil-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil) pirimidin-2-il]-amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxamida; cis-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]-N-[3-(2-oxopirrolidin-1- il)propil]cicloexanocarboxamida; (1S,4R)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4-(propan-2- ilóxi)-pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxamida; (1R,4S)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxilato de etila; 5-(aminometil)-5-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin- 2-il]amino}- fenil)-1,3-tiazol-2-il]azepan-2-ona; 5-(2-hidroxietóxi)-5-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]- amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]azepan-2-ona;
Ácido trans-1,4-diidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil) pirimidin-2-il]-amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxílico;
Ácido cis-1,4-diidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil) pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxílico; 1-{cis-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin- 2-il]amino}- fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexil}pirrolidin-2-ona;
Ácido 1,4-trans, 1,5-trans-4,5-diidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3- metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexano-carboxílico;
Ácido 1,4-cis, 1,5-cis-4,5-diidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5- {[4-(tri-fluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexano- carboxílico;
Ácido cis-4-fluoro-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil) pirimidin-2-il]amino}- fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxílico;
Ácido trans-4-fluoro-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil) pirimidin-2-il]- amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxílico;
Ácido (1S,4R)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-{5-[3-metil-5-(4-metil- pirimidin-2- ilamino)-fenil]-tiazol-2-il}-cicloexanocarboxílico; 4,5-diidróxi-5-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)- 1,3-tiazol-2-il]azepan-2-ona; 5,6-diidróxi-5-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)- 1,3-tiazol-2-il]azepan-2-ona; 4,5-diidróxi-5-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]azepan-2-ona; 5,6-diidróxi-5-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)- 1,3-tiazol-2-il]azepan-2-ona; 5-amino-5-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3- tiazol-2-il]azepan-2-ona;
Ácido (1S,4R)-4-[5-(3-{[4-(difluorometil)pirimidin-2- il]amino}-5-metil-fenil)-1,3-tiazol-2-il]-4-hidróxi-2,2- dimetilcicloexanocarboxílico;
Ácido (1R,4S)-4-[5-(3-ciclopropil-5-{[4-(trifluorometil) pirimidin-2-il]-amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]-4-hidróxi-2,2- dimetilcicloexanocarboxílico;
Ácido (1S,4R)-4-[5-(3-ciclopropil-5-{[4-(trifluorometil) pirimidin-2-il]-amino}-fenil)-1,3-tiazol-2-il]-4-hidróxi-2,2- dimetilcicloexanocarboxílico; (1R,4S)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxamida; e (1S,4R)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxamida.
Em um subconjunto dos compostos representativos acima são:
Ácido (1R,4S)-4-[5-(3-ciclopropil-5-{[4-(trifluorometil) pirimidin-2-il]-amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]-4-hidróxi-2,2- dimetilcicloexanocarboxílico;
Ácido (1S,4R)-4-[5-(3-ciclopropil-5-{[4-(trifluorometil) pirimidin-2-il]-amino}-fenil)-1,3-tiazol-2-il]-4-hidróxi-2,2- dimetilcicloexanocarboxílico;
Ácido (1S,4R)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-{5-[3-metil-5-(4-metil- pirimidin-2-ilamino)-fenil]-tiazol-2-il}-cicloexanocarboxílico;
Ácido (1S,4R)-4-[5-(3-{[4-(difluorometil)pirimidin-2- il]amino}-5-metil-fenil)-1,3-tiazol-2-il]-4-hidróxi-2,2- dimetilcicloexanocarboxílico; (1S,4R)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4-(propan-2- ilóxi)- pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxamida;
Ácidotrans-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil) pirimidin-2-il]- amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxílico;
Ácido cis-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil) pirimidin-2-il]- amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxílico; 5-hidróxi-5-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]azepan-2-ona; cis-4-[(hidroxiacetil)amino]-1-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxamida; e (1S,4R)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)-pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]-N-[3-(2- oxopirrolidin-1-il)- propil]cicloexanocarboxamida;
Ácido (1S, 4R)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)-pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxílico;
Ácido (1R, 4S)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)-pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxílico;
Ácido (1S,4S)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)-pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxílico;
Ácido (1R,4R)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)-pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxílico; (1R,4S)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)-pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxamida; e (1S,4R)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)-pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxamida; ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção também inclui os compostos (1S, 4R) e ácido (1R, 4S)-4-(5-{3-[(5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)amino]-5-metilfenil}- 1,3-tiazol-2-il)-4-hidróxi-2,2-dimetilcicloexanocarboxílico, ácido 2-[(2-{3- hidróxi-3-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3- tiazol-2-il]azetidin-1-il}-2-metilpropanoil)óxi]-2-metil-propanóico e {[4- hidróxi-4-(5-{3-[(4-metoxipirimidin-2-il)amino]-5-metil -fenil}-1,3-tiazol-2- il)piperidin-1-il]sulfonil}carbamato de metila; ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.
No pedido vários termos são como definidos abaixo: “Alquila” refere-se a um radical de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada tendo o número específico de átomos de carbono. Os exemplos de “alquila” incluem, mas não são limitados a, metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, t-butila, n-pentila, isopentila, e os seus semelhantes. “Alquenila” refere-se a um radical de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada tendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono, e tendo o número específico de átomos de carbono. Os exemplos de “alquenila” incluem, mas não são limitados a etenila, propenila, n-butenila, 3-metilbut-2- enila e n-pentenila. “Alquinila” refere-se a um radical de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada tendo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono, e tendo o número específico de átomos de carbono. Os exemplos de “alquinila” incluem, mas não são limitados a etinila, propinila, 2-butinila e 3- metilbutinila. “Cicloalquila” refere-se a um anel saturado que contém o número específico de átomos de carbono no anel, e nenhum heteroátomo. Em uma mesma maneira o termo “cicloalquila C3-8” refere-se a um anel saturado tendo de 3 a 8 átomos de carbono no anel. Exemplarmente os grupos “cicloalquila” úteis na presente invenção incluem, mas não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e ciclooctila. “Halogênio” ou “halo” referem-se ao flúor, cloro, bromo, ou iodo. “Haloalquila” refere-se a um grupo alquila como definido acima em que um e até todos os átomos de hidrogênio são substituídos por um halogênio; halogênio é como aqui definido. Os exemplos de tais grupos alquila de cadeia reta ou ramificada úteis na presente invenção incluem, mas não são limitados a, metila, etila, propila, isopropila, isobutila e n-butila independentemente substituídos com um ou mais halos, por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo. Os exemplos de “haloalquila” incluem, mas não são limitados a, fluorometila, difluorometila, trifluoro-metila, 1-fluoroetila, 2- fluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, e perfluoro-n-propila. “Hidroxialquila” refere-se a um grupo alquila como definido acima em que um hidrogênio em cada átomo de carbono pode ser substituído por grupo hidróxi. Os exemplos de “hidroxialquila” incluem, mas não são limitados a, hidroximetila, hidroxietila, propano-1,2-diol. “Heterocíclico” ou “heterociclila” referem-se a um anel monocíclico não aromático saturado ou parcialmente não saturado em que um a três átomos do anel são independentemente selecionados de N, S e O. Os exemplos de heterociclo incluem, mas não são limitados a, aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, diidroazepina, tetraidroazepina, azepano, diazepano, diidro-diazepina, tetraidro-diazepina, oxetano, tetraidrofurano, diidropirano, pirano, tetraidropirano, tetraidrotiofeno, tetra- hidrotiopirano, diidrotiopirano, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxolano. “Heteroarila” refere-se aos grupos monocíclicos aromáticos e anéis aromáticos bicíclicos fundidos que contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de N, O e S. Os exemplos de grupos heteroarila incluem, mas não são limitados a, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina.
O termo “composição”, como na composição farmacêutica, é intencionado a abranger um produto que compreende o(s) ingrediente(s) ativo(s), e o(s) ingrediente(s) inerte(s) (excipientes farmaceuticamente aceitáveis) que compõem o carreador, assim como qualquer produto que resulta, direta ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregação de qualquer dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. Consequentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção abrangem qualquer composição fabricadas misturando-se um composto da fórmula (I), e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Como aqui usado, o termo “opcionalmente” significa que o(s) evento(s) subsequentemente descrito pode ocorrer ou não, e inclui tanto evento(s), que ocorrem, e eventos que não ocorrem.
Como aqui usado, o termo “substituído com um ou mais grupos” refere-se à substituição com o substituinte ou substituintes indicados, graus múltiplos de substituição, até a substituição de todos os átomos de hidrogênio com os mesmos substituintes ou diferentes, que são permitidos, a menos que o número de substituintes seja explicitamente estabelecido. Onde o número de substituintes não é explicitamente estabelecido, um ou mais são intencionados.
Cada variável é independentemente definida cada vez que a mesma ocorre dentro das definições da fórmula estrutural genérica. Por exemplo, quando existe mais do que um dos substituintes Rz(a) no anel Cy, cada substituinte é independentemente selecionado em cada ocorrência, e cada substituinte pode ser o mesmo ou diferente um do outro. Como um outro exemplo, para o grupo NRa(a)Ra(a), cada ocorrência dos dois grupos Ra(a) podem ser os mesmos ou diferentes.
Como aqui usado, onde a notação “C0” ou “(CH2)0” modifica um substituinte, o mesmo indica uma ligação entre o substituinte e o resto da molécula. Assim, o termo “alquila C0-3-CO2H” significa o grupo carbóxi é diretamente ligado ao resto da molécula, ou existe um grupo alquila C1-3 separado entre eles.
O termo “inibidor de Syk”, é usado para significar um composto que inibe a enzima de Syk.
O termo “doença mediada por Syk” ou um “distúrbio ou doença ou condição mediados pela propriedade de Syk inadequada” é usado para significar qualquer estado de doença mediado ou modulado pelos mecanismos de Syk quinase. Tais estados de doença podem incluir doenças inflamatórias, alérgicas e autoimune, por exemplo, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome da angústia respiratório do adulto (ARDs), colite ulcerativa, doença de Crohns, bronquite, dermatite, rinite alérgica, psoríase, escleroderma, urticária, artrite reumatóide, esclerose múltipla, câncer, HIV e lupo, em particular, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome da angústia respiratório do adulto (ARDs), rinite alérgica e artrite reumatóide.
Como aqui usado, “um composto da invenção” significa um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato ou seu derivado fisiologicamente funcional.
Como aqui usado, o termo “solvato” refere-se a um complexo estequiometria variável formado por um soluto (nesta invenção, um composto da fórmula (I), ou um sal deste) e um solvente. tais solventes para o propósito da invenção pode não interferir com a atividade biológica do soluto. Os exemplos de solventes adequados incluem, mas não são limitados a, água, acetona, metanol, etanol e ácido acético. Preferivelmente o solvente usado é um solvente farmaceuticamente aceitável. Os exemplos dos solventes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem água, etanol e ácido acético. Mais preferivelmente o solvente é água.
Como aqui usado, o termo “derivado fisiologicamente funcional” refere-se a um composto (por exemplo, um precursor medicamentoso) que é transformado IN VIVO para produzir um composto da fórmula (I) ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do composto. A transformação pode ocorrer pelos vários mecanismos (por exemplo, pelos processos metabólicos ou químicos), tais como, por exemplo, através da hidrólise no sangue. Os pró medicamentos são tais derivados, e um debate dos usos dos pró medicamentos é fornecido por T. Higuchi e W. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 da A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987.
Os compostos da fórmula (I) podem ter a capacidade para cristalizar em mais do que uma forma, uma característica conhecida como polimorfismo, e é entendido que tais formas polimórficas (“polimorfos”) estão dento do escopo da fórmula (I). O polimorfismo no geral pode ocorrer como uma resposta às mudanças na temperatura ou pressão ou ambos e também podem resultar de variações no processo de cristalização. Os polimorfos podem ser distinguidos pelas várias características conhecidas na técnica tais como padrões de difração de raio X, solubilidade e ponto de fusão.
Os compostos da fórmula (I) podem conter centros assimétricos ou quirais, e, consequentemente, existe nas formas estereoisoméricas diferentes. É intencionado que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da fórmula (I) assim como suas misturas, incluindo misturas racêmicas, formam parte da presente invenção. As misturas diastereoméricas podem ser separadas nos seus diastereômeros individuais com base nas suas diferenças físico químicas pelos métodos bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica, tais como, por exemplo, pela cristalização e/ou cristalização fracionária. Os enantiômeros podem ser separados convertendo-se a mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica pela reação com um composto opticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar quiral tal como um álcool quiral ou cloreto ácido de Mosher), separando-se os diastereômeros e convertendo-se (por exemplo, hidrolisando-se) os diastereômeros individuais aos enantiômeros puros correspondentes. Também, alguns dos compostos da fórmula (I) podem ser atropisômeros (por exemplo, biarilas substituídas) e são considerados como parte desta invenção.
Também é mencionado que os compostos da fórmula (I) podem formar tautômeros. É entendido que todos os tautômeros e as misturas de tautômeros dos compostos da presente invenção são incluídos dentro do escopo dos compostos da presente invenção. Alguns dos compostos aqui descritos contêm ligações duplas olefínicas, e a menos que de outro modo especificado, são intencionados a incluir isômeros geométricos tanto E quanto Z.
Embora as formas de realização para cada variável no geral fossem listadas acima separadamente para cada variável, esta invenção também inclui aqueles compostos em que várias ou cada forma de realização na fórmula (I) é selecionada de cada uma das formas de realização listadas acima. Consequentemente, esta invenção é intencionada a incluir todas as combinações das formas de realização para cada variável. Os compostos da presente invenção podem estar na forma de e/ou podem ser administrados como um sal farmaceuticamente aceitável. Para uma revisão sob sais adequados ver Berge ET AL, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. Tipicamente, os sais da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais abrangidos dentro do termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” referem-se aos sais não tóxicos dos compostos desta invenção. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados podem incluir sais de adição de ácido ou base. Um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável pode ser formado pela reação de um composto da fórmula (I) com um ácido inorgânico ou orgânico (tal como ácido bromídrico, clorídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, succínico, maléico, fórmico, acético, propiônico, fumárico, cítrico, tartárico láctico, benzóico, salicílico, glutâmico, aspártico, p- toluenossulfônico, benzenossulfônico, metanossulfônico, etanossulfônico, naftalenossulfônico tal como 2-naftalenossulfônico, ou hexanóico), opcionalmente um solvente adequado tal como um solvente orgânico, para dar o sal que é usualmente isolado, por exemplo, pela catalisação e filtração. Um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula (I) compreende ou pode ser, por exemplo, um sal de bromidreto, cloridreto, sulfato, nitrato, fosfato, succinato, maleato, formiato, acetato, propionato, fumarato, citrato, tartarato, lactato, benzoato, salicilato, glutamato, aspartato, p-tolueno-sulfonato, benzenossulfonato, metanossulfonato, etanossulfonato, naftalenossulfonato (por exemplo, 2- naftalenossulfonato) ou hexanoato.
Um sal de base farmaceuticamente aceitável pode ser formado pela reação de um composto da fórmula (I) com uma base inorgânica ou orgânica adequada. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, sais mangânicos, manganês, potássio, sódio, zinco, e os seus semelhantes. Particularmente são preferidos os sais amônio, cálcio, magnésio, potássio, e sódio. Os sais derivados de bases orgânicas não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, as aminas substituídas que incluem as aminas substituídas, aminas cíclicas, e resinas de troca de íon básicas que ocorrem naturalmente, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N’-dibenzil-etilenodiamina, dietilamina, 2- dietilaminoetanol, 2-dimetilamino-etanol, etanolamina, etilenodiamina, N- etil-morfolina, N-etilpiperidina, glicamina, glicosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metil-glicamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromo, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, e os seus semelhantes.
Outros sais, não farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, oxalatos ou trifluoroacetatos, também podem ser usados, por exemplo, na isolação dos compostos da invenção, e são incluídos dentro do escopo desta invenção.
A invenção inclui dentro do seu escopo todas as formas estequiométricas e não estequiométricas possíveis dos compostos da fórmula (I).
Nos os compostos da fórmula (I), os átomos podem exibir suas abundâncias isotópicas naturais, ou um ou mais dos átomos podem ser artificialmente enriquecidos em um isótopo particular tendo o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa predominantemente encontrada na natureza. A presente invenção é intencionada a incluir todas as variações isotópicas adequadas dos compostos da fórmula genérica (I). Por exemplo, formas isotópicas diferentes de hidrogênio (H) incluem prótio (1H) e deutério (2H). Prótio é o isótopo de hidrogênio predominante encontrado na natureza. O enriquecimento para deutério pode produzir certas vantagens terapêuticas, tais como aumentar a meia-vida IN VIVO ou reduzir as exigências de dosagem, ou pode fornecer um composto útil como um padrão para a caracterização de amostras biológicas. Os compostos isotopicamente enriquecidos dentro da Fórmula genérica (I) podem ser preparados sem experimentação inadequada pelas técnicas convencionais bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica ou pelos processos análogos a aqueles descritos nos Esquemas e Exemplos aqui usando reagentes isotopicamente enriquecidos apropriados e/ou intermediários.
Acredita-se que os compostos da fórmula (I) e sais, solvatos e seus derivado fisiologicamente funcionais sejam inibidores da a atividade de Syk, e assim sejam potencialmente úteis no tratamento de doenças e condições associadas com a atividade de Syk inapropriadas.
Os composto da fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e composições farmacêuticas podem ser usadas para tratar ou prevenir uma variedade de condições ou doenças mediadas pela tirosina quinase do baço (SYK). Tais condições e doenças incluem, mas não são limitadas a: (1) artrite, que incluem artrite reumatóide, artrite juvenil, artrite psoriática e osteoartrite; (2) asma e doença pulmonar obstrutiva crônica que inclui enfisema; (3) doenças ou distúrbios autoimunes, que incluem aqueles designados como órgão único ou distúrbios autoimunes tipo célula única, aqueles designados como envolvendo distúrbio autoimune sistêmico, por exemplo lupo eritematoso sistêmico, púrpura trombocitopênica imune, artrite reumatóide, esclerose múltipla; (4) canceres ou tumores, que incluem tumores sólidos, e linfoma e leucemia; (5) doenças oculares que incluem queratoconjuntivite, conjuntivite vernal, uveíte, queratite, queratoconjuntivite seca (olho seco), conjuntivite alérgica; (6) inflamações intestinais, alergias ou condições que incluem doença de Crohn e/ou colite ulcerativa, doença do intestino inflamatório; (7) doenças de pele que incluem dermatite atópica, eczema, psoríase, escleroderma, prurido e outras condições pruríticas; (8) reações alérgicas que incluem anafilaxia, rinite alérgica, dermatite alérgica, urticária alérgica, angioedema, asma alérgica, ou reação alérgica às picadas de inseto, alimento, medicamentos, ou pólen; (9) rejeição ao transplante.
A invenção assim fornece os compostos da fórmula (I) e sais, solvatos e seus derivado fisiologicamente funcionais para o uso em terapia, e particularmente no tratamento de doenças e condições mediadas pela propriedade de Syk inadequada. As atividades de Syk inapropriadas aqui aludidas é qualquer atividade de Syk que desvia da atividade normal de Syk esperada em um indivíduo mamífero particular. A atividade de Syk inapropriada pode tomar a forma de, por exemplo, um aumento anormal na atividade, ou uma aberração na atividade na regulagem do tempo e ou controle de atividade de Syk. Tal atividade inapropriada pode resultar depois, por exemplo, da expressão excessiva ou mutação da proteína quinase levando à ativação inapropriada ou incontrolada.
Em uma outra forma de realização, a presente invenção é direcionada aos métodos de regular, modular, ou inibir Syk para a prevenção e/ou tratamento de distúrbios relacionados com a atividade desregulada de Syk.
Em uma outra forma de realização, a presente invenção fornece um método de tratamento de um mamífero que sofre de um distúrbio mediado pela atividade de Syk, que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou um seu derivado fisiologicamente funcional.
Em uma outra forma de realização, a presente invenção fornece para o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal ou solvato destes farmaceuticamente aceitáveis, ou um seu derivado fisiologicamente funcional, na preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio mediado pela atividade de Syk.
Em uma outra forma de realização o dito distúrbio mediado pela atividade de Syk é asma. Em uma outra forma de realização o dito distúrbio é artrite reumatóide. Ainda em uma outra forma de realização, o dito distúrbio é câncer. Em uma outra forma de realização o dito distúrbio é conjuntivite ocular.
Embora seja possível que, para o uso em terapia, um composto da fórmula (I), assim como sais, solvatos e seus derivados fisiológicos funcionais, podem ser administrados como o produto químico bruto, é possível apresentar o ingrediente ativo como uma composição farmacêutica. Consequentemente, a invenção fornece ainda uma composição farmacêutica, que compreende um composto da fórmula (I) e sais, solvatos e seus derivados fisiológicos funcionais, e um ou mais carreadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos da fórmula (I) e sais, solvatos e seus derivados fisiológicos funcionais, são como descritos acima. O(s) carreador(es), diluente(s) ou excipiente(s) deve(m) ser aceitável(is) no sentido de ser(em) compatível(is) com os outros ingredientes da formulação e não deletério ao seu receptor. De acordo com um outro aspecto da invenção também é fornecido um processo para a preparação de uma composição farmacêutica que inclui misturar um composto da fórmula (I), ou sais, solvatos e seus derivados fisiológicos funcionais, com um ou mais carreadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser apresentadas em forma de dose unitária que contém uma quantidade pré- determinada de ingrediente ativo por dose unitária. Uma tal unidade pode conter, por exemplo, 5 μg a 1 g, preferivelmente de 1 mg a 700 mg, mais preferivelmente de 5 mg a 100 mg de um composto da fórmula (I), dependendo da condição que é tratada, da via de administração e da idade, peso a condição do paciente. Tais doses unitárias podem ser consequentemente administradas mais do que um vez ao dia. As composições da dosagem unitária preferida são aquelas que contêm uma dose ou subdose diárias (para administração mais do que um vez ao dia), como aqui acima indicadas, ou uma fração apropriada desta, de um ingrediente ativo. Além disso, tais composições farmacêuticas podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica da farmácia.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser adaptadas para administração por qualquer via apropriada, por exemplo pela via oral (que inclui bucal ou sublingual), inalada, nasal, ocular, ou parenteral (que inclui intravenosa e intramuscular). Tais composições podem ser preparadas por qualquer método conhecido na técnica da farmácia, por exemplo levando-se me associação o ingrediente ativo com o(s) carreador(es) ou excipiente(s).
Em uma outra forma de realização, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica adaptada para administração pela via oral, para tratar, por exemplo, artrite reumatóide.
Em uma outra forma de realização, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica adaptada para administração pela via nasal, para tratar, por exemplo, rinite alérgica.
Em uma outra forma de realização, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica adaptada para administração pela via inalada, para tratar, por exemplo, asma, COPD ou ARDS.
As composições farmacêuticas da presente invenção que são adaptadas para a administração oral podem ser apresentadas como unidades separadas tais como cápsulas ou tabletes; pós ou grânulos; soluções ou suspensões líquidos aquosos ou não aquosos; espumas ou cremes batidos comestíveis; ou emulsão líquida de óleo em água ou emulsão líquida água em óleo.
Por exemplo, para a administração oral na forma de um tablete ou cápsula, o componente do medicamento ativo pode ser combinado com um carreador oral, não tóxico farmaceuticamente aceitável inerte tal como etanol, glicerol, água e os seus semelhantes. Os pós são preparados cominuindo-se o composto até um tamanho fino adequado e misturando com um carreador farmacêutico similarmente cominuído tal como um carboidrato comestível, como, por exemplo, amido ou manitol. Os agentes flavorizantes convervantes dispersante e corantes também podem estar presentes.
As cápsulas são fabricadas preparando-se uma mistura de pó, como descrito acima, e enchendo revestimentos de gelatina formados. Os glidantes e lubrificantes tais como sílica coloidal, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietileno glicol sólido podem ser adicionados à mistura de pó antes da operação de enchimento. Um agente desintegrante ou de solubilização tal como ágar-ágar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio também pode ser adicionado para melhorar a disponibilidade do medicamento quando a cápsula é ingerida.
Além disso, quando desejado ou necessário, aglutinantes adequados, lubrificantes, agentes desintegrantes e agentes corantes também podem ser incorporados na mistura. Os aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais tais como glicose ou beta-lactose, adoçantes do milho, gomas naturais e sintéticas tais como acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol, ceras e os seus semelhantes. Os lubrificantes usados nestas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e os seus semelhantes. Os desintegradores incluem, sem limitação, amido, metila celulose, ágar, bentonita, goma xantana e os seus semelhantes. Os tabletes são formulados, por exemplo, preparando- se uma mistura em pó, granulando-se ou triturando-se, adicionando um lubrificante e desintegrante e prensando em tabletes. Uma mistura em pó é preparada misturando-se o composto, adequadamente cominuído, com um diluente ou base como descrito acima, e opcionalmente, com um aglutinante tal como carboximetilcelulose, um aliginato, gelatina, ou polivinil pirrolidona, um solução retardante tal como parafina, um acelerador de reabsorção tal como um sal quaternário e/ou um agente de absorção tal como bentonita, caulim ou fosfato de dicálcio. A mistura em pó pode ser granulada umectando-se com um aglutinante tal como xarope, pasta de amido, mucilagem acadiana ou soluções de materiais celulósicos ou poliméricos e forçando através de uma peneira. Como uma alternativa para a granulação, a mistura em pó pode ser conduzida através da máquina de tablete e o resultado são pedaços imperfeitamente formados quebrados em grânulos. Os grânulos podem ser lubrificados para impedir que grudem às matrizes que formam tablete por meio da adição de ácido esteárico, um sal de estearato, talco ou óleo mineral. A mistura lubrificada é depois comprimida em tabletes. Os compostos da presente invenção também podem ser combinados com um carreador inerte de fluxo livre e comprimido em tabletes diretamente sem ir através das etapas de granulação ou trituração. Um revestimento protetivo claro ou opaco consistindo de um revestimento de selagem de goma laca, um revestimento de açúcar ou material polimérico e um revestimento de polimento de cera pode ser fornecido. Corante pode ser adicionado a estes revestimentos para distinguir dosagens unitárias diferentes.
Os fluidos orais tais como solução, xaropes e elixires podem ser preparados na forma unitária de dosagem de modo que uma dada quantidade contêm uma quantidade predeterminada do composto. Os xaropes podem ser preparados dissolvendo-se o composto em uma solução aquosa adequadamente aromatizada, enquanto que os elixires são preparados através do uso de um veículo alcoólico não tóxico. As suspensões podem ser formuladas pela dispersão do composto em um veículo não tóxico. Os solubilizadores e emulsificadores tais como alcoóis isoestearílicos etoxilados e éteres de polióxi etileno sorbitol, preservantes, aditivos de sabor tais como óleo de menta ou adoçantes naturais ou sacarina ou outros adoçantes artificiais, e os seus semelhantes também podem ser adicionados.
As formas de dosagem para a administração inalada podem ser convenientemente formuladas como aerossóis ou pós secos.
Para as composições adequadas e/ou adaptadas para a administração inalada, é preferido que o composto ou sal da fórmula (I) estejam em uma forma reduzida no tamanho da partícula, e mais preferivelmente a forma reduzida em tamanho é obtida ou obtenível pela micronização. O tamanho de partícula preferível do composto reduzido no tamanho (por exemplo, micronizado) ou sal ou solvato é definido por um valor D50 de cerca de 0,5 a cerca de 10 mícrons (por exemplo como medido usando a difração a laser).
As formulações de aerossol, por exemplo, para a administração inalada, pode compreender uma solução ou suspensão fina da substância ativa em um solvente aquoso ou não aquoso farmaceuticamente aceitável. As formulações de aerossol podem ser apresentadas em quantidades de dose única ou múltipla na forma estéril em um recipiente selado, que pode tomar a forma de um cartucho ou refil para o uso com um dispositivo de atomização ou inalador. Alternativamente o recipiente selado pode ser um dispositivo de dispensa unitária tais como um inalador nasal de dose única ou um dispensador de aerossol adaptado com uma válvula de medição (inalador de dose medida) que é intencionado para descarte uma vez que os conteúdos do recipiente foram exauridos. Onde a forma de dosagem compreende um dispensador de aerossol, a mesma preferivelmente contém um propelente adequado sob pressão tal como ar comprimido, dióxido de carbono ou um propelente orgânico tal como um hidrofluorocarbono (HFC). Os propelentes de HFC adequados incluem 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano e 1,1,1,2- tetrafluoroetano. As formas de dosagem de aerossol podem também tomar a forma de um atomizador de bomba. O aerossol pressurizado pode conter uma solução ou uma suspensão do composto ativo. Isto pode requer a incorporação de excipientes adicionais por exemplo, co-solventes e/ou tensoativos para melhorar a dispersão características e homogeneidade das formulações em suspensão. As formulações em solução também podem requerer a adição de co-solventes tais como etanol. Outros modificadores de excipiente também podem ser incorporados para melhorar, por exemplo, a estabilidade e/ou sabor e/ou características de massa de partículas finas (quantidade e/ou perfil) da formulação.
Para as composições farmacêuticas adequadas e/ou adaptadas para a administração inalada, é preferido que a composição farmacêuticas é uma composição inalável de pó seco. Uma tal composição pode compreender uma base em pó tal como lactose, glicose, trealose, manitol ou amido, o composto da fórmula (I) ou sal ou solvato destes (preferivelmente na forma reduzida no tamanho de partícula, por exemplo, na forma micronizada), e opcionalmente um modificador de desempenho tal como L-leucina ou um outro aminoácido, e/ou sais metálicos do ácido esteárico tais como estearato de magnésio ou cálcio. Preferivelmente, a composição inalável de pó seco compreende uma mistura de pó seco de lactose e o composto da fórmula (I) ou sal destes. A lactose é preferivelmente lactose hidratada por exemplo, lactose monoidratada e/ou é preferivelmente lactose grau de inalação e/ou grau fino. Preferivelmente, o tamanho de partícula da lactose é definido por 90 % ou mais (em peso ou em volume) de partículas de lactose sendo menores do que 1000 mícrons (micrômetros) (por exemplo, de 10 a 1000 mícrons por exemplo, de 30 a 1000 mícrons) no diâmetro, e/ou 50 % ou mais de partículas de lactose sendo menores do que 500 mícrons (por exemplo, de 10 a 500 mícrons) no diâmetro. Mais preferivelmente, o tamanho de partícula de lactose é definido por 90 % ou mais de partículas de lactose sendo menores do que 300 mícrons (por exemplo, de 10 a 300 mícrons por exemplo, de 50 a 300 mícrons) no diâmetro, e/ou 50 % ou mais de partículas de lactose sendo menores do que 100 mícrons no diâmetro. Opcionalmente, o tamanho de partícula de lactose é definido por 90 % ou mais de partículas de lactose sendo menores do que 100 a 200 mícrons no diâmetro, e/ou 50 % ou mais de partículas de lactose sendo menores do que 40 a 70 mícrons no diâmetro. É preferível que cerca de 3 a cerca de 30 % (por exemplo, cerca de 10 %) (em peso ou em volume) das partículas são menores do que 50 mícrons ou menores do que 20 mícrons no diâmetro. Por exemplo, sem limitação, uma lactose grau de inalação adequada é a lactose E9334 (10 % de finos) (Borculo Domo Ingredients, Hanzepleem 25, 8017 J D Zwolle, Países Baixos).
Opcionalmente, em particular para as composições inaláveis de pó seco, uma composição farmacêutica para a administração inalada pode ser incorporada em uma pluralidade de recipientes de dose selada (por exemplo, que contém a composição de pó seco) montada longitudinalmente em uma tira ou fita dentro de um dispositivo de inalação adequado. O recipiente é rompível ou aberto removendo a película conforme a necessidade e a dose por exemplo, da composição de pó seco pode ser administrada pela inalação por intermédio do dispositivo tal como o dispositivo DISKUS® (GlaxoSmithKline). Outros inaladores de pó seco são bem conhecido por aqueles de habilidade comum na técnica, e muitos de tais dispositivos são comercialmente disponíveis, com dispositivos representativos que incluem Aerolizer® (Novartis), Airmax® (IVAX), ClickHaler® (Innovata Biomed), Diskhaler® (GlaxoSmithKline), Accuhaler (GlaxoSmithKline), Easyhaler® (Orion Pharma), Eclipse® (Aventis), FlowCaps® (Hovione), Handihaler® (Boehringer Ingelheim), Pulvinal® (Chiesi), Rotahaler® (GlaxoSmithKline), SkyeHaler® ou Certihaler® (SkyePharma), Twisthaler (Schering-Plough), Turbuhaler® (AstraZeneca), Ultrahaler® (Aventis), e os seus semelhantes.
As formas de dosagem para a administração nasal podem ser convenientemente formuladas como aerossóis, soluções, gotas, géis ou pós secos.
As composições farmacêuticas adaptadas para a administração pela inalação incluem poeiras ou névoas de partícula finas, que podem ser geradas por meio de vários tipos de aerossóis, nebulizadores ou insufladores pressurizados de dose medida.
Para composições farmacêuticas adequadas e/ou adaptadas para a administração intranasal, o composto da fórmula (I) ou um sal ou solvato destes farmaceuticamente aceitáveis podem ser formulados como uma formação de fluido para liberação de um dispensador de fluido. Tal dispensador de fluidos pode ter, por exemplo, um bocal de dispensa ou orifício de dispensa através do qual uma dose medida da formulação de fluido é dispensada na aplicação de uma força aplicada pelo usuário a um mecanismo de bomba do dispensador de fluido. Tal dispensador de fluidos são no geral fornecidos com um reservatório de doses medidas múltiplas da formulação de fluido, as doses sendo dispensáveis nas atuações de bomba sequenciais. O bocal ou orifício de dispensa podem ser configurados pela inserção nas narinas do usuário por dispensa pela pulverização da formulação fluida na cavidade nasal. O que segue são os exemplos das formas de dosagem farmacêuticas representativas para os compostos desta invenção:
Figure img0003
Figure img0004
Será avaliado que quando o composto da presente invenção é administrado em combinação com outros agentes terapêuticos normalmente administrados pela via inalada, intravenosa, oral ou intranasal, que a composição farmacêutica resultante podem ser administrada pelas mesmas vias.
Deve ser entendido que além dos ingredientes particularmente mencionados acima, as composições podem incluir outros agentes convencionais na técnica considerando-se o tipo de formulação em questão, por exemplo aqueles adequados para a administração oral podem incluir agentes aromatizantes.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção dependerá de vários fatores que incluem, por exemplo, a idade e peso do animal, a condição exata que requer tratamento e a sua severidade, a natureza da formulação, e a via de administração, e por fim estará na discrição do médico ou veterinário atendente. Entretanto, uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) para o tratamento de doenças ou condições associadas com a atividade de Syk inapropriadas, no geral estará na faixa de 5 μg até 100 mg/kg de peso corporal do receptor (mamífero) por dia e mais usualmente na faixa de 5 μg até 10 mg/kg de peso corporal por dia. Esta quantidade pode ser dada em uma dose única por dia ou mais usualmente em um número (tal como duas, três, quatro, cinco ou seis) das subdoses por dia tal que a dose diária total seja a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvato, deste, pode ser determinada como uma proporção da quantidade eficaz do composto da fórmula (I) por si.
Os compostos da presente invenção, e seus sais e solvatos, e seus derivado fisiologicamente funcionais, podem ser utilizados sozinhos ou em combinação com outros agentes terapêuticos para o tratamento de doenças e condições associadas com a atividade de Syk inapropriadas. As terapias de combinação de acordo com a presente invenção assim compreende a administração de pelo menos um composto da fórmula (I) ou um sal ou solvato destes farmaceuticamente aceitáveis, ou um seu derivado fisiologicamente funcional, e o uso de pelo menos um outro agente farmaceuticamente ativo. O(s) composto(s) da fórmula (I) e o(s) outro(s) agente(s) farmaceuticamente ativo(s) podem ser administrados juntos ou separadamente e, quando administrado separadamente isto pode ocorrer simultânea ou sequencialmente em qualquer ordem. As quantidades do(s) composto(s) da fórmula (I) e o(s) outro(s) agente(s) farmaceuticamente ativo(s) e as cronometragens relativas da administração serão selecionadas de modo a se obter o efeito terapêutico combinado desejado.
Para o tratamento das doenças inflamatórias, artrite reumatóide, psoríase, doença do intestino inflamatório, COPD, asma e rinite alérgica um composto da fórmula (I) pode ser combinado com um ou mais outros agentes ativos tais como: (1) inibidores de TNF-α; (2) inibidores de COX-1/COX-2 não seletivos; (3) inibidores COX-2; (4) outros agentes para o tratamento de artrite reumatóide que incluem metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina, tacrolimus, penicilamina, bucilamina, actarit, mizoribina, lobenzarit, ciclesonida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, aurotiomalato, auranofin ou ouro parenteral ou oral, ciclofosfamida, Linfostat-B, inibidores de BAFF/APRIL e CTLA-4-Ig ou seus miméticos; (5) inibidor da biossíntese de leucotrieno, 5-lipoxigenase (5-LO) inibidor ou antagonista da proteína ativadora de 5-lipoxigenase (FLAP); (6) antagonista do receptor de LTD4; (7) inibidor de PDE4; (8) antagonistas do receptor de H1 antiistamínico; (9) agonista do adrenoceptor α1 e α2; (10) agentes anticolinérgicos; (11) agonistas de β-adrenoceptor; (12) miméticos tipo I do fator de crescimento equivalente à insulina (IGF-1); (13) glicocorticosteróides; (14) inibidores da quinase tais como são inibidores da Janus Quinase (JAK 1 e/ou JAK2 e/ou JAK 3 e/ou TYK2), p38 MAPK e IKK2; (15) produtos biológicos que alvejam a célula B tal como rituximab; (16) os moduladores da co-estimulação seletiva tal como abatacept; (17) inibidores de interleucina, tais como inibidor da IL-1 anakinra e inibidor a IL- 6 tocilizumab.
