CN107573263B - 一种ω-取代缩二脲类化合物的合成方法 - Google Patents

一种ω-取代缩二脲类化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机物合成方法领域，具体涉及一种ω‑取代缩二脲类化合物的合成方法，包括如下步骤：1)缩合：将取代芳胺，氰酸钾，加入到水和乙腈的混合溶液中，升温，在45‑100摄氏度下滴加一部分乙酸，1h之后再加剩余的乙酸，然后反应6‑12h；2)后处理：得到的产品经过重结晶或者柱层析得到ω‑取代缩二脲类化合物。本发明克服了现有合成过程中需要用到具有危险性的氮硝基化合物的缺点，采用一锅法代替了现有产率低的两步反应。

Description

一种ω-取代缩二脲类化合物的合成方法
技术领域
本发明属于有机物合成方法领域，涉及一种ω-取代缩二脲类化合物的合成方法，特别涉及到一种利用氰酸钾和乙酸生成的二氰酸和胺发生缩合反应，是一种新型的ω-取代缩二脲类化合物的合成方法。
背景技术
缩二脲类化合物有许多优良的性能，在有机合成化学和材料化学中得到了持续的关注。高效、高选择性地合成ω-取代缩二脲类化合物具有重要的现实意义和应用价值。
截至到目前，合成缩二脲类化合物的路线非常少，缩二脲类化合物是通过下面的路线(Journal of the American Chemical Society,1929,51(6):1806-1810.)合成的(式1)。要得到缩二脲类化合物，需要先得到硝基缩二脲，硝基缩二脲的制备需要用到大量的浓硫酸和浓硝酸，后处理需要用到强碱和强酸中和反应液，污染环境。并且整个工艺的转化率不到40％，产率低，反应过程不好控制。
Figure BDA0001377228680000011
另外，硝基缩二脲有潜在的危险性(Journal of the American ChemicalSociety 1993,115,905-916.)，需要在一个相对安全的条件下去操作，由于它的潜在危险性，所以不能运输，只能现做现用；第二步反应底物适用性不好，有一些底物反应产率低于40％。
现有的合成路线，存在很大的缺陷，首先合成中间体的过程中会用到强酸强碱，不符合绿色的化学要求，第一步反应的转化率只有40％，第二步反应转化率有些底物只有40％，原子利用率低；反应需要两步来完成，需要先得到硝基缩二脲中间体，再进行反应，步骤繁琐，时间长。因此，开发一种高效率、反应条件相对温和、经济环保的绿色合成方法显得尤其重要。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述缺点，提供一种工艺简单、成本低、绿色环保的ω-取代缩二脲类化合物的合成方法。
本发明的技术方案为：
一种ω-取代缩二脲类化合物的合成方法，包括如下步骤：
(1)将取代的苯胺、氰酸钾、水和有机溶剂依次加入反应器中得到混合液，混合液升温至40～100℃加乙酸，反应1h之后再加等量乙酸，恒温(40～100℃)下发生反应，反应3～12h之后得到包含产物ω-取代的缩二脲混合溶液。
所述的取代的苯胺是含有碘、溴、氯、氟、甲基、异丙基、羟基、乙氧基、酰胺基等取代基的苯胺。
所述的有机溶剂为乙腈、N’N-二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇。
所述的取代的苯胺和氰酸钾的摩尔比为1:(3.5-9.0)；氰酸钾和乙酸的摩尔比为(2-6):1，乙酸分两次加入。
所述的每1.1mmol取代苯胺对应的水和有机溶剂的体积均为4-10mL。
(2)蒸馏除去步骤(1)反应结束后包含产物ω-取代的缩二脲混合溶液中的有机溶剂和少量多余的乙酸后，剩余物用萃取剂萃取，合并有机相，并用洗涤剂洗涤、无水硫酸钠干燥后得到粗产品ω-取代的缩二脲。同时，在蒸馏过程中回收有机溶剂和乙酸，重复利用。
所述的萃取剂为乙酸乙酯；所述的洗涤剂为水、饱和食盐水。
(3)将步骤(2)得到的粗产品ω-取代的缩二脲采用重结晶或柱层析进行分离提纯，得到产品ω-取代的缩二脲。
本发明的合成产物可由液相色谱/飞行时间质谱联用仪和NMR进行定性分析，产率为分离产率。目标产物ω-取代缩二脲收率最高可以达到87％。反应式如下：
Figure BDA0001377228680000031
与传统的合成方法相比，本发明具有如下优点：
1)不会用到具有危险性的硝基缩二脲化合物：减少了操作的危险性，在整个过程中，不会用到浓硫酸、浓硝酸，减少对环境的污染。
2)操作非常简单，需要的原料同样简单易得，整个反应只需要氰酸钾和乙酸就可以完成。
3)产率高，底物的适用性好：无论是各种各样的取代的苯胺，还是萘胺，杂环方胺类化合物都发生此类反应，高效简洁的得到ω-取代的缩二脲。
4)我们完善了一类非常经典的用氰酸钾和酸得到ω-取代脲的机理，在乙酸过量的条件下，会得到单取代的脲，在氰酸钾过量的条件下，会得到单取代的缩二脲。
5)对于氰酸钾在酸性条件下变成二氰酸的验证提供了一些实验依据。
附图说明
图1是实施例1中“N-苯基缩二脲”的1H核磁谱图。
