KR100646121B1 - 순수 점막하조직으로부터의 관상 이식편 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 제조하기 쉽고 기계적으로 강력한 이식가능한 이식편 인공기관을 제공한다. 이 인공기관은 소망의 길이, 관벽 두께, 또는 직경으로 제조된다. 본 발명의 방법에 의해 제조된 구조물은, 동맥, 정맥, 요관, 요도, 분로, 또는 순서대로 조직 적합성이 있는 관이 필요한 모든 용도에 있어서의 이식편으로서 사용할 수 있다. 이식편 인공기관의 제조는 일반적으로, 순수 콜라겐계의 매트릭스 구조물의 복수의 시트를 맨드릴의 주위에 감고, 맨드릴상의 조직을 압축 및 건조시키며, 그 후, 이 구조물을 최종적으로 사용하기 위해, 맨드릴로부터 제거한다.
이식편 인공기관, 순수 점막하조직시트, 중첩 영역, 매트릭스 구조물, 맨드릴

Description

순수 점막하조직으로부터의 관상 이식편{Tubular grafts from purified submucosa}
본 발명은 다양한 의학적 용도에 적합한 이식가능한 이식편 구조물 및 상기 이식편 구조물의 제조 방법에 관한 것이다. 특히 순수 점막하조직을 사용하여 다양한 직경의 관상다층 구조물을 제조하는 것에 관한 것이다. 상기 이식편 구조물은 동맥 및 정맥이식편, 뇨관 및 요도대체물, 및 다양한 덕트 및 분로(shunt)로서의 용도를 갖는다.
외과분야에서는 손상되거나 병든 조직구조물, 특히 인대 및 건(tendon)과 같은 골 및 결합조직을 대체하거나 또는 치료하고, 골절치유를 촉진시키는 이식편으로서 사용되는 신규한 기술과 재료를 개발하기 위하여 다년간의 연구개발이 지속되고 있다. 예를 들면, 오늘날 정형외과의 외과의가, 오늘날, 찢어진 십자인대 대체물로서 사용되는 내생(內生) 또는 동종이계(同種異系) 유래의 슬개건(patellar tendon)을 채취하는 것은 매우 보편적인 것이다. 상기 기술에 대한 외과적 방법은 잘 알려져 있다. 더우기, 외과의가 생리학적 구조물의 재구성 및 대체를 위하여 플라스틱, 금속 및/또는 세라믹재료로 제작된 이식가능한 인공기관을 사용하는 것도 일반화되고 있다. 그러나 이것들의 광범위한 사용에도 불구하고, 현재 사용될 수 있는 외과적으로 이식되는 인공기관은 환자에게 많은 부수적 위험을 제공한다. 그러므로, 외과의사는 골, 건, 인대 및 기타 기능적 조직구조의 외과적 치료에 사용될 수 있는, 비면역성의, 높은 인장강도의 이식편 재료를 필요로 하고 있다.
플라스틱 및 중합체 재료가 의료 적용에 있어서 여러가지 결점을 가지기 때문에, 임플랜트로서 사용되고, 또한 손상된 또는 병든 조직의 치료에 사용되는 생물학적 조직의 개발 연구가 지속되고 있다. 플라스틱 및 중합체는 몇가지 바람직한 기계적 특성(예를 들면, 인장강도)을 갖지만 플라스틱은 감염될 수 있다는 것이 발견되었고, 또한 혈관 적용에서의 플라스틱은 혈전 형성을 유발하는 것으로 보고되어 있다.
최근에는 환자의 병들거나 또는 손상된 혈관의 외과적 치료 및 치환에, 천연 조직으로 형성된 관상의 인공기관이 광범위하게 사용된다. 천연조직 인공기관은 세 개의 일반적인 부류, 즉 자원성(自原性)(autogenous) 인공기관, 상동성(相同性)(homologous) 인공기관, 및 이형(異型)(heterologous) 인공기관으로 분류된다. 자원성 재료조직으로 이루어진 인공기관은 환자자신의 몸으로부터 채취되는 조직[예를 들면, 복재(伏在)정맥이식편(saphenous vein graft)]으로부터 제작된다. 이러한 인공기관을 사용함으로써, 이식된 인공기관의 거부반응이 발생할 가능성을 제거하지만, 환자에게 부수적인 위험과 함께 더욱 광범위하고 시간소비적인 외과적인 개입을 필요로 한다. 상동성 천연조직 인공기관은 다른 사람의 조직으로부터 채취된 조직으로 제작되지만, 이형자연조직 인공기관은 다른 종으로부터 채취된 조직으로 제작된다. 예를 들면 혈관 및 뇨관 인공기관로서 상동성 및 이형의 제대 혈맥의 사용은 미국 특허 제 3,894,530호, 제 3,974,526호 및 제 3,988,782호에 개시되어 있다.
게다가, 심막조직의 시트로부터 제작된 자원성 혈관 인공기관은, 요시오 사코의," 흉부대동맥에서 자원성 정맥 및 심막이식편 연장방지", 외과,30,pp.148-160(1951)[Yoshio Sako,"Prevention of Dilation in Autogenous Venous and Pericardial Grafts in the Thoracic Aorta," Surgery,30,pp 148-160(1951)]에 의하여, 그리고 로버트 지. 알렌 및 프란시스 에이치. 콜 2세의, " 심막관이식편을 이용하는 수정된 블렐록문합," 쥬.페디아트. 셜.,12(3),pp 287-294(1977)[Robert G.Allen and Francis H. Cole, Jr., "Modified Blalock Shunts Utilizing Pericardial Tube Grafts," Jour.Pediatr.Surg.,12(3),pp.287-294(1977)]에 의하여 개시되어 있다. 돼지의 심막 조직시트로 제작된 이형혈관 인공기관은 오른볼드 케이등의 " 실험 및 임상이식후 안정된 돼지심막의 구조적 변화," 인 프록.율.소. 포 알티프.올간, Vol. VI, 제네바, 스위스(1979)[Ornvold K. et al., "Structural Changes of Stabilized Porcine Pericardium after Experimental and Clinical Implantation," in Proc.Eur.Soc. for Artif.Organs, Vol.VI, Geneva, Switzerland(1979)]에 의해 개시되어 있다.
관상의 혈관 인공기관의 필요한 특성은, 생체 적합성, 적합한 강도, 감염에 대한 저항성, 생물학적 분해에 대한 저항성, 비혈전 형성성 및 낮은 동맥류 형성률 등이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "생체 적합성"이라는 용어는, 인공기관이, 그 사용이 의도되는 생체내 환경에서 비독성이고, 환자의 생리적인 시스템에 의해 거부되지 않는다(즉 비항원성이다)라는 것을 의미한다. 더 나아가, 인공기관은 매우 다양한 길이,직경 및 형상(예를 들면, 직선형상, 곡선형상, 2분기 형상)의 것을, 경제적인 비용으로 제조할 수 있다는 것, 환자의 몸에 그리고 동일 또는 상이한 형태의 다른 관상의 인공기관에 쉽게 문합되고, 사용중에 치수적 안정성을 갖는 것이 바람직하다.
U.S. 특허 4,902,508에 개시된 바와 같이, 장관 점막하조직으로 이루어지는 혈관 이식편 구조물은 이전부터 개시되어 있고, 손상되거나 병든 혈관조직을 대체하기 위하여 사용되고 있다. 특히 U.S. 특허출원 08/916,490에 개시된 바와 같이, 순수 점막하조직으로 이루어지는 혈관 이식편 구조물은 이전부터 개시되어 있고, 손상되거나 병든 혈관조직을 대체하기 위하여 사용되어 왔다. 상기 혈관 이식편 구조물은 순수 점막하조직의 내강에 적합한 직경의 유리봉을 삽입하고 순수 점막하조직의 이음매를 따라 손으로 봉합함으로서 제작된다. 순수 점막하조직 혈관이식편은 수술동안 멸균상태로 제조되고, 일반적으로 외과의사가 이식편을 제작하는데 약 30분 정도의 시간이 소요된다. 그러므로 수술중에 이식편을 제작하는데 소요되는 시간을 줄이기 위하여 미리 제조되고, 사전 살균된 상이한 직경의 이식편이 바람직하다.
정확한 길이 및 형상의 관상 인공기관의 제작은 이식의 용이함을 증가시키고 이식편의 기능성을 향상시킨다. 예를 들면, 의도된 용도에 비해 너무 긴 관상 인공기관은 이식후에 비틀릴 수 있으며 반면에 너무나 짧은 인공기관의 이식은 문합 개소의 단부에 과도한 인장력을 발생시켜서, 이로인해 상기 문합부에 손상을 준다. 그래서, 다양한 직경을 갖고, 더우기 인공기관을 거의 손상시키지 않고 양단 사이의 임의의 지점에서 소정의 길이로 가로질러 절단될 수 있는 일련의 관상 인공기관을 제공하는 것이 매우 바람직하다.
본 발명은 순수 점막하조직으로 이루어지는 관상 인공기관 및 이러한 인공기관의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따라 제작되는 순수 점막하조직은 손상되거나 병든 숙주 조직의 치료를 촉진하는 생체적합성이고 비혈전 형성적인 이식편 재료로서 이미 개시되어 있다. 많은 연구에 의하면, 온혈척추동물 점막하조직은 숙주 조직의 증식을 촉진하고, 하부요로, 생체벽, 건, 인대, 골, 심장혈관조직 및 중추신경계 등을 포함하는 많은 생체내 미세환경에서의 이식후의 조직 구조물을 재건 및 재생할 수 있다. 이식하면, 세포침윤 및 신속한 신혈관 제작이 관찰되고, 점막하조직 재료는 부위특이성의 구조 특성과 기능적 특성을 갖는 숙주 대체조직으로 재건된다.