Para o tratamento de câncer um composto da fórmula (I) pode ser combinado com um ou mais de um agente anticâncer. Os exemplos de tais agentes podem ser encontrados em Cancer Principles and Practice of Oncology por V.T. Devita e S. Hellman (editores), 6aedição (15 de fevereiro de 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Uma pessoa de habilidade comum na técnica seria capaz de discernir quais combinações de agentes seriam úteis com base nas características particulares dos medicamentos e do câncer envolvido. Tais agentes anticâncer incluem, mas não são limitados aos seguintes: (1) modulador do receptor de estrogênio; (2) outros agentes hormonais que incluem inibidores de aromatase; (3) modulador do receptor de androgênio; (4) modulador do receptor de retinóide; (5) agente antiproliferativo; (6) inibidor da prenil-proteína transferase; (7) inibidor da HMG-CoA redutase; (8) inibidor da angiogenênese; (9) agonistas de PPAR-Y, agonistas de PPAR-δ; (10) inibidor da resistência de medicamento múltiplo inerente; (11) inibidor da proliferação de célula e sinalização de sobrevivência; (12) um bisfosfonato; (13) inibidores da y- secretase, (14) agentes que interferem com as tirosina quinases receptoras (RTKs); (14) agente que interfere com um ponto de checagem do ciclo de célula que incluem são inibidores da ATR, ATM, as quinases Chk1 e Chk2 e inibidores da cdk e cdc quinase; (15) inibidores da BTK; (16) PARP; (17) inibidores da mTOR; e (18) agentes citotóxico/citostáticos classicamente usados no tratamento de câncer tal como as antraciclinas, compostos de platina, taxanos, podofilotoxinas, alcalóides vinca, nitrosouréias, bleomicina, mitomicina C, vorinostat, camptotecinas e os seus semelhantes.
Estará evidente a uma pessoa habilitada na técnica que, onde apropriado, o(s) outro(s) ingrediente(s) terapêutico(s) pode(m) ser usado(s) na forma de sais, por exemplo como sais de metal alcalino ou amina ou como sais de adição de ácido, ou os pró medicamentos, ou como ésteres, por exemplo ésteres de alquila inferior, ou como solvatos, por exemplo hidratos, para otimizar a atividade e/ou estabilidade e/ou características físicas, tais como solubilidade, do ingrediente terapêutico. Estará evidente também que, onde apropriado, os ingredientes terapêuticos podem ser usados na forma opticamente pura.
As combinações aludidas acima podem estar convenientemente apresentadas pelo uso na forma de uma composição farmacêutica e assim as composições farmacêuticas que compreendem uma combinação como definida acima juntos com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável representa um outro aspecto da invenção. Estas ombinações são de interesse particular nas doenças respiratórias e são convenientemente adaptadas para a liberação inalada ou intranasal.
Os compostos individuais de tais combinações podem ser administrados sequencial ou simultaneamente em separado ou composições farmacêuticas combinadas. Preferivelmente, os compostos individuais serão administrados simultaneamente em uma composição farmacêutica combinada. As doses apropriadas de agentes terapêuticos conhecidos serão facilmente avaliados por aqueles habilitados na técnica.
Ensaio Biológico
O ensaio de Fluorescência Resolvida com o Tempo Homogênea (HTRF) para a enzima SYK humana recombinante: Uma proteína de fusão de GST-hSYK recombinante foi usada para medir a potência dos compostos para inibir a atividade de SYK humana. A GST-SYK humana recombinante (Carna Biosciences #08 - 176) (concentração final de 5 pM) foi incubada com várias concentrações do inibidor diluído em DMSO (concentração final de 0,1 %) por 10 minutos na temperatura ambiente em 15 mM de Tris-HCl (pH 7,5), 0,01 % de tween 20, 2 mM de DTT no formato de placa de 384 reservatórios. Para iniciar a reação o peptídeo de substrato biotinilado (250 nM de concentração final) que contém o sítio de fosforilação para 4SYK foi adicionado com magnésio (concentração final de 5 mM) e ATP (concentração final de 25 mM). O volume final da reação foi de 10 μL. A fosforilação do peptídeo foi deixada processar por 45’ na temperatura ambiente. Para extinguir a reação e detectar o produto fosforilado, 2 nM de um anticorpo de Európio-anti-fosfotirosina (Perkin Elmer #AD0161) e 70 nM de SA-APC (Perkin-Elmer #CR130-100) foram adicionados juntos em 15 mM de Tris pH 7,5, 40 mM de EDTA, 0,01 % de tween 20. Volume final da solução de extinção foi de 10 μL. O sinal de HTRF resultante foi medido depois de 30 minutos em uma leitora EnVision (Perkin-Elmer) usando um protocolo de fluorescência resolvido com o tempo. A IC50 foi determinada a seguir da titulação da dose 10 (10 μM até 0,508 nM) e o ajuste de curva logística de quatro parâmetros usando o Analisador de Dados de Ensaio da Merck. A atividade de rhSYK (IC50) é expressada como +++ (100 nM ou menos), ++ (entre 100 e 1000 nM), + (entre 1 e 10 μM).
Os compostos desta invenção podem ser fabricados por uma variedade de métodos, que incluem a química padrão. Qualquer variável previamente definida continuará a ter o significado anteriormente definido a menos que de outro modo indicado. Os métodos sintéticos gerais ilustrativos são apresentados abaixo e depois os compostos específicos da invenção são preparados nos Exemplos.
Os compostos da fórmula geral (I) podem ser preparados pelos métodos conhecidos na técnica da síntese orgânica como apresentados em parte pelos seguintes esquemas de síntese. Em todos os esquemas descritos abaixo, é bem entendido que os grupos de proteção para grupos sensíveis ou reativos são usados onde necessários de acordo com os princípios gerais da química. Os grupos de proteção são manipulados de acordo com os métodos padrão da síntese orgânica (T. W. Green e P. G. M. Wuts (1991) Os grupos de proteção na Organic Synthesis, John Wiley & Sons). Estes grupos são removidos em um estágio conveniente da síntese do composto usando métodos que estão facilmente evidentes por aqueles habilitados na técnica. A seleção dos grupos de proteção assim como as condições de reação e ordem das etapas de reação devem ser compatíveis com a preparação de os compostos da fórmula (I). Aqueles habilitados na técnica reconhecerão se um estereocentro existe nos os compostos da fórmula (I). Consequentemente, a presente invenção inclui todos os estereoisômeros possíveis e não inclui apenas misturas de estereoisômeros (tais como os compostos racêmicos) mas também os estereoisômeros individuais. Quando um composto é desejado como um enantiômero único, o mesmo pode ser obtido pela síntese estereoespecífica ou pela resolução do produto final ou por qualquer intermediário conveniente. A resolução do produto final, um intermediário, ou um material de partida pode ser efetuada por qualquer método adequado conhecido na técnica. Ver, por exemplo, Stereochemistry of Organic Compounds por E. L. Eliel, S. H. Wilen, e L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).
Nos seguintes Esquemas R5 representa a porção
Figure img0005
“A” e “B” juntos representam a porção
Figure img0006
O anel indicado como “A” representa um anel adequado dentro da definição de Cy, e é opcionalmente substituído como Cy.
As seguintes abreviações são usadas nos esquemas e exemplos: Ac = Acetila; AcOH = Ácido acético; Bn = benzila; Boc (t-Boc) = t-butiloxicarbonila; BOP = hexafluorofosfato de (Benzotriazol-1-ilóxi)- tris(dimetilamino)fosfônio; DAST = trifluoreto de (dietilamino)-enxofre; dba = dibenzilidenoacetona; DCE = 1,2-dicloroetano; DCM = Diclorometano; Dibal/Dibal-H = hidreto de diisobutilalumínio; DIPEA /DIEA = Diisopropiletilamina; DMAP = N,N-dimetilaminopiridina; DME = 1,2- dimetoxietano; DMF = Dimetil formamida; DMSO = Sulfóxido de dimetila; Dppf = 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno; EDC = N-(3-dimetil-aminopropil)- N’-etilcarbodiimida; EtOAc = Acetato de etila; HATU = hexafluorofosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)-urônio; HMDS = Hexametil- dissilazano; HOBT = 1-Hidroxibenzotriazol; IPA = álcool isopropílico; LDA = Diisopropilamida de lítio; mCPBa = ácido Meta-cloroperoxibenzóico; Ms = Metanossulfonila (mesila); MTBE = éter metil t-butílico; NBS = N-bromo- ssuccinimida; Ph = fenila; TBAF = fluoreto de t-butilamônio; TBDMS/TBS = t-butil dimetilsilila; TFA = Trifluoroacético/trifluroacetato; THF = Tetraidrofurano; TLC = cromatografia de camada fina; TMS = Trimetilsilila; Ts = Tolueno-sulfonila (tolila); TSA = ácido p-toluenossulfônico. As abreviações para os grupos alquila/cicloalquila: Me = metila, Et = etila, nPr = n-propila, iPr = isopropila, nBu = n-butila, t-Bu = butila terciária, cPr = ciclopropila, cBu = ciclobutila, cPen = ciclopentila, cHex = cicloexila, cHept = cicloeptila. ESQUEMA 1
Figure img0007
Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados pela ligação de Suzuki dos ésteres borônicos (1) com um dos brometos de tiazol (2). Ésteres borônicos (1) podem ser obtidos pela reação de 2- cloropirimidinas (3) e 3-bromoanilinas (82) para formar as N-(3-bromofenil)- pirimidino-2-aminas correspondentes (83), seguidos pela ligação de Miyaura com bis(pinacolato)diboro. Os compostos da fórmula (I) também podem ser obtidos pela reação de 2-cloropirimidinas (3) e anilinas substituídas por tiazol (4) na presença de um catalisador de Pd ou alternativamente uma reação de SNAr. As anilinas substituídas por tiazol (4), por sua vez, podem ser formadas sob as condições de ligação de Suzuki usando um bromotiazol e éster nitrofenil borônico, seguido pela redução do grupo nitro para um grupo amino usando condições padrão conhecidas para reduzir os compostos nitroaromáticos para anilinas tais como hidrogenação catalisada por Pd. Os compostos da fórmula (I) também podem ser formado pela reação de Heck entre anilinas substituídas por bromo (83) com tiazóis substituídos (84). As anilinas substituídas por bromo (83) podem ser preparadas pela reação de SNAr entre 2-cloropirimidinas (3) e bromo-anilinas substituídos (82). ESQUEMA 2
Figure img0008
Os compostos da fórmula (I) também podem ser preparados a partir dos compostos (5). O tiazol (5) é tratado com uma base forte tal como LDA, e depois com cetonas para alcoóis (6); com sulfiminas para fornecer 10 sulfinamidas (9), que podem ser clivadas sob condições ácidas para fornecer aminas (10). Os alcoóis (6) podem ser fluorados usando um agente de fluoração tal como DAST ou desoxoflúor para fornecer os compostos (11). ESQUEMA 5
Figure img0009
As aminas (10) podem ser tratadas (a) com sulfamida para fornecer os compostos (14); (b) com cianato de potássio na presença de ácido acético para fornecer uréias (15); (c) com gentes de acilação tais como cloretos ácidos e ácidos carboxílicos com um agente de ligação para fornecer 5 amidas (17). ESQUEMA 6
Figure img0010
Os cetais (18), preparados a partir dos compostos (5) e 1,4- dioxaespiro[4,5]decan-8-ona, podem ser tratados com HCl para produzir cetonas (19), que podem ser depois reduzidos com boroidreto de sódio ou 10 tratados com metil Grignard para produzir dióis (20) ou (22), respectivamente. Alternativamente, os cetais (18) ou cetonas (19) são tratados com azida de sódio e ácido metanossulfônico para fornecer a lactama rearranjada (21). A alquilação dos compostos (21) seguida pela desproteção do intermediário de éter silílico produz os alcoóis (90). ESQUEMA 8
Figure img0011
Os compostos (4) podem ser preparados a partir de 2-amino-1- (3-nitrofenil)etanona (23). A ligação da amida com um ácido fornece os compostos (24), que são tratados com reagente de Lawesson resultando na formação de nitrofenilas (25). A redução mediada por paládio de nitroarenos (25) pelas anilinas que produzem hidrogênio (4). ESQUEMA 10
Figure img0012
Os compostos (4) podem ser preparados a partir de 2-amino-1- (3-nitrofenil)etanona (23). A ligação da amida com um ácido fornece os compostos (24), que são tratados com reagente de Lawesson resultando na formação de nitrofenilas (25). A redução mediada por paládio de nitroarenos (25) pelas anilinas que produzem hidrogênio (4).ESQUEMA 10
A desidratação dos compostos (49) com reagente de Eaton fornece os cicloalquenos (50), que produz os dióis (93) seguida pela desidratação. ESQUEMA 12
Figure img0013
Os brometos (67) são submetidos à ligação de Sonogashira com TMS-acetileno e a desproteção de silila subsequente produz os compostos de acetileno (69), que são reduzidos para produzir os compostos (70). Ligação mediada por paládio de (67) com boroato de ciclopropila (preparada de acordo com a literatura; ver: J. A.; Huertas, R.; Leon-Colon, G. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 4251-4255) fornece o composto de ciclopropila (68). ESQUEMA 14
Figure img0014
A preparação de blocos de construção de 2-cloropirimidina partindo com 2,4-dicloropirimidinas (71) é ilustrada no Esquema 14. A funcionalização da pirimidina por intermédio da ligação de Suzuki produz 2- cloropirimidinas substituídas (73), enquanto uma reação de SNAr mediada por base com nucleófilo de álcool substituído fornece éteres (72). Os compostos (76) são preparados por uma ligação promovida por ferro de reagentes de of Grignard com os compostos (71). No Esquema R é alquila ou cicloalquila. ESQUEMA 15
Figure img0015
A ligação dos compostos (4) com 2-cloro-4-(metil- sulfanil)pirimidina (78) forneceu anilinas (79), que são oxidadas para as sulfonas (8) por mCPBA. O deslocamento da porção de sulfona com os alcoóis ou tióis sob condições básica forneceu os compostos (81). ESQUEMA 16
Figure img0016
A reação dos ácidos (94) com hidrazino carboxamida produz os 1,3,4-oxadiazóis (97). Alternativamente, a ligação da amida com ácidos (94) produz amidas (98). A desidratação das amidas (98) com um sal de sulfamoíla produz as nitrilas (99). A ciclização das nitrilas (99) com hidróxido de amônio produz os 1,2,4-oxadiazóis (100). ESQUEMA 20
Figure img0017
seguido pela bromação fornece (112). A ligação de Suzuki de (1) com (112) produz (113). A hidrólise de (113) dá a amida (114), e a redução de (113) com DIBAL dá a amina (115). ESQUEMA 22
Figure img0018
A cetona (120) é reagida com t-butil sulfonamida na presença de etóxido de titânio para produzir (121). A desproteção de composto (5) com LDA seguida pela adição de (121) e depois a expansão do anel pela ação de ácido e a azida dá (122).
Os compostos da fórmula (I), assim como intermediários para a sua síntese, podem ser preparados de acordo com os procedimentos descritos nos Esquemas, a Preparação dos Intermediários, e os Exemplos aqui, usando materiais apropriados e são exemplificados ainda pelos seguintes intermediários e exemplos específicos. Os compostos exemplificados são representativos da invenção, e não devem ser interpretados como limitantes do escopo da invenção de nenhuma maneira. os exemplos ilustram ainda detalhes para a preparação dos compostos da presente invenção. Aqueles habilitados na técnica facilmente entenderão que as variações conhecidas dos grupos de proteção, de reagentes, assim como das condições e processos dos seguintes procedimentos preparativos, podem ser usados para preparar intermediários e os compostos da presente invenção. Também é entendido quando um reagente químico não é comercialmente disponível, tal um reagente químico pode ser facilmente preparado por aqueles habilitados na técnica seguindo-se ou adaptando-se métodos conhecidos descritos na literatura. Todas as temperaturas são em graus Celsius a menos que de outro modo indicado. Espectros de massa (MS) foram medidos pela espectroscopia de massa de íon por eletropulverização (ESI) ou pela espectroscopia de massa de ionização química na pressão atmosférica (APCI).
A PREPARAÇÃO DO INTERMEDIÁRIOS E COMPOSTOS MODELO INTERMEDIÁRIO 1: 1-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)ciclobutanol Etapa 1: Complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de lítio (1,3 M em HF, 582 ml, 756 mmol) foi esfriado até 0°C. O tiazol (53,2 ml, 749 mmol) foi adicionado em 15 minutos, resultando em uma solução laranja/vermelha. Agitada por 20 minutos a 0°C, depois o banho de esfriamento removido e deixado aquecer até a temperatura ambiente. Agitado em um adicional de 2 horas, depois reesfriado até 0°C. A ciclobutanona (53,3 ml, 713 mmol) foi adicionada em 50 minutos. Removido o banho de esfriamento e deixado aquecer até a temperatura ambiente e agitado 20 minutos nesta temperatura. A mistura de reação foi esfriada até 0°C e o cloreto de amônio aquoso saturado foi lentamente adicionado. A mistura foi diluída com EtOAc, as camadas separadas e a porção orgânica lavada com água. A camada aquosa foi lavada com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4 e concentradas a vácuo para fornecer 127,5 g de material que contém 1-(1,3-tiazol-2-il)ciclobutanol, que foi usado sem outra purificação. Etapa 2: O produto da Etapa 1 (171,9 g, 1,107 mol) foi dissolvido em DMF (860 ml) e esfriado até 0°C. Adicionado NBS (236 g, 1,327 mol) e agitado 1 hora a 0°C. Removido o banho de esfriamento e deixado aquecer até a temperatura ambiente. Seguido pela LC até que o material de partida fosse consumido. A solução foi vertida em água fria (2 litros) que contém Na2SO3 (30 g), lavada com MTBE (1 litro)). A mistura foi agitada 10 minutos, depois diluída com MTBE (1,5 litro) e água (500 ml). Separadas as camada e a porção orgânica lavada com água (2 litros). As porções aquosas foram extraídas com MTBE (2 litros). Os extratos orgânicos combinados foram secados em MgSO4 e concentrados a vácuo para fornecer um óleo laranja. Diluídos em hexanos a 50°C (1 litro). Agitados enquanto lentamente deixados esfriar. Os cristais de semente adicionados, e a cristalização começou em torno de 35°C. Agitados durante a noite na temperatura ambiente. Esfriados até -20°C e agitados 20 min. Filtrados, lavado com hexanos a -20°C. Secados sob um saco de nitrogênio para fornecer 1-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)ciclobutanol (172,9 g, 739 mmol, 67 %). O filtrado e todo o material remanescente no frasco foram diluídos em CH2Cl2 e concentrados a vácuo. O hexano adicionado, concentrado até ~ 300 ml esfriado até a temperatura ambiente e os cristais de semente foram adicionados. Começaram a cristalizar. Esfriados até -10°C e filtrados, lavados com hexanos a -10°C. A segunda safra de cristais deixada secar ao ar fornecendo 1-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)ciclobutanol (38,8 g, 166 mmol, 15 %). O líquido percursor da segunda filtração foi concentrado e purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (Biotage EtOAc/Hex) depois secado sob vácuo para fornecer 1-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)ciclobutanol (10,6 g, 45 mmol, 4 %). Em toda parte, obtido 1-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)ciclobutanol (222 g, 948 mmol, 86 %). »H RMN (400 MHz, CDC13) : δ 7,58 (s, 1 H); 3,56 (br s, 1 H); 2,69 - 2,60 (m, 2 H); 2,47 - 2,36 (m, 2 H); 2,09 - 1,87 (m, 2 H). INTERMEDIÁRIO 2: N-(3-bromo-5-metilfenil)-4- (trifluorometil)-pirimidin-2-amina
Uma solução de 3-bromo-5-metilanilina (162,5 g, 873,66 mmol) em 1,4-dioxano (2 litros) foi preparada, e 2-cloro-4-(trifluorometil)- pirimidina (182 g, 994,54 mmol) e ácido metanossulfônico (97,5 g, 1,02 mol) foram adicionados sequencialmente. A solução resultante foi aquecida ao refluxo durante a noite. A mistura resultante foi esfriada e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com 2 litros de água, depois ajustado até o pH 7 - 8 com a solução aquosa de bicarbonato de sódio, seguido pela extração com EtOAc (2 x 2 litros) As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (2 x 2 litros), secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas a vácuo. Isto resultou em N-(3-bromo-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)pirimidin-2- amina (200 g, 602 mmol, 69 %) como um sólido amarelo claro. MS(ESI) : [M + H]+ 334,0. 'll RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,68 (d, J = 4,9 Hz, 1 H); 7,79 (s, 1 H); 7,30 (s, 2 H); 7,10 - 7,06 (m, 2 H); 2,36 (s, 3 H). INTERMEDIÁRIO 3: N-[3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxa-borolan-2-il)fenil]-4-(trifluorometil)pirimidin-2-amina
A uma solução do Intermediário 2 (250 g, 753,01 mmol,) em 1,4-dioxano (3 litros) foram adicionados 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (225 g, 885,83 mmol), KOAc (225 g, 2,30 mol) e Pd(dppf)Cl2 (19 g, 25,23 mmol). A solução resultante foi aquecida ao refluxo durante a noite. O sólido foi filtrado. O filtrado foi descolorido pela passagem através de uma coluna em gel de sílica. As frações foram coletadas e concentradas a vácuo. Isto resultou em 110 g de produto puro e 150 g de produto bruto. O produto bruto foi descolorido mais uma vez com carbono ativo para fornecer um adicional de 125 g de produto puro. Isto resultou em N-[3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]-4-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (235 g, 620 mmol, 82 %) como um sólido branco. MS APCI: [M + H]+ m/z 380. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, ppm) : 1,350 (12 H, s), 2,386 (3 H, s), 6,993 - 7,006 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 7,385 - 7,427 (2H, s,), 7,636 (1 H, s), 7,753 (1 H, s), 8,608 - 8,621 (1 H, d, J = 5,2 Hz). INTERMEDIÁRIO 4: N-[3-metil-5-(1,3-tiazol-5-il)fenil]-4- (trifluoro-metil)pirimidin-2-amina
A uma solução do Intermediário 3 (80 g, 211,08 mmol) em 1,4-dioxano (800 ml) foram adicionados 5-bromo-1,3-tiazol (28 g, 171,78 mmol), Pd(dppf)Cl2 (8 g, 10,62 mmol) e uma solução de carbonato de sódio (44,7 g, 421,70 mmol) em água (447 ml). A solução resultante foi aquecida ao refluxo por uma hora. Depois a mesma foi deixada esfriar e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (500 ml) e filtrado. O filtrado foi lavado com salmoura (2 x 300 ml) e água (2 x 300 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O produto bruto foi recristalizado a partir do EtOAc : DCM na razão de 1 : 5 para obter 34 g de produto. O líquido percursor foi aplicado em uma coluna em gel de sílica e eluído com diclorometano/acetato de etila (2 : 1). Isto resultou em N-[3-metil- 5-(1,3-tiazol-5-il)fenil]-4-(trifluoro-metil)pirimidin-2-amina (42 g, 125 mmol, 73 %) como um sólido amarelo claro. MS APCI: [M + H]+ m/z 337. 1H RMN (400 MHz, CD3COCD3, ppm) : 2,413 (3 H, s), 7,250 - 7,263 (2 H, m), 7,636 (1 H, s), 8,204 - 8,213 (2 H, m), 8,834 - 8,846 (1 H, d, J = 4,8 Hz), 8,970 (1H, s), 9,210 (1 H, br). Atividade de rhSYK = +++. INTERMEDIÁRIO 5: N-(3-bromofenil)-4-(trifluorometil) pirimidin-2-amina Uma solução de 3-bromoanilina (250 g, 1,46 mol) em 1,4- dioxano (2,5 litros) foi preparada, e 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina (267 g, 1,47 mol) e ácido metanossulfônico (155 g, 1,61 mol) foram adicionados sequencialmente. A solução resultante foi aquecida até 100°C durante a noite. A mistura resultante foi esfriada e concentrada a vácuo. O resíduo foi ajustado até o pH 7 - 8 com a solução aquosa de bicarbonato de sódio. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi extraído com EtOAc (4 x 500 ml) As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (2 x 2 litros), secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas a vácuo. Isto resultou em N-(3- bromofenil)-4-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (200 g, 629 mmol, 43 %) como um sólido amarelo claro. MS APCI: [M + 3]+ m/z 319. 'H RMN (500 MHz, CDCl3) : δ 8,68 (d, J = 4,9 Hz, 1 H); 7,95 (s, 1 H); 7,53 - 7,50 (m, 1 H); 7,44 (br s, 1 H); 7,22 (m, 2 H); 7,08 (d, J = 4,9 Hz, 1 H). INTERMEDIÁRIO 6: N-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-fenil]-4-(trifluorometil)pirimidin-2-amina
A uma solução do Intermediário 5 (200 g, 631 mmol,) em 1,4- dioxano (2 litros) foram adicionados 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetra-metil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (177 g, 697 mmol), KOAc (187 g, 1,91 mol) e Pd(dppf)Cl2 (24 g, 32 mmol). A solução resultante foi aquecida até 100°C por 2 horas. A reação foi deixada esfriar, e o sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna em gel de sílica e eluído com acetato de etila/éter de petróleo (1 : 10). Isto resultou em N-[3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-4- (trifluorometil)pirimidin-2-amina (140 g, 384 mmol, 61 %) como um sólido branco. MS APCI: [M + H]+ m/z 366. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : 1,300 (12 H, s), 7,237 - 7,249 (1 H, m), 7,331 - 7,342 (2 H, m), 7,882 - 7,910 (1 H, m), 8,000 (1 H, s), 8,796 - 8,806 (1 H, m), 10,130 (1 H, s). INTERMEDIÁRIO 7: N-[3-(1,3-tiazol-5-il)fenil]-4- (trifluorometil)-pirimidin-2-amina
O Pd(dppf)Cl2 (1,01 g, 1,23 mmol) e o Intermediário 6 (9,0 g, 25 mmol) foram combinados em um frasco e foram evacuados e retro enchidos com nitrogênio (x 3). Adicionados 2-Me THF (90 ml), 5- bromotiazol (4,45 g, 27,1 mmol), e o carbonato de sódio aquoso (24,7 ml, 49,3 mmol) sequencialmente. Selado o frasco e aquecido até 80°C por 15 horas. A solução marrom foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, depois diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas, e a porção aquosa foi extraída com EtOAc (2 x). As porções orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado, depois a salmoura, depois secadas em Na2SO4 e concentradas a vácuo. A trituração com CH2Cl2 e a coleta do sólido bege por intermédio da filtração forneceu 5,94 g do produto desejado. O líquido percursor foi concentrado a vácuo e a purificação subsequente por intermédio da cromatografia de coluna em gel de sílica (CH2Cl2-40 % de EtOAc : CH2Cl2) forneceu um adicional de 1,41 g do produto desejado. No total, N-[3-(1,3-tiazol-5-il)fenil]-4-(tri- fluorometil)pirimidin-2-amina (7,35 g, 22,8 mmol, 93 %) foi isolada como um sólido bege. MS APCI: [M + H]+ m/z 323. 1H RMN (600 MHz, DMSO- D6, ppm) δ 10,32 (s, 1 H), 9,06 (s, 1 H), 8,82 (d, J = 4,8, 1 H), 8,20 (d, J = 8,2, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,64 (d, J = 7,5, 1 H), 7,40 - 7,31 (m, 2 H), 7,27 (d, J = 4,9, 1 H). Atividade de rhSYK = ++. INTERMEDIÁRIO 9: N-[3-(2-bromo-1,3-tiazol-5-il)-5- metilfenil]-4-(tri-fluorometil)pirimidin-2-amina
A diisopropilamida de lítio (1,8 M em THF/heptano/etil- benzeno, 11,4 ml, 20,5 mmol) foi esfriada até -70°C. O Intermediário 4 (2,3 g, 6,8 mmol) em THF (23 ml) foi adicionado lentamente em 15 minutos, mantendo a temperatura a -65°C. A reação foi deixada agitar por 30 minutos seguindo a adição e depois o bromo (0,53 ml, 10,3 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada por 30 minutos e depois extinta com 20 ml de água e aquecida até a temperatura ambiente. A reação foi diluída com EtOAc (50 ml). As camadas foram separadas e a porção orgânica foi lavada com Na2SO3 (10 % aquoso), salmoura, secada em MgSO4 e concentrada a vácuo. A purificação por intermédio da cromatografia de coluna (ISCO, carga seca com gel de sílica, Hexano-50 % de EtOAc : Hexano) para fornecer N-[3-(2-bromo- 1,3-tiazol-5-il)-5-metilfenil]-4-(tri-fluorometil)pirimidin-2-amina (1,88 g, 4,53 mmol, 66 %). MS APCI: [M + H]+ m/z 414,8, 416,8. 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ 8,64 (d, J = 4,9, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,05 (t, J = 6,4, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 2,38 (s, 3 H). INTERMEDIÁRIO 10: N-[3-bromo-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-4-(trifluorometil)pirimidin-2-amina
Etapa 1: A uma solução de 3,5-dibromoanilina (4,47 g, 17,8 mmol) e 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina (2,36 ml, 19,6 mmol) foi adicionado ácido p-toluenossulfônico (4,06 g, 21,4 mmol), resultando na formação de uma suspensão espessa. Esta mistura foi aquecida até 100°C durante a noite, durante o que a mesma tornou-se uma solução vermelho profunda. A mistura foi diluída com 200 ml de EtOAc e lavada com 200 ml de NaHCO3 sat. (aq) e 200 ml de salmoura. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. A purificação pela cristalização em gel de sílica (220 g; peso da carga/tolueno; 100:0 até 85 : 15 Hexanos : EtOAc em 45 minutos) forneceu N-(3,5-dibromofenil)-4-(trifluorometil) pirimidin-2- amina (5,85 g, 14,7 mmol, 83 %) como um sólido amarelo claro. MS APCI: [M + H]+ m/z 397,8. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,72 (d, J = 4,9 Hz, 1 H); 7,84 (s, 2 H); 7,39 (s, 1 H); 7,34 (s, 1 H); 7,14 (d, J = 4,9 Hz, 1 H).
Etapa 2: A uma solução do produto da Etapa 1 (2,0 g, 5,0 mmol) em DMSO (10,1 ml) foram adicionados 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,4 g, 5,5 mmol), KOAc (1,48 g, 15,1 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (123 mg, 0,151 mmol), e a mistura foi aquecida até 125°C por 30 minutos em micro-onda. A mistura foi diluída com 100 ml de EtOAc e lavada com 2 x 100 ml 1:1 H2O : salmoura. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. A purificação pela cristalização em gel de sílica (80 g; peso da carga/CH2Cl2; 100 : 0 a 70 : 30 Hexanos : EtOAc em 40 minutos) forneceu N-[3-bromo-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-4-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (755 mg, 1,70 mmol, 34 %) como um sólido branco amarelado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,86 (d, J = 4,9, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,32 (d, J = 4,9, 1 H), 1,34 (s, 12 H). INTERMEDIÁRIO 11: N-[3-bromo-5-(1,3-tiazol-5-il)fenil]-4- (trifluoro-metil)pirimidin-2-amina Uma solução de Pd(OAc)2 (19 mg, ,085 mmol) e butil di-1- adamantil fosfina (61 mg, 0,18 mmol) em THF (12,8 ml) foi agitada por 15 minutos. O Intermediário 10 (755 mg, 1,70 mmol), 5-bromo-1,3-tiazol (760 μl, 8,50 mmol), fluoreto de potássio (296 mg, 5,10 mmol), e água (4,25 ml) foram depois adicionados, e a mistura foi aquecida até 75°C durante a noite. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com 100 ml de EtOAc e lavada com 100 ml de salmoura. Um sólido amarelo brilhante permaneceu não dissolvido nas paredes do funil de separação, que foi assim enxaguado com 100 ml de THF. Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4) e concentrados a vácuo. A purificação pela cristalização em gel de sílica (40 g; carga seca; 100 : 0 a 50 : 50 Hexanos : EtOAc em 25 minutos) forneceu N-[3-bromo-5-(1,3-tiazol-5-il)fenil]-4- (trifluorometil)pirimidin-2-amina (449 mg, 1,12 mmol, 66 %) como um sólido branco amarelado. MS APCI: [M + H]+ m/z 403,0. 1H RMN (400 MHz,(CD3)2CO) : δ 9,46 (s, 1 H); 9,03 (s, 1 H); 8,89 (d, J = 4,9 Hz, 1 H); 8,32 - 8,26 (m, 2 H); 8,16 (s, 1 H); 7,59 (s, 1 H); 7,33 (d, J = 4,9 Hz, 1 H). Atividade de rhSYK = ++. INTERMEDIÁRIO 15: 1-[5-(3-amino-5-metilfenil)-1,3-tiazol- 2-il]ciclo-butanol
Etapa 1: O Dioxano (720 ml) em um frasco de fundo redondo de três boca de 1 litro foi desgaseificado por 30 minutos. 3-Bromo-5- metilanilina (60 g, 193 mmol), (bispinacolato)diboro (96 g, 377 mmol), acetato de potássio (42,7 g, 435 mmol), X-Phos (8,3 g, 17,41 mmol) e Pd2dba3 (3,99 g, 4,35 mmol) foram adicionados ao solvente desgaseificado sob N2 (g). Depois da agitação por 10 minutos na temperatura ambiente, a mistura de reação foi aquecida até uma temperatura interna de 80°C. Depois de cerca de 4 horas, a manta de aquecimento foi removida e substituída com um banho de água gelada. A mistura de reação foi esfriada até 30°C, e foi depois filtrada através de uma almofada de celite (lavagem com 500 ml de MTBE). Isto foi transferido a um funil de separação de 4 litros que contém tampão de fosfato de 500 ml no pH 8, 500 ml de salmoura, e um adicional de 500 ml de MTBE. As camadas foram cortadas e as orgânicas lavadas com 1 litro de uma mistura 1:1 de salmoura e água. As camadas aquosas foram combinadas e sequencialmente reextraídas com um segunda porção de MTBE de 500 ml. Os orgânicos combinados foram tratados com 100 g de MgSO4 e a mistura resultante agitada por 20 minutos. Esta foi depois filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado pela cristalização em gel de sílica (Biotage, de 0 a 25 % de acetato de etila em hexanos) para produzir 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina (66 g, 255 mmol, 88 %) como um óleo laranja claro. MS APCI: [M + H]+ m/z 234,2.
Etapa 2: A um frasco de fundo redondo de três bocas de 500 ml foram adicionados 2-metil THF (720 ml) e uma solução aquosa de carbonato de sódio (2 M, 367 ml, 734 mmol). A solução foi desgaseificada por 30 minutos. O produto da Etapa 1 (90 g, 367 mmol), o Intermediário 1 (86 g, 367 mmol) e PdCl2(dppf) (8,05 g, 11 mmol) foram adicionados à solução desgaseificada sob N2 (g). A mistura resultante foi agitada por 5 minutos na temperatura ambiente e foi depois aquecida até 80°C. Depois de cerca de 9 horas, a manta de aquecimento foi removida e a reação foi esfriada até 30°C. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de SolkaFloc utilizando água (500 ml) e acetato de etila (500 ml) para completar a transferência. O filtrado foi depois transferido a um funil de separação, usando um adicional de 500 ml de acetato de etila e 250 ml de salmoura para completar a transferência. As camadas foram cortadas, a orgânica lavada com um mistura de água e salmoura (500 ml e 250 ml, respectivamente), e depois a aquosa foi reextraída com acetato de etila (400 ml). Os orgânicos foram combinados, secados em MgSO4 (100 g), filtrados e concentrados a vácuo para produzir um sólido cristalino marrom. Este material foi recristalizado a partir do acetato de etila quente (250 ml a 60°C), usando hexanos como um contra-solvente (750 ml) para produzir 1-[5-(3-amino-5-metilfenil)-1,3-tiazol- 2-il]ciclobutanol (88 g, 338 mmol, 92 %). MS APCI: [M + H]+ m/z 261,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) δ 7,87 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 6,34 (s, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 2,52 - 2,48 (m, 2 H), 2,31 (q, J = 9,3, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 1,93 - 1,80 (m, 2 H). INTERMEDIÁRIO 16: 3-Metil-5-(1,3-tiazol-5-il)anilina 3-Metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (20,98 g, 90 mmol), 5-bromotiazol (8,85 ml, 99 mmol), e carbonato de sódio (90 ml, 180 mmol) foram combinados em um frasco. 2-Metil-THF (326 ml) foi adicionado e o frasco foi desgaseificado com N2 por 1,5 hora antes que o complexo de dicloreto de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) diclorometano (3,67 g, 4,50 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida até 100°C durante a noite e foi depois esfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite, lavagem com acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi re- extraída com acetato de etila, secada em Na2SO4, e concentrada. O resíduo foi purificado pela cristalização (0 a 40 % de acetato de etila em hexanos). 3- Metil-5-(1,3-tiazol-5-il)anilina foi isolada como um sólido marrom amarelado (15,33 g, 81 mmol, 90 %). MS ESI: [M + H]+ m/z 191,1. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,71 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 3,71 (s, 2 H), 1,79 (s, 3 H). INTERMEDIÁRIO 18: 4-metil-N-[3-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirimidin-2-amina
Etapa 1: O ácido acético (0,234 ml, 4,08 mmol) foi adicionado a 2-cloro-4-metilpirimidina (0,5 g, 3,89 mmol) e 3-bromo-5-metilanilina (1,096 g, 3,89 mmol) colocado em suspensão em dioxano (7,78 ml). A reação foi aquecida até 120°C durante a noite. Depois, a reação foi esfriada até a temperatura ambiente e foi diretamente purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com acetato de etila/hexanos para dar N-(3- bromo-5-metilfenil)-4-metilpirimidin-2-amina (1,08 g, 3,89 mmol, quant.) como um sólido branco. MS ESI: [M + H]+ m/z 278,0 e 280,0.