图2是实施例1中“N-苯基缩二脲”的13C核磁谱图。
图3是实施例2中“N-(4-碘苯)-缩二脲”的1H核磁谱图。
图4是实施例2中“N-(4-碘苯)-缩二脲”的13C核磁谱图。
图5是实施例3中“N-(4-溴苯)-缩二脲”的1H核磁谱图。
图6是实施例3中“N-(4-溴苯)-缩二脲”的13C核磁谱图。
图7是实施例4中“N-(4-氯苯)-缩二脲”的1H核磁谱图。
图8是实施例4中“N-(4-氯苯)-缩二脲”的13C核磁谱图。
图9是实施例5中“N-(4-乙氧基苯)-缩二脲”的1H核磁谱图。
图10是实施例5中“N-(4-乙氧基苯)-缩二脲”的13C核磁谱图。
图11是实施例6中“N-(4-羟基苯)-缩二脲”的1H核磁谱图。
图12是实施例6中“N-(4-羟基苯)-缩二脲”的13C核磁谱图。
图13是实施例7中“N-(2-酰胺基苯)-缩二脲”的1H核磁谱图。
图14是实施例7中“N-(2-酰胺基苯)-缩二脲”的13C核磁谱图。
图15是实施例8中“N-(4-酰胺基苯)-缩二脲”的1H核磁谱图。
图16是实施例8中“N-(4-酰胺基苯)-缩二脲”的13C核磁谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例1：N-苯基缩二脲的合成
25ml反应容器中加入102mg苯胺(1.1mmol)、428mg氰酸钾(5.28mmol)，6ml水、6ml乙腈，搅拌并且升温到80℃加2.64mmol乙酸，反应1小时之后再加2.64mmol乙酸，恒温搅拌反应10h。反应液冷却到室温，用乙酸乙酯(3×40ml)萃取，乙酸乙酯相合并，依次用40ml水、40ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，乙酸乙酯回收利用。柱层析(硅胶，200-300目；展开剂，乙酸乙酯：二氯甲烷：乙醇＝40：40:1)得到N-苯基缩二脲0.15g，产率76％。
N-苯基缩二脲，白色粉末，熔点:184-185℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.82(s,1H),8.72(s,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(t,J＝7.8Hz,2H),6.90(t,J＝7.3Hz,1H),6.65(s,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:155.93,152.45,138.61,129.38,123.47,119.46；HRMS:calcd for[C8H9N3O2]([M+Na]+)m/z202.0592,found 202.0590。
实施例2：N-(4-碘苯)-缩二脲的合成
25ml反应容器中加入241mg对碘苯胺(1.1mmol)、428mg氰酸钾(5.28mmol)，水6ml，N’N-二甲基甲酰胺6ml，搅拌并且升温到80℃加2.64mmol乙酸,1小时之后加2.64mmol乙酸，恒温搅拌10h。反应液冷却到室温，用乙酸乙酯(3×40ml)萃取，乙酸乙酯相合并，依次用水(40ml)、饱和食盐水(40ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，乙酸乙酯回收利用。柱层析(硅胶，200-300目；展开剂，乙酸乙酯：二氯甲烷：乙醇＝40：40:1)得到N-(4-碘苯)-缩二脲0.277g，产率83％。
N-(4-碘苯)-缩二脲,白色粉末，熔点:296-297℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.05(s,1H),8.92(s,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),7.29(d,J＝8.7Hz,2H),6.90(d,J＝151.1Hz,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:155.85,152.35,138.51,137.94,121.70,86.79；HRMS:calcd for[C8H8IN3O2]([M-H]-)m/z 303.9583,found 303.9596。
实施例3：N-(4-溴苯)-缩二脲的合成
25ml反应容器中加入189mg对溴苯胺(1.1mmol),642mg氰酸钾(7.92mmol)，水6ml，乙醇4ml,搅拌并且升温到70℃加乙酸(3.96mmol),1小时之后加乙酸(3.96mmol)，恒温搅拌10h。反应液冷却到室温，用乙酸乙酯(3×40ml)萃取，乙酸乙酯相合并，依次用水(40ml)、饱和食盐水(40ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，乙酸乙酯回收利用。柱层析(硅胶，200-300目；展开剂，乙酸乙酯：二氯甲烷：乙醇＝40：40:1)得到N-(4-溴苯)-缩二脲0.234g，产率83％。