순수 점막하조직은 축산고기 생산을 위해 사육된 동물 예를 들면, 돼지, 소, 양 또는 다른 온혈척추동물을 포함하는 동물로부터 채취된 다양한 조직 소스(tissue source)로부터 얻어질 수 있다. 특히 순수 점막하조직은 온혈척추동물의 소화관, 기도, 요로 또는 생식로 등의 온혈동물 조직으로부터 분리된다. 일반적으로 순수 점막하조직은 평활근 층 및 점막층 양쪽으로부터 순수 점막하조직을 층분리함으로써, 이들 조직 소스로부터 제작된다. 상기 장관 점막하조직의 제작은 U.S. 특허 4,902,508에 기술되고 청구되며, 상기 점막하조직의 제작은 U.S. 특허출원 08/916,496에 기술되고 청구된다. 이들의 개시 내용은 본원에 참조로 포함된다.
본 발명에 따라, 순수 점막하조직을 포함하는 이식가능한 관상 인공기관은 관의 형상으로 제작된다. 상기 관상구조물은 경우에 따라, 순수 점막하조직의 다층관 형상으로 감긴 순수 점막하조직시트의 제 1 시트, 및 상기 순수 점막하조직의 관 주위에 감긴 순수 점막하조직의 제 2 시트로 이루어진다. 상기 순수 점막하조직의 제 2 시트는 순수 점막하조직의 관에 피복된다. 따라서, 제 1 에지는 상기 순수 점막하조직과 접촉하고 대향한 제 2 에지는 상기 1 에지에 봉합되거나 또는 상기 제 1 에지를 넘어서 연장되고 상기 순수 점막하조직의 제 2 시트에 봉합된다. 본 발명의 상기 다층 관상이식편 구조물은 유체누설방지이음매를 가지도록 형성되고 이식편 구조물에 의해 대체되는 내인성 조직과 정합하도록 구성될 수 있다.
더우기 본 발명에 의하면, 상기 이식편의 길이를 따라 종방향으로 연장되는 이음매를 가지는 관상으로 형성된 이식가능한 이식편을 제조하는 방법이 제공되며, 상기 이음매는 이음매를 통해 상기 관강으로부터 상기 관의 외부까지 유체의 이동을 방지하도록 밀봉된다. 본 발명의 순수 점막하조직 관상구조물을 형성하는 방법은 하기 단계를 포함한다 :
A. 다층 중첩영역을 가지는 순수 점막하조직의 관을 형성하기 위해 맨드릴(mandrel)의 외주 둘레에 순수 점막하조직의 시트를 씌우는 단계;
B. 상기 중첩영역에서의 상기 순수 점막하조직층을 상호간에 고착하는 단계;
C. 상기 순수 점막하조직의 제 2 관의 이음매는 봉합선에 의해 밀봉되는, 순수 점막하조직의 제 2 관을 형성하기 위하여, (경우에 따라) 상기 순수 점막하조직의 관상에 순수 점막하조직의 제 2 시트를 씌우는 단계, 및
D. 탈수조건하에서 순수 점막하조직의 복수층을 압축하는 단계.
본 발명은, 형성된 관상 인공기관의 벽이, 상기 관의 내강으로부터 외표면까지 직접적인 통로를 제공하는 구멍을 전혀 갖지 않도록, 순수 점막하조직의 시트로부터 다층 관상이식편 구조물의 구축을 참작한다. 본 발명의 다층관상 인공기관은 누설이나 고장 없이 혈관 용도로 사용될만큼 충분한 강도 및 내구성을 갖는다.
본 발명은 특정부분 및 부분의 배열을 포함하는 본 발명의 양호한 실시예를 도시하는 첨부된 도면과 관련하여 서술될 것이다. 본 명세서의 일부로서 포함된 도면은 본 발명의 양호한 실시예를 도시하고자 함이며 본 발명의 범위를 제한하고자 함은 아니다.
도 1은 압축챔버의 관강내에 삽입되고 순수 점막하조직으로 덮여진 맨드릴을 가진 압축챔버의 단면도.
도 2는 제 1 청구항의 압축챔버의 사시도.
도 3은 맨드릴주위에 나선형으로 감겨진 순수 점막하조직의 단일 스트립의 사시도.
도 4는 맨드릴의 일단이 밀폐되고, 개방단부로부터 진공 흡인되는, 순수 점막하조직으로 덮여진 맨드릴의 단면도.
도 5는 다수의 관통구멍을 갖는 맨드릴의 주위에 감겨진 물투과성재료의 단일 스트립의 사시도.
도 6은 물투과성재료의 단일 스트립 및 순수 점막하조직의 제 1 시트가 감싸진 다중홀 맨드릴의 사시도.
도 7은 물투과성재료의 단일 스트립, 순수 점막하조직의 제 1 시트 및 점막하조직의 제 2 시트로 감싸진 다중홀 맨드릴의 사시도.
많은 의학적 용도에 있어서, 이식가능하고 생체적합성을 갖는 관상 인공기관이 바람직하다. 일반적으로 본 발명은 임의의 길이, 임의의 직경을 갖는 다층 이식편 구조물을 제공한다. 상기 생성물은 관상의 구조물 또는 도관이 요구되는 다양한 의학적 용도에 적합하도록 조작될 수 있다. 가능한 적용예는 동맥 및 정맥이식편, 뇨관 및 요도대체물 및 다양한 관로 및 분로가 있다. 본 발명의 관상구조물 제조방법은 U.S특허출원 08/916,490에 따라서 순수 점막하조직의 시트를 생성하는 단계와, 순수 점막하조직의 관을 형성하기 위하여 적당한 직경의 맨드릴 주위에 매트릭스 구조물을 씌우는 단계를 포함한다. 상기 순수 점막하조직의 시트는 순수 점막하조직의 다층관을 형성하기 위해, 맨드릴 주위에 수회에 걸쳐 감길 수 있다. 그 후 순수 점막하조직의 제 2 시트는 형성된 점막하조직관의 외주 둘레에 감기고 순수 점막하조직의 제 2 시트의 단부는 관의 길이를 따라 길이방향으로 연장된 방수이음매를 형성하기 위하여 이식편에 봉합된다. 본 발명의 단일의 관상의 인공기관을 생산하기 위하여, 그 후 상기 순수 점막하조직은 탈수조건하에서 압축되고 선택적으로 가열된다.
본 발명원리에 대한 이해를 증진시키기 위하여, 양호한 실시예가 참고될 것이고 특정 언어가 양호한 실시예를 서술하기 위하여 사용될 것이다. 본 발명의 범위의 어떤 제한도 고려되지 않으며 본원에 서술된 바와 같이 그런 변경, 더우기 본 발명원리의 수정 및 적용은 당업자에게 일반적으로 착상될 수 있다.
본원에는 많은 용어가 사용된다. 명세서와 특허청구범위의 명확하고 일관성있는 이해를 제공하기 위하여, 하기 정의가 제공된다.
미생물 부하(Bioburden)- 군체형성단위(CFU)에 보고된, 주어진 량의 재료 상에 및/또는 내에 발견된 살아 있는 미생물의 수에 관한 것이다. 예시적인 미생물은 박테리아, 균류 그리고 이들의 포자를 포함한다.
살균(Disinfection)-재료의 미생물 부하의 감소에 관한 것이다.
멸균(Sterile)- 주어진 재료의 부분 상에 및/또는 내에 하나의 살아있는 미생물(CFU)를 가지는 가능성은 백만분의 일 이하라는 조건에 관한 것이다.
발열물질(Pyrogen)- 숙주에 삽입된 후 발열반응을 생산하는 물질에 관한 것이다.
내독소(Endotoxin)-그람음성(gram-negative) 박테리아의 세포벽의 부분인 특정 발열물질에 관한 것이다. 내독소는 박테리아로부터 연속적으로 발산되며 재료를 오염시킨다.
순수 (Purification)-재료와 함께 발생하는 하나 이상의 오염물질,예를 들면 재료가 자연에서 함께 발생하는 오염물질 및/또는 재료 상에 발생하는 미생물 또는 성분을 제거하는 재료의 처리에 관한 것이다. 예를 들면, 오염물질은 독성, 전염성, 발열성, 자극가능성, 반응성, 용혈작용, 발암성 및/또는 면역성을 일으키는 것으로 알려져 있다.
생체 적합성- 국제표준화기구(ISO) 표준 10993 및/또는 미국 약전(USP) 23 및/또는 "국제표준 ISO-10993, 의료장치 파트-1의 생물학적 평가: 평가 및 시험" 으로 명명된 미국 식품의약품국(FDA) 청서 G 95-1 에 서술된 생체 적합성시험을 통과하는 재료의 능력에 관한 것이다. 전형적으로, 상기 시험은 재료의 독성, 전염성, 발열성, 자극가능성, 반응성, 용혈작용, 발암성 및/또는 면역성에 관하여 시험한다. 대다수의 환자에게 삽입될 때 생체적합성을 갖는 구조물 또는 재료는 거부하는 반작용 또는 반응을 일으키지 않을 것이다. 게다가, 생체 적합성은 프라이온(prion), 계면활성제, 올리고핵산염과 같은 다른 오염물질 및 다른 생체 적합성에 영향을 미치는 작용제 또는 오염물질에 의해서 영향을 받을 수 있다.
오염물질- 재료 상에, 재료에 부착된 또는 재료내에 있는 쓸모없는 물질에 관한 것이다. 이것은 미생물 부하(bioburden), 내독소, 향균제와 같은 가공제,혈액, 혈액 성분, 바이러스, DNA, RNA, 포자, 불필요한 조직층의 조각, 세포잔해 및 점막을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
점막하조직- 동물의 소화관,호흡계, 비뇨관계,생식계의 대부분 부위에서 있어서 점막아래 발생되는 결합조직을 함유하는 콜라겐층에 관한 것이다.
상기에 서술된 바와 같이, 본 발명은 일반적으로 이식편 인공기관 및 순수 콜라겐계 매트릭스 구조물을 포함하는 재료 및 이들의 획득방법 및 사용방법을 제공한다. 본 발명의 유리한 이식편 인공기관은 예를 들면, 인간 또는 다른 포유동물조직,즉 돼지,소,양조직과 같은 동물조직을 포함하는 점막하조직 소스로부터 얻어진다.