Etapa 2: Um frasco de 40 ml foi carregado com o produto da Etapa 1 (500 mg, 1,798 mmol), bis(pinacolato)diboro (502 mg, 1,977 mmol), complexo de dicloreto de 1,1’-bis-(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) dicloro-metano (44,0 mg, 0,054 mmol) e acetato de potássio (529 mg, 5,39 mmol). A mistura sólida foi dissolvida com DMSO (7,19 ml) e foi aquecida até 120°C. Depois da agitação por 2 horas, a mistura foi esfriada até a temperatura ambiente. A reação foi diluída com acetato de etila, lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura. Os orgânicos foram secados em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com acetato de etila em hexanos para dar o 4-metil-N-[3-metil- 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirimidin-2-amina (331 mg, 1,018 mmol, 56,6 % de rendimento) como um óleo laranja. MS ESI: [M + H]+ m/z 326,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) δ 9,40 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,77 (s, 2 H), 7,07 (s, 1 H), 6,70 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 2,33 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 1,27 (s, 12 H). INTERMEDIÁRIO 19: 4-metil-N-[3-metil-5-(1,3-tiazol-5- il)fenil]-pirimidin-2-amina
Um frasco de micro-onda foi carregado com o Intermediário 18 (218 mg, 0,670 mmol), 5-bromo-1,3-tiazol (59,9 μl, 0,670 mmol), Pd2(dba)3 (30,7 mg, 0,034 mmol), X-Phos (32,0 mg, 0,067 mmol) e carbonato de césio (437 mg, 1,341 mmol). O sistema foi purgado e fluxado com Ar(g) quatro vezes antes de adicionar o dioxano (918 μl) e água (92 μl). Mais uma vez, o sistema foi purgado e fluxado cinco vezes antes de selar o frasco e aquecer a 100°C. A LCMS mostrou ~ 60 do produto desejado, ~ 35 % do produto desborolado e o material de partida não reagido remanescente. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, filtrada através um tampão de celite e concentrada. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (Biotage, de 0 a 20 % de acetato de etila em hexanos) para produzir 4-metil-N-[3-metil-5-(1,3-tiazol-5-il)fenil]pirimidin-2- amina (105 mg, 0,372 mmol, 55,5 %). MS ESI: [M + H]+ m/z 283,0. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) δ 9,60 (s, 1 H), 9,04 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 6,6, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 6,75 (d, J = 6,3, 1 H), 2,37 (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H). INTERMEDIÁRIO 20: 4-metóxi-N-[3-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirimidin-2-amina
Etapa 1: Um frasco de microonda de 10 a 20 ml foi carregado com 2-cloro-4-metoxipirimidina (0,835 g, 5,78 mmol), 3-bromo-5- metilanilina (1,075 g, 5,78 mmol), ácido acético (0,347 ml, 6,06 mmol) e dioxano (11,55 ml). O sistema foi purgado e fluxado com Ar(g) três vezes antes de selar e aquecer até 120°C por 3 horas. A mistura foi esfriada e agitada durante a noite. Os sólidos marrom claros foram coletados pela filtração e foram secados em uma estufa a vácuo durante a noite para produzir N-(3-bromo-5-metilfenil)-4-metoxipirimidin-2-amina (1,7 g, 5,78 mmol, 100 % de rendimento) como um sólido castanho. MS ESI: [M + H]+ m/z 296,0.
Etapa 2: Um frasco de microonda de 10 a 20 ml foi carregado com o produto da Etapa 1 (1,6 g, 5,44 mmol), bispinacolatodiboro (1,519 g, 5,98 mmol), complexo de dicloreto de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio (II) diclorometano (0,133 g, 0,163 mmol), acetato de potássio (1,602 g, 16,32 mmol) e DMSO (10,88 ml). O sistema foi fluxado e purgado cinco vezes com Ar(g) antes de selar o frasco e aquecer até 120°C por uma hora. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, filtrada através de um tampão de celite e foi concentrada até a secura. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (Biotage, de 5 a 60 % de acetato de etila em hexanos) para produzir 4-metóxi- N-[3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-pirimidin-2- amina (900 mg, 2,64 mmol, 48,5 % de rendimento) como um sólido castanho. MS ESI: [M + H]+ m/z 342,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,46 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 5,8, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 6,25 (d, J = 5,8, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 1,26 (s, 12 H). INTERMEDIÁRIO 21: 4-metóxi-N-[3-metil-5-(1,3-tiazol-5- il)fenil]-pirimidin-2-amina A um frasco de fundo redondo foram adicionados 2-cloro-4- metoxipirimidina (1,58 g, 10,93 mmol), o Intermediário 20 (2g, 10,51 mmol), carbonato de césio (6,85 g, 21,02 mmol) e o dioxano desgaseificado (105 ml). O sistema foi fluxado e purgado com Ar(g) e acetato de paládio (II) (0,236 g, 1,051 mmol) e Xantfos (0,912 g, 1,577 mmol) foram adicionados. O sistema foi fluxado e purgado novamente três vezes com Ar(g) e depois foi aquecido até 90°C por 2 horas. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diretamente purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica (0 até 100 %, acetato de etila 10:1: metanol em hexanos) para produzir 4-metóxi-N-[3-metil-5-(1,3- tiazol-5-il)fenil]pirimidin-2-amina (3,1 g, 10,39 mmol, 99 %). MS ESI: [M + H]+ m/z 299,1. 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ 8,72 (s, 1H), 8,13 (d, J = 5,7, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 6,21 (d, J = 5,7, 1 H), 3,98 (s, 3H), 2,37 (s, 3H). INTERMEDIÁRIO 24: 2,2-dimetil-4- oxocicloexanocarboxilato de metila
Etapa 1: 3-oxobutanoato de metila (232 g, 2,00 mol) e paraformaldeído (30 g, 999,00 mmol) foram combinados, e à mistura foi adicionada piperidina (10 g, 117,44 mmol). A solução resultante foi agitada por 2 horas a 0°C. A solução foi aquecida até 60°C por 2 horas. Extraída com Et2O (3 x), e as camadas orgânicas foram combinadas e secadas em Na2SO4. Filtradas e concentradas a vácuo. Isto resultou em 370 g (bruto) de 2-metil-6- oxocicloex-1-eno-1,3-dicarboxilato de dimetila como um óleo marrom. MS: [M + H]+ m/z 227.
Etapa 2: A uma solução de metanolato de sódio (90 g, 1,67 mol) em metanol (300 ml) foi adicionado o produto da Etapa 1 (150 g, 663,04 mmol) em metanol (150 ml) às gotas com agitação em 30 minutos. A solução resultante foi aquecida até 80°C por 30 minutos e a mistura foi concentrada a vácuo. A mistura de reação foi depois extinta pela adição de H2O/gelo (120 ml), depois diluída com ácido acético (130 ml). A solução resultante foi extraída com Et2O (3 x), e as camadas orgânicas foram combinadas e secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O produto final foi purificado pela destilação sob pressão reduzida (5 mm Hg) e a fração foi coletada a 110 ~ 120°C. Isto resultou em 100 g (88 %) de 2-metil-4-oxocicloex-2- enocarboxilato de metila como um óleo amarelo. MS: [M + H]+ m/z 169.
Etapa 3: O iodeto de cobre (121,8 g, 639,54 mmol) foi adicionado ao Et2O (800 ml). O metillítio (1,6 M em éter dietílico, 800 ml, 1,28 mol) foi adicionado às gotas a -40°C em 3 horas. Adicionada uma solução do produto da Etapa 2 (53,8 g, 319,88 mmol) em Et2O (400 ml) a - 40°C em 2 minutos. A solução resultante foi agitada 5 horas a -20°C. Extinta por meio de adição do cloreto de amônio aquoso saturado (2,5 litros). Extraída com EtOAc (3 x 2 litros). Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado eluindo através de uma coluna em gel de sílica com um sistema de solvente 1:20 de EtOAc/PE. Isto resultou em 45 g (73 %) de 2,2-dimetil-4- oxocicloexanocarboxilato de metila como um óleo amarelo. MS: [M + H]+ m/z 185. 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ 3,49 (s, 3H), 2,43 - 2,40 (m, 1 H), 2,35 - 2,29 (m, 1 H), 2,21 - 2,17 (m, 1 H), 2,11 - 2,04 (m, 1 H), 2,00 - 1,96 (m, 1 H), 1,91 - 1,85 (m, 1 H), 0,85 (s, 3H), 0,77 (s, 3H). INTERMEDIÁRIO 25: cis-4-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-4- hidróxi-2,2-dimetilcicloexanocarboxilato de metila racêmico
Etapa 1: n-Butillítio (2,2 ml, 5,5 mmol, solução 2,5 M em hexanos) foi adicionada às gotas em 12 minutos a uma solução de tiazol (0,515 g, 6,05 mmol) em tetraidrofurano (15 ml) a -78°C. Depois de 30 minutos, a suspensão amarela opaca foi transferida em 5 minutos por intermédio de uma cânula esfriada com gelo seco a uma solução do Intermediário 24 (1,013 g, 5,5 mmol) em tetraidrofurano (15 ml) a -78°C. A solução amarela resultante foi mantida a -78°C por uma hora, movida para um banho a 0°C por 15 minutos, e depois retro esfriada até -78°C. A solução saturada aquosa de cloreto de amônio (10 ml) foi adicionada e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. A mistura bifásica foi particionada entre acetato de etila (50 ml) e água (5 ml); as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio, filtradas, e concentradas. O material bruto foi purificado por intermédio da cromatografia em gel de sílica (coluna Biotage 100 g SNAP, 90 : 10 até 65 : 35 Hexano : acetato de etila) para produzir cis-4-hidróxi-2,2- dimetil-4-(1,3-tiazol-2-il)cicloexanocarboxilato de metila racêmico como um sólido branco (1,08 g, 73 % de rendimento). MS APCI: [M + H]+ m/z 270,1.
Etapa 2: A uma solução do produto da Etapa 1 (0,35 g, 1,3 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,9 ml) foi adicionada N- bromossuccinimida (0,254 g, 1,429 mmol). Depois de três horas uma porção adicional de N-bromossuccinimida (0,046 g, 0,258 mmol) foi adicionada. Depois de um adicional de uma hora, a mistura de reação foi particionada entre acetato de etila (25 ml), tiossulfato de sódio saturado aquoso (10 ml), e água (5 ml). As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com água (3 x 5 ml) e salmoura (10 ml), secada em sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. A reação bruta foi purificada por intermédio da cromatografia em sílica (Coluna Biotage 100 g SNAP, 95 : 5 até 75 : 25 Hexano : acetato de etila) para produzir cis-4-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-4-hidróxi-2,2- dimetilcicloexanocarboxilato de metila racêmico como um sólido branco (286,8 mg, 63 % de rendimento). MS APCI: [M + H]+ m/z 348,0, 350,0. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) : δ 7,58 (s, 1 H); 3,69 (s, 3 H); 2,45 (s, 1 H); 2,36 (m, 1 H); 2,21 (m, 1 H); 1,94 (m, 3 H); 1,75 (m, 2 H); 1,19 (s, 3 H); 1,06 (s, 3 H). INTERMEDIÁRIO 26: 5-Bromo-2-(1-metoxiciclobutil)-1,3- tiazol O hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo mineral) (47,0 mg, 1,175 mmol) foi adicionado a uma solução a 0°C do Intermediário 1 (250 mg, 1,068 mmol) em DMF (3 ml) e THF (3 ml) e a mistura foi deixada reagir por uma hora. O iodeto de metila (0,080 ml, 1,281 mmol) foi adicionado e a mistura ainda reagida por 2 horas. A mistura de reação foi vertida em NH4Cl aquoso diluído e extraída duas vezes com éter dietílico. A fração orgânica foi concentrada e o resíduo foi passado através de um tampão de sílica eluindo com acetato de etila:Hexano 1:10 para produzir 2-bromo-5-(1- metoxiciclobutil)-1,3-tiazol (225 mg, 85 %). 1H RMN (500 MHz, (CD3)2CO) : δ 7,73 (s, 1 H); 3,19 (s, 3 H); 2,54 - 2,40 (m, 4 H); 1,92 - 1,82 (m, 2 H). INTERMEDIÁRIO 27: 2-cloro-4-etilpirimidina
O brometo de etilmagnésio (1,0 M em THF, 71,4 ml, 71,4 mmol) foi adicionado às gotas a uma solução a -78°C de 2,4-dicloro- pirimidina (10 g, 67,1 mmol) em THF (125 ml). Depois da agitação por 1 hora, NH4Cl saturado aquoso foi adicionado a -78°C e a reação foi deixada atingir to come até a temperatura ambiente com agitação. Depois, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado, depois secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com acetato de etila e Hexanos para fornecer 2-cloro-4-etilpirimidina (5,031 g, 18,70 mmol, 27,9 %) como um uma mistura regioisomérica 53:47. INTERMEDIÁRIO 29: 2-cloro-4-ciclopropilpirimidina
A 2,4-Dicloropirimidina (15 g, 101 mmol), ácido ciclopropil- borônico (8,65 g, 101 mmol), aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (8,22 g, 10,07 mmol), e fosfato de potássio (53,4 g, 252 mmol) foram combinados em um frasco de fundo redondo de 1 litro. O THF (503 ml) foi adicionado e a suspensão foi aquecida ao refluxo com agitação durante a noite. A reação foi depois esfriada até a temperatura ambiente, concentrada até ~ 100 ml sob pressão reduzida, extraída com acetato de etila, lavada com NaHCO3 aquoso saturado, salmoura, secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com acetato de etila em hexanos para dar o 2-cloro-4- ciclopropilpirimidina (10,124 g, 58,3 mmol, 57,9 %) como uma mistura de regioisômeros 89:11. INTERMEDIÁRIO 32: 4-metil-N-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]pirimidin-2-amina
A um frasco que contém 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina (1,50 g, 6,85 mmol) e 2-cloro-4-metilpirimidina (1,01 g, 7,87 mmol) foram adicionados dioxano (69 ml) e ácido metanossulfônico (0,51 ml, 7,87 mmol). A reação foi aquecida a 100°C durante a noite. A reação foi depois esfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, lavada com água, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A cromatografia cintilante foi usada para purificação para produzir 4-metil-N-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]pirimidin-2-amina (1,23 g, 3,95 mmol, 58 % de rendimento). MS ESI: [M + H]+ m/z 312. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,48 (s, 1 H), 8,30 (d, J = 5,0, 1 H), 7,98 (d, J = 8,0, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,29 - 7,20 (m, 2 H), 6,71 (d, J = 5,0, 1 H), 2,33 (s, 3 H), 1,28 (s, 12 H). INTERMEDIÁRIO 35: 4-Etil-N-[3-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirimidin-2-amina
Etapa 1: A um frasco de 3 bocas de 1 litro que contém 3- bromo-5-metilanilina (60 g, 290 mmol), bis(pinacolato)diboro (96 g, 377 mmol), 2-dicicloexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenila (8,3 g, 17,4 mmol), paládio de dibenzilidenoacetona (3,99 g, 4,35 mmol), e acetato de potássio (42,7 g, 435 mmol) foi adicionado 1,4-dioxano (720 ml) que foi desgaseificado por intermédio de pulverização com nitrogênio por 30 minutos. Depois de fluxar o frasco com nitrogênio por 2 minutos, a reação foi aquecida até uma temperatura interna de 80°C por 44 horas. No aquecimento, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite, e depois o Celite foi lavado com éter metil terc-butílico (500 ml). A solução resultante foi diluída com éter metil terc-butílico (500 ml), tampão de fosfato no pH 8 (500 ml), e salmoura (500 ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com uma solução de salmoura semi-saturada (1 litro). As camadas aquosas, que foram mantidas separadamente, foram sequencialmente re-extraídas com éter metil terc-butílico (500 ml). Os orgânicos combinados foram secados em sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados. O material bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica (0 a 90 % de acetato de etila/hexanos) e o sólido laranja claro resultante foi secado durante a noite sob nitrogênio para dar o 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina (67,7 g, 255 mmol, 88 % de rendimento, 90 % de pureza). MS ESI: [M + H]+ m/z 234,1.
Etapa 2: Uma solução de 2-cloro-4-etila pirimidina (0,98 g, 7,00 mmol), o produto da Etapa 1 (1,794 g, 7,70 mmol), e ácido metanossulfônico (0,50 ml, 7,70 mmol) em 1,4-dioxano (30 ml) foi selada em um frasco de pressão de tampa com rosca e aquecida a 110°C por 15 horas. O frasco foi esfriado, uma porção adicional de 2-cloro-4-etil pirimidina (0,145 g, 1,05 mmol) foi adicionada, e o frasco foi resselado e aquecido por um outro adicional de 6,5 horas. A mistura de reação foi esfriada, diluída com acetato de etila (70 ml), lavada com a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (25 ml) e salmoura (25 ml), secada em sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. O sólido marrom avermelhado resultante 4-etil-N-[3-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-pirimidin-2-amina (3,44 g como uma mistura 80 : 20 p/p com 1,4-dioxano) foi usado sem outra purificação. MS ESI: [M + H]+ m/z 340,1 INTERMEDIÁRIO 36: N-[3-Ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-4-metilpirimidin-2-amina
Etapa 1: Uma solução de 3,5-dibromoanilina (2,93 g, 11,67 mmol), 2-cloro-4-metil pirimidina (1,5 g, 11,67 mmol), e ácido acético (0,701 ml, 12,25 mmol) em 1,4-dioxano (23,5 ml) foi selada em um vaso de pressão sob uma atmosfera de argônio e aquecida a 120°C por 17 horas. Depois de ser esfriada até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi particionada entre acetato de etila (100 ml) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (40 ml). As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. A cromatografia cintilante em gel de sílica (de 10 % a 30 % de acetato de etila/hexanos) produziu N-(3,5-dibromofenil)-4-metilpirimidin-2-amina (3,6 g, 9,97 mmol, 85 % de rendimento, 95 % de pureza) como um sólido amarelo claro. MS ESI: [M + H]+ m/z 343,8.
Etapa 2: Uma mistura de 1,4-dioxano (40 ml) e o carbonato de sódio aquoso (2 M, 10,50 ml, 20,99 mmol) foi pulverizada com argônio por 15 minutos e depois vertida em um frasco que contém o produto da Etapa 1 (3,6 g, 9,97 mmol, 85 % de rendimento, 95 % de pureza) e o aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,686 g, 0,840 mmol). O ácido ciclopropil borônico (1,037 g, 12,07 mmol) foi adicionado seguido por um condensador e o sistema completo foi colocado sob argônio por intermédio de cinco ciclos de vácuo/fluxo de argônio. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 18 horas e depois esfriada até a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (100 ml) e o bicarbonato de sódio saturado aquoso. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por intermédio da HPLC de fase reversa (de 45 a 80 % acetonitrila / água com um tampão TFA a 0,10 %). As frações que contém o produto desejado foram diluídas com acetato de etila e o bicarbonato de sódio saturado aquoso. A camada orgânica foi separada, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para dar N-(3-bromo-5-ciclopropilfenil)-4-metilpirimidin-2-amina (443,6 mg, 1,31 mmol, 13 % de rendimento) como um óleo marrom. MS ESI: [M + H]+ m/z 306,0.
Etapa 3: Uma solução do produto da Etapa 2 (443,6 mg, 1,458 mmol), Bis(pinacoloato)diboro (407 mg, 1,604 mmol), o aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (119 mg, 0,146 mmol), e acetato de potássio (429 mg, 4,37 mmol) em sulfóxido de dimetila foi aquecida sob argônio em um microonda por 10 minutos a 150°C. A mistura de reação foi diluída com éter dietílico (40 ml), acetato de etila (40 ml), e a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (30 ml) e depois filtrada para remover quaisquer sólidos que não dissolveram. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (3 x 25 ml) e salmoura (25 ml), secada em sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. O produto bruto resultante foi purificado por intermédio da cromatografia em sílica (de 5 a 30 % de acetato de etila/hexanos) para fornecer N-[3-ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]-4-metilpirimidin-2-amina (186,1 mg, 0,53 mmol, 36 % de rendimento, cerca de 75 % puro) como um sólido branco. O material foi usado nas etapas subsequentes nesta forma bruta. MS ESI: [M + H]+ m/z 352,2. INTERMEDIÁRIO 39: (4-Difluorometil-pirimidin-2-il)-[3- metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-amina
Etapa 1: A uma solução de anidrido difluoroacético (50 g, 287 mmol) em CH2Cl2 (300 ml) esfriada até -20°C foi adicionado DMAP (0,351 g, 2,87 mmol) seguido pela adição de éter etil vinílico (13,8 ml, 144 mmol) em uma taxa tal que a temperatura interna não excedeu -10°C. Quando completa o frasco foi agitado a 0°C por 12 horas antes de aquecer lentamente até a temperatura ambiente durante as 6 horas seguintes. A água junto com CH2Cl2 foram adicionados, as camadas separadas e a orgânica lavada sequencialmente com NaHCO3 aquoso saturado e depois salmoura. A camada orgânica foi secada com MgSO4, filtrada, concentrada a vácuo. O resíduo foi subsequencialmente absorvido em EtOH (162 ml), imerso em um banho de água gelada e depois uréia (17,25 g, 287 mmol) seguida pelo HCl conc. (43 ml) foram adicionados em uma taxa tal que a temperatura interna não excedeu 20°C. Quando a adição foi completa, o banho de esfriamento foi removido e a mistura resultante agitada por 18 horas antes da concentração a vácuo. O EtOH foi adicionado e a mistura concentrada uma segunda vez, depois repetido 2 x com EtOAc. O resíduo foi diluído com EtOAc (100 ml), a mistura heterogênea agitada por 10 minutos e depois o solvente decantado Isto foi repetido duas vezes mais depois o sólido marrom claro foi secado sob vácuo por 48 horas antes da diluição com oxicloreto de fósforo (215 ml, 2310 mmol). A suspensão resultante foi aquecida até 105°C por 90 minutos tempo durante o qual foi observado que a mesma tornou-se homogênea. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, cuidadosamente vertida em um frasco esfriado de 4 litros que contém 2 litros de gelo e uma sonda de temperatura. A mistura foi agitada por 1 hora até que a exoterma tenha cessado tempo no qual os conteúdos foram transferidos a um funil de separação com CH2Cl2 adicional. As camadas foram cortadas, a camada aquosa extraída com CH2Cl2 (2 x), depois os orgânicos combinados foram secados com MgSO4, filtrados e concentrados a vácuo (200 Torr, 40°C) para um óleo laranja. O produto foi colocado sob vácuo por 1 minutos para produzir 2-cloro-4-difluorometil-pirimidina (31 g, solução a 62,5 % em peso em CH2Cl2 por 1H RMN, 118 mmol). 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ 8,82 (d, J = 5,0, 1 H), 7,57 (d, J = 5,0, 1 H), 6,51 (t, J = 54,4, 1 H).
Etapa 2: O produto da Etapa 1 (4,75 g, 23 mmol) e 3-bromo-5- metilanilina (5,59 g, 30 mmol) foram diluídos com dioxano (33 ml) ao qual AcOH (1,32 ml, 23 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida ao refluxo e a agitação mantida por 30 horas depois que a mesma foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com CH2Cl2 e absorvida em sílica antes da a purificação pela cromatografia cintilante para produzir N-(3-bromo-5- metilfenil)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amina (5,2 g, 16,6 mmol). 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ 8,58 (d, J = 4,9, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,06 - 6,92 (m, 2 H), 6,50 - 6,27 (m, 1 H), 2,30 (s, 3 H).
Etapa 3: O produto da Etapa 2 (0,5 g, 1,6 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,465 g, 1,83 mmol), acetato de potássio (0,469 g, 4,78 mmol) e o aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,065 g, 0,08 mmol) foram diluídos com o dioxano desgaseificado (3,5 ml) e aquecidos ao refluxo por 2 horas depois re-esfriados até a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com CH2Cl2 e a água foi adicionada. As camadas foram cortadas, a orgânica secada com MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo, e o resíduo bruto purificado pela cromatografia cintilante para produzir (4-difluorometil- pirimidin-2-il)-[3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]- amina (550 mg, 1,52 mmol) MS ESI: [M + H]+ m/z 362,1. 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ 8,56 (d, J = 4,1, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 6,94 (d, J = 4,2, 1 H), 6,38 (t, J = 55,0, 1 H), 2,36 (s, 3H), 1,33 (s, 12H). INTERMEDIÁRIO 41: N-[3-ciclopropil-5-(1,3-tiazol-5- il)fenil]-4-(tri-fluorometil)pirimidin-2-amina
A um frasco foram adicionados N-[3-(bromometil)-5-(1,3- tiazol-5-il)fenil]-4-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (523 mg, 1,30 mmol), o ácido ciclopropil borônico (336 mg, 3,91 mmol), fosfato de potássio (968 mg, 4,56 mmol), Pd(OAc)2 (15 mg, 0,07 mmol) e tricicloexilfosfina (37 mg, 0,13 mmol). O tolueno desgaseificado (10 ml) e a água (0,5 ml) foram adicionados e a solução foi evacuada e depois purgada com argônio 5 vezes. A mistura foi depois aquecida em microonda a 130°C por 30 minutos. A reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A cromatografia cintilante foi usada para purificação para produzir N-[3-ciclopropil-5-(1,3-tiazol-5-il)fenil]-4- (trifluorometil)pirimidin-2-amina (384 mg, 1,06 mmol, 81 % de rendimento). MS ESI: [M + H]+ m/z 363. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,23 (s, 1 H), 9,06 (s, 1 H), 8,83 (d, J = 4,8, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,28 (d, J = 4,9, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 2,03 - 1,80 (m, 1 H), 1,05 - 0,92 (m, 2H), 0,78 - 0,61 (m, 2H). INTERMEDIÁRIO 43: 4-ciclopropil-N-[3-metil-5-(1,3-tiazol- 5-il)fenil]-pirimidin-2-amina
A uma solução de 4-ciclopropil-N-(3-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina (750 mg, 2,14 mmol) em 2-metil tetraidrofurano (10,7 ml) foram adicionados 5-bromo- tiazol (406 mg, 2,35 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (87 mg, 0,11 mmol), e o carbonato de sódio aquoso (2 M, 2,14 ml). A reação foi selada e purgada com N2 por 5 minutos. A reação foi agitada a 80°C por 16 horas e esfriados até a temperatura ambiente. A água foi adicionada e extraída com EtOAc (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (sulfato de magnésio), concentradas, e purificadas pela cromatografia cintilante para produzir 4- ciclopropil-N-[3-metil-5-(1,3-tiazol-5-il)fenil]pirimidin-2-amina (600 mg, 1,95 mmol, 91 % de rendimento) como um sólido branco amarelado. MS ESI: [M + H]+ m/z 309,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,49 (s, 1 H), 9,06 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 5,0, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 6,82 (d, J = 5,0, 1 H), 2,29 (s, 3H), 2,00 (m, 1 H), 1,17 - 0,93 (m, 4H). INTERMEDIÁRIO 44: 4-isopropil-N-(3-metil-5-(tiazol-5- il)fenil)-pirimidin-2-amina
A uma solução de 4-isopropil-N-(3-metil-5-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina (500 mg, 1,42 mmol) em 2-metil tetraidrofurano (7,1 ml) foram adicionados 5-bromo-tiazol (318 mg, 1,84 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (58 mg, 0,07 mmol), e o carbonato de sódio aquoso (2 M, 1,42 ml). A reação foi selada e purgada com N2 por 5 minutos. A reação foi agitada a 80°C por 16 horas e esfriada até a temperatura ambiente. A água foi adicionada e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, concentradas a vácuo, e purificadas pela cromatografia cintilante para dar o 4-isopropil-N-(3- metil-5-(tiazol-5-il)fenil)pirimidin-2-amina (366 mg, 1,18 mmol, 83 % de rendimento) como um sólido branco amarelado. MS ESI: [M + H]+ m/z 311,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,59 (s, 1 H), 9,05 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 4,7, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 6,77 (d, J = 5,1, 1 H), 2,87 (m, 1 H), 2,30 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,8, 6H). INTERMEDIÁRIO 46: 3-metil-N-[3-(pentafluoroetil)fenil]-5- (1,3-tiazol-5-il)anilina
A uma solução de 2-cloro-4-(pentafluoroetil)pirimidina (61 mg, 0,26 mmol) e 3-metil-5-(1,3-tiazol-5-il)anilina (50 mg, 0,26 mmol) em 1,4-dioxano desgaseificado (1,1 ml) foram adicionados Xantfos (23 mg, 0,039 mmol), Pd(OAc)2 (5,9 mg, 0,026 mmol) e Cs2CO3 (172 mg, 0,53 mmol) e a reação foi aquecida até 100°C por 30 minutos. Depois de esfriar, a reação foi particionada entre EtOAc (10 ml) e o bicarbonato de sódio saturado aquoso. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (10 ml). as fases orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado aquoso (10 ml), secado em MgSO4 anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. A purificação em sílica (de 20 a 60 % de acetato de etila em hexanos) produziu 3-metil-N-[3-(pentafluoroetil)fenil]-5-(1,3-tiazol-5- il)anilina (13 mg, 13 %) como uma espuma incolor. MS ESI: [M + H]+ m/z 387,0. INTERMEDIÁRIO 54: 2-cloro-4-(propan-2-ilóxi)pirimidina
A uma solução de 2,4-dicloropirimidina (5,0 g, 34 mmol) em 2-propanol (84 ml) foi adicionado Cs2CO3 (12 g, 37 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi depois aquecida até 65°C por 3 horas, tempo depois do qual a reação foi filtrada e concentrada. A purificação em sílica usando um sistema de solvente de gradiente de 0 a 10 % de EtOAc/hexanos forneceu 2-cloro-4-(propan-2- ilóxi)pirimidina (2,4 g, 41 %) como um óleo incolor. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,23 (d, J = 5,7, 1 H), 6,56 (d, J = 5,7, 1 H), 5,38 (hept, J = 6,2, 1 H), 1,34 (d, J = 6,2, 6H). INTERMEDIÁRIO 55: 4-terc-butil-2-cloropirimidina
A um frasco seco que contém 2-cloropirimidina (1,0 g, 8,7 mmol) foi adicionado Et2O anidro (8,7 ml) e a solução foi esfriada até -30°C. O tBuLi (solução 1,7 M em N-pentano, 5,7 ml, 9,6 mmol) foi adicionado às gotas e a reação foi mantida a -30°C por 30 minutos. A reação foi aquecida até 0°C e agitada nesta temperatura por 30 minutos, tempo no qual a reação foi extinta pela adição às gotas de uma solução de ácido acético (0,60 ml, 10,5 mmol) em THF (3 ml) e água (1 ml). A reação foi mantida a 0°C e uma solução de DDQ (2,38 g, 10,5 mmol) em THF (8,7 ml) foi adicionada. Depois de 15 minutos, NaOH (1 M, 1 ml) e água (10 ml) foram adicionados, e a mistura de reação escura foi transferida a um funil de separação que contém EtOAc (50 ml) e água (50 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída uma vez com EtOAc (50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado aquoso (50 ml), secadas em MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A absorção do resíduo preto oleoso em sílica, seguida pela cristalização em sílica usando um sistema de solvente de gradiente de 5 ^ 30 % de EtOAc/Hexanos forneceu 4-terc-butil-2-cloropirimidina (1,00 g, 67 %) como um óleo amarelo claro. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,49 (d, J = 5,2, 1 H), 7,24 (d, J = 5,2, 1 H), 1,33 (s, 9H). INTERMEDIÁRIO 62: 2-cloro-4-(1-fluoroetil)pirimidina
A uma solução de 1-(2-cloropirimidin-4-il)etanol (150 mg, 0,950 mmol) em diclorometano (3 ml) a 0°C foi adicionado trifluoreto dietilaminoenxofre (183 mg, 1,14 mmol) às gotas e agitado por 3 horas. A solução foi diluída com diclorometano, lavada com NaHCO3 aquoso saturado, secada com MgSO4, e concentrada até a secura. A purificação em gel de sílica pela cromatografia cintilante (de 0 a 50 % de EtOAc /Hexanos) produziu 2- cloro-4-(1-fluoroetil)pirimidina (75 mg, 0,467 mmol, 49 % de rendimento) como um óleo amarelo. MS ESI: [M + H]+ m/z 161,0. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,67 (d, J = 4,2, 1 H), 7,46 (d, J = 4,2, 1 H), 5,58 (dq, J = 6,7, 48, 1 H), 1,74-1,57 (m, 3H). INTERMEDIÁRIO 70: 2-cloro-4-(difluorometil)pirimidina
Em um frasco de fundo redondo de 3 bocas de 500 ml, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 2-cloropirimidino-4-carbaldeído (15,0 g, 104 mmol, 1,00 equiv, 98 %) em diclorometano (200 ml). Isto foi seguido pela adição de trifluoreto de bis[(2-metoxietil)amino]enxofre (46,0 g, 208 mmol, 2,00 equiv, 100 %) às gotas com agitação a 0°C em 30 minutos. A solução resultante foi agitada por 2 horas a 0°C, depois extinta pela adição de 50 ml de água. A solução resultante foi extraída com 3 x 100 ml de diclorometano. As camadas orgânicas foram secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna em gel de sílica e eluído com DCM/Pentano (2 : 1) para produzir 2-cloro-4-(difluorometil)pirimidina (2,38 g, 14 % de rendimento) como um óleo amarelo. GC-MS ESI: [M]+ m/z 164. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) : 8,87 (t, 1 H), 7,61 (d, 1 H), 6,55 (m, 1 H). 19F- RMN (300 MHz, CDCl3) : -119,37 INTERMEDIÁRIO 71: 4-[5-(3-amino-5-metilfenil)-1,3-tiazol- 2-il]-4-hidroxicicloexanocarboxilato de terc-butila
Etapa 1: A um frasco que contém THF (82 ml) foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de lítio (1,2 M em THF, 37,7 ml, 45 mmol). Uma solução de tiazol (3,5 g, 41 mmol) em THF (20 ml) foi adicionada lentamente. A reação foi agitada por uma hora. Uma solução de 4- oxocicloexanocarboxilato de terc-butila (12,23 g, 62 mmol) em THF (20 ml) foi adicionada e a reação foi agitada por 3 horas. A reação foi depois extinta lentamente com cloreto de amônio saturado e diluído com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A cromatografia cintilante foi usada para purificação para produzir 4-hidróxi-4-(1,3-tiazol-2-il)cicloexano-carboxilato de terc-butila (9,25 g, 33 mmol, 79 % de rendimento). MS ESI: [M + H]+ m/z 284,1.
Etapa 2: A um frasco que contém o produto da Etapa 1 (9,25 g, 33 mmol) foi adicionado DMF (36 ml) e depois n-bromossuccinimida (6,97 g, 32 mmol). A reação foi deixada agitar até completa pela LCMS. A reação foi diluída com água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A cromatografia cintilante foi usada para purificação para produzir 4-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-4-hidroxi- cicloexanocarboxilato de terc-butila (9,24 g, 25,5 mmol, 78 % de rendimento). MS ESI: [M + H]+ m/z 364,0.
