KR100367277B1 - 산화질소 합성효소 억제제로서의 축합 고리 치환체를 함유하는 2-아미노피리딘 - Google Patents

산화질소 합성효소 억제제로서의 축합 고리 치환체를 함유하는 2-아미노피리딘 Download PDF

Info

Publication number
KR100367277B1
KR100367277B1 KR10-2000-7001017A KR20007001017A KR100367277B1 KR 100367277 B1 KR100367277 B1 KR 100367277B1 KR 20007001017 A KR20007001017 A KR 20007001017A KR 100367277 B1 KR100367277 B1 KR 100367277B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
disease
pyridin
ylamine
naphthalen
alkyl
Prior art date
Application number
KR10-2000-7001017A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20010022433A (ko
Inventor
로우존아담스3세
Original Assignee
화이자 프로덕츠 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 filed Critical 화이자 프로덕츠 인코포레이티드
Publication of KR20010022433A publication Critical patent/KR20010022433A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100367277B1 publication Critical patent/KR100367277B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Abstract

본 발명은 산화질소 합성효소(NOS) 억제제로서 활성을 나타내는 하기 화학식 I의 2-아미노피리딘 유도체, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 중추 신경계 및 다른 질병의 치료 및 예방에서의 이들의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
G, R1및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

산화질소 합성효소 억제제로서의 축합 고리 치환체를 함유하는 2-아미노피리딘{2-AMINOPYRIDINES CONTAINING FUSED RING SUBSTITUENTS AS NOS INHIBITORS}
3개의 공지된 NOS의 동종 형태, 즉 유도성 형태(I-NOS), 및 각각 신경성 NOS(N-NOS) 및 내피성 NOS(E-NOS)로 불리는 2개의 구성적 형태가 있다. 각각의 이들 효소는 다양한 자극에 반응하여 아르기닌을 시트룰린으로 전환시키면서 산화질소(NO) 분자를 생성한다. NOS에 의한 과다한 산화질소(NO) 생산은 포유동물에서 다수의 질병 및 질환의 병원으로서 작용하는 것으로 생각된다. 예를 들면 I-NOS에 의해 생산된 NO는 독성 쇼크와 같은 전신성 저혈압 및 일부 사이토카인을 이용한 치료를 포함하는 질병에 작용하는 것으로 생각된다. 인터루킨 1(IL-1), 인터루킨 2(IL-2) 또는 종양 괴사 인자(TNF)와 같은 사이토카인으로 치료되는 암 환자는 대식세포로부터 생산된 NO, 즉 유도성 NOS(I-NOS)에 의한 사이토카인-유도성 쇼크 및 저혈압으로 고통받는다(문헌[Chemical & Engineering News, Dec. 20, p. 33(1993)]을 참조할 수 있다). I-NOS 억제제는 이를 반전시킬 수 있다. 또한, I-NOS는 허혈과 같은 중추 신경계의 질병의 병리학에도 관여하는 것으로 생각된다. 예를 들면 I-NOS의 억제는 래트에서 대뇌 허혈 손상을 개선시키는 것으로 보인다(문헌[Am. J. Physiol., 268, p. R286(1995)]을 참조할 수 있다). I-NOS의 선택적 억제에 의한 아주방트 유도성 관절염의 억제가 문헌[Eur. J. Pharmacol., 273, p. 15-24(1995)]에 보고되어있다.
N-NOS에 의해 생산된 NO는 대뇌 허혈, 통증 및 아편제 내성과 같은 질병에서 작용하는 것으로 생각된다. 예를 들면 N-NOS의 억제는 래트에서 전방 중간부 대뇌 폐색후의 경색 부피를 감소시킨다(문헌[J. Cerebr. Blood Flow Metab., 14, p. 924-929(1994)]을 참조할 수 있다). N-NOS 억제는 또한 포르말린 유도성 뒷발 핥기 및 아세트산 유도성 복부 수축 분석의 후기 상에서의 활성에서 나타나는 바와 같이 외상지각치료에 효과적인 것으로 보인다(문헌[Br. J. Pharmacol., 110, p. 219-224(1993)]을 참조할 수 있다). 또한, 래트에서 프루방드의 아주방트를 피하 주사하면 통증에 대한 증가된 민감성으로 명확해지는 척수에서의 NOS-양성 뉴론의 증가가 유도되고, 이는 NOS 억제제를 이용하여 치료할 수 있다(문헌[Japanese Journal of Pharmacology, 75, p. 327-335(1997)]을 참조할 수 있다). 최종적으로 설치류에서 아편제 금단 현상은 N-NOS 억제에 의해 감소되는 것으로 보고되었다(문헌[Neuropsychopharmacol., 13, p. 269-293(1995)]를 참조할 수 있다).
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
고리 A는 고리 원소의 0 내지 2개가 독립적으로 질소, 산소 및 황에서 선택된 이종원자인 축합된 5 내지 7원 포화 또는 불포화 고리이고, 단 2개의 인접한 고리 원소는 둘 모두 이종원자일 수는 없고;
X는 산소 또는 단일 결합이고,
n은 2 내지 6의 정수이고,
R1및 R2는 독립적으로 (C1-C6)알킬, 아릴, 테트라하이드로나프탈렌 및 아르알킬에서 선택되고, 이때 상기 아릴 및 아르알킬의 아릴 잔기는 페닐 또는 나프틸이고, 알킬 잔기는 직쇄 또는 분지쇄이고 탄소수 1 내지 6이고, 상기 (C1-C6)알킬, 상기 아릴, 상기 테트라하이드로나프탈렌 및 상기 아르알킬의 아릴 잔기는 선택적으로할로(예를 들면 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도), 니트로, 하이드록시, 시아노, 아미노, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환체로 치환될 수 있거나;
R1및 R2는 이들이 결합된 질소와 함께 피페라진, 아제티딘, 피페리딘 또는 피롤리딘 고리, 또는 1 내지 3개의 고리 원소가 질소이고 나머지는 탄소인 6 내지 14원의 아자비사이클릭 고리를 형성하며, 이때 상기 아자비사이클릭 고리의 예는
이고;
R1또는 R2는 또한 (CH2)n기에 결합하여 4 내지 7원 고리를 형성하고;
R3및 R4는 수소, (C1-C6)알킬, 페닐, 나프틸, (C1-C6)알킬-C(=O)-, HC(=O)-, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, 페닐-C(=O)-, 나프틸-C(=O)- 및 R6R7NC(=O)-에서 선택되고, 이때 R6및 R7은 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택되고;
R5는 수소, (C1-C6)알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-(C1-C6)알킬- 및 나프틸(C1-C6)알킬-에서 선택되고,
상기 피페라진, 아제티딘, 피페리딘 및 피롤리딘 고리는 선택적으로 (C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, [디-(C1-C6)알킬]아미노, 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로사이클릭 고리로 치환된 페닐, 벤조일, 벤조일메틸, 벤질카보닐, 페닐아미노카보닐, 페닐에틸 및 페녹시카보닐에서 선택된 1개 이상, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환체로 치환될 수 있고, 이때 전술된 임의의 치환체의 페닐 잔기는 선택적으로 할로, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, CF3및 OCF3에서 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환체로 선택될 수 있다.
하기 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 본 발명의 바람직한 화합물이다:
6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-([4-{2-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미노]-에톡시}-나프탈렌-1-일)-피리딘-2-일아민;
6-{4-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-피리딘-2-일아민;
3-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-나프탈렌-1-일옥시]-에틸}-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일아민;
6-{4-[2-(4-펜에틸-피페라진-1-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-피리딘-2-일아민;
6-{4-[2-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-피리딘-2-일아민;
6-[4-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(1-벤질-피롤리딘-3-일옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(피롤리딘-3-일옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(1-이소부틸-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(1-푸란-2-일메틸-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(1-이소부틸-피롤리딘-3-일옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(1-푸란-2-일메틸-피롤리딘-3-일옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(2-디이소프로필아미노-에톡시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-{4-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-피리딘-2-일아민;
6-{4-[2-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-{4-[2-(3급-부틸-메틸-아미노)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-피리딘-2-일아민;
6-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-피리딘-2-일아민;
6-{4-[2-(4-페닐-피페리딘-1-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-피리딘-2-일아민;
6-{4-[2-(7,8-디하이드로-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]이소퀴놀린-6-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-피리딘-2-일아민;
6-[4-(피페리딘-2-일메톡시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(1-메틸-피페리딘-2-일메톡시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(1-메틸-피페리딘-3-일메톡시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(2-아미노-사이클로헥실옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(피페리딘-3-일메톡시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(1-이소부틸-아제티딘-3-일옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(1-푸란-2-일메틸-아제티딘-3-일옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(아제티딘-3-일옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(아제티딘-2-일메톡시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[7-(2-디메틸아미노-에톡시)-인단-4-일]-피리딘-2-일아민;
6-[7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-인단-4-일]-피리딘-2-일아민;
6-{7-[2-(벤질-메틸-아미노)-에톡시)-인단-4-일}-피리딘-2-일아민;
6-{7-[2-(4-펜에틸-피페라진-1-일)-에톡시)-인단-4-일}-피리딘-2-일아민;
6-{7-[2-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-에톡시)-인단-4-일}-피리딘-2-일아민;
6-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-인단-4-일]-피리딘-2-일아민;
6-[7-(2-디이소프로필아미노-에톡시)-인단-4-일]-피리딘-2-일아민;
6-{7-[2-(7,8-디하이드로-5H-[1.3]디옥솔로[4.5g]이소퀴놀린-6-일)-에톡시)-인단-4-일}-피리딘-2-일아민;
6-{7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-인단-4-일}-피리딘-2-일아민;
6-{7-[2-(3급-부틸-메틸-아미노)-에톡시]-인단-4-일}-피리딘-2-일아민;
6-{7-[2-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-에톡시]-인단-4-일}-피리딘-2-일아민;
6-[8-(2-디메틸아미노-에톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일]-피리딘-2-일아민;
6-[8-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-{4-[2-(3급-부틸-메틸-아미노)-에톡시]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-피리딘-2-일아민;
6-[4-(2-디이소프로필아미노-에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-{4-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에톡시]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-피리딘-2-일아민;
6-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-{4-[2-(7,8-디하이드로-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]이소퀴놀린-6-일)-에톡시]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-피리딘-2-일아민;
6-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-피리딘-2-일아민;
6-{4-[2-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-에톡시]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-피리딘-2-일아민;
6-{4-[2-(7,8-디하이드로-5H-[1.3]디옥솔로[4.5-g]이소퀴놀린-6-일)-에톡시]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-피리딘-2-일아민;
6-[4-(1-이소부틸-피페리딘-3-일메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-피리딘-2-일아민;
6-[4-(1-메틸-피페리딘-3-일메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-피리딘-2-일아민;
6-{4-[2-(2-디에틸아미노-에톡시)-에톡시]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-피리딘-2-일아민;
6-[4-(피페리딘-3-일메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(2-아미노-사이클로헥실옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(피롤리딘-2-일메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민; 및
6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일]-피리딘-2-일아민.
하기는 본 발명의 화합물의 추가의 예이다:
6-[4-(2-아미노-사이클로펜틸옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(2-아미노-사이클로부틸옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(2-아미노-사이클로프로필옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(3-아미노-사이클로헥실옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(3-아미노-사이클로펜틸옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(3-아미노-사이클로부틸옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(2-아미노-사이클로펜틸옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(2-아미노-사이클로부틸옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(2-아미노-사이클로프로필옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(3-아미노-사이클로헥실옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(3-아미노-사이클로펜틸옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(3-아미노-사이클로부틸옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(2-아미노-사이클로펜틸옥시)-인단-4-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(2-아미노-사이클로부틸옥시)-인단-4-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(2-아미노-사이클로프로필옥시)-인단-4-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(3-아미노-사이클로헥실옥시)-인단-4-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(3-아미노-사이클로펜틸옥시)-인단-4-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(3-아미노-사이클로부틸옥시)-인단-4-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-인단-4-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-피페리딘-3-일메톡시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(2-피롤리디닐-에톡시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(2-아미노-사이클로헥실옥시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일]-피리딘-2-일아민;
6-[4-(2-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-에톡시))-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일]-피리딘-2-일아민; 및
6-[4-(2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시))-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일]-피리딘-2-일아민.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다. 본 발명의 전술된 염기 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하기위해 이용되는 산은 비독성 산 부가 염을 형성하는 것들, 즉 약학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염, 예를 들면 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)]염이다.