많은 동물과 같이, 인간 또는 동물이 감염 또는 병을 가지지 않는다면 점막하조직은 일반적으로 자연상태에서는 멸균이다. 이것은 점막하조직이 동물의 소화관, 호흡계,비뇨관계 및 생식계내에 있는 내층이기 때문에 특별한 경우이다. 따라서, 점막하조직은 박테리아 및 장관의 상피와 같은 다른 세포잔해에 노출되지 않는다. 본 발명의 한 특징은 엽렬에 앞서 점막하조직에 대한 조직 소스를 살균함으로서, 특히 엽렬공정이 멸균 조건에서 발생한다면,점막하조직층의 멸균상태가 보존되거나 또는 실질적으로 보존될 수 있다는 것에 대한 발견이다.
특히, 점막하조직을 포함하는 순수 매트릭스의 제거 예를 들면, 근육층 및 점막으로부터 점막하조직을 엽렬하는 것에 이어지는, 제거점막하조직 소스를 살균하는 것은 박테리아 및 다른 오염물질에 점막하조직의 노출을 최소화한다는 것이 발견되었다. 차례로, 원한다면 이것은 살균제 또는 멸균제에 대하여 분리된 점막하조직매트릭스의 노출을 최소화시킬 수 있으며 그래서 점막하조직의 고유의 생화학 및 많은 점막하조직의 유익한 효과를 실질적으로 보존할 수 있다.
상기에서 지적된 바와 같이, 본 발명에 따른 점막하조직 이식가능한 콜라겐 매트릭스는 동물의 소화관, 호흡계, 비뇨관계 또는 생식계로부터 획득될 수 있다. 바람직하게는, 상기 콜라겐에 기초하며 그래서 대부분 콜라겐인 점막하조직은 포유동물의 소화관으로부터 얻어지고 가장 바람직하게는 돼지의 장관으로부터 얻어진다. 가장 바람직한 전체 소장의 소스(source of whole small intestine)는 중량이 약 450 pound를 초과하는 성돈(adult pig)으로부터 채집된다. 건강하고 무병인 동물로부터 채집된 장은 장의 관강내에 함유된 대장균과 같은 다양한 미생물뿐만아니라 장관내에 있는 혈관 및 혈액공급원을 함유한다. 그러므로 점막하조직의 엽렬에 앞서 전체 장을 살균하는 것은 이러한 오염물질을 실질적으로 제거하며 다른 미생물체, 다른 존재할 수 있는 발열물질 또는 다른 병원체뿐만 아니라 혈 및 혈성분이 실질적으로 존재하지 않는 양호한 이식가능한 점막하조직을 제공한다. 본 발명이 어떠한 이론에 제한되는 것은 아니지만 사실상, 상기 처리는 점막하조직의 고유의 멸균상태를 실질적으로 보존하는 것으로 알려져 있다.
본 발명에 따른 상기 콜라겐매트릭스에는 매트릭스의 고유생화학 및 이식시 효능에 영향을 미칠 수 있는 어떠한 항생제, 항바이러스제 또는 어떠한 항균성 형태의 약제가 실질적으로 존재하지 않는다. 과거에 상기 매트릭스 구조물을 처리하는 하나의 방법은 예를 들면 미국 특허 4,956,178에 개시된 바와 같이 염수에 엽렬된 매트릭스를 헹구고 항균제에 담그는 것이다. 상기 기술은 선택적으로 본 발명의 분리된 점막하조직과 함께 실시될 수 있지만, 본 발명에 따른 양호한 방법은 콜라겐매트릭스의 생화학에 영향을 줄 뿐만아니라 불필요하게 환자의 조직에 삽입될 수 있는 항균제와 같은 것등의 사용을 피한다.
상기 언급된 바와 같이, 점막하조직콜라겐 매트릭스의 매우 순수한 이식가능한 형태는 예를 들면 점막하조직 소스를 엽렬함으로써 점막하조직층을 포함하는 순수 콜라겐매트릭스를 제거하기에 앞서 점막하조직 소스를 우선 살균함으로서 획득될 수 있다라는 것이 밝혀졌다. 상기 결과적인 점막하조직의 개선된 특성뿐만아니라 특징적인, 낮은 오염물질수준 및 점막하조직층으로부터 부착된 조직을 제거하는데 있어서의 매우 용이함을 포함하는 확실한 가공장점은 본 방법에 의해서 획득된다.
상기 이식편의 형성에 있어서 사용에 적합한 순수 점막하조직은 본래 결합된 세포외의 매트릭스 단백질, 당단백질 및 다른 인자를 포함한다. 본 발명에 따라서 사용되는 순수 점막하조직은 순수 장관 점막하조직, 순수 위점막하조직, 순수 방광점막하조직, 및 순수 자궁점막하조직을 포함한다. 순수 장관 점막하조직은 하나의 양호한 재료이며 그리고 특히 순수 소장관 점막하조직은 더욱 양호한 재료이다.
상기 점막하조직의 제작은 미국특허 제 4,902,508에 개시되며, 특히 본 발명에 따라 사용되는 순수 점막하조직의 제작은 " 고도로 순수 점막하조직이식가능한 조직(A Highly Purified Tela Submucosa Implantable Tissue)"라는 명칭으로 1996년 9월 9일 출원된 참조번호 제 60/024,693, "충분히 순수 점막하조직 이식가능한 조직(A Substantially Purified Tela Submucosa Implantable Tissue)"라는 명칭으로 1996년 8월 23일 출원된 60/024,542에 우선권을 주장하고 본원에 참조상 관련되는 "이식편 인공기관, 재료 및 방법(Graft Prosthesis, Materials and Methods)" 라는 명칭으로 1997년 8월 22일 출원된 미국특허출원 제 08/916,496에 개시된다.
조직 이식편으로서, 순수 점막하조직은 재건을 거치고 숙주내에 이식시 내생조직의 성장을 유도한다. 이는 혈관이식편, 방광 및 탈장 치료, 건 및 인대의 대체 및 치료, 및 피부이식편에 성공적으로 사용되었다. 상기 용도에 사용될 때, 상기 이식편은 이식편에 의해 대체된 조직의 재성장을 위한 매트릭스로서 역활을 할 뿐만아니라 내생조직의 성장을 증진시키거나 또는 유도한다. 상기 재건 과정의 일반적인 결과는 광범위하고 신속한 신혈관제작, 과립간엽세포의 증식, 이식된 순수 장관 점막하조직재료의 생물학적퇴화/재흡수 및 면역거부반응의 부족을 포함한다.
본 발명의 관상의 순수 점막하조직 이식편은 글루탈알데히드유법,산성 pH에서 포름알데히드유법,프로필렌산화물 또는 에틸렌산화물처리법, 가스플라즈마살균법, 감마방사능법, 전자빔 및 과초산살균법을 포함하는 종래의 살균기술을 사용하여 살균될 수 있다. 순수 점막하조직의 기계적강도, 구조물, 각성적(biotropic)특성에 부정적인 영향을 미치지 않는 살균기술이 적합하다. 예를 들면, 강한 감마방사선은 순수 점막하조직시트의 강도손실을 발생시킨다. 양호한 살균기술은 과초산에 이식편을 노출시키는 것, 1 내지 4 Mrads 감마방사(더욱 바람직하게는 1 내지 2.5Mrads 의 감마방사), 에틸렌산화물처리 또는 가스플라즈마살균법을 포함한다.; 과초산살균법은 가장 양호한 살균방법이다. 전형적으로, 상기 순수 점막하조직은 2개 이상의 살균처리를 받는다. 상기 순수 점막하조직이 예를 들면 화학적처리에 의해서 살균된 후, 매트릭스 구조물은 플라스틱 또는 포일랩으로 감기고 다시 전자빔 또는 감마방사살균기술을 사용하여 살균된다.
상기 순수 점막하조직은 수화 상태 또는 탈수 상태로 저장될 수 있다. 동결건조된 또는 공기 건조된 순수 점막하조직은 다시 수화될 수 있고 각성적 또는 기계적 특성의 중요한 손실없이 본 발명에 따라 사용될 수 있다.
상기 순수 점막하조직시트는 US 특허출원 제 08/916,490에 기술된 바와 같이 순수 점막하조직의 점탄성을 변경시키도록 조절될 수 있다. 하나의 실시예에 따라서, 근육층 및 점막의 관강부로부터 엽렬된 순수 점막하조직은 단지 20% 의 스트레인을 가지도록 조절된다. 상기 순수 점막하조직은 신장, 화학처리, 효소처리 또는 매트릭스 구조물을 다른 환경인자에 노출시키는것에 의해 조절된다. 하나의 실시예에 있어서 순수 점막하조직스트립은 순수 점막하조직스트립이 단지 20%의 스트레인을 가지도록 종방향 및 횡방향으로 신장시킴으로서 조절된다.
하나의 실시예에 있어서 상기 순수 점막하조직은 이식편이 형성된 순수 점막하조직의 길이보다 긴 길이까지 종방향으로 이식편 재료를 신장시킴으로서 조절된다. 신장시킴으로서 매트릭스를 조절하는 하나의 방법은 3 내지 5 사이클동안 순수 점막하조직에 소정의 하중을 적용하는 것을 포함한다. 각 사이클은 5초동안 이식편 재료에 하중을 적용하고, 그 후 10초 이완단계로 이어지는 것으로 구성된다. 3 내지 5 사이클은 감소된 스트레인을 가진 신장조절된 이식편 재료를 생산한다. 상기 이식편 재료는 즉각 원래의 크기로 되돌아가지는 않는다; 이식편 재료는 신장된 치수로 남아 있는다. 선택적으로 이식편재료는 횡치수로 신장시킴으로서 미리 조절될 수 있다.