Etapa 3: A um frasco que contém 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (1,6 g, 6,96 mmol), o produto da Etapa 2 (2,52 g, 6,96 mmol), dicicloexil[2’,4’,6’-tri(propan-2-il)bifenil-2-il]fosfano (0,33 g, 0,70 mmol), Pd2(dba)3 (0,32 g, 0,35 mmol), carbonato de césio (6,80 g, 20,9 mmol) foi adicionada uma mistura desgaseificada de dioxano (23 ml) e água (2,3 ml). A solução foi evacuada e depois purgada com argônio 5 vezes e depois aquecida a 100°C durante a noite. A reação foi depois esfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A cromatografia cintilante foi usada para purificação para produzir 4-[5-(3-amino-5-metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]-4- hidroxicicloexanocarboxilato de terc-butila. MS ESI: [M + H]+ m/z 389. INTERMEDIÁRIO 72: 4-[5-(3-amino-5-metilfenil)-1,3-tiazol- 2-il]-4-hidróxi-2-metilcicloexanocarboxilato de etila
A um frasco de fundo redondo que contém 3-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (402 mg, 1,7 mmol), 4-(5-bromo - 1,3-tiazol-2-il)-4-hidróxi-2-metilcicloexanocarboxilato de etila (400 mg, 1,1 mmol), Pd2(dba)3 (105 mg, 0,11 mmol), X-phos (55 mg, 0,11 mmol) e Cs2CO3 (1,12 g, 3,45 mmol) foram adicionados 4,3 ml de 1,4 dioxano/H2O 10:1 desgaseificado. A reação foi aquecida até 100°C por 16 horas, depois esfriada e particionada entre EtOAc (50 ml) e o bicarbonato de sódio saturado aquoso (50 ml). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída uma vez com EtOAc (50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas em MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação do resíduo resultante em sílica forneceu 4-[5- (3-amino-5-metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]-4-hidróxi-2-metilcicloexanocarboxilato de etila (344 mg, 80 %) como uma espuma incolor. MS ESI: [M + H]+ m/z 375,2. INTERMEDIÁRIO 74: cis-4-[5-(3-amino-5-metilfenil)-1,3- tiazol-2-il]-4-hidróxi-2,2-dimetilcicloexanocarboxilato de metila O cis-4-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-4-hidróxi-2,2-dimetilciclo- hexano-carboxilato de metila (1,372 g, 3,94 mmol), 3-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0,918 g, 3,94 mmol), carbonato de césio (3,85 g, 11,82 mmol), X-Phos (0,188 g, 0,394 mmol) e Pd2(dba)3 (0,180 g, 0,197 mmol) foram colocados em um frasco e evacuados /purgados com N2 três vezes. O dioxano (13 ml) e água (1,3 ml) foram desgaseificados pelo borbulhamento de N2 abaixo da superfície e adicionados ao vaso de reação. A mistura de reação resultante foi agitada a 100°C por 16 horas e depois diluída com EtOAc (25 ml), lavada com NaHCO3 aquoso saturado (25 ml), salmoura (25 ml), secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (2 % a 12 % de EtOAc em hexanos) para dar cis-4-[5-(3-amino-5-metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]-4-hidróxi- 2,2-dimetilciclo-hexano-carboxilato de metila (1,33 g, 3,54 mmol, 90 % de rendimento) como uma espuma laranja. MS ESI: [M + H] + m/z 375,1. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,80 (s, 1 H), 6,78 - 6,74 (m, 2H), 6,53 (br s, 1 H), 3,68 (s, 3H), 2,45 - 2,36 (m, 2H), 2,25 - 2,12 (m, 4H), 2,01 - 1,94 (m, 2H), 1,76 - 1,62 (m, 2H), 1,19 (s, 3H), 1,04 (s, 3H). INTERMEDIÁRIO 75: 8-[5-(3-amino-5-metilfenil)-1,3-tiazol- 2-il]-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol
Etapa 1: O tiazol (25,0 ml, 352 mmol) foi diluído com THF (300 ml) e esfriado até -78°C. O n-BuLi (220 ml, 352 mmol) foi adicionado em uma taxa tal que a temperatura interna não excedeu -65 C. Uma pasta fluida amarela formou-se e a adição levou 40 minutos. A reação foi envelhecida por 20 minutos depois 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ona (50 g, 320 mmol) foi adicionada como uma solução em THF (420 ml) às gotas por intermédio do funil de adição. Depois de 2 horas, a reação foi extinta com água, o banho freio removido e a mistura agitada até que a temperatura interna atingiu 0°C. A mistura foi diluída com EtOAc e as camadas foram separadas seguidas pela extração da porção aquosa com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secados com MgSO4, filtrados e concentrados até um óleo laranja viscoso. O EtOAc foi adicionado e concentrado até 100 ml. Os hexanos foi adicionados às gotas por intermédio de um funil de adição. A mistura foi agitada por 1 hora depois esfriada até -10°C e filtrada. A torta branca foi lavada com hexanos (2 x) depois secada sob um saco de nitrogênio para produzir 8-(1,3-tiazol-2-il)-1,4-dioxaespiro-[4,5]decan-8-ol (66 g, 85 %) como um sólido branco.
Etapa 2: O produto da Etapa 1 (60,5 g, 251 mmol) foi diluído com DMF (365 ml). N-bromossuccinimida (49,1 g, 276 mmol) foi adicionada, e a solução foi aquecida até 50°C e agitada por 2 horas. A reação foi removida do aquecimento e esfriada até 45°C e H2O (600 ml) que contém 15,8 g de Na2SO3 foi adicionado às gotas produzindo um sólido. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, depois filtrada e lavada 2 x com H2O (300 ml). A torta foi secada durante a noite sob um bolsa de nitrogênio para produzir 8-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-1,4-dioxaespiro[4,5]-decan-8-ol (68,2 g, 85 %) como um sólido branco.
Etapa 3: 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)anilina (2,00 g, 8,58 mmol), o produto da Etapa 2 (2,75 g, 8,58 mmol), X- Phos (0,409 g, 0,858 mmol), carbonato de césio (8,39 g, 25,7 mmol), e Pd2(dba)3 (0,393 g, 0,429 mmol) foram colocados em um frasco fluxado com argônio. O dioxano desgaseificado (30 ml) e Água (3 ml) foram adicionados e a reação foi aquecida até 100°C por 40 horas. A reação foi depois esfriada até a temperatura ambiente, extinta com o bicarbonato de sódio saturado aquoso e extraída com EtOAc (3 x). Os orgânicos combinados foram secados em Na2SO4 e concentrados a vácuo. A purificação por intermédio da cromatografia cintilante (de 40 % a 100 % de EtOAc : Hexanos) produziu 8- [5-(3-amino-5-metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (1,93 g, 65 %) como uma espuma marrom. MS ESI: [M + H]+ m/z 347. INTERMEDIÁRIO 77: ácido 4-[5-(3-amino-5-metilfenil)-1,3- tiazol-2-il]-4-hidróxi-2,2,3-trimetilcicloexanocarboxílico
A diisopropilamida de lítio (5110 μl, 9,20 mmol) foi adicionada a uma solução a -78°C de 3-metil-5-(1,3-tiazol-5-il)anilina (500 mg, 2,63 mmol) em THF (7 ml). A reação foi deixada aquecer até -60°C sob envelhecimento por 30 minutos. A solução foi esfriada até -78°C e o ácido 2,2,3-trimetil-4-oxocicloexanocarboxílico (600 mg, 3,26 mmol) em THF (6 ml) foi adicionado às porções, mantendo uma temperatura interna abaixo de - 65°C. Depois de 5 minutos a -78°C a reação foi aquecida até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc e lavada com cloreto de amônio saturado aquoso (3 x). A porção aquosa combinada foi extraída com 10 % de IPA : CHCl3 (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sob pressão reduzida para produzir ácido 4-[5-(3-amino-5-metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]-4- hidróxi-2,2,3-trimetil-cicloexano-carboxílico (121 mg, 12 %) como um óleo amarelo. MS ESI: [M + H]+ m/z 375. INTERMEDIÁRIO 78: Cis-1-[5-(3-amino-5-metilfenil)-1,3- tiazol-2-il]-cicloexano-1,4-diol
Etapa 1: O tiazol (25,02 ml, 352 mmol) foi diluído com THF (300 ml) e esfriado até -78°C. O n-BuLi (1,6 M, 220 ml, 532 mmol) foi adicionado em uma taxa tal que a temperatura interna não excedeu a -65°C. A mistura foi envelhecida por 20 minutos, depois 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8- ona (50g, 320 mmol) foi adicionada como uma solução em THF (420 ml) às gotas por intermédio do funil de adição. A mistura foi agitada por 2 horas e depois extinta com água. O frasco foi removido do banho frio e agitado até que o mesmo atingiu 0°C. A mistura foi transferida a um funil de separação com EtOAc e salmoura e depois extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secados com MgSO4, filtrados e concentrados até um óleo viscoso laranja. O óleo foi diluído com EtOAc e concentrado até ~ 100 ml. Uma barra agitadora foi adicionada ao frasco e hexanos foram adicionados às gotas por intermédio do funil de adição. A mistura foi agitada por 1 hora depois esfriada até -10°C e filtrada. O filtrado foi lavado com hexanos (2 x) e secada para produzir 8-(1,3-tiazol-2-il)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (66 g, 274 mmol, 85 % de rendimento).
Etapa 2: O produto da Etapa 1 (60,5 g, 251 mmol) foi diluído com DMF (5 ml). À esta solução, o NBS (49,1 g, 276 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida até 50°C por 2 horas. A reação foi esfriada até 45°C e H2O (600 ml) que contém Na2SO3 (15,8 g, 125 mmol) foi adicionado às gotas. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora depois filtrada e lavada com H2O (2 x, 300 ml). O filtrado foi secado sob nitrogênio para produzir 8-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-1,4-dioxaespiro[4,5] decan-8-ol (68,15 g, 213 mmol, 85 % de rendimento).
Etapa 3: O produto da Etapa 2 (15 g, 46,8 mmol) foi diluído com THF (10 ml). O HCl (6 N, 78 ml) foi adicionado e agitado a 60°C por 3 horas. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e NaOH (6 N, 78 ml) foi adicionado. A reação foi diluída com EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa re-extraída com EtOAc (2 x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e evaporadas. O resíduo foi diluído com EtOAc para transferir o concentrado até ~ 20 ml onde Hexanos (60 ml) foram adicionados às gotas. A pasta fluida foi esfriada até a temperatura ambiente, agitada por 1 hora depois filtrada, lavada com hexanos (2 x 15 ml) e secada para produzir 4-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-4-hidroxicicloexanona (11,25 g, 40,8 mmol, 87 % de rendimento).
Etapa 4: O produto da Etapa 3 (6,5 g, 23,54 mmol) foi diluído com THF (10 ml) depois esfriado até -76°C. O LiBH4 (2 M em THF, 14,1 ml, 28,2 mmol) foi adicionado às gotas, mantendo a temperatura interna < -75°C. A reação foi agitada por 1 hora e extinta com NH4Cl aquoso saturado. A reação foi diluída com EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi re-extraídas com EtOAc (2 x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. A cromatografia cintilante e a secagem sob alto vácuo produziu cis-1-(5-bromo-1,3-tiazol-2- il)cicloexano-1,4-diol (5,2 g, 18,69 mmol, 79 % de rendimento) como um sólido branco.
Etapa 5: Um frasco foi carregado com 3-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0,84 g, 3,60 mmol), o produto da Etapa 4 (1,002 g, 3,60 mmol), carbonato de césio (3,52 g, 10,81 mmol), Pd2(dba)3 (0,165 g, 0,180 mmol), x-phos (0,172 g, 0,360 mmol), dioxano (14,62 ml) e água (1,462 ml). A mistura foi reagida sob argônio a 110°C por 5 horas. A reação foi diluída com acetato de etila e transferida a um funil de separação. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em sílica (de 0 a 20 % de MeOH/DCM) para produzir cis-1-[5-(3-amino-5-metilfenil)-1,3-tiazol- 2-il]cicloexano-1,4-diol (871,5 mg, 2,86 mmol, 79 % de rendimento). MS ESI: [M + H]+ m/z 305,1. INTERMEDIÁRIO 80: éster metílico do ácido 4-(5-bromo- tiazol-2-il)-4-hidróxi-trans-2-metil-cicloexanocarboxílico
Etapa 1: A uma solução esfriada (-78°C) de éster metílico do ácido trans-2-metil-4-oxo-cicloexanocarboxílico (13 g, 76 mmol) e tiazol (10,9 ml, 153 mmol) em THF (130 ml) foi adicionado nBuLi (2,5 M em Hex, 30,6 ml, 76 mmol) às gotas em uma taxa tal que a temperatura interna foi mantida < -70°C. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos, MeOH (3,1 ml, 76 mmol) foi introduzido, e a reação aquecida até a temperatura ambiente onde a mesma foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas; a camada orgânica secada com MgSO4, filtrada e absorvida até gel de sílica pela concentração a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir o éster metílico do ácido trans-4-hidróxi-trans-2- metil-4-tiazol-2-il-cicloexanocarboxílico (4,1 g, 16 mmol) junto com o outro diastereômero (7,0 g, 27 mmol).
Etapa 2: A uma solução do produto da Etapa 1 (4,1 g, 16 mmol) em DMF (30 ml) foi adicionado NBS (3,43 g, 19,3 mmol). Depois que a exoterma inicial diminuiu a mistura de reação foi aquecida até 50°C e agitada por 1 horas. A mesma foi depois esfriada até a temperatura ambiente e a água (280 ml que contém 7 g de sulfato de sódio) foi adicionada seguida por EtOAc. As camadas foram cortadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x). Os orgânicos combinados foram lavados com H2O, secados com MgSO4, filtrados e absorvidos até gel de sílica pela concentração a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir o éster metílico do ácido 4-(5-bromo-tiazol-2-il)-trans-4-hidróxi-trans-2-metil- cicloexanocarboxílico (4,75 g, 16,1 mmol), MS ESI: [M + H]+ m/z 333,9. INTERMEDIÁRIO 81: propan-2-il-4-(5-bromo-1,3-tiazol-2- il)-4-hidróxi-2,6-dimetilcicloexanocarboxilato
Etapa 1: 2,6-dimetil-4-oxocicloex-2-eno-1-carboxilato de propan-2-ila (20 g, 95,1 mmol) foi preparado de acordo com um procedimento da literatura (J. Org. Chem. 2007, 72(4), 1458 - 1453) usando acetoacetato de isopropila no lugar do acetato de etila e diluído com EtOH (300 ml). À solução resultante sob uma manta de nitrogênio foram adicionados 5 % de Pd/C (0,8 g) depois que o vaso foi agitado sob uma pressão de hidrogênio inicial de 50 psi (345 kPa) por 2 horas. Os conteúdos da reação foram depois filtrados através celite usando EtOH adicional, concentrado a vácuo e purificado pela cromatografia cintilante para produzir 2,6-dimetil-4-oxocicloexanocarboxilato de propan-2-ila (5,2 g, 24,5 mmol).
Etapa 2: O produto da Etapa 1 (5,2 g, 24,5 mmol) foi diluído com THF (50 ml) ao qual o tiazol (2,63 ml, 36,7 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi esfriada até -78°C e nBuLi (2,5 M em Hex, 10,3 ml, 25,7 mmol) foi adicionado às gotas em uma taxa tal para manter a temperatura interna < -65°C. Quando a adição foi completada, a mistura de reação foi agitada por um adicional de 1 hora depois extinta pela adição de água e levada até a temperatura ambiente. O EtOAc foi adicionado, as camadas separadas e a camada orgânica foi secada com MgSO4, filtrada, concentrada a vácuo e o resíduo bruto purificado pela cromatografia cintilante para produzir 4-hidróxi-2,6-dimetil-4-(1,3-tiazol-2-il)cicloexano -carboxilato de propan-2-ila (2,0 g, 6,7 mmol).
Etapa 3: A uma solução do produto da Etapa 2 (2,0 g, 6,7 mmol) em DMF (16 ml) foi adicionado NBS (1,38 g, 7,73 mmol) e a solução resultante aquecido até 55°C. Depois de 60 minutos a reação foi esfriada e uma solução de sulfato de sódio (500 mg) em água (30 ml) foi adicionado seguido pela EtOAc. As camadas foram separadas, a camada aquosa foi re- extraídas com EtOAc (2 x). Os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir propan-2-il-4-(5-bromo-1,3-tiazol-2- il)-4-hidróxi-2,6-dimetilcicloexanocarboxilato (2,2 g, 5,85 mmol) MS ESI: [M + H]+ m/z 375,9. INTERMEDIÁRIO 82: propan-2-il-4-(5-bromo-1,3-tiazol-2- il)-4-hidróxi-2,6-dimetilcicloexanocarboxilato
Etapa 1: 2,6-dimetil-4-oxocicloex-2-eno-1-carboxilato de propan-2-ila (20 g, 95,1 mmol) foi preparada de acordo com um procedimento da literatura (J. Org. Chem. 2007, 72(4), 1458 - 1453) usando acetoacetato de isopropila no lugar do acetato de etila e diluída com EtOH (300 ml). À solução resultante sob uma manta de nitrogênio foram adicionados 5 % de Pd/C (0,8 g) depois que o vaso foi agitado sob uma pressão de hidrogênio inicial de 50 psi (345 kPa) por 2 horas. Os conteúdos da reação foram depois filtrados através de celite usando EtOH adicional, concentrados a vácuo e purificados pela cromatografia cintilante para produzir 2,6-dimetil-4-oxocicloexanocarboxilato de propan-2-ila (6,4 g, 30,1 mmol).
Etapa 2: O produto da Etapa 1 (6,4 g, 30,1 mmol) foi diluído com THF (65 ml) ao qual o tiazol (3,24 ml, 45,2 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi esfriada até -78°C e o nBuLi (2,5 M em Hex, 12,7 ml, 31,7 mmol) foi adicionado às gotas em uma taxa tal para manter a temperatura interna < -65°C. Quando a adição foi completada, a mistura de reação foi agitada por um adicional de 1 hora depois extinta pela adição de água e levada até a temperatura ambiente. O EtOAc foi adicionado, as camadas separadas e a camada orgânica foi secada com MgSO4, filtrada, concentrada a vácuo e o resíduo bruto purificado pela cromatografia cintilante para produzir todo-cis-propan-2-il-4-hidróxi-2,6-dimetil-4-(1,3-tiazol-2- il)cicloexanocarboxilato (4,45 g, 15,0 mmol).
Etapa 3: A uma solução de todo-cis-propan-2-il-4-hidróxi-2,6- dimetil-4-(1,3-tiazol-2-il)cicloexanocarboxilato (4,4 g, 14,8 mmol) em DMF (34 ml) foi adicionado NBS (3,03 g, 17,0 mmol) e a solução resultante aquecida até 55°C. Depois de 60 minutos a reação foi esfriada e uma solução de sulfato de sódio (500 mg) em água (30 ml) foi adicionado seguido pela EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi re-extraídas com EtOAc (2 x). Os orgânicos combinados foram secados com MgSO4, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para dar o produto impuro. O produto foi turbilhonado em alguns hexanos, filtrado e lavado com mais hexanos para produzir todo-cis-propan-2- il-4-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-4-hidróxi-2,6 dimetilcicloexanocarboxilato (2,4 g, 6,38 mmol) MS ESI: [M + H]+ m/z 375,9. INTERMEDIÁRIO 84(a): 4-hidróxi-3-metil-4-(1,3-tiazol-2- il)cicloexano-carboxilato de etila INTERMEDIÁRIO 84(b) : 4-hidróxi-3,5-dimetil-4-(1,3-tiazol- 2-il)ciclo-exanocarboxilato de etila INTERMEDIÁRIO 84(c) : 4-hidróxi-3,3-dimetil-4-(1,3-tiazol- 2-il)ciclo-exanocarboxilato de etila
Etapa 1: bis(trimetilsilil)amida de lítio (41,1 ml, 41,1 mmol) foi adicionado a uma solução a -78°C de 4-oxocicloexanocarboxilato de etila (7 g, 41,1 mmol) em THF (153 ml) garantindo que a temperatura nunca exceda -70°C. Depois da adição, a reação foi envelhecida por 30 minutos antes lentamente adicionado iodometano (15 ml, 240 mmol). A reação foi envelhecida abaixo de -70°C por 10 minutos antes de aquecer lentamente até a temperatura ambiente durante o curso de 1 hora. A reação foi depois aquecida até 50°C por 5 horas. A fonte aquecida foi removida, e a reação foi envelhecida na temperatura ambiente por 14 horas. A solução foi misturada com água e extraída três vezes com EtOAc. A camada orgânica combinada foi secada sob pressão reduzida para obter um óleo vermelho escuro (9 g). O produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa 2: O óleo vermelho escuro bruto (9 g) da etapa prévia foi misturado com tiazol (4,41 ml, 61,7 mmol) em THF (150 ml) e esfriado até -78°C. O n-Butillítio (2,5 M, 16,46 ml, 41,1 mmol) foi adicionado, e a solução foi mantida a -78°C por 1 hora, depois deixada aquecer até a temperatura ambiente. A reação foi extinta com água e extraída três vezes com CH2Cl2. A camada orgânica combinada foi secada sob pressão reduzida e purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica (de 5 a 100 % de EtOAc : Hexanos) para dar 4-hidróxi-3-metil-4-(1,3-tiazol-2-il)cicloexano - carboxilato de etila (2,69 g, 24 %) como um óleo marrom e uma mistura de 4- hidróxi-3,5-dimetil-4-(1,3-tiazol-2-il)cicloexanocarboxilato de etila e 4- hidróxi-3,3-dimetil-4-(1,3-tiazol-2-il)cicloexanocarboxilato de etila (1,09 g, 9 %) como um óleo marrom. MS ESI: [M + H]+ m/z 270 (por 84a) + 284 (por 84 b/c) INTERMEDIÁRIO 85: 4-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-4-hidróxi- 3-metilciclo -hexanocarboxilato de etila N-bromossuccinimida (2222 g, 12,48 mmol) foi adicionada à solução do Intermediário 84(a) (2,69 g, 9,99 mmol) em DMF (10,51 ml). A reação foi envelhecida na temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi depois extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado e misturada com água. A mistura foi extraída com CH2Cl2 (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e purificadas pela cromatografia cintilante em gel de sílica (de 0 a 30 % de EtOAc : Hexanos) para dar 4-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-4-hidróxi-3-metilciclo-exanocarboxilato de etila (2,27 g, 65 %) como um óleo amarelo. MS ESI: [M + H]+ m/z 348, 350. INTERMEDIÁRIO 86(a) : 4-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-4- hidróxi-3,5-dimetilcicloexanocarboxilato de etila INTERMEDIÁRIO 86(b) : 4-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-4- hidróxi-3,3-dimetilcicloexanocarboxilato de etila N-bromossuccinimida (1,01 g, 5,64 mmol) foi adicionada à solução do Intermediário 84(b) e Intermediário 84(c) (1,09 g, 3,85 mmol) em DMF (5,94 ml). A reação foi envelhecida na temperatura ambiente por 2 horas e depois extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado e misturada com água. A mistura foi extraída três vezes com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e purificadas pela cromatografia cintilante (de 0 a 40 % de Et2O : Heptano) para dar 4-(5- bromo-1,3-tiazol-2-il)-4-hidróxi-3,5-dimetilcicloexano-carboxilato de etila e 4-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-4-hidróxi-3,3-dimetil-cicloexanocarboxilato de etila (1,04 g, 75 %) como um óleo amarelo. MS ESI: [M + H]+ m/z 362, 364. Os 240 mg deste material foram purificados ainda usando a HPLC quiral (5 % de EtOH : Heptano) para dar 4-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-4-hidróxi-3,5- dimetilciclo-hexanocarboxilato de etila (71 mg, 30 %) (MS ESI: [M + H]+ m/z 362, 364) como um óleo amarelo e 4-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-4-hidróxi- 3,3-dimetilcicloexanocarboxilato de etila (110 mg, 46 %) (MS ESI: [M + H]+ m/z 362, 364) como um óleo amarelo. INTERMEDIÁRIO 90: éster do ácido 4-(5-bromo-tiazol-2-il)- 4-hidróxi-2-metil-cicloexanocarboxílico
Etapa 1: A uma solução esfriada (-78°C) de éster do ácido cis- 2-metil-4-oxo-cicloexanocarboxílico (22 g, 119 mmol) e tiazol (16,9 ml, 239 mmol) em THF (154 ml) foi adicionado nBuLi (1,6 M em Hex, 74,6 ml, 119 mmol) às gotas em uma taxa tal que a temperatura interna foi mantida < - 65°C. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos, MeOH (4,83 ml, 119 mmol) foi introduzido e a reação aquecida até a temperatura ambiente onde a mesma foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas, a camada orgânica secada com MgSO4, filtradas e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir o éster do ácido etílico 4-hidróxi-2-metil-4-tiazol-2-il-cicloexano-carboxílico (21 g, 78 mmol).
Etapa 2: A uma solução do produto da Etapa 1 (20 g, 74,3 mmol) em DMF (140 ml) foi adicionado NBS (15,9 g, 89 mmol). Depois que a exoterma inicial diminuiu a mistura de reação foi aquecida até 50°C e agitada por 1 hora. A mesma foi depois esfriada até a temperatura ambiente e água (280 ml que contém 7 g de sulfato de sódio) foi adicionada seguida por EtOAc. As camadas foram cortadas e a camada aquosa foi re-extraídas com EtOAc (2 x), e depois os orgânicos combinados lavados com H2O. A camada orgânica foi secada com MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir éster do ácido 4-(5-bromo-tiazol-2-il)-4-hidróxi-2-metil-cicloexano-carboxílico (20 g, 57,4 mmol), MS ESI: [M + H]+ m/z 347,9. INTERMEDIÁRIO 91: Éster do ácido etílico 4-(5-bromo- tiazol-2-il)-4-hidróxi-2,5-dimetil-cicloexanocarboxílico
Etapa 1: Éster do ácido etílico de cis-2-metil-4-oxo- cicloexanocarboxílico (25 g, 136 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (250 ml) e esfriado até -78°C em um banho de gelo seco/acetona. A hexametildissilazida de lítio (136 ml, 136 mmol) foi adicionada às gotas em uma hora, mantendo a temperatura interna da reação a -70°C. A reação foi envelhecida por 30 minutos a -78°C, e depois o iodeto de metila (9,33 ml, 149 mmol) foi adicionado. A reação foi envelhecida por 2 horas e depois aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite, ponto no qual a análise da TLC (tingimento com KMnO4) indicou a consumação completa do éster de partida. A reação foi diluída com água (200 ml) e acetato de etila (200 ml), e extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura (100 m) e secados em MgSO4, filtrados e concentrados a vácuo para um resíduo laranja. A mistura bruta foi absorvida em tetraidrofurano (250 ml) e esfriada até -78°C com um banho de gelo seco/acetona. O tiazol (14,6 ml, 204 mmol) foi adicionado, seguido pelo n- butillítio (54,3 ml, 136 mmol) às gotas, mantendo a temperatura interna abaixo de -70°C. A reação foi envelhecida por 1,25 hora, depois extinta com água (100 ml) e aquecida até a temperatura ambiente. A solução foi extraída com acetato de etila (3 x 100 ml) e os extratos orgânicos foram lavados com salmoura (100 ml) e secados em MgSO4, filtrados e concentrados a vácuo. A purificação pela cromatografia cintilante produziu uma mistura 4 : 6 de dois isômeros do éster do ácido etílico 4-hidróxi-2,5-dimetil-4-tiazol-2-il- cicloexano-carboxílico (4,6 g, 16,1 mmol) e as frações impuras que foram purificadas uma segunda vez pela cromatografia cintilante que forneceu o éster do ácido etílico 4-hidróxi-2,5-dimetil-4-tiazol-2-il-cicloexanocarboxílico (3,84 g (13,6 mmol) como um óleo incolor. MS ESI: [M + H]+ m/z 284,2.
Etapa 2: A uma solução do produto da Etapa 1 (3,84 g, 8,54 mmol) em dimetilformamida (33,5 ml) foi adicionada N-bromossuccinimida (1,75 g, 9,82 mmol) e a solução agitada a 55°C por 3 horas. Uma solução de sulfato de sódio (0,538 g, 4,27 mmol) em água (60 ml) foi adicionada às gotas à reação. A mistura foi diluída com acetato de etila (100 ml) e o extrato orgânico lavado com água (2 x 100 ml). As camadas aquosas combinadas foram re-extraídas com acetato de etila (3 x 100 ml) e os extratos orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados a vácuo. A purificação pela cromatografia cintilante forneceu um sólido, que foi triturado com hexanos, para dar o éster do ácido etílico 4-(5-bromo-tiazol-2-il)-4- hidróxi-2,5-dimetil-cicloexano-carboxílico (1,07 g, 2,95 mmol). MS ESI: [M]+ m/z 362,1. INTERMEDIÁRIO 92: Éster do ácido etílico 4-(5-Bromo- tiazol-2-il)-4-hidróxi-2,3-dimetil-cicloexanocarboxílico
A uma solução de DMF (15,6 ml) de uma mistura 4 : 6 de dois isômeros do éster do ácido etílico 4-hidróxi-2,5-dimetil-4-tiazol-2-il- cicloexanocarboxílico (1,2 g, 4,03 mmol) foi adicionado NBS (0,83 g, 4,64 mmol). A solução resultante foi aquecida até 55°C por 1 hora, depois esfriada até a temperatura ambiente e uma solução de sulfato de sódio (0,54 g, 4,27 mmol) em água (30 ml) foi adicionado. A mistura foi diluída com EtOAc e as camadas separadas. A camada aquosa foi re-extraída com EtOAc (2 x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em MgSO4, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir uma mistura 4 : 6 do isômero geométrico do éster do ácido etílico 4-(5-bromo-tiazol-2-il)-4-hidróxi-2,3- dimetil-cicloexanocarboxílico (700 mg, 1,93 mmol). Isto foi separado ainda pela SFC para produzir o éster do ácido etílico 4-(5-bromo-tiazol-2-il)-4- hidróxi-2,3-dimetil-cicloexano-carboxílico como mostrado acima. 'H RMN (600 MHz, CDCl3) : δ 7,51 (s, 1 H), 4,08 (m, 2H), 2,68 (q, J = 4,5 Hz, 1 H), 2,34 (m, 1 H), 2,26 (m, 1 H), 2,20 (dd, J = 9,5, 6,7 Hz, 1 H), 2,09 (td, J = 13,1, 2,5 Hz, 1 H), 1,94 (dt, J = 13,1, 3,4, 1 H), 1,85 (dq, J = 15,0, 3,6 Hz, 1 H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,7 Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO 93: propan-2-il-4-(5-bromo-1,3-tiazol-2- il)-4-hidróxi-2,6-dimetilcicloexanocarboxilato
Etapa 1: 2,6-dimetil-4-oxocicloex-2-eno-1-carboxilato de propan-2-ila (20 g, 95,1 mmol) foi preparado de acordo com um procedimento da literatura (J. Org. Chem. 2007, 72(4), 1458 - 1453) usando acetoacetato de isopropila no lugar do acetato de etila e diluído com EtOH (300 ml). À solução resultante sob uma manta de nitrogênio foram adicionados 5 % de Pd/C (0,8 g) depois que o vaso foi agitado sob uma pressão de hidrogênio inicial de 50 psi (345 kPa) por 2 horas. Os conteúdos da reação foram depois filtrados através de celite usando EtOH adicional, concentrados a vácuo e purificados pela cromatografia cintilante para produzir 2,6-dimetil-4-oxocicloexanocarboxilato de propan-2-ila (5,2 g, 24,5 mmol).
Etapa 2: O produto da Etapa 1 (5,2 g, 24,5 mmol) foi diluído com THF (50 ml) ao qual o tiazol (2,63 ml, 36,7 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi esfriada até -78°C e nBuLi (2,5 M em Hex, 10,3 ml, 25,7 mmol) foi adicionada às gotas em uma taxa tal para manter a temperatura interna < -65°C. Quando a adição foi completa, a mistura de reação foi agitada por um adicional de 1 hora depois extinta pela adição de água e levada até a temperatura ambiente. O EtOAc foi adicionado, as camadas separadas e o orgânico secado com MgSO4, filtrado, concentrado a vácuo e o resíduo bruto purificado pela cromatografia cintilante para produzir propan-2-il-4- hidróxi-2,6-dimetil-4-(1,3-tiazol-2-il)cicloexanocarboxilato (1,4 g, 4,7 mmol).
Etapa 3: A uma solução do produto da Etapa 2 (1,4 g, 4,7 mmol) em DMF (15 ml) foi adicionado NBS (0,963 g, 5,41 mmol) e a solução resultante aquecida até 55°C. Depois de 60 minutos a reação foi esfriada e uma solução de sulfato de sódio (500 mg) em água (30 ml) foi adicionada seguida por EtOAc. As camadas foram separadas, a camada aquosa foi re-extraída duas vezes com EtOAc e os orgânicos combinados foram secados com MgSO4, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir propan-2-il-4-(5- bromo-1,3-tiazol-2-il)-4-hidróxi-2,6-dimetilcicloexanocarboxilato (1,04 g, 2,76 mmol) MS ESI: [M + H]+ m/z 375,9. INTERMEDIÁRIO 94: (4R)-4-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-4- hidróxi-azepano-1-carboxilato de terc-butila
Etapa 1: Azepan-4-ona (40,0 g, 267 mmol) em DCM (320 ml) foi tratada com trietilamina (27,0 g, 225 mmol) e depois Boc2O (88,0 g, 401 mmol) foi adicionado lentamente usando um banho de água gelada para manter a temperatura de 10 a 20°C. A trietilamina adicional (27,0 g, 225 mmol) foi depois adicionada e a solução foi agitada por 12 horas. A reação foi depois tratada com NH4Cl saturado aquoso (180 ml) e EtOAc (250 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (150 ml) e a camada orgânica foi concentrada e purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica para produzir 4-oxoazepano-1-carboxilato de terc-butila como um óleo viscoso (45,9 g, 233 mmol).
Etapa 2: O tiazol (21,3 g, 250 mmol) em THF (160 ml) foi esfriado até -70°C e depois n-BuLi (100 ml, 250 mmol) foi adicionado lentamente em 5 minutos, mantendo a temperatura a -60°C ou mais baixa. A pasta fluida resultante foi agitada por 45 minutos nesta temperatura e depois o produto da Etapa 1 (48,55 g, 228 mmol) em THF (50 ml) foi adicionado às gotas, mantendo a temperatura a -60°C. A solução foi agitada por uma hora e depois o banho freio removido. A -20°C, o HCl 2 M (114 ml) foi adicionado e no aquecimento até a temperatura ambiente a solução homogênea foi diluída com EtOAc (150 ml). As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado (150 ml), salmoura (150 ml) e depois concentradas até um xarope espesso. Este foi dissolvido em EtOAc (140 ml) e depois tratado com hexano (210 ml) e a pasta fluida filtrada para produzir 4- hidróxi-4-(1,3-tiazol-2-il)azepano-1-carboxilato de terc-butila como um sólido branco (68,0 g, 220 mmol) e o material foi depois submetido a cromatografia quiral para produzir (4R)-4-hidróxi-4-(1,3-tiazol-2-il)azepano- 1-carboxilato de terc-butila (14,5 g, 48,6 mmol).
Etapa 3: O produto da Etapa 2 (14,5 g, 48,6 mmol) foi dissolvido em DMF (58 ml) e depois tratado com NBS (11,24 g, 63,2 mmol) e aquecido até 40°C por 3 horas. A reação foi extinta com Na2SO3 (3,0 g, 24,30 mmol) em H2O (50 ml) e a solução foi depois extraída com EtOAc (100 ml), lavada com salmoura (50 ml) e depois submetida a cromatografia em gel de sílica para produzir (4R)-4-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-4-hidroxiazepano-1- carboxilato de terc-butila (18,3 g, 46 mmol). MS ESI: [M + H-tBu]+ m/z 320. INTERMEDIÁRIO 95: cis-4-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-4- hidroxiciclo-exanocarboxilato de etila
Etapa 1: O complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de lítio (1,3 M, 119 ml, 154 mmol) foi adicionado a um frasco e esfriado até 0°C e depois diluído com 50 ml de THF. O tiazol (13,0 g, 154 mmol) foi adicionado em 30 minutos garantindo que a temperatura não excedeu 5°C. A pasta fluida orgânica foi agitada por 45 minutos e depois esfriada até -20°C e 4-oxocicloexanocarboxilato de etila (25,0 g, 147 mmol) em THF (25 ml) foi adicionado e depois agitado por 50 minutos. A solução foi esfriada até 5°C e depois extinta com HCl (2 M, 100 ml) e extraída com EtOAc (250 ml). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (100 ml), salmoura (100 ml), evaporada e purificada pela cromatografia cintilante em gel de sílica para produzir 4-hidróxi-4-(1,3-tiazol-2-il) cicloexanocarboxilato de etila como um óleo (23,6g, 92 mmol).
Etapa 2: O produto da Etapa 1 (23,5g, 92 mmol) foi dissolvido em DMF (94 ml) e depois tratado com NBS (19,66 g, 110 mmol) e agitado na temperatura ambiente por 10 horas. A reação foi depois tratada com Na2SO3 (5,8 g, 465 mmol) em H2O (150 ml) e depois extraída com EtOAc (100 ml) e o óleo foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica para produzir 4-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-4-hidroxicicloexano-carboxilato de etila como um óleo (31 g, 77 mmol), que foi submetido a cromatografia quiral para produzir cis-4-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-4-hidroxicicloexanocarboxilato de etila como um óleo (15g, 33 mmol). MS ESI: [M + H]+ m/z 333. INTERMEDIÁRIO 96: 5-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-5- hidroxiazepan-2-ona
Etapa 1: A uma solução de 8-(1,3-tiazol-2-il)-1,4- dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (15,0 g, 62,2 mmol) em DMF (75 ml) foi adicionado NBS (6,9 g, 55 mmol) e a solução aquecida até 45°C por 48 horas. A solução foi tratada com Na2SO3 (3,9 g, 31 mmol) em H2O (150 ml) e a pasta fluida resultante foi filtrada e lavada com água (70 ml) para produzir 8- (5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol como um sólido branco (16,8 g, 52,5 mmol).