Figure BDA0001377228680000061
N-(4-溴苯)-缩二脲，白色粉末，熔点：293-294℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.09(s,1H),8.94(s,1H),7.4’8(d,J＝8.9Hz,2H),7.43(d,J＝9.0Hz,2H),6.91(d,J＝145.4Hz,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:155.83,152.39,138.03,132.12,121.45,115.00；HRMS:calcd for[C8H8BrN3O2]([M–H]-)m/z 202.0592,found202.0590。
实施例4：N-(4-氯苯)-缩二脲的合成
25ml反应容器中加入140mg对氯苯胺(1.1mmol),642mg氰酸钾(7.92mmol)，水6ml，甲醇10ml,搅拌并且升温到90℃加乙酸(3.96mmol),1小时之后加乙酸(3.96mmol),恒温搅拌3h。反应液冷却到室温，用乙酸乙酯(3×40ml)萃取，乙酸乙酯相合并，依次用水(40ml)、饱和食盐水(40ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，乙酸乙酯回收利用。柱层析(硅胶，200-300目；展开剂，乙酸乙酯：二氯甲烷：乙醇＝40：40:1)得到N-(4-碘苯)-缩二脲0.2g，产率86％。
Figure BDA0001377228680000062
N-(4-氯苯)-缩二脲,白色粉末，熔点:218-219℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.09(s,1H),8.94(s,1H),7.48(d,J＝8.9Hz,2H),7.35(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(d,J＝137.9Hz,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:155.85,152.41,137.60,129.22,127.06,121.07.HRMS:calcd for[C8H8ClN3O2]([M-H]-)m/z 212.0227,found212.0236。
实施例5：N-(4-乙氧基苯)-缩二脲的合成
25ml反应容器中加入151mg对乙氧基苯胺(1.1mmol),321mg氰酸钾(3.96mmol)，水6ml，乙腈6ml,搅拌并且升温到100℃加乙酸(0.66mmol),1小时之后加乙酸(0.66mmol)，恒温搅拌8h。反应液冷却到室温，用乙酸乙酯(3×40ml)萃取，乙酸乙酯相合并，依次用水(40ml)、饱和食盐水(40ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，乙酸乙酯回收利用。柱层析(硅胶，200-300目；展开剂，乙酸乙酯：二氯甲烷：乙醇＝40：40:1)得到N-(4-乙氧基苯)-缩二脲0.125g，产率51％。
Figure BDA0001377228680000071
N-(4-乙氧基苯)-缩二脲，白色粉末，熔点:227-228℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.74(s,1H),8.77(s,1H),7.32(d,J＝8.9Hz,2H),6.86(d,J＝8.9Hz,4H),3.97(q,J＝6.9Hz,2H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:155.97,154.90,152.50,131.44,121.27,115.01,63.54,15.16.HRMS:calcd for[C10H13N3O3]([M+Na]+)m/z 246.0855,found 246.0854。
实施例6：N-(4-羟基苯)-缩二脲的合成
25ml反应容器中加入151mg对氨基苯酚(1.1mmol),321mg氰酸钾(3.96mmol)，水6ml，乙腈6ml,搅拌并且升温到100℃加乙酸(1.98mmol),1小时之后加乙酸(1.98mmol),恒温搅拌5h。反应液冷却到室温，用乙酸乙酯(3×40ml)萃取，乙酸乙酯相合并，依次用水(40ml)、饱和食盐水(40ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得到N-(4-羟基苯)-缩二脲0.157g，产率55％。
Figure BDA0001377228680000072