하나의 실시예에 있어서 순수 점막하조직은 예상된 극한하중의 50%를 사용하여 신장된다. 상기 "극한하중"은 매트릭스 구조물의 파괴(즉, 조직의 파괴점)를 일으키지 않고 순수 점막하조직에 적용될 수 있는 최대하중이다. 극한하중은 재료의 소스 및 두께에 기초한 주어진 순수 점막하조직스트립에 대하여 예상될 수 있다. 따라서 신장시킴으로서 매트릭스 구조물을 조절하는 하나의 방법은 3 내지 5사이클동안 순수 점막하조직에 예상된 극한하중의 50%를 적용하는 것을 포함한다. 각 사이클은 5초동안 상기 이식편재료에 하중을 적용하고, 그 후 10초이완단계로 이어지는 것으로 구성된다. 결과적인 조절된 순수 점막하조직은 30% 미만의 스트레인,더욱 전형적으로 약 20% 내지 약 28%의 스트레인을 가진다. 하나의 양호한 실시예에 있어서, 조절된 순수 점막하조직은 단지 20%의 스트레인을 가진다. 본원에 사용된 바와 같이 스트레인 이라는 용어는, 매트릭스가 적용된 하중하에서 신장될 때 매트릭스의 파괴전 최대 매트리스신장량에 관한 것이다. 하중적용전 매트릭스의 길이의 백분율로서 표현된다. 상기 조절된 순수 점막하조직스트립이 관상구조물을 형성하는데 사용될 수 있으며 또는 대안적으로 관상구조물은 그 형성후에 관상구조물이 조절될 수 있다.
본 발명의 관상이식편은 다층구조물로 형성되며, 순수 점막하조직의 제 1 시트가 순수 점막하조직의 관형상으로 형성되며 그리고 선택적으로 제 2 시트는 순수 점막하조직의 관 상에 씌워진다. 각각의 사용된 순수 점막하조직시트의 치수는 중요하지 않으며 순수 점막하조직시트라는 용어는 매우 다양한 크기 및 형상으로 하나 이상의 척추동물소스 또는 기관으로부터의 순수 점막하조직을 포함는 것으로 본원에 정의된다. 순수 점막하조직의 제 2 시트가 맨드릴 상에 놓여진 후, 맨드릴에 대해 순수 점막하조직을 압축하기 위하여 압력이 충첩부에 적용된다. 양호한 실시예에 있어서 맨드릴표면은 물을 투과시킬 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이 "물투과성표면"이라는 용어는 물흡수성, 미공성 또는 대공성인 표면을 포함한다. 대공성재료는 플라스틱, 금속,세라믹 또는 목재로 제조된 천공된 플레이트 또는 메시(mesh)를 포함한다.
하나의 양호한 실시예에 있어서 다중의 순수 점막하조직층은 탈수조건하에서 압축된다. "탈수조건"이라는 용어는 순수 점막하조직으로부터 물의 제거를 증진시키거나 유발하는 어떤 기계적 또는 환경적 조건을 포함하는 것으로 정의된다. 압축된 순수 점막하조직의 탈수를 증진시키기 위하여 상기 매트릭스 구조물을 압축시키는 2개의 표면 중 최소한 하나는 물을 투과시킬 수 있다. 매트릭스 구조물의 탈수는 선택적으로 흡입재를 적용하고, 매트릭스 구조물을 가열하거나 또는 압축하는 표면의 외부를 가로질러 공기를 불어넣어서 더욱 향상될 수 있다.
순수 점막하조직은 전형적으로 관강에서 떨어진 표면(abluminal surface) 및 관강 표면(luminal surface)을 가진다. 관강 표면은 기관소스의 관강을 향하는 그리고 생체내에서의 내점막층에 전형적으로 인접한 순수 점막하조직표면이며 반면에 관강에서 떨어진 표면은 기관소스의 관강으로부터 멀리 향하는 그리고 생체내의 평활근 조직과 전형적으로 접하는 순수 점막하조직표면이다. 하나의 실시예에 있어서 하나 이상의 순수 점막하조직시트는 맨드릴표면과 접촉하는 순수 점막하조직의 관강 표면으로 맨드릴 상에 감긴다. 그래서 순수 점막하조직시트의 관강 표면은 순수 점막하조직의 형성된 관의 관강을 향한다. 그러나 순수 점막하조직관은 형성된 관상이식편의 내강을 향하는 관강에서 떨어진 표면을 가진 하나이상의 순수 점막하조직시트로부터 또한 형성될 수 있다.
하나의 실시예에 따라 순수 점막하조직관의 형상으로 형성된 순수 점막하조직의 제 1 시트 및 순수 점막하조직관 주위에 원주를 둘러싸도록 감긴 순수 점막하조직의 제 2 시트를 포함하는 관상 인공기관이 제조되며, 상기 순수 점막하조직의 제 2 시트의 자유단은 상기 감긴 순수 점막하조직에 봉합된다. 상기 순수 점막하조직관은 제 1 에지 및 대향한 제 2 에지를 가지며, 여기서 관의 형상으로 형성된 순수 점막하조직의 제 1 시트를 포함하고 순수 점막하조직의 다층중첩영역을 규정하기 위하여 상기 제 1 시트의 대향한 제 2 에지는 제 1 시트의 제 1에지를 너머 연장된다. 본원에 사용된 바와 같이, "중첩영역"이라는 용어는 관처럼 형성된 순수 점막하조직의 제 1 시트의 제 1 및 제 2에지 사이에 연장되는 중첩각(
Figure 112006036634675-pct00001
)에 의해 규정된 다층관의 일부분에 관한 것이다(도 6을 참조). 중첩영역에서 상기 순수 점막하조직층은 당업자에 알려진 표준기술을 사용하여 상호간에 고착된다.
하나의 실시예에 있어서, 중첩영역에서 다중의 순수 점막하조직층은 가교 결합제 예를 들면 포름알데히드 또는 더욱 바람직하게는 글루탈알데히드와 같은 알데히드에 의한 처리에 의해 상호간에 고착된다. 하나의 실시예에 있어서, 상기 감긴 순수 점막하조직관의 이음매는 말단부가 느슨해지지 않도록 "점용접"될 수 있다. 본 실시예에 따라, X% 글루탈알데히드(또는 다른 가교 결합제 또는 접착제)로 적셔진 Q-팁은 이음매를 형성하는 중첩영역을 따라서 납땜된다. X 의 값은 약 0.1 내지 1.0%, 더욱 바람직하게는 약 0.5%이지만, 이음매폭, 글루탈알데히드농도, 및 파괴압력을 결정하는 회전수 사이에 관계된다. 하나의 실시예에 있어서, 전체 이식편은 순수 점막하조직관의 다중층을 상호간에 고착시키기 위하여 글루탈알데히드용액내에 담겨질 수 있다. 게다가, 중첩영역에서 다중의 순수 점막하조직층은 상호간에 봉합될 수 있고 하나의 실시예에서 중첩영역의 층은 가교 결합제로의 처리없이 봉합선으로 고정된다.
하나의 양호한 실시예에 있어서, 상기 순수 점막하조직의 제 1 시트에 의해 형성된 상기 순수 점막하조직관은 순수 점막하조직의 제 1 시트의 제 1 및 제 2대향에지가 도 6에 도시된 바와 같이 서로에 대해 실질적으로 평행하도록 형성된다. 본 실시예에 있어서 상기 순수 점막하조직관시트는 다중층을 가지는 관의 형상으로 말린다. 전형적으로 상기 순수 점막하조직관은 2 개의 순수 점막하조직층을 포함하고 다중중첩영역은 3개의 순수 점막하조직층을 포함한다.
본 발명의 이식편은 제 2 시트가 상기 순수 점막하조직관의 외면과 접착성접촉을 하는 순수 점막하조직의 제 2 시트를 포함한다. 하나의 실시예에 있어서, 순수 점막하조직의 제 2 시트의 제 1 및 대향한 제 2 에지는 밑에 있는 순수 점막하조직관을 천공하지 않고 순수 점막하조직관의 길이를 따라 봉합된다. 대안적인 실시예에 있어서 상기 제 2 시트의 대향한 제 2 에지는 제 2 시트의 제 1 에지너머로 연장되고 밑에 있는 순수 점막하조직관을 천공하지 않고 제 2의 순수 점막하조직시트에 봉합된다.
양호한 실시예에 있어서, 순수 점막하조직관의 중첩영역은 순수 점막하조직에 있는 제 2 시트에 형성된 이음매로부터 이격된다. 하나의 실시예에 있어서 순수 점막하조직의 제 2 시트에 형성된 봉합선은 중첩영역에 관해 상기 순수 점막하조직관의 외주를 따라 90 내지 180°에 위치되며 하나의 실시예에 있어서 봉합선은 중접영역에 관해 상기 순수 점막하조지관의 외주를 따라 180°에 위치된다(도 7).
하나의 실시예에 따라, 관상 인공기관은 상호간에 실질적으로 평행한 제 1 및 제 2에지를 가지고 중첩영역을 가지는 다층관의 형상으로 말린 순수 점막하조직의 제 1 시트를 포함하며, 여기서 상기 중첩영역의 제 1 및 대향한 제 2 에지는 형성된 관에서 실질적으로 상호간에 평행하고 중첩영역층은 봉합선 또는 가교 결합제에 노출에 의해서 상호간에 고착된다. 관상구조물은 상기 형성된 순수 점막하조직관의 외면에 접착된 순수 점막하조직의 제 2 시트를 또한 포함하며, 여기서 실질적으로 상호간에 평행한 제 1에지 및 제 2에지를 가지는 상기 제 2시트는 상기 순수 점막하조직관 주위로 원주방향으로 둘러싸서 감기고 상기 제 1 및 제 2에지는 봉합선으로 상호간에 결합된다.