Etapa 2: O produto da Etapa 1 (3,0 g, 9,4 mmol) foi dissolvido em 30 ml de THF : HCl 1:1 (3N) e aquecido a 50°C por 48 horas e a solução neutralizada com KHCO3 sólido e depois EtOAc (100 ml) e água (20 ml) foram adicionados. A camada aquosa foi depois extraída com EtOAc (50 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), evaporadas até uma pasta fluida que foi tratada com hexanos (20 ml). A filtração e a secagem produziram 4-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-4-hidróxi- cicloexanona como um sólido branco (2,1g, 7,7 mmol).
Etapa 3: Ao produto da Etapa 2 (10 g, 36,2 mmol) em THF (60,0 ml) foi adicionado cloridreto de hidroxilamina (5,0 g, 72,4 mmol) em água (7,0 ml) e Na2CO3 (2 M, 36,2 ml) adicionado. A solução foi agitada por 30 minutos e a pasta fluida resultante foi aquecida até 50°C por 48 horas e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente em 12 horas. À pasta fluida foi adicionada H2O (240,0 ml). A filtração lenta produziu 1-(5-bromo-1,3- tiazol-2-il)4-hidroxiimino) cicloexanol como um sólido branco (10,15 g, 35 mmol).
Etapa 4: O produto da Etapa 3 (10,0g, 34,3 mmol) foi colocado em suspensão em acetonitrila (75,0 ml) e depois TsCl (7,2 g, 37,8 mmol) e DABCO (4,2 g, 37,8 mmol) foram adicionados, mantendo a temperatura a 20°C com um banho de gelo/água. A pasta fluida foi agitada por 5 horas e depois H2O (10,0 ml) adicionada. A pasta fluida foi filtrada lentamente e lavada com água. As substâncias líquidas foram concentradas e o resíduo dissolvido com aquecimento em MeOH (25 ml). A filtração produziu 5-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-5-hidroxiazepan-2-ona como um sólido branco (4,0 g combinados, 23 mmol) como um sólido branco. MS ESI: [M + H]+ m/z 291. INTERMEDIÁRIO 100: (cis)-4-oxo-2-(propan-2- il)cicloexano-carboxilato de metila
Etapa 1: Isobutiril acetato de metila (7,20 g, 49,9 mmol) e metóxido de sódio (0,896 g, 4,14 mmol) foram esfriados até 0°C. Metil vinil cetona (4,12 ml, 49,9 mmol) foi adicionado às gotas, e a solução foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada 1 hora nesta temperatura. Ácido acético (0,249 ml, 4,34 mmol) foi adicionado, seguido por uma mistura de MeOH (6,75 ml) : Água (750 μl), e finalmente uma solução de pirrolidina (0,349 ml, 4,21 mmol) em ácido acético (0,309 ml, 5,39 mmol). A solução resultante foi aquecida ao refluxo (115°C) por 2 horas. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e depois diluída com Et2O e água. As camadas foram separadas e porção aquosa extraída mais uma vez com Et2O (1 x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 e concentradas a vácuo para produzir 4-oxo-2-(propan-2-il)cicloex-2- eno-1-carboxilato de metila (5,11 g, 52 %) como um óleo amarelo, que foi usado na etapa subsequente sem outra purificação.
Etapa 2: O produto da Etapa 1 (5,11 g, 26,0 mmol) foi dissolvido em MeOH (80 ml). O paládio em carbono (0,416 g, 0,391 mmol) foi adicionado, e o frasco foi adaptado com um balão de hidrogênio. O frasco foi evacuado e retroenchido com hidrogênio (3 x) e agitado 15 horas na temperatura ambiente. A reação foi depois filtrada através de Celite e o Celite foi lavado com EtOAc. O filtrado foi concentrado a vácuo. A purificação por intermédio da cromatografia cintilante em gel de sílica (de 0 a 15 % de EtOAc : Hexanos) deu (cis)-4-oxo-2-(propan-2-il)cicloexano-carboxilato de metila (2,63 g, 51 %) como um óleo incolor. INTERMEDIÁRIO 101: 2,2-dimetil-4- oxocicloeptanecarboxilato de metila TMS-Diazometano (5,97 ml, 11,94 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada esfriada a -30 °C de 2,2-dimetil-4-oxocicloexano- carboxilato de metila (2 g, 10,86 mmol) e BF3-OEt2 (1,513 ml, 11,94 mmol) em CH2Cl2 (65,0 ml). A reação foi envelhecida a -30°C por 2 horas. A reação foi depois extinta com água e deixado aquecer até a temperatura ambiente. A mistura foi extraída três vezes com CH2Cl2 e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo remanescente foi purificado pela cromatografia cintilante (de 0 a 100 % de EtOAc : Hexanos) para produzir uma mistura de regioisômeros, que inclui 2,2-dimetil-4-oxocicloeptanecarboxilato de metila (992 mg, 18 %) como um óleo amarelo. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 3,67 - 3,57 (m, 3H), 2,76 (d, J = 12,9, 0,4H), 2,61 (ddd, J = 3,1, 8,0, 15,5, 0,6H), 2,55 - 2,27 (m, 4H), 1,96 - 1,50 (m, 4H), 0,95 (m, 6H). INTERMEDIÁRIO 119: 4-[5-(3-{(terc-butoxicarbonil)[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}-5-metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]-4- hidroxicicloexano-carboxilato de etila
Figure img0019
Ao 4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxilato de etila (Exemplo 32, 0,15 g, 0,29 mmol) em THF (1,4 ml) foi adicionado di-terc-butil-dicarbonato (0,069 mg, 0,32 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,04 g, 0,03 mmol), e trietilamina (0,043 g, 0,43 mmol). A reação foi aquecida a 50 °C durante a noite. A reação foi esfriada, diluída com diclorometano e lavada com água. A camada orgânica foi extraída mais duas vezes com dicloro-metano e as camadas orgânicas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A purificação pela cromatografia em gel de sílica foi usada para dar 4-[5-(3-{(terc-butoxicarbonil)[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}-5- metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]-4-hidroxicicloexano-carboxilato de etila (0,15 mg, 85 % de rendimento). MS ESI: [M + H]+ m/z 607,2. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,81 (d, J = 5,5, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,39 - 7,29 (m, 1 H), 7,27 (d, J = 5,6, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 4,31 - 3,95 (m, 2H), 2,64 - 2,49 (m, 1 H), 2,37 (s, 3H), 2,30 - 2,18 (m, 1 H), 2,13 - 1,87 (m, 6H), 1,87 - 1,74 (m, 1 H), 1,49 (s, 9H), 1,26 - 1,23 (m, 4H). Atividade de rhSYK = + COMPOSTO MODELO 1. 2-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil) pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]propan-2-ol
Figure img0020
O INTERMEDIÁRIO 4 (100 mg, 0,297 mmol) em THF (1,5 ml) foi adicionado lentamente ao LDA (496 μl, 0,892 mmol) pré-esfriado até -78°C em 5 minutos com agitação. A mistura de reação foi deixada agitar por 30 minutos e tratada com acetona (32,7 μl, 0,446 mmol). Depois de 1 hora, a mistura de reação foi tratada com 5 ml de NH4Cl sat e deixado aquecer até a temperatura ambiente. A mistura foi extraída com EtOAc, e a camada orgânica lavada com NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi secada em Na2SO4 anidro, filtrada, concentrada, e purificada pela cromatografia cintilante para dar o 2-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluoro-metil)pirimidin-2-il]- amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]propan-2-ol (95 mg, 0,241 mmol, 81 % de rendimento) como um óleo incolor. APCI: [M + H]+ m/z 395,0. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,25 (s, 1 H), 8,83 (d, J = 4,9, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,28 (d, J = 4,9, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 2,31 (s, 3H), 1,51 (s, 6H). Atividade de rhSYK = +++
EXEMPLO 1 1-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino} fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarbonitrila
Figure img0021
Etapa 1: A uma solução de cicloexanocarbonitrila (0,913 g, 8,36 mmol) em tolueno (25 ml) a 0°C foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de sódio (solução 1 M em THF, 10,0 ml, 10,0 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 1 hora a 0°C. 2-Clorotiazol (1 g, 8,36 mmol) foi depois adicionado às gotas como um solução em tolueno (0,5 ml) em um período de 5 minutos e a mistura resultante foi deixada aquecer de 0°C até a temperatura ambiente em 16 horas. A mistura de reação foi extinta com NH4Cl saturado aquoso (20 ml), e extraído com EtOAc (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (60 ml, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em sílica (elução de gradiente de 2 % a 12 % de EtOAc em hexanos) para produzir 1-(1,3-tiazol-2-il)cicloexanocarbonitrila (686 mg, 3,57 mmol, 42,7 % de rendimento) como um óleo amarelo claro que solidificou no repouso. MS ESI: [M + H]+ m/z 193.
Etapa 2: N-Bromossuccinimida (0,33 g, 1,87 mmol) foi adicionada a uma solução do produto da Etapa 1 (300 mg, 1,56 mmol) em DMF (5 ml) e a mistura de reação resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. 2 alíquotas de N-bromossuccinimida (0,33 g, 1,87 mmol) foram adicionadas em um período de 23 horas antes da adição do Na2S2O3 saturado aquoso (10 ml). A mistura foi depois extraída com EtOAc (2 x 20 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em sílica (elução de gradiente de 7 % a 60 % de EtOAc em hexanos) para produzir 1-(5-bromo- 1,3-tiazol-2-il)cicloexanocarbonitrila (96 mg, 0,35 mmol, 22,7 % de rendimento) como um óleo amarelo claro. MS ESI: [M + H]+ m/z 272.
Etapa 3: N-[3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenil]-4-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (INTERMEDIÁRIO 3, 134 mg, 0,35 mmol), o composto da Etapa 2 (96 mg, 0,35 mmol), carbonato de césio (346 mg, 1,06 mmol), X-Phos (16,9 mg, 0,035 mmol) e Pd2(dba)3 (16,2 mg, 0,018 mmol) foram colocados em um frasco e evacuados/purgados com N2 por três vezes. O dioxano (1,5 ml) e água (0,15 ml) foram desgaseificados pelo borbulhamento de N2 abaixo da superfície e adicionados ao vaso de reação. A mistura de reação resultante foi agitada a 100°C por 5 horas e depois diluída com EtOAc (5 ml), lavada com salmoura (5 ml), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em sílica (elução de gradiente de 7 % a 60 % de EtOAc em hexanos) para dar o composto do título (128 mg, 0,289 mmol, 82 % de rendimento) como uma espuma amarelada. MS ESI: [M + H]+ m/z 444,1. 1H RMN (500 MHz, CD3-OD) δ 8,72 (d, J = 5,0, 1 H), 8,06 (bs, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,48 (bs, 1 H), 7,16 (bs, 1 H), 7,14 (d, J = 4,9, 1 H), 2,41 - 2,37 (m, 5H), 2,06 - 2,00 (m, 2H), 1,94 - 1,89 (m, 2H), 1,85 - 1,73 (m, 3H), 1,40 (m, 1 H). Atividade de rhSYK = ++.
EXEMPLO 2 1-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxamida
Figure img0022
Uma mistura de 1-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin- 2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarbonitrila (45 mg, 0,10 mmol) e NaOH (1 M em MeOH, 0,5 ml, 0,50 mmol) foi aquecido a 100°C em microonda por 16 horas. A mistura foi levada ao pH = 3 pela adição de HCl (1,0 N em H2O) e depois particionada entre EtOAc (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC (elução de gradiente de 40 % a 100 % CH3CN em H2O / 0,1 % de TFA, 20 minutos, 20 ml/min) para dar o composto do título (4,0 mg, 8,67 μmol, 8,5 % de rendimento) como um sólido branco. MS ESI: [M + H]+ m/z 462,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,25 (s, 1 H), 8,83 (d, J = 5,3, 1 H), 7,97 (s, 2H), 7,46 (bs, 1 H), 7,28 (d, J = 5,2, 1 H), 7,20 (bs, 1 H), 7,15 (bs, 2H), 2,31 - 2,24 (m, 5H), 2,00 - 1,94 (m, 2H), 1,51 - 1,41 (m, 5H), 1,33 (m, 1H). Atividade de rhSYK = +++.
EXEMPLO 3 Ácido (1S, 4R)-4-metóxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)-pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxílico
Figure img0023
Etapa 1: Uma mistura de cis-4-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-4- hidroxiciclo-hexanocarboxilato de metila (416 mg, 1,195 mmol) e iodometano (112 μl, 1,792 mmol) em DMF (5500 μl) foi esfriada até 0°C e envelhecida durante a agitação por 10 minutos. O hidreto de sódio (47,8 mg, 1,195 mmol) foi depois adicionado e a reação envelhecida a 0°C por 5 minutos antes de aquecer até a temperatura ambiente. A reação foi envelhecida na temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi esfriada até 0°C e extinta com metanol. A mistura foi aquecida de volta até a temperatura ambiente, misturada com água, e extraída com CH2Cl2 (3 X). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sob pressão reduzida e purificadas pela cromatografia de coluna em gel de sílica (de 0 a 100 % de EtOAc : Hexanos) produziu cis-4-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-4-metoxicicloexano-carboxilato de metila (306 mg, 71 %) como um óleo incolor. ESI: [M + H - MeOH]+ m/z 330, 332.
Etapa 2: N-[3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenil]-4-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (INTERMEDIÁRIO 3, 320 mg, 0,845 mmol), o produto da Etapa 1 (306 mg, 0,845 mmol), e carbonato de sódio (845 μl, 1,689 mmol) em 2-metil THF (5631 μl) foram desgaseificados pela pulverização com Ar por 5 minutos. O aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (34,5 mg, 0,042 mmol) foi adicionado e a temperatura aumentada até 85°C. A reação foi envelhecida por 5 horas. A reação esfriada foi misturada com água e extraída com CH2Cl2 (3 X). As camadas orgânicas foram secadas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (de 0 a 100 % de EtOAc : Hexanos) produziu (1S,4R)-4- metóxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4-(tri-fluorometil)pirimidin-2-il] amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexano-carboxilato de metila (156 mg, 29 %) como um óleo incolor. MS ESI: [M + H]+ m/z 535.
Etapa 3: O hidróxido de potássio em metanol (3,0 ml, 3,0 mmol) foi adicionado ao produto da Etapa 2 (150 mg, 0,23 mmol) e a mistura de reação aquecida até 65°C por 110 horas. A mistura de reação foi esfriada e depois extinta com HCl (2 N em H2O). A mistura foi filtrada e lavada com ~ 20 ml de água para obter um sólido branco amarelado. O sólido foi secado sob pressão reduzida a 40°C em uma estufa a vácuo por 1,5 hora para fornecer o composto do título (95 mg, 79 %) como um sólido amarelo. ESI: [M + H]+ m/z 521. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,15 - 11,94 (m, 1 H), 10,26 (s, 1 H), 8,83 (d, J = 4,9, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,28 (d, J = 4,9, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 3,07 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,22 - 2,09 (m, 2H), 1,99 - 1,80 (m, 3H), 1,72 (d, J = 14,5, 1 H), 1,62 (s, 1 H), 1,07 (s, 3H), 1,01 (s, 3H). Atividade de rhSYK = +++
Os seguintes compostos foram preparados de uma maneira análoga à aquela descrita para o Composto Modelo 1. Nesta e todas as Tabelas subsequentes sem a estereoquímica explicitamente relatada (absoluta ou relativa) são isômeros únicos de uma configuração desconhecida ou uma mistura de isômeros. Os indicadores da estereoquímica (cis ou trans) referem- se aos às relações relativas dos substituintes correspondentes com a prioridade CIP mais alta respectivamente. EXEMPLOS 4B/4C/4D TABLE 4B
Figure img0024
Tabela 4C
Figure img0025
Figure img0026
TABLE 4D
Figure img0027
EXEMPLO 7 4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanona
Figure img0028
A uma solução agitada de 8-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil) - pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (preparado de uma maneira análoga àquela descrita para o Composto Modelo 1, 785 mg, 1,59 mmol) em THF (6 ml) foi adicionado HCl (6 M, 5,3 ml, 32 mmol) e a reação foi deixada agitar por 6 horas. A mistura foi levada ao pH 8 com bicarbonato de sódio saturado aquoso, extraída com acetato de etila (x 3), e a porção orgânica combinada foi lavada com o bicarbonato de sódio saturado aquoso. A solução foi secada em Na2SO4, filtrada, concentrada, e purificada pela cromatografia cintilante para produzir 4-hidróxi-4-[5-(3-metil- 5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanona (625 mg, 1,39 mmol) como uma espuma branca. APCI: [M + H]+ m/z 449,1. 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ 8,64 (d, J = 4,9, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,04 (d, J = 4,9, 1 H), 2,92 - 2,82 (m, 2H), 2,49 - 2,29 (m, 6H), 2,38 (s, 3H). Atividade de rhSYK = +++
EXEMPLOS 8(1) E 8(2) cis-1-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexano-1,4-diol trans-1-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexano-1,4-diol
Figure img0029
A uma solução agitada de 4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(tri- fluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanona (500 mg, 1,115 mmol) em MeOH (11 ml) foi adicionado boroidreto de sódio (63,3 mg, 1,672 mmol) a -20°C e a reação foi envelhecida por 20 minutos. A mistura foi tratada com água e extraída com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secados, filtrados, concentrados, e purificados pela cromatografia cintilante para produzir cis-1-[5-(3-metil-5-{[4-(tri-fluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexano-1,4-diol (250 mg, 0,56 mmol). APCI: [M + H]+ m/z 451,1. 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ 8,63 (d, J = 4,9, 1 H), 7,89 - 7,79 (m, 2H), 7,45 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,02 (d, J = 4,9, 1 H), 3,81 - 3,72 (m, 1 H), 2,98 (s, 1 H), 2,37 (s, 3H), 2,11 - 1,72 (m, 8H). Atividade de rhSYK = +++ trans-1-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexano-1,4-diol (40 mg, 0,09 mmol) APCI: [M + H]+ m/z 451,1. 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ 8,63 (d, J = 4,9, 1 H), 7,88 - 7,79 (m, 2H), 7,46 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,02 (d, J = 4,9, 1 H), 3,67 (t, J = 6,3, 1 H), 3,56 (m, 1 H), 2,43 - 1,62 (m, 8H), 2,37 (s, 3H). Atividade de rhSYK = +++ Os compostos na(s) seguinte(s) Tabela(s) foram preparados de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 8(1)/8(2) : TABLE 8A
Figure img0030
TABLE 8B
Figure img0031
EXEMPLOS 9(1) E 9(2) trans-1-metil-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]-amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexano-1,4-diol cis-1-metil-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexano-1,4-diol
Figure img0032
A uma solução agitada de 4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(tri- fluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanona (104 mg, 0,232 mmol) em THF (4 ml) foi adicionado MeMgCl (3,0 M, 0,464 ml, 1,39 mmol) a 0°C. A suspensão orgânica resultante foi agitada por 1 hora a 0°C, tratada com o cloreto de amônio aquoso saturado, e extraída com acetato de etila (x 3). Os orgânicos combinados foram secados em Na2SO4 , filtrados e concentrados a vácuo. A purificação pela cromatografia cintilante deu: trans-1-metil-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}-fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexano-1,4-diol (6 mg, 0,013 mmol) como um sólido branco. APCI: [M + H]+ m/z 465,1. 1H RMN (600 MHz, DMSO- d6) δ 10,22 (s, 1 H), 8,81 (d, J = 4,9, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,25 (d, J = 4,9, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 5,74 (s, 1 H), 4,03 (s, 1 H), 2,29 (s, 3H), 2,21 (td, J = 3,9, 13,3, 2H), 1,71 - 1,36 (m, 6H), 1,10 (s, 3H). Atividade de rhSYK = +++) cis-1-metil-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexano-1,4-diol (23 mg, 0,050 mmol) como um óleo incolor. APCI: [M + H]+ m/z 465,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,25 (s, 1 H), 8,83 (d, J = 4,8, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 4,9, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 2,31 (s, 3H), 1,96 - 1,40 (m, 8H), 1,13 (s, 3H). Atividade de rhSYK = +++.
EXEMPLO 10 5-hidróxi-5-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]azepan-2-ona
Figure img0033
Uma mistura de 8-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin- 2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (60 mg, 0,122 mmol), azida de sódio (23,76 mg, 0,365 mmol) e ácido metanossulfônico (95 μl, 1,462 mmol) em CHC13 (1,2 ml) foi aquecida a 65°C por 1 hora e esfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi tratada com água, e extraída com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secados, filtrados, concentrados e purificados pela cromatografia cintilante para produzir 5-hidróxi-5-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]azepan-2-ona (36 mg, 0,078 mmol). APCI: [M + H]+ m/z 464,2. 1H RMN (600 MHz, CDCl3) : δ 8,63 (d, J = 4,9, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,03 (d, J = 5 4,9, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 3,81 (s, 1 H), 3,46 (s, 1 H), 3,21 - 3,03 (m, 2H), 2,41 (dd, J = 7,5, 14,4, 1 H), 2,37 (s, 3H), 2,24 (t, J = 13,3, 1 H), 2,18 - 2,04 (m, 3H). Atividade de rhSYK = +++
Os seguintes compostos foram preparados como a base livre de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 10: TABLE 10
Figure img0034
EXEMPLO 14 cis-4-[(hidróxi-acetil)amino]-1-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxamida
Figure img0035
Etapa 1: A uma solução de 4-oxocicloexanocarboxilato de etila (5,0 g, 40,6 mmol) em benzeno (20 ml) foram adicionados etileno glicol (2,83 ml, 50,8 mmol) e ácido sulfúrico catalítico (772 mg, 4,1 mmol) e a mistura foi submetida ao refluxo sob um sifão de Dean-Stark por 18 horas. A mistura foi esfriada até 23°C, diluída com NaHCO3 aquoso saturado (85 ml) e extraída com EtOAc (2 x 75 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada e o produto bruto foi purificado por intermédio cromatografia de coluna cintilante para produzir 1,4-di-oxaespiro[4,5]decano- 8-carbonitrila (6,15 g, 34,9 mmol, 86 % de rendimento) como um óleo incolor. UI RMN (500 MHz, CDCI3) : δ 3,85 - 3,3,80 (m, 4H), 2,61 - 2,53 (m, 1 H), 1,90 - 1,77 (m, 4H), 1,75 - 1,69 (m, 2H), 1,56 - 1,48 (m, 2H).
Etapa 2: A uma solução de 1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8- carbonitrila (3 g, 17,9 mmol) em tolueno anidro (95 ml) a 0°C, foi adicionada bis(trimetil-silil)amida de sódio (1 M em tolueno, 21,5 ml, 21,5 mmol). A solução orgânica resultante foi mantida a 0°C por 1 hora, antes de introduzir uma solução de 2-Clorotriazol (2,14 g, 17,9 mmol) em tolueno anidro (10 ml) por intermédio de canulação. A solução marrom escura resultante foi deixada lentamente aquecer a 23°C em 16 horas. A reação foi diluída com NH4Cl saturado aquoso (100 ml) e extraído com EtOAc (2 x 80 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O óleo bruto foi purificado por intermédio da cromatografia de coluna cintilante (SiO2 : 100 % de Hex até 80 : 20 Hex : EtOAc) para fornecer 8-(1,3-tiazol-2-il)-1,4- dioxaespiro[4,5]decano-8-carbonitrila (1,78 g, 6,74 mmol, 37,5 % de rendimento) como um sólido branco amarelado felpudo. MS ESI: [M + H]+ m/z 251,1. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) : δ 7,79 (d, 1 H, J = 3,2 Hz), 7,35 (d, 1 H, J = 3,5 Hz), 4,01 - 3,95 (m, 4H), 2,44 - 2,31 (m, 4H), 2,09 - 2,03 (m, 2H), 1,89 - 1,86 (m, 2H).
Etapa 3: A uma solução de 8-(1,3-tiazol-2-il)-1,4- dioxaespiro[4,5]decano-8-carbonitrila (1,78 g, 7,11 mmol) em DMF anidro (25 ml) foi adicionada N-bromossuccinimida (1,52 g, 8,53 mmol). A solução foi aquecida a 50°C por 2 horas. A reação foi esfriada até 23°C depois diluída com NaS2O3 saturado aquoso (175 ml) e extraída com EtOAc (2 x 130 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (150 ml), secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O óleo bruto amarelo foi purificado por intermédio da cromatografia de coluna cintilante (SiO2 : 100 % de Hex até 60 : 40 Hex : EtOAc), para produzir 8-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)- 1,4-dioxa-espiro[4,5]decano-8-carbonitrila (1,43 g, 4,13 mmol, 58 % de rendimento) como um sólido branco amarelado. MS ESI: [M + H]+ m/z 331,1. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) : δ 7,66 (s, 1 H), 4,01 - 3,93 (m, 4H), 2,39 - 2,26 (m, 4H), 2,07 - 2,01 (m, 2H), 1,88 - 1,86 (m, 2H).
Etapa 4: N-[3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenil]-4-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (1,60 g, 4,22 mmol), 8-(5- bromo-1,3-tiazol-2-il)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carbonitrila (1,40 g, 4,22 mmol), carbonato de césio (4,12 g, 12,6 mmol), Pd2(dba)3 (193 mg, 0,21 mmol) e X-Phos (201 mg, 0,42 mmol) foram adicionados a um frasco secado em chama, desoxigenado, e diluído com 1,4-dioxano anidro (15 ml) e água (1,5 ml). A mistura escura resultante foi aquecida até 100°C por 5 horas. A mistura de reação foi diluída com NaHCO3 saturado aquoso 1:1: salmoura (100 ml) e extraída com EtOAc (2 x 85 ml). As camadas orgânicas foram secadas em Na2SO4, filtrados e concentrados. O óleo marrom escuro bruto foi purificado por intermédio da cromatografia de coluna cintilante (SiO2 : 100 % de Hex até Hex : EtOAc 60 : 40) que produziu 8-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,4-dioxa-espiro [4,5]decano-8-carbonitrila (1,77 g, 3,35 mmol, 79 % de rendimento) como um sólido branco amarelado. MS ESI: [M + H]+ m/z 502,1. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) : δ 11,1 (s, 1 H), 9,65 (d, 1 H, J = 4,9 Hz), 8,93 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,10 (d, 1 H, J = 4,9 Hz), 8,02 (s, 1 H), 4,73 - 4,72 (m, 4H), 3,21 - 3,18 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,01 - 2,97 (m, 2H), 2,69 - 2,61 (m, 4H). Atividade de rhSYK = +++
Etapa 5: A uma solução de 8-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,4-dioxaespiro [4,5]decano-8-carbonitrila (250 mg, 0,50 mmol) em DMSO anidro (4 ml) foram adicionados carbonato de potássio (172 mg, 1,25 mmol) e peróxido de hidrogênio (218 μl, 2,49 mmol). A solução resultante foi agitada a 70°C por 1,5 hora, esfriada até a temperatura ambiente e diluída com água (70 ml) e lavada com EtOAc (2 x 60 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O óleo bruto foi triturado com éter dietílico e Hexanos, e o sólido castanho resultante foi coletado por intermédio da filtração e secado ao ar para fornecer 8-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,4-dioxaespiro - [4,5]decano-8-carboxamida (171 mg, 0,31 mmol, 63 % de rendimento) como um sólido castanho. MS ESI: [M + H]+ m/z 520,1. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) : δ 11,0 (s, 1 H), 9,64 (d, 1 H, J = 4,9 Hz), 8,79 (s, 1 H), 8,76 (bs, 1 H), 8,28 (bs, 1 H), 8,12 - 8,05 (m, 3H), 7,97 (s, 1 H), 4,68 - 4,64 (m, 4H), 3,23 - 3,15 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,95 - 2,85 (m, 2H), 2,44 - 2,38 (m, 4H).
Etapa 6: A uma suspensão de 8-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)-pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,4-dioxaespiro [4,5]decano-8-carboxamida (700 mg, 1,35 mmol) em THF anidro (2 ml) e foi adicionado d HCl concentrado (5,53 ml, 67,4 mmol). A solução amarela escura resultante foi agitada a 23°C por 6 horas. A mistura foi diluída com NaHCO3 aquoso saturado (80 ml) e extraído com EtOAc (2 x 70 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O óleo bruto foi triturado com Hexanos e éter dietílico que produziu 1-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3- tiazol-2-il]-4-oxocicloexanocarboxamida (683 mg, 1,01 mmol, 74,6 %) como um sólido castanho. MS APCI: [M + H]+ m/z 476,1.
Etapa 7: A uma solução de 1-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil) pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]-4-oxocicloexanocarboxamida (683 mg, 1,44 mmol) em anidro MeOH (6 ml) foram adicionados acetato de amônio (221 mg, 2,87 mmol) e cianoboroidrito de sódio (95 mg, 1,508 mmol). A mistura resultante foi agitada a 23°C por 46 d. A reação foi extinta com NaOH 0,5 M (100 ml) e extraída com EtOAc (2 x 75 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas até um óleo laranja, que foi purificado por intermédio de HPLC de fase reversa (coluna C18, gradiente de acetonitrila/água com 0,1 % de TFA presente). A purificação produziu uma mistura de diastereômeros, que foram separados por intermédio de separação em uma fase estacionária quiral (SFC, 35 % /65 % de Metanol /CO2 (nenhum outro modificador) para fornecer tanto a cis-4-amino-1-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]-cicloexanocarboxamida (92 mg, 0,18 mmol, 29 % de rendimento) quanto a trans-4-amino-1-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}-fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxamida (103 mg, 0,21 mmol, 32 % de rendimento) como sólidos brancos amarelados. MS ESI: [M + H]+ m/z 477,1. Para a molécula A, atividade de rhSYK = +++; para a molécula B, atividade de rhSYK = +++
Etapa 8: A uma solução de cis-4-amino-1-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluoro-metil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxamida (30 mg, 0,06 mmol) em DMF anidro (1,5 ml) foram adicionados sequencialmente ácido glicólico (7,18 mg, 0,09 mmol), EDC (18,1 mg, 0,09 mmol), HOBT (14,5 mg, 0,09 mmol), e Et3N (0,03 ml, 0,19 mmol). A mistura foi agitada a 23°C por 16 horas, depois diluída com água (55 ml) e lavada com EtOAc (2 x 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por intermédio de HPLC de fase reversa (gradiente de acetonitrila/água com 0,1 % de TFA presente) e as frações que contêm o produto foram diluídas com NaHCO3 aquoso saturado (50 ml) e lavadas com EtOAc (45 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir cis-4-[(hidróxi-acetil)amino]-1-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexano- carboxamida (16,5 mg, 0,03 mmol, 47 % de rendimento) como um sólido branco amarelado. MS ESI: [M + H]+ m/z 535,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 10,26 (s, 1 H), 8,83 (d, J = 4,9, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,55 (d, J = 8,2, 1 H), 7,45 (m, 2H), 7,32 - 7,22 (m, 2H), 7,14 (s, 1 H), 5,29 (t, J = 5,9, 1 H), 3,75 (d, J = 6,0, 2H), 3,70 - 3,60 (m, 1 H), 2,67 - 2,58 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,82 - 1,68 (m, 4H), 1,54 - 1,41 (m, 2H). Atividade de rhSYK = +++
EXEMPLOS 25 (1S,4R)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)-pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]-N-[3-(2- oxopirrolidin-1-il)-propil]cicloexanocarboxamida
Figure img0036
Ao ácido (1S, 4R)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexano- carboxílico (102 mg, 0,20 mmol), N-(3-aminopropil)-2-pirrolidinona (85 μl, 0,60 mmol), EDC (58 mg, 0,30 mmol), e HOBt (46 mg, 0,30 mmol) foi adicionado N,N-dimetilformamida (2 ml) e trietilamina (140 μl, 1,01 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas, extinta com água : salmoura 1:1, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água:salmoura 1:1 (3 x). A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e purificada pela HPLC de fase reversa (C-18, eluindo com um gradiente 45 : 55 a 80 : 20 de acetonitrila : água + 0,1 % de TFA). As frações combinadas foram diluídas com acetato de etila e diclorometano e lavadas com a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi separada, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para produzir o composto do título (97 mg, 0,15 mmol, 76 % de rendimento) como um sólido branco. MS ESI: [M + H]+ m/z 631,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,25 (s, 1 H), 8,83 (d, J = 4,9, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,68 (t, J = 5,6, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,28 (d, J = 4,9, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 5,86 (s, 1 H), 3,29 (s, 1 H), 3,24 - 3,12 (m, 2H), 3,12 - 3,03 (m, 1 H), 2,99 - 2,88 (m, 1 H), 2,31 (s, 3H), 2,19 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,86 (m, 5H), 1,66 - 1,50 (m, 3H), 1,40 (m, 1 H), 1,11 (s, 3H), 0,92 (s, 3H).
EXEMPLO 26 Ácido de cis-4-fluoro-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil) pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxílico
Figure img0037
Etapa 1: À solução de 4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)-pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxilato de terc-butila (400 mg, 0,748 mmol) em diclorometano (3,74 ml) e etanol (2,2 μl, 0,037 mmol) foi adicionado Desoxoflúor (690 μl, 3,74 mmol). A reação foi completa depois da agitação por uma hora na temperatura ambiente. A reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A cromatografia de coluna foi usada para purificação para fornecer os dois isômeros de 4-fluoro-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]ciclo-hexanocarboxilato de terc-butila. O isômero cis (141 mg, 0,210 mmol, 28,1 %). MS ESI: [M + H]+ m/z 537,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,28 (s, 1 H), 8,83 (d, J = 5,2, 1 H), 8,07 (d, J = 2,9, 1 H), 8,03 (s, J = 8,3, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,29 (d, J = 5,1, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 2,32 (s, 5H), 2,20 - 1,93 (m, 3H), 1,93 - 1,78 (m, 2H), 1,76 - 1,57 (m, 2H), 1,40 (s, 9H). O isômero trans (175 mg, 0,326 mmol, 43,6 %). MS ESI: [M + H]+ m/z 537,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,29 (s, 1 H), 8,83 (d, J = 5,3, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,29 (d, J = 5,2, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 2,53 (s, 3H), 2,32 (s, 4H), 2,08 - 1,93 (m, 2H), 1,93 - 1,82 (m, 2H), 1,84 - 1,61 (m, 1 H), 1,39 (s, 9H).
Etapa 2: A uma solução de cis-4-fluoro-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluoro-metil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxilato de terc-butila (67 mg, 0,125 mmol) em diclorometano (2,50 ml) foi adicionada 2,6-lutidina (145 μl, 1,249 mmol) e trifluorometanossulfonato de terc-butildimetilsilila (860 μl, 3,75 mmol). A reação foi completada depois de 1 hora na temperatura ambiente. A reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A cromatografia de coluna foi usada para purificação para produzir uma mistura de o ácido fluoro carboxílico e o ácido des-fluoro carboxílico. SFC foi depois usado por outra purificação (Berger Multigram II SFC, coluna: Chiral Technology OJ 2,1 X 25 cm, 5 uM, fase móvel: 40 % a 60 % de metanol em CO2(l), taxa de fluxo: 70 ml/min, 7,5 minutos tempo de condução) para produzir ácido cis-4-fluoro-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexano- carboxílico (17 mg, 0,035 mmol, 28,3 %). MS ESI: [M + H]+ m/z 481,1. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,26 (s, 1 H), 8,82 (d, J = 4,9, 1 H), 8,06 (d, J = 2,8, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 4,9, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 2,40 (t, J = 12,1, 1 H), 2,30 (s, 3H), 2,16 (t, J = 11,8, 2H), 2,05 (dtd, J = 4,4, 14,0, 40,0, 2H), 1,91 (d, J = 13,3, 2H), 1,68 (tt, J = 6,5, 12,9, 2H). Atividade de rhSYK = +++
Os seguintes exemplos foram preparados de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 26. TABLE 26
Figure img0038
EXEMPLO 32
4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxilato de etila
Figure img0039
O tetraidrofurano foi colocado em um frasco e esfriado até - 78°C. A diisopropilamida de lítio (9,91 ml, 17,84 mmol) foi adicionada e a mistura foi deixada esfriar até -78°C. O INTERMEDIÁRIO 4 (2,0 g, 5,95 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (60 ml) e adicionado à mistura de reação em uma porção e agitada por 30 minutos. O 4-oxo- cicloexanocarboxilato de etila (1,52 g, 8,92 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (60 ml) e adicionado em uma porção. Depois de 1 hora, a reação foi extinta com cloreto de amônio saturado e deixada aquecer até a temperatura ambiente. A solução foi diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica foi usada para purificação para produzir uma mistura 1:1 de diastereômeros de 4-hidróxi-4- [5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]- cicloexanocarboxilato de etila (1,96 g, 65,1 %). MS ESI: [M + H]+ m/z 507,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,25 (s, 1 H), 8,83 (d, J = 5,2, 1 H), 8,02 - 7,85 (m, 2H), 7,46 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 5,0, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 5,97 (m, 1 H), 4,12 - 4,01 (m, 2H), 2,62 - 2,54 (m, 1 H), 2,31 (s, 3H), 2,12 - 1,99 (m, 1 H), 1,93 - 1,58 (m, 7H), 1,24 - 1,05 (m, 3H). Atividade de rhSYK = +++
EXEMPLOS 33(1) E 33(2)
Ácido trans-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil) pirimidin-2-il]-amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxílico
Ácido cis-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil) pirimidin-2-il]-amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxílico
Figure img0040
Parte A: 4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{ [4-(trifluorometil) pirimidin-2-il]-amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxilato de etila (3,72 g, 7,3 mmol) foi colocado em suspensão em metanol (42 ml) e hidróxido de sódio (1 M em água, 15 ml) foi adicionado. A solução foi dividida entre 3 tubos de micro-ondas de 20 ml. A reação foi irradiada a 100°C em microonda por 15 minutos. Na conclusão, a solução foi acidificada com HCl (1 M em água, 18 ml). A solução foi extraída com acetato de etila e uma pequena quantidade de CHCl3 : isopropanol 9 : 1. A camada orgânica foi separada, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada.