본원에서 사용되는 용어 '알킬'은 달리 언급되지 않으면 직쇄, 분지쇄 또는 환상 잔기 또는 이의 조합을 갖는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 '1개 이상의 치환체'는 1 내지 사용가능한 결합 부위의 수에 근거하여 가능한 최대 수의 치환체의 치환체의 수를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 '할로' 및 '할로겐'은 달리 언급되지 않으면, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본 발명의 보다 구체적인 양태의 예는 하기를 포함한다:
(a) 고리 A가 피롤로인 화학식 I의 화합물;
(b) 고리 A가 피리도인 화학식 I의 화합물;
(c) X가 단일 결합인 화학식 I의 화합물;
(d) 고리 A가 피리미도인 화학식 I의 화합물;
(e) n이 2 또는 3인 화학식 I의 화합물;
(f) X가 산소인 화학식 I의 화합물;
(g) R1및 R2가 서로 독립적으로 (C1-C6)알킬인 화학식 I의 화합물;
(h) R1및 R2가 이들이 결합된 질소와 함께 고리를 형성하지않는 화학식 I의 화합물;
(i) R1및 R2가 이들이 결합된 질소와 함께 피페라진, 아제티딘, 피페리딘 또는 피롤리딘 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물;
(j) R1이 (C1-C6)알킬이고, R2가 아릴, 테트라하이드로나프탈렌 및 아르알킬에서 선택되는 화학식 I의 화합물;
(k) 고리 A가 티에노 또는 티아졸로인 화학식 I의 화합물.
본 발명은 또한 인간을 포함하는 포유동물의 편두통, 염증성 질병(예를 들면 천식), 발작, 급성 및 만성 통증, 혈액양감소성 쇼크, 외상성 쇼크, 재관류 손상, 크론씨 병, 궤양성 대장염, 패혈성 쇼크, 다발성 경화, AIDS 연관성 치매, 신경퇴화성 질병, 신경원 독성, 우울증(예를 들면 주 우울성 질병 및 기분변조), 파킨슨씨 병, 알쯔하이머 병, 약물 의존성 및 중독(예를 들면 약물, 알콜 및 니코틴 의존성), 구토, 간질, 초조, 정신병, 두부 외상, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 모르핀 유도성 내성 및 금단 증후군, 염증성 대장 질병, 골관절염, 류마티스 관절염, 배란, 팽창된 심근증, 급성 척수 손상, 헌팅톤씨 병, 녹내장, 반점성 퇴화, 당뇨성 신경장애, 당뇨성 신장장애 및 암으로 구성된 군에서 선택된 질병의 치료 또는 예방 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 상기 질병의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 편두통, 염증성 질병(예를 들면 천식), 발작, 급성 및 만성 통증, 혈액양감소성 쇼크, 외상성 쇼크, 재관류 손상, 크론씨 병, 궤양성 대장염, 패혈성 쇼크, 다발성 경화, AIDS 연관성 치매, 신경퇴화성 질병, 신경원 독성, 우울증(예를 들면 주 우울성 질병 및 기분변조), 파킨슨씨 병, 알쯔하이머 병, 약물 의존성 및 중독(예를 들면 약물, 알콜 및 니코틴 의존성), 구토, 간질, 초조, 정신병, 두부 외상, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 모르핀 유도성 내성 및 금단 증후군, 염증성 대장 질병, 골관절염, 류마티스 관절염, 배란, 팽창된 심근증, 급성 척수 손상, 헌팅톤씨 병, 녹내장, 반점성 퇴화, 당뇨성 신경장애, 당뇨성 신장장애 및 암으로 구성된 군에서 선택된 질병의 치료 또는 예방 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에 투여함을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물의 상기 질병을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 NOS 억제 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에서의 NOS 억제용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 NOS 억제 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에 투여함을 포함하는 포유동물에서의 NOS 억제 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 NOS 억제 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물의 편두통, 염증성 질병(예를 들면 천식), 발작, 급성 및 만성 통증, 혈액양감소성 쇼크, 외상성 쇼크, 재관류 손상, 크론씨 병, 궤양성 대장염, 패혈성 쇼크, 다발성 경화, AIDS 연관성 치매, 신경퇴화성 질병, 신경원 독성, 우울증(예를 들면 주 우울성 질병 및 기분변조), 파킨슨씨 병, 알쯔하이머 병, 약물 의존성 및 중독(예를 들면 약물, 알콜 및 니코틴 의존성), 구토, 간질, 초조, 정신병, 두부 외상, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 모르핀 유도성 내성 및 금단 증후군, 염증성 대장 질병, 골관절염, 류마티스 관절염, 배란, 팽창된 심근증, 급성 척수 손상, 헌팅톤씨 병, 녹내장, 반점성 퇴화, 당뇨성 신경장애, 당뇨성 신장장애 및 암으로 구성된 군에서 선택된 질병의 치료 또는 예방을 위한 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 NOS 억제 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에 투여함을 포함하는 포유동물의 편두통, 염증성 질병(예를 들면 천식), 발작, 급성 및 만성 통증, 혈액양감소성 쇼크,외상성 쇼크, 재관류 손상, 크론씨 병, 궤양성 대장염, 패혈성 쇼크, 다발성 경화, AIDS 연관성 치매, 신경퇴화성 질병, 신경원 독성, 우울증(예를 들면 주 우울성 질병 및 기분변조), 파킨슨씨 병, 알쯔하이머 병, 약물 의존성 및 중독(예를 들면 약물, 알콜 및 니코틴 의존성), 구토, 간질, 초조, 정신병, 두부 외상, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 모르핀 유도성 내성 및 금단 증후군, 염증성 대장 질병, 골관절염, 류마티스 관절염, 배란, 팽창된 심근증, 급성 척수 손상, 헌팅톤씨 병, 녹내장, 반점성 퇴화, 당뇨성 신경장애, 당뇨성 신장장애 및 암으로 구성된 군에서 선택된 질병의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있고 따라서 상이한 에난티오머 및 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 모든 입체이성질체 및 이들의 혼합물, 및 각각 이들을 함유하거나 이용하는 상기 정의된 바와 같은 모든 약학 조성물 및 방법에 관한 것이다.
상기 화학식 I의 화합물은 1개 이상의 수소, 탄소 또는 기타 원자가 그의 동위원소로 치환될 수 있다는 점을 제외하고는 개시된 것들과 동일하다. 이런 화합물은 물질대사 약물역학 연구 및 결합 분석에서 연구 및 진단 도구로서 유용할 수 있다.
본 발명은 산화질소 합성효소(NOS) 억제제로서 활성을 나타내는 축합 고리 치환체를 함유하는 2-아미노피리딘, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 중추 신경계 질병, 염증성 질병, 패혈성 쇼크 및 다른 질병의 치료 및 예방에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 및 토의에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 달리 언급되지 않으면, 하기 반응식 및 토의의 고리 A, X, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7및 화학식 I의 화합물은 상기 정의된 바와 같다.
반응식 1은 X가 결합이고 고리 A가 벤조인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다. 반응식 2a 및 2b와 3은 X가 산소이고 고리 A가 벤조인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다. 반응식 1과 2의 절차에서 사용된 출발 물질은 당해 분야에서 공지된 시판되는 것이거나 또는 당해 분야의 숙련자들에게 명확히 알려져 있는 방법에 의해 공지된 화합물로부터 쉽게 수득될 수 있는 것이다.
반응식 1과 관련하여, 화학식 II의 화합물을 무수 테트라하이드로푸란(THF)에서 약 -70℃로 냉각시킨 후, 여기에 n-부틸 리튬 용액을 첨가한다. 이어서, 생성된 용액을 트리에틸 보레이트로 처리하고, 실온까지 가온하여 화학식 III의 화합물을 제조한다.
화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜서 화학식 V의 화합물을 제조한다. 이 반응은 대략 환류 온도에서 탄산 나트륨과 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐의 존재 하에 일반적으로 수성 에탄올 용매에서 실시한다.
화학식 VI의 화합물은 하기의 방식으로 제조할 수 있다. 우선, 화학식 V의 화합물을 탄소 테트라클로라이드중에서 N-브로모숙신이미드(NBS) 및 비스-(1-시아노-1-아자)-사이클로헥산과 반응시키고 약 8시간동안 환류시키고, 개시제의 추가분을 약 1, 2 및 4시간후에 첨가하였다. 용매를 증발시킨 후, 이 반응의 생성물을 대략 실온에서 메틸렌 클로라이드중 트리에틸암모늄 시아나이드와 반응시켜서 화학식 VI의 화합물을 제조한다.
에탄올중 화학식 VI의 화합물 용액을 염산으로 포화시킨 후, 혼합물을 환류시키고, 이어서 수성 염산중에서 가열시킴으로써 화학식 VII의 화합물을 수득한다.
이전 단계에서 형성된 화학식 VII의 화합물은 하기의 방식으로 화학식 IA의 화합물로 전환시킬 수 있다. 우선, 화학식 VII의 화합물을 염기 존재 하에 화학식 R2R1NH의 적합한 화합물 및 N-에틸-N-디메틸아미노프로필 카보디이미드(EDAC)와 반응시킨다. 적합한 염기의 예는 트리알킬아민, 알칼리 금속 카보네이트 및 알칼리 토금속 카보네이트로 이루어진 군에서 선택된 것이다. 이 반응은 전형적으로 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드 또는 N,N-디메틸포름아미드(DMF)와 같은 용매중에서, 대략 실온 내지 약 100℃의 온도, 바람직하게는 대략 실온에서 수행된다. 바람직하게, 반응은 N-하이드록시숙신아미드 또는 하이드록시벤조트리아졸과 같은 촉매 첨가제의 존재 하에 수행한다.
이어서, 전술한 반응의 생성물을 당해 분야의 숙련자들에게 충분히 공지된 방법을 이용하여 환원시킨다. 예컨대, 환원은 알루미늄 클로라이드의 존재 하에 또는 부재 하에 테트라하이드로푸란중 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하거나 또는 약 -78 내지 0℃, 바람직하게는 약 -70℃에서 테트라하이드로푸란중 보란 메틸 설파이드를 사용하여서 화학식 IA의 목적 화합물을 수득한다.
반응식 2a 및 2b와 관련하여, 화학식 VIII의 화합물을 대략 실온에서 1,2-디클로로에탄중 테트라부틸암모늄 트리브로마이드와 반응시킨다. 이어서, 이 반응의 생성물을 대략 반응 혼합물의 환류 온도에서 아세토니트릴과 같은 용매중에서 벤질 브로마이드 및 탄산 칼륨으로 처리하여서 화학식 IX의 화합물을 형성시킨다.
이어서, 반응식 1의 화학식 III의 보론산 유도체를 제조하기 위한 전술한 절차에 의해 화학식 IX의 화합물을 1-벤질옥시-나프탈렌-4-보론산으로 전환시킨다.
탄산 나트륨 및 테트라키스트리페닐 팔라듐의 존재 하에 대략 반응 혼합물의 환류 온도에서 에탄올 용매중 1-벤질옥시-나프탈렌-4-보론산과 화학식 X의 화합물이 반응하여 화학식 XI의 화합물이 생성된다.
화학식 XI의 화합물을 하기의 2 단계 방법을 이용하여 화학식 XIII의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 XI의 화합물을 대략 반응 혼합물의 환류 온도로 에탄올 용매중에서 암모늄 포르메이트 및 탄소상 10% 팔라듐과 반응시켜서, 화학식 XI의 벤질옥시 그룹이 하이드록시 그룹으로 대체된 화학식 XI과 유사한 화합물을 생성한다. 이어서, 상기 하이드록시 유도체를 대략 반응 혼합물의 환류 온도에서 아세토니트릴중 2-브로모에틸아세테이트 및 탄산 칼륨과 반응시킴으로써 화학식 XII의 화합물을 제조한다.