하나의 실시예에 대하여, 본 발명의 관상 인공기관은 하기 단계에 의해 형성된다: 최종 구조물의 양호한 직경과 형합하는 직경을 가지는 맨드릴이 선택된다. 상기 맨드릴은 전형적으로 원형이고 양호한 실시예에 있어서 물투과성 중공관을 포함한다. 그 후 제 1 에지 및 제 1 대향에지를 가지는 순수 점막하조직의 제 1 시트는 순수 점막하조직관을 형성하기 위하여 상기 맨드릴 상에 씌워지며, 상기 순수 점막하조직의 제 1 시트의 상기 대향한 제 2 에지는 순수 점막하조직의 다층중첩영역을 규정하기 위하여 상기 순수 점막하조직의 제 1 시트의 상기 제 1 에지를 너머 연장된다. 그 후 중첩영역에 있는 상기 순수 점막하조직층은 상기 형성된 관의 길이를 따라 종방향으로 연장되는 이음매를 형성하기 위하여 상호간에 고착된다. 그 후 제 1 에지 및 대향한 제 2 에지를 가지는 순수 점막하조직의 제 2 시트가 상기 순수 점막하조직관 상에 씌워지고 상기 제 2 순수 점막하조직 시트의 대향한 제 2 에지는 상기 순수 점막하조직관을 천공하지 않고 상기 순수 점막하조직관의 길이를 따라 상기 씌워진 순수 점막하조직의 제 2 시트에 봉합된다. 하나의 실시예에 있어서 상기 순수 점막하조직의 제 2 시트의 제 1 및 제 2에지는 상기 제 1 순수 점막하조직관을 둘러싸는 단일층의 제 2 관을 형성하기 위하여 함께 봉합된다. 그 후 상기 순수 점막하조직층은 탈수조건하에서 상기 맨드릴에 대해 압축된다.
본 발명(도 5를 참조)의 관상구조물을 제작하는 하나의 양호한 실시예에 있어서, 최초에 상기 맨드릴(50)은 제 1 순수 점막하조직이 맨드릴 상에 씌워지기 전에 제거가능한 물투과성 재료로 이루어진 스트립(52)으로 우선 덮여진다. 관상 인공기관의 형성후에 물투과성 재료로 이루어진 스트립은 맨드릴로부터 관상 인공기관의 해제를 돕기위하여 맨드릴로부터 제거된다.
하나의 실시예에 관하여, 도 5 내지 도 7에 도시된 바와 같이 구조물을 형성하는 방법은 물투과성재료, 적합한 직경의 중공맨드릴(50)을 선택하는 단계와 물투과성 재료스트립(52), 예를 들면 탯줄테이프로 맨드릴을 나선형으로 감는 단계를 포함한다. 그 후 희망했던 수의 순수 점막하조직의 제 1 시트(60)덮개가 적용되며 여기서 "순수 점막하조직덮개"는 맨드릴 주위에 360°감긴 순수 점막하조직시트의 일부분으로서 정의된다. 전형적으로 한 개 또는 두 개의 덮개는 하기에 서술된 바와 같이 제조후에 약 1000내지 2000 mmHg의 파괴강도를 제공한다. 도 6에 도시된 바와 같이 종방향으로 연장된 이음매(seam)(68)를 가지는 순수 점막하조직관(72)을 형성하기 위하여 순수 점막하조직은 원했던 수의 층(전형적으로 2개) 및 중첩영역(62)(순수 점막하조직의 제 1에지(64) 및 제 2에지(66) 사이에 연장된 약 30도의 중첩각(θ)에 의해 정의된)으로 구름운동에 의해 맨드릴(50)에 적용된다.
하나의 실시예에 있어서, 감긴 순수 점막하조직의 이음매는 말단부가 느슨해 지지 않도록 점용접될 수 있다. 본 실시예에 관하여 X%글루탈알데히드(또는 다른 가교 결합제 또는 접착제)로 적셔진 Q팁은 이음매가 되는 중첩부를 따라 납땜된다. X의 값은 약 0.1 내지 1.0%, 더욱 바람직하게는 약 0.5% 이나 이음매폭, 글루탈알데히드농도 및 파괴압력을 결정하는 회전 회수사이에 관계된다. 상기 이음매는 전체 순수 점막하조직관을 글루탈알데히드와 같은 가교 결합제용액에 담금으로서 말단부가 느슨해지지 않도록 가교 결합될 수 있다. 글루탈알데히드 처리된 순수 점막하조직관은 순수 점막하조직관 위에 순수 점막하조직의 제 2 시트를 중접시키기 전에 탈수조건하에서 선택적으로 압축될 수 있으며, 순수 점막하조직층을 상호간에 또한 결합시키기 위하여 진공압축의 사용을 포함한다.
다른 실시예에 있어서, 상기 순수 점막하조직관의 이음매는 이음매를 또한 밀봉하고 매트릭스 구조물을 하나의 순수 점막하조직관내에 결합하기 위해 레이저로 점용접될 수 있다.
대안적으로, 상기 순수 점막하조직관의 이음매는 중첩영역을 따라 다중의 순수 점막하조직관층을 봉합함으로서 고정될 수 있다. 봉합선을 사용하면 순수 점막하직의 이음매를 가교 결합시킬 필요가 없다. 하나의 양호한 실시예에 있어서, 순수 점막하조직을 포함하는 관상 인공기관을 제작하는 방법은 맨드릴 주위에 제 1 물투과성 재료스트립을 씌우는 단계와 그 후 제 1 물투과성 재료스트립의 상부에 제 2 물투과성 재료스트립을 씌우는 단계를 포함한다. 제 1에지 및 제 2대향에지를 갖는 제 1 순수 점막하조직은 순수 점막하조직관을 형성하기 위하여 나선형으로 감긴 재료 상에 그 후 씌워지며, 여기서 상기 대향한 제 2 에지는 순수 점막하조직의 다층 중첩영역을 규정하기 위하여 상기 제 1에지를 넘어서 연장된다. 그 후 순수 점막하조직관은 관상구조물을 형성하기 위하여 탈수조건하에서 맨드릴의 표면에 대하여 압축된다. 그 후 상기 제 2 물투과성 재료스트립은 맨드릴로부터 관상구조물을 해제하기 위하여 맨드릴로부터 제거된다. 해제된 순수 점막하조직관의 중첩영역은 관이 풀리지 않도록 연속적인 봉합술을 사용하여 봉합된다. 그 후 상기 관상구조물은 맨드릴에 복귀되고 맨드릴을 덮고있는 제 1 물투과성 재료스트립위를 미끄러진다. 그 후 제 1에지 및 제 2에지를 가지는 점막하조직의 제 2 시트는 순수 점막하조직의 제 1 시트 상에 씌워진다. 상기 순수 점막하조직의 제 2 시트의 제 1 및 제 2대향에지는 순수 점막하조직관을 천공하지 않고 순수 점막하조직관의 길이를 따라 함께 봉합되고 제 1 물투과성 재료스트립은 맨드릴로부터 관상 인공기관을 해제하기 위하여 맨드릴로부터 제거된다. 양호한 실시예에 있어서 순수 점막하조직의 제 2 시트의 봉합선은 순수 점막하조직관에 형성된 봉합선과 중첩되지 않는다.
순수 점막하조직관의 형성후, 순수 점막하조직의 제 2 시트(70)는 형성된 순수 점막하조직관(72)의 외면주위에 원주상으로 감긴다. 하나의 실시예에 있어서, 상기 순수 점막하조직의 제 2 시트(70)는 상기 순수 점막하조직관(72) 상에 씌워지고 관 주위에 한번 감기고, 상기 순수 점막하조직의 제 2 시트의 제 1에지(74) 및 제 2대향에지(76)는 순수 점막하조직관에 구멍을 내지 않고 순수 점막하조직관의 길이를 따라서 봉합된다(도 7을 참조). 대안적으로, 상기 순수 점막하조직의 제 2 시트는 순수 점막하조직관 상에 씌워지고 한 번 이상 관 주위에 감기며, 여기서 상기 순수 점막하조직의 제 2 시트의 대향한 제 2 에지는 순수 점막하조직의 제 2 시트의 제 1에지를 넘어서 연장되고 상기 제 2시트의 제2대향에지는 순수 점막하조직관을 천공하지 않고 상기 순수 점막하조직관의 길이를 따라 봉합된다.
맨드릴이 순수 점막하조직의 제 2 시트로 감겨진 후, 상기 순수 점막하조직은 탈수조건하에서 압축된다. 하나의 실시예에 있어서, 매트릭스 구조물은 진공압축되며, 여기서 맨드릴의 일단부는 밀폐되고 순수 점막하조직으로 덮여진 맨드릴의 내부는 진공펌프에 연결된다. 진공은 대기압이 순수 점막하조직층을 압축하게 하고 순수 점막하조직층을 상호간에 가교 결합시키는 가교 결합제를 사용하는 실시예에 있어서, 진공압축절차는 가교 결합제가 이음매의 전체두께에 걸쳐 스며들도록한다. 진공밀봉/건조과정은 전형적으로 약 4시간에 걸쳐서 완료된다.
건조/밀봉처리후, 제대테이프의 말단은 파지되고 종방향으로 잡아당겨진다. 상기 테이프는 순수 점막하조직관아래로 쉽게 풀리고 순수 점막하조직관은 맨드릴로부터 쉽게 미끄러져 나온다. 결과는 소다수빨대처럼 보이는 이음매없는 관이 된다.
본 발명에 따라 상기 순수 점막하조직은 다양한 방향으로 맨드릴 상에 감겨질 수 있다. 하나의 실시예에 있어서 상기 시트는, 맨드릴 주위에 360°감길 때 단일의 시트가 맨드릴 전체를 덮도록 맨드릴의 길이와 동일한 폭을 가진다(도 4를 참조).