Parte B: A separação do fluido supercrítico foi usada para purificação com uma coluna OJ-H 2,1 X 25 cm, 5 μM. A fase móvel usada foi um metanol/CO2 3 : 7 com um taxa de fluxo de 70 ml/min com um tempo de condução de 7 minuto, para produzir:
Isômero 1: ácido trans-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)-pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxílico (1,11 g, 32 % de rendimento). MS ESI: [M + H]+ m/z 479,1. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,23 (s, 1 H), 8,81 (d, J = 4,9, 1 H), 8,00 - 7,75 (m, 2H), 7,44 (s, 1 H), 7,25 (d, J = 4,9, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 2,62 (s, 1 H), 2,29 (s, 3H), 2,11 - 1,95 (m, 2H), 1,92 - 1,75 (m, 4H), 1,71 - 1,54 (m, 2H). Atividade de rhSYK = +++
Isômero 2: Ácido cis-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)-pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxílico (1,13 g, 32 %). MS ESI: [M + H]+ m/z 479,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,1 (s, 1 H), 10,25 (s, 1 H), 8,83 (d, J = 5,2, 1 H), 8,04 - 7,83 (m, 2H), 7,46 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 5,0, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 5,95 (s, 1 H), 2,31 (s, 3H), 2,13 - 1,99 (m, 1 H), 1,91 - 1,73 (m, 2H), 1,71 - 1,53 (m, 6H). Atividade de rhSYK = +++
EXEMPLOS 33(1) - NA cis-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}-fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxilato de sódio
Ácido cis-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)- pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxílico (15 mg, 0,031 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (272 μl) e água (54 μl). O hidróxido de sódio (31 μl, 0,031 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida até 40°C por 1 horas. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, antes do congelamento e liofilização até a secura para produzir cis- 4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3- tiazol-2-il]cicloexanocarboxilato de sódio. MS ESI: [M + H]+ m/z 479,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,25 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 8,06 - 7,73 (m, 2H), 7,46 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 5,89 - 5,60 (m, 1 H), 2,31 (s, 3H), 1,91 - 1,54 (m, 9H). Atividade de rhSYK = +++
EXEMPLOS 33(1) - K cis-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}-fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxilato de potássio
Ácido cis-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)- pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxílico (15 mg, 0,031 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (272 μl) e água (54 μl). O hidróxido de potássio (31 μl, 0,031 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida até 40°C por 1 horas. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, antes do congelamento e liofilização até a secura para produzir cis- 4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3- tiazol-2-il]cicloexanocarboxilato de potássio. MS ESI: [M + H]+ m/z 479,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,25 (s, 1 H), 8,83 (d, J = 4,9, 1 H), 7,99 - 7,83 (m, 2H), 7,46 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 4,9, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 5,88 - 5,63 (m, 1 H), 2,31 (s, 3H), 1,88 - 1,59 (m, 9H). Atividade de rhSYK = +++
EXEMPLOS 33(2) - NA trans-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}-fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxilato de sódio
Ácido trans-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)- pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxílico (15 mg, 0,031 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (272 μl) e água (54 μl). O hidróxido de sódio (31 μl, 0,031 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida até 40°C por 1 horas. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, antes do congelamento e liofilização até a secura para produzir trans-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxilato de sódio. MS ESI: [M + H]+ m/z 479,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,25 (s, 1 H), 8,83 (d, J = 4,9, 1 H), 8,04 - 7,76 (m, 2H), 7,46 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 4,9, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 5,68 (s, 1 H), 2,31 (s, 3H), 2,21 - 1,96 (m, 3H), 1,90 - 1,63 (m, 4H), 1,62 - 1,42 (m, 2H). Atividade de rhSYK = +++
EXEMPLOS 33(2) - K trans-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}-fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxilato de potássio
Ácido trans-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)- pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxílico (15 mg, 0,031 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (272 μl) e água (54 μl). O hidróxido de potássio (31 μl, 0,031 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida até 40°C por 1 horas. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, antes do congelamento e liofilização até a secura para produzir trans-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxilato de potássio. MS ESI: [M + H]+ m/z 479,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,25 (s, 1 H), 8,83 (d, J = 4,9, 1 H), 8,02 - 7,78 (m, 2H), 7,46 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 4,9, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 5,69 (s, 1 H), 2,31 (s, 3H), 2,19 - 2,07 (m, 2H), 1,99 - 1,85 (m, 1 H), 1,81 - 1,60 (m, 4H), 1,57 - 1,42 (m, 2H). Atividade de rhSYK = +++
Os compostos nas seguintes Tabelas 33A a 33D foram preparados de uma maneira análoga como aquela descrita nos Exemplos 32 - 33. TABELA 33-A
Figure img0041
TABELA 33A
Figure img0042
Figure img0043
TABELA 33B
Figure img0044
Figure img0045
EXEMPLOS 37(1) E 37(2) cis-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}-fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarbonitrila trans-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}-fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarbonitrila
Figure img0046
A um frasco foi adicionado tetraidrofurano (3,0 ml) e o frasco foi esfriado até -78°C. A diisopropilamida de lítio (1,0 ml, 1,78 mmol) foi adicionada e a mistura foi esfriada até -78°C. O INTERMEDIÁRIO 4 (0,20 g, 0,60 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (3,0 ml) e adicionado à mistura de reação em uma porção e agitado por 30 minutos. A 4- oxocicloexanocarbonitrila (0,073 g, 0,60 mmol) foi dissolvida em THF (3,0 ml) e depois adicionada em um período de cinco minutos e a solução foi depois deixada aquecer até a temperatura ambiente. A reação foi diluída com acetato de etila, lavada com cloreto de amônio saturado, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A cromatografia de coluna foi usada para produzir: cis-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}-fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarbonitrila (0,72 g, 26 %) Análise para o isômero cis: MS ESI: [M + H]+ m/z 460,1. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,23 (s, 1 H), 8,81 (d, J = 4,9, 1 H), 7,93 (m, 2H), 7,44 (s, 1 H), 7,26 (d, J = 4,9, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 6,11 (s, 1 H), 2,82 (s, 1 H), 2,29 (s, 3H), 1,99 - 1,72 (m, 8H). Atividade de rhSYK = +++ trans-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}-fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarbonitrila (0,78 g, 29 %). MS ESI: [M + H]+ m/z 460,1. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,23 (s, 1 H), 8,81 (d, J = 4,9, 1 H), 8,00 - 7,89 (m, 2H), 7,45 (s, 1 H), 7,25 (d, J = 4,9, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 6,11 (s, 1 H), 3,13 (s, 1 H), 2,30 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 2,00 - 1,89 (m, 2H), 1,77 (m, 4H). Atividade de rhSYK = +++
EXEMPLOS 38(1) E 38(2) trans-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}-fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxamida cis-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}-fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxamida
Figure img0047
Ao trans-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)- pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarbonitrila (0,78 g, 0,17 mmol) foi adicionado DMSO (1,4 ml). O carbonato de potássio (0,13 mg, 0,92 mmol) e peróxido de hidrogênio a 30 % (0,17 ml, 1,70 mmol) foram adicionados e a reação foi aquecida a 70°C. Na conclusão, a solução foi esfriada e filtrada. O filtrado foi purificado pela HPLC de fase reversa (gradiente de 10 a 100 % de acetonitrila com água em 12 minutos com um tampão de ácido trifluoroacético a 0,05 %) para produzir trans-4-hidróxi-4-[5- (3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]- cicloexanocarboxamida (0,040 g, 49 %). MS ESI: [M + H]+ m/z 478,1. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,72 (d, J = 5,3, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,22 - 6,90 (m, 2H), 2,57 - 2,40 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,00 - 1,69 (m, 6H). Atividade de rhSYK = +++
De uma maneira análoga à aquela, cis-4-hidróxi-4-[5-(3-metil- 5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexano- carboxamida descrita acima foi preparada como a base livre. [M + H]+ Observada: 478,1. Atividade de rhSYK: +++
EXEMPLO 39 3-{cis-4-Hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin- 2-il]amino} -fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona
Figure img0048
Etapa 1: Ácido cis-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxílico (500 mg, 1,05 mmol), amônio cloreto (112 mg, 2,09 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’- tetrametilurônio (795 mg, 2,09 mmol), e diisopropiletilamina (730 μl, 4,18 mmol) foram absorvidos em dimetilformamida (4,2 ml) sob argônio. O vaso foi selado e agitado a 65°C por 4 horas. No aquecimento, a mistura de reação foi diluída com água, e o precipitado resultante foi coletado por intermédio da filtração. Os sólidos foram lavados com água e éter dietílico e secados a vácuo durante a noite para produzir cis-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)-pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxamida (437,6 mg, 0,916 mmol, 88 % de rendimento) como um sólido branco. MS ESI: [M + H]+ m/z 478,1.
Etapa 2: Em um vaso seco, o produto da Etapa 1 (350 mg, 0,733 mmol) foi absorvido em diclorometano (4,9 ml) e tetraidrofurano (2,4 ml) sob argônio. (Metoxicarbonilsulfamoil)trietil-hidróxido de amônio, sal interno (218 mg, 0,916 mmol) foi adicionado, e a mistura resultante foi selada e agitada na temperatura ambiente por 18 horas. Uma outra porção de (metóxi-carbonilsulfamoil)trietil-hidróxido de amônio, sal interno (218 mg, 0,916 mmol) foi depois adicionado, e a mistura resultante foi selada e agitada na temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi extinta com água e diretamente concentrada. A purificação pela HPLC de fase reversa (água-acetonitrila, modificador de ácido trifluoroacético) produziu a cis-4- hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3- tiazol-2-il]cicloexanocarbonitrila (28,6 mg, 0,062 mmol, 8,5 % de rendimento) como um sólido branco. MS ESI: [M + H]+ m/z 460,1.
Etapa 3: O produto da Etapa 2 (25 mg, 0,054 mmol), cloridreto de hidroxilamina (18,90 mg, 0,272 mmol), e carbonato de potássio (41,4 mg, 0,299 mmol) foram absorvidos em Etanol (0,5 ml) sob argônio. O vaso foi selado e agitado a 80°C por 18 horas. A mistura de reação foi diretamente concentrada, e os sólidos foram absorvidos em tetraidrofurano (0,5 ml). Trietilamina (22,8 μl, 0,163 mmol) foi adicionado, e a mistura foi esfriada até 0°C. Carbonildiimidazol (13,2 mg, 0,082 mmol) foi adicionado, e a mistura resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente em 18 horas. A reação foi extinta com ácido trifluoroacético e diluída com 1 ml de DMSO. A mistura resultante foi filtrada e diretamente submetida à HPLC de fase reversa (água-acetonitrila, modificador de ácido trifluoroacético). Esta purificação produziu o composto do título (14,7 mg, 0,028 mmol, 52 % de rendimento) como um sólido branco. MS ESI: [M + H]+ m/z 519,1. 1H RMN (500 MHz, dmso) δ 12,23 (s, 1 H), 10,26 (s, 1 H), 8,83 (d, J = 4,8, 1 H), 7,94 (d, J = 10,8, 2H), 7,46 (s, 1 H), 7,28 (d, J = 4,9, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 6,06 (s, 1 H), 2,68 (m, 1 H), 2,31 (s, 3H), 2,03 - 1,79 (m, 8H). Atividade de rhSYK = +++
EXEMPLO 40(1) E 40(2) Trifluoroacetato de 2-({3-[2-(cis-4-carbóxi-1-metóxi- cicloexil)-1,3-tiazol-5-il]-5-metilfenil}amino)-4-(trifluorometil)pirimidin-1-io Trifluoroacetato de 2-({3-[2-(trans-4-carbóxi-1-metóxi- cicloexil)-1,3-tiazol-5-il]-5-metilfenil}amino)-4-(trifluorometil)pirimidin-1-io
Figure img0049
Etapa 1: A uma solução de 4-[5-(3-{(terc-butóxi-carbonil)[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}-5-metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]-4-hidróxi- cicloexanocarboxilato de etila (Intermediário 119, 0,148 g, 0,24 mmol) e DMF (1,2 ml) foi adicionado iodometano (0,042 g, 0,29 mmol). A solução foi esfriada até 0°C e depois hidreto de sódio a 60 % em óleo mineral (0,011 g, 0,27 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada aquecer durante a noite. Na manhã seguinte, iodometano (1,14 g, 8,03 mmol) foi adicionado e a mistura foi esfriada até 0 °C. O hidreto de sódio em óleo mineral (60 %, 0,011 g, 0,27 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. A reação foi completa depois de aquecer. A solução foi esfriada até 0°C e cuidadosamente extinta com metanol e depois água. A mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada três vezes com água, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A purificação pela cromatografia em gel de sílica foi usada para produzir 4-[5-(3-{(terc- butóxi-carbonil)[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}-5-metilfenil)-1,3- tiazol-2-il]-4-metóxi-cicloexanocarboxilato de etila. MS ESI: [M + H]+ m/z 621,2.
Etapa 2: Ao produto da Etapa 1 (0,15 g, 0,243 mmol) in diclorometano (2 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (1,48 g, 12,98 mmol) e a reação foi agitada até completa. A reação foi diluída com água e a mistura extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para dar 4-metóxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)-pirimidin-2-il]amino} fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxilato de etila. MS ESI: [M + H]+ m/z 521,2.
Etapa 3: Ao produto da Etapa 2 (0,13, 0,24 mmol) em metanol (1 ml) foi adicionado hidróxido de potássio (1 M em água, 0,24 ml, 0,24 mmol) e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta com ácido clorídrico (2 N em água) e a solução foi extraída 3 vezes com diclorometano. A camada orgânica combinada foi concentrada e o resíduo foi submetido à purificação pela cromatografia de fluido supercrítico com um OJ-H 2,1 X 25 cm, coluna de 5 μM. A fase móvel foi um metanol/CO2 2:8 com uma taxa de fluxo de 70 ml/min com um tempo de condução de 12 minuto para produzir: Trifluoroacetato de 2-({3-[2-(cis-4-carbóxi-1-metóxi- cicloexil)-1,3-tiazol-5-il]-5-metilfenil}amino)-4-(trifluorometil)pirimidin-1-io (0,03 g, 19 % de rendimento). MS ESI: [M + H]+ m/z 493,1. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,64 (s, 1 H), 7,93 (m, 2H), 7,28 (s, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 7,07 (d, J = 4,9, 1 H), 3,27, (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,29 (m, 1 H), 1,96 (m, 8H). Atividade de rhSYK = +++. Trifluoroacetato de 2-({3-[2-(trans-4-carbóxi-1-metóxi- cicloexil)-1,3-tiazol-5-il]-5-metilfenil}amino)-4-(trifluorometil)pirimidin-1-io (0,02 g, 15 % de rendimento). MS ESI: [M + H]+ m/z 493,1. 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ 8,58 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,04 (d, J = 5,0, 1 H), 3,16 (s, 3H), 2,64 (s, 1 H), 2,37 (s, 3H), 2,05 - 1,89 (m, 8H). Atividade de rhSYK = +++.
EXEMPLO 41 Ácido 1-Amino-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil) pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxílico
Figure img0050
Etapa 1: Ácido 1-{[(9H-fluoren-9-ilóxi)carboml]amino}-4- hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3- tiazol-2-il]-cicloexanocarboxílico (0,079 g, 0,11 mmol) foi dissolvido em DMF (1,0 ml). Piperidina (0,086 g, 1,01 mmol) foi adicionado. Depois de 15 minutos, a mistura de reação foi diretamente purificada pela HPLC de fase reversa para produzir o ácido 1-amino-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexano- carboxílico (0,005 g, 0,01 mmol) como seu sal de TFA. MS ESI: [M + H]+ m/z 494,1. 1H RMN (600 MHz, CD3OD) δ 8,70 (d, J = 4,9, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,94 - 7,80 (m, 2H), 7,69 (d, J = 7,6, 1 H), 7,52 - 7,42 (m, 1 H), 7,42 - 7,34 (m, 1 H), 7,18 - 7,00 (m, 2H), 2,60 - 2,42 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,28 - 2,07 (m, 4H), 2,05 - 1,89 (m, 2H). atividade de rhSYK = +++. O material de partida foi preparado no geral seguindo os procedimentos descritos nos Exemplos 32 e 33 usando o ácido 1-{[{9H-flúoren-9-ilmetóxi)carbonil]amino}-4-oxocicloexano- carboxílico comercialmente disponível.
EXEMPLOS 42(1) E 42(2) E 42(3) E 42(4) Ácido (1S,4R)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)-pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxílico Ácido (1R,4S)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexano- carboxílico Ácido (1S,4S)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexano- carboxílico Ácido (1R,4R)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexano- carboxílico
Figure img0051
Figure img0052
Método 1
Diispropilamida de lítio (1,31 M, 10,0 ml, 13,1 mmol) foi esfriado até -78°C e N-[3-metil-5-(1,3-tiazol-5-il)fenil]-4-(trifluorometil)- pirimidin-2-amina (INTERMEDIÁRIO 4, 2,0 g, 5,95 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado às porções. Sob agitação a -78°C mais diisopropil-amida de lítio (1,31 M, 4,55 ml, 5,95 mmol) foi adicionada. Em um frasco separado, a diisopropilamda de lítio (1,31 M, 10,0 ml, 13,1 mmol) foi esfriada até 0°C e ácido 2,2-dimetil-4-oxocicloexanocarboxílico (2,02 g, 11,9 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado. A solução resultante do ânio carboxilato foi transferida por intermédio de cânula para a solução de ânion tiazol anteriormente preparada, mantendo uma temperatura de reação interna abaixo de -68°C. A mistura resultante foi agitada a -78°C por 1 hora, depois metanol (5 ml) foi adicionado e a mistura de reação deixada aquecer até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água (200 ml) e extraída com MTBE (2x). As camadas foram separadas e a porção aquosa foi acidificada ao pH = 3 com HCl 2 N aquoso depois extraído com acetato de etila (2x). As porções orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer uma espuma amarela. A espuma foi depois purificada e os enantiômeros separados por intermédio da cromatografia de fluido supercrítico (30 % de MeOH:CO2) para dar o ácido (1S,4R)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxílico (Exemplo 42(1), 12,9 g, 25,5 mmol, 21 %) como um sólido amarelo. MS ESI: [M + H]+ m/z 507,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,13 - 11,86 (br s, 1 H), 10,24 (s, 1 H), 8,82 (m, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 5,89 (s, 1 H), 2,31 (s, 3H), 2,16 (d, J = 12,7, 1 H), 2,02 (m, 1 H), 1,86 (m, 3H), 1,64 (d, J = 13,8, 1 H), 1,57 (d, J = 13,1, 1 H), 1,11 (s, 3H), 0,99 (s, 3H). Atividade de rhSYK = +++. Ácido (1R,4S)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)-pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxílico, Ácido (1S,4S)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil- 5-{[4-(trifluorometil)-pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxílico e Ácido (1R,4R)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil- 5-{[4-(trifluorometil)-pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxílico (Exemplos 42(2), 42(3), 42(4)) foram preparados de uma maneira análoga àquela descrita acima para o isômero (1S,4R). MS ESI: [M + H]+ m/z 507. atividade de rhSYK: +++
Método 2 para a preparação do Exemplo 42(1)
Etapa 1: (1S)-2,2-dimetil-4-oxocicloexanocarboxilato de metila
Figure img0053
A cetorredutase dependente de NADPH KRED-119 (668 mg, 3 % p/p, disponível da Codexis, Inc., Redwood City, CA), NADP (668 mg, 3 % p/p), glicose desidrogenase CDX-901 (668 mg, 3 % p/p, disponível da Codexis, Inc., Redwood City, CA) e D-(+)-glicose (11,16 g, 61,9 mmol) foram dissolvidos em solução tampão KH2PO4/K2HPO4 (0,1 M aquoso, pH = 6,8, 445 ml) na temperatura ambiente. Em um frasco separado, 2,2-dimetil-4- oxocicloexanocarboxilato de metila racêmico (INTERMEDIÁRIO 24, 22,26 g, 113 mmol) foi dissolvido em DMSO (6 ml) e a solução resultante foi adicionada à solução tamponada de KH2PO4/K2HPO4 descrita acima. O pH da mistura combinada foi ajustado até 6,9 com solução 17,6 M aquosa de NaOH e a mistura de reação agitada por 19 horas no pH 6,9. O pH foi ajustado até 4 usando solução 11,7 M de HCl (aq.) e a mistura de reação foi agitada por 30 minutos, e depois MTBE (100 ml), 2-propanol (100 ml) e cloreto de sódio (40,0 g) foram adicionados. As fases foram separadas e a camada orgânica foi filtrada através de uma almofada de Solka Floc 200. A camada aquosa e a camada aquosa residual do filtrado foram combinadas e depois extraídas com MTBE (100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo até 100 ml, e tratadas duas vezes com bissulfito de sódio (7,03 g, 67,6 mmol) e água (100 ml), cada vez a mistura bifásica foi agitada vigorosamente por 30 minutos. A fase aquosa combinada foi tratada com carbonato de potássio (22,0 g, 159,2 mmol) depois diluída com MTBE (100 ml) e as camadas foram separadas. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo para produzir (1S)-2,2-dimetil-4-oxo- cicloexanocarboxilato (9,66 g, 96,2 % ee) como um óleo. MS ESI: M+. m/z 184. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,73 (s, 3H), 2,62 (t, J = 6,6, 1 H), 2,57 (m, 1 H), 2,44 (dd, J = 13,7,1,8, 1 H), 2,29 (m, 1 H), 2,19 (d, J = 13,7, 1 H), 2,11 (m, 2H), 1,07 (s, 3H), 1,00 (s, 3H).
Etapa 2: Hidrato do ácido (1S,4R)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4- (1,3-tiazol-2-il) cicloexanocarboxílico
Figure img0054
A uma solução de (1S)-2,2-dimetil-4-oxocicloexano- carboxilato de metila (10 g, 54,28 mmol)) em THF (16,3 g) foi adicionado mais THF (184 ml) seguido por tiazol (6,93 g, 81,42 mmol). A solução resultante foi depois esfriada até -78°C. Dietileterato trifluoreto de boro (9,24g, 65,14 mmol) foi adicionado em 24 minutos e a mistura resultante envelhecida a -78°C por 5 minutos. n-Butillítio (2,5 M em hexanos, 20,05 g, 71,98 mmol) foi adicionado à subsuperfície da mistura em 4 horas e a mistura foi envelhecida por 15 mins. Hidróxido de sódio (solução 1 M aquosa, 54,3 ml, 54,3 mmol) foi adicionado seguido por MTBE (54 ml) e a mistura foi aquecida até 20°C. A camada aquosa foi separada e a camada orgânica foi lavada com um solução semi saturada aquosa de cloreto de sódio (54 ml) resultando em uma solução amarela clara de (1S,4R)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4- (1,3-tiazol-2-il) cicloexano-carboxilato de metila, que foi depois concentrado sob vácuo parcial até um volume baixo. Metanol (124 ml) foi adicionado e a solução concentrada até um óleo sob vácuo parcial. A solução foi depois diluída com metanol (124 ml) e aquecida até 40°C. Uma solução de hidróxido de sódio 1 M (92 ml, 92,0 mmol) foi adicionada em 5 minutos e a mistura resultante aquecida até 50°C depois envelhecida por 16 horas antes de ser esfriada até 20°C. A solução foi lavada três vezes com diclorometano (124 ml, 62 ml, 62 ml) e a solução de metanol aquoso do produto foi cristalizado pela adição de HCl 6 M aquoso (15,3 ml, 92 mmol) em 30 mins. A pasta fluida foi envelhecida por 2 horas depois que a mistura foi concentrada sob vácuo parcial a um volume total de 124 ml. O sólido foi coletado pela filtração e lavada com água-metanol (1:1 v:v, 62 ml) depois água (62 ml) para dar o composto do título (11,44 g, 41,86 mmol, 99,9 % ee) como um sólido amarelo claro. MS ESI : [M + H]+ 256,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 11,89 - 12,09 (br s, 1 H), 7,67 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 5,79 (s, 1 H), 3,36 (br s, 2H), 2,13 - 2,20 (m, 2H), 1,95 - 2,09 (m, 1 H), 1,76 - 1,91 (m, 3H), 1,53 - 1,65 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,99 (s, 3H).
Etapa 3: N-(3-bromo-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)pirimidin- 2-amina
Figure img0055
A uma solução de 3-bromo-5-metilanilina (45,77 g, 246 mmol) em tolueno (500 ml) foram sequencialmente adicionados 2-cloro-4- (trifluorometil)pirimidina (53,9 g, 295 mmol) e ácido metanossulfônico (28,4 g, 295 mmol). A solução resultante foi aquecida até 105°C durante a noite. A mistura resultante foi esfriada, diluída com água (500 ml) e ajustado até o pH 14 por intermédio da adição de uma solução aquosa concentrada de hidróxido de sódio (26,6 g de uma solução que contém 320 mmol de hidróxido de sódio). A solução resultante foi extraída com MTBE (500 ml), as camadas separadas, e a camada orgânica subsequentemente lavada com água (300 ml) depois solução de salmoura saturada a 50 % (200 ml). A camada orgânica foi concentrada a vácuo até 200 ml resultando na cristalização do produto. À pasta fluida foi adicionado heptano (660 ml) em 40 minutos seguido por um envelhecimento de 2 horas a 20°C. O sólido foi isolado por intermédio da filtração, lavado com heptano (200 ml) e secado em uma estufa a vácuo a 40°C durante a noite para fornecer o composto do título (69,5 g, 209 mmol) como um sólido amarelo claro. MS ESI: [M + H]+ m/z 334,0. 'H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,68 (d, J = 4,9 Hz, 1 H); 7,79 (s, 1 H); 7,30 (s, 2 H); 7,10 - 7,06 (m, 2 H); 2,36 (s, 3 H).
Etapa 4: Ácido (1S,4R)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5- {[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexano- carboxílico Uma mistura do produto da Etapa 2 (8,5 g, 31,2 mmol), o produto da Etapa 3 (11 g, 33,4 mmol), acetato de paládio (II) (0,15 g, 0,68 mmol), ácido piválico (3,5 g, 35,3 mmol), carbonato de potássio (15,1 g, 109 mmol) e diadamantil n-butil fosfina (0,74 g, 2,1 mmol) foi purgada com nitrogênio. Dimetil acetamida (60 ml) foi adicionada e a suspensão foi purgada com nitrogênio. A mistura foi agitada a 120°C por 20 horas, esfriada e vertida em água (90 ml) e MTBE (40 ml). A fase aquosa foi separada e lavada com MTBE (2x). A fase aquosa foi acidificada com HCl 6 N até o pH <1 e extraída com MTBE (1x). A fase orgânica foi lavada com água (2x) depois MBTE foi separado por destilação para concentrar a solução. A acetonitrila foi adicionada ao resíduo resultando na cristalização do composto do título, que foi isolado pela filtração e secado a vácuo. O produto bruto foi recristalizado a partir de MeCN:THF (3:1) para dar o ácido (1S,4R)-4- hidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]-cicloexanocarboxílico (11,9 g, 23,4 mmol) como um sólido amarelo. MS ESI: [M + H]+ m/z 507,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,03 - 11,95 (br s, 1 H), 10,24 (s, 1 H), 8,84 (d, J = 4,7, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 4,8, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 5,89 (s, 1 H), 2,32 (s, 3H), 2,16 (d, J = 12,7, 1 H), 2,10 - 1,95 (m, 1 H), 1,86 (m, 3H), 1,65 (d, J = 13,8, 1 H), 1,59 (d, J = 13,1, 1 H), 1,13 (s, 3H), 1,01 (s, 3H). Atividade de rhSYK: +++
EXEMPLO 42(1)-Na (1S,4R)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)-pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxilato de sódio
Método 1
Ácido (1S,4R)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexano- carboxílico (9,8 mg, 0,019 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (20 μl) e água (20 μl). Hidróxido de sódio (19 μl, 0,019 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a 35°C por 10 minutos. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, diluída com água, congelada a um sólido, e liofilizada até a secura para produzir (1S,4R)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]- cicloexanocarboxilato de sódio.