화학식 XII의 화합물을 염기성 가수분해시킨 후, N-에틸-N-3-디메틸아미노프로필카보디이미드(EDAC) 및 화학식 R1R2NH을 갖는 적합한 화합물을 반응시켜서 화학식 XIII의 목적하는 화합물을 생성시킨다. 염기성 가수분해는 전형적으로 대략 실온에서 THF, 메탄올 및 물의 혼합물중에서 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물을 사용하여 실시한다. R1R2NH 및 EDAC와의 반응은 일반적으로 반응식 1의 화학식 VII의 화합물로부터 화학식 IA의 화합물을 제조하기 위해 전술된 절차를 이용하여 실시한다.
화학식 XIII의 화합물은 하기와 같이 화학식 IB의 목적하는 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 XIII의 화합물은 환원되어 카보닐 그룹이 메틸렌 그룹에 의해 대체된 상응하는 화합물을 형성하고, 그 후에 2,5-디메틸피롤릴 보호 그룹이 제거된다. 당해 분야의 숙련자들에게 충분히 공지된 방법을 사용하여 환원을 실시할 수 있으며, 예컨대 알루미늄 클로라이드의 존재 하에 또는 부재 하에 테트라하이드로푸란중 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하거나 또는 약 -78 내지 약 0℃, 바람직하게는 약 -70℃의 온도에서 테트라하이드로푸란중 보란 메틸 설파이드를 사용한다.
2,5-디메틸피롤릴 보호 그룹의 제거는 하이드록실아민 하이드로클로라이드와의 반응에 의해 실시될 수 있다. 이 반응은 일반적으로 알콜계 또는 수성 알콜계 용매중에서, 대략 실온 내지 대략 반응 혼합물의 환류 온도, 바람직하게는 대략 환류 온도로 약 8 내지 약 72시간동안 실시한다.
고리 A가 벤조가 아닌 것을 제외하고 화학식 IB의 화합물과 동일한 화학식 I의 화합물은, 화학식 VIII의 비치환된 벤조 고리가 고리 A의 정의된 바에 따르나 벤조가 아닌 고리로 대체된 화학식 VIII의 화합물과 유사한 적합한 화합물을 출발 물질로 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
반응식 3과 관련하여, 공지된 1-플루오로나프탈렌(XIV)은 대략 실온 내지 대략 반응 혼합물의 환류 온도로 약 1 내지 48시간동안 아세트산중에서 브롬에 의해 브롬화시키고, 이어서 브롬화물을 무수 테트라하이드로푸란(THF)중에서 약 -70℃로 냉각시킨 후, n-부틸 리튬 용액을 첨가한다. 생성된 용액을 이어서 트리에틸 보레이트로 처리하고, 실온까지 가온하여 화학식 XV의 화합물을 제조한다. 화학식 XV의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 XVI의 화합물을 제조한다. 이 반응은 일반적으로 탄산 나트륨 및 테트라키스페닐포스핀 팔라듐의 존재 하에 수성 에탄올 용매중에서 대략 환류 온도로 실시한다. 화학식 XVI의 화합물을 이어서 대략 실온 내지 140℃의 온도로 약 1 내지 약 48시간동안 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매중에서, 화학식 HO(CH2)nNR1R2의 화합물 및 수소화 나트륨으로부터 제조된알칼리 금속 알콕사이드로 처리한다. 이 반응은 상응하는 화학식 XVII의 화합물을 생성시키며, 이어서 하이드록실아민 하이드로클로라이드와의 반응에 의해 2,5-디메틸피롤릴 보호 그룹을 제거하도록 블록이 제거된다. 이 반응은 일반적으로 대략 실온 내지 대략 반응 혼합물의 환류 온도, 바람직하게는 대략 환류 온도에서 약 8 내지 약 72시간동안 알콜계 또는 수성 알콜계 용매중에서 실시한다.
고리 A가 벤조가 아닌 것을 제외하고는 화학식 IA 및 IB의 화합물과 동일한 화학식 I의 화합물을 반응식 1, 2 및 3 각각에서 화학식 VII 및 XIV의 화합물과 유사한 적합한 출발 물질(출발 물질의 비치환된 벤조 고리는 고리 A의 정의에 따르나 벤조 기는 아닌 고리로 대체된다)로 출발하여 유사한 양식으로 제조할 수 있다.
전술한 실험 단락에서 상세히 기재되지 않은 화학식 I의 다른 화합물의 제조방법은 당해 분야의 숙련자들에게 명확히 알려져 있는 전술한 반응의 조합을 이용하여 이루어질 수 있다.
상기에서 논의된 또는 예시된 반응 각각에서, 압력은 달리 표기되지 않는 한 중요하지 않다. 약 0.5 내지 약 5atm의 압력이 일반적으로 허용가능하며, 주위 압력, 즉 약 1 대기압이 편의상 바람직하다.
본래 염기성인 화학식 I의 화합물("본 발명의 활성 화합물")은 다양한 무기산 및 유기산과 광범위하게 상이한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 동물에게 투여하기 위해 약학적으로 허용되어야 하지만, 반응 혼합물로부터 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로서 먼저 단리시킨 후 알칼리 시약을 사용하는 처리에 의해 약학적으로 허용가능한 염을 유리 염기 화합물로 단순히 전환시킨 후 유리 염기를 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 것이 실제적으로 종종 바람직하다. 본 발명의 활성 염기 화합물의 산 부가염은 메탄올 또는 에탄올과 같은 수성 용매 매질 또는 적합한 유기 용매중에서, 실질적인 당량의 선택된 광산 또는 유기산으로 염기 화합물을 처리함으로써 쉽게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시키면, 목적하는 고체 염이 쉽게 얻어진다.
본 발명의 활성 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 NOS 억제제로서 유용하여, 이들은 포유동물에서 NOS 효소를 억제할 수 있는 능력을 가지며, 따라서 고통받는 포유동물의 전술한 장애 및 질환의 치료시에 치료제로서 작용할 수 있다.
본 발명의 활성 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 경구, 비경구 또는 국소 경로에 의해 투여될 수 있다. 일반적으로 이들 화합물은 가장 바람직하게는 일회 또는 수회(즉, 1일에 1 내지 4회) 복용 형태로 약 0.01 내지 약 250㎎/1일 범위의 복용량으로 투여되나, 치료되는 객체의 종, 중량 및 상태와 선택된 투여 구체적인 경로에 따라 반드시 편차가 있을 수 있다. 그러나, 1일에 체중 1㎏당 약 0.07 내지 약 21㎎ 범위의 복용 수준이 가장 바람직하게 사용된다. 그럼에도 불구하고, 치료되는 동물의 종 및 그의 약제에 대한 반응 뿐만 아니라 선택된 약학 제형의 형태 및 투여가 실시되는 기간과 간격에 따라서도 편차가 발생한다. 몇몇 경우에 전술한 범위중 하한치 미만의 복용량이 적합한 것 이상일 수 있는 반면, 다른 경우에는 보다 많은 투여량을 하루에 걸친 투여를 위해 여러 회의 소량 복용량으로 처음에 나눈 경우라면, 상기 보다 많은 투여량도 해로운 부작용을 전혀 발생시키지 않고 사용될 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 전술한 3개의 경로중 하나에 의해 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 투여될 수 있으며, 상기 투여는 일회 또는 수회에 걸친 복용 형태로 수행될 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 신규한 치료제는 광범위하게 상이한 복용 형태로 투여될 수 있어서, 정제, 캡슐제, 로젠지(lozenge)제, 트로키제, 경질 캔디, 분말, 스프레이, 크림, 고약, 좌제, 젤리, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁제, 주입 용액, 엘릭시르제, 시럽 등의 형태로 다양한 약학적으로 허용가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 이러한 담체는 고형 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 매질 및 다양한 비독성 유기 용매 등을 포함한다. 또한, 경구 약학 조성물은 적합하게는 감미되고/되거나 향이 첨가될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 치료적으로 효과적인 화합물은 약 5.0 내지 약 70중량% 범위의 농도 수준으로 복용 형태에 존재한다.
경구 투여의 경우, 미정질 셀룰로즈, 나트륨 시트레이트, 탄산 칼슘, 인산 이칼슘 및 글리신과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제가 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정한 착체 실리케이트와 같은 다양한 붕해제 및 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립화 결합제와 함께 사용될 수 있다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제가 종종 정제화 목적에 매우 유용하다. 또한, 유사한 유형의 고체 조성물이 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있으며, 이와 관련하여 바람직한 물질은 락토즈 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르를 경구 투여하기 원할 때, 활성 성분은 다양한 감미제, 향미제, 착색 물질 또는 염료, 및 필요시에는 유화제 및/또는 현탁제 뿐만 아니라 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 유사한 조합물과 결합될 수 있다.
비경구 투여의 경우, 참기름, 땅콩 기름 또는 수성 프로필렌 글리콜중 본 발명의 활성 화합물 용액을 사용할 수 있다. 수용액은 필요시에 적절하게 완충되어야 하나(바람직하게는 8 이상의 pH) 액체 희석액은 우선 등장으로 되어야 한다. 이들 수용액은 정맥내 주입 목적에 적합하다. 유성 용액은 적합하게는 관절내, 근육내 및 피하내 주입 목적에 적합하다. 멸균 조건하에서 상기 모든 용액의 제조는 당해 기술의 숙련자들에게 충분히 공지된 표준 약학 기술에 의해 쉽게 이루어질 수 있다.
또한, 피부의 염증 상태를 치료할 때 본 발명의 활성 화합물을 국소 투여할 수 있으며, 이는 표준 약학 시행령에 따라 크림, 젤리, 겔, 페이스트, 패치, 연고 등에 의해 실시될 수 있다.
화학식 I의 화합물이 NOS를 억제하는 능력은 문헌에 기재된 절차를 사용하여 측정할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 내피성 NOS를 억제하는 능력은 슈미트(Schmidt) 등의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.;88, pp. 365-369 (1991)] 및 폴록크(Pollock) 등의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, pp. 10480-10484(1991)]에 기재된 절차를 이용하여 측정할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 유도성 NOS를 억제하는 능력은 슈미트 등의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.; 88, pp. 365-369 (1991)] 및 가비(Garvey) 등의 문헌[J. Biol. Chem.269,pp. 26669-26676(1994)]에 기재된 절차를 이용하여 측정할 수 있다. 화학식 I이 신경성 NOS를 억제하는 능력은 브레트(Bredt)와 스나이더(Snyder)의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.;87, pp. 682-685 (1990)]에 기재된 절차를 이용하여 측정할 수 있다. 시험한 화학식 I의 화합물 16개중 모두가 유도성 또는 신경성 NOS의 억제에 대해 10μM 미만의 IC50을 나타내었다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예의 특정한 설명에 한정되는 것은 아니다. 융점은 보정되지 않았다. 양성자 핵자기 공명 스펙트럼(1H NMR)과13C 핵 자기 공명 스펙트럼은 중수소클로로포름(CDCl3) 또는 CD3OD 또는 CD3SOCD3중의 용액에 대해 측정하였고, 피크 위치는 테트라메틸실란(TMS) 아래의 위치를 ppm 단위로 표기하였다. 피크 형태는 하기와 같이 표기하였다: s: 단일항, d: 이중항, t: 삼중항, q: 사중항, m: 다중항, b: 넓음.
실시예 1
6-{4-[2-(4-페네틸-피페라진-1-일)-에틸]-나프탈렌-1-일}-피리딘-2-일아민 N-t-부틸카보닐-6-브로모-피리딜-2-아민
N2유입구를 갖춘 125㎖들이 환저 플라스크에 6-브로모-2-아미노피리딘0.865g(5mmol), 트리메틸아세틸 클로라이드 0.677㎖(5.5mmol), 무수 아세토니트릴 15㎖ 및 트리에틸아민 1.045㎖(7.5mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 14시간동안 교반하고, 물에 붓고, 고체 침전물이 형성될 때까지 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜서 1.04g(81%)을 수득하였다. 융점: 87 내지 90℃.