어떠한 틈도 중첩된 층의 이음매 사이에 존재하지 않는다면, 다른 감는 기술이 순수 점막하조직관내에 점막하조직의 제 1 시트를 형성하기 위하여 사용될 수 있다. 하나의 실시예에 있어서, 순수 점막하조직시트는 맨드릴의 길이 미만의 폭을 가진다. 상기 대안적인 실시예에 있어서, 순수 점막하조직 시트(80)는 맨드릴(82)주위에 여러번 감겨야만 하며, 여기서 기초인 맨드릴의 어떤 부분도 노출되지 않도록 적어도 부분적으로 중첩된다(도 3을 참조). 상기 부분적으로 순수 점막하조직시트의 중첩량은 각각의 시트의 폭의 10 내지 60% 범위이고 더욱 바람직하게 중첩된 비율은 50% 중첩이다. 하나의 실시예에 있어서, 각각의 순수 점막하조직시트가 맨드릴 상에 감긴 다른 순수 점막하조직시트와 중첩된다면 여러개의 순수 점막하조직피스가 맨드릴 상에 씌워질 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 길고 가는 순수 점막하조직시트는 중첩되게 맨드릴 상에 나선상으로 감겨질 수 있고 그 후 대향 방향으로 나선형으로 감긴다. 내압을 지지하기 위하여 4개의 순수 점막하조직층을 제공한다. 상기 실시예에 있어서 중첩된 순수 점막하조직시트에 의해 형성된 이음매는 0.5 내지 3cm 만큼 그리고 더욱 바람직하게는 1내지 2cm 만큼 중첩된다. 순수 점막하조직관을 형성하기 위하여 사용된 제 1 순수 점막하조직이 맨드릴의 길이보다 작은 폭을 가지는 실시예에 있어서 관의 이음매는 가교 결합제에 노출시킴으로써 고정될 것이다.
게다가, 상기 순수 점막하조직의 제 2 시트가 상기 순수 점막하조직의 제 1 시트로부터 형성된 순수 점막하조직관 상에 씌워질 때, 제 2 시트는 순수 점막하조직관과 접촉하는 관강에서 떨어진 표면 또는 관강 표면으로 씌워질 수 있다. 매트릭스 구조물의 탈수를 허용하는 조건하에서 적어도 중첩된 부분의 압축시, 동일한 또는 상이한 척추동물 또는 기관소스로부터의 순수 점막하조직시트를 중첩시키는 각각의 결합은 단일의 관상의 순수 점막하조직이식편을 생산할 것이다.
도면에 도시된 바와 같이,본 발명은 양호한 실시예에 관하여 또한 설명될 것이다. 도 1을 참조하면, 매트릭스 구조물시트를 감는 맨드릴(10)의 하나의 양호한 실시예가 도시된다. 상기 맨드릴(10)은 금속관의 길이 일부분을 따라 또는 선택적으로 금속관의 전체길이를 따라 관의 벽에 홀(12)를 포함한는 중공 금속 또는 플라스틱관이다. 상기 맨드릴이 매트릭스 구조물(14)의 압축시 순수 점막하조직의 탈수를 허용하도록 충분히 다공성이라면 맨드릴(10)에 있는 홀의 크기는 중요하지 않다. 하나의 양호한 실시예에 있어서, 상기 맨드릴은 금속관이고 더욱 바람직하게는 금속관은 알루미늄으로 구성된다. 순수 점막하조직(14)은 다층의 순수 점막하조직관을 형성하기 위하여 맨드릴(10) 상에 씌워진다. 그 후 상기 순수 점막하조직으로 덮여진 맨드릴은 압축챔버(20)의 관강 공간내에 삽입되며 상기 압축챔버는 본 발명의 관상구조물을 제작하기 위하여 하나의 실시예에서 이용된다. 상기 압축챔버(20)는 외부셀(22), 블래더(bladder)(24) 및 압력구(26)를 포함한다. 블래더(24)는 다양한 기술, 예를 들면 접착제 또는 가열결합으로 외부셀(22)의 내벽에 부착되거나 또는 접착될 수 있다. 도 2에 도시된 바와 같이, 상기 감긴 맨드릴(10)은 유체가 막(24)를 팽창시키기위하여 압력구(26)내에 공급될 때 내부막(24)이 순수 점막하조직(14)과 접촉하고 압축하는 압축챔버(20)내에 삽입된다. 상기 블래더(24)는 희망압력까지 팽창되고 압력은 순수 점막하조직이 충분히 탈수될 때까지 유지된다.
선택적으로, 상기 압축 및 건조과정은 이식편 구조물의 저온가열(예를 들면, 대략 50℃미만)로 증대될 수 있다. 더우기, 공기 또는 불활성기체(예를 들면, N2)는 건조과정을 증대시키기 위하여 대안 또는 결합수단으로서 맨드릴의 관강을 통과할 수 있다. 관강을 통해 빼내진 공기/기체는 탈수과정을 더욱 가속시키기 위하여 선택적으로 가열될 수 있다. 상기 맨드릴(10)의 벽에 형성된 홀(12)은 매트릭스 구조물 시트(14)의 건조과정에 도움이 되고 그러므로 상기 구조물은 단순히 본 발명의 양호한 실시예를 나타낸다(도 1을 참조). 따라서, 상기 맨드릴은 고체 실린더로 형성될 수 있다. 하나의 실시예에 있어서, 상기 맨드릴은 맨드릴의 벽에 형성된 홀을 가진 중공관을 포함하고 진공은 압축공정동안 맨드릴의 관강 상에 형성된다.
선택적으로, 순수 점막하조직의 압축은 직접압축력을 제공하기 위하여 다른 표면과 직접 접촉하는 감긴 매트릭스 구조물 시트를 함유하는 맨드릴을 연속적으로 굴림으로서 수행될 수 있다. 게다가, 도 4에 도시된 바와 같이 하나의 양호한 실시예에 있어서 진공의 적용은 다중의 순수 점막하조직스트립의 중첩부를 압축하는 단일의 압축력을 제공할 수 있다(진공압축). 하나의 실시예에 있어서 상기 맨드릴(30)의 벽에 형성된 복수의 홀(32)을 가지는 중공관으로 형성된 맨드릴(30)은 다중의 순수 점막하조직층(34)으로 덮여진다. 상기 맨드릴(30)은 제 1 맨드릴단부(38)를 밀봉하는 플러그(36) 및 맨드릴의 관강으로부터 공기를 빼내는 말단구(terminal port)(40)를 구비한다. 상기 말단구(40)는 진공발생원에 연결되어 있고 진공은 서로서로에 대해 층을 압축하는 동안 다중의 순수 점막하조직층을 통해 공기를 빼내는 맨드릴의 관강 상에 형성된다. 제 2 표면 및 맨드릴 사이의 다중의 순수 점막하조직층을 압축하는 맨드릴과 상호작용하는 제 2 표면을 제공하기 위하여 불투과성층은 다중의 순수 점막하조직층 주위에 감겨질 수 있다(예를 들면, 맨드릴은 플라스틱백(44)내에 놓여질 수 있으며 상기 플라스틱백은 진공구에서 클램프(46)로 밀봉된다). 진공은 적용되고 일반적으로 14 내지 70 inchHg(7 내지 35 psi) 그리고 더욱 바람직하게는 적용된 진공은 대략 51 inchHg(25 psi)이다. 선택적으로 가열블랭킷은 압축동안 순수 점막하조직을 가열하는 장치의 상부에 배치될 수 있다.
열이 적용될 수 있을 지라도, 다중의 순수 점막하조직스트립은 상온에서 12 내지 48 시간동안 전형적으로 압축된다. 예를 들면, 보온 블랭킷은 약 40℃ 내지 약 50℃ 까지 압축된 매트릭스의 온도를 높이기 위하여 압축표면의 외부에 적용된다. 상기 중첩부는 매트릭스의 탈수정도에 의해 결정된 시간동안 일반적으로 압축된다. 가열의 사용은 탈수률을 높이고 그래서 순수 점막하조직의 중첩부가 압축되는데 요구되는 시간을 감소시키다. 전형적으로 층은 강성이 있지만 가요성있는 재료를 제작하기 위하여 충분한 시간동안 압축된다. 상기 층의 충분한 탈수는 매트릭스 구조물을 통해 흐르는 전류의 임피던스의 증가에 의해 알 수 있다. 임피던스가 100 내지 200Ω 까지 증가할 때, 순수 점막하조직은 충분히 탈수되고 압력은 해제될 수 있다.
상기 압축된 순수 점막하조직은 단일의 유순한 매트릭스 구조물로서 맨드릴로부터 제거될 수 있다. 도 5에 도시된 하나의 양호한 실시예에 있어서, 최초에 맨드릴(50)은 제거가능한 다공성 리본재료(52)으로 감기고 그 후 상기 순수 점막하조직시트가 맨드릴 상에 씌워진다. 바람직하게는 상기 제거가능한 테이프는 찢어짐을 방지하는 물투과성재료를 포함하고 상기 물투과성재료는 순수 점막하조직 또는 맨드릴에 접착하지 않는 다공성플라스틱 또는 다른 재료를 포함한다. 하나의 실시예에 있어서, 리본재료는 제대테이프를 포함한다. 순수 점막하조직층은 리본재료 상에 직접 씌워지고 단일의 관상 구조물을 형성하기 위하여 건조된다. 상기 순수 점막하조직을 건조시킨후 물투과성재료(52)의 리본은 물투과성재료(52)의 제 1 말단(54) 및 제 2 말단(56)을 당김으로서 맨드릴(50)로부터 풀린다(도 5를 참조). 상기 물투과성재료(52)의 리본의 제거는 순수 점막하조직 구조물 및 맨드릴 사이의 공간을 남기고 맨드릴로부터 구조물의 제거를 허용한다.
상기 다층이식편은 실질적으로 등방성 성질을 가지도록 형성될 수 있다. 이런 실질적으로 등방성(유사등방성)이식편은 온혈척추동물의 근육층 및 점막의 관강부로부터 엽렬된 두개 이상의 순수 장관 점막하조직시트로부터 제작된다. 각각의 순수 장관 점막하조직시트는 순수 점막하조직시트내에 콜라겐섬유의 지배적인방향에 상응하는 종축을 가지는 것으로서 특징지워진다. 유사등방성이식편을 형성하는 방법은 맨드릴 상에 순수 점막하조직의 제 1 시트를 위치시키는 단계, 각각의 개별적인 순수 점막하조직시트의 종축이 이종적층이식편을 형성하는 외부의 순수 점막하조직시트의 종축과 약 90°의 각을 형성하도록 하나 이상의 추가적인 순수 점막하조직시트로 상기 제 1시트를 덮는 단계를 포함한다.