Método 2
Ácido (1S,4R)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexano- carboxílico (7,15 g, 14,12 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (35 ml). Hidróxido de sódio (10 M, 1,383 ml, 13,83 mmol) foi adicionado, e a mistura foi envelhecida por 15 minutos. Acetato de etila (50 ml) foi lentamente adicionado em 45 minutos e a mistura foi envelhecida por 1 hora a 20°C. Uma outra alíquota de acetato de etila (25 ml) foi adicionada e 55 ml de solvente foram removidos a vácuo. A pasta fluida foi filtrada e lavada com acetato de etila (35 ml). O sólido foi secado a vácuo a 70°C para produzir o composto do título (7,02 g, 13,28 mmol). MS ESI: [M + H]+ m/z 507,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,24 (s, 1 H), 8,83 (d, J = 4,9, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 4,9, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 5,82 (br s, 1 H), 2,31 (s, 3H), 1,96 - 1,85 (m, 1 H), 1,84 - 1,68 (m, 4H), 1,60 - 1,45 (m, 2H), 1,12 (s, 3H), 1,01 (s, 3H). Atividade de rhSYK = +++
EXEMPLO 42(1)-K (1S,4R)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxilato de potássio Ácido (1S,4R)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexano- carboxílico (9,8 mg, 0,019 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (20 μl) e água (20 μl). Hidróxido de potássio (19 μl, 0,019 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a 35°C por 10 minutos. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, diluída com água, congelada até um sólido, e liofilizada até a secura para produzir (1S,4R)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3- metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxilato de potássio. MS ESI: [M + H]+ m/z 507,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,24 (s, 1 H), 8,83 (d, J = 4,9, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 4,9, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 5,97 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,92 - 1,82 (m, 2H), 1,81 - 1,65 (m, J = 13,8, 5H), 1,54 - 1,48 (m, 1 H), 1,47 - 1,39 (m, 1 H), 1,05 (s, 3H), 0,95 (s, 3H). Atividade de rhSYK = +++
EXEMPLO 45 4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]piperidino-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0056
A -78°C, o INTERMEDIÁRIO 4 (200 mg, 0,595 mmol) em THF (3,0 ml) foi adicionado a LDA (892 μl, 1,784 mmol) e a reação envelhecida por 10 minutos seguido pela adição de 4-oxopiperidino-1- carboxilato de terc-butila (474 mg, 2,379 mmol). A reação foi deixada aquecer lentamente até -20°C em 4 horas. À mistura foi adicionada solução saturada aquosa de cloreto de amônio e o produto foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica combinada foi secada, filtrada e o solvente reduzido pela rotovap. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (0 a 50 % de acetato de etila em DCM) para dar 260 mg (0,485 mmol, 82 %) de 4-hidróxi- 4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)-pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]piperidino-1-carboxilato de terc-butila como sólido branco amarelado. MS ESI: [M + H]+ m/z 536,2. 'll RMN (600 MHz, CDC13) : δ 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 1H); 7,81 (apr s, 2H); 7,74 (br s, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,02 (s, 1H); 7,00 (d, J = 4,8 Hz, 1H); 4,0 (br s, 2H); 3,28 (br s, 2H); 2,34 (s, 3H); 2,09 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 1,41 (s, 9H). rhSYK = ++
Os compostos na(s) Tabela(s) seguinte(s) foram preparados como a base livre de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 45: TABELA 45
Figure img0057
EXEMPLO 46 4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino} fenil)-1,3-tiazol-2-il]piperidin-4-ol
Figure img0058
Ao 4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]piperidino-1-carboxilato de terc-butila (50 mg, 0,093 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado 144 μL de TFA (20 eq) e a reação agitada na temperatura ambiente por 4 h. À mistura foi adicionado NaHCO3 aquoso saturado e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica combinada foi secada, filtrada. O solvente foi reduzido a vácuo para dar 40 mg (0,092 mmol, 98 %) de 4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol- 2-il]piperidin-4-ol. MS ESI: [M + H]+ m/z 436,2. »H RMN (600 MHz, DMSO-d6) : δ 8,81 (d, J = 4,7 Hz, 1H); 7,93 (m, 2H), 7,44 (s, 1H); 7,25 (d, J = 4,9 Hz, 1H); 7,13 (s, 1H); 5,97 (br s, 1 H), 2,78 - 2,98 (m, 4H); 2,29 (s, 3H); 1,93 - 1,98 (m, 2H), 1,63 - 1,65 (m, 2H). Atividade de rhSYK = +++
Os compostos na(s) seguinte(s) Tabela(s) foram preparados de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplos 45/46: TABELA 46
Figure img0059
EXEMPLO 47 4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]piperidino-1-carboxamida
Figure img0060
A 15 mg (0,034 mmol) de 4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]piperidin-4-ol em THF/Água (3:1, 1 ml) foram adicionados 4,2 mg (0,052 mmol, 1,5 eq) de cianato de potássio e ácido clorídrico 2 N (22 μL, 1,3 eq). A mistura foi aquecida a 50°C por 6 h e depois mais 1,5 eq de cianato de potássio e 1,5 eq de HCl foram adicionados e a mistura agitada a 50°C durante a noite. A reação foi diluída com NaHCO3 aquoso saturado e foi particionada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e secada, filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (0 a 100 % de acetato de etila em hexanos) para dar 12 mg (0,025 mmol, 73 %) de 4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5- {[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]piperidino-1- carboxamida como sólido branco amarelado. MS ESI: [M + H]+ m/z 479,2. Ul RMN (600 MHz, CD3OD) : δ 8,68 (d, J = 4,8 Hz, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,10 (m, 2H); 3,91 (m,\2H); 3,28 (m, 2H); 2,34 (s, 3H); 2,16 (m, 2H); 1,83 (m, 2H). Atividade de rhSYK = +++
EXEMPLO 49 4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]piperidino-1-sulfonamida
Figure img0061
A uma solução de ({4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluoro- metil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]piperidin-1-il}sulfonil)- carbamato de terc-butila (45 mg, 0,073 mmol) em DCM (0,7 ml) foi adicionado TFA (0,120 ml, 1,5 mmol) e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 80 minutos, depois mais TFA (0,120 ml, 1,5 mmol) foi adicionado. Depois de 90 minutos a maior parte dos voláteis foram removidos pelo fluxo de N2 e vácuo. O resíduo foi diluído com NaHCO3 aquoso saturado e acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas e evaporadas para dar a 4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin- 2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]-piperidino-1-sulfonamida (31 mg, 0,06 mmol, 82 % de rendimento). MS ESI: [M + H]+ m/z 515,2. 'II RMN (600 MHz, CDCl3) : δ 8,59 (d, J = 4,8 Hz, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,81 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,02 (s, 1H); 7,00 (d, J = 4,8 Hz, 1H); 3,59 (d, J = 12 Hz, 2H); 3,14 (m, 2H); 2,34 (s, 3H); 2,26 (m, 2H); 1,94 (d, J = 12 Hz, 2H). Atividade de rhSYK = +++
EXEMPLO 50 4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino} fenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(fenilsulfonil)piperidin-4-ol
Figure img0062
4-[5-(3-Metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}- fenil)-1,3- tiazol-2-il]piperidin-4-ol (Exemplo 46, 50 mg, 0,115 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (1 ml). N,N-diisopropiletilamina (50 μl, 0,287 mmol) e cloreto de benzenossulfonila (29 μl, 0,230 mmol) foram adicionados sequencialmente. A solução foi agitada durante a noite na temperatura ambiente, depois concentrada a vácuo em um Genevac. O resíduo resultante foi dissolvido em DMSO e purificado por intermédio da HPLC (48 a 82 % CH3CN:H2O) para fornecer o 4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(fenilsulfonil) piperidin-4-ol. MS ESI: [M + H]+ m/z 576,1. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,21 (s, 1 H), 8,80 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,75 (dd, J = 8,7, 10,3 Hz, 2H), 7,73 (s, 1 H), 7,65 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,25 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 6,10 (s, 1 H), 3,54 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 2,58 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 2,54 - 2,37 (m, 1 H), 2,28 (s, 3H), 2,08 (t, J = 16,1 Hz, 2H), 1,80 (d, J = 14,6 Hz, 2H). Atividade de rhSYK = ++
EXEMPLO 51 1-{4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}-fenil)-1,3-tiazol-2-il]piperidin-1-il}etanona
Figure img0063
A uma mistura de ácido acético (9 μl, 0,15 mmol) e Si- carbonil diimidazol (266 mg, 0,287 mmol) foi adicionada uma solução de 4- [5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]piperidin-4-ol (Exemplo 46, 50 mg, 0,115 mmol) e hidróxi-benzotriazol (26 mg, 0,17 mmol) dissolvido em N,N-dimetilformamida, e a suspensão resultante foi agitada em um bloco de Bohdan durante a noite na temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e concentrada a vácuo, e o resíduo resultante foi dissolvido em DMSO e purificado por intermédio da HPLC (30 a 64 % de CH3CN:H2O) para fornecer a 1-{4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]piperidin-1- il}etanona. MS ESI: [M + H]+ m/z 478,1. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,23 (s, 1 H), 8,81 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,95 (s, 2H), 7,44 (s, 1 H), 7,26 (d, J = 5,1Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 4,25 - 3,99 (m, 1 H), 3,73 (m, 1 H), 3,41 - 3,34 (m, 1 H), 3,07 - 2,97 (m, 1 H), 2,47 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,25 - 2,14 (m, 1 H), 1,93 (m, 2H), 1,75 (m, 1H). Atividade de rhSYK = +++
EXEMPLO 52 4-hidróxi-N-metil-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]piperidino-1- carboxamida
Figure img0064
4-[5-(3-Metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}- fenil)-1,3- tiazol-2-il]piperidin-4-ol (Exemplo 46, 50 mg, 0,115 mmol) foi dissolvido em CH2C12 (1 ml). N,N-diisopropiletilamina (30 μl, 0,172 mmol) e isocianato de metila (7 μl, 0,130 mmol) foram adicionados sequencialmente. A solução foi agitada durante a noite na temperatura ambiente, depois concentrada a vácuo em um Genevac. O resíduo resultante foi dissolvido em DMSO e purificado por intermédio da HPLC (30 a 64 % de CH3CN:H2O) para fornecer a 4-hidróxi-N-metil-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil) pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]-piperidino-1-carboxamida (36 mg, 0,073 mmol). MS ESI: [M + H]+ m/z 493,1. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,22 (s, 1 H), 8,81 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,93 (s, 2H), 7,44 (s, 1 H), 7,25 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 6,43 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 6,15 (s, 1 H), 3,83 - 3,74 (m, 2 H) (d, J = 14,0 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 14,5 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,98 - 1,82 (m, 2H), 1,65 (d, J = 13,9 Hz, 2H). Atividade de rhSYK = +++
EXEMPLOS 53(1) E 53(2) Ácido 2-{3-Hidróxi-3-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil) pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]azetidin-1-il}-2-metil-propanóico Ácido 2-[(2-{3-Hidróxi-3-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil) pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]azetidin-1-il}-2-metilpropanoil) óxi-]-2-metil-propanóico OH
Figure img0065
Uma solução de 3-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin- 2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]azetidin-3-ol (50 mg, 0,123 mmol), ácido 2- bromo-2-metila propiônico (20,5 mg, 0,123 mmol), e trietilamina (0,043 ml, 0,307 mmol) em tetraidrofurano (1 ml) foi aquecida em um microonda por 100 minutos por 5 minutos. Uma quantidade adicional do ácido 2-bromo-2- metil propiônico (8 mg, 0,048 mmol), trietilamina (0,060 ml, 0,428 mmol), e tetraidrofurano (1 ml) foram adicionados e a reação foi aquecida em um forno de microonda por um adicional de 10 minutos. A reação foi concentrada e depois purificada pela HPLC de fase reversa (15 % até 50 % de acetonitrila em água). As frações que contém o produto desejado foram liofilizadas para produzir:
Ácido 2-{3-Hidróxi-3-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil) pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]azetidin-1-il}-2-metil-propanóico (Exemplo 53(1), 32,5 mg). MS ESI: [M + H]+ m/z 494,1. 'II RMN (500 MHz, d6-DMSO) : δ 10,30 (s, 1 H); 8,85 (d, J = 4,9 Hz, 1 H); 8,19 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,73 (s, 1 H); 7,47 (s, 1 H); 7,29 (d, J = 4,9 Hz, 1 H); 7,22 (s, 1 H); 4,82 - 4,50 (m, 2 H); 4,33 - 4,11 (m, 2 H); 2,33 (s, 3 H); 1,53 (s, 6 H). Atividade de rhSYK = +++
Ácido 2-[(2-{3-Hidróxi-3-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil) pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]azetidin-1-il}-2-metilpropanoil) óxi-]-2-metil-propanóico (Exemplo 53(2), 8 mg). MS ESI: [M + H]+ m/z 580,2. »H RMN (500 MHz, d6-DMSO) : δ 10,29 (s, 1 H); 8,83 (d, J = 4,6 Hz, 1 H); 8,18 (s, 1 H); 8,03 (s, 1 H); 7,81 (s, 1 H); 7,46 (s, 1 H); 7,29 (d, J = 5,1 Hz, 1 H); 7,21 (s, 1 H); 4,83 (br s, 1 H); 4,72 - 4,41 (m, 2 H); 4,34 - 4,12 (m, 1H); 2,32 (s, 3 H); 1,52 (br s, 12 H). Atividade de rhSYK = +++
EXEMPLOS 54(1) E 54(2) {[4-hidróxi-4-(5-{3-[(4-metóxi-pirimidin-2-il)amino]-5-metil- fenil}-1,3-tiazol-2-il)piperidin-1-il]sulfonil}carbamato de metila 4-Cloro-4-(5-{3-[(4-metóxi-pirimidin-2-il)amino]-5- metilfenil}-1,3-tiazol-2-il)piperidino-1-sulfonamida
Figure img0066
A 0°C, isocianato de clorossulfonila (16,38 μl, 0,189 mmol) em diclorometano foi adicionado metanol (7,63 μl, 0,189 mmol). Depois da agitação por 30 min, à mistura foram adicionados 4-(5-{3-[(4-metóxi- pirimidin-2-il)amino]-5-metilfenil}-1,3-tiazol-2-il)piperidin-4-ol (50 mg, 0,126 mmol) e trietilamina (52,6 μl, 0,377 mmol). A reação foi envelhecida por 20 minutos e o banho de gelo removido, e agitada por 3 horas. A LCMS indica a formação de produto. O material foi diretamente submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica (0 a 100 % 10:1 acetato de etila: metanol em hexanos) para produzir: {[4-hidróxi-4-(5-{3-[(4-metóxi-pirimidin-2-il)amino]-5-metil- fenil}-1,3-tiazol-2-il)piperidin-1-il]sulfonil}carbamato de metila (7 mg, 0,013 mmol, 10 %). MS ESI: [M + H]+ m/z 535,1. 'll RMN (600 MHz, CD3OD) : δ 8,09 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,08 (s, 1H); 6,23 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 3,98 (s, 3H); 3,73 (m, 3H); 3,34 (m, 2H); 3,19 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,25 (m, 2H); 1,90 (m, 2H). Atividade de rhSYK = +++ 4-Cloro-4-(5-{3-[(4-metóxi-pirimidin-2-il)amino]-5- metilfenil}-1,3-tiazol-2-il)piperidino-1-sulfonamida (18 mg, 0,036 mmol, 28 %). MS ESI: [M + H]+ m/z 495,2. 'II RMN (500 MHz, CD3OD) : δ 8,09 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 7,89 (s, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,09 (s, 1H); 6,24 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 4,37 (m, 1H); 3,99 (s, 3H); 3,97 (m, 1H); 3,68 (m, 1H); 3,36 (m, 1H); 2,35 (s, 3H); 2,19 (m, 2H); 1,94 (m, 2H). Atividade de rhSYK = +++ Os seguintes exemplos foram preparados de uma maneira análoga àquela descrita nos Exemplos 47 a 54 por uréia N,N-dissubstituída (Exemplo 47), sulfamoil carbamato de t-butila dissubstituído (Exemplo 48), diamida sulfúrica N,N,N’-trissubstituída (Exemplo 49), sulfonamida ou ácido sulfâmico N,N-dissubstituídos (Exemplo 50), amida (Exemplo 51), uréia N,N,N’-trissubstituída (Exemplo 52), azetidina N-alquilada, pirrolidina, piperidina ou azepano (Exemplo 53), e carbamato de sulfamoíla N,N,N’- trisubstituído (Exemplo 54). TABELA 54A
Figure img0067
Figure img0068
TABELA 54D
Figure img0069
Figure img0070
TABELA 54E
Figure img0071
Exemplo 55 5-{cis-4-Hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin- 2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexil}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona
Figure img0072
Etapa 1: Ácido cis-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxílico (150 mg, 0,313 mmol), cloridreto de hidrazinocarboxamida (52,4 mg, 0,470 mmol), hexafluorofosfato de O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (149 mg, 0,392 mmol), e diisopropiletilamina (164 μl, 0,940 mmol) foram absorvidos em dimetilformamida (1,3 ml) sob argônio. O vaso foi selado e selado a 125°C por 18 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, filtrada, e diretamente submetida à HPLC de fase reversa (água-acetonitrila, modificador do ácido trifluoroacético). Esta purificação produziu 5-{cis-4- hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3- tiazol-2-il]cicloexil}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona como um sólido branco (39,1 mg, 0,075 mmol, 24 % de rendimento). MS ESI: [M + H]+ m/z 519,1. 1H RMN (500 MHz, dmso) δ 12,10 (s, 1 H), 10,25 (s, 1 H), 8,82 (d, J = 4,8, 1 H), 8,02 - 7,88 (m, 2H), 7,45 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 4,9, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 6,06 (s, J = 27,1, 1 H), 2,67 (s, 1 H), 2,31 (s, 3H), 2,09 - 1,75 (m, 8H). Atividade de rhSYK = +++
Exemplo 56 Sal de HCl do 1-[5-(3-metil-5-{[4-(propan-2-il)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]ciclobutanol
Figure img0073
Etapa 1: Ácido acético (0,192 ml, 3,35 mmol) foi adicionado ao 2-cloro-4-(propan-2-il)pirimidina comercialmente disponível (0,5 g, 3,19 mmol) e 3-bromo-5-metilanilina (0,900 g, 3,19 mmol) colocada em suspensão em dioxano (6,39 ml). A reação foi aquecida até 120°C (temperatura do banho) durante a noite. Depois, a reação foi esfriada até a temperatura ambiente e purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com acetato de etila e hexanos para dar N-(3-bromo-5-metilfenil)-4-(propan- 2-il)pirimidin-2-amina (959,8 mg, 3,13 mmol, 98 %) como um sólido branco.
Etapa 2: Um frasco de 40 ml foi carregado com o produto da Etapa 1 (500 mg, 1,633 mmol), bis(pinacolato)diboro (456 mg, 1,796 mmol), complexo de dicloreto de 1,1’-bis(difenil-fosfino)ferroceno-paládio (II) - diclorometano (40,0 mg, 0,049 mmol) e acetato de potássio (481 mg, 4,90 mmol). A mistura sólida foi dissolvida com DMSO (6,5 ml) e aquecida até 120°C. Depois da agitação por 2 horas, a mistura foi extraída com acetato de etila, lavada com NaHCO3 aquoso saturado, salmoura, secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com acetato de etila em hexanos para dar N-[3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]-4-(propan-2-il)pirimidin-2-amina (249 mg, 0,705 mmol, 43,2 % de rendimento) como um sólido branco.
Etapa 3: Um frasco de 2 gramas (120 g) foi carregado com o produto da Etapa 2 (100 mg, 0,283 mmol) 1-(5-bromo-1,3-tiazol-2- il)ciclobutanol (INTERMEDIÁRIO 1, 72,9 mg, 0,311 mmol), butildi-1- adamantilfosfina (14,21 mg, 0,040 mmol), acetato de paládio (II) (4,45 mg, 0,020 mmol), fluoreto de potássio (49,3 mg, 0,849 mmol), THF (1166 μl) depois água (348 μl). O frasco foi selado e depois aquecido até 80°C durante a noite. Depois, a reação foi esfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com acetato de etila em hexanos. As frações foram combinados, concentradas e redissolvidas em acetonitrila/ água + HCl (1 M, 200 μl) e liofilizadas para dar o sal de HCl de 1-[5-(3-metil-5-{[4-(propan-2-il)pirimidin-2-il]amino}- fenil)-1,3-tiazol-2-il]ciclobutanol (16,8 mg, 0,040 mmol, 14,23 % de rendimento) como um sólido branco. MS ESI: [M + H]+ m/z 381,1. 'H RMN (500 MHz, CDCl3) : δ 9,66 (s, 1 H); 8,38 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8,02 (s, 1 H); 7,97 (s, 1 H); 7,50 (s, 1 H); 7,07 (m, 1 H); 6,79 (m, 1 H); 2,90 (m, 1H); 2,53 (m, 2H); 2,33 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 1,88 (m, 2H); 1,25 (d, J = 7 Hz, 6H). Atividade de rhSYK = +++
Os seguintes exemplos foram preparados de uma maneira análoga daquela descrita no Exemplo 56. TABELA 56
Figure img0074
Exemplo 59 N-{3-[2-(3-aminooxetan-3-il)-1,3-tiazol-5-il]-5-metilfenil}-4- (trifluorometil)-pirimidin-2-amina
Figure img0075
Etapa 1: A uma solução de oxetan-3-ona (600 mg, 8,33 mmol) e 2-metilpropano-2-sulfinamida (1,01 g, 8,33 mmol) em tetraidrofurano (14 ml), etóxido de titânio (3,45 ml, 16,65 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 50°C durante a noite. A mistura de reação foi vertida em salmoura. a suspensão foi filtrada através de celite e lavada com acetato de etila. A solução foi particionada entre acetato de etila e salmoura. Os orgânicos foram secados (Na2SO4), filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em sílica (de 0 a 70 % de acetato de etila em hexanos) para produzir 2-metil-N-(oxetan-3-ilideno)propano-2-sulfinamida (692 g, 3,20 mmol, 38 % de rendimento) como um óleo claro. MS ESI: [M + H]+ m/z 176,1.
Etapa 2: Uma solução de diisopropilamina de lítio (1,8 M, 4,96 ml, 8,92 mmol) em THF (8 ml) foi colocada sob uma atmosfera de argônio e foi esfriada até -78°C. Uma solução de N-[3-metil-5-(1,3-tiazol-5-il)fenil]-4- (trifluorometil)pirimidin-2-amina (Intermediário 4, 1200 mg, 3,57 mmol) em THF (8 ml) foi esfriada até -78°C e adicionada às gotas à solução de LDA. A mistura de reação foi agitada 30 minutos a -78°C. O produto da Etapa 1 (625 mg, 3,57 mmol) em THF (8 ml) foi adicionado às gotas e a reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extinta com salmoura, diluída com acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com NaHCO3 saturado, seguidos pela salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em sílica (de 20 a 100 % de acetato de etila em hexanos) para produzir a 2-metil-N-{3- [5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-amino}-fenil)-1,3-tiazol-2- il]oxetan-3-il}propano-2-sulfinamida (1,10 g, 2,140 mmol, 60,0 % de rendimento). MS ESI: [M + H]+ m/z 512,1.
Etapa 3: A um solução o produto da Etapa 2 (1,01 g, 1,964 mmol) em metanol (9,8 ml), HCl 4 M em Dioxano (1,97 ml, 7,86 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com NaHCO3 saturado, seguida pela salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em sílica (de 40 a 100 % de acetato de etila em hexanos) para produzir N-{3-[2-(3-aminooxetan-3-il)-1,3-tiazol-5- il]-5-metilfenil}-4-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (386,6 mg, 0,954 mmol, 53,5 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS ESI: [M + H]+ m/z 408,0. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,26 (s, 1 H), 8,83 (d, J = 4,8, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,28 (d, J = 4,9, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 4,87 (d, J = 5,6, 2H), 4,58 (d, J = 5,7, 2H), 2,32 (s, 3H).
Exemplo 60 N-{3-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]oxetan-3-il}metanossulfonamida
Figure img0076
Etapa 4: A uma solução de N-{3-[2-(3-aminooxetan-3-il)-1,3- tiazol-5-il]-5-metilfenil}-4-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (200 mg, 0,491 mmol) e Et3N (82 μl, 0,589 mmol) em diclorometano (3,9 ml), cloreto de metanossulfonila (57 μl, 0,736 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 495 minutos. A mistura foi depois diluída com acetato de etila, lavada com NaHCO3 saturado, seguida pela salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em sílica (de 10 a 100 % de acetato de etila em hexanos) e liofilizado para produzir N-{3-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)- pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]oxetan-3-il}-metanossulfonamida (113 mg, 0,233 mmol, 47,4 % de rendimento) como um pó branco. MS ESI: [M + H]+ m/z 486,0. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,28 (s, 1 H), 8,83 (m, 2H), 8,11 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,29 (m, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 4,91 (dd, J = 6,6, 16,1, 4H), 2,98 (s, 3H), 2,33 (s, 3H). Atividade de rhSYK = +++
Exemplo 61 2-metil-N-{3-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]oxetan-3-il}propano-2-sulfonamida
Figure img0077
Etapa 5: Uma solução de 2-metil-N-{3-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]oxetan-3- il}propano-2-sulfinamida (Exemplo 59, Etapa 2, 75 mg, 0,147 mmol) em diclorometano (1,5 ml) foi esfriada até 0°C. m-CPBA (37,8 mg, 0,219 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com NaOH 2 M (2 x), NaHCO3 saturado (1 x), salmoura (1 x), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em sílica (de 10 a 100 % de acetato de etila em hexanos) e liofilizado para produzir 2- metil-N-{3-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil) -1,3- tiazol-2-il]oxetan-3-il}propano-2-sulfonamida (45,6 mg, 0,086 mmol, 59,0 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS ESI: [M + H]+ m/z 510,1. 1H RMN (500 MHz, dmso) δ 10,29 (s, 1 H), 8,83 (d, J = 4,9, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,28 (d, J = 4,9, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 4,90 (dd, J = 6,6, 33,0, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,35 (s, 9H). Atividade de rhSYK = +++
Os seguintes exemplos foram preparados de uma maneira análoga daquela descrita no Exemplos de 59 a 61. TABELA 61B
Figure img0078
Exemplo 62
Cloridreto de N-{3-[2-(1-aminociclobutil)-1,3-tiazol-5-il]-5- metilfenil}-4-ciclo-propilpirimidin-2-amina
Figure img0079
Etapa 1: Um frasco de microonda de 20 ml foi carregado com 3-metil-5-(1,3-tiazol-5-il)anilina (500 mg, 2,63 mmol), carbonato de césio (2,99 g, 9,20 mmol), 2-cloro-4-ciclopropilpirimidina (INTERMEDIÁRIO 29, 406 mg, 2,63 mmol), e dioxano (10,4 ml). O sistema foi purgado e fluxado com argônio (3 x) antes da adição de XantPhos (228 mg, 0,394 mmol) e 10 acetato de paládio (II) (59 mg, 0,263 mmol). O sistema foi depois purgado e fluxado com argônio (3 x) antes de selar e aquecer até 100°C por 2 horas. Na conclusão a mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com 158 acetato de etila, filtrada através de celite lavando com acetato de etila, e concentrada sob pressão reduzida. A purificação pela cromatografia de coluna em gel de sílica (de 0 a 60 % de acetato de etila em hexanos) forneceu 603 mg (1,96 mmol, 74 %) de 4-ciclopropil-N-[3-metil-5-(1,3-tiazol-5-il)fenil] pirimidin-2-amina como um sólido amarelo. MS ESI: [M + H]+ m/z 309,2.
Etapa 2: A uma solução do produto da Etapa 1 (250 mg, 0,81 mmol) em tetraidrofurano (5,0 ml) a -78°C foi adicionado LDA (1,62 ml, 2,0 M, 3,24 mmol). A mistura foi agitada por 15 minutos a -78°C. A N- ciclobutilideno-2-metilpropano-2-sulfinamida (169 mg, 0,97 mmol) em tetraidrofurano (3 ml) foi adicionada às gotas a -78°C e a reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada em 2 horas. A mistura foi extinta com cloreto de amônio aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 200 ml). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (de 0 a 100 % de acetato de etila em hexanos) forneceu 182 mg (0,38 mmol, 47 %) de N-[1-(5-{3-[(4-ciclopropil-pirimidin-2-il)amino]-5- metilfenil}-1,3-tiazol-2-il)ciclobutil]-2-metilpropano-2-sulfinamida. MS ESI: [M + H]+ m/z 482,2.
Etapa 3: A uma solução do produto da Etapa 2 (182 mg, 0,38 mmol) em dioxano (3,8 ml) foi adicionado ácido clorídrico 4,0 M em dioxano (0,95 ml, 3,78 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 170 mg (0,41 mmol, 109 %) de cloridreto de N-{3-[2-(1-aminociclobutil)-1,3-tiazol- 5-il]-5-metilfenil}-4-ciclo-propilpirimidin-2-amina. MS ESI: [M + H]+ m/z 378,2. 1H RMN (600 MHz, d6-DMSO) δ 9,54 (s, 1 H), 8,95 (s, 2H), 8,25 (d, J = 4,8, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 6,83 (d, J = 4,8, 1 H), 2,66 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (m, 1 H), 2,03 (m, 2H), 1,10 - 1,04 (m, 4H). Atividade de rhSYK = +++
Os seguintes exemplos foram preparados de uma maneira análoga daquela descrita no Exemplo 62. TABELA 62
Figure img0080
Exemplo 63 Diamida de N-{3-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin- 2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]oxetan-3-il}sulfúrico
Figure img0081
A uma solução de N-{3-[2-(3-aminooxetan-3-il)-1,3-tiazol-5- il]-5-metilfenil}-4-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (Exemplo 59, 25 mg, 0,061 mmol) em dioxano (600 ul), sulfamida (70 mg, 0,725 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 100°C. A mistura resultante foi agitada a 100°C por 4 dias. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com NaHCO3 aquoso saturado, seguido pela salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em sílica (de 10 a 100 % de acetato de etila em hexanos) e liofilizada para produzir diamida de N-{3-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]- amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]oxetan-3-il}sulfúrico (16,3 mg, 0,034 mmol, 54,6 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS ESI: [M + H]+ m/z 487,0. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,27 (s, 2H), 8,85 (m, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 6,98 (s, 2H), 5,02 (m, 2H), 4,84 (m, 2H), 2,32 (s, 3H). Atividade de rhSYK = +++
Os compostos nas seguintes Tabelas foram preparados de uma maneira análoga daquela descrita no Exemplo 63: TABELA 63
Figure img0082
Exemplo 64 1-{1-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino} fenil)-1,3-tiazol-2-il]-ciclobutil}uréia
Figure img0083
A uma solução de N-{3-[2-(1-aminociclobutil)-1,3-tiazol-5-il]- 5-metilfenil}-4-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (Exemplo 61B-1, 50 mg, 0,123 mmol) e ácido acético (7 μl, 0,123 mmol) em THF/água (1,6:1, 2,1 ml), cianato de potássio (10 mg, 0,123 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente e depois concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em sílica (de 50 a 100 % de acetato de etila em hexanos, de 0 a 20 % metanol em diclorometano) e liofilizada para produzir 1-{1-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]ciclobutil}uréia (31,3 mg, 0,068 mmol, 54,9 %) como um pó branco. MS ESI: [M + H]+ m/z 449,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6 δ 10,23 (s, 1 H), 8,82 (d, J = 4,9, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 4,9, 1 H), 7,15 - 7,00 (m, 2H), 5,58 (s, 2H), 2,63 - 2,51 (m, 2H), 2,32 (m, 5H), 1,96 (m, 2H). Atividade de rhSYK = +++
Os seguintes exemplos foram preparados de uma maneira análoga daquela descrita no Exemplo 64. TABELA 64
Figure img0084
Exemplo 66 N-{1-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino} fenil)-1,3-tiazol-2-il]-ciclobutil}acetamida
Figure img0085
A uma solução de N-{3-[2-(1-aminociclobutil)-1,3-tiazol-5-il]- 5-metil-fenil}-4-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (Exemplo 61B-1, 75 mg, 0,185 mmol) e Et3N (25,8 μl, 0,185 mmol) em THF (1000 μl), cloreto de acetila (13,15 μl, 0,185 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 70 minutos. O cloreto de acetila adicional (6 μl) foi adicionado para direcionar a reação até a conclusão. A mistura foi agitada por 10 minutos adicionais, depois diluída com acetato de etila, lavada com 5 NaHCO3 saturado, seguido pela salmoura, secado (Na2SO4), filtrado e concentrado para produzir N-{1-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]ciclobutil}acetamida (80,8 mg, 0,171 mmol, 92 %). MS ESI: [M + H]+ m/z 480,0. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,25 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 8,83 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,28 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 3,32 - 2,60 (m, 2H), 2,43 - 2,41 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,99 - 1,95 (m, 2H), 1,88 (s, 3H). Atividade de rhSYK = +++
Os compostos nas seguintes Tabelas foram preparados de uma maneira análoga daquela descrita no Exemplo 66:
Figure img0086
Exemplo 107 1-(5-{3-[(4-ciclobutilpirimidin-2-il)amino]-5-metilfenil}-1,3- tiazol-2-il)ciclo-butanol
Figure img0087
Etapa 1: 2,4-Dicloropirimidina (250 mg, 1,68 mmol) e acetilacetonato férrico (30 mg, 0,08 mmol) foram absorvidos em tetraidrofurano (3,4 ml) e a reação foi esfriada até -78°C. O cloreto de ciclobutilmagnésio (0,5 M, 3,4 ml, 1,68 mmol) foi adicionado às gotas e a mistura foi agitada a -78°C por 30 minutos. A mistura foi extinta com cloreto de amônio saturado aquoso e extraída com acetato de etila. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com hidrogeno carbonato de sódio aquoso, secadas em sulfato de magnésio, filtradas, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (de 0 a 5 % de acetato de etila em hexanos) para fornecer 121 mg (0,72 mmol, 43 %) de 2-cloro-4-ciclobutilpirimidina como um óleo incolor. MS ESI: [M + H]+ m/z 169,1.
Etapa 2: A 2-cloro-4-ciclobutilpirimidina (65 mg, 0,39 mmol), o INTERMEDIÁRIO 15 (100 mg, 0,39 mmol), e ácido acético (22 μl, 0,39 mmol) foram combinados em dioxano (1,9 ml) e a mistura foi agitada a 120°C por 3 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e diretamente purificada pela cromatografia em gel de sílica Combíflash, eluindo com acetato de etila/isoexano para fornecer 66 mg (0,17 mmol, 44 %) de 1-(5-{3-[(4-ciclobutil-pirimidin-2-il)amino]-5-metilfenil}-1,3-tiazol-2- il)ciclobutanol. MS ESI: [M + H]+ m/z 393,2. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 9,56 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 4,8, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 6,68 (d, J = 5,4, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 3,53 - 3,50 (m, 1 H), 2,52 - 2,46 (m, 2H), 2,33 - 2,22 (m, 9 H), 1,99 (m, 1 H), 1,87 - 1,83 (m, 3H). Atividade de rhSYK = +++
Os compostos nas seguintes Tabelas foram preparados de uma maneira análoga daquela descrita no Exemplo 107:
Figure img0088
EXEMPLOS 110(1) e 110(2) Ácido cis-4-(5-{3-[(4-ciclopropilpirimidin-2-il)amino]-5- 5 metilfenil}-1,3-tiazol-2-il)-4-hidroxicicloexanocarboxílico
Ácido trans-4-(5-{3-[(4-ciclopropilpirimidin-2-il)amino]-5- metilfenil}-1,3-tiazol-2-il)-4-hidroxicicloexanocarboxílico
Figure img0089
Etapa 1: A um frasco que contém trans-4-[5-(3-amino-5- metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]-4-hidroxicicloexanocarboxilato de terc-butila (125 10 mg, 0,32 mmol) foi adicionada uma solução de 2-cloro-4- ciclopropilpirimidina (INTERMEDIÁRIO 29, 57 mg, 0,37 mmol) em dioxano (1,0 ml). O ácido acético (19 μl, 0,33 ml) foi adicionado e a reação foi aquecida a 100°C durante a noite. A reação foi depois esfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (10 ml), lavada com água 15 (10 ml), secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante para dar o trans-4-(5-{3-[(4- ciclopropil-pirimidin-2-il)amino]-5-metilfenil}-1,3-tiazol-2-il)-4-hidroxiciclo- hexanocarboxilato de terc-butila (36 mg, 0,071 mmol, 22 % de rendimento). ESI: [M + H]+ m/z 507,2.
Etapa 2: A um frasco que contém o produto da Etapa 1 (36 mg, 0,071 mmol) foi adicionado metanol (0,80 ml) e hidróxido de sódio aquoso (1 M, 0,14 ml, 0,14 mmol). A reação foi aquecida a 100°C durante a noite. A reação foi esfriada, acidificada com HCl (1 M, 0,2 ml, 0,20 mmol) e diluída com água (5 ml) e acetato de etila (5 ml). A camada orgânica foi separada, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Durante a reação, o material de partida é isomerizado. A mistura dos isômeros sin e anti foi diluída em DMSO e purificada pela HPLC para produzir: Ácido cis-4-(5-{3-[(4-ciclopropilpirimidin-2-il)amino]-5- metilfenil}-1,3-tiazol-2-il)-4-hidroxicicloexanocarboxílico (exemplo 110(1)). MS ESI: [M + H]+ m/z 451,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,46 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 6,81 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 5,90 (s, 1 H), 2,28 (s, 3H), 2,20 (m 1 H), 2,01 (m, 1 H), 1,88 - 1,85 (m 2H), 1,82 - 1,74 (m, 6H), 1,08 - 1,05 (m, 4H). Atividade de rhSYK = +++ Ácido trans-4-(5-{3-[(4-ciclopropilpirimidin-2-il)amino]-5- metilfenil}-1,3-tiazol-2-il)-4-hidroxicicloexanocarboxílico (exemplo 110(2). ESI: [M + H]+ m/z 451,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,46 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 6,81 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 5,90 (s, 1 H), 2,42 (m, 1 H), 2,28 (s, 3H), 2,09 - 2,06 (m, 2H), 2,02 - 2,00 (m, 1 H), 1,84 - 1,82 (m, 4H), 1,66 - 1,63 (m, 2H), 1,08 - 1,05 (m, 4H). Atividade de rhSYK = +++
Exemplo 112 (1S, 4R)-4-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1-(5-(3-metil-5-(4- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)tiazol-2-il)cicloexanol
Figure img0090
Etapa 1: 4-(5-bromotiazol-2-il)-4-hidróxi-2,2- dimetilcicloexanocarboxilato de (1S,4R)-metila (110 mg, 0,316 mmol) foi colocado em um frasco de 25 ml sob nitrogênio e THF (3 ml) foi adicionado. O LiAlH4 (1 M em THF, 0,6 ml, 0,600 mmol) foi adicionado em 1 porção e a mistura de reação tornou-se em uma suspensão com gel branco. Depois de 2 horas metanol foi adicionado e os solventes foram evaporados. O resíduo foi purificado pela HPLC de fase reversa (gradiente de 10 a 50 % de acetonitrila com água + 0,1 % de TFA) para produzir sal de TFA (1S, 4R)-4- (hidroximetil)-3,3-dimetil-1-(tiazol-2-il)cicloexanol (40 mg, 0,113 mmol, 35,6 % de rendimento) como um óleo incolor.
Etapa 2: Um frasco de pressão de 4 ml com tampa de rosca foi carregado com N-(3-bromo-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (INTERMEDIÁRIO 2, 74,8 mg, 0,225 mmol), barra agitadora, ácido piválico (2,61 μl, 0,023 mmol), carbonato de potássio (46,7 mg, 0,338 mmol), sal de TFA (1S, 4R)-4-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1-(tiazol-2-il)cicloexanol (40 mg, 0,113 mmol), e Pd(PPh3)4 (13,01 mg, 0,011 mmol). O frasco foi fechado, evacuado e retro enchido com nitrogênio 3 vezes. O DMA (0,5 ml) (seco, em peneiras moleculares, Fluka) foi adicionado e a mistura de reação aquecida até 120°C por 16 horas. A LCMS mostrou a formação do produto e alguns materiais de partida remanescentes. Filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC de fase reversa (gradiente de 10 a 60 % de acetonitrila com água + 0,1 % de TFA) para produzir (1S,4R)-4- (hidroximetil)-3,3-dimetil-1-(5-(3-metil-5-(4-(trifluorometil)-pirimidin-2- ilamino)fenil)tiazol-2-il)cicloexanol (14 mg, 0,023 mmol, 20,51 % de rendimento em 2 etapas) como um sólido amarelo. MS ESI: [M + H]+ m/z 492,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) : δ 10,24 (s, 1 H), 8,83 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,92 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,28 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 3,66 (dd, J = 10,2, 3,5 Hz, 1 H), 3,08 (ap t, J = 10,2 Hz, 1 H), 2,31 (s, 3H), 1,98 - 1,44 (m, 7H), 0,96 (s, 3H), 0,93 (s, 3H). Atividade de rhSYK = +++
Exemplo 113 Ácido (1S, 4R)-4-(5-{3-ciclopropil-5-[(4-metilpirimidin-2- il)amino]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-4-hidróxi-2,2-dimetilcicloexanocarboxílico
Figure img0091
Etapa 1: Uma mistura de reação que contém N-[3-ciclopropil- 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-4-metilpirimidin-2-amina (60 mg, 0,171 mmol), (1S, 4R)-4-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-4-hidróxi-2,2- dimetilcicloexanocarboxilato de metila (62,5 mg, 0,179 mmol), o aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (27,9 mg, 0,034 mmol), 1,4-dioxano (1,2 ml), água (0,1 ml), e a solução aquosa de bicarbonato de sódio (2 M, 0,171 ml, 0,342 mmol) foram irradiadas em microonda por 15 minutos a 160°C. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila (30 ml) e a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (15 ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada, e 168 concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em gel de sílica (de 25 a 50 % de acetato de etila/hexanos) para produzir (1S, 4R)-4-(5-{3-ciclopropil-5-[(4-metilpirimidin-2-il)amino]fenil}- 1,3-tiazol-2-il)-4-hidróxi-2,2-dimetilcicloexanocarboxilato de metila (41,3 mg, 0,084 mmol, 49 % de rendimento) como um sólido branco amarelado.
Etapa 2: A uma solução de o produto da Etapa 1 (41,3 mg, 0,084 mmol) em tetraidrofurano (0,4 ml) e metanol (0,8 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (1 M em água, 0,153 ml, 0,153 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 120°C por 10 minutos em um forno de microonda. Uma carga adicional de hidróxido de sódio foi adicionada (1 M em água, 0,300 ml, 0,300 mmol) e o frasco foi aquecido mais uma vez por 10 minutos a 120°C. No esfriamento o hidrogeno cloreto aquoso (2 M em água, 0,235 ml, 0,470 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi diluída com 10 % v/v de isopropanol/clorofórmio (20 ml), salmoura (10 ml), e água (1 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi re-extraída com 10 % v/v de isopropanol/clorofórmio (10 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secada em sulfato de sódio, filtrada, e concentradas. A liofilização do resíduo do metanol/água forneceu o ácido (1S, 4R)-4-(5-{3-ciclopropil-5-[(4- metilpirimidin-2-il)amino]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-4-hidróxi-2,2- dimetilcicloexanocarboxílico (34,3 mg, 0,072 mmol, 84 % de rendimento) como um sólido branco amarelado. MS ESI: [M + H]+ m/z 461,1.
Os compostos nas seguintes Tabelas foram preparados de uma maneira análoga daquela descrita no Exemplo 113: TABELA 113A
Figure img0092
Figure img0093
TABELA 113B
Figure img0094
TABELA 113C
Figure img0095
EXEMPLO 116
Ácido (1S,4R) e (1R, 4S)-4-(5-{3-[(5-fluoro-4-metilpirimidin- 2-il)amino]-5-metil-fenil}-1,3-tiazol-2-il)-4-hidróxi-2,2- 5 dimetilcicloexanocarboxílico
Figure img0096
Etapa 1: 2-cloro-5-fluoro-4-metilpirimidina (50,0 mg, 0,341 mmol), 4-[5-(3-amino-5-metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]-4-hidróxi-2,2- dimetilcicloexanocarboxilato de metila racêmico (128 mg, 0,341 mmol), Pd(OAc)2 (15,3 mg, 0,0680 mmol), Xantphos (59,2 mg, 0,102 mmol), e Cs2CO3 (222 mg, 0,682 mmol) foram combinados em um frasco e desgaseificado com argônio. A esta mistura sólida foi adicionado dioxano (2,0 ml), e a mistura resultante foi desgaseificada com argônio por 5 minutos. A mistura de reação foi aquecida até 110°C por 1,5 horas. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente, depois diluída com NaCl e EtOAc saturados aquosos. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em sílica (gradiente de 10 a 30 % de EtOAc/Hexanos) para produzir -4-(5-{3-[(5-fluoro-4-metilpirimidin-2- il)amino]-5-metilfenil}-1,3-tiazol-2-il)-4-hidróxi-2,2- dimetilcicloexanocarboxilato de metila racêmico (143 mg, 0,295 mmol, 86 % de rendimento). MS ESI: [M + H]+ m/z 485.