B. 4-메틸나프탈렌-1-보론산
N2유입구를 갖춘 125㎖들이 환저 플라스크에 1-브로모-4-메틸나프탈렌 1.78g(11.4mmol)과 무수 테트라하이드로푸란 20㎖을 첨가하였다. 용액을 -70℃까지 냉각시키고, 헥산중 2.5M n-부틸 리튬 용액 5.49㎖(13.7mmol)을 5분동안 첨가하고, 반응물을 -70℃에서 10분동안 교반하였다. 이어서, 용액을 트리에틸 보레이트 2.34㎖(13.7mmol)로 처리하고, 5분동안 -70℃에서 교반한 후 실온까지 가온하고 40시간동안 교반하였다. 반응물을 암모늄 클로라이드 수용액으로 급냉시키고, 0.5N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 헥산으로 분쇄시킨 후 백색 고체물이 될 때까지 증발시켰다. 융점: 224 내지 228℃, 1.9g(90%).
C. N-t-부틸카보닐-6-(4-메틸나프탈렌-1-일)-피리딘-2-일아민
응축기와 N2유입구를 갖춘 100㎖들이 환저 플라스크에 N-t-부틸카보닐-6-브로모-피리딜-2-아민 975㎎(3.795mmol), 4-메틸나프탈렌-1-보론산 706㎎(3.795mmol), 탄산 나트륨 1.61g(15.18mmol), 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 50㎎(0.04mmol), 에탄올 18㎖ 및 물 2㎖를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 13시간동안 가열하였다. 박막 크로마토그래피는 헥산중 15% 에틸 아세테이트에서 Rf가 0.2인 곳에서 주 스폿(major spot)을 나타내었고, LCMS는 P+1이 319인 곳에서 주 피크를 나타내었다. 반응물을 냉각시키고, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 발포체 1.25g(약 100%)를 수득하였다.
D. N-t-부틸카보닐-6-(4-시아노메틸나프탈렌-1-일)-피리딘-2-일아민
응축기와 N2유입구를 갖춘 100㎖들이 환저 플라스크에 N-t-부틸카보닐-6-(4-메틸나프탈렌-1-일)-피리딘-2-일아민 1.21g(3.795mmol), N-브로모숙신이미드 810㎎(4.554mmol), 사염화탄소 35㎖ 및 비스-(1-시아노-1-아조)-사이클로헥산 10㎎을 첨가하였다. 개시제 추가분을 1, 2 및 4시간후에 첨가하면서 반응물을 총 8시간동안 환류온도에서 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 사염화탄소와 함께 여과하고 증발시켰다. 적색 오일 2.5g을 바로 사용하였다.
상기 오일을 무수 메틸렌 클로라이드 35㎖에 넣고, 테트라에틸암모늄 시아나이드 593㎎(3.795mmol)으로 처리하고, 반응물을 13시간동안 실온에서 교반하였다. LCMS는 P+1이 344인 곳에서 주 피크를 나타내었고, 박막 크로마토그래피는 메틸렌 클로라이드중 10% 에틸 아세테이트중에서 Rf가 0.6인 곳에서 주 스폿을 나타내었다. 반응물을 증발시키고, 메틸렌 클로라이드중 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 발포체 1.00g(77%)를 수득하였다.
E. 6-(4-카복시메틸나프탈렌-1-일)-피리딘-2-일아민
응축기와 N2유입구를 갖춘 100㎖들이 환저 플라스크에 N-t-부틸카보닐-6-(4-시아노메틸나프탈렌-1-일)-피리딘-2-일아민 1.00g(2.915mmol)과 에탄올 35㎖을첨가하였다. 용액을 HCl로 포화시키고, 14시간동안 환류시킨 후, 일단 환류에 도달하면 물 2방울을 첨가한다. 반응물(LCMS는 P+1이 391임을 나타내었다)을 냉각시키고, 증발시킨 후 잔류물을 에틸 아세테이트에 넣고 중탄산 나트륨 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 오일이 되게 증발시켜 1.09g(96%)을 수득하여 바로 사용하였다.
상기 오일을 6N 염산 25㎖에 넣고, 12시간동안 95 내지 100℃로 가열하였다. LCMS는 P+1이 279임을 나타내었다. 반응물을 냉각시키고, 에테르로 세척하고 증발시킨 후, 최종적으로 진공하에 건조시켜서 백색 고체의 생성물 0.85g(총 93%)을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
MS(%): 279(모분자량+1, 100).
F. 6-{4-(4-(2-페닐에틸)피페라지닐카보닐)-메틸나프탈렌-1-일}-피리딘-2-일아민
응축기와 N2유입구를 갖춘 100㎖들이 환저 플라스크에 6-(4-카복시메틸나프탈렌-1-일)-피리딘-2-일아민 157㎎(0.50mmol), N-페네틸피페라진 95㎎(0.50mmol), N-에틸, N-3-디메틸아미노프로필-카보디이미드 96㎎(0.50mmol), 트리에틸아민 0.230㎖(1.65mmol), N-하이드록시벤조트리아졸 10㎎ 및 무수 아세토니트릴 7㎖을 첨가하였다. 반응물을 12시간동안 실온에서 교반한 후(LCMS는 P+1이 451임을 나타내고, 박막 크로마토그래피는 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드중에서 Rf가 0.3임을 나타내었다) 증발시키고, 용리액으로서 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 발포체로서 생성물 230㎎(약 100%)을 수득하였다.
G. 6-{4-[2-(4-페네틸-피페라진-1-일)-에틸]-나프탈렌-1-일}-피리딘-2-일아민
응축기와 N2유입구를 갖춘 100㎖들이 환저 플라스크에 알루미늄 클로라이드 200㎎ 및 무수 테트라하이드로푸란 5㎖을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란중 리튬 알루미늄 하이드라이드의 1.0M 용액 3.50㎖(3.50mmol)을 첨가하였다. 실온에서 20분동안 교반을 지속한 후, 용액을 -70℃까지 냉각시키고, 무수 테트라하이드로푸란 7㎖중 6-(4-(4-(2-페닐에틸)피페라지닐카보닐)-메틸나프탈렌-1-일)-피리딘-2-일아민 225㎎(0.50mmol)의 용액을 첨가하였다. 1시간동안 -70℃에서 지속적으로 교반한 후, 실온에서 2시간동안 교반하고(LCMS는 P+1이 437임을 나타낸다), 이어서 1N 염산 5㎖로 조심스럽게 급냉시킨다. 20분동안 교반시킨 후, 반응물을 6N 수산화 나트륨 수용액 6㎖으로 처리하고, 메틸렌 클로라이드 여러 분획으로 추출하였다. 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켜서 오일을 제공하고, 이를 에테르중 HCl을 사용하여 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜서 백색 고체의 생성물 175㎎(64%)을 수득하였다. 융점 : 80 내지 105℃.
실시예 2
3-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-나프탈렌-1-일]-에틸}-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일아민
실시예 1에서와 같이 제조하고, 메틸렌 클로라이드중 트리플루오로아세트산을 사용하는 추가의 블록 제거 단계를 이용하여 t-부톡시카보닐 보호 그룹을 제거하여서 하이드로클로라이드 염을 71% 수율로 수득하였다. 융점 : 250 내지 260℃.
실시예 3
6-{4-[2-(4-벤즈하이드릴-피페리딘-1-일)-에틸]-나프탈렌-1-일}-피리딘-2-일아민
실시예 1에서와 같이 제조하여, 하이드로클로라이드 염을 74% 수율로 수득하였다. 융점: 225 내지 235℃.
실시예 4
6-{4-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-나프탈렌-1-일}-피리딘-2-일아민
실시예 1에서와 같이 제조하였으며, 56.5% 수율이었다. 융점: 172 내지 176℃.
실시예 5
6-{4-[2-(6-메톡시-1,3,4,9-테트라하이드로-β-카볼린-2-일)-에틸]-나프탈렌-1-일}-피리딘-2-일아민
실시예 1에서와 같이 제조하였으며, 60% 수율이었다. 융점: 132 내지 138℃.
실시예 6
6-(4-{2-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미노]-에틸}-나프탈렌-1-일)-피리딘-2-일아민
실시예 1에서와 같이 제조하였으며, 하이드로클로라이드 염을 77% 수율로 수득하였다. 융점: 80 내지 110℃.
실시예 7
6-{4-[2-(3,4-디플루오로-벤질아미노)-에틸]-나프탈렌-1-일}-피리딘-2-일아민
실시예 1에서와 같이 제조하여, 하이드로클로라이드 염을 91% 수율로 수득하였다. 융점: 70 내지 80℃.
실시예 8
6-{4-[2-(3,4,5-트리메톡시-벤질아미노)-에틸]-나프탈렌-1-일}-피리딘-2-일아민
실시예 1에서와 같이 제조하여, 하이드로클로라이드 염을 80% 수율로 수득하였다. 융점: 75 내지 95℃.
실시예 9
6-{4-[2-(3-클로로벤질아미노)-에틸]-나프탈렌-1-일}-피리딘-2-일아민
전구체로서 3,4-디클로로벤질아민을 사용하여 실시예 1에서와 같이 제조하였다. 이 경우, 리튬 알루미늄 하이드라이드/알루미늄 클로라이드 환원은 염소 원자중 하나를 제거하여 3-클로로벤질 화합물을 제공하였다. 최종 생성물을 하이드로클로라이드 염으로서 73% 수율로 제조하였다. 융점 : 60 내지 75℃.
실시예 10
6-(4-{2-[(푸란-2-일메틸)-아미노]-에틸}-나프탈렌-1-일)-피리딘-2-일아민
실시예 1에서와 같이 제조하여 하이드로클로라이드 염을 44% 수율로 수득하였다. 융점: 185 내지 205℃.
실시예 11
6-{4-[2-(3,4-디클로로-벤질아미노)-에틸]-나프탈렌-1-일}-피리딘-2-일아민
최종 단계에서 리튬 알루미늄 하이드라이드/알루미늄 클로라이드 환원 대신에 보란 메틸 설파이드를 사용하여 실시예 1에서와 같이 제조하였다. 최종 생성물은 하이드로클로라이드 염으로서 68.5% 수율로 제조하였다. 융점: 145 내지 170℃.
실시예 12
6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
반응식 2a 및 2b를 참조한다.
A. 4-브로모-1-벤질옥시-나프탈렌
첨가 깔때기와 N2유입구를 갖춘 250㎖들이 환저 플라스크에 1-나프톨 2.88g(20mmol) 및 1,2-디클로로에탄 50㎖을 첨가하고, 10분동안 1,2-디클로로에탄 30㎖중 테트라부틸암모늄 트리브로마이드 9.64g(20mmol)의 용액을 적가하면서 교반하였다. 실온에서 추가로 10분동안 교반한 후, 용액을 묽은 수성 나트륨 비설파이트 및 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 생성물과 트리부틸암모늄 염의 혼합물을 바로 사용하였다.
상기 오일을 아세토니트릴 100㎖에 용해시키고, 벤질 브로마이드 3.57㎖(30mmol) 및 탄산 칼륨 5.53g(40mmol)으로 처리하고, 14시간동안 환류시켰다. 박막 크로마토그래피는 5% 메틸렌 클로라이드/헥산중에서 Rf=0.2에서 주 스폿을 나타내었다. 반응물을 냉각시키고, 묽은 수성 염산/에틸 아세테이트에 붓고, 유기층을 분리하고, 물과 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 메틸렌 클로라이드/헥산을 용리액으로서 사용하여 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 오일 5.8g(93%)을 수득하였다.
B. 1-벤질옥시-나프탈렌-4-보론산
실시예 1A의 절차를 이용하여, 4-브로모-1-벤질옥시-나프탈렌 5.95g(19mmol)을 백색 고체의 생성물(55% 수율)로 전환시켰다. 융점: 149 내지 152℃.
C. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-(4-벤질옥시-1-나프틸)-피리딘
실시예 1B에서와 같이 제조하여 오일을 약 100% 수율로 수득하였다.
D. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-(4-하이드록시-1-나프틸)-피리딘
응축기와 N2유입구를 갖춘 125㎖들이 환저 플라스크에 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-(4-벤질옥시-1-나프틸)-피리딘 1.53g(3.795mmol), 암모늄 포르메이트 1.20g(18.975mmol), 10% 탄소상 팔라듐 100㎎ 및 에탄올 30㎖을 첨가하였다. 반응물을 4시간동안 환류시키고, 추가의 촉매와 포르메이트를 2시간 및 3시간 후에 첨가한 후, 냉각시키고, 에탄올 및 메틸렌 클로라이드와 함께 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/중탄산 나트륨 수용액에 넣었다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜서 밝은 갈색 고체를 수득하였다. 1.21g(약 100%).
E. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-(4-(2-카보에톡시메틸옥시)-1-나프틸)-피리딘
응축기와 N2유입구를 갖춘 125㎖들이 환저 플라스크에 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-(4-하이드록시-1-나프틸)-피리딘 1.19g(3.795g), 에틸 브로모아세테이트 0.505㎖(4.554mmol), 탄산 칼륨 1.05g(7.59mmol) 및 아세토니트릴 25㎖을 첨가하였다. 혼합물을 12시간동안 환류시키고 냉각시킨 후(1/1의 에틸 아세테이트/헥산중에서 박막 크로마토그래피의 Rf는 0.6) 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 헥산/에틸아세테이트를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 오일 2.05g(약 100% 수율)을 수득하였다.
F. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-(4-(2-카복시메틸옥시)-1-나프틸)-피리딘
응축기와 N2유입구를 갖춘 125㎖들이 환저 플라스크에 물 15㎖중 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-(4-(2-카보에톡시메틸옥시)-1-나프틸)-피리딘 1.52g(3.795mmol), 테트라하이드로푸란 15㎖ 및 리튬 하이드록사이드 하이드레이트 478㎎(11.385mmol)을 첨가하고, 메탄올을 첨가하여 용액을 유지시켰다. 반응물을 실온에서 12시간동안 교반하고(LCMS P+1=373), 묽은 수성 염산에 붓고, 에틸 아세테이트내로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 증발하여 고체를 수득하였다. 1.27g(90%).
G. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-(4-(2-(디메틸아미노카보닐)메틸옥시)-1-나프틸)-피리딘
실시예 1D에서와 같이 제조하여 오일을 약 100% 수율로서 수득하였다.
H. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-(4-(2-(2-디메틸아미노에틸)메틸옥시)-1-나프틸)-피리딘
실시예 1E에서와 같이 제조하여 오일을 약 100% 수율로서 수득하였다.
I. 6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
응축기와 N2유입구를 갖춘 100㎖들이 환저 플라스크에 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-(4-(2-(2-디메틸아미노에틸)메틸옥시)-1-나프틸)-피리딘 155㎎(0.403mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 500㎎, 에탄올 9㎖ 및 물 1㎖을 첨가하였다. 용액을 40시간동안 환류시키고(LCMS P+1 = 308), 냉각시키고, 묽은 수성 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 6N 수산화 나트륨 수용액을 사용하여 수성층을 pH 12로 조정하고, 여러 분획의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켜서 고체 81㎎(65%)를 수득하였다. 융점: 98 내지 106℃.
실시예 13
6-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-1-일아민
실시예 12에서와 같이 제조하여 하이드로클로라이드 염을 69% 수율로 수득하였다. 융점: 245 내지 255℃.
실시예 14
6-(4-{2-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미노]-에톡시}-나프탈렌-1-일)-피리딘-2-일아민
실시예 12에서와 같이 제조하여, 하이드로클로라이드 염을 75% 수율로 수득하였다. 융점: 60 내지 80℃.
실시예 15
6-{4-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-피리딘-2-일아민
실시예 12에서와 같이 제조하여, 하이드로클로라이드 염을 61% 수율로 수득하였다. 융점: 130 내지 150℃.
실시예 16
3-{2-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-나프탈렌-1-일옥시]-에틸}-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일아민
실시예 12에서와 같이 제조하여 하이드로클로라이드 염을 63% 수율로 수득하였다(t-부톡시카보닐 보호 그룹을 제거하기 위해 메틸렌 클로라이드중 트리플루오로아세트산을 사용하는 블록 제거 단계 이후). 융점 : 140 내지 155℃.
실시예 17
6-{4-[2-(4-페네틸-피페라진-1-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-피리딘-2-일아민
실시예 12에서와 같이 제조하여, 하이드로클로라이드 염을 78% 수율로 제조하였다. 융점 : 45 내지 80℃.
실시예 18
6-{4-[2-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-피리딘-2-일아민
실시예 12에서와 같이 제조하여, 하이드로클로라이드 염을 59% 수율로 수득하였다. 융점: 70 내지 90℃.
실시예 19
6-[4-(2-디이소프로필아미노-에톡시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
실시예 12에서와 같이 제조하여, 무정형 고체를 97.5% 수율로 수득하였다.
실시예 20
6-[4-(2-모폴린-4-일-에톡시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
실시예 12에서와 같이 제조하여 무정형 고체를 60% 수율로 수득하였다.
실시예 21
6-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
실시예 12에서와 같이 제조하여 무정형 고체를 하이드로클로라이드 염으로서 68% 수율로 수득하였다.
실시예 22
6-{4-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-피리딘-2-일아민
실시예 12에서와 같이 제조하여 무정형 고체의 하이드로클로라이드 염을 26% 수율로 수득하였다.
실시예 23
6-{4-[2-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-피리딘-2-일아민
실시예 12에서와 같이 제조하여 무정형 고체의 하이드로클로라이드 염을 73% 수율로 수득하였다.
실시예 24
6-[4-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
A. 4-브로모-1-플루오로나프탈렌
응축기와 N2유입구를 갖춘 50㎖들이 환저 플라스크에 1-플루오로나프탈렌 3.75㎖(5.0g, 34.25mmol)과 사염화탄소 10㎖를 첨가하고, 이어서 3분동안 브롬 1.7㎖(5.5g, 34.375mmol)을 적가하였다. HBr이 2시간동안 발생될 때 반응물을 50 내지 60℃로 가열한 후 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고 밤새 0℃로 유지시켰다. 차가운 메탄올과 함께 여과시킨 후, 실온에 가까운 융점을 갖는 생성물은 4.62g(60%)의 황색 오일이었다.
B. 4-플루오로나프탈렌-1-보론산
격벽과 N2유입구를 갖춘 250㎖들이 3목 환저 플라스크에 4-브로모-1-플루오로나프탈렌 4.62g(20.53mmol) 및 무수 테트라하이드로푸란 100㎖을 첨가하였다. 용액을 -70℃까지 냉각시키고, 헥산중 1.6M 부틸리튬 용액 15.4㎖(24.64mmol)을 5분동안 적가하였다. 반응물을 -70℃에서 10분동안 교반한 후, 트리에틸 보레이트 4.2㎖(3.59g, 24.64mmol)을 첨가하고, 반응물을 -70℃에서 20분동안 교반하고 실온까지 가온하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 포화 염화 암모늄 수용액으로 급냉시키고, 1N 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출(2회)하였다. 유기층을 합쳐서 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 헥산과 함께 분쇄하여 회색 분말 1.97g(51%)을 모노아릴 및 디아릴 보론산과의 혼합물로서 수득하였다.
C. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-(4-플루오로-나프트-1-일)-피리딘
응축기와 N2유입구를 갖춘 50㎖들이 환저 플라스크에 4-플루오로나프탈렌 1-보론산 404㎎(2.13mmol), 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-브로모피리딘 534㎎(2.13mmol), 탄산 나트륨 902㎎(8.51mmol), 테트라키스트리페닐포스핀 150㎎,에탄올 10㎖ 및 물 2㎖을 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류시키고, 냉각시키고 물에 부은 후, 에틸 아세테이트내로 추출하였다. 대규모상에서는 다른 곳에서 얻어진 수득물과 합친 후에, 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시킨 후 증발시켰다. 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 오일 4.72g(85%)을 수득하였다.
D. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-(4-((N-벤질)-4-피페리디닐옥시)-나프트-1-일)피리딘
응축기와 N2유입구를 갖춘 20㎖들이 환저 플라스크에 4-하이드록시-N-벤질피페리딘 121㎎(0.633mmol)과 무수 디메틸포름아미드 5㎖을 첨가한 후, 수소화 나트륨(오일중 60%) 32㎎(0.791mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃까지 가열하여서 알콕사이드가 완전히 형성되도록 한 후, 무수 디메틸포름아미드 2㎖중 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-(4-플루오로-나프트-1-일)-피리딘 100㎎(0.316mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 10분동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 물에 부은후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 대규모상에서는 다른 곳에서 얻어진 수득물과 합친 후, 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시킨 후 증발시켰다. 메탄올/메틸렌 클로라이드를 용리액으로서 사용하여 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 오일 489㎎(54%)을 수득하였다.
E. 6-[4-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
실시예 12I에서와 같이 제조하여 하이드로클로라이드 염을 93% 수율로 수득하였다. 융점: 265 내지 285℃(dec.).
실시예 25
6-[4-(1-벤질-피롤리딘-3-일옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
실시예 24에서와 같이 제조하여 하이드로클로라이드 염을 98% 수율로 수득하였다. 융점 : 160 내지 170℃.
실시예 26
6-[4-(4-디메틸아미노-부톡시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
실시예 24에서와 같이 제조하여 하이드로클로라이드 염을 71% 수율로 수득하였다. 융점: 78 내지 90℃.
실시예 27
6-[4-(피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
실시예 24에서와 같이 제조하여 유리 염기(융점: 65 내지 75℃) 및 하이드로클로라이드 염(융점: 205 내지 220℃)을 88% 수율로 수득하였다.
실시예 28
6-[4-(피롤리딘-3-일옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
실시예 24에서와 같이 제조하여 유리 염기(융점: 60 내지 70℃) 및 하이드로클로라이드 염(융점: 180 내지 200℃)을 75% 수율로 수득하였다.
실시예 29
6-[4-(1-이소부틸-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
실시예 24에서와 같이 제조하여 하이드로클로라이드 염을 38% 수율로 수득하였다. 융점: 198 내지 210℃.
실시예 30
6-[4-(1-푸란-2-일메틸-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
실시예 24에서와 같이 제조하여 하이드로클로라이드 염을 38% 수율로 수득하였다. 융점: 178 내지 195℃.
실시예 31
6-[4-(1-이소부틸-피롤리딘-3-일옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
실시예 24에서와 같이 제조하여 하이드로클로라이드 염을 45% 수율로 수득하였다. 융점: 78 내지 85℃.
실시예 32
6-[4-(1-푸란-2-일메틸-피롤리딘-3-일옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
실시예 24에서와 같이 제조하여 하이드로클로라이드염을 46% 수율로 수득하였다. 융점: 140 내지 160℃.
실시예 33
6-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
실시예 24에서와 같이 제조하여 하이드로클로라이드 염을 90% 수율로 수득하였다. 융점: 179 내지 187℃.
실시예 34
6-[4-(1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
실시예 24에서와 같이 제조하여 하이드로클로라이드 염을 77% 수율로 수득하였다. 융점: 138 내지 145℃.
실시예 35
6-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
실시예 24에서와 같이 제조하여 하이드로클로라이드 염을 91.5% 수율로 수득하였다. 융점: 105 내지 120℃.
실시예 36
6-[4-(1-아자-비사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
실시예 24에서와 같이 제조하여 하이드로클로라이드 염을 89% 수율로 수득하였다. 융점: 220 내지 228℃.
실시예 37
6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
A. 4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로-1-벤질옥시나프탈렌
첨가 깔때기와 N2유입구를 갖춘 250㎖들이 환저 플라스크에 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-올 2.96g(20mmol) 및 1,2-디클로로에탄 50㎖을 첨가하고, 1,2-디클로로에탄 30㎖중 트리부틸암모늄 트리브로마이드 9.64g(20mmol)의 용액을 교반하에 10분동안 적가하였다. 실온에서 10분 더 교반한 후, 용액을 물, 묽은 수성 나트륨 비설파이트 및 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 생성물과 트리부틸암모늄 브로마이드의 혼합물을 바로 사용하였다.