N-(4-羟基苯)-缩二脲,白色粉末，熔点:225-226℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.62(s,1H),9.19(s,1H),8.72(s,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H),6.88(s,2H),6.69(d,J＝8.8Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:156.00,153.81,152.53,129.97,121.62,115.74.HRMS:calcd for[C7H8N2O2]([M-H]-)m/z151.0508,found151.0514。
实施例7：N-(2-酰胺基苯)-缩二脲的合成
25ml反应容器中加入136mg间氨基苯甲酰胺(1mmol),648mg氰酸钾(8mmol)，水6ml，乙腈6ml,搅拌并且升温到45℃加乙酸(8mmol),恒温搅拌12h。生成的沉淀过滤，真空干燥得到N-(4-乙氧基苯)-缩二脲0.187g，产率84％。
Figure BDA0001377228680000081
N-(2-酰胺基苯)-缩二脲，白色粉末，熔点:246-247℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.95(s,1H),9.37(s,1H),8.08(d,J＝8.2Hz,1H),8.04(s,1H),7.60(d,J＝7.3Hz,1H),7.53(s,1H),7.42(t,J＝7.3Hz,1H),7.09(t,J＝7.1Hz,1H),6.81(s,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:170.25,155.32,152.93,138.08,131.35,128.54,124.40,122.76,122.43.HRMS:calcd for[C9H10N4O3]([2M+Na]+)m/z 467.1404,found 467.1546。
实施例8：N-(4-酰胺基苯)-缩二脲的合成
操作同实施例7，由对氨基苯甲酰胺(136mg,1mmol),反应得到N-(2-酰胺基苯)-缩二脲0.168g，产率76％。
Figure BDA0001377228680000082
N-(4-酰胺基苯)-缩二脲,白色粉末，熔点:247-248℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.23(s,1H),9.01(s,1H),7.87(s,1H),7.83(d,J＝8.6Hz,2H),7.50(d,J＝8.7Hz,2H),7.23(s,1H),6.90(d,J＝111.5Hz,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:167.80,155.91,152.49,141.42,129.03,128.95,118.99,118.48.HRMS:calcd for[C9H10N4O3]([M-H]-)m/z 221.0675,found 221.0682。

Claims (5)

1.一种ω-取代缩二脲类化合物的合成方法，其特征在于如下步骤：
(1)将取代的苯胺、氰酸钾、水和有机溶剂依次加入反应器中得到混合液，混合液升温至40～100℃加乙酸，反应1h之后再加等量乙酸，恒温条件下发生反应，反应3～12h之后得到包含产物ω-取代的缩二脲混合溶液；所述的取代的苯胺和氰酸钾的摩尔比为1:3.5-9.0；氰酸钾和乙酸的摩尔比为2-6:1，乙酸分两次加入；所述的取代的苯胺是含有碘、溴、氯、氟、甲基、异丙基、羟基、乙氧基、酰胺基取代基的苯胺；每1.1mmol取代的苯胺对应的水和有机溶剂的体积均为4-10mL；
(2)蒸馏除去步骤(1)反应结束后包含产物ω-取代的缩二脲混合溶液中的有机溶剂和少量多余的乙酸后，剩余物用萃取剂萃取，合并有机相，并用洗涤剂洗涤、无水硫酸钠干燥后得到粗产品ω-取代的缩二脲；
(3)将步骤(2)得到的粗产品ω-取代的缩二脲采用重结晶或柱层析进行分离提纯，得到产品ω-取代的缩二脲。
2.根据权利要求1所述的一种ω-取代缩二脲类化合物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的有机溶剂为乙腈、N’N-二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇。
3.根据权利要求1或2所述的一种ω-取代缩二脲类化合物的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的萃取剂为乙酸乙酯。
4.根据权利要求1或2所述的一种ω-取代缩二脲类化合物的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的洗涤剂为水、饱和食盐水。
5.根据权利要求3所述的一种ω-取代缩二脲类化合物的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的洗涤剂为水、饱和食盐水。
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