Etapa 2: A uma solução de (1S,4R)-4-(5-{3-[(5-fluoro-4- metilpirimidin-2-il)-amino]-5-metilfenil}-1,3-tiazol-2-il)-4-hidróxi-2,2- dimetilcicloexanocarboxilato de metila racêmico (70 mg, 0,14 mmol) em metanol (1 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (1 M, 0,87 ml, 0,87 mmol). A suspensão resultante foi aquecida até 110°C por 10 minutos sob irradiação de microonda. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente, e o pH foi ajustado até o uma faixa de 3 - 4 (papel de pH) usando HCl (1 N em água). A mistura resultante foi extraída com 10 % de IPA:CHCl3 (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 e concentradas a vácuo para fornecer o ácido 4-(5-{3-[(5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)amino]-5- metilfenil}-1,3-tiazol-2-il)-4-hidróxi-2,2-dimetilcicloexanocarboxílico racêmico (58 mg, 0,12 mmol, 58 % de rendimento). O racemato foi submetido à purificação pela cromatografia de fluido supercrítico quiral (35 % / 65 % de Metanol/CO2, com um taxa de fluxo de 70 ml/min e um tempo de condução de 4 minuto).
Enantiômero 1 (26 mg, 0,055 mmol, 38 % de rendimento). MS ESI: [M + H]+ m/z 471. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 12,00 (br s, 1 H), 9,68 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,05 (m, 1 H), 5,89 (br s, 1 H), 2,41 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,16 (br d, J = 12,5, 1 H), 2,02 (m, 1 H), 1,84 (br m, 3H), 1,64 (br d, J = 14,0, 1 H), 1,58 (br d, J = 13,5, 1 H), 1,11 (s, 3H), 1,01 (s, 3H).
Enantiômero 2 (27 mg, 0,057 mmol, 40 % de rendimento). MS ESI: [M + H]+ m/z 471. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 12,00 (br s, 1 H), 9,68 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,05 (m, 1 H), 5,89 (br s, 1 H), 2,41 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,16 (br d, J = 12,5, 1 H), 2,02 (m, 1 H), 1,84 (br m, 3H), 1,64 (br d, J = 14,0, 1 H), 1,58 (br d, J = 13,5, 1 H), 1,11 (s, 3H), 1,01 (s, 3H).
Os compostos nas seguintes Tabelas foram preparados de uma maneira análoga daquela descrita no Exemplo 116: TABELA 116A
Figure img0097
Exemplo 117 cis-4-hidróxi-1-metil-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil) pirimidin-2- il]amino}-fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxamida
Figure img0098
A uma solução agitada de ácido cis-4-hidróxi-1-metil-4-[5-(3- metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexano-carboxílico (442 mg, 0,90 mmol) em DMF (9,0 ml) foi adicionado cloreto de amônio (144 mg, 2,69 mmol), EDC (344 mg, 1,80 mmol), HOBt (243 mg, 1,80 mmol) e diisopropiletil amina (0,94 ml, 5,38 mmol). A solução foi deixada agitar na temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódio aquoso saturado, salmoura, depois secado (sulfato de magnésio), filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna para dar o composto do título como um sólido branco. ESI: [M + H]+ m/z 492,2. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,71 (d, J = 4,9, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,13 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,22 (d, J = 13,0, 2H), 2,15 (d, J = 12,2, 2H), 1,84 (d, J = 14,1, 2H), 1,63 (d, J = 13,4, 2H), 1,30 (s, 3H).
Os compostos nas seguintes Tabelas foram preparados de uma maneira análoga daquela descrita no Exemplo 117: TABELA 117
Figure img0099
Figure img0100
Exemplo 118 cis-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]-N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil] cicloexanocarboxamida
Figure img0101
A N-(3-aminopropil)-2-pirrolidinona (14,1 μl, 0,12 mmol) foi adicionada uma solução de ácido cis-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluoro- metil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxílico (48 mg, 0,1 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 ml). N,N-diisopropiletilamina (35 μl, 0,2 mmol) foi adicionada e a solução foi depois esfriada até 0°C.
Anidrido cíclico do ácido 1-propanofosfônico (70 μl, 0,12 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 16 horas, filtrada, depois purificada pela HPLC C18 de fase reversa deflagrada pela massa para dar o produto do título (21,5 mg, 0,036 mmol, 36 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS ESI: [M + H]+ m/z 603,2. 1H RMN (600 MHz, DMSO) δ 10,22 (s, 1 H), 8,80 (d, J = 4,9, 1 H), 7,91 (s, 2H), 7,73 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,25 (d, J = 4,9, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 3,29 (t, J = 7,0, 1 H), 3,13 (t, J = 7,2, 2H), 2,98 (d, J = 6,0, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,17 (t, J = 8,1, 3H), 1,91 - 1,75 (m, 9H), 1,60 - 1,50 (m, 5H).
Exemplo 119 (1S, 4R)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4-(propan-2- ilóxi)pirimidin-2-il]-amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxamida
Figure img0102
A uma solução de ácido (1S, 4R)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5- (3-metil-5-{[4-(propan-2-ilóxi)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexano-carboxílico (30 mg, 0,060 mmol) em DMF (3,0 ml) foi adicionado cloreto de amônio (19 mg, 0,36 mmol), HATU (35 mg, 0,09 mmol) e base de Hunig (0,13 ml, 0,72 mmol) e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi depois particionada entre 10 ml cada um de EtOAc e água e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída uma vez com 10 ml de EtOAc, e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com 10 ml de cloreto de sódio saturado aquoso, secadas em MgO4 anidro, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. A purificação pela HPLC de fase reversa (gradiente de 10 a 100 % de MeCN em H2O, 0,1 % de TFA) produziu o trifluoroacetato de (1S,4R)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5- (3-metil-5-{[4-(propan-2-ilóxi)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]- cicloexanocarboxamida (12 mg, 33 %) como uma espuma incolor. MS ESI: [M + H]+ m/z 496,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,67 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 6,24 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 5,40 (septeto, J = 6,1 Hz, 1 H), 2,30 (s, 3H), 2,04 - 1,60 (m, 6H), 1,34 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,34 (s, 3H), 1,11 (s, 3H) atividade de rhSTK = +++
Os compostos nas seguintes Tabelas foram preparados de uma maneira análoga daquelas descritas nos Exemplos 117 (Método A), 118 (Método B) e 119 (Método C). O método particular usado está indicado na(s) Tabela(s) : TABELA 119
Figure img0103
Figure img0104
Figure img0105
Figure img0106
* método sintético A, B, ou C
Exemplo 120 (1R,4S)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]-amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxilato de etila
Figure img0107
O ácido (1R, 4S)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluoro-metil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxílico (100 mg, 0,197 mmol) foi dissolvido em etanol (3 ml) e ácido sulfúrico concentrado (10,52 μl, 0,197 mmol) adicionado. A 5 mistura de reação foi agitada por 16 horas. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3 x) e lavada com o bicarbonato de sódio saturado aquoso. a evaporação do solvente deu o composto do título (88 mg, 0,165 mmol, 83 % de rendimento). ESI: [M + H]+ m/z 535,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,25 (s, 1 H), 8,82 (d, J = 4,9, 1 H), 7,93 (d, J = 9,6, 2H), 7,46 10 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 4,9, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 4,07 (dt, J = 10,8, 17,9, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,96 - 1,78 (m, 3H), 1,65 (m, 2H), 1,18 (m, 3H), 1,09 (s, 3H), 0,97 (s, 3H). Atividade de rhSYK = +++
Exemplo 126 5-(aminometil)-5-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin- 15 2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]azepan-2-ona
Figure img0108
Etapa 1: Diidreto de diisobutilalumínio (1 M em hexanos, 0,239 ml, 0,239 mmol, 1,2 equiv) foi adicionado a uma solução de 8-[5-(3- metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,4- dioxaespiro[4,5]decano-8-carbonitrila (100 mg, 0,20 mmol) a -10°C e a mistura turva resultante foi agitada a -10°C por 1 hora. Uma segunda adição de DIBAL (1M em hexanos, 0,239 ml, 0,239 mmol, 1,2 equiv) foi feita a - 10°C e a reação foi deixada lentamente aquecer até 23°C e depois agitar por 4 dias. A reação foi extinta com a mistura 1 : 1 : 3 de água : NaOH 6 N aquoso e a matéria particular foi removida por intermédio da filtração. O filtrado remanescente foi particionada entre EtOAc (2 x 55 ml) e água (65 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir N-(3-{2-[8-(aminometil)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec- 8-il]-1,3-tiazol-5-il}-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (39 mg, 39 %), como um sólido branco amarelado. MS ESI: [M + H]+ m/z 506,1. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,66 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,45 (bs, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,08 - 7,04 (m, 2H), 4,06 - 3,95 (m, 6H), 2,51 - 2,35 (m, 7H), 1,95 - 1,71 (m, 4H).
Etapa 2: A Azida de sódio (20,45 mg, 0,315 mmol, 3,0 equiv) foi adicionada a uma solução agitada do produto da Etapa 1 (53 mg, 0,11 mmol) em clorofórmio (5 ml). O ácido metanossulfônico (0,082 ml, 1,258 mmol, 12 equiv) foi adicionado e a reação foi tampada e agitada a 65°C por 1 hora. A mistura amarela foi particionada entre EtOAc (2 x 85 ml) e NaHCO3 aquoso saturado (90 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4 e concentradas. O óleo incolor residual foi purificado por intermédio de HPLC de fase reversa (gradiente de acetonitrila/água com 0,1 % de TFA presente). As frações desejadas foram particionadas entre EtOAc (2 x 55 ml) e NaHCO3 aquoso saturado (65 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 e concentradas, fornecendo composto do título desejado (1,3 mg, 2,5 %) como um óleo sólido incolor. MS ESI: [M + H]+ m/z 477,21. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,72 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 8,19 (bs, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,13 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 3,45 (s, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,90 - 1,57 (m, 6H). Atividade de rhSYK = +++
Exemplo 127 5-(2-hidroxietóxi)-5-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]azepan-2-ona
Figure img0109
Etapa 1: Um vaso de microonda secado por chama foi carregado com uma solução de hidreto de sódio (4,26 mg, 0,106 mmol, 2,0 equiv) em DMF anidro (1 ml). {3-[2-(4-hidróxi-7-oxoazepan-4-il)-1,3-tiazol- 5-il]-5-metilfenil}[4-(trifluorometil)-pirimidin-2-il]carbamato de terc-butila (30 mg, 0,05 mmol) e (2-bromoetóxi)-terc-butildimetilsilano (19,1 mg, 0,08 mmol, 1,5 equiv) foram adicionados, causando uma exoterma e a mudança de cor de castanho para o laranja escuro. Esta mistura foi aquecida a 125°C por 30 minutos. A mistura resultante de produtos foi purificada por intermédio de HPLC de fase reversa (gradiente de acetonitrila/ água com 0,05 % de TFA presente), para produzir (3-{2-[4-(2-hidróxi-etóxi)-7-oxoazepan-4-il]-1,3- tiazol-5-il}-5-metilfenil)[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]carbamato de terc- butila (14 mg, 33 %), como um óleo laranja. MS ESI: [M + H]+ m/z 722,2
Etapa 2: Uma mistura bi-fásica do produto da Etapa 1 (15 mg, 0,02 mmol) em acetonitrila e água com 0,05 % de TFA (sistema de solvente da HPLC de fase reversa) foi aquecida a 125°C por 10 minutos. A reação foi concentrada a vácuo, e óleo residual foi particionado entre EtOAc (2 x 40 ml) e NaHCO3 aquoso saturado (55 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4, filtradas e concentradas para produzir o produto do título desejado (8,1 mg, 77 %) como um óleo amarelo. MS ESI: [M + H]+ m/z 508,2 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 10,3 (m, 1 H), 8,82 (m, 1 H), 8,04 (m, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,54 (m, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 4,68 (m, 1 H), 3,98 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,00-2,79 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,37 - 1,82 (m, 3H), 1,37 - 1,01 (m, 3H). Atividade de rhSYK = +++
Exemplos 140(1) e 140(2) Ácido trans-1,4-diidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil) pirimidin-2-il]amino}-fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxílico e o ácido cis-1,4-diidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexano-carboxílico
Figure img0110
A uma suspensão de 4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluoro- metil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanona (77 mg, 0,17 mmol) e iodeto de zinco (10 mg, 0,033 mmol) em CH2Cl2 (1 ml), foi adicionado cianeto de trimetilsilila (115 μl, 0,858 ml). A suspensão resultante foi agitada por 14 hora na temperatura ambiente. O iodeto de zinco adicional (10 mg, 0,033 mmol) e cianeto de trimetilsilila (115 μl, 0,858 ml) foram adicionados, e a suspensão resultante foi agitada por 5 d na temperatura ambiente. O HCl (1 ml, 12 N) foi depois adicionado e a agitação continuou por 14 hora na temperatura ambiente. A reação foi extinta com bicarbonato de sódio saturado aquoso, extraída com EtOAc (3 x), secada em Na2SO4 e concentrada a vácuo. Os isômeros cis e trans foram separados por intermédio de HPLC (de 20 a 75 % de CH3CN : H2O com um modificador de TFA a 0,1 %). As frações que contêm o produto desejado foram diluídas com acetato de etila, lavadas com hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado, secado em MgSO4, filtrado e concentrado para produzir o ácido trans-1,4-diidróxi-4-[5- (3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxílico fornecido (6 mg, 7 %) como um sólido branco e o ácido cis-1,4-diidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il] amino}-fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxílico (5 mg, 6 %) como um sólido branco. Dados de caracterização para o isômero trans: MS ESI: [M + H]+ m/z 495. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,25 (s, 1 H), 8,83 (d, J = 4,8, 1 H), 7,93 (d, J = 14,9, 2H), 7,46 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 4,9, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 2,31 (s, 3H), 2,07 - 1,91 (m, 4H), 1,85 (s, 2H), 1,72 (d, J = 9,9, 2H). Atividade de rhSYK = +++. Dados de caracterização para o isômero cis: MS ESI: [M + H]+ m/z 495. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,25 (s, 1 H), 8,83 (d, J = 4,8, 1 H), 7,94 (s, 2H), 7,46 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 4,9, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 2,31 (s, 3H), 2,20 (d, J = 13,0, 2H), 2,09 (d, J = 10,4, 2H), 1,57 (m, 4H). Atividade de rhSYK = +++
Exemplo 141 1-{Cis-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin- 2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexil}pirrolidin-2-ona
Figure img0111
Etapa 1: A uma solução de cis-4-amino-1-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)-pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanol (50 mg, 0,111 mmol) em diclorometano (1 ml) foi adicionada trietilamina (0,047 ml, 0,334 mmol) e 4-cloreto de clorobutirila (0,015 ml, 0,133 mmol) sequencialmente. A suspensão branca resultante foi agitada 1 hora na temperatura ambiente, filtrada, lavada com THF, e concentrada a vácuo para produzir 4-cloro-N-{cis-4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil) pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexil}-butanamida como um sólido branco amarelado (61 mg) que foi usado na reação subsequente sem outra purificação.
Etapa 2: A uma solução do produto da Etapa 1 (61 mg, 0,110 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado o hidreto de sódio (14,5 mg, 0,363 mmol) a 0°C. A suspensão foi agitada 15 minutos a 0°C, depois deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada 14 hora na temperatura ambiente. A reação foi extinta com o cloreto de amônio aquoso saturado, extraída com EtOAc (3 x), secada em Na2SO4 e concentrada a vácuo. A purificação por intermédio da cromatografia de coluna em gel de sílica (de 0 % a 10 % de MeOH : CH2Cl2) deu o composto do título (33 mg, 58 %) como um sólido branco. ESI: [M + H]+ m/z 518. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,25 (s, 1 H), 8,83 (d, J = 4,9, 1 H), 7,95 (d, J = 6,4, 2H), 7,46 (s, 1 H), 7,28 (d, J = 4,9, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 3,83 (s, 1 H), 2,31 (s, 3H), 2,21 (m, 3H), 1,91 (m, 9H), 1,45 (m, 2H). Atividade de rhSYK = +++
Exemplos 142(1) e 142(2) Ácido 1,5-trans-4,5-diidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)-pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxílico 1,4-Trans e o ácido 1,5-cis-4,5-diidróxi-2,2-dimetil- 4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxílico 1,4-cis, OH
Figure img0112
cis-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxilato de metila (570 mg, 1,095 mmol) foi colocado em suspensão no Reagente de Eaton (4,14 ml, 21,9 mmol) e aquecido até 60°C por 1,5 hora. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, e a reação extinta por intermédio da adição lenta de bicarbonato de sódio aquoso. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 x), secada em Na2SO4 e concentrada a vácuo. A purificação por intermédio da cromatografia de coluna em gel de sílica (de 10 % a 35 % de EtOAc : Hexanos) e separação dos diastereômeros por intermédio de HPLC deu o ácido 6,6-dimetil-4-[5-(3- metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloex- 3-eno-1-carboxílico (127 mg, 23 %) como uma espuma incolor. ESI: [M + H]+ m/z 503.
Etapa 2: O produto da Etapa 1 (41 mg, 0,082 mmol) foi dissolvido em acetona (800 μl) e água (100 μl). O tetróxido de ósmio (4 % em água, 199 μl, 0,033 mmol) e n-óxido de 4-metilmorfolino (38,2 mg, 0,326 mmol) foram adicionados, e a suspensão foi agitada 1 hora na temperatura ambiente. A reação foi extinta com 5 % de Na2S2O5 aquoso e agitada por 15 minutos na temperatura ambiente, extraída com EtOAc (3 x), secada em Na2SO4 e concentrada a vácuo. A purificação por intermédio da cromatografia de coluna em gel de sílica (de 20 % a 75 % de EtOAc : Hexanos) deu 1,4- trans, 1,5-trans-4,5-diidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil) pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxilato de metila e 1,4-cis, 1,5-cis-4,5-diidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluoro- metil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxilato de metila (28 mg, 64 %) como um óleo incolor como uma mistura ~ 4:1 aparente de diastereômeros. ESI: [M + H]+ m/z 537.
Etapa 3: 4,5-Diidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxilato (43 mg, 0,080 mmol) foi dissolvido em metanol (500 μl). O hidróxido de sódio (1,0 M em água, 481 μl, 0,481 mmol) foi adicionado, e a suspensão foi aquecida em um microonda até 100°C por 20 minutos. A mistura foi acidificada até um pH de 3 a 4 com HCl (1 M em água) e diluída com água e 10 % de IPA : CHCl3. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi re-extraída com 10 % de IPA : CHCl3 (2 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secada em Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. A purificação por intermédio da HPLC de fase reversa (de 40 a 90 % de CH3CN : H2O) produziu o ácido 1,5- trans-4,5-diidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxílico 1,4-trans, (13 mg, 31 %) como um sólido branco e o ácido 1,5-cis-4,5-diidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3- metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxílico 1,4-cis (17 mg, 41 %) como um sólido branco. Dados de caracterização para o composto 1,4-cis, 1,5-cis: MS ESI: [M + H]+ m/z 523. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,71 (d, J = 4,9, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,97 (s, 2H), 7,45 (s, 1 H), 7,13 (d, J = 4,8, 2H), 4,06 (dd, J = 4,5, 11,9, 1 H), 2,50 (dd, J = 3,0, 13,1, 1 H), 2,37 (s, 3H), 2,24 (q, J = 13,0, 1 H), 2,01 (d, J = 14,7, 1 H), 1,84 (d, J = 14,7, 2H), 1,22 (s, 3H), 1,10 (s, 3H). Atividade de rhSYK = +++. Dados de caracterização para o composto 1,4-trans, 1,5-trans: MS ESI: [M + H]+ m/z 523. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,71 (d, J = 4,9, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,96 (s, 2H), 7,46 (s, 1 H), 7,13 (d, J = 5,0, 2H), 4,61 (dd, J = 4,5, 10,9, 1 H), 2,58 - 2,44 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,28 - 2,16 (m, 1 H), 1,96 (d, J = 13,7, 1 H), 1,75 (d, J = 14,0, 1 H), 1,30 (s, 3H), 0,98 (s, 3H). Atividade de rhSYK = +++
Exemplos 151(a) e 151(b) Ácido de cis-4-fluoro-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil) pirimidin-2-il]amino}-fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxílico
Figure img0113
Ácido trans-4-fluoro-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil) pirimidin-2-il]amino}-fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxílico
Etapa 1: A um frasco que contém 4-hidróxi-4-[5-(3-metil-5- {[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxilato de terc-butila (400 mg, 0,75 mmol) foram adicionados diclorometano (3,7 ml) e etanol (2,2 ml). Deoxoflúor (0,69 ml, 3,74 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada por uma hora. A reação foi depois diluída com acetato de etila, lavada com água, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A cromatografia cintilante foi usada para purificação para produzir trans-4-fluoro-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil) pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxilato de terc- butila (175 mg, 0,33 mmol, 44 % de rendimento) e cis-4-fluoro-4-[5-(3-metil- 5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexano- carboxilato de terc-butila (140 mg, 0,21 mmol, 28 % de rendimento). ESI do isômero trans: [M + H]+ m/z 537. ESI do isômero cis: [M + H]+ m/z 537.
Etapa 2 com isômero cis: A uma solução de cis-4-fluoro-4-[5- (3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxilato de terc-butila (67 mg, 0,13 mmol) em diclorometano (2,5 ml) foram adicionados 2,6-lutidina (0,15 ml, 1,25 mmol) e TBSOTf (0,86 ml, 3,75 mmol). A reação foi agitada por uma hora. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A cromatografia de fluído supercrítico (de 40 %/60 % de metanol/CO2) foi usada para purificação para produzir ácido de cis-4-fluoro- 4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxílico (17 mg, 0,035 mmol, 28 % de rendimento). MS ESI: [M + H]+ m/z 461. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1 H), 10,26 (s, 1 H), 8,81 (d, J = 4,8, 1 H), 8,05 (d, J = 2,7, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,26 (d, J = 4,9, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 2,40 (t, J = 12,1, 1 H), 2,16 (s, 3H), 2,12 - 1,97 (m, 4H), 1,94 - 1,87 (m, 2H), 1,67 (dt, J = 9,5, 12,9, 2H). Atividade de rhSYK = +++
Etapa 2 com isômero trans: A uma solução de trans-4-fluoro- 4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxilato de terc-butila (175 mg, 0,33 mmol) em diclorometano (6,5 ml) e 2,6-lutidina (0,38 ml, 3,26 mmol) foi adicionado TBSOTf (2,25 ml, 9,78 mmol). A reação foi agitada por uma hora. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A cromatografia de coluna em sílica e depois HPLC de fase reversa foram usados para purificação para produzir o ácido trans-4-fluoro-4-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanocarboxílico (70 mg, 0,15 mmol, 45 % de rendimento. MS ESI: [M + H]+ m/z 461. 1H RMN (600 MHz, DMSO- d6) δ 10,25 (s, 1 H), 8,81 (d, J = 4,8, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,26 (d, J = 4,7, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 2,38 (s, 1 H), 2,29 (s, 5H), 2,03 - 1,87 (m, 2H), 1,88 - 1,71 (m, 4H). Atividade de rhSYK = +++
Exemplo 152 Ácido (1S, 4R)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-{5-[3-metil-5-(4-metil- pirimidin-2-ilamino) -fenil]-tiazol-2-il}-cicloexanocarboxílico
Figure img0114
Etapa 1: A uma mistura de (4-metil-pirimidin-2-il)-[3-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-amina (20,0 g, 56,9 mmol), éster metílico do ácido (1S, 4R)-4-(5-Bromo-tiazol-2-il)-4-hidróxi-2,2- dimetil-cicloexanocarboxílico (19,8 g, 56,9 mmol), e PdCl2(dppf)2 (2,33 g, 2,85 mmol) em 2-metiltetraidrofurano desgaseificado (237 ml), foi adicionado carbonato de sódio (2 M em H2O, 56,9 ml, 114 mmol). O frasco de reação foi purgado com nitrogênio e depois aquecido até 70°C por 5 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (100 ml) e filtrada em celite. A solução foi lavada com água, secada em MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. A purificação pela cristalização em gel de sílica (Isco CombiFlash 100 : 0 a 40 : 60, Hexanos : acetato de etila), depois pela cristalização em gel de sílica (2 : 98, metanol : diclorometano) forneceu 17,5 g (37,4 mmol 66 %) de éster metílico do ácido (1S, 4R)-4-hidróxi-2,2-dimetil- 4-{5-[3-metil-5-(4-metil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-tiazol-2-il}-cicloexano- 193 carboxílico como uma espuma castanha clara.
Etapa 2: A uma solução do produto da Etapa 1 (16,5 g, 35,3 mmol) em metanol (115 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (1 M, 123 ml, 123 mmol) e a mistura foi aquecida até 70°C por 2,5 horas. A reação foi esfriada até 30°C e o ácido clorídrico (1 N, 123 ml, 123 mmol) foi adicionado. A reação foi envelhecida por 1,5 hora e filtrada para fornecer 15,3 g (33,7 mmol, 96 %) do composto do título como um sólido branco. MS ESI: [M + H]+ m/z 453,0. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 11,98 (s, 1 H), 9,55 (s, 1 H), 8,32 (d, J = 5,0, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 6,72 (d, J = 5,0, 1 H), 5,86 (s, 1 H), 2,34 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,14 (dd, J = 12,7, 3,1, 1 H), 2,00 (ddd, J = 18,6, 13,2, 6,0, 1 H), 1,88 - 1,77 (m, 3H), 1,62 (d, J = 14,1, 1 H), 1,55 (dq, J = 13,5, 3,3, 1 H), 1,09 (s, 3H), 0,97 (s, 3H). Atividade de rhSYK = +++
EXEMPLOS 160(a) e 160(b) 4,5-diidróxi-5-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]azepan-2-ona 5,6-diidróxi-5-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]azepan-2-ona
Figure img0115
Etapa 1: 5-Hidróxi-5-[5-(3-metil-5-{ [4-(trifluorometil) pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]azepan-2-ona (exemplo 10, 300 mg, 0,65 mmol) foi colocada em suspensão pura no pentóxido de fósforo (1,2 ml, 12,9 mmol) e agitada a 65°C por 2 horas, depois esfriada até a temperatura ambiente, e cuidadosamente vertida em bicarbonato de sódio saturado aquoso. Depois que a exoterma cessou, a mistura foi extraída com acetato de etila (2 x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas, e concentradas. O resíduo foi purificado pela HPLC de fase reversa (45 : 55 a 85 : 15 acetonitrila : água com um modificador a 0,1 % do ácido trifluoroacético) para produzir 5-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluoro- metil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,3,6,7-tetraidro-2H-azepin- 2-ona e 5-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3- tiazol-2-il]-1,3,4,7-tetraidro-2H-azepin-2-ona (mistura 70 : 30, 119 mg, 0,26 mmol, 41 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS ESI: [M + H]+ m/z 446,1.
Etapa 2: A mistura 70 : 30 dos produtos da Etapa 1 (100 mg, 0,22 mmol) foi dissolvida em acetona (1 ml) e água (125 μl). O tetróxido de ósmio (4 % em H2O, 548 μl, 0,09 mmol) e N-óxido de 4-metilmorfolino (105 mg, 0,90 mmol) foram adicionados e a suspensão foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. A reação foi extinta com 5 % de tiossulfato de sódio aquoso e agitada por 15 minutos. A mistura foi lavada com acetato de etila (3 x), e as camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas, e concentradas para dar uma mistura de 4,5-diidróxi-5-[5-(3-metil-5- {[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]azepan-2-ona e 5,6-diidróxi-5-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)-pirimidin-2-il]amino}fenil)- 1,3-tiazol-2-il]azepan-2-ona (70:30, 40 mg, 0,084 mmol 37 % de rendimento) como um sólido amarelo acastanhado. MS ESI: [M + H]+ m/z 480,1, 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,13 (s, 1 H), 8,80 (d, J = 4,9, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,53 - 7,36 (m, 2H), 7,23 (d, J = 4,9, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 5,86 (s, 1 H), 5,12 - 5,01 (m, 1 H), 4,04 - 3,99 (m, 1 H), 3,58 - 3,36 (m, 1 H), 3,19 - 3,09 (m, 1 H), 2,96 - 2,75 (m, 1 H), 2,30 (s, 3H), 2,04 - 1,82 (m, 2H) atividade de rhSYK = +++ Exemplos 161(a), 161(b), 161(c) e 161(d) 4,5-diidróxi-5-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]azepan-2-ona 5,6-diidróxi-5-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]azepan-2-ona
Figure img0116
Dois estereoisômeros cada
Etapa 1: A mistura 70 : 30 de 4,5-diidróxi-5-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]azepan-2-ona e 5,6- diidróxi-5-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3- tiazol-2-il]azepan-2-ona (30 mg; Exemplos 160(a) e 160(b)) foram submetidos à purificação pela cromatografia de fluido supercrítico quiral (4/6 2-propanol/ CO2 com um taxa de fluxo de 50 ml/min e um tempo de condução 19 minuto) para produzir os estereoisômeros de 4,5-diidróxi-5-[5- (3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]azepan-2-ona e 5,6-diidróxi-5-[5-(3-metil-5-{[4-(tri-fluorometil)pirimidin- 2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]azepan-2-ona. Enantiômero 1 [cis] 5,6-diidróxi-5-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]azepan-2-ona (3,2 mg, 6,25 μmol, 10 % de rendimento). MS ESI: [M + H]+ m/z 480. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,25 (s, 1 H), 8,83 (d, J = 4,9, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 4,9, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 6,01 (s, 1 H), 5,17 (d, J = 5,9, 1 H), 3,81 - 3,73 (m, 1 H), 3,54 (m, 1 H), 2,82 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,04 - 1,93 (m, 2H), 1,93 - 1,86 (m, 1H). Atividade de rhSYK = +++
Enantiômero 2 [cis] 4,5-diidróxi-5-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]azepan-2-ona (9,0 mg, 0,019 mmol, 30 % de rendimento). MS ESI: [M + H]+ m/z 480. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,25 (s, 1 H), 8,83 (d, J = 4,9, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 4,9, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 6,06 (s, 1 H), 5,18 (d, J = 5,7, 1 H), 4,04 - 4,00 (m, 1 H), 3,47-3,40 (m, 1 H), 3,15 (d, J = 5,3, 1 H), 2,90 (s, 1 H), 2,31 (s, 3H), 2,18 (s, 1 H), 1,97 - 1,82 (m, 2H). Atividade de rhSYK = +++
Enantiômero 3 [cis] 5,6-diidróxi-5-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]azepan-2-ona (3,3 mg, 6,88 μmol, 11 % de rendimento). MS ESI: [M + H]+ m/z 480. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,26 (s, 1 H), 8,83 (d, J = 4,9, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,28 (d, J = 4,9, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 6,01 (s, 1 H), 5,17 (d, J = 5,9, 1 H), 3,82 - 3,71 (m, 1 H), 3,53 (m, 1 H), 2,91 - 2,75 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,04 - 1,93 (m, 2H), 1,93 - 1,86 (m, 1H). Atividade de rhSYK = +++
Enantiômero 4 [cis] 4,5-diidróxi-5-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]azepan-2-ona (5,1 mg, 0,011 mmol, 17 % de rendimento). MS ESI: [M + H]+ m/z 480. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,25 (s, 1 H), 8,83 (d, J = 4,9, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 4,9, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 6,06 (s, 1 H), 5,18 (d, J = 5,7, 1 H), 4,05 - 4,00 (m, 1 H), 3,44 (s, 1 H), 3,15 (d, J = 5,2, 1 H), 2,90 (s, 1 H), 2,31 (s, 3H), 2,18 (s, 1 H), 1,97 - 1,84 (m, 2H). Atividade de rhSYK = +++
Exemplo 162 5-amino-5-[5-(3-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]azepan-2-ona
Figure img0117
agitada de (S)-(-)-2-metil-2- propanossulfinamida (854 mg, 7 mmol) e 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ona (1 g, 6,40 mmol) em tetraidrofurano (13 ml) foi adicionado etóxido de titânio (IV) (5,11 ml, 16 mmol). A mistura foi agitada por 4 hora na temperatura ambiente, vertida sobre o bicarbonato de sódio saturado aquoso (10 ml) e acetonitrila (10 ml) sob agitação, e agitada por 20 minutos. O sulfato de magnésio foi adicionado e a mistura foi agitada por 20 minutos, filtrada em celite e concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (gradiente de acetato de etila 10 : 90 a 70:30 : Hexanos) para produzir N-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-ilideno)-2-metil-propano-2- sulfinamida (466 mg, 1,8 mmol, 28 % de rendimento) como um sólido branco. MS ESI: [M + H]+ m/z 260.
Etapa 2: À diisopropil amina (318 μl, 2,23 mmol) em tetraidrofurano (3,7 ml) a 0°C foi adicionado N-butillítio (2,5 M em hexanos, 892 μl, 2,23 mmol). A mistura foi agitada por 15 minutos, depois esfriada até -78°C. O INTERMEDIÁRIO 4 (250 mg, 0,74 mmol) dissolvido em tetraidrofurano (1 ml) foi adicionado às gotas em 5 minutos. A mistura foi agitada por 30 minutos a -78°C, depois o produto da Etapa 1 (212 mg, 0,82 mmol) dissolvido em tetraidrofurano (1 ml) foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi agitada por 2 horas, e depois extinta com o cloreto de amônio aquoso saturado, extraída com acetato de etila (3 x), e as frações orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas, e concentradas. A purificação pela cromatografia de coluna em gel de sílica (gradiente de acetato de etila de 0:100 a 80:20: Hexanos, depois gradiente de metanol 0:100 a 15:85: diclorometano) produziu 2-metil-N-{8-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,4- dioxaespiro[4,5]dec-8-il}propano-2-sulfinamida (318 mg, 0,40 mmol, 75 % de rendimento) como sólido marrom. MS ESI: [M + H]+ m/z 596.
Etapa 3: Ao produto da Etapa 2 (100 mg, 0,13 mmol) foram adicionados clorofórmio (630 μl), azida de sódio (24,5 mg, 0,38 mmol), e ácido metanossulfônico (98 μl, 1,51 mmol). A mistura foi aquecida até 65°C por 1,5 hora, esfriada até a temperatura ambiente, diluída com água, e extraída com acetato de etila (2 x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas, e concentradas. O resíduo foi purificado pela HPLC de fase reversa (acetonitrila 35 : 65 a 70 : 30 : água com um 0,1 % do modificador do ácido trifluoroacético). As frações que contêm o produto desejado foram diluídas com acetato de etila e livre de base com o bicarbonato de sódio saturado aquoso. A camada orgânica separada foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para produzir o composto do título (38 mg, 0,083 mmol, 66 % de rendimento) como um óleo laranja. MS ESI: [M + H]+ m/z 463. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,26 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,28 (d, J = 4,7, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 2,39 - 2,08 (m, 9H), 1,30 - 0,99 (m, 4H). Atividade de rhSYK = +++

Claims (11)

1. Composto, caracterizadopelo fato de que é selecionado do grupo que consiste de: ácido (1S,4R)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)-pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxílico; ácido (1S,4R)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-{5-[3-metil-5-(4-metil- pirimidin-2- ilamino)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-cicloexanocarboxílico; ácido 4-hidróxi-2,5-dimetil-4-(5-{3-metil-5-[4-metilpirimidin- 2-il)amino)fenil]-1,3-tiazol-2-il} cicloexanocarboxílico; e ácido 4-hidróxi-2,5-dimetil-4-(5-{3-metil-5[4- trifluormetil)pirimodin-2-il]amino}fenil}-1,3-tiazol-2-il} cicloexanocarboxílico; ou um sal farmaceuticamente do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é ácido (1S,4R)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-[5-(3-metil-5-{[4- (trifluorometil)-pirimidin-2-il]amino}fenil)-1,3-tiazol-2- il]cicloexanocarboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de ser na forma de ácido livre.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é ácido (1S,4R)-4-hidróxi-2,2-dimetil-4-{5-[3-metil-5-(4- metil-pirimidin-2- ilamino)-fenil]-tiazol-2-il}-cicloexanocarboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é ácido 4-hidróxi-2,5-dimetil-4-(5-{3-metil-5-[4- metilpirimidin-2-il)amino)fenil]-1,3-tiazol-2-il} cicloexanocarboxílico, ou um sal farmaceuticamente do mesmo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 4-hidróxi-2,5-dimetil-4-(5-{3-metil-5[4- trifluormetil)pirimodin-2-il]amino}fenil}-1,3-tiazol-2-il} cicloexanocarboxílico, ou um sal farmaceuticamente do mesmo.
7. Composição farmacêutica, caracterizadapelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável.
8. Composição farmacêutica, caracterizadapelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como definido na reivindicação 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável.
9. Composição farmacêutica, caracterizadapelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como definido na reivindicação 4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável.
10. Composição farmacêutica, caracterizadapelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como definido na reivindicação 5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável.
11. Composição farmacêutica, caracterizadapelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como definido na reivindicação 6 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável.
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