본 발명에 따라 제조된 순수 점막하조직 이식편 또는 구조물은 봉합된 매트릭스 구조물의 봉합홀 주위에서의 유체의 누설문제를 해결한다. 2개의 관의 관봉합이음매는 서로에 대해 이격되어 있고 2개의 순수 점막하조직관을 함께 접착시키는 것으로 이어지는 순수 두 동심 점막하조직관의 구축은 봉합홀이 형성된 인공기관에 있어서 누설을 일으키지 않게 한다. 더나아가서, 상기 제 1관의 이음매를 밀봉하기 위하여 가교 결합처리를 이용하는 실시예는 관벽에 어떠한 구멍도 형성되지 않고 그래서 누설이 발생하지 않는다. 본 발명에 따라 제조된 구조물의 관은 본질적으로 이음매없는 관을 나타내고 상기 이음매없는 관은 유체를 누설시키지 않거나 또는 유체유출과 관계된 기타주의를 필요로 하지 않는다. 상기 특성은 구조물이 혈관이식편, 뇨관대체물 또는 분로로서 사용될 때 특히 중요하다. 상기 구조물은 본 발명의 순수 점막하조직재료가 요구되는 다양한 의학적 적용에 적합하도록 또한 조정될 수 있다(즉, 절단 ,접음, 봉합등).
본 발명의 다른 면 및 특징은 본 명세서를 읽고 이해할 때 당업자에 의해서 인정될 것이다. 상기 특징, 면 및 기대된 변화와 수정은 명백히 본 발명의 범위내에 속한다.
예 1
관상의 순수 점막하조직 이식편 구조물의 제조.
하나의 실시예에 있어서, 구조물을 형성하는 방법은 적합한 직경의 물투과성의, 중공맨드릴을 선택하는 단계와 제대테이프로 맨드릴을 나선상으로 감는 단계를 포함한다. 그 후 희망했던 수의 순수 점막하조직덮개가 적용되며 여기서 "순수 점막하조직덮개"는 맨드릴 주위에 360°감긴 순수 점막하조직시트의 일부로서 정의된다. 전형적으로 1 또는 2 개의 덮개는 하기에서 서술된 바와 같이 제조 후에 대략 1000 내지 2000 mmHg의 파괴강도를 제공한다.
순수 점막하조직시트는 점막의 측상(side up)과 함께 부드러운 평면 상에 놓여진다. 테이프가 감긴 맨드릴은 순수 점막하조직의 장축에 평행한 장축을 가진 상기 순수 점막하조직시트 상에 놓여진다. 그 후 면도날이 순수 점막하조직에 대해 직선에지를 형성하기 위하여 맨드릴축에 평행하게 순수 점막하조직을 절단하는데 사용된다. 상기 순수 점막하조직은 구름운동에 의해 적용되어 희망했던 수의 층(전형적으로 2개)으로 되며 중첩영역( 순수 점막하조직의 2개의 횡방향 에지 사이에 연장되는 약 30도의 중첩각(θ)에 의해 정의된)은 종방향으로 연장되는 이음매를 가지는 순수 점막하조직관을 형성한다.
상기 맨드릴이 완전히 감긴 후, 맨드릴의 일단은 밀폐되고 상기 순수 점막하조직으로 덮여진 맨드릴의 내부는 진공펌프에 연결된다. 진공은 대기압이 순수 점막하조직층을 압축하도록 하고 글루탈알데히드가 이음매의 전체두께에걸쳐 스며들도록 한다. 진공 밀봉/건조과정은 전형적으로 약 4시간내에 완료된다.
건조/밀봉처리 후, 제대테이프의 단부는 파지되고 종방향으로 당겨진다. 상기 테이프는 순수 점막하조직관 아래로 쉽게 풀리고 상기 순수 점막하조직관은 쉽게 맨드릴로부터 미끄러져 나온다. 결과는 소다수 빨대(straw)처럼 보이는 이음매없는 관이다.
다른 밀봉형태, 농도 및 감는 기술이 사용될 수 있다. 예를 들면, 중첩을 가지게 맨드릴 상에 긴, 가는 순수 점막하조직스트립의 나선형 감기는 선택사항이며, 그 후 대향방향으로 나선형 감기가 이어진다. 이것은 내압을 지탱하기 위하여 4개의 순수 점막하조직층을 제공할 것이다. 상기 이중나선은 도 3 및 도 5에 도시된 감기 기술과 결합될 수 있다. 본 발명에 따라 순수 점막하조직은 다양한 상이한 방향으로 맨드릴 상에 감길 수 있다. 하나의 제한은 어떠한 틈도 중첩된 스트립의 이음매 사이에 존재하지 않아야 한다는 것이다. 양호한 실시예에 있어서, 중첩된 순수 점막하조직시트에 의해 형성된 이음매는 0.5 내지 3cm 그리고 더욱 양호하게는 1 내지 2cm 중첩되어야 한다.
예 2
순수 점막하조직 이음매의 점용접
하나의 실시예에 있어서, 감기 매트릭스 구조물의 이음매는 말단부가 느슨해 지지 않도록 점용접될 수 있다. 하나의 실시예에 따라, 이음매는 글루탈알데히드와 같은 가교 결합제로 점용접된다. X%의 글루탈알데히드(또는 다른 가교 결합제 및 접착제)로 적셔진 Q-팁은 이음매가 되는 중첩부를 따라 납땜된다. X의 값은 약 0.1 내지 1.0%, 더욱 바람직하게는 약 0.5% 이지만 이음매폭, 글루탈알데히드농도, 파괴압력을 결정하는 회전수 사이에 관계된다.
다른 실시예에 있어서, 순수 점막하조직관의 이음매는 이음매를 밀봉하고 매트릭스 구조물을 결합하여 단일의 순수 점막하조직관내을 형성하도록 가열점용접될 수 있다. 순수 점막하조직에 적용된 가열점용접의 질을 제어하는 4가지 인자가 있다 :1)온도, 2)힘, 3)힘적용 시간, 및 4) 가열용접공구형상. 뽀족한 공구는 홀을 가진 용접점을 만든다. 평평한 팁은 어떠한 홀도 만들지 않고 반경을 가진 팁은 작은 홀을 만들 수 있다. 온도보정된 팁을 가진 작은 납땜인두를 사용하여, 순수 점막하조직은 두 개의 점막하조직시트 사이에 용접점을 형성하기 위하여 불연속위치에 용해될 수 있다. 유리판 상에 순수 점막하조직견본을 위치시킴으로서 [흡열(heat sinking)을 피하기 위하여], 감긴 팁은 매트릭스를 용해시키는데 필요한 적용 온도 및 시간을 결정하기 위하여 순수 점막하조직에 적용된다. 연구는 두 개의 점막하조직시트를 함께 고정하는데 필요한 가열점용접의 수를 결정하기 위하여 1cm 중첩된 1cm 폭의 순수 점막하조직스트립 상에 수행되었다. 1×1cm 중첩영역에 5개의 점용접은 단일의 두께 1cm폭 스트립을 파괴시키기에 요구되는 힘보다 강한 용접점를 생산한다. 뽀족한 팁은 홀을 가진 작은 용접점을 형성한다; 그러므로 가장 작은 홀을 가진 가장 강한 용접점을 생산하는 변수를 알아 내는 것이 중요하다.
점용접조건을 최적화시키기 위하여, 하기 실험이 행해진다. 폭 1cm 와 길이 10cm의 순수 점막하조직시트가 사용되고 50개의 견본이 제조되고 4개의 변수(온도, 시간, 힘 및 팁형상)중 3개가 일정하게 유지되고 하나는 변화되면서 시험된다. 첫번째 연구에 있어서, 뽀족한 팁이 사용될 것이다. 상기 연구는 0.5mm 반경 팁으로 반복되고 그 후 1mm 직경의 평평한 팁으로 반복된다. 상기 결과는 가장 작은 홀을 가진 가장 강한 용접점에 대한 방법이 될 것이며, 홀은 현미경으로 측정된다. 우리는 MTS 기계를 사용하여 선택된 견본의 파괴강도를 또한 결정할 것이다.
b) 동물모델
새끼쥐모델은 순수 점막하조직스트립을 점용접하는데 숙주 반응을 조사하기 위하여 사용된다. 마취는 안가면(face mask)을 거쳐 관리된 메타페인(metafane)으로 유도되고 유지된다. 복부는 멸균성수술을 위하여 잘려지고 제작된다. 종방향 피부절개는 각각의 복부 4분면에 행해진다. 양측의 피하낭상공동은 비절개박리(blunt dissection)에 의해 각 쥐의 피하조직에 제작된다. 하나의 1CM2시험견본은 각 낭상공동내 피하에 배치되고 기초막에 하나의 5-0 폴리프로필렌 봉합으로 적소에 고정된다. 피부절개는 5-0 폴리프로필렌으로 단순 단속봉합(interrupted suture)로 밀폐된다. 24마리의 쥐가 상기 연구에 사용된다. 시간이 경과된 후에, 안락사는 심장 내의 염소산칼륨으로 행해진다(이식후 1,2,4, 및 8주가 지나서)
C) 형태학적 분석
형태학적 평가를 위하여 제거된 샘플은 24시간 동안 트럼프 정착제에서 고정되고 그 후 인산염버퍼에 놓여진다. 광현미경사용을 위하여 견본은 파라핀으로 입혀지고 2-3㎛로 절단된다. 절편은 전체 형태를 위하여 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 과 석회화 평가를 위하여 폰코사(Vonkossa)염료로 착색된다.