상기 오일을 아세토니트릴 100㎖에 용해시키고, 벤질 브로마이드 3.57㎖(30mmol) 및 탄산 칼륨 5.53g(40mmol)으로 처리하고 14시간동안 환류시켰다. 박막 크로마토그래피는 10% 메틸렌 클로라이드/헥산중에서 Rf가 0.3인 곳에서 주 스폿을 나타내었다(벤질 브로마이드를 사용하는 경우 Rf= 0.4). 반응물을 냉각시키고, 묽은 수성 염산/에틸 아세테이트에 붓고, 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척한 후, 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/헥산을 사용하여 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 오일 4.0g(63%)을 수득하였다.
B. 5,6,7,8-테트라하이드로-1-벤질옥시나프탈렌-4-보론산
헥산으로 분쇄시킨 후 실시예 12B와 같이 제조하여 백색 고체를 72% 수율로 수득하였다. 융점: 199 내지 205℃.
C. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-[4-벤질옥시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘
실시예 12C와 같이 제조하여 오일을 100% 수율로 수득하였다.
D. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-[4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일] -피리딘
실시예 12D와 같이 제조하여 저융점의 고체를 100% 수율로 수득하였다.
E. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-[4-카보에톡시메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌 -1-일]-피리딘
실시예 12E와 같이 제조하여 오일을 83.5% 수율로 수득하였다.
F. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-[4-카복시메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘
실시예 12F와 같이 제조하여 오일을 100% 수율로 수득하였다. 융점: 199 내지 206℃.
G. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-[4-(N,N-디메틸카복스아미도)메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘
실시예 12G와 같이 제조하여 오일을 100% 수율로 수득하였다.
H. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-[4-(N,N-디메틸아미노에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘
실시예 12H와 같이 제조하여 오일을 93% 수율로 수득하였다.
I. 6-[4-(N,N-디메틸아미노-에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
메탄올/이소프로필 에테르로부터 실시예 12I와 같이 제조하여 하이드로클로라이드 염을 57% 수율로 수득하였다. 융점: 239 내지 242℃.
6-[4-(N,N-디메틸아미노-에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민을 또한 다음의 방법에 의해 제조할 수 있다:
J. 4-브로모-1-(N,N-디메틸아미노에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌
응축기와 N2유입구를 갖춘 1ℓ들이 환저 플라스크에 4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-올(실시예 37A) 10.0g(44mmol), 2-디메틸아미노에틸 클로라이드 하이드로클로라이드 19g(130mmol), 분말 탄산 칼륨 30.3g(220mmol) 및 아세토니트릴 600㎖를 첨가하였다. 반응을 60시간동안 환류시킨 후 클로라이드의 추가량을 첨가하고 24시간동안 계속 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 메탄올/메틸렌 클로라이드를 용리액으로 사용하여 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 밝은 갈색 오일 8.55g(65%)을 수득하였다.
K. 1-(N,N-디메틸아미노에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-4-보론산
격벽과 N2유입구를 갖춘 1ℓ들이 3목 환저 플라스크에 4-브로모-1-(2-디메틸아미노에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌 8.55g(28.7mmol) 및 무수 테트라하이드로푸란 300㎖을 첨가하였다. 용액을 -70℃까지 냉각시키고, 헥산중 2.5M 부틸 리튬 용액 13.8㎖(34.4mmol)를 첨가하고, 반응물을 -70℃에서 1시간동안 교반한 후, 트리에틸 보레이트 5.9㎖(34.4mmol)를 첨가하고, 반응물을 -70℃에서 2시간동안 교반하고, 밤새 실온까지 가온하였다. 반응물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출(3회)하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 헥산과 함께 분쇄하여 백색 고체 6.3g(83.5%)를 수득하였다.
L. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-[4-(N,N-디메틸아미노에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘
응축기와 N2유입구를 갖춘 500㎖들이 환저 플라스크에 1-(N,N-디메틸아미노에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-4-보론산 6.3g(23.4mmol), 6-브로모-2-(2,5-디메틸피롤릴)피리딘 6.0g(23.4mmol), 탄산 나트륨 10.1g(95.6mmol), 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 552 ㎎, 에탄올 200㎖ 및 물 20㎖를 첨가하였다. 반응물을 20시간동안 환류시키고, 냉각시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 1N 수산화 나트륨 용액에 넣고, 에틸 아세테이트로 추출(3회)하였다. 유기층을 포화 중탄산 나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 용리액으로 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 오일로서 생성물 7.67g(82%)을 수득하였다.
이어서, 이 물질을 실시예 37I에 주어진 방법에 의해 이 물질을 6-[4-(N,N-디메틸아미노-에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민으로 83% 수율로 전환시켰다.
실시예 38
6-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
실시예 37과 같이 제조하여 흡습성 고체로서 하이드로클로라이드 염을 58% 수율로 수득하였다.
실시예 39
6-{4-[2-(3급-부틸-메틸-아미노)-에톡시]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-피리딘-2-일아민
실시예 37과 같이 제조하여 하이드로클로라이드 염을 93% 수율로 수득하였다. 융점: 65 내지 90℃.
실시예 40
6-[4-(2-디이소프로필아미노-에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
실시예 37과 같이 제조하여 하이드로클로라이드 염을 83% 수율로 수득하였다. 융점: 50 내지 60℃.
실시예 41
6-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
실시예 37과 같이 제조하여 흡습성 고체로서 하이드로클로라이드 염을 42% 수율로 수득하였다.
실시예 42
6-{4-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에톡시]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-피리딘-2-일아민
실시예 37과 같이 제조하여 무정형 고체로서 하이드로클로라이드 염을 67% 수율로 수득하였다.
실시예 43
6-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
실시예 37과 같이 제조하여 발포체로서 하이드로클로라이드 염을 93% 수율로 수득하였다.
실시예 44
6-[4-(2-모폴린-4-일-에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
실시예 37과 같이 제조하여 백색 무정형 고체를 67% 수율로 수득하였다.
실시예 45
6-{4-[2-(7,8-디하이드로-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]이소퀴놀린-6-일)-에톡시]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-피리딘-2-일아민
실시예 37과 같이 제조하여 백색 무정형 고체로서 하이드로클로라이드 염을 82% 수율로 수득하였다.
실시예 46
6-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-피리딘-2-일아민
실시예 37과 같이 제조하여 무정형 고체로서 하이드로클로라이드 염을 100% 수율로 수득하였다.
실시예 47
6-{4-[2-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-에톡시]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-피리딘-2-일아민
실시예 37과 같이 제조하여 무정형 고체로서 하이드로클로라이드 염을 92% 수율로 수득하였다.
실시예 48
6-[4-(피페리딘-3-일메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
A. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-[4-N-(4-톨루엔설포닐)-(피페리딘-3일메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘
응축기와 N2유입구를 갖춘 125㎖들이 환저 플라스크에 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-(4-하이드록시-5,6,7,8-나프탈렌-1-일)-피리딘 2.0g(6.3mmol), 3-(하이드록시메틸)-피페리딘-디-p-톨루엔설포네이트 4.0g(9.4mmol), 탄산 칼륨 3.5g(25.2mol) 및 무수 디메틸포름아미드 60㎖를 첨가하였다. 반응물을 140℃에서 14시간동안 가열하고, 냉각시키고, 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 철저하게 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 용리액으로 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 백색 고체 3.1g(86%)을 수득하였다.
B. 6-[4-N-(4-톨루엔설포닐)-(피페리딘-3일메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
응축기와 N2유입구를 갖춘 500㎖들이 환저 플라스크에 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-[4-N-(4-톨루엔설포닐)-(피페리딘-3-일메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘 3.1g(5.4mmol), 하이드록시아민 하이드로클로라이드 7.6g(109mmol), 에탄올 250㎖ 및 물 25㎖를 첨가하였다. 반응물을 5일동안 환류시키고, 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 1N 염산에 넣고, 유기층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하고, 6N 수산화 나트륨 용액을 사용하여 pH 12로 조정한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 밝은 갈색 발포체 2.87g(100%)를 수득하였다.
C. 6-[4-피페리딘-3-일메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
응축기, 격벽 및 N2유입구를 갖춘 3목 환저 플라스크에 염화 알루미늄 4.5g(33.6mmol) 및 무수 1,2-디메톡시에탄 150㎖를 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란중 1.0M 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액 79㎖(79mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분동안 교반한 후, -70℃로 냉각시키고, 무수 1,2-디메톡시에탄 150㎖중 6-[4-N-(4-톨루엔설포닐)-(피페리딘-3-일메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민 2.77g(5.6mmol)의 용액을 10분동안 첨가하였다. 반응물을 교반하고, 실온까지 가온한 후, 3일동안 환류온도에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 1N 염산으로 조심스럽게 급냉시킨 후, 6N 수산화 나트륨 용액을 사용하여 pH 12로 조정하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드의 여러 부분으로 추출하고, 유기층을 중탄산 나트륨수용액 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 증발시켰다. 용리액으로 메탄올/메틸렌 클로라이드/트리에틸아민을 사용하여 잔류물을 크로마토그래피하여 회백색 고체 784㎎(41.5%)을 수득하고, 이것을 하이드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
실시예 49
6-[4-(1-메틸-피페리딘-3-일메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
포름산중 포름알데하이드로 환원 아민화에 의해 실시예 48로부터 제조하여 황색 무정형 고체로서 하이드로클로라이드 염을 84.5% 수율로 수득하였다.
실시예 50
6-[4-(1-이소부틸-피페리딘-3-일메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
이소부티르알데하이드로 환원 아민화에 의해 실시예 48로부터 제조하여 밝은 황갈색 무정형 고체로서 하이드로클로라이드 염을 5.7% 수율로 수득하였다.
실시예 51
6-{4-[2-(7,8-디하이드로-5H-[1,3]-디옥솔로[4,5-g]이소퀴놀린-6-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-피리딘-2-일아민
실시예 12와 같이 제조하여 무정형 고체를 65% 수율로 수득하였다.
실시예 52
6-[7-(2-디메틸아미노-에톡시)-인단-4-일]-피리딘-2-일아민
1-인다놀로 출발하여 실시예 37과 같이 제조하여 하이드로클로라이드 염을 57% 수율로 수득하였다. 융점: 215 내지 218℃.
실시예 53
6-[7-(2-디이소프로필아미노-에톡시)-인단-4-일]-피리딘-2-일아민
실시예 37과 같이 제조하여 황갈색 무정형 고체로서 하이드로클로라이드 염을 63% 수율로 수득하였다.
실시예 54
6-[7-(2-모폴린-4-일-에톡시)-인단-4-일]-피리딘-2-일아민
실시예 37과 같이 제조하여 황갈색 무정형 고체를 93% 수율로 수득하였다.
실시예 55
6-{7-[2-(7,8-디하이드로-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]이소퀴놀린-6-일)-에톡시]-인단-4-일}-피리딘-2-일아민
실시예 37과 같이 제조하여 발포체를 81% 수율로 수득하였다.
실시예 56
6-{7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-인단-4-일}-피리딘-2-일아민
실시예 37과 같이 제조하여 황갈색 고체로서 하이드로클로라이드 염을 81% 수율로 수득하였다. 융점: 205℃ 초과.
실시예 57
6-{7-[2-{3급-부틸-메틸-아미노)-에톡시]-인단-4-일}-피리딘-2-일아민
실시예 37과 같이 제조하여 발포체로서 하이드로클로라이드 염을 96% 수율로 수득하였다. 융점: 110℃.
실시예 58
6-{7-[2-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-에톡시]-인단-4-일}-피리딘-2-일아민
실시예 37과 같이 제조하여 무정형 고체로서 하이드로클로라이드 염을 100% 수율로 수득하였다.
실시예 59
6-[7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-인단-4-일]-피리딘-2-일아민
실시예 37과 같이 제조하여 하이드로클로라이드 염을 72% 수율로 수득하였다. 융점: 113 내지 117℃.
실시예 60
6-[7-[2-(N-벤질,N-메틸-아미노)-에톡시)]-인단-4-일]-피리딘-2-일아민
실시예 37과 같이 제조하여 하이드로클로라이드 염을 48% 수율로 수득하였다. 융점: 110 내지 130℃.
실시예 61
6-[7-[(4-펜에틸피페라진-1-일)-에톡시]-인단-4-일]-피리딘-2-일아민
실시예 37과 같이 제조하여 하이드로클로라이드 염을 41% 수율로 수득하였다. 융점: 105 내지 130℃.
실시예 62
6-[7-[(4-이소부틸피페라진-1-일)-에톡시]-인단-4-일]-피리딘-2-일아민
실시예 37과 같이 제조하여 하이드로클로라이드 염을 92% 수율로 수득하였다. 융점: 170 내지 190℃.
실시예 63
6-[4-(2-아미노-사이클로헥실옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
실시예 24와 같이 제조하여 하이드로클로라이드 염을 96% 수율로 수득하였다. 융점: 218 내지 230℃.
실시예 64
6-[4-(피페리딘-3-일메톡시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
실시예 24와 같이 제조하여 하이드로클로라이드 염을 38% 수율로 수득하였다. 융점: 164 내지 185℃.
실시예 65
6-[4-(1-이소부틸-아제티딘-3-일옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
실시예 24와 같이 제조하여 하이드로클로라이드 염을 57% 수율로 수득하였다. 융점: 133 내지 148℃.
실시예 66
6-[4-(8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
실시예 24와 같이 제조하여 하이드로클로라이드 염을 93% 수율로 수득하였다. 융점: 260 내지 275℃.
실시예 67
6-[4-(1-푸란-2-일메틸-아제티딘-3-일옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
실시예 24와 같이 제조하여 하이드로클로라이드 염을 50% 수율로 수득하였다. 융점: 75 내지 90℃.
실시예 68
6-[4-(피롤리딘-2-일메톡시)-5,6,7,8-테트하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
R-N-t-BOC-피롤리딘-2-메탄올을 사용하여 실시예 48과 같이 제조한 후 토실레이트로 전환시키고 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-(4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피리딘으로 알킬화한 후 블록 제거하여 황갈색 무정형 고체로서하이드로클로라이드 염을 95% 수율로 수득하였다.
실시예 69
6-[4-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
블록 제거한 후 S-(-)-1-메틸-2-피롤리딘 메탄올을 사용하여 실시예 24와 같이 제조하여 황갈색 고체를 88% 수율로 수득하였다. 융점: 80 내지 95℃, αD= -36.47°(c = 1, CH2Cl2).
실시예 70
6-[4-(2-아미노-사이클로헥실옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
다음의 4단계 과정에 의해 실시예 48과 같이 제조하였다: 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-[4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘을 먼저 디메틸포름아미드중에서 염기로서 탄산 칼륨 및 촉매량의 요오드화 나트륨을 사용하여 2-클로로사이클로헥사논으로 80℃에서 24시간동안 92% 수율로 알킬화하였다. 생성된 케톤을, 메탄올중 O-메틸하이드록시아민 하이드로클로라이드 및 트리에틸아민을 사용하여 환류온도에서 16시간동안 81% 수율로 옥심 메틸 에테르로 전환시켰다. 이어서, 옥심 에테르를, 테트라하이드로푸란중 보란 메틸 설파이드를 사용하여 환류온도에서 2일동안 옥심 에테르를 아민으로 환원시킨 후, 16시간동안 탄산 나트륨 및 불화 세슘으로 에탄올중에서 12% 수율로 환류시켰다. 이어서, 아민을 환류하는 수성 에탄올중 하이드록시아민 하이드로클로라이드로 블록 제거하여 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨 후 황갈색 고체로서 목적하는 최종 생성물을 89% 수율로 수득하였다.
실시예 71
6-[4-(아제티딘-2-일메톡시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
시약으로서 N-t-BOC-아제티딘-2-메탄올에 전구체로서 L-아제티딘-2-카복실산을 사용하여 실시예 24와 같이 제조한 후 블록 그룹을 제거하여 고체를 45% 수율로수득하였다. 융점: 135 내지 150℃.
실시예 72
6-[4-(1-피리딘-3-일메틸-아제티딘-3-일옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
실시예 24와 같이 제조하여 하이드로클로라이드 염을 24% 수율로 수득하였다. 융점: 150 내지 180℃.
실시예 73
6-[4-(아제티딘-3-일메톡시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
실시예 24D와 같이 N-BOC 아제티딘-3-메탄올을 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-(4-플루오로-나프트-1-일)피리딘에 첨가한 후 후속적으로 BOC 및 피롤릴 보호 그룹을 제거하여 실시예 24와 같이 제조하고 최종 단계를 75% 수율로 진행하여 하이드로클로라이드 염을 75% 수율로 수득하였다. 융점: 88 내지 110℃.
실시예 74
6-[4-(1-피리딘-2-일메틸-아제티딘-3-일옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
실시예 24와 같이 제조하여 테트라하이드로푸란으로부터 하이드로클로라이드 염을 24% 수율로 수득하였다. 융점: 97 내지 120℃.
실시예 75
6-[4-(N-메틸-아제티딘-3-일옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
실온에서 나트륨 시아노보로하이드라이드와 함께 메탄올중 포름알데하이드를 사용하여 실시예 24와 같이 제조하여 테트라하이드로푸란으로부터 하이드로클로라이드 염을 30% 수율로 수득하였다. 융점: 240 내지 255℃.
실시예 76
6-[4-(N-이소프로필-아제티딘-3-일옥시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
실시예 75의 제조를 위해 사용되는 반응 부산물로서 메탄올중 아세톤으로부터 실시예 24와 같이 제조하여 테트라하이드로푸란으로부터 하이드로클로라이드 염을 19% 수율로 수득하였다. 융점: 120 내지 135℃.
실시예 77
6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일]-피리딘-2-일아민
출발 물질로서 4-하이드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐을 사용하여 실시예 37과 같이 제조하여 다음과 같이 제조하였다: 2-하이드록시피론(문헌[Syn. Commun.,5, 461, (1975)]) 8g(71.4mmol) 및 사이클로헵텐 20㎖를 150℃에서 24시간동안 밀봉관에서 반응시켜 1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사하이드로-5H-벤조사이클로헵텐을 49.5% 수율로 수득한 후, 이소프로페닐 아세테이트와 반응시켜 엔올 아세테이트를 수득하고 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논을 90℃에서 1.5시가동안 처리하여(참조: 문헌[J. Med. Chem.,37, 3803(1994)]) 오일로서 4-아세톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐을 69% 수율로 수득하였다. 실온에서 2시간동안 에탄올중 분말 수산화 칼륨 3.7당량으로 가수분해하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 백색 고체로서 목적하는 4-하이드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐을 44% 수율로 수득하였다. 실시예 48을 실시한 후 과정의 나머지 단계를 수행하였다. 최종 단계를 89% 수율로 진행시켜 에테르로부터 하이드로클로라이드 염으로서 무정형 고체로서 생성물을 수득하였다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    고리 A는 고리 원소의 0 내지 2개가 독립적으로 질소, 산소 및 황에서 선택된 이종원자인 축합된 5 내지 7원 포화 또는 불포화 고리이고, 단 2개의 인접한 고리 원소는 둘 모두 이종원자일 수는 없고;
    X는 산소 또는 단일 결합이고,
    n은 2 내지 6의 정수이고,
    R1및 R2는 독립적으로 (C1-C6)알킬, 아릴, 테트라하이드로나프탈렌 및 아르알킬에서 선택되고, 이때 상기 아릴 및 아르알킬의 아릴 잔기는 페닐 또는 나프틸이고, 알킬 잔기는 직쇄 또는 분지쇄이고 탄소수 1 내지 6이고, 상기 (C1-C6)알킬, 상기 아릴, 상기 테트라하이드로나프탈렌 및 상기 아르알킬의 아릴 잔기는 선택적으로 할로(예를 들면 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도), 니트로, 하이드록시, 시아노, 아미노, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있거나; 또는
    R1및 R2는 이들이 결합된 질소와 함께 피페라진, 피페리딘 또는 피롤리딘 고리, 또는 1 내지 3개의 고리 원소가 질소이고 나머지는 탄소인 6 내지 14원의 아자비사이클릭 고리를 형성하며,
    이때, 상기 피페라진, 아제티딘, 피페리딘 및 피롤리딘 고리는 선택적으로 (C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, [디-(C1-C6)알킬]아미노, 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하는 페닐 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 벤조일, 벤조일메틸, 벤질카보닐, 페닐아미노카보닐, 페닐에틸 및 페녹시카보닐에서 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고, 이때 전술된 임의의 치환체의 페닐 잔기는 선택적으로 할로, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, CF3및 OCF3에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택될 수 있고;
    R1또는 R2는 또한 (CH2)n기와 연결되어 4 내지 7원 고리를 형성할 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    NR1R2가 선택적으로 치환된 피페리딘, 아제티딘, 피페라진 또는 피롤리딘 고리, 또는 3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일아민 고리이고, 이때 상기 피페라진, 아제티딘, 피페리딘 및 피롤리딘 고리가 선택적으로 (C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, [디-(C1-C6)알킬]아미노, 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로사이클릭 고리로 치환된 페닐, 벤조일, 벤조일메틸, 벤질카보닐, 페닐아미노카보닐, 페닐에틸 및 페녹시카보닐에서 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고, 이때 전술된 임의의 치환체의 페닐 잔기는 선택적으로 할로, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, CF3및 OCF3에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택될 수 있는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    NR1R2가 일반식
    (이때, R3및 R4는 수소, (C1-C6)알킬, 페닐, 나프틸, (C1-C6)알킬-C(=O)-, HC(=O)-, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, 페닐-C(=O)-, 나프틸-C(=O)- 및 R6R7NC(=O)-에서 선택되고, 이때 R6및 R7은 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택되고;
    R5는 수소, (C1-C6)알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-(C1-C6)알킬- 및 나프틸(C1-C6)알킬-에서 선택된다)의 아자비사이클릭 고리를 형성하는 화합물.
  4. 포유동물의 편두통, 염증성 질병, 발작, 급성 및 만성 통증, 혈액양감소성 쇼크, 외상성 쇼크, 재관류 손상, 크론씨 병, 궤양성 대장염, 패혈성 쇼크, 우울증, 파킨슨씨 병, 다발성 경화, AIDS 연관성 치매, 신경퇴화성 질병, 신경원 독성, 알쯔하이머 병, 약물 의존성 및 중독, 구토, 간질, 초조, 정신병, 두부 외상, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 모르핀 유도성 내성 및 금단 증후군, 염증성 대장 질병, 골관절염, 류마티스 관절염, 배란, 팽창된 심근증, 급성 척수 손상, 헌팅톤씨 병, 녹내장, 반점성 퇴화, 당뇨성 신경장애, 당뇨성 신장장애 및 암으로 구성된 군에서 선택된 질병의 치료 또는 예방 효과량의 제 1 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 상기 질병의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  5. 편두통, 염증성 질병, 발작, 급성 및 만성 통증, 혈액양감소성 쇼크, 외상성 쇼크, 재관류 손상, 크론씨 병, 궤양성 대장염, 패혈성 쇼크, 다발성 경화, AIDS 연관성 치매, 신경퇴화성 질병, 신경원 독성, 우울증, 파킨슨씨 병, 알쯔하이머 병, 약물 의존성 및 중독, 구토, 간질, 초조, 정신병, 두부 외상, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 모르핀 유도성 내성 및 금단 증후군, 염증성 대장 질병, 골관절염, 류마티스 관절염, 배란, 팽창된 심근증, 급성 척수 손상, 헌팅톤씨 병, 녹내장, 반점성 퇴화, 당뇨성 신경장애, 당뇨성 신장장애 및 암으로 구성된 군에서 선택된 질병의 치료 또는 예방 효과량의 제 1 항에 따른 화합물을 인간을 제외한 포유동물에 투여함을 포함하는, 상기 질병의 치료 또는 예방 방법.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. NOS 억제 효과량의 제 1 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물의 편두통, 염증성 질병, 발작, 급성 및 만성 통증, 혈액양감소성 쇼크, 외상성 쇼크, 재관류 손상, 크론씨 병, 궤양성 대장염, 패혈성 쇼크, 다발성 경화, AIDS 연관성 치매, 신경퇴화성 질병, 신경원 독성, 우울증, 파킨슨씨 병, 알쯔하이머 병, 약물 의존성 및 중독, 구토, 간질, 초조, 정신병, 두부 외상, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 모르핀 유도성 내성 및 금단 증후군, 염증성 대장 질병, 골관절염, 류마티스 관절염, 배란, 팽창된 심근증, 급성 척수 손상, 헌팅톤씨 병, 녹내장, 반점성 퇴화, 당뇨성 신경장애, 당뇨성 신장장애 및 암으로 구성된 군에서 선택된 질병의 치료 또는 예방을 위한 조성물.
  9. NOS 억제 효과량의 제 1 항에 따른 화합물을 인간을 제외한 포유동물에 투여함을 포함하는, 인간을 제외한 포유동물의 편두통, 염증성 질병, 발작, 급성 및 만성 통증, 혈액양감소성 쇼크, 외상성 쇼크, 재관류 손상, 크론씨 병, 궤양성 대장염, 패혈성 쇼크, 다발성 경화, AIDS 연관성 치매, 신경퇴화성 질병, 신경원 독성, 우울증, 파킨슨씨 병, 알쯔하이머 병, 약물 의존성 및 중독, 구토, 간질, 초조, 정신병, 두부 외상, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 모르핀 유도성 내성 및 금단 증후군, 염증성 대장 질병, 골관절염, 류마티스 관절염, 배란, 팽창된 심근증, 급성 척수 손상, 헌팅톤씨 병, 녹내장, 반점성 퇴화, 당뇨성 신경장애, 당뇨성 신장장애 및 암으로 구성된 군에서 선택된 질병의 치료 또는 예방 방법.
KR10-2000-7001017A 1997-08-27 1998-08-11 산화질소 합성효소 억제제로서의 축합 고리 치환체를 함유하는 2-아미노피리딘 KR100367277B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5709497P 1997-08-27 1997-08-27
US60/057,094 1997-08-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010022433A KR20010022433A (ko) 2001-03-15
KR100367277B1 true KR100367277B1 (ko) 2003-01-09

Family

ID=22008463

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2000-7001017A KR100367277B1 (ko) 1997-08-27 1998-08-11 산화질소 합성효소 억제제로서의 축합 고리 치환체를 함유하는 2-아미노피리딘

Country Status (40)

Country Link
EP (1) EP1007520B1 (ko)
JP (1) JP3411271B2 (ko)
KR (1) KR100367277B1 (ko)
CN (1) CN1268133A (ko)
AP (1) AP1213A (ko)
AR (1) AR014110A1 (ko)
AT (1) ATE248161T1 (ko)
AU (1) AU8458898A (ko)
BG (1) BG104138A (ko)
BR (1) BR9811555A (ko)
CA (1) CA2296313C (ko)
CO (1) CO4970728A1 (ko)
DE (1) DE69817584T2 (ko)
DK (1) DK1007520T3 (ko)
DZ (1) DZ2594A1 (ko)
EA (1) EA003839B1 (ko)
ES (1) ES2203976T3 (ko)
GT (1) GT199800128A (ko)
HN (1) HN1998000118A (ko)
HR (1) HRP980470A2 (ko)
HU (1) HUP0003700A3 (ko)
ID (1) ID24087A (ko)
IL (1) IL133958A0 (ko)
IS (1) IS5344A (ko)
MA (1) MA26537A1 (ko)
NO (1) NO20000958L (ko)
NZ (1) NZ502281A (ko)
OA (1) OA11288A (ko)
PA (1) PA8456901A1 (ko)
PE (1) PE106599A1 (ko)
PL (1) PL338987A1 (ko)
PT (1) PT1007520E (ko)
SK (1) SK1402000A3 (ko)
TN (1) TNSN98154A1 (ko)
TR (1) TR200000535T2 (ko)
UA (1) UA55461C2 (ko)
UY (1) UY25158A1 (ko)
WO (1) WO1999010339A1 (ko)
YU (1) YU10900A (ko)
ZA (1) ZA987726B (ko)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010049379A1 (en) 1997-08-27 2001-12-06 Lowe John Adams 2-aminopyridines containing fused ring substituents
ATE272630T1 (de) 1998-04-10 2004-08-15 Japan Tobacco Inc Amidin-verbindungen
HUP0102236A3 (en) * 1998-06-03 2003-01-28 Pfizer Prod Inc 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nitric oxide synthase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them and their use
OA11595A (en) * 1998-08-11 2004-08-19 Pfizer Prod Inc New pharmaceutical uses for NOS inhibitors.
ID29892A (id) 1999-02-25 2001-10-18 Pfizer Prod Inc 2-aminopiridin yang mengandung substituen-substituen cincin terlebur
GB0004151D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
GB0004149D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
GB0004153D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
GB0004152D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
FR2805818B1 (fr) * 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Derives d'azetidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
BR0112939A (pt) 2000-08-16 2005-11-01 Upjohn Co Compostos para o tratamento de distúrbios de dependência
CN100356917C (zh) 2001-05-15 2007-12-26 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用作糖尿病治疗中的PPAR－α和PPAR－γ激活剂的羧酸取代的噁唑衍生物
SE0102640D0 (sv) 2001-07-31 2001-07-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20030045449A1 (en) * 2001-08-15 2003-03-06 Pfizer, Inc. Pharmaceutical combinations for the treatment of neurodegenerative diseases
DE10159922A1 (de) * 2001-12-06 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh Substituierte 2-Pyrrolidin-2-yl-1H-indol-Derivate
PL374818A1 (en) 2002-07-03 2005-10-31 F.Hoffmann-La Roche Ag Oxazole derivatives and their use as insulin sensitizers
NZ538058A (en) * 2002-08-14 2006-11-30 Neurosearch As Quinuclidine derivatives and their use for treating disorders related to CNS and PNS
JP4533141B2 (ja) 2002-08-30 2010-09-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγアゴニストとしての新規２−アリールチアゾール化合物
EP1539746B1 (en) 2002-09-12 2006-11-15 F. Hoffmann-La Roche Ag N-substituted-1h-indol-5-propionic acid compounds as ppar agonists useful for the treatment of diabetes
US20040092741A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-13 Pfizer Inc Substituted pyridines via boronic acid coupling
ATE405560T1 (de) 2002-11-25 2008-09-15 Hoffmann La Roche Indolderivaten
US7160876B2 (en) 2003-12-22 2007-01-09 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US7655657B2 (en) 2003-12-22 2010-02-02 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
EP1773847A2 (en) * 2004-07-09 2007-04-18 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
JP2008523058A (ja) * 2004-12-10 2008-07-03 アボット・ラボラトリーズ 縮合ビシクロ複素環置換キヌクリジン誘導体
AR068032A1 (es) * 2007-08-27 2009-10-28 Kalypays Inc Quinolonas sustituidas con heterociclicos utiles como inhibidores de oxido nitrico sintetasa
WO2009029617A1 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Kalypsys, Inc. Diarylamine-substituted quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
DE102008054141A1 (de) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Patent Gmbh Neue Materialien für organische Elektrolumineszenzvorrichtungen
DE102009033371A1 (de) 2009-07-16 2011-05-12 Merck Patent Gmbh Materialien für elektronische Vorrichtungen
WO2014138460A1 (en) 2013-03-07 2014-09-12 Northwestern University 2-aminopyridine-based selective neuronal nitric oxide synthase inhibitors
CN104725249B (zh) * 2013-12-20 2019-02-12 广东东阳光药业有限公司 苄胺类衍生物及其在药物上的应用
WO2016073623A2 (en) 2014-11-04 2016-05-12 Northwestern University Mammalian and bacterial nitric oxide synthase inhibitors
US10759791B2 (en) 2014-11-04 2020-09-01 Northwestern University Mammalian and bacterial nitric oxide synthase inhibitors
CN106478376A (zh) * 2016-10-08 2017-03-08 贵州大学 一种4‑氟萘‑1‑醇的制备工艺
CN114560779A (zh) * 2022-01-25 2022-05-31 杭州华东医药集团浙江华义制药有限公司 一种米拉贝隆关键中间体的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT400845B (de) * 1993-12-06 1996-03-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue thienothiazinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
AU4515696A (en) * 1994-12-12 1996-07-03 Merck & Co., Inc. Substituted 2-aminopyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
JPH08311028A (ja) * 1995-05-17 1996-11-26 Japan Tobacco Inc ２−アミノピリジン誘導体及びそれら化合物を含有してなる一酸化窒素合成酵素阻害剤
JPH09132529A (ja) * 1995-11-09 1997-05-20 Ono Pharmaceut Co Ltd 一酸化窒素合成酵素阻害剤
CN1168719C (zh) * 1996-03-29 2004-09-29 辉瑞大药厂 6-苯基吡啶-2-基胺衍生物以及药物组合物和用途
HN1997000027A (es) * 1996-12-06 1997-06-05 Pfizer Prod Inc Derivados de 6-fenil piridil - 2 amina

Also Published As

Publication number Publication date
AP9801330A0 (en) 1998-09-30
ID24087A (id) 2000-07-06
HN1998000118A (es) 1999-02-09
BG104138A (en) 2000-11-30
NO20000958L (no) 2000-04-14
PL338987A1 (en) 2000-12-04
AP1213A (en) 2003-10-07
KR20010022433A (ko) 2001-03-15
HRP980470A2 (en) 1999-06-30
CA2296313C (en) 2004-11-02
DZ2594A1 (fr) 2003-02-22
CN1268133A (zh) 2000-09-27
PE106599A1 (es) 1999-11-02
UA55461C2 (uk) 2003-04-15
SK1402000A3 (en) 2000-07-11
BR9811555A (pt) 2000-09-12
AU8458898A (en) 1999-03-16
EP1007520B1 (en) 2003-08-27
NO20000958D0 (no) 2000-02-25
IS5344A (is) 2000-01-14
TNSN98154A1 (fr) 2005-03-15
IL133958A0 (en) 2001-04-30
EA200000171A1 (ru) 2000-10-30
EP1007520A1 (en) 2000-06-14
PT1007520E (pt) 2003-12-31
WO1999010339A1 (en) 1999-03-04
ES2203976T3 (es) 2004-04-16
JP2001514176A (ja) 2001-09-11
JP3411271B2 (ja) 2003-05-26
YU10900A (sh) 2002-12-10
ATE248161T1 (de) 2003-09-15
DE69817584D1 (de) 2003-10-02
ZA987726B (en) 2000-02-28
CO4970728A1 (es) 2000-11-07
CA2296313A1 (en) 1999-03-04
OA11288A (en) 2003-08-22
DK1007520T3 (da) 2003-11-24
PA8456901A1 (es) 2000-05-24
AR014110A1 (es) 2001-02-07
HUP0003700A2 (hu) 2001-10-28
HUP0003700A3 (en) 2002-09-30
MA26537A1 (fr) 2004-12-20
DE69817584T2 (de) 2004-04-01
TR200000535T2 (tr) 2000-11-21
UY25158A1 (es) 2000-12-29
GT199800128A (es) 2000-02-01
NZ502281A (en) 2002-09-27
EA003839B1 (ru) 2003-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100367277B1 (ko) 산화질소 합성효소 억제제로서의 축합 고리 치환체를 함유하는 2-아미노피리딘
EP0946512B1 (en) 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives useful as nos inhibitors
EP1471055A1 (en) 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives
EP1084109B1 (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nitric oxide synthase inhibitors
SK12022001A3 (sk) 2-aminopyridíny obsahujúce ako substituenty kondenzované kruhové skupiny
US7012078B2 (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents
US20020151572A1 (en) Pharmaceutical uses for nos inhibitors
KR20040053157A (ko) 산화질소 합성효소 억제제로서 사용하기 위한2-아미노-6-(2,4,5-치환된-페닐)-피리딘
MXPA00002030A (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nos inhibitors
CZ2000318A3 (cs) 2-Aminopyridiny obsahující kondensované kruhové substituenty jako inhibitory NOS
CZ20004494A3 (cs) 2-aminopyridiny obsahující kondenzované cyklické substituenty jako inhibitory synthasy oxidu dusnatého
MXPA00011836A (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nitric oxide synthase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
O035 Opposition [patent]: request for opposition
O132 Decision on opposition [patent]
O074 Maintenance of registration after opposition [patent]: final registration of opposition
G171 Publication of modified document after post-grant opposition [patent]
LAPS Lapse due to unpaid annual fee