예 3
순수 점막하조직관 형성 및 시험
본 연구의 목적은 5.0mm의 외경을 가지는 이식편을 제조하는 것이다. 4mm 직경의 다중홀 중공맨드릴은 중첩된지 않는 제대테이프로 나선형으로 감긴다. 그 후 두 개 또는 한 개 반의 순수 점막하조직 덮개는 순수 점막하조직관을 형성하기 위하여 적용되고 중첩부는 하나의 그룹에서는 글루탈알데히드로 고정되고 그리고 다른 그룹에서는 봉합선으로 고정될 것이다. 그 후 순수 점막하조직의 제 2 시트는 순수 점막하조직관 주위에 감기고 순수 점막하조직의 제 2 시트의 대향말단은 함께 봉합된다. 감은 후에, 맨드릴의 일단부는 진공펌프에 연결되고 맨드릴의 다른 단부는 밀폐된다. 맨드릴에서 결과적인 진공은 대기압이 순수 점막하조직층을 확실히 압축하며 순수 점막하조직으로부터 습기를 끌어내게 하며, 이에 약 24시간이 소요된다.
순수 점막하조직층을 건조시킨 후, 제대테이프의 말단은 파지되고 종방향으로 당겨진다. 테이프는 순수 점막하조직관 아래로 쉽게 풀리고 그 후 순수 점막하조직관은 쉽게 맨드릴로부터 미끄러져 나온다.
e) 정적시험
파괴시험에 앞서, 각각의 순수 점막하조직이식편은 24시간동안 37℃에서 0.9%의 염수에 적셔진다. 본 절차의 목적은 이음매의 내구성을 결정하기 위함이다.
파괴강도를 결정하기 위하여 관상의 순수 점막하조직이식편의 일단부는 공기압을 적용하는데 사용되는 장치에 장착된다. 관상의 순수 점막하조직이식편의 다른 단부는 봉합선으로 밀폐되고 공기압을 증가시키는 것이 적용된다. 압력 대 시가의 연속적인 기록으로 정확한 파괴압력이 확인된다. 우리의 목표는 1000mmHg 이상의 파괴압력이다. 성공적인 제조기술은 엽렬없이 파괴(어떠한 압력에서)를 일으키는 기술이다. 상기 정적시험을 통과하는 관상의 순수 점막하조직이식편은 박동시험을 받게 된다.
f) 박동시험
재건의 초기단계에 있을 때 그리고 정압(이완기압력) 및 박동압력으로 온혈에 노출될 때, 관상의 순수 점막하조직이식편에 대한 위험한 기간은 이식 후에 처음 몇 주이다. 이 기간동안에 이식편이 초기의 재건시의 이식편 강도를 유지하는 지의 여부를 아는 것은 필수적이다. 따라서, 우리는 37℃에서 염수내에 이식편으로 박동압력시험을 수행할 것이다. 200/150mmHg의 박동압력이 1/sec의 진동수와 함께 사용된다. 시험은 이식편이 정적파괴 시험된 후 2주동안 계속된다.
예4
뇨관으로서 관상이식편의 응용
천공 맨드릴에, 순수 점막하조직을 2회반 권선시키고, 이 구조물을 8시간 진공 건조시킴으로써, 다층 적층 구조의 구조물을 형성된다. 이 구조물을 맨드릴로부터 취출하여, 20분간에 걸쳐 다시 수화시키고, 개의 내부에 뇨관의 인공기관으로서 외과적으로 이식하였다. 이 인공기관은 누출을 일으키지 않고 오줌을 도통하며, 이식된 개소에서 유착하여, 새로운 뇨관을 생성하였다.

Claims (19)

  1. 제 1 에지 및 대향한 제 2 에지를 가지며 관형상으로 형성된 점막하조직 소스로부터 채취된 콜라겐계 매트릭스 구조물의 제 1 시트와,
    제 1 에지 및 대향한 제 2 에지를 가지며 점막하조직 소스로부터 채취된 제 2 콜라겐계 매트릭스 구조물의 제 2 시트를 포함하고,
    상기 제 1 시트의 대향한 제 2 에지는 복수층이 중첩된 영역을 규정하기 위하여, 상기 제 1 시트의 제 1에지를 넘어서 연장되며, 상기 중첩영역의 복수의 층은 상호간에 고착되며,
    상기 제 2시트는 상기 제 1 시트의 관에 부착 접촉되어 있고, 상기 제 2 시트의 제 1 에지 및 대향한 제 2 에지는 상기 제 1 시트의 하부 관을 천공하지 않고 상기 관의 길이를 따라서 함께 결합되고,
    상기 매트릭스 구조물은 0 초과 12 미만의 내독소 unit/gram가 되는 내독소(內毒素)수준을 가지는 단일의 다층이식편 인공기관.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 제 1 시트의 제 1 에지 및 대향한 제 2 에지는 상호간에 실질적으로 평행한 단일의 다층이식편 인공기관.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 관은 두 개의 층을 포함하고, 상기 복수의 중첩영역은 3층으로 이루어지는 단일의 다층이식편 인공기관.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 중첩영역에서의 상기 매트릭스 구조물의 복수의 층은 가교 결합제로써 처리되어서 상호간에 고착되는 단일의 다층이식편 인공기관.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 매트릭스 구조물의 관과 상기 제 2 시트는, 매트릭스 구조물의 탈수를 유도하는 조건하에서, 매트릭스 구조물을 압축함으로써 상호간에 융착되는 단일의 다층이식편 인공기관.
  6. 제 4 항에 있어서, 상기 가교 결합제는 글루탈알데히드인 단일의 다층이식편 인공기관.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 중첩영역에서의 매트릭스 구조물의 복수층은 봉합에 의해 상호간에 고착되어 있고, 상기 중첩영역은 상기 매트릭스 구조물의 제 2 시트에 형성된 봉합부로부터 오프셋되어 있는 단일의 다층이식편 인공기관.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 매트릭스 구조물의 관 및 제 2 시트는, 조직의 탈수를 유도하는 조건하에서 상기 매트릭스 구조물을 압축함으로써 상호간에 융착되는 단일의 다층이식편 인공기관.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 매트릭스 구조물은 점막하조직 소스로 부터 채취된 순수 점막하조직을 포함하는 단일의 다층이식편 인공기관.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 관은, 그 외면 상에 상기 매트릭스 구조물 시트의 관강에서 떨어진(abluminal) 측을 갖도록 형성되는 단일의 다층이식편 인공기관.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 매트릭스 구조물은 정제되는 단일의 다층이식편 인공기관.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 매트릭스 구조물의 오염물질 수준은 상기 정제된 순수 구조물을 생체적합성으로 하는 단일의 다층이식편 인공기관.
  13. 삭제
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 성숙한 구조물은 0 초과 2 미만의 균체(colony) 생성 unit/gram가 되는 생균수(bioburden)를 가지는 단일의 다층이식편 인공기관.
  15. 제 1 에지 및 대향한 제 2 에지를 가지며 관형상으로 형성되고 점막하조직 소스로부터 채취된 콜라겐계 매트릭스 구조물의 시트를 포함하는 단일의 다층이식편 인공기관에 있어서,
    상기 시트의 대향한 제 2 에지가 복수의 층이 중첩된 영역을 규정하기 위하여, 상기 시트의 제 1 에지를 넘어서 연장되며,
    상기 중첩영역에서의 복수의 층은 상호간에 고착되고,
    상기 매트릭스 구조물은 0 초과 12 미만의 내독소 unit/gram가 되는 내독소(內毒素)수준을 가지는 단일의 다층이식편 인공기관.
  16. 점막하조직 소스로부터 채취된 콜라겐계 매트릭스 구조물의 시트로 관상 인공기관을 제조하는 방법에 있어서,
    소정의 직경을 가지는 맨드릴을 선택하는 단계와,
    관을 형성하기 위해, 상기 제 1 에지 및 대향한 제 2 에지를 갖는, 점막하조직 소스로부터 채취된 콜라겐계 매트릭스 구조물의 제 1 시트를 상기 맨드릴 상에 씌우는 단계로서, 여기서 복수의 층으로 이루어지는 중첩 영역을 규정짓기 위해 상기 제 1 시트의 대향한 제 2 에지는 제 1 시트의 제 1 에지를 넘어서 연장되는 단계와,
    상기 중첩영역에서의 복수의 층을 상호간에 고착시키는 단계와,
    제 1 에지 및 대향한 제 2 에지를 가지며 점막하조직 소스로부터 채취된 콜라겐계 매트릭스 구조물의 제 2 시트를 상기 관 상에 씌우는 단계와,
    상기 관을 천공하지 않고 상기 관의 길이를 따라 상기 제 2 시트의 대향한 제 2 에지를 상기 씌워진 제 2 시트의 제 1 에지에 결합시키는 단계와,
    탈수조건하에서 상기 관을 맨드릴에 대해 압축하는 단계를 포함하고,
    상기 매트릭스 구조물은 0 초과 12 미만의 내독소 unit/gram가 되는 내독소(內毒素)수준을 가지는 단일의 다층이식편 인공기관.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 제 1 시트를 맨드릴 상에 씌우기 전에, 물투과성 재료의 스트립을 맨드릴 상에 씌우는 단계를 부가로 포함하며, 상기 관상 인공기관의 형성후 상기 맨드릴로부터 관상 인공기관의 해제를 보조하기 위하여 상기 물투과성 재료 스트립을 맨드릴로부터 제거하는 것을 특징으로 하는 관상 인공기관 제조방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 제 2 시트의 제 1 에지 및 대향한 제 2 에지는 상기 관을 천공하지 않고 관의 길이를 따라 함께 결합되는 관상 인공기관 제조방법.
  19. 제 17 항에 있어서, 상기 제 2 시트의 대향한 제 2 에지는 상기 제 2 시트의 제 1 에지를 너머 연장되고 있으며, 상기 제 2 시트의 대향한 제 2 에지는 상기 관을 천공하지 않고 상기 관의 길이를 따라서 결합되는 관상 인공기관 제조방법